CH622271A5

CH622271A5 - Process for the preparation of polyhalosteroids

Info

Publication number: CH622271A5
Application number: CH841679A
Authority: CH
Inventors: Jaroslav Dr Kalvoda; Georg Dr Anner
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1979-09-18
Publication date: 1981-03-31
Also published as: SE7613920L; ZA767382B; CH621802A5; CH622270A5; CH621801A5; SE423903B; BE849268A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polyhalogenierten 11 ß,17 a-Dihydroxy-16 a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-ester der Formel

CH2x-

HO /\p3 f° raX î Î ' *'*OAc ci .9*4 ì 1

\ ^ \l/i\ ✓ \ \

• • JL • • 'nn

I I X I CHo

• • • ^

/ \ ^ \ /

(I)

worin X Chlor, X' Brom oder insbesondere Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt.

Die genannte Acylgruppe Ac leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1-18 C-s Atomen, insbesondere von niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie z.B. von der Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovalerian-säure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Heptansäure und vor allem der Propionsäure, ab. Man kann aber auch Säuren io verwenden, welche ungesättigt, verzweigt, und/oder in üblicher Weise substituiert sind, wie z.B.: Diäthylessigsäure, 2,2- oder 3,3-Dimethylbuttersäure, Phenyl und Cyclohexylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäuren, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder ls Undecylensäure.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie zur Anwendung als Therapeutika geeignet sind. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei lokaler 20 Applikation aus, wobei im Verhältnis dazu ihre systemische (zentrale) Wirkung bemerkenswert niedrig ist, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen in der Medizin in allen Indikationen verwendbar, die für Glu-2S cocorticoid-Analoga mit entzündungshemmenden Eigenschaften vorgesehen sind, insbesondere aber als lokal anzuwendende antünflammatorische Glucocorticoide. Besonders hervorzuheben sind 17-Niederalkylcarbonsäureester sowohl des 2 l-Brom-2,9 a-dichlor-6 a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy- 16 a-30 methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dions als auch insbesondere des 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dions, welche z.B. in Rohwattegranulom-test an der Ratte im Dosisbereich von 0.003 bis 0.3 mg/Pellet bei lokaler Applikation antiinflammatorisch wirksam sind. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Zeichen einer systemischen Wirkung, wie sie durch die Abnahme des Körper* und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts feststellbar ist, erst oberhalb der Dosis von 0.3 mg/ Pellet merklich.

Die Verbindungen der Formel I können zudem als wertvolle Zwischenprodukte für Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss 45 hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

35

40

• CH. CO

/ M

ci . fsü- r~!

Y Y Y v --ch

• •• • OAc

3

(II)

55

60

✓ W

worin Ac und X' die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt.

Dabei addiert man an die 9,11-Doppelbindung der Verbin-65 düngen der Formel (II) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure. Man arbeitet z.B. mit wässri-ger unterchloriger Säure oder mit einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel, wie einem N-Chlorcarbonsäureamid oder

3

622271

-imid, (vgl. US-Patentschrift 3 057 886). Die Reaktion führt man in einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z.B. Butanol, einem Äther, z.B. Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Keton, z.B. Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser und/oder einer starken Säure, durch. Eine vorteilhafte Ausführungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit t-Butyl-hypochlorit in einem inerten, mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem NitrokohlenWasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure dar. (Vgl. Deutsche Patentschrift 2 011 559).

Die für die Ausführung der oben genannten Verfahrensmethode nötigen Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Endstoffe können mit Vorteil der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Formel I als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen wird die Temperatur in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine gerührte Suspension von 7,45 g 2,21-Dichlor-6a-fluor-

17a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17-propionat in 150 ml t-Butylalkohol wird unter Stickstoff nacheinander mit 7,55 ml einer 10%igen Perchlorsäurelösung und 2,15 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Nach 2 Stunden s weiterem Rühren hat sich das Steroid vollständig gelöst, nach 5 Stunden scheidet sich jedoch wieder ein kristallines Material aus. Nun werden 80 ml Wasser zugegeben, noch etwas weitergerührt und dann abgenutscht. Das Nutschgut wird zunächst mit 45 ml Methanol/Wasser (1:1), dann gründlich mit Wasser io gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt wird anschliessend in Aceton gelöst und in der Wärme mit Tierkohle behandelt. Man versetzt sodann die filtrierte Lösung mit Toluol und dampft das Aceton im Vakuum ab, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Toluol 15 nach und trocknet sie im Vakuumexsiccator, wodurch 2,9a,21-Trichlor-6 a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat resultiert, welches bei 260-261° schmilzt.

20

Beispiel 2

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 2,21-Dichlor-6a-fluor-17 a-hydroxy-16 a-methyl-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17-valerianat in amorphes 2,9a,21-Trichlor-25 6 a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerianat umgewandelt.

B

Claims

622271

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten 11 ß, 17 a-Dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel

CH2X' H0„ ÇH3 j 0

\/ \l ci . 9^1 i . \ ^ \|/:\ / \ / •. • • A •

•* "-OAc

(I)

ì i x i " *ch3 « /. • J

S \ S\ /

worin X Chlor, X Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel pi2x'

. CH_ CO

/ \l

I

OAc

(II)

ci .n

\ ? \i/ \ ✓ \ / %

• • • • rw-

III 3

</V'V

worin Ac und X' die oben angegebene Bedeutung haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit t-Butylhypochlorit in Anwesenheit von Perchlorsäure behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X und X' je für Chlor und Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-llß,17a-dihy-droxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt.