DE1211188B

DE1211188B - Verfahren zur Herstellung von 6, 16-Dimethyl-15-dehydro-steroiden

Info

Publication number: DE1211188B
Application number: DEM51048A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork; Dipl-Chem Dr Fritz Von Werder; Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1961-12-02
Filing date: 1961-12-02
Publication date: 1966-02-24

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CI.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο -25/05

Nummer: 1 211188

Aktenzeichen: M51048IVb/12o

Anmeldetag: 2. Dezember 1961

Auslegetag: 24. Februar 1966

Es wurde gefunden, daß 6,16-Dimethyl-15-dehydro-steroide der allgemeinen Formel IV

CH₂Z

CH₃

IV

Y = αΗ, /3OH oder = 0, Z = eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, ausgezeichnete entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, überraschenderweise wirken die neuen Verbindungen stärker entzündungshemmend als die entsprechenden, in 6(7)-Stellung gesättigten Steroide.

Bei der Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung im Granulombeuteltest an Ratten nach der in »Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie«, Bd. Ill, S. 420 bis 436 (1957), beschriebenen Methode erwies sich das erfindungs-

CH₂Z

Verfahren zur Herstellung von
6,16-Dimethyl-15-dehydro-steroiden

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,
Griesheim bei Darmstadt;
Dipl.-Chem. Dr. Fritz von Werder, '
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner, Darmstadt

gemäß erhaltene 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrienlljS,17a,21-triol-3,20-dion 68mal so wirksam wie Prednisolon, während sich die bekannten Verbindungen Dexamethason bzw. 16-Methylen-prednisolon im gleichen Versuch nur 61- bzw. 4,5mal so wirksam wie Prednisolon zeigten.

Nach dem Verfahren der Erfindung kann man diese neuen Verbindungen nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

CH₃

609 509/411

3 4

Y = αΗ, βΟΉ. oder =Ο, Z = eine freie oder Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cy-

veresterte Hydroxygruppe. clopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenyl-

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend essigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, ein Verfahren zur Herstellung der 6,16-Dimethyl- Undecylensäure, aber auch Benzoesäure oder Hexa-15-dehydro-steroide der allgemeinen Formel IV, wel- 5 hydrobenzoesäure sowie Halogencarbonsäuren, z. B. ches darin besteht, daß man in an sich bekannter Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Weise a) das zugehörige, in 6(7)-Stellung gesättigte Herstellung wasserlöslicher Derivate die 21-Hydroxy-Steroid der Formel I durch Behandlung mit Chlor- gruppe mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylanil in 6(7) - Stellung dehydriert oder b) ein aminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwe-16a,17a-Oxido-6,16-dimethyl-4,6-pregnadien der io feisäure verestern. Auf diese Art lassen sich z.B. Formel II mit einer Mineralsäure und/oder Per- herstellen: Succinate, Oxalate oder die Säureaddichlorsäure in Gegenwart von' Wasser und einem tionssalze von Aminocarbonsäureestern, z. B. von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureestern. behandelt oder c) in ein 21-Desoxy-steroid 4er Ferner ist es nach dem Verfahren der Erfindung Formel III eine O-Acylgruppe in 21-Stellung ein- 15 möglich, eine in 21-Stellung der verfahrensgemäß erführt und daß man gegebenenfalls eine in 21-Stellung haltenen Verbindungen vorhandene Estergruppe nach der so erhaltenen Verbindungen der Formel IV vor- bekannten Methoden zu verseifen. Als Verseifungshandene Estergruppe nach an sich bekannten Me- mittel können beispielsweise wäßrige Lösungen von thoden verseift und/oder einen etwa erhaltenen Natriumhydroxyd, Natriumhydrogencarbonat oder 21-Alkohol nach an sich bekannten Methoden in 20 Natriumcarbonat verwendet werden. Vorteilhaft einen entsprechenden Ester bzw. in ein Salz eines arbeitet man unter Ausschluß von Sauerstoff,
solchen überführt. Nach dem Verfahren der Erfindung werden dem-

Für die Dehydrierung mit Chloranil in 6(7)-Stel- entsprechend die folgenden Endprodukte erhalten:

lung der Verbindungen der Formell ist es vorteil- 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-ll^,17a,21-triol-

haft, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie 25 3,20-dion und 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-17a,

Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, 21-diol-3,ll,20-trion sowie 21-Ester derselben.

Aceton, Methanol, Äthanol, tert.Butanol, Tetra- Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsste-

hydrofuran oder Eisessig, zu arbeiten. Zweckmäßig roide für die Verfahrensweise a) können beispiels-

führt man die Umsetzung in der Wärme, gegebenen- weise erhalten werden durch Umsetzung von

falls bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- 30 6a, 16β - Dimethyl -16a, 17a -oxido- progesteron (vgl.

mittels, durch. Das Chloranil wird im Molverhältnis J. Chem. Soc, 1961, S. 2821) mit einer Mineralsäure

1 : 1 angewendet. Ein Überschuß ist nicht schädlich. in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser

Die nach dem Verfahren der Erfindung durch- mischbaren organischen Lösungsmittel zu 6a,16-Di-

geführte Stufe II —* IV wird in Gegenwart eines mit methyl -15 - dehydro - 17a - hydroxy - progesteron, in

Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durch- 35 welches anschließend durch aufeinanderfolgende

geführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Reaktionen mit Jod und wasserfreiem Kaliumacylat

Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Di- eine Acyloxygruppe in 21-Stellung und durch

methylformamid, Methanol, Äthanol oder Eisessig mikrobiologische Hydroxylierung eine Hydroxy-

in Frage. Als Säuren können neben Perchlorsäure gruppe in Umstellung eingeführt werden,

z. B. wäßrige Salzsäure, Flußsäüre, Bromwasserstoff- 40 Die Ausgangssteroide für die Verfahrensweise b)

säure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ver- sind zugänglich durch 11/S-Hydroxylierung von

wendet werden. Die Aufspaltung wird vorteilhaft 6a-Methyl-cortexolon-21-acetat (vgl. J. Amer. Chem.

innerhalb eines Temperaturbereiches von 0 bis 10O⁰C Soc.,'81, S. 3712 [1959]), Umsetzung zum 3,20-Di-

durchgeführt. Die Umsetzung erfordert in der Regel semicarbazon, Dehydratisierung in 16(17)-Stellung

etwa 30 Minuten bis 24 Stunden, je nachdem welches 45 mit heißer Essigsäure und Regenerierung der Keto-

Ausgangssteroid eingesetzt wird, welche Säure ver- gruppen in 3- und 20-Stellung mit Brenztrauben-

wendet wird und welches Lösungsmittel zur An- säure, Einführung einer 16-Methylgruppe in das

Wendung gelangt. erhaltene oa-Methyl-lo-dehydrocorticosteron^l-ace-

Die 21-Acyiierung eines 21-Desoxy-steroids der tat durch Reaktion mit Diazomethan und Pyrolyse,

Formel III kann nach den bekannten und üblichen 50 6-Dehydrierung mit Chloranil zu 6,16-Dimethyl-

Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise wan- 11/3,21 - dihydroxy - 4,6,16 - pregnatrien - 3,20 - dion-

delt man ein Steroid der Formel III in einem Ge- 21-acetat und Oxydation mit Persäure zum 16a,

misch aus Tetrahydrofuran und Methanol durch 17a-Oxid.

Behandlung mit einer alkalischen Jodlösung zu- Die Ausgangssteroide für die Verfahrensweise c)

nächst in das entsprechende 21-Jodsteroid um und 55 sind erhältlich aus oaJo/S-Dimethyl-loajna-oxido-

setzt letzteres anschließend mit einem Alkaliacylat, progesteron (vgl. J. Chem. Soc, 1961, S. 2821) durch

vorzugsweise mit Kaliumacetat um. Als Lösungs- Umwandlung in 6a,16-Dimethyl-15-dehydro-17a-hy-

mittel dafür ist vorzugsweise Aceton geeignet. droxy-progesteron, anschließende Dehydrierung in

Nach dem Verfahren der Erfindung kann eine in 6(7)-Stellung und ll/S-Hydroxylierung.

21-Stellung der erhaltenen Verbindungen der all- 60 Oxydation der entsprechenden il/?-Hydroxyver-

gemeinen Formel IV vorhandene Hydroxygruppe bindungen mit Chromsäure führt zu den Ausgangs-

nach an sich bekannten Methoden verestert werden. steroiden mit einer Ketogruppe in 11-Stellung.

Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren Für die Herstellung der Ausgangssteroide wird im

bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz

verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester 65 begehrt.

ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren Die neuen, verfahrensgemäß erhaltenen Verbin- oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate düngen können im Gemisch mit üblichen Arzneiverwendet werden: Carbonsäuren, wie Essigsäure, mittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin

eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die Verfahrensprodukte werden in den verschiedenen Applikationsformen in Einzeldosen von 0,5 bis 3 mg verabreicht.

Beispiel 1

10 g 6a,16 - Dimethyl - 4,15 - pregnadien -11/9,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat werden in 300 ml Essigsäureäthylester und 30 ml Essigsäure zusammen mit 7 g Chloranil 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt, in Wasser eingegossen, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt zunächst mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen (bis die gesamte Essigsäure entfernt ist), dann erneut einmal mit Wasser und anschließend mit 225 ml l%iger NaOH geschüttelt, wieder mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen kristallisiert aus Essigester das 6,16-Dimethyl-4,6, 15~pregnatrien-ll|8,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat; Α™_αχ288πΐμ; ε = 24100; F. 201 bis 202⁰C; [a]_D + 111° (Dioxan).

Beispiel 2

5 g 6a,16 - Dimethyl - 4,15 - pregnen - 17a,21 - diol-3,ll,20-trion-21-acetat werden in 100 ml Methyläthylketon zusammen mit 7 g Chloranil 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser eingegossen und mit Chloroform ausgezogen. Der Auszug wird zunächst mit Wasser, dann mit 100 ml l°/oiger NaOH geschüttelt, wieder mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen kristallisiert aus Methanol das 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-17a, 21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat aus. X_max 287,5; e --= 23 800; F. 224 bis 226°C; [o]_D +200° (Dioxan).

Beispiel 3

In 30 ml Methanol, das 0,6 g wasserfreies Calciumchlorid enthält, werden 6 g 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-llj8,17a-diol-3,20-dion suspendiert und mit 3 g Calciumoxyd versetzt. Innerhalb 30 Minuten läßt man unter Rühren eine Lösung von 9 g Jod in 30 ml Methanol, die ebenfalls 0,6 g wasserfreies Calciumchlorid enthält, zutropfen, wobei die Temperatur bei.25 bis 28⁰C gehalten wird. Man rührt weitere 30 Minuten, kühlt auf O⁰C ab und gießt in ein Gemisch von 150 ml Eiswasser und 4,5 ml Eisessig. Das ausgefallene Jodid wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 5O⁰C getrocknet. Dann löst man es bei 4O⁰C in 100 ml Aceton, das 1 ml Wasser, 0,5 ml Eisessig und 20 g Kaliumacetat enthält, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden und rührt in 1,5 1 Eiswasser ein. Man saugt ab und wäscht mit 200 ml Wasser. Das feuchte Material wird in 120 ml Methanol heiß gelöst und

ίο nach Zusatz einer Lösung von 3,1 g Natriumpyrosulfit in 45 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann werden 35 ml abdestilliert, worauf die 21-Acetoxyverbindung auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wird das reine 6,16 - Dimethyl -4,6,15 -pregnatrien - ΙΙβ,Πα, 21-triol-3,20-dion-21-acetat durch Umkristallisieren aus Essigester gewonnen; X_max 288 ΐημ, ε = 24 100; F. 201 bis 202⁰C; [α]ο +111° (Dioxan).

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 4,6 g 6,16-Dimethyl-4,6, 15-pregnatrien-17a-ol-3,ll,20-trion in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol werden bei 0⁰C unter Rühren 7,3 g Jod gegeben. Dann wird innerhalb einer Stunde tropfenweise eine 10%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis die Jodfarbe verschwunden ist. Nach einer weiteren Stunde wird in Wasser eingegossen, der harzig ausfallende Niederschlag wird in Äther aufgenommen, die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur im Vakuum abgezogen. Die rohe 21-Jod-Verbindung wird in 300 ml Aceton mit 13,5 g wasserfreiem Kaliumacetat 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Wasser versetzt. Das ausgeschiedene 6,16-Di-

ypg
21-acetat wird abgesaugt und aus Aceton oder Methanol umkristallisiert. X_max 287,5 πΐμ, e = 23 800; F. 224 bis 226°C; [_a]_B +200° (Dioxan).

Beispiel 5

10 g oJ

3,20-dion-llß,21-diol-21-acetat werden in 150 ml Aceton mit 50 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann gießt man in 2 I Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn und chromatographiert an 400 g Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-3,20-dionlljS,17a,21-triol-21-acetat; A_max 288 πΐμ; F. 201 bis 202°C; [a]o +111° (Dioxan).

Beispiel 6

5 g 6,16,8-Dimethyl-16a,17a-oxido-4,6-pregnadien-3,ll,20-trion-21-ol-21-acetat werden in 75 ml Dioxan mit 25 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man gießt in 1 1 Wasser, trocknet den abfiltrierten Niederschlag und chromatographiert an 250 g »Florisil«. Die dünn-

schichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand besteht aus 6,16 - Dimethyl - 4,6,15 - pregnatrien - 3,11,20 - trion-17 <x,21-diol-21-acetat; X_max 287,5 ηΐμ; F. 224 bis 226°C; [a]_D +200° (Dioxan).

Beispiel 7

5,8 g des nach einem der Beispiele 1, 3 oder 5 erhaltenen 6,16 - Dimethyl - 4,6,15 - pregnatrien - lljS, 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetats werden in 160 ml Methanol gelöst und nach Zusatz einer heißen Lösung von 1,28 g Natriumhydrogencarbonat in 19 ml Wasser 14 Minuten am Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird in 900 ml Wasser, dem 3 ml Eisessig zugesetzt sind, eingerührt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei das

Beispiel 11

3,20-dion anfällt. X_max 228 πΐμ; E\f_m 630; F. 235 bis 239°C; [o]₀ +68° (Dioxan).

Beispiel 8 ·

Durch Verseifung analog Beispiel 7 wird aus dem nach Beispiel 2, 4 oder 6 erhaltenen 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-triol-21-acetat das 646^Diniethyl-4,645-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion erhalten; X_max 288 πΐμ. ε = 21 800; F. 235⁰C (Zersetzung).

Beispiel 9

5 g des nach Beispiel 7 erhaltenen 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-llß,17ct,21-triol-3,20-dions werden in 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin 12 Stunden bei Raumtemperatur . stehengelassen. Man läßt abkühlen, rührt in 750 ml Eiswasser ein und filtriert das kristalline 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien - Uß,17a,2l - triol - 3,20 - dion - 21 - acetat ab. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird das reine Produkt gewonnen; X_max 288 ηΐμ, ε = 24 100; F. 201 bis 202⁰C; [α]₀ +111° (Dioxan).

Beispiel 10

5 g des nach Beispiel 7 erhaltenen 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-ll/?,17a,21-triol-.3,20-dions werden in 110 ml absolutem Dioxan mit 1,55 ml Chloracetylchlorid und 2 ml Pyridin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser.

Das getrocknete, rohe 21-Chloracetat wird in 440 ml Aceton gelöst und mit 55 ml Diäthylamin und 4 ml Wasser über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Beim Einengen unter vermindertem Druck kristallisiert das 21-Diäthylaminoacetat aus.

3,6 g 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-llß,17a, 21 - triol - 3,20 - dion - 21 - diäthylaminoacetat werden in 85 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 70 ml einer Chlorwasserstofflösung in Chloroform versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet.

20 g des nach Beispiel 7 erhaltenen 6,16-Dimethyl-4,6,15 -pregnatrien- llß,17a,21 - triol - 3,20 -dions und 20 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 200 ml absolutem Pyridin über Nacht stehengelassen. Man rührt bei 5 bis 10⁰C in ein Gemisch von 210 ml konzentrierter Schwefelsäure und 3 1 Wasser ein, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn bei 8O⁰C unter vermindertem Druck. Durch Umkristallisieren aus Essigester wird das reine 21-Hemisuccinat gewonnen:

20 g Hemisuccinat werden in 260 ml Isopropanol gelöst und im Laufe von 20 Minuten mit 179,5 ml 0,23 n-Natriumisopropylatlösung unter Rühren versetzt. Das ausfallende Salz wird abgesaugt und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält reines 6,16 - Dimethyl - 4,6,15 - pregnatrien - ίίβ,Πα, 21-triol-3,20-dion-21-hemisuccinat-natriumsalz.

B e i s ρ i e 1 12

10 g des nach Beispiel 7 erhaltenen 6,16-DimethyI-4,6,15-pregnatrien-ll/9,17a_J21-trioI-3,20-dions werden in 20 ml absolutem Pyridin mit 9,3 g Phosphoryldimorpholidchlorid 10 Tage verschlossen stehengelassen. Man gießt dann den Ansatz in die berechnete Menge verdünnte Schwefelsäure und extrahiert das 21-Dimorpholidphosphat mit Chloroform,

Der Chloroformrückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst, mit Wasser bis zur ersten bleibenden Trübung versetzt und nach Zusatz von 110 g Ionenaustauscherharz, bekannt unter dem Handelsnamen Amberlite IR-120, 36 Stunden gerührt. Man filtriert ab, wäscht den Austauscher mit Äthanol, neutralisiert das Filtrat mit Natronlauge und engt unter vermindertem Druck stark ein. Man läßt abkühlen, extrahiert mit Chloroform alle Neutralteile, säuert dann die wäßrige Phase mit verdünnter Schwefelsäure an und extrahiert mit n-Butanol. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Natriummethylat neutralisiert und etwas eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz aus. Es wird abfiltriert, heiß mit Methanol extrahiert, der Extrakt mit Butanol versetzt und stark eingeengt, wobei das reine 6,16-Di-

21-orthophosphat-natrium ausfällt.

B e i s ρ i e 1 13

0,5 g des nach Beispiel 7 erhaltenen 6,16-Dimethyl-4,6,15 - pregnatrien -1 Iß, 17α,21 - triol - 3,20 - dions werden in 10 ml absolutem Chloroform und 3 ml absolutem Pyridin gelöst und bei 0°C im Laufe von 5 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 0,5 ml tertButylessigsäurechlorid in 5 ml Chloroform versetzt. Man rührt weitere 5 Minuten bei Eiskühlung und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur.

Der Ansatz wird auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Schwefelsäure und Natriurnhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform über 10 g »Florisil« filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus Methanol kristallisiert das reine 21-tert.Butylacetat von 6,16-Dimethyl-4,6,15-pregnatrien-ll_l5,17a, 21-triol-3,20-dion; %_max 288 ηΐμ.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 6,16-Dimethyl-15-dehydro-steroiden der allgemeinen Formel

CH₂Z

V-CH₃

CH₃

Y = aH, /3OH oder = O, Z = eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, dadurch g e -

kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) das entsprechende, in 6(7)-Stellung gesättigte Steroid durch Behandlung mit Chloranil in 6(7)-Stellung dehydriert oder b) ein entsprechend substituiertes 16a,17a-Oxido-6,16-dimethyl-4,6-pregnadien mit einer Mineralsäure und/oder Perchlorsäure in Gegenwart von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt oder c) in das entsprechende 21-Desoxysteroid in 21-Stellung eine O-Acylgruppe einführt und daß man gegebenenfalls eine in 21-Stellung der so erhaltenen Verbindungen vorhandene Estergruppe nach an sich bekannten Methoden verseift und/oder einen etwa erhaltenen 21-Alkohol nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester bzw. in ein Salz eines solchen überfuhrt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 79 (1957), S. 1257/ 1258, und Bd. 80 (1958), S. 250;
Tetrahedron, Bd. 8 (1960), S. 217 bis 220.