DE1214225B - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1 214 225

Aktenzeichen: M 56328IV b/12 ο

Anmeldetag: 1. April 1963

Auslegetag: 14. April 1966

Es wurde gefunden, daß 16-Methylen-17a,21-dihydroxy-20-keto-steroide der Pregnanreihe unter der Einwirkung von Säuren eine Umlagerung erfahren, bei der Reaktionsprodukte erhalten werden, die sich in ihrer Bruttoformel um den Mindergehalt eines Moleküls Wasser von den Ausgangssteroiden unterscheiden. Ferner wurde gefunden, daß man die entsprechenden 21-Ester ebenfalls als Ausgangsstoffe einsetzen kann. An Stelle der Säuren kann man auch Lewis-Säuren verwenden. Die neuen Steroide können in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert werden.

Die neuen Steroide besitzen die Konstitution von 20 - Oxo - 21 - hydroxy -16,21 - methano -Δ²¹- steroiden der Formel I

-OH

St

20 21

Verfahren zur Herstellung neuer Steroide

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:

Dr. Fritz v. Werder,

Dr. Klaus Irmscher, Darmstadt;

Dr. Klaus Brückner, Darmstadt-Eberstadt;

Dr. Fritz Reiff,

Dr. Herbert Nowak, Darmstadt;

Dr. Bruno Hampel, Nieder-Ramstadt

worin St die Ringe A, B und C des Steroidgerüstes bedeutet. Sie können in 21-Stellung verestert oder veräthert sein. Für diese Konstitution sprechen insbesondere die Infrarot-, Ultraviolett- und die kernmagnetischen Resonanzspektren.

Die Infrarotspektren zeigen für den Bereich des neu gebildeten Ringes E folgende charakteristische Banden: In CDCl₃ bei 3480 (OH-Gruppe mit starker Chelatbildung) und 3069 cm"¹ (Wasserstoff an stark polarisierter Doppelbindung); in KBr bei 1690 bis 1700 (konjugiertes 5-Ring-Keton) und 1610 bis 1620 cm ^¹ (OH-substituierte C = C-Doppelbindung).

Im UV-Spektrum zeigt sich eine charakteristische Bande bei 262 πΐμ (voll enolisierte α,^-Diketogruppierung im Ring E), die bei Anwesenheit eines chromophoren Systems im Ring A infolge überlagerung nur durch eine Verschiebung des Ab-Sorptionsmaximums sichtbar wird.

In den Kernresonanzspektren (KR-Spektren) findet sich bei 6,4 bis 6,5 ppm ein Dublett mit I = 3,5 (Η-Atom in 5'-Stellung des Ringes E) und ferner ein breites Signal bei 3,1 ppm (Η-Atom in 16-Stellung des Steroidgerüstes). Auch die Löslichkeit in Alkalien, die Bildung von Estem und Ätherri sowie die Tatsache, daß bei der katalytischen Hydrierung der neuen Steroide Diole entstehen, sprechen für die angenommene Struktur.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher neuen Steroide, das darin besteht, daß man ein 16-Methylen-17a,21-dihydroxy-20-keto-steroid oder einen 21-Ester eines solchen Steroids mit einer Säure oder mit einer Lewis-Säure behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 20-Oxo-21-hydroxy-16,21-methano-Zl²¹-steroid in an sich bekannter· Weise mit veresternd oder veräthernd wirkenden Mitteln behandelt.

Entscheidend für die Verwendbarkeit der Ausgangssteroide ist das Vorhandensein einer exocyclischen Methylengruppe in 16-Stellung, einer Hydroxylgruppe in 17a-Stellung, einer Ketogruppe in 20-Stellung sowie einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe in 21-Stellung. Geeignete Ester sind beispielsweise solche 16-Methylen-17a,21-dihydroxy-20-keto-steroid-21-acylate, worin Acyl den Rest einer gegebenenfalls substituierten organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können ferner an den verschiedensten Stellen substituiert und/oder ungesättigt sein.

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Als Ausgangssteroide kommen vorzugsweise Steroide der folgenden allgemeinen Formel

CH₂OH

liegt keinen Einschränkungen. Er kann an den verschiedensten Stellen substituiert und/oder ungesättigt sein. Es kann auch der Rest eines 19-nor-Steroids vorliegen. Insbesondere sind erfindungsgemäß Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhältlich:

0=i n—OH

CH₂

worin R_x = H, OH oder =0, R₂ = H oder F, R₃ = H, H; H, OH oder = O und R₁ = H, F, Cl oder CH3 bedeutet und die in 5-Stellung oder in 1- und/oder 4- und/oder 6-Stellung eine oder mehrere weitere Doppelbindungen enthalten können, sowie deren 21-Ester in Frage. Im einzelnen können z. B. folgende Steroide als Ausgangsmaterial verwendet werden: 16-Methylen-Reichsteins-SubstanzS, 16-Methylen-hydrocortison, 16-Methylen-cortison, 16-Methylen-prednisolon, 16-Methylen-prednison, 16-Methylen-5-pregnen-3^,17a,21-triol-20-on, 16-Methylen-4,6-pregnadien-ll^,17a,21-triol-3,20-dion, 9a-Fluor-16-methylen-hydrocortison, 9a-Fluor- 16-meihylencortison, 9a-Fluor-16-methylen-prednison, 6a-Methyl-16-methylen-Reichsteins-Substanz S sowie die 21-Ester dieser Substanzen, besonders die 21-Acetate.

Bei Verwendung der 21-Ester ist es wahrscheinlich, daß als erste Stufe der Reaktion eine Verseifung zu den 21-Alkoholen stattfindet; es ist aber auch denkbar, daß die Reaktion nach einem anderen Mechanismus abläuft, wobei die freien Alkohole nicht als Zwischenprodukte auftreten.

Für die Umlagerungsreaktion können vorzugsweise alle starken Säuren verwendet werden, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwfelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure oder Bortrifluoridessigsäure.

Man kann auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen Säure bilden. Beispielsweise spalten Säurechloride wie Acetylchlorid oder Chloracetylchlorid in feuchten Lösungsmitteln Chlorwasserstoff ab, der dann die Reaktion bewirkt.

An Stelle von Säuren können auch Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridätherat, verwendet werden.

Es ist zweckmäßig," die Reaktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchzuführen. Als solche sind z. B. Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Benzol geeignet.

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder auch bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Sie ist, je nach dem angewendeten Substrat und der Reaktionstemperatur, nach einigen Minuten bis 2 Tagen beendet. Die Reaktionsprodukte werden nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise durch Kristallisation und/oder Chromatographie.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können ganz allgemein Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. Der Steroidrest St unter-

worin Ri, R₂, R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben und in 5-Stellung oder in 1- und/oder 4- und/oder 6-Stellung eine oder mehrere weitere Doppelbindungen vorhanden sein können.

Die erhaltenen Umlagerungsprodukte können in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert werden.

Als Veresterungsmittel sind die üblichen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeignete Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, PaI-mitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessig- und -propionsäuren, wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren, wie Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Succinate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, wie Diäthylaminoessigsäureester. Zur Veresterung geeignete Derivate sind außer den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide und Anhydride sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet. Sofern sich im Molekül noch weitere Hydroxylgruppen befinden, können diese bei der Veresterung ebenfalls verestert werden.

Als Verätherungsmittel können die folgenden verwendet werden: Diazoalkane, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, gegebenenfalls in Gegenwart von z. B. Bortrifluorid, in Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem anderen für Alkylierungen mit Diazoalkanen geeigneten Lösungsmittel; Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure; Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthylbromid oder -jodid, oder Dialkylsulfate, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, wobei man das erfindungsgemäß erhaltene Steroid zunächst durch Behandeln mit z. B. einem Alkalihydroxyd oder -alkoholat in sein Alkaliderivat umwandelt, welches anschließend mit dem Alkylhalogenid bzw. Dialkylsulfat umgesetzt wird.

Die neuen Steroide und ihre Ester können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für die Her-

stellung von therapeutisch wirksamen Steroiden Verwendung finden. Sie können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline oder Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Beispiel 1

5 g lo-Methylen-^o-pregnadien-ll/^na^l-triol-3,20-dion werden in 150 ecm nicht absolutiertem Dioxan gelöst und mit 1,27 g Pyridin und 2,27 g Chloracetylchlorid versetzt. Nach 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird d^s Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingerührt, die entstandene Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 16,21-Methano-4,6,21-pregnatrien-llj8,21-diol-3,20-dion vom F. 284 bis 286°C; [a] ²S = +102° in Dioxan; l_max = 279 bis 280 πΐμ; EJ* = 838. KR (in CF₃COOD): 1,15, 1,50, 2,76, 2,86, 3,43 (b), 4,68 (b), 6,08, 6,47, 6,56, 7,02, 7,08 ppm (von Tetramethylsilan [TMS]). IR (in KBr): 745, 769, 813, 877, 953, 1022, 1223, 1276, 1380, 1604, 1616, 1694, 3510 cm"¹.
Analyse: C₂₂H₂₆O₄ (354,45)

Berechnet... C 74,55%, H 7,39%;

gefunden ... C 74,3%, H 7,5%.

Beispiel 2

Wenn man 5 g 16-Methylen-prednisolon der im Beispiel 1 geschilderten Behandlung unterwirft, resultieren Kristalle des 16,21-Methano-1,4,21-pregnatrien-llß,21-diol-3,20-dions vom F. 320 bis 325⁰C; [a]'f = +10° (in Tetrahydrofuran); l_max = 250 ηΐμ; EU = 536. KR (in Pyridin-d₅): 1,36, 1,59, 2,43, 2,54, 2,76 (b), 3,13 (b), 4,47 (b), 6,22, 6,36, 6,53, 6,62, 6,67, 7,36, 7,53 ppm (von TMS). IR (in KBr): 751, 827, 847, 877, 1088, 1150, 1243, 1318, 1577, 1617, 1700, '3180, 3440 CmA

Analyse: C₂₂H₂₆O₄ (354,45)
Berechnet ... C 74,55%, H 7,39%;
gefunden ... C 74,4%, H 7,5%,
C 74,3%, H 7,6%.

2 g dieses Produktes werden in 30 ecm trockenem Pyridin gelöst und mit 2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 300 ecm Wasser eingerührt, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Das reine p-Toluolsulfonat schmilzt bei 248 bis 249⁰C; [α] f = +2,5° (in Chloroform); l_max = 232 πΐμ; E}°_c'_m = 581. KR (in CDCl₃): 0,86, 1,46, 2,11, 2,29, 2,39, 2,48, 3,28 (b), 4,43 (b), 6,08, 6,23, 6,41, 7,23, 7,33, 7,40, 7,42, 7,45, 7,47, 7,86, 7,99 ppm (von TMS). Die Gruppe von 7,23 bis 7,47 ppm enthält vier Protonen.
Analyse: C₂₉H₃₂O₆S (508,64)

Berechnet ... C 68,49%, H 6,34%, S 6,29%;
gefunden ... C 68,7%, H 6,3%, S 6,3%,
C 68,3%, H 6,4%, S 6,4%.

Beispiel 3

10 g 16-Methylen-prednisolon-21-acetat werden in 300 ecm Dioxan gelöst und mit 100 ecm Salzsäure (d= 1,19) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten unter Rückfluß gekocht, kurz abgekühlt und in 2,5 1 Eiswasser eingerührt. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 320 bis 325⁰C und ist identisch mit dem Verfahrensprodukt aus Beispiel 2.

4 g dieser Substanz werden in 40 ecm trockenem Pyridin gelöst und mit 12 ecm Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 20stündiger Aufbewahrung bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung in 400 ecm 5%iger Salzsäure eingerührt, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Das reine Acetat schmilzt bei 265°C; [a] f = +6° (in Chloroform); Imax = 240 bis 242 ΐΉμ; EJ* = 571,5. KR (in CDCl₃): 1,06, 1,48, 2,25, 2,36, 2,47, 3,27 (b), 4,43 (b), 6,03, 6,18, 6,35, 7,25, 7,31, 7,36, 7,41 ppm (von TMS).
Analyse: C₂₄H₂₈O₅ (396,48) *

Berechnet ... C 72,71%, H 7,12%;
gefunden ... C 72,9%, H 7,2%.

Beispiel 4

10 g 16-Methylen-Reichsteins Substanz 2-21-acetat werden wie im Beispiel 3 in Dioxan mit Salzsäure behandelt. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton werden Kristalle des 16,21-Methano-4,21-pregnadien-21-ol-3,20-dions vom F. 257 bis 259⁰C erhalten; [α] f? = +20° (in Chloroform); X_max = 243 ΐημ; Ε}* = 550. KR (in Dimethylsulfoxyd-d₆): 0,66, 1,14, 2,29, 2,41, 3,04 (b), 5,64, 6,41, 6,46 ppm (von TMS). IR (in KBr): 729, 839, 863, 1082, 1183, 1237, 1612, 1643, 1698, 3100 cm-¹.

IR (1,5% in CDCl₃): 872, 3032, 3069, 3480 can-*. Analyse: C₂₂H₂₈O₃ (340,46)
Berechnet ... C 77,61%, H 8,29%;
gefunden ... C 77,4%, H 8,5%.

Beispiel 5

5 g 16-Methylen-Reichsteins Substanz S werden wie im Beispiel 1 verarbeitet. Es resultiert das gleiche Produkt vom F. 257 bis 259 ⁰C wie im Beispiel 4.

B eisp i e1 6

Eine Lösung von 4,8 g 9a-Fluor-16-methylenprednisolon in 640 ecm nicht absolutiertem Dioxan wird unter Kühlung mit 2,64 ecm Pyridin und einer Lösung von 3,02 g Chloracetylchlorid in 40 ecm Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 3tägigem Stehen bei Raumtemperatur unter Rühren in 7 1 Wasser eingetropft. Die Fällung wird isoliert,

gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die wäßrige Mutterlauge wird mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, eingeengt und im Vakuum abgezogen. Es hinterbleibt ein kristallisierter Rückstand, der gemeinsam mit der isolierten Fällung aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 9a-Fluor-16,21 -methano-1,4,21 -pregnatrien-Ilj8,21-di <51-3,20-dion vom F. 320 bis 323°C; [α] ? = + 6° (in Tetrahydrofuran); l_max = 243 bis 244 ηΐμ; EU = 499.

Analyse: C₂₂H₂₅FO₄ (372,44)

Berechnet ... C 70,95%, H 6,77%, F 5,10%; ·
gefunden ... C 71,3%, H 7,0%, F 5,3%.

Das analog Beispiel 3 hergestellte Acetylderivat schmilzt bei 291 bis 293⁰C; [α] f = +10° (in Chloroform); X_max = 238 ηΐμ; Ε}* = 550 (c = 0,001 in Äthanol). IR (in KBr): 762, 812, 832, 886, 907, 921, 1071, 1122, 1190, 1300, 1369, 1597 bis 1603, 1630, 1652, 1708, 1772 cm-¹.

Beispiel 7

10 g 16-Methylen-prednison-21~acetat werden in 300 ecm Dioxan gelöst und nach Zusatz von 100 ecm 48%iger Bromwasserstoff säure 5 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in 2,51 Eiswasser eingerührt, die entstandene Fällung abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in üblicher Weise mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur verestert und das resultierende 16,21-Methano-l,4,21-pregnatrien-21-ol-3,ll,20-trion-21-acetat aus Aceton umkristallisiert. F. 242 bis 243°C; [α] ¥ = +76° (in Chloroform); X_max = 237 ηΐμ; E}*_m = 645 (c = 0,001 in Äthanol). IR (in KBr): 707, 828, 886, 908, 1078, 11,22, 1194, 1322, 1368, 1388, 1598, 1617, 1655, 1698, 1720, 1777 cm-i.
Analyse: C₂₄H₂₆O₅ (394,47)

Berechnet ... C 73,08%, H 6,64%;

gefunden ... C 73,2%, H 6,8%.

Beispiel 8

10 g 16.-Methylen-5-pregnen-3^,17a,21-triol-20-on-21-acetat werden in 300 ecm Dioxan gelöst und nach Zusatz von 100 ecm 48%iger Bromwasserstoffsäure 5 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in 2,5 1 Eiswasser eingerührt, die entstandene Fällung abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 16,21-Methano-5,21-pregnadien-3/S,21-diol-20-on vom F. 271 bis 272°C; [α] f = -160° (in Dioxan); l_max = 262 πΐμ; E}*_m = 210. KR (in Pyridin-d₅): 0,93, 1,08, 2,54, 2,66, 2,76, 3,17 (b), 3,91 (b), 5,52, 6,69, 6,75 ppm (von TMS). IR (in KBr): 730, 807, 861, 948, 955, 1049, 1089, 1111, 1234, 1282, 1380, 1432, 1452, 1612, 1665 bis 1690, 3260 cm-¹.

Analyse: C₂₂H₃o0₃ (342,48)

Berechnet
gefunden

C 77,16%, H 8,83%;
C 76,7%, H 9,0%.

Beispiel 9

Verfahrensproduktes gegeben. In die zum Sieden erhitzte Lösung werden 6,76 g Äthylbromid unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum abgezogen. Nach mehrfachem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther schmilzt das 21-Äthoxy-16,21-methano-l,4,21-pregnatrien-ll/?-ol-3,20-dion bei 275 bis 276°C; [a] ¥ = 60,4° (in Chloroform); X_max = 249 πΐμ; Ei* = 514 (c = 0,001 in .Äthanol). IR (in KBr): 817, 882, 912, 1041, 1132, 1148, 1243, 1292, 1610, 1658, 1700 cm-¹. KR: 1,04, 1,26, 1,38, 1,48, 2,33, 2,44, 3,13 (b), 3,74, 3,86, 3,97, 4,09, 4,46 (b), 6,05, 6,18 bis 6,22, 6,35, 6,39, 7,28, 7,45 ppm (von TMS).

Analyse: C₂₄H₃₀O₄ (382,5)

Berechnet
gefunden

C 75,36%, H 7,91%;
C 75,2%, H 8,3%.

Beispiel 10

5,6 g 16-Methylen-hydrocortison-21-acetat werden in 168 ml Dioxan gelöst und mit 56 ml Salzsäure (D. 1,19) versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten am Rückfluß gekocht, kurz abgekühlt und in 1,5 1 Eiswasser eingerührt. Die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, zunächst aus Methanol, dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 16,21-Methano-4,21-pregnadien-ll/S,21-diol-3,20-dion vom F. 301 bis 303⁰C; [α] ¥ = +44,2° (in Tetrahydrofuran); X_max = 243 bis 244 πΐμ; EJ *_m = 540 (Äthanol).

Durch Umsetzung mit Äthylbromid in Natriumäthylatlösung analog Beispiel 9 wird das 21-Äthoxy-16,21-methano-4,21-pregnadien-ll/3-ol-3,20-dion erhalten. F. 218 bis 219°C (Aceton); [a]f = +89,7° (in Chloroform); X_max = 244πΐμ; EJ*_m = 510 (Äthanol).

Beispiel 11

33 g 6a-Methyl-16-methylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat vom F. 197 bis 198°C; [α] f = +38,6° (in Chloroform) werden in 990 ml Dioxan gelöst und nach Zusatz von 330 ml Salzsäure (D. 1,19)-5 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird kurz abgekühlt und in 101 Eiswasser eingerührt. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert das erhaltene 6a - Methyl -16,21 - methano - 4,21 - pregnadien - 21 - ol-3,20-dion aus Aceton um. F. 242°C; [a]²? = ± 0° (in Chloroform); X_max = 243 πΐμ; Ε}*_m = 530 (Äthanol).

Beispiel 12

Analog Beispiel 11 erhält man aus 16-Methylenl,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat das 16,21-Methano-l',4,21-pregnatrien-21-ol-3,20-dion vom F. 257 bis 259°C; [a] ²S = -32,3° (in Chloroform).

Beispiel 13

65 Analog Beispiel 11 erhält man aus 16-Methylen-4,6 - pregnadien - 21 - öl - 3,20 - dion - 21 - acetat das Zu einer Lösung von 1,3 g Natrium in 6.00 ml 16,21-Methano-4,6,21-pregnatrien-21-ol-3,20-dion Äthanol werden 10 g des nach Beispiel 2 gewonnenen vom F. 260⁰C; [a]f = +3,3° (in Chloroform).

Beispiel 14 Beispiel 19

10

Beispiel 20

Analog Beispiel 11 erhält man aus 9a-Fluor-16-methylen-hydrocortison-21-acetat das 9a-Fluor-16,21-methano-4,21-pregnadien-ll/S,21~diol-3,20-dion vom F. 306 bis 308⁰C; [a]f = +47,5° (in Dioxan).

Beispiel 15

Analog Beispiel 11 erhält man aus 9a-Fluor- - methylen - cortison - 21 - acetat das 9a - Fluor-16,21-methano-4,21-pregnadien-21-ol-3,ll,20-trion; Xmax = 235 ηΐμ (in Äthanol; Rohprodukt).

Beispiel 16 ^:5

Analog Beispiel 11 erhält man aus 16-Methylencortison-21-acetat das 16,21-Methano-4,21-pregnadien-21-ol-3,ll,20-trion; X_max = 238 πΐμ (in Äthanol; Rohprodukt).

Beispiel 17

Analog Beispiel 11 erhält man aus 9a-Fluor- - methylen - prednison - 21 - acetat das 9a - Fluor-16,21-methano-l,4,21-pregnatrien-21-ol-3,l 1,20-trion; Xmax = 236 ηΐμ (in Äthanol; Rohprodukt).

Analog Beispiel 3 erhält man aus dem Verfahrensprodukt des Beispiels 2

a) mit Propionsäureanhydrid in Pyridin das entsprechende 21-Propionat vom F. 250 bis 252° C (aus Aceton); [α]%° = +6,2° (in Chloroform); X_max = 240 bis 241 ηΐμ, E»*_m = 554 (in Äthanol).

b) mit Oenanthsäurechlorid in Pyridin das entsprechende 21-Oenanthat vom F. 139 bis 140⁰C (aus Äther); [a]f = +5,5° (in Chloroform); X_max = 240 bis 241 πΐμ; EJi = 482 (in Äthanol).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Steroide sowie ihrer 21-Ester und 21-Äther, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16-Methylen - 17a,21 - dihydroxy - 20 - keto - steroid oder einen 21-Ester eines solchen Steroids mit einer Säure oder mit einer Lewis-Säure behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 20-Oxo-21-hydroxy-16,21-methano-zl²¹-steroid der Teilformel I

CH

Beispiel 18

Analog Beispiel 11 erhält man aus 6a-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat das 6a - Fluor -16,21 - methano - 4,21 - pregnadien - 21 - ol-3,20-dion; X_max = 238 ηΐμ (in Äthanol; Rohprodukt).

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Analog Beispiel 9 erhält man

a) aus dem Verfahrensprodukt des Beispiels 2 mit Isopropylbromid das 21-Isopropoxy-16,21 - methano - 1,4,21 - pregnatrien - 1 Iß - ol-3,20-dion vom F. 227 bis 228⁰C (aus Äther); [a]i° = +28,8° (in Chloroform); X_max = 247 bis 249 πΐμ; EU = 459 (in Äthanol);

b) aus dem Verfahrensprodukt des Beispiels 2 mit Cyclopentylbromid das 21-Cyclopentyloxy-16,21 - methano - 1,4,21 - pregnatrien - 11/3 - ol-3,20-dion vom F. 244 bis 245⁰C (aus Äther); [a]l° = +30,6° (in Chloroform); X_max = 247 bis 250 πΐμ; E₁ ¹^_n = 420 (in Äthanol);

c) aus dem Verfahrensprodukt des Beispiels 4 mit Äthylbromid das 21-Äthoxy-16,21-methano-4,21-pregnadien-3,20-dion vom F. 182 bis 184°C (aus Äther); [a]l° = +48,3° (in Chloroform); lmax = 243 ηΐμ; Εί*_η = 557 (in Äthanol);

d) aus dem Verfahrensprodukt des Beispiels 8 mit Äthylbromid das 21-Äthoxy-16,21-methano-5,21-pregnadien-3/S-ol-20-on vom F. 202 bis 203°C (aus Äther); [α]!? = -111,7° (in Chloroform); Xmax = 259 bis 260 πΐμ; Ε}* = 168 (in Äthanol).

in welcher St die Ringe A, B und C des Steroidgerüstes bedeutet, in an sich bekannter Weise mit veresternd oder veräthernd wirkenden Mitteln behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂OH

CH₂

worin Ri = H, OH oder = O, R₂ = H oder F, R₃ = H, H; H, OH oder = O und R₄ = H, F, Cl oder CH3 bedeutet und die in 5-Stellung oder in 1- und/oder 4- und/oder 6-Stellung eine oder mehrere weitere Doppelbindungen enthalten können, oder deren 21-Ester als Ausgangsverbindungen verwendet.

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