Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-19-hydroxy-steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-19- hydroxy-steroiden aus 11-Hydroxy-11,19-cyclo-stero- iden.
Die verfahrensgemäss hergestellten Stoffe sind bio logisch wirksam. So hemmen z. B. 3,1,20-Trioxo-19- hydroxy-5a-pregnan und seine in Stellung 21 substi tuierten Derivate die durch Corticoide bewirkte Na- triumre'tention (vgl. US-Patent Nr. 2 975 173). Ferner stellen sie wichtige Zwischenprodukte zur Gewinnung der ebenfalls pharmakologisch wirksamen 44-3-Oxo- 11ss-hydroxy- und -11-oxo-19-nor-steroide bzw. der A4,.9(10)-3-pxo-steroiddiene dar.
Besondere Bedeutung kommt den 19-Norverbindungen der Androstanreiihe zu, so z. B. verschiedenen Derivaten des 44-11ss,17ss- D'ihydroxy -17a-methyl-19-nor-androstens (vgl. E. P. Nr. 847 713; Can. P. Nrn. 594 742, 594 743 und 594 515), die anabole, androgene und antiöstrogene Wirkung aufweisen.
Alle diese Verbindungen waren bisher nur aus gehend von in 11- bzw. 12-Stellung substituierten Cardanoliden oder über die Stufe der 11-unsubsti- tuierten 19-Nor-steroide zugänglich, die durch Re duktion von Steroiden mit einem aromatischen Ring gebildet wurden,
welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden mussten. Die Einführung der 11- Sauerstoffunktion konnte auf mikrobiologischem Wege erfolgen.
Es wurde nun gefunden, dass man zu 19-Hydroxy- 11-oxo-steroiden auf einem ,neuartigen und einfachen Weg gelangen kann, indem man erfindungsgemäss ein 11a-Hydroxy-11,19-cyclo-steroid, das keine freien Oxogruppen enthält, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Blei-(IV)-acylat behandelt und das erhal tene 11-Oxo-19-acyloxy-steroid hydrolysiert. Wenn erwünscht,
können in den so erhaltenen 19-Hyd'roxy- 11-oxo-steroiden geschützte Oxogruppen in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt werden.
Die gebildeten 11-Oxo-19-hydroxy-steroide kön nen zur Darstellung von 11,19-Dioxo-steroiden oder 11-Oxo-steroid-19-säuren verwendet werden.
Als Blei-(IV)-acylate eignen sich insbesondere Blei-(IV)-acetat, Blei-(IV)-benzoat oder Blei-(IV)- propionat. Die Reaktion wird in einem gegenüber dem verwendeten Reagenz inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, He- xan, Cyclohexan, Methylcyclohexan,
Benzol oder in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Tetra chlorkohlenstoff, ausgeführt. Die Verseifung der 11-Oxo-19-acyloxysteroide erfolgt in den meisten Fällen bereits durch Chromatographie an Aluminium oxyd, sie kann aber auch durch Behandeln der Ver bindungen mit Basen unter bekannten Bedingungen, z. B. mit alkoholischer Alkalihydroxyd-Lösung, er zielt werden.
Die erhaltenen 11-Oxo-19-hydroxy-steroide kön nen zur Darstellung der 11,19-Dioxo-steroide, der 11-Oxo-steroid-19-säuren und von 11-Oxo-, 11-Hy- droxy- und d9,11-19-Nor-steroiäen verwendet werden. Die 19-Oxoverbindungen entstehen z. B. aus den Verfahrensprodukten durch Oxydation mit Chrom- (VI)-oxyd in basischem Medium, z. B. in Pyridin, während bei der Oxydation in saurer Lösung, z. B.
Kiliani Lösung, die 11-Oxo-steroid-19-säuren entste hen. Die Überführung der verfahrensmässig hergestell ten 19-Hydroxy-steroide und der daraus erhältlichen 19-Oxo-steroide bzw. Steroid-19-säuren in die ent sprechenden pharmakologisch wirksamen 19-Nor- verbindungen kann, gegebenenfalls nach Einführung der 44-3-Oxo-gruppierung, nach bekannten Verfah ren, durch Erwärmen mit Basen oder Säuren erfol- gen.
Gegebenenfalls erhaltene d4-3,11-Dioxo-19-nor- steroide können nach partieller Ketalisierung, durch Reduktion, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, in die entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen übergeführt werden, aus denen z.
B. durch Eliminierung von Was ser, nachträgliche Ketalspaltung und zumeist gleich zeitige Isomerisierung der gebildeten d4,9(11)-3-Oxo- 19 - nor - steroide die pharmakologisch wirksamen d4,9(1o)-3-Oxo-19-nor-steroiddiene entstehen.
Als Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung eignen sich lla-Hydroxy-11,19-cyclo-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spiro- stan- und Cardanolidreihe, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23 weitere Substituenten aufweisen können, wie funktionell abgewandelte Oxogruppen,
freie, ver- esterte oder verätherte Hydroxygruppen, Alkyl-(z. B. Methyl)-gruppen und/oder Halogenatome. Als funk tionell abgewandelte Oxogruppen sind ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester übergeführte Oxogruppen zu nennen. Ausserdem kön nen die Ausgangsstoffe Doppelbindungen, z.
B. in Stellung 5, 6, 13, 16 und in der Seitenkette, oder auch Oxidogruppen aufweisen.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind 11a-Hy- droxy-11,19-cyclo-steroide der Androstan- und Pre- gnanreihe, z.
B. das d5-3,17-Diacetoxy-1 1a hydroxy-11,19-cyclo- androsten, 3,17-Bisäthylendioxy-11 a-hydroxy- 11,19-cyclo-5a- und 5ss-androstan, d5-3,17-Bisäthylendioxy-l l ahydroxy- 11,19-cycloandrosten, 3-Äthylendioxy-1 1a hydroxy-11,19-cyclo- 17ss-hydroxy-5a- und -5ss-androstan,
d5-3-Äthylen-dioxy-11 a-hydroxy-11,19-cyalo- 17ss-hydroxy-androsten und ihre Ester, z. B. das Acetat, Propionat, Phenylpropionat, Decanoat usw., d5-3-Äthylendioxy-11 a-hydroxy-11,19-cyclo- 17ss-hydroxy-17a-alkyl-, -17a-alkenyl- und 17a-alkinyl-androstene, insbesondere die 17a-Methyl ;
17a-Äthyl-, 17a-Vinyl-, 17a-Äthinylverbindungen und ihre Ester, ferner 3ss-Acetoxy-lla-hydroxy-11,19-cyclo- 20-äthylendioxy-5a-pregnan, 3,20-Bisäthylendioxy-11a hydroxy-11,19-cyclo- 5a- und 5ss-pregnan, d5-3,20-Bisäthyl'endioxy-11 a-hydroxy- 11,19-cyclopregnen, d5-3,
20 Bisäthylendioxy-lla-hydroxy- 11,19-cyclo-21-hydroxy-pregnen und seine Ester. Die Ausgangsstoffe können aus 19-unsubstituier- ten 11-Oxosteroiden, welche nur in 11 -Stellung eine freie Oxogruppe aufweisen, durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in einem Lösungsmittel erhalten werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 400 mg Blei-(IV)-acetat werden 1/2 Stunde im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und dann zusammen mit 150 mg Calciumcarbonat in 10 ml absolutem Benzol zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 220 mg 3,20-Diäthylendioxy- 11a-hydroxy-11,19-cyclo-5a-pregnan in 10 ml ab solutem Benzol zugefügt und das Gemisch über Nacht am Rückfluss gehalten, dann auf Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Das isolierte, teilweise kristalline rohe 3,20 - Diäthylendioxy -11- oxo - 19-acetoxy-5 a- pregnan (240 mg)
wird an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. H) chromatographiert, wobei gleichzeitig Ver- seifung des Acetat-Restes erfolgt. Mit Benzol und Benzol-Äther-(9:1)-bis-(1:
1)-Gemischen werden 110 mg 3,20-Diäthylendioxy-11-oxo-19-hydroxy-5a- pregnan isoliert, das nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton-Petroläther konstant bei 188-189 schmilzt. IR-Spektrum (CHC13): Banden bei 3380 und 1695 cm-1. NMR-Spektrum (CDC13): 0,75, 1,25, 3,78 und 3,93 ppm (alles Singletts).
In analoger Weise erhält man, ausgehend von d5-3-Äthylendioxy-11 a-hydroxy-17armet'hyl- 17ss-acetoxy-11,19-cyclo-androsten das d5-3-Äthylendioxy-11-oxo-17a-methyl- 17ss-acetoxy-19-hydroxy-androsten, von d5-3,20-Diäthylendioxy-1 la-hydroxy- 11,19-cyclopregnen, das d5-3,20-Diäthylendioxy-11-oxo-19- hydroxy-pregnen vom F.
191-192 , [a]D = + 43 (c = 0,49 in CHC13) und von 3,20-Diäthylendioxy-l la-hyd#roxy-11,19-cyclo- 5ss-pregnan das 3,20-D'iäthylendioxy-11-oxo-19-hydroxy- 5ss-pregnan vom F. 177 , [a#]D = + 21 (c = 0,86 in CHC13).
<I>Beispiel 2</I> Ein Ansatz von 40 mg 3,20-Diäthylendioxy-11- oxo-19-hydroxy-5a-pregnan wird 1 Stunde bei 60 in 5 ml Eisessig und 10 Tropfen Wasser entketalisiert. Das Gemisch wird darauf in Wasser aufgenommen und mit Äther 35 mg kristallines Rohprodukt extra hiert.
Nach zweimaliger Kristallisation aus Methylen- chlorid - Hexan schmilzt das 3,11,20 - Trioxo - 19- hydroxy-5a-pregnan bei 197-198 . [a] D = + 98,5 (c=0,558 in CHC13). IR-Spektrum:
Banden bei 3440 und 1710 cm-' (CHC13).
In analoger Weise kann man das d5-3,20-Diäthy- lendioxy -11- oxo-19-hydroxy-pregnen zum d4-3,11, 20 - Trioxo -19-hydroxy-pregnen vom F. 202-203 , [a]D = + 243 (c = 0,52 in CHC13) hydrolysieren.