CH424769A - Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-19-hydroxy-steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von     11-Oxo-19-hydroxy-steroiden       Gegenstand der vorliegenden     Erfindung    ist ein  neues Verfahren zur Herstellung von     11-Oxo-19-          hydroxy-steroiden    aus     11-Hydroxy-11,19-cyclo-stero-          iden.     



  Die verfahrensgemäss hergestellten Stoffe sind bio  logisch wirksam. So hemmen z. B.     3,1,20-Trioxo-19-          hydroxy-5a-pregnan    und seine in Stellung 21 substi  tuierten Derivate die     durch        Corticoide    bewirkte     Na-          triumre'tention    (vgl. US-Patent Nr. 2 975 173). Ferner  stellen sie wichtige Zwischenprodukte zur Gewinnung  der ebenfalls pharmakologisch wirksamen     44-3-Oxo-          11ss-hydroxy-    und     -11-oxo-19-nor-steroide    bzw. der       A4,.9(10)-3-pxo-steroiddiene    dar.

   Besondere Bedeutung  kommt den     19-Norverbindungen    der     Androstanreiihe     zu, so z. B. verschiedenen Derivaten des     44-11ss,17ss-          D'ihydroxy        -17a-methyl-19-nor-androstens    (vgl. E. P.  Nr. 847 713;     Can.    P.     Nrn.    594 742, 594 743 und  594 515), die     anabole,        androgene    und     antiöstrogene     Wirkung aufweisen.  



  Alle diese Verbindungen waren bisher nur aus  gehend von in 11- bzw.     12-Stellung    substituierten       Cardanoliden    oder über die Stufe der     11-unsubsti-          tuierten        19-Nor-steroide        zugänglich,    die durch Re  duktion von Steroiden mit einem aromatischen Ring  gebildet     wurden,

      welche ihrerseits aus ungesättigten       3-Keto-steroiden    durch thermische Eliminierung der       C-19-Methylgruppe    und gleichzeitige     Aromatisierung     gewonnen werden     mussten.    Die     Einführung    der     11-          Sauerstoffunktion    konnte auf mikrobiologischem  Wege erfolgen.  



  Es wurde nun gefunden, dass man zu     19-Hydroxy-          11-oxo-steroiden    auf einem ,neuartigen und     einfachen     Weg gelangen kann, indem man erfindungsgemäss ein       11a-Hydroxy-11,19-cyclo-steroid,    das keine freien       Oxogruppen    enthält, in     einem        inerten        Lösungsmittel     mit einem     Blei-(IV)-acylat    behandelt und das erhal  tene     11-Oxo-19-acyloxy-steroid        hydrolysiert.    Wenn    erwünscht,

   können in den so     erhaltenen        19-Hyd'roxy-          11-oxo-steroiden    geschützte     Oxogruppen    in an sich  bekannter Weise in Freiheit gesetzt werden.  



  Die     gebildeten        11-Oxo-19-hydroxy-steroide    kön  nen zur     Darstellung    von     11,19-Dioxo-steroiden    oder       11-Oxo-steroid-19-säuren    verwendet werden.  



  Als     Blei-(IV)-acylate    eignen sich insbesondere       Blei-(IV)-acetat,        Blei-(IV)-benzoat    oder     Blei-(IV)-          propionat.    Die Reaktion wird in einem gegenüber  dem verwendeten Reagenz     inerten    Lösungsmittel,  vorzugsweise in     aliphatischen,        cycloaliphatischen    und  aromatischen     Kohlenwasserstoffen,    wie     Pentan,        He-          xan,        Cyclohexan,        Methylcyclohexan,

      Benzol oder in       halogenierten        Kohlenwasserstoffen,    wie z. B. Tetra  chlorkohlenstoff, ausgeführt. Die     Verseifung    der       11-Oxo-19-acyloxysteroide    erfolgt in den meisten  Fällen bereits durch     Chromatographie    an Aluminium  oxyd, sie kann aber auch durch Behandeln der Ver  bindungen mit Basen unter bekannten Bedingungen,  z. B. mit alkoholischer     Alkalihydroxyd-Lösung,    er  zielt werden.  



  Die erhaltenen     11-Oxo-19-hydroxy-steroide    kön  nen zur Darstellung der     11,19-Dioxo-steroide,    der       11-Oxo-steroid-19-säuren    und von     11-Oxo-,        11-Hy-          droxy-    und     d9,11-19-Nor-steroiäen    verwendet werden.  Die     19-Oxoverbindungen    entstehen z. B. aus den  Verfahrensprodukten durch Oxydation mit     Chrom-          (VI)-oxyd    in basischem Medium, z. B. in     Pyridin,     während bei der Oxydation in saurer Lösung, z. B.

         Kiliani    Lösung, die     11-Oxo-steroid-19-säuren    entste  hen. Die Überführung der     verfahrensmässig    hergestell  ten     19-Hydroxy-steroide    und der daraus     erhältlichen          19-Oxo-steroide    bzw.     Steroid-19-säuren    in die ent  sprechenden pharmakologisch     wirksamen        19-Nor-          verbindungen    kann, gegebenenfalls nach Einführung  der     44-3-Oxo-gruppierung,    nach bekannten Verfah  ren, durch Erwärmen mit Basen oder Säuren erfol-      gen.

       Gegebenenfalls    erhaltene     d4-3,11-Dioxo-19-nor-          steroide    können nach     partieller        Ketalisierung,        durch     Reduktion, z. B. mit     Lithiumaluminiumhydrid,    in die  entsprechenden     11-Hydroxyverbindungen        übergeführt     werden, aus denen z.

   B. durch     Eliminierung    von Was  ser,     nachträgliche        Ketalspaltung    und zumeist gleich  zeitige     Isomerisierung    der     gebildeten        d4,9(11)-3-Oxo-          19    -     nor    -     steroide    die pharmakologisch wirksamen       d4,9(1o)-3-Oxo-19-nor-steroiddiene    entstehen.  



  Als Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung  eignen sich     lla-Hydroxy-11,19-cyclo-steroide    der       Androstan-,        Pregnan-,        Cholan-,        Cholestan-,        Spiro-          stan-    und     Cardanolidreihe,    welche     im    Ringsystem,  insbesondere     in    einer oder mehreren der Stellungen  1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20,  21, 22, 23 weitere     Substituenten        aufweisen        können,     wie funktionell abgewandelte     Oxogruppen,

      freie,     ver-          esterte    oder     verätherte        Hydroxygruppen,        Alkyl-(z.    B.       Methyl)-gruppen    und/oder Halogenatome. Als funk  tionell abgewandelte     Oxogruppen    sind     ketalisierte     oder     in        Enolderivate,    z. B.     Enoläther    oder     Enolester          übergeführte        Oxogruppen    zu nennen. Ausserdem kön  nen die     Ausgangsstoffe        Doppelbindungen,    z.

   B. in       Stellung    5, 6, 13, 16 und     in    der     Seitenkette,    oder  auch     Oxidogruppen    aufweisen.  



  Besonders wichtige     Ausgangsstoffe    sind     11a-Hy-          droxy-11,19-cyclo-steroide    der     Androstan-    und     Pre-          gnanreihe,    z.

   B. das         d5-3,17-Diacetoxy-1        1a        hydroxy-11,19-cyclo-          androsten,          3,17-Bisäthylendioxy-11        a-hydroxy-          11,19-cyclo-5a-    und       5ss-androstan,          d5-3,17-Bisäthylendioxy-l    l     ahydroxy-          11,19-cycloandrosten,          3-Äthylendioxy-1        1a        hydroxy-11,19-cyclo-          17ss-hydroxy-5a-    und     -5ss-androstan,

            d5-3-Äthylen-dioxy-11        a-hydroxy-11,19-cyalo-          17ss-hydroxy-androsten     und     ihre    Ester, z. B. das Acetat,     Propionat,          Phenylpropionat,        Decanoat    usw.,       d5-3-Äthylendioxy-11        a-hydroxy-11,19-cyclo-          17ss-hydroxy-17a-alkyl-,          -17a-alkenyl-        und        17a-alkinyl-androstene,          insbesondere    die     17a-Methyl    ;

       17a-Äthyl-,          17a-Vinyl-,        17a-Äthinylverbindungen    und       ihre    Ester,  ferner     3ss-Acetoxy-lla-hydroxy-11,19-cyclo-          20-äthylendioxy-5a-pregnan,          3,20-Bisäthylendioxy-11a        hydroxy-11,19-cyclo-          5a-        und        5ss-pregnan,          d5-3,20-Bisäthyl'endioxy-11        a-hydroxy-          11,19-cyclopregnen,          d5-3,

  20        Bisäthylendioxy-lla-hydroxy-          11,19-cyclo-21-hydroxy-pregnen    und  seine Ester.    Die     Ausgangsstoffe    können aus     19-unsubstituier-          ten        11-Oxosteroiden,    welche nur     in    11     -Stellung    eine  freie     Oxogruppe    aufweisen, durch     Bestrahlung    mit       ultraviolettem    Licht in einem     Lösungsmittel    erhalten  werden.  



  Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei  spielen     in    Celsiusgraden     angegeben.     



  <I>Beispiel 1</I>  400 mg     Blei-(IV)-acetat    werden 1/2     Stunde    im  Hochvakuum bei     Zimmertemperatur    getrocknet und  dann zusammen mit 150 mg     Calciumcarbonat    in  10 ml absolutem Benzol zum Sieden erhitzt.

   Nach  dem     Abkühlen    werden 220 mg     3,20-Diäthylendioxy-          11a-hydroxy-11,19-cyclo-5a-pregnan    in 10 ml ab  solutem     Benzol    zugefügt und das Gemisch über Nacht  am     Rückfluss    gehalten, dann auf     Wasser    gegeben und  mit Äther     extrahiert.    Das     isolierte,    teilweise     kristalline     rohe 3,20 -     Diäthylendioxy    -11-     oxo    -     19-acetoxy-5        a-          pregnan    (240 mg)

       wird    an neutralem     Aluminiumoxyd          (Akt.        H)        chromatographiert,    wobei gleichzeitig     Ver-          seifung    des     Acetat-Restes        erfolgt.    Mit Benzol und       Benzol-Äther-(9:1)-bis-(1:

  1)-Gemischen    werden  110 mg     3,20-Diäthylendioxy-11-oxo-19-hydroxy-5a-          pregnan        isoliert,        das    nach zweimaliger     Kristallisation     aus     Aceton-Petroläther    konstant bei 188-189        schmilzt.        IR-Spektrum        (CHC13):    Banden bei 3380  und 1695     cm-1.        NMR-Spektrum        (CDC13):    0,75, 1,25,  3,78 und 3,93     ppm    (alles     Singletts).     



  In analoger Weise     erhält    man, ausgehend von       d5-3-Äthylendioxy-11        a-hydroxy-17armet'hyl-          17ss-acetoxy-11,19-cyclo-androsten          das        d5-3-Äthylendioxy-11-oxo-17a-methyl-          17ss-acetoxy-19-hydroxy-androsten,    von       d5-3,20-Diäthylendioxy-1        la-hydroxy-          11,19-cyclopregnen,     das     d5-3,20-Diäthylendioxy-11-oxo-19-          hydroxy-pregnen    vom F.

   191-192 ,       [a]D    = + 43  (c = 0,49 in     CHC13)    und von       3,20-Diäthylendioxy-l        la-hyd#roxy-11,19-cyclo-          5ss-pregnan     das     3,20-D'iäthylendioxy-11-oxo-19-hydroxy-          5ss-pregnan    vom F. 177 ,     [a#]D    = + 21   (c = 0,86     in        CHC13).     



  <I>Beispiel 2</I>       Ein    Ansatz von 40 mg     3,20-Diäthylendioxy-11-          oxo-19-hydroxy-5a-pregnan        wird    1 Stunde bei 60  in  5     ml        Eisessig    und 10 Tropfen Wasser     entketalisiert.     Das Gemisch wird darauf in Wasser     aufgenommen     und mit Äther 35 mg     kristallines    Rohprodukt extra  hiert.

   Nach     zweimaliger        Kristallisation    aus     Methylen-          chlorid    -     Hexan        schmilzt    das 3,11,20 -     Trioxo    -     19-          hydroxy-5a-pregnan        bei        197-198 .        [a]        D        =        +        98,5      (c=0,558 in     CHC13).        IR-Spektrum:

      Banden bei 3440  und 1710 cm-'     (CHC13).     



  In analoger Weise kann man das     d5-3,20-Diäthy-          lendioxy    -11-     oxo-19-hydroxy-pregnen    zum     d4-3,11,     20 -     Trioxo        -19-hydroxy-pregnen    vom F. 202-203  ,       [a]D    = + 243  (c = 0,52 in     CHC13)        hydrolysieren.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-19-hy- droxy-steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein<B>11</B> a-Hydroxy-11,19-cyclo-steroid, das keine freien Oxogruppen enthält, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Blei-(IV)-acylat behandelt und das erhal tene 11-Oxo-19-acyloxy-steroid hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 11-Oxo-19- acyloxy-steroiden geschützte Oxogruppen in Freiheit setzt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Blei-(IV)-acylat Blei- (IV)-acetat verwendet.

   3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 und Unter anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit dem Blei-(IV)-acylat in einem ali- phatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff vornimmt. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 und Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclo- hexan als Lösungsmittel verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch I und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 11-Oxo-19-acyloxy-steroide mit Basen zu den freien 11-Oxo-19-hydroxy-steroiden hydrolysiert. 6. Verfahren nach Patentanspruch I und den Un teransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Steroide der Pregnanreihe ver wendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1 und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Steroide der Androstanreihe verwendet.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I herge stellten 11-Oxo-19-hydroxy-steroide zur Herstellung von 11-Oxo-steroid-19-säuren, dadurch gekennzeich net, dass man die 11-Oxo-19-hydroxy-steroide mit Verbindungen des 6-wertigen Chroms behandelt.