DE1216297B - Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-11-oxo-steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

C 27499 IVb/12o
19. Juli 1962
12. Mai 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-ll-oxo-steroiden aus 19-unsubstituierten 11-Oxo-steroiden.

Die Verfahrensprodukte sind biologisch wirksam. So hemmen z. B. S^l^O-Trioxo-l^-hydroxy-Sa-pregnan und seine in 21-Stellung substituierten Derivate die durch Corticoide bewirkte Natriumretention (vgl. USA.-Patent 2 975173). Ferner stellen sie wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der ebenfalls pharmakologisch wirksamen ^⁴-3-Oxollß-hvdroxy- und -ll-oxo-19-nor-steroide bzw. der _/j4,9(i0).3_Oxo-steroiddiene dar. Besondere Bedeutung kommt den 19-nor-Verbindungen der Androstanreihe zu, so z. B. verschiedenen Derivaten des Δ⁴-11 ß, 17/J-Dihydroxy- Hct-methyl- 19-nor-androstens (vgl. britische Patentschrift 847 713; kanadische Patentschriften 594 742, 594 743 und 594 515), die anabole, androgene und antiöstrogene Wirkung aufaufweisen.

Alle diese Verbindungen waren bisher nur ausgehend von in 11- bzw. 12-Stellung substituierten 19-oxygenierten Cardanoliden bzw. über die Stufe der 11-unsubstituierten 19-nor-Steroide zugänglich, die durch Reduktion von Steroiden mit einem aromatischen Ring A gebildet wurden, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der C-10-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden mußten. Die Einführung der 11-Sauerstoffunktion konnte auf mikrobiologischem Wege erfolgen.

Es wurde nun gefunden, daß man zu 19-Hydroxy-11-oxo-steroiden auf einem neuartigen und einfacheren Weg gelangen kann, indem man ein 19-unsubstituiertes 11-Oxo-steroid, das nur in 11-Stellung eine freie Oxogruppe aufweist, in einem organischen Lö-

hv,

Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxyll-oxo-steroiden

Anmelder:

, CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Oskar Jeger,

Dr. Kurt Schaffner, Zürich (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 21. Juli 1961 (8663)

sungsmittel mit ultraviolettem Licht bestrahlt, die gebildete lla-Hydroxy-ll,19-cyclo-steroidverbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einem oxydierend wirkenden Schwermetallacylat behandelt, das erhaltene ll-Oxo-19-acyloxy-steroid nach bekannten Methoden hydrolysiert und, wenn erwünscht, ein gegebenenfalls erhaltenes Ketal in bekannter Weise spaltet.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgenden Partialformeln veranschaulicht werden:

HO

H₂C

Die verfahrensgemäße Bestrahlung der 11-Oxosteroide erfolgt vorteilhaft in aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Pentan, Hexan, Cyclohexan oder Methylcyclohexan; es können jedoch auch niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, sowie Äther, wie Methyläther, Dioxan, und niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, verwendet werden.

Als Ultraviolettlichtquellen eignen sich insbesondere Hochdruck-Quecksilberlampen oder starkes Sonnenlicht. Die Bestrahlung wird normalerweise bei

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Temperaturen zwischen —10 und +80° C durchgeführt.

Zur verfahrensgemäßen Überführung der durch Bestrahlung gebildeten lla-Hydroxy-lljlSJ-cyclosteroide in ll-Oxo-19-acyloxyverbindungen eignen sich oxydierend wirkende Schwermetallacylate, insbesondere Acylate des 4wertigen Bleies, wie Blei(IV)-acetat, Blei(IV)-benzoat oder Blei(IV)-propionat. Die Reaktion wird in einem gegenüber dem verwendeten Reagens inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, oder in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt. Die Verseifung der ll-Oxo-19-acyloxy-steroide erfolgt in den meisten Fällen bereits durch Chromatographie an Äluminiumoxyd; sie kann aber auch durch Behändem der Verbindungen mit Basen unter bekannten Bedingungen, z. B. mit alkoholischer Alkalihydroxydlösung, erzielt werden.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung eignen sich 11-Oxo-steroidverbindungen der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, welche im Ringsystem bzw. in der Seitenkette, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15,16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, weitere Substituenten aufweisen können, wie funktionell abgewandelte Oxogruppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, Alkyl- (ζ. B. Methyl-) Gruppen und/ oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe Doppelbindungen, z. B. in Stellung 5, 6, 13, 16 und in der Seitenkette, oder auch Oxidogruppen aufweisen.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind 11-Oxoverbindungen der Androstan- und Pregnanreihe,

z. B. das zl⁵ - 3,17 - Diacetoxy -11 - oxo - androsten, S.n-Bisäthylendioxy-ll-oxo-Sa- und -5/S-androstan, zl⁵-3,17-Bisäthylendioxy-ll-oxo-androsten, 3-Äthylendioxy-ll-oxo-n/J-hydroxy-Sa- und -5/3-androstan, A⁵- 3 -Äthylendioxy-11 - oxo - 17^-hydroxy- androsten und ihre Ester, z. B. das Acetat, Propionat, ß-Phenylpropionat oder Decanoat, zJ⁵-3-Äthylendioxy-ll-oxo-17/3-hydroxy-17a-alkyl-, -17a-alkenyl- und -17a-alkinyl - androstene, insbesondere die 17a - Methyl-, 17a - Äthyl-, 17a - Vinyl-, 17a - Äthinylverbindungen und ihre Ester, ferner Sa-Acetoxy-ll-oxo^O-äthylendioxy-5/S-pregnan, S^O-Bisäthylendioxy-ll-oxo-Sa- und -5/S-pregnan, zl⁵-3,20-Bisäthylendioxy-ll-oxopregnen, A⁵ - 3,20 - Bisäthylendioxy - 21 - hydroxypregnen und seine Ester.

Sofern die Ausgangsstoffe nicht bekannt sind, können sie nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Gemäß vorliegender Erfindung werden 11-Oxo-19-hydroxy-steroide, in erster Linie solche der Androstan- und Pregnanreihe, insbesondere solche der allgemeinen Formehl

CH₂-R₅

hergestellt, worin Ri und R4 für eine Oxogruppe oder eine Niederalkylendioxygruppe, R2 für eine Oxogruppe, eine Niederalkylendioxygruppe oder eine /3-ständige freie oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest, R3 für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe und R5 und Re für ein Wasserstoffatom oder eine, freie oder veresterte Hydroxylgruppe stehen, * sowie ihre ungesättigten Derivate mit einer von der Stellung 5 ausgehenden Doppelbindung. Speziell hervorgehoben seien 3,11, 20-Trioxo-19-hydroxy-5a-pregnan, ^1⁴-3,11,2O-Tri-0x0 -19 - hydroxy - pregnen, 3,11,20 - Trioxo -19 - hydroxy -5ß-pregnan und zl⁴-3,ll-Dioxo-17a-methyl-17/?-acetoxy-19-hydroxy-androsten und ihre Äthylenketale.

In den obengenannten Estern bedeuten die Säurereste insbesondere solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und sind z. B. Formiat-, Acetat-, Propionat-, Butyrat-, Trimethylacetat-, Oenanthat-, Capronat-, Decanoat-, Cyclopentylpropionat-, Valerianat-, Benzoat-, Furoat-, Hexahydrobenzoat-, Phenylpropionat- oder Trifluoracetatreste.
Die verfahrensmäßig hergestellten 19-Hydroxyverbindungen können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden pharmakologisch wirksamen 19-nor-Verbindungen übergeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2 g 3,20-Diäthylendioxy-ll-oxo-5a-pregnan in 1300 ml Cyclohexan wird 20 Stunden mit einem Quecksilber-Hochdruckbrenner bestrahlt und dann im Vakuum eingedampft. Das resultierende öl wird an der 30fachen Menge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) in folgende Teile aufgetrennt: 1. Benzolfraktion (700 mg): Durch nochmalige Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II, 21 g) werden mit Petroläther-Benzol-(1 : 1)-Gemisch 60 mg Kristalle isoliert, die eine gelbe Farbreaktion mit Tetranitromethan zeigen.

Im IR-Spektrum (CHCI3) dieser Verbindung treten keine Absorptionsbanden von Carbonyl- oder Hydroxylgruppen auf. Mit 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin wird ein Derivat erhalten, das nach dreimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol bei 5 beginnender Zersetzung ab 180° einen F. von 209 bis 210° aufweist. Gefunden C 58,30, H 6,19°/₀.

2. Benzolfraktion (800 mg): Kristalle, die nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatographie mit dem Ausgangsmaterial identisch sind.

3. Ätherfraktion (900 mg): Erneute chromatographische. Reinigung an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) bewirkt die Abtrennung von 543 mg Ausgangsmaterial mit Benzol und Benzol-Äther-(9 : 1)-Gemisch. Weitere Elution mit diesem und mit (1 : 1)-Gemisch ergeben 100mg einer Substanz, die nach dreimaliger Kristallisation aus Aceton—Petroläther bei 178 bis 179° schmilzt. IR-Spektrum: Bande bei 1710 cm-¹ (CHCl₃). Gefunden C 71,81, H 9,19%.

50 mg dieser Verbindung werden in 10 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung läßt sich quantitativ Ausgangsmaterial isolieren, das an Hand des Schmelzpunkts (178° nach Kristallisation aus Aceton—Petroläther), Mischschmelzpunkts und der Dünnschichtchromatographie identifiziert wird.

4. Ätherfraktion (180 mg): Das kristalline Präparat schmilzt nach dreifacher Umkristallisation aus Aceton—Petroläther bei 196 bis 197°. IR-Spektrum: Bande bei 3610 cm-¹ (CHCl₃). NMR-Spektrum (CDCl₃): (5 = 0,89,1,28 und 3,90 ppm (alles Singletts). Es liegt das 3,20-Diäthylendioxy-lla-hydroxy- !!,W-cyclo-Sct-pregnan vor. [Die Stabilität der tertiären Hydroxygruppe in 11 α-Stellung dieser Verbindung kann durch folgenden Oxydationsversuch demonstriert werden: In eine Lösung von 20 mg Chrom(VI)-oxyd in wenig Pyridin wird eine Pyridinlösung von 20 mg 3,20-Diäthylendioxy-lla-hydroxyll,19-cyclo-5a-pregnan eingetropft und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Filtrieren und Waschen des Rückstandes mit Benzol wird das Filtrat in Äther aufgenommen und die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es resultieren quantitativ Kristalle, die nach Schmelzpunkt, Mischprobe und Dünnschichtchromatographie unverändertes 3,20-Diäthylendioxy-lla-hydroxy-ll^-cyclo-Sa-pregnan darstellen.]

400 mg Blei(IV)-acetat werden ¹^ Stunde im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und dann zusammen mit 150 mg Calciumcarbonat in 10 ml absolutem Benzol zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 220 mg 3,20-Diäthylendioxy-lla-hydroxy-ll,19-cyclo-5a-pregnan in 10ml absolutem Benzol zugefügt und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß gehalten, dann auf Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Das isolierte, teilweise kristalline rohe 3,20 - Diäthylendioxy - 11 - oxo -19 - acetoxy-5a-pregnan (240 mg) wird an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei gleichzeitig Verseifung des Acetatrestes erfolgt. Mit Benzol und Benzol-Äther-(9 : l)-bis-(l : 1)-Gemischen werden 110 mg S^O-Diäthylendioxy-ll-oxo-W-hydroxy-5a-pregnan isoliert, das nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton—Petroläther konstant bei 188 bis 189° schmilzt. IR-Spektrum (CHCl₃): Banden bei 3380 und 1695 cm-¹. NMR-Spektrum (CDCl₃): δ = 0,75, 1,25, 3,78 und 3,93 ppm (alles Singletts). Ein Ansatz von 40 mg 3,20-Diäthylendioxy-ll-oxo-19-hydroxy-5a-pregnan wird 1 Stunde bei 60° in 5 ml Eisessig und 10 Tropfen Wasser entketalisiert. Das Gemisch wird darauf in Wasser aufgenommen und mit Äther 35 mg kristallines Rohprodukt extrahiert. Nach zweimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid—Hexan schmilzt das 3,ll,20-Trioxo-19-hydroxy-5a-pregnan bei 197 bis 198°. [<z]S* = +98,5° (c = 0,558 in CHCl₃). IR-Spektrum: Banden bei 3440 und 1710 cm"¹ (CHCl₃).

Beispiel 2

19,20 g A⁵ - 3,20 - Diäthylendioxy -11 - oxo - pregnen werden in 4 Ansätzen zu 4,8 g in je 1200 ml Cyclohexan während 24 Stunden mit einer Quecksilber-Hochdrucklampe belichtet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das anfallende gelbe öl an einer Säule, mit der 30fachen Menge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) in eine Benzol-, eine Äther- und eine Methanolfraktion aufgetrennt.

Die kristalline Benzolfraktion (12,03 g) stellt, wie durch Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum gezeigt werden kann, unverändertes Ausgangsmaterial dar.

Die Ätherfraktion (3,885 g) wird in Benzol aufgenommen und an 117 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Mit Benzol-Äther-(9 : I)-, -(3 : I)-, -(I : I)- und Äther-Methanol-(9 : 1)-Gemisch lassen sich 1925 mg einer öligen Substanz eluieren, in deren IR-Spektrum (Chloroform) eine Bande bei 3610 cm-¹ (Hydroxylgruppe) und keine Carbonylabsorption zu beobachten ist. Es handelt sich um öliges A⁵-3,20-Diäthylendioxy-11 a-hydroxy-lljW-cyclo-pregnen.

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man daraus durch Umsetzung mit Blei(IV)-acetat das zl⁵ - 3,20 - Diäthylendioxy -11 - oxo -19 - hydroxypregnen vom F. 191 bis 192°, [a]_D = +43° (c = 0,49 in CHCl₃). Daraus läßt sich, wie ebenfalls im Beispiel 1 beschrieben wurde, das z)⁴-3,ll,20-Trioxo-19-hydroxy-pregnen vom F. 202 bis 203°, [_a]_D = +243° (c = 0,52 in CHCl₃), herstellen.

Beispiel 3

2,0 g A⁵-3- Äthylendioxy -11 - oxo - 17a - methyl-17/?-acetoxy-androsten werden in 1 1 Hexan gelöst und während 24 Stunden mit einem Quecksilber-Hochdruckbrenner bei 25° belichtet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in Benzol aufgenommen und an der 30fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität II) ■chromatographiert. Mit Benzol wird unverändertes Ausgangsmaterial eluiert. Die vereinigten Äthereluate (270 mg) werden erneut einer chromatographischen Reinigung unterworfen. Mit Äther-Benzol-Gemischen wird das J⁵-3-Äthylendioxy-lla-hydroxy-17a - methyl -1Ίβ - acetoxy -11,19- cyclo - androsten in einer Ausbeute von 115 mg gewonnen. Dieses weist im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 3630 und 1735 cm-¹ auf. Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man daraus das zl⁵-3-Äthylendioxy-11 - 0x0 - 17a - methyl - Π β - acetoxy -19 - hydroxy - androsten. Letzteres kann, wie ebenfalls im Beispiel 1 beschrieben wurde, in das zl⁴-3,ll-Dioxo-17a-methyl-17/S-acetoxy-19-hydroxy-androsten übergeführt

werden; IR-Spektralbanden bei 2,80, 5,78, 5,87, 6,02, 6,20, 8,15 und 9,73 μ.

Beispiel 4

8,37 g 3,20-Diäthylendioxy-11 -oxo-5/3-pregnan (F. 141 bis 142°) werden in drei Ansätzen in je 1,21 Cyclohexan 24 Stunden mit einem Quecksilber-Hochdruckbrenner belichtet. Das nach der Entfernung des - Lösungsmittels im Vakuum erhaltene ölige Rohprodukt dieser drei Ansätze wird an einer Säule mit der 30fachen Menge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) in Benzol-, Äther- und Methanöleluate aufgetrennt.

Die Benzolfraktion (7,405 g) besteht aus unverändertem kristallinen Ausgangsmaterial, das an Hand des Mischschmelzpunkts und des IR-Spektrums identifiziert werden kann.

Im IR-Spektrum der öligen Methanolfraktion (745 mg) erscheinen Banden bei 3580 und 1710 cm-¹ (Intensität nur etwa 40%) [CHCl₃].

Das ölige Äthereluat (1,117 g) wird an 33 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) weiter chromatographisch zerlegt. Mit Benzol erhält man 361 mg eines Öls, das eine positive Tetranitromethanprobe zeigt und in dessen IR-Spektrum eine starke Carbonylbande bei 1695 cm-¹ (Chloroform) auftritt. In weiteren Benzol- und Benzol-Äther-(9 : 1)-Fraktionen lassen sich 231 mg eines Öls isolieren, das nach nochmaliger Reinigung an 7 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) in Benzollösung (132 mg) in einem Gemisch von 4 ml Eisessig, 8 ml Methanol und 2 ml Wasser während 2 Stunden bei 60° entketalisiert wird. Nach der üblichen Aufarbeitung resultieren 110 mg Kristalle einer Verbindung unbekannter Konstituion, die nach mehreren Kristallisationen aus Äther—Petroläther bei 149,5 bis 150° schmelzen. IR-Spektrum: Banden bei 3560 und 1698 cm-¹ (CHO₈).

C21H30O3.

Berechnet
gefunden

C 76,32, H 9,15%;
C 76,50, H 9,00%.

Mit Benzol—Äther (9 : 1), Äther und Äther-Methanol (9 : 1) werden insgesamt 452 mg ölige Kristalle eluiert, die nach zweimaligem Umlösen aus Äther—Petroläther einen F. von 165 bis 165,5° aufweisen. IR-Spektrum: Banden bei 3640 cm-¹ (CHCl₃). NMR-Spektrum (CDCl₃): δ = 0,91, 1,29 und 3,91 ppm (alles Singletts). Es liegt das 3,20-Diäthylendioxy- 11a-hydroxy- ll,19-cyclo-5^-pregnan vor. Daraus läßt sich nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode das 3,20-Diäthylendioxy-ll-oxo-19-hydroxy-5jö-pregnan vom F. 177°, [a]_D = +21° (c = 0,86 in CHCl₃), herstellen.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-11-oxo-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-unsubstituiertes 11-Oxo-steroid, das nur in 11-Stellung eine freie Oxogruppe aufweist, in einem organischen Lösungsmittel mit ultraviolettem Licht bestrahlt, die gebildete lla-Hydroxy-ll^-cyclo-steroidverbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einem oxydierend wirkenden Schwermetallacylat behandelt, das erhaltene 1 l-Oxo-19-acyloxy-steroid nach bekannten Methoden hydrolysiert und, wenn ,erwünscht, ein gegebenenfalls erhaltenes Ketal in bekannter Weise spaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung in einem aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff ausführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung bei Temperaturen zwischen —10 und +80° durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als oxydierend wirkendes Schwermetallacylat ein Blei(IV)-acylat, insbesondere Blei(IV)-acetat, verwendet.

40 In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 975 173.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

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