DE1178429B - Verfahren zur Herstellung von ?-11-Ketosteroiden der OEstranreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ?-11-Ketosteroiden der OEstranreiheInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Internat. Kl.: C 07 c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/07
Nummer: 1178 429
Aktenzeichen: M 49586IV b /12 ο
Anmeldetag: 6. Juli 1961
Auslegetag: 24. September 1964
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren, nach dem 1-Dehydro-adrenosteron und 11,17-Diketosteroide
der östranreihe durch eine Umlagerungsreaktion unter gleichzeitiger Acylierung in
zf12-ll-Ketösteroide der östranreihe übergeführt
werden können.
Es wurde gefunden, daß man Zl1Ml-Ketosteroide
der östranreihe herstellen kann, wenn man 1-Dehydro-adrenosteron oder ein 13/S-Methyl-ll,17-diketosteroid
der östranreihe mit einem 0,1 bis 5% ·ο Perchlorsäure enthaltenden niederen aliphatischen
Carbonsäureanhydrid umsetzt. Dabei entstehen ein 17/3-Methyl-17a-acyloxy-l 1 -keto-zl 12-steroid sowie das
zugehörige, zwei Acyloxygruppen enthaltende 17^-Methyl-17a-acyloxy-12-acyl-l l-keto-^12-steroid.
Das erhaltene n/J-Methyl-na-acyloxy-ll-keto-,d12-steroid
wird nach bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie oder Kristallisation, aus
dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Das gleichzeitig gebildete nß-Methyl-na-acyloxy-p-acyl-ll-ketozl12-steroid
kann als reine Substanz isoliert und/oder gegebenenfalls durch Wiederholung der Behandlung
mit einem Perchlorsäure enthaltenden niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid ebenfalls in das
entsprechende 17/3- Methyl -17 α - acyloxy -11 - keto-J12-steroid
übergeführt werden. Die Perchlorsäurekonzentration soll zwischen 0,1 und 5%, bezogen
auf das Carbonsäureanhydrid, betragen. Acyloxygruppen der erhaltenen Verbindungen können durch
Behandlung mit verseifenden Mitteln in an sich bekannter Weise in Hydroxygruppen übergeführt werden.
Als niederes aliphatisches Carbonsäureanhydrid, das bei dem Verfahren nach der Erfindung als
Lösungs- und Acylierungsmittel fungiert, kann neben Acetanhydrid z. B. auph Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid
verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt bereits beim Stehenlassen der Reaktionslösung bei Zimmertemperatur. Die Reaktionszeiten
liegen im allgemeinen zwischen 2 und 20 Stunden.
Durch Erwärmen des Reaktionsgemisches kann die Reaktionszeit herabgesetzt werden. Es ist er-Verfahren
zur Herstellung von
J12-ll-Ketosteroiden der östranreihe
J12-ll-Ketosteroiden der östranreihe
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
DipL-Chem. Dr. Klaus Irmscher, Darmstadt --
forderlich, für das Verfahren nach der Erfindung eine Perchlorsäurekonzentration von mindestens
0,1%, bezogen auf das Säureanhydrid, zu wählen, da sonst die Endprodukte nicht mehr in annehmbarer
Ausbeute erhalten werden. Bei Verwendung von z. B. 1-Dehydro-adrenosteron als Ausgangsmaterial
tritt bei einer geringeren Säurekonzentration lediglich die übliche Dienon-Phenol-Umlagerung ein, ohne
daß es in nennenswerter Menge zur Bildung der Endprodukte gemäß dem Verfahren der Erfindung
kommt. Erst bei Perchlorsäurekonzentrationen von 0,1 bis 5%, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,5%,
tritt die Umlagerung zu den erwünschten Endprodukten in genügender Ausbeute ein, wobei auch
ein etwa intermediär gebildetes Dienon-Phenol-Umlagerungsprodukt in die Endprodukte nach dem
Verfahren der Erfindung übergeführt wird. Im allgemeinen sinken die Ausbeuten bei Perchlorsäurekonzentrationen
über 5% wieder ab, weshalb das Verfahren nach der Erfindung in einem Konzentrationsbereich
von 0,1 bis 5% Perchlorsäure durchgeführt wird. Es hat sich als besonders günstig
erwiesen, für das erfindungsgemäße Verfahren Acetanhydrid als aliphatisches Carbonsäureanhydrid zu
verwenden.
Das Verfahren nach der Erfindung läßt sich durch das folgende ReaktionsschemaI charakterisieren:
Reaktionsschema I CH3OR
RCH3 OR
R = ein niederer aliphatischer Carbonsäurerest,
St = ein Steroidrest der östranreihe bzw. des 1-Dehydroadrenosterons.
St = ein Steroidrest der östranreihe bzw. des 1-Dehydroadrenosterons.
' Die n/S-Methyl-Ha-acyloxy-ll-keto-zl^-steroide
werden verfahrensgemäß durch eine völlig neue und überraschende Umlagerung erhalten. Die
409 688/393
13/3-ständige Methylgruppe des Ausgangsmaterials
wandert an die Stelle der direkt benachbarten 17-Carbonylgruppe, so daß sich nach der Reaktion
an der Stelle dieser Carbonylgruppe eine /S-Methyl- und eine α-0-Acylgruppe befinden. Gleichzeitig entsteht
durch diese Umlagerung eine Doppelbindung in Konjugation zu der zweiten, in 11-Steilung vorhandenen
Carbonylgruppe. Die so erhaltenen 17/8-Methyl-17a-acyloxy-ll-keto-/l12-steroide
werden nach bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie, Extraktion oder Kristallisation, aus dem erhaltenen
Rohprodukt abgetrennt und isoliert.
Unter den nach der Abtrennung des 17/3-Methyl-17a-acyloxy-ll-keto-zl12-steroids
aus dem Reaktionsgemisch im Rückstand verbleibenden Verbindungen befindet sich das zugehörige n^-Methyl-Ha-acyloxy-12-acyl-ll-keto-zl12-steroid,
dessen Konstitution aus folgenden Daten abgeleitet wurde:
1. Nach den erhaltenen Analysenwerten und dem ausgewerteten Kernresonanzspektrum enthält
diese Verbindung eine Acylgruppe mehr (Kernresonanzlinie τ ~ 7,65) als das ebenfalls nach
dem Verfahren der Erfindung erhaltene 17/?-Methyl-17a-acetoxy-ll-keto-J12-steroid.
2. Die Verbindung enthält nach dem Kernresonanzspektrum keinen Wasserstoff an einer olefinischen
Doppelbindung, sofern diese nicht bereits im Ausgangsmaterial vorhanden war.
3. Die UV-Absorption zeigt ein Maximum bei }-max = 243 bis 244 πΐμ mit einer Extinktion von
ε ~ 24 000.
4. Im IR-Spektrum liegen charakteristische Banden bei ~ 1745 und 1660 cm x.
5. Die Banden der angulären 13/J-Methylgruppe
des Ausgangsmaterials sind im Kernresonanzspektrum im gleichen Sinne verschoben wie bei
dem ebenfalls nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen 17ß-Methyl-17a-acyloxy-l 1 -keto-J12-steroid
und liegen bei τ~8,9.
6. Die Substanz enthält ebenso wie das gleichzeitig gebildete Il β - Methyl -17 α - acyloxy -11- keto-J12-steroid
im Kernresonanzspektrum eine Linie mit einer Acylbande bei τ ~~ 7,7.
Sofern es erwünscht ist, kann dieses I2-Acyl-11-ketosteroid
durch eine Wiederholung der Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart
von Perchlorsäure ebenfalls in das entsprechende 17jö-Methyl-17a-acyloxy-l I-keto-J12-steroid übergeführt
werden.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien für das Verfahren nach der Erfindung sind 1-Dehydro-adrenosteron,
1-Methyl-l 1-oxo-östron sowie dessen niedere 3-Acylate oder dessen niedere 3-Alkyläther.
Selbstverständlich kann das Verfahren nach der Erfindung auch mit anderen Ausgangsmaterialien
durchgeführt werden. Außer dem erwähnten 1-Dehydro-adrenosteron können im allgemeinen alle
11,17-Diketosteroide der östranreihe als Ausgangsmaterial
verwendet werden. Sie können verschiedene Substituenten und/oder Doppelbindungen enthalten.
So können z. B. Doppelbindungen in 1-, 3-, 4-, 5-, 5(10)- und 9-Stellung vorhanden sein. Als Substituenten
kommen vor allem eine Methylgruppe in 1-, eine Sauerstoffunktion in 3- und ein Fluoratom in
9a-Stellung in Frage.
Verwendet man für das Verfahren nach der Erfindung 1-Dehydro-adrenosteron oder ein 3-Acylat
oder einen 3-Alkyläther von 1-Methyl-l 1-oxo-östron als Ausgangsmaterial, so lassen sich die verfahrensgemäßen
Umsetzungen durch folgendes Schema darstellen:
Reaktionsschema II
'5 O
R3O
Ri = H, ein niederer Alkyl- oder niederer aliphatischer
Carbonsäurerest,
R2 = ein niederer aliphatischer Carbonsäurerest,
R3 = ein niederer Alkyl- oder niederer aliphatischer
Carbonsäurerest.
Aus dem Reaktionsschema II geht hervor, daß sowohl Verbindung I als auch Verbindung II in ein
3-Acylat bzw. einen 3-Alkyläther eines 1,17/S-Dimethyl -18 - nor -1,3,5 (10), 12 - östratetraen -11 - on-3,17a-diol-17-acylates
(III) und eines 1,17/9-Dimethyl-12-acyI-18-nor-1,3,5(10),
12 - östratetraen -11 -on-3,17a-diol-17-acylates
(IV) umgewandelt werden können. Verwendet man die Ausgangsverbindung I, kann jedoch R3 in der Verbindung III nur einen
Acylrest bedeuten. Geht man indessen von Verbindung II aus, so können sowohl 1-Methyl-l 1-oxoöstron
selbst als auch 3-Acylate oder 3-Alkyläther
desselben als Ausgangsmaterial verwendet werden, so daß in diesem Falle das Endprodukt III in
3-Stellung entweder einen niederen Alkyl- oder einen niederen aliphatischen Carbonsäurerest enthält. Als
niedere Alkylreste kommen vor allem der Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, η-Butyl- und tert.Butylrest in Frage. Die niederen aliphatischen Carbonsäurereste enthalten
vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, wie der Acetoxy-, Propionyloxy- oder der Butyryloxyrest.
Ein Konstitutionsbeweis für die Verbindung III,
die sich durch die überraschende Umlagerung nach dem Verfahren der Erfindung bildet, kann z. B. aus
den folgenden experimentellen Ergebnissen abgeleitet werden:
1. Im Kernresonanzspektrum ist ein olefinisch gebundenes Wasserstoffatom und am aromatischen
Ring A des Steroidgerüstes sind 2 Wasserstoffatome nachweisbar.
2. Nach dem UV- und IR-Spektrum liegt ein α,/3-ungesättigtes Carbonylsystem vor.
3. Nach dem IR-Spektrum ist keine unkonjugierte 11-Ketogruppe vorhanden.
4. Aus der Analyse und dem Kernresonanzspektrum ergibt sich das Vorhandensein einer
einen Acylrest liefernden Gruppe außerhalb des Ringes A.
5. Durch die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid läßt sich nachweisen, daß keine Doppelbindung
in Konjugation zum aromatischen Ring vorliegt.
6. Die für die 13^-ständige Methylgruppe des Ausgangsmaterials
charakteristische Bande ist im Kernresonanzspektrum verschoben.
Aus dem Reaktionsschema II geht ferner hervor, daß sich das 12-Acyl-ll-ketosteroidIV verfahrensgemäß
durch Wiederholung der Behandlung mit einem Perchlorsäure enthaltenden Carbonsäureanhydrid
auch in die Verbindung III überführen läßt. Gegebenenfalls kann das Steroid IV nach der
Abtrennung der Verbindung III auch noch zusammen mit der Verbindung II im Reaktionsprodukt vorhanden
sein. Beide Verbindungen können — mit oder ohne Trennung voneinander — unter den angegebenen
Reaktionsbedingungen in die Verbindung III umgewandelt werden.
Das 12-Acetyl-l,17/8-dimethyl-18-nor-l,3,5(10),
n-östratetraen-^na-diol-ll-on-diacetat ist durch
folgende Merkmale gekennzeichnet: Schmelzpunkt: 178 bis 1800C; [a]V= -68° (Chloroform); AmOx=243
bis 244 ηΐμ; E{* = 573 (Äthanol).
Analyse: C25H28O6 (Molekulargewicht' [berechnet]
424,5)
Berechnet ... C 70,7, H 6,7, 3 COCH3 30,4;
gefunden ... C 70,3, H 6,7, 3 COCH3 27,1.
gefunden ... C 70,3, H 6,7, 3 COCH3 27,1.
Das Kernresonanzspektrum zeigt Linien bei τ = 3,28, 7,65, 7,70, 7,78, 8,06 und 8,92.
Das TR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 1755 cm x (Acetylbande), 1660 cm"1 (konjugierte
Carbonylgruppe), 1600 cm ^1 (aromatisches System)
und 1730 cm-1.
Leicht zugängliche Ausgangsmaterialien für das Verfahren nach der Erfindung sind z.B. 11-Oxoöstron
und 1-Dehydro-adrenosteron. 1-Methyl-11-oxo-östron
sowie die entsprechenden 3-Acylate lassen sich durch die bekannte Dienon-Phenol-Umlagerung
aus 1-Dehydro-adrenosteron herstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Herstellung neuer pharmakologisch interessanter
Verbindungen. Die erhaltenen neuen Steroide der östranreihe besitzen nur noch eine sehr geringe
östrogene Wirksamkeit, die sogar noch niedriger ist als die der entsprechenden 1-Methyl-11-oxoöstronderivate.
Trotzdem beeinflussen sie sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Applikation
intensiv den Lipidspiegel. Bei einem Testversuch am Hähnchen wird z. B. der Gehalt an sämtlichen
unverseifbaren Serumlipiden gesenkt. Diese Verminderung des Lipidspiegels betrifft nicht nur das gesamte
Serumcholesterin, sondern auch ein bisher noch nicht näher definiertes Lipid, das in den Aorten
alter, nicht aber junger Ratten auftritt. Ferner wird die Bildung der experimentell am Hähnchen erzeugbaren,
makroskopisch sichtbaren ätheromatösen Veränderungen durch diese Steroide verhindert. Die
nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen der östranreihe eignen sich somit zur
Bekämpfung der Arteriosklerose.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen lassen sich nach den üblichen Methoden
zu allen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten. Man kann daraus die üblichen Dosierungseinheiten herstellen, wie z. B. Pillen, Tabletten,
Dragoes, Emulsionen, Lösungen oder Injektionslösungen.
B ei sρ i e 1 1
a) 50 g 1-Dehydro-adrenosteron werden in 21
Acetanhydrid gelöst und mit 30 g Perchlorsäure versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 7 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen, gießt dann in 151 Wasser ein, rührt 15 Minuten kräftig durch und
extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit eiskaltem 5%igem Natriumhydroxyd säurefrei
und anschließend mit Wasser neutral gewaschen.
Das Chloroform wird abgedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung von restlichem Acetanhydrid
mehrfach in Methanol gelöst; das Gemisch aus Methanol und dem dabei gebildeten Methylacetat
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Äther aufgenommen,
wobei die Hauptmenge des l,17/?-Dimethyl-18-nor-1,3,5(10),
12-östratetraen-3,17a-diol-l 1-on-diacetats kristallisiert. Die noch braunen Kristalle werden
in Chloroform über die 20fache Menge Magnesiurnsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil,
filtriert und aus Äther oder Aceton umkristallisiert. Schmp. 299°C; [α]!7 = -49° (Chloroform);
ληαχ = 244 πΐμ; ΕίΙ = 601 (Äthanol).
Analyse: C23H26O5 (Molekulargewicht 382,4)
Berechnet ... C 72,2, H 6,9, 2 COCH3 22,5; gefunden ... C 72,3, H 6,6, 2 COCH3 23,2.
b) 2 g l,17|8-Dimethyl-18-nor-l,3,5(10),12-östratetraen-3,17a-diol-ll-on-diacetat
werden in 255 ecm
4j Methanol gelöst, mit 1,2 g Kaliumacetat versetzt
und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man engt dann unter vermindertem Druck auf ein
Drittel des Volumens ein, gießt in 400 ecm Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird
mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus
Äther um: l,17j8-Dmethyl-18-nor-l,3,5(10),12-östratetraen-S.na-diol-ll-on-n-acetat;
Schmp. 190 bis 191°C; Xmax = 252 πΐμ; ΕίΙ = 516 (Äthanol);
[a]f = -83° (Chloroform).
c) Die bei der Kristallisation des 1,17/f-Dimethyl-18-nor-1,3,5(10),
12-östratetraen-3,17a-diol-l 1-ondiacetats erhaltene Mutterlauge wird zur Trockne
eingedampft und in Benzol an »Florisil« chromatographiert, wobei man die 5fache Menge an »Florisil«
wie im Beispiel 1, a) verwendet. Das mit Benzol erhaltene Eluat enthält das 12-Acetyl-1,17^-dimethyl-18-nor-l,3,5(10),
12-östratetraen-3,17a-diol-ll-ondiacetat, das aus Methanol umkristallisiert wird.
Schmp. 178 bis 180°C; [a]%4 = -68° (Chloroform);
Imax = 243 bis 244 πΐμ; Εϊ! = 573 (Äthanol).
Durch anschließende Elution der Säule mit Chloroform läßt sich noch eine weitere Menge des
nach Beispiel 1, a) erhaltenen l,170-Dimethyl-18-nor-1,3,5(10),
12-östratetraen-3,17a-diol-l 1 -on-diacetats gewinnen.
20 g l-Methyl-ll-oxo-östron-S-acetat werden in
800 ecm Acetanhydrid gelöst und mit 12 g Perchlorsäure
versetzt. Man läßt 7 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren und arbeitet das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 auf. Das Rohprodukt wird
direkt an der 20fachen Menge »Florisil« chromatographiert. Aus dem mit Benzol erhaltenen Eluat
erhält man nach Abdampfen des Benzols und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Methanol
das 12-Acetyl-l,17j8-dimethyl-18-nor-l,3,5(10), 12-östratetraen-3,17<z-diol-I I -on-diacetat vom Schmp.
178 bis 18O0C. Das mit Chloroform erhaltene Eluat ergibt nach dem Abdampfen des Chloroforms und
Umkristallisation des dabei erhaltenen Rückstandes aus Äther das l,17,3-Dimethyl-18-nor-l,3,5(10),12-östratetraen^na-diol-ll-on-diacetat
vom Schmp. 299° C. Beide Substanzen sind in allen Eigenschaften mit den nach den Beispielen 1, a) und c) erhaltenen
identisch.
B e i s ρ i e 1 3
10 g des nach Beispiel l,c) erhaltenen 12-Acetyll,17/S-dimethyl-18-nor-1,3,5(10),
12-östratetraen-3,17a-diol-ll-on-diacetats vom Schmp. 178 bis 1800C
werden in 400 ecm Acetanhydrid mit 4,6 ecm Perchlorsäure
6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
wie im Beispiel 1, a) wird das Reaktionsprodukt an 150 g »Florisil« chromatographiert. Mit Benzol
wird das Ausgangsmaterial eluiert. Anschließend wird mit Chloroform eluiert und die dabei erhaltene
Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Das erhaltene
l,17/J-pimethyl-18-nor-l,3,5(10), 12-östratetraen-3,17a-diol-ll-on-diacetat
vom Schmp. 297° C ist im IR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel 1, a)
erhaltenen Produkt.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von /I12-Il-Ketcsteroiden
der Ustranreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -Dehydro-adrenosteron
oder ein 13ß-Methyl-ll,17-diketosteroid
der östranreihe mit einem 0,1 bis 5% Perchlorsäure enthaltenden niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid
behandelt und das so erhaltene 17|8-Methyl-17a-acyloxy-l l-keto-id12-steroid nach
bekannten Methoden isoliert und das gleichzeitig gebildete 17/3- Methyl - 17 α - acyloxy - 12 - acyl-Il-keto-zl12-steroid,
das ein UV-Absorptionsmaximum bei 243 bis 244 m μ besitzt, nach bekannten
Methoden isoliert und/oder gegebenenfalls durch Wiederholung der Behandlung mit einem perchlorsäurehaltigen niederen aliphatischen
Carbonsäureanhydrid ebenfalls in das 17/3-Methyl-17a-acyloxy-l 1 -keto-J 12-steroid umwandelt
sowie gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Acyloxygruppen nach
bekannten Methoden zu Hydroxygruppen verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial
1 -Methyl-11 -oxo-östron verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes
aliphatisches Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid mit einem Gehalt von 0,5 bis 1,5% Perchlorsäure
verwendet.
Priority Applications (4)
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---|---|---|---|
DEM49586A DE1178429B (de) | 1961-07-06 | 1961-07-06 | Verfahren zur Herstellung von ?-11-Ketosteroiden der OEstranreihe |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (1)
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DE1178429B true DE1178429B (de) | 1964-09-24 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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1962
- 1962-06-06 CH CH683462A patent/CH412878A/de unknown
- 1962-07-02 DK DK295062A patent/DK109388C/da active
- 1962-07-05 GB GB2581062A patent/GB969393A/en not_active Expired
Also Published As
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---|---|
GB969393A (en) | 1964-09-09 |
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