DE1618058B1 - 1,4-dienstroide - Google Patents
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Description
Diese Erfindung betrifft 1,4-Diensteroide mit einer nicht substituierten 3-Stellung. Diese erfindungsgemäßen
Steroide weisen Steroidhormonwirksamkeit bei Tieren auf, wie dies durch Standardtestverfahren
erwiesen ist. Sie besitzen die ihnen innewohnenden allgemeinen physikalischen Eigenschaften, kristalline
• Feststoffe zu sein, wobei ihre Prüfung durch kernmagnetische
Resonanz, ultraviolett- oder infrarotspektrographische Analyse Spektraldaten ergeben, die
zusammen mit der Art der Ausgangsmaterialien und den verwendeten Syntheseverfahren die molekularen
Strukturen bestätigen, die hier nachfolgend aufgezeigt sind. Beispielsweise ist die Eliminierung des Sauerstoffatoms
aus der 3-Stellung erkennbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1,4-Diensteroide mit einer nicht substituierten 3-Stellung
der allgemeinen Formel (I)
(I)
45
50
in welcher X Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, Y Wasserstoff oder Fluor und Z Wasserstoff oder eine
Methylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen dieser Erfindung, insbesondere diejenigen, in welchen X eine /S-Hydroxygruppe darstellt,
sind Corticolhormone mit Antientzündungs-, niederen catabolischen, glykogenen und thyrnolytischen
Wirksamkeiten. Zusätzlich sind einige der Verbindungen antiandrogene, antogonadotrope oder
antiöstrogene Hormone. Weiterhin haben einige Verbindungen Wirksamkeit, besonders örtliche Wirksamkeit,
bei Hautstörungen, wie Psoriasis, allergischer Dermatitis und ähnlichem.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind z. B.
• 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-ll-hydroxypregna-l,4-dien,
dioxy)-ll/?-hydroxypregna-l,4-dien,
9a-Fluor-ll^-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien
9a-Fluor-ll^-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien
hochwirksame Antientzündungsmittel.
Die vorstehend angegebenen Verbindungen der Formel (I) können nach einem Verfahren hergestellt
werden, welches die selektive Reduktion der Gruppe V in einer 1,4-Dienverbindung der allgemeinen Formel
(II)
Ο—,
(ID
umfaßt, worin X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und V
\l
HO
AcO
oder
v-
ist, worin Ac ein Acylrest, wie carboxylisches Acyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl oder ein offensichtliches
chemisches Äquivalent derselben ist, bis die Umwandlung von V zu einer Methylengruppe im wesentlichen
vollständig abgelaufen ist. Natürlich bedeutet, wie es dem Fachmann klar ist, die Bezeichnung »selektives
Reduzieren« das Ersetzen der oxylierten Gruppe in
3-Stellung mit 1 oder 2 Wasserstoffatomen (abhängig von der Natur von V) ohne irreversiblen Abbau des
Rests des Steroidmoleküls. Eine Verbindung, in welcher V Carbonyl ist, kannmit einem Aluminiumhydrid,
wie LiAlH4 oder AlH3 zu einem A1A-Oien-3-ol reduziert
und dann die Allylalkoholanordnung gespalten werden, wodurch man das Pregna-l,4-dien erhält.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher V eine Hydroxymethylengruppe darstellt, kann
mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, vorzugsweise Lithium, in einem flüssigen Amin, vorzugsweise
Ammoniak, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanols, oder mit Lithium in einem Amin niederen
Molekulargewichts, vorzugsweise Äthylamin, reduziert werden.
Die als Äusgangsmaterialien verwendeten, steroiden l,4-Dien-3-ole sind bekannt oder leicht nach analogen
Verfahren herzustellen, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Ein besonders geeignetes Verfahren, das' die
Verwendung von Aluminiumhydrid vorsieht, wird nachfolgend beschrieben.
Wenn ein Steroid-l,4-dien-3-ol mit einem Alkali oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise
in Gegenwart eines Alkanols, oder mit Lithium in einem Amin niederen Molekulargewichts, vorzugsweise
Äthylamin, gemischt wird, ist das erhaltene Produkt das gewünschte steroide 1,4-Dien. Die Abtrennung
und Reinigung dieses Produkts wird durch Benzolextraktion, chromatographisches Eluieren über
Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Hexan-Gemisch und durch Umkristallisieren aus Aeeton-Hexän oder
anderen Lösungsmitteln und chromatographischen Medien, wie sie dem Fachmann bekannt sind, erreicht.
Die 3-Ol-Gruppe in einer l,4-Dien-3-ol-Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin V Hydroxymethylen
bedeutet, kann unter Bildung einer 3-Acyloxyverbindung der allgemeinen Formel (II) acyliert werden,
in welcher V die Gruppe
IO
AcO
bedeutet, worin Ac eine Acylgruppe ist, vorzugsweise eine solche von 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie eine
carbocyclische Acylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine AÖcylsulfonylgruppe oder einem entsprechenden,
chemischen Äquivalent derselben, und die 3-Acyloxygruppe in der bezeichneten Verbindung kann mit einem
Alkali oder Erdalkalimetall, wie Lithium, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie flüssigem Ammoniak
oder Äthylamin, reduktiv gespalten werden.
Wenn ein Steroid-l,4-dien-3-ol der Formel (II), in welcher V eine Gruppe
H
. \l
darstellt, mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, und einem Überschuß Pyridin gemischt
wird, erfolgt die Lösung des Steroids. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur
ungefähr 16 Stunden stehen, und dann wird das entstandene 3-Acyloxy-l,4-dien-Steroid der Formel
(Π), worin V die Gruppe
\l
40
AcO
bedeutet, nach herkömmlichen Gewinnungsverfahren abgetrennt. Die Reduktion des 3-Acyloxy-l,4-dien-Steroids
wird nach dem zuerst beschriebenen Verfahren durchgeführt Auf diese Weise wird das gewünschte
Steroid-l,4-dien der Formel (I) erhalten.
Obgleich das bevorzugte Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid
ist, ist es für den Fachmann klar, daß ebenso andere Acylierungsmittel, wie beispielsweise
Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid, ein Arylsulfonsäurechlorid oder ein Alkylsulfonsäurechlorid, an
Stelle desselben, verwendet werden können.
Wie bereits oben erwähnt, können die 3-Hydroxy-1,4-dien-Ausgangssteroide
der Formel (II) durch Reduktion mit Aluminiumhydrid der l,4-Dien-3-on-Steroide hergestellt werden.
Um höhere Ausbeuten an reinem Produkt zu erhalten, kann das 3-Hydroxy-l,4-dien-Ausgangssteroid
durch Reduktion des l,4-Dien-3-on-Steroids mit Aluminiumhydrid bei einer Temperatur von unter ungefähr
10° C hergestellt werden. Es wird eine Temperatur '
unter ungefähr 10° C angewandt, weil bei höheren Temperaturen eine Neigung des Alüminiumhydrids
zur Bewirkung von Hydrogenolyse der 3-Hydroxyverbindung und zur Bildung von 1,4-Dienen, gemischt
mit 2,4- und 1,3-Dienen, beobachtet wird. Zur Durchführung dieses Verfahrens wird das Steroid der Formel
(II), in welcher V Carbonyl ist, in ungefähr 50 bis 100 Gewichtsteilen eines inerten Lösungsmittels, wie
Tetrahydrofuran, suspendiert und das Gemisch bei der gewünschten Reaktionstemperatur, wobei —10° C
besonders geeignet ist, abgeschreckt. Eine abgeschreckte, filtrierte Lösung von Aluminiumhydrid
(hergestellt durch Behändem von Lithiumaluminiumhydrid mit Aluminiumchlorid) in einem Lösungsmittel,
wie Äther, wird langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte gerührt, bis die Reaktion
im wesentlichen abgelaufen ist. In den meisten Fällen .ist 1 Stunde ausreichend. Das Produkt wird nach
herkömmlichen Verfahren gewonnen. Ein besonders geeignetes Verfahren besteht darin, ungefähr ein gleiches
Volumen Äthylacetat langsam zuzugeben, während das Gemisch kalt gehalten wird. Dann wird das
kalte Bad entfernt und ungefähr ein gleiches Volumen
gesättigte Natriumsulfatlösung und Wasser zugegeben. Das hydratisierte Aluminiumoxid wird durch Filtrieren
entfernt und das Filtrat mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform,
extrahiert. Bei Verdampfen des Extrakts bleibt das Produkt von Formel (Π), in welchem V eine Hydroxymethylengruppe
ist, als Rückstand zurück.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein Verfahren erhalten werden, das umfaßt:
(a) Die selektive Reduktion eines l,4-Dien-3-ons der Formel (II), in welcher V eine Carbonylgruppe
ist, mit Aluminiumhydrid bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 30° C, bis die Bildung eines
Gemisches der entsprechenden 1,4-Dien-, 2,4-Dien- und 1,3-Dienverbindungen im wesentlichen
abgelaufen ist;
(b) Behandeln des nach a) erhaltenen Gemisches mit Lithium in flüssigem Ammoniak und
(c) Kristallisieren des Gemisches zur Gewinnung des 1,4-Diens, das im wesentlichen frei von
reduzierten Nebenprodukten ist.
Die Bezeichnung »selektives Reduzieren« wird im
Sinne der oben angeführten Erläuterung verwendet. Eine Temperatur von über ungefähr 10° C wird verwendet,
weil bei niedereren Temperaturen die Reaktion dazu neigt, bei der 3-Ol-Stufe stehen zu bleiben und
keine signifikante Ausbeute des gewünschten Produkts der Formel (I) zu bilden. In diesem Verfahren wird das
Ausgangs-l,4-dien-3-on in ungefähr 15 Gewichtsteilen eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran,
suspendiert und eine Lösung von Aluminiumhydrid (hergestellt aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid)
in Äther zugegeben. Dies kann bei Temperaturen unter 100C, sogar beispielsweise bei
— 10°C, erfolgen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf über 1O0C, vorzugsweise ungefähr 25° C5 erwärmt
und die Temperatur beibehalten, bis die Bildung des 1,4-Diens der Formel (I) im wesentlichen abgeschlossen
ist. Das Produkt, das 2,4- und 1,3-Dien-Nebenprodukte
enthält, wird durch Zerlegung des Reaktionsgemisches mit Eis unter nachfolgender Extraktion
mit Chloroform, dann durch Verdampfen des Chloroforms gewonnen. Der Rückstand wird in einem
Gemisch von ungefähr 40 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran, 250 Teilen flüssigem Ammoniak und ungefähr
0,2 bis 1,0 Teil Alkanol, wie l-Methoxy-2-propanol, gelöst. Lithiummetall wird in kleinen Mengen zugegeben,
bis die blaue Farbe ungefähr 5 Minuten bleibt. Die blaue Farbe wird mit Ammoniumchlorid und
heißem, Wasser entfernt, dann das Gemisch mit einem
Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert: Nach Verdampfen des Chloroforms bleibt ein Rückstand
zurück, aus welchem das Produkt der Formel (I) durch Umkristallisieren aus Äther oder Äther-Petroleumäther
erhalten wird. Dieses Produkt ist im wesentlichen frei von Nebenprodukten.
Pharmakologische Versuchsergebnisse
1. 17a,2Ö;20,21-biS'(Methylendioxy)-ll^-hydroxypregna-l,4-dien
erwies sich beim Vergleich mit Desoxycorticosteronacetat als aktiv bezüglich der Reten- ·
tion von Natrium und der Ausscheidung von Kalium (bei Ratten). Die anti-inflammatorische Aktivität der
Verbindung wurde experimentell durch ihre Fähigkeit der Inhibierung eines experimentellinduzierten Ödems
in der Hinterpfote der Ratte bestätigt. Seine Aktivität
beträgt 100% von derjenigen von Triamcinolon. Die Verbindung ist ferner aktiv bezüglich der
Gewichtsreduktion der Thymusdrüse (30% der Aktivität von Triamcinolon). Sie zeigt ferner bei Ratten
eine Granulom-Aktivität von 40% derjenigen von Cortisol bei gleicher Dosis (4 mg/kg) sowie, eine
aktive Leber-Glykogen-Senkung bei 4 mg/kg, ferner 88 % Aktivität von Triamcinolon bei der Herabsetzung
des Pellet-Gewichts bei einer Dosierung von 2 mg introgastrisch pro Tier und 13% Aktivität von Triamcinolon
bei der Erhöhung von Leber-Glykogen bei der gleichen Dosis. Ferner erwies sich die Verbindungim
Granulom-Beutel-Testund gegen Arthritis (N e w b ο ul d, B. B., Brit. Journ. Pharmacol.
Chemoth., 21, S, 127 bis 136 [1963]) als anti-inflammatorisch
wirksam. Auch im Granulom-Pellet-Test nach
C. A. W i η t e r, et al, Federation Proceedings March,
April, 1963, Vol.22, Nr.2, Parti, erwies sich die
Verbindung aktiv. ■
2. 9α - Fluor - 16α - methyl - 17α,20 ;20,21 - bis - (methylendioxy)-ll/?-hydroxypregna-l,4-dien
zeigte bei der Ratte (oral) eine 71%ige Inhibierung bei 0,6 mg/kg im Versuch nach W i η t e r et al, Proc. Soc. Exp. Biol.
und Med., Ill, S. 544 [1962], B uttle et al, Nature,
179, S. 629 [1957], sowie bei der Maus (subkutan) 200 % der Aktivität von Hydrocortison bei der gleichen
Dosis bezüglich der Reduktion des Gewichts der Thymusdrüse.
3. 9a-Fluor-ll^-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)
- pregna -1,4 - dien erwies sich bei der Ratte (oral) ebenfalls als aktiv. Im Carrageenin-Versuch
nach W i η t e r et al sowie B u 111 e et al wurden
32% Inhibierung bei 1 mg/kg und 44% Inhibierung bei 3 mg/kg gefunden. Bezüglich der thymolymphatischen
Rückbildung bei der Maus (subkutan) erwies sich die Verbindung gegenüber Hydrocortison bei der
gleichen Dosis als 100% aktiv. Im Granulom-Pellet-Test bei der Ratte (subkutan) zeigte die Verbindung
200% der Aktivität von Hydrocortison in verringertem Pellet-Gewicht bei gleicher Dosis und 10 000% Aktivität
von Hydrocortison in der Abnahme von Leber-Glykogen bei der gleichen Dosis.
Wenn die Ste'roid-l,4-diene dieser Erfindung als
hormonale Mittel verwendet werden, können sie allein
oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen angewendet werden, wobei das Verhältnis
derselben durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung dem ausgewählten
Anwendungsweg und der .standardpharmazeutischen Praxis bestimmt wird. Beispielsweise können sie oral
in der Form von Tabletten oder Kapseln, die Exzipienten,
wie Stärke, Milchzucker,, bestimmte Arten
von Ton usw. enthalten, angewendet werden. Sie können sublingual in der Form von Tabletten oder
Pastillen, in welchen der Wirkstoff mit Zucker und GetreidesirupSj Geschmackstoffen und Farbstoffen
gemischt und dann ausreichend dehydrätisiert wird, um das Gemisch zum Pressen in eine feste Form
geeignet zu machen, verabreicht werden. Sie können in der Form von Lösungen oral angewendet werden,
die Färb- und Geschmackstoffe enthalten können oder welche parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös
oder subkutan injiziert werden können. Zur parenteralen Anwendung können sie in der Form
einer sterilen Lösung verwendet werden, wobei diese andere gelöste Stoffe, beispielsweise ausreichend Salzlösung oder Glucose enthalten, um die Lösung
isotonisch zu machen.
Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel wird mit der Form der Anwendung und der
besonderen, ausgewählten Verbindung wechseln. Darüber hinaus wird sie mit den besonderen unter Behandlung
stehenden Lebewesen wechseln. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen
begonnen, die wesentlich geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung
durch kleine Zugaben erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Es
wurde im allgemeinen gefunden, daß, wenn die Zubereitung oral angewendet wird, größere Mengen
des Wirkstoffs zur Herstellung der gleichen Wirkung erforderlich sein werden, gegenüber einer kleineren,
parenteral angewendeten Menge. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung am wünschenswertesten in einer Konzentrationshöhe angewendet,
die im allgemeinen wirksame Ergebnisse erzielen wird, ohne irgendwelche nachteilige oder
schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, und vorzugsweise liegt diese Höhe im Bereich von ungefähr
0,1 bis ungefähr 400 mg pro Tag, obgleich die vorausbezeichneten Abänderungen erfolgen können. Jedoch
wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg pro Tag zur Erreichung wirksamer
Ergebnisse am wünschenswertesten verwendet.
B e i s pi ell ' ·
17α-20 ;20,21-bis-(Methylendioxy)-1 l|8-hydroxypregna-l,4-dien
(a) 17α,20 ;20,21-bis-(Methylendioxy)-3 £11/S-dihydroxypregna-l,4-dien
Zu einer gerührten Lösung von 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy) -11/? - hydr oxypregna -1,4 - dien - 3 - on
(20,6g) in 11 Tetrahydrofuran bei -100C wird
Lithiumaluminiumhydrid (20,6 g) in kleinen Anteilen zugegeben und das Gemisch bei —10° C 45 Minuten
gerührt. Die Reaktion wird durch Zugeben von 900 ml Aceton in einer solchen Geschwindigkeit
beendet, daß die Temperatur 20° C nicht übersteigt. -Wasser (1350 ml) wird zugegeben und das Gemisch
mit Filterhilfe filtriert. Vakuumverdampfen ergibt 17,71 g Zwischenprodukt.
(b) 17a,20 ;20,21»bis-(Methylendioxy)-ll£-hydroxypregna-l,4-dien
Zu 4,51 Ammoniak in einem Kolben, der mit
einem Trockeneis/Acetonkühler ausgestattet war, werden 17,7 g 17α,20;20,21-^8-(Μβ1%1βηα^)-3,11£-αΐ-hydroxypregna-l,4-dien,
gelöst in 1,131 Tetrahydro-
furan, das 11,0 ml l-Methoxy-2-propanol enthielt,
zugegeben. Hierzu werden dann Stück um Stück 857 mg Lithium (die blaue Farbe besteht 5 Minuten)
zugegeben. Festes Ammoniumchlorid, dann 11 Wasser, werden zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch
über Nacht offen unter dem Abzug stehen. Wasser (800 ml) wird zugegeben und das Gemisch mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann zu einem
kleinen Volumen unter Vakuum verdampft. Äthylacetat wird zugegeben und das Gemisch zu einem öl
unter Vakuum verdampft. Methanol wird zugegeben und die Lösung geimpft. Das rohe Produkt (7,15 g),
gelöst in Benzol, wird in eine Kolonne von 210 g Aluminiumoxid in Benzol gebracht. Das Eluieren
mit Benzol ergibt kristalline Fraktionen, wobei man nach Umkristallisieren aus Methanol das Produkt
erhält (4,524 g), Schmelzpunkt 186 bis 188°C? Ia]2D -49° (1% CHCl3), keine selektive Ultraviolettabsorption
über 220 ηΐμ, λ S 2,86, 3,50 μ usw. Errechnet
für die Bruttoformel C23H32O5: 71,10% C,
8,30% H; gefunden: 70,89% C, 7,99% H.
9a-Fluor-16a-methyl-l l/3,17a,21-trihydroxypregnal,4-dien-20-on
(a) 17a,20;20,21-bis-(Methylendioxy)-9a-fluor-16a-methyl-3£,ll|S-dihydroxypregna-l,4-dien
17a,20;20,21 - bis - (Methylendioxy) - 9a - fluorlöa-methyl-ll^-hydroxypregna-l^-dien-S-on wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf — 10°C gekühlt. Aluminiumhydrid (hergestellt aus 276 mg LiAlH4 und 300 mg AlCl3) in 25 ml Äther wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde bei —10° C fortgesetzt. Während das Reaktionsgemisch kalt gehalten wird, werden 30 ml Äthylacetat während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Zerstoßenes Eis wird zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit NaHCO3 gewaschen und dann zur Trockne gebracht. Nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan werden 300 mg Produkt erhalten, Schmelzpunkt 122 bis 140° C. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Ätherpetroleum schmilzt die Verbindung bei 180 bis 181° C. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt zwei Flecken (3a- und 3/S-ol), in dem UV-Spektrum ist keine selektive Absorption. Errechnet für C24H33O6F: 66,01% C, 7,61% H, 4,35% F; gefunden: 66,46% C, 7,72% H, 4,11% F.
17a,20;20,21 - bis - (Methylendioxy) - 9a - fluorlöa-methyl-ll^-hydroxypregna-l^-dien-S-on wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf — 10°C gekühlt. Aluminiumhydrid (hergestellt aus 276 mg LiAlH4 und 300 mg AlCl3) in 25 ml Äther wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde bei —10° C fortgesetzt. Während das Reaktionsgemisch kalt gehalten wird, werden 30 ml Äthylacetat während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Zerstoßenes Eis wird zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit NaHCO3 gewaschen und dann zur Trockne gebracht. Nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan werden 300 mg Produkt erhalten, Schmelzpunkt 122 bis 140° C. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Ätherpetroleum schmilzt die Verbindung bei 180 bis 181° C. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt zwei Flecken (3a- und 3/S-ol), in dem UV-Spektrum ist keine selektive Absorption. Errechnet für C24H33O6F: 66,01% C, 7,61% H, 4,35% F; gefunden: 66,46% C, 7,72% H, 4,11% F.
Die nachfolgenden Kennzeichen werden bei dem KMR-Spektrum beobachtet: 0,92, doublet, 2 H,
J-6,6 cP (C16), 1,13, singlet, 3H(C18); 1,41 und 1,43,
2 singlets, 3 H, (Q9 von 3a- und 3/S-ol); 3,99; singlet,
2H(C21), 4,00 bis 4,50, multiplets, 2H(C3 und C11);
4,90 bis 5,30, multiplets (wahrscheinlich 2AB-Quartette), 4 H (Methylen von BMD) 5,30 bis 6,10, multiplets,
3 H (C1, C2, C4) p. p. m.
(b) 9a-Fluor-16a-methyl-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-l l/?-hydroxypregna-l,4-dien
300 mg 17a,20;20,21-bis-(Methylendiöxy)-9a-fluor-16a
- methyl-31,1 IjS-dihydroxypregna-1,4-dien werden
in 30 ml Tetrahydrofuran, 150 ml flüssigem Ammoniak und 0,1 ml l-Methoxy-propan-2-ol gelöst, dann
20 mg Lithium während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben. Dann werden 6 Tropfen Wasser (klare,
farblose Lösung) und dann weitere 30 mg Lithium, wobei man die blaue Farbe 15 Minuten beläßt,
zugegeben. Das Gemisch wird dann mit heißem Wasser (200 ml) entfärbt, mit Chloroform extrahiert
und aus Hexan-Äther auskristallisiert unter Bildung von 100 mg Kristallen. Das Umkristallisieren aus
Hexan-Äther ergibt die Produkte, Schmelzpunkt 178 bis 1880C; Errechnet für C24H33O5F: 68,55% C,
7,90% H, 4,51% F; gefunden: 68,55% C, 7,81% H. KMR-Kennzeichen bei 0,95, d, 3 H, 1,17 s, 3 H;
1,43, S, 3 H; 2,62 m, 2 H; 3,98, s, 2 H; 4,27, m. IH;
4,90 bis 5,20, m, 4 H; (wahrscheinlich 2 AB-Quartette), 5,2 bis 5,9, m, 3 Hp.p.m. Keine selektive Absorption
in dem UV-Spektrum. IR-Spektrum: 2,92, 3,44, 3,52 usw.
9a-Fluor-ll^-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien
9a-Fluor-3f,lljS-dihydroxy-17a,20;20,21-
bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien
9a - Fluor -11/? - hydroxy - 17a,20;20,21 - bis - (methylendioxy)-pregna-l,4-dien-3-on (B e y 1 e r und Sarrett, US 2 888 457 [445mg]) wird in Tetrahydrofuran (30 ml) angeschlämmt und bei —10° C abgeschreckt. Die abgeschreckte, filtrierte Lösung von Aluminiumhydrid in Äther (hergestellt aus 0,32 g LiAlH4 und 0,27 g AlCl3 in 22 ml Äther) wird langsam der abgeschreckten Schlämme zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei —10° C gerührt. Äthylacetat (25 ml) wird dann tropfenweise zugegeben, wobei das Gemisch kalt gehalten wird. Das kalte Bad wird entfernt und gesättigte Na2S04-Lösung (5 ml) und Wasser zugegeben. Das hydratisierte Aluminiumoxid wird durch Filtrieren entfernt und der Filterkuchen gründlich mit CHCl3 gewaschen. Die Schichten in dem kombinierten Filtrat werden abgetrennt und eine wäßrige Phase mehrmals mit frischen Teilen CHCl3 extrahiert. Die kombinierte, organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergibt ein gräuliches Pulver, das mit heißem Isopropyläther gründlich extrahiert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erfolgt das Zerkleinern des sich ergebenden Glases mit Hexan, wodurch man das kristalline Produkt, 165 mg, erhält, Schmelzpunkt 179 bis 183° C. Die Bruttoformel C23H31FO6 (422,48) erfordert 65,38% C, 7,40% H; gefunden: 65,65% C, 7,13% H. λ^2,90 bis 2,94, 3,43, 3,50, 5,92 bis 6,25 (w) μ.
9a - Fluor -11/? - hydroxy - 17a,20;20,21 - bis - (methylendioxy)-pregna-l,4-dien-3-on (B e y 1 e r und Sarrett, US 2 888 457 [445mg]) wird in Tetrahydrofuran (30 ml) angeschlämmt und bei —10° C abgeschreckt. Die abgeschreckte, filtrierte Lösung von Aluminiumhydrid in Äther (hergestellt aus 0,32 g LiAlH4 und 0,27 g AlCl3 in 22 ml Äther) wird langsam der abgeschreckten Schlämme zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei —10° C gerührt. Äthylacetat (25 ml) wird dann tropfenweise zugegeben, wobei das Gemisch kalt gehalten wird. Das kalte Bad wird entfernt und gesättigte Na2S04-Lösung (5 ml) und Wasser zugegeben. Das hydratisierte Aluminiumoxid wird durch Filtrieren entfernt und der Filterkuchen gründlich mit CHCl3 gewaschen. Die Schichten in dem kombinierten Filtrat werden abgetrennt und eine wäßrige Phase mehrmals mit frischen Teilen CHCl3 extrahiert. Die kombinierte, organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergibt ein gräuliches Pulver, das mit heißem Isopropyläther gründlich extrahiert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erfolgt das Zerkleinern des sich ergebenden Glases mit Hexan, wodurch man das kristalline Produkt, 165 mg, erhält, Schmelzpunkt 179 bis 183° C. Die Bruttoformel C23H31FO6 (422,48) erfordert 65,38% C, 7,40% H; gefunden: 65,65% C, 7,13% H. λ^2,90 bis 2,94, 3,43, 3,50, 5,92 bis 6,25 (w) μ.
9a-Fluor-ll£-hydroxy-17a,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pfegna-l,4-dien
9a-Fluor-3f,ll/3-dihydroxy-17α,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-l,4-dien
(1,1 g), gelöst in Tetrahydrofuran (82,5 ml) und l-Methoxy-2-propanol
(0,4 ml) wird zu trockenem flüssigem Ammoniak (550 ml) zugegeben. Lithiummetall (40 mg) wird nach
und nach zugegeben und die leicht trübe blaue Lösung 5 Minuten gerührt. Wasser (33 Tropfen) werden zugegeben,
bis die Lösung gerade klar und farblos wird. Zusätzliches Lithiummetall (25 mg) wird zugegeben
und die klarblaue Lösung weitere 15 Minuten gerührt. Die Farbe wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser
entfernt und das überschüssige Ammoniak durch die Zugabe von heißem Wasser (ungefähr 11) ausgetrieben.
209 529/562
9 ίο
Die Extraktion mit CHCl3, danach Trocknen der KMR 3 Protonen singlet 1,08 (C-18); 3 Protonen
organischen Phase über Na2SQ4. und Entfernen des singlet 1,45 (C-19); .2 Protonen multiplet 2,62 (C-3);
■Lösungsmittels unter Vakuum ergeben einen glas- !Protonen singlet 4,01 (C-21); 1 Protonen multiplet
ähnlichen Feststoff, der nach zwei Umkristallisierun- 4,31 (C-Il); 4 Protonen multiplet 5,05 bis 5,23 (Bisgen
aus Äther-Hexan das Produkt, 600 mg, ergibt, 5 methylendioxymethylen); 3 Protonen multiplet 5,30
Schmelzpunkt 168 bis 174°C. 122,88, 3,42, 3,49 μ. bis 5,90 (C-I, C-2, C-4) p.p.m.
Claims (1)
- Patentanspruch:1,4-Diensteroide mit einer nicht substituierten 3-Stellung der allgemeinen Formel (I)■O-i(I)in welcher X Wasserstoff oder eine. Hydroxygruppe, Y Wasserstoff oder Fluor und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
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