DE2503135C3 - Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel

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DE2503135C3
DE2503135C3 DE2503135A DE2503135A DE2503135C3 DE 2503135 C3 DE2503135 C3 DE 2503135C3 DE 2503135 A DE2503135 A DE 2503135A DE 2503135 A DE2503135 A DE 2503135A DE 2503135 C3 DE2503135 C3 DE 2503135C3
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Description

CH2OR3
in der jeder der Reste -OR1, -OR2, -OR3 und — OR4 eine freie Hydroxylgruppe oder eine mit Essigsäure, Benzoesäure oder Bernsteinsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und der Rest R5 ein Wasserstoffatom oder der Methylrest, oder wenn die Reste -OR1, -OR2, -OR3und -OR4 die Hydroxylgruppe bedeuten, auch der Diäthylaminoäthyl- oder der Glucoserest ist, und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Sericosid.
3. Sericinsäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gewebe einer Pflanze der Art Terminalia sericea in an sich bekannter Weise mit einem niedermolekularen Alkanol, einem niedermolekularen Dialkylketon oder einem Ester aus einem niedermolekularen Alkanol und einer niedermolekularen Alkancarbonsäure extrahiert, den erhaltenen Extrakt gewünschtenfalls mit einem flüssigen Kohlenwasserstoff teilweise reinigt, aus dem gegebenenfalls teilweise gereinigten Extrakt die Sericinsäure und/oder das Sericosid durch Behandeln einer wäßrigen Lösung desselben oder einer Mischung aus Wasser und einem niederen Alkanol mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, gewünschtenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, isoliert und gewünschtenfalls die isolierte Sericinsäure oder das Sericosid in üblicher Weise mit den entsprechenden Säuren oder ihren Derivaten verestert, sie hydrolysiert oder in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 neben einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial, Bindemittel oder Zusatzstoff.
Diese Extrakte besitzen einen hohen Gehalt an Terpenverbindungen und enthalten neben den bekannten Verbindungen Arjunsäure und Arjunetin, zwei bislang unbekannte Verbindungen, die als Sericinsäure und Sericosid bezeichnet werden. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um die 2ix,3j3,19a,24-Tetrahydroxyolean-12-en-28-carbonsäure und den D-Glucopyranosidester dieser Verbindung. Diese Verbindungen können durch die allgemeine Formel I
Die Erfindung betrifft Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
Die Pflanzen von Terminalia (Familie der Combretaceae) finden sich in Afrika, Asien, Australien und dem tropischen Amerika. Es wurde nunmehr gefunden, daß man aus Pflanzen einer besonderen Art dieses Genus, nämlich Terminalia sericea, Extrakte gewinnen kann, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.
HO
HO
COOR
CH2OH
wiedergegeben werden, in der R im Fall der Sericinsäure ein Wasserstoffatom und im Fall des Sericosids den Glucoserest bedeutet.
Es hat sich gezeigt, daß Sericinsäure und Sericosid wertvolle vernarbende und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, die sie besonders zur Behandlung von Hauterkrankungen geeignet machen, so daß sie beispielsweise in kosmetische Produkte eingearbeitet und zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden können. Sericinsäure und Sericosid können auch in Derivate überführt werden, die ähnlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften entfalten. Sie sind wie die nachstehenden Vergleichsversuche zeigen, vorteilhafter wirksam als das aus der DE-OS 20 50 072 bekannte Aluminiumglycyrrhetat bzw. das in der FR-PS 15 30 410 beschriebene Asiaticosid. Bevorzugterweise sind die Reste R1 bis R4 Acetylreste. Pharmakologisch unbedenkliche Salze leiten sich beispielsweise von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium oder Eisen ab. Bei Verbindungen, die den Diälhylaminoäthylrest enthalten, können verträgliche Salze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R4O \,
R1O
R2O
(ID
COOR5
CH2OR3
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial oder Zusatzstoff enthalten, werden durch Mischen des Wirkstoffs mit dem Bindemittel, dem Trägermaterial oder den Zusatzstoffen hergestellt. Beispiele für Bindemittel oder Trägermaterialien sind Stärke, Lactose, Propylenglykol, Triäthanolamin, Wasser und die Gärung verhindernde Mittel.
■ Beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, das darin besteht, daß man das Gewebe einer Pflanze der Art Terminalia sericea mit bestimmten organischen Lösungsmitteln extrahiert, werden insbesondere die Wurzeln oder die Rinde der Wurzeln verwendet.
Bei den als organisches Lösungsmittel verwendeten niedermolekularen Alkanolen handelt es sich um solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanoi oder eines der Butanole. Bei den niedermolekularen Dialkylketonen enthalten die Alkylgruppen bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise werden Aceton, Methyläthylketon oder Diisopropylketon verwendet Als Ester aus einem niedermolekulsren Alkanol und einer niedermolekularen Alkancarbonsäure werden solche verwendet, die sich von Alkanolen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solchen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanoi, einem Butanol oder Amylalkohol und einer Alkancarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, ableiten.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton oder Äthylacetat
Wenn das organische Lösungsmittel mit Wasser mischbar ist, kann man auch Mischungen aus dem Lösungsmittel und Wasser verwenden.
Vorzugsweise entfernt man vor dem Isolieren der Sericinsäure und/oder des Sericosids aus dem Extrakt fettige und harzartige Substanzen, beispielsweise durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels aus dem Extrakt und Behandeln des in dieser Weise erhaltenen Rückstands mit einem flüssigen Kohlenwasserstoff. Vorzugsweise verdünnt man den Rückstand, bevor man ihn mit dem Kohlenwasserstoff in Berührung bringt, mit Wasser oder einer Alkohol/Wasser-Mischnng. Die fettigen und harzartigen Substanzen werden vorzugsweise in dem Kohlenwasserstoff gelöst und können daher abgetrennt werden, :ndem man die gebildete Kohlenwasserstofflösung abdekantiert
Es hat sich gezeigt, daß die Sericinsäure im allgemeinen in chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln besser löslich ist als in Wasser, während das Sericosid im allgemeinen in wäßrigen Lösungsmitteln besser löslich ist als in chlorierten Kohlenwasserstoffen. Das Isolieren der Sericinsäure und des Sericosids aus dem teilweise gereinigten Extrakt, den man in der oben beschriebenen Weise erhalten hat umfaßt vorzugsweise eine Fraktionierstufe, in der der Extrakt in eine Sericinsäure und andere nicht-glucosidische Terpene enthaltende Fraktion (Fraktion A) und eine Fraktion aufgespalten wird, die Sericosid und andere Terpenglucoside enthält, indem man eine Lösung des teilweise gereinigten Extraktes in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem niederen Alkanol (beispielsweise einem der vorstehend angegebenen Alkohole) mit einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Dichloräthan, in Berührung bringt und die in dieser Weise gebildeten Lösungen in Wasser und dem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel trennt.
Die wäßrige Lösung kann dann mit einem Alkohol auf eine Alkoholkonzentration von nicht weniger als 60% verdünnt und von proteinhaltigem Material getrennt werden, indem man eine neutrale oder basische Bleiacetatlösung zusetzt und den gebildeten Niederschlag abfiltriert Das Filtrat kann dann zur Beseitigung des alkoholischen Lösungsmittels zu einem wässerigen Konzentrat eingedampft werden, aus dem man die Terpenglucoside wiederholt mit einer Butanol/Benzol-Mischung, vorzugsweise 3/1 bis 4/1, extrahiert
Die Lösung in der Butanol/Benzol-Mischung kann dann auf ein geringes Volumen eingeengt werden, wonach man den Rückstand in Isopropyläther gießt Der in dieser Weise gebildete Niederschlag enthält die Hauptmenge der Terpenglucoside (Fraktion B).
Die Sericinsäure und das Sericosid können durch Kristallisation oder durch Chromatographie aus den Fraktionen A bzw. B gewonnen werden.
Die Herstellung der Sericinsäurederivate erfolgt in an sich bekannter Weise. So kann man beispielsweise die Sericinsäure durch Verestern mit a-Brom-(tetraacetyl)-glucose, gefolgt von einer sukzessiven Abspaltung der Acetylgruppen, in das Sericosid überführen, das man seinerseits durch Verseifen in die Sericinsäure überführen kann.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 A. Herstellung der Fraktionen A und B
Man extrahiert 200 kg fein gemahlene Wurzel von Pflanzen der Art Terminalia sericea unter schwachem Rückfluß viermal unter Verwendung von jeweils 6001 wäßrigen Alkanols. Man dampft die vereinigten Extrakte im Vakuum auf ein Volumen von 100 1 ein und extrahiert den wässerigen Rückstand dreimal mit Ligroin, wobei man jeweils 1001 Ligroin verwendet Das Ligroin, das die aus dem Rückstand abgetrennten Fettsäuren, Harze und jS-Sitosterin enthält, wird abdekantiert, wonach man den Rückstand in Form einer Lösung in Äthanol mit 3001 Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 1001 Dichloräthan extrahiert.
Die in dieser Weise erhaltene Dichloräthanlösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und ergibt 2,5 kg eines Rückstandes, der Sericinsäure und andere freie Triterpene enthält (Fraktion A).
Der nach dem Extrahieren mit Dichloräthan verbleibende wässerige Rückstand wird mit 5001 Äthanol verdünnt und mit 10 kg in 301 Äthanol gelöstem neutralen Bleiacetat versetzt Es bildet sich ein voluminöser Niederschlag, den man über Nacht absitzen läßt Der Niederschlag wird abzentrifugiert und verworfen, während die Wasser/Äthanol-Phase im Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 1 eingeengt wird. Das wässerige Konzentrat wird dreimal mit einer tert-Butanol/Benzol-Mischung (3/1, Volumen/Volumen) extrahiert, wobei man jeweils 1001 dieser Mischung verwendet.
Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer 10%igen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen und dann im Vakuum auf 201 eingeengt Das in dieser Weise erhaltene Butanolkonzentrat wird unter heftigem Rühren in 150 1 Diäthyläther eingetragen. Es bildet sich ein Triterpenglucoside enthaltender Niederschlag, der abzentrifugiert und getrocknet wird. Man erhält 5 kg des Produktes, das Sericosid und andere Triterpenglucoside enthält (Fraktion B).
B. Herstellung von gereinigter Sericinsäure durch Kristallisation
Man löst 1 kg der Fraktion A in 5 1 Äthanol, entfärbt ' die Lösung mit Aktivkohle, engt sie auf 3 1 ein und läßt
D. Herstellung von Sericosid durch
Kristallisation
Man löst 1 kg der Fraktion B in 6 1 Äthanol, entfärbt die Lösung mit Aktivkohle und dampft sie zu einem Volumen von 3 1 ein. Dann gibt man 1 1 heißes Wasser (mit einer Temperatur von etwa 500C) zu und läßt die Flüssigkeit über Nacht stehen. Es kristallisieren 600 g rohes Sericosid aus, die nach der Umkristallisation aus verdünntem Alkohol 250 g reines Sericosid mit den folgenden Analysenwerten ergeben: Schmelzpunkt 206 bis208°Cund[«]o= +5,4° (c= 2, Pyridin).
E. Chromatographische Herstellung von Sericosid
Man löst 1 kg der Fraktion B in 31 einer Chloroform/Äthanol-Mischung (8/2; Vc-lumen/Volumen) und chromatographiert die Lösung über 30 kg Siliciumdioxidgel, indem man mit der genannten Lösungsmittelmischung eluiert. Die Fraktionen, die die einzelnen reinen Produkte enthalten, werden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 320 g Sericosid mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208° C bzw. 210 g Arjunetin.
Beispiel 2
Methylsericat
Man löst 10 g Sericinsäure in 50 ml Chloroform und behandelt die erhaltene Lösung bis zur vollständigen Umsetzung mit einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. Man engt die Lösung im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um.
sie über Nacht stehen. Es kristallisieren 300 g rohe Sericinsäure aus, die durch mehrfache IJmkristallisation aus verdünntem wässerigen Alkohol oder Essigsäure 200 g reine Sericinsäure mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 282° C ergeben, [α]? = +37,8° (c = 0,32, 95%iges Äthanol).
Man kann weitere Mengen der Sericinsäure gewinnen, indem man die Mutterlaugen vereinigt, zur Trockene eindampft und den gebildeten Rückstand in Aceton unter Verwendung von Essigsäureanhydrid acetyliert Man erhält 80 g Sericinsäuretriacetat, das nach der Umkristallisation aus Eisessig bei 183° C schmilzt unO folgende Analysenwerte besitzt: [o.]d= +4° (c= 2, 95%iges Äthanol); IR-Spektrum: 3630,1745 und 1705 cm-1.
Durch Verseifen mit alkoholischer Kaliumhydroxidlösung kann man das Sericinsäuretriacefit in Sericinsäure mit einer solchen Reinheit umwandeln, daß die Eigenschaften dieses Materials vollständig identisch mit denen des Produktes sind, das in der oben angegebenen Weise durch Kristallisation erhalten wurde.
C. Chromatographische Herstellung von
Sericinsäure
Man löst 1 kg der Fraktion A in 3 Volumina Chloroform und chromatographiert die Lösung über eine Säule, die mit 15 kg Siliciumdioxidgel gefüllt ist, indem man mit einer Chloroform/Äthanol-Mischung (95/5) eluiert. Die Fraktionen, die die einzelnen reinen Komponenten enthalten, werden aufgefangen und vereinigt und ergeben nach der Umkristallisation aus Methanol 250 g reine Sericinsäure mit einem Schmelzpunkt von 278° bis 282°C und 20 g Arjunsäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222°C.
Beispiel 3
Tribenzoyl-metiiylsericat
Man löst 10 g Methylsericat in 5OmI wasserfreiem Pyridin und setzt 9,24 g Benzoylchlorid zu. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und gießt sie dann in Wasser. Das ausgefällte Tribenzoylmethylsericat besitzt nach der Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 199° C.
Beispiel 4
Diäthylaminoäthylsericat
Man löst 10 g Kaliumsericat in 50 ml Dimethylformamid und behandelt die Lösung mit 3 g Diäthylaminoäthylchlorid. Man läßt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 50° C stehen und gießt sie dann in 600 ml Wasser. Es bildet sich ein voluminöser Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Isopropanol umkristallisiert wird. Das Produkt schmilzt bei 105 bis 108°C.[(x]d= + 19,7° (c= 1,C2H5OH).
Beispiel 5
Methyltetraacetylsericat
Man löst 20 g Methyltriacetylsericat in 30 ml Essigsäureanhydrid und setzt 1 ml konzentrierte Perchlorsäure zu. Man läßt die Reaktionsmischung 1 Stunde stehen und gießt sie dann in 500 ml Wasser, wodurch das Produkt ausgefällt wird, das nach dem Abfiltrieren aus Äthanol auskristallisiert wird. Das Produkt schmilzt bei 223° C.
Beispiel 6
25
40
45 Methyl-tetraacetyl-iea-sericat
Man löst 10 g Methyl-triacetyl-sericat in 50 ml 40%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und läßt die Lösung 30 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert das Produkt ab, fällt es aus und kristallisiert es nach dem Trocknen aus Hexan um. Man erhält 6 g Methyl-tetraacetyl-ieA-sericat mit einem Schmelzpunkt von 194°C.[«]d= + 12,6° (c=0,4 in C2H5OH).
Beispiel 7
2,3,24-Trihemisuccinyl-Derivat der Sericinsäure
Man löst 10 g Sericinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin und setzt 10 g Bernsteinsäureanhydrid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 6 Stunden auf 80° C, kühlt sie dann ab und verdünnt sie mit 800 ml Chloroform.
Man wäscht die Lösung bis zur vollständigen Entfernung des Pyridins mit einer 10%igen wässerigen Chlorwasserstoffsäurelösung und engt sie dann zur Trockene ein und trocknet das Material über Na2SO^
Der Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert und ergibt 11 g des 2,3,24-Trihemisuccinyl-Derivats der Sericinsäure, das einen Schmelzpunkt von 105 bis 108° C aufweist.[a]o= +2,65° (c= 2, C2H5OH).
Der folgende Versuchsbericht veranschaulicht die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Es wurden Versuche zum Vergleich der pharmakologischen Eigenschaften von Sericinsäure und Sericosid (erfindungsgemäße Verbindungen) mit Aluminiumglycyrrhetat (einer Verbindung der DE-OS 20 50 072) und Asiaticosid (dem Glycosid der in der FR-PS 15 30 410 beschriebenen Asiatsäure) durchgeführt. Insbesondere
wurden die entzündungshemmenden, narbenbildenden (heilenden) und Anti-Ulcus-Aktiviläten der Verbindung bestimmt. Die Ergebnisse waren folgende:
1. Entzündungshemmende Aktivität
Die entzündungshemmenden Aktivitäten von Sericosid, Sericinsäure, Aluminiumglycyrrhetat und Asiaticosid wurden durch Messen des Ausmaßes, bis zu welchem ein durch subplantare Verabreichung von Carrageenin und Ratten erzeugtes Ödem durch intraperitoneale Verabreichung der Substanzen inhibiert werden kann, bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 niedergelegt, aus denen entnommen werden kann, daß Sericosid und Sericinsäure wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, die denjenigen von Aluminiumglycyrrhetat und Asiaticosid überlegen sind.
Tabelle I
Entzündungshemmende Aktivität gegenüber dem durch Carrageenin induzierten Ödem bei der Ratte
Behandlung Dosis Anzahl der Tiere Ödemvolumen in ml*) Prozentuale
Substanz mg/kg (2) Inhibierung
des Ödems
(D
—
Kontrollversuch 100 10 0,31 ±0,010 _
Sericosid 100 10 0,10 ±0,008**) 67
Sericinsäure 100 10 0,11 ±0,006**) 64
Aluminiumacetylglycyrrhetat 100 10 0,15 ±0,009**) 51
Asiaticosid 10 0,23 ± 0,009***) 26
*) Durchschnittswert ± mittlere quadratische Abweichung.
**) Signifikant verschieden (P <0,05) von dem Durchschnittswert, erhalten mit den Kontrollversuchen nach dem »t«-Test nach Student.
***) Signifikant verschieden (P <0,05) von dem Durchschnittswert, erhalten mit dem Sericosid nach dem »t«-Test nach Student.
(1) Die Dosen wurden 30 Minuten vor der subplantaren Injektion von Carrageenin intraperitoneal verabreicht.
(2) Maximalvolumen des Ödems, gemessen 3 Stunden nach der subplantaren Injektion von Carrageenin.
2. Narbenbildende Aktivität
Die narbenbildenden Aktivitäten von Sericosid, Sericinsäure, Aluminiumglycyrrhetat und Asiaticosid wurden an der Ratte nach dem von Morton und M a 1 ο η e (Arch. Int. Pharmacodyn. Then 196, Π 7,1972) beschriebenen Verfahren bestimmt Die Behandlung der Wunden wurde unter Verwen-
dung einer 10%igen Suspension der untersuchten Verbindungen in Wasser mit einem Gehalt von 2% Carboxymethylcellulose (CMC) durchgeführt. Täglich wurde eine Dosis von 0,1 ml aufgebracht
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II niedergelegt aus der entnommen werden kann, daß Sericosid die Heilung in einem größeren Ausmaß als die anderen untersuchten Verbindungen stimuliert
Tabelle II
Vernarbungs-Aktivität bei experimentellen Wunden von Ratten
Behandlung
Substanz
ml/Ratte/
Tag
Anzahl
der
Tiere
Prozentuale Remargination*)
!.Tag
2. Tag
3. Tag
5. Tag
6. Tag
5,0 ±1,2 11,5 ±1,4 20,5 ±2,7 39,6 + 3,2 57,2 ±2,9
15,9±1,3X) 25,8±1,5X) 39,7 ± 1,9 x) 55,2±2,6X) 70,1 ± 2,1 *D)
12.4 ± 1,2X) 26,0 ± 2,1x) 40,1 ± 2,5x) 49,4 ± 1,7x) 60,1 ± 1,9
14.5 ± 1,4x) 27,1 ± 2,5*) 39,9 ± 2,4x) 48,7 ± 2,3X) 59,0 ±2,2
7,2 ±1,3 20,5±l,9x) 32,8±2,8X) 42,3 ±2,4 61,2 ±2,1
Anmerkung: Eine örtliche Behandlung wurde an jedem der Tage durchgeführt, an denen Messungen erfolgten (1., 2., 3., 5.
und ö.Tag).
*) Durchschnittswert ± mittlere quadratische Abweichung.
x) Signifikant verschieden (P <0,05) von den Kontrollversuchen (2% CMC) auf Basis des »t«-Tests nach Student °) Signifikant verschieden (P <0,05) von Sericinsäure, Aluminiumacetylglycyrrhetat und Asiaticosid auf Basis des »t«-Tests nach Student
Kontrollversuch 0,1 14 (2% CMC)
Sericosid 0,1 14
Sericinsäure 0,1 14
Aluminiumacetyl- 0,1 14 glycyrrhetat
Asiaticosid 0,1 14
10
3. Anti-Ulcus-Aktivität
Die Anti-Ulcus-Aktivitäten von Sericosid, Sericinsäure und Asiaticosid wurden durch Verabreichen der Verbindungen an Ratten bestimmt, bei denen Magengeschwüre nach der Methode von Shay induziert worden waren.
Die Verbindungen wurden oral in Dosen von
Tabelle III
200 mg/kg 42,30, 25 und 6 Stunden vor und unmittelbar nach der Unterbindung des Pylorus verabreicht.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle III niedergelegt, aus der zu ersehen ist, daß die prozentuale Erniedrigung des Ulcus-Index für Sericosid und Sericinsäure größer ist als für Asiaticosid. Demzufolge sind die zuerst genannten Verbindungen hinsichtlich ihrer Anti-Ulcus-Aktivität überlegen.
Nach der Methode von Shay induziertes Magengeschwür bei der Ratte
Behandlung Dosis Anzahl Anzahl der Ulcera einer jeden Klasse (2) Ulcus- Prozentuale Er
Substanz mg/kg der
Tiere		 I II III IV V Index niedrigung des
Ulcus-Index im
(D Vergleich zu
Kontrollversuchen
Kontroll versuch - 13
(Gummi arabicum
Sericosid 200 13
Sericinsäure 200 13
Asiaticosid 200 12
36 10 9 9
(338) (180) (100) (180) (180)
369 (369)
(279) (279)
380 (380)
1
(10)
3
(30)
4
(40)
0 3
(0) (60)
2 9
(40) (180)
1 2
(20) (40)
39,5
46,7
-48 -45 -37,7
(1) Die Dosen wurden 5mal oral verabreicht, und zwar 42, 30, 25 und 6 Stunden vor und unmittelbar nach dem Abschnüren des Pylorus.
(2) In Klammern das Produkt aus der Anzahl der Ulcera und dem numerischen Wert, der den einzelnen Klassen nach den Bewertungskriterien von TO. Keyrilainen und M.K. Paasonen, Acta Pharmacol, et Toxicol. 13, 22, 1957, zugeteilt wird.
LD50 an der Ratte
Die LD50 wurde an der Ratte (und zwar sowohl bei oraler, als auch intraperitonealer Verabreichung) bestimmt und ergab folgende Werte:
Sericinsäure
Sericosid
Aluminiumacetylgiycyrrhetat
> 4000 mg/kg
> 4000 mg/kg
> 3300 mg/kg
Wirkung gegen das durch Ultraviolettstrahlung hervorgerufene Erythem
An Meerschweinchen wurde durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht ein Erythem nach der Methode von Wi η d e r u. a. (Arch. Int Pharmacodyn. 106, 261, 1968) tiCI UtCIt.
Dann wurden Sericosid und Sericinsäure auf die rasierte Haut von männlichen Albino-Meerschweinchen (durchschnittliches Gewicht 300 bis 400 g) in Form eines 5%igen Gels (von dem man 200 mg verwendet) 1 Stunde vor der Bestrahlung aufgetragen. Die Tiere wurden 18 Stunden vor der Bestrahlung rasiert und 3
Minuten mit einer 500-Watt-Quecksilberdampflampe
bestrahlt, die in einem Abstand von 18 cm angeordnet
war.
Die Kontrolltiere wurden mit einem ähnlichen Gel behandelt, das nicht die Wirkstoffe Sericosid oder Sericinsäure enthielt.
Die untersuchten Verbindungen waren in der Lage, das Erythem zu reduzieren, wobei sich die deutlichste Wirkung nach 8 Stunden ergab, wie aus den in der folgenden Tabelle !V angegebenen Werten hervorgeht.
Tabelle IV
UV-Erythem bei Meerschweinchen
Behandlung Anzahl der Erythem Bewertung**) 6 Std. 8 Std. 22 Std.
Tiere 2 Std. 4 Std. 2,55 ±0,34 2,35+0,18 1,05 ±0,23
Kontrolle 10 1,15+0,17 2,40 + 0,30 1,95 ±0,22 1,30 ± 0,25*) 0,70 ±0,15
Sericosid 10 0,75 + 0,17 1,70 ± 0,23 (23,5) (44,7) (33,3)
(34,8) (29,2) 2,05 ±0,22 1,35 ±0,18*) 0,60 ±0,10
Sericinsäure 10 0,95 ±0,12 1,80 ± 0,21 (19,6) (42,5) (42,8)
(17,4) (25)
*) Nach dem Duncan-Test (Variationsanalyse) ergibt sich ein signifikanter Unterschied (P <0,05) gegenüber den Kontrolltieren. **) 0 = kein Erythem, 0,5 = schwache Rötung, 1 = starke Rötung, 2 = deutliches Erythem. Bemerkung: In Klammern ist die prozentuale Inhibierung im Vergleich zu den Kontrolltieren angegeben.
Beispiel 8
Dieses Beispiel betrifft pharmazeutische Präparate, die dadurch hergestellt werden, daß man die Wirkstoffe mit den angegebenen Trägermaterialien, Bindemitteln oder Zusatzstoffen vermischt.
1 %iges Gel für lokale Anwendung
1) Sericosid 1 g Trägermaterial (Propylenglykol, hochmolekulares Carboxyvinyfpolymerisat als Verdickungsmittel, Äthylalkohol, Triethanolamin, Wasser, die Gärung verhinderndes
Mittel) ad 100 g
2) Sericinsäure 1 g Trägermaterial (Propylenglykol, hochmolekulares Carboxyvinylpolymerisat als Verdickungsmittel, Äthylalkohol, Triäthanolamin, Wasser, die Gärung verhinderndes
Mittel) ad 100 g
1 %ige Salbe für lokale Anwendung
Sericosid 1 g
Trägermaterial (Glycerin, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche
Triglyceride, Lanolinöl, Propylenglykol, Wasser) ad 100 g
Suspension für orale Verabreichung
Sericinsäure 1 g
Trägermaterial (Natriumalginat, Maisstärke, Saccharose, Wasser, die
Gärung verhinderndes Mittel) ad 100 g
Pulver für lokale Anwendung
1) Sericosid 2 g
Trägermaterial (auf einem inerten Trägermaterial adsorbiertes Lanolin, Maisstärke, Magnesiumstearat, Talkum) ad 100 g
2) Sericinsäure
Trägermaterial (auf einem inerten Trägermaterial adsorbiertes
Lanolin, Maisstärke, Magnesiumstearat, Talkum)
Ampulle für Injektionszwecke
1) Sericinsäure
Trägermaterial (Propylenglykol, Äthylalkohol, steriles pyrogenfreies Wasser)
2) Sericosid
Trägermaterial (Propylenglykol, Äthylalkohol, steriles pyrogenfreies Wasser)
Lutschtablette
1) Sericosid
Trägermaterial (Maisstärke,
Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Natriumalginat, Zucker, Gummi arabicum, Magnesiumcarbonat)
2) Sericinsäure
Trägermaterial (Maisstärke,
Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Natriumalginat, Zucker, Gummi arabicum, Magnesiumcarbonat)
Transparentes Gel
Sericinsäure
Trägermateria! (Propyienglykol,
Triäthanolamin, Wasser die Gärung verhinderndes Mittel)
Transparentes Gel
Sericosid
Trägermaterial (Propylenglykol,
Triäthanolamin, Wasser, die Gärung verhinderndes Mittel)
Tabletten
Sericosid
Trägermaterial (Stärke, Lactose)
ad 100 g 10 mg
ad 1 ml 20 mg
ad 2 ml 20 mg
ad 250 mg 10 mg
ad 200 mg
10g ad 200 g
5g ad 200 g
100 mg ad 500 mg

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    i. Terpenverbindungen der allgemeinen Formel
    R4O
    R1O
    R2O
    COOR5
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