DE2711927A1

DE2711927A1 - Pharmazeutisch wirksame polyphenole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2711927A1
Application number: DE19772711927
Authority: DE
Inventors: Attilio Bonati; Giuseppe Mustich
Original assignee: Inverni Della Beffa SpA
Current assignee: Inverni Della Beffa SpA
Priority date: 1976-03-23
Filing date: 1977-03-18
Publication date: 1977-10-06
Also published as: ES457091A1; BE852741A; PT66301A; CH633289A5; JPS52116473A; GB1575004A; US4166861A; FR2345441A1; FR2345441B1; PT66301B; CH635093A5; GR59771B

Description

DR. BFRG I)IPL -ING. STAPF DIPL-ING Sf MWABI: DR OR. S

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 8602 45

AnwaltSrikte 2

INVERNI DELLA BLTFA G. P.A. MATLANT / ITALIEN'

Pharmazeutisch wirksame Polyphenyle und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame Polyphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Catechin (1) und Epicatechin (II) sind in der Natur verbreitet vorkommende Polyphenole.

D/b

WO 43 98 33 10

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8 München 80. Maucrkirchi-rMrjlte Telegramme Bl RGSTAPI PATENT München TElFX 05 24 5Wi BlRd d

Banken: Bayerische Vereinshank München 453 100 Hypu-Bank München 38901X12624 Postscheck München 65343-808

Es wurde gefunden, daß Lpicatechin und bestimmte neue Catechin unü Epicatechinderivate eine bemerkenswerte choleretische, hypocholesterinämische, hypolipidamische und lebersch 1 tzen- :ie Wirkung besitzen und eine relativ geringe Toxizität haben.

Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zubereitungen, die Epicatechin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Ketale oder Ester des Catechin oder fies Kpieatechin und einon pharmazeutisch verträglichen Füllstoff oder Träger enthalten.

L>ie Ester und Ketale des Catechin und Lpicatechin können die •51 !gemeine Formel III oder IV haben.

IV

In Formel III bedeuten K., K_ und R_ jeweils Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R_u und R^ bedeuten jeweils eine Niedrigalky!gruppe (mit der unten beschriebenen Bedeutung).

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* stein Formel IV bedeutet mindestens eines von R₁, FL·, R„, R_ und R_ eine Acylgruppe, die anderen bedeuten jeweils eine Acylgruppe oder Wasserstoff. Diese Ester und Ketale sind
ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Ist eine Verbindung der Formel III oder IV ein Catechinderivat, dann befindet sich die —OR.-Gruppe in der 3-Konfiguration; ist die Verbindung ein Epicatechinderivat, befindet sich die —OR.-Gruppe in der α-Konfiguration.

Die durch R., R„, R_, R_ß und R₇ dargestellten AcylradiKale können von Säuren der Formel RCOOH abgeleitet werden, worin R eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe, eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe, eine Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe, eine Aralkenyl- oder substituierte Aralkenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet.

Obwohl die Begrenzung des Molekulargewichts der Säure RCOOH nach oben kaum kritisch ist, sollte die Säure im allgemeinen nicht mehr als 20, vorzugsweise nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise sollten die durch R dargestellten substituierten oder nichtsubstituierten Alkylgruppen substituierte oder nichtsubstituierte Niedrigalkylgruppen sein, d.h. Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl; diese Gruppen können gerade Ketten wie η-Butyl oder verzweigte Ketten wie

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Isopropyl haben oder cyclisch sein, wie z.B. Cyclohexyl. Ferner werden die Alkyl- und Alkeny!bestandteile der substituierten und nichtsubstituierten Aralkyl- und Aralkenylgruppen vorzugsweise von Niedrigalkyl- und Niedrigalkenylgruppen abgeleitet, wobei der Eegriff "Niedrig" die oben angegebene Bedeutung hat.

Die durch R dargestellten Arylgruppen sowie die Arylbestandteile der Aralkyl- und Aralkenylgruppen sind vorzugsweise Phenyl. Diese Arylgruppen können, wie oben beschrieben, selbst mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein.

Durch R dargestellte heterocyclische Gruppen können z.B. stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen, wie Pyridyl, sein.

Mögliche Substituenten an der R-Gruppe der Carbonsäuren RCOOH sind beispielsweise Halogen, Hydroxy, Alkoxy (vorzugsweise Niedrigalkoxygruppen, die von den oben beschriebenen Niedrigalkylgruppen abgeleitet sind), verestertes Hydroxy, insbesondere mit einer Säure R COOH verestertes Hydroxy, worin R ein wie oben beschriebenes Niedrigalkyl bedeutet.

Besonders bevorzugt wird die Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen, bei denen eines oder mehrere der durch R., R„, R-, R_ und R- dargestellten Acylradikale von Säuren abgeleitet werden, die in ihrer freien oder veresterten Form choleretische, hypocholesterinämische oder hypolipidämische Wirkung haben. Solche Säuren sind z.B. Nikotinsäure, Kaffeesäure, Acetylferulasäure

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und 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Verbindungen der Formel III und IV, die Ester sind, durch Umsetzung von Catechin, Epicatechin oder einem Catechin- oder Epicatechinketal mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. einem Säureanhydrid oder Acylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Pyridin oder Dioxan. Die Reaktion kann, je nach der Reaktionsfähigkeit des Acylierungsmittels, bei Zimmer- oder höherer Temperatur durchgeführt werden.

In einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren können Verbindungen der Formel III aus Catechin, Epicatechin oder einer Verbindung der Formel IV, in der R_fi und R_ Wasserstoff bedeuten, durch Umsetzung mit einem Keton in Gegenwart einer Katalysatorsäure hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die Epicatechin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Ketale oder Ester des Catechin oder Epicatechin, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen, wodurch die erwähnten Wirkstoffe in eine geeignete Darreichungsform gebracht werden, z.B. durch Mischen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

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Die besondere galenische Form der erfindungsgemäßen Zubereitung hängt von der vorgesehenen Anwendunpsweise ab; die Zubereitung kann in amorpher Form oder in Form von Einheitsdoser. angeboten werden. Beispiele hierfür sind für die parenterale Verabreichung geeignete sterile Flüssigkeiten oder für die orale Verabreichung geeignete Formen wie z.B. Tabletten, Kapseln, bragees, Lösungen oder Suspensionen.

Bei der Herstellung dor erfindungsgemäßen Zubereitungen kann eine Vielzahl von Trägern verwendet werden, deren Art jedoch von der vorgesehenen Anwendungsweise der Zubereitung abhängt. Ls geiiören dazu Konservierungsmittel, Puffer, Verdickungs-, -,usper.dierungs-, otabilisierungs-, benetzungs- und Emulgierungsmitte1, Färb- und Geschmacksstoffe, besondere Beispiele geeigneter Träger sind Carboxyvxnylpolymere, Propylenglycol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte Pflanzentriglyceride, Fettsäureester oder Propylenglycol, Triethanolamin, Glyzerin, Stärke, Lactose, Saccharose, Cellulosesorbitol, Bentonit, Cellulose, Hethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, Siliciumdioxidpulver, Titandioxid, Lecithin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, usw.

Die Isolierung von Epicatechin und die herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.

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Beispiel 1

Isolierung von Epicatechir.

35 kg Rinde von Aesculus hippocastanum L. wurde mehrmals iv.it 80 Liter 50% Alkonol in 'wasser extrahiert. Aus der. vereinigten Wasser- Alkoholextrakten wurde das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Konzentrat wurde dann wiederholt mit A'thylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck auf etwa ?0 Li ter konzentriert. Das Konzentrat wurde dann unter kräftigem Rühren in 100 Liter Hexan gegeben.

Nach Abfiltrieren und Trocknen wurden 1,2 kg rohes Catechin erhalten, das durch wiederholte Kristallisation aus Alkohol 130 g reines Epicatechin ergab.
Fp. 236-238 °C, Zersetzung [a]hg = -69° (7% in Äthanol).

Beispiel 2

Epicatechinacetonide

6 g Epicatechin wurden unter Rühren bei 0 C in 50 ml Aceton gelöst. Salzsäuregas wurde 1 Minute lang durch die Lösung geblasen, das Reaktionsgemisch wurde schließlich in 500 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gegeben und wiederholt mit 100 ml Äthylacetat extrahiert.

Die kombinierten organischen Phasen wurden zu 50 ml konzentriert und in 5 Volumen Chloroform gegeben. Nach Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags wurden 3,8 g Acetonide in Form eines weißen amorphen Pulvers erhalten.

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(Gefunden: C 65,50; H 5,32; für C₁₈H₁₈O₆ wird benötigt: C 65, «45; H 5,45).

Beispiel 3

Catechxnacetonxdtrxacetat

5 g Catechinacetonid wurden in 2 5 ml Pyridin gelöst und der Lösung 25 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Diese Lösung blieb dann über Nacht bei Zimmertemperatur zur Reaktion stehen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren bei 1-5 ⁰C in 500 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser zur Neutralitat gewaschen. Nach Auskristallisierung aus einem Isopropanol- Wassergemisch wurden 5 g Catechxnacetonxdtrxacetat erhalten. Fp. des Produktes 120-122 °C.

(Gefunden: C 63,12; H 5,30; für C_2l4H_2liO_g wird benötigt: C 6 3,16; H 5,26).

Beispiel '4 Catechinpentaacetat

Die Reaktion wurde wie in Beispiel 3 ausgeführt, jedoch mit 5 g Catechin als Ausgangsmaterial. Es wurden 5 g Catechinpentaacetat erhalten; Fp. 131-132 ⁰C.
(Gefunden: C 59,87; H 4,82;
für C₂₅H₂₁₊O₁₁ wird benötigt: C 60; H 4,8).

Beispiel 5 Epxcatechxnpentanxcotinat

2,5 g Epicatechin wurden in 2 5 ml Pyridin gelöst und 25 g Niko

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tinsäureanhydrid, das in 1ÜO ml Pyridin gelöst war, wurden der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren in einem thermostatisch kontrollierten Bad 12 Stunden bei 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand durch wiederholte Ausfällung in einem Aceton- Hexangemisch gereinigt. Es wurden 5,2 g Epicatechinpentanicotinat erhalten.

(Gefunden: C 66,22; H 3,48; N 8,52; für C₁₊₅K₂₉N₅O₁₁ wird benötigt: C 66,76; H 3,56; N 8,59).

Beispiel 6

Catechinpentacaffeat

1,8 g Catechin wurden in 30 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wurde in eine Suspension von 6 g Thionylkaffeesäurechlorid in 20 ml Pyridin gegossen. Das Gemisch blieb über Nacht bei

Zimmertemperatur zur Reaktion stehen und wurde dann unter

Rühren in 500 ml Wasser bei 4-5 ⁰C gegossen.

Das gesamte Produkt wurde dann wiederholt mit Chloroform extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden im Gegenstrom mit kaltem Wasser zur Neutralität gewaschen. Nach Verdampfen zur Trockne wurden 5 g eines amorphen Produktes erhalten.

(Gefunden: C 6 5,39; H 3,9; für C₆₀H₄₁₄O₂₁ wird benötigt: C 65,45; H 4).

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bpjsniel 7

Lpicatechinpenta(acety Iferulat)

5 £ Lpicatechin wurden in 30 ml Pyridin gelöst und iif Lesung in eine Uuspension aus 3ü g Acetylferulasäurechlorid in 100 η·.1 Pyridin gegossen. Das Gemisch blieb 48 Stunden bei Zimmertemperatur zur Reaktion stellen und wurde dann unter Rühren bei 4-5 C in 1000 ml V/asser gegor.sen. Das Produkt wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert und die kombinierter, organischen Phasen wurden im Gegenstrom mit Wasser bei 4-5 ⁰C zur Neutralität gewaschen.

Der Rückstand wurde dann mit 100 ml Aceton aufgenommen und das Filtrat unter Rühren in ^r>00 ml Hexar. gegossen. "lach Abfiltrieren des i>iiederschlags und Trocknen wurden 13 g Kpicatechir.penta(acetylferulat) als amorphes weißes Pulver erhalten.

(Gefunden: C 65,15; H 4,69;
für C₇₅Wg₁^₂₆ wird benötigt: C 65,22; H 4,64).

Bei?;piel 6

Catechin-penta-2-(p-chlorphenoxy)-2-metnyl-propionat 5,2 g Catechin wurden in 30 ml Dioxan gelöst und die Lösung wurde in eine Suspension aus 25 g 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl propionsäurechlorid in 100 ml Pyridin gegossen. Das Gemisch blieb bei 40 ⁰C über Nacht zur Reaktion stehen und wurde dann unter Rühren bei 4-5 ⁰C in 800 ml Wasser gegossen. Es wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert und die organischen Pha-

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271 I 9 '4*·

sen wurden im Gegenstrom mit Wasser bei 4-5 C zur Neutralität gewaschen und anschließend zur Trockne konzentriert. Es wurden 12 g eines amorphen weißen Pulvers erhalten. (Gefunden: C 69,3; H 5,12; Cl 3,16; für C₆₅H₅₉ClO₁₆ wird benötigt: C 69; H 5,22; Cl 3,14).

Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Versuche beschrieben:

A. Choleretische Wirkung

Die choleretische Wirkung wurde mit den von R. Lambert in "Surgery of the Digestive System in the Rat" 1965 beschriebenen Verfahren bestimmt. Es wurden Sprague Dawley Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 230 g verwendet. Die Produkte wurden intraperitoneal in Dosen von 100 mg/kg injiziert, das Gallevolumen und der entsprechende trockene Rückstand wurden innerhalb von 1 bis 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Es wurde gefunden, daß Epicatechin und Catechinpentaacetylferulat das Gallevolumen um 38% bzw. 64% und den trokkenen Gallenrückstand um 35% bzw. 36% verglichen mit den Grundwerten erhöhen. Diese Zunahmen sind signifikant.

B. Wirkung auf den Lipidstoffwechsel

1. Hypolipidämische Wirkung nach Gabe von Olivenöl Die hypolipidämische Wirkung wurde bei Sprague Dawley Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 160 g bestimmt, bei denen Hyperlipidämie durch orale Verabreichung von 20 ml/kg Olivenöl an Tiere, die 16 Stunden ohne Futter gewesen waren, indu-

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ziert wurde. Es wurden zwei Behandlungen mit den zu prüfenden Produkten durchgeführt (bei Gruppen von 18 Tieren), die erste Behandlung 2 Stunden vor der Olivenölgabe, die zweite 2 Stunden nach der Verabreichung. Die Dosen wurden oral gegeben und entsprachen 100 mg/kg. Die Ratten wurden 2 Stunden nach der
letzten Behandlung geschlachtet und die Triglyceride im Plasma wurden mit der colorimetrischen Methode der SIGMA CHEM Co. gemessen. Es wurde gefunden, daß Epicatechin und Pernicotinylcatechin die Konzentration der Triglyceride im Plasma signifikant um 42% bzw. 27% verglichen mit den Kontrollwerten verringern.

2. Triton-Hyperlipidämie

Hyperlipidämie wurde durch intravenöse Verabreichung von
225 mg/kg Triton WR 1339 in physiologischer Lösung an
Sprague Dawley Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 200 g, die 2·* Stunden ohne Futter gewesen waren, induziert.
Die zu prüfenden Produkte wurden intraperitoneal in Dosen von 100 mg/kg injiziert, und zwar 50 mg/kg unmittelbar nach der
Tritongabe und 50 mg/kg nach 4 Stunden. Nach weiteren 4 Stunden wurden die Tiere geschlachtet und das Cholesterin und die Triglyceride im Plasma gemessen.

Es wurde gefunden daß, verglichen mit den Kontrollwerten,
Pernicotinylcatechin und Peracetylcatechin signifikant die Kon— zentration von Cholesterin um 21,1% bzw. 16,3% und die Konzentration der Triglyceride um 28,7% bzw. 23,1% verringern.

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3. Lipidstoffwechsel in der normal gefütterten Katte Die Versuche wurden mit Sprague Dawley F.atten mit einem Durchschnittsgewicht von 200 g durchgeführt, die normale Lipidwerte hatten und denen die Produkte intraperitoneal in einer einzelnen Dosis von 100 mg/kg verabreicht worden waren. Wach 2 Stunden wurden die Tiere geschlachtet und die freien Fettsäuren im Plasma wurden gemessen. Ls wurde ^c-f ^r. den, daß Catechinacetonid und Pernicctinylcateehin dir Konzentration der freien Fettsäuren signifikant um 25,8% bzw. 13,1%, verglichen mit den Kontrollwerten, verringern.

C. Vergleich der choleretischen und hypolipidämischen Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und Catechin

1. Choleretische Wirkung - Orale Verabreichung

Die choleretische Wirkung von Catechin und Epicatechin wurde wie in Absatz A bestimmt, jedoch wurden die zu prüfenden Substanzen oral in einer Menge von 200 mg/k£ verabreicht. Aus den in Tabelle 1 dargestellten Ergebnissen ist ersichtlich,daß Epicatechin eine wesentlich höhere choleretische Wirkung als Catechin besitzt und der choleretische Effekt außerdem von längerer Dauer ist.

2. Choleretische Wirkung - Intraperitoneale Verabreichung Die choleretische Wirkung von Catechin und Catechinpentacetylferulat wurden wie in Absatz A bestimmt.

Aus den in Tabelle 2 dargestellten Ergebnissen ist ersichtlich, daß Catechinpentacetylferulat eine ausgeprägte choleretische

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Wirkung besitzt, wenn es intraperitor.eal verabreicht wird. Dies ergibt sich aus Messung des Gallevolumens und des trockenen Gallerückstandes 3 Stunden nach der Behandlung. Catechin zeigt keinen statistisch signifikanten choleretischen Effekt.

3. Hypolipidämische Wirkung - Wirkung bei durch Olivenöl induzierter Hyperlipidämie

Die hypolipidämische Wirkung von Catechin und Epicatechin wurde wie in Absatz B 1 oben beschrieben bestimmt. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich,hat Epicatechin einen ausgeprägten hypolipidämischen Effekt, während Catechin keine statistisch signifikante hypolipidämische Wirkunp zeigt, wenn es unter ähnlichen Bedingungen verabreicht wird.

D. Toxizität

Catechin ^LD50'^{N 200}° ^m£^/kS P^{er os}

LD₅₀> 1000 mg/kg i.p.

Catechinpentaacetylferulat ^LD50 ^V ^^{000 m}C/^kß i.p

Die folgenden Zusammensetzungen sind Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung:
1. Tabletten mit Zuekerüberzup,

Catechinperacetylferulat 150 mg

Träger (Maisstärke, Lactose, Talk, Magnesiums tearat, Natriumalginat, Zucker, Gummi-

arabicum, Magnesiumcarbonat) nach Bedarf 4 50 mg

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-W-

2. Tabletten

Epicatechin 100 mg

Träger (Stärke, Lactose) nach Eedarf UOO mg

3. Kapseln

Epicatechin 200 mg

Träger (Lactose, Magnesiumstearat) n.bedarf 2 50 mg

H. Weiche Gelatinekapseln

Catechinperacetylferulat 200 mg

Träger (Pflanzenöl, hydrogenierte Pflanzenöle,
Bienenwachs, Sojalecithin, weiche Uberzuggelatine) nach Bedarf 500 mg

5. Sirup

Epicatechin 2

Träger (Propylenglycol, Polyäthylenglycol 400, Sojalecithin, Carboxyvinylpolymer, Triäthanolamin, gereinigtes Wasser)

nach bedarf 100

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Tabelle 1 Choleretische Wirkung in der wachen Ratte

-4 O CO c:

.c-

O O OO

cn

	Gallevolumen (ml)	2 Stunden nach der Behandlung	3 Stunden nach der Behandlung	Trockener Rückstand (mg)	2 Stunden nach der Behandlung	3 Stunden nach der Behandlung
Behandlung	vor der Behandlung	0,84 i 0,02* (+ 13)	0,81 + 0,03	vor der Behandlung	18,2 ι 0,37* (+ 21)	16,6 +_ 0,81
Catechin 200 mg/kg per os	0,79 +_ 0,02	1,02 i 0,07* (+ 59)	0,89 ^ 0,09* (+ 39)	16,0 _+ 0,60	18,1 + 2,0* (+ 46)	16,5 +_ 2,13* (+ 33)
Epicatechin 200 mg/kg per os	0,65 + 0,07	12,u *. 1,81

C*

* Signifikant verschieden (P < 0,05) vom Durchschnittswert vor der Behandlung gemäß "t"-Test nach Student.

Die Zahlen in Klammern peben die prozentuale Zunahme verglichen mit den Werten vor der Behandlung an.

CD

Tabelle 2 - Choleretische Wirkung in der wachen Ratte

CD CO .ΤΟ

	Gallevolumen (ml)	3 Stunden nach der Behandlung	Trockener Rückstand (mg)	3 Stunden nach der Behandlung
Behandlung	vor der Behandlung	0,62 + 0,08 (+ 15)	vor der Behandlung	10,0 jf 4,20 ( + 25)
Catechin 100 mg/kg i.p.	0,54 _+ 0,11	0,8 8 jf 0,0C* (+ 66)	8,0 jf 1,60	15,6 + 0,6 0* (+ 36)
Catechinpentaacetylferulat 100 mg/kg i.p.	0,53 jf 0,06	11,5 jf 1,10

Signifikant verschieden (P < 0,05) vom Durchschnittswert vor der Behandlung gemäß "t"-Test nach Student.

Die Zahlen in Klammern geben die prozentuale Zunahme verglichen mit den Werten vor der Behandlung an.

Tabelle 3 - Wirkung bei durch Olivenöl induzierter Hyperlipidaemie

	Dosis	Anzahl der Tiere	Triglyceride
Behandlung	mg/kg per os		mg/100 ml
Kontrollen		13
(Wasser)		18	171,5 +_ 18,6
Catechin	IOC		1?C, 7 J₁ 17,t
		18	(- 3J)
Epicatechin	100		9 8, C +_ 12,0*
		(- U?)

Signifikant verschieden (P < 0,0£) vom Durchschnittswert der Kontrollen gemäß "t"-Test nach Student.

Die Zahlen ir. Klammern geben die prozentuale Ahnahme verglicher, mit den Kontrollvjerten an.

Claims

Patentansprüche :

1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutisch verträglichen Füllstoff oder Träger und als Wirkstoff Epicatechin oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester oder ein Ketal des Catechin oder Fpicatechin enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV enthält,

.R

ITI

IV

wobei in Formel III R., R- und R- jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R_u und R, jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und in Formel IV mindestens eines von R₁, R₉,

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INSPECTED

R_, Rg und R₇ eine Acylgruppe und jedes der anderen eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, und 0R_ sich in jeder Formel in der α- oder der ß-Konfiguration befindet.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jedes durch R., R„, R , R_ß und R₇ dargestellte Acylradikal von einer Säure der Formel RCOOH abgeleitet wird, worin R eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe, eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe, eine Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe, eine Aralkenyl- oder substituierte Aralkenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet .

4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß RCOOH bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält.

5. Zubereitung nach Anspruch 3 oder H, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydrocarbylgruppe ist, die mit einer oder mehreren Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- und veresterten Hydroxygruppen substituiert ist.

6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Epicatechin als Wirkstoff enthält.

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7. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie Catechinacetonid als Wirkstoff enthält.

8. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Catechinpentaacetat als Wirkstoff enthält.

9. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie Epicatechinpentanicotinat als Wirkstoff enthält.

10. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie Catechinpentacaffeat als Wirkstoff enthält.

11. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie Catechinpenta-(acetylferulat) als Wirkstoff enthält.

12. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Epicatechinpenta-(acetylferulat) als Wirkstoff enthält.

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k't" ■ .·.·!;■■.

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13. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie Catechinpenta-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat als Wirkstoff enthält.

14. Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV

IV

dadurch gekennzeichnet, daß in Formel III R₁, R„ und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R_u und R₁. jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und in Formel IV mindestens eines von R^, R₀, R-, Rg und R₇ eine Acylgruppe und jedes der anderen eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, und 0R_ sich in jeder Formel in der α- oder der ß-Konfiguration befindet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß jedes durch R₁, R₀, R_q, R_c und R- dargestellte Acylradikal von einer Säure der Formel RCOOH abgeleitet wird, worin R eine Alkyl- oder substituierte Alkyl-

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pruppe, eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe, eine Aralkyl- oder substituierte Ar.ilkylgruppe, eine Aralkenyl- oder substituierte Aralkenylrruppr oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß RCOOF". bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält.

17. Verbindung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch ge kennzeichnet , ddii K eine iiydrocarbylgruppe ist, die mit einer oder mehreren Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- und veresterten hydroxygruppen substituiert ist.

18. Catechinacetonid.

19. Catechinpentaacetat.

20. Epicatechinpentanicotinat.

21. Catechinpentacaffeat.

22. Catechinpenta(acetylferulat).

23. Epicatechinpentaiacetylferuldt).

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-AK-

2U. Catechinpenta-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat.

25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III

0— C R_r

III

worin R., R , R_, R^ und R,. die in Anspruch 2 beschriebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Catechin oder Epicatechin mit einem Niedrigdialkylketon in Gegenwart einer Säure umsetzt und, falls gewünscht, durch R₁O, R-O und R-O dargestellte Hydroxylgruppen verestert.

26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

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worin R₁, R-, R₃, R- und R₇ die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß Catechin oder Epicatechin verestert werden.

27. Verfahren nach Anspruch 2 5 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß für die Veresterung als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer Carbonsäure der Formel RCOOH, wie in Anspruch 3 beschrieben, verwendet wird.

28. Verfahren zur Herbeiführung einer choleretischen, hypocholesterinaemischen, hypolipidaemischen oder leberschützenden Wirkung bei einem Tier, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirksame Menge von Epicatechin oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder Ketals des Catechin oder Epicatechin verabreicht wird.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß Epicatechin verabreicht wird.

30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem der Ansprüche 14 bis 24 verabreicht wird.

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