DE2602331A1 - Derivate des 5-hydroxymethylthiazols und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Derivate des 5-hydroxymethylthiazols und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2602331A1 DE19762602331 DE2602331A DE2602331A1 DE 2602331 A1 DE2602331 A1 DE 2602331A1 DE 19762602331 DE19762602331 DE 19762602331 DE 2602331 A DE2602331 A DE 2602331A DE 2602331 A1 DE2602331 A1 DE 2602331A1
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    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Description

Dr. F. Zumste.n sen. - Dr. t. Acsmar.n - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lr.g- F. KKngseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
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TELEX 529979
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BRÄUHAUSSTRASSE 4
97/9O/N
Cas 1606-1-D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Derivate des 5-Hydroxymethylthiazols
und pharmazeutische Zusamitiensetzungen [Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 24 38 884.9)]
In der Patentanmeldung P 24 38 884.9 wurden neue Derivate des 5-Hydroxymethylthiazols der allgemeinen Formel I
R b C
CH2OR1
beschrieben, worin R einen Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen.
In der genannten Formel stellt R vorzugsweise einen geradkettigen Alkylrest, insbesondere einen Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Undecyl-Rest dar. R· stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butyl-Rest, oder einen Acylrest, abgeleitet von einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Säure, insbesondere einer Alkansäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure oder Undecylsäure, von einer Cycloalkyl-
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ORiGlWAL
carbonsäure oder (Cycloalkyl)alkansäure, wie z.B. die Cyclo-
propyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopentyl-
oder Cyclohexylessig- oder -propionsäure, von der Benzoesäure
oder einer Phenylalkansäure, wie Phenylessigsäure oder Phenylpr-opionsäure, dar.
Die Patentanmeldung P 24 38 884.9 beschreibt insbesondere das 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazol, das 2-Propyl-5-hydroxymethylthiazol und das 2-Hexyl-5-hydroxymethylthiazol.
Die genannte Patentanmeldung P 24 38 884.9 beschreibt ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
. II
C°2R'l
worin R die vorstehende Bedeutung hat und R·^, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der Einwirkung eines Reduktionsmittels' unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I1
AJk
1I
CH2OH
erhält, welche man gegebenenfalls der Einwirkung eines Verätherungs- oder Veresterungsmittels unterwirft, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt. Wenn R1,, einen Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen Alkylrest mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise ein gemisch- " tes Hydrid, wie das Lithiumaluminiumhydrid, oder das Lithiumborhydrid. Man kann ebenfalls von der Wirkung von Natrium in Gegenwart eines Alkohols, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Gebrauch machen.
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Die Reduktionsreaktion erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Äthers, wie Tetrahydrofuran, Äthyläther oder Dioxan. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist das verwendete Reduktionsmittel das Lithiumaluminiumhydrid, und man arbeitet in Tetrahydrofuran.
Die Verätherungsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 erfolgt vorzugsweise durch Einwirkung eines Alkylhalogenids, insbesondere eines Alkylchlorids oder -jodids, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Na oder HNa. Sie kann auch durch Einwirkung von Alkylsulfaten, -sulf^ten oder -sulfonaten auf die Alkalialkoholate der Verbindungen der Formel I. erfolgen. Sie kann ferner durch Dehydratation zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel I^ und einem Alkohol in Gegenwart von Schwefelsäure stattfinden.
Die Veresterungsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel I^ erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Säure oder eines funktionellen Derivats der Säure, z.B. eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids, insbesondere eines Säurebromids oder -Chlorids.
Die als Ausgangsverbindungen des Verfahrens verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach dem in der FR-PS 2 047 876 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Patentanmeldung P 24 38 884.9 beschreibt ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel, die insbesondere bei der Behandlung von Herzinsuffizienzen atheromatösen Ursprungs wertvoll sind. Sie beschreibt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I
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R einen Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und
R· ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
darstellen, mit einer Säure.
Die bevorzugten Bedeutungen der Substituenten R und R· sind vorstehend angegeben.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Additionssalze der
Verbindungen gemäß der vorstehenden allgemeinen Formel I mit einer starken Säure.
Unter den Additionssalzen der Verbindungen der Formel I mit einer starken Säure seien insbesondere genannt:
Die Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, die Additionssalze mit organischen Säuren, wie insbesondere die Alkylmonosulfonsäuren, wie z.B. die Methansulfonsäure, die Äthansulfonsäure, die Pro- · pansulfonsäure,. die Alkyldisulfonsäuren, wie z.B. die Methandisulfonsäure, die α,β-Äthandisulfonsäure, die a,ß-Propandisulfonsäure, die Arylmonosulfonsäuren, wie z.B. die Benzolsulf onsäure, und die Aryldisulfonsäuren.
Die Erfindung betrifft ganz besonders:
die Additionssalze der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen. Formel I, worin Rf ein Wasserstoffatom darstellt und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer starken Säure;
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die Additionssalze der Verbindungen gemäß der vorstehenden allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren starken Säure;
die Additionssalze des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols mit einer starken Säure, und insbesondere das a,ß-Äthandisulfonat des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I der Einwirkung einer Säure unterwirft.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Äthylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid, durchgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel I können nach dem in der Patentanmeldung P 24 38 884.9 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften; sie weisen insbesondere interessante antilipolytische Eigenschaften sowie eine sehr lang anhaltende vasodilatatorische Aktivität auf. Sie besitzen gegenüber den Verbindungen der allgemeinen Formel I selbst eine Anzahl von Vorteilen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind feste Verbindungen, die in kristalliner Form isoliert werden können und die wasserlöslich sind, während die Verbindungen der allgemeinen Formel I im allgemeinen wenig wasserlösliche flüssige Produkte darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leichter gereinigt und in Lösung gebracht werden als die Verbindungen der allgemeinen Formel I, was sowohl einen industriellen Vorteil darstellt als auch bei der Therapie von Vorteil ist.
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Im Falle der Arzneimittel ist es bevorzugt, über einen festen Wirkstoff zu verfügen, wenn er in eine pharmazeutische Form überführt werden,soll.
Es ist beispielsweise viel schwieriger, ausgehend von einem flüssigen Wirkstoff eine Tablette herzustellen, da es notwendig ist, in die Tablette mehrere Excipienten in großen Anteilen aufzunehmen, wodurch das Gewicht und die Größe der Tablette zunehmen.
Ebenso ist es viel schwieriger, ausgehend von einem flüssigen Wirkstoff injizierbare Lösungen herzustellen, da dieser flüssige Wirkstoff, wenn er wenig wasserlöslich ist, was bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Fall ist, es notwendig macht, auf nicht-wäßrige Lösungsmittel zurückzugreifen, die zu injizierbaren Formen führen, deren Handhabung bei der Therapie weniger leicht ist als diejenige von wäßrigen injizierbaren Lösungen.
Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen rechtfertigen die Verwendung der Additionssalze der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in der Heilkunde als Arzneimittel, und insbesondere die Verwendung als Arzneimittel der Additionssalze des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols mit einer pharmazeutisch annehmbaren starken Säure, und insbesondere die Verwendung des α,β-Äthandisulfonats des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols.
Diese Verbindungen stellen für die Humanmedizin sehr wertvolle Arzneimittel dar, insbesondere für die Behandlung der akuten oder chronischen Hyperlipämie bzw. Hyperlipidämie, der Koronarinsuffizienzen, der Herzinsuffizienzen atheromatösen Ursprungs, der chronischen Angina-Zustände und der auf Hypertension zurückzuführenden Beschwerden.
Die übliche Dosis, die mit der verwendeten Verbindung, dem Patienten und der Krankheit variiert, kann beispielsweise 0,1 bis 2,5 g pro Tag beim Erwachsenen oral verabreicht betragen.
609831/0962
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Additionssalz einer Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure enthalten. Diese Zusammensetzungen werden derart angefertigt, daß sie über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den bei der Humanmedizin üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise in Form von einfachen Tabletten oder von Dragees, von Gelkügelchen, von Granulaten, von Suppositorien und von injizierbaren Präparaten. Sie können nach den üblichen Verfahren hergestellt werden.
In den Wirkstoff oder in die Wirkstoffe kann bzw. können üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete. Excipienten eingearbeitet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel bzw. Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinische Derivate, Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgier-Mittel, die Konservierungsmittel.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
α,β-Äthandisulfonat des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols
Man vermischt 2,020 g^-Äthyl-S-hydroxymethylthiazol und 10 ml Äthylacetat, gibt eine gesättigte Äthandisulfonsäure-Lösung in Äthylacetat bis zum pH-Wert von etwa 2,5 hinzu, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet und erhält 3,4 g des Produkts, welches man aus Isopropanol umkristallisiert, und erhält 3 g des α,β-Äthandisulfonats des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols vom F = 136°C.
Analyse: C7H^2NO4S2
Berechnet: C 35,28 H 5,07 N 5,87 S 26,91 % Gefunden: 35,2 5,1 5,6 27,1 %
€09831/0982
Das als Ausgangsverbindung dieses Beispiels verwendete 2—Äthyl— 5-hydroxymethylthiazol kann wie folgt hergestellt werden:
Unter Stickstoff löst man 11,3 g 2-Äthyl-5-carbomethoxythiazol in 100 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man gibt zu der Lösung 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid, während die Temperatur bei 20 bis 25 C gehalten wird. Man erhitzt die erhaltene Suspension 1 l/2 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab und zerstört das überschüssige Hydrid mit Äthylacetat. Man gibt Wasser hinzu und saugt ab. Man teigt den Niederschlag mit Äthylacetat und dann mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol an. Man wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet und verdampft. Man erhält 9,5 g eines Öls, das man unter vermindertem Druck rektifiziert. Man erhält so 8., 9 g 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazol vom Kp. » = 78°c/o,l mm Hg.
Das 2-Äthyl-5-carbomethoxythiazol kann wie folgt hergestellt werden:
10,45 g 2-Äthyl-5-carboxythiazol werden in 30 cm Methylenchlorid eingebracht. Zu der so erhaltenen Suspension gibt man eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zu, bis die Gasentwicklung aufhört. Das Methylenchlorid wird abdestilliert, und das zurückbleibende Öl wird über Siliciumdioxyd mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (l/l) filtriert. Man erhält 11,3 g 2-Äthyl-5-carbomethoxythiazol.
Beispiel 2 Herstellung einer pharmazeutischen Form
Es wurden Tabletten hergestellt, die der folgenden Formulierung entsprachen:
α,β-Äthandisulfonat des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols... 50 mg Excipient quantum satis für eine fertige Tablette von 500 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
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Pharmakoloqische Untersuchung des α,β-Äthandisulfonats des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols
1) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 8 bis 22 g bestimmt. Das Produkt wurde in Suspension in Carboxymethylcellulose intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden 1 Woche unter Beobachtung gehalten. Die Dosis letalis 50 (DLg0) wurde zu etwa 550 mg/kg ermittelt.
2) Bestimmung der antilipolytischen Aktivität
Messung der freien Plasma-Fettsäuren. Männliche Ratten des Stammes Sprague Dawley S.P.F. mit einem Gewicht von 180 bis 200 g, die während 24 Stunden nüchtern gehalten worden waren, erhalten das Produkt oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung werden die Tiere durch Schlagaderschnitt getötet,und man ermittelt an den erhaltenen Blutproben die Menge der freien Fettsäuren.
Die Extraktion der freien Fettsäuren erfolgt nach der Technik von V.P. Dole ("J.Clin.Invest.", 3£, 1959, 1544-1554), modifiziert gemäß D.L. Trout, H .H.Jr.iEstes und S.J. Friedberg ("J.Lipid. Res.", !_, 1960, 199-202).
Der von Phospholipoiden befreite plasmatische Extrakt wird kolorimetrisch nach der Methode von A. Anthonis ("J.Lipid.Res.", 6^_ 1965, 307-312) analysiert.
Unter den Versuchsbedingungen wurde die Dosis des α,β-Äthandisulfonats des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols, die die Menge der freien Fettsäuren bei den behandelten Tieren um 50 % gegenüber Vergleichstieren verringert (DA50), zu 2,5 mg/kg ermittelt.
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3) Kutaner vasodilatatorischer Effekt
Der kutane vasodilatatorische Effekt wurde an Albino-Meerschweinchen untersucht. Er manifestiert sich durch das Auftreten einer Rötung an den Ohren nach einer bestimmten Latenzzeit.
Während die Tiere nüchtern waren, wurde das Produkt oral ver abreicht.
Man bestimmt die Zeit des Auftretens einer Rötung an den Ohren, ihre Dauer und ihre Intensität. Die Intensität wird sub jektiv mit 1 bis 3 bewertet.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
α,ß-Äthandi suIfonat
des 2-Äthyl-5-hy-
droxymethylthiazols		 Dosis Latenz Dauer Intensität
20 mg/kg 19 Min. 61 Min. 2,3
Die vasodilatatorische Aktivität tritt bei viel höheren Dosen auf als die antilipolytische Aktivität, und sie trat nur nach einer recht wesentlichen Latenzzeit auf.
G09831/09Ö2

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    , \i Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (i)
    worin
    R einen Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und
    R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
    darstellen, mit einer Säure.
  2. 2. Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit einer starken Säure.
  3. 3. Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen.Formel I gemäß Anspruch 1, worin Rf ein Wasserstoffatom darstellt und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer starken Säure,
  4. 4. Additionssalze des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols mit einer starken Säure.
  5. 5. α,β-Äthandisulfonat des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 der Einwirkung einer Säure unterwirft.
  7. 7» Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch
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    mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure enthalten.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch annehmbare Säure eine starke Säure ist.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Additionssalze des 2-Äthyl-5-hydroxymethylthiazols mit einer starken, pharmazeutisch annehmbaren Säure enthalten.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das α,β-Äthandisulfonat des 2-Äthyl-5-hydroxyinethylthiazols enthalten.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eines der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in eine für die therapeutische Verwendung geeignete Form bringt.
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