DE2535343C2 - 2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-3-n-hexyl-cyclopentanole und -derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-3-n-hexyl-cyclopentanole und -derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2535343C2 DE2535343C2 DE2535343A DE2535343A DE2535343C2 DE 2535343 C2 DE2535343 C2 DE 2535343C2 DE 2535343 A DE2535343 A DE 2535343A DE 2535343 A DE2535343 A DE 2535343A DE 2535343 C2 DE2535343 C2 DE 2535343C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- bis
- acid
- hexyl
- tetrah
- prostaglandins
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- NMAOJFAMEOVURT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hexyl-5-hydroxycyclopentyl)heptanoic acid Chemical class CCCCCCC1CCC(O)C1CCCCCCC(O)=O NMAOJFAMEOVURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 13
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 13
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 6
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical group CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XZWUJWRGRUQXOC-UHFFFAOYSA-N 9,12-dioxooctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC(=O)CCCCCCCC(O)=O XZWUJWRGRUQXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 3
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- -1 unsaturated C20 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 description 2
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical class OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHRKAMAYIWYKCQ-ZWKOTPCHSA-N 7-[(1r,2s)-2-octyl-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O OHRKAMAYIWYKCQ-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010061164 Gastric mucosal lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
- C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
Description
IO
worin: R für H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoßatomen steht;
R2 für eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
die 8- und 12-Positionen durch eine Einfachbindung
oder eine Doppelbindung verknüpft sind; X eine COOR3-Gnippe, worin R3 für Wasserstoff
oder das A*^iivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls steai; oder eine CH2OR4-Gruppe, in der R4
für WasserstofFoder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, darstellt.
2.9-Hydroxy-19,20-bis-nor-prostansäure sowie deren Alkali- oder Erdalkalisalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man:
a) die 9,12-Dikcto-octandecansäure der Fomel XIII
zu den entsprechenden Cyclopentanole!!, in denen X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, reduziert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
CH3
(XIVb)
(Xffl)
30
35
CCOH
mit wäßrigem Alkali einer Crotonkondensation unterwirft, wobei man die 9-Keto-19,20-bis-nor-8-(12)-prostensäure XIV:
CH3
einer Behandlung mit Alkylmagnesiumhalogeniden unterwirft, wobei die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel:
(XXIVa)
erhalten werden, worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R für eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. 4. Arzneimittel mit hypolipämischen Eigenschaften, Blutplättchenaggregations-inhibierenden
Eigenschaften, antihepatotoxischen und Antiulcus-Aktivitäten, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
aktive Komponente eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern arid/oder Hilfsstoffen enthalten.
(XIV)
45
COOH
erhält, und die COOH-Gnippe in an sich bekannter Weise in die im Anspruch 1 genannten Gruppen X überführt,
b) die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
(XIVa)
55
worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem entsprechenden Diphydroderivat der allgemeinen Formel:
Die Erfindung betrifft die hypolipämisch und gegen Ulcus wirksamen 19,20-Bis-nor-prostansäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Prostaglandine, tine Gruppe von Hormonen, die im tierischen Gewebe weit verbreitet ist und bei denen es
sich um eine Gruppe von Substanzen mit starken und verschiedenen pharmakologischen Wirkungen handelt,
sind bekannt und seit vielen Jahren sehr gut untersucht.
Einige natürliche oder modifizierte Prostaglandine sind bei der Humantherapie gegen Hypertension,
Asthma, bei der Fertilitätsregelung und bei der Einleitung der Wehen brauchbar.
Alle natürlichen Prostaglandine sind von der Prostansäure (einer Cyclopentanonsäure mit 20 Kohlenstoffatomen) abgeleitet:
CH3
(XVDa)
iCOOH
Die Prostaglandine werden aus ungesättigten C20-Fettsäuren
biosynthetisiert und sie besitzen eine SauerstofFunktion an den 9,IL, 15-Positionen und eine Doppelbindung
in der 13 (i4)-Position (S. Bergström, B.
Samuelsson, Ann. Rev. Biochesn. 34, 101 [1965]);
S. Bergström, »Advances in the Biosciences: international conference in Prostaglandins«, Wien, 25. - 28. September
1972 Pergamon Press Vieweg 1973; P. H. Bently, Chem. Soc. Rev. 1973, 24;
S. Bergström, L. Carlson, J. R. Weeks, Pharmacol Rev in
20,1(1968);
E. W. Hortön, Physiol. Rev. 49, 111 (1969);
E. W. Horton, Experientia, 21, 113 (1965);
Chem. Eng. News, 16. Oktober 1972, Seite 12.
Aufgrund ihrer starken und interessanten pharmakologischen
Aktivitäten wurden in den vergangenen Jahren viele Derivate von Prostaglandinen synthetisiert
und pharmakologisch untersucht:
a) ll.-Desoxyprostaglandine
- M. P. L. Caton, Tetrah, letters 1974, 585;
- N. A. Abraham, Tetrah, letters 7974, 1343;
- F. H. Lincoln, W. P. Schneider, J. Pike
J. Org. Chem. 38, 951 (1973);
- P. Crabbe', A. Guzman, Tetrah, letters, 1972
115;
- M. P. L. Caton, E. C. J. CofTee, G. L. Watkins Tetrah, letters, 1972, 773;
-Ch-J. Sih, R. G. Salomon, R. Sood, G. Periuzzotti Tetrah, letters 1972,2435; x
- E. J. Corey, Tetrah, letters 1971, 4753;
- Y. Yura, J. Ide, Chem. Pharm. Buil. 17 408
(1969);
- Niederländisches Patent 66 12 693 9. März 1967 (Ayerst);
- J. F. Bagli, T. Bogri, Tetrah, letters, 1967, 5;
- T. Bogri, J. F. Bagli, R. Deghenghi, Prostaglandins
Proc. Nobel Symposium 2nd, Stockholm 1966,231;
- J-F. Bagli, T. Bogri, R. Deghenghi, Tetrah, letters
1966, 465;
- J. F Bagli, Tetrah, letters 1969, 1639;
- Niederländische Patentanmeldung 66 11 480 17
Februar 1967 (Upjohn Co.);
- E. Hardegger, H. P. Schenk, E. Broger, HeIv Chim. Acta, 50, 2501 (1967);
- J. Bagli, T. Bogri, Tetrah, letters, 1972, 3815"
- K. Sakay, T. Yura, M. Saspki, S. Anemiya, M.
Yamazaki, K. Kohima, DT-OS 21 47 315 (Sankyo Co. Ltd.);
- N. A. Abraham, Tetrah. letters 1973, 451;
- F. S. Alvarez, Tetrah., letters 1973, 569;
b) 15-Desoxyprostaglandine
- R. Rappo, P. W. Collins, Tetrah, letters 1972
2627; '
- Ch. J. Sih, R. G. Salomon, P. Price,
G. Peruzzotti, R. Sood, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 240;
c) Allenprostaglandine
- P. Crabbe', J. H. Fried, DT-OS 22 58 668 2. August 1973 (Syrttex CO.);
- P. Crabbe\ H. Carpio, J. Chem. Soc. Chem
Commun, 1972, 904;
d) 9-DesoxyprostagIandine
- M. P. L. Caton, Tetrah, letters 1972, 3341; 65
e) 9-Keto-prostansäuren
- K. Sakai, J. Ide, O. Oda, N. Nakumura Tetrah, leiter 1972, 1287;
- J. R Bagli, T. Bogri, DT-OS 19 53 232,
30. April 1970 (Ayrest, McKenna and Harrison LtA);
8(12)-Prostansäuren
- O. Attanasi, G. Baccolini, L. Caglioti,
G. Rosini, Gazz. Chem. ItaL 103,31 (1973)
Miyano M., US-Patent 36 96 144,
3. Oktober 1972 (G. D. Searle and Co.); g) Isomere von Prostaglandinen
- C. Gandolfi, G. Doria, P. Gaio,
DT-OS 22 61 496,20 Juni 1973 (C. Erba);
- E. J. Corey et la. J. Org. Chem 37, 3043 (1972)·
- J. F. Bagli, T. Bogri, DT-OS 18 IO 824 10- Juli
1969 (Ayerst, McKenna und Harrison Ltd.);
h) Halogenderivate von Prostaglandinen
- B. J. Magerlein, DT-OS 23 20 368,15. November
1973 (Upjohn Co.);
- P.Crabbe', A. Cervantes, Tetrah, letters 1973
1319;
Q Chlorprostadiensäuren
oder cis-5-Prosten-13-irisäuren
- C. Gandolfi, G. Doria, P. G?io,
Farmco ed. se. 27, 1125 (Hr72):
1) 10-Oxaprostaglandine
- J. Himizu, S. Hariyaya, A. Ishaida, K. Yoshikawa
M. Sato, DT-OS 22 29 225, 21. Dezember 1972 (Tanabe Seiyaku Co.);
- F. M. Haurer, Tetrah, letters 1974, 905;
9-Oxa-15-methyl-prostaglandine bei der Behandlung von Ulcera
- W. Lippmann, K. Seethaler, Experientia 29
993 (1973);
9-Oxa-8( 12)-prostensäure
- B. Samuelsson, G. Ställberg, Acta Chim. Scand 17, 810 (1963);
7-Oxa-prostaglandine
- J. Fried, M. M. Mehrs, W. L. Kao, J. Am. Chem. Soc. 93, 5594 (1971);
- J. Fried et al., Prostaglandins Symp. Worcester Found. Exp. Biol. 1967, 351;
- J. Fried, Tetrah, letters 1970, 2695; m) Methylderivate
von Prostaglandinen bei der Behandlung von Ulcera
- S. M. M. Karim, D. C. Carter, D. Bhana,
P. A. Ganesan, Prostaglandins 4, 71, (1973);
- A. Guzman, P. Crabbe', Chem. Ind. 1973, 635"
- J. E. Bagli, Tetrah, letters 1973, 3329;
- S. M. M. Karim, D. C. Carter, D. Bhana, P. A. Ganesan, Brit. Med. J. 1973, 143;
- M. Hayashi, H. Miyake, T. Tanouchi, S. Iguchi, Y. Iguchi, F. Tanouchi, J. Org. Chem. 38, 1250
(1973);
- G. L. Bund7, J. E. Pike, DT-OS 21 45 600, 16. März 1972 (Upjohn Co.);
- Chem. Eng. Ne>vs, 2. Oktober 1972, Seite 32;
1;) Ätiier von Prostaglandinen
- F. H. Lincoln, J. Pike, G. A. Youn/jdale
DT-OS 22 21 443, 16. November 1972 ' (Upjohn Co.);
o) lOar-Hydroxy-prostaglandine
- P. Crabba', Λ. Cervantes, M. C. Meana, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 119;
p) 9,11-Bis-desoxy-prostagländirie
- P. Crabbe', A. Cervantes, A. Guzman, Tetrah, letters 1972, 1123;
11,15-Bis-desoxy-prostaglandine
- P. A. Grieco. J. J. Reap, J. Org. Chem. 38,
3413 Π973} und Tetrah letter« /077 4ft8t·
1972
q) andere substituierte Prostaglandine
- G. L. Bundy, DT-OS 21 54 309, 4. Mai
Upjotin Co.):
- R. F. Schaub, Tetrah, letters 1973, 129;
r) Dehydro-prostaglandine
- M. Miyano, J, Org. Chem. 35, 2314 (1970); 9,11-Bis-homo-prostaglandine
- J. T. Harrison, Tetrah, letters 1972, 5151.
Alle derartigen zuvor aufgeführten Derivate von Prostaglandinen weisen ein Skelett des Typs:
COOH
mit 20 Kohlenstoffatomen auf, wobei gegebenenfalls eines dieser Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoffatom
(wie bei den Oxyprostaglandinen) substituiert ist, oder worin gegebenenfalls einige Substituenten, wie
eine Methylgruppe oder eine Halogengruppe in das C20-Prostansäureskelett
eingeführt sind.
Erst vor kurzem wurden einige Bis-nor-prostansäuren mit 18 Kohlenstoffatomen (anstelle von 20 Kohlenstoffatomen,
die in allen natürlichen und synthetischen Prostaglandinen vorliegen) hergestellt:
a) der 19,20-Bis-nor-9-keto-prostansäuremethylester:
OH
13
ν ^CH = CH-(CH3),
0
CH, COOCH,
Alle derartigen Verbindungen von Searle weisen daher eine Doppelbindung zwischen den Ci, und Cu-Positionen
auf.
Im allgemeinen wurden alle Prostaglandinverbindungen (einschließlich des Produkts mit der Struktur III)
ausgehend von einem Cyclopentanon-Zwischenprodukt, wie:
15 OH
OR'
20
R' "-CH2
VI
VII
VIII
25 hergestellt.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(IX)
30
35
mit (oder ohne) einer Doppelbindung zwischen den Cg und Cu- Positionen wurde von den Anmeldern hergestellt
(U. Valcavi, H Farmaco ed. se. 27, 610 (1972); b) die Verbindungen mit der Struktur:
45
50
worin R1 für H, OH, 0OC-CH3 steht, R* fur H, CH3,
C2H5 steht, m die. Bedeutung 3, 4, 5 besitzt, η für 6, 7
steht, wurden von R. Pappo et al. als wirksam bei der
Behandlung von Ulcera beschrieben (R. Pappo, P. W. Collins, DT-OS 23 05 044,9. August 1973, G. D. Searle
und Co.; R. Pappo, C. Lung DT-OS 23 21 984, 15. November 1973, G. D. Searle und Co.).
Zu dieser Serie von Verbindungen von Searle gehören auch das Produkt 19,20-Bis-nor-9-keto-13-prostensäure
(IV) und ^O-Bis-nor^-keto-Il-hydroxy-B-prostensäuremethylester
(V):
IV
VW
worin:
R für H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht;
R1 die Bedeutung OH, OR2 besitzt, wobei R2 für eine
Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
die 8- und 12-Positionen durch eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung verknüpft sind;
X eine COOR3-Gruppe, worin R3 für Wasserstoff oder
das Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls steht, oder eine CH2OR4-Gruppe, in der R4 für Wasserstoff
oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, darstellt,
interessante hypolipämische, antihepatotoxische und Antiulcus-Eigenschaften aufweisen.
So weist beispielsweise die Verbindung 9-Hydroxy-19,20-bis-nor-protansäure-Natriumsalz
(X)
COONa
(hier abgekürzt als Verbindung C83) die nachfolgenden
pharmakologischen Eigenschaften auf:
a) LD50 oral bei der Maus ungefähr 3000 mg/kg
b) Glykämie-Test beim Fasten: mg/100 ml Blut in
toto ± E. S.
Kontrollen
C83
C83
63,8 ±4,1
± 2,7
± 2,7
ρ < 0,001
Glykümie-Test beim Fasten (Wiederholung!: mg/100
ml Blur, in toto ± E. S.
Kontrollen 8i,I ±3,5 ρ
< 0,01
C8J 121,4 ±9,8
Behandlung mit einer Dosis von 200 mg/kg endoperitoneal
2 Stunden vor dem Test. Männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g. Gruppen von 6 Tieren.
c) K /rigulierungstest: Minuten/100 ± E. S.
Quickwert
HowelweU (time of llowel)
Kontrollen | 25,3 | ±0,2 |
C83 | 29.0 | ±0,4 |
P< | 0,001 |
84,5 ± 1,6 98,8 ± 0.;9 ρ < 0,001
Koagulierungstest (Wiederholung): Minuten/100 ± E. S.
Quickwert
Howelwert (time of Howel)
Kontrollen
C83
C83
25,8 ±0,4
29,3 ± 0,3
ρ < 0,001
29,3 ± 0,3
ρ < 0,001
95,0+ 1,5 118,8 ±2,4 ρ < 0,001
Behandlung mit einer Dosis von 200 mg/kg endoperitoneal,
2 Stunden vor dem Test.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g. Gruppen von 6 Tieren.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g. Gruppen von 6 Tieren.
d) Blutplättchenaggregation (durch ADP bev.'irkt)
Tiefe (mm ± E. S.) | !Signifikanz | Schnelligkeit ± E. S. | Signifikanz | |
Kontrollen | 74,9 ± 6,2 | — | 3,4 ± 0,3 | _ |
Aspirin 2 Stunden | 48,4 ± 4,4 | ρ < 0,01 | 2,5 ± 0,2 | ρ < 0,05 |
Aspirin I Stunde | 17,7 ±2,4 | ρ < 0,001 | 1,2 ±0,1 | ρ < 0,001 |
C83 2 Stunden | 67,3 ± 12,6 | 11. S. | 3,3 ± 0,7 | n. s. |
C83 I Stunde | 29,1 ±3,6 | ρ < 0,001 | 1,6 ±0,2 | ρ < 0,01 |
Behandlung mit einer Dosis von 200 mg/kg endopcritoneal 1 oder 2 Stunden vor dem Töten. Männliche Sprague-Dawley-Ratten
mit ein -m mittleren Gewicht von 150 g.
n. s. = nicht signifikant.
n. s. = nicht signifikant.
e) Alkoholtest: Triglyceridämie und Chlorest&rinämie mg/100 ml ± E. S.
Trigylceridämie Cholestcrinämie g Alkohol/Ratte Signifikanz gegen
Kontrollen Kontrollen + Alkohol
TG CHOL. TG
Kontrollen
Alkohol 10%
97,8+ 5,1 169,0 ± 25,0 151,2 + 10,4 143,4 ±17,8
85,2 + 13,5
91,5 ±6,6 81,0 ±4,6
59,7 + 2,9 66,5 ± 1,6 56,3 ± 3,9 14,8
16,3
13,8
12,2
16,3
13,8
12,2
P < 0,02 n. s.
ρ < 0,02
P < 0,01
ρ <0,02
P < 0,01
lwöchentliche Behandlung mit CPIB - BBA - 200 mg/kg endoperitoneal; Cg3 50 mg/lg endoperitoneai; nur einmalige tägliche Verabreichung.
n. s. = nicht signifikant
f) Glykämietest beim Fasten: mg/100 ml Blut in toto
±E. S.
Kontrollen | 58,0 ± 3,3 | ρ <0,02 |
C83 endo | ρ < 0,01 | |
peritoneal | 69,7 ± 24 | |
Cg3 oral | 71,1 ± 1,9 | |
3tägige Behandlung in einer Dosis von 50 mg/kg endoperitoneal
oder oral.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g. Gruppen von 6 Tieren.
9 10
g) Hyperlipidämische Dial gemäß Nath: Triglyceride oder Cholesterin in mg/100 ml Blut ± E. S.
Kontrollen 96,9 ± 9,4
Nath-Diät 134,9 ± 9,4* Nath-Diät + C8J
endoperitoneal 91,9 + 16,3***
Nath-Diät + CH oral 109,4 ± 6,9 *****
72,6 ±4,3 * ρ im Vergleich zu Kontrollen = < 0,02
333,3 ± 29,9 ** ** ρ im Vergleich zu Kontrollen =
< 0,001
168,3 ± 26,8 **** *** ρ im Vergleich zu Nath-Diät = <0,05
380,2 ± 77,8 **** ρ im Vergleich zu Nath-Diät = < 0,001
***** ρ im Vergleich zu Nath-Diät = < 0,05
Hyperlipidämische Diät gemäß Nath: Triglyceride und Cholesterin mg/100 ml Blut ± E. S.
* ρ im Vergleich zu Kontrollen = < 0,001
** ρ im Vergleich zu Nath-Diät = ±0,01
** ρ im Vergleich zu Nath-Diät = ±0,01
Kontrollen 91,1 ± 13,5 64,4 ± 2,8
Nath-Diät 135,2 ± 22,8 180,0 ±15,8*
Nath-Diät + C"
25 mg 81,5 ±13,3 108,3 ±13,9**
Nath-Diät + Cs3
50 mg 49,1 ± 6,1 *** 101,8 ± 4,4**** *** ρ im Vergleich zu Nath-Diät =
< 0,01
**** ρ im Vergleich zu Nath-Diät = < 0,001
Einwöchige Behandlung mit 25 und 50 mg/kg/Tag entoperitoneal bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g.
Gruppen von 12 Tieren.
h) Allgemeine Pharmakologie
Die Verbindung Ca wurde pharmakologisch untersucht,
um eine mögliche Prostaglandin-ähnliche Aktivität zu zeigen.
Die Verbindung Cg3 wurde hinsichtlich der obigen
Parameter wie folgt untersucht:
1) Meerschweinchenluftröhre.
2) Streifen des fundalen Endmagens der Ratte.
3) Rattenuterus.
4) Rattenpfortader.
5) Cardiovasculäre Effekte.
Bei allen oben erwähnten Präparationen wurde die Verbindung in einer Konzentration von 100 μg/ml getestet
Die Verbindung C83 weist eine deutliche prolongierte
Wirkung auf den Muskel der verschiedenen Arten von glatter Muskulatur auf.
i) Anü-UlcnsaktiTität; 9-Hydroxy-19^0-bis-norprostansäure-Natriumsalz
(C 83)
(X)
Auch in diesem Falle wird die anti-ulcusbildende
Aktivität bei einem durch Aspirin und durch Phenylbutazon induzierten Ulcus untersucht. In beiden Fällen
werden im glandulären Bereich des Magens Läsionen von verschiedenen Größen gebildet.
so
I. Ulcns durch Aspirin:
OH
Testtiere:
Man verwendet weibliche Ratten des Wistar-Stamms mit einem Gewicht von 150 bis 175 g. 24 Stunden vor
Beginn des Tests werden die Tiere fasten gelassen, während
Wasser nach Belieben zugelassen wird.
Methode:
Jede Testgruppe besteht aus 12 Tieren. Das Aspirin wird oral als Suspension (45 mg/ml einer 0,5 %igen
Carboxymethylcellulosesuspension, 1 ml pro Tier) verabreicht Die untersuchte Substanz wird 10 Minuten
vor der Verabreichung des Aspirins und Vh Stunden
danach, jedesmal in Dosen von 10 mg/kg x 10 ml destilliertem Wasser, verabreicht. Die Tiere werden 5 Stunden
nach der Verabreichung des Aspirins getötet, die Mägen werden extrahiert und man untersucht die
Anzahl und Größe der Läsionen mit einem Stereomikroskop.
wisse:
i Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Ergebnisse:
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der auf der Oberfläche vorgenommenen Bestimmungen:
Dosis (mg/kg) | Ulcusskala (x ± Sx) | den ulcusbildenden Effekt des Aspi- | 5 Dosis (mg/kg) | Oberflächenbereich des Ulcus in %, bezogen auf die Oberfläche des Magens (x ± Sx) |
\C c\c\\ ml I ρ π | 18 67 + 3 11 | 0,57 ± 2,10 | ||
IVUIlLl Ul ICH 2X10 |
4,83 + 1,09**) | 2 X 2,5 | 0,80 + 3,26 | |
2 x 100 | 8,92 ± 1,91 *) | Phenylbutazon: | ίο Kontrollen | 0,33 ± 1,59 |
*) P < 0,05 | 2 x 25 | 2,13 ±2,22 | ||
*♦) ρ < 0,001 | 2 x 10 | 3,60 ± 3,33 | ||
Bei beiden Dosen lindert die in Rede stehende Sub | Kontrollen | 1,97 ± 1,44 | ||
stanz beträchtlich | |5 2 X 100 | 1,30+ 1,74 | ||
rins. | 2 x 50 | 3,57 ± 3,59 | ||
Kontrollen | 0,27 + 0,53 *) | |||
II. Ulcus durch | 2 x 200 |
Testliere:
Man verwendet wiederum wciblicue Rauen des
Wistar-Stamrr.s mit einem Gewicht von 170 + 18 g. Die
Tiere werden mindestens 2 Wochen vor dem Beginn des Tests in konstanten Umgebungsbedingungen gehalten.
24 Stunden vor dem Beginn des Tests werden die Tiere fasten gelassen, während man Wasser nach Belieben
zuläßt.
Methode:
Jede Testgruppe besteht aus 10 Tieren. Die untersuchte Substanz wird ein erstes Mal 15 Minuten vor der
Verabreichung von Phenylbutazon (200 mg/kg x 1 ml in 0,5 % Traganthgummilösung oral) und ein
zweites Mal Vh Stunden danach verabreicht. Die Dosen der untersuchten in Rede stehenden Substanzen betragen
2,5 10,50, 100, 200 bzw. 400 mg/kg X 2 ml 0,5 %ige Traganthgummilösung oral.
5 Stunden nach der Verabreichung des Phenylbutazons werden die Tiere getötet, die Mägen werden extrahiert,
fixiert, und mit Hilfe eines Stereomikroskops, das 8fach vergrößert, wird eine Punktzählbestimmung
durchgeführt. Die Läsionen der Magenschleimhaut sind in % der Magenoberfläche ausgedrückt.
*) ρ < 0,02
Wenn man aus den obigen Daten den inhibierenden Effekt des Natriumsalzes von 9-Hydroxy-19,20-bis-norprostansäure
berechnet, so ergibt sich eine sehr signifi · kante Korrelation zwischen der Dosis und der Inhibierung
des Oberflächenbereichs des Ulcus (vgl. Figur 1), wo sich auf der Abszissenachse die Dosis (mg/kg) und
auf der Ordinatenachse die prozentuale Inhibierung des Oberflächenbereichs des Ulcus befinden.
Der DEs0-Wert wird aus den Regressionslinien zu 37
mg/kg berechnet.
j) Vergleichsweise:
Mit den bekannten Verbindungen Cimetidin und Clofibrat hinsichtlich Antiulcus-Aktivität und hypolipämischer Aktivität durchgeführte Vergleichsversuche zeigen, daß die Verbindung C-83 über einen wesentlich größeren therapeutischen Index (IT) verfügt als die bekannten Verbindungen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenen Tabellen (Antiulcus-Aktivität, hypolipämische Aktivität und akute Toxizität) aufgeführt.
Mit den bekannten Verbindungen Cimetidin und Clofibrat hinsichtlich Antiulcus-Aktivität und hypolipämischer Aktivität durchgeführte Vergleichsversuche zeigen, daß die Verbindung C-83 über einen wesentlich größeren therapeutischen Index (IT) verfügt als die bekannten Verbindungen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenen Tabellen (Antiulcus-Aktivität, hypolipämische Aktivität und akute Toxizität) aufgeführt.
Antiulcus-Aktivität
Verbindung
ED50
IT
ED5Q
Durch Aspirin + HCl bei Ratten induzierte
Magengeschwüre
Magengeschwüre
Gastroläsivität (Ratte), durch Äthanol induziert
Gastroläsivität (Ratte), durch HCl induziert
C-83 | 180 mg/kg | 4340 | : 44,4 |
Cimetidin | 500 mg/kg | 500 | 8,68 |
C-83 | 150 mg/kg | 8000 | ■■ 53,3 |
Cimetidin | 470 mg/kg | 150 | = 9,23 |
C-83 | 80 mg/kg | 4340 | |
Cimetidin | 4ΠΠ mo/Irtr | 470 | |
8000 | . in oc | ||
80 | |||
4340 |
13
14
EDs)
π-
ED5Q
C-83
Clofibrat
C-83
Clofibrat
C-83
Clofibrat
47 mg/kg 32 mg/kg
128 mg/kg
54 mg/kg
365 mg/kg 181mg/kg
47
=
= 3437
ff
1100
—— 54
81
6^5 203
= 6,62
DL 50 (mg/kg)
Wvbindung
,5
30
9-Hydroxy-19,20 3000 bis-nor-prostansäure
Cimetidin 2120
Clofibrat 1100
8000 3000
4340 1200
worin R, R1 und X die zuvor angegebenen Bedeutungen
besitzen, werden ausgehend von den leicht und wirtschaftlich zugänglichen CirFettsäuren, wie Ricinolsäure (XI)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
CH3
COOH
gemäß dem nachfolgenden Schema hergestellt:
Oxymercu-
COOH
OH
OH
xvra XVII
Xffl
XIV
COOOC2Hs
XIX
OH
XXIV
ΧΧΠΙ
Somit werden 19,20-Bis-nor-prostarisäuren, wie die
Verbindungen XIV bis XXIV, ausgehend von Fettsäuren und ohne Verwendung der Cyclopentanon-Zwischenprodukte, wie Verbindungen VI, VIII, die nicht so
leicht zugänglich sind, auf leichte Weise hergestellt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R, R1 und X die zuvor angegebenen Bedeutur-gf-n besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man
a) die 9,12-Diketo-octandecansäure der Formel XIII
worin X die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem entsprechenden Dihydroderivat der allgemeinen Formel:
(XVDa)
y,
•*o
worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, hydriert,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(ΧΠΙ)
COOH
45
mit wäßrigem Alkali einer Crontonkondensation unterwirft, wobei man die 9-Keto-19,20-bis-nor-8(12)-prostensäure XIV:
(XVHa)
50
(XIV)
zu den entsprechenden Cyclopentanole^ in denen X
die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, reduziert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
COOH
55
erhält, und die COOH-Gruppe in an sich bekannter
Weise in die im Anspruch 1 genannten Gruppen X überführt,
b) die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
(XIVa)
(XVOb)
einer Behandlung mit Alkylmagnesiumhalogeniden unterwirft, wobei die entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formel:
CH3
(XXIVa)
R
erhalten werden, worin X die im Ansp rueh 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 kohlenstofiatomen steht.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
B eisptel 1
9,12-Hydroxyoctadecansäure (ΧΠ)
Zu 534 g Quecksüber-n-Acetat, das in 1670 ml destil- m
liertem Wasser gelöst ist, gibt man 1670 ml Tetrahydrofuran und anschließend 500 g Ricinolsäure (9-Hydrpxyoctadecansäure). Die Mischung wird 40 Minuten bei
20° C gerührt und anschließend werden 1670 ml 3n NaOH in Wasser und 66,8 g NaOH, gelöst in 100 ml
Wasser, bei + 20° C/+ 25° C zugesetzt.
Man gibt 31,7 g NaBH4, gelöst in 1670 ml 3nNaOH in
Wasser, im Verlauf von 15 Minuten bei 20/25° C zu.
Die Mischung wird 10 bis 20 Minuten bei 20° C
gerührt und überDecalite filtriert. Das klare Filtrat wird ^,
mit HCI auf pH 2 angesäuert und mit 3 X 3000 ml CH2Cl2 extrakjgit Man wäscht die organische Phase
mit Wasser, trocknet über Na2SO4, dampft ein und kristallisiert den Rückstand mit Isopropyläther. Man erhält
181,3 g Verbindung XII mit Schmelzpunkt 78 bis 82° C;
gefundenes Aquivalentgewicht 316, IR-Banden bei 3200,1695,1460,1410,1375 cm-·; keine Absorption im
U.V.
Beispiel 2
9,12-Diketo-octadecansäure (XIII)
Dann wird die Suspension filtriert, im Vakuum eingedampft, mit 1000 ml CHCl3 verdünnt und mit Wasser
gewaschen. Das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum: Man erhält 93,8 g Verbindung XVII in Form
eines Öls. Keine UV-Absorption; IR-Banden bei 3400, 3000, 1740, 1700 cm-».
30
120 g Verbindung XII, gelöstin 19,6 Liter Aceton werden bei 0° C mit 640 ml einer aus 143 g CrO3, 284 ml
Wasser und 147 ml H2SO4 und Wasser auf 640 ml erhaltenen Lösung behandelt.
Die Suspension wird 30 Minuten hai +100C gerührt,
filtriert, das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 6 Liter CHCl3 gelöst und mit Wasser
gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Isopropyläther kristal- ■»<>
lisiert, wobei man 82 g Verbindung QiUT) mit Schmelzpunkt 94 bis 96° C erhält. Gefundenes Äquivalentgewicht 304; IR-Banden bei 3400,1720,1705,1695; keine-Absorption im U. V.; keine Reaktion mit FeCl3.
45
Beispiel 3
9-Keto-19,20-bis-nor-8( 12)-prostensäure (XIV)
180 g 9,12-Diketo-octadecansäure (XIII), gelöst in 8,5
Liter 95%igem Äthanol werden 4 Stunden mit 8,5 Liter 4%igem NaOH in Wasser am Rückfluß gehalten.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit HCl bei
+ 50C auf pH 2 angesäuert und mit CHCl3 extrahiert.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird bei 0,14 mm Restdruck destilliert:
Siedepunkt 240° C; A SffH 239 bis 240 m μ; E l?m 508
(e = 15 000); gefundenes Äquivalentgewicht 292; IR-Banden bei 3400, 1735, 1700, 1670, 1625 cm-'.
60
Beispiel 4
9-Keto-l 9,20-bis-nor-prostansäure (XVII)
100 g 9-Keto-19,20-bis-nor-8(12)-prostensäure (XIV), gelöst in 1750 ml Essigsäure, werden mit 17,6 g PtO2
und Wasserstoff bei 200C und 1 atm Druck hydriert. Die
theoretische Menge an Wasserstoff ist in ungefähr 1 Stunde absorbiert.
Beispiels
9-Hydroxy-19,20-bis-nor-prostansäure (XVIII)
68 g 9-Keto-19,20-bis-nor-prostansäure (XVII), gelöst
in 660 ml Methanol werden bei 0° C mit 52 g NaBH4
behandelt.
Nach 20 Stunden bei 20° C wird das Lösungsmittel im
Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 1300 ml Wasser gelöst, mit 12Ö ml Essigsäure behandelt und mit
Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 65,1 g Verbindung XVIII in
Form eines Öls. ER-Banden bei 3420,3100,17J[O cm-».
35 g der Verbindung XVin werden in 600 ml Wasser
mit NaOH auf pH 9 gelöst. Die Lösung wird filtriert und lyophiüsiert: Man erhält 35,5 g des Natriumsalzes von
9-Hydroxy-19,20-bis-nor-prostansäure in Form eines weißen Feststoffs mit einer Feuchtigkeit (K. Fisher) von
1,73 %. Keine UV-Absorption; gefundenes Äquivalentgewicht 320; IR-Banden bei 3400, 3300, 1565, 1460,
1390 cm-'; orale LD50 bei Mäusen ungefähr 3000
mg/kg.
Beispiel 6
9-Keto-l 9,20-bis-nor-prostansäureäthylester (XIX)
15 g 9-Keto-l 9,20-bis-nor-prostansäure (XVII), gelöst
in 70,5 ml 99 %igem Äthanol, werden 6 Stunden lang mit 5,28 ml H2SO4 am Rückfluß gehalten.
Das Äthanol wird im Vakuum eingedampft und man gibt 220 ml Wasser zu. Die Suspension wird mit CHCI3
extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser, 5 %■
igem NaHCO3 in Wasser und nochmals mit Wasser
gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt: Der Rückstand wird bei 0,017 min Restdruck bei
150 bis 1600C destilliert; Ausbeute 13 g; IR-Banden bei
1735, 1700, 1460, 1370, 1250, 1180, 1100, 1030, 855,
725 cm-«.
Beispiel 7
2-(7'-Hydroxyheptyl)-3-hexylcycIopentanol (XXIII)
18 g des Äthylesters XIX, gelöst in 200 ml wasserfreiem Äther, werden mit 10 g LiAlH4 5 Stunden am
Rückfluß gehalten. Man gibt bei 0° C Wasser zu und säuert die Suspension mit HCl an. Die organische Phase
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4
getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand (15 g) besitzt IR-Banden bei 3400,
3100 cm-' und keine Carbonylbande zwischen 1800, 1600 cm-'.
9-Methyl-9-hydroxy-19,20-bis-nor-prostansäureäthylester (XXIV)
32,4 g des Äthylesters XIX, gelöst in 300 ml Äthyläther, werden langsam im Verlauf einer Stunde bei 0° C
mit einer Grignard-Lösung, die aus 15,7 g Methyljodid und 2,67 g Magnesium in 100 ml Äther erhalten wurde,
behandelt. Die Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten und dann bei 0° C mit 100 ml 10 % NH4Cl in
Wasser versetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
bei 0,01 mm bei 2400C destilliert; man erhält 15gProdukt
mit IR-Banden bei 3400, 3300, 1740, 1710, 1250 cm-·.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentansprüche: j . !.Verbindungen der allgemeinen Formel IX:worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, hydriert, c) eine Verbindung der allgemeinen Formel:CHj(XVHa)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT26111/74A IT1060366B (it) | 1974-08-07 | 1974-08-07 | Acidi 19.20 bis nor prostanoici come composti ipolipemici |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2535343A1 DE2535343A1 (de) | 1976-02-19 |
DE2535343C2 true DE2535343C2 (de) | 1983-08-04 |
Family
ID=11218654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2535343A Expired DE2535343C2 (de) | 1974-08-07 | 1975-08-07 | 2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-3-n-hexyl-cyclopentanole und -derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4073938A (de) |
JP (1) | JPS5819675B2 (de) |
AT (1) | AT359214B (de) |
BE (1) | BE832229A (de) |
CA (1) | CA1084917A (de) |
CS (1) | CS188965B2 (de) |
DD (1) | DD121103A5 (de) |
DE (1) | DE2535343C2 (de) |
DK (1) | DK357975A (de) |
ES (1) | ES440055A1 (de) |
FR (1) | FR2283670A1 (de) |
GB (1) | GB1523355A (de) |
IL (1) | IL47761A (de) |
IT (1) | IT1060366B (de) |
NL (1) | NL178314C (de) |
PH (1) | PH14954A (de) |
SE (1) | SE420090B (de) |
SU (1) | SU794003A1 (de) |
ZA (1) | ZA754777B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4239778A (en) * | 1978-09-12 | 1980-12-16 | The University Of Illinois Foundation | Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation |
US4374856A (en) * | 1980-09-10 | 1983-02-22 | The Upjohn Company | Liver cytoprotection using PGE's |
IT1190400B (it) * | 1985-10-04 | 1988-02-16 | Istituto Biochimico Italiano | Derivati dell'acido 19,20-bis,nor-prostanoico ad attivita' antiulcera e anoressivca,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche |
IT1205183B (it) * | 1987-06-25 | 1989-03-15 | Istituto Biochimico Italiano | Derivati prostaglandinici,procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
MX349134B (es) * | 2003-01-23 | 2017-07-12 | Esperion Therapeutics Inc | Compuestos de hidroxilo y composiciones para el manejo del colesterol y usos relacionados. |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1027118A (en) * | 1972-04-03 | 1978-02-28 | Martin J. Weiss | 3-alkyl-2-(6-carboxyhexyl) cyclopentanones and esters and salts thereof |
-
1974
- 1974-08-07 IT IT26111/74A patent/IT1060366B/it active
-
1975
- 1975-07-22 IL IL47761A patent/IL47761A/xx unknown
- 1975-07-24 ZA ZA00754777A patent/ZA754777B/xx unknown
- 1975-07-30 US US05/600,200 patent/US4073938A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-01 NL NLAANVRAGE7509196,A patent/NL178314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 SE SE7508857A patent/SE420090B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 CA CA232,910A patent/CA1084917A/en not_active Expired
- 1975-08-06 DK DK357975A patent/DK357975A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-08-06 ES ES440055A patent/ES440055A1/es not_active Expired
- 1975-08-06 CS CS755474A patent/CS188965B2/cs unknown
- 1975-08-07 BE BE159030A patent/BE832229A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-07 GB GB32979/75A patent/GB1523355A/en not_active Expired
- 1975-08-07 SU SU752163119A patent/SU794003A1/ru active
- 1975-08-07 FR FR7524666A patent/FR2283670A1/fr active Granted
- 1975-08-07 DE DE2535343A patent/DE2535343C2/de not_active Expired
- 1975-08-07 DD DD187743A patent/DD121103A5/xx unknown
- 1975-08-07 AT AT616275A patent/AT359214B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-07 JP JP50096296A patent/JPS5819675B2/ja not_active Expired
- 1975-08-16 PH PH17452A patent/PH14954A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE420090B (sv) | 1981-09-14 |
FR2283670A1 (fr) | 1976-04-02 |
PH14954A (en) | 1982-02-02 |
IL47761A0 (en) | 1975-10-15 |
IL47761A (en) | 1979-07-25 |
BE832229A (fr) | 1975-12-01 |
ATA616275A (de) | 1980-03-15 |
ES440055A1 (es) | 1977-07-16 |
NL178314C (nl) | 1986-03-03 |
JPS5819675B2 (ja) | 1983-04-19 |
SE7508857L (sv) | 1976-02-09 |
SU794003A1 (ru) | 1981-01-07 |
FR2283670B1 (de) | 1981-01-02 |
CS188965B2 (en) | 1979-03-30 |
US4073938A (en) | 1978-02-14 |
GB1523355A (en) | 1978-08-31 |
DK357975A (da) | 1976-02-08 |
DD121103A5 (de) | 1976-07-12 |
NL7509196A (nl) | 1976-02-10 |
CA1084917A (en) | 1980-09-02 |
JPS51125043A (en) | 1976-11-01 |
AT359214B (de) | 1980-10-27 |
ZA754777B (en) | 1976-07-28 |
NL178314B (nl) | 1985-10-01 |
IT1060366B (it) | 1982-07-10 |
DE2535343A1 (de) | 1976-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2748825C2 (de) | Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie | |
DE2927715C2 (de) | ||
DE1912352C3 (de) | Pyridin-N-oxyd-Derivale und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH636354A5 (de) | Neue prostaglandin-i(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
DE4330177A1 (de) | Neue 9-Chlor-prostaglandin-derivate | |
DE2242239A1 (de) | Neue 2-descarboxy-2- eckige klammer auf tetrazol-5-yl eckige klammer zu prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukte | |
CH622487A5 (de) | ||
DE1801750C3 (de) | Prostaglandin-E-Carbinole und deren Tricarbonsäureester | |
DE2753244A1 (de) | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2535343C2 (de) | 2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-3-n-hexyl-cyclopentanole und -derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2504045C3 (de) | 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2910474C2 (de) | ||
DE2928594A1 (de) | Neue verbindungen mit immunopotenzierender wirkung, arzneimittel, dieselben enthaltend, sowie verfahren zur herstellung derselben | |
DE1668809C3 (de) | Prostaglandinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende therapeutische Mittel | |
DE2647969A1 (de) | Cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
CH622020A5 (de) | ||
DE2438884A1 (de) | Neue derivate des 5-hydroxymethylthiazols, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2709078C2 (de) | Neue Halogen-Derivate der Reihe des 16&alpha;-Methylpregnans, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2647968A1 (de) | Methylsubstituierte cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
DE2440919A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2823834C2 (de) | Farnesylcarbonsäure-&alpha;-bisabololester, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltendes Mittel | |
CH615442A5 (en) | Process for the preparation of 17alpha,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxysteroids of the pregnane series | |
DE1807585C3 (de) | 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
DE2602331A1 (de) | Derivate des 5-hydroxymethylthiazols und pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2344510C3 (de) | Glycyrrhetinsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: VALCAVI, UMBERTO, PROF., MILANO, IT |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO DI LOREDANA LORENZINI |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |