DE2344510C3 - Glycyrrhetinsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

Claims

DE2344510C3

Publication number: DE2344510C3
Application number: DE19732344510
Authority: DE
Inventors: John Cameron West Wickham Kent Turner (Grossbritannien)
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1972-09-06
Filing date: 1973-09-04
Publication date: 1977-10-06

worin R und R' unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen, bei denen R und/oder R' Wasserstoffatome bedeuten.

2. Mono-(3,18/3-glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure und deren Dinatriumsalz.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Glycyrrhetinsäure oder einen Ci bis C^-Alkylester dieser Verbindung mit einer Cyclohexandicarbonsäure oder deren reaklionsfähigen Derivat in einem inerten Lösungsmittel, wie in Pyridin, umsetzt, worauf man gewünschtenfalls die vorhadenen freien Carboxylgruppen in üblicher Weise entweder unter Ausbildung der entsprechenden d-CVAlkylester verestert, oder durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischer; basischen Verbindung in die pharmakologisch verträglichen Salze überführt bzw. vorher diese Estergruppen üblicherweise verseift.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen festen oder flüssigen pharmakologisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.

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Die Erfindung betrifft pharmazeutisch interessante Glycyrrhetinsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1,

COOR

(I)

COOR'

/K

/-- CO-O-

in der R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen bedeuten, deren pharniakologisch verträglichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen -ils Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Da der Cyclohexylrest der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der cis-Form oder in der trans-Form vorliegen kann, versteht es sich, daO die Erfindung auch diese beiden Isomeren und auch die Isomerenmischungen einschließt.

Die Alkylgruppen R und R' der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome und können demzufolge Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Gruppensein.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wird Glycyrrhetinsäure oder ein Ci -Cb-Alkylester dieser Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Cyclohexandicarbonsäure oder dem reaktionsfähigen Derivat, z. B. einem Säurehalogenid oder dem Säureanhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin, umgesetzt.

Zur Herstellung der pharmakologisch verträglichen Salze wird die freie Säure der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe R und/oder R' Wasserstoffatome darstellen, in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten anorganischen oder organischen basischen Verbindung, z. B. einer basischen Alkali- oder Erdalkali-Verbindung, vorzugsweise Natriumhydroxyd, oder einem nicht-toxischen organischen Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Trialkylamin oder einem Mono-, Dioder Trialkanolamin, umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, in dem das Salz unlöslich oder nur geringfügig löslich ist.

Gewünschtenfalls können die in den erhaltenen Produkten vorhandenen freien Carbonsäuregruppen auch in an sich bekannter Weise verestert werden, wöbe· man vorzugsweise eine Reaktion mit einem geeigneten Diazoalkan durchführt.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine gute anti-inflammatorische Wirkung entfalten.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmakologisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

a) Man erwärmt eine Lösung von 24 g 18/?-Glycyrrhetinsäure und 10g cis-Cyclohexan-l^-dicarbonsäureanhydrid in 20 ml trockenem Pyridin 2 Stunden unter Sieden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 300 ml Aceton verdünnt. Dann setzt man 36 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 95 ml Wasser zu und filtriert das Produkt ab, das mit einer geringen Menge von 70%igem wäßrigem Aceton und dann mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum bei 10O⁰C getrocknet wird. In dieser Weise erhält man 29,8 μ Mono-(i,l8/J-

Glycyrrhetyl)-eis-cyelohexan-1.2-di-carbonsäure,
F = 288 bis 290⁰C (Zers.); [>\]'J = 118±2" (c=\% in Chloroform, das 2% Äthanol enthält).

b) Man verrührt 12,5 g Mono-p.lS/i-glycyrrhety^-ciscyclohexan-l,2-dicarbonsäure mit 30 ml Aceton unter Ausbildung einer glatter. Paste. Dann setzt man langsam unter Rühren 1 Äquivalent Natriumhydroxyd in 45 ml Wasser zu. Beim Erwärmen erhält man eine klare Lösung, zu der man 250 ml heißes Aceton zusetzt. Nach dem Abkühlen der Lösung filtriert man das Dinatriumsalz ab und wäscht ei mit 20 ml 85%igcm Aceton und

dann mit 100 in! Aceton. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 100⁰C erhält man 11,8 g des Dinatriumsnlzes der Mono-(3-18^-glycyrrhetyl)-cis-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure; [κ] ο = +124° ±2° /0=1% in einer Mischung aus Methanol und einer 0,2%'igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung(l/1)].

c) Man behandelt eine Lösung von 500 mg Mono-(3,18₍9-glycyrrhetyl)-cis-eyclohexan-l,2-dicarbonsäurein Chloroform mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther, worauf man die Lösung zur Trockne eindampft. Durch Kristallisation des verbleibenden Rückstandes aus Aceton/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) erhält man kristalline Nadeln des Dimethylesters der Mono-p.lS/J-glycyrrhety'J-cis-cyclohexan-! ,2-dicarbonsäure. ι j

IR-Spektrum:

1620,1660 cm-'C = C-Doppelbindung und Carboxyl-Gruppen. 1710,1720, 1730 cm-> (Ester, Carbonyl-Gruppen)

Beispiel 2

a) Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man jedoch statt des cis-Isomeren trans-Cvclohexan-l^-dicarbonsäure verwendete. In dieser Weise erhält man Mono-p.lSjS-glycyrrhetyO-trans-cyclohe^" ■ -1,2-dicarbonsäure; F. = 299 bis 300°C (Zers.);[oi]»~ +115°+2° (c= 1 % in Chloroform).

c) Man wiederholt das Beispiel 3, wobei man jedoch anstelle des cis-Isomeren Mono-(3-18j3-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure einsetzt. Man kristallisiert das Produkt aus Methanol um und erhält in dieser Weise den Dimethylester der Mono-(3-18j3-glycyrrhetylj-trans-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure, F.= 160 bis 165⁰C.

Beispiel 3

a) Man kocht 7 g Glycyrrhetinsäuremethylester und 3 g trans-cyclohexan-l,2-dicarbonsäure in 10 ml Pyridin 2 Stunden am Rückflußkühler. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit 90 ml Aceton und 7 ml Chlorwasserstoffsäure und setzt 30 ml Wasser zu. Das Produkt wird abfiltriert, mit 20 ml 60%igem wäßrigen Aceton und dann mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und anschließend bei 100⁰C im Vakuum getrocknet. In dieser Weise erhält man 8,4 g

Mono-(methyl-3,18/i-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure, F. = 243 bis 244°C.

c) Man löst 1 g Mono-p.lSff-glycyrrhetylJ-tranc-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure in 2 ml Dichlormethan und 2 ml n-Hexanol und verdünnt die erhaltene Lösung mit 20 ml n-Hexanol, das 2% konzentrierte Schwefelsäure enthält. Die Reaktionsmischung wird während 12 Stunden auf 80°C erhitzt, worauf man 30 ml Petroläther do zusetzt und die Lösung mit Wasser wäscht. Dann verdampft man den Petroläiher, wobei man eine Lösung des Produktes in n-üexano! erhält. Diese Lösung wird dann chromatographisch aufgearbeitet, wobei man eine mit Kieselsäuregel beschichtete Platte und eine (,<, n-Butanol/Ammoniak-Misehung (5/1) als Entwickler verwendet. Das Produkt wird mit einer Chloroform/ Methanol-Mischung (2/1) von der Platte extrahiert und aus einer Mischung aus Aceton und Petroläther umkristallisiert. In dieser Weise erhält man den Monohexylester der Mono-(3,180-glycyrrhelyl)-transcyclohexan-1,2-dicarbonsäure, F. = 194 bis 195° C.

Beispiel 4

Das Ausgangsmaterial erhält man folgendermaßen: Man erhitzt 15 g trans-Cyclohexan-l^-dicarbonsäure mit 150 ml Methanol, das 3 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, zum Sieden am Rückflußkühler. Dann engt man die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 30 ml ein und setzt 50 ml Wasser zu. Das Produkt wird mit Petroläther extrahiert, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 16 g trans-Cyclohexan-1,4-dicarbonsäuredimethylester von F. = 67 bis 69° C erhält.

Man löst 15,6 g des so erhaltenen Dimethylesters in 100 ml Methanol und gibt 78,0 ml einer 0,1 n-Natriumhydroxydlösung (d. h. eine ausreichende Menge, um die Hälfte der Estergruppen zu verseifen) zu, worauf man die Lösung erwärmt, bis der pH-Wert auf 8,5 abgesunken ist. Die erhaltene Lösung, die eine Mischung der Dicarbonsäure des Monoesters und des Diesters enthält, wird zu einem geringen Volumen eingedampft und mit Petroläther extrahiert, um den nicht-hydrolysierten Diester (3,8 g) zu entfernen. Die wäßrige Lösung, die die Dicarbonsäure und den Monoester in Form der Natriumsalze enthält, wird mit Wasser auf 200 ml verdünnt, worauf man 30 ml Methanol zusetzt und dann unter Rühren 50 ml 0,1 η-Schwefelsäure, d. h. eine ausreichende Menge, um nur einen Teil der vorhandenen Natriumsalze zu neutralisieren und löslichere Dicarbonsäure in Lösung zu halten, tropfenweise zugibt. Der Monoester kristallisiert in Form von Nadeln aus, die abfiltriert, gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 6 g des Monomethylesters der trans-Cyclohexan-l^-dicarbonsäure, F. = 129 bis 130° C.

Man erwärmt 5,2 g des erhaltenen Monomethylesters 1 Stunde am Rückflußkühler mit 15 ml Thionylchlorid. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid entfernt. Man setzt dann 10 ml Toluol zu dem Rückstand zu. Die Lösung wird zur Entfernung der Thionylchlorid-Spuren eingedampft, worauf der Rückstand, der das Säurechlorid des Monomethylesters der trans-Cyclohexan-l^-dicarbonsäure enthält, direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

a) Das gebildete Säurechlorid wird 2 Stunden mit 10 g lSß-Glycyrrhetinsäure und 30 ml Pyridin gekocht. Dann setzt man 30 ml Methanol und eine ausreichende Menge Chloroform zu, um eine klare Lösung zu erhalten, die man dann erwärmt, um das nicht-umgesetzte Säurechlorid zu zersetzen. Dann gibt man weitere 100 ml Chloroform zu und wäscht die erhaltene Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wobei man als Entwickler eine Chloroform/ Äther-Mischung (3/1) einsetzt. Das gewünschte Produkt wird durch Extraktion mit einer Chloruform/Mcthanol-Mischung von der Chromatographieplatte abgelöst. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das erhaltene Produkt aus einer Äthylacetat/Petrolüther-Mischung umkristallisiert. In dieser Weise erhält man

den Monomcthylcster der Mono-(3,18/J-glycyrrhctyl)-trans-cyclohexan-l^-dicarbonsäure in Form von Nadeln, R = 310 bis 312"C.

d) Man erhil/.t 50 g des MonomethyleMers der Mono-(3,18/?-glycyrrhetyl)-trans-cyclohexan-l,4-dicarbonsäure 1 Stunde mit wäßrigem Äthanol, das 5% Kaliumhydroxyd enthält, auf 60"C. Die Reaktionsmischung wird mit Chiorwasserstoffsäurc angesäuert und mit Wasser verdünnt, worauf das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und mit Aktivkohle entfärbt, so daß man reine Mono-(3,18/J-glycyrrhety!)-trans-cyclohcxan-l,4-dicarbonsäurc vom F. = 300 bis 350°C(Zers.) erhält.

Die überlegenen F.igenschafien der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgenden Vergleiehsversuchen hervor:

Versuchsbericht

Es wurden die Toxiziläten und die antiinflammatorischen Aktivitäten von 3 der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie von 2 Vergleichsvcrbindungen bestimmt und miteinander verglichen. Als Vergleichsverbindungen wurden Mono-(3-18ß-glycyrrhetyl)-glutarsäure (DT-AS 10 76 684, Beispiel 4) und das Dinatriumsalz der Mono-(3-18ji?-glycyrrhetyl)-phthalsäure (GB-PS 13 87 499)gewählt.

Tabelle

a)Toxizität

Die LD₅O wurde durch orale Applikation der zu untersuchenden Verbindungen an männlichen und weiblichen Albinomäusen mit einem mittleren Körpergewicht von 20 g bestimmt.

b) Antiinflammatorische Aktivität

Die antiinflammatorische Aktivität wurde nach 2 Methoden bestimmt, einmal nach dem in Arzneimittelforschung 10, 226 O⁹⁶⁰). beschriebenen Rudas-Test, zum anderen nach dem in Brtt. Journ. Pharmacol. 35,487 (1969), beschrieben Arthritis-Adjuvans-Test. Die Verbindungen wurden in beiden Fällen oral verabreicht. Der Arthristis-Adjuvans-Test wurde an Ratten durchgeführt und die Wirksamkeit nach 14 und nach 21 Tagen bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben und zeigen, daß die antitnflammatori· sehe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei im wesentlichen gleicher Toxizität sowohl beim Rudas-Test als auch beim Arthritis-Adjuvans-Test zum Teil erheblich höher ist als die der Vergleichsverbindungen. Beim Arthritis-Adjuvans-Test zeigt sich, daß insbesondere die Langzeitwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen derjenigen der Vergleichsverbindungen überlegen ist.

Verbindung

LDio (oral) Rudas-Test*) Arthritis-Adjuvans-Test**)

a. d. (Antiinflammatorisehc a. d. Ratlc. oral

Albinomaus Aktivität) oral

Dosis Wirksam- Dosis Wirksamkeit

keil

[mg/kg] [mg/kg] (%) [mg/kg] 14 Tage 21 Tage

Mono-(3-18j3-glycyrrhetyl)-cis-cyclo- >Ι000 50 10 100

hexan-l^-dicarbonsä'urc-dinairiumsalz

(Beispiel 2)

Mono-p-ISii-glycyn-hetyO-trans-eyclo- >2000 50 2 100

hexan-l^-dicarbonsäure-dinatriumsalz

(Dinatriumsalz der Verbindung

gemäß Beispiel 4)

Mono-(3-18/i-glycyrrhetyl)-trans-cyclo- -1000 50 25 100

hexan-1 ^-dicarbonsäure-dinatriumsalz

(Dinatriumsalz der Verbindung

gemäß Beispiel 9)

33

64

45

42

*) Arzneimiuclforsehung 10, 22b (1960).
**) Brit. lourn. l'liarmacol. 35. 487 (l%9)

Mono-(3-18/i-glyeyrrhetyl)-glutarsäi:rc

(Vergleich)

Mono-(3-18/i-glycyrrhetyl)-phthalsäurc-

dinatriumsalz (Vergleich)

Patentansprüche:

1. Glycyrrheünsäure-Derivale der allgemeinen Formel I -^s

COOR

COOR¹

/CO -O