DE2211397C3

DE2211397C3 -

Info

Publication number: DE2211397C3
Application number: DE2211397A
Authority: DE
Inventors: Luigi Mailand Bernardi; Germano Palazzolo Milanese Paderno Dugnano Bosisio; Gian Carlo Mailand Fregnan
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1971-03-13
Filing date: 1972-03-09
Publication date: 1978-11-09
Also published as: BE780473A; DE2211397B2; DK140479B; JPS5133920B1; AU3987172A; DK140479C; AU461957B2; AT322119B; DE2211397A1; NO127920B; GB1333024A; CH567505A5; CA967958A; HU163400B; IE36207B1; IL38936A; NL7202845A; US3966739A; NL159384B; FR2130140A1

Description

CH₃O

darstellt, worin

Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder eine Alkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit pharmakologisch annehmbaren organischen Säuren.

2. l,6-Dimethyl-80-[l '-methyl-pyrroyI-(2')-oxymethyl]-l Oa-methoxyergolin.

3.1,6-Dimethyl-8jJ-[3',5'-dimethyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-1 Oa-methoxyergolin.

4.1,6-Dimethyl-8jS-[pyrroyl-(2')-oxymethyl]-1 Oa-methoxyergolin.

5. l,6-Dimethyl-8j8-[r,3',5'-trimethyl-pyrroyl-

(2')-oxymethyl]-1 Oa-methoxyergolin.

6.1,6-Dimethyl-8/?-[2'-methyl-pyrroyl-(3')-oxymethyl]-1 Oa-methoxyergolin.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man l-Methyl-lumilysergol-10-methyläther mit dem Chlorid oder Bromid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure in Anwesenheit des Hydrochlorids oder Hydrobromids eines tertiären Amins umsetzt und das so erhaltene l-MethyI-8/3-halogenmethyl-lOamethoxyergolin für eine Dauer von 3—10 Stunden bei einer Temperatur von 40— 150⁰C in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit einem Salz einer Carbonsäure der Formel RCOOH, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, und die erhaltenen bo Produkte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die Salze mit organischen Säuren umwandelt.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 —6 und übliche Träger- und Hilfsstoffe. hi

15 in der R einen 2-Methyl-pyrryl-(3)-rest oder einen Rest der allgemeinen Formel

in der R einen 2-Methyl-pyrryl-(3)-rest oder einen Rest der allgemeinen Formel

25 darstellt, worin

Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
und

R₂, R3 und R4 Wasserstoffatome oder eine Alkylgruppe jo mit 1 —6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit pharmakologisch annehmbaren organischen Säuren.

Die niedrigen Alkylgruppen sind z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind Heiimitiel und besitzen insbesondere eine adrenaiylische, hypotensive und sedative Wirkung und Antiscrotonwirkung.

Die adrenalytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von Dihydroergotamin als Vergleichsverbindung getestet. Die Bestimmung wurde mit isolierten Samenbläschen von Meerschweinen in physiologischer Lösung durchgeführt. Tabelle 1 gibt die Konzentrationen, die 50% der Spasmogenwirkung von Adrenalin (IC50) inhibieren.

Tabelle 1

Verbindung

ID₅₀
(mcg/ccm)

l,6-Dimethyl-80-[pyrroyl-(2')-oxymethyl]-

1 Oa-methoxyergolin 0,005

1,6-Dimethyl-80-[l '-methyl-pyrroyl-(2')-oxy-

methyl]-10a-methoxyergolin 0,005

1,6-Dimethyl-80-[3',5'-dimethyl-pyrroyl-

(2')-oxymethyl]-10a-methoxyergo!in 0,05

l,6-Dimethyl-8j9-[r,3',5'-trimethyl-pyrroyl-

(2')-oxymethyl]-10a-methoxyergolinmaleat 0,01

l,6-Dimethyl-8(3-[2'-methyl-pyrroyl-(3')-oxy-

methyl)-l Oa-methoxyergolin 0,05

Dihydroergomatim 0,015

Dieselbe Wirksamkeit wurde in vivo bei Ratten bestimmt. Tabelle 2 zeigt die ID^-Dosen in mg/kg, die 50% der lethalen Wirkungen von Adrenalin durch

intravenöse Verabreichung (Lv.) und orale Verabreichung (p. o.) der getesteten Produkte verringern konnten.

Tabelle 2

Vergleichsversuche

Verbindung Adrenolytische Toxizität LD50 Aktivität ED₅₀

(ED₅₀ mg/kg) (LD₅₀ mg/kg)

Verbindung

ID50; mg/kg

p.o.

l,6-Dimethyl-80-[pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10«-inethoxyergolin 0,005 0,5

l,6-Dimethyl-8/?-[l '-methyl-pyrroyl-(2')-oxy-methyl]-10«-methoxyergolin 0,025 1 l,6-Dimethyl-8j3-[3'^'-dimethyl-pyrroyl-(2')oxymethyl]-10«-methoxyergolin 0,065 0,1 1,6-Dimethyl-8jJ-[l 'ß'^'-trimethylpyrroyl-(2')-pxymethyl]-10iX-methoxyergolinmaleat 0,25 0,2

l,6-DimethyV-8j3-[2'-methyl-pyrroyl-(3')-oxy-methyl)-10«-methoxyergolin 0,05 0,25 Dihydroergotamin 0,080 15

10

15

20

Dihydroergotamin

0,5
0,3
0,1
0,2
0,5
15

100 140 400 270 120 90

4000

1350

Die vorteilhafte Wirkung der neuen Verbindungen wurde durch folgende Vergleichsversuche gegenüber Dihydroergotamin nachgewiesen:

1: l,6-Dimethyl-8^[pyrroyl-(20-oxymethyl]-10<r-rnethoxy-

ergolin 2: 1 ,o-Dimethyi-SjS-P'-methyl-pyrroyl-OO-oxymethyl]-

-10 tt-methoxyergolin 3: !,o-Dimethyl-S^P^'-dimethyl-pyrroyl-CT-oxyinethyl]-

-10 α-methoxyergolin 4: l,6-Dimethyl-8jS-[l',3',5'-trimethyl-pyrroyH2')-oxy-

methyI]-10 a-methoxyergolin 5: l,6-Dimethyl-?j8-[l'-äthyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]- -10 a-methoxyergolin

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema

CH2 OH CH₂—X

N-CH₃

A-SO₂-X

tertiäres Amin-hydrohalogenid

CH₃O

CH₂OOCR

N-CH₃

RCOOM

N-CH₃

Dabei bedeutet

A eine niedrige Alkyl- oder eine substituiertes

oder unsubstituierte Phenylgruppe, X steht für ein Chlor- oder Bromatom, R hat die obengenannte Bedeutung, M bedeutet Natrium oder Kalium. In der US-Patentschrift 32 28 943 ist ein Verfahren

zur Herstellung der l-Methyl-lumilysergol-10-methyl-

ätherderivate nach dem folgenden Schema beschrieben:

CH₁O

Chlorid oder Anhydrid einer Säure CH₃O-)

wobei R' für Acyl steht.

Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung einer wesentlichen Anzahl von Estern durch Verwendung unterschiedlicher Arten von Carbonsäuren. Es werden jedoch Schwierigkeiten bei der Umwandlung von Säuren, die den Pyrrolrest enthalten, in die entsprechenden Chloride festgestellt, da sie gegenüber den üblichen Chlorierungsmitteln (Phosphoroxychlorid und -pentachlorid. Thionylchlorid) besonders unstabil sind.

Es wurde nun gefunden, daß man die gewünschten Ester herstellen kann, indem man ein Salz der gewünschten Carbonsäure mit l,6-Dimelhyl-10-methoxy-8-halogenmethylergolin umsetzt, wobei vorzugsweise das 8-Chlormethyl- oder 8-Brommethylderivai verwendet wird.

In der Literatur (Czech. Chem. Commun. 34, 2819 [1969]) ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-8-chlormethylergolin beschrieben; es wurde jedoch bewiesen, daß das 1-Methyl-80-hydroxymethyl-lO«- methoxyergolin unter den beschriebenen Bedingungen nicht das entsprechende Chlorderivat, iondern statt dessen teerartige Produkte liefert, deren UV-Spektren (Amax 352 nm) die Abwesenheit der Chromophorgruppe des Ergolins und die mögliche Anwesenheit eines Ergolens durch Entfernung der 10-Methoxygruppe unter Bildung einer olefinischen Bindung zeigen.

Es wurde nun gefunden, daß die Hydroxylgruppe leicht und in hohen Ausbeuten durch ein Halogenatom ersetzt werden kann, wenn man l,6-Dimethyl-10-methoxy-8-hydroxymethylergolin mit dem Chlorid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, wie Tosyl- oder Mesylchlorid, in Anwesenheit von Pyridin und einer bestimmten Menge eines tertiären Aminhydrochlorids, wie Pyridinhydrochlorid, umsetzt. Die analogen Bromderivate erhält man durch Verwendung der Sulfonsäurebromide in Anwesenheit von Pyridinhydrobromid.

Das so erhaltene Halogenderivat wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, gelöst und mit dem Salz der gewünschten Säure kondensiert; die Reaktion erfolgt innerhalb einer Dauer von 3—10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 40-150⁰C.

Die obigen Versuche wurden an Ratten durchgeführt, die oral entsprechend Ludu en a und Mitarbeitern, Arch. Int. Pharm., 122, 111 (1959), behandelt worden waren. Die LD50 wurde an Mäusen getestet, denen die verschiedenen Verbindungen in entsprechenden Dosen oral verabreicht wurden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

1,6-Dimethyl-8j3-[pyrroyl-(2')-oxymethyl)-10«-methoxyergolin

Zu einer auf 45⁰C erhitzten Lösung aus 4,00 g 1,6-Dimethyl-8|J-hydroxymethyl-l θΛ-methoxyergolin und 6.00 g Pyridinhydrochlorid in 50 ecm wasserfreiem Pyridin wurden innerhalb von 20 Minuten 12,60 g p-Toluolsulfonylchlorid, in 50 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst, zugegeben. Es wurde weitere 4 Stunden auf 45—48°C erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der in 20 ecm Chloroform gelöste Rückstand wurde mit 10%igem Natriumcarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter Vakuum entfernt.

Der bräunliche Schaum wurde in Chloroform gelöst, durch eine kurze chromatographische Kolonne geleitet, die 15 g neutrales Aluminiumoxyd enthielt, und dann mit wenig Chloroform eluiert. Nacii Eliminierung des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Schaum, der sich durch Behandlung mit wenig Äther zuerst löste und dann sofort kristallisierte. Man erhielt 3,630 g weiße Kristalle von l.ö-Dimethyl-e^-cblormethyl-lOa-methoxyergolin; F. 140—142° C.

Zu einer Lösung aus 0,501 g Pyrrol-2-carbonsäure in 30 ecm absolutem Äthanol wurden 10,35 ecm Natriumäthyl in Äthanol (10 mg Natrium pro am) eingetropft, dann wurde das Lösungsmittel sofort unter Vakuum entfernt. Das in 45 ecm Dimethylsulfoxyd gelöste Natriumsalz und 0,960 g l.e-Dimethyl-SjS-chlonnethyl-10«-methoxyergolin wurden 6 Stunden auf 120° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 450 ecm Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet Nach Entfärbung in Aceton und vollständiger Entfernung des Lösungsmittels löste sich der in Äther aufgenommene Rückstand und kristallisierte sofort Man erhielt 860 mg eines Produktes; F.225-227°C.

Beispiel 2

1,6-Dimethyl-8jS-[3',5'-dimethyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl)-1 θΛ-methoxyergolin

Wie in Beispiel 1 erhielt man aus 0,525 g 3,5-Dimethylpyrrol-2-carbonsäure und 0,800 g 1.6-Dimethyl-8j3-chlormethyl-lOoc-methoxyergolin 0,570 g 1,6-Dimethyl-8|S-[3',5'-d"imethy!-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10a-methoxyergolin;F. 176—177°C

Beispiel 3

l,6-Dimethyl-8j3-[r-methyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-1 Oot-methoxyergolin

Gemäß Beispiel 1 erhielt man aus 0,940 g 1-MethylpyrroI-2-carbonsäure und 1,600 g 1,6-Dimethyl-8j3-chlormethyl-10«-methoxcyergolin 1,170 g 1,6- Dimethyl-8j3-f 1 '-methyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10a-meth oxyergolin;F.80-82°C.

Beispiel 4

1,6-Dimethyl-8j3-[1 '-äthyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10«-metnoxyergolin

In eine Lösung aus 9,20 g l-Äthylpyrrol-2-carbonsäure und 50 ecm absolutem Äthanol wurden 17,20 ecm Natriumäthyl in Äthanol (10 mg Natrium pro ecm) eingetropft, dann wurde das Lösungsmittel sofort unter Vakuum entfernt. Das in 85 ecm Dimethylsulfoxyd gelöste Natriumsalz und 1,550 g i.e-Dimethyl-ejS-chlormethyl-10«-methoxyergolin wurden 6 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 550 ecm Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfärbung in Aceton und Entfernung des gesamten Lösungsmittels wurde der in Äther aufgenommene Rückstand gelöst und kristallisierte sofort Man erhielt eine Ausbeute von 86% des Produktes; F. 7O-72°C.

Beispie! 5

l,6-Dimethyl-8j9-[r-n-butyl-pyrroyloxymethyl]-löivmethoxyernolin-maleat

Gemäß Beispiel 4 erhielt man durch Verwendung von i-n-Butylpyrrol-2-carbonsäure 1,6-Dimethyl-8/?-[r-butyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-1 θΛ-methoxyergolin. Dann wurde die Verbindung in mit Äther verdünntem Aceton

22 Π 397

7 8

gelöst und in einem molaren Verhältnis zu einer [1\3\5'-trimethyl-pyrroyl-(2')-oxyrnethyl]-10Ä-rneihox

getrennt hergestellten ätherischen Maleinsäurelösung yergolin-maleat in 46%iger Ausbeute; F. 85 — 87°C.

zugegeben. Nach dem Abkühlen fiel das Salz in

kristalliner Form in einer Ausbeute von 68% aus; F.

86-88⁰C. .-, Beispiel 7

Beispiel 6 1,6-Dimethyl-80-[2'-methyl-pyrroyI-

(3')-oxymethyl]-10«-methoxyergolin

1,6-Dimethyl-8^-[1',3',5'-trimelhyl-pyrroyl- „ ..„„ ■ ·,,.■,. . ,,, ,

(2')-oxymethyl]-10«-methoxyergolin maleat , _N<f^{ma 3} ^BelS^^] ^{4 e}.^{rhlel ma}" ^i? IT«,"« r"^{g V}°'

^{1 J} ⁶ ίο 2-Methylpyrrol-3-carbonsaure 1,6-Dimethyl-8^-[2'-me

Gemäß Beispiel 5 erhielt man durch Verwendung von hyl-3'-pyrroyloxymethyl]-10«-methoxyergolin jr

I,3.5-Trimethylpyrrol-2-carbonsäure i.e-Dimethyl-SjS- 73%iger Ausbeute; F.232-234⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. l,6-Dimethyl-10«-methoxy-ergoline der allgemeinen Formel

CH₃O-)

R₂
R₃

Die Erfindung beziehtsich auf neue l,6-Dimethyl-10«- methoxy-ergoline der allgemeinen Formel