DE2300009C2

DE2300009C2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure-Derivaten

Info

Publication number: DE2300009C2
Application number: DE2300009A
Authority: DE
Inventors: Rene Romainville Heymes; Jacques Bondy Martel
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1971-12-31
Filing date: 1973-01-02
Publication date: 1983-06-09
Also published as: SE7606178L; SE7606177L; JPS4947386A; DE2300009A1; JPS599558B2; CH577519A5; CH568328A5; PL94240B1; IL41196A0; SE415564B; AT324554B; IL48300A0; CH577516A5; NL7300031A; IL41196A; CS201524B2; GB1423741A; BE793448A; CH563398A5; DD106046A5

Description

(C₆Hj)₃C NH

COOH

worin R'₂ und A₁ die vorstehende Bedeutung besitzen, das in Form einer Mischung der beiden threo- und erythro-Isomeren oder in Form eines der beiden vorliegen kann, unter Einwirkung eines Dialkyl- oder Dicycloalkyl-carbodiimids in einem polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit eines terthiren Amins in an sich bekannter Weise cyclisiert,
e) das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel X

(X)

(C₆Hs)₃C-NH-, /

COORJ

in an sich bekannter Weise mit einem sauren Mittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II überfuhrt, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel II umwandelt und
gewünschtenfalls eine erhaltene razemische Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Formen spaltet.

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure-Derivate der anspruchsgemäß definierten Formeln I und II.

Beispiele für die in der Formel I durch R'₂ dargestellte, leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbare Estergruppen sind ein gerad- ader verzweigtkettiger Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eventuell durch ein oder mehrere Chloratome substituiert ist, oder ein Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen. Insbesondere wird der Rest R'₂ aus den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tertButyl-, Benzyl-, para-Methoxybenzyl- und Trichloräthylresten ausgewählt

Der Alkyliest A, in den Formeln I und II kann insbesondere ein Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tertButyl- oder Cyclopentylrest sein.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen

ίο der Formeln I und II eignen sich besonders zurHerstellung pharmazeutisch wirksamer Cephalosporinderivate, beispielsweise durch Acylieren der 7-Aminogruppe mittels eines Phenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Aminophenyl- oder 2-ThienyIacetylrests.

is Die im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen jS-Methylen-a-oxo-carbonsäuren der allgemeinen Formel IV besitzen ein bedeutendes industrielles Interesse, da sie werf/olle Zwischenprodukte darstellen, die zur Synthese von Verbindungen des Cephalosporin-Typs nützlich sind.

Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bekannt, die den Produkten der allgemeinen Formel IV ähnlich sind (vgl. Vogel HeIv. 33,125,1950); jedoch waren diese Verfahren schwierig industriell zu verwerten, besonders deshalb, da sie eine mangelnde Selektivität der Reaktionen aufweisen und zu einer Mischung von Produkten· führen.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird es möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel IV auf selektive Weise und mit guten Ausbeuten zu erhalten. Die zur Dehydrohalogenierung des Moleküls der Formel III verwendeten Lithium- und Silbersalze sind vorteilhaft Lithiumbromid, -chlorid oder -acetat und Silbernitrat, -perchlorat oder -acetat

Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise ein gutes Lösungsmittel für die eingesetzten Produkte ist. Man verwendet beispielsweise Hexamethylphosphortriamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitri!. Aceton oder Tetrahydrofuran.

Die Produkte der allgemeinen Formel IH, die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, können insbesondere nach einem Verfahren hergestellt werden, das dem von Darzens,

C. R. Acad. Sei. 151, 203 und 883, 1910, entspricht.

Die Produkte der allgemeinen Formel IV können

ebenfalls nach einem Verfahren hergestellt werden, das dem in der GB-PS 1101961 beschriebenen entspricht.

Das schwach basische tertiäre Amin, in dessen An-Wesenheit die Kondensation des Thioaminals der allgemeinen Formel V mit dem Ester der./?-Methylen-<7-oxo-carbonsäure der allgemeinen Formel IV durchgeführt wird, ist Pyridin oder Triethylamin. Diese Kondensation kann auch in Anwesenheit anderer tertiärer Amine und insbesondere in Gegenwart von Chinolin, Picolin oder Collidin durchgeführt werden.

Für den Fall, wo Z in dem Derivat Vl oder dem Derivat VI' eine cyclische Imidugruppe darstellt, spaltet man vorzugsweise diese Gruppe Z durch einen Austausch der Funktion mit Hydrazin ab, während man für den Fall, daß Z eine Benzöylärninö- oder eine Thiöbenzoylaminogruppe darstellt, vorzugsweise eine Hydrogenolyse durchfuhrt, insbesondere in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Palladium, wobei es im letzteren Fall auch möglich ist, in einem ersten Schritt eine Alkylierung der Keto- oder Thioketo-Funktion mit Hilfe eines Alkylsulfats oder eines Meerweinreagens durchzuführen, wobei der entsprechende Iminoäther

23 OO 009

oder TbiaimjnoSihsr erhalten wird, worauf dann in einer zweiten Stufe die erhaltene Verbindung mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure, wie Essigsäure oder verdünnter Chlorwasserstoffsäure, hydrolysiert wird, Die Umwandlung des Derivats Vl in das Derivat VII wird durch eine Säurebehandlung beendet, um ein Zwischenprodukt zu dehydratisieren, das sich gebildet hat, jedoch nicht isoliert wurde und die allgemeine Formel

HjN

HO COORJ

besitzt; dabei wird das Produkt der Formel VII erhalten. Man arbeitet vorzugsweise mit ChlorwasserstofTsäure, kann jedoch auch andere anorganische Säuren, wie z. B. Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure oder organische Säuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, verwenden.

Das basische Mittel, das man zur selektiven Verseifung der Gruppe C00R"₂ des Produkts der allgemeinen Formel VII verwendet, ist vorzugsweise Natriumhydroxid; man kann jedoch auch Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder ein Alkalimetallcarbonat verwenden, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat Darüber hinaus wird die Verseifung mit diesen verschiedenen Mitteln vorzugsweise in der Kälte durchgeführt

Die verwendeten Thioaminale der allgemeinen Formel V können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dem in der FR-PS 2130 800 vorgeschlagenen entspricht. Dieses Verfahren besteht darin, ein Enamin der allgemeinen Formel XI

Z-C

CH-NH₂

(XD

COORJ'

mit Schwefelwasserstoff in Anwesenheit einer Säure HX zu behandeln, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird und Z, R"₂ und X die vorstehend aufgeführten Bedeutungen beibehalten. Die Enamine der allgemeinen Formel XI können insbesondere nach einem Verfahren hergestellt werden, das dem in der FR-PS 14 69 529 beschriebenen entspricht.

Das Mittel zurTritylterung, mit dem man das Produkt der aligemeinen Formel VIII behandelt, ist Tritylchlorid, und die Umsetzung wird in Anwesenheit eines alkalischen Mittels und insbesondere in Anwesenheit eines tertiären Amins durchgeführt, das ausgewählt ist aus Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und Chinolin.

Daszur Umwandlung des Produkts der allgemeinen Formel IX in ein Produkt der allgemeinen Formel X verwendete Dialkyl- oder Dicycloalkyi-carbodiimid ist beispielsweise Dicyclohexyicarbodiimid oder DiisopfopyNcarbödiimid, und die Umsetzung wird in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, wie Nitromethan, einem disubstiluierten Amid, einem Sulfoxid, Aceton oder Acetonitril und in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, Collidin oder eines Dialkylanilins. Dieses Milieu kann ein zusätzliches Lösungsmittel beinhalten, wie MethHsnchlorid oder Chloroform.

Das saure Mittel, das man unter milden Bedingungen auf die Produkte der allgemeinen Formei X einwirken läßt, um die Produkte der allgemeinen Formel I zu erhalten, kann eine anorganische oder organische Süjre > sein, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure; man kann in einem organischen Lösungsmittel arbeiten, wie Nitromethan, Chloroform, Methylenchlorid oder Methanol.
Zur Umwandlung des Derivats der Formel I in ein

in Derivat der Formel Il verwendet man vorzugsweise als Mittel zur Hydrogenolyse ein Reduktionsmittel, wie das System Zink/Essigsäure und als Mittel zur sauren Hydrolyse Chlorwasserstoffsäure, insbesondere im Gemisch mit Essigsäure.

Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man zur Hydrolyse ein saures Mittel und insbesondere Trifluoressigsäure.

Das saure Mittel, das man unter strengeren Bedingungen auf das Produkt der allgemeinen Formel X einwir-

2» ken läßt, um das Produkt der allgemeinen Formel Il zu erhalten, ist vorzugsweise gasformige Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure im* Trifluoressigsäure; man kann in einem organischen Lösungsmittel arbeiten, wie Nitromethan, Chloroform, Methylenchlorid

2i oder Methanol.

Die eventuelle Aufspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Verbindungen derallgemeinen Formel II kann mittels einer optisch aktiven organischen Carbon- oder Sulfonsäure durchgeführt werden, wie die Weinsäuren, Dibenzoylweinsäure, Kampfersulfonsäure oder Glutaminsäure, wobei die Zersetzung des so erhaltenen Salzes mit einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat, oder einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, durchgeführt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

Herstellung 1
tert-ButyW-chlor^^-epoxy-S-isopropylbutanoat

Unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre kühlt man eine Mischung aus 95 g Methylkopropylketon und 185 g tert.Butyldichloracetat auf-2O⁰C ab und bringt bei dieser Temperatur eine Lösung von 122 g Kalium-tertbutylat in 720 cm³ Tetrahydrofuran ein.

Man läßt bei Raumtemperatur zurückkehren, rührt 2 Stunden, gießt in Eiswasser, rührt, trennt die organische Phase ab, \»äscht sie mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsi:ifat und konzentriert sie nach dem Überleiten über pflanzliehe Aktivkohle zur Trockne. Man erhält so 230,4 g tertButyl^-chlor^-epoxyO-isopropylbutanoat in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in den üblichen Lösungsmitteln löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C|,H,rOjCI = 234,725

Berechnet:
gefunden:

IR-Spektrum:

C 56,29,
C 56,2,

H 8,16,
H 8,3,

Cl 15,10%,
Cl 15,6%.

C=O bei 1748 cm ',
Absorption im C-O-C-Gebiet.

Herstellung 2

Thioaminal des Phthalimido-malonaldehydsäuremethylesters (Hydrochlorid)

Man löst 12 g Schwefelwasserstoff, 8 g ChlorwasserstolTgas und 50g Methyl-2-phthalimido-3-aminoacrylat (hergestellt nach dem in der französischen Patentschrift 14 69 529 beschriebenen Verfahren) in 400 cm' auf -10⁰C abgekühltem Nitromethan, hält den Kontakt 2 Stunden bei Raumtemperatur aufrecht, kühlt ab, saugt ab, wäscht mit einer Nitromethan-Äther-Mischung (50-501, anschließend mil Äther und trocknet. Man erhält einen ersten Anschuß von 17,1 g des Chlorhydrats des Thioaminals des Pthalimido-maleinsäurealdehydmethylesters (threo-lsomeres). Die Lösung liefert nach 3stündigem Stehen einen zweiten Anschluß von 3,6 g des Produkts. Die auf -K)⁰C ;ibgekühlte, mit 4 g gasförmigem Chlorwasserstoff und 6 g

Stehen über Nacht bei Raumtemperatur einen dritten Anschuß von 18,6 gdes Produkts. Schließlich liefert die Lösung nach 3tägigem Stehen einen vierten Anschuß von 3,2 g (erythro-Isomeres), wodurch sich insgesamt 42,5 g ergeben.

Das Produkt liegt in Form von farblosen Krislallen vor. die in Wasser löslich sind, wenig löslich sind in Äthanol und Methanol, unlöslich sind in Äther und Chloroform und bei etwa 180⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Herstellung 3
tert.Butyl-3-äthyl-2-oxo-3-butenoat

Stufe A
3-Äthyl-2-hydroxy-3-butensäurenitril

Man löst 49 g Natriumcyanid in 100 cm' Dimethylformamid und fügt bei -10⁰C unter einer Slickstoffatmosphäre auf einmal eine Mischung aus 42 g 2-Athyl-2-propenal (hergestellt nach M. B. Grenn, J. Chem. Soc. 1957. Seite 3262), 50 cm¹ Dimethylformamid und 65 cm' Essigsäure zu.

Man rührt 2 Stunden 30 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur und fügt anschließend 600 cm' Isopropyläther zu. Man saugt den gebildeten Natriumacetat-Niederschlag ab und wäscht ihn mit isopropyläther. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 53 g 3-Äthyl-2-hydroxybutensäurenitril in Form eines blaügelben Öls. das in Äther und Methylenchlorid löslich ist und in Wasser wenig löslich ist.

IR-Spektrum:
OH-Bande3579 cm""'. C=C 1651 cm"¹.

Äther. 9,7 g des getrockneten Produkts werden anschließend in 20 cm³ Wasser gelöst. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, fügt anschließend Natriumchlorid bis zur Sättigung der wäßrigen Phase zu und extrahiert mit Äther. Man trocknet die ätherische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 7,8 g Äthyl-3-äthyl-2-hydroxy-3-butenoat in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Äther, Methylenchlorid und den Alkoholen löslich ist und wenig löslich ist in Wasser.

IR-Spektrum:

F.sler 1728 cm '. C c 1651 cm '.
OH-Bande bei 3591 cm '.

Stuie C
Äthyl-3-äthyl-2-oxo-3-lniienoat

Man lös! 3.2 g Äthy!-3-ä^|.hy!-2-hy.irf>*y-VhiitRnn;it_i das in Stufe B erhalten wurde, in 65 cm' Methylenchlorid, fügt 16 g Magnesiumdioxid zu und rührt I Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert darauf t!ie Reaktionsmischung und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 3 g Äthyl-3-äthyl-2-oxo-3-butenoat in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Äther und den Alkoholen löslich ist und in Wasser wenig löslich ist.

UV-Spektrum - Äthanol:

Stufe B
Äthyl-3-äthyl-2-hydroxy-3-butenoat

Man vermischt 31 g des in der Stufe A erhaltenen 3-Äthyl-2-hydroxy-3-butensäurenitrils mit 35 cm³ gesättigter äthylalkoholischer Chlorwasserstoffsäure-LösunR nach vorheriger Abkühlung auf 0⁰C. Man hält 1 Stunde auf 0⁰C, teigt den gebildeten Niederschlag mit 350 cm³ Äther an, saugt ab und wäscht schließlich mit

60 Max. 225 nm

£! , = 494.

Stufe D

tert.Butyl-3-äthyl-2-oxo-3 butenoat

Man löst 33 g des in Stufe C erhaltenen Athyl-3-äthyl-2-oxo-3-butenoats in 360 cm' einer Dioxan-Wassermischung (9- 1) und fügt im Verlauf von einer Stunde 95 cm' wäßrige 2 n-Natriumhydroxid-Lösung zu. Nach beendeter Zugabe verdampft man die Lösu gsmittel, nimmt den kristallinen Rückstand in Dioxan auf, saugt ab und trocknet unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskon ;tarz. 7u 39,5 g des erhaltenen Produkts fügt man 700 cm³ kondensiertes Isobutylen und bringt langsam unter Stickstoff bei -50⁰C 14 cm³ konzentrierte Schwefelsäure ein, rührt anschließend weiter im hermetisch abgeschlossenen Raum während einer Nacht bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des überschüssigen Isobutyleris fügt man Methylenchlorid zu und neutralisiert die überschüssige Schwefelsäure mit wäßrigem Natriumhydroxid, extrahiert mit Meth.,
lenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei maximal 30⁰C erhält man 41 g tert-Butyl-3-äthyl-2-oxo-3-butenoat in Form eines klaren gelben Öls, das in Äther, Äthanol und Benzol löslich ist und wenig löslich ist in Wasser.

UV-Spektrum - Äthanol:

Max. 225 nm

= 287.

Beispiel 1
tert.ButyI-3-isopropyl-2-oxo-3-butenoat

Man bringt 117,5 g des in Herstellung 1 erhaltenen tert.ButyW-chlor^^-epoxyO-isopropyl-butanoats und

23 OO

18,5 g l.ithiumcarbonal in 1,15 I llexamethylphosphortriamid ein, kühlt auf 5°C ab und bringt unter einer StickstofTatmosphäre 118 g wasserfreies Lithiumbromid ein. Man läßt zur Raumtemperatur zurückkehren und rührt unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden weiter, fügt 500 cm¹ destilliertes Wasser zu. gießt in einen Dekantierkolben ein, der eine Wasser-Petroläther-Mi^hung (^ 9/1) enthält, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit Petroläther. Die vereinten ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschießend wird der Petroläther unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält 84,6 g tert.Uulyl-3-isopropyl-2-oxo-3-butenoat in form einergelben Flüssigkeit, die in üblichen Lösungsmitteln löslich ist und in Wasser unlöslich ist.

UV-Spektrum (Äthanol):
Max.: 225 niu E\;

r: 6000.

Beispiel 2

2-(a-Carboxy-fl-aminomethyl)-4-tert.butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin (threo-lsomeres)

Sture A

2-(a-Methoxycarbonyl-<j-phthalimidomethyl)- "' 4-tert.butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin, threo-lsomtres

Man vermischt 11,35 gdes in der Herstellung 3 erhaltenen tert.Butyl-3-äthyl-2-oxo-3-butenoats mit 55 cm' r> Äthanol und 26 g des in der Herstellung 2 erhaltenen Chlorhydrats des Thioaminals von Phthalimidomalonaldehydsäuremethylester (threo-lsomeres), kühlt auf - 10⁰C ab, fügt 6,65 cnr' Pyridin zu und rührt während 3 Stunden, wobei man zur Raumtemperatur zurückkehren läßt. Man fügt darauf 26 cm' Wasser zu, kühlt auf 0⁰C während 1 Stunde ab, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einer 20%igen wäßrigen Äihanol-Lösung und trocknet unter vermindertem Druck bei 50⁰C. Man erhält 18,85 g 2-(a-Methoxycarbonyl-a-phthalimidomethylH-tertbutoxycarbonyl-S-äthyl^-dihydro-U-thiazin (threo-lsomeres) in Form von gelben Kristallen, die in Methylenchlorid löslich sind, wenig löslich sind in Äthanol, unlöslich sind in Wasserund bei 140-142⁰C schmelzen.

50

Analyse: C₂₂H₂₆O₆N₂S = 446,51

Berechnet:	C	59,18,	H	5,87,	N	6,27,	S	7,18%,
gefunden:	C	58,9,	H	5,6,	N	6,2,	S	6,9%.

IR-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von Phthalimid bei 1776 und 1721 cm"¹, konjugierter Ester bei 1721 cm"¹ und Ester inß-Stellung ^b0 zum Stickstoff bei 1748 cm"¹.

UV-Spektrum - Äthanol

Max. bei 217 nm i

Infl. gegen 238 nm
Max. bei 290 nm

- 971

F^!% = 122

^E 1 cm '"

ε = 43 500

c = 5 400

Stufe U

2-(fl-Methoxycarbonyl-fl-aminomelhyl)-4-tert.butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin. threo-lsomeres

Man vermischt bei 0 bis +5⁰C 4,46 g des in der Stufe Λ erhaltenen threo-Isomeren von 2-(o-Methoxycarbonyl-fl-phthalimidomethylM-tert.butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin mit 5,5 cm' einer 2 m-Hydrazinhydratlösung in Dimethylformamid und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt 50 cm' Äther und 3 cm' Essigsäure zu. hält den Kontakt 45 Minuten aufrecht, saugt ah und wäscht das abgesaugte Produkt mit Äther, wäscht die vereinten ätherischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, anschließend mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft bis zur Gewichtskonstanz ein. Man erhält so 3,3 g des threo-Isomeren von 2-(ii-.M'Mhoxvc^.rbonW-iT-i'rninorncihvU^-icrt bntoxycarbony!-5-äthyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin.

Sture C

2-(o-Carboxy-a-aminomethyl)-

4-tert.butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin,

threo-lsomeres

Man löst da·- in der Stufe B erhaltene 2-(a-Methoxycarbonyl-rt-aminumethyO^-tert.buloxycarbonyl-S-äthyl-2.3-dihydro-l,3-thiazin in 10 cm' Aceton, kühlt auf O⁰C ab, fügt 10 cm' 1 η-Natriumhydroxid unter Rühren und unter Stickstoff zu, hält den Kontakt 15 Minuten aufrecht, fügt darauf 0,75 cm' Essigsäure zu, rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einer Aceton-Wasser-Mischung (50-50), anschließend mit Aceton und trocknet unter vermindertem Druck bei 40⁰C. Man erhält 1,715 g des threo-Isomeren von 2-(a-Carboxy-a-aminomethyl)-4-tert.butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin, in Form von ockerfarbenen Kristallen, die wenig löslich sind in Wasser, Aceton und Äthanol und deren Schmelzpunkt über 190⁰C liegt.

Analyse: C₁₃H₂₂O₄N₂S = 302,40

Berechnet:	C	51,60,	H	7,33,	N	9,27,	S	10,60%,
gerunden:	C	51,4,	H	7,2,	N	9,1,	S	10,7%.

IR-Spektrum - Nujol:

Absorp'nn im OH/NH-Gebiet.
Anwesenheit von Carbonyl bei 1733, 1715 cm"

UV-Spektrum - Äthanol:
Max. bei 280 nm E

- 107

Beispiel 3

2-(a-Carboxy-fl-aminomethyl)-

4-tert.butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-

1,3-thiazin, threo-lsomeres

Stufe A

2-(a-Methoxycarbony]-a-PhthaJimidomethyl)-

4-tertbutoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-

1,3-thiazin, threo- und erythro-Isomere

Man löst 84,4 g des in Beispiel 1 erhaltenen terLButyl-3-isopropyl-2-oxo-3-butenoats in 420 cm³ Äthanol,

kühlt die Lösung auf - 20⁰L, fügt 95 g Chlorhydrat des Thioaminuls von Phlhalimidotnalonaldehydsäuremethylester (ihreo- und erythro-Isomere, erhalten in Herstellung 2) zu und anschließend unter Aufrechterhaliung einer Temperatur von - 20⁰C 66 cm' einer äthanolischen Lösung von Pyridin von 40 cm' pro 100 cm¹ und hält den Kontakt zwei Stunden bei Raumtemperatur aufrecht. Man fügt darauf 80 cm' Wasser zu, kühlt im Eisbad 45 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einer Äthanol-Wasser-Lösung (1-1) und teigt anschließend mit trockenem Petroläther an. Man erhält 108,1 g der threo- und erythro-lsomeren von 2-(i7-Melhoxyearbonyl-i/-phth;iliniidomcthyl)-4-tcrt.niit-()xycarb()nyl-5-isopropyl-2,r dihydro-1,3-thiazin, welches direkt in der folgenden Stufe eingesetzt wird.

Stufe B

2-(fl-Methoxycarbonyl-a-aminoniethyl)- -'η

4-ieri.buioxycarbonyi-5-isopropyi-2,3-uihyuro-1,3-thiazin, threo- und erythro-lsomcre

Man löst 46.1 g der in Stufe Λ erhaltenen threo- und erythro-lsomeren von 2-(fl-Methoxycarbonyl-i/-phthal- 2^r> imidomethyl)-4-tert.butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin in 46 cm' Chloroform, kühlt die Lösung auf etwa 0°C ab, fügt unter Rühren und unter Stickstoff 55 ⁰C einer 2 m-Hydrazinhydratlösung in Dimethylformamid zu und rührt eine Stunde bei jo Raumtemperatur. Man fügt darauf 60Ü cm' Äther und 30 cm' Essigsäure zu und hält den Kontakt I Stunde aufrecht. Nach Filtration spült man das Filter mit Äther, fügt dem Filtrat 400 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, rührt 10 Minuten, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, extrahiert die Waschwässer mit Äther, trocknet die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und verdampit das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält so das 2-(a-Methoxycarbonyl-a-amino- w methyl)-4-tert.butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin in Form einer Mischung der threo- und erythro-lsomeren.

Stufe C

2-(a-Carboxy-a-aminomethyl)-

4-tert.butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-

1,3-thiazin, threo-Isomeres Analyse: CmI

Berechnet:
gefunden:

Man löst das in der Stufe B erhaltene 2-(a-Methoxycarbonyl-fl-aminomethylM-tert.butoxycarbonyl-S-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin, in Form einer Mischung der threo- und erythro-lsomeren, in 100 cm³ Aceton unter Rühren und unter Stickstoff, kühlt gegen 0°C ab, fügt 100 cm³1 η-Natriumhydroxid zu und hält den Kontakt 20 Minuten aufrecht. Man fügt darauf 6,3 cm³ Essigsäure zu, rührt eine Stunde, saugt ab, teigt den Niederschlag mit Äther an, saugt maximal ab und trocknet im Vakuum. Man zerdrückt den trockenen Rückstand, teigt ihn in Aceton und anschließend in Äther an und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 13,2 g 2-(a-Carboxy-a-aminomethyl)-4-tert.butoxycarbonylo-isopropyU^-dihydro-lvJ-thiaziri (threo-Isomeres) in Form von gelblichweißen Kristallen, die es wenig löslich sind in Wasser und Äthanol, unlöslich sind in Äther und gegen !50⁰C unter Zersetzung schmelzen.

C 53,15,
C 52,9,

= 316,42

H 7,65, H 7,6,

N 8,86, N 9,2,

S 10,12%, S 9,9%.

UV-Spektrum - Äthanol:
Max. bei 280-281 nm

E\'~_m = 90 f = 29(K)

IR-Spektrum - Nujol:

Absorption im OH/NH-üebiet, C=O bei 1729 cm ' und Absorption gegen 1698-1679 cm"'.

Beispiel 4

tert.Butylester der DL-cis-7-Tritylamino-3-äthylceph-3-em-4-carbonsäure

Siufe Λ

2-(fl-Carboxy-i7-tritylaniinoniethyl)-

4-tert.butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-l, 3-thiazin

(threo-lsomeres)

Man löst 30,24 g es in Beispiel 2 erhaltenen threo-Isomeren von 2-(a-Carboxy-n-aminomethyl)-4-tert.butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-l,3-lhiazin in 300 cm' Chloroform und 30,8 cm' Triäthylamin, kühlt die Lösung auf - 50⁰C ab und fügt eine Lösung von 30,8 g Tritylchlorid in 150 cm' Chloroform zu. Man hält den Kontakt 45 Minuten bei -50⁰C aufrecht, läßt zur Raumtemperatur zurückkehren, entfernt den unlöslichen Anteil durch Filtration und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 450 cm³ Methanol auf und fügt 48,5 cm³ 2 n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Stickstoff zu. Man kühlt auf 0⁰C während 90 Minuten und rührt weiter, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Methanol, das 10% Wasser enthält, anschließend mit reinem Methanol und trocknet unter vermindertem Druck bei 50⁰C. Man erhält 45,6 g des th eo-Isomeren von 2-(a-Carboxy-a-tritylaminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-äthyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin in Form von ockerfarbenen Kristallen, die wenig löslich sind in Methanol, unlöslich sind in Wasser und über 200⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse: C₃₂H₃₆O₄N₂S, 0,25 CtI₃OH = 552,63

Berechnet: C 70,1,
gefunden: C 70,0

IR-Spektrum - Nujol:

H 6,75, N 5,07, S 5,79%, H 6,6, N 5,3, S 6,1%.

Anwesenheit von NH bei 3356 und 3320 cm ' von konjugiertem C=O-Ester bei 1715 cm"¹. von C=O-Säure bei 1686 cm"' und von C=C (aromatisch) bei 1628, 1594 und 1401cm"¹.

UV-Spektrum - Äthanol:

Infl. gegen 228 nm	E lern	= 262
Max. bei 263 nm	*E¹L*	= 54
Max. bei 272 nm	E^	= 56
Max. bei 286 nm	El''	= 59

ε= 3200

Stufe B

tert.Butylester der DL-cis-7-Tritylamino-3-äthyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Man vermischt 43,5 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen threo-Isomeren von 2-(o-Carboxy-o-tritylaminomethylM-tert.butoxycarbonyl-S-äthyl^.S-dihydro-1.3-thiazin und 2200 cm³ Nitromethan, fügt eine Lösung von 19,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 193 cm' Chloroform zu und hält den Kontakt 1 Stunde bei Raumtemperatur aufrecht. Man fügt 120 cm¹ Pyridin zu und hält den Kontakt 40 Stunden bei Raumtemperatur aufrecht. Man saugt ab, wäscht das Filter mit Nitromethan und konzentriert unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit einer Äther-Methylenchlorid-Mischung (1-1) auf, saugt den unlöslichen Anteil ab und verdampft das Filtrat zur Trockne. Man löst den Rückstand in 100 cm' Methanol, kühlt i Stunde auf Ö"C ab, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Methanol und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 25,4 g des tert.Butylesters der DL-cis-7-Tritylamino^-äthyl-ceph^-em^-carbonsäure in Form von cremefarbenen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol löslich sind, in Methanol wenig löslich sind und in Wasser unlöslich sind und bei 178°C schmelzen.

Analyse: C₃₂Hj₄O₁N₂S = 526,61

Berechnet: C 72,98, H 6,51. N 5,32, S 6,08%, gefunden: C 73,3, H 6,6, N 5,4. S 5,9%.

IR-Spektrum - Chlcrofo^rT!:

Anwesenheit von ^-Lactam bei 1776 cm"', von konjugiertem Ester bei 1714 cm"', von aromatischen C=C-Banden bei 1636, 1598 und 1488 cm"¹ und von NH bei 3342 cm"¹.

Carboxy-a-tritylaminomethylH-tert.butoxycarbonyl-S-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich sind, wenig löslich sind in Äthanol, unlöslich sind in Wasser und gegen unter Zersetzung schmelzen.

Analyse- C₁₃H₁₈O₄N₂S = 558,75

Berechnet: C 70,94, H 6,86, H 6,7,

N 5,01. N 4,8,

S 5,73%, S 5,9%.

10

gefunden: C 71,0,
IR-Spektrum - Nujol:

Anwesenheit von C = O, freiem und assoziiertem NII und von aromatischen Banden.

UV-Spektrum - Äthanol + Dioxan:

Infl. gegen 227 nm
Max. bei 264 nm
Max. bei 273 nm

E\\„ = 269

£■;·„,= 55

E]- = 55

UV-Spektrum - Äthanol:
Infl. gegen 226 nm E)"j_m = 302

Max. bei 262 nm E)'_c„ = 120

Beispiel 5

tert.Butylester der DL-cis-7-Tritylamino-S-isopropyl-ceph-S-em-^carbonsäure

Stufe A

2-(a-Carboxy-a-trityIaminomethyl)-

4-tertbutoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-

1,3-thiazin, threo-Isomeres

Man löst 11,1 g des in Beispiel 3 erhaltenen threo-Isomeren von 2-(a-Carboxy-a-aminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-S-isopropyl^.S-dihydro-l.S-thiazin in 140 cm³ Chloroform und 10,8 cm³ Triäthylamin, kühlt die Lösung auf - 50⁰C ab, fügt unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung von 10,7 g Tritylchlorid in 70 cm³ Chloroform zu und hält den Kontakt während 30 Minuten bei -50⁰C aufrecht Anschließend läßt man zur Raumtemperatur zurückkehren und verdampft zur Trockne, löst den Rückstand in 170 cm³ Methanol, fügt 21,5 cm³ 2 n-Chlorwasserstoffsäure zu, rührt 15 Minuten bei 0⁰C. saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Methanol und anschließend mit isopropyläther und trocknet Man erhält 9,1 g des threo-Isomeren von 2-(a-Stufe B

tert.Butylester der DL-cis-7-Tritylamino-3-isopropy!-ceph-3-em-4-carbonsäure

Man vermischt 14,9 g des in Stufe A erhaltenen threo-Isomeren von 2-(fl-Carboxy-f-trilylaminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-S-isopropyl^^-dihydro-l^-thiazin mit

15 cm¹ Chloroform und 1500 cm³ Nitromethan, kühlt gegen 0⁰C ab und fügt eine Lösung von 6,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 52 cm' Chloroform zu. Man läßt zur Raumtemperatur zurückkehren, fugt 27 cm³ Pyridin zu und rührt 15 Stunden unter Stickstoff. Man saugt von

)> unlöslichen Bestandteilen ab, spült mit Äther und verdampft die vereinten Filtrate zur Trockne, nimmt den Rückstand in 60 cm³ Methylenchlorid auf, saugt nochmals ab und verdampft zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird in 95 cm³ Äthanol suspendiert, man rührt bei Raumtemperatur 15 Minuten und anschließend nach ε = 6300 Abkühlung weitere 15 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äthanol und anschließend mit Petroläther und trocknet. Man erhält 8,3 g des tertButylesters der DL-cis^-Tritylamino-S-isopropyl-ceph-i-em^-carbonsäure.

Zur Analyse löst man 13,6gderVerbindungin41 cm³ Methylenchlorid, filtriert, fügt 200 cm³ Äthanol zu, konzentriert auf ein geringes Volumen, saugt ab, spült den Niederschlag mit Äthanol, anschließend mit Petroläther und trocknet. Man erhält 12,5 g des reinen Produkts. Die Verbindung liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die in Chloroform löslich sind, wenig löslich sind ir. Äthanol, unlöslich sind in Wasser und bei 227 C schmelzen.

Analyse: C₃₃H₃₆O₃N₂S = 540,74

Berechnet:	C	73.31,	H	6.71,	N	5.	18.	S	5,92%,
gefunden:	C	73,1,	H	6,7,	N	5,	1,	S	5,7%.

55

IR-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von jS-Lactam bei 1773 cm"', von konjugiertem Ester bei 1721 cm"¹, von Aromaten und von C=C bei 1653, 1616 und 1597 cm"¹.

b5 UV-Spektrum - Äthanol:

Infl. gegen 228 nm E)I_n = 297

Max. bei 263 nm E]^_n = 121 ε = 6550

JW-

Beispiel 6

23 OO

tertButylester der cis-7-Amino-3-äthyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Stufe A

tertßutylester der DL-cis-7-Amino-3-äthy!-ceph-3-em-4-carbonsäure

Man löst 10,5 g des in Beispiel 4 erhaltenen tert- JQ Butylesters der DL-cis-T-Tritylamino^-äthyl-cephO-em-4-carbonsäure in 20 cm³ Chloroform, fügt 10 cm³ Methanol zu, kühlt leicht ab, fügt 4 cm³ einer 10 n-äthanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu und hält den Kontakt 10 Minuten bei Raumtemperatur aufrecht is Man fügt darauf 120 cm'' Äther zu, rührt während 10 Minuten, saugt ab, wäscht den Chlorhydratniederschlag mit Äther und trocknet Man vermischt 3,5 g des erhaltenen Chlorhydrats des tertButylesters der DL-cis-7-Amino-S-äthyl-ceph-S-em-l-carbonsäure mit 15 cm³ Methylenchlorid und 15 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung unter Rühren, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 2,93 g des tertButylesters der DL-cis^-AminoO-äthyl-cephO-em^-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Methanol und Äthanol löslich sind, wenig löslich sind in Äther, unlöslich sind in Wasser und bei 95°C schmelzen.

Analyse: C₁₃H₂₀O₃N₂S = 284,31

Berechnet: C 54,92, H 7,09, N 9,85, S 11,25%, gefunden: C 55,1, H 7,0, N 9,8, S 11,4%.

IR-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheite vonjff-Lactam bei 1779 cm"¹, von konjugiertem Ester bei 1718 cm"¹ und von NH bei 3404 und 3333 cm"¹.

UV-Spektrum	"L = 207
- Äthanol:	V. = 231
Infl. gegen 255 nm E\
Max. bei 271 nm E\	"L = 217
- Äthanol - n/10 HCl:
Max. bei 257 nm E\

c = 6600

=6200

Stufe B

Aufspaltung des tertButylesters der DL-cis^-AminoO-äthyl-ceph-S-eiTHi-carbonsäure

Man erwärmt eine Mischung von 2,84 g tert.Butylester der DL-cis^-Amino^-äthyl-ceph-S-em^-carbonsäure und 1,65 g D'"' Weinsäure in 8 cm³ Methanol auf 6O⁰C, läßt anschließend auf Raumtemperatur zurückkehren und hält 10 Minuten auf 18°C, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einer Methanol-Äther*Mischung (1-1), anschließend mit Äther und trocknet. Man nimmt den Rückstand mit 25 cm³ einer wäßrigen, lOVoigen Natriumbicarbonatlösung und 15 cm³ Methylenchlorid auf, rührt, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid, trocknet die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein, nimmt den

55 Rückstand mit Äther auf, saugt ab und erhält 1,19 g des tertButylesters der cis-7-Amino-3-äthyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (L'^+> Enanüomeres) in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich sind, unlöslich sind in Wasser und bei 120⁰C schmelzen. Deren Drehwert Ia]₀" = +74°±2,5° (c = 0,5%, Chloroform). Durch Konzentration der Aufspaltungs-Mutterlaugen und Zersetzung des restlichen Tartrats erhält man 1,02 g des D¹"¹ Enantiomeren, das bei 118°C bis 120⁰C schmilzt und dessen Drehwert [n]²? = - 67°±3° (c=0,5% Chloroform).

Beispiel 7 DL-cis-7-Amino-3-äthyI-ceph-3-em-4-carbonsäure

Man kühlt eine Mischung von 527 mg des in Beispiel 4 erhaltenen tertButylesters der DL-cis-7-Tritylamino-3-äthyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 10 cm³ Nitromethan auf 0⁰C ab, leitet während 15 Minuten einen Chlorwasserstoflgasstrom ein und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit Äther auf und saugt ab. Man löst das abgesaugte Produkt in 1 cm³ Wasser, fügt Pyridin bis zum pH = 4 zu, saugt ab, wäscht mit Wasser, anschließend mit Aceton und Äther und trocknet Man erhält 185 mg der DL-cis^-AminoO-äthyl-ceph-S-em-^arbonsäure in Form von farblosen Kristallen, die wenig löslich sind in Wasser und Äthanol, unlöslich sind in Äther und Aceton und bei einer Temperatur über 250⁰C schmelzen.

Analyse: C₉H₁₂O₃N₂S = 228,20

Berechnet: C 47,37, H 5,30, N 12,28, S 14,02%, gefunden: C 47,3, H 5,3, N 12,3, S 13,9%.

IR-Spektrum - Nujol:

Anwesenheit vonjS-Lactam bei 1798 cm"¹, von C=C bei 1647 cm"' und von COO" bei 1620 cm"¹.

35

40

4>

UV-Spektrum - Äthanol - n/10 HCl:

Max. bei 250-251 nm £j*_m = 247 Infl. gegen 265 nm £j*_m = 226

Beispiel 8

ε = 5600

50 tertButylester der

ceph-3-em-4-carbonsäure

Sture A

tert.Bulylester der DL-cis-7-Amino-3-isopropylceph-3-em-4-carbonsäure

Man löst 7,57 g des in Beispiel 5 erhaltenen tert.Butylesters der DL-cis^-TritylaminoO-isopropyl-ceph-S-em-4-carbonsäure in 14 cnr'Chloroform, 8,4 cm³ Methanol und 2,8 cm^J einer 10 n-äthanol !sehen Chlorwasserstoffsäurelösung, hält den Kontakt 5 Minuten aufrecht, fügt 84 cm³ Äther zu, saugt ab, wäscht die Kristalle mit Äther und trocknet. Man erhält 4,6 g des Chlorhydrats des tert.Butylesters der DL-cis^-Amino-ä-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

Man bringt 3 g dieses Chlorhydrats in 20 cm¹ Methylenchlorid und 25 cm³ einer wäßrigen, IO%igen Natriumbicarbonatlösung unter Rühren ein, dekantiert die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die vereinten organischen

308 123/27

Phasen über Magnesiumsulfat, saugtab, wäscht das Filter mit Methylenchlorid und verdampft das Filtrat zur Trockne, Man erhält 2,54 g des terUButylesters der DL-cis-T-Amino-S-isopropyl-ceph-S-em-^carbonsäure in Form von farblosen Kristallen, die in den Alkoholen, Chloroform und Äther löslich sind, in Wasser unlöslich sind und bei 114°C schmelzen.

Analyse: C₁₄H₂₂O₃N₂S = 298,41

Berechnet: C 56,36, H 7,43, N 9_T39, S 10,73%, gefunden: C 56,1, H 7,3, N 9,3, S 10,4%.

IR-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von NH₂ bei 3404 und 3333 cm"¹, von jS-Lactam bei 1773 cm"¹ und von konjugiertem Esterbei 1721 cm"¹.

UV-Spektrum

- Äthanol:

Max. bei 269 nm

- Äthanol - n/10 HCI:
Max. bei 258 nm

20

E Γ™ = 236

= 212

ε = 7050 ε =6300

25

Stufe B

Aufspaltung des tertButylesters der DL-cis-7-Amino-3-isopropyI-ceph-3-em-4-carbonsäure

30

Man erwärmt unter Rückfluß 2,38 g des tertButylesters der DL-cis^-AminoO-isopropyl-cephJ-em^-carbonsäure und 1,3 g D'"' Weinsäure mit 8 cm³ Methanol, bringt die Reaktionsmischung auf 25°C, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einem Methanol-Äther-Gemisch (1-1) anschließend mit Äther und trocknet. Man erhält 1,394 g des Tartrats des tert.Butylesters der L^'-cis^-Amino-S-isopropyl-cephO-em^carbonsäure.

Man rührt die 1,394 g des Tartrats mit 15 cm^J einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 15 cm³ Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid, trocknet die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Man erhält 0,919 g des L⁽⁺⁾ Enantiomeren des tert.-Butylesters der cis-7-Amino-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, in Form von farblosen Kristallen, die in

ίο Chloroform löslich sind, unlöslich sind in Wasser und bei 132°C schmelzen. Der Drehwert beträgt [a]p = +47,5^O±2,5° Cc = 0,6%, Chloroform).

Durch Konzentrieren der Aufspaltungs-Mutterlaugen und Zersetzung des restlichen Tartrats erhält man 0,87 g des D'"¹ Enantiomeren, das bei 120°C schmilzt. Der Drehwert beträgt [a]c' = - 35°±2° (c = 1%, Chloroform).

Beispiel 9

DL-cis^-AminoJ-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Man vermischt 541 mg des in Beispiel 5 erhaltenen terUButylesters der DL-cis^-Tritylamino-S-isopropylceph-3-em-4-carbonsäure mit 11 cm³ Nitromethan, kühlt im Eisbad und leitet einen Chlorwasserstoffgasstrom während 15 Minuten ein, verdampft zur Trockne, nimmt den Rückstand mit Äther auf, saugt afc, wäscht mit Äther und trocknet. Man fügt zu dem Rückstand 1 cm³ Wasser, stellt durch Zusatz von Pyridin den pH auf den Wert 4 ein, saugt ab, wäscht die Kristalle mit Wasser, anschließend mit Aceton und schließlich mit Äther und trocknet. Man erhält 204 mg DL-cis-7-Amino-J-isopropyl-ceph^-em^carbonsäu-e in Form von farblosen Kristallen, die wenig löslich sind in Wasser, Äthanol und Aceton, unlöslich sind in Äther und gegen 230°C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse: Ci₀H₁₄O₃N₂S = 242,30

Berechnet: C 49,58, H 5,83, gefunden: C 49,3, H 5,9,

N 11,57, S 13.20%, N 11,5, S 13,4%.

IR-Spektrum - Nujol:

Anwesenheit von jS-Lactam bei 1779 cm"¹, Absorptionsgebiet COO¹"', C=C bei 1642, 1623, 1543 und 1519 cm"¹.

UV_:Spektrum

- Äthanol:

Infl. gegen 245 nm E\~'_cm = 221 Max. bei 267 nm E\"l_m = 253

- Äthanol - n/10 HCl:

Max. bei 249 nm E\\_m = 222 ε = 5400

Claims

23 OO

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 7-AminocephaIosporansäure-Derivaten der allgemeinen Formeln I oder II

(T)

IO

coor;

(U)

20

die in racemischer oder optisch aktiver Form, in Form eines eis- und trans-Isomerengemisches oder in Form eines dieser beiden Isomeren vorliegen, worin R'₂ den Rest einer Estergruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, A, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlen- stoffatomen darstellt, der eines der Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man

w) ein fl-halogeniertes Epoxid der allgemeinen Formel III

CHj O

Hai

COORJ

(ΠΓ)

worin A₁ und R'₂ die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem Lithiumsalz, einem Silbersalz, dem Trimethylaminsalz des Ο,Ο-Dimethyl-dithiophosphats, Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid in einem organischen Lösungsmittel behandelt, den erhaltenen Ester der jS-Methylen-a-oxocarbonsäure der allgemeinen Formel IV

A₁

CH₂

COORi

(IV)

45

50

55

worin R'j und A₁ die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines schwach basischen tertiären Amins mit einem Thioaminal der allgemeinen Formel V

Z—ClI-CH

I \
coorj' s

NH₃

χ^θ

(V)

in Form eines Gemischs der beiden threo- und erythro-Isomeren oder in Form eines der beiden umsetzt, wobei Z eine cyclische Imidogruppe, eine Benzoylarninogruppe oder eine Thiobenzoylaminogruppe darstellt, R¹S einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit I bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen darstellt und Χ^θ ein Halogen-, Schwefelsäure- oder SuI-fonsäureanion darstellt, wobei man erhält: entweder ein Derivat des 1,3-Thiazans der allgemeinen Formel VI

(VI)

ho coor;

worin Z, R'₂, R"₂ und A, die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen, das in Form einer Mischung der beiden threo- und erythro-Isomeren oder in Form eines der beiden vorliegen kann, und dieses Produkt der Formel VI in an sich bekannter Weise mit Hydrazin behandelt oder einer Hydrogenolyse unterwirft und anschließend mit einer Säure behandelt, wobei ein Derivat des 2,3-Dihydro-l,3-thiazins derallgemeinen Formel VII

H₂N CH

(VU)

_C00R;

erhalten wird, worin R'₂, R"₂ und A| die vorstehend aufgeführte Bedeutung besitzen, das in Form einer Mischung der beiden threo- und erythro-lsomeren oder in Form eines der beiden vorliegen kann, oder ein Derivat des 1,3-Thiazins der allgemeinen Formel VI'

Z CH

(VI')

COORJ

worin Z, R'₂, R"₂ und A| die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen, das in Form einer Mischung der beiden threo- und erythro-Isomeren oder in Form eines der beiden vorliegen kann und dieses Produkt der Formel VI' in an sich bekannter Weise mit Hydrazin behandelt oder einer Hydrogenolyse unterwirft, wobei man ein Derivat des 2,3-Dihydro-l,3-thiazins der vorstehenden allgemeinen Formel VII erhält und die Gruppe COOR"_; des Produkts der Formel VII in an sich bekannter Weise durch Einwirkung eines basischen Mittels selektiv verseift.

23 OO 009

c) das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VIII

H,N-

(VUI)

worin RS und A j die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen, das in Form einer Mischung der beiden threo- und erythro-Isomeren oder in Form eines der beiden vorliegen kann, in an sich bekannter Weise trityliert,
d) das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IX