DE1770351A1

DE1770351A1 - Neue Lincomycinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770351A1
Application number: DE19681770351
Authority: DE
Inventors: Sinkula Anthony Arthur; Walter Morozowich
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1967-05-10
Filing date: 1968-05-08
Publication date: 1971-10-21
Also published as: NL6806513A; IL29801A0; DE1795847A1; FR1592113A; DE1770351C2; FR7914M; DE1795846C2; NL151379B; BE714980A; IL29801A; CA918652A; GB1205083A; DE1795847C2; CH534692A; DE1795846A1

Description

Dr. Walt er Beil

Fr&;:!."* - -< I-:,-Höchst

Adeionstraße 53 - Tel. 3010 24

Unsere Nr. 14672

The Upjohn Company
Kalatnazoo (Michigan, USA)

1.7. Mai ι

Neue Lincomyeinderivate und Verfahren zn ihrer Herstellung.·

Die Erfindung betrifft Lincomyeinderivate der Formel

HR

CH,

-HH-

HQ

OH

sa

0-C

und deren öalize sowie 3,4-0-Arylidenderivate dieser Verbindungen und Verfahren zur Herstellung diener Verbindungen.

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BAD ORIGINAL

Die erfinaun^sgemäßen Verbina un£>.n werden durch die

Formel I dar&eateiit. In dieser Formel ist R₂-C- ein Acylrest einer Carbonsäure, vorzugsweise ein Acvlroat einer Kohlenwasserstofi-Carbonsäure mit nicht mehr als 18-O-Atomen, oder ein ü.cylrest einer durch Halogen-, nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, xniocyano- oder nieder«= dlkoxygruppen substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure, vor-■ zugsweise mit niefet mehr als 18 C-Atomen, X ist ein Chlor- oder "BroiEatoju, R und. HR₁ stellen gleiche oder verschiedene Alkyl res te mit nicht mehr als 20 C-Atomen, vorzugsweise mit nici-t mehr als 8 C-Atomen, C.yoloaliyl- Wk raste mit 3 bis 8 O-Atomen oaer ij.ralk.vl res te mit nicht

mehr als 12 C-Atomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 (J-

Atomen dar, und R* ist ein ".f'asxerstoffatom, ein xtllc.ylreet mit nicht meiir als 2ö C-ütonien, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 C-Atomen, ein CycloalKylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder ein Aralicylrest mit nicht mehr als 12 C-it ο men, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 0-ütomen.

Beispiele für den ülkylrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen (R, HR, und R₇,) sind: irlethyl, Äthyl, Prooyl, Butyl, Pentyl,-Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, TJndecyl, Dodecyl, Tridecyl, ietradecyl, Hexadeeyl, Pentadecyl, Hepta dec.yl, Octadecyl, lionadecyl und Eicosyl und deren isomere " Formen. Beispiele für Cycloalkyl sind: CycloproDyl,

Cyclobutyl, Oyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-i^vietu.ylcyclopentyl, 2,3-JDimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclobutyl und 3-Cyclopentylpropyl. Beispiele für Aralkyl sine·.: Benzyl, Phenäthyl, a-Phenylpropyl und u-Napirithylnietnyl. Beispiele für Garbonsäureacylres te sind die Acylgruppen der folgenden Säuren:

(a) gesättigte oder ungesättigte, ijeradkettige oaer verzweigte aliptiatische Caroonsäuren, wie z.B. Essit-;-, Pror= ion-, Butter-, Isobutter, tert.-Butylessig-, Valerian-, Isovalerian-, Gapron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-, Laurin-,

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BAD ORIGINAL

Tridecaii-, iuyristln-, Pentadecan-, Palmitin.-,-iuargarin-, ütearln-, .acryl-, öroton-, Undecylen-, Olein-, Hexynoin-, Heptynoin-, Octynoinsäure und -ähnliche;

(b) gesättigte oder ungesättigte alicyclische Carbonsäuren, wie z.±s. Cyclobu tan-, Cyclop ent an-, Cyclopenten-, Me-thylcyclopenten-, Cyelohexan-, Dimethylcyelohexen-,' Diuropylcyelohexaiicaraonsäure und ähnliche:

(c) geaättig-te oder ungesättigte alicyelisehe aliphatische Carbonsäuren, wie z.S. Cyclopentaneseig-, Cyclopentanpropion-, CyclopeKtanessig-, Cyclohexanbiitter-, hetl\vlcyclohexanessii<säure una ähnliche;

(d) aromatische Garbonsäuren, -wie z.B. Benzoe-, Toluyl-, IMaphtboe-, Äthyl öenzoe-, Isobutylbeiizoe-, Methyl butylbenzoesäure und äimliehe; und

(e) aromatiscii-aliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Phenyl es^iij—, thenylpropioii—, phenylvalerian-, Zimt-, PhenylpropLol- und liapiitliylessigsäure und ähnliche. G-eeignete Halogen-, iiitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- und

niedrige Alkoxykolilen-wasserstoffcarbonsäuren umfassen . Kolli enwass erst off säur en, vrie welter oben angeführt, welche durch ein oder mehr Halogen, iiitro, Hydroxy," Amino, Cyan oder Tiiiocyan oder Miederalkoxy, insbesondere Wieder alkoxy mit nicht Äehr als 18 C-Atomen, substituiert sind, wie z.B. Methoxy, Äihoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, "Hexyloxy und isomere Formen davon. Beispiele für solche substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind : Mono-, Di- und Trieiiloressigsäure, α und ß-Chlorpropionsäure, u- und Ύ— Brombuttersäure; u- und Jodvalerian säure, Mevalonsäure, 2- und ^Chlorcyelohexancarbonsäure, Öhikimiesäure, ~ H-Iiitro-l-methyl-cyclobutancarbonsäure, 1^2,3»4,5»6-Hexaellloreyclohexancarbonsäure, 3'-Brom-2-methylcyelohexanearbonsäure, 4- und 5-Brom-2-methyl -

17 7 Ö 3 i 1

cyclohexancarbonsäure, 5- und 6-Brom-2-methylcyclo hexancarbonsäure, 2,3-Dibrom-2-methyl-cyclohexan carbonsäure, 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5»6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 1,6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 1,2-Dibrom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-2,2,3-trimethylcyclopentan carbonsäure, l-Jßrom-3,5-dimethylcyclohexancarbonsäure, Homogentisinsäure, o-, m- und p-Chlorbenzoesäure, Anisinsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, 13 Resorcylsäure, Gallussäure, Veratrinsäure, Trimethoxy-P benzoesäure, Trimethoxyzimtsäure, 4,4'-Dichlorbenzil-

säure, o-, m- und p-Mtrobenzoesäure, Cyanessigsäure, 3,4- und 3,5-Dinitrobenzoesäure, 2,4,6-Trinitrobenzoe säure, Thiocyanessigsäure, Cyanpropionsäure, Milch säure, Äthoxyameisensäure (Äthylwasserstoffcarbonat), Butyloxyameisensäure, Pentyloxyameisensäure, Hexyloxy ameisensäure, Dodecyloxyameisensäure, Hexadecycloxy ameisensäure und ähnliche.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben im wesentlichen das gleiche bakterizide Spektrum in vivo als. das anti bio tische Lincomycin und können für die gleichen Zwecke wie Lincomycin verwendet werden. Die W neuen Verbindungen sind aktiver und können vorzugsweise

Tieren, einschließlich der Säugetiere, oral verabreicht werden.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man 7-Halo-7-desoxy-lincomycin der

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Formel

Il

— ο

worin Q gleich R^ ist, aber nicht Wasserstoff, oder eine Schutzgruppe "bedeutet, mit einem aromatischen Aldehyd umsetzt zu 3»4-0~Aryliden-7-halo-7-desoxylincomycin der Formel

III

worin Ar ein Arylrest ist. Die Verbindungen der Formel III werden acyliert und man erhält ;5,4--0-Aryliden-7-halo--7-desoxylincomycin-2-acylate der Formel :

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IV

Nach Entfernung aer dchutzgruppen erhält man Lincomycin-2-acylat der iOrmel I.

Wenn R^ Wasserstoff ist, so wird eine Schutzgruppe bevor der Acylierung eingeführt. Vorzugsweise kann diese Schutzgruppe durch Hydrogenolyse entfernt werden. Geeignete Gruppen sind Garöobenzoxy- und Hydrocarbonoxycarbonylgruppen, Benzyl- und fixtrobenzyl-Gruppen.

Bei Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 7-Halo-7-desoxy-linGOiiflycin der Formel II, vorzugsweise als Hydrocnlorid, zuerst mit einem aromatischen Aldehyd kondensiert, bei milder Hitze, und es bildet sich 3,4-0-Aryliden-7-halo-7-desoxy-lincoMycin der Formel III. Falls das Hydrochlorid von 7-Halo-7-desoxy-lineomycin verwendet wird, so ist es nicht nötig, saure Katalyse der Reaktion anzuwenden, daß dieses die Reaktion genügend katalysiert. Wenn der Wasserstoff in Stellung I¹ durch eine oehutzgruppe ersetzt wird, welche das wolekül nichtbasisch macht, z.B. eine Garbobenzoxygruppe, so wird vorzugsweise zu der ReaktionsGiischung eine katalytische Menge

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BAD ORIGINAL

einer i'iineralsäure zugesetzt, insbesondere· saure Salze, ■wie z.B. Äifflaoniumchlorid, um die Kondensation zu er leichtern.

Die Reaktion wird beendet durch azeotrope Ent fernung von Wasser durch ein organisches Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Äthylenchlorid und ähnliche. Falls wasser durch eine andere Kethcde entfernt wird, wie z.B. durch Evakuieren, Verdampf en in einem inerten G-as, ο α er nur durch Destillation mit einem Lösungsmittel, welches einen höheren Siedepunkt als Wasser hat, so braucht man das azeotropbildende Lösungsmittel nicht zu verwenden. ]>ian verwendet das azeotropbildende Lösungsmittel zusammen mit einer Mischung eines hochpolaren Lösungsmittels, wie z.B. 1,M-DiBi ethyl formamid, MjEf-DimethylacetaiBid, Dimethyl sulf oxid, Bi-Hethylpyrrolidon und ähnliehe, um das 7-Halo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid zu lösen, und auf diese Weise eine einheitliche Lösung herzustellen.

Die Kondensation kann bei Temperaturen von etwa 70° bis 18Ö°Ü ausgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei etwa 90 - HO G. Me optimale Temperatur hängt vom Verhältnis des polaren zum nicht-polaren Lösungsmittel ab und von den spezifischen Eigenschaften des nicht-polaren Lösungen«, ttels, wie z.B. dein Siedepunkt der mit Wasser gebildeten azeotropen Mischung sowie auch vom Siedepunkt des nicnt-polaren Lösungsmittels. Das nicht-polare, Feuchtigkeit enthaltende Lösungsmittel, kann fortwährend durch Destillation entfernt und periodisch durch frisches, trockenes Lösungsmittel ersetzt werden, iuan kann das Wasser auch durch Kondensation und Abtrennung mit einer Wasserabscheide-Vorrichtung oder einem Trockenmittel entfernen, und auf diese vieise dem getrockneten Lösungsmittel ermöglichen, in das Reaktionsgefäß zurückzugehen.

Die Reaktionszeit zur vollständigen Kondensation von ^-Halo-T-desoxy-liiiconiycin-Hydrochlorid mit einem aromatischen Aldehyd,, wie weiter oben bsFo>·. rieben, hängt

1.0 98 43/.1 8-8Θ

BAD

von der Lösungsmittelzusammensetzung ab, sowie auch von der Wirksamkeit der Wasserentfernung. Wenn azeotrop "bildende Lösungsmittel verwendet werden, wie weiter oben beschrieben, so kann man den Reaktionsverlauf verfolgen, indem die Menge des befreiten Wassers gemessen wird. Man kann auch periodisch aus dem Reaktionsgefäß Proben ent nehmen und chromatographieren. Bei Verwendung von Lösungsmittelmischung· en von Benzol und Dimethylformamid beträgt die Reaktionszeit etwa 1-16 Stunden, mit einem Optimum bei 2-3 Stunden. Wenn wasserfreies 7-Halo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid verwendet wird, so wird die Reaktionszeit etwa auf die Hälfte herabgesetzt, da nur die Hälfte der Wassermenge befreit wird, im Vergleich zu 7-Halo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid-Monohydrat. Verschiedene aromatische Aldehyde können in diesem erfindungsgemä.l3en Verfahren verwendet werden, z.B. Furfural, 5-Methylfurfural, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, m-Ioluylaldehyd, o-Ioluylaldehyd, p-Toluylaldehyd, ο-Chlorbenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, m-Brombenzaldehyd, p-Brombenzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd, m-iyiethoxybenzal dehyd, o-Methoxybenzaldehyd, 3j4~Dimethoxybenzaldehyd, (Veratrinaldehyd), Salicylaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd, 3»4,5-Trimethoxybenzaldehyd, Piperonal, o-Nitrobenzaldehyd, p-Chlor benzaldehyd, Phthaldehyd, m-Mtrobenz al dehyd, p-Nitrobenzaldehyd, ß-Maphthal dehyd, p-Brombenzaldehyd, o-Brombenzaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd, Vanillin, Methaldehyd, lerephthaldehyd, Protocatechualdehyd und Zimtaldehyd.

Ebenso sind Aldehyde nützlich, in welchen die Carbonyl gruppe vom aromatischen Kern durch eine oder mehrere Doppelbindung entfernt ist. Diese weisen die folgende konjugierte Struktur auf:

(OH = CH)_n - C^

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worin η eine ganze Zahl von 1-4 sein kann und Z eine der folgenden Subs ti tu ent en am aromatischen Kern:

CH₅	HUH ^	SO₅	F ■
GH₂GH₅	AsO₅H Φ	SeCH,
GH(GH₅J₂	OCH₅		Cl
G(CH₅J₅	OC₂H₅		Br
3,4-(GH₂J₄	0(CH₂J₂CH₅		J
G₆H₅	OCH(CH₅J₂		JOg
GF₅	0(CH₂J₅CH₅		CH=CHNO
ON	0(CH₂J₄CH₅
GOCH₅	OC₆H₅
GO₂C₂H₅	OCOCH₅
CO₂H	OH
co₂	SCH₅
OH₂Si(CH₅J₅	SC₂H₅
Si(CH₅J₅	SCH(CH₅J₂
SI(C₂H₅J₅	SH
Ge(CH₅J₅	SCOCH₅
Ge(C₃H₅J₅	SCN
SN(CEj,,	SOCH_x
j j	j
Sn(C₂H₅ J₅^	SO₂CH₅
N₂	SO₂NH₂
IHCOCH₅	3 2
N(GH₅J₅
Ν0_Λ

Die durch das weiter oben beschriebene Verfahren hergestellten Acetale werden zuerst isoliert als kristalline

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Hydrochloride. Bei beständigen Acetalen, wie z.B. 3₅4-Benziliden-7-halo-7-desoxy-iineojflGLjein und 3, 4-p-Chlorbenzyliden-Y-halo^-desoxy-lincoiaycin wird die Urnkristallisation des Hydrochlorids iffl heißen "iietfayleellosolve", Dim ethyl form amid, Chloroform oder anderen Lösungsmitteln ausgeführt. Die weniger stabilen Acetale, wie z.B. 3,4-p-Anisyliden-T-halo-T-desoxy-lincomycin, 3»4-Ginnamyliden und 3»4-Toluyliden--7-halo-7-desoxy-lineomycin müssen bevor der Isolierung des Acetals in die freie Base umge wandelt werden. Die 3»4-0-Äryliden-7-fralo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochloride sind im allgemeinen sehr rein und

P können direkt zur .acylierung benutzt werden, oder man

kann sie auch durch kischen dieser Salze mit einem basischen Stoff, z.B. Natronlauge, ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd oder einem stark basi«chen Amin in die freie ±sase umwandeln. Basiache Ionenaustauscherharze können verwendet werden- wan kann die unlösliche Ar,yliden-7-halo-7-desoxy-lineomyeinbase durch Filtrieren entfernen, oder die Base kann mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, extrahiert werden, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendlehlorid, Äther und ähnliche. Die 3,4-0-Aryliden-7-äalo-7-desoxy-lincomycin-Hydrochloride können auch in freie Base umgewandelt wer-

k den, indem man die Salze zuerst mit einer Base neutralisiert, nachdem das Salz in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetarnid, Propylenglykol oder ähnlichen gelöst wurde. Me Base kann ein Alkoxyd, ein Amin, Ammoniak oder eine feste anorganische Base sein, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder ähnliche. Die entstandenen Lösungen der 3,4-0-Aryliden-7-halo-7-desoxy-lincomycinbase können aus den wassermischbaren Lösungsmitteln isoliert werden, indem man mit Wasser verdünnt, bis eine Trübung durch langsarae Kristallisation der Acetale eintritt. Die Lösungen von 3,4-0-Aryliden-7-halo-7-desoxy-lincomycinbase in Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, können durch Verdünnung der Lö-

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sung mit einem nicht-polaren Lösungsmittel erhalten werden, wie z.B. Hexan, isomere Hexane und ähnliche, oder einfach durch Verdampfung des Lösungsmittels. Das letzte Verfahren zur Bildung der freien Base von 3»4-0-Aryliden-7-halo-7-desoxy-lineomycin---Hydrochlorid eignet sich zur Isolierung sehr unbeständiger Acetale von 7-Halo-7-desoxylincoiüycin, da ein wasserfreies Verfahren angewendet werden kann.

Die meisten der Basen von 3,4-O-Aryliden-7-halo-7-desoxy-linecwnyeinbasen können gereinigt werden durch Lösung der Verbindung in Aceton, Verdünnung der Lösung mit Äther und Zugabe von Hexan, bis eine Trübung auftritt, um eine spontane Kristallisation einzuleiten. (J

Das 3,4-ö-Äryliden-7-halo-7-desoxy-lincomycin kann nach "bekannten Verfahren acyliert werden, z.B. durch Reaktion mit einem Acyiiermittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. ein tert.-Amin, und man erhält 3,4-Ö-Äryliden-7-lialo-7— desoxy-lineomycin-2-acylat. Geeignete Acyiiermittel sind Säurehalogenide und Säureanhydride. Geeignete tertiäre Amine sind heterocyclische Amine, wie z.B. Pyridin, Quinolin und Isoquinolin, Trialkylamine wie Trimethylamin, Triethylamin, Triisopropylatttin und ähnliche; Ν,Μ-Dialkylaniline wie Dimethyl anilin, Diäthylanilin und ähnliche, und N-Alkylpiperidine wie H-Äthylpiperidin, Ii-M ethyl piperidin und ähnliche» "

Vorzugsweise wird Pyridin verwendet.

Die Acylierung kann insbesondere auch ausgeführt werden, indem man 5»4-0-Aryliden-7-lialo-7-desoxy-lincoinyein oder eine Suspension des Hydrochlorids in eine Mischung eines inerten Lösungsmittels und ein'es tertiären Amins, z.B. Pyridin, mit einem Acyiiermittel behandelt, z.B. Acylchlorid, dann die Reaktionsmischung kühlt, um Nebenreaktionen zu verhindern. Vorzugsweise wird die Reaktion in Pyridin "bei niederen Temperaturen ausgeführt, insbesondere bei -20° Ms + 80°C , obwohl man auch bei.

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höheren Temperatüren arbeiten kann. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, .Acetonitril, Methylenchlorid·, Aceton und Dioxan.

Die 3,4-0-Arylidenschutzgruppe kann durch Hydrolyse entfernt werden, vorzugsweise durch milde Säure-Hydrolyse. So z.B. erhält man aus 3»4-0-Anisyliden-7-chlor-7-desoxylincomycin-2-acylat beim Erhitzen mit 80 $-iger Essig säure bei etwa 100⁰C während 10 bis 15 Minuten 7-Chlor-7-desoxy-lincomycin-2-acylat. Säuren wie Ameisen-, Propion-, verdünnte Salzsäure und verdünnte Schwefelsäure können ebenfalls verwendet werden.

Die Schutzgruppe Q kann man durch Hydrieren über einem Palladium-Katalysator entfernen. So z.B. wird 3,4-0-Anisyliden^-chlor^-desoxy-M-carbobenzoxy-lincomycin^- acylat, entweder vor oder nach der hydrolitischen Entfernung der 3»4-0-Anisylidengruppe über einem Palladium Katalysator hydriert. Durch die Hydrierung wird ebenfalls die 3,4-0-Anisylidengruppe entfernt. Das Palladium ist im allgemeinen auf einem Träger niedergeschlagen, z.B. Kohle. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 10 C und 50 C ausgeführt, bei einem Druck,der 4,2 kg/cm nicht übersteigt. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Essigsäure, Ä'thylacetat, Chloroform oder Dioxan.

Das gewünschte 2-Acylat kann aus der Reaktionsmischung nach verschiedenen Methoden isoliert werden. Man kann die auf diese Weise hergestellten 2-Acylate leicht .als Hydrochloride isolieren, indem man sie mit einem "nicht-LÖsungsmittel", wie z.B. Aceton oder Äther, ausfällt.

Im allgemeinen werden die Verbindungen in reiner Form durch diese Methode isoliert, obgleich man, wenn nötig, aus Wasser oder Aceton und etwas Wasser Umkristallisieren kann.

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BAD ORIGINAL

.OH,
ι

gonh

S-CH

OH

(7(S)-Chiο r-7-des oxylincomycin)

(Kondensation mit einem aromatischen Aldehyd)

/ S-CH,

OH

(3,4-0-Aryliden-7(S) chlor- 7-desoxy-lincomyein)

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Acylierung -R-C-Gl

COEH

S-C

It

c—c—

(5, ^O-Aryliden-? ( 8 )-ehlorlincomycin-2-aeylat)

CH,

HC-Cl

ONH

S-CH,

0 —C

(7(S)-Chlor-7-desoxylincomyei n-2-acylat

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Die neuen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind Stickstoffbasen und können in protoniertem oder nichtprotoniertem Zustand, abhängig von dem pH der Umgebung, auftreten. Die protonierte Form wird als säure additionssalz bezeichnet, die nicht—ürotonierte Form als freie Base. Die freien Basen können in die beständigen üäureadditionssalze umgewandelt werden, indem man die freie base mit einer entsprechenden Säure neutralisiert, unterhalb eines pH von 6, vorzugsweise bei einem pH von etwa 2 bis 6. Geeignete Säuren für diesen Zweck sind: Chlor wasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Thiocyan, iluosilicium-, Hexafluorarsen-, Hexafluorphosphor-, Essig-, Bernstein-, Citronen-, Milch-, iialein-, Famar-, Pamon-, Choi-, Palmi tin-, Schleim-, Camphor-, Slutar-,. G-lykol-, Phthal-, Wein-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, 3-Phenylsalicyl-, 5-Phenylsalicyl-3-Methylglutar-, ortho-Sulfobenzoe-, Cyclopentanpropion-, 1,2-Cyelohexandicarbon-, 4-Cyclohexan carbon-, Octadecenylsuccin-, Octenylsuccin-, Methansulfon-, Benzoesulfön-, Helianth-, Reinecke's, Dimethyldithio carbamin-, Cyclohexylsulfamin-, Hexadecylsulfamin-, Octadecylsulfamin-, Sorbin-, Monochloressig-, Undecylen-, 4^!-Hyaroxyazobenzoe-4-sulfon-, Öctyldecylschwefel-, Pierin-, Benzoe-, Zimtsäure und ähnliche Säuren.

Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die freie Base verwendet werden, oder man kann sie verwenden, um diese rein herzustellen. So z.B. kann, man die freie Base in ein unlösliches Salz, wie z.B. ein Picrat, umwandeln, welches dann Reinigungsverfahren unterworfen wird, wie z.B. Lösungsmittel-Extraktionen und Waschen, Chromatographie und fraktionierte Flüssig-Flüssig-Extraktionen und Kristallisation und dann verwendet wird, um die freie Basenfozm herzustellen. Diese wird ausge führt, indem man mit Alkali behandelt, oder ein anderes Salz durch Metathese herstellt. Die freie Base kann auch in ein wasserlösliches Salz umgewandelt werden, wie z.B. ein Hydrochlorid oder Sulfat und die wässrige Lösung des

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BAD

Salzes mit verschiedenen Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, extrahiert werden, bevor die freie Base durch Behandlung der auf diese Weise extrahierten Säurelösung regeneriert wird, oder in ein anderes Salz durch Metathese umgewandelt wird. Die freien Basen können als Puffer oder als Mittel gegen Hyperazidität verwendet werden, Sie reagieren auch mit Isocyanaten und bilden Urethane und können dazu verwendet werden, um Poly urethanharze zu modifizieren. Die langkettigen Verbindungen, doh. wenn HRp ein Alkylrest mit 8 O-Atomen und mehr ist, weisen oberflächenaktive Eigenschaften auf und können als Metz- und Emulgiermittel verwendet werden. Wenn man die Thiocyansäureadditionssalze mit Formaldehyd kondensiert, so kann man Harze erhalten, die nach den US-Patenten 2.425.520 und 2.606.155 als Inhibitoren bei der Säurebehandlung von Stahl anwendbar sind. Die freien Basen sind auch gute Träger für toxische Säuren. Wach den US-Patenten J.915.334 und 2.075-359 ist das Fluosiliciumsäureadditionssalz ein nützliches Mottenschutzmittel und die Hexafluorarsen- und Hexafluorphosphor säures.dditionssalze sind nützlich als kitt el gegen Parasiten, gemäß den US-Patenten 3.122.536 und 3.122.552.

Die freien Basen können auch balze mit Penicillin Mlden. Diese Salze weisen die bakterizide Aktivität des Penicillins auf, haben aber andere Löslichkeitseigenschaften. Sie können daher für spezielle Zwecke angewendet werden sowie für die Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzyl-Penicillin, Diese Salze kann man herstellen, entweder durch Neutralisation der freien Base einer Verbindung- mit der freien Penicillinsäure, oder durch metathetisehen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung, z.B. dao Chloridion eines Hydrochloride mit der anionischen Form eines Penicillins.

Die .ausgan^sVerbindung 7-Halo-7-desoxy-lincoinycin der Formel II kann hergestellt werden, indem

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BAD ORtGlNAL

man das entsprechende Lincomycin mit Thionylchlorid (belgisches Patent 676.154) oder mit einem Rydonreagenz (belgisches Patent 676.154) umsetzt.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausfilhrungsformen der Erfindung beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, so sind Teile und Prozente auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1; 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-2-palmitat

A-I 3,4-0-Anisyliden-7(8)-chlor-7-desoxy-lincomycin- j

hydrochlorid. '

Eine Lösung von 30 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincornycin in 60 ml Anisaldehyd und 50 ml Dimethylformamid wurde auf 45°C erhitzt und anschließend mit 200 ml Benzol verdünnt. Kan destillierte die Reaktionsmischung una sammelte Fraktionen von je 100 ml Lösungsmittel und fügte dann zusätzlich 100 ml frisches Benzol hinzu. Während der Destillation trat langsam Kristallisation ein. Nachdem man 1000 ml des Destillates gesammelt hatte, gab man 150 ml Benzol zur Reaktionsmischung und ließ auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtrieren und Waschen mit Aceton isoliert. Man erhielt \

30 g weiße Kristalle von 3,4-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desöxy-1incomyein-hydrochlorid.

B-I 3,4-0-Anisyliden-7(ö)-chlor-7-desoxy-lincomycin-2-palmital-Hydrochlorid.

Zu einer teilweisen Lösung von 23,18 g 3,4-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-linoomycin-Hydrochlorid in 200 ml Pyridin und 40 ml Chloroform gab man tropfen weise eine Lösung von 12,19 g Palmitoylchlorid in 50 ml

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BADORIGINAL

Chloroform -während 20 Minuten. Man ließ 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen und konzentrierte die klare, orange Reaktionslösung im Hochvakuum bei 60 C zu einem viskosen Rest. Dieser Rest wurde in 100 ml Isopropyl alkohol gelöst, das Lösungsmittel entfernt und man erhielt einen Rückstand von 3,4-0-Anisyliden-7-(S)-chlor-7-desoxy-lincomycin-2-palmitat-Hydrochlorid.

C-I 7(o)-Chlor-7-descxy-lincomycin-2-palmitat-Hydro-

chlorid.

Der Rest von Teil B-I wurde in 200 ml Essigsäure gelöst und mit 40 ml Wasser irrdünnt. Wan erhitzte auf einem Dampfbad bei 90 C 5 Minuten lang, die Lösungs mittel wurden im Hochvakuum bei 60 C entfernt. Der orange Rückstand wurde in 100 ml Isopropylalkohol gelöst und das Lösungsmittel wie vorher entfernt. Dann löste man den Rückstand in 150 ml Aceton und gab diese Lösung in 1500 ml Acetonitril. Es schied sich 7 (S)-Chlor-7-desoxylincoraycin-2-palmitat-Hydrochlorid aus. Man isolierte die Verbindung durch Filtrieren im Stickstoffstrom und trocknete dann, indem man langsam Stickstoff während 10 Minuten durch das Filter leitete. Die endgültige Trocknung wurde erzielt, indem man durch den Filterkuchen während 1 Stunde Luft leitete. Man erhielt 23»5 S (S4 #) 7 (S)-Chlor-7-desoxy-lincoDiyciB.-2-paliEi tat-Hydro chlorid. Die Verbi
setzung) .

Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 126 C (ZerAnalyse: Berechnet für G^M^.M

C: 50,35; H: 9,22; K: 4,00; S: 4,58; Cl: 10,13.

Gefunden:

C: 58,bo; H: 9,30; SF: 3,6ö; S: 4,23; Cl: IC,82; H₂O: 0,76.

' 1098U/1889 „„

(Analysen wurden für Wässergehalt verbessert).

Beispiel 2: 3,4-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lin-

comycin-2-laurat-Hydrochlorid und 7(S)-Ghlor-7-desoxy-linconiycin-2-laurat-Hydro chlorid.

Indem man das Palmitoylchlorid von Teil B-I durch Lauroylchlorid (10,5 g) ersetzte, erhielt man 3,4-0-Anisyliden-7(S) -chlor^-desoxy-lincomyein^-laurat-Hydrochlorid. Diese Verbindung ergab dureh Hydrolyse nach dem Verfahren von Teil C-I 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 160 C-

Analyse: Berechnet für

C: 55,97: H: 8,77; N: 4,35; S: 4,98; Cl: 11,02.

Gefunden:

C: 56,11; H: 8,66; N: 4,36; S: 4,91; Cl: 9,96; H₂O: 0,88.

(Analysen korrigiert für Wassergehalt).

■Beispiel 3: 3,4-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycin-2-hexanoat -Hydrochlorid und 7(S)-Chlor-7 desoxy-lincomycin-a-hexanoat-Hydrochlorid.

Wenn man das Palmitoylchlorid von Teil B~l durch Hexansäureanhydrid ersetzte, erhielt man 3,4-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycin-2-hexanoat. Diese Verbindung ergab durch Hydrolyse nach dem Verfahren von Teil C-I

109843/1889

und nach dem UmkrivStallisieren aus heißem Wasser 7(S)-Ghlor-7-desoxy-lincomycin-2-h.exanoat-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 175 C.

Analyse: Berechnet für Cp4^44"^2^

O: 51,51; H: 7,93; H: 5,01; S: 5,73; Gl: 12,67.

Gefunden:

G: 50,92; H: 8,14; N: 4,68; S: 5,77; Gl: 12,45-

(Analysen korrigiert für Wassergehalt).

Beispiel 4: 3,4-0-(p-Acetamidobenzyliden)-7(s)-chlor-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid.

Eine Lösung von 10 g 7(S)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid in 20 ml Dimethylformamid mischte man mit einer Losung- von 15 g p-Acetamidobenzaldehyd in 150 ml Benzol. Die Reaktionsmischung wurde destilliert und nachdem man 50 ml Destillat erhielt, gab man erneut 50 ml frisches Benzol hinzu. Zusammen wurden 500 ml Benzol durch Destillation gesammelt.

Man kühlte das Reaktionsgefäß und entfernte eine geringe Menge von 7(S)-ChIor-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid durch Filtration. Das FiItrat wurde mit Äther verdünnt und es schieden sich 7,4 g 3,4-0-p-Acetamidobenzyliden-7(S)-chlor-7-desoKy-lincomycin-Hydrochlorid aus.

Die Verbindung wurde mit einer Mischung von 50 ml Wasser und 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd geschüttelt. Die erhaltene 3,4-0-p-Acetamidobenzyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincomycinbase wurde durch Filtrieren isoliert und ergab 5,2 g eines weißen Feststoffes.

109843/1889 ^AD o_Rle(NAt

Diese Verbindung und andere ^^-C—Arylidinverbin-

dungen, wie weiter oben gezeigt, können für 3,4-O-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-lincontycin in den vorgehenden Beispielen substituiert werden.

Beispiel 5t

Indem man 7 (S) -Ghlor-7-desoxy-lincomycin der Beispiele 1, 2 und 3 durch 7(S)-Chlor-7-desoxy-li-carbobenzoxy lincomycin substituiert, erhält man 3,4-0-Anisyliden-7-(S)-chlor-7-desoxy-H-carbobenzoxy-lincomycin_} 3»4-0-Anisyliden-7(S)-chlor-7-desoxy-3ÜF-earbobenzoxy-lincomycin-2-paliiiitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat, 7(S)-Ghlor-7-desoxy-li-carbobenzoxylincomycin-2-palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat. Nach Entfernung der Garbobenzoxygruppe durch Hydrieren über Palladium-Kohle erhält man 7(S)-Chlor-7-desoxy-li-dimethyl-lincomyein-2-palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat. Wenn gewünscht, so kann durch Hydrierung die Carbobenzoxygruppe sowie auch die Anisylidengruppe entfernt werden.

Beispiel 6;

Durch Substituieren von 7(S)-Ghlor-7-desoxy-lincomycin der Beispiele 1, 2 und r durch 7-Chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(trans-l-carbobenzOyl-4-pentyl-L-2-pyrrol.idincarboxamido)-lthio-L-tz'eo-a-D-galacto-octopyranosid der Formel

SCH₃

10984 3/1889

BAD

worin Q eine Carbobenzoxygruppe ist, erhält man 3,4-0-Anisyliden-7-ehlor-6,7,8-tridesoxy-6-(trans-l-earbobenzoxy- 4 -pentyl-i-2-pyrroliain-carboxaiaido)-1-thio-L-threo-u-D-galacto-octopyranosid und. 2-Palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoatester. Diese Verbindungen ergeben durch hydrolyse 7-Chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(trans-l-earbobenzoyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-l-theo -L-threo-u-D-galacto-octopyranosid-• 2-palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat. Nach Entfernung der Carbobenzoxygruppe durch Hydrieren über Palladium -Kohle erhält man 7-Chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(trans-4-pentyl-L-2-pyrrolidin-earboxamido)-l-thio-L-threo-u-D-galacto- ^ octopyranosid-2-palinitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat. Wenn

gewünscht, so kann die Hydrierung bevor der Hydrolyse stattfinden, in diesem Fall wird die 3,4-0-Arylidinfc;rupt)e auch entfernt.

Durch Substitution von 7(8)-Ghlor-7-desoxy-lincoiüycin-Hydrochlorid in den Beispielen 1, 2 und 3 durch 7(S)-Brom-7-desoxy-lincomycin erhält man das Hydro chiοrid von 3,4-0-Aryliden-7(S)-brom-7-desoxy-lincoraycin und das 2-l·almitat und 2-Hexanoat dieser Verbindung. Diese Ester ergeben durch Hydrolyse das Hydrochlorid von 7(b)-Brom-7-desoxy-lincomycin-2-palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat.

Durch oubstitution von 7(ö)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid in den Beispielen 1, 2 und 3 durch 7(ö)-Brom-7-desoxy-li-carbobenzoxylincomycin erhält man 3₅4-O-Anisyliden-7(S)-brom-7-desoxy-K-carbobenzoxyli neomycin und das 2-Palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat. Die Ester dieser Verbindung ergeben durch Hydrolyse 7(ä)-J3rojn-7-desoxy-N-carbobenzoxylincomycin-2-paliaitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat. Nach Entfernung der Ccirbobenzoxygruppe durch Hydrieren Über Palladium-Kohle erhält man 7(S)-£>roui-7-desoxy-ii-deiaethyllincomycin-2-palmitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat. Wenn gewünscht, so kann die Hydrierung ohne hydrolyse ausgeführt werden. In diesem i>'all erhält man direkt das 7(s)-brom-7-desoxy-i'i-diiiifithyl-lincoiiiycin-2-paliuitat, 2-Laurat und 2-Hexanoat.

1°^9843/1889 BADOfflGINAL

Durcn ,Substitution von 7(ö)-Chlor- und Brom-7-desoxy-lincomycin-Hydrochlorid oder 7(i)-ChIor- und Brom-7-desoxy-N-oarbobenzoxylincomycin durch die 7-3r>imeren erhält man die entsprechenden 7(R)-Verbindungen. Die 7(8)-Epimeren haben oie L-theo-Koni'i^uration in der Seitenkette

halo

-KK

und die 7(R)-Epimeren haben aie D-Erythro-ivonfiguration in der oeitenkette

halo

-M

0 Y

Wenn anstelle von d.nisaidehyd die weiter o"ben (|

erwähnten anderen aroniatisehen Aldehyde verwendet werden, so erhält man die entsprechenden 3>4-0-ürylidenver bindungen.

Duron, äubstitution der öäurechloride und Anhydride durch die weiter oben erwähnten Säureehloride oder Anhydride ander er Säuren, erhält' man die entsprechenden 2-Acylate.

7: Syrup.

Ein wässriges Präparat, zur oralen Einnalime, 1098 A3/1 889

400 mg 7(3)-Chlor-7-desoxy-lincomycin-2-palmitat-Hydro-

chlorid pro fünf ml enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

7(S)-Chlor-7-d-esoxy-lincomycin-2-palmitat-

Chlorid 800 g

Methylparaben, U.S.P. 7,5 g

Propylparaben, U.S.P. 2,5 g

Sorbinsäure . 10 g

Saccharin, Natrium 12,5 g

Cyclajnat Natrium 2,5 g

Glycerin 3000 ml

Tragacanthpuder 100 g

Orangenölgeschinack 10 g

F.D. & C. oranger Farbstoff 7,5 g

entionisiertes Wasser q.s. 10000 ml

Das fertige Präparat wurde auf einen pH von 4,0 bis 4,5 eingestellt.

1098 A 3/ "1 88 9 · ·■

BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche:

1. Lincomycinderivate der .Formel

?3 CH₃

,N

r ;

O . —Μ r-~— I ,

Il

' HO ' ·Ό

SR

ti 0-0 — Rr

worin R_? —C— einen Acyl-Rest einer Carbonsäure mit nicht mehr als 18 C-Atomen oder einen Acyl-Rest einer durch Halogen-, Mitro-,Hydroxy-, Amino-, Cyano Tiii ο cyano- oder niedere Alkoxygruppen substituierten Carbonsäure mit nicht mehr als 18 C-Atomen, X ein Chloroder üromatom, R und-HR-, gleiche oder verschiedene Alkylreste mit nicht mehr als 20 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis ö C-atomen oder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 C Atomen und Rz Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen bedeuten, sovjie deren Salze.

' 109843/1889

'■"..-. BAD ORIGINAL

2. Lincorriycinderivate nach -an-rnrueh 1 mit ciei*

Formel

CH,

HR-,

ti

— Gl

HO , O

SR

O — C

It

worin R, HR^, R₂—c - und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, so-.-?ie deren Salze. ' . ·

3. Lincoraycinderivate nach Anspruch 2 mit der Formel CH_x
ι J

KH

HO 0 • OH ).

' L Γ s

Cl

VI

worin R₀ — ü

6—0 — R.

- die in Anspruch L angegebene Bedeutung

109843/188 9

BAD OfIIGiNAL

besitzt sowie deren 8:

It

4. Lincomyeinderivate nach Anspruch 1, worin Ro ~~ ^ der Formel I einen Palmitoyl-, Lauroyl- oder Hexanoyl-Rest bedeutet,

O 5« Lincomyeinderivate nach .ansprach 2, worin Ro¹*-G

der Formel Ϊ einen Palmi-toyl-, Lauroyl- oder Hexanoylllent bedeutet.

.6, Lincouiycinderivat nach Anspruch 5, worin H, ein Wasseratofiatom, HR₁ einen Propylrest und R der Formel V einen lvethvlrest bedeuten.

7» Lincoiüycinderivat nach Ansprach 5, worin R, ein Wasserst off atom, HR-, einen Pentyl-Rest und R der Formel Y einen Methyl--Rest bedeuten.

It

8* Lincomyeinderivate nach Anspruch 3, worin Rp- G der Formel VI einen Palmitoyl-, Lauroyl- oder Hexanoyl-Rest bedeuten.

9. Lincomyeinderivate der Formel

( CH =CH) — C η

O-C — R_r

VIl

1 0:98 43/ 1 8 6 9

Il

— C -

1770 35t

worin X₅-.R, HR₁, R₂ — 0 - und R₃ die in Anspruch 1 ang'egebenen Bedeutungen "besitzen, η eine ganze Zahl von 0 "bis höchstens 4 und Z

CH₂GH₃

GH(CH,),

CF 3 2^C2^H 5 CN ₂H COCH₃ 2 CO ₂Si( GH₃ )₃ CO CO CH

Ge(C₂H

MCOCH

AsO₃H OCH₃ OC₂H₅ O

0(CH₂J₃C] 0(CHg)₄C] OC₆H₅ OCOCH₃

OH
SCH₃

SC₂H₅ SCH(CH,),

SH

SCOCH SCN
SOCH,

SO₂CH₃

SO₂NH₂ S-(CH₃.)

SeCH

F Cl

Br I

CH=CHNO

1098A3/ 18 89

BAD ORIGINAL

10. Lincomycinderivat nach Anspruch 9, worin R und R-, einen Methyl-Rest, HR-, einen trans-Propyl-Rest,

S der Formel VII einen Palmi

X ein Chloratom und

toyl—Rest bedeuten.

11. Lincomycinderivate der Formel

CH,

C NH

' Il

O O

■ο.

-OH)-O. η _Η

0— C

VIII

•worin Q einen Hydrocarbonoxycarbonyl-, Benzyl- oder Nltrobenzyl-Rest bedeutet, X, R, HR₁ und Q

■i- τ/ __ /ι _ (lie in

Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, η eine ganze Zahl von G bis 4 darstellt und Z die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzt*

12. Lincomycinderivate der Formel

1098 43/1889

BAD ORIGINAL

Q t

CH,

SR

(CH=GH)-C H

0— H

worin X, R und HR-, die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzen, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Z die in Anspruch 9 angegebene und Q die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung besitzen.

13. Lincomycinderivate der Formel

HR.

It

GH_x

HO

OH

' SR

Il

0 — C —

worin X, R, HR₁ und R^ — C- die in Anspruch 1 angegebene und Q dif: in Ansprucn Li angegebene Bedeutung besitzen.

10984 3/1889

BAD ORIGINAL

177035T

14. Verfahren zur Herstellung eines Lincomycin-' derivates nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lineomycinderivat der Formel

CH.

ffl

0/

IX

(CH=CH)_n- C
H

in der Q ein Älkylrest mit nicht mehr als 20 C-Atomen, ein Cycloalkyl rest mit 3 Ms 8 C-Atomen, ein Äralkylrest mit nicht mehr als 12 C-Atomen oder eine durch Hydrogenolyse entfernbare Schutzgruppe ist und £, R, BR-, _r Z und η die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzen, äcyliert.

15. Verfahren zur Herstellung eines Lincomycinderivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein nach Anspruch 14 hergestelltes Lincomycinderivät zur Entfernung der 3,4-ü-Aryliden-Grruppe sauer hydrolysiert und zur Entfernung der Q^G-rtippe hydrogenolysiert.

16

mel I,

Verv/endung eines Lincomycinderivates der ForX, R, HR₁ und R^ die in Anspruch 1 angegebene

109&A3/T88

BAD ORIGINAL

Il

Bedeutung besitzen und R₂ —C - einen Alkanylrest mit 12 bis 18 C-Atomen oder von deren Salzen als wirksamer Bestandteil eines pädiatrischen Präparates, das außerdem Wasser enthält.

17. Verwendung eines Lincomycinderivates der Formel VI, worm W _{d±e ±n Ansprueh} χ 5 angegebene

R₂- C -

Bedeutung besitzt, oder von deren Salzen als wirksamer Bestandteil eines pädiatrischen Präparates nach Anspruch

18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekenn-

Il

zeichnet, daß R₂ — G- der Formel einen Palmitoylrest bedeutet.

19. Verwendung eines Lincomycinderivates der Formel I, worin HR₁ , „ ft und R_x die in Anspruch

χ It₂ — υ - j

angegebene Bedeutung besitzen, oder von deren Salzen zur Bekämpfung von Bakterien bei Tieren durch orale Verabreichung.

Für The Upjohn Company

\I\M

Rechtsanwalt

BAD ORIGINAL 109843/1889