DE1795846C2 - 2-O-Acyl-3,4-O-aryliden-clindamycine - Google Patents

2-O-Acyl-3,4-O-aryliden-clindamycine

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DE1795846C2
DE1795846C2 DE1795846A DE1795846A DE1795846C2 DE 1795846 C2 DE1795846 C2 DE 1795846C2 DE 1795846 A DE1795846 A DE 1795846A DE 1795846 A DE1795846 A DE 1795846A DE 1795846 C2 DE1795846 C2 DE 1795846C2
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
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Description

in der mycin]hydrochlorid, auch Clindamycin genannt, ange
stellt Wie aus nachstehender Tabelle ersichtlich ist, besitzen die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten 2-O-AcyI-clindamycine gegenüber Clindamycin bei etwa gleicher Wirkung wesentlich günstigere LDw-Werte sowie auch ein günstigeres LDarVerhältnis von Neugeborenen/Erwachsenen. Wie aus der den Versuchen zugrundeliegenden Druckschrift »Toxicology and applied Pharmacology« 21, (1972), 516 — 531, weiterhin ersichtlich ist, besitzt das Palmitat auch bei Langzeitverabreichung praktisch keine schädigenden Wirkungen, während dies beim Hydrochlorid in beachtlichem Maße der Fall ist Wie ferner aus den Druckschriften: »Journal of Pharmaceutical Sciences«, Vol. 62, Nr. 7 (1973), Seite 2871 ff und »Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceuiics«, Vol. 1, Nr. 2 (1973), S. 89 ff, hervorgeht, besitzt das Clindamycin einen extrem bitteren Geschmack, so daß es in der Prädiatrie und auch an Tiere nicht oral verabreicht werden kann. *5 Andererseits verursacht es bei intramuskulärer Verabreichung an der Einstichstelle sehr starke Schmerzen.
Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten 2-O-Acyf-clindamycine dagegen besitzen diesen bitteren Geschmack nicht.
Tabelle
LDso-Bestimmungen') von Clindamycinhydrochlorid einerseits und Clindamycin-2-palmitat und -2-hexanoat
andererseits
Il
R —C —
einen aliphatischen Carbonsäureres? mit 6 bis 18 C-Atomen und
Rt einen Benzyliden-, p-Chlorbenzyliden-, p-Anisyliden-, Cinnamyliden-, Toluyliden- oder p-Acetaminobenzylidenresi bedeuten, und deren Salze.
2. 2-O-Acyl-3,4-O-aryliden-clindamycine gemäß Anspruch 1, wobei
R —C —
Il ο
den Hexanoyl-, Dodecanoyl- oder Hexadecanoylrest bedeutet
Verbindung
Maus
i. p.
Ratte p. o.
Sc
Neugeborenes Sc Erwachsene
LDjo-Verhällnis von Neugeborenem: Erwachsenem
Clindamycinhydrochlorid 361
(325-401)
Clindamycin-2-palmitat >25OO
Clindamycin-2-hexanoat 738
245 2618
(225-267) (2273-3014) (217-276)
>5000 >125O
1956*)
(1753-2182)
>3165 2618
(2346-2920)
>2000
1 : 10,7
etwa 1 :2
") Spearman Karber-Methode der Berechnung der LD50 mit 95% Zuverlässigkeit (Finney, 1952). b) In Simp formuliert
Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, besitzen das Palmitat und Hexanoat weitaus günstigere LDso-Werte als r'as Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man Clindamycin der Formel 5
CH3
in der R die Anspruch 1 angegebene Bedeutung haL Durch Abspaltung der Schutzgruppe lassen sich die 2-O-Acyl-clindamycin-Endprodukte der Formel
CH3
(Π)
SCH3
10
15
20
OH
mit einem aromatischen Aldehyd der Formel
R1=O 25
in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt zu einem 3,4-O-Aryliden-clindamycin der Formel
CH3
(ΙΠ)
30
35
40
SCH3
OH
Die Verbindungen der Formel III werden acyliert und man erhält die erfindungsgemäßen 2-O-Acyl-3,4-O-aryliden-clindamycine der Formel
CH3
bü
65
herstellen.
Zur Herstellung der Stoffe wird Clinamycin der Formel II, vorzugsweise als Hydrochlorid, zuerst mit einem aromatischen Aldehyd bei milder Hitze kondensiert, wobei sich 3,4-O-Aryliden-clindamycin der Formel IH bildet. Falls das Hydrochlorid von Clindamycin verwendet wird, ist es nicht nötig, saure Katalyse der Reaktion anzuwenden, da dieses die Reaktion genügend katalysiert
Die Reaktion wird beendet durch azeotrope Entfernung von Wasser durch ein organisches Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Äthylenchlorid und ähnliche. Falls Wasser durch eine andere Methode entfernt wird, wie z. B. durch Evakuieren, Verdampfen in einem inerten Gas, oder nur durch Destillation mit einem Lösungsmittel, welches einen höheren Siedepunkt als Wasser hat, so briucht κ an das azeotropbildende Lösungsmittel nicht zu verwenden, man verwendet das azeotropbildende Lösungsmittel zusammen mit einer Mischung eines hochpolaren Lösungsmittels, wie z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxid,
N-Methylpyrrolidon
und ähnliche, um das Clindamycin-Hydrochlorid zu lösen, und auf diese Weise eine einheitliche Lösung herzustellen.
Die Kondensation kann bei Temperaturen von etwa 70 bis 180°C ausgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei etwa 90 bis HO0C. Die optimale Temperatur hängt vom Verhältnis des polaren zum nicht-polaren Lösungsmitt! ab und von den spezifischen Eigenschaften des nicht-polaren Lösungsmittels, wie z. B. dem Siedepunkt der mit Wasser gebildeten azeotropen Mischung sowie auch vom Siedepunkt des nicht-polaren Lösungsmittels. Das nicht-polare, Feuchtigkeit enthaltende Lösungsmittel, kann fortwährend durch Destillation entfernt und periodisch durch frisches, trockenes Lösungsmittel ersetzt werden. Man kann das Wasser auch durch Kondensation und Abtrennung mit einer Wasserabscheidevorrichtung oder einem Trockenmittel entfernen, und auf diese Weise dem getrockneten Lösungsmittel ermöglichen, in das Reaktionsgefäß zurückzugehen.
Die Reaktionszeit zur vollständigen Kondensation von Clindamycin-Hydrochlorid mit einem aromatischen
,GESTFUCHELTER KREIS IN DEN FORMELN UND III. GILT
GESTRICHEN
Aldehyd, wie weiter oben beschrieben, hängt von der Lösungsmittelzusammensetzung ab, sowie auch von der Wirksamkeit der Wasserentfernung. Wenn azeotropbildende Lösungsmittel verwendet werden, wie weiter oben beschrieben, so kann man den Reaktionsverlauf verfolgen, indem die Menge des freigesetzten Wassers gemessen wird- Man kann auch periodisch aus dem Reaktionsgefäß Proben entnehmen und chromatographieren. Bei Verwendung von Lösungsmitlelcnischungen von Benzol und Dimethylformamid beträgt die Reaktionszeit etwa ί —16 Stunden, mit einem Optimum bei 2-3 Stunden. Wenn wasserfreies Clindamycin-Hydrochlorid verwendet wird, so wird die Reaktionszeit etwa auf die Hälfte herabgesetzt, da nur die Hälfte der Wassermenge freigesetzt wird, im Vergleich zu Clindamycin-Hydrochlorid-MonohydraL
Die so hergestellten Acetale werden zuerst als kristalline Hydrochloride isoliert.
Bei beständigen Acetalen, wie z. B. 3,4-Benzylidenclindamycin und S^-p-Chlorbenzyliden-clindamycin wird dic-Umkristallisation des Hydrochlorids im heißen »Methylcellosolve«, Dimethylformamid, Chloroform oder anderen Lösungsmitteln ausgeführt. Die weniger stabilen Acetale, wie z. B. 3,4-p-Anisyliden-cIindamycin, 3,4-Cinnamyliden- und 3,4-Toluyliden-cHndamycin, müssen vor der Isolierung des Acetals in die freie Base umgewandelt werden. Die 3,4-O-A.ryliden-cIindamycin-Hydrochloride sind im allgemeinen sehr rein und können direkt zur Acylierung benutzt werden, oder man kann sie auch durch Mischen dieser Salze mit einem basischen Stoff, z- B. Natronlauge, ein quaternäres Ammoniumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder einem stark basischen Amin in die freie Base umwandeln. Basische Ionenaustauscherharze können verwendet werden. Man kann die unlösliche Aryliden-Clindamycinbase durch Filtrieren entfernen, oder die Base kann mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, extrahiert werden, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äther und ähnliche. Die 3,4-O-Aryliden-clindami-cin-Hydrochloride können auch in freie Base umgewandelt werden, indem man die Salze zuerst mit einer Base umgewandelt werden, indem man die Salze zuerst mit einer Base neutralisiert, nachdem das Salz in einem Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Propyienglykol oder ähnlichen gelöst wurde. Die Bas»; kann ein Alkoxid, ein Amin, Ammoniak oder eine feste anorganische Base sein, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ähnliche. Die entstandenen Lösungen der 3,4-O-Aryliden-clindamycinbase können aus den wassermischbaren Lösungsmitteln isoliert werden, indem man mit Wasser verdünnt, Ws eine Trübung durch langsame Kristallisation der Acetale eintritt. Die Lösungen von 3,4-O-Aryliden-clindamycinbase in Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, können durch Verdünnung der Lösung mit einem nicht-polaren Lösungsmittel erhalten werden, wie 2. B. Hexan, isomere Hexane und ähnliche, oder einfach durch Verdampfen des lösungsmittel.
Letzte Verfahren zur Bildung der freien Base von S^-O-Aryiiden-cIindamycin-Hydrochlorid eignet sich zur Isolierung sehr unbeständiger Acetale von Clindamycin, da ein wasserfreies Verfahren angewendet werden kann.
Die meisten 3,4-O-Aryliden-clindamycinbasen können gereinigt werden durch Lösung der Verbindung in Aceton, Verdünnung der Lösung mit Äther und Zugabe von Hexan, bis eine Trübung auftritt, um eine spontane
ίο Kristallisation einzuleiten.
Das 3,4-O-Aryliden-cündamycin kann nach bekannten Verfahren acyliert werden, z. B. durch Reaktion mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. ein tert-Amin, und man erhält das entsprechende 2-O-AcyI-aryliden-clindamycin. Geeignete Acylierungsmittel sind Säurehalogenide und Säurenanhydride. Geeignete tertiäre Amine sind heterocyclische Amine, wie z. B. Pyridin, Chinolin und IsochirioHn, Trialkylamine wie Trimethylamin, Triäthylamin, Triisopropylamin und ähnliche- N,N-Dialkylaniline wie Dimethylanilin. Diäthylanilin vnd ähnliche, und N-Alkylpiperidine wie N-Äthylpiperidin, N-Methylpiperidin und ähnliche. Vorzugsweise wird Pyridin verwendet
Die Acylierung kann insbesondere auch ausgeführt werden, indem man 3,4-O-Aryliden-clindamycin oder eine Suspension des Hydrochlorids in eine Mischung eines inerten Lösungsmittels und eins tertiären Amins, z. B. Pyridin, mit einem Acylierungsmittel behandelt, z.B. Acylchlorid,dann die Reaktionsmischungkühlt,um Nebenreaktionen zu verhindern. Vorzugsweise wird die Reaktion in Pyridin bei niederen Temperaturen ausgeführt, insbesondere bei -200C bis +80° C, obwohl man auch bei höheren Temperaturen arbeiten kann.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Melhylenchlorid, Aceton und Dioxan.
Zur Herstellung der Endprodukte muß aus den erfindungsgemäßen Verbindungen die 3,4-O-Arylsdenschutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten werden, vorr-igsweise durch milde Säurehydrolyse. So z. B. erhält man aus 2-O-Acyl-3,4-O-anisyliden-clindamycin beim Erhitzen mit 80%iger Essigsäure bei etwa i0Ö°C während 10 bis 15 Minuten 2-O-Acyl-clindamycin.
Säuren wie Ameisen-, Propion-, verdüunte Salzsäure und verdünnte Schwefelsäure können ebenfalls verwendet werden.
Das 2-O-Acyl-clindamycin kann aus der Reaktionsmischung nach verschiedenen Methoden isoliert werden.
Man kann die auf diese Weise hergestellten 2-O-Acylclindamycin leicht als Hydrochloride isolieren, indem man sie mit einem »Nicht-Lösungsmittel« wie z.B. Aceton oder Äther ausfällt,
Im aligemeinen werden die Verbindungen in reiner Form durch dien Methode isoliert, obgleich man, wenn nötig, aus Wasser oder Aceton und etwas Wasser Umkristallisieren kann.
CH3
Cl
SCH3 OH Clindamycin
CH,
SCH3
OH (3.4~O-AryIiden-clindamycin)
I!
Acylierung R — C — Cl
GESTRICHELTER KREIS IN DEN FORMELN fjl UND III GILT ALS GESTRICHEN
SCH, O — C — R (l-O-Acyl-S^-O-aryiiden-clindamycin)
Il ο
Weiterverarbeitung zum Endprodukt
CH3
Cl
(IV)
(2-O-Acyl-clindamycin)
Die Ausgangsverbindung Clindamycin kann hergestellt werden, indem man das entsprechende Lincomycin mit Thionylchlorid (BE-PS 676 154) oder mit einem Rydonreagens (BE-PS 676 154) umsetzt.
In den Beispielen sind Teile und Prozente auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1
A-I
S^-O-Anisyliden-clindamycin-hydrochlorid
Eine Lösung von 30 g Clindamycin in 60 ml Anisaldehyd und 50 ml Dimethylformamid wurde auf 45°C erhitzt und anschließend mit 200 ml Benzol verdünnt. Man destillierte die Reaktionsmischung und sammelte Fraktionen von je 100 ml Lösungsmittel und fügte dann zusätzlich 100 ml frisches Benzol hinzu. Während der Destillation trat langsam Kristaiiisation ein. Nachdem man 1000 ml des Destillates gesammeil hatte, gab man 150 ml Benzol zur Reaktionsmischung und ließt auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtrieren und Waschen mit Aceton isoliert. Man erhielt 30 g weiße Kristalle von 3,4-O-Anisylidenclindamycin-hydrochlorid.
B-I
S^-O-Anisyliden-clindamycin^-palmitat-Hydrochlorid
Zu einer teilweisen Lösung von 23,18 g 3,4-O-Anisyliden-clindamycin-Hydrochlorid in 200 ml Pyridin und 40 ml Chloroform gab man tropfenweise eine Lösung von 12,19 g Palmitoylchlorid in 50 ml Chloroform während 20 Minuten. Man ließ 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen und konzentrierte die klare, orange Reaktionslösung im Hochvakuum bei 600C zu einem viskosen Rest. Dieser Rest wurde in 100 ml lsopropylalkohol gelöst, das Lösungsmittel entfernt und man erhielt einen Rückstand von 3,4-O-Anisyliden-clindamycin-2-palmitat-Hydrochlorid-
C-I
Clindamycin^-palmitat-Hydrochlorid (Endprodukt)
Der Rest von Teil B-1 wurde in 200 ml Essigsäure gelöst und mit 40 ml Wasser verdünnL Man erhitzte auf einem Dampfbad bei 900C 5 Minuten lang, die Lösungsmittel wurden im Hochvakuum bei 600C entfernt. Der orange Rückstand wurde in 100 ml lsopropylalkohol gelöst und das Lösungsmittel wie vorher entfernt. Dann löste man den Rückstand in
150 ml Aceton und gab diese Lösung in 1500 ml Acetonitril. Es schied sich Clindamycin-2-palmitat-Hydrochlorid aus. Man isolierte die Verbindung durch Filtrieren im Stickstoffstrom und trocknete dann, indem man langsam Stickstoff während 10 Minuten durch das Filter leitete. Die endgültige Trocknung wurde erzielt, indem man durch den Filterkuchen während 1 Stunde Luft leitete. Man erhielt 23,5 g (84%) Clindamycin-2-palmitat-Hydrochlorid. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 126" C (Zersetzung).
Analyse für Cj-Hm
Berechnet:
Gefunden:
C 5835; H 9,22; N 4.00; S 4,58; CIl 0,13;
C 58,66; H 9,30; N 3.60; S 4,23;
Cl 10,82; H2O 0,76.
(Analysen wurden auf Wassergehalt korrigiert.)
Beispiel 2
S/l-O-Anisyliden-clindamycin^-laurat-Hydrochlorid
Indem man das Palmitoylchlorid von Teil B-I durch Lauroylchlorid (50,5 g) ersetzte, erhielt man 3,4-O-Anisyliden-clindamycin-2-laurat-Hydrochlorid. Diese Verbindung ergab durch Hydrolyse nach dem Verfahren von Teil C-I Clindamycin-2-laurat-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 160° C.
so Analyse für C30H56N2O6SCI2:
Berechnet: C5537; H 8,77; N 435; S438;
Cl 11,02;
Gefunden: C 56,11; H 8,66; N 436; S 431;
CI936; H2O 0,88.
(Analysen auf Wassergehalt korrigiert)
B e i s ρ i e 1 3
S/t-O-Anisyliden-clindamycin^-hexanoat-Hydrochlorid
Wenn man das Palmitoylchlorid von Teil B-I durch Hexansäureanhydrid ersetzte, erhielt man 3,4-O-Anisyliden-clindamycin-2-hexanoat.
Die erfindungsgemäßs Verbindung läßt sich durch Hydrolyse nach dem Verfahren von Teil C-I und nach dem Umkristallisieren aus heißem Wasser zum aktiven Clindamycin-2-hexanoat-Hydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 171 bis 175°C umsetzen.
Analyse für CnH
Berechnet: C 51,51; H 7,93; N 5,01; S 5.73;
Cl 12,67.
Gefunden: C 50,92; H 8,14; N 4,68; S 5,77;
Cl 12,45.
(Analysen auf Wassergehalt korrigiert.)
Beispie! 4
S^-O-ip-AcetamidobenzylidenJ-clindamycin-Hydrochlorid
Eine Lösung von 10 g Clindamycin-Hydrochlorid in 20 ml Dimethylformamid mischte man mit einer Lösung
von 15 g p-Acetamidobenzaldehyd in 150 ml Benzol. Die Reaktionsmischung wurde destilliert, und nachdem man 50 ml Destillat erhielt, gab man erneut 50 ml frisches Benzol hinzu. Zusammen wurden 500 ml Benzol durch Destillation gesammelt.
Man kühlte das Reaktionsgefäß und entfernte eine geringe Menge von Clindamycin-Hydrochlorid durch Filtration. Das Filtrat wurde mit Äther verdünnt, und es schieden sich 7,4 g 3,4-O-p-Acetamidobenzyliden-cündamycin-Hydrochlorid aus.
Die Verbindung wurde mit einer Mischung von 50 ml Wasser und 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid geschüttelt. Die erhaltene 3,4-O-p-Acetamidobenzyliden-clindamycinbase wurde durch Filtration isoliert und ergab 5,2 g eines weißen Feststoffes.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-O-Acyl-3,4-O-aryIiden-clindamycine der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Stoffe-Beispiele für aliphatisch^ Carbonsäurereste sind die Reste der folgenden Säuren:
gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Carbonsäuren, wie z. B.
Capron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-,
Laurin-.Tridecan-, Myristin-, Pentadecan-,
Palmitin-, Margarin-, Stearin-, Acryl-,
ίο Croton-, Undecylen, Olein-, Hexin-,
Heptin- oder Octinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-O-Acylclindamycinen, die im wesentlichen das gleiche bakterizide is Spektrum in vivo wie das amibiotische Lincomycin haben und für die gleichen Zwecke wie Lincomycin verwendet werden können, jedoch in verschiedener Richtung günstigere Eigenschaften aufweisen, «:· Te aus nachfolgendem Versuchsbericht ersichtlich ist und Tieren, einschließlich Säugetieren, vorzugsweise oral verabreicht werden können.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts der aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten-hergestellten Verbindungen wurden Vergleichsveisuche mit dem als Antibiotikum bekannten [7(S)-Chlor-7-desoxylinco-
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