AT245175B - Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Dehydrocholsäure - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Dehydrocholsäure 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Dehydrocholsäure   mit einem Hydroxyderivat des 1-Methyl-4-isopropyl-cyclohexans   bzw.   desl-Methyl-4-isopropyl-benzols,   also beispielsweise den Carvomentholester, den Mentholester, Thymolester bzw.   Carvacrolester.   



   Die neuen Ester besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie finden Verwendung in der Therapie verschiedenster Erkrankungen der Leber. Ein Vorteil der neuen Ester liegt im lang anhaltenden, also protrahierten Effekt. Sie sollen deshalb als Arzneimittel verwendet werden. 



   Es sind zwar schon Additionsverbindungen von   Gallensäuren,   wie Dioxycholansäure, mit Menthol be- 
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 nicht so schnell gespalten werden. 



   Die neuen Ester können   durch Veresterung der Dehydrocholsäure   mit   eÚ1em Hydroxyderivat   des 1-Me-   thyl-4-isopropyl-cyclohexans   bzw. des   1-Methyl-4-isopropyl-benzols   gewonnen werden. 



   Die Veresterung kann in üblicher Weise erfolgen,   z. B.   indem man Dehydrocholsäure und den entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators erhitzt, oder aber, indem man ein Dehydrocholsäurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid, mit dem entsprechenden Alkohol umsetzt. 



   Gemäss der ersten Variante kann man beispielsweise eine Schmelze von Dehydrocholsäure und Menthol bzw. Carvomenthol bzw. Thymol bzw. Carvacrol herstellen ; in diese Schmelze kann man zwecks Erleichterung der Wasserabspaltung gasförmige Salzsäure einleiten. Man kann aber auch katalytische Mengen einer organischen Sulfonsäure,   z. B. p-Toluolsulfonsäure,   zusetzen. Das Wasser kann fortlaufend aus dem Gleichgewicht entfernt werden, z. B. durch Zusatz eines Entrainers, wie Benzol, usf. 



   Gemäss der zweiten Variante ist es beispielsweise möglich, Dehydrocholsäurechlorid mit einem der genannten Alkohole zur Umsetzung zu bringen. Hiebei kann man in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln arbeiten. Als Lösungsmittel kann man z. B.   verwenden : Benzol.   Äther, Dioxan usf. Man kann den abgespaltenen Chlorwasserstoff durch Erwärmen wegtreiben oder aber durch Zusatz eines basischen Kondensationsmittels binden. Als basische Kondensationsmittel kann man   verwenden : tertiäre Basen,   wie Triäthylamin, Pyridin, Äthyl-diisopropylamin, Alkalialkoholate, wie Na-methanolat, Na-äthanolat usf. 



   Selbstverständlich kann jede andere für diesen Zweck brauchbare Veresterungsmethode verwendet werden. So kann man z. B. ein gemischtes Anhydrid der   Dehydrocholsäure, z. B.   ein Schwefelsäureanhydrid, Phosphorsäureanhydrid oder auch ein Anhydrid mit einem Kohlensäurehalbester mit einem der genannten Alkohole zur Umsetzung bringen. Die Herstellung solcher gemischter Anhydride erfolgt nach bekannten Methoden. Sie sind z. B. für die Herstellung gemischter Säureanhydride in der Patentliteratur der letzten Jahre in allen Einzelheiten beschrieben worden. 



   Die vorhin genannten Möglichkeiten erheben nicht Anspruch auf Vollständigkeit, sondern sollen nur vorzugsweise Ausführungsform vorstellen. Es sei noch erwähnt, dass man selbstverständlich auch ein 

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 reaktionsfähiges Derivat von Menthol, Carvomenthol, Thymol bzw. Carvacrol, z. B. einen organischen   Sulfonsäureester,   wie das Mesylat oder Tosylat mit Dehydrocholsäure oder einem Salz der Dehydrocholsäure, umsetzen kann. 



   Man kann auch auf eine Lösung oder Suspension der Dehydrocholsäure und eine der genannten Hydroxykörper ein wasserabspaltendes Mittel, wie   z. B.   ein Carbodiimid, beispielsweise Di-cyclohexyl- - carbodiimid, einwirken lassen. 



   Beispiel 1: Äquimolekulare Mengen Dehydrocholsäure und Menthol werden in einem Schliffkolben, versehen mit   Rückflusskühler   und zwei seitlichen Ansätzen für Thermometer und Gaseinleitungsrohr, geschmolzen. In die 2200C warme Schmelze wird so lange trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Veresterung beendet ist. Das noch heisse, flüssige Reaktionsprodukt wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit Kohle behandelt und filtriert. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Ester wird durch nochmaliges Umlösen aus Äthanol vollständig rein erhalten. Die Ausbeute beträgt durchschnittlich   600/0   der Theorie. 



   Der so erhaltene   Dehydrocholsäure-mentholester   schmilzt bei 197,   5-199 C ; er   ist in Wasser praktisch nicht löslich, gut löslich dagegen in Alkohol, Benzol und Chloroform sowie in künstlicher Gallen-   flüssigkeit.   



   Die übrigen Ester,   z. B.   der Carvomentholester oder der Carvacrolester, können in ähnlicher Weise, wie oben im einzelnen beschrieben, hergestellt werden. 



   Beispiel 2 : Äquimolekulare Mengen Dehydrocholsäure und Thymol werden in einem Kolben, versehen mit   Rückflusskühler   und zwei seitlichen Ansätzen für Thermometer und Gaseinleitungsrohr, geschmolzen, und in die Schmelze wird so lange trockene gasförmige Salzsäure eingeleitet, bis die Veresterung beendet ist. Das noch heisse Reaktionsgemisch wird in Äthanol heiss aufgenommen, die Lösung mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle werden nochmals aus Äthanol umgelöst. Man erhält so den reinen Dehydrocholsäurethymolester in einer durchschnittlichen Ausbeute von   651o   der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Dehydrocholsäure mit einem Hydroxy -1- methyl- - 4-isopropyl-cyclohexan bzw. einem Hydroxy-l-methyl-4-isopropyl-benzol, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Dehydrocholsäure bzw. ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer der genannten Hydroxyverbindungen umsetzt bzw. Dehydrocholsäure bzw. ein Salz davon mit einem reaktionsfähigen Derivat einer der genannten Hydroxyverbindungen reagieren lässt.