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Verfahren zur Herstellung neuer, wasserlöslicher, therapeutisch verwendbarer Salze des Hydrocortisons
Die Überführung von Steroiden, insbesondere Steroidhormonen, in wasserlösliche Derivate unter Erhaltung der physiologischen Wirkungen der Steroide ist ein bekanntes Problem, zu dessen Lösung bereits eine Anzahl technisch brauchbarer Massnahmen vorgeschlagen worden ist.
Eine bevorzugt angewendete Massnahme besteht in der Veresterung von geeigneten, in dem betreffenden Steroid. vorliegenden Hydroxylgruppen mit mehrbasischen organischen oder anorganischen Säuren unter Bildung von Estersäuren, deren unverestert gebliebene Säuregruppen anschliessend mit anorganischen oder organischen Basen, bei deren therapeutischer Verwendung zumindest im geplanten Dosierungsbereich keine störenden Nebenwirkungen zu erwarten sind, zu den entsprechenden mehr oder minder wasserlöslichen Salzen umgesetzt werden. Bekannte Beispiele für solche Salze sind die Oestronsulfate und die 21-Hemisuccinate des Pregnan-21-ol-3, 20-dions.
Die genannte Massnahme führt indessen längst nicht bei allen in Frage kommenden Steroiden zu technisch brauchbaren Ergebnissen. Häufig ermangeln die auf diesem Wege erhältlichen Steroidderivate der zureichenden Wasserlöslichkeit, der ausreichenden Haltbarkeit oder sogar überhaupt der erwarteten physiologischenwirksamkeit. Selbst beim gleichen Steroid, bei welchem die Anwendung einer bestimmten Säure brauchbare Ergebnisse geliefert hat, kann schon der Übergang zu einer andern Säure zu einem vollkommenen Versager führen.
So wurde festgestellt, dass bei den 21-Hemisulfaten des oben genannten Pregnan-21-ol-3, 20-dions, im Gegensatz zu den bekannten 21-Hemisuccinaten des gleichen Steroids, im Tierversuch die erwartete narkotische Wirkung überhaupt nicht nachweisbar ist.
Eine Vorhersage, ob bei der Anwendung der einleitend genannten Massnahme auf ein neues Steroid ein befriedigendes Ergebnis erhalten wird, ist somit nicht möglich.
Es wurde nun gefunden, dass die bisher nicht beschriebenen wasserlöslichen 21-Hemisulfate des 4-Pregnen-118, 17a, 21-triol-3, 20-dions (Hydrocortisons), insbesondere das Natriumsalz, bei intraperitonealer Applikation ihrer wässerigen Lösungen im Glykogentest überraschenderweise nur eine geringfügige Abschwächung der typischen Wirksamkeit des Hydrocortisons zeigen.
Die Wasserlöslichkeit des Natriumsalzes von etwa 27 g in 100 cm3 Wasser ist ausserordentlich hoch.
Seine wässerigen Lösungen weisen eine bemerkenswerte Stabilität auf. Sie blieben bei Zimmertemperatur länger als 1 Jahr stabil, hielten eine Temperaturerhöhung auf 1000C mehr als 50 h ohne Zersetzung aus und liessen sich bei 1200C sterilisieren. Im Stabilitätsschnelltest zeigte die Natriumsalzlösung nach 2 Monate langer Lagerung bei 500C noch keine Zersetzung. Die wasserfreien Salze können bei Zimmertemperatur unbegrenzt lange gelagert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten 21-Hemisulfatedes Hydrocortisons können in wässerigen Lösungen, insbesondere des Natriumsalzes, in Nasentropfen Verwendung finden, da sie die bekannte Wirkung des Hydrocortisons gegen Schnupfen, die auf einer Abschwellung der Nasenschleimhäute beruht, in voller Stärke zeigen. Gegenüber den bisher gebräuchlichen Hydrocortison-Nasentropfen, welche den Wirkstoff in propylenglykolischer Lösung enthielten, haben die wässerigen Lösungen der Hemisulfate den Vorteil, dass sie in der Nase kein brennendes Gefühl erzeugen.
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Die Herstellung der 21-Hemisulfate des Hydrocortisons erfolgt gemäss der Erfindung in der Weise, dass man das Hydrocortison durch Umsetzung mit Schwefelsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat derselben in an sich bekannter Weise zunächst in seinen sauren 21-Schwefelsäureester und diesen danach in ebenfalls an sich bekannter Weise in dessen Salze mit einer entsprechenden anorganischen Base, z. B. in Alkalisalze, oder mit einer organischen Base, z. B. ineinTrimethyl-, Tetramethylammonium-oder ein Cholinsalz, überführt, vorzugsweise unter Verwendung des Pyridin-SO-Adduktes. Zur Herstellung des Natriumsalzes setzt man zweckmässig den bei der Umsetzung des Hydrocortisons mit dem Pyridin-Schwefeltrioxyd-Addukt anfallenden sauren 21-Schwefelsäureester mit Natriummethylat um.
'Beispiel l : Herstellung von Hydrocortison-21-sulfatnatrium.
Man zuerst das Pyridin-SO-Addukt'her, indem man 4,68 g flüssiges SO 3 unter Kühlung auf - 50C in 160 cm trockenes Pyridin in Stickstoffatmosphäre eintropfen lässt. Dem entstandenen Reaktion- gemisch wird weiterhin in der Kälte eine Lösung aus 20,9 g Hydrocortison in 140 cm3 trockenem Pyridin hinzugefügt. Die Mischung wird bei 0 C 1, 5 h gerührt, wobei das Pyridin-SO-Addukt fast restlos in Lösung geht. Man steigert die Temperatur auf 20 C und lässt die Reaktionslösung weitere 2,5 h bei Raumtemperatur stehen. Schon in den ersten 20 min entsteht eine völlig blanke, leicht gelbgefärbte Lösung.
Man destilliert das Pyridin im Vakuum bei etwa 40 - 450C Badtemperatur ab. Das im Kolben verbliebene Öl wird so lange mit jeweils ungefähr 50 cm3 trockenem Äther angeteigt und der Äther abdekantiert, bis das Öl sich verfestigt hat. Man überschichtet den Kristallbrei mit ungefähr 250 cm3 Äther und lässt über Nacht stehen. Der Äther wird abgesaugt, die auf der Fritte befindliche Substanz in ungefähr 300 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit ungefähr In-Natriummethylatlösung auf PH 9 (Glaselektrode) unter
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ab und lässt sie langsam aus einem Tropftrichter in ungefähr 600 cm3 Äther eintropfen. Die entstandene Kristallsuspension kühlt man anschliessend 1 h und saugt ab. Fraktion 1 : 18,60 g= 68,8go d. Th.
Schmelz- punkt 1850C (Zers.), [cd p = +130, 50 (in Wasser) ; pH = 7, 0 in Wasser klar löslich.
Aus dem Filtrat lassen sich durch Wiederholung der oben beschriebenen Vorreinigung weitere 2, 72 g Hydrocortisonsulfat-Natrium gewinnen, mit einem Drehwert von etwa 128 bis 131, 50 und einem Schmelzpunkt von 175 bis 1770C Zersetzung.
Aus den nun verbliebenen Mutterlaugen lässt sich das nicht umgesetzte Hydrocortison isolieren.
Beispiel 2 : Herstellung von Hydrocortison-sulfatnatrium.
Man erhitzt 5 g Amidosulfonsäure in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin unterRühren im Stickstoffstrom auf 1000C und trägt 5 g Hydrocortison auf einmal in die Reaktionsmischung ein. Das Erhitzen der Reaktionsmischung auf 1000C wird genau 3 min fortgesetzt und der Kolben wird anschliessend unter Aufrechterhaltung der Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Der Inhalt des Kolbens wird nach Erreichung einer Innentemperatur von 35 bis 400C einer Vakuumdestillation unterworfen, bis das Pyridin restlos übergeht. Es bleibt ein dickflüssiges Öl zurück. welches dreimal mit Äther durchgerührt wird, worauf man den Äther abdekantiert.
Das Öl verfestigt sich zu einer festen Substanz, welche in etwa 150 cm3 wasserfreiem Methanol gelöst, vom Ungelösten filtriert und mit einer etwa In-methanolischen Natriumhydroxydlösung bis zum PH 10,3 versetzt wird. Es werden insgesamt 18, 5 cm3 verbraucht. Die gelb aussehende, trübe methanolische Lösung wird mit etwa 2 g Aktivkohle 1 h unter Stickstoff geschüttelt und anschliessend filtriert. Das Filtrat lässt man über Nacht in der Kühltruhe bei -20oC stehen und filtriert nötigenfalls erneut. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 50 cm3 eingeengt und von der gebildeten Trübung erneut durch Filtration befreit. Dann wird weiter eingeengt, bis das Lösungsvolumen etwa 20 cm beträgt.
Man fügt 30 cm3 Aceton hinzu, wobei sich eine Substanz abscheidet, die sich am Boden des Gefässes in Form eines klebrigen Rückstandes niederschlägt. Die überstehende Lösung wird abdekantiert und der Rückstand bei 600C im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,84 g einer leicht gelb gefärbten Substanz, vom Zersetzungspunkt 184OC, die in Wasser klar löslich ist. [α]D = +1230 (in Wasser).
Die dekantierte Lösung versetzt man mit 50 cm3 Äther, worauf eine weisse Substanz ausfällt, die ebenso wie die Fraktion 1 behandelt wird.
Nach dem Trocknen erhält man 2, 22 g eines Produktes mit einem Zersetzungspunkt von 1810C.
[ ] p = +125, 8 (in Wasser). Die Substanz ist in WÅasser klar löslich. Die abdekantierte Lösung wird zur Trockne eingeengt und ergibt 0, 47 g eines in Wasser unlöslichen Produktes, welches verworfen wird. Fraktion 1 und Fraktion 2 weisen im UV-und IR-Spektrum die für die 3 Keto-A-Verbindungen sowie für die 118 - und 178 -OH-Gruppen charakteristischen Banden auf.
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Analyse <SEP> : <SEP> Fraktion <SEP> l <SEP> : <SEP> Fraktion <SEP> 2 <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 91o <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 5% <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 25%
<tb> H <SEP> 6, <SEP> 6% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 91a <SEP> H <SEP> 6. <SEP> 3%
<tb> O <SEP> 27,1% <SEP> O <SEP> 26,9% <SEP> O <SEP> 27,6%
<tb> S <SEP> 6, <SEP> 6% <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 6% <SEP> S <SEP> 6. <SEP> 91o
<tb> Na <SEP> 4, <SEP> 6% <SEP> Na <SEP> 4, <SEP> 8% <SEP> Na <SEP> 4,95%.
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Beispiel 3 : Herstellung von Hydrocortison-sulfat-Natrium aus Hydrocortison und Chlor- sulfonsäure.
Zu einer Lösung von 0. 400 g Hydrocortison in 10 cm3 trockenem Pyridin wird bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 0,086 cm3 Chlorsulfonsäure in 6 cm3 trockenem Pyridin gegeben. Die Pyri-
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Pyridin im Vakuum bei einer Badtemperatur von 300C ab. Der Rückstand wird bei Zimmertemperatur über Schwefelsäure im Vakuum getrocknet (0,93 g hellgelbes Öl), anschliessend in 15 cm3 Methanol gelöst und unter Stickstoff mit In-methanolischer Natriumhydroxydlösung bis zum PH 10, 4 titriert. Man saugt den bei Titration gebildeten Niederschlag (anorganische Substanz) über eine Fritte ab und engt das Filtrat bei 300C Badtemperatur im Vakuum auf 4 cm3 ein. Die ausgeschiedene Substanz wird unter Stickstoff abgesaugt, mit 2 cm3 Methanol gewaschen und verworfen.
Das Filtrat wird mit 100 cm3 #ther versetzt, worauf sich eine Substanz abscheidet, die nach 3stündigem Stehen abgesaugt, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Man erhält 0,514 g eines Rohproduktes vom Zersetzungspunkt 1650C und zaad = +117, 30 (in Wasser). Durch Lösen der Substanz in n-Propanol und durch Filtration der stark trüben Lösung und anschliessendes Fällen mit Äther konnte das Hydrocortisonsulfatnatrium gereinigt werden. Man erhält 0,455 g (Ausbeute = 89,2% d. Th.) einer Substanz mit einem Zersetzungspunkt von 1780C und einer spezifischen Drehung E ct ID = +1280.
Beispiel 4 : Herstellung von Hydrocortison-sulfaikalium.
Der Eindampfrückstand aus der Umsetzung von 0, 240 g Hydrocortison in Pyridin mit Pyridin-SO3Komplex wird in 15 cm3 Methanol gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre mit In-methylalkoholischer Kaliumhydroxydlösung bis zum PH 11 titriert. Die nach der Titration entstehende Trübung wird durch Filtration beseitigt und das fast farblose Filtrat wird im Vakuum unter Stickstoffatmosphäre bei 30 C Badtemperatur auf etwa 4 cm3 eingeengt. Unter Rühren setzt man dieser Lösung langsam 15 cm3 Äther zu und saugt nach Istündigem Stehen die ausgefallene Substanz ab. Nach dem Waschen mit Äther wird die Substanz bei Zimmertemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute = 0, 262 g. Zersetzungspunkt = 1780.
Das Kaliumsalz kann durch Umfallen aus Methanol/Ather gereinigt werden und hat dann eine spezifische Drehung [ a]D = +131, 80 (in Wasser) und einen Zersetzungspunkt von 179 C.
Beispiel 5 : Herstellung von Hydrocortisonsulfat-triäthylammonium.
Der Eindampfrückstand aus der Umsetzung von 0,186 g Hydrocortison in Pyridin mit Pyridin-SO3- Komplex wird in 1 cm3 Methanol gelöst und 1 cm3 frisch destilliertes Triäthylamin dazugegeben. Dann gibt man zu der Lösung weiteres Triäthylamin bis zur beginnenden Trübung. Nach Stehen über Nacht saugt man die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht zuerst mit etwas Triäthylamin und danach mit Äther. Die Kristalle werden bei Zimmertemperatur im Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Ausbeute = 0,1213 g. Schmelzpunkt = 188-189 C, Zersetzung ab 193 C. Das Salz kann gereinigt werden, indem es in Methanol aufgelöst und die Lösung mit Triäthylamin bis zur Trübung versetzt wird. Das auf diese Weise gereinigte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 191 bis 1930C (Zersetzung ab 197 C) und eine spezifische Drehung [ < x] p = 117, 80 (in Wasser).
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und saugt die gebildeten Kristalle nach lstündigem Stehen ab. Die Kristalle werden im Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute = 0,285 g. Zersetzungspunkt = 232 - 2350C. Das erhaltene Hydrocortisonsulfattetramethylammoniumsalz wird zur Reinigung in 5 cm3 Methanol gelöst, worauf die Lösung filtriert und mit 25 cm3 Äther versetzt wird.
Die gebildeten Kristalle weisen einen Zersetzungspunkt von 2300C und eine spezifische Drehung [ a ] D = +126, 30 (in Wasser) auf.
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Beispiel7 :HerstellungvonHydrocortisonsulfat-cholinsalz.
Der Eindampfrückstand aus der Umsetzung von 1,241 g Hydrocortison in Pyridin mit Pyridin-SO3Komplex wird in 15 cm Methanol gelöst und unter Stickstoff mit methanolischer Cholinlösung bis zum PH lEL-ä-Yersetzt. Ie klar gebliebene Lösung engt man im Vakuum unter Stickstoff bei 300C Badtemperatur auf 4 cm3 ein und versetzt die Lösung unter Rühren mit 40 cm3 Äther. Die Kristalle werden nach 3stündigem Stehen abgesaugt, mit Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur im Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute = 0,345 g, Zersetzungspunkt = 231-232 C (Braunfärbung ab 210 q.
Zwecks Reinigung wird das Cholinsalz in 1 cm3 Methanol gelöst, die Lösung filtriert und mit 5 cm3 Ben-
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- 800C)PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer wasserlöslicher, therapeutisch, verwendbarer Salze des Hydrocortisons, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrocortison durch Umsetzung mit Schwefelsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat derselben in an sich bekannter Weise zunächst in seinen sauren 21-Schwefelsäureester und diesen danach in ebenfalls an sich bekannter Weise in dessen Salze mit einer entsprechenden anorganischen Base, z. B. in Alkalisalze. oder mit einer organischen Base, z. B. in ein Trimethyl-, Tetramethylammonium- oder ein Cholinsalz, überführt.