DE870160C

DE870160C - Verfahren zur Herstellung von Penicillin-Verbindungen

Info

Publication number: DE870160C
Application number: DEP854A
Authority: DE
Inventors: Ellis Vincent Brown; Frank Howard Hedger
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1947-06-30
Filing date: 1950-02-28
Publication date: 1953-03-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillin-Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen von Lokalanästhetika und setzt sich zum Ziel, neue und verbesserte Verbindungen dieser Art mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.
Ein anderes Ziel der Erfindung ist die Verfügbarmachung von Penicillinsalzen von Lokalanästhetika, die nicht nur als Anästhetika wertvoll sind, sondern auch den Penicillin-Blut-Spiegel im Körper länger aufrechtzuerhalten vermögen als dies mit Penicillin in seiner normalen Form möglich ist.
Weiterhin bezweckt die Erfindung die erleichterte Anwendung von Penicillin durch intramuskuläre oder subkutane Injektion ohne die Reizungen und Unzuträglichkeiten, wie sie häufig bei subkutanen Injektionen auftreten.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, neue Penicillinsalze von p-Aminobenzoesäureestern auf einem einfachen und wirtschaftlichen Wege herzustellen.
Weiterhin befaßt sich die Erfindung mit einem neuen Verfahren, wirksame Penicillin-Verbindungen aus ihren rohen, wäßrigen Lösungen abzutrennen.
Verschiedene andere Ziele und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus ihrer ausführlichen Beschreibung.
In der Reihe der Salze von p-Aminobenzoesäureestern der Aminoalkohole finden sich viele wirksame Lokalanästhetika. Sie entsprechen der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen, y eine Zahl von o bis io und X den Rest einer anorganischen Säure, wie z. B. den Chlorid-oder Sulfatrest, darstellen. Als Beispiele solcher Verbindungen sind zu nennen: salzsaures Diäthylaminoäthyl-p-aminöbenzoat (auch bekannt als salzsaures Procain), Dibutylaminopropyl-p-am inobenzoat-sulfat (auch bekannt als Butynsulfat) und salzsaures Monoisobutylaminoäthyl-p-aminobenzoat (auch bekannt als salzsaures Monocain).
Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, daß man wirksame Penicillin Verbindungen dadurch herstellen und insbesondere aus rohen, wäßrigen Penicillinlösungen abtrennen kann, daß man in Verbindungen der obigen Formel die durch die Gruppe HX gekennzeichnete übliche anorganische Säure durch ein Penicillin in der Säureform austauscht. Auf diese Weise ist es möglich, sehr interessante Verbindungen von-therapeutischer und praktischer Bedeutung herzustellen. Dieser Austausch kann auf zweierlei Weise durchgeführt werden. Der eine Weg ist die Doppelumsetzung zwischen einem Salz der obigen Formel und einem löslichen Penicillinsalz in wäßriger oder wäßrigalkoholischer Lösung; wobei sich das neue Penicillinsalz abscheidet. Der andere Weg besteht darin, daß man die freie Base einer Verbindung der obigen Formel mit einem Penicillin in der Säureform in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, reagieren läßt.
Die Penicillinsalze von p-Aminobenzoesäureestern der Aminoalköhole, die auf einem der beiden genannten Wege hergestellt werden, zeichnen sich durch ihre geringe Löslichkeit in Wasser aus, worauf ihr besonderer Wert für die Abscheidung der Penicilline aus deren rohen wäßrigen Lösungen beruht. Außerdem haben die Salze, insbesondere wenn sie in einem 01, wie z. B. in Erdnußöl, Sesamöl oder einem anderen vegetabilischen 01, suspendiert sind, die interessante Eigenschaft, bei Injektion in den Körper den Penicillin-Blut-Spiegel viel länger aufrechtzuerhalten, als wenn anorganische Salze des Penicillins in ähnlicher Weise verwendet 'werden.
In der Literatur (»Chemistry of Penicillin«, Committee an Medical Research, 0. S. R. D., Science, 102, 627 [x945]) ist bereits mitgeteilt worden, daß es eine Reihe von Penicillinen gibt, denen allen die empirische Formel C9 Hü 04 S N2 R zukommt. Beim Penicillin-G bedeutet das R dieser Formel die Benzylgruppe, und beim- Dihydro-F-Penicillin bedeutet R den n-Amylrest usw. Alle diese verschiedenen Penicilline können entweder als Einzelverbindungen oder als Mischungen in dem vorliegenden Verfahren zur Herstellung der neuen Penicillinsalze von Lokalanästhetika verwendet werden.
Beispiele i. 2,72 g salzsaures Procain werden in 15 ccm Wasser gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 3,6 g Natrium-Penicillin-G in 5 ccm Wasser gegeben. Das Umsetzungsprodukt kristallisiert aus, wird filtriert, gewaschen und getrocknet. Das Procain-Penicillin zeigt den Drehwert [a]D = i70° bei einer Konzentration von 10/0 in 95%igem Äthanol und schmilzt bei i24 bis iio° C.

Analyse: Berechnete Werte für C"H"N40,S

N = 9,82 0/0; S = 5,610/0

Gefundene Werte N = 9,5 0/0;S = 5,2 0/0.

Das Produkt hat folgende Formel: worin HX Penicillin-G in seiner freien Säureform darstellt.
2. Eine Mischung aus 0,34 g Natrium-Dihydro-F-Penicillin und o,27 g salzsaurem Procain werden in 2 ccm Wasser gelöst. Das Umsetzungsprodukt beginnt bald zu kristallisieren. Nach vollständiger Kristallisierung wird es filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Procain-Dihydro-F-Penicillin zeigt den Drehwert [a]D = i75° bei einer Konzentration von 1% in 95%lgem Äthanol und schmilzt bei 113 bis 115° C.

Analyse: Berechnete Werte für C.,H4oN406S

N = 10,02, %; S = 5,85 0/0

Gefundene Werte N = 9,8o 0/0;S = 5,65 0/0.

Das Produkt- hat folgende Formel: worin HX Penicillin-Dihydro-F in seiner freien Säureform darstellt.
3. Zu 3,56 g Natrium-Penicillin-G in 3 ccm Wasser werden 2,7 g salzsaures Monocain (salzsaures Monoisobutylaminoäthyl p-aminobenzoat) in 15 ccm Wasser gegeben. Das Monocain-Penicillin fällt als amorphe Substanz aus, wird in Dioxan gelöst und durch Abdampfung getrocknet. Das Produkt hat die folgende Formel: worin H X die freie Säure des Penicillin-G darstellt. 4. Eine Mischung aus 2 g Natrium-Penicillin-G und 2 g Butynsulfat (schwefelsaures Dibutylaminopropylp-aminobenzoat) wird in io ccm Wasser gelöst. Das Butyn-Penicillin-G fällt als 01 aus, das in Dioxan gelöst und durch Abdampfung getrocknet wird.
Das Produkt hat die folzende Formel: worin H X die freie Säure des Penicillin-G darstellt. 5. Eine Lösung von 3,56 g Natrium-Penicillin-G in roo ccm Wasser wird mit Schwefelsäure bis zum p.-Wert = 2 angesäuert und mit 175 ccm Äther extrahiert. 2,72 g salzsaures Procain werden in io ccm Wasser mit o,5 g Natriumhydroxyd behandelt und mit 50 ccm Äther extrahiert. Die beiden Ätherlösungen werden vereinigt. Das hierbei ausgefallene Procain-Penicillin wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt hat die im Beispiel i angegebene Formel.
Die vorstehend beschriebenen Penicillinsalze von Lokalanästhetika werden für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion vorteilhaft in einem vegetabilischen 01, wie z. B. Erdnußöl oder Sesamöl, suspendiert.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von festen Penicillin-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in p-Aminobenzoesäureestem von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel worin R1 und R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen, y 0 oder i und X den Rest einer anorganischen Säure, wie z. B. den Chlorid- oder Sulfatrest, darstellen, die durch HX gekennzeichnete anorganische Säure gegen ein Penicillin in seiner Säureform austauscht und das entstehende unlösliche Penicillinsalz des p-Aminobenzoesäureesters abtrennt. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lösliches Penicillinsalz und ein lösliches Salz des p-Aminobenzoesäureesters in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung zur Umsetzung bringt und das entstehende unlösliche Penicillinsalz des p-Aminobenzoesäureesters abtrennt. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säureform des Penicillins mit der p-Aminobenzoesäurebase in einem organischen Lösungsmittel zur Umsetzung bringt und das entstehende unlösliche Penicillinsalz des p-Aminobenzoesäureesters abtrennt. Angezogene Druckschriften: J. am. Medic. Ass., Jahrg. 1945, S. 910; Bull. United States Army Medical Departrn., Vol. VI, Jahrg. 1946, S. 545: Archivos de Oftalmologia de Buenos Aires, Bd. XXI, Nr. 9, September 1946 S. 249ff.; Mayo clinic Annals, Februar 1945, S. 4o bis 41; The Lancet, V01. 247, Jahrg. 1944, S. 621 bis 624; Journal Am. Pharm. Ass. (Practical Pharmacy Edit.), August 1946, S.363; Helv. Physiol. Acta, Vol.
2, Jahrg. 1944, S. 516.