-
Verfahren zur Herstellung von Penicillin-Verbindungen Die vorliegende
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen von Lokalanästhetika
und setzt sich zum Ziel, neue und verbesserte Verbindungen dieser Art mit vorteilhaften
therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.
-
Ein anderes Ziel der Erfindung ist die Verfügbarmachung von Penicillinsalzen
von Lokalanästhetika, die nicht nur als Anästhetika wertvoll sind, sondern auch
den Penicillin-Blut-Spiegel im Körper länger aufrechtzuerhalten vermögen als dies
mit Penicillin in seiner normalen Form möglich ist.
-
Weiterhin bezweckt die Erfindung die erleichterte Anwendung von Penicillin
durch intramuskuläre oder subkutane Injektion ohne die Reizungen und Unzuträglichkeiten,
wie sie häufig bei subkutanen Injektionen auftreten.
-
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, neue Penicillinsalze
von p-Aminobenzoesäureestern auf einem einfachen und wirtschaftlichen Wege herzustellen.
-
Weiterhin befaßt sich die Erfindung mit einem neuen Verfahren, wirksame
Penicillin-Verbindungen aus ihren rohen, wäßrigen Lösungen abzutrennen.
-
Verschiedene andere Ziele und Vorteile der Erfindung ergeben sich
aus ihrer ausführlichen Beschreibung.
-
In der Reihe der Salze von p-Aminobenzoesäureestern der Aminoalkohole
finden sich viele wirksame
Lokalanästhetika. Sie entsprechen der
allgemeinen Formel
worin R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen, y eine Zahl
von o bis io und X den Rest einer anorganischen Säure, wie z. B. den Chlorid-oder
Sulfatrest, darstellen. Als Beispiele solcher Verbindungen sind zu nennen: salzsaures
Diäthylaminoäthyl-p-aminöbenzoat (auch bekannt als salzsaures Procain), Dibutylaminopropyl-p-am
inobenzoat-sulfat (auch bekannt als Butynsulfat) und salzsaures Monoisobutylaminoäthyl-p-aminobenzoat
(auch bekannt als salzsaures Monocain).
-
Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, daß man wirksame Penicillin
Verbindungen dadurch herstellen und insbesondere aus rohen, wäßrigen Penicillinlösungen
abtrennen kann, daß man in Verbindungen der obigen Formel die durch die Gruppe HX
gekennzeichnete übliche anorganische Säure durch ein Penicillin in der Säureform
austauscht. Auf diese Weise ist es möglich, sehr interessante Verbindungen von-therapeutischer
und praktischer Bedeutung herzustellen. Dieser Austausch kann auf zweierlei Weise
durchgeführt werden. Der eine Weg ist die Doppelumsetzung zwischen einem Salz der
obigen Formel und einem löslichen Penicillinsalz in wäßriger oder wäßrigalkoholischer
Lösung; wobei sich das neue Penicillinsalz abscheidet. Der andere Weg besteht darin,
daß man die freie Base einer Verbindung der obigen Formel mit einem Penicillin in
der Säureform in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, reagieren
läßt.
-
Die Penicillinsalze von p-Aminobenzoesäureestern der Aminoalköhole,
die auf einem der beiden genannten Wege hergestellt werden, zeichnen sich durch
ihre geringe Löslichkeit in Wasser aus, worauf ihr besonderer Wert für die Abscheidung
der Penicilline aus deren rohen wäßrigen Lösungen beruht. Außerdem haben die Salze,
insbesondere wenn sie in einem 01, wie z. B. in Erdnußöl, Sesamöl oder einem anderen
vegetabilischen 01, suspendiert sind, die interessante Eigenschaft, bei Injektion
in den Körper den Penicillin-Blut-Spiegel viel länger aufrechtzuerhalten, als wenn
anorganische Salze des Penicillins in ähnlicher Weise verwendet 'werden.
-
In der Literatur (»Chemistry of Penicillin«, Committee an Medical
Research, 0. S. R. D., Science, 102, 627 [x945]) ist bereits mitgeteilt worden,
daß es eine Reihe von Penicillinen gibt, denen allen die empirische Formel C9 Hü
04 S N2 R zukommt. Beim Penicillin-G bedeutet das R dieser Formel die Benzylgruppe,
und beim- Dihydro-F-Penicillin bedeutet R den n-Amylrest usw. Alle diese verschiedenen
Penicilline können entweder als Einzelverbindungen oder als Mischungen in dem vorliegenden
Verfahren zur Herstellung der neuen Penicillinsalze von Lokalanästhetika verwendet
werden.
-
Beispiele i. 2,72
g salzsaures Procain werden in 15 ccm Wasser
gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 3,6 g Natrium-Penicillin-G in 5 ccm
Wasser gegeben. Das Umsetzungsprodukt kristallisiert aus, wird filtriert, gewaschen
und getrocknet. Das Procain-Penicillin zeigt den Drehwert [a]D
= i70° bei
einer Konzentration von 10/0 in 95%igem Äthanol und schmilzt bei i24 bis iio° C.
| Analyse: Berechnete Werte für C"H"N40,S |
| N = 9,82 0/0; S = 5,610/0 |
| Gefundene Werte N = 9,5 0/0;S = 5,2 0/0. |
Das Produkt hat folgende Formel:
worin HX Penicillin-G in seiner freien Säureform darstellt.
-
2. Eine Mischung aus 0,34 g Natrium-Dihydro-F-Penicillin und o,27
g salzsaurem Procain werden in 2 ccm Wasser gelöst. Das Umsetzungsprodukt beginnt
bald zu kristallisieren. Nach vollständiger Kristallisierung wird es filtriert und
mit Wasser gewaschen. Das Procain-Dihydro-F-Penicillin zeigt den Drehwert [a]D =
i75° bei einer Konzentration von 1% in 95%lgem Äthanol und schmilzt bei 113 bis
115° C.
| Analyse: Berechnete Werte für C.,H4oN406S |
| N = 10,02, %; S = 5,85 0/0 |
| Gefundene Werte N = 9,8o 0/0;S = 5,65 0/0. |
Das Produkt- hat folgende Formel:
worin HX Penicillin-Dihydro-F in seiner freien Säureform darstellt.
-
3. Zu 3,56 g Natrium-Penicillin-G in 3 ccm Wasser werden 2,7 g salzsaures
Monocain (salzsaures Monoisobutylaminoäthyl p-aminobenzoat) in 15 ccm Wasser gegeben.
Das Monocain-Penicillin fällt als amorphe Substanz aus, wird in Dioxan gelöst und
durch Abdampfung getrocknet.
Das Produkt hat die folgende Formel:
worin H X die freie Säure des Penicillin-G darstellt. 4. Eine Mischung aus 2 g Natrium-Penicillin-G
und 2 g Butynsulfat (schwefelsaures Dibutylaminopropylp-aminobenzoat) wird in io
ccm Wasser gelöst. Das Butyn-Penicillin-G fällt als 01 aus, das in Dioxan gelöst
und durch Abdampfung getrocknet wird.
-
Das Produkt hat die folzende Formel:
worin H X die freie Säure des Penicillin-G darstellt. 5. Eine Lösung von 3,56 g
Natrium-Penicillin-G in roo ccm Wasser wird mit Schwefelsäure bis zum p.-Wert =
2 angesäuert und mit 175 ccm Äther extrahiert. 2,72 g salzsaures Procain werden
in io ccm Wasser mit o,5 g Natriumhydroxyd behandelt und mit 50 ccm Äther
extrahiert. Die beiden Ätherlösungen werden vereinigt. Das hierbei ausgefallene
Procain-Penicillin wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt hat die
im Beispiel i angegebene Formel.
-
Die vorstehend beschriebenen Penicillinsalze von Lokalanästhetika
werden für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion vorteilhaft in einem vegetabilischen
01, wie z. B. Erdnußöl oder Sesamöl, suspendiert.