AT255426B - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazinen - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betiifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Verbindungen, welche therapeutische Bedeutung haben. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind   1, 3, 5-Triazine   der allgemeinen Formel I :

   
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 und ihre Salze, worin   R   und R2 niedere Alkylamin-, niedere Dialkylamin-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoreste,   R und R ,   die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,   X-NH-oder   ein durch einen niederen Alkylrest substituiertes-N-Atom und Alk eine niedere, gerade oder verzweigte Alkylenkette mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen und mindestens zwei den Rest X vom Stickstoffatom in der Seitenkette trennenden Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Summe der Kohlenstoffatome in den Resten R1 und R2 3-11 beträgt und ein Alkylrest   Rg   mit einem Alkylrest R4, mit der Alkylengruppe Alk oder mit   einem-NH-Rest   X zu einem Ring geschlossen sein kann, der,

   wenn ein Ringschluss zwischen   Rg   und R4 vorliegt, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist. 



   Die neuen Triazine haben deutlich basische Eigenschaften und bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Salze. Die freien Basen lassen sich in ihre   Säureadditionsbalze   überführen durch Umsetzung des basischen Triazins mit der gewünschten Säure in einem Lösungsmittel. Als Säuren sind beispielsweise 
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   Die neue Gruppe von Triazinen hat interessante pharmakologische Eigenschaften, weshalb sie für die Medizin wertvoll ist. Die neuen Verbindungen wirken insbesondere hemmend auf den Appetit und können deshalb als Appetitzügler verwendet werden. Besonders hervorzuheben sind die grosse therapeutische Breite, die hohe Aktivität und die Abwesenheit von Nebenwirkungen, weshalb sich die neuen Verbindungen vorteilhaft von den üblichen Appetithemmern unterscheiden. Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden auf die Toxizität an der Maus und die appetithemmende Wirkung am Meerschweinchen untersucht. Für die letztere Prüfung wurde die von K. Bucher, Helvetica Physiologica et Pharmacologica Acta 17,334 (1959) beschriebene Methode angewandt. Einige Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

   Am Ende der Tabelle ist zum Vergleich Amphetamin   (ss-Phenyl-isopropylamin)   angegeben. Aus der tabellarischen Zusammenstellung geht hervor, dass die neuen Verbindungen in kleinen Dosen 
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 Zentralnervensystem zu wirken. Bei den neuen Substanzen fehlt diese letztere Wirkung ganz, weshalb sie viel spezifischere, keine Nebenwirkungen verursachende, appetithemmende Mittel sind. Aus den folgenden Angaben geht der mit den neuen Verbindungen erzielte technische Fortschritt eindeutig hervor. 
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  Beispiel <SEP> Nr. <SEP> DL50 <SEP> Maus <SEP> Appetithemmung <SEP> Mee <SEP> Therapeutischer
<tb> g/kg <SEP> s. <SEP> c. <SEP> g/kg <SEP> s. <SEP> c. <SEP> Coeffizient
<tb> 1..................... <SEP> 0, <SEP> 450 <SEP> 0, <SEP> 015 <SEP> 30
<tb> 5..................... <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 100 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> ................... <SEP> 0,700 <SEP> 0,010 <SEP> 70
<tb> 11 <SEP> ................... <SEP> 0,500 <SEP> 0,010 <SEP> 50
<tb> Amphetamin <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 9
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 Form der Alkylamino- und Dialkylamino-Reste R1   oder/und R2   enthalten. Als Kohlenwasserstoffgruppen kommen beispielsweise in Frage : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Octyl und Nonyl.

   Die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten   Rl und R2   soll, wie schon erwähnt, mindestens 3 und höchstens 11 betragen. In den bevorzugten Verbindungen bedeuten die Reste R1 und R2 die Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, sec.-Butylamino-, tert.-Butylamino-, Amylamino-, Methyl-äthyl-amino-, Diäthylamino-, Methyl-propyl-amino-, Äthyl-propyl-amino-, Dipropyl-amino-, Pyrrolidino- und Piperidino-Gruppe, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R1 und R2   mindestens 5 und höchsten :. 9 beträgt. In bevorzugten Verbindungen steht Alk für eine niedere Alkylenkette,    welche den Rest X mit dem Stickstoffatom der Seitenkette über 2 Kohlenstoffatome verbindet. Die Reste R3 und R4 können beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten.

   Diejenigen Verbindungen, in welchen R3 oder   R,   und R4 Wasserstoff bedeuten, können als Zwischenprodukte verwendet werden, um zu Endstoffen zu gelangen, in welchen R3 und R4 für Alkyl stehen. Solche Reaktionen werden nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt, indem man ein Wasserstoffatom an einem basischen Stickstoffatom durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, einem   Dialkylsulfat   oder einem Sulfonsäurealkylester durch einen Alkylrest ersetzt. Dieser Ersatz kann auch durch reduktive Alkylierung, beispielsweise mit Formaldehyd, Acetaldehyd, Butyraldehyd oder Aceton erfolgen. In den bevorzugten Verbindungen bilden die Reste   Rs   und   R4   zusammen mit dem Stickstoffatom der Seitenkette einen Morpholino-, Pyrro-   lidino-oder   Diäthylamino-Rest. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Tliazine der obigen Formel I durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 reste stehen, mit einer zweisäurigen Base der allgemeinen Formel III : 
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 wobei   Rg, R ,   X und Alk, die für die Formel I gegebene Bedeutung haben. 



   Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. 



   Die Erfindung umfasst auch jene Verfahren, bei denen man von Verbindungen ausgeht, die in irgendeiner Stufe der obigen Verfahren als Zwischenprodukte erhältlich sind und die noch fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet. Die Erfindung wird 
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Claims (1)

1. :PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Triazinen der allgemeinen Formel I : EMI4.1 worin Ri und R2 niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoreste, R3 und R1, die gleich oder voneinander ver@chieden sein können, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, X-NH-oder ein durch einen niederen Alkylrest substituiertes-N-Atom und Alk eine niedere, gerade oder verzweigte Alkylenkette mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen und mindestens zwei den Rest X vom Stickstoffatom in der Seitenkette trennenden Kohlenstoffatomen bedeuten,

   wobei die Summe der Kohlenbtoffatome in den Resten R und R2 3-11 beträgt und ein Alkylrest R3 mit einem Alkylrest Remit der Alkylengruppe Alk oder mit einem-NH-Rest X zu einem Ring geschlossen sein kann, der, wenn ein Ringschluss zwischen RJ und R4 vorliegt, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II : EMI4.2 in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit einer zweisäuligen Base der allgemeinen Formel III :

   EMI4.3 worin X, Alk, Ra und R4 die für die Formel I gegebene Bedeutung haben, kondensieit und, falls R3 und/oder R4 Wasserstoff sind, gegebenenfalls das R3 und R4 tragende Stickstoffatom alkyliert, ferner gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.