DE1795511C3

DE1795511C3 - 3-Amino-5-phenyl-7-chlor-2,3dihydro-1 H-1,4-benzodiazepinon-(2)

Info

Publication number: DE1795511C3
Application number: DE19631795511
Authority: DE
Inventors: Stanley Charles Philadelphia Pa. Bell (V.St.A.)
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1962-04-16
Filing date: 1963-04-16
Publication date: 1975-12-04
Also published as: DE1795511B2; DE1795511A1

Description

Fortsetzung

Untersuchte Wirkung	Ataxie	3-Amino-5-phenyl-7-chlor- 1 J-dihydro-iH-1,4-benzo- diazepinon-(2)	! -Methyl-S-phenyl-T-clilor- 1,2-dihydro- 3 H-1,4-ben2o- diazepinon-(2)
Wirkung gegen MES Ataxie	f. 3,05	%->> M = 0.0715
Anti-Morphin-Wirkung

Aus der vorstehenden Tabelle gehl die um den Faktor 160 geringere bei Tranquiilantia unerwünschte Ataxie-Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz her- '5 vor. Demzufolge besitzt die erfindungsgemäße Substanz auch günstigere Verhältnisse von unerwünschter zu erwünschter Wirkung. Weiterhin besitzt die erfindungsgemäße Substanz einen günstigeren LD₅₀-WeU, bestimmt p. o. bei der Ratte.

Die erfindungsgemäße Verbindung hat die Formel

20

U)

NH,

Diese Verbindung ist leicht durch Aminieren eines in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylenglykoldimethyläther, aufgelösten 3-Halogen-5-phenyl- 3S 7-chlor-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepiuons-(2) mit Ammoniak herstellbar. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und unter Verwendung überschüssigen Ammoniaks durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird danach filtriert und das FiI-trat im Vakuum eingeengt, wobei ein Niederschlag ausfällt, der in kaltem Acetonitril aufgelöst und zur Ausfällung des erfindungsgemäßen Produkts als Hydrochlorid mit alkoholischer Salzsäure behandelt wird. Zur Herstellung der freien Base wird das so erhaltene Salz in Wasser aufgelöst und mit wäßriger · Sodalösung behandelt.

Die Ausgangsverbindungen sind in Journal of Organic Chemistry, Bd. 27 (1962), S. 1691 bis 1695, beschrieben.

Das bei den Ausgangsverbindungen in 3-Stellung befindliche Chloratom ist sehr reaktionsfähig, und infolgedessen reagieren diese Verbindungen bei Zimmertemperatur (oder darunter) mit Ammoniak. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten neutralen und inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykolmonomethyläther, Methanol, Äthanol oder deren Gemischen mit oder ohne Wasser ausgeführt.

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Eine Mischung aus 5,0 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepin-2-on und 50ml Thionylchlorid wird 30 Minuten lang unter Rückflußbedinpungen gekocht und dann das nicht umgesetzte Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wird Äther zugegeben und das als Ausgangssubstanz dienende 3,7-Dichlor-5 - phenyl - 2,3 - dihydro - 1 H - 1,4 - benzodiazepin-2-on abgetrennt, in Äthylenglykoldimethyläther aufgelöst und von einer geringen Menge nicht aufgelöster Substanz durch Filtration befreit. Die Lösung wird dann zu überschüssigem, in Äthylenglykoldimethyläther aufgelöstem Ammoniak hinzugegeben und bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in kaltem Acetonitril aufgelöst und mit überschüssiger, alkoholischer Salzsäure behandelt, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das Hydrochlorid des Semi-alkoholats von 3-Amino-7-chlor-5 - phenyl - 2,3 - dihydro - 1 H - 1,4 - benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 225 bis 226⁰C.

Analyse für C₁₅H₁₂ClN₃O · HCl · ¹Z₂C₂H₅OH: Berechnet ... C 55,66, H 4,07, N 12,12, Cl 20,54; gefunden .... C 55,62, H 4,57, N 12,36, Cl 20,51.

Das Hydrochloridsalz kann in Wasser aufgelöst und dann mit Sodalösung zwecks Ausfällung der freien Base behandelt werden, die nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 205 bis 206" C hat.

Analyse für	C₁₅	H	₁₂C1N₃O	H	4,23,	N	14,71,	Cl	12,41;
Berechnet			C 63,05,	H	4,36,	N	14,86,	Cl	12,20.
gefunden			C 63,20,

Claims

Patentanspruch: 3 - Amino - 5 - phenyl - 7 - chlor - 2,3 - dihydroi H-l,4-benzodiazepinon-(2). Die Erfindung betrifft 3-Amino-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepinon-(2). Diese Verbindung zeigt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine wertvolle Wirkung auf das Nervensystem bei geringer Toxizität. Das neue Benzodiazepinon soll daher zur Behandlung von Angst-, Spannungs- und Unruhezuständen dienen und Nervosität, Reizbarkeit und Stimmungslabilität bekämpfen. Weiterhin soll es zur psycho-vegativen Umstellung labiler Patienten verwendet werden. Ihre vorteilhaften Eigenschaften sind aus dem folgenden Versuchsbericht ersichtlich. Versuchsbericht An Hand der folgenden Versuche wurde die erfindungsgemäße Substanz gegenüber dem aus Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 (1961), S. 4936 bis 4941. bekannten 1 -Methyl-S-phenyl^-chlor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepinon-(2) verglichen:

1. Die Toxizitätsbestimmung LD₅₀ erfolgte nach oraler Gabe an der Ratte, wobei jeweils zur Hälfte männliche und weibliche Tiere verwendet wurden.

2. Anti-Pentamethylentetrazolwirkung

Zur Prüfung der Anti-Pentamethylentetrazolwirkungen wurden die jeweils zu untersuchenden Verbindungen in genau gleichen Mengen oral Gruppen von jeweils 6 Mäusen (drei männliche und weibliche Tiere) verabreicht. Nach einer Stunde wurden die Versuchstiere mit je 125 mg/kg Pentamethylentetrazol, das intraperitoneal gegeben wurde, in einen Erregungszustand versetzt. Der Einsatz von klonischen und tonischen Konvulsionen und Tod wurde während einer halben Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung gegen Konvulsionen und Tod wurde durch gleichzeitig durchgeführte Kontrollversuche bestimmt. Die effektive Dosis ED₅₀ bezüglich der Verhinderung von Konvulsionen und/oder Tod wurde aus den Versuchskurven berechnet.

3. Anti-Elektroschockwirkung

Maximale Elektroschockanfälle (MES) (vgl. S w i nyard, Brown, Goodman,Journ. Pharmacol. Exper. Tberap., 106, 319 [1952]) wurden durch Verabreichung von graduellen Dosierungen der Substanzen an Gruppen von je ό Mäusen (drei männliche und drei weibliche Tiere bestimmt.
Eine Stunde nach der Applikation wurden die Versuchstiere durch Cornealelektroden (25 mA; 0,2 Sek.) supramaximalen Elektroschocks ausgesetzt. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensor-Anfällen wurde ebenso wie die Zahl der Todesfälle registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen die Anfälle berechnet.

4. Anti-Morphinwirkung

(vgl. Holten, Acta pharmacol. et toxicol.,
13, 113 [1957])

Die Untersuchungssubstanzen werden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäusen

(drei männliche und drei weibliche Tiere) verabreicht. Eine Stunde später werden die Versuchstiere mit Morphinsulfat in Konzentrationen von 100 mg/kg, das intraperitoneal gegeben wird, erregt. Das Auftreten von »Straub-Sehwanz« und Kreisbewegungen wird registriert und mit Kontrollversuchen verglichen.

5. Ataxie (Muskelrelaxation)

(vgl. Dunham und M i y a, J. Am. Pharm.
Assoc. Scientific edn. 46, 208 [1957])

Die Untersuchungssubstanzen wurden an Gruppen von je 6 Mäusen (drei männlichen und drei weiblichen) in jeweils verschiedenen Dosierungen oral verabreicht. Nach der Behandlung wurde in Abständen von V2. einer und 2 Stunden jedes Versuchstier auf einem rotierenden Stab 1 Minute getestet. Die prozentuelle Ataxie wird aus der Formel berechnet

'0

in der T₀ und T die Durchschnittszeit in Minuten für die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die die Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berechnung der effektiven Dosis ED₅₀ wird Probit-log-Papier verwendet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargelegt.

Untersuchte Wirkung S-Amino-S-phenyl^-chlor-
1 ^-dihydro-ZH-l,4-bcnzo-
diazepinon-(2) l-Methyl-S-phenyl-^-chlor-
1,2-dihydro-3H-1,4-bcnzo-
diazepinon~(2) LD₅₀ (mg/kg); p. o. bei der Ratte
Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung (ED₅₀ in mg/kg)
Wirkung gegen maximalen Elektroschock (MES)
(ED₅₀ in mg/kg)
Anti-Morphin-Wirkung (ED_W in mg/kg)
Ataxie (ED₅₀ in mg/kg)
Ataxie 2300
7,8
13,0
21,0
64,0
⁶⁴ -821
7,8 *'²' 1517
OJ
6,0
5,6
0,4 Anti-Pentamethylenielrazol-Wirkung