DE1670642C3 - l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-S-äthyl^^-dimethoxy-SH^-benzodiazepin und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

OCH₃

und seine Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 3,43',4'-Tetramethoxy-6-(«-acetopropyl)-benzophenon mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das erhaltene Produkt mit einer anorganischen Säure umsetzt, wobei die zwei Reaktionen auch gleichzeitig durchgeführt werden können, und gegebenenfalls aus dem auf diese Weise erhaltenen Salz mit einem Säurebindemittel das 5H-2,3-Benzodiazepin der Formel I freisetzt, oder

b) ein l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-isobenzpyrilium-Salz mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und, falls das Hydrazin nicht in einem beträchtlichen Überschuß verwendet wurde, das 5H-2,3-Benzodiazepin der Formel 1 mit einem Säurebindemittel freisetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.

3. Pharmazeutisches Produkt, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft die therapeutisch wirksame Verbindung 1 -(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I

C₂H₅

H₃CO-H₁CO

- OCH.,

OCH.,

ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) S^Vi'-Tetramethoxy-e-ift-acetopropylJ-benzophenon mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das erhaltene Produkt mit einer anorganischen Säure umsetzt, wobei die zwei Reaktionen auch gleichzeitig durchgeführt werden können, und gegebenenfalls aus dem auf diese Weise erhaltenen ίο Salz mit einem Säurebindemittel das 5H-23-Benzo-

diazepin der Formel I freisetzt oder
b) ein !-(S.^Dimethoxy-phenyl-S-methyM-äthyl-e,?- dimethoxy-isobenzpyrilium-Salz mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und, falls das Hydrazin nicht in einem beträchtlichen Oberschuß verwendet wurde, das 5H-2,3-Benzodiazepin der Formel I mit einem Säurebindemittel freisetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt
><> Bei der Umsetzung nach der erstgenannten Arbeitsweise bildet sich zuerst 3,4,3',4'-Tetramethoxy-6-(läthyl-2-hydrazonopropyl)-benzophenon. Diese neue Zwischenverbindung wird mit einer anorganischen Säure umgesetzt Die zwei Reaktionen können zweckmäßig auch gleichzeitig durchgeführt werden. Als Säurebindemittel können z. B. Ammoniumhydroxyd, Alkalihydroxyde, -carbonate oder -hydrogencarbonate verwendet werden.

Es ist zweckmäßig, die oben beschriebenen Reaktio- !<) nen in einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen aliphatischen Alkohol oder in einem Gemisch von solchen Alkoholen durchzuführen. Die Freisetzung des Salzes wird zweckmäßig in wäßrigem Medium durchgeführt.

) ι Die neue Verbindung bildet aufgrund ihrer basischen Eigenschaften saure Additionssalze. Diese Salze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht, hergestellt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Falls man ein Säureadditionssalz in die freie Base überführen will, ist es zweckmäßig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd, zu neutralisieren, und die gewünschte Base durch Absaugen, Extraktion oder auf ähnliche Weise zu trennen.

Das freie Benzodiazepin-Derivat scheidet sich mit einem Mol Kristallwasser aus, und dieses Monohydrat schmilzt bei 95 bis 115° C, doch verliert es sein Kristallwasser durch Erwärmen, zweckmäßig unter vermindertem Druck, oder durch Umkristallisierung aus einem Alkohol. Das freie Benzodiazepin-Derivat ohne t3 Kristallwasser schmilzt bei 156 bis 157° C.

Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer O Säureadditionssalze sind vorstehend und nachstehend

unter den freien Basen sinngemäß auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.

Die neue Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften.

Es wurde festgestellt, daß die neue Verbindung der i>5 Formel I ein Tranquillo-Sedativum mit gutem therapeutischem Index darstellt Hinsichtlich ihrer Wirkungsweise gehört sie wahrscheinlich zu der Gruppe der Minor-Tranquilizer. Ihr Angriffspunkt liegt vor allem im

Amygdala-System, und innerhalb desselben vorwiegend im N-amygdalae ctiitralis.

Die tranquillo-sedative Wirkung der Verbindung der Formel I ist mit der Wirkung von Diazepam (y-Chlor^-oxo-l-methyl-S-phenyl-l^-dihydro-l^-benzodiazepin) vergleichbar. In qualitativer Hinsicht unterscheidet sie sich von Diazepam, indem sie keine muskelrelaxierende oder antikonvjlsive Wirkung besitzt Während das Diazepam in erster Linie auf die Kerngruppen vom N.amygdalae anteriobasalis einzuwirken scheint, ist der Hauptangriffspunkt der neuen Verbindung wahrscheinlich die zentrale Kerngruppe von Namygdalae. Die zur Dämpfung der hypothaiamischen Wutreaktion notwendige durchschnittliche wirksame Dosis (ED50) beträgt bei der Verbindung der Formel I 8ß μg und bei Diazepam 34,0 μ& Die Substanzen wurden, in 10%igem Propylenglykoi gelöst

10 in den Namygdalae centralis von Katzen eingeführt, worauf zur Auslösung der Wutreaktion einige μg Carbamylcholin in den Hypothalamus injiziert wurden.

Der primäre limbische Angriffspunkt ist für die beiden Substanzen charakteristisch. Obwohl die tranquillo-sedative Wirkung der Verbindung der Formel I quantitativ 2- bis 3mal schwächer ist als die vor Diazepam, sind ihre therapeutischen Indices (bei peroraler Applikation) meistens günstiger als die von Diazepam.

In quantitativer Hinsicht stellt die Verbindung der Formel I ein 2- bis 3mal stärkeres Tranquillo-Sedati vum als das Trimetozin [N-{3,4^-Trimethoxybenzoyl)-morpholin] dar, und ihre therapeutischen Indizes haben sich bei peroraler Applikation als günstiger erwiesen als die von Trimeiozin. Die diesbezüglichen Angaben sind in der nachstehenden Tabelle enthalten.

Verbindung der Formel I	Diazepam	Trimetozin
LD50 p.o. mg/kg 1900	an Mäusen 200	3000-3300
TI = LDS0/EDSlJ
32,8	17,4	29,2
33,4	19,0	26,3
72,9	100,0	37,0

Sedative Wirkung (Photozelle, an Mäusen, p.o.)
Sedative Wirkung (Akzelerometer, an Mäusen, p.o.)

Allgemeine zentraldepressive Wirkung
(Drehstab, an Mäusen, p.o.)

Allgemeine zentraldepressive Wirkung 29,1 10,0 21,7

(»hot plate«, an Mäusen, p.o.)

Anmerkungen: TI - Therapeutischer Index.

Die akute Toxizilät (LD₅₀) wurde nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon aufgrund 24stündiger Beobachtungen an Mäusen bei peroraler Applikation bestimmt.

Die sedative Wirkung nach der Photozellen-Mcthodc mit dem Apparat nach Dews (Brit. J. Pharmacol. 8, 46-48 (1953)) wurde an Mäusen bestimmt, wobei während 15 Minuten die Zahl der durch die Bewegungen der Tiere verursachten Lichtunterbrechungen gemessen wurden.

Bei der Akzeleromcter-Mcthodc wurden die Mäuse in einen federnd aufgehängten Käfig gebracht, an dessen Unterteil ein Magnet montiert war, welcher bei einer Bewegung der Tiere in einer Induktionsspule einen Stromimpuls erzeugte.

Mit dem Akzelerometer konnte auch die senkrechte Bewegungskomponente bestimmt werden, während mit der Photozelle lediglich die horizontalen Bewegungen der Tiere registriert werden konnten.

Bei der Drehstab-Methodc wurden die Mäuse vorerst dressiert, sich auf einem horizontalen Drehstab mit einem Durchmesser von 2 cm (14 U/min.) mindestens 100 Sekunden halten zu können. Die Festhaltezeiten wurden 30 und 60 Minuten nach der Verabreichung der Substanzen wieder registriert.

Bei der »hot-plate«-Methode wurden die Mäuse auf eine 56 C heiße Platte gebracht, und es wurde die prozentuale Verlängerung der Reaktionszeit 30 und 60 Minuten nach Verabreichung der Substanzen bestimmt.

Aufgrund der vorstehend angegebenen Ergebnisse ist die Verbindung der Formel I als eine Substanz mit vermutlich limbischem Angriffspunkt, mit diazepamarti- >o ger Wirkung, aber nicht vom gleichen Typ, zu beurteilen.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Produkte, bestehend aus der Verbindung der Formel I bzw. ihren Säureadditionssalzen und üblichen pharma- v> zeutischen Trägerstoffen, gegebenenfalls zusammen mit Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- und ähnlichen Mitteln in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien.

Die Herstellungsweisen der als Ausgangsstoffe m> verwendeten Verbindungen sind in der Literatur z. B. an folgenden Stellen beschrieben:

a) S^'^'-Tetramethoxy-ö-ia-aceto-propylJ-benzophenon: Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 75, 891 (1942); journ. Amer. Chem. Soc. 72,1118 (1950). b5

b) Isobenzpyrilium-Salze: Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 77, Seiten 6 und 12 (1944); J. Org. Chem. 19, 472 und 1533(1954).

Das erfindungsgemäße Verfahren ist anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 38,64 g (0,1 Mol) 3,43',4'-Tetramethoxy-6-(«-acetopropyl)-benzophenon, 15 g (03 MoI) 100%igem Hydrazinhydrat und 200 ml abs. Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird das Reaktionsgemisch eine Nacht im Kühlschrank gehalten. Der ausgeschiedene weiße, körnige Niederschlag (3,4,3',4'-Tetramethoxy-6-(l-äthyl-2-hydrazono-propyl)-benzophenon) wird filtriert, mit 2 χ 20 ml abs. Äthanol gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet.
Ausbeute: 24,8 g (62%).
Schmelzpunkt 134-136° C. N 6,90%.

Das auf diese Weise erhaltene rohe Zwischenprodukt wird aus dem 8fachen Volumen Äthanol unter schnellem Erwärmen auskristallisiert. Das Gewicht des erhaltenen Zwischenproduktes beträgt 22,5 g. Schmelzpunkt: 136⁰C.

Analyse für C₂₂H₂₈N₂O₅ (400,46):

Berechnet: C 65,98, H 7,05, N 7,00%;
gefunden: C 66,16, H 7,53, N 7,05%.

Wenn man in der oben beschriebenen Weise arbeitet, aber nur 0,1 Mol Hydrazinhydrat verwendet, wird das Zwischenprodukt mit einer Ausbeute von 49% und mit einem Schmelzpunkt von 133— 136°C erhalten.

4,00 g (0,01 Mol) des erhaltenen Zwischenproduktes 3,43',4'-Tetramethoxy-6-(l-äthyl-2-hydrazonopropyl)-benzophenon werden in 20 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol gelöst Die orangefarbige Lösung wird fast bis zur Trockne eingedampft Nach Zugabe von 20 ml einer 5%igen NaOH-Lösung scheidet sich das weiße 1 -(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2_rJ-benzodiazepin-monohydrat aus, und die Lösung entfärbt sich. Das Produkt wird filtriert und mit 2 χ 2 ml Wasser gewaschen. Das trockene Rohprodukt wird aus dem lOfachen Volumen Isopropanol nach Behandlung mit Tierkohle umkristallisiert
Ausbeute: 2Jg(71%),
Schmelzpunkt: 156-157° C.

Analyse für C₂₂H₂₆N₂O₄ (382,45):

Berechnet: C 69,09, H 635, N 733%;
gefunden: C 69,07, H 6,63, N 73%.

Das Hydrochlorid des 5H-23-Benzodiazepin-Derivates (C₂₂H₂TCIN₂O₄) zersetzt sich bei 217,5°C und das Pikrat

(C₂₂H₂₆N₂O₄ C₆H₃N₃O₇)

bei 204⁰C

gemisch wird zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit 3 ml Wasser digeriert, auf 0⁰C gekühlt und filtriert Das gelbe Benzodiazepin-Hydrochlorid zersetzt sich bei 205⁰C Das Produkt zerfällt nach Digestion mit Äthylacetat bei 217,5⁰C.

Analyse fürC₂₂H₂₇ClN₂O₄(418^2):

Berechnet: N 6,69, Cl 8,46%;
gefunden: N 6,52, Cl 8,21%.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 336 g (0,01 Mol) 3,43',4'Tetramethoxy-6-(a-aceto-propyl)-benzophenon, 0,011 Mol Hydrazin oder 60—100%iges Hydrazinhydrat, 60 ml Äthylalkohol und 0,005 Mol Schwefelsäure wird 10 Stunden gekocht Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 2,55 g Benzodiazepin-Derivat mit einem Schmelzpunkt von 156° C erhalten.

Beispiel 3

4,41 g (0,01 Mol) l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyM-äthyl-ej-dimethoxy-isobenzpyrilium-chlorid-hydrochlorid (C₂₂H₂₆Cl₂Os) werden in 35 ml Methanol bei 40⁰C gelöst Nach dem Abkühlen auf 20-25°C werden 0,75 g (0,015 Mol) 100%iges Hydrazinhydrat, gelöst in 5 ml Methanol zugegeben, worauf die orangefarbige Lösung eine hellgelbe Farbe annimmt Das Reaktions-

2 g des auf diese Weise hergestellten salzsauren Salzes werden in 15 ml Wasser gelöst Der pH-Wert der Lösung wird mit einer konzentrierten Lösung von Ammoniak oder NaOH auf einen Wert von 11 — 12 eingestellt, worauf sich ein voluminöser weißer Niederschlag ausscheidet Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 30° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet Auf diese Weise erhält man 1,6 g Produkt

Analyse für C₂₂H₂₆N₂O₄-H₂O (400,46):

Berechnet: C 65,98, H 7,05, N 7,00%;
gefunden: C 65A H 7,29, N 6,95%.

Das Produkt verliert sein Kristallwasser schon während der Umkristallisierung. 0,5 g Produkt werden in 5 ml heißem Isopropanol gelöst die Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und dann in einen Kühlschrank gebracht Die ausgeschiedenen cremefarbigen, durchsichtigen, körnigen Kristalle schmelzen bei 156—157°C Das Gewicht des Produktes beträgt 0,45 g.

Dasselbe Endprodukt wird erhalten, wenn 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-iso-

)s benzpyrilium-hydrogensulfat (C₂₂H₂₆O₉S) als Ausgangsstoff auf die oben beschriebene Weise behandelt wird.

Beispiel 4

0,01 Mol des einen der nach Beispiel 3 angewendeten Isobenzpyrilium-Salze wird in 50 ml lauwarmem Methanol gelöst Es werden 1,25 g (0,025 Mol) 100%iges Hydrazinhydrat der dunkelgelben Lösung zugesetzt, worauf die Farbe der Lösung heller wird. Das Reaktionsgemisch wird fast bis zur Trockne eingedampft. Es werden 20 ml Wasser zugegeben. Das Kristallwasser enthaltende Benzodiazepin-Derivat wird filtriert und mit 2x2ml Wasser gewaschen. Das trockene Rohprodukt (33 g) wird aus dem lOfachen Volumen Isopropanol nach Reinigung mit Tierkohle auskristallisiert
Ausbeute: 2,8 g (73,5%).
Schmelzpunkt: 156— 157°C

Claims (1)

Patentansprüche:

1. l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-23-benzodiazepin der Formel I

CH₃

(D

OCH,