DD202549A5 - Verfahren zur herstellung von pyridazin-aminverbindungen - Google Patents

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DD202549A5
DD202549A5 DD82242359A DD24235982A DD202549A5 DD 202549 A5 DD202549 A5 DD 202549A5 DD 82242359 A DD82242359 A DD 82242359A DD 24235982 A DD24235982 A DD 24235982A DD 202549 A5 DD202549 A5 DD 202549A5
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DD
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pyridazine
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hydrogen
alkyl group
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Jean-Paul Kan
Kathleen Biziere
Camille-Georges Wermuth
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Sanofi Sa
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Amin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Substituenten R&ind1!, R&ind2! oder R&ind3! eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe darstellt, waehrend die zwei anderen Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, A ist eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und X bedeutet Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Saeuren, indem man ein entsprechendes 3-Chlor-pyridazin mit einem Amin der Formel H&ind2!N-A-NH-X in Anwesenheit eines Wasserstoffsaeure-Akzeptors und gegebenenfalls von Kupfer als Katalysator umsetzt. Formel I

Description

2/2359 5 ~ή~' Berlin, 4. 1. 1983
Η ^ AP C 07 D/242 359/5
61 256 11
'/erfahren zur Herstellung von Pyridazin-Amin-Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Amin-Verbindungen, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem zeigen·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Seit einigen Jahren schon wurden Pyridazin-Derivate als Medikamente vorgeschlagen. In einer großen Zahl dieser Fälle handelt es sich um aktive Substanzen, die eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System zeigen und insbesondere einen hypotensiven oder vasodilatatorischen Effekt aufweisen. Seltener hat man dagegen bei den Pyridazin-Derivaten eine anti-inflammatorische und anaigetisehe Wirkung erwähnt*
Schließlich beschreibt das PR-PS 2 141 697 eine Produkt-Familie, die der folgenden allgemeinen Formel entspricht,
Ar-/' \_HH - R2
in der
R-j Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, Ar ein aromatischer Rest ist, eine Gruppe
-6.^11983*06022::
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24 23 59 5 -2-
bedeutet, in der η gleich 2 oder 3 ist und Y und Z eine
niedere Alkylgruppe sind oder -^C stellt ein heterocyclisches Radikal dar· z
Diese Verbindungen sind durch eine psychotrope Wirkung vom Typ der PsychoStimulanzien charakterisiert.
Eine spätere Untersuchung der Verbindung, in der R1 CEU ist, Ar Phenyl bedeutet und R2 die Gruppe -CHgCHglTQ darstellt, die die Internationale Preibezeichnung "Hinaprin" erhalten hat, zeigte, daß es sich um einen neuen Typ von psychotroper Wirkung handelt, den man als "desinhibitorische" Aktivität bezeichnet hat· Außerdem zeigt das Produkt bei einer Dosis von höher als 100 mg/kg per os eine konvulsive Wirkung·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Pyridazin-Amin-Verbindungen mit den gleichen pharmakologisehen Eigenschaften wie Minaprin, die aber weniger toxisch sind und praktisch keine konvulsive Wirkung besitzen·
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyridazin-Amin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Ä 61 256 11
242359 5 -3-
Bs wurde gefunden, daß bestimmte 3-Aminopyridazine die gleichen pharmakologisehen Eigenschaften wie Minaprin besitzen, aber weniger toxisch sind und praktisch keine konvulsive Wirkung haben·
Erfindungsgemäß wird eine Gruppe von Pyridazin-Amin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
HH-A-HH-X (I)
hergestellt,
in der einer der Substituenten R1, R^ oder R-, eine Phenyl oder Hydroxyphenylgruppe darstellt, während die zwei ande· ren Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A ist eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
X bedeutet Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen·
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Säureadditionssalze, die die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren liefern· Sie umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie deren Anwendung in der Therapeutik·
In Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bringt man ein entsprechend substituiertes 3-Ghlor-pyridazin zur Reaktion mit einem Amin der Formel
- A - HH - X
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242359 5 .-4-
gemäß dem Pormelschema H2 R1
Die Reaktion zwischen dem chlorierten Derivat J[ und dem Amin 2 wird im allgemeinen mittels Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol, meistens bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt· Die Reaktionsdauer variiert zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen, sie ist abhängig von der Art der eingesetzten Reaktionstemperatur. Wenn sich herausstellt, daß die Reaktion zu langsam verläuft, so kann sie durch Zugabe einer kleinen Menge an Kupferpulver katalysiert werden·
Man führt die Reaktion in Anwesenheit eines Wasserstoff-Akzeptors durch, um die gebildete Chlorwasserstoffsäure zu binden, meistens verwendet man dazu einen Überschuß des Amins 2·
Die Isolierung der Verbindung der Formel I erfolgt nach Aufnahme in Wasser durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat· Die Verbindungen der.Pormel I können nach üblichen Methoden in ihre Salze überführt werden, z. B# durch Reaktion der Säure mit einer warmen Lösung der Base, wobei das Lösungsmittel so gewählt wird, daß das Salz nach Abkühlung auskristallisiert·
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3-Chlor-pyridazine werden ihrerseits ausgehend von entsprechenden 2H-3-Pyridazonen durch Reaktion mit einem Überschuß an Phos-
-. 61 256 11
242359 5 -5-
phoroxychlorid erhalten. Die 2H-3-Pyridazone, von denen einige bekannt sind, können durch ebenfalls bekannte Verfahren wie die Reaktion von Hydrazin rait T^-Ketonsäuren oder deren aktiven Derivaten erhalten werden·
Ausführungsbeispiel
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben·
Beispiel 1
3-(2-Amino-ethylamino)-4-methyl-6-phenyl-5 yridazin (Hydrochlorid)
(GM 30099) Formel I, R1 β GH,; R2 s H; R3 «
A » (CH2)2i X * H
Man erhitzt am Rückfluß unter InertgasatmoSphäre (Argon) eine Mischung von 4,1 g 3-Chior-4-niethyl-6-phenyl-pyridazin und 10 g 1,2-Diaminoethan·
Man verfolgt den Verlauf der Reaktion, indem man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und diese der schichtChromatographie unterwirft.
das chlorierte Derivat vollständig verschwunden ist, verdampft man den Amin-Überschuß bis zur Trockne. Um die letzten Spuren von Amin zu entfernen, nimmt man den Rückstand zweimal in Ethanol auf und dampft bis zur Trockne ein«
61 256 11
242359 5 - *-
Hydrochlorid:
Man löst die wie vorstehend erhaltene hygroskopische Base in Methanol und fügt 1,1 Äquivalente gasförmige Chlorwasserstoffsäure hinzu· Durch Zugabe von wasserfreiem Ether fällt das Hydrochlorid aus· Es kristallisiert mit 3 Molekülen Wasser F » 255 0C
In der gleichen V/eise, jedoch mit 1,3-Diamino-propan anstelle von 1,2-Diaminoethan, erhält man 3-(3-Amino-propylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazin (CM 30 486) als hygroskopisches, weißes Pulver, isoliert in Form des Dihydrochloride, das mit einem Molekül Wasser kristallisiert. F= 160 0C (mit Zersetzung).
In der gleichen Weise erhält man mit 1,4-Diaminobutan 3-(4-Amino-butylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazin (CM 30 487) als hygroskopisches, weißes Pulver, isoliert in Form des Dihydro Chlorids, das mit einem Molekül Wasser kristallisiert·
F a 150 0C (mit Zersetzung)·
Beispiel 2
2-( 2-Me thylaTtn no-ethylamino ) -4-me thyl-6-phenyl-pyridazin (SR 95 029)
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge i-Amino-2-methylamino-ethan anstelle von 1,2-Diaminoethan·
Gemäß der gleichen Behandlung erhält man das erwartete Produkt, isoliert in Form des Dihydrochiοrids· F m 252 0C
242359
61 256
Beispiele 3 bis
Man verfährt wie in Beispiel 1, verändert jedoch einerseits die Substituenten. der 3-Chlorpyridazine ]_ und/oder andererseits die als Ausgangsprodukt eingesetzten Diamine 2, und erhält verschiedene Verbindungen der Formel I, die in Tabelle I aufgeführt sind·
Tabelle I
R1
ta»
—& y—m - a - μ
Code-Hr.
Salz Schmelzpunkt P(0C)
SR 95 002
Dihydro Chlorid, (1 Mol Wasser)
191 0C
SR 95 030
-CH-
rt—CH-CH3
-CH-CH2-
Mischung der zwei Isomeren
Dihydro chiorid (72 Mol Wasser)
271 0C
SR 95 085
DihydroChlorid, 170 0C
SR 95 086
-(CH2)2-
Dihydro chlorid, 200 0C
— 61 256 11
242359 5 _8_
Beispiel 7
3-(2-Anäno-ethylafliino)-4-methyl-6-(4 pyridazin (Dihydrobromid)
(SR 95 073) Formel I, H1 « CH,; R2 a H; R- a
A * (CH2)2; X=H
a) 2-( 2-Amino-ethylamino)-4-methyl-6-( 4-methoxy-phenyl)-pyridazin
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge 3-Chlor-4-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-pyridazin anstelle von 3-Chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazin· Man erhält auf diese Weise das gesuchte Produkt in öliger Form.
b) SR 95 073
Man erhitzt eine Lösung von 15 g des wie oben erhaltenen Produkts in 150 ml einer Mschung (2:1 Volumenanteile) von Bromwasserstoffsäure (48 %ig) und Essigsäure β Stunden lang am Rückfluß· Dann dampft man bis zur Trockne ein· Es verbleibt ein bräunliches Öl, das in einer Ethanol-Ether-Mischung kristallisiert· Nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol schmilzt das Dihydrobromid bei 284 0C Die erfindungsgemäßen Produkte wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie ihrer Toxizität einer pharmakologischen Prüfung unterzogen·
Akute Toxizität
Die zu untersuchenden Produkte wurden auf intraperitonealem Weg in steigenden Dosierungen an Gruppen von jeweils. 10 Mäusen verabreicht· Die durch die Produkte verursachte
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2423 59 5
Mortalität wurde während 24 Stunden nach Verabreichung ermittelt·
Ausgehend von den erhaltenen Irgebnissen bestimmt man für Jedes der untersuchten Produkte die letale Dosis 50 (LDj-0), d· h. die Dosis, die bei 50 % der Versuchstiere den Tod hervorruft.
Während der gleichen Untersuchungen stellt man ebenfalls die konvulsive Schwelldosis des Produktes fest, d. h. die Minimaldosis, bei der sich eine konvulsive Wirkung beginnt zu zeigen·
Die ermittelten Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt. In dieser Tabelle hat man vergleichsweise auch drei bekannte Produkte dargestellt.
Minaprin
(Internationale Freibezeichnung)
CM 30 071
IH-CH2CH2-N
C2H5
CM 30 070
242359 5
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- 10 -
Die in Tabelle II aufgeführten Zahlen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine weitaus niedrigere Toxizitäi und konvulsive Wirkung besitzen als die Yergleichsverbindungen.
Tabelle II Toxozität
Verbindung (mg/kg; i.p.) konvulsive Schwelldosis (mg/kg; i.p.)
Minaprin 63 (52 - 77) 35
Cl(I 30 070 80 (61 - 106) 60
CM 30 071 118 (101 - 139) 100
CM 30 099 > 200 200
CM 30 486 > 200 >200
CM 30 487 >200 >200
SR 95 002 * 150 100
SR 95 029 >200 200
SR 95 030 >200 >200
SR 95 073 )200 >200
SR 95 085 >200 >200
SR 95 086 >200 >200
Antidepressive Wirkung Despair reaction
Dieser Test wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g nach der von PORSOLT beschriebenen Methode (Archives internationales de Pharmacodynamie, 1977, 22$, 327-336) durchgeführt.
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- 11 -
Das Testprinzip ist das folgende:
Heim, eine Maus in einen mit Wasser gefüllten, engen Behälter gebracht wird, sträubt sie sich, dann nach 2 bis 4 Minuten wird sie unbeweglich, treibt mit gekrümmtem Rücken auf dem Bauch, die hinteren Pfoten unter dem Körper und macht nur die notwendigen Bewegungen, um den Kopf über Wasser zu halten· Das ist die beschriebene Reaktion der Verzweiflung (despair reaction)·
Einige psychotrope Mittel, insbesondere die Antidepressiva, verlängern die Zeitdauer, in der sich die Maus sträubt·
Es wurde die folgende Untersuchungsmethode gewählt:
Sine Stunde vor dem Test wurden die zu untersuchenden Produkte intraperitoneal verabreicht. Die für den Test vorge-: sehenen Tiere wurden dann in einen engen Behälter (10 χ 10 χ 10 cm) gebracht, der bis zu einer Höhe von 6 cm mit Wasser, mit einer Temperatur von 24 0C + 2 0C, gefüllt war· Die Tiere wurden 6 Minuten lang in dem Wasser belassen und dabei die Zeit gemessen, in der das jeweilige Tier zwischen der zweiten und sechsten Minute unbeweglich blieb. Je kürzer diese Zeit ist, desto aktiver ist die Substanz·
Antagonismus der durch Reserpin induzierten Ptosis
Dieser Test, beschrieben von GOURET (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4. (1), 105 - 128) wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 20 + 1 g durchgeführt· Das Reserpin ruft 1 Stunde nach intravenöser Verabreichung eine Ptosis hervor, einige Antidepressiva wirken dieser Ptosis entgegen·
Ss wurde die folgende Untersuchungsmethode gewählt:
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- 12 -
Die zu untersuchenden Produkte wurden intraperitoneal verabreicht. Gleichzeitig wurde das Reserpin auf intravenösem Weg in einer Dosierung von 2 mg/kg verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung des Reserpine ermittelt man die Anzahl der Tiere, die keine Ptosis aufweisen·
Dieser Test wurde an Gruppen zu 10 Mäusen durchgeführt, die Ergebnisse sind ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die keine Ptosis zeigen und sind der Mittelwert von mindestens zwei Versuchen·
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Resultate sind in Tabelle III dargestellt. Vergleichsweise hat man ebenfalls die Ergebnisse von drei bekannten Produkten aufgenommen, von Minaprin, CM 30 070 und CM 30 071·
Tabelle III
Antidepressive Wirkung
Verbindung antidepressive Wirkung "Behavioral Despair" "Ve r zweif lungsve rhal t en "
Minaprin CM 30 070 CM 30 071 Ptοsisantagonismus zu Reserpin 10 mg/kg - -35 % ++ 25 mg/kg a inaktiv 10 mg/kg = inaktiv
CM 30 099 CM 30 486 DE50 0 5 mg/kg (4 - 7) DE50 « 50 mg/kg DE50 ,* 50 mg/kg 10 mg/kg a -50 % ++ 10 mg/kg = -20 % +
DE50 a 16 mg/kg (14 - 18) DE50 «, 10 mg/kg
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242359 5 «-
Aus den Tabellen I, II und III geht hervor, daß die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im großen und ganzen eine antidepressive Wirkung in der gleichen Größenordnung wie Minaprin besitzen·
Im Verhältnis zu Minaprin und vor allem zu CM 30 070 und CM 30 071 sind die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch bedeutend weniger toxisch und haben praktisch keine konvulsive Wirkung· Daher können die neuen Verbindungen der Erfindung bei allen Angstzuständen des psychomotorisehen Verhaltens verwendet werden· Sie können unter anderem verschrieben werden bei maskierter Depression der Erwachsenen, bei ernsthaften depressiven Zuständen, bei der Altersdepression sowie bei Gedächtnistrübungen und derartigen Alterserscheinungen. Die Produkte können auf oralem Weg oder durch Injektion verabreicht werden· Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form als Tabletten, Gele, Granulate, Suppositorien oder als Zubereitungen für die Injektion vorliegen· Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, wobei sie insbesondere vom Typ und der Schwere der Erkrankung sowie von der Art der Verabreichung abhängig ist· Sie liegt beim Erwachsenen (auf oralem Weg) meist zwischen 0,010 g und 0,500 g, gegebenenfalls in Po rm mehrerer Einzel do sen·
Beispielsweise kann man die folgende galenische Zubereitung angeben:
CM 100 mg
Aerosil 0,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Stärke STA HX 1500 48 mg
150 mg

Claims (3)

  1. 242359 5 -η-
    Erfindungsanspruch
    · Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-iünin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R R1
    R^ -^ \ EE - A - m - Σ (I)
    in der einer der Substituenten IL, R^ oder R- eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe darstellt, während die zwei anderen Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; A ist eine gerade oder verzweigte Allcylengruppe mit
  2. 2 bis 5 C-Atomen und
    X bedeutet Y/asserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    gekennzeichnet dadurch, daß man ein entsprechend substituiertes
  3. 3-Chlor-pyridazin mit einem Amin der Formel
    H2H - A - m - X
    umsetzt, wobei man die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Alkohol, bei einer Temperatur, die in der Uähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels liegt und in Anwesenheit eines Wasserstoffsäure-Akzeptors durchführt.
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es in Anwesenheit von Kupfer als Katalysator durchgeführt wird.
DD82242359A 1981-08-07 1982-08-09 Verfahren zur herstellung von pyridazin-aminverbindungen DD202549A5 (de)

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