PL130647B1 - Process for preparing substituted derivatives of pyridazine - Google Patents
Process for preparing substituted derivatives of pyridazine Download PDFInfo
- Publication number
- PL130647B1 PL130647B1 PL1982237809A PL23780982A PL130647B1 PL 130647 B1 PL130647 B1 PL 130647B1 PL 1982237809 A PL1982237809 A PL 1982237809A PL 23780982 A PL23780982 A PL 23780982A PL 130647 B1 PL130647 B1 PL 130647B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- optionally
- solvent
- pyridazine
- reactions
- Prior art date
Links
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 8
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFXCUPVBISCOSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)O NFXCUPVBISCOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- AXMMVYLSXYIGDK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(4-methoxyphenyl)pyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NN=C1Cl AXMMVYLSXYIGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CDXUNFOKYLKPDR-UHFFFAOYSA-N Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 CDXUNFOKYLKPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N Raufloridine Natural products COC1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych pochodnych pirydazyny, które wykazuja dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy.Pochodne pirydazyny proponowano juz przed kil¬ koma laty jako leki. W duzej liczbie przypadków chodzi o substancje dzialajace na uklad sercowo- -naczyniowy i wykazujace w szczególnosci efekt obnizajacy cisnienie krwi lub rozszerzajacy naczy¬ nia krwionosne. Rzadziej wymieniano pochodne pi¬ rydazyny jako majace dzialanie przeciwzapalne i przeciwbólowe. Wreszcie w opisie patentowym francuskim nr 2141697 opisano grupe produkfów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, Ar oznacza reszte aromatyczna zas R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym n jest równe 2 lub 3 a Y i Z oznaczaja niz¬ szy rodnik alkilowy lub razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza rodnik heterocyklicz¬ ny. Zwiazki te charakteryzuja sie dzialaniem psy¬ chotropowym typu psychopobudzajacego.Pózniejsze badanie zwiazku w którym Ri oznacza grupe metylowa, Ar — rodnik fenylowy zas R2 oznacza grupe o wzorze 2a nazwanego wedlug Mie¬ dzynarodowego Nazewnictwa Ogólnego Minaprine, pozwolilo stwierdzic, ze aktywnosc farmakolgiczna Minaprine charakteryzuje sie mechanizmem dziala¬ nia noradrenergicznego, dopaminergicznego oraz serotoninergicznego, patrz zwlaszcza K. BIZIERE i wspólpracownicy, Arzneimittel Forschung 32 (II), nr 8 (1982). 2 Mechanizm dzialania dopaminergicznego poddawal mysl zastosowania Minaprine w leczeniu hiperki- nezy u dzieci (opis ipatentowy Stanów Zjednoczo¬ nych nr 4 232 0120) a dzialanie norodrenergiczne su- 5 gerowalo zwlaszcza stosowanie Minaprine jako srodka antydepresyjnego.Trzy typy mechanizmu dzialania prowadza jed¬ nakze do traktowania Minaprine jako produku ma¬ jacego wielorakie dzialanie malo selektywne. 10 Obecnie stwierdzono, ze niektóre 4-fenylo (lub 5-fenylo)-3-aminopirydazyny wykazuja selektywne dzialanie antydepresyjne typu noradrenergicznego.Wynalazek dotyczy pochodnych pirydazyny o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym X oznacza atom wodoru, 15 nizszy rodnik alkilowy, nizsa grupe alkoksylowa lub grupe hydroksylowa, R oznacza atom wodoru, rod¬ nik fenylowy, hydroksyfenylowy lub nizszy alko- ksyfenylowy zas A oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla, ewen- 20 tualnie w postaci ich soli farmaceutycznie dopu¬ szczalnych.Uzyte tutaj okreslenie nizszy rodnik alkilowy oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy majacy 1—5 atomów wegla. Przez nizsza grupe 25 alkoksylowa rozumie sie grupe O-nizsza alkilowa, przy czym nizszy rodnik alkilowy ma znaczenie uprzednio podane.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 3 polega na tym, ze 3-chlo- w ropirydazyne o wzorze 4, w którym ewentualnie 130 6473 130 647 4 obecne grupy hydroksylowe sa chronione, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiedzy 50°C a tem¬ peratura wrzenia uzytego rozpuszczalnika a nastep¬ nie ewentualnie odslania sie grupe hydroksylowa 5 i tak otrzymany produkt' ewentualnie przeksztalca sie w sole farmaceutycznie dopuszczalne.Uzyte tutaj okreslenie chroniona grupa hydro¬ ksylowa oznacza grupe OH zabezpieczona latwo usuwaJna grupa chroniaca grupe hydroksylowa lub 10 kazda inna grupe, która mozna przeksztalcic w gru¬ pe hydroksylowa. Grupami ochronnymi, dajacymi sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa sa na przyklad: rodniki acylowe takie jak formyIowy, acetylowy, chloroacetylowy, trójfluoroacetylowy, 15 metoksyacetylowy, benzoilowy, etoksykarbonylowy albo grupy ochronne, które mozna usunac w la¬ godnych warunkach kwasowych takie jak rodnik czterowodoropiranylowy, czterowodorotiofuranylo- wy, metoksyczterowodoropiranylowy i tym podob- 20 ne lub tez grupa metoksylowa, która mozna ewen¬ tualnie odmetylowac znanym sposobem na przyklad dzialaniem roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym.Reakcje pomiedzy pochodna chlorowana o wzo- 25 rze 4 i amina o wzorze 5 przeprowadza sie na ogól poprzez ogrzewanie w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak alkohol, najczesciej w temperaturze wrzenia tegoz rozpuszczalnika. Czas, trwania reakcji waha sie od kilku godzin do kilku ^ dni w zaleznosci od temperatury i rodzaju uzytych reagentów. Jesli reakcja przebiega zbyt powoli to mozna ja katalizowac dodaniem niewielkiej ilosci proszku miedziowego.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w obecno- 35 sci akceptora kwasu beztlenowego, przeznaczonego do zwiazania utworzonego kwasu chlorowodorowe¬ go, przy czym najczesciej uzywa sie do tego celu nadmiaru aminy o wzorze 5. Zwiazek o wzorze 3 wyodrebnia sie przez rozpuszczenie w wodzie i wy- 40 ekstrahowanie odpowiednim rozpuszczalnikiem jak na przyklad octanem etylu po ewentualnym usu¬ nieciu grupy chroniacej grupe OH jako to podano powyzej.Zwiazki o wzorze 3 moga byc przeprowadzane 45 w sole zwyklym sposobem poprzez dzialanie kwa¬ su na goracy roztwór zasadowy, przy czym tak obie¬ ra sie rozpuszczalnik, zeby sól po ochlodzeniu kry¬ stalizowala. Zastosowane jako produkty wyjsciowe 3Hrhloropirydazyny otrzymuje sie z odpowiednich 50 2Hipirydazonów-3 dzialaniem nadmiaru tlenochlor¬ ku fosforu. ZH^pirydazony-3, sposród których pew¬ ne sa znane, otrzymuje sie znanymi sposobami ta¬ kimi jak dzialaniem hydrazyny na ketonokwasy lub ich aktywnepochodne. 55 Nowe zwiazki o powyzszym wzoi*ze 3 jak tez ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazuja inte¬ resujace wlasciwosci farmakologiczne rózniace sie od wlasciwosci zwiazków opisanych w opisie paten¬ towym francuskim nr 2 141 697 a zwlaszcza Mina- eo prine.Nowe 4-fenylo (lub 5-fenylo)-3-aminopirydazyny -wytworzone sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole antagonizuja ptoze wywolana rozarpina co swiadcza o dzialaniu noradrenergicznym. Sa one W nieaktywne w tescie reakcji rozpaczy oraz w tescie kolowania co sugeruje brak dzialania dopaminer- gicznego. Test antagonizmu ptozy wywolanej rezer¬ pina opisany przez Goureta (Journal de Pharma- cologie, Paris, 1973, 4 (1), 105—128) przeprowadzano na samicach myszy CDI (Charles River) wazacych 20-5-1 g. Rezerpina powoduje ptoze w ciagu godzi¬ ny po jej dozylnym podaniu. Niektóre srodki anty¬ depresyjne przeciwstawiaja sie tejze ptozie co sta¬ nowi wskaznik mechanizmu dzialania noradrener- gicznego. Badane substancje podawano dootrzew¬ nowe Jednoczesnie podawano dozylnie rezerpine w dawce 2 mg/kg. Po godzinie od chwili podania re- zerpiny notuje sie ilosc zwierzat nie wykazujacych ptozy. Test ten przeprowadzana na partiach myszy liczacych po 10 sztuk a wyniki wyrazone w % zwie¬ rzat nie wykazujacych ptozy sa srednia z co naj¬ mniej dwóch prób.Test reakcji rozpaczy przeprowadzano na sami¬ cach myszy CDI (Charles River), wazacych 18H23 g metoda opisana przez Porsolta (Archives Interna- tionales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327—336).Zasada tego testu jest nastepujaca: gdy mysz zo¬ stanie umieszczona w napelnionym woda ciasnym naczyniu to szamocze sie a nastepnie w ciagu 2—4 minut nieruchomieje i plywa na brzuchu z wygie¬ tym grzbietem i tylnymi lapkami skulonymi pod cialem przy czym wykonuje tylko pare ruchów niezbednych dla utrzymywania glowy nad woda.Jest to reakcja zwana reakcja rozpaczy (despair reaction), która stanowi wskaznik mechanizmu dzia¬ lania typu dopaminergicznego. Niektóre srodki psy¬ chotropowe dopaminergiczne przedluzaja czas w ciagu którego mysz szamocze sie.Badane produkty podawano dootrzewnowo na go¬ dzine przed testem. Testowane zwierzeta umieszcza¬ no w ciasnym naczyniu (10X10X10 cm) napelnio¬ nym woda do wysokosci 6 cm przy czym tempera¬ tura wody wynosila 24±2°C. Zwierzeta pozostawia¬ no na przeciag 6 minut w wodzie i mierzono czas w ciagu którego zwierze pozostaje nieruchome po¬ miedzy 2 i 6 minuta. Im krótszy jest ten czas tym bardziej aktywna jest dana substancja. Kazda sub¬ stancje badano na partii 10 myszy. Wyniki sa sred¬ nia z co najmniej dwóch prób.Dzialanie dopaminomimetyczne produktów wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku bylo tak¬ ze badane na dopaminergicznych prazkowanych re¬ ceptorach myszy wedlug testu kolowania opisane¬ go przez P. Portaisa i J. Cistentina, Journal de Pharmacologie (Paris), 7, 251—255, (1976).Jednostronne uszkodzenie dopaminergicznych neuranów czarno-prazkowanych powoduje nad¬ wrazliwosc receptorów dopaminy na poziomie cia¬ lek prazkowanych. Wynikajaca z tego asymetria objawia sie ruchami obrotowymi zwierzecia w kie¬ runku przeciwleglym do receptorów najsilniej po¬ budzonych. Po podaniu badanych produktów droga dootrzewnowa liczy sie w ciagu 2 minut ilosc obro¬ tów wykonywanych przez zwierze. Wyniki podaje sie w postaci % zmian w stosunku do zwierzat kontrolnych, które nie otrzymaly badanego produk¬ tu.Ponizsza tablica 1 podaje dane dotyczace toksycz¬ nosci ostrej dla myszy droga dootrzewnowa jak tez130 647 5 6 wyniki otrzymane w wyzej trzech testach dla zwiazku reprezentatywnego dla wynalazku to zna¬ czy chlorowodorku 3-(2-morfolinoetyloamino)-5-fe- nylopirydazyny (CM 30 364) oraz dla Minaprine ja¬ ko produktu odniesienia.Tablica 1 Test Zwiazek DL50 (mg/kg i.p) Antagonizm pfozy wywola¬ nej rezerpina DE50 (mg/kg i.p) Reakcja rozpa¬ czy Kolowanie 5,3 mmol/kg i.p.CM 30 364 350 6<5—8) nieczynny nieczynny Minaprine 63 5(4-7) 10 mg/kg; 35% —91% Z tablicy tej wynika ze produkt reprezentatyw¬ ny dla wynalazku ma dzialanie antydepresyjne ty¬ pu noradrenergicznego tego samego rzedu co dzia¬ lanie zwiazku odniesienia przy czym toksycznosc jest bardzo mala znacznie nizsza od toksycznosci zwiazku odniesienia. Poza tym tablica wykazuje ze w przeciwienstwie do produktu odniesienia pro¬ dukt reprezentatywny dla wynalazku nie ma dzia¬ lania typu dopaminergicznego.Produkt wedlug wynalazku ma wiec wlasciwo¬ sci antydepresyjne o sposobie dzialania bardziej selektywnym niz dzialanie zwiazku odniesienia. Tak wiec zwiazki o wyzej podanym wzorze 3 jak rów¬ niez ich sole farmaceutycznie dopuszczalne moga byc stosowane w leczeniu powaznych stanów de¬ presyjnych, w depresji starczej oraz w zaburzeniach pamieci i starzenia sie. Produkty te mozna poda¬ wac doustnie lub wstrzykiwac w preparatach far¬ maceutycznych stalych lub cieklych na przyklad w 10 15 20 25 30 35 postaci tabletek, kapsulek zelatynowych, granulek, czopków lub preparatów do wstrzykiwan jako ta¬ kie lub zmieszanych z podlozem farmaceutycznym.Preparaty farmaceutyczne zawierajace produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku korzyst¬ nie maja postac dawek jednostkowych zawieraja¬ cych 0,010—150 mg substancji aktywnej. Dawkowa¬ nie moze zmieniac sie w szerokich granicach w szczególnosci zaleznie od typu i przebiegu leczonej choroby oraz wedlug sposobu podawania. W przy¬ padku podawania doustnego wynosi ono najczesciej 0,01-0 g—0,500 g substancji aktywnej ewentualnie podzielonej na kilka czesci.Wynalazek objasniaja ponizsze przyklady nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad I. Dwuchlorowodorek 3-{2-morfo- linoetyloamino)-5-fenylopiradazyny (CM 30 364).Mieszanine 8 g 2-chloro-5-fenylopirydazyny i 10 g 2-morfolinoetyloaminy w 80 ml butanolu ogrzewa¬ no we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Goracy roztwór wlano do 200 ml wody i od¬ saczano osad, który nastepnie przemyto niewielka iloscia eteru. Faze wodna oddzielono i ekstrahowa¬ no eterem. Fazy eterowe polaczono i wyekstraho¬ wano je roztworem IN kwasu siarkowego. Roztwór wodny zalkalizowano dodaniem 10% roztworu wo¬ doroweglanu sodu. Po uplywie nocy odwirowano cialo stale, które przekrystalizowano z mieszaniny izopropanolu i eteru izopropylowego. Temperatura topnienia 121°C.Dwuchlorowodorek. Do roztworu zasady (8 g) w 50 ml izopropanolu dodano 5,5 ml stezonego kwasu solnego. Krysztaly odwirowano i przekrystalizowa¬ no z izopropanolu. Temperatura topnienia 250°C.Postepujac w ten sam sposób lecz zmieniajac wyj¬ sciowa pochodna chlorowana i/lub uzyta amina uzyskano produkty o wzorze 3 podane w tablicy 2.Przyklad II. Dwubromowodorek 3-{2-morfo- linoetyloamino)-4-(4-hydroksyfenylo)Hpirydazyny (SR 95 050).Tablica 2 Zwiazek o wzorze 3 1 1 Numer kodu CM 30338 CM 30365 SR 95001 ER 95003 R -C6H5 -CeHg H H Pozycja podstaw- nikai CeH4-X 4 5 4 4 X H H H 4wOCH3 A -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -Cl^Crij- Zasada: temp. top. °C (rozpuszczalnik) Sól: temp. top. °C (rozpuszczalnik) zasada: 98 (eter izopropylowy) dwuchlorowodorek: 214 (izopropanol) zasada: 1,54 (chro- matografowana) dwuchlorowodorek: 235 (izopropanol) dwuchlorowodorek, 1/2 H20 202 (izopropanol) dwuchlorowodorek 1 H20 1 2207 130 647 8 a) 3-(2-morfolinoetyloamino)-4-(4^metoksyieny- lo)-pirydazyna.Postepowano jaik w przykladzie I wychodzac z 3-chloro-4-(4-metoksyfenylo)-pirydazyny. Otrzy¬ many surowy produkt byl uzywany w etapie na- 5 stejpnym bez oczyszczania. b) SR 95050 " Roztwór 15 g otrzymanego powyzej produktu w 150 mil mieszaniny 2:1 (objetosciowo) 48% kwasu bromowodorowego i kwasu octowego ogrzewano io we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin. Nastepnie odparowano do suchosci. Bozostal brunatny olej który krystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru. Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu dwubromowodorek mial tempera- 15 ture topnienia 284°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych pirydazyny o wzorze ogólnym 3, w którym X 20 oznacza atom wodoru, nizszy rdnik alkilowy, niz¬ sza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksylowa, R oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy, hydroksy- fenylowy lub nizszy alkoksyfenylowy zas A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich soli far¬ maceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze 3-chloropirydazyne o wzorze 4, w którym ewentual¬ ne grupy hydroksylowe sa chronione, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5 w rozpuszczalniku or¬ ganicznym takim jak alkohol, w temperaturze po¬ miedzy 50°C a temperatura wrzenia rozpuszczalni¬ ka a nastepnie ewentualnie odslania sie chronione grupy hydroksylowe. 2. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu beztlenowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci mie¬ dzi jako katalizatora.Ar-0-NH-fl2 wzór 1 s • mór 2 ¦CHrCH2-ap Nibr 2a R-^ -NH-A-N 0 N" wzór 3 R^CHl N-N HtN-A-l^rp wzór 4 h/2Ór 5 ZGK 1761/1131/5 — 85 egz.Cena 100 zt PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych pochod¬ nych pirydazyny o wzorze ogólnym 3, w którym X 20 oznacza atom wodoru, nizszy rdnik alkilowy, niz¬ sza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksylowa, R oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy, hydroksy- fenylowy lub nizszy alkoksyfenylowy zas A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich soli far¬ maceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze 3-chloropirydazyne o wzorze 4, w którym ewentual¬ ne grupy hydroksylowe sa chronione, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5 w rozpuszczalniku or¬ ganicznym takim jak alkohol, w temperaturze po¬ miedzy 50°C a temperatura wrzenia rozpuszczalni¬ ka a nastepnie ewentualnie odslania sie chronione grupy hydroksylowe.
2. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu beztlenowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci mie¬ dzi jako katalizatora. Ar-0-NH-fl2 wzór 1 s • mór 2 ¦CHrCH2-ap Nibr 2a R-^ -NH-A-N 0 N" wzór 3 R^CHl N-N HtN-A-l^rp wzór 4 h/2Ór 5 ZGK 1761/1131/5 — 85 egz. Cena 100 zt PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL237809A1 PL237809A1 (en) | 1983-02-28 |
| PL130647B1 true PL130647B1 (en) | 1984-08-31 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982237809A PL130647B1 (en) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Process for preparing substituted derivatives of pyridazine |
| PL1982237808A PL137199B1 (en) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Method of obtaining amino derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982237808A PL137199B1 (en) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Method of obtaining amino derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (pl) |
| EP (2) | EP0072726B1 (pl) |
| JP (2) | JPS5877868A (pl) |
| KR (2) | KR890001569B1 (pl) |
| AR (2) | AR231441A1 (pl) |
| AT (2) | ATE12227T1 (pl) |
| AU (2) | AU548931B2 (pl) |
| CA (2) | CA1174240A (pl) |
| CS (2) | CS229940B2 (pl) |
| DD (2) | DD202549A5 (pl) |
| DE (2) | DE3269383D1 (pl) |
| DK (2) | DK148537C (pl) |
| EG (2) | EG15747A (pl) |
| ES (2) | ES514795A0 (pl) |
| FI (2) | FI72969C (pl) |
| FR (1) | FR2510998B1 (pl) |
| GR (2) | GR76430B (pl) |
| HU (2) | HU189166B (pl) |
| IE (2) | IE53387B1 (pl) |
| IL (2) | IL66408A (pl) |
| MA (2) | MA19562A1 (pl) |
| NO (2) | NO157102C (pl) |
| NZ (2) | NZ201518A (pl) |
| OA (2) | OA07175A (pl) |
| PH (1) | PH18545A (pl) |
| PL (2) | PL130647B1 (pl) |
| PT (2) | PT75350B (pl) |
| SU (2) | SU1140685A3 (pl) |
| YU (2) | YU172082A (pl) |
| ZA (2) | ZA825513B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| US4628088A (en) * | 1984-07-17 | 1986-12-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted pyridazines |
| EP0190563B1 (de) * | 1985-01-14 | 1989-08-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2642754B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-05-24 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2654727B1 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-03-27 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| EP1430033A4 (en) * | 2001-08-31 | 2004-12-15 | Univ Northwestern | ANTI-INFLAMMATORY AND PROTEIN-INK-INHIBITING COMPOSITION AND THEIR USE |
| AU2003246979B8 (en) * | 2002-08-13 | 2009-08-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Phenylpyridazine derivatives as ligands for GABA receptors |
| CA2589102C (en) * | 2004-11-02 | 2013-08-13 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods for using the compounds to treat inflammatory diseases |
| ES2441718T3 (es) * | 2004-11-02 | 2014-02-06 | Northwestern University | Compuestos de piridazina, composiciones y métodos |
| EP2063894B1 (en) * | 2006-04-28 | 2019-08-28 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
| WO2007127448A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| EP2015750A2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-01-21 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| RU2555969C1 (ru) * | 2014-07-09 | 2015-07-10 | Юлия Алексеевна Щепочкина | Керамическая масса для изготовления облицовочной плитки |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-07 FR FR8115380A patent/FR2510998B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 NO NO822510A patent/NO157102C/no unknown
- 1982-07-21 NO NO822509A patent/NO157861C/no unknown
- 1982-07-23 IE IE1778/82A patent/IE53387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1779/82A patent/IE53388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 GR GR68873A patent/GR76430B/el unknown
- 1982-07-26 GR GR68868A patent/GR76429B/el unknown
- 1982-07-27 IL IL66408A patent/IL66408A/xx unknown
- 1982-07-27 IL IL66409A patent/IL66409A/xx unknown
- 1982-07-29 AU AU86554/82A patent/AU548931B2/en not_active Ceased
- 1982-07-29 US US06/402,906 patent/US4508720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 AU AU86553/82A patent/AU548930B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 DE DE8282401424T patent/DE3269383D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825513A patent/ZA825513B/xx unknown
- 1982-07-30 AT AT82401425T patent/ATE12227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AT AT82401424T patent/ATE18216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825512A patent/ZA825512B/xx unknown
- 1982-07-30 EP EP82401425A patent/EP0072726B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 EP EP82401424A patent/EP0074863B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75350A patent/PT75350B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 PT PT75351A patent/PT75351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DE DE8282401425T patent/DE3262671D1/de not_active Expired
- 1982-08-02 MA MA19773A patent/MA19562A1/fr unknown
- 1982-08-02 MA MA19771A patent/MA19560A1/fr unknown
- 1982-08-03 CS CS825799A patent/CS229940B2/cs unknown
- 1982-08-03 CS CS825800A patent/CS229941B2/cs unknown
- 1982-08-04 EG EG82474A patent/EG15747A/xx active
- 1982-08-04 EG EG473/82A patent/EG15788A/xx active
- 1982-08-06 HU HU822542A patent/HU189166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 PL PL1982237809A patent/PL130647B1/pl unknown
- 1982-08-06 PH PH27679A patent/PH18545A/en unknown
- 1982-08-06 YU YU01720/82A patent/YU172082A/xx unknown
- 1982-08-06 ES ES514795A patent/ES514795A0/es active Granted
- 1982-08-06 FI FI822748A patent/FI72969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 NZ NZ201518A patent/NZ201518A/en unknown
- 1982-08-06 JP JP57137833A patent/JPS5877868A/ja active Pending
- 1982-08-06 ES ES514794A patent/ES514794A0/es active Granted
- 1982-08-06 HU HU822545A patent/HU190028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 FI FI822747A patent/FI72968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 PL PL1982237808A patent/PL137199B1/pl unknown
- 1982-08-06 OA OA57767A patent/OA07175A/xx unknown
- 1982-08-06 CA CA000408843A patent/CA1174240A/en not_active Expired
- 1982-08-06 CA CA000408844A patent/CA1179346A/en not_active Expired
- 1982-08-06 DK DK354382A patent/DK148537C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 AR AR290242A patent/AR231441A1/es active
- 1982-08-06 OA OA57768A patent/OA07176A/xx unknown
- 1982-08-06 NZ NZ201520A patent/NZ201520A/xx unknown
- 1982-08-06 DK DK354482A patent/DK148795C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 YU YU01718/82A patent/YU171882A/xx unknown
- 1982-08-06 SU SU823476698A patent/SU1140685A3/ru active
- 1982-08-06 JP JP57137832A patent/JPS5877867A/ja active Granted
- 1982-08-06 AR AR290243A patent/AR231637A1/es active
- 1982-08-06 SU SU823475704A patent/SU1138024A3/ru active
- 1982-08-07 KR KR8203557A patent/KR890001569B1/ko not_active Expired
- 1982-08-07 KR KR8203558A patent/KR880001624B1/ko not_active Expired
- 1982-08-09 DD DD82242359A patent/DD202549A5/de unknown
- 1982-08-09 DD DD82242356A patent/DD202715A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL130647B1 (en) | Process for preparing substituted derivatives of pyridazine | |
| KR880002710B1 (ko) | 4-메틸 6-페닐 피리다진 유도체의 제조방법 | |
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| PL137200B1 (en) | Method of obtaining derrivatives of pyridazine | |
| PT93060B (pt) | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PL143994B1 (en) | Process for manufacturing 4-cyanopyridazines | |
| PL92564B1 (pl) | ||
| JPS6144812A (ja) | Ｎ‐置換２‐アミノメチレン‐１，３‐インダンジオン類を含有する薬剤 | |
| SU707203A1 (ru) | 5=Диалкиламино-3-пиридил-1,2,4-триазолы,обладающие анальгетической активностью и способ их получени | |
| CS241093B2 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu | |
| DK149531B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-(3-oxo-4-morpholinyl)-ethylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR20090042959A (ko) | 벤조[1,2,3]티아디아진 유도체 | |
| PL81723B1 (pl) | ||
| PL94234B1 (pl) |