NO157861B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminopyridaziner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminopyridaziner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157861B NO157861B NO822509A NO822509A NO157861B NO 157861 B NO157861 B NO 157861B NO 822509 A NO822509 A NO 822509A NO 822509 A NO822509 A NO 822509A NO 157861 B NO157861 B NO 157861B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- effect
- phenyl
- aminopyridazines
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical class ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPRXQPBBHMSENE-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2-aminoethylamino)-5-methylpyridazin-3-yl]phenol dihydrobromide Chemical compound Br.Br.Cc1cc(nnc1NCCN)-c1ccc(O)cc1 KPRXQPBBHMSENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- GQSOZJPUDBYTHB-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1=C(C)C(NCCN(CC)CC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 GQSOZJPUDBYTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHGHYTVLKPZYEV-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)butane-1,4-diamine Chemical compound N1=C(NCCCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IHGHYTVLKPZYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDAFUCYIXLKN-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound N1=C(NCCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VIUDAFUCYIXLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)N=N1 XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004721 gamma keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- ZUDCSNNVEXBABY-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethyl-n-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C)C(NCCN(C)C)=NN=C1C1=CC=CC=C1 ZUDCSNNVEXBABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKLICXVGAUHHC-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(NCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CTKLICXVGAUHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTLDHYWCFITKP-UHFFFAOYSA-N n'-[6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=CN(NCCN)N1 HRTLDHYWCFITKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXNSIHPVPBXIA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=C(C)C(NCCNC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 FAXNSIHPVPBXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av aminopyridaziner med virkning på sentralnervesystemet, nedsatt toksisitet og stort sett uten krampefremkallende virkning og med den generelle formel
hvor R., er hydrogen, fenyl, eller C^-C^-alkyl,
1*2 er hydrogen eller fenyl,
R, er hydrogen, fenyl eller hydroksyfenyl,
A er en uforgrenet eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 karbonatomer, og
X er hydrogen eller C^-C4~alkyl samt syreaddisjonssalter derav.
I mange år er derivater av pyridazin blitt foreslått som legemidler. I mange tilfeller dreier det seg om substanser som er aktive på kretsløpsystemet og har særlig en blodtrykkned-senkende eller vasodilatorisk virkning. Sjeldnere er det blant pyridazinderivatene nevnt en antiinflammatorisk og analgetisk virkning. Fra fransk patentskrift 2.141.697 er det kjent en produktfamilie som har den generelle formel
hvor R, er hydrogen eller en lavere alkylgruppe,
Ar er en aromatisk rest,
R? er en gruppe
hvor n er 2 eller 3 og Y og Z er en lavere alkylgruppe, eller
sr et
heterocyklisk radikal.
Disse forbindelser er kjennetegnet ved en psykotropisk virkning av typen psykostimulerende virkning.
Et senere studium av forbindelsen hvor R, = CH3, Ar = fenyl
og R2 =
, som har fått den internasjonale
betegnelse "minaprin", har vist at det dreier seg om en ny psykotropisk virkning som man har benevnt "hemningsfjernende"
("desinhibitrice"), Dessuten viser det seg at dette produkt ved doser over 1000 mg/kg har krampefremkallende virkning.
Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse funnet at visse 3-aminopyridaziner har samme farmakologiske egenskaper som minaprin, men er mindre toksisk og er praktisk talt uten krampefremkallende virkning.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at et hensiktsmessig substituert 3-klorpyridazin omsettes med et amin med formelen I^N - A - NH - X, hvor X har den ovenfor angitte betydning i et løsningsmiddel, såsom en alkohol, ved en temperatur nær løsningsmidlets kokepunkt og i nærvær av en hydrogenkloridakseptor.
Reaksjonstiden varierer fra
noen timer til flere dager avhengig av de reaktanter som anvendes. Dersom reaksjonen viser seg å være for langsom kan den kata-lyseres ved tilsetning av et lite kvantum kobberpulver.
Reaksjonen utføres i nærvær av en syreakseptor for å binde saltsyren som dannes. Oftest anvendes det et overskudd av aminet.
Isolering av forbindelsen (I) utføres ved å oppta den i vann og ekstrahere den i et egnet løsningsmiddel, såsom etylacetat.
Forbindelsene (I) kan omdannes til salt på vanlig måte ved innvirkning av syren på en varm oppløsning av basen, hvorved løsningsmidlet velges slik at saltet krystalliserer ved av-kj øling.
3-klorpyridazinene som anvendes som utgangsmaterialer fremstilles ved omsetning av tilsvarende 3-2H-pyridazoner under innvirkning av et overskudd av fosforoksyklorid. 3-2H-pyridazoner, hvorav visse er kjente, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, såsom ved omsetning av. hydrazin med y-ketonsyrer eller aktive derivater av disse.
Oppfinnelsen vil i det etterfølgende bli nærmere belyst ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1
3-( 2- aminoetylamino- 4- metyl- 6- fenylpyridazin ( hydroklorid)
(CM 30099)
En blanding av 4,1 g 3-klor-4-metyl-6-fenylpyridazin og 10 g 1,2-diaminoetan ble kokt med tilbakekjøling under en inert atmosfære (argon).
Reaksjonsutviklingen ble fulgt ved å underkaste en prøve av reaksjonsblandingen tynnsjiktskromatografi.
Etter at klorderivatet var totalt forsvunnet, ble over-skuddet av aminet fjernet ved inndamping til tørr tilstand. For å fjerne de siste spor av amin ble resten opptatt to ganger i etanol, og det ble inndampet til tørr tilstand.
Hydroklorid: Den fremstilte hygroskopiske base ble løst
i metanol, og det ble tilsatt 1,1 ekvivalenter gassformet hyd-rogenklorid. Ved tilsetning av vannfri eter ble hydrokloridet utfelt. Det krystalliserte med 3 molekyler vann, smp. 255°C.
Ved å arbeide på samme måte, men erstatte 1,2-diaminoetan med 1,3-diaminopropan ble 3-(3-aminopropylamino)-4-metyl-6-fenylpyridazin (CM30486) oppnådd som hvitt, hygroskopisk pulver, som ble isolert i form av dihydrokloridet som krystalliserte med 1 molekyl vann, smp. 160°C med dekomponering.
På samme måte ble det med 1,4-diaminobutan oppnådd 3-(4-aminobutylamino)-4-metyl-6-fenylpyridazin (CM30487) som et hvitt, hygroskopisk pulver som ble isolert i form av dihydrokloridet som krystalliserte med 1 molekyl vann, smp. 150°C med dekomponering .
Eksempel 2
3-( 2- metylaminoetylamino)- 4- metyl- 6- fenylpyridazin ( SR 95029)
Fremgangsmåten i eksempel 1 ble fulgt, men 1,2-diaminoetan ble erstattet med en ekvivalent mengde l-amino-2-metyl-aminoetan.
Ved samme behandling ble det ønskete produkt isolert i form av dihydroklorid, smp. 252°C.
Eksempler 3- 6
Fremgangsmåten i eksempel 1 ble fulgt, men ved å variere substituentene i 3-klorpyridazinet 1 og/eller aminet 2 som ble anvendt som utgangsmaterialer ble det oppnådd forskjellige forbindelser (I) som er angitt i tabell I.
Eksempel 7
3-( 2- aminoetylamino)- 4- metyl- 6-( 4- hydroksyfenylpyrazin)
(dihydrobromid) (SR 95073)
(I) R1 = CH3, R2 = H, R3 =
A = (CH2)2, X = H a) 2-( 2- aminoetylamino)- 4- metyl- 6-( 4- metoksyfenyl) pyridazin.
Fremgangsmåten i eksempel 1 ble fulgt, men 3-klor-4-metyl-6-fenylpyridazin ble erstattet med en ekvivalent mengde 3-klor-4-metyl-6-(4-metoksyfenyl)pyridazin. Det angitte produkt ble derved oppnådd i oljeaktig form.
b) SR 95073 15 g av det ovenfor fremstilte produkt ble kokt med til-bakekjøling i 6 timer i 150 ml av en blanding av 48 prosentig hydrobromsyre og eddiksyre i volumforholdet 2:1. Det ble inndampet til tørr tilstand, hvorved det ble tilbake en brunlig olje som krystalliserte i en blanding av etanol og eter.
Etter rekrystallisasjon i vandig etanol smeltet dihydro-bromidet ved 284°C.
Produktene ifølge oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske forsøk for å bestemme deres virkning på sentralnervesystemet samt deres toksisitet.
Akutt toksisitet
Produktene som skulle undersøkes ble administrert intraperitonealt i økende doser på 10 mus. Dødeligheten som ble forårsaket av de testede produkter ble notert i 24 timer etter administreringen av produktet.
Ut fra de oppnådde resultater ble for hver av de testede produkter LD^q, dvs. den dose som forårsaker at 50% av de under-søkte dyr døde, bestemt.
Under samme forsøk ble også produktets krampefremkallende terskeldose, dvs. den minste dose hvor det begynner å vise seg en krampevirkning, studert.
De oppnådde resultater er angitt i tabell II. I denne tabell er det for sammenliknings skyld medtatt 3 kjente produkter :
Tallene i tabell II viser at produktene ifølge oppfinnelsen har mye mindre toksisitet og krampefremkallende virkning enn de kjente produkter.
Antidepressiv virkning
Desperasjonsreaksj on
Denne test ble utført med hunmus, CDI (Charles River) som veide 18-23 g, ifølge den metode som er beskrevet av Porsolt (Archives Internationales de Pharmacodynamie, Vol 229, 1977,
p. 327-336).
Prinsippet ved testen er følgende: Når en mus er anbrakt i en trang beholder, som er fylt med vann, spreller den etter 2-4 minutter, blir ubevegelig og flyter på magen med krum rygg og med bakføttene trukket opp under kroppen, og den gjør ingen bevegelser som er nødvendige for å holde hodet over vannet. Det er reaksjonen som benevnes "desperasjonsreaksjonen".
Visse psykotropiske midler, særlig de antidepressive midler, forlenger tidsrommet hvor musen spreller.
Følgende fremgangsmåte ble valgt:
Produktene som skulle testes ble administrert intraperitonealt 1 time før testen. Før testen ble dyrene anbrakt i en trang (10 cm x 10 cm x 10 cm) beholder, som var fylt med vann til en høyde av 6 cm, hvorved vannets temperatur var 24+2°C. Dyrene fikk være 6 minutter i vannet, og tidsrommet hvor dyret var ubevegelig mellom det andre og det sjette minutt ble målt. Jo
kortere dette tidsrom er, desto aktivere er substansen.
Hver substans ble testet på 10 mus. Resultatene er gjennomsnittet av minst to forsøk.
Motstand mot ptosis forårsaket av reserpin
Denne test, som er beskrevet av Gouret i Journal de Phar-macologie (Paris), Vol 4 (1), 1973, p. 105-128 utføres med hunmus CDI (Charles Riber) som veier 20 + 1 g. Reserpin medfører ptosis 1 time ette:r intravenøs administrering. Visse antidepre-sjonsmidler motvirker ptosis.
Følgende fremgangsmåte ble valgt:
Substansene som skulle testes ble administrert intraperitonealt. Reserpin ble samtidig administrert intravenøst i en dose på 2 mg/kg. 1 time etter administreringen av reserpin ble antallet dyr som ikke hadde ptosis notert.
Denne test utføres med 10 mus, og resultatene er uttrykt som prosent dyr som ikke oppviser ptosis og er gjennomsnittet av minst to forsøk.
Resultater som er oppnådd med produktene ifølge oppfinnelsen er vist i tabell III. Som sammenlikning er det likeledes angitt de resultater som ble oppnådd,de tre kjente produkter Minaprine, CM 30070 og 30071.
Av tabellene I, II og III fremgår det at forbindelsene ifølge oppfinnelsen under ett har en antidepressiv virkning av samme størrelsesorden som minaprine.
I forhold til minaprine og særlig i forhold til CM 30070 og CM 30071 er produktene ifølge oppfinnelsen meget mindre tok-siske og praktisk talt uten krampefremkallende virkning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen'kan således anvendes terapeutisk ved alle sykdommer i den psykomotoriske adferd.
De kan blant annet forskrives for skjult depresjon hos voksne, for alvorlige depresjonstilstander, for depresjon hos gamle samt for vanskeligheter med hukommelse og alderdomssvek-kelse. Produktene kan administreres oralt eller ved injeksjon. De farmasøytiske preparater kan være faste eller flytende og foreligge i form av tabletter, geler, granulater, stikkpiller eller injiserbare preparater.
Doseringen kan variere i høy grad, særlig med hvilken type og hvor alvorlig den sykelige tilstand som skal behandles er samt av administreringsmåten. Hos voksne ligger den ved oral administrering som oftest mellom 0,010 og 0,500 g, eventuelt fordelt over flere inntagelser.
Ved hjelp av et eksemel kan det antydes fremstilling av følgende galeniske preparat:
Gelatinøs pille
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av aminopyridaziner med virkning på sentralnervesystemet, nedsatt toksisitet og stort sett uten krampefremkallende virkning og med den generelle formelhvor er hydrogen, fenyl, eller C^-C^-alkyl, R2 er hydrogen eller fenyl, R^ er hydrogen, fenyl eller hydroksyfenyl, A er en uforgrenet eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 karbonatomer, og X er hydrogen eller C^-C^-alkyl samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et hensiktsmessig substituert 3-klorpyridazin omsettes med et amin med formelen H2N - A - NH - X, hvor X har den ovenfor angitte betydning i et løsningsmiddel, såsom en alkohol, ved en temperatur nær løsningsmidlets kokepunkt og i nærvær av en hydrogenkloridakseptor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822509L NO822509L (no) | 1983-02-08 |
| NO157861B true NO157861B (no) | 1988-02-22 |
| NO157861C NO157861C (no) | 1988-06-01 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822509A NO157861C (no) | 1981-08-07 | 1982-07-21 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminopyridaziner. |
| NO822510A NO157102C (no) | 1981-08-07 | 1982-07-21 | Analogifremgangsmte til fremstilling av terapeutisk aktivt 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822510A NO157102C (no) | 1981-08-07 | 1982-07-21 | Analogifremgangsmte til fremstilling av terapeutisk aktivt 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (no) |
| EP (2) | EP0072726B1 (no) |
| JP (2) | JPS5877867A (no) |
| KR (2) | KR890001569B1 (no) |
| AR (2) | AR231637A1 (no) |
| AT (2) | ATE18216T1 (no) |
| AU (2) | AU548931B2 (no) |
| CA (2) | CA1179346A (no) |
| CS (2) | CS229940B2 (no) |
| DD (2) | DD202715A5 (no) |
| DE (2) | DE3262671D1 (no) |
| DK (2) | DK148537C (no) |
| EG (2) | EG15788A (no) |
| ES (2) | ES8305738A1 (no) |
| FI (2) | FI72968C (no) |
| FR (1) | FR2510998B1 (no) |
| GR (2) | GR76430B (no) |
| HU (2) | HU190028B (no) |
| IE (2) | IE53387B1 (no) |
| IL (2) | IL66409A (no) |
| MA (2) | MA19560A1 (no) |
| NO (2) | NO157861C (no) |
| NZ (2) | NZ201520A (no) |
| OA (2) | OA07176A (no) |
| PH (1) | PH18545A (no) |
| PL (2) | PL137199B1 (no) |
| PT (2) | PT75350B (no) |
| SU (2) | SU1138024A3 (no) |
| YU (2) | YU172082A (no) |
| ZA (2) | ZA825512B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| CA1218655A (en) * | 1983-01-28 | 1987-03-03 | Kathleen Biziere | Process for the preparation of pyridazine derivatives having a psychotropic action |
| US4628088A (en) * | 1984-07-17 | 1986-12-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted pyridazines |
| EP0190563B1 (de) * | 1985-01-14 | 1989-08-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| FR2642754B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-05-24 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2654727B1 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-03-27 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| US20030176437A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-09-18 | D.M. Watterson | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death |
| EP1532120B1 (en) * | 2002-08-13 | 2009-01-14 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| ES2441718T3 (es) | 2004-11-02 | 2014-02-06 | Northwestern University | Compuestos de piridazina, composiciones y métodos |
| WO2006050359A2 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| CN101754762A (zh) | 2006-04-28 | 2010-06-23 | 西北大学 | 用于治疗神经炎症性疾病的包含哒嗪化合物的制剂 |
| US20100168120A1 (en) * | 2006-04-28 | 2010-07-01 | Neuromedix Inc. | Salts of pyridazine compounds |
| EP2015750A2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-01-21 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| RU2555969C1 (ru) * | 2014-07-09 | 2015-07-10 | Юлия Алексеевна Щепочкина | Керамическая масса для изготовления облицовочной плитки |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-07 FR FR8115380A patent/FR2510998B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 NO NO822509A patent/NO157861C/no unknown
- 1982-07-21 NO NO822510A patent/NO157102C/no unknown
- 1982-07-23 IE IE1778/82A patent/IE53387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1779/82A patent/IE53388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 GR GR68873A patent/GR76430B/el unknown
- 1982-07-26 GR GR68868A patent/GR76429B/el unknown
- 1982-07-27 IL IL66409A patent/IL66409A/xx unknown
- 1982-07-27 IL IL66408A patent/IL66408A/xx unknown
- 1982-07-29 US US06/402,906 patent/US4508720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 AU AU86554/82A patent/AU548931B2/en not_active Ceased
- 1982-07-29 AU AU86553/82A patent/AU548930B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 ZA ZA825512A patent/ZA825512B/xx unknown
- 1982-07-30 PT PT75350A patent/PT75350B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 EP EP82401425A patent/EP0072726B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 EP EP82401424A patent/EP0074863B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825513A patent/ZA825513B/xx unknown
- 1982-07-30 AT AT82401424T patent/ATE18216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DE DE8282401425T patent/DE3262671D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 AT AT82401425T patent/ATE12227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DE DE8282401424T patent/DE3269383D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75351A patent/PT75351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 MA MA19771A patent/MA19560A1/fr unknown
- 1982-08-02 MA MA19773A patent/MA19562A1/fr unknown
- 1982-08-03 CS CS825799A patent/CS229940B2/cs unknown
- 1982-08-03 CS CS825800A patent/CS229941B2/cs unknown
- 1982-08-04 EG EG473/82A patent/EG15788A/xx active
- 1982-08-04 EG EG82474A patent/EG15747A/xx active
- 1982-08-06 YU YU01720/82A patent/YU172082A/xx unknown
- 1982-08-06 OA OA57768A patent/OA07176A/xx unknown
- 1982-08-06 OA OA57767A patent/OA07175A/xx unknown
- 1982-08-06 SU SU823475704A patent/SU1138024A3/ru active
- 1982-08-06 DK DK354382A patent/DK148537C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 YU YU01718/82A patent/YU171882A/xx unknown
- 1982-08-06 PL PL1982237808A patent/PL137199B1/pl unknown
- 1982-08-06 CA CA000408844A patent/CA1179346A/en not_active Expired
- 1982-08-06 ES ES514795A patent/ES8305738A1/es not_active Expired
- 1982-08-06 NZ NZ201520A patent/NZ201520A/xx unknown
- 1982-08-06 JP JP57137832A patent/JPS5877867A/ja active Granted
- 1982-08-06 AR AR290243A patent/AR231637A1/es active
- 1982-08-06 DK DK354482A patent/DK148795C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 AR AR290242A patent/AR231441A1/es active
- 1982-08-06 JP JP57137833A patent/JPS5877868A/ja active Pending
- 1982-08-06 HU HU822545A patent/HU190028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 NZ NZ201518A patent/NZ201518A/en unknown
- 1982-08-06 PL PL1982237809A patent/PL130647B1/pl unknown
- 1982-08-06 FI FI822747A patent/FI72968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 HU HU822542A patent/HU189166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 FI FI822748A patent/FI72969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 CA CA000408843A patent/CA1174240A/en not_active Expired
- 1982-08-06 SU SU823476698A patent/SU1140685A3/ru active
- 1982-08-06 PH PH27679A patent/PH18545A/en unknown
- 1982-08-06 ES ES514794A patent/ES8305737A1/es not_active Expired
- 1982-08-07 KR KR8203557A patent/KR890001569B1/ko active
- 1982-08-07 KR KR8203558A patent/KR880001624B1/ko active
- 1982-08-09 DD DD82242356A patent/DD202715A5/de unknown
- 1982-08-09 DD DD82242359A patent/DD202549A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157861B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminopyridaziner. | |
| SI9300452A (en) | Substituted thiazolidinedione derivates | |
| US2878264A (en) | Substituted amino alcohols | |
| CH648553A5 (de) | Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| SI20473A (sl) | Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila | |
| US4535165A (en) | Substituted diazoles and thiazoles | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| NO145791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| HU189608B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
| JPH04247082A (ja) | 新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物 | |
| US4472387A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
| EP0144845B1 (en) | Indolylacetic acid derivatives and preparations containing same for medical treatments | |
| CA2000247A1 (fr) | Derives de methyl-4 ¬(phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl -5| thiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques, en contenant | |
| KR900003301B1 (ko) | 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법 | |
| MXPA04006716A (es) | Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares. | |
| SU784763A3 (ru) | Способ получени производных 6- метокси-2-ацетилнафтилоксима или их хлоргидратов | |
| CH633541A5 (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines | |
| PT86513B (pt) | Processo de preparacao de inibidores de dopamina-beta-hidroxilase | |
| JPH0217185A (ja) | チエニル‐ピペラジノン、その製造方法及びその使用方法 | |
| US4482568A (en) | Inhibition of alcohol metabolism by tetramethylene sulfoxides | |
| CH625249A5 (en) | Process for the preparation of imidazothiazole derivatives | |
| JPS6032628B2 (ja) | シクロヘキサノール誘導体 | |
| RU2045521C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов | |
| US3485924A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for reducing appetite in animals | |
| KR800001314B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제법 |