DK148537B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyridazinforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyridazinforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148537B DK148537B DK354382A DK354382A DK148537B DK 148537 B DK148537 B DK 148537B DK 354382 A DK354382 A DK 354382A DK 354382 A DK354382 A DK 354382A DK 148537 B DK148537 B DK 148537B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- acceptable salts
- analogue
- preparation
- pharmaceutical acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 7
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ZUDCSNNVEXBABY-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethyl-n-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C)C(NCCN(C)C)=NN=C1C1=CC=CC=C1 ZUDCSNNVEXBABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical class ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPRXQPBBHMSENE-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2-aminoethylamino)-5-methylpyridazin-3-yl]phenol dihydrobromide Chemical compound Br.Br.Cc1cc(nnc1NCCN)-c1ccc(O)cc1 KPRXQPBBHMSENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- GQSOZJPUDBYTHB-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1=C(C)C(NCCN(CC)CC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 GQSOZJPUDBYTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- YKRYWHZLNMDTRV-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(NCCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YKRYWHZLNMDTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- YUNISNGIGFBFJU-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)butane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(NCCCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YUNISNGIGFBFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKLICXVGAUHHC-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(NCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CTKLICXVGAUHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMHUBFCZZSUJPT-UHFFFAOYSA-N n'-(4-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCNC1=NN=CC=C1C1=CC=CC=C1 PMHUBFCZZSUJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDRHDXSMPNPAMQ-UHFFFAOYSA-N n'-(5-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=NC(NCCN)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 BDRHDXSMPNPAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KALMSEOPWTVCIF-UHFFFAOYSA-N n'-(6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=NC(NCCN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KALMSEOPWTVCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQRHIONXVHNRNR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C)C(NCCNC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 BQRHIONXVHNRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)N=N1 XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001270 Allium sibiricum Nutrition 0.000 description 1
- LHBIYVKJPZQBQY-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCNC=1N=NC(=CC1C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.NCCNC=1N=NC(=CC1C)C1=CC=CC=C1 LHBIYVKJPZQBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- QSNBLILTHBVCSM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-(4-methyl-6-phenyl-1H-pyridazin-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC1=CN(NCCNC)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 QSNBLILTHBVCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- IHGHYTVLKPZYEV-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)butane-1,4-diamine Chemical compound N1=C(NCCCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IHGHYTVLKPZYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDAFUCYIXLKN-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound N1=C(NCCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VIUDAFUCYIXLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTLDHYWCFITKP-UHFFFAOYSA-N n'-[6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=CN(NCCN)N1 HRTLDHYWCFITKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-aminopyridazinforbin- delser med den almene formel i 148537 R0 R-, y/1 R3"\ / -NH-A-NH-X (I)
N=N
5 hvor én af substituenterne R^, R2 og R^ betyder en phenyl-eller hydroxyphenylgruppe, medens de to andre betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, A betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, og X betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbon-10 atomer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Disse forbindelser har virkning på centralnervesystemet.
Det er kendt, at pyridazinderivater har farmakologiske virkninger. I en lang række tilfælde drejer det sig om forbindelser, der påvirker det cardiovasculære system og især har 15 hypotensiv eller vasodilatorisk virkning. I sjældnere tilfælde er der omtalt antiinflammatorisk og analgetisk virkning af pyridazinderivaterne. Endelig er der i fransk patentskrift nr. 2.141.697 beskrevet en række forbindelser med formlen /1 20 Ar—// \\—NH-R2
N=N
hvor Rj betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe, Ar betyder en aromatisk gruppe, og R2 betyder gruppen /1 — (CH2) ~—N'T / hvor n er 2 eller 3, og Y og Z betyder en lavere alkylgruppe, eller—N betyder en heterocy- 2 148537 disk gruppe.
Det karakteristiske ved disse forbindelser er en psycho-trop virkning af den psychostimulerende type.
Nærmere undersøgelser med den forbindelse, hvor R^'bety-5 der CHg, Ar betyder phenyl, og R2 betyder -CH2-CH2—Nd, der har fået den internationale fællesbetegnelse "Minaprine", har vist, at det drejer sig om en psychotrop virkning af en ny type, der betegnes som "des-inhibitorisk" virkning. I doser på over 100 mg/kg peroralt 10 viser dette produkt sig i øvrigt at have convulsiv virkning.
Det har nu vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 3-aminopyridazinforbindelser har samme farmakologiske egenskaber som "Minaprine", samtidig med at de er mindre toksiske og praktisk taget uden convulsiv 15 virkning.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at man omsætter et til forbindelserne I svarende substitueret 3-chlorpyridazin med en amin med formlen H2N-A-NH-X i et opløsningsmiddel, såsom en 20 alkohol, ved en temperatur omkring opløsningsmidlets kogetemperatur og i nærværelse af en hydrogenchlorid-acceptor, hvorpå man eventuelt omdanner en dannet forbindelse (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Omsætningen mellem det substituerede 3-chlorpyridazin og 25 aminen H2N-A-NH-X gennemføres som nævnt i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, ved en temperatur omkring opløsningsmidlets kogetemperatur. Reaktionens varighed varierer fra nogle timer til flere dage, afhængigt af de anvendte reaktionsdeltageres karakter. Når omsætningen 30 viser sig at være for langsom, kan den katalyseres ved tilsætning af en ringe mængde kobberpulver.
3 148537
Omsætningen gennemføres i nærværelse af en hydrogenchlorid-acceptor til binding af det dannede hydrogenchlorid. Oftest anvendes et overskud af aminen som hydrogenchloridaccep-tor.
5 Isoleringen af forbindelsen (I) kan gennemføres ved optagelse i vand og ekstraktion med et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat.
Forbindelserne (I) kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte på traditionel måde ved indvirkning af en syre på 10 en varm opløsning af basen, idet opløsningsmidlet vælges således, at saltet krystalliserer ved afkøling.
De 3-chlorpyridaziner, der anvendes som udgangsforbindelser, er fremstillet ud fra tilsvarende 2H-3-pyridazoner ved indvirkning af et overskud af phosphoroxychlorid. 2H-3-Pyridazoner-15 ne, hvoraf nogle er kendte, kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, såsom indvirkning af hydrazin på γ-ketonsyrer eller aktiverede derivater deraf.
Nedenstående eksempler tjener til illustrering af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
20 Eksempel 1 3-(2-Aminoethylamino)-4-methyl-6-phenylpyridazin (hydro-chlorid) (CM 30099)_
(I) R± = CH3, R2 = H, R3 = A = (CH2^ 2' X = H
En blanding af 4,1 g 3-chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin og 25 10 g 1,2-diaminoethan opvarmes til tilbagesvaling under en indifferent atmosfære (argon).
Reaktionens udvikling følges, idet der udtages en prøve af reaktionsblandingen, der underkastes tyndtlågschromato-grafi.
-- 4 148537 Når det chlorerede derivat er fuldstændigt forsvundet, inddampes overskuddet af amin til tørhed. Til fjernelse af de sidste spor af amin optages remanensen to gange i ethanol, og der inddampes til tørhed.
5 Hydrochlofid: Den på denne måde fremkomne hygroskopiske base, opløses i methanol, og der tilsættes 1,1 ækvivalent gasformigt hydrogenchlorid. Ved tilsætning af vandfri ether udfælder hydrochloridet, Det krystalliserer med 3 molekyler_ vand. Smp.: 255°C.
1,0 Når der gås frem på samme måde,, men 1,2-diaminoethanet erstattes med 1,3-diaminopropan, opnås 3-(3-amino-propylamino)--4-methyl-6-phenyl-pyridazin (CM 30486) som et hydroskopisk . hvidt pulver, der isoleres i form af dihydrochloridet, som krystalliserer med 1 molekyle vand. Smp.: 160°C (sønder-15 deling)..
Med 1,4-diaminobutan opnås på samme måde 3-(4-aminobutylamino)--4-methyl-6-phenylpyridazin (CM 30487) som et hygroskopisk hvidt pulver, der isoleres i form af dihydrochloridet, som krystalliserer med 1 molekyle vand. Smp.: 150°C (sønderdeling).
20 Eksempel 2 2-(2-Methylamino-ethylamino)-4-methyl-6-phenylpyridazin (SR 95029)_ - _
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, idet 1,2-diaminoethanet erstattes med en ækvivalent mængde l-amino-2-methyl-25 aminoethan.
Ved samme behandling opnås det ønskede produkt isoleret i form af dihydrochloridet. Smp.: 252°C.
5 148537
Eksempel 3-6 Når der gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde, men idet substituenterne i 3-chlorpyridazinerne 1 og/eller i diaminerne 2, der anvendes som udgangsforbindelser, varieres, 5 fremkommer de forskellige forbindelser (I), der er sammenstillet i tabel I.
Tabel I
^2
R3 —^/ ^—NH—A —NH2 N=N
Salt
Kodenr. ^ R2 R3 A Smeltepunkt °C
10 SR 95002 -JT\ Η H -(CEL·),- Dihydrochlorid \=/ Δ Δ (1 mol vand)
Smp.: 191°C
-CH„-CH- Blanding af de SR 95030 -CH3 h -f> k, -CH-CEL·- (1/2 mol vand)
' Smo.: 271°C
CH3 SR 95085 Η Η --(CH9)9- Dihydrochlorid
\=/ z Smp.: 170°C
SR 95086 Η " y y H -(CH„)„- Dihydrochlorid
\=/ Smp.: 200°C
Eksempel 7 15 3-(2-Amino-ethylamino)-4-methyl-6-(4-hydroxyphenyl)-pyridazin (dihydrobromid) (SR 95073)_
(I) R-j^ = CH3; R2 = H; R3 = A - (CH2)2; X = H
6 148537 a) 2-(2-Amino-ethylamino)-4-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-pyrid- azin_.______
Der. gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde, idet 3-chlor--4-methyl-6-phenylpyridazinet erstattes med en ækvivalent 5 mængde 3-chlor-4-methy1-6-(4-methoxyphenyl)-pyridazin. På. denne måde fremkommer det ønskede produkt i form af en olie.
b) SR 95073
En opløsning af 15 g af det ovenfor fremstillede produkt i 150 ml af en 2:l-blanding (volumen/volumen) af 48%'s hydro-10 genbromidsyre og eddikesyre opvarmes til tilbagesvaling i 6 timer.
Der inddampes til tørhed. Der bliver en brunlig olie tilbage, der krystalliserer i en blanding af ethanol og ether.
Efter omkrystallisation fra vandig ethanol smelter dihydro-15 bromidet ved 284°C.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser underkastes farmakologiske forsøg til bestemmelse af deres aktivitet på centralnervesystemet og deres toksicitet.
Akut toksicitet 20 Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonsealt i stigende doser til grupper på 10 mus. Den dødelighed, der bevirkes af forsøgsforbindelserne, noteres i de første 24 timer efter forbindelsens indgift.
Ud fra de opnåede resultater bestemmes DL^q, dvs. den dosis, 25 der fremkalder døden hos 50% af forsøgsdyrene, for hver af forsøgsforbindelserne.
I løbet af samme forsøg noteres ligeledes den convulsive tærskeldosis af forbindelsen, dvs. den minimale dosis, ved hvilken en convulsiv aktivitet begynder at manifestere sig.
7 148537
De fremkomne resultater er sammenstillet i tabel II. I denne tabel er der til sammenligning medtaget følgende tre kendte forbindelser.
CH- / /_^ // \\_U H_NH-CH2CH2 — N 0 Minaprine (DCI) \zZJ N=N \ / CH3 5 II \\ _// n—NH-CH2CH2 CM 30071 W/ N—N X CH3 ch3 i-\ I-( C'2H5 // \\_// \\-NH-CH2CH2-CM 30070 \=J N=-N C2H5
De i tabel II angivne tal viser, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en meget 10 lavere toksicitet og en meget ringere convulsiv aktivitet ende de tilsvarende sammenligningsforbindelser.
8 148537
Tabel II Toksicitet
Convulsiv tærskeldosis
Forbindelse DL5Q (mg/kg, i.p.) (mg/kg, i.p.)
Minaprine 63 (52-77) 35 5 CM 30070 80 (61-106) 60 CM 30071 118 (101-139) 100 CM 30099 >200 200 CM 30486 >200 >200 CM 30487 >200 >200 10 SR 95002 a<150 100 SR 95029 >200 200 SR 95030 >200 >200 SR 95073 >200 >200 SR 95085 >200 >200 15 SR 95086 >200 >200
Antidepressiv aktivitet "Despair reaction"
Dette forsøg gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer fra 18 til 23 g, ved den af Porsolt (Ar-20 chives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336) beskrevne metode.
Forsøgsprincippet er som følger: Når en mus anbringes i en snæver beholder, der er fyldt med vand, spræller den, indtil den efter 2-4 minutters forløb holder op med at sprælle og 25 flyder på maven med krum ryg og bagpoterne trukket op under sig, og den gør kun nogle nødvendige bevægelser for at holde sit hoved over vandet. Det er den såkaldte håbløshedsreak-tion (despair reaction).
Visse psychofarmaka, især de antidepressive midler, forlænger 30 det tidsrum, hvor musen spræller.
9 148537 Følgende forsøgsprotokol anvendes: Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonæalt 1 time før forsøget. Ved forsøget anbringes dyrene i en snæver beholder (10 x 10 x 10 cm), der er fyldt med vand i en højde på 6 cm, idet vandets tempera-5 tur er 24 - 2°C. Dyrene holdes i vandet i 6 minutter, og man måler det tidsrum, hvor dyret er ubevægeligt, mellem det 2. og det 6. minut. Jo kortere dette tidsrum er, desto mere aktiv er forbindelsen.
Hver forbindelse undersøges på en gruppe på 10 mus. Resulta-10 terne er gennemsnittet af mindst to forsøg.
Antagonisme mod reserpin-induceret ptosis
Dette forsøg, der er beskrevet af Gouret (Journal de Pharma-cologie (Paris), 1973, £ (1), 105-128), gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer 20-1 g. Reser-15 pinet fremkalder ptosis 1 time efter dets intravenøse indgift. Visse antidepressive midler modvirker denne ptosis.
Følgende forsøgsprotokol vælges: Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonæalt. Reserpinet indgives samtidigt intravenøst i en dosis på 2 mg/kg. 1 time efter reserpinets ind-20 gift registreres det antal dyr, der ikke fremviser ptosis.
Dette forsøg gennemføres med grupper på 10 dyr, og resultaterne er udtrykt som procentdel dyr, der ikke fremviser ptosis, og de er gennemsnittet af mindst to forsøg.
De resultater, der er opnået med de ved fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, er angivet i"tabel III. Til sammenligning er der ligeledes angivet resultater, der er opnået med de tre kendte forbindelser,
Minaprine, CM 30070 og CM 30071.
148537 ίο
Tabel III
_Antidepressiv aktivitet_
Forbin- Antagnoisme mod reserpin- "Mfærdsmæssig håbløshed" delse -induceret ptosis
Minaprine DEso = ^ mg/kg (4-7) 10 mg/kg: -35% 5 CM 30070 DE50 “ 50 25 ra9/kg: inaktiv CM 30071 DE50 2150 mg/kg 10 mg/kg: inaktiv «baj* CM 30099 DE^g =16 mg/kg (14-18) 10 mg/kg: -50% CM 30486 DE50 ~ 10 mg/kg 10 mg/kg: -20%*
Det fremgår af tabel II og III, at de forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende op-10 findelse, generelt har en antidepressiv aktivitet af samme størrelsesorden som den antidepressive aktivitet af Minaprine .
I forhold til Minaprine og især CM 30070 og CM 30071 er de forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 15 den foreliggende opfindelse, meget lidt toksiske og har praktisk taget ingen convulsiv aktivitet.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan således anvendes til behandling ved alle forstyrrelser i den psychomotoriske adfærd.
20 De kan bl.a. ordineres ved maskeret depression hos voksne, ved alvorlige depressive tilstande, ved depression hos gamle såvel som ved hukommelsesforstyrrelser og ved alderdomssvækkelse . Forbindelserne kan indgives ad oral vej eller som injektioner. De terapeutiske præparater kan være faste 25 eller flydende og f.eks. foreligge i form af tabletter, ge-latinøse piller, granuler, suppositorier eller injicerbare præparater.
Ϊ48537 11
Doseringen kan variere inden for vide grænser, især i afhængighed af arten og sværhedsgraden af den lidelse, der skal behandles, samt af indgiftsmåden. Ved oral indgift til voksne ligger den oftest mellem 0,010 og 0,500 g, eventuelt opdelt 5 i flere doser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380 | 1981-08-07 | ||
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK354382A DK354382A (da) | 1983-02-08 |
| DK148537B true DK148537B (da) | 1985-07-29 |
| DK148537C DK148537C (da) | 1986-01-13 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354482A DK148795C (da) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DK354382A DK148537C (da) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyridazinforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354482A DK148795C (da) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (da) |
| EP (2) | EP0072726B1 (da) |
| JP (2) | JPS5877868A (da) |
| KR (2) | KR890001569B1 (da) |
| AR (2) | AR231441A1 (da) |
| AT (2) | ATE12227T1 (da) |
| AU (2) | AU548931B2 (da) |
| CA (2) | CA1174240A (da) |
| CS (2) | CS229940B2 (da) |
| DD (2) | DD202549A5 (da) |
| DE (2) | DE3262671D1 (da) |
| DK (2) | DK148795C (da) |
| EG (2) | EG15747A (da) |
| ES (2) | ES514795A0 (da) |
| FI (2) | FI72968C (da) |
| FR (1) | FR2510998B1 (da) |
| GR (2) | GR76430B (da) |
| HU (2) | HU189166B (da) |
| IE (2) | IE53388B1 (da) |
| IL (2) | IL66408A (da) |
| MA (2) | MA19560A1 (da) |
| NO (2) | NO157861C (da) |
| NZ (2) | NZ201518A (da) |
| OA (2) | OA07176A (da) |
| PH (1) | PH18545A (da) |
| PL (2) | PL130647B1 (da) |
| PT (2) | PT75351B (da) |
| SU (2) | SU1138024A3 (da) |
| YU (2) | YU172082A (da) |
| ZA (2) | ZA825512B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| US4628088A (en) * | 1984-07-17 | 1986-12-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted pyridazines |
| DE3664772D1 (en) * | 1985-01-14 | 1989-09-07 | Boehringer Ingelheim Kg | 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2642754B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-05-24 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2654727B1 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-03-27 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| EP2264014A1 (en) * | 2001-08-31 | 2010-12-22 | Université Louis Pasteur | Substituted pyridazines as anti-inflammatory agents and protein kinase inhibitors |
| EP1532120B1 (en) * | 2002-08-13 | 2009-01-14 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| WO2006050389A2 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds, compositions and methods |
| EP1812007B1 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-07 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| WO2007127448A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| WO2007127474A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| US20090325973A1 (en) * | 2006-04-28 | 2009-12-31 | Watterson D Martin | Formulations containing pyridazine compounds |
| RU2555969C1 (ru) * | 2014-07-09 | 2015-07-10 | Юлия Алексеевна Щепочкина | Керамическая масса для изготовления облицовочной плитки |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-07 FR FR8115380A patent/FR2510998B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 NO NO822509A patent/NO157861C/no unknown
- 1982-07-21 NO NO822510A patent/NO157102C/no unknown
- 1982-07-23 IE IE1779/82A patent/IE53388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1778/82A patent/IE53387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 GR GR68873A patent/GR76430B/el unknown
- 1982-07-26 GR GR68868A patent/GR76429B/el unknown
- 1982-07-27 IL IL66408A patent/IL66408A/xx unknown
- 1982-07-27 IL IL66409A patent/IL66409A/xx unknown
- 1982-07-29 US US06/402,906 patent/US4508720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 AU AU86554/82A patent/AU548931B2/en not_active Ceased
- 1982-07-29 AU AU86553/82A patent/AU548930B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 PT PT75351A patent/PT75351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 EP EP82401425A patent/EP0072726B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 AT AT82401425T patent/ATE12227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DE DE8282401425T patent/DE3262671D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 DE DE8282401424T patent/DE3269383D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825512A patent/ZA825512B/xx unknown
- 1982-07-30 EP EP82401424A patent/EP0074863B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75350A patent/PT75350B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AT AT82401424T patent/ATE18216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825513A patent/ZA825513B/xx unknown
- 1982-08-02 MA MA19771A patent/MA19560A1/fr unknown
- 1982-08-02 MA MA19773A patent/MA19562A1/fr unknown
- 1982-08-03 CS CS825799A patent/CS229940B2/cs unknown
- 1982-08-03 CS CS825800A patent/CS229941B2/cs unknown
- 1982-08-04 EG EG82474A patent/EG15747A/xx active
- 1982-08-04 EG EG473/82A patent/EG15788A/xx active
- 1982-08-06 JP JP57137833A patent/JPS5877868A/ja active Pending
- 1982-08-06 ES ES514795A patent/ES514795A0/es active Granted
- 1982-08-06 YU YU01720/82A patent/YU172082A/xx unknown
- 1982-08-06 OA OA57768A patent/OA07176A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822542A patent/HU189166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 CA CA000408843A patent/CA1174240A/en not_active Expired
- 1982-08-06 PL PL1982237809A patent/PL130647B1/pl unknown
- 1982-08-06 CA CA000408844A patent/CA1179346A/en not_active Expired
- 1982-08-06 YU YU01718/82A patent/YU171882A/xx unknown
- 1982-08-06 AR AR290242A patent/AR231441A1/es active
- 1982-08-06 DK DK354482A patent/DK148795C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 SU SU823475704A patent/SU1138024A3/ru active
- 1982-08-06 FI FI822747A patent/FI72968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 JP JP57137832A patent/JPS5877867A/ja active Granted
- 1982-08-06 AR AR290243A patent/AR231637A1/es active
- 1982-08-06 NZ NZ201518A patent/NZ201518A/en unknown
- 1982-08-06 PH PH27679A patent/PH18545A/en unknown
- 1982-08-06 PL PL1982237808A patent/PL137199B1/pl unknown
- 1982-08-06 DK DK354382A patent/DK148537C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 OA OA57767A patent/OA07175A/xx unknown
- 1982-08-06 NZ NZ201520A patent/NZ201520A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822545A patent/HU190028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 FI FI822748A patent/FI72969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 SU SU823476698A patent/SU1140685A3/ru active
- 1982-08-06 ES ES514794A patent/ES514794A0/es active Granted
- 1982-08-07 KR KR8203557A patent/KR890001569B1/ko not_active Expired
- 1982-08-07 KR KR8203558A patent/KR880001624B1/ko not_active Expired
- 1982-08-09 DD DD82242359A patent/DD202549A5/de unknown
- 1982-08-09 DD DD82242356A patent/DD202715A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148537B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyridazinforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JP2004359676A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| DK148654B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| SI20473A (sl) | Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| AU2021328979A9 (en) | Pyrazole boronic acid compound, pharmaceutical composition containing same, and uses thereof | |
| US4472387A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
| FR2539741A1 (fr) | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent | |
| EP0114850A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
| KR900003301B1 (ko) | 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법 | |
| FR2499991A1 (fr) | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| IE62011B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| DK158738B (da) | 5-(omega-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridinderivater og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser | |
| JPS61158980A (ja) | ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物 | |
| NO813107L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. | |
| JPH11506470A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| SU1087520A1 (ru) | Соли производных 1,2,4-оксадиазина,про вл ющие свойства регул торов де тельности сердечно-сосудистой системы и диуретиков | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| PL161565B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL | |
| DK149530B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| JPH0447678B2 (da) | ||
| NO158872B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater. | |
| IE48883B1 (en) | Antithrombotic therapeutic composition | |
| CS199247B2 (cs) | Způsob výroby nových l-(2-Az-imidazolinyl)-2,2-diarylcyklopropanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |