NO813107L - Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet.

Info

Publication number
NO813107L
NO813107L NO813107A NO813107A NO813107L NO 813107 L NO813107 L NO 813107L NO 813107 A NO813107 A NO 813107A NO 813107 A NO813107 A NO 813107A NO 813107 L NO813107 L NO 813107L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
methylimidazole
maleate
compounds
Prior art date
Application number
NO813107A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Howard Baggaley
Eric Alfred Watts
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO813107L publication Critical patent/NO813107L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling
av nye imidazoler som har antidepressiv aktivitet.
I J.C.S. Perkin I, s. 1670, 1975, er det beskrevet fremstilling av en gruppe av imidazoler med følgende formel
(A):
hvor X er 0 eller S og R har et område av verdier. Det finnes
i det nevnte artikkel, ingen antydning om at forbindelsene av formel (A) kan-ha farmasøytisk nytte.
Forbindelsene av formel (A) hvor R er hydrogen og X
er enten -CH2~0- eller -CH2-CH2-0- er kjente forbindelser
som vist i US-patentskrift nr. 3 534 061 og Bull. Soc. Chim.
Fr. 1976 (11-12, Pt. 2), 1861-4. Det finnes heller ikke i disse publikasjoner noen antydning om at disse, forbindelser kunne ha farmasøytisk aktivitet.
Britisk patent søknad nr... 2018136A åpenbarer at forbindelser av formel (B):
hvor
(i) A er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppen med 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, og R er naftyl, tetra-hydronaftyl, heterocyklyl, aryltio, arylalkyltio, aryloksy, arylalkyloksy, arylhydroksymetylen, arylkarbonyl, arylalkyl-karbonyl, alkyloksy, alkyltio eller cykloalkyl eller cyklo-alkenyl med 4-9 karbonatomer som er substituert med en annen gruppe enn en hydrokarbongruppe; (ii) A er en -SC^-gruppe, og R er en aryl- eller en heterocyklylgruppe; (iii) A er en kjemisk binding og R er en heterocyklyl-eller substituert fenylgruppe, eller (iv) A er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1, 2 eller 3 karbonatomer og R er halogensubtituert fenyl;
eller et•farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av et slikt imidazol er nyttige ved behandling eller profylakse av
tromboemboliske tilstander.
Britisk patentsøknad nr. 2038821A åpenbarer at forbindelser av formel (C):
hvor:
R er N02, CN, S<0>2NH2, ' C1-C4-alkanoyl', C02R2, CH2C02R2, OCH2C02R<2>, CONHR3 , C^CONHR3 , OC.H2CONHR<3>, CON(R4)2, CH2CON(R<4>)2, OCH2CON(R<4>)2,NHR<5>, CB^NHR5, tetrazolyl, CH2~tetrazolyl og OCH2-tetrazolyl-;
R<1>er H, C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy eller halogen;
R<2>er H eller C1~C4-alkyl;
R<3>er H,, C-^-C^-alkyl, C-^-^-alkanoyl, C-^- C^ -alkylsulf onyl, CN, benzoyl eller benzensulfonyl;
idet fenylringen i benzoyl- eller benzensulfonylgruppene eventuelt er substituert med en eller flere C^-C^-alkyl-, C,-C.-alkoksy- eller CF^-grupper eller halogenatomer; hver
R er C-^-C^-alkyl eller, to grupper R sammen med nitrogen-atomet som de er knyttet til/danner en pyrrolidino-, piperi-dino- eller morfolinogruppe;"
5
R er H, C-^-C^alkanoyl, C1~C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C^-C4-alkylkarbamoyl;
og n er 2 eller 3;
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssålter derav og bioforløpere for disse; er istand til selektivt å inhibere innvirkning av tromboksan-syntetase-enzymet uten i særlig grad å inhibere innvirkning av prostacyklin-syntetase- eller cyklo-oksygenase-enzymene.
BRD-off.skrift nr. 2836330 åpenbarer en forbindelse av formel (D):
for anvendelse som et farvestoff-mellomprodukt.
En klasse av alkylimidazoler er nå oppdaget som har nyttige sinns-modifiserende, for eksempel anti-depressiv, aktivitet.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
A er en alkylengruppe med 2-6 kjede-karjoonatomer, idet ett eller to av disse kjede-karbonatomer kan være forgrenet med en eller to C^_^-alkylgrupper;
R^representerer hydrogen, eller en.eller flere halogen, C^_4-alkyl7C^_4~alkoksy eller CF^; og
R2representerer C^_^-alkyl'.
Forbindelsene av formel (I) er gjerne i form av sine syreaddisjohssalter.
Konvensjonelle organiske eller uorganiske syrer kan anvendes for dannelse.av addisjonssaltene, for eksempel fosfor-syre, saltsyre, bromhydrogensyre, eddiksyre, melkesyre, sitr-n-syre, vinsyre, propionsyre, metansulfonsyre og maleat.
A kan passende være -(CH2)2-,~^CH2^3~eller -(CH2)4-, mer passende -(CH2)2~eller -(CH2)3-, fortrinnsvis -(CH2)2-. Hvis A er forgrenet, så er normalt bare ett karbon i kjeden forgrenet, og forgreninge- vil være ved en eller to m.etyl-grupper. A er helst rettkjedet.
Egnede eksempler på eventuelle fenylsubstituenter R^inkluderer klor, brom og jod; metyl og etyl; metoksy og etoksy; og CF^.
Ofte vil fenylandelen, når den er substituert, være mono-eller di-substituert. Spesielt egnede fenylsubstituenter inkluderer alkyl, for eksempel metyl, og halogen, for eksempel klor. Mest anvendelig vil Rx representere.di-halogen-substitus j on, for eksempel di-klor-siibstitus jon . Spesielt passende vil R^ representere to substituenter, i henholdsvis 2- og 4-posisjon.
Passende eksempler på R2inkluderer metyl og etyl, for-
trinnsvis metyl. Fortrinnsvis vil R2være i 2-posisjon.
Av det som 'er sagt ovenfor, vil det forstås at én spesielt nyttig undergruppe av forbindelser innen formel (I) har formel
(II) :
hvor A' er ~(CH2) - hvor n er 2 eller 3, idet denne alkylen-kjede kan være forgrenet med en eller to metylgrupper.
Egnede og foretrukne eksempler på de variable i formel (II)^er som beskrevet ovenfor i forhold til de tilsvarende variable i formel (I).
Som eksempel kan nevnes at fenyl gjerne er usubstituert, eller mono- eller di-substituert med halogen eller alkyl.
Innen formel (II) er det en. spesielt::foretrukken"undergruppe av forbindelser av formel (II)<1>:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
I formel (II)1 er passende og foretrukne verdier for og R2som beskrevet for formel (I).
Spesielt egnet i.formel (II)<1>er fenyl disubstituert med halogen; eller mono-substituert med halogen og mono-substituert med alkyl. Fortrinnsvis er fenyl i formel (II)' 2- og 4-di-substituert med halogen, for eksempel klor og/eller brom.
En foretrukken forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har formel (II)":
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan anvendes ved behandling, av mentale forstyrrelser, for eksempel depressjon. De vil normalt bli administrert i form av farmasøytiske preparater. Et slikt preparat omfatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptab.edt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
De farmasøytiske preparater kan være i en form som er egnet for oral eller for parenteral bruk. Generelt kreves injiserbare former for nødhjelp mens orale former foretrekkes for profylakse eller vedlikeholds-terapi.
Injiserbare former kan være i form av faste stoffer for oppløsning i sterilt vann eller akseptable oljer. Fortrinnsvis omfatter dette injiserbare preparat medikamentet i saltform, eventuelt sammen med konvensjonelle formulerihgshjelpemidler, såsom akseptable konserveringsmidler, puffere og lignende.
Passende orale former inkluderer tabletter og ikapsler:..
Tabletter inkluderer medikamentet sammen med konvensjonelle additiver, for eksempel smøremidler, smuldremidler, bindemidler, fyllstoffer og lignende. Kapsler kan være av hvilket.som helst konvensjonelt materiale, for eksempel hård gelatin, og kan inneholde konvensjonelle■additiver såvel som medikamentet.
Normalt vil medikamentet bli anvendt i en dose på
0,1 mg/kg/dag til 20 mg/kg/dag som enkelt- eller multippel-doser. Normalt vil- individuelle doseringsenheter inneholde fra 1 mg til 1 000 mg, fortrinnsvis 2 mg til 750 mg.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av depressjon, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av en forbindelse som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
En fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formel (I) omfatter å omsette en forbindelse av formel (III): hvor Q er en gruppe som er- lett fortrengbar av et .nuklofilt sentrum, og A er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (IV), eller et salt derav:
Egnede grupper Q inkluderer konvensjonelle lett utredende grupper, for eksempel Cl, Br, I, .O.SC^.CH^/ O.SC^Ph og
'0.S02C6H4CH3.
Foretrukne grupper Q inkluderer Br og 0.SC^CgH^CH^• Forbindelser av formel (I) fremstilles-fortrinnsvis ved omsetning av et fenoksyalkylbromid av formel (V):
og natriumsaltet av et imidazol av formel (IV)..
Slike reaksjoner utføres vanligvis i inerte organiske løsningsmidler, for eksempel n-butanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende, ved en ikke-ekstrem temperatur.. Spesielt godt egnede temperaturer for reaksjonen inkluderer'lett forhøyede temperaturer, for eksempel 20-140°C og fortrinnsvis 50-120°C.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I), omfattende å omsette en forbindelse av formel (VI): med et salt av en forbindelse av formel (VII):
De variable grupper i forbindelsene av formlene (VI) og
(VII) er'som definert ovenfor.
Denne andre reaksjon i henhold til oppfinnelsen utføres gjerne under betingelser som er beskrevet ovenfor- for den første reaksjon..
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
■ 1~( 4'- klorfenoksyetyl)- 2- metyl- imidazol
p-klorfenol (32,0 g, 0,25 mol) ble oppløst under røring
i 30 ml vann som inneholdt natriumhydroksyd"(10 g, 0,25 mol)
og tilsatt dråpevis til overskudd- tilbakeløpende etylendibromid .
(94 g, 0,5 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer, avkjølt og ekstrahert i eter (3 x 150 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vaske-t med vann, tørket over Na^ SO^, filtrert og inndampet til tørrhet slik at man fikk en olje. Fraksjonering under redusert trykk ga p-klorfenoksy-■etylbromid (26,24 g, 4 6 %) i form av en farveløs olje kpn0, 98-106°o C.
2-metylimidazol (4,1 g, 0,05 mol) ble oppløst' i 40 ml dimetylformamid. Natriumhydrid (2,3 g av en 60 vekt% dispersjon i olje) (ekvivalent med 1,4 g, 0,058 ml) ble tilsatt porsjonsvis under røring. 4-klorfenoksyetylbromid (13,5 g, 0,058 mol) i 25 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på vannbad (100°C) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet i vakuum til en beige-farvet olje. Denne olje' ble oppløst i eter og filtrert for fjerning av utfelt natriumbromid. Eterfiltratet ble inndampet i vakuum slik at man fikk en brun olje (8,00 g) .
En løsning i eter ble behandlet med eter-hydrogenklorid slik at man fikk hydrokloridet (5 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 152-154°C.
Ytterligere karakteriserende data
Funnet: C, 52,68; H, 5,00; N, 9,93; Cl, 25,95. C12H14N20C12krever: C, 52,74; K, 5,12; N, 10,26 og Cl, 26,00 %.
Eksempel , 2
1-( 4'- klorfenoksypropyl)- 2- metylimidazol
32 g 4-klorfenol, 101 g 1*, 3-dibrompropan og 10 g natriumhydroksyd ble oppvarmet i 30 ml vann på en måte som beskrevet i eksempel 1, slik at man fikk 37 g 4-klorfenoksypropylbromid
i form av en olje, kp~ - 128-134°C.
■ ^0,2 mm
2-metylimidazol (4,1 g, JD,05 mol), 4-klorfenoksypropylbromid (14,5 g, 0,058 mol) og natriumhydrid (2,3 g av eri 60 % dispersjon i olje, ekvivalent med 1,4 g, 0,058 mol) i 70 ml dimetylformamid ble omsatt på en måte som beskrevet i eksempel 1 slik at man fikk tittelforbindelsen (10 g), renset ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd.
En løsning i eter ble behandlet med eter-hydrogenklorid slik at man fikk hydrokloridet (7,9 g), smp. 166-168°C.
Ytterligere karakteriserende data
FUnnet: C, 54,36; H, 5,85; N, 9,49; Cl, 24,76. Ci3Hi6N2OC12krever: C, 54,3.6; H, 5,57; N, 9,76 og Cl, 24 , 74 %.
Eksempel 3
1- ( 4 ' - klorf enoksybutyl) - 2- mety-' limidazol
16 g 4-klorfenol, 53,9 g 1,4-dibrombutan og 5 g natriumhydroksyd ble oppvarmet i 15 ml vann slik som det er beskrevet i eksempel 1 slik at man fikk 16 g 4-klorfenoksybutylbromid.
2-metylimidazol (4,1 g, 0,05 mol), 4-klorfenoksybutylbromid (16 g, 0,058 mol) og natriumhydrid (2,3 g av en 60 vekt% dispersjon i olje, ekvivalent med 1,4 g, 0, 058 mol) ble-omsatt i 75 ml dimetylformamid slik som beskrevet i eksempel 1, slik at man fikk tittelforbindelsen i form av en brun olje som. krystalliserer til et gult fast stoff.
En løsning i eter ble behandlet med eter-hydrogenklorid slik at man fikk hydrokloridet (6,7 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 138-140°C.
Ytterligere karakteriserende data
Funnet: C, 55,74; H, 5,98; N, 9,01; Cl, 23,52.■ .C14H18N2OCl2
krever: C, 55,81; H, 5,98; N, 9,30 og Cl, 23,58 %.
Eksempler ' 4 til 9
Følgende forbindelser ble fremstilt ved metoder som var analog dem som allerede er beskrevet i de foregående eksempler:
Eksempel 8
1- ( 2', 4'- diklorfenoksyetyl)- 2- metylimidazol
For fullstendighets skyld angis den fulle kjemiske fremstilling av denne forbindelse nedenunder.
En løsning av 2-metylimidazol (10,60 g,- 0,13 mol) i 60 ml tørt DMF ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (7,2 g, 0,15 mol av 50 % dispersjon i olje') i 20 ml tørt DMF under en atmosfære av nitrogen. Etter 15 minutter ble én løsning av 2,4-diklorfenoksyetylbromid (40,5 g, 0,15 mol) i 70 ml tørt DMF tilsatt dråpevis, i løpet av 30 minutter ved romtemperatur. 'Den resulterende suspensjon ble omrørt i ytterligere 3,5 timer ved 100° og deretter inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble vasket med petroleter (3 x 100 ml).og deretter fordelt mellom 1000 ml eter og 800 ml vann, og det resulterende faststoff ble.fjernet ved filtrering. Denne . filter-rest ble oppløst i diklormetan, vasket med vann og tørket (Na2S04). Inndampning i vakuum .ga tittelforbindelsen i form av et farveløst faststoff (24 , 77 g, 61 %) .
T (CDCI3): 2,67- 3,47 (5H, m, imidazol + aromatiske protoner);
5,73 (4H, br, s, OCH2.CH2N); og 7,60 (3H, s, CH3).
En porsjon på 22,54 g i 100 ml kokende aceton ble behandlet med 9,65 g maleinsyre i 100 ml kold aceton og det resulterende utfellingsprodukt (28,83 g) fjernet ved filtrering. ' Rekrystalli-sering ut fra aceton ga 1-(2',4'-diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazol-monohydrogenmaleat (22,23 g, 69 %).
smp.. 145,-147 , 5°
Funnet: C, 49,94; H, 4,20; N, 7,20;Cl, 18,5<3.><C>15<H>16<N>2<0>5C12krever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23 og Cl, 18,31 %.
Eksempel 10
l-( 3', 4'- diklorfenoksyetyl)- 2- metylimidazol
En løsning av 3,4-diklorfenol (2,7 g, 16,6 mmol) i 50 ml vann som inneholdt en ekvivalent natriumhydroksyd ble omrørt ved 25° og etylenoksyd ledet gjennom løsningen. Etter 30 minutter ble den resulterende . suspensjon ekstrahert med eter (3 x 50 ml) og det kombinerte organiske sjikt vasket med 50 ml vann og tørket (MgS04).Inndampning i vakuum ga 2-(3',4'-diklorfenoksy)etan-l-ol i form av en olje (2,2 g, 65 %).
En løsning av den ovenfor beskrevne alkohol (2,2 g, 10 mmol) i 50 ml tørt pyridin ved 0° ble behandlet med p-toluensulfonyl-klorid (4,04 g, 20 mmol) og den resulterende løsning anbrakt i kjøleskap i 18 timer. Blandingen ble hellet ned på en blanding av is og vann og omrørt slik at man fikk tosylatet i form av et
hvitt fast stoff (3,30 g, 87 %).
De ovenfor beskrevne tosylat (3,30 g, 9 mmol), 2-metylimidazol (0,69 g, 8,5 mmol) og natriumhydrid (0,27 g av en 80 % dispersjon i olje, ekvivalent med 9 mmol), i 60 ml tørt dimetylformamid ble omsatt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 slik at man fikk tittelf<o>rbindelsen i form av et fast stoff (2,1 g, 88 %) . Dette ble omdannet til hydroklorid-saltet og rekrystallisert ut fra etanol/eter.
(Utbytte: 1,3 g, 48 %), smp. 208-210°.
Funnet: C, 47,12; H, 4,41 og N, 9,21.<C>12<H>13<N>2<0>C13
■krevet: C, 46,82; H, 4,22 og N, 9,10 %.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og renset som .monomaleat-salter.
Eksempel 11 R ± = 3,5-diCl
1-(31,51-diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 125-128° (fra aceton/eter).
Funnet: C, 49,69; H, 4,06; N, 7,09; Cl, 18,30. C16<H>16<N>2<0>5C12krever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23 og Cl, 18,31■%.
T (d6DMSO): 2,30-2,96 (5H, m, aromatisk); 3,92 (2H, s, maleat) ; 5, 34-5 ,70 (4l-I, m, 2 x CH2); 7,34 (3H, s, CH3).
Eksempel 12 R = 2,3-diCl
1-(2 •'.,31-diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 106-110° (fra metanol/eter).
Funnet: C, 4 9 , 43 ; H, 3,98; N, 7,17; Cl, 18,16. C^H^N^C^ krever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23; og Cl, 18,31 %.
T(d<6>DMSO): 2,31-2,95 (5H, m, aromatisk); 3,95 (2H, s, maleat);
5,3 0-5,7 0 (4H, 2 x 2H,t, 2 x CH2); 7,3 2 (3H, s, CH3).
Eksempel 13 R- L = 2,5-diCl
1-(2',5<1->diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat,
smp. 97-100° (fra aceton).
Funnet: C, 49,33 ; H., 4,04; N, 6,92; Cl, 17,54. C16H16N2°5C12krever: C, 49, 63 ; H, 4,17; N, 7,23 og' Cl, 18,31 %.'
T (d<6>DMS0): 2,33-3,01 (5H, m, aromatisk); 3,90 (2H, s, maleat); 5 ,25-5, 65 (4H, 2 x 2H, t,; 2 x CH2); 7,31 (3H, s, CH3)..
Eksempel 14 R = 2,6-diCl 1- (2 1 ,6.' -diklorf enoksyetyl) -2-metylimidazolmaleat.
smp. 86-87° (fra aceton/eter).
Funnet: C, 4 9,14; H, 3,85; N, 7,10; Cl, 18,6<6.><C>l6<H>16<N>2°5Cl2krever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23; og Cl,.18,31 %.
f (d<6->DMS0):. 2,26-2,94 (5H, m, aromatisk); 3,91 (2H, s, maleat); 5,30-5,80 (4H, m, 2 x CH2); 7,35 (3H, s, CH3).
Eksempel 15 R^= 2,4 diBr
1-(2',4<1->dibromfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 147,5-149° (fra aceton).
Funnet: C, 40,27; H, 3,15; N, 5,76; Br, 33,69. ■ c16H16N2°5Br2krever: C, 40,36; H, 3,39; N, 5,88 og Br, 33,57 %.
r (d<6>DMSO): 2,16-2,60 (4H, m, C-3 + C-5 aromatisk + imidazol-ring); 2,93 (1H, d,' J 9Hz, C-6 aromatisk); 3,95 (2H, s, maleat); 5,30-5,75 (4H, m, 2 x CH2); og 7,32 (3H, s, CH3).
Eksempel 16 R1= 2-C1; 4-Br
1-(4<1->brom-2<1->klorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 148-149° (fra aceton).
Funnet: C, 44,21; H, 3,63; N, 6,42; Cl, 8,03;.Br, 18,10.<C>16H16N2°5<B>rC1 krever: c'4 4 , 52; -H, 3,74; N, 6,49; Cl, 8,21;
Br, 18,51 %.
T (d6DMS0) : '2 , 26-2 , 60 (4H, m., C-3 + C-5 aromatisk og imidazol-ring); 2,87 (1H, d, J 9Hz, C-6 aromatisk H); 3,89 (2H, s, maleat); 5,30-5,75 (4H, m, 2 x CH2) og 7,32 (3H, s, CH3).
Eksempel 17 R^ = 3,4,5-tri-Cl 1-(31,4', 5'-triklorfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 123-124° (fra aceton).
Funnet: C, 45, 40; H, 3,48; H, 6,56; Cl, 25,35. C, CN^0CC1 -,
16 15 2 b J krever.: C, .45, 58 ; H, 3,59; N, 6,64; og Cl, 25,22 %.
f (d<6>DMSO): 2,36 og 2,48 (2H, ABg J = 3Hz, imidazol H's); 2,66
(2H, s, C-2 + C-6 aromatisk); 3,93 (3H, s, maleat); 5,35-5,70
(4H, m, 2 x CH2) og 7,35 (3H,. s, CH3)..
Eksempel 18 R = 4-Gl, '2-Me
'1-(<4>'-klor-<2>1-met<y>lfenoks<y>etyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 111-112° (fra aceton)
Funnet: C, 5 5,4-0;. H, 5,10; N, 7/56, Cl, 9,68. • C^H^N^Cl krever: C, 55,60; H, 5,22; N, •7,64; og Cl, 9,66 %.
t (d6DMSO): 2,35'og 2,46 (2H, ABg J = 3 Hz, imidazol H's); 2,69-2,82 (2H, m, C-3 + C-5 aromatisk); 3,07 (1H, d, J 10Hz, C-6 aromatisk); 3,95 (2H, s, maleat); 5,34; 5,80 (4H,.m, 2 x CH2); 7,36 (3H, s, CH3); og 7,94 (3H, s, CH3"Ar).
Eksempel 19 R-j_ = 4-Cl; 3,5-1dCH3
1-(4<1->klor-3',5<1->dimetylfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 90-93° (fra aceton). Funnet: C, 56,59; H, 5,64; N, 6,96, Cl, 9,30. c18H2iN2°5C1 krever: : C, 56,77; H, 5,56; N, 7,36; Cl, 9,31 %.'
T (d<6>DMSO); 2,36 og 2,47 (2H, ABg, imidazol) 3 , 20 (2H, s,
C-2 + C-6 aromatiske H'er); 3,94 (2H, s, maleat); 5,39-5,80 (4H, m, 2 x CH2); 7,36 (3H, s, CH3); og 7,72 (6H, s, 2 x CH3-Ar).
Eksempel 20 R = H
1- (21-fenoksyetyl)-2-métylimidazol.
smp. 77-78° (fra eter/n-pentan)
Funnet: C, 71,12; H, 6,96; N, 13,82.-ci2<Hi>4<N>2<0>
krever1: C, 71,26; H, 6,98; og N, 13,8 5 %.
IT (CDC13): 2 , 52-3, 30 (7H, m, aromatisk + imidazol-H' er) ;
5,8 2 (4H, s, 2 x CH2) og 7,58 (3H, s, CH3).
Eksempel 21 R = 3 - CF3
1-(3<1->trifluormetylfenoksyetyl)-2-metylimidazolmaleat.
smp. 86-90° (fra aceton).
Funnet: C, 52,46; H, 4,33; N, 7,14. C17<H>17N205<F>3
krever: C, 52,85; H, 4,44; og N, 7,25 %.
T (d6DMSO); 2,26-2,50 (2H, ABg, imidazol); 2,45-2,85 (4H, m, aromatisk); 3,94 (2H, s, maleat); 5,30-5,6-5 (4H, m, 2 x CH2) og 7,33 (3H, s, CH3).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, og renset som maleat salter..
Eksempel 22 R±= 2,4-diCl, R2= 4(5)-CH3
1-(2',4'-diklorfenoksyetyl)-4(5)-metylimidazolmaleat ble fremstilt under anvendelse av 4(5)-metylimidazol og 2,4-diklorfenoksyetylbromid slik at man fikk en 67:33 blanding av de to 4(5) metylforbindeIser.
smp. 85-88° (fra aceton/eter.) .
Funnet: C, 49,07; H, 3,89; N, 7,05; Cl, 18,30. C,,H,„N»0CC10
lb lbZ d Zkrever: C, 49,63; H, 4,17; N, 7,23 og Cl, 18,31 %.
f(d<6>DMSO): 1,13 (1H, t, J 1Hz; C-2 imidazol H); 2,34-2,88 (4H, m, aromatisk); 3,92 (2H, s, maleat); 5,26-5,70 (4H, m,
2 x CH2) og 7,61.og 7,73 (3H, 2d, 4 og 5 CH3's).
Eksempel 23 R±= 2,4-diCl, R2= 2_C2H5
1-(2',4<1->diklorfenoksyetyl)-2-etylimidazolmaleat ble fremstilt under anvendelse av 2-etylimidazol og 2,4-diklorfenoksyetylbromid.
smp. 119-122° (fra aceton).
Funnet: C,. 50,81; H, 4,32; N, 6,89; Cl, 18,07. C17<H1>8<N>205C12krever: C, 50,89 ; H, 4,52; N, 6,98, Cl, 17,67
T (d6DMSO): 2,30-2,91 (5H, m, aromatisk + imidazol-protoner); 3,89 (2H, s, maleat); 5,25-5 ,70 (4H, m, 2 x CH'2); 6,77-7,10
(2H, q, CH2.CH3) og 8,68' (3H, t, CH^.CHj .
Eksempel 11, Prosess- variant
1-( 3', 5'- diklorfenoksyetyl)- 2- metylimidazol
En blanding av 2-metylimidazol- .(2 g, 24 mmol) , 15 ml dibrom-etan og 10 ml iseddik ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble tillatt å avkjøle og ble deretter hellet ned i 150 ml av 10 % vandig natriumhydroksyd. Ekstraksjon med eter
(2 x 100 ml) og^inndampning i vakuum ga 1- (2 1 -brometyl) -2-metylimidazol i form av en gul gummi (0,70 g).
^(00012); 5,70 'og 6,57 (2 x 2H, t, CH2.CH2Br).
En' løsning av 3,5-diklorfenol (650 mg, 3,68 mmol) i 10 ml tørt.dimetylformamid ble behandlet med 80 % natriumhydrid (120 mg, 4 mmol) under en atmosfære av nitrogen. Etter 15 minutter ble en løsning av den forannevnte gummi i 1:1 tørt dimetylformamid/- 'toluen (10 ml) tilsatt dråpevis og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, ble fortynnet med 100 ml etylacetat og løsningen vasket med 10 % vandig natriumhydroksyd (3 x 30 ml), 30 ml salt-vann og tørket (Na2S04). Inndampning i vakuum.ga en gul olje (0,33 g) som ble oppløst i. 50 ml etylacetat.' Den resulterende løsning ble ekstrahert med 50 ml av 5M saltsyre. Det vandige sjikts pH-verdi ble justert til 14 med 40 % vandig ratrium-hydroksyd, og ekstraksjon med etylacetat fjernet produktet. Rekrystallisasjon ut fra etylacetat ga tittelforbindelsen (0,14 g, 15 %), smp. 112-113°.
Funnet: M<+>270,0327. Kalk:-for C12H12N20C12 270,0325
f (CDCl^): 2,92-3,43 (5H, m, aromatisk + imidazol-protoher); 5,88 (4H, br s, 2.x CH2) og 7,60 (3H, s, CH3).
Ytterligere farmakologiske data
Farmakologiske test- metoder
Evnen hos de forbindelser som'fremstilles i henhold til oppfinnelsen, til å potensiere catékolaminer og 5-hydroksy-tryptamin ble undersøkt ved hjelp åv de nedenfor beskrevne metoder (1) og (2). Disse tester er indikative for anti-depressiv aktivitet.
De resultater som ble oppnådd i testene er vist
for eksemplene 4 til 9 og for eksemplene 10 til 23.
(1) Forhindring av reserpin- indusert■ hypotermi
Metoden til Sepncer i "Anti-Depressant Drugs: Proceedings . of the Ist International Symposium", s. 184-204. Ed. Garattini, S and Dukes MNG, Excerpta Med Foundation, Amsterdam, 1967, ble brukt. Grupper på 5 mus ble gitt orale doser av test-forbindelsen 24 timer, 18.timer og 2 timer før en intravenøs injeksjon av 1 mg/kg reserpin-base. De orale temperaturer hos musene ble målt umiddelbart før administrering av reserpinet og 6 timer etterpå. Middel-temperaturer for grupper som var gitt test-forbindelser, sammenlignes'med middel-temperaturene for de reserpiniserte kontrollprøver under, anvendelse av Students
■ t test. Forbindelser som forårsaker signifikant differanse på nivået p<0,05 ansees aktive i denne dose.
(2) Potensiering av effektene av 5- hydroksytryptofan
5 HTP-potensiering ble målt hos mus under anvendelse av potensieringen av den anti-konvulsive aktivitet av 5 HTP opp-rinnelig beskrevet av Buus Lassen J., (1975),.Psychopharmaco, 42, 21-6. Mus (10/gruppe) ble forhåndsbehandlet med de forbindelser som skulle undersøkes-, og fikk 30 sekunder senere en sub-terskel-nivå-dose av L-5 HTP (100 mg/kg ip). 30 minutter senere ble de utsatt for elektrosjokk, og sjokk-nivået (i V) som ble krevet for å forårsake tonisk ekstensor-^spasme hos 50 % av musene, ble bestemt for alle grupper.
Den dose av forbindelser som kreves for å øke forhøyelsen av elektrosjokk-terskeien på grunn av 5 HTP av 100 % bestemmes grafisk. (3) Noen av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har vist å være monoamin-oksidase-inhibitorer. (4) I andre initial-tester har forbindelsen av formel (II)":
vist seg å være en selektiv og reversibel inhibitor av A-formen av monoamin-o.ksi.dase. Forbindelsen viser seg også å
ha et lavt toksisitetsnivå. Det er også indikasjoner på at forbindelsen kan ha en nyttig forlenget varighet av virkningen.
LD^Q-verdien hos mus for forbindelsen er >900 mg/kg oralt. (5) Ikke i noen av de tester som her er rapportert ble det observert noen toksiske effekter.

Claims (6)

1.. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: A er en alkylengruppe med 2-6 kjede-karbonatomer, idet ett eller to av kjede-karbonatomene kan være forgrenet med en eller to C^^-alkylgrupper; representerer hydrogen, eller en eller flere halogen, G1 _4~ alkyl, C1 _4~ alkoksy eller CF^ ; og R^ representerer C^ _4~ alkyl/ karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel (III):
hvor Q er en gruppe som er lett fortrengbar av et nukleofilt ~s'én'trum7^b"g~A—og-R"^~~er^s om^d^rr n~er x~bvent or.", érxer-omsetrtTng av en forbindelse av formel (VI):
hvor R^ > A 0( 3 Q er som definert for formlene (III) og (IV), med et salt av en forbindelse av formel (VII):
hvor R^ er som definert for formel (III).
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor A' er -(CH2)' - hvor n'er 2 eller 3, hvor alkylen-kjeden kan være forgrenet med en eller to metyl-grupper og de andre variable er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakteri-, sert ved at fenyl er di-substituert med halogen og/eller alkyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at fenylsubstituentene er i 2- og 4-posisjon.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3 eller 4, karakterisert ved at A1 er -(CH^^--
6.F remgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 1-(2 <1> ,4'-diklorfenoksyetyl)-2-metylimidazol, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
NO813107A 1980-09-13 1981-09-11 Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. NO813107L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8029682 1980-09-13
GB8101924 1981-01-22
GB8109167 1981-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO813107L true NO813107L (no) 1982-03-15

Family

ID=27261008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO813107A NO813107L (no) 1980-09-13 1981-09-11 Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0049060A1 (no)
AU (1) AU7517481A (no)
DK (1) DK406781A (no)
ES (1) ES8301931A1 (no)
GB (1) GB2086885A (no)
GR (1) GR75820B (no)
NO (1) NO813107L (no)
PT (1) PT73642B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT377514B (de) * 1978-08-08 1985-03-25 Wellcome Found Verfahren zur herstellung von neuen imidazolderivaten und deren salzen
JPS61268674A (ja) * 1985-05-22 1986-11-28 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk フエノキシアルキルトリアゾ−ル類、その製法及び農園芸用殺菌剤
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
KR920701167A (ko) * 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
JPH07179457A (ja) * 1993-11-08 1995-07-18 Mitsubishi Chem Corp Ｎ−置換イミダゾール誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2705677A1 (de) * 1977-02-11 1978-08-17 Bayer Ag 2,4-dichlorphenyl-imidazolyl-aethanone(ole), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES505433A0 (es) 1983-01-01
ES8301931A1 (es) 1983-01-01
GB2086885A (en) 1982-05-19
PT73642A (en) 1981-10-01
EP0049060A1 (en) 1982-04-07
DK406781A (da) 1982-03-14
PT73642B (en) 1982-11-17
AU7517481A (en) 1982-03-25
GR75820B (no) 1984-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU766936B2 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
PL167294B1 (pl) S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL
WO2014165090A1 (en) Compounds for the treatment of tuberculosis
AU2002336311B8 (en) Bicyclic compound
CZ20004632A3 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2022535577A (ja) 癌を処置するためのｐｒｃ２阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン誘導体
NO313196B1 (no) Pyrimidinylpyrazol-derivat, og antitumormiddel inneholdende dette
US5356916A (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity
KR20000075697A (ko) 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘
NO813107L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet.
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
EP2280940A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
DK170279B1 (da) 3-substituerede l-aminoalkyl-lH-indol-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
CN110845486B (zh) 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
KR19980703022A (ko) 3-(비스-치환 페닐메틸렌)옥신돌 유도체
US4616017A (en) Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
US20030199560A1 (en) Bisaryl compound and medicament for cancer treatment comprising the same
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
US4499095A (en) Indolizine derivatives and their use in treating heart ailments
US4165374A (en) Thieno[3,2-c]pyridines
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US5962454A (en) Neovascularization inhibitor
EP1565456B1 (en) 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
TWI840723B (zh) 吡咯衍生物及製備方法和用途