PL167294B1 - S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL - Google Patents

S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167294B1
PL167294B1 PL91288901A PL28890191A PL167294B1 PL 167294 B1 PL167294 B1 PL 167294B1 PL 91288901 A PL91288901 A PL 91288901A PL 28890191 A PL28890191 A PL 28890191A PL 167294 B1 PL167294 B1 PL 167294B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
chloro
butanol
Prior art date
Application number
PL91288901A
Other languages
English (en)
Other versions
PL288901A1 (en
Inventor
Stephen J Ray
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL167294(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL288901A1 publication Critical patent/PL288901A1/xx
Publication of PL167294B1 publication Critical patent/PL167294B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupe fenylo- wa podstawiona 1 do 3 podstawników, z których kazdy jest wybrany niezaleznie sposród atomów chlorowców, grupy -CF 3 i -OCF 3, R 1 oznacza grupe C 1-C 4 alkilowa, R 2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C 4 alkilowa, a Y oznacza atom fluoru lub chlo- ru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R , R 1, R2 i Y maja wyzej podane znacznie, a kazdy Z 2 i Z 3 oznacza atom wodoru lub grupe, która moze byc selektywnie usunieta przez redukcje, pod warunkiem, ze oba Z 2 i Z3 nie oznaczaja jednoczes- nie atomów wodoru, poddaje sie redukcji, a naste- pnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmakologicznie sól. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych triazolu, które wykazują aktywność przeciwgrzybową.
Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 5-chlorowcopirymidynylo-4-(-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)alkenolu-2, które są użyteczne w leczeniu zakażeń grzybowych u zwierząt i ludzi.
Niektóre ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zostały ujawnione ogólnie w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89307920.2 (EP-A-0357241), ale żaden z nich nie został szczegółowo opisany ani nie został zilustrowany przykładem.
Stwierdzono obecnie, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają nieoczekiwanie wysoki poziom aktywności przeciwgrzybowej, zwłaszcza przeciw Aspergillus spp., który jest przyczyną ich wybitnie korzystnych właściwości farmakokinetycznych powodujących dłuższe okresy półtrwania (wartości t 1/2).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określa wzór 1, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród 1 2 atomów chlorowców, grupy -CF3 i -OCF3, R oznacza grupę C1-C4alkilową, R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4alkilową, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, które mogą mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli.
W powyższych określeniach występujących we wzorze 1 chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a grupy C3 i C4 Clkilowe mogą być proste lub rozgałęzione. Korzystnymi grupami alkilowymi są grupy metylowe i etylowe.
Przykłady R obejmują 2-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-bromo fenyl, 2-jodofenyl, 2-trójfluorornetylofenyl, 2,4-dwuchlorofenyl, 2,4-dwufluorofenyl, 2-chloro -4-fluorofenyl, 2-fluoro-4-chlorofenyl, 2,5-dwufluorofenyl, 2,4,6-trójfluorofenyl, 4-bromo-2,5-dwufluorofenyl i 2-trójfluorometoksyfenyl.
R oznacza korzystnie grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawnikami będącymi atomami chlorowca, bardziej korzystnie 1 lub 2 podstawnikami chlorowcowymi.
'Jeszcze bardziej korzystnym R jest grupa fenylowa podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu fluoru i chloru.
Korzystne, indywidualne rodzaje podstawnika R to grupa 2-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chlorofenylowa i 2,4-dwuchlorofenylowa.
Najkorzystniej R oznacza 2-fluorofenyl, 2,4-dwufluorofenyl, 2-chlorofenyl lub 2,4-dwuchlorofenyl .
2
Korzystnie R oznacza grupę metylową. Korzystnie R oznacza atom wodoru lub grupę mety1 2 lową, a najkorzystniej atom wodoru. Korzystnie R oznacza grupę metylową, a R oznacza atom 1 2 wodoru lub grupę metylową, a najkorzystniej R oznacza grupę metylową, a R oznacza atom wodoru. Korzystnie Y oznacza atom fluoru.
Dopuszczalnymi farmakologicznie solami związków o wzorze 1 są kwasowe sole addycyjne tworzone z kwasami, które dają nietoksyczne sole, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodo wodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian. W celu dokonania przeglądu odpowiednich farmakologicznie soli patrz Berge i wsp
J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19 (1977).
2
Jeżeli R we wzorze 1 jest takie samo jak R , to związki o wzorze 1 zawierają jedno centrum chiralności i istnieją jako para enancjomerów (racemat).
2
Jeżeli R i R są różne, to związki o wzorze 1 zawierają co najmniej dwa centra chiralności (*) 1 istnieją jako co najmniej dwie pary enancjomerów, czyli mają postać wzoru 1'.
Sposobem według wynalazku wytwarza się zarówno pojedyncze stereoizomery związków o wzorze 1 jak i ich mieszaniny. Rozdzielenia diastereoizomerów można dokonać znanymi zabiegami technicznymi, np. przez frakcjonowaną krystalizację, chromatografię albo wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) mieszaniny diastereoizomerycznej związku o wzorze 1 lub jego odpowiedniej soli lub pochodnej. Pojedynczy enancjomer związku o wzorze 1 można również otrzymać z odpowiedniego, optycznie czynnego związku wyjściowego albo przez rozdzielenie lub wysokosprawną chromatografię cieczową racematu z zastosowaniem odpowiedniego, chiralnego podłoża lub przez frakcjonowaną krystalizację soli diastereoizomerycznych otrzymanych przez reakcję
167 294 racematu z odpowiednim, optycznie czynnym kwasem, np. kwasem 1R-(-)- lub 1S-(+)-10-kamforosulfonowym.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mające konfigurację 2R,3S, czyli związki o wzorze 3.
Szczególnie korzystnymi, konkretnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są: 2R,3S-2-(2,4-dwufluorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2 i 2R,3S-2-(2,4-dwuchlorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2 oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
2
Związki o wzorze 1, w którym R, R , R i Y mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się zgodnie ze sposobem według wynalazku według schematu 1. We wzorach 1 i 2 występujących w sche12 2 3 macie R, R , R i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z i Z oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę, którą można selektywnie usunąć przez redukcję, pod warunkiem, 2e oba
3 2 podstawniki Z‘ i Z nie mogą oznaczać jednocześnie atomów wodoru. Korzystnie Z* jest taką grupą, która może być selektywnie usunięta przez redukcję, a Z oznacza atom wodoru. Korzystnie grupą, która może być selektywnie usunięta przez redukcję jest atom chlorowca (określona jako atom fluoru, chloru, bromu lub jodu), a najkorzystniej jest atomem chloru.
Jeżeli tą grupą jest atom chlorowca, korzystnie chloru, to korzystną metodą redukcji jest hydrogenoliza. W typowym sposobie postępowania związek o wzorze 2 poddaje się hydrogenolizie stosując odpowiedni katalizator, np. pallad na węglu, i odpowiedni rozpuszczalnik, np. etanol, ewentualnie w obecności dodatku odpowiedniej zasady, np. octanu sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od. pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicę zwrotną i pod ciśnieniem 100 do 500 kPa, ale zwykle reakcja przebiega zadowalająco w temperaturze bliskiej pokojowej i pod ciśnieniem zbliżonym do atmosferycznego.
3
Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym jeden z podstawników Z i Z oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza grupę, która może być selektywnie usunięta przez redukcję, mogą być dogodnie otrzymane w sposób przedstawiony na schemacie 2. We wzorach 2, 4 i 5 występujących
2 3 w schemacie R, R\ R i Y mają wyżej podane znaczenie, a jeden z podstawników Z i Z oznacza atom wodoru, natomiast drdgi ozoznaa grgru. która może być selektywnie usunięta przez redzkcję. Reakcję prc^k^^c^^Ji s ię z godnie z t ypowym postępowaniem w t te upoosó, że związu k o wzouze 4 edpgerononujb się przez dodanie w przybliżeniu 1 równoważnika odpowiedniej zasady, np. dwuizoprepyloomSdóu litu albo bSs(rgajaetylesilSlo)amSdóu sodu lub potasu, a otrzymaną sól (korzystnie sól litową, sodową lub potasową) poddaje się in situ reakcji z 0ι^ιζ o wzorze 5. Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze od -80‘C do -50‘C, korzystnie w temperaturze od -70°C do -60*C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznych, np. rbtgahydrofuranie, toluenie lub eterze etylowym i w atmosferze obojętnej, np. azotu luu karom.
Związki wyjściowe o wzorze 4 są albo znane [np. patrz O.L. Cceast y wspy, teteerercles,
22, 339 (1984)] albo mogą być otrzymane znanymi sposobami, według danych literaturowych.
Związki wyjściowe o wzorze 5 są oIćo znane (np. patrz opisy patentowe EP-A-44605, EP-A-69442 lub GB-A-1464224) albo mogą być wytwarzane metodami podobnymi do tam opisanych.
3
Związki o wnaega 2, w którni jjden z podstawników Z i Z oznacza aanii wodoru, a Urrug oznacza grupę, któr mmoe bby sslebórwnts usunięta przez redukcję, jak r<Swnie2 inne zanszaó o wzorze 2 stosowane jako wyjściowe, można również otrzymać w sposób analogiczny do przed1 2 ptαnSonege na schemacie 3 na rysunku. We wzorach 1, 6 i 7 R, R , R i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z we wzorze 7 oznacza odpowiednią grupę edpzcaepialną, np. atom chloru lub bromu albo grupę C1-C4alkαnesulfetyloksylewą, taką jak aetatoρulfotyloósylewα. Przykładami odpowiednich soli zasadowych 1H-1,2,4-rriazelu są sole metalu alkalicznego, korzystnie sodu i potasu, i sole tetraalkśloamoniowe, korzystnie rerra-n-burnleamenionb (patrz opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US-A-4259505).
Reakcję prowadzi się korzystnie stosując epoksyd o wzorze 6 jako substancję wyjściową. Jeżeli w procesie stosuje się związek o wzorze 7, to jest możliwe, że mechanizm reakcji dyktuje, co najmniej w części, tworzenie się in situ w warunkach reakcji odpowiedniego epoksydu o wzwzor 6 . A w ńię oproM jjes w uziązku z tym podobny do procesu i^^l^t^i^^^^t^jąceou epoksyd o zorzeu U Oóou wsIziiU wcjśsinwy.
167 294
Jeżeli stosuje się zasadową sól 1,2,4-triazolu, to reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do 100°, korzystnie w temperaturze około 60*C, o ile stosęje sii soOdwą sól 1Htl,2,4t0eiazolu, a korzystnie w temperaturze blisCiej pokojowej przy stosowaniu odpowiedniej soli trtettntburylotponiowej w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. N.N-dwuperylofoeptpldeir lub trtethydeofuetnle.
Alternatywnie reakcję można prowadzić stosując 1H-1,2)4treitzol w obecności dodatkowej, odpowiedniej zasady, np. NajCO^ lub ^COj, korzystnie w temperaturze od 50° do 100°, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. N,NtdwrprtyloforPtPideie, metanolu lub wodnym acetonie.
Wyjściowe związki o wzorze 4 można otrzymać znanymi sposobami, takimi jak zilustrowane w przykładach.
Wszystkie powyższe reakcje są znane i odpowiednie reagenty i warunki reakcji ich prowadzenia, jak również sposoby postępowania w celu wyodrębniania pożądanych produktów są dobrze znane fachowcom i zgodne z przepisami literttrrowypi i zilustrowane w przykładach.
Dopuszczalną farmakologicznie kwasową sól addycyjną otrzymuje się łatwo przez mieszanie roztworów zawierających wooną zzasa^^ i wybrany kwas. Sll zwykle wtrącat sit z rrotworu, po czym zostaje oddzielona przez odsączenie, aabo oozzskuje sśę Jj przez odparowanie roztworu.
Związki o wzorze 1 i ich sole są czynnikami przrciogreybowymi, użytecznymi w leczeniu lub profilaktyce zakażeń grzybowych u zwierząt i ludzi. Na przykład są one użyteczne w leczeniu zewnętrznych zakażeń grzybowych u ludzi wywołanych, między innymi organizmami szczepów Candida, Zrichophyton, Mijrospoerm lub Epldremophyton, albo w zakażeniach śluzlwkowych wywołanych przez CtndSdt ^bi^ns (np. pieśniarka i drożdżyca pochwowa). Związki te mogą być również używane w leczeniu systemicznych zakżeeń g^yyowycct wywotąwjct at przykład przez gatunki Candida npp . andiida nysjtans) , eyer0cocjuss ^DoGma^ne, sp^giH^ t Haus, , Aspergillus fumigatus, CocodldioSdrs Paracocaidiaides, Hisropltsmt lub Bltotopycro.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają, jak stwierdzono, saoceakSOtąsae dobrą aktywność przeciwko ważnym klinicznie grzybom Aspergillus spp. Jest to główną przyczyną ich niespodziewanie wybitnych właściwości ftrmtkokSnetycznych, które powodują dłuższe okresy półt^^ia (wartości t 1/2).
Ocena in aitro aktywności erzejlogreybooej omawianych związków może być dokonana przez określenie najniższego stężenia lnhibitującrgo (m.i.c.), które jest takim stężeniem badanych związków, w odpowiednim środowisku, przy ktdrym nie dochodźń do wzrostu nkartąagońo drobnoustroju. W praktyce, serie płytek z Baerem, z kkżda mmi włączony w skład badany związek w konkretnym stężeniu, inokuluje się standardową hodowlą, na przykład Candida albicans i każdą płytkę inkubuje się następnie 48 godzin w temperaturze 37°. Płytki bada się następnie na obecność llb nąsaOyrjąOć ^wzrost i notuje się odpowiednią wartość m.i.c. Innymi drobnoustrojami poddawanymi takim badaniom mogą być Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Miceosporbp spp., EpideemoeCwroą floccosum, Cocoi^o^^ immitis i Torulopolo glab^ta.
Oceny in aiao omawianych związków można dokonać w seriach poziomów dawkowania przez wstrzykiwanie dootrzewnowe lub dożylne lub przez podawanie doustne myszom, które ^o^lowano np. szczepem tlbijtąs lub Aspergillus fumigatus. Aktywność oparta jest na przeżyciu traktowanej grupy myszy po śmierci nieretCtowtnej grupy myszy. Poziom dawkowania, przy którymi związek zapewnia 50% ochrony przeciw skutkowi nertlnrpb zakażenia (PDjg), zostaje zanotowany. Dla poirli zakażeń Aspergillus spp. l^czb tmysz ńolneceoąwj t tetcterąs po wyznaczonej d^t^ce pozwala na dalszą ocenę aktywności.
Ocena in aiao aktywności przeciw Aspergillus fumigatus u myszy
Stosując ogólne postępowanie opisane wyżej inokulowano myszy szczepem Aspergillus fumigams. Każdą mysz traktowano następnie badanym związkiem w dawkach standardowych 20 mg/kg w ciągu 5 dni. Myszy oceniano następnie w M-tym dniu.
Aktywność opierano na przeżyciu traktowanej grupy myszy po padnięciu grupy myszy nierrtCrowtnwjC, jak również na liczbie myszy wyleczonych z zakażenia.
Wyniki otrzymane w badaniu podano w tabeli 1.
167 294
Tabela 1
Odnośnik do badanego związku Budowa związku ___4 ~ > iyrayoic (.wyiatunc jako liczba z badanej grupy 5 myszy) WV1 n ey Z. ^1OU4.C rw/a,- — żone jako liczba z badanej grupy 5 myszy)
Przykład VII para enancjomeryczna B wzór 2/6 8 5/5 4/5
(1) Wyleczenie jest określone jako całkowite uwolnienie od zakażenia od ciągu 10 dni.
Dla stosowania u ludzi związki przeciwgrzybowe o wzorze 1 i ich sole można podawać same, ale zwykle będą podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym w zależności od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie rozczynniki, jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach albo w owulkach albo same albo w mieszaninie z rozczynnikami, bądź też w postaci eliksirów, roztworów lub zawiesin zawierających środki zapachowe. Można je podawać pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosować omawiane związki w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, na przykład dość soli lub glukozy, aby roztwór uczynić izotonicznym z krwią.
Rozpuszczalność związku o wzorze 1 w środowisku wodnym można poprawić przez kompleksowanie z pochodną hydroksyalkilową cyklodekstrozy przy preparowaniu odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej. Korzystnie stosowaną cyklodekstyną jest O-, β - lub / -cyklodekstryna, a najkorzystniej β-cyklodekstryna. Korzystną pochodną hydroksyalkilową jest pochodna hydroksypropylowa.
Do podawania doustnego i pozajelitowego ludziom stosuje się dzienny poziom dawkowania przeciwgrzybowych związków o wzorze 1 i ich soli od 0,01 do 20 mg/kg (w dawkach pojedynczych lub podzielonych), przy podawaniu albo doustnym, albo pozajelitowym. Tak więc tabletki lub kapsułki będą zawierać od 5 mg do 0,5 g aktywnego związku do podawania pojedynczo, po dwa lub kilka jednocześnie, w zależności od potrzeby. W każdym przypadku lekarz będzie określał aktualną dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla pojedynczego pacjenta i będzie zmieniać się w zależności od wieku, wagi i reakcji konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku. Oczywiście mogą być pojedyncze przypadki, dla których wybiera się wyższą lub niższą dawkę.
Alternatywnie, związki przeciwgrzybowe o wzorze 1 można stosować w postaci czopków lub pesarium, bądź też można je stosować zewnętrznie w postaci płynu, roztworu, kremu, maści lub pudru. Na przykład można je włączyć w skład kremu będącego wodną emulsją glikoli polietylenowych lub płynnej parafiny, albo można je dodawać w stężeniu 1 - 10% do maści złożonej z białego wosku i białej, miękkiej parafiny, stanowiących podłoże, która ponadto zawiera wymagane środki stabilizujące i zabezpieczające.
Poniżej podano przykładowy sposób przygotowywania roztworu solankowego.
Wodny roztwór solankowy 2R,3S-2-(2,4-dwufluorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanolan-2 i hydroksypropylo-β-cyklodekstryna
Hydroksypropylo-β -cyklodekstrynę (podstawienie molowe = 0,41, 1g) umieszczono w kolbie o pojemności 10 ml i rozpuszczono w wodzie destylowanej (około 7 ml). Dodano i rozpuszczono w tym roztworze chlorek sodu (90 mg) i objętość doprowadzono wodą destylowaną do 10 ml. Otrzymany roztwór dodano do 2R,3S-2-(2,4-cbfuffuooodeπylod-3-(5-f luodrpiΓymidynyld-4)-1-(1H-1,2,4--riazolild-1)butanolu-2 (100 mg) (patrz przykład I) w fiolce i mieszaninę sonifikowano 15 minut a następnie dalej mieszano przez mechaniczne obracanie fiolki w ciągu 2 dni. Następnie dodano dalszą ilość hydroksypropylo-β-cyklodekstryny (200 mg) i całość mieszano przez mechaniczne obracanie fiolki w ciągu 1 godziny, otrzymując tytułowy roztwór.
Należy podkreślić, że w sposobie według wynalazku stosuje się nowy związek wyjściowy o wzorze 2.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku z tym, że przykłady X - XVI dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.
167 294
Przykład I. 2-(2,4-Dwufluorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2 (schemat 4)
Roztwór 3-(4-chloro-5-fluoropirymidynylo-6)-2-(2,4-dwufluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanolu-2, pary enancjomerycznej B [patrz przykład X (iii)] (0,307 g, 0,8 . mmola) w etanolu (20 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej w obecności 10% palladu na węglu (30 mg) i octanu sodu (0,082 g, 1 mmol) . Po 5 godzinacc dodano dalsze 10 mg 10% palladu na węglu i uwodornianie kontynuowano przez dalszą 1 godzinę, datalizator usunięto przez odsączenie i przesącz odparowano w próżni. Chromatografia rzutowa pozostałości na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/metanolu 97 : 3 jako eluenta dała, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji i roztrmid d etered eyylowym. tytułów. związek, parę enancjomeryczną B (0,249 g, 89%), t.t. 127’C.
Znaleziono: d 55,08 H 4,00 N 19,96
Obliczono dla C^H^FjNjO C 55,,0 H 4,01 N d0,05%
Próbkę tytułowego związku, enancjomeryczną parę B (0,105 g, 0,3 mmola) i kwas 1R-(-)-10-kamflrlsuyfonoww (0,07 g, 0,3 mmola) rozpuszczono w metanolu (4 ml), następnie ochłodzono do temperatury 0°C w ciągu' 2 godzin. Otrzymane krystaliczne ciało stałe oddzielono przez odsączenie uzyskując 1R-(-)-10-kamflrosulflnian 2R,3S-2-(2,4-dwufluorofeπylol-3-(5-fluoropnryyidyęwlo-4)-1-(1H-1,2,4-tΓiazolnlo-1)butanolu-2 · 0,5 metano1 00,06 gd, t.t. 176°C, [oC]q2^ - 49,6° (c = 2 mg/ml u metanolu).
Znaleziono: C 55,,0 H 5,36 N n,43,
Obliczono dla C26H30F3N5O5 . 0, d CH3OH: C 553,2 H 5,36 Ν 11,73%
Absolutna konfiguracja tego związku została potwierdzona analizą pojedynczego kryształu w promieniach X.
Przesącz z krystalizacji odparowano w próżni i podzielono pomiędzy dwuchlorometan (10 ml) i nasycony, wodny roztwór wodorowęglanu sodu (5 ml). Warstwę organiczną suszono siarczanem magnezu, odsączono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość i kwas 1S-(+l-18-kamforosulflnoww (0,46 g, 0,2 mmoli) rozpuszczono w metanolu (3 ml), następnie ochłodzono 2 godziny do temperatury 0°C. Krystaliczne ciało stałe oddzielono przez odsączenie i otrzymano 1S-( + l-18-kayforlsuyfoęiaę 2S, 3R-2-( 1? i^ 1H-1,2,4-triazolilo-1)butanlyu · 0,5 metanol 00,052 gd, t.d. 1766, [o£] θ25 ♦ 4,5°° (c = 2 mg/ml w metanolu).
Znaleziono: C 55^7 H 5,31 N 11,64,
Obliczono dla C26H30F3N5O5 0 0, d CHjOH: C 55,27 H 5,36 N 11,73%.
Próbkę soli 1R-(-l-18-kamforlsulfonooej (1,22 g, 2,1 yyoyn) otrzymanej według powyższej metody podzielono pomiędzy dichlorometan (20 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (3 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (5 ml), następnie suszono siarczanem magnezu, odsączono i odparowano w próżni, otrzymując 2R,3S-2-(2,4-dwufluorofenylol-3-(5-flulprlpnrymndynwyo-4l-1-(1H-1,2,4-tΓiazolnll-1)-butanll-2 (0,64 g), t.t. 1276, - α] - 62* (c = 1 mg/ml w metanolu).
Próbkę soli 1S-(+)-18-kayforlsulfonianooej (1,17 g, 2,0 mmola) otrzymanej według powyższej metody obrabiano podobną metodą jak opisano powyżej dla soli 1R-(-l-10-kayforlsuyfonianowej i 'otrzymano 2S3R-2-(2,4-dwufluolofewyll)-3-(5-fluoprlpnrymidynylo-4)-l-(1H-1,2,4-ϊγϊ3ι Zlynll-1l-butanll-2 (0,63 g), t.t. -127 6, -<α]q25 + 59,6° (c = 2 mg/ml w metanolu).
Przykład II. 2-(2,4-0wufluorofeny1o)-3-(5-f1uopropirymidyny1o-4)-1-(1H-1,2,4-tΓnazolnyo-1lbutanol-2, para enaęcjlmeryczęa A
Tytułowy związek otrzymano podobną metodą do stosowanej w przykładzie I, stosując 3-(4-chylro-5-flulropirymidynylo-6)-2-(2,4-dwufyulrofeęylo)-4-(1H-1,2,4-triazllnyo-1)butaęol-2, para enaęcjlyerwczna A -patrz przykład X (iii)] jak związek oyjściloy) Daje to produkt, t.t. 137*C.
Znaleziono: C 54189 H 4,06 N 19,82
Obliczono dla C16H14F3N5O: C 55©1 H 4^51 N 20,05%.
167 294
Przykład III. 3-(5-Chloropirymidynylo-4)-2-(2,4-dwufluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2, para enancjomeryczna B (schemat 5)
Roztwór 3-(4,5-dwuchloropirymidynylo-6)-2-(2,4-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanolu-2, parę enancjomeryczną B [patrz przykład XIV (iii)] (0,58 g, 1,46 mmoli) w etanolu (20 ml) uwodorniano w ciągu 7 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojowej, w obecności 10% palladu na węglu (45 g) i octanu sodu (122 mg, 1,5 mmola). Katalizator usunięto następnie przez odsączenie i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa pozostałości na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu jako eluenta dała, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek (0,35 g, 72%), t.t. 128’C. Znaleziono: C 51,68 H 3,89 N 18,58
Obliczono dla ^H^Cli^50 · 0,3 H20
C 51,76 H 3,94 N 18,87%
Przykład IV. 3-(5-Chloropiryroidynylo-4)-2-(2,4-dwuflurofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2, para enencjomeryczna A
Tytułowy związek otrzymano podobną metodą jak w przykładzie III stosując 3-(4,5-dwuchlorop1rymidynylo-6)-2-(2,4-dwufluorofenylo)1-1-(1H-1,2,4-tΓiazolilo-1)butenol-2, parę enancjomeryczną A [patrz przykład XIV (iii)] jako związek wyjściowy. Otrzymano jako produkt gumę, którą charakteryzowano widmem NMR.
*H NMR (CDClj) δ = 1,50 (d, 3H), 4,4 (q, 1H), 4,67 i 4,82 (ABq, 2H), 6,35 (s, 1H, OH), 6,45 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) ppm.
Przykład V. Następujące, zestawione w tabeli 2 związki o wzorze 9 otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie III, stosując jako związek wyjściowy odpowiedni 2-arylo-3-(4-chloro-5-chloropirymidynylo-6)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2.
Tabela 2
Numer przykładu R Para enancjomeryczną Temperatura topnienia (*C) Analiza
v(1) wzór 10 B 94 Znaleziono: C 58,17 H 4,68 N 21,22 Obliczono dla C^H^^O: C 58,01 H 4,53 N 21,15%
VI(2) wzór 10 A 117 Znaleziono: C 58,22 H 4,68 N 21,01 Obliczono dla C16H15N5O: C 58,01 H 4,53 N 21,15%
VII 11 8 103-104 Znaleziono: C 55,58 H 4,30 N 20,05 Obliczono dla C16H15ClFN5O: C 55,26 H 4,35 N 20,14%
VIII wzór 11 A 121-122 Znaleziono: C 55,53 H 4,25 N 20,16 Obliczono dla Cj^H^ClFNjO: C 55,26 H 4,35 N 20,14%
IX(6) wzór 12 B 150-152 Znaleziono: C 50,23 H 3,61 N 18,13 Obliczono dla C1gH14Cl2FN5O: C 50,28 H 3,69 N 18,32%
(1) Chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu/metanol 96 : 4 jako eluent.
(2) Chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent izobutylometyloketon.
167 294 (3) Patrz przykład,X, (wytwarzanie związku wjjścioweoo).
(4) Patrz przykład XII (wytwarzanie związku wyjściowego© (5) Patrz przykład XIII (wytwarzanie związku wyjjcionego© (6) Otrzyrnan, parą enancjomeryczną rozdzielono metodą HPLC.
Następujące przykłady X - XVI ilustrują wytwarzanie pewnych nowych związków wyjściowych stosowanych w przykładach I - IX.
Przykład X. 3-(4-Chlltl-5-fluoropiΓymidynylo-6)-2-(2,4-dwufluotofenyloO-1-(1H-1,2,4-ttiaollilo-10butanol-2 (schemat 6) (i) 6-Etylo-5-fluoroptryfiiyylon-t (3))
Do roztworu metanolanu sodu (8,64 g, 160 mmoli) w metanolu (50 ml) o temperaturze 0° dodano roztwór oC-fluoropropionylooc tany e typu [p atrz E.D. 'eremn , wws·, 3 , Che. , Soc., 1959, 3278 i D.,. Burton i wsp., Tet. Lett., 30, 6113 (1989)] (12,96 g, ,9 ιο,οΙi) i oct), flrmamidtnt (8,32 g, 90 mmoli) w metanolu'(50 ml), a otrzymaną całość mieszano 1 godzinę w temperaturze 0°, przez noc w temperaturze pokojowej i wreszcie 30 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono a nadmiar matanllanu sodu zobojętniono przez dodanie lodowatego kwasu octowego (10 g). Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w gorącym octanie etylu, usunięto nierozpuszczalny octan sodu przez odsączenie a przesącz oαnęZono pod obniżonym ciśnieniem, chromatografia rzutowa pozostałości z zastosowaniem octanu etylu jako eluenta dała, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji i roztarciu z eterem etylowym, tytułowy związek (5,5 g, 48%, t.t, 205-206·C. Znaleziono: C 50,38 H 4,95 N 19,63
Obliczono dla C6H7FN2O C 50,70 H 4,393 N 19,72%.
(ii) 4-Chloro-6-etyll---flultoctttiιtdtna
Mieszaninę produktu z części (i) (6,4 g, 45 mmoli) i chlorku fosforylu (30 ml) ogrzewano 3 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar chlorku fosforylu oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość wylano do wody z lodem. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x50 ml) i połączone wyciągi organiczne przemyto wodą i osuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a otrzymany olej destylowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (4,91 g, 66%), t.w. 74°, przy ciśnieniu 29·105 Pa, który charakteryzowano widmem 1MR.
1H 1MR (CDCl^ <f= 1,3 (t, 3H, 3 = 10Hz), 2,9 (q, 2H, 3 = 10Hz), 9,69 (s, 1H) ppm.
(iii) 3-(4-Chloro-5-fluoropiΓymidtntlo-6)-2-(2,4-dzuflulrlfentll)-1-(1H-1,2,4-trtazoltCo-1)butanol-2
Do roztworu LDA (20 mmon) w THf1 (50 ml), w atmosferze azotu i o temperaturze -70*C dodano kroplami, w ciągu 15 minut, roztwór produktu z części (ii) (3,2 g, 20 mmllt) w THf1 (30 ml). Całość mieszano 3 godziny w tej temperaturze. Do otrzymanego roztworu dodano roztwór 2-(2,4-dzufluoΓofeπylo)-2-(2H-1,2,4-tΓiazoltlo-2)etanllu (4,46 g, 20 mmon) w THF (50 ml) i mieszaninę utrzymywano 1 godzinę w temperaturze -70*C a następnie przez dalszą godzinę w temperaturze -50°. Reakcję przerwano przez dodanie roztworu lodowatego kwasu octowego (1,2 g) w wodzie (10 ml) i pozwolono się jej ogrzać do temperatury pokojowej. Fazę organiczną oddzielono a fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (20 ml) i połączone fazy organiczne suszono siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa pozostałości na żelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluenta octanu etylu/eteru etylowego 3 : 2 dała najpierw, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji oraz po roztarciu z eterem etylowym, tytułowy związek, parę anαncjlmattczną B (0,94 g, 12%), t.t. 92°.
Znaleziono: C 4^9, H 33,5 N 18,17
Obliczono dla Ο^Η^ΟΙΙ^Ο. C 50,0, H 3^9 N 18,25%.
Dalsze eluozania dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę enancClmaryconą A zanieczyszczoną wyjściowym ketonem. Oczyszczano go przez kilkakrotną rekrystalizację u eteru etylowego, otrzymując produkt, t.t. 132°.
Znaleziono: C 4993H , 9,58 H 18,23
Obliczono dla C16H13Cll3N50 C SO^, H 33,9 N 18,25%.
(1)tHF może być zastąpiony toluenem.
167 294
Przykłady XI - XIII. Następujące, zestawione w tabeli 3 związki o wzorze 13 otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie X (iii), stosując jako związki wyjściowe 4-chloro-6-etylo-5-fluoropirymidynę i odpowiedni 1-arylo-2-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-etanon.
Tabela 3
Numer przykładu Para enancjomeryczna Temperatura topnienia (°) Analiza
XI wzór 10 B 95 Znaleziono: C 52,22 H 3,92 N 19,08 Obliczono dla C16H14Clp2N5O: C 52,23 H 3,83 N 19,15%
A 110 Znaleziono: C 53,17 H 4,00 N 19,27 Obliczono dla C^H^ClF N5O: C 52,53 H 3,83 N 19,15%
XII wzór 11 B 118 Znaleziono: C 55,65 H 3,71 N 18,12 Obliczono dla C^6H14Cl2FN5O: C 50,28 H 3,69 N 18,32%
A 119-120 Znaleziono: C 50,54 H 3,71 N 18,16 Obliczono dla C16H14Cl2pN50: C 50,28 H 3,69 N 18,32%
XIII wżdr 12 B 123-124 Znaleziono: C 46,49 H 3,05 N 16,69 Obliczono dla C16HuCl3FN5O: C 46,12 H 3,05 N 16,81%
Przykład XIV. 3-(4,5-Dwuchloropirymidynylo-6)-2-(2,4-dwufluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2 (schemat 7) (i) 6-Etylopirymidynon-4 (3H)
Do roztworu metanolanu sodu (4,19 g, 77,6 moli) i octanu formamidyny (3,0 kg, 28,8 moli) w metanolu (45 l) o temperaturze 5 - 10*C dodano powoli roztwór propionylooctanu metylu (2,5 kg, 19,2 mola) w metanolu (10 l), utrzymując temperaturę poniżej 20° podczas dodawania. Otrzymaną mieszaninę w temperaturze pokojowej mieszano przez noc, a po tym czasie pH doprowadzono do 7 dodatkiem stężonego kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 10 l, rozcieńczono wodą (10 l) i ekstrahowano butanonem-2 (2 x 30 l). Połączone wyciągi organiczne zatężono pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 2 li rozcieńczono octanem etylu (4 1). Produkt krystalizowano z roztworu (2,4 kg, 70%) i rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując produkt o t.t. 132 - 134°.
Znaleziono: 7 N7,25 H 6,37 N 22,41
Obliczono dla C6H8N2O: C 58,05 H 6,50 N 22,57%.
(ii) 4,5-Dwuchloro-6-etylopirymidyna
Do roztworu 6-etylopirymidonu-4 (3H) [produkt z części (i)] (18,6 g, 150 mmoli) w stężonym kwasie solnym (120 ml) w temperaturze 30 - 40° dodano kroplami 30% wagowo roztwór nadtlenku wodoru w wodzie (18 ml, w ciągu 30 minut (występuje umiarkowanie egzotermiczna reakcja) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 40°. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość zawieszono/rozpuszczono w toluenie i toluen usunięto pod obniżonym ciśnieni-m.
Pozostałość rozpuszczono w tlenochlorku fosforu (150 ml) i ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a po tym czasie nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody z lodem, ekstrahowano chlorkiem metylenu
167 294 (3 x 50 ml) i połączone wyciągi organiczne przemyto wodą (30 ml) i osuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany olej destylowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (5,4 g, 20%), t.w. 104° pod ciśnieniem 29,3-1q5 Pa, który charakteryzowano widmem 1h NMR.
1H NMR CCDCl3) δ = 1,3 (t, 3H, J = 10Hz), 3,04 (q, 2H, J = 10Hz), 8,75 (s, 1H) ppm.
(iii) 3-(4,5-0wuchloropirymidynylo-6)-2-(2,4-dwufluorofenylo)-l-(lH-l,2,4-triazolilo-l)butanol-2
Do roztworu LDA (13,6 mmoli) w THF (50 ml) (otrzymanego podobną metodą jak w przykładzie I) o temperaturze -70“C dodano kroplami 4,0-dwuchloro-6-etyFopirymidynę [produkt z części (ii)] (2,37 g, 13,3 mmoli) i otrzymany roztwór mieszano 10 minut w tej temperaturze.
Do mieszaniny reakcyjnej dodawano roztwór 1-(2,4-dwufluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazolild-1)etanonu (2,97 g, 13,3 mmoli) w THF (50 ml) z taką szybkością, żeby temperaturę reakcji utrzymać poniżej -50°. Po mieszaniu 1 godzinę w temperaturze -70° i następną 1 godzinę w temperaturze -50° reakcję przerwano przez dodanie 10% wodnego roztworu kwasu octowego (11 ml). Fazę organiczną oddzielono, fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml) i połączone warstwy organiczne suszono siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem etylowym (25 ml) a nieprzereagowany, wyjściowy keton (1,7 g) usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluenta octanu etylu/eteru etylowego. Otrzymano najpierw, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji i roztarciu z eterem etylowym, tytułowy związek, parę enancjomeryczną B jako ciało
stałe (670 mg , 13%), t.t. 124°.
Znaleziono: - 47,78 H 3,33 N 17,17
Obliczono dla C1CH13C3cF2N5N: - 48,00 H 3,25 N 17,50%.
Dalsze eluowanie dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji i roztarciu z
eterem etylowym, tytułowy związek, parę enancjomeryczną A jako ciało stałe (527 mg, 10%),
t.t. 137°.
Znaleziono: - 48,02 H 3,30 N 17,39
Obliczono dla C1C^13C1cF^N5N: - 48,00 H 3,20 N lN^O^.
Przykład XV. 4-Etyld-5-fludprdpirymidyna (schemat 8)
Mieszaninę 2,4-dwuchldro-6-etyld-5-fluoroplrymidyny (10 g), octanu sodu (8,83 g), 5% palladu na węglu (50% wilgotna zawiesina, 2 g) i metanolu (30 ml) uwodorniano w ciągu 5 godzin w temperaturze 50° i pod ciśnieniem 2,94 . 10$ Pa. Otrzymaną zawiesinę przesączono ostrożnie przez pomoc filtracyjną opartą na celulozie, sączek ' przemyto dalszą ilością metanolu (5 ml) i otrzymany pomarańczowy przesącz destylowano w temperaturze 64°, pod ciśnieniem atmosferycznym, w celu otrzymania bezbarwnego destylatu. Podzielono go pomiędzy wodę (300 ml) i eter (40 ml) i rozdzielono te dwie fazy. Fazę organiczną przemyto wodą (4 x 40 ml), suszono MgSO^ i rozpuszczalnik usunięto w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek jako bladożółtą ciecz (2,2 g).
Przykład XVI. 2-Chldrd-4-etylo-5-fludrdpirymidynα (schemat 9) (i) Ester dwuetylowy kwasu 5-metylo-2-(2-chloro-0-fluoΓopiΓymidynylo-4)-1,3-etanodwukarbdksylowego
Wodorek sodu (60% zawiesina olejowa, 2,8 g) i metylomalonian dwuetylu (6 g) poddano reakcji w temperaturze -10’C. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dwuchlorometan (200 ml) i wodę (200 ml), zakwaszono kwasem octowym i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem do postaci oleju i chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dwuchlorometan. Daje to, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji tytułowy związek (9 g), który charakteryzowano stosując *H NMR i widmo masowe.
1H HMR (CDCF3) δ= 8,5 (d, 1H), 4,6 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Widmo masowe: m/e 304.
(ii) 2-ChloΓO-4-etylo-5-fludropirymidyna
Produkt z części (i) (3,2 g) rozpuszczono w kwasie octowym (25 ml) i rozcieńczono 5N HCl (10 ml). Po ogrzewaniu mieszaniny w ciągu 16 godzin w temperaturze 100°, mieszaninę ochłodzono i podzielono pomiędzy wodę (30 ml) i dwuchlorometan (45 ml). Oddzieloną warstwę dwuchloro12
167 294 metanową osuszono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując olej. Związek tytułowy wyodrębniono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując dwuchlorometan jako eluent. Produkt charakteryzowano NMR i widmem masowym (wydajność = 350 mg).
1h NMR (CDClj) cf = 8,4 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Widmo masowe: m/e = 160.
Wzór 3
167 294
167 294
Η2/ί0%
Pd/Cz r
CHgCOzNa,
C2H£H
Schemat 4
CH
H2,10%ftl/C,
CHąCC^Na,
C2K£H
Schemat 5 ^OCH^mgWNa, o o __ęł±yy_
CH3
NH (2)
HC ,^NH NH2.CH3CO2H
Schemat 6
167 294 ch3
0 „
DCHpNąCHpH
HC*W
CH3* ^•'Mt.CI-bCOOH <x_ y diii wodny. H2O2, viNn μη stęż. HCl ii)
J
H O POCI3
CH3 'γΝ dldajh^-- ci ch3
Af (iii) LJ)
Schemat 7
CH3 CH.
^Pd/c, , CHjCąNa^HpH LJ,
Cl
Schemat 8
Cl d^CHCCO^H^^CnJ-Cąc^Chb FvĄ| NaHjHF /γ^Ν iJ wodny
HClCł-bCĄH
CHjChb
Λ k'N cl
Schemat 9
167 294
Wzór 10
Wzór 13
Cl
Wzór 12
A^ci
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród atomów chlorowców, grupy -CF3 i -OCF3, r1 oznacza grupę ^-^alkilową, R^ oznacza atom wodoru lub grupę ^-^alkilową, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R, r1, r2 i Y 2 3 mają wyżej podane znaczenie, a każdy Z i Z oznacza atom wodoru lub grupę, która może być 2 3 selektywnie usunięta przez redukcję, pod warunkiem, że oba Z i Z nie oznaczają jednocześnie atomów wodoru, poddaje się redukcji, a następnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  2. 2. Sppsób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę, która może być selektywnie usunięta przez redukcję, a Z oznacza atom wodoru.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym usuwalną selektywnie grupą jest atom chlorowca.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3 , znamienny ty,, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym usuwalną grupą jest atom chlrru.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się na drodze hydrogenolizy z zastosowaniem palladu na węglu jako katalizatora.
  6. 6. według zastrz. , , znamienny ty,, te stosuje sią środowisot cji zawierające octan sodu.
  7. 7. Sposdb według zastr., 1, znamienny ty,, Ze stosuje ssę związee o wzoo rze 2, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami.
  8. 8. Sposób według zastz., 7, znamienny ty,, Ze stosuje sśę zzwązek o mo rze 2, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu fluoru lub chloru.
  9. 9. Sposób według zastr. . 8, znamienny tym, że stosuje sśę ztdązek o mo rze 2, w którym R oznacza grupę 2-flulrlfenylozą, 4-fluorofenylową, 2,4-dzufluorofenylową,
    1 2
    2-chlorofenylową lub 2,4-dwuchlorofenylo«^ą, R oznacza grupę metylową, a R oznacza atom wodoru.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę 2-fluorofenylową, 2,4-dzufluorlfenyllwą, 2-chllrlfenylozą lub
    1 2
    2,4-dzuchlorofenylową, R oznacza grupę metylową, R oznacza atom wodoru, a Y oznacza atom fluoru.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania
    2 1 związku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, czyli związku o wzorze 3, w którym R, R i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje się związek o wzorze 2 w konfiguracji 2R,3S.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania
    2R,3S-2-(2,4-dzuflulrlfenylo)-3-(5-fluorlpirymidyπylo-4)-1-(1H-1,2,4-triaoolill-1)butanolu-2 przeprowadza się redukcję pary enancjomerycznej B 3-(4-chloro-5-fluoropiryrnidynylo-6)-2-(2,4-dzufluorlfenylo)-1-(1H-1,2,4-triazllilo-1)butanolu-2 i dokonuje się rozdziału otrzymanego produktu albo w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2,4-dwuchlorofeπylo)-3-(5-fluorocirymidynylo-4) -1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanolu-2 przeprowadza się redukcję pary enancjomerycznej B 3-(4-chloro-5-fluoropirymidynylo-6)-2-(2,4-dwuchlorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanolu-2 i dokonuje się rozdziału otrzymanego produktu.
    e « «
    167 294
PL91288901A 1990-02-02 1991-01-31 S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL PL167294B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL288901A1 PL288901A1 (en) 1992-01-27
PL167294B1 true PL167294B1 (pl) 1995-08-31

Family

ID=10670334

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91306940A PL169332B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL
PL91288901A PL167294B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL
PL91306941A PL169307B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91306940A PL169332B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91306941A PL169307B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (pl)
EP (1) EP0440372B1 (pl)
JP (2) JP2625584B2 (pl)
KR (1) KR930011039B1 (pl)
CN (2) CN1026788C (pl)
AP (2) AP9000237A0 (pl)
AT (1) ATE90090T1 (pl)
AU (1) AU625188B2 (pl)
BA (1) BA97298A (pl)
BG (1) BG60032A3 (pl)
BR (1) BR9100435A (pl)
CA (2) CA2035314C (pl)
CZ (1) CZ279339B6 (pl)
DE (2) DE10299035I2 (pl)
DK (1) DK0440372T3 (pl)
EG (1) EG19750A (pl)
ES (1) ES2055523T4 (pl)
FI (3) FI107608B (pl)
GB (1) GB9002375D0 (pl)
HK (1) HK219396A (pl)
HU (2) HU205351B (pl)
IE (1) IE64774B1 (pl)
IL (2) IL110322A (pl)
IN (1) IN176148B (pl)
IS (1) IS1629B (pl)
LU (1) LU90960I2 (pl)
LV (1) LV10615B (pl)
MA (1) MA22054A1 (pl)
MX (1) MX24363A (pl)
MY (1) MY105494A (pl)
NL (1) NL300100I2 (pl)
NO (2) NO176796C (pl)
NZ (1) NZ247205A (pl)
OA (1) OA09480A (pl)
PE (1) PE31691A1 (pl)
PL (3) PL169332B1 (pl)
PT (1) PT96617B (pl)
RO (1) RO109648B1 (pl)
RU (2) RU2114838C1 (pl)
SK (1) SK278215B6 (pl)
YU (1) YU48105B (pl)
ZA (1) ZA91761B (pl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2002249935A1 (en) 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2003051403A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN100579977C (zh) * 2002-10-08 2010-01-13 许永翔 制备三唑类抗真菌药物的方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
CA2590687C (en) * 2004-12-14 2013-09-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
WO2006109933A1 (en) 2005-03-30 2006-10-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
MX2010013363A (es) * 2008-06-06 2011-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Formulacion topica estable contiene voriconazol.
US20110312977A1 (en) * 2009-02-17 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EA201270283A1 (ru) 2009-08-19 2012-12-28 Рациофарм Гмбх Способ получения соэвапоратов и комплексы, содержащие вориконазол и циклодекстрин
ES2683864T3 (es) 2009-10-01 2018-09-28 Adare Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de corticosteroides administradas oralmente
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JP2013516394A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 メディケム ソシエダ アノニマ 医薬用途用の１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、および前記１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を調製するための、実質的に不定の結晶形状を有する１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の使用
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2545039A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon BV A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
EP2678333B1 (en) 2011-02-21 2015-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
PL2720723T3 (pl) 2011-06-15 2018-10-31 Synthon Bv Stabilizowana kompozycja worykonazolu
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
RU2619928C2 (ru) 2012-10-15 2017-05-22 Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз Способ получения вориконазола и его аналогов
EP2951167B1 (en) * 2013-02-04 2017-01-25 Syngenta Participations AG Novel microbiocides
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
BR112017021109A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Bayer Cropscience Ag derivados de triazol como fungicidas
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
EP3584245A4 (en) * 2017-02-17 2020-08-26 Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. TRIAZOLE ANTIBACTERIAL DERIVATIVE, ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319A (zh) * 2021-02-06 2022-08-16 华创合成制药股份有限公司 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0047594A3 (en) * 1980-08-18 1982-06-09 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and plant growth regulators and compositions containing them
EP0052424B2 (en) * 1980-11-19 1990-02-28 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES8503680A1 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (pl) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
DE3882732T2 (de) * 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
ATE207059T1 (de) * 1995-01-30 2001-11-15 Syngenta Ltd Verfahren zur herstellung von 4,6-dichloro- pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
AU625188B2 (en) 1992-07-02
PL169307B1 (pl) 1996-06-28
PT96617B (pt) 1998-07-31
ZA91761B (en) 1992-09-30
FI20000084A (fi) 2000-01-17
AP223A (en) 1992-08-27
IE910342A1 (en) 1991-08-14
IL97045A0 (en) 1992-03-29
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
NZ247205A (en) 1993-09-27
CS9100249A2 (en) 1991-09-15
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
NO176796C (no) 1995-05-31
IS3671A7 (is) 1991-08-03
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
RU2114838C1 (ru) 1998-07-10
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
IN176148B (pl) 1996-02-10
CA2285891C (en) 2004-01-06
HUT56361A (en) 1991-08-28
CN1053787A (zh) 1991-08-14
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
FI971238A (fi) 1997-03-25
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
NO910368L (no) 1991-08-05
FI107608B (fi) 2001-09-14
AU7022391A (en) 1991-09-05
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
RO109648B1 (ro) 1995-04-28
PT96617A (pt) 1991-10-15
MY105494A (en) 1994-10-31
US5567817A (en) 1996-10-22
IL110322A (en) 1996-10-31
US5773443A (en) 1998-06-30
BR9100435A (pt) 1991-10-22
IL110322A0 (en) 1994-10-21
YU17591A (sh) 1994-01-20
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
EG19750A (en) 1996-01-31
BA97298A (bs) 2001-09-14
LV10615B (en) 1995-12-20
BG60032A3 (en) 1993-07-15
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
IE64774B1 (en) 1995-09-06
PE31691A1 (es) 1991-11-29
YU48105B (sh) 1997-03-07
CN1100421A (zh) 1995-03-22
OA09480A (fr) 1992-11-15
MX24363A (es) 1993-09-01
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
HK219396A (en) 1997-01-03
CN1026788C (zh) 1994-11-30
KR910021398A (ko) 1991-12-20
NO910368D0 (no) 1991-01-31
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
PL288901A1 (en) 1992-01-27
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
CN1040504C (zh) 1998-11-04
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
NO176796B (no) 1995-02-20
PL169332B1 (pl) 1996-07-31
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
IL97045A (en) 1995-11-27
CA2035314C (en) 2000-01-18
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
HU211582A9 (en) 1995-12-28
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
FI910508A (fi) 1991-08-03
HU205351B (en) 1992-04-28
SK278215B6 (en) 1996-04-03
IS1629B (is) 1996-07-19
LV10615A (lv) 1995-04-20
NL300100I1 (nl) 2002-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167294B1 (pl) S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL
PL162953B1 (pl) S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL
SK102298A3 (en) Triazole derivatives useful in therapy
CZ102794A3 (en) Fungicidal trisubstituted tetrhydrofurans
NO157861B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminopyridaziner.
IE62936B1 (en) Arylthiazolylimidazoles as 5ht3 antagonists
JPH01190672A (ja) トリアゾール抗真菌剤
HU195502B (en) Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them
US5484936A (en) Processes for the preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol derivatives
NO813107L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet.
NO171211B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksaner
CA2317691C (en) Triazole derivatives having antifungal activity
CA1148567A (en) Basic ethers of 7-oxo-7h-benzo/c/fluorene and a process for their production
KR900006856B1 (ko) 2, 6-디옥사비시클로[3.3.0]옥타논의 옥심 에테르
CA2228286A1 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
US5250673A (en) 2&#39;-deoxy-5-substituted uridine derivatives
JPS6036484A (ja) 新規な２−置換ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬剤
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
US20220185827A1 (en) Pharmaceutical compounds and therapeutic methods
HUT57759A (en) Process for producing cyclopropachromene derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2012656A1 (en) Preparation and use of pyridinyl-1-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents
JPH02115180A (ja) １−（２−置換−２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４，−トリアゾール誘導体