HU205351B - Process for producing new triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU205351B
HU205351B HU91366A HU36691A HU205351B HU 205351 B HU205351 B HU 205351B HU 91366 A HU91366 A HU 91366A HU 36691 A HU36691 A HU 36691A HU 205351 B HU205351 B HU 205351B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
priority
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU91366A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56361A (en
Inventor
Stephen James Ray
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU205351(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT56361A publication Critical patent/HUT56361A/hu
Publication of HU205351B publication Critical patent/HU205351B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Λ leírás terjedelme: 32 oldal (ezen belül 15 lap ábra)
HU 205 351 Β
A találmány tárgya eljárás új triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, gombaölő hatású gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan új 2-aril-3-(3-halogén-piridin-4-il- vagy 5-halogén-pirímidin-4-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-alkán-2-ol-száimazékok előállítására vonatkozik, amelyek a humán- és az állatgyógyászatban gombafertőzések kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek közül néhányat általánosságban ismertettünk a 357 241 számú európai közrebocsátási iratban, azonban egyiküket sem neveztük meg konkrétan vagy adtunk példát előállításukra.
Felismertük, hogy a találmány szerinti vegyületek meglepő módon nagy antifungális aktivitást mutatnak, közelebbről az Aspergillus spp. gombákkal szemben, és ez a megnövekedett aktivitás előre nem várt jó farmakokinetikai tulajdonságaiknak tudható be, mely jó farmakokinetikai tulajdonságok hosszabb felezési időket (tl/2 értékeket) eredményeznek.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiiag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben
R jelentése 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztítuált fenilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 'jelentése hidrogénatom,
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és Y jelentése fluor- vagy klóratom.
A fenti helyettesítő jelentéseknél halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy el-, ágazó láncúak lehetnek. Az alkilcsoportok közül előnyösnek tartjuk a metil- és az etilcsoportot.
R jelentésére példaképpen megemlíthetjük a 2-fluorfenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2bróm-fenil-, 2-jód-fenil-, 2-(trifluor-metiI)-fenil-, 2,4diklór-fenil-, 2,4-difiuor-fenil-, 2-klőr-4-fluor-fenil-, 2fluor-4-klór-fenil-, 2,5-difluor-fenil-csoportot.
R jelentése előnyösen 1-2 halogénatommal, szubsztituált fenilcsoport.
Még inkább előnyösen R jelentése 1 vagy 2 helyettesítővei, éspedig egymástól függetlenül megválasztott fluor- és klóratommal szubsztítuált fenilcsoport.
R jelentésére tehát előnyösen megemlíthetjük a 2fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-fenil- és a 2,4-diklór-fenil-csoportot.
Még előnyösebben R jelentése 2-fluor-fenil-, 2,4difluor-fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2,4-diklór-fenil-csoport.
Előnyösen R1 jelentése metilcsoport.
Előnyösen X jelentése nitrogénatom, míg Y jelentése fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiiag elfogadható sói közé tartoznak azok a savaddíciós sók, amelyeket nem mérgező sókat képező savakkal állíthatunk elő. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, acetátokat, maleátokat, fumarátokat, laktátokat, tartarátokat, cifrátokat, glükonátokat, benzoátokat, metán-szulfonátokat, benzol-szulfonátokat és a p-toluol-szulfonátokat. Az alkalmazható gyógyászatiig elfogadható sókról áttekintést adnak Berge és munkatársai a J. Pharm. Sci., 66, 1—19 (1977) szakirodalmi helyen.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább kettő királis centrumot (*) tartalmaznak és így legalább 2 diasztereomer enantiomer-pár formájában vannak. Ezt kívánjuk illusztrálni az (Γ) általános képlettel.
Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az (I) általános képletű vegyületek egyes sztereoizomerjeií, mind ezek keverékeit. A diasztereoizomerek elválasztása szokásos módszerekkel, így például frakcionált kristályosítással, kromatografálással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás szeparálással történhet, kiindulási anyagként valamely (I) általános képletű vegyület vagy egy megfelelő só vagy származék diasztereoizomer keverékét használva. Valamely (I) általános képletű vegyület egyik enantiomer formája előállítható a megfelelő optikailag tiszta köztitermékből vagy pedig rezolválással, a racemátot egy megfelelő királis hordozóanyagon nagynyomású folyadékkromatografálásnak alávetve vagy a racemátot egy alkalmas optikailag aktív savval, például lR-(-)- vagy lS(+)-10-kámfor-szulfonsavval reagáltatva és az így képződött diasztereoizomer sópárt frakcionált kristályosításnak alávetve.
Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyeknél R2 jelentése 2R,3S-konfigurációjú hidrogénatom, azaz az (IB) általános képletű vegyületek.
Különösen előnyösek a következő vegyületek, illetve gyógyászatiiag elfogadható sóik: 2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol, 2R,3S-2-(2-kIór-fenil)-2-(3-fluor-piridin-4-il)-l-(lH1.2.4- trizol-I-il)-bután-2-ol,
2R,3S-2-(2-fluor-feniI)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-l-(lH1.2.4- triazol-l-il)-bután-2-oI,
2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)1 -(1 Η-1,2,4-tri azo 1 -1 - i 1)-bu tán-2-ol és 2R,3S-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-l(1H-1,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatók elő.
1. Az összes találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítható az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R, R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Jellegzetes módon úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet deprotonálunk közel 1 mólekvivalensnyi mennyiségű alkalmas bázis, így például lítium-diizopropil-amid vagy nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilÍl)-amid adagolása útján, majd az így kapott sót (előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumsót in situ reakcióba visszük valamely (III) általános képletű ketonnal. Areagáltatást jellegzetesen-80 °C és -50 °C, előnyösen -70 °C és -60 °C közötti hőmérsék2
HU 205 351 Β
Jeten hajtjuk végre egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy dietil-éterben, közömbös gázatmoszférában, például nitrogéngáz- vagy argongáz-atmoszférában.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyüíetek ismert vegyüíetek [lásd például Comins, D. L. és munkatársai: Heterocycles, 22, 339 (1984)] vagy ismert módon előállíthatók. A kiindulási anyagként használt (ΠΙ) általános képletű vegyüíetek ismert vegyüíetek (lásd például a 44 605 vagy 69 442 számú európai, vagy 1 464 224 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratot) vagy az itt említett szakirodalmi publikációkban ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel előállíthatók.
2. Az összes találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítható továbbá a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R, R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z jelentése alkalmas kilépőcsoport, például klórvagy brómatom vagy az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonil-oxi-csoport, így például metán-szulfonil-oxi-csoport. Az IH-1,2,4-triazol alkalmazható bázikus sóira példaképpen megemlíthetünk alkálifémsókat, előnyösen a nátrium- vagy káliumsót, továbbá tetraalkil-ammóniumsókat, előnyösen a tetran-butil-ammóniumsót (lásd a 4 259 505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy kiindulási anyagként egy (IV) általános képletű epoxidszármazékot használunk. Ha kiindulási anyagként (VI) általános képletű vegyületet használunk ebben az eljárásban, akkor valószínű, hogya reakciómechanizmus következtében - legalábbis részlegesen - in situ a megfelelő (IV) általános képletű oxid képződik a reakció körülményei között. Ez az eljárásváltozat tehát ebből a szempontból hasonló ahhoz a változathoz, amikor kiindulási anyagként egy (IV) általános képletű epoxidszármazékot használunk.
Ha reakciópartnerként az IH-1,2,4-triazol valamelyik bázisos sóját használjuk, akkor a reagáltatást jellegzetesen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 60 °C körül hajtjuk végre 1H1.2.4- triazol-nátriumsót használva, illetve szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk, ha a megfelelő tetra-n-butil-ammóniumsót használjuk. A reagáltatást mindenképpen egy alkalmas szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk 1H1.2.4- triazollal egy járulékos bázis, például nátriumkarbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, előnyösen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken egy alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, metanolban vagy víz és aceton elegyében.
A (IV) és (VI) általános képletű köztitermékek előállíthatók olyan ismert módszerekkel, amelyeket a 3. és 4. reakcióvázlatokban foglalunk össze. A 3. reakcióvázlatban R, R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott·, míg Z jelentése kilépőcsoport, előnyösen klór- vagy brómatom.
E reakcióvázlat értelmében jellegzetesen úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet deprotonálunk egy alkalmas bázisból közel 1 mólekvivalensnyi mennyiséget adagolva, majd az így kapott fémorganikus köztiterméket in situ valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. E célra alkalmazható bázis például a lítium-diizopropil-amid vagy a nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)amid. A reagáltatást jellegzetesen -80 °C és -50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen -70 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre egy alkalmas szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, toluolban vagy dietil-éterben, közömbös gázatmoszférában, így például nitrogéngáz- vagy argongáz-atmoszférában. A (VI) általános képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni, hanem általában in situ gyűrűzárásnak vetjük alá magasabb hőmérsékleteken, például szobahőmérsékleten végzett keverés útján, amikor egy megfelelő (IV) általános képletű oxiránszármazékot kapunk.
A Z helyén klór- vagy brómatomot hordozó (VI) általános képletű vegyüíetek előállíthatók továbbá úgy, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű epoxidot a megfelelő hidrogén-halogeniddel reagáltatjuk vízmentes körülmények között.
A 4. reakcióvázlatban R, R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z1 jelentése alkalmas kilépőcsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy metán-szulfonil-oxi-csoport.
E reakcióvázlat értelmében jellegzetes módon úgy járunk el, hogy először egy (VIII), vagy (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő közvetlenül egy (VH) általános képletű észterből, az utóbbit egy (ΧΠΙΑ) általános képletű vegyület - ebben a képletben R1, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy megfelelő bázisból, például lítium-diizopropil-amidból vagy nátrium-bisz(trimetil-szili])-amidból közel 1 mólekvivalensnyi mennyiséggel végrehajtott deprotonálása útján kapott fémorganikus köztitermékkel reagáltatva. A reagáltatást jellegzetesen -80 °C és -50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen -70 °C-on hajtjuk végre egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, közömbös gázatmoszférában, például nitrogéngáz- vagy argongáz-atmoszférában.
Alternatív módon valamely (IX) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy valamely (VIII)) általános képletű vegyületet egy alkalmas bázisból, például nátrium-hidridből közel 1 mólekvivalensnyi menynyi séggel reagáltatunk, majd az így kapott karbaniont in situ egy alkalmas alkilezőszerrel alkilezzük. A reagáltatást jellegzetesen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken egy alkalmas szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban hajtjuk végre.
Előnyösen a (VIII) általános képletű vegyüíetek alkilezését fázistranszfer-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, jellegzetesen szobahőmérsékleten. A fázistranszfer-katalizátorral végrehajtott reagáltatás rendszerét például a következőképpen írhatjuk le:
HU 205 351 B
NaOH[CH3(CH2)34N+ -HSO4/H2O/CHC13/(C)-C4 alkil)Z* (ahol Z* jelentése előnyösen jódatom).
A (IX) vagy (X) általános képletű keton epoxidálását szokásos módon hajthatjuk végre, például dimetiloxo-szulfónium-metilidet [lásd például: J.A.C.S., 87, 1353 (1965)] vagy klór-metíl-lítiumot [lásd például: Tét. Lett 795 (1986)] használva.
3. Az X helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott - előállíthatók az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban tehát R, R1, R2 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z2 és Z3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoport, azzal a megkötéssel, hogy Z2 és Z3 egyidejű jelentése nem lehet hidrogénatom. Előnyösen Z2 jelenti a redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoportot, míg Z3 jelentése hidrogénatom. Előnyösen a redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoport egy halogénatom (definíciószerűen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) és különösen előnyösen klóratom.
Ha az említett csoport halogénatom, előnyösen klóratom, akkor a redukálás előnyös módszere a hidrogenolízis. Jellegzetes módon úgy járunk el, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet hidrogenolízisnek vetünk alá egy alkalmas katalizátort, például szénhordozós palládiumkatalizátort és egy alkalmas oldószert, például etanolt használva, adott esetben egy alkalmas járulékos bázis, például nátrium-acetát jelenlétében. A reagáltatást végrehajthatjuk szobahőmérséklet és az alkalmazott hőmérséklet forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken, 100 kPa és 500 kPa közötti nyomásértékeken, rendszerint azonban kielégítő eredményeket kapunk szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson dolgozva.
A Z2 és Z3 közül·az egyik helyén hidrogénatomot és a másik helyén redukálás útján szelektíven eltávolítható csoportot tartalmazó (XI) általános képletű köztitermékek könnyen előállíthatók a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R, R1, R2 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z2 és Z3 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoportot jelent. A reagáltatást hasonló módon hajthatjuk végre, mintáz 1. eljárást.
Ugyancsak dolgozhatunk a 2. eljárásnál ismertetett módszerhez analóg módon is.
A (XII) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók szokásos módszerekkel, például a későbbiekben ismertetésre kerülő referenciapéldákban bemutatott módszerekkel.
A Z2 és Z3 helyén egyaránt redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoportot tartalmazó (XI) általános képletű köztitermékek előállíthatok a 2) eljárásnál ismertetett módszerrel analóg módon úgy, hogy egy alkalmas epoxidot használunk kiindulási anyagként, az utóbbit pedig ismert módon a 7. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A 7. reakcióvázlatban R, R1, R2 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z2 és Z3 egyaránt redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoportot jelentenek, továbbá Z4 jelentése klóratom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport.
A fentiekben ismertetett reagáltatások mindegyike ismert módszer, így végrehajtásukhoz ismert reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk, az előállított termékek elkülönítését szakember számára jól ismert módon hajtjuk végre, a vonatkozó szakirodalomban, illetve a példákban ismertetett módszerekkel.
Egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót egyszerűen előállíthatunk úgy, hogy a megfelelő szabad bázist, illetve savat tartalmazó oldatokat elegyítünk. A só rendszerint kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető, vagy pedig az oldószer elpárologtatása útján nyerhető ki.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - miként említettük - gombaelleni hatásúak, így felhasználhatók a humán- és az állatgyógyászatban gombás fertőzések kezelésére vagy megelőzésére. így például felhasználhatók ezek a vegyületek helyi gombás fertőzések kezelésére embernél, például a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton genuszokba tartozó specieszek által okozott fertőzések esetén, vagy pedig a Candida albicans által a nyálkahártyán okozott fertőzéseknél, például szájpenész és vaginális candidiasis esetén. Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti vegyületek szisztemikus gombás fertőzések kezelésére, például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces genuszokhoz tartozó specieszek által okozott fertőzések esetén.
A találmány szerinti vegyületek előre nem várt módon jó aktivitást mutatnak a klinikailag igen fontos Aspergillus spp. gomba ellen. Ez a jó hatás elsősorban annak köszönhető, hogy a találmány szerinti vegyületeknek meglepő módon jó a farmakokinetikai tulajdonságaik, aminek következtében hosszú felezési idejűek.
A találmány szerinti vegyületek antifungális aktivitásának in vitro kiértékelését a minimális gátlási koncentráció meghatározásával hajthatjuk végre. Ez a koncentráció a kísérleti vegyületeknek azon koncentrációja, amelynél egy megfelelő közegben az adott mikroorganizmus növekedése megszűnik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy az adott kísérleti vegyületből meghatározott mennyiségeket tartalmazó agar-agar lemezek sorozatát beoltjuk például a Candida albicans standard tenyészetével, majd mindegyik lemezt 48 órán át 37 °C-on ínkubáljuk. A lemezeket ezután megvizsgáljuk a gomba növekedésének jelenlétére vagy távollétére, és a megfelelő minimális gátlási koncentrációkat rögzítjük. Az ilyen kísérletekben felhasználható egyéb mikroorganizmusokra példaképpen a következőket említhetjük: Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrata.
A találmány szerinti vegyületek in vivő kiértékelését egereken hajtjuk végre, mely egereket például a Candida
HU 205 351 Β albicans vagy Aspergillus fumigatus törzzsel oltottuk be. Ezután különböző dózisokban intraperitoneálisan vagy intravénásán injektálás útján, vagy pedig orális beadás útján juttatjuk a szervezetbe a kísérleti vegyületet. Aktivitásról akkor beszélünk, amikor egerek kezeletlen csoportjánál bekövetkező pusztuláshoz képest a kezelt csoportnál túlélést tapasztalunk. Rögzítjük a fertőzés letális, azaz halálos hatása ellen 50%-os védelmet nyújtó dózist, és ezt PD50-értékként említjük. Az aktivitás további kiértékelésére szolgál az Aspergilus spp. gombával végrehajtott fertőzés után azon egerek számának meghatározása, amelyek kigyógyulnak a fertőzésből.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és győgyászatilag elfogadható sóikat a humán gyógyászatban alkalmazhatjuk önmagukban, azonban rendszerint olyan gyógyászati készítmények formájában kerülnek felhasználásra, amelyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák. Az utóbbiak megválasztása a beadás kívánt módjától, illetve a gyógyszergyártási gyakorlattól függ. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállíthatok például olyan tabletták formájában, amelyek hordozóanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak. Előállíthatunk továbbá kapszulákat, amelyekben a hatóanyag önmagában vagy segédanyagokkal együtt van. Ugyancsak előállíthatunk elixíreket, oldatokat vagy szuszpenziókat, amelyek segédanyagként színező- vagy ízesítőszereket tartalmaznak. A találmány szerinti készítményeket parenterális injektálás, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injektálás útján adhatjuk be. Parenterális beadás céljából a leginkább előnyös olyan steril vizes oldatok alkalmazása, amelyek egyéb segédanyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeknek vizes közegben való oldékonysága javítható úgy, hogy a hatóanyagot egy ciklodextrin hidroxí-alkil-származékával komplexbe visszük. Előnyösen a ciklodextrint alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin tonnájában alkalmazzuk. A leginkább előnyös a béta-ciklodextrin alkalmazása. A hidroxi-alkilszánnazék előnyösen a hidroxi-propil-származék.
Embereknél az orális és parenterális beadás esetén a napi dózisszint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és győgyászatilag elfogadható sóik vonatkozásában 0,01-20 mg/kg (egyetlen vagy többszöri beadással). így tehát tabletták vagy kapszulák 5 mg és 0,5 g közötti mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot egyszeri vagy többszöri beadás céljából. Minden esetben az orvosnak kell meghatároznia azt a konkrét dózist, amely a leginkább alkalmas egy adott beteg esetén és ennek a dózisnak a nagysága változhat többek között a beteg korától, testtömegétől és állapotától függően. Az említett dózisszintek egy átlagos esetre adott példák, természetesen egyes esetekben nagyobb vagy alacsonyabb dózisszintek alkalmazhatók.
Alternatív módon az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületeket felhasználhatjuk kúpok vagy pesszáriuntok formájában, vagy pedig topikálisan alkalmazhatjuk ezeket a vegyületeket borogatóvizek, oldatok, krémek, kenőcsök vagy porok formájában. így például előállíthatunk olyan krémeket, amelyek polietilén-glikolok vagy folyékony paraffin vizes emulzióján alapulnak, vagy pedig előállíthatunk 1 és 10% közötti mennyiségben hatóanyagot tartalmazó kenőcsöket, amelyek fehér viaszon vagy fehér lágy paraffinon alapulnak, továbbá stabilizátorokat és konzerválószereket tartalmaznak szükséges esetben.
Mielőtt a példák ismertetésére áttérnénk, hangsúlyozni kívánjuk, hogy a (IV), (VI) és (XI) általános képletű köztítermékek, továbbá a 4-etil-5-fluor-pirimidin és a 4-klór-6-etil-5-fluor-pirimidin új vegyületek,
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Feltételezzük, hogy a B enantiomer-pár - amennyiben ilyenre utalunk az ezután következő példákban vagy referenciapéldákban -, valamint az 1., 3., 4. és 5. példák szerinti termékek (ezekben a példákban a kétféle lehetséges enantiomerpár közül csak az egyiket kaptuk) a 2R,3S- és a 2S,3R-enantiomerek racém elegyei.
1. példa
3-(3-Klór-piridin-4-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH1.2.4- triazol-l-il)-bután-2-ol - 8. reakcióvázlat
-60°C-on és nitrogéngáz-atmoszférában l,01g (10 mmól) diizopropil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 6,25 ml (10 mmól), hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet először -20 °C-ra felmelegedni hagyjuk és ezután -70 °C-ra visszahűtjük. A lítium-diizopropil-amid (10 mmól) így kapott oldatához -70 °C-on cseppenként hozzáadunk 1,41g (10 mmól) 3-klór-4-etil-piridint [lásd Comins, D. L. és munkatársai: Heterocycles, 22, 339 (1984)]. Az így kapott reakcióelegyet ezután -70 °C-on 15 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 2,23 g (10 mmól) 1-(2,4difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanon 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 30 ml vízzel mossuk, és ezután 60-60 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet szilikagélen flash-kromatografálással, eluálószerként etil-acetátot használva elkülönítjük. A terméket végül etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,46 g mennyiségben a 182— 184 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C]7H15C1F2N4O képlet alapján:
számított: C% = 55,98, H% = 4,14, N%= 15,36, talált: C% = 55,76, H% = 4,15, N%= 15,23.
2. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-l-(lH1.2.4- irlazol-l-ll)-bután-2-ol -9. reakcióvázlat
A reagáltatást az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon hajtjuk végre, kiindulási anyagként 3klór-4-etil-piridin helyett az 1. referenciapéldában ismertetett 4-etil-3-fluor-piridint használva. A nyers re5
HU 205 351 Β akcióterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után a cím szerinti vegyület A enantiomer-páqát kapjuk először, amelynek olvadáspontja 178-18l°C. E vegyület ’H-NMR spektroszkópiai adatai a következők:
'H-NMR (CDC13) δ : 1,6 (d, 3H), 3,95 (q, IH), 4,7 és 5,15 (AB q, 2H), 5,1 (s, 1 H(OH)), 6,5 (m, IH), 6,7 (m, 1 H), 6,95 (m, IH), 7,45 (t, IH), 7,8 (s, IH), 7,95 (s, IH), 8,15 (s, IH), 8,25 (d, IH), ppm.
Ezután etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével további eluálást végzünk. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után a cím szerinti vegyület B enantiomer-párját kapjuk tisztítatlan formában. Ezt azután tovább tisztítjuk szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként diklór-metán, metanol és 0,88g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldat 93:7:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása majd bepárlása és dietil-éterrel végzett eldörzsölés után a cím szerinti vegyület B enantiomer-párját kapjuk, amelynek olvadáspontja 188-189 °C.
Elemzési eredmények a Ci7H]5F3N4O 0,25H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,87, H% = 4,43, N% = 15,88, talált: C% = 57,63, H% = 4,32, N% = 15,71.
A B enantiomer-párt ezután rezolválásnak vetjük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, királis hordozóanyagot (CH1RACEL OG) használva és izopropanol és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlás után a rezolvált enantiomereket kapjuk, mindegyiket a királis hordozóanyaggal szennyezve.
Az egyes szennyezett enantiomereket ezután további tisztításnak vetjük alá szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása, illetve hexán és díetil-éter elegyével végzett eldörzsölés után a tisztított enantiomereket kapjuk.
Az egyik enantiomer olvadáspontja 57-59°C, fajlagos forgatóképessége (c=lmg/ml metanolban). A másik enantiomer olvadáspontja 56-57 °C, fajlagos forgatóképessége (ot)25D-10 = +57° (c—10 = 1 mg/ml metanolban).
3-6. példák
Az (IC) általános képletű vegyületek az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő, kiindulási anyagként egy megfelelő 4-etil-3-haIogénpiridint és l-(halogén-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etanont használva.
1. táblázat
Apélda sorszáma R (XIV) általános képletű csoport o.p. (’C) Elemzési eredmények (%)
3(11(7) 2-fluor-fenil-cso- port 3-klór-piridin-4-il-csoport (2) 166-167 Ci7H16C1FN4O képlet alapján:számított: C% = 58,88, H% = 4,65, N% = 16,16, talált: C% = 58,92, H% = 4,85, N% = 15,99.
4(11(7) 2-klór-fenil-csoport ,3-fluor-piridm-4-il-csoport (3) 153-155 C|7H|6C1FN4O képlet alapjámszámított: C% = 58,88, H% = 4,,65 , N% = 16,16, talált: C% = 59,05, H% = 4,84, N% = 16,06.
5 (4) (5) 2-fiuor-fenil-cso- port 3-fluor-piridin-4-ilcsoport (3) 156-157 C)7Hi6F2N4O képlet alapjámszámított: C% = 61,81, H% = 4,88, N% = 16,96, talált: C% = 61,45, H% = 4,96, N% = 16,85.
6(6) 4-fluor-fenil-cso- port 3-klór-plridin-4-il-csoport (2) A enantiomerpár: 112-114 C|7Hr6ClFN4O .H2O képlet alapjámszámított: C% = 55,97, H% = 4,97, N% = 15,36, talált: C% = 56,06, H% = 4,94, N% = 15,,42.
B enantiomerpár. 184-185 Ci7H16C1FN4O képlet alapján: számított: C% = 58,88, H% = 4,65, N% = 16,16, talált: C% = 59,17, H% = 4,63, N% = 16,15.
1. Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, először gradiens-eluálást alkalmazva etil-acetát és diklór-metán 2:1 térfogatarányú elegyével, majd fokozatosan növekvő mennyiségű etil-acetátot használva eluálószerként. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel dörzsöltük el a kívánt termék elkülönítése céljából.
2. A kiindulási anyag vonatkozásában lásd az 1. példát.
3. A kiindulási anyag vonatkozásában lásd az 1. referenciapéldát.
4. Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, gradiens-eluálást alkalmazva először etil-acetát és diklór-metán 2:1 térfogatarányú elegyével, majd fokozatosan növekvő mennyiségű etil-acetátot használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat kombináltuk, majd bepároltuk, és az így kapott anyagot további tisztításnak vetettük alá szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként diklórmetán, matanol és 0,880 g/cm3 sűrűségű vizes ammőnium-hidroxid-oldat 93:7:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat kombinál6
HU 205 351 Β tűk, majd bepároltuk és az így kapott maradékot végül dietil-éterrel dörzsöljük el.
5. A kapott enantiomer-párt a 2 . példában ismertetett módszerhez hasonló módon nagynyomású folyadékkromatografálással rezolváltuk. így kaptuk az egyes enantiomereket, az egyik olvadáspontja 8384 °C, fajlagos forgatóképessége[a] ^x-80° (c-10 = lmg/ml metanolban), míg a másik olvadáspontja 78-79°C, fajlagos forgatóképessége [a]j|x+82 (c = lmg/ml metanolban).
6. Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, eluálószerként hexán, izopropanol és 0,880 g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:1,5 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat kombináltuk, majd bepároltuk, és az így kapott maradékot további tisztításnak vetettük alá szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként etil-acetát és etanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat kombináltuk, majd bepároltuk. így az elkülönített enantiomer-párokat kaptuk. Az egyes enantiomer-párokat dietil-éterrel dörzsöltük el a kívánt termék kinyerése céljából.
7. A kapott enantiomer-párt a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon nagynyomású folyadékkromatografálással rezolváltuk.
7. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidln-4-il)-l(1H-1,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol - 10. reakcióvázlat
0,307 g (0,8 mól), a 2. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállított B enantiomer-pár formájú 3-(4-klór-5-fluor-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluorfenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol 20 ml etanollal készült oldatát atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 30 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 0,082 g (1 mmól) nátrium-acetát jelenlétében hidrogénezzük. 5 óra elteltével további 10 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk, majd a hidrogénezést további lórán át folytatjuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlás után a kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így B enantiomer-pár formájában 0,249 g (89%) mennyiségben a 127 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci6H14F3N5O képlet alapján: számított: C% = 55,01, H% = 4,01, N% = 20,05, talált: C% = 55,08, H% = 4,00, N%= 19,96.
ml metanolban feloldunk a B enantiomer-pár formájú cím szerinti vegyűletből 0,105 g-ot (0,3 mmól) és 0,07 g (0,3 mmól) lR-(-)-lO-kámfor-szulfonsavat, majd az így kapott oldatot 0 °C-on tartjuk 2 órán át. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 0,06 g mennyiségben a 176 °C olvadáspontú 2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-1-(1 Η-1,2,4-triazo l-l-il)-bután-2-ol-lR-(-)-10-kámfor-szulfonát, 0,5 metanolát-ot kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a] d-49,5 (c= 2 mg/ml metanolban).
Elemzési eredmények a (-26U3oF3N505SxO,5 CH3OH képlet alapján:
számított: C% = 53,27, H% = 5,36, N%= 11,73, talált: C% = 53,09, H% = 5,36, N%= 11,43.
A vegyület abszolút konfigurációját egykristályos röntgendiffrakciós analízissel igazoltuk.
A kristályosításnál kapott szűrletet vákuumban bepároljuk, majd megosztjuk 10 ml diklór-metán és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot és 0,46 g (0,2 mmól) lS-(+)-10-kámfor-szulfonsavat feloldunk 3 ml metanolban. Az így kapott oldatot 0 °C-on tartjuk 2 órán át, majd a kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 0,052 g mennyiségben a 176 °C olvadáspontú 2S,3R-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin4- il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol-lS-(+)-10-k ámfor-szulfonát 0,5 metanolát-ot kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]§ = +54,5 (c = 2mg/ml metanolban).
Elemzési eredmények a C26H30F3N5O5SX 0,5 CH3OH képlet alapján:
számított: C% = 53,27, H% = 5,36, N%= 11,73, talált: C% = 53,27, H% = 5,31, N%= 11,64.
A fentiekben ismertetett módon előállított lR-(—)10-kámfor-szulfonát-sóból 1,22 g-ot (2,1 mmól) megosztunk 20 ml diklór-metán és 3 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist 5 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 0,64 g mennyiségben a 127 °C olvadáspontú 2R,38-2-(2,4difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-l-(lH-l,2,4-tr iazol-1 -il)-bután-2-olt kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]^x-62° (c = lmg/ml metanolban).
A fentiekben ismertetett módon előállított lS-(+)-10kámfor-szulfonát-sóból 1,17 g-ot (2,0 mmól) az előző bekezdésben ismertetett módon kezelünk, amikor 0,63 g mennyiségben a 127 °C olvadáspontú 2S,3R-2-(2,4-difluor-feni])-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-l-(lH-l,2,4-triazol -l-il)-bután-2-olt kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]§ = +59,5 (c = 2mg/ml metanolban).
8. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-l (lH-l,2,4-triazol-l-il)-bittán-2-ol, B enantiomerpár- 11. reakcióvázlat
200 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 79 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-atmoszférában -65 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 10 g 4-etil5- fluor-pirimidin (előállítását lásd a 8. referenciapéldában) 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. -65 °C-on 3 órán át tartó keverést követően a sűrű szuszpenzióhoz cseppenként 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 17,7 g l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazoll-il)-etanon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát.
HU 205 351 Β
Az így kapott reakcióelegyet -65 °C-on további lórán át keverjük, majd hozzáadunk 20 ml ecetsavat. Miután a reakcióelegyet -20 °C-ra felmelegítettük, 200 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk, majd az így kapott extraktumot a szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat ezután- csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az így kapott szilárd anyagot 230 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-éter és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat kombináljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat kombináljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,82 g mennyiségben a 125-127 °C olvadáspontú tisztított cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H14F3N5O képlet alapján: számított: C% = 55,01, H% = 4,01, N% = 20,05, talált: C% = 54,89, H% = 4,06, N% = 19,66.
9. példa
2- (2,4-Difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-biitán-2-ol, A enantiomer-pár
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként a 2. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállított, A enantiomer-pár formájú 3-(4klór-5-fluor-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(l H-l ,2,4-triazol-l-il)-bután-2-olt használva.
így a 137 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H14F3N5O képlet alapján: számított: C% = 55,01, H% = 4,01, N% = 20,05, talált: C% = 54,89, H% = 4,06, N% = 19,82.
10. példa
3- (5-Klór-pirimidin-4-il)-2-(2,4-difluor-fenÍl)-l(1H-1,2,4-triazol-I-il)-bután-2-oL, B enantiomerpár- 12. reakciővázlat
0,58 g (1,46 mmól), a 6. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállított, B enantiomer-pár formájú
3-(4,5-diklór-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH -l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol 20 ml etanollal készült oldatát atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 45 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 122 mg (1,5 mmól) nátrium-acetát jelenlétében 7 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után 0,35 g (72%) mennyiségben a 128 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CI6H14ClF2N5O.0,3 H2O képlet alapján:
számított: C% = 51,76, H% = 3,94, N%= 18,87, +talált: C% = 51,68, H% = 3,89, N% = 18,58.
11. példa
3-(5-Klór- pirimidin-4-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l (IH-l,2,4-triazol-I-il)-bután-2-ol, A enantiomer-pár
A 10. példához hasonló módszerrel állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet, kiindulási anyagként a 6. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállítható, A enantiomer-pár formájú 3-(4,5-diklór-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il) -bután-2-olt használva. így cím szerinti vegyületet kapjuk olyan gyanta fonnájában, amelyet ’H-NMR spektroszkópiás úton azonosítunk.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,50 (d, 3H), 4,4 (q, IH), 4,76 és 4,82 (AB q, 2H), 6,35 (s, IH (OH)), 6,45 (m, IH), 6,62 (m, IH), 7,07 (m, IH), 7,6 (s, IH), 8,05 (s, IH), 8,5 (s, 1 H), 8,8 (s, IH), ppm.
12-16. példák
A 2. táblázatban felsorolt (ID) általános képletű vegyületeket a 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként egy megfelelő 2-aríl-3-(4-klór-5-fluorpirimídin-6-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2olt használva.
2. táblázat
Apélda sorszáma R Enantiomer- pár op. (°C) Elemzési eredmények (%)
120) 2-fIuor-feniI-csoport(3) B 94 C16H15F2N5O képlet alapján számított: C% = 58,01, H% = 4,53, N% = 21,15,, talált C% =58,17, H% = 4,68, N% =21,12.
13(2) 2-fluor-fenil-csoport’3) A 117 C16H15F2N5O képlet alapján:számított: C% = 58,01, H% = 4,53, , N% = 21,15, talált: C% = 58,22, H% = 4,68, N% = 21,01.
HU 205 351 Β
14 2-klór-fenil-csoport(4) B 103-104 C16H15CIFN5O képlet alapján számított: C% = 55,26, H% = 4,35, N% = 20,14, talált: C% = 55,58, H% = 4,30, , N% = 20,05.
15 2-klór-fenil-csoport'4' A 121-122 C16H15CIFN5O képlet alapján: számított: C% = 55,26, H% = 4,35, , N% = 20,14, talált: C% = 55,53, H% = 4,25, N% = 20,16.
ló(6) 2,4-diklór-fenil-csoport® B 150-152 C16H14CI2FN5O képlet alapján: számított: C% = 50,28, H% = 3,69, N% = 18,32, alált: C% = 50,23, H% = 3,61, N% = 18,13.
1. Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva.
2. Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, eluálószerként izobutil-metil-ketont használva.
3. A kiindulási anyag vonatkozásában lásd 3. referenciapéldát.
4. A kiindulási anyag vonatkozásában lásd 4. referen- 25 ciapéldát.
5. A kiindulási anyag vonatkozásában lásd 5. referenciapéldát.
6. A kapott enantiomer-párt a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon nagynyomású folya- 30 dékkromatográfiás módszerrel rezolváltuk.
17. példa
2R,3S-2-(2,4-Difluoi'-fenií)-3-(5-fluor-pirímidln-4-i
1)-1-(1H-1,2,4-triazol-I-l)-bután-2-ol és hidroxi-pro- 35 pil-béta-ciklodextrin nátriutnklorídos vizes oldata 10 ml térfogatú lombikba bemérünk 1 g hidroxi-propil-béta-ciklodextrint (moláris szubsztitúció 10 = 0,41), majd a ciklodextrint közel 7 ml desztillált vízben feloldjuk. Ezután az oldatban 90 mg nátrium-kloridot 40 oldunk, majd desztillál vízzel az oldat térfogatát 10 ml-re beállítjuk. Az így kapott oldatot hozzáadjuk 100 mg, a 7. példában ismertetett módon előállított 2R,3S2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-l-(lHl,2,4-triazol-l-il)-bután-2-olhoz egy fiolában, majd az 45 így kapott keveréket 15 percen át ultrahanggal besugározzuk, és ezután mechanikus rotációval további 2 napon át keverjük. Ezt követően további 200 mg hidroxipropil-béta-ciklodextrint adagolunk, majd az elegyet a fiola mechanikus rotációjával lórán át keverjük, ami- 50 kor a cím szerinti oldatot kapjuk.
18. példa (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(5-fiuor-piri midin-4-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-I-il)-bután-2-ol (19. re- 55 akcióvázlat) (i) 2-[l-(4-klór-5-fluor-pirimidin-6-il)-etil]-2-(2,4difluor-fenil)-oxirán
12,89 g diizopropil-amin 80 ml tetrahídrofuránnal készített oldatához -10 °C-on hozzáadunk 72,6 ml n- 60 butil-lítium hexános 1,6 mólos oldatot. 30 percig ezen a hőmérsékleten az oldatot keverjük, majd lehűtjük 20 -67 °C-ra, és 30 perc alatt 18,64 g 4-klór-6-etil-5-fluorpirimidin 80 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá -65 —50 °C-on. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük-65 °C-on. 22,1 g 2-klór-l-(2,4-difluor-fenil)etanon 80 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá -65 —40 °C-on. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal befagyasztjuk, és 2x 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és diklór-metán 4:1 arányú elegyét használjuk. A termékben dús frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen újra kromatografáljuk és hexán és metilénklorid 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva 6,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, m/e =314.
Ή-NMR (CDC13) [két diasztereoizomer enantiomer-pár elegye formájában]:
δ = 8,7 (s, IH), 7,3-7,5 (m, IH), 6,7-6,9 (m, 2H),
3,9 (q, 1 H), 3,0 (q,2H), 1,4 (d, 3H) ppm az egy enantiomer-pár vonatkozásában és δ = 8,7 (s, IH), 7,1-7,3 (m, IH), 6,7-6,(m, 2H), 3,85 (q, IH), 2,95 (q, 2H), 1,45 (d, 3H) ppm a másik enantiomer-pár vonatkozásában.
(ii) 2-(2,4-Difluor-fenil)-2-[l-(5-fluor-pirimidin-4ii)-etii]-oxirán
6,37 g (i) szerinti termék 63 ml ipari metilezett szeszoidatáboz 1.66 g nátrium-acetátot és 0,64 g 5% palládium/csontszén katalizátort adunk. Az elegyet 275,76 kPa nyomáson és 40 °C-on 4 óra hosszat hidrogénezzük.
A lehűtött reakcióelegyet leszűrve a katalizátort eltávolítjuk, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 ml metilénkloriddal és 30 ml vízzel keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilénkloridot használunk. A megfelelő frakciókat összeöntjük és
HU 205 351 Β csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk, 2,15 g mennyiségben m/e-10 = 280.
'H-NMR (CDCy két diasztereoizomer enantiomerpár elegyeként:
δ = 9,0 (s,lH), 8,45 (s, IH), 7,3-7,5 (m, IH), 6,76,9 (m, 2H), 3,9 (q, IH), 3,0 (q, 2H), 1,4 (d, 3H) ppm az egyik enantiomer-pár vonatkozásában és δ =9,0 (s, IH), 8,45 (s, IH), 7,1-7,3 (m, IH), 6,76,9 (m, 2H), 3,85 (q, IH), 2,95 (q, 2H), 1,45 (d, 3H) ppm a másik enantiomer-pár vonatkozásában.
(iii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluorpirimidin-4-iI)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol
0,14 g nátriumhidroxid 7 ml metanolos oldatához 5 g lH-l,2,4-triazolt, majd 1 g (ii) pont szerinti terméket adunk, a kevert reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml metilén-kloriddal és 10 ml vízzel kirázzuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, 4x10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyével eluálva a két diasztereoizomer enantiomer-párt elválasztjuk. A megfelelő frakciókat, melyek a cím szerinti vegyületet tartalmazzák, összeöntjük, és bepárolva a kívánt terméket kapjuk 0,lg mennyiségben. O.p.: 124—127 °C.
Vékonyréteg-kromatográfia (szilíciumdioxid, etilacetát): a példa szerinti B enantiomer-párral azonos.
Ή-NMR (CDCI3):Ö = 8,95 (s, IH), 8,65 (s, IH), 7,97 (s, IH), 7,7-7,55 (m, IH), 7,55 (s, IH), 6,9-6,75 (m, 2H), 6,5 (s, IH), 4,75-4,25 (q, 2H), 4,2-4,1 (q, IH), 1,15 (d, 3H) ppm.
A következőkben ismertetésre kerülő referenciapéldákban néhány új kiindulási vegyület előállítását ismertetjük.
I. referenciapélda
4-Elil-3-fluor-piridm -13. reakcióvázlat
-70 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 200 mmól, az
1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított lítium-diizopropil-amid 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 20 g (200 mmól) 3-fluor-pirídint, majd 30 perc elteltével ugyancsak cseppenként beadagolunk 60 g (370 mmól) etil-jodidot. Ezt követően a reakcióelegyet lassan —10 °C és -5 °C közötti hőmérsékletre felmelegítjük, amikor exoterm reakció megy végbe, és a hőmérséklet 15-20 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután további 30 percen át keverjük, majd 50 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott folyadékot atmoszferikus nyomáson desztilláljuk, amikor 13 g mennyiségben a 154-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,25 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,65 (q, 2 H, J = 10 Hz), 7,1 (t, IH, J = 8 Hz), 8,3 (d, IH, J = 8 Hz), 8,33 (s, IH) ppm.
2. referencíapélda
3-(4-Klór-5-fluor-pirimidln-6-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(1H-1,2,4-triazol-I -il)-bután-2-ol -14. reakcióvázlat (i) 6-Etil-5fluor-pirimidbi-4(3H)-on °C-on 8,64 g (160 mmól) nátrium-metilát 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 12,96 g (80 mmól) alfa-fluor-propionil-ecetsav-etil-észter [lásd Bergmann, E. D. és munkatársai: J. Chem. Soc., 3278 (1959), valamint Burton, D. J. és munkatársai: Tét. Lett., 30, 6113 (1989)] és 8,32 g (80 mmól) formamidin-acetát 50 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át és végül visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a fölös nátrium-metilátot 10 g jégecet adagolása útján semlegesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot forró etil-acetátban feloldjuk. Az oldhatatlan nátriumacetátot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott maradékot végül dietil-éterrel eldörzsöljük. így 5,5 g (48%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 105-106 °C.
Elemzési eredmények a C6H7FN2O képlet alapján: számított: C% = 50,70, H% = 4,93, N% = 19,72, talált: C% = 50,38, H% = 4,85, N%= 19,63.
A lépés címadó vegyülete előállítható a 7. referenciapéldában ismertetett módon is.
(ii) 4-Klór-6-etil-5-fluor-pirimidin
A fenti (i) lépésben ismertetett módon kapott termékből 6,4 g-ot (45 mmól) 30 ml foszforil-kloriddal keverve visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a fölös foszforil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 50-50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá, amikor 4,81 g (66%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 74 °C 2,926 kPa nyomáson.
Ή-NMR (CDClj) Ö: 1,3 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,9 (q, 2H, J = 10 Hz), 8,68 (s, IH), ppm.
(iii) 3-(4-Klór-5-fluor-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluorfenil)-l-(lH-l, 2,4-íriazol-l-il)-bután-2-ol Nitrogéngáz-atmoszférában-70 °C-on 20 mmól, az I.
példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható lítium-diizopropil-amid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk a fenti (ii) lépés szerinti termékből 3,2 g-ot (20 mmól-t) 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában, az adagolást 15 percen át végezve. Ezt követően a reakcióelegyet-70 °C10
HU 205 351 Β on 3 órán át keverjük, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 4,46 g (20-mmól) l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanon 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet -70 °C-on 1 órán át, majd -50 °C-on ugyancsak 1 órán át keverjük, ezt követően pedig 1,2 g jégecet 10 ml vízzel készült oldatával mossuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 20 ml etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat először vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetát és dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így a cím szerinti vegyület B enantiomer-párját kapjuk 0,94 g (12%) mennyiségben, amelynek olvadáspontja 92 °C.
Elemzési eredmények a C]6H|3C1F3N5O képlet alapján:
számított: C% = 50,06, H% = 3,39, N%= 18,25, talált: C% = 49,93, H% = 3,57, N% = 18,17.
További eluálás eredményeképpen - a megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján - a cím szerinti vegyület A enantiomer-párját kapjuk, amely a keton kiindulási anyaggal szennyezett. Ezt a szennyezett anyagot dietil-éterből többszöri átkristályosítás útján tisztítjuk, amikor 132 °C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemzési eredmények a. CI6H13C1F3N5O képlet alapján:
számított: C% = 50,06, H% = 3,39, N% = 18,25, talált: C% = 49,93, H% = 3,58, N% = 18,23.
Megjegyezzük, hogy a kezdeti reagáltatásnál tetrahidrofurán helyett toluolt is használhatunk.
3-5. referenciapéldák
A 3. táblázatban felsorolt (XIA) általános képletű vegyületek előállíthatók a 2. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon, kiindulási anyagként 4-klór-6-etil-5-fluor-pirimidint és egy megfelelő l-aril-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanont használva.
3. táblázat
A referenciapélda sorszáma R Enantiomer- pér o.p. (°C) Elemzési eredmények
3 2-fluor-fenil-cso- port B 95 C i öH ) 4CIF2N5O képlet alapján: számított: C% = 52,53, H% = 3,83, N% = 19,15, talált: C% = 52,22, H% = 3,92, N% = 19,08.
A 110 C16H14CIF2NSO képlet alapján: számított: C% = 52,53, H% = 3,83, N% = 19,15, .talált: C% = 53,17, H% = 4,00, N% = 19,27.
4 2-klór-fenil-cso- port B 118-119 C16H14CI2FN5O képlet alapján: számított: C% = 50,28, H% = 3,69, N% = 18,32, .talált: C% = 50,65, H% = 3,71, N% = 18,12.
A 119-120 C16H14CI2FN5O képlet alapján: számított: C% = 50,28, H% = 3,69, N% = 18,32, .talált: C% = 50,54, H% = 3,71, N% = 18,16.
5 2,,4-diklór-fenil- csoport B 123-124 C16H13CI3FN5O képlet alapján: számított: C% = 46,12, H% = 3,05, N% - 16,81, .talált: C% = 46,49, H% = 3,05, N% = 16,69.
6. referenciapélda
3-(4,5-Diklór-pirimidin-6-Íl)-2-(2,4-dÍfluor-feni.l)-l -(1H-1 2,4-1riazol-l-il)-bután-2-ol -15. reakcióvázlat (i) 6-Etil-pirimidin-4(3H)-on 4,19 kg (77,6 mól) nátrium-metilát és 3,0 kg (28,8 mól) formamidin-acetát 45 liter metanollal készült oldatához 5-10 °C-on lassan hozzáadjuk 2,5 kg (19,2 mól) metil-propionil-acetát 10 liter metanollal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet 20 °C alatt 55 tartva. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten léjszakán át keverjük, majd pH-értékét 7-re beállítjuk tömény sósavoldat adagolása útján. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson 10 liter térfogatra bepároljuk, majd 10 liter vízzel hígítjuk és 6-0
30-30 liter 2-butanonnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot csökkentett nyomáson közel 2 liter térfogatra bepároljuk, majd 4 liter etil-acetáttal 50 hígítjuk. A kívánt termék 2,4 kg (70%) mennyiségben kikristályosodik az oldatból, majd izopropanolból átkristályosítható. Ekkor olvadáspontja 132-134 °C.
Elemzési eredmények a C6H8N2O képlet alapján: számított: C% = 58,05, H% = 6,50, N% = 22,57, talált: C% = 58,45, H% = 6,37, N% = 22,41.
(ii) 4,5-Diklór-6-etil-pirimidin 30-40 °C-on a fenti (i) lépés szerinti termékből 18,6 g (150 mmól) 120 ml tömény sósavoldattal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 18 ml, vizes 30%-os hidro11
HU 205 351 Β gén-peroxid-oldatot 30 perc leforgása alatt, amikor enyhén exoterm reakció megy végbe. Ezután a kapott reakcióelegyet 40 °C-on 1 éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szuszpendáljuk, feloldjuk toluolban, és ezt követően a toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 150 ml foszfor-oxi-trikloridban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson a fölös foszfor-oxitrikloridot eltávolítjuk, majd a maradékot jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 50-50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá, amikor 5,4 g (20%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 104 °C 2,926 kPa nyomáson.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,3 (t, 3H, = 10 Hz), 3,04 (q, 2H, = 10 Hz), 8,75 (s, ÍH), ppm.
(iii) 3-(4,5-Diklór-pir[midm-6-il)-2-(2,4-d[fluor-fenil)-l-(1 H-l ,2,4-triazol-l-iL)-bután-2-ol
-70 °C-on 13,6 mmól, az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható lítium-diizopropil-amid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,37 g (13,3 mól), a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított 4,5-diklór-6-etilpirimidint, majd az így kapott oldatot 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 2,97 g (13,3 mmól) l-(2,4-difIuor-fenil)-2-(IH-I,2,4-triazoll-il)-etanon 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -50 °C alatt maradjon. -70 °C-on 1 órán át, majd -50 °C-on ugyancsak I órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 11 ml 10%-os vizes ecetsavoldattal mossuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 20-20 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a reagálatlan kiindulási ketont (1,7 g) szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és dietil-éter 65:35 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlás útján kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor a cím szerinti vegyület B enantiomerpárját kapjuk 670 mg (13%) mennyiségben 124 °C olvadáspontú szilárd anyag tonnájában.
Elemzési eredmények a CI6HI3C12F2N5O képlet alapján:
számított: C% = 48,00, H% = 3,25, N%= 17,50, talált: C% = 47,78, H% = 3,33, N%= 17,13.
További eluálás, majd a megfelelő frakciók kombinálása és bepárlása, végül a maradék dietil-étenel való eldörzsölése útján a cím szerinti vegyület A enantiomer-párját kapjuk 527 mg (10%) mennyiségben 137 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában.
Elemzési eredmények a CI6Hi3Cl2F2N5O képlet alapján:
számított: C% = 48,00, H% = 3,25, N%-17,50, talált: C% = 48,02, H% = 3,30, N% = 17,39.
7. referenciapélda
6-Etil-5-fluor-pirÍmidin-4(3H)-on- 16. reakcióvázlat (i) 2,4-Diklór-5-fluor-pirímidin °C-on 141,4 g foszfor-oxi-trikloridhoz hozzáadunk 20 g por alakú 5-fluor-uracilt, majd a kapott szuszpenziót 90 °C-ra felmelegítjük, és 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 37,3 g Ν,Ν-dimetil-anilint. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 70 g foszfor-oxitrikloridot desztillálás útján eltávolítunk. A reakcióelegyet ezután 25 °C-ra lehűtjük, majd 0 °C-on 200 ml 3N sósavoldattal mossuk, kis adagokban lóra leforgása alatt. A lépés címadó vegyületét ezután 70-70 ml diklór-metánnal kétszer végzett extrahálás útján különítjük el, majd a diklór-metános fázisokat 50 ml vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. így 24 g mennyiségben olajat kapunk a lépés címadó vegyületeként.
Ή-NMR (CDC13)8: 8,5 (s, ÍH), ppm.
Tömegspektrum: m/e = 166.
(ii) 2,4-Diklór-l,6-dihidro-6-etil-5-fluor-pirimidin
4,27g magnézíumforgács 56 ml tetrahidrofuránnal alkotott keverékéhez 5 óra leforgása alatt hozzáadjuk 19 g bróm-etán 19 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on 1 óra leforgása alatt beadagolunk a fenti (i) lépés szerinti termékből 24 got 70 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldat formájában. Ezután a reakcióelegyet 10°C-on 10 g jégecettel mossuk, amikor a lépés címadó vegyületének oldatát kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
(iii) 2,4-Dikiór-6-etil-5-fluor-pirimidin
A fenti (ii) lépés szerinti termékoldathoz hozzáadjuk 2 óra leforgása alatt 23 g kálium-permanganát 260 ml vízzel készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyhez 30 ml 5N sósavoldatot, majd 14gnátriummeta-biszulfát 42 ml vízzel készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegy színtelenítése után 250 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist bepároljuk. Az ekkor kapott olajat megosztjuk 50 ml diklór-metán és 105 ml 2N vizes nátrium-hídroxíd-oldat között. A kapott szerves fázist 100 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. Ekkor a lépés címadó vegyületének oldatát kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
(iv) 2-Klór-6-etil-5-fluor-pirimidin-4(3H)-on
A fenti (iii) lépésben kapott termékoldathoz 6 ml vizet adunk, majd az elegyet 80 °C-on keverjük és lassan, 2 óra leforgása alatt hozzáadunk 45 ml 4N nátrium-hídroxid-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 15 ml diklór-metánnal mossuk. A
HU 205 351 Β vizes fázishoz ezután 60 ml diklór-metánt adunk, majd az így kapott elegy pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd pHértékét tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal 3-ra beállítjuk. A kicsapódott ammónium-kloridot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet 15 ml térfogatra betöményítjük és ezután 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott oldatot 30 ml-re betöményítjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így 8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-dg) 8: 7,3 (cserélhető), 2,4 (m, 2 H), 1,1 (t, 3H), ppm.
Tömegspektrum: m/e = 176.
(v) 6-Etil-5-fluor-pirimidin-4(3H)-on A fenti (iv) lépés szerinti termékből 6 g 60 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5,5 g nátriumacetátot és 0,6 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet 29,4-104 Pa nyomáson hidrogénezzük 8 órán át.. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet 10 ml térfogatra betöményítjük. Ezután a koncentrátumhoz 2 ml vizet és 80 diklór-metánt, végül 32 ml toluolt adagolunk. Ezt követően az így kapott oldat térfogatát 5-6 ml-re betöményítjük, majd további 8 ml toluolt adunk hozzá. A cím szerinti vegyület kivált kristályait végül szűréssel különítjük el. így 3,9 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,0 (s, ÍH), 2,5 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), ppm.
Tömegspektrum: m/e = 142.
8. referenciapélda
4-Etil-5-fluor-piriinÍdÍn- 17. reakcióvázlat A 7. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállítható 2,4-diklór-6-etil-5-fluor-pirimidinből 10 g, 8,83 g nátrium-acetát, 2 g 5 tömeg%-os szénhordozós palládiumkatalizátor (50 g-os nedvességű) és 30 ml metanol keverékét 50 °C-on és 29,4—104 Pa nyomáson 5 órán át hidrogénezzük, majd a képződött szuszpenziót óvatosan átszűrjük cellulózalapú szűrési segédanyagon. Az utóbbit további 5 ml metanollal mossuk, majd a kapott, narancsszínű szűrletet 64 °C-on és atmoszferikus nyomáson desztilláljuk. Ekkor színtelen desztillátumot kapunk. Ezt megosztjuk 300 ml víz és 40 ml dietil-éter között, majd a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist 5050 ml vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 2,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga folyadék formájában.
9. referenciapélda
2-Klór-4-etil-5-fluor-pirimldln- 18. reakcióvázlat (i) 2-Metil-2-(2-klór-5-fluor-pirimidin-4-il)-l,3-propán-dikarbonsav-dietil-észter
-10 °C-on 200 ml tetrahidrofuránban 2,8 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 6 g dietil-(metil-malonát)-ot reagáltatunk, majd 30 perc elteltével -10 °C-on 30 perc leforgása alatt beadagoljuk 5 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,4-diklór-5-fluor-pirimidin 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 200 ml diklór-metán és 200 ml víz között megosztjuk, ecetsavval megsavanyítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson betöményítjük, majd az így kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján 9 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk.
‘H-NMR (CDC13) δ: 8,5 (d, ÍH), 4,6 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H), ppm.
Tömegspektrum: m/e = 304.
(i i) 2-Klór-4-etil-5 -fluor-pirimidin
A fenti (i) lépés szerinti termékből 3,2 g-nak 25 ml ecetsavval készült oldatát 10 ml 5N sósavoldattal hígítjuk, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartjuk 16 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd megosztjuk 30 ml víz és 45 ml diklór-metán között. A diklór-metános fázist elválasztjuk, megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva. így 350 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 8,4 (s, ÍH), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t, 3H), ppm.
Tömegspektrum: m/e = 160.
Az in vivő aktivitás kiértékelése az Aspergillus fumigatus ombával szemben egereken
A leírás bevezető részében ismertetett általános módszert alkalmazva kísérleti egereket beoltunk intravénásán az Aspergillus fumigatus törzzsel az oldalsó farok részén keresztül. Mindegyik egeret ezután 20 mg/kg (b. i. d.) napi kétszeri standard dózissal kezelünk 5 napon át orálisan. Az egereket a 10. napon vizsgálatnak vetjük alá.
Az aktivitást a kezeletlen csoport elpusztulása utáni túlélésen, illetve a fertőzésből kigyógyult egerek számán alapítva állapítjuk meg.
A kapott eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük. Ezek az eredmények egyrészt a jelen bejelentés két példája szerinti vegyületekre, valamint a 89 307 920.2 számú európai szabadalmi bejelentés (357 241 számú európai közrebocsátási irat) két példája szerinti vegyületekre vonatkoznak.
HU 205 351 Β
4. táblázat
Kísérleti vegyület Képlet száma Túlélők (5 egérből állő kísérleti csoportból) Gyógyultak (5 egérből álló kísérleti csoportból) 19
2. példa szerinti B enantiomer-pár (XV) 5/5 5/5
357 241 sz. európai közrebocsátási irat 2. példája szerinti „B diasztereomer-pár” (XVI) 4/5 0/5(2)
7. példa szerinti B enantiomer-pár (XVII) 5/5 4/5
357 241 sz. európai közrebocsátási irat 3. példája szerinti „B diasztereomer-pár” (XVIII) 3/5 0/5 (2)
(1) „Gyógyultak” alatt a 10. napon fertőzéstől teljesen mentes állatokat értjük.
(2) Bár ezekben az esetekben az egerek nem voltak „gyógyultak” a fenti definíció szerint, a fertőzés előrehaladása lényegesen csökkent
További összehasonlító eredmények
Minimális PD5o (mg/kg)
gátló koncent- egéren
ráció Candida
(MGK) (g/ml) Albicans
Aspergillus ellen in vivő
fumigatus
ismert 3-(6-klór4-pirimidinil)-2- (2,4-difluorfenil)-l-(lH-l,2,4triazol-l-il)bután-2-ol 1,56 3,32
10. példa szerinti vegyület 0,39 0,78 *az a dózis, amely 50%-ban védettséget ad a halálos mértékű fertőzéssel szemben.
Összevetve a korábbi 357 241 sz. európai közrebocsátási iratból 3-(6-klór-4-pirímidínil)-2-(2,4-difIuor-fenil)l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ollal a jelen találmány szerinti 10. példa vegyületét esetünkben négyszeres hatást találunk mind az Aspergillus fumigatus elleni in vitro és a Candida Albicans elleni in vivő modellen.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatílag elfogadható sóik előállítására - a képletben
    R jelentése 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom,
    X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és Y jelentése fluor- vagy klóratom - azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyület l’-deprotonált formáját - a képletben R1, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítunk, vagy
    b) valamely (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületet - a képletekben R, R1, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z jelentése kilépőcsoport - lH-l,2,4-triazol valamelyik bázikus sójával, vagy pedig lH-l,2,4-triazollal reagáltatunk, az utóbbi esetben egy bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatílag elfogadható sóvá alakítunk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására - a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a fenti - valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rl, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z2 és Z3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy redukálás utján szelektíven eltávolítható csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy Z2 és Z3 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot - redukálunk, majd kívánt esetben egy így kapott (IA) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására - a képletben
    R -10 jelentése 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    X jelentése metincsoport és
    Y jelentése fluor- vagy klóratom - azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyület l’-deprotonált formáját - a képletben R1, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítunk, vagy
    HU 205 351 B
    b) valamely (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületet - a képletekben R, R1, R2, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z jelentése kilépöcsoport - lH-l,2,4-trlazol valamelyik bázikus sójával, vagy pedig 1H-1,2,4-triazollal reagáltatunk, az utóbbi esetben egy bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
    Elsőbbsége: 1990.02.02.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal- jellemezve, hogy deprotonált formaként valamely (II) általános képletű vegyület lítium-, nátrium- vagy káliumsóját használjuk.
    Elsőbbsége: 1990.02.02.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületet vagy Z helyén klór- vagy brómatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonil-oxi-csoportot hordozó (VI) általános képletű vegyületet használunk.
    Elsőbbsége: 1990. 02. 02.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (IV) általános képletű vegyületet használunk.
    Elsőbbsége: 1990.02.02.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti b) vagy a 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az lH-l,2,4-triazol bázisos sójaként nátrium-, káliumvagy tetra-n-butil-ammóniumsót használunk.
    Elsőbbséges: 1990.02.02.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti b) vagy a 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást nátrium- vagy kálium-karbonát mint bázis jelenlétében hajtjuk végre.
    Elsőbbsége: 1990.02.02.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy Z2 helyén redukálás útján szelektíven eltávolítható csoportot és Z3 helyén hidrogénatomot hordozó (XI) általános képletű vegyületet használunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  9. 9. Az I. igénypont szerinti c) vagy a 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálás útján szelektíven eltávolítható csoportként halogénatomot használunk.
    Elsőbbsége: 1991,02,01.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénatomként klóratomot használunk.
    Elsőbbsége: 1991.02,01.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogenolízissel hajtjuk végre.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-acetát jelenlétében dolgozunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén 1 vagy 2 halogénatommal szubsztituált -fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás R helyén 1 vagy 2 szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott fluor- és klóratommal szubsztituált fenilesoportot hordozó (I)) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadottelőállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  15. 15. A14. igénypont szerinti eljárás R helyén 2-fluorfeniI-4-fIuor-fenil-, 2, 4-difluor-fenil-, 2-klór-fenilvagy 2,4-diklór-fenil-csoportot, R1 helyén metilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás R helyén 2-fluorfenil-2,4-difluor-fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2,4-diklórfenilcsoportot, R1 helyén metilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és Y helyén fluoratomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben, X jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás 2R,3S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek, azaz az (IB) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált és megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használunk.
    Elsőbbsége: 1990,02.02.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2R, 3S-2-(2,4difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidÍn-4-il)-l-(lH-l,2,4-tr iazol-l-il)-bután-2-ol, és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01.
  19. 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    R jelentése 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal, vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom,
    X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és Y jelentése fluor-vagy klóratomvagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    Elsőbbsége: 1991.02.01
  20. 20. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeta képletben
    R jelentése 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól
    HU 205 351 Β függetlenül megválasztva halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom,
    X jelentése metincsoport és Y jelentése fluor- vagy klóratom vagy gyógyászatílag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    Elsőbbsége: 1990.02.02.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy ciklodextrin hidroxi-alkil-származékával alkotott komplex formájában használjuk.
    5 Elsőbbsége: 1990.02.02.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidroxi-alkil-származékként hidroxi-propil-származékot használunk, illetve ciklodextrinként alfavagy béta-ciklodextrint használunk.
HU91366A 1990-02-02 1991-02-01 Process for producing new triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU205351B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56361A HUT56361A (en) 1991-08-28
HU205351B true HU205351B (en) 1992-04-28

Family

ID=10670334

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91366A HU205351B (en) 1990-02-02 1991-02-01 Process for producing new triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00179P HU211582A9 (en) 1990-02-02 1995-06-09 Triazole antifungal agents

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00179P HU211582A9 (en) 1990-02-02 1995-06-09 Triazole antifungal agents

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (hu)
EP (1) EP0440372B1 (hu)
JP (2) JP2625584B2 (hu)
KR (1) KR930011039B1 (hu)
CN (2) CN1026788C (hu)
AP (2) AP9000237A0 (hu)
AT (1) ATE90090T1 (hu)
AU (1) AU625188B2 (hu)
BA (1) BA97298A (hu)
BG (1) BG60032B2 (hu)
BR (1) BR9100435A (hu)
CA (2) CA2285891C (hu)
CZ (1) CZ279339B6 (hu)
DE (2) DE69100095T2 (hu)
DK (1) DK0440372T3 (hu)
EG (1) EG19750A (hu)
ES (1) ES2055523T4 (hu)
FI (3) FI107608B (hu)
GB (1) GB9002375D0 (hu)
HK (1) HK219396A (hu)
HU (2) HU205351B (hu)
IE (1) IE64774B1 (hu)
IL (2) IL110322A (hu)
IN (1) IN176148B (hu)
IS (1) IS1629B (hu)
LU (1) LU90960I2 (hu)
LV (1) LV10615B (hu)
MA (1) MA22054A1 (hu)
MX (1) MX24363A (hu)
MY (1) MY105494A (hu)
NL (1) NL300100I2 (hu)
NO (2) NO176796C (hu)
NZ (1) NZ247205A (hu)
OA (1) OA09480A (hu)
PE (1) PE31691A1 (hu)
PL (3) PL167294B1 (hu)
PT (1) PT96617B (hu)
RO (1) RO109648B1 (hu)
RU (2) RU2036194C1 (hu)
SK (1) SK278215B6 (hu)
YU (1) YU48105B (hu)
ZA (1) ZA91761B (hu)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
AU5871000A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Paul G. Abrams High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2002249935A1 (en) * 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2002364552A1 (en) 2001-12-13 2003-06-30 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN100379733C (zh) * 2002-10-08 2008-04-09 南京康泽医药科技有限公司 三唑类抗真菌药物及其制备方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
WO2006065726A2 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
KR101048535B1 (ko) 2005-03-30 2011-07-11 주식회사 대웅제약 항진균성 트리아졸 유도체
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
US8680270B2 (en) * 2006-11-21 2014-03-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
EP2303265B1 (en) * 2008-06-06 2014-12-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable topical formulation comprising voriconazole
US20110312977A1 (en) * 2009-02-17 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2467379B1 (en) 2009-08-19 2016-03-02 ratiopharm GmbH Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin
PT3403654T (pt) 2009-10-01 2019-09-05 Adare Dev I L P Composições de corticosteroide administradas oralmente
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2011079969A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Medichem S.A. A 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative with substantially undefined crystal shape for preparing said 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011110198A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthron B.V. A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
AU2012221788A1 (en) 2011-02-21 2013-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
EP2720723B1 (en) 2011-06-15 2018-04-11 Synthon BV Stabilized voriconazole composition
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
HUE031877T2 (hu) 2012-10-15 2017-08-28 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Eljárás vorikonazol és analógjai elõállítására
TW201441215A (zh) * 2013-02-04 2014-11-01 Syngenta Participations Ag 新穎殺微生物劑
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
US20180339976A1 (en) 2015-04-02 2018-11-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
NZ785293A (en) * 2016-11-28 2023-09-29 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of fungal infections
EP3558304A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
US11040958B2 (en) * 2017-02-17 2021-06-22 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Triazole antimicrobial derivative, pharmaceutical composition and use thereof
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319B (zh) * 2021-02-06 2024-06-14 华创合成制药股份有限公司 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法
CN118307408A (zh) * 2024-04-10 2024-07-09 上海恩氟佳科技有限公司 2-氟丙酰乙酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
NZ198085A (en) * 1980-08-18 1985-09-13 Ici Plc Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES523184A0 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (hu) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
DK105189A (da) * 1988-03-04 1989-09-05 Sankyo Co Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
JP3930903B2 (ja) * 1995-01-30 2007-06-13 シンジェンタ リミテッド ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO910368D0 (no) 1991-01-31
NO910368L (no) 1991-08-05
YU48105B (sh) 1997-03-07
EG19750A (en) 1996-01-31
MX24363A (es) 1993-09-01
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
BG60032B2 (bg) 1993-07-30
PT96617A (pt) 1991-10-15
OA09480A (fr) 1992-11-15
IL97045A0 (en) 1992-03-29
CN1100421A (zh) 1995-03-22
PE31691A1 (es) 1991-11-29
US5773443A (en) 1998-06-30
KR910021398A (ko) 1991-12-20
NO176796B (no) 1995-02-20
ZA91761B (en) 1992-09-30
LV10615A (lv) 1995-04-20
CA2035314C (en) 2000-01-18
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
NZ247205A (en) 1993-09-27
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
YU17591A (sh) 1994-01-20
PL288901A1 (en) 1992-01-27
RO109648B1 (ro) 1995-04-28
AU7022391A (en) 1991-09-05
CN1040504C (zh) 1998-11-04
BA97298A (bs) 2001-09-14
PL169307B1 (pl) 1996-06-28
US5567817A (en) 1996-10-22
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
NO176796C (no) 1995-05-31
CN1026788C (zh) 1994-11-30
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
PL169332B1 (pl) 1996-07-31
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
HU211582A9 (en) 1995-12-28
PT96617B (pt) 1998-07-31
IS3671A7 (is) 1991-08-03
IL110322A0 (en) 1994-10-21
FI107608B (fi) 2001-09-14
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
LV10615B (en) 1995-12-20
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
FI20000084A (fi) 2000-01-17
CS9100249A2 (en) 1991-09-15
IL110322A (en) 1996-10-31
HUT56361A (en) 1991-08-28
CA2285891C (en) 2004-01-06
NL300100I1 (nl) 2002-11-01
SK278215B6 (en) 1996-04-03
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
IS1629B (is) 1996-07-19
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
FI971238A (fi) 1997-03-25
IN176148B (hu) 1996-02-10
IE910342A1 (en) 1991-08-14
FI910508A (fi) 1991-08-03
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
AU625188B2 (en) 1992-07-02
HK219396A (en) 1997-01-03
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
RU2114838C1 (ru) 1998-07-10
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
IL97045A (en) 1995-11-27
IE64774B1 (en) 1995-09-06
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
CN1053787A (zh) 1991-08-14
AP223A (en) 1992-08-27
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
BR9100435A (pt) 1991-10-22
MY105494A (en) 1994-10-31
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
PL167294B1 (pl) 1995-08-31
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205351B (en) Process for producing new triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU205348B (en) Process for producing triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPH09500658A (ja) テトラヒドロフラン抗真菌剤
JPH10512599A (ja) 治療において有用なトリアゾール誘導体
WO1993009114A1 (en) Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
JPH09508360A (ja) 水溶性アゾール抗真菌剤
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
DE69629300T2 (de) Triazol enthaltende antifungale mittel
WO2005014583A1 (en) Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof
HU194838B (en) Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU190545B (en) Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
JPS6346072B2 (hu)
HU192296B (en) Process for producing triazol derivatives
MXPA98000046A (en) Antiphungic agents of triazol, use of them, compositions that contain them and procediminto to prepare mys
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents