DE69629300T2 - Triazol enthaltende antifungale mittel - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Triazolderivate, die antifungale Wirksamkeit aufweisen und die bei der Behandlung von Pilzinfektionen bei Lebewesen, einschließlich Menschen, verwendbar sind. Somit stellt die Erfindung Verbindungen der Formel:
    Figure 00010001
    oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze davon bereit, worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus
    Figure 00010002
    aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, darstellt und an die Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe durch ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist und gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen; C1-C4-Alkyl; (C1-C4-Alkoxy)methyl; 2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxymethyl; 2-Hydroxyethoxymethyl; Cyanomethyl; -NR1R2 oder -CH2CONR1R2, worin R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl darstellen; Phenylthio oder Phenyl(C1- oder C2-alkyl), wobei in beiden davon die Phenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, Trifluormethyl oder C1-C4-Alkyl substituiert ist; -NHCO(C1-C4-Alkyl); -NHSO2(C1-C4-Alkyl); -NHCONR1R2, worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind; Mercapto und -S(O)n(C1-C4-Alkyl), worin n 0, 1 oder 2 ist. „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl und Isopropyl und bevorzugte Alkoxygruppen sind Methoxy und Ethoxy. Z ist vorzugsweise H. Vorzugsweise ist „Het“ eine Pyrazol-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl- oder Tetrazolylgruppe, gegebenenfalls wie vorstehend definiert substituiert, insbesondere eine Pyrazol-1-yl-, Pyrazol-3-yl-, Pyrazol-4-yl-, Imidazol-1-yl-, Imidazol-2-yl-, Imidazol-4-yl-, 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1,2,3-Triazol-2-yl-, 1,2,3-Triazol-4-yl-, 1,2,4-Triazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 1,2,4-Triazol-4-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-, Pyrrol-1-yl-, Thiazol-5-yl- oder Tetrazol-5-ylgruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls wie vorstehend definiert mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind und insbesondere mit 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Chlor, Brom, Fluor, Jod, C1-C3-Alkyl, Amino, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Hydroxyethoxymethyl, Methylthio, Methansulfonyl, Mercapto, Phenylthio, Methansulfonamido, 3-Methylureido, Cyanomethyl, Carbamoylmethyl, Acetamido und Benzyl, substituiert sind. Die besonders bevorzugten Verbindungen sind entweder unsubstituiert oder haben einen wie vorstehend definierten Substituenten. Spezielle Beispiele für „Het“ schließen Pyrazol-1-yl, 3-Aminopyrazol-1-yl, 1-Ethoxymethylpyrazol-4-yl, 1-Ethoxymethylpyrazol-5-yl, 4-Brompyrazol-3-yl, 3-Methansulfonamidopyrazol-1-yl, 3-(3-Methylureido)pyrazol-1-yl, 3-Acetamidopyrazol-1-yl, 1-Methylpyrazol-5-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl, 1-Ethylpyrazol-5-yl, 1-Isopropylpyrazol-5-yl, 1-Ethoxymethylpyrazol-5-yl, 1-Carbamoylmethylpyrazol-3-yl, 1-Cyanomethylpyrazol-3-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, 3-Methylpyrazol-4-yl, 1-Methylimidazol-2-yl, Imidazol-1-yl, 2-Methylimidazol-1-yl, 1-Ethoxymethyl-2-phenylthioirnidazol-5-yl, 1-Ethoxymethylimidazol-2-yl, 4-Methylimidazol-1-yl, 1-Ethoxymethylimidazol-5-yl, Imidazol-2-yl, 1-Methylimidazol-5-yl, 1-Ethylimidazol-5-yl, 1-Methyl-2-phenylthioimidazol-5-yl, Imidazol-4-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Tria zol-2-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1-Ethoxymethyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-Ethoxymethyl-3-methylthio-1,2,4-triazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1-(2-Methoxyethoxymethyl)-1,2,3-triazol-5-yl, 1-Benzyl-1,2,3-triazol-5-yl, 1-(2-Hydroxyethoxymethyl)-1,2,3-triazol-5-yl, 5-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, 3-Methylthio-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 3-Mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-Methyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl, 2-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 4-Chlor-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Brom-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Jod-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Fluor-1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 5-Methansulfonyl-1,2,4-triazol-3-yl, 3-Methansulfonyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Ethoxymethyl-3-methansulfonyl-1,2,4-triazol-5-yl, 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Methansulfonyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1-Methyltetrazol-5-yl, 1-Benzyltetrazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, Thiazol-5-yl oder 2,5-
    Figure 00020001
    ylgruppe, (b) einer unsubstituierten 1,2,4-Triazol-1-yl- oder -4-ylgruppe, (c) einer 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolylgruppe, gebunden an die benachbarte Phenylgruppe durch ein Kohlenstoffatom und gegebenenfalls substituiert an einem Stickstoffatom mit C1-C4-Alkyl (vorzugsweise Methyl) oder (C1-C4-Alkoxy)methyl (vorzugsweise Ethoxymethyl), (d) unsubstituiertem Imidazol-1-yl, (e) einer unsubstituierten Pyrazol-3-ylgruppe, einer unsubstituierten Pyrazol-4-ylgruppe oder 1-Methylpyrazol-5-ylgruppe und (f) einer Imidazol-4-yl- oder 1-Methylimidazol-5-ylgruppe. Ar ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, substituiert mit einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen und CF3. Bevorzugter ist Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus F, Cl und Br. Besonders bevorzugt ist Ar 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl. Wenn die Verbindungen (I) in tautomeren Formen vorliegen können, sollte es verständlich sein, dass die Erfindung alle die Tautomeren einschließt. Die pharmazeutisch vernäglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen aus Säuren gebildete Säureadditionssalze ein, die nichttoxische Salze bilden, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze. Einige von den Verbindungen können auch basische Salze, wie die Natrium-, Kalium- und Tetraalkylammoniumsalze, bilden. Für eine Übersicht über geeignete pharmazeutische Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977). Die Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens zwei chirale Zentren (*) und liegen deshalb als mindestens zwei Diastereoisomerenpaare von Enantiomeren vor, d. h.
    Figure 00020002
    . Die Erfindung schließt beides, die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit Gemischen davon, ein. Die Abtrennung von Diastereoisomeren kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines Diastereoisomerengemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon, erreicht werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechend optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung entweder durch HPLC des Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der Diastereoisomerensalze, die durch Reaktion des Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, beispielsweise 1R-(–)- oder 1S-(+)-10-Kampfersulfonsäure, 3-Bromkampfer-10-sulfonsäure oder (-)-3-Bromkampfer-8-sulfonsäure gebildet werden, hergestellt werden. Im Allgemeinen sind die (2R,3S)-Formen der Verbindungen (I) bevorzugt. Bevorzugte einzelne Verbindungen schließen die nachstehenden ein: (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[imidazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-3-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-methylpyrazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol. Die Verbindungen der Formel (I) können wie nachstehend hergestellt werden:
  • Weg A
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Reduktion eines 3-Buten-2-ol-Derivats der Formel (II):
    Figure 00030001
    , worin Ar und X wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird die Reduktion der Verbindung (II) durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung entweder eines heterogenen Katalysators, wie Palladium, Palladium- oder Rhodium-auf-Kohlenstoff, Raney-Nickel, oder eines homogenen Katalysators, beispielsweise Tris(triphenylphosphin)chlorrhodium, beide in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Ethanol oder Essigsäureethylester, ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären (100–500 kPa) ausgeführt, verläuft jedoch im Allgemeinen bei etwa Raumtemperatur und 2 Atmosphären Wasserstoff befriedigend. Die Reduktionstechnik wird in der Regel Endprodukte (I), die hauptsächlich in der (2R,3S)- oder (2R,3S/2S,3R)-Form vorliegen, ergeben. Die Reduktion kann auch unter Verwendung von Diimid, welches im Allgemeinen in vitro durch die Zersetzung von Azodicarbonsäurekaliumsalz [J. Org. Chem., 1965, 30, 1965] oder eines Azyl- oder Sulfonylhydrazids (beispielsweise p-Toluolsulfonylhydrazid) entweder durch die Wirkung von Base, beispielsweise Natriumethoxid, oder durch thermische Zersetzung eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Ethanol, Butanol oder einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, ausgeführt werden [J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 3729; Tetrahedron, 1976, 32, 2157]. Unter Verwendung dieses Verfahrens werden häufig von beiden Diastereoisomerenpaaren, d. h. (2R,3S) und (2R,3R) oder (2R,3S/2S,3R) und (2R,3R/2S,3S), ausreichende Mengen erzeugt, um durch Chromatographie getrennt zu werden. Katalytische Hydrierung bei höheren Temperaturen (beispielsweise 50–100°C) und über einen längeren Zeitraum (beispielsweise 15 bis 20 Stunden) wird, gleichzeitig wenn die Methylengruppe reduziert wird, gleichzeitig beliebige Schutzgruppen, wie (C1-C4-Alkoxy)methyl, 2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxymethyl, 2-Hydroxyethoxymethyl oder Benzyl-Substituenten, die an ein Stickstoffatom von „Het“ gebunden sind (siehe Beispiele 59, 64 und 66), entfernen. Viele der Zwischenprodukte der Formel (II) sind bekannte Verbindungen, mindestens in all gemeinen Bezügen, siehe beispielsweise WO 89/05581 oder USP 4952232, und andere können analog entweder zu den in diesen Literaturstellen offenbarten Verfahren oder den hierin in dem Abschnitt mit dem Titel „Herstellungen“ erläuterten Techniken hergestellt werden. Ein Typisches Verfahren für bestimmte Schlüssel-Jod-Phenyl-Zwischenprodukte kann beispielsweise wie nachstehend erläutert werden:
  • Figure 00040001
  • Diese Jod-Phenyl-Zwischenprodukte können dann durch verschiedene Verfahren weiter zu den Zwischenprodukten (II) verarbeitet werden. Für Verbindungen (II), worin „Het“ an die benachbarte Phenylgruppe durch ein Stickstoffatom gebunden ist, kann der nachstehende Weg verwendet werden:
  • Figure 00040002
  • Für Verbindungen II worin „Het“ an die benachbarte Phenylgruppe durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, kann der nachstehende Weg angewendet werden. Wenn „Het“ unsubstituiert ist, ist es bevorzugt, „Het“ mit einer Schutzgruppe Q, vorzugsweise einer (C1-C4-Alkoxy)methyl-, [2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxy]methyl-, Benzyl- oder Tritylschutzgruppe, vorzugsweise eine Ethoxymethyl-, 2-Methoxyethoxymethyl-, Benzyl- oder Tritylgruppe, die anschließend durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch saure Hydrolyse (Alkoxymethyl, Alkoxyethoxymethyl oder nur Trityl) oder, falls erforderlich, katalytische Hydrierung entfernt werden kann, zu schützen. [Tatsächlich sind die Endprodukte (I), worin „Het“ mit C1-C4-Alkoxymethyl, [2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxy]methyl oder Benzyl geschützt sind, auch selbst als Antipilzmittel wirksam]. Eine Schutzgruppe ist beispielsweise nicht notwendig, wenn ein N-Alkylheterocyclus erforderlich ist, wie in Herstellung 53 gezeigt, worin ein Endprodukt mit einem N-Methyl-Substituenten hergestellt wird. Dieser Weg wird geeigneterweise durch die Verwendung von 1,2,3-Triazol wie
    Figure 00050001
    nachstehend: erläutert. Wie vorstehend ausgewiesen, ist Q vorzugsweise Ethoxvmethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, Benzyl oder Trityl, wobei die ersten zwei von diesen Gruppen durch saure Hydrolyse entfernbar sind, beispielsweise unter Verwendung von verdünnter wässriger Salzsäure (siehe beispielsweise Beispiele 38 und 42, die diese Technik erläutern), die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung entfernbar ist (siehe beispielsweise Beispiel 63) und die Tritylgruppe durch Hydrolyse mit Trifluoressigsäure entfernbar ist. Wenn Endprodukte (I), worin „Het“ unsubstituiert ist, erwünscht sind, ist es möglich, die Schutzgruppe Q als allerletzten Schritt der gesamten Reaktion, wie in Beispielen 38, 42 und 63 beschrieben, zu entfernen, obwohl Q gleichzeitig mit der Reduktion der Methylengruppe, falls erwünscht, wie es beispielsweise in Beispielen 59, 64 und 66 beschrieben wird, entfernt werden kann. Weiterhin erläutert Herstellung 11 einen Weg zu Zwischenprodukten (II), worin „Het“ eine 1,2,3-Triazol-4-yl-Gruppe darstellt. Wege zu Zwischenprodukten (II), worin X eine Pyridyleinheit enthält, werden in Herstellungen 22 und 24 erläutert. Herstellung 25 erläutert einen Weg zu Zwischenprodukten (II), worin „Het“ eine 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe darstellt. Herstellung 21 erläutert eine Alternative zur Herstellung von Zwischenprodukten (IIA), worin „Het“ an die benachbarte Phenylgruppe N-gebunden ist, und dies kann in allgemeiner Weise wie nachstehend erläutert werden:
  • Figure 00050002
  • Weg B
  • Ein Phenylthio-, Benzyl-, (C1-C4-Alkoxy)methyl-, 2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxymethyl- oder 2-Hydroxyethoxymethyl-Substituent an „Het“ kann, falls erwünscht, durch katalytische Hydrierung gleichzeitig zu dem Verfahren von Weg A, beispielsweise über Palladium oder Raney-Nickel bei etwa 30 bis 100 psi (200 bis 666 kPa) oder von Raumtemperatur bis zu 100°C in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, entfernt werden.
  • Weg C
  • Verbindungen der Formel (I), worin „Het“ eine 1,2,4-Triazol-4-yl-Gruppe darstellt, können aus den entsprechenden Formamidoverbindungen (d. h. die entsprechenden Verbindungen mit einer Formamidogruppe, gebunden an die Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe von X) durch Reaktion mit Formylhydrazin, beispielsweise durch Reaktion bei hoher Temperatur (typischerweise 150° bis 250°C für etwa 1,5 Stunden) in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie DMF oder N,N-Dimethylacetamid, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erreicht werden. Die Formamidoausgangsmaterialien sind typischerweise durch den in Herstellung 19 erläuterten Weg erhältlich.
  • Weg D
  • Verbindungen der Formel (I), worin „Het“ eine 5-[C1-C4-Alkyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl-Gruppe darstellt, können durch die Reaktion der entsprechenden Hydrazinocarbonylverbindungen (-CONHNH2) mit einem Imidat der Formel
    Figure 00060001
    oder mit einem Salz davon, vorzugsweise dem Hydrochlorid (siehe beispielsweise Beispiel 37), hergestellt werden. Die Reaktion wird typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Dioxan, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rückfluss ausgeführt. Herstellung 23 erläutert eine typische Herstellung eines Hydrazinocarbonyl(benzoylhydrazid)-Ausgangsmaterials.
  • Weg E
  • Bestimmte N-schützende Gruppen, beispielsweise (C1-C4-Alkoxy)methyl (vorzugsweise Ethoxymethyl), 2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxymethyl (beispielsweise 2-Methoxyethoxymethyl) und 2-Hydroxyethoxymethyl, wenn an ein Stickstoffatom von „Het“ gebunden, können auch durch saure Hydrolyse, beispielsweise durch Hydrolyse unter Verwendung von verdünnter Salzsäure, unter Rückfluss in einem Lösungsmittel, wie Ethanol (siehe beispielsweise Beispiele 38 und 42), entfernt werden. Die N-geschützten Verbindungen können wie in Weg A beschrieben hergestellt werden. In ähnlicher Weise kann eine Tritylschutzgruppe durch saure Hydrolyse, vorzugsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure (siehe beispielsweise Beispiel 78), entfernt werden.
  • Weg F
  • Verbindungen (I), worin „Het“ mit einer C1-C4-Alkylthiogruppe substituiert ist, können durch die Alkylierung der entsprechenden Mercapto-substituierten Verbindungen, typischerweise durch Reaktion zuerst mit einer starken Base und dann mit einer Verbindung der Formel C1-C4-Alkyl.Q1, worin Q1 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, hergestellt werden. Bevorzugte Basen sind Natriumhydrid und n-Butyllithium. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist Jod. Die Reaktion wird typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie DMF, und bei etwa Raumtemperatur ausgeführt. Während die Ausgangsthiole allgemein gemäß Weg A hergestellt werden können, erläutert Herstellung 31 einen speziellen Weg zu Verbindungen, worin „Het“ 5-Mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl darstellt.
  • Weg G
  • Verbindungen (I), worin „Het“ mit C1-C4-Alkylsulfinyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl substituiert ist, können durch die Oxidation der entsprechenden C1-C4-Alkylthioverbindungen von Weg F unter entsprechender Verwendung von etwa 1 Mol-Äquivalent oder einem Überschuss an geeignetem Oxidationsmittel, beispielsweise m-Chlorperoxybenzoesäure, hergestellt werden. Typischerweise wird das Ausgangsmaterial in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, auf etwa –70°C gekühlt und mit der geeigneten Menge an m-Chlorperoxybenzoesäure, beispielsweise in Dichlormethan, behandelt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und, bis die Reaktion vollständig ist, gerührt (beispielsweise 24 Stunden).
  • Verbindungen (I), worin „Het“ eine Oxadiazolylgruppe der Formel
    Figure 00070001
    darstellt, worin R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl darstellen, können durch die Reaktion der entsprechenden C1-C4-Alkoxycarbonyl-Substituierten (vorzugsweise Methoxycarbonyl-substituierten Verbindungen) mit einem Hydroxyguanidin der Formel:
    Figure 00070002
    hergestellt werden. Es ist bevorzugt, das Hydroxyguanidin in situ aus dem entsprechenden Säuresalz (beispielsweise dem Hemisulfat) und einer Base (beispielsweise Natriumethoxid oder -hydrid) zu erzeugen. Die Reaktion wird typischerweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Ethanol, und vorzugsweise in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie 3Å- oder 4Å-Molekularsiebe, ausgeführt. Reaktionstemperaturen von Raumtemperatur bis zum.
  • Rückfluss können verwendet werden. Rückfluss ist bevorzugt. Herstellung 23 erläutert die typische Herstellung eines Alkoxycarbonylausgangsmaterials.
  • Weg I
  • Verbindungen der Formel (I), worin „Net“ eine Oxadiazolylgruppe der Formel
    Figure 00070003
    darstellt, worin R1 und R1 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl darstellen, können durch die Reaktion eines „aktivierten“ Esters der entsprechenden Carboxy-substituierten Verbindun en mit einem Thiosemicarbazid der Formel
    Figure 00070004
    in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, hergestellt werden. Der „aktivierte“ (oder „reaktive“) Ester wird typischerweise in situ durch Reaktion der entsprechenden Säure mit einem aktivierenden Mittel, wie 1-Hydroxybenzotriazol, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1-[3-Dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimid, gebildet. Herstellung 32 erläutert die typische Herstellung von einem Carboxy-substituierten Ausgangsmaterial.
  • Weg J
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines Ketons der Formel
    Figure 00070005
    Hal darstellt, Hal = Cl, Br oder I, hergestellt werden. Das Nucleophil wird typischerweise durch Reaktion der entsprechenden Ethylverbindung X-CH2-CH3 mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, Lithiumdiisopropyl amid oder Lithiumhexamethyldisilazid, wobei in dem Fall das Gegenion von (IV) Li(+) ist, hergestellt. Alternativ kann (IVA) durch Halogenmetallaustausch, Behandlung einer Halogenethylverbindung
    Figure 00080001
    mit einem Alkyllithium, beispielsweise Butyllithium, oder mit einem Metall, beispielsweise Zink, in Gegenwart von Jod und gegebenenfalls Blei oder Magnesium, wobei in dem Fall M Li, Zn-Hal oder Mg-Hal darstellt, hergestellt werden [Hal = Cl, Br oder I, vorzugsweise Br].
  • Weg K
  • Verbindungen der Formel (I), worin „Het“ mit einer Gruppe der Formel -NHCO(C1-C4-Alkyl) substituiert ist, können durch die Acylierung der entsprechenden mit: der Gruppe -NH2 substituierten Ausgangsmaterialien unter Verwendung eines Säurechlorids oder Anhydrids der Formel (C1-C4-Alkyl)COCl oder (C1-C4-Al-kyl.CO)2O hergestellt werden. In ähnlicher Weise ergibt die Reaktion dieser Ausgangsmaterialien mit einem C1-C4-Alkansulfonylchlorid Verbindungen, worin „Het“ mit einer Gruppe der Formel -NHSO2(C1-C4-Alkyl) substituiert ist. Weiterhin ergibt Reaktion dieser Ausgangsmaterialien mit einem C1-C4-Alkylisocyanat Verbindungen (I), worin „Het“ mit -NHCONH(C1-C4-Alkyl) substituiert ist. Es ist auch möglich, diese Reaktionen bei einer früheren Stufe des Syntheseverfahrens an geeigneten Zwischenprodukten, wie in Herstellungen 8 bis 10 erläutert, auszuführen.
  • Weg L
  • Wenn „Het“ 1,2,3-Triazol-4-yl oder 5-(C1-C4-Alkyl)-1,2,3-triazol-4-yl darstellt, dann können die Endpro-dukte (I) wie nachstehend hergestellt werden:
    Figure 00080002
  • Die Reaktion wird typischerweise in Ether als Lösungsmittel ausgeführt. Es ist bevorzugt, Azidotris(diethylamino)phosphoniumbromid; typischerweise mit Kalium-t-butoxid als Base, anzuwenden. Die Ketonausgangsmaterialien können durch herkömmliche Verfahren, wie jene, erläutert in Herstellungen 47 und 48, hergestellt werden.
  • Weg M
  • Verbindungen (I), worin „Het“ an dem benachbarten Phenyl- oder heterocyclischen Ring durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, und an einem Stickstoffatom mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxymethyl, Cyanomethyl oder Carbamoylmethyl substituiert ist, können durch die N-Alkylierung der entsprechenden unsubstituierten Verbindungen, beispielsweise unter Verwendung des geeigneten C1-C4-Alkylhalogenids oder -tosylats, (C1-C4-Alkoxy)methylhalogenids, Cyanomethylhalogenids oder Carbamoylmethylhalogenids (beispielsweise Chlorid, Bromid oder Jodid), typischerweise in Gegenwart eines Säureakzeptors (beispielsweise Kaliumcarbonat) und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Wenn Tautomerie des Rings möglich ist, kann Alkylierung an einem oder mehreren Stickstoffatomen stattfinden, jedoch das erhaltene Gemisch an Endprodukten kann durch Chromatographie getrennt werden.
  • Weg N
  • Verbindungen der Formel (I), worin
    Figure 00090001
    darstellt, worin „Het“ eine 1,2,3-Triazol-4-ylgruppe darstellt und Z H oder F darstellt, können auch durch die Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    zuerst mit einem Azido(C1-C4-alkyl)silan (vorzugsweise Azidotrimethylsilan) und dann mit Wasser hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien (VI) können durch das nachstehende Schema (analog zu jenem von Herstellung II) hergestellt werden.
  • Figure 00090003
  • Weg O
  • Verbindungen der Formel (I), worin „Het“ an die benachbarte Phenyl- oder Pyridylgruppe durch ein Stickstoffatom gebunden ist, können durch das nachstehende Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure 00090004
    worin „Het“ durch ein Stickstoffatom an den benachbarten Phenyl- oder Pyridylring bindet. Z ist wie für Formel (1) definiert und Y ist CH oder N. Die Reaktion wird typischer weise unter Erwärmen auf bis zu 150°C (und analog zu dem Verfahren von Herstellung 1) ausgeführt. Die Ausgangsmaterialien können wie in Weg A unter Verwendung von Diimidreduktion hergestellt werden. Der bevorzugte Kupferkatalysator ist Kupferbronze. Dieser Weg kann auch verwendet werden, um die Verbindungen (I), worin „Het“ an eine 3-Pyridinyl- oder 4-Pyrimidinylgruppe gebunden ist, herzustellen.
  • Weg P
  • Verbindungen der Formel (I), worin „Het“ an die benachbarte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, können auch durch die Stille-, Terashima-, Suzuki- oder Negishi-Kupplungsreaktionen durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung, worin die Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe mit einer Abgangsgruppe, wie Cl, Br, I oder -OSO2CF3 (-OTf), mit einer Verbindung der Formel Het-M, worin M -Sn(Me)3, -Sn(n-Bu)3, -BEt2, -B(OH2) oder -ZnCl darstellt, Het wie für Formel (I) definiert ist, in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), hergestellt werden. Wenn die Abgangsgruppe -OTf ist, wird Lithiumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktion wird am besten durch Erhitzen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, ausgeführt. Der Bindungspunkt von „Het“ ist im Allgemeinen die Position benachbart zu dem substituierten Stickstoffatom. Es kann notwendig sein, ein Stickstoffatom „Het“ wie in Weg A beschrieben zu schützen. Die N-Schutzgruppe kann dann konventionell entfernt werden.
  • Weg Q
  • Verbindungen, worin „Het“ Halogen-substituiert, können durch herkömmliche Halogenierungstechniken, beispielsweise unter Anwenden von N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimd, N-Jodsuccinimid oder „Selectfluor“ [1-Chlormethyl-4-fluor-l,4-diazabicyclo[2.2.2]octanbis(tetrafluorborat) – siehe J. Chem. Soc. Commun., 1992, 595] hergestellt werden.
  • Weg R
  • Verbindungen, worin „Het“ 3-Mercapto-4-(C1-C4-alkyl)-1,2,4-triazol-5-yl darstellt, können durch die Cyclisierung der entsprechenden Verbindung, worin der Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylring mit -CONHNHCSNH(C1-C4-Alkyl) substituiert ist, unter Verwendung von beispielsweise Natriummethoxid in Ethanol, typischerweise unter Rückfluss, hergestellt werden.
  • Weg S
  • Wenn „Het“ mit einer Mercaptogruppe substituiert ist, dann kann diese, falls erwünscht, durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid typischerweise in Essigsäure unter Rückfluss entfernt werden.
  • Weg T
  • Eine Trimethylsilylgruppe an „Het“ kann durch Behandlung mit wässrigem Kaliumhydroxid, beispielsweise in Ethanol, tpischerweise unter Rückfluss entfernt werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen (I) werden entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder werden durch Vermischen miteinander der Lösungen, die die freie Base und die gewünschte Säure enthalten, hergestellt. Das Salz fällt im Allgemeinen aus dieser Lösung und wird durch Filtration gesammelt oder wird durch Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen. In ähnlicher Weise können basische Salze der Verbindungen, die solche Salze bilden, herkömmlicherweise durch Reaktion einer geeigneten Verbindung (I) mit beispielsweise Natriumhydroxid hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze sind Antipilzmittel, die bei der kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Pilzinfektionen bei Lebewesen, einschließlich Menschen, verwendbar sind. Beispielsweise sind sie verwendbar bei der Behandlung von oberflächlichen Pilzinfektionen beim Menschen, verursacht u. a. von Organismen der Arten Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton oder bei Schleimhautinfektionen, verursacht durch Candida albicans (beispielsweise Soor oder Vaginalcandidiasis). Sie können auch bei der Behandlung von systemischen Pilzinfektionen, verursacht beispielsweise durch Arten von Candida (z. B. Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces, verwendet werden. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gefunden, dass sie unerwartet gute Breitbandspektrumwirkung, einschließlich guter Wirkung gegen die klinisch wichtigen Aspergillus spp.-Pilze, aufweisen. In-vitro-Bewertung der Antipilzwirkung der Verbindungen kann durch Bestimmen der minimalen Inhibitorkonzentration (m. i. c.), die die Konzentration der Testverbindungen in einem geeigneten Medium darstellt, bei der das Wachstum des jeweiligen Mikroorganismus ausbleibt, ausgeführt werden. In der Praxis wird eine Reihe von Agarplatten oder flüssigem Medium in Titerplatten jeweils mit der bei einer besonderen Konzentration eingearbeiteten Testverbindung mit einer Standardkultur von beispielsweise Cryptococcus neoformans inokuliert und jede Platte wird dann 48 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Platten werden anschließend auf das Vorliegen oder Abwesenheit von Pilzwachstum geprüft und der geeignete m. i. c.-Wert wird notiert. Andere in solchen Tests verwendete Mikroorganismen schließen Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsis glabrata ein. Die In-vivo-Bewertung der Verbindungen kann bei einer Reihe von Dosisspiegeln durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Maus oder Ratten, die beispielsweise mit einem Stamm von Candida albicans, Aspergillus fumigatus oder Cryptococcus neuformans inokuliert werden, ausgeführt werden. Die Wirkung kann auf die Anzahl an Überlebenden aus einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod einer unbehandelten Gruppe von Mäusen bezogen werden. Für Candida spp., Infektionsmodelle wird der Dosisspiegel, bei dem die Verbindung 50% Schutz gegen die letale Wirkung der Infektion (PD50) bereitstellt, auch bewertet. Für Aspergillus spp.-Infektionsmodelle erlaubt die Anzahl von Mäusen, die nach einer Reihe von Dosen der Infektion geheilt wurden, weitere Bewertung der Wirksamkeit. Für Cryptococcus spp.-Infektionsmodelle wird die Anzahl von koloniebildenden Einheiten, die nach einer Einstelldosis vorliegt, bewertet und mit einer Kontrolle, um die Verbindungswirksamkeit zu bestimmen, verglichen. Die vorläufige Bewertung von potenzieller Lebertoxizität kann auch auf der Basis der Erhöhung beim Lebergewicht, bezogen auf eine Kontrolle, erfolgen. Zur humanen Verwendung können die antifungalen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze einzeln verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Laktose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovulis entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salze oder Glukose enthalten können, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, verwendet. Die Löslichkeit einer Verbindung der Formel (I) in einem wässrigen Medium kann durch Komplexierung mit einem Hydroxyalkyl(siehe EP-A-0149197) oder Sulfoalkyl- (siehe WO 91/11172) -Derivat eines Cyclodextrins bei der Herstellung einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verbessert werden. Vorzugsweise ist das verwendete Cyclodextrin α-, β- oder γ-Cyclodextrin und besonders bevorzugt ist β-Cyclodextrin. Vorzugsweise ist das Derivat ein Hydroxypropyl- oder Tetrasulfobutylderivat eines Cyclodextrins, insbesondere β-Cyclodextrin. Zur oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten wird der tägliche Dosierungsspiegel der antifungalen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg (in Einzel- oder verteilten Dosen), wenn entweder über den oralen oder parenteralen Weg verabreicht, sein. Somit werden Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 5 mg bis 0,5 g des Wirkstoffs zur Verabreichung einzeln oder, falls geeignet, zwei- oder mehrmals enthalten. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen einzelnen Patienten am geeignetesten ist, und diese wird mit dem Alter, Gewicht und Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft; es können natürlich einzelne Fälle auftreten, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche notwendig sind, und solche liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Alternativ können die antifungalen Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können örtlich in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder stäubendem Pulver verabreicht werden. Beispielsweise können sie in eine Creme, bestehend aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin, eingearbeitet werden oder sie können bei einer Konzentration zwischen 1 bis 10% in eine Salbe, bestehend aus weißem Wachs oder weißer weicher Paraffingrundlage, falls erforderlich zusammen mit einem Stabilisator und Konservierungsmitteln, eingearbeitet werden. Somit stellt die Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger. Die Erfindung stellt weiterhin eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch vernägliches Salz oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als ein Antipilzmittel, bereit. Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Antipilzmittels bereit. Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zum Behandeln eines Lebewesens (einschließlich eines Menschen) zum Heilen oder Verhindern einer Pilzinfektion bereit, das Behandeln des Lebewesens mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder, falls geeignet, mit einem pharmazeutisch vemäglichen Salz oder einer Zusammensetzung davon umfasst. Die Erfindung stellt auch beliebige neue wie hierin beschriebene Zwischenprodukte, beispielsweise Verbindungen der Formel (V) und die Verbindungen der Formel (II), worin „Het“ an die benachbarte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, bereit. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • BEISPIEL 1 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[pyrazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00130001
  • Eine Lösung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[pyrazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (0,8 g, 2 mMol – Herstellung 3) in Ethanol (100 ml) wurde bei 30 psi (200 KPa) Druck über 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,1 g) 4 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Eine weitere Charge Katalysator (0,3 g) wurde zugegeben und die Hydrierung wurde 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch „Arbocel“ (Handelsmarke) filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Methanol (98 : 2) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (280 mg, 34%), Fp. 176–177°C. Analyse%: Gefunden: C, 63,87; H, 4,73; N, 17,55. C21H19F2N5O erfordert: C, 63,79; H, 4,84; N, 17,71.
  • BEISPIEL 2 (2R,3S/2S,3R) und (2R,3R/2S,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-methylimidazol-2-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00130002
  • Ein Gemisch von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-methylimidazol-2-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (0,45 g, 1,1 mMol – siehe Herstellung 13) und p-Toluolsulfonylhydrazid (1,0 g, 5,5, mMol) wurde in Toluol (20 ml) suspendiert und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt, dann zweimal mit wässriger Natriumhydroxidlösung (2N, 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines gelben Öls. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Methanol (97 : 3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Schaums. Der Schaum wurde mit Hexan/Ether verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung (2R,3R/2S,3S)-Enantiomerenpaar als einen farblosen Feststoff (0,07 g, 15%), Fp. 159–161°C. Analyse%: Gefunden: C, 64,39; H, 5,01; N, 16,97. C22H21F2N5O erfordert: C, 64,53; H, 5,17; N, 17,11%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,60 (d, 3H), 3,42 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,63 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ppm. Weitere Elution mit Essigsäureethylester/Methanol (95 : 5) lieferte nach Vereinigung und Verdampfung der geeigneten Fraktionen einen farblosen Schaum. Veneibung mit Hexan/Essigsäureethylester lieferte die Titelverbindung (2R,3S/2S,3R)-Enantiomerenpaar als einen farblosen Feststoff (0,1 g, 22%), Fp. 153–155°C. Analyse%: Gefunden: C, 64,50; H, 5,19; N, 16,92. C22H21F2N5O erfordert: C, 64,53; H, 5,17; N, 17,11%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,14 (d, 3H), 3,38 (q, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (s, 1N), 7,74 (s, 1H) ppm.
  • BEISPIELE 3 bis 30
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden unter Verwendung des Verfahrens von entweder Beispiel 1 oder Beispiel 2 wie in der Tabelle ausgewiesen hergestellt.
    Figure 00140001
    Es wird angemerkt, dass in einigen Beispielen unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 nur das vorherrschende Diastereomerenpaar isoliert wurde.
  • Figure 00140002
  • Figure 00150001
  • ++ Das RS/SR-Isomer von Beispiel 15 wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten. Das Beispiel wurde dann durch das Verfahren von Beispiel 2 wiederholt, wenn gute Trennung der Diastereomeren durch HPLC an einer „ODS2“-Säule durch Elution mit Methanol/Wasser (60 : 40) erhalten wurde, wobei das RR/SS-Isomer zuerst eluierte. 1H-NMR. (300 MHz, CDCl3):
  • Beispiel Nr. 12: δ = 1,14 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,62 (s, 2H), 3,38 (q, 1H), 3,80 (q, 2H), 3,82 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,7–6,8 (m, 2H), 7,46 (q 1H), 7,63 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,89 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel Nr. 14: δ = 1,14 (t, 3H), 1,57 (d, 3H), 3,38 (q, 2H), 3,41 (q, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,26 (ABq, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,24 (s, 5H), 7,26 (d, 2H), 7,3–7,7 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel Nr. 19: (2R,3S/2S,3R): δ = 1,17 (d, 3H), 1,22 (t, 3N), 3,39 (q, 1H), 3,59 (q, 2H), 3,86 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,80 (d, 2H) ppm.
  • Beispiel Nr. 19: (2R,3R/2S,3S): δ = 1,19 (t, 3H), 1,60 (d, 3H), 3,46 (q, 3H), 4,65 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,44 (td, 1H), 6,62 (td, 1H), 6,94 (q, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,85 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel Nr. 22: δ = 1,14 (d, 3H), 2,64 (s, H), 3,38 (q, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,63 (s, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel Nr. 25: δ = 1,15 (d, 3H), 1,22 (t, 3H), 3,40 (q, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,90 (d, 1H), 4,85 (d, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,67 (s, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel Nr. 28: δ = 1,13 (d, 3H), 3,34 (q, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,7– 6,8 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,74 (s, 1H) ppm.
  • BEISPIELE 31–34
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu jenem, beschrie
    Figure 00160001
  • BEISPIEL 34
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,64 (d, 3H), 3,50 (q, 1H), 3,71 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,92 (q, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,05 (s, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 35 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-ethoxymethylimidazol-5-yl]phenyl-1-1(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00170001
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-ethoxymethyl-2-phenylthioimidazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,44 g, 0,8 mMol – siehe Beispiel 14) in Methanol (30 ml) wurde unter einem Druck von 30 psi (200 KPa) über Raney-Nickel (0,07 g) bei Raumtemperatur 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch „Arbocel“ (Handelsmarke) entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,17 g, 50%) als einen Schaum, der durch 1H-NMR-Spektroskopie gereinigt wurde (300 MHz, CDCl3): δ = 1,14 (d, 3H), 1,22 (t, 3H), 3,36 (q, 1H), 3,55 (q, 2H), 3,89 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 36 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[4-(1,2,4-triazol-4-yl)phenynl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00170002
  • Ein inniges Gemisch von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-formamidophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (4,4 g, 12 mMol – siehe Herstellung 19) und Formylhydrazin (7,0 g, 0,13 mMol) wurde 1,5 Stunden auf 240°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol [98 : 2 → 96 : 4 → 95 : 5 → 90 : 10] gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ether verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (2,1 g, 44%) als einen weißen Feststoff, Fp. 238–240°C. Analyse%: Gefunden: C, 60,60; H, 4,52; N, 20,91; C20H18F2N6O erfordert: C, 60,59; H, 4,58; N, 21,21. Die Titelverbindung wurde durch chirale HPLC unter Verwendung einer Chiralpak AD (Handelsmarke)-Säule durch Elution mit Isopropanol/Hexan (30 : 70) aufgetrennt. Die das jeweilige einzelne Enantiomer enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter verminderem Druck eingedampft. Das in der Front laufende Enantiomer war die 2S,3R-Form.
  • BEISPIEL 37 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00180001
  • Eine Suspension von (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-yl]benzoylhydrazid (0,3 g, 0,8 mMol – siehe Herstellung 23) und Ethylacetimidathydrochlorid (0,24 g, 2 mMol) in Ethanol (5 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dioxan (10 ml) gelöst und dann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, dann zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,18 g, 62%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 182–184°C. Analyse%: Gefunden: C, 61,44; H, 4,56; N, 16,92; C21H19F2N5O2 erfordert: C, 61,30; H, 4,66; N, 17,03.
  • BEISPIEL 38 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[1,2,4-triazol-3-yl]phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-olhydrochloridhydrat
    Figure 00190001
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[1-ethoxymethyl-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl)butan-2-ol (0,12 g, 0,3 mMol – siehe Beispiel 9) in Ethanol (1 ml) wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (5 M, 0,7 ml) behandelt und das Gemisch wurde dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Toluol (5 ml) azeotrop behandelt. Der zurückbleibende Schaum wurde mit Ethanol/Essigsäureethylester verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,09 g, 76%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 197–203°C. Analyse%: Gefunden: C, 53,42; H, 4,30; N, 18,42. C20H18F2N6O·HCl·H2O erfordert: C, 53,40; H, 4,48; N, 18,68.
  • BEISPIELE 39–41
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden N-Ethoxymethyl-Verbindungen unter
  • Figure 00190002
  • BEISPIEL 42 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00190003
  • Eine Lösung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (5,2 g, 0,11 Mol – siehe Beispiel 25) in Ethanol (50 ml) wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (2N, 12 ml) behandelt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Ge misch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und das Gemisch wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat neutralisiert und wurde mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Schaums. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Diethylamin (95 : 5), gefolgt von Essigsäureethylester/Methanol (90 : 10, dann 80 : 20) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (3,7 g, 82%), [α]25 D = –63,8°. Analyse%: Gefunden: C, 60,39; H, 4,64; N, 21,00; C20H18F2N6O erfordert: C, 60,59; H, 4,58; N, 21,21.
  • BEISPIELE 43–45
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden N-Ethoxymethyl-Verbindungen unter
  • Figure 00200001
  • BEISPIELE 46–50
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden unter Verwendung des Verfahrens von entweder Beispiel 1 oder
  • Figure 00200002
  • BEISPIEL 47
  • 1N-NMR. (300 MHz, CDCl3) δ = 1,12 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,96 (q, 1H), 4,91 (br, s, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,6–7,75 (m, 7H), 7,79 (s, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 51 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl-1-(1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol
    Figure 00210001
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-olhydrochlorid (0,5 g, 1,1 mMol- siehe Herstellung 31) in DMF (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl, 0,07 g, 2,4 mMol) behandelt und die Lösung wurde 0,75 h bei Raumtemperatur gerührt. Jodmethan (0,07 ml, 1,1 mMol) wurde zu dem Gemisch gegeben, das für eine weitere Stunde gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0, 98 : 2, 96 : 4) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines Gummis. Die Veneibung des Gummis mit Ether/Hexan lieferte die Titelverbindung (0,23 g, 45%) als einen schwachgelben Feststoff, der 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde (300 MHz, CDCl3): δ = 1,14 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,36 (q, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,89 (s, 1H), 6,7- 6,8 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • BEISPIEL 52 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[5-methylsulfonyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00210002
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,19 g, 0,4 mMol – siehe Beispiel 51) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf –70°C gekühlt und mit einer Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (50%, 0,6 g, 1,6 mMol) in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (2 M, 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (99 : 1 → 90 : 10) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines Schaums, der mit Ether/Hexan verrieben wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung (0,12 g, 66%) als einen cremefarbenen Feststoff, Fp. 180–183°C. Analyse%: Gefunden: C, 52,93; H, 3,83; N, 14,34. C21H19F2N5O4S erfordert: C, 53,04; H, 4,03; N, 14,73.
  • BEISPIEL 53 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-methylsulfonyl-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00220001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem entsprechenden Methylthioderivat (siehe Beispiel 22) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 52 hergestellt und hatte einen Fp. von 139–141°C. Analyse%: Gefunden: C, 53,26; H, 4,19; N, 17,49. C21H20F2N6O3S erfordert: C, 53,16; H, 4,25; N, 17,71.
  • BEISPIEL 54 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[4-ll-ethoxymethyl-3-methylsulfonyl-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00220002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 11 durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 52 hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 53,74; H, 5,13; N, 15,72. C24H26F2N6O4S erfordert: C, 54,12; H, 4,02; N, 15,78.
  • BEISPIEL 55 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol
    Figure 00230001
  • Natriummetall (0,3 g, 13 mMol) wurde zu einem Genmisch von Hydroxyguanidinhemihydrathemisulfat (0,86 g, 6,5 mMol) und 4-Å-Molekularsieben (1,3 g) in Ethanol (8 ml) gegeben. Nach dem Verschwinden des gesamten Natriums wurde (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-yl]-benzoesäuremethylester (0,5 g, 1,3 mMol – siehe Herstellung 23(ii)) zu dem Gemisch gegeben, welches eine Stunde unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Germisch wurde mit Eisessig neutralisiert, mit Wasser (50 ml) verdünnt, dann mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Methanol (95 : 5) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verminderem Druck eingedampft, dann mit Ether/Hexan verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,025 g, 5%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 234–237°C. Analyse%: Gefunden: C, 58,40; H, 4,48; N, 20,01. C20H18F2N6O2 erfordert: C, 58,24; H, 4,40; N, 20,38.
  • BEISPIEL 56 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butanol
    Figure 00230002
  • Ein Gemisch von (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-yl]benzoesäure (0,51 g, 1,3 mMol – siehe Herstellung 32), 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat („HOBT“) (0,18 g, 1,3 mMol), Thiosemicarbazid (0,12 g, 1,3 mMol), Triethylamin (0,37 ml, 2,6 mMol), 1-[3-Dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid („DAPCD“) (0,51 g, 2,6 mMol), Dimethylformamid (8 ml) und Dichlormethan (25 ml) wurde bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2, 95 : 5, 92 : 8) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Verreibung mit Chloroform lieferte die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff, Fp. 237–242°C. Analyse%: Gefunden: C, 55,98; H, 4,24; N, 19,88. C20H18F2N6O2·¾H2O erfordert: C, 56,39; H, 4,61; N, 19,73.
  • BEISPIEL 57 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[2,5-dimethylpyrrol-1-yl]]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,7 ml, 12 mMol) in trockenem THF (50 ml) bei –20°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,5M, 4,9 ml, 12 mMol) gegeben. Nach Rühren für 0,25 Stunden wurde das Gemisch auf –70°C gekühlt und wurde mit einer Lösung von 5-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-2-ethylpyridin (2,38 g, 12 mMol – siehe Herstellung 33) in THF (15 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei dieser Temperatur 0,75 Stunden gerührt, dann mit einer Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (2,6 g, 12 mMol) – siehe beispielsweise EP-A-0069442) in THF (30 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 0,5 Stunden gerührt und die Reaktion durch Zugabe von wässriger Essigsäure (10%, 70 ml) gestoppt und dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan (30 : 70, 50 : 50) chromatographiert unter Gewinnung der Titelverbindung (0,5 g, 10%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 138–139°C. Analyse%: Gefunden: C, 65,31; H, 5,36; N, 16,58. C23H23F2N5O erfordert: C, 65,23; H, 5,48, N, 16,54.
  • BEISPIEL 58 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(6-[1,2,4-triazol-1-yl]pyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00250001
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Ethyl-6-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin (siehe Herstellung 34) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem vorangehenden Beispiel, Fp. 205–207°C (aus Essigsäureethylester/Methanol) hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 54,37; H, 3,99; N, 28,08. C18H16F2N8O erfordert: C, 54,27; H, 4,05; N, 28,13.
  • BEISPIEL 59 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-fluor-4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00250002
  • Eine Lösung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-fluor-4-[1-[ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (0,26 g, 0,5 mMol- siehe Herstellung 52) in Ethanol (20 ml) wurde bei 50 psi (333 kPa) Druck über 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,2 g) für 18 Stunden bei 50°C hydriert. Das Gemisch wurde durch „Arbocel“ (Handelsmarke) filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1, 3 : 1, dann 1 : 0) gereinigt. Die Produktdiastereoisomeren wurden nicht getrennt, anschließend wurden beide Isomeren enthaltenden Fraktionen vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (0,042 g, 18 %). Das Produkt wurde als ein 5 : 1-Gemisch der (2R,3S/2S,3R)- und (2R,3R/2S,3S)-Diastereomeren durch NMR charakterisiert. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,12 (d, 2,5H), 1,56 (d, 0,5H), 3,90 (q, 1H), 3,98 (d, 0,8H), 4,69 (d, 0,2H), 4,82 (s, 0,8H), 4,93 (s, 0,2H), 5,01 (d, 0,8H), 5,11 (d, 0,2H), 6,8 (m, 2H), 7,4–7,65 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,7 (br. s, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 60 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol
    Figure 00260001
  • Eine Suspension von Azidotris(diethylamino)phosphoniumbromid (0,52 g, 1,4 mMol – siehe Tetrahedron Letters 1990 31 4987 zur Herstellung) in trockenem Ether (10 ml) wurde mit einer Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-propanoylphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,5 g, 1,3 mMol – siehe Herstellung 47) in Diethylether (10 ml) behandelt. Katalytische Mengen Kalium-tert-butoxid wurden zugegeben, bis eine permanente Farbänderung auftrat, das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumsulfatlösung gestoppt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Diethylamin (19 : 1), gefolgt von Essigsäureethylester/Methanol (19 : 1) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,05 g, 9%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 169–71°C. Analyse%: Gefunden: C, 61,71; H, 5,13; N, 19,42; C21H20F2N6O·¼Et2O erfordert: C, 61,68; H, 5,14; N, 19,62
  • BEISPIEL 61 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00260002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-ethanoylphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (siehe Herstellung 48) durch das Verfahren von Beispiel 60 hergestellt. Das Produkt wurde durch 1H-NMR charakterisiert und war identisch mit dem Produkt von Beispiel 15 (2R,3S/2S,3R-Form). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,18 (d, 3H), 3,39 (q, 1H), 3,93 (d, 1N), 4,76 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,50 (q, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,98 (s, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 62 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[2-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl]phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00270001
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol (0,5 g, 1,2 mMol- ein Produkt von Beispiel 15) in Butan-2-on (40 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,35 g, 2,4 mMol), gefolgt von Chlormethylethylether (0,12 ml, 1,2 mMol) behandelt. Das Produkt wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (10 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der farblose feste Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Hexan/Isopropanol (49 : 1, 9 : 1) flashchromatographiert. Reine jedes Regioisomer enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Beide Titelverbindungen wurden durch Verreibung mit Ether als farblose Feststoffe erhalten. Die Struktur von jedem Regioisomer wurde durch n. O. e.-Messung bestätigt. (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[2-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,17 g, 30%) hatte einen Fp. von 118–120°C. Analyse%: Gefunden: C, 60,80; H, 5,48; N, 18,03, C23H14F2N6O2 erfordert: C, 60,78; H, 5,32; N, 18,49. (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,097 g, 17%) hatte einen Fp. von 153–156°C. Analyse%: Gefunden: C, 60,77; H, 5,42; N, 18,13; C23H24F2N6O2 erfordert: C, 60,78; H, 5,32; N, 18,49
  • BEISPIEL 63 (2R,35/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00270002
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-benzyl-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,3 g, 0,6 mMol – ein Produkt von Beispiel 28) in Methanol (100 ml) wurde bei 50 psi (333 kPa) Druck über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (0,1 g) 18 Stunden bei 100°C hydriert. Das gekühlte Gemisch wurde durch „Arbocel“ filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (39 : 1, 19 : 1) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,18 g, 71%). Das Produkt wurde als identisch mit dem Produkt von Beispiel 44 laut NMR bestätigt. Analyse%: Gefunden: C, 61,10; H, 4,96; N, 20,50; C20H18F2N6O erfordert: C, 60,59; H, 4,58; N, 21,21
  • BEISPIEL 64 2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00280001
  • Eine Lösung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-benzyl-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)buten-2-ol (0,15 g, 0,3 mMol – siehe Herstellung 43) in Methanol (l00 ml) wurde bei 50 psi (333 kPa) Druck über 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,1 g) 18 Stunden bei 100°C hydriert. Das gekühlte Gemisch wurde durch „Arbocel“ filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan/Methanol (19 : 1) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vemindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Gummi (0,1 g, 81%). Das Produkt war laut NMR ein Diastereomerengemisch.
  • BEISPIEL 65 2-(2,4-Difluorphenyl-3-(3-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00280002
  • Die Titelverbindung als ein Gemisch der Diastereomeren wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Beispiel 42 als ein farbloser Feststoff, Fp. 168–170°C, hergestellt. Das Ausgangsmaterial wurde analog zu dem Verfahren von Beispiel 1 und Herstellung 12 hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 60,93; H, 4,59; N, 20,94; C20H18F2N6O erfordert: C, 60,59; H, 4,58; N, 21,21
  • BEISPIEL 66 (2R,3S)-2-(2,4- Difluorphenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl]-2-butanol
    Figure 00290001
  • i) (R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol-(+)-3-bromkampfer-l0-sulfonat
  • Eine Lösung von (+)-3-Bromkampfer-l0-sulfonsäure (36,3 g, 0,110 Mol) in IMS (40 ml) wurde zu einer Lösung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (50 g, 0,110 Mol) in IMS (300 ml) gegeben. Nach Beimpfen wurde die erhaltene Aufschlämmung 20 Stunden bei Raumtemperatur granuliert. Ein weißer Feststoff (22 g, 0,03 Mol) wurde durch Filtration nach weiterem Granulieren für eine Stunde bei niederer Temperatur gesammelt. Die chirale Reinheit wurde als 95% ee durch chirale HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD (Handelsmarke)-Säule und Elution mit Ethanol : Hexan 40 : 60 bewertet.
  • ii) (R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • (R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol-(+)-3-bromkampfer-l0-sulfonat (206,5 g, 0,27 Mol) wurde zu Methylenchlorid (620 ml) und Wasser (620 ml) gegeben und mit 40%iger NaOH basisch gemacht. Das Produkt wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (310 ml) erneut extrahiert. Die organische Produktlösung wurde mit Wasser (620 ml) gewaschen und zu einem Volumen von 245 ml aufkonzentriert. Zu dem gerührten und beimpften Konzentrat wurde bei Raumtemperatur Hexan (2450 ml) mit einer gleich bleibenden Geschwindigkeit gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde eine Stunde bei 5°C granuliert. Das Filtrat lieferte einen weißen Feststoff (117,4 g, 0,26 Mol), welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 7 und 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) ppm.
  • iii) 1-Benzyl-1H-1,2,3-triazolhydrochlorid
  • 1,2,3-Triazol (79 g, 1,1 Mol) und Kaliumcarbonat (138 g, 1 Mol) wurden in Aceton (530 ml) unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von Benzylbromid (171 g, 1 Ml) in Aceton (250 ml) wurde zu der erhaltenen Aufschlämmung innerhalb 1,5 Stunden unter Halten des Rückflusses gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 1 l Wasser wurde zugegeben und das Aceton durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde mit Methylen chlorid (700 ml) extrahiert und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (250 ml) weiter extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (400 ml) gewaschen. Die Produktlösung wurde zu einem Öl (162 g) aufkonzentriert. Zu einer gerührten Lösung des Öls in Essigsäureethylester (805 ml) wurde 22%ige HCl/IPA (166 ml, 1 Mol) bei gleich bleibender Geschwindigkeit bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 0°C granuliert. Das filtrierte Produkt (l44 g, 0,74 Mol) wurde als 93,3%iges N-1-Isomer durch HPLC unter Verwendung einer Dynamax-C18-Säule und Acetonitril : Wasser 65 : 35 Elutionsmittel analysiert.
  • iv) 1-Benzyl-(1H)-1,2,3-triazol
  • Ein gerührtes Gemisch von 1-Benzyl-(1H)-1,2,3-triazolhydrochlorid (80 g, 0,41 Mol) in Wasser (320 ml) und Essigsäureethylester (320 ml) wurde mit 20%iger NaOH (91 ml) basisch gemacht. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (160 ml) erneut extrahiert und die vereinigten organischen Produktlösungen wurden mit Wasser (160 ml) gewaschen. Die Produktlösung wurde zu einem Volumen von 195 ml aufkonzentriert und auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dem gekühlten Essigsäureethylesterkonzentrat wurde Hexan (585 ml) innerhalb 15 Minuten gegeben. Die erhaltene beimpfte Aufschlämmung wurde bei 0°C eine Stunde granuliert. Der filtrierte weiße Feststoff (62,4 g, 0,39 Mol) wurde durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5,55 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (s, 1H) ppm.
  • v) (R)-3-(4-[1-Benzyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • nBuLi (1,6 N, 24,1 ml, 0,04 Mol) wurde zu einer Lösung von 1-Benzyl-(1H)-1,2,3-triazol (6,14 g, 0,04 Mol) in THF (370 ml) bei –70°C unter Halten der Temperatur unter –60°C gegeben und 30 Minuten gerührt. Unter Halten einer Temperatur unter –40°C wurde eine Lösung von Zinkchlorid (0,5 N, 77,1 ml, 0,04 Mol) zugegeben, gefolgt von Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (15% Gew./Gew., 0,9 g). Unter noch Halten der Temperatur unter –40°C wurde eine Lösung von (R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-3-buten-2-ol (6,0 g, 0,013 Mol) in THF (36 ml) bei gleich bleibender Geschwindigkeit zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Essigsäure (12 ml) und Wasser (120 ml) unter Halten der Temperatur unter 25°C gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um das THF zu entfernen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid (120 ml) extrahiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (50 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 120 ml) gewaschen und aufkonzentriert unter Gewinnung eines Öls (15,6 g). Zu einer gerührten filtrierten Lösung des Öls in Essigsäureethylester (100 ml) wurde 5-Sulfosalicylsäure (3,3 g, 0,13 Mol) in IPA (10 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene filtrierte Feststoff wurde in Essigsäureethylester (50 ml) erneut aufgeschlämmt und aus IPA (60 ml) umkristallisiert unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs (7,2 g, 0,01 Mol). Der Feststoff wurde zu Methylenchlorid (35 ml) und Wasser (50 ml) gegeben und mit 40%iger NaOH basisch gemacht. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (25 ml) erneut extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (35 ml) gewaschen. Die orga nische Produktlösung wurde zu einem Öl (4,9 g) aufkonzentriert und durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,62 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 26H3, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,98 (n, 2H), 7,10 (d, 7 = 8 Hz, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) ppm.
  • vi) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl]-2-butanol
  • (R)-3-(4-[1-Benzyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1 H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol (25,0 g, 0,05 Mol) wurde in Methanol (2400 ml) gelöst und bei 100°C, 60 psi mit 5% Pd/C 20 Stunden hydriert. Nach Katalysatorentfernung durch Filtration wurde die Produktlösung zu einem weißen Schaum (19,1 g, 0,05 Mol) aufkonzentriert. Eine Probe wurde aus Ethanol/Wasser kristallisiert und durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert. Sie hatte einen Fp. von 121°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,35 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,81 (d, J = 14 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 67 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[1-methylpyrazol-5-yl]phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von (2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-methylpyrazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (2,0 g, 5 mMol – siehe Herstellung 53) in Ethanol (50 ml) wurde bei 50 psi (333 KPa) Druck über 5%igem Palladium-auf-Aktivkohle (0,2 g) 18 Stunden bei 50°C hydriert. Eine weitere Charge Katalysator (0,2 g) wurde zugegeben und die Hydrierung wurde weitere 18 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch „Arbocel" (Handelsmarke) filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan/Dietylamin (0 : 95 : 5 → 65 : 33 : 2) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (3 ×), dann in Ether (3 ×) aufgelöst und erneut eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs. Der Feststoff wurde aus wässrigem Ethanol umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (1,25 g, 62%) als einen farblosen Feststoff Fp. 144–145°C, [α]25 D = –107° (c = 0,1%, CH2Cl2). Analyse%: Gefunden: C, 64,26; H, 5,13; N, 17,07. C22H21F2N5O erfordert: C, 64,54; H, 5,17; N, 17,10.
  • BEISPIEL 68 (2R 3S)-2-(2 4-Ditluorphenyl)-3-(4-[4-chlor-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00310002
  • Eine Lösung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (2,0 g, 5 mMol – ein Produkt von Beispiel 66) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit N-Chlorsuccinimid (0,81 g, 6 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde gerührt und bei Raumtemperatur 3 Tage bestrahlt, dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Hexan/Essigsäureethylester (2 : 1 → 3 : 2) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Öls. Das Öl kristallisierte aus Ethanol/Wasser unter Gewinnung der Titelverbindung (1,01 g, 47%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 113–115°C, [α]25 D = –50° (c = 0,1%, MeOH). Analyse %: Gefunden: C, 55,91; H, 3,84; N, 19,80. C20H17CIF2N6O erfordert: C, 55,80; H, 3,98; N, 19,51.
  • BEISPIELE 69–71
    Figure 00320001
  • Die nachstehenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise zu Beispiel 68 unter Austausch von N-Chlorsuccinimid durch das geeignete Halogenierungsmittel (in Beispiel 71 wurde die Reaktion unter Rückfluss in Acetonitril ausgeführt) hergestellt.
  • Figure 00320002
  • BEISPIELE 72–76
    Figure 00320003
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt, wobei in jedem Fall nur das Haupt(2R,3S)-Enantiomer isoliert wurde.
  • Figure 00330001
  • BEISPIEL 78 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[4-tetrazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00330002
  • Eine Lösung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-benzyltetrazol-5-yl)phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (1,0 g, 2 mMol – Produkt von Beispiel 77) in Methanol (30 ml) wurde bei 100 psi (666 KPa) Druck über 5% Palladium-auf-Aktivkohle (0,2 g) für 18 Stunden bei 50°C hydriert. Das Gemisch wurde durch ArbocelTM filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (95 : 5 : 1) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol mit Wasser ausgefällt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,68 g, 85 %) als einen farblosen Feststoff, Fp. 117–120°C, [α]25 D = –47° (c = 0,1%, CH3OH). Analyse%: Gefunden: C, 56,82; H, 4,31; N, 22,84. C19H17F2N7O¼H2O erfordert: C, 56,78; H; 4,38; N, 24,40.
  • BEISPIEL 79 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(5-[pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00330003
  • Festes (2R,3S/2S,3A)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-triphenylmethyl-4-pyrazol]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,65 g, 1 mMol) wurde zu einem Gemisch von Trifluoressigsäure (1,8 ml) und Wasser (0,3 ml) bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt vor dem Stoppen mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (30 ml). Das Gemisch wurde dreimal mit Essigsäureethylester (25 ml) extrahiert und die ver einigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 95 : 5) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ether gelöst und eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs. Der Feststoff wurde aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (0,25 g, 63%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 186–189°C. Analyse %: Gefunden: C, 60,44; H, 4,10; N, 21,26. C20H18F2N6O erfordert: C, 60,60; H; 4,58; N, 21,20.
  • BEISPIEL 80 (2R,3S/2S,3R)-2-(2;4-Difluorphenyl-3-(5-[imidazol-1-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00340001
  • Ein inniges Gemisch von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-brompyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,5 g, 1,2 mMol), Kupferbronze (0,16 g, 2,5 mMol), Imidazol (0,42 g, 6 mMol) und Kaliumcarbonat (0,34 g, 2,5 mMol) wurde 2 Stunden unter Rühren auf 140°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in einem Gemisch von Dichlormethan (100 ml) und einer wässrigen Lösung von Etylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (5%, 100 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Suspension wurde durch HyfloTM filtriert und die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 97 : 3) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ether gelöst und eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,07 g, 14%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 161–163°C. Analyse%: Gefunden: C, 60,52; H, 4,46; N, 21,87. C20H18F2N6O erfordert: C, 60,60; H; 4,58; N, 21,20.
  • BEISPIEL 81
  • (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[pyrazol-1-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus Pyrazol durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 80 als ein farbloser Feststoff, Fp. 121–123°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 59,68; H, 4,49; N, 20,82. C20H18F2N6O ½H2O erfordert: C, 59,63; H; 4,72; N, 20,73.
  • BEISPIEL 82 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00340002
  • Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,5 M, 2,7 ml, 6,8 mMol) wurde zu einer Lösung von 1-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol (0,86 g, 6,8 mMol) in trockenem THF (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –70°C gegeben. Das Gemisch wurde 0,25 Stunden gerührt und mit einer Lösung von Zinkchlorid in THF (0,5 M, 13,7 ml, 6,8 mMol) behandelt, dann auf Raumtemperatur erwätmen lassen. Zu diesem Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,08 g, 0,1 mMol) und (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-brompyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,7 g, 1,7 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zwei weitere Chargen des Palladiumkatalysators (0,08 g) wurden zugegeben, bevor die Umwandlung erreicht wurde. Die Reaktion wurde dann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktion wurde mit einer wässrigen Lösung von Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (5%, 50 ml) gestoppt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) weiter extrahiert und die vereinigten Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 97,5 : 2,5) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,62 g, 80%) als einen farblosen Schaum. Analyse%: Gefunden: C, 58,47; H, 5,15; N, 21,33. C22H23F2N7O2 erfordert: C, 58,02; H, 5,09; N, 21,53.
  • BEISPIELE 83–86
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus dem geeigneten 1-Methyl- oder 1-Ethoxymethylheterocyclus und (2R,3S)- oder (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-brompyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu jenem von Beispiel 82 hergestellt.
  • Figure 00350001
  • BEISPIEL 84
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,14 (d, 3H), 1,26 (t, 3N), 3,80 (m, 3H), 4,15 (d, 1H), 4,72 (d, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (m, 1N), 7,94 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 9,11 (d, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 87
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,12 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,1–7,3 (m, 9H), 7,48 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 88 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1,2,3-triazol-4-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00360001
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-ethoxymethyltriazol-5-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,09 g, 0,2 mMol – Produkt von Beispiel 82) in Ethanol (8 ml) wurde mit Wasser (4 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 80°C erwärmt, dann das Volumen auf 3 ml vermindert und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung unter Bildung eines farblosen Niederschlags neutralisiert. Die Suspension wurde mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (0,05 g, 65 %) als einen farblosen Feststoff, Fp. 196–197°C. Analyse%: Gefunden: C, 56,91; H, 4,28; N, 24,60. C19H17F2N7O erfordert: C, 57,43; H, 4,31; N, 24,67.
  • BEISPIELE 89–90
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus dem geeigneten (2R,3S)- oder (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1-ethoxymethylheterocyclyl-5-pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu jenem von Beispiel 88 hergestellt.
  • Figure 00360002
  • BEISPIEL 91 (2R 3S)-2-(2 4-Difluorphenyl-3-(5-[1-methylpyrazol-5-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und (2R 3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-oldihydrochloriddihydrat
    Figure 00370001
  • p-Toluolsulfonsäuremethylester (0,38 g, 2 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,4 g, 1 mMol des Produkts von Beispiel 90) und Kaliumcarbonat (0,56 g, 4 mMol) in DMF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 98 : 2) chromatographiert. Die den oberen Fleck laut DC (Dichlormethan/Methanol 98 : 2, Rf = 0,50) enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das ölige Produkt wurde in Ether gelöst und durch Zugabe von etherischer HCl ausgefällt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Feststoff in Ether suspendiert und dreimal erneut eingedampft unter Gewinnung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-methylpyrazol-3-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-oldihydrochloriddihydrat (0,17 g, 33%), Fp. 163–167°C, [α]25 D = +12,4° (c = 0,1%, C2H5OH). Analyse%: Gefunden: C, 49,80; H, 4,63; N, 16,34. C21H20F2N6O·2HCl·2H2O erfordert: C, 50,31; H, 4,83; N, 16,76. Die den unteren Fleck laut DC (Dichlormethan/Methanol 98 : 2, Rf = 0,48) enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Gewinnung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-methylpyrazol-5-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,015 g, 3 %) als einen farblosen Schaum. Dieses Produkt war identisch mit dem Produkt von Beispiel 83 laut DC und 1N-NMR-Spektroskopie.
  • BEISPIEL 92–93
  • Die nachstehenden Beispiele wurden aus (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[pyrazol-3-yl]-5-pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu jenem von Beispiel 91 hergestellt. In jedem Fall wurde nur das 1-substituierte 3-Pyrazolylderivat isoliert.
  • Figure 00370002
  • Figure 00380001
  • BEISPIEL 94 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-[1-methylpyrazol-5-yl]pyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00380002
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-trifluormethylsulfonyloxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,3 g, 0,6 mMol), (1-Methyl-5-pyrazolyl)trimethylstannan (0,6 g, 2,4 mMol), Lithiumchlorid (0,08 g, 1,8 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,04 g, 0,03 mMol) in Dioxan (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden erhitzt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde über wässriger Ammoniaklösung basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die organische Schicht getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 99 : 1) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ether/Hexan verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,18 g, 70%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 158–160°C. Analsye%: Gefunden: C, 61,46; H, 4,91; N, 19,58. C21H20F2N6 erfordert: C, 61,24; H, 5,04; N, 19,84.
  • BEISPIEL 95 (2R 3S/2S 3R)-2-(2 4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-methylimidazol-5-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol
    Figure 00380003
  • Die Titelverbindung wurde aus (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-methyl-2-phenylthioimidazol-5-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol durch ein ähnliches Verfahren zu Beispiel 35 als ein farbloser Schaum hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 58,87; H, 5,18; N, 19,61. C21H20F2N6O·H2O erfordert: C, 58,87; H, 4,85; N, 19,28.
  • BEISPIEL 96 (2R 3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von N-Methyl-4-{2-[2,4-difluorphenyl]-2-hydroxy-1-[1,2,4-triazol-1-yl]but-3-yl}benzoylthiosemicarbazid (2,1 g, 4,5 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt und mit Natriummethoxidlösung (30%, 5,5 mMol) in Portionen innerhalb 24 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde im Volumen auf 20 ml unter vermindertem Druck vermindert und zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) weiter extrahiert und die organischen Extrakte vereinigt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1 → 3 : 2) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ether verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,66 g, 33%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 131–134°C, [α]25 D = –38° (c = 0,1 %, CH3OH). 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,2 (d, 3H), 3,5 (q, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (br. s, 1H) ppm.
  • BEISPIEL 97 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00390002
  • Eine Lösung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,6 g, 1,4 mMol) in Essigsäure (10 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt und tropfenweise mit wässrigem Wasserstoffperoxid (30%, 0,5 ml, 8 mMol) behandelt. Nach weiteren 0,5 Stunden unter Rückfluss wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan/Methanol (96 : 4) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (0,17 g, 30%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 118-120°C, [α]25 D = –48° (c = 0,1%, CH3OH). Analyse%: Gefunden: C, 60,14; H, 5,05; N, 20,00. C21H20F2N6O·H2O erfordert: C, 60,60; H, 4,90; N, 20,10.
  • BEISPIEL 98 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[3-methylpyrazol-4-yl]phenvl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00400001
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,26 g, 4,6 mMol) in Wasser (2,8 ml) wurde zu einer Lösung von (2R,3 S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-methyl-5-trimethylsilylpyrazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (0,22 g, 0,45 mMol) in Ethanol (12 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) weiter extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 96 : 4) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (0,11 g, 56%) als einen farblosen Feststoff, [α]25 D = –50° (c = 0,1%, CH3OH). Analyse%: Gefunden: C, 64,2; H, 4,9; N, 16,7. C22H22F2N5O erfordert: C, 64,5; H, 5,2; N, 17,1.
  • BEISPIEL 99 (2R,3S/25,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1,2,3-triazol-2-yl]pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00400002
  • Eine Lösung von 2-(1-Bromethyl)-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridin (0,75 g, 3 mMol) und 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (0,66 g, 3 mMol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Zink (0,58 g, 9 mMol) und Bleistaub (0,03 g) in THF (8 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Jod (0,38 g, 1,5 mMol) wurde in einer Portion zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (5%, 10 ml) wurde verwendet, um die Reaktion zu stoppen, die weitere 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Essigsäureethylester (30 ml) und Wasser (30 ml) wurden zugegeben und das Gemisch durch HyfloTM filtriert, um die Schichten abtrennen zu lassen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (3 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 98 : 2) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines Öls, welches mit Ether verrieben wurde, unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs (0,42 g), welcher als ein Gemisch des gewünschten Produkts und des Ausgangsethanonderivats charakterisiert wurde. Das unreine Produkt wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (0,05 g, 1,3 mMol) behandelt. Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und gesättigter Natriumcarbonatlösung (30 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 99 : 1) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ether verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,12 g, 10%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 170–171°C. Analyse%: Gefunden: C, 57,39; H, 4,10; N, 25,00. C19H17F2N7O erfordert: C, 57,43; H, 4,31; N, 24,67. Die nachstehenden Herstellungen erläutern die Herstellung von bestimmten in den vorangehenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien.
  • HERSTELLUNG 1 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-2-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol und 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-1-yllphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-butan-2-ol
    Figure 00410001
  • Ein inniges Gemisch von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (2,0 g, 4,4 mMol- siehe Herstellung 20), Kupferpulver (0,6 g, 9,4 mMol), Kaliumcarbonat (1,0 g, 7,3 mMol) und 1,2,3-Triazol (2,6 g, 37,6 mMol) wurde bei 140°C 8 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 100°C gekühlt und mit einer Suspension von Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (10 g, 26,8 mMol) in Wasser (100 ml) behandelt. Die Suspension wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (70 : 30) chromatographiert. Die den schneller laufenden Fleck enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung des 1,2,3-Triazol-2-yl-Isomers (420 mg, 24%) als einen farblosen Schaum, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 4,62 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,73 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm. Weitere Elution der Säule mit Essigsäureethylester ergab nach Verdampfen unter vermindertem Druck das Haupt-1,2,3-Triazol-1-yl-Isomer (650 mg, 37 %). Eine Probe dieses Produkts wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert Fp. 172–173°C. Analyse%: Gefunden: C, 61,12; H, 4,04; N, 21,14. C20H16F2N6O erfordert: C, 60,91; H, 4,09; N, 21,31. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4,62 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,98 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNGEN 2–7
    Figure 00420001
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden ähnlich zu dem Verfahren von Herstellung 1 unter Verwendung des geeigneten Heterocyclus anstelle von 1,2,3-Triazol hergestellt.
  • Figure 00420002
  • HERSTELLUNG 8 3-[4-(3-Acetamidopyrazol-1-yl)phenyl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00420003
  • Das Produkt von Herstellung 4 (0,7 g, 1,7 mMol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst, dann mit Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mMol), gefolgt von Acetylchlorid (0,13 ml, 1,8 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, dann zweimal mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), dann unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,7 g, 91 %), die durch 1N-NMR Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,18 (t, 3H), 4,63 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,29 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 9 3-[4-(3-Methylsulfonamidopyrazol-1-yl)phenyl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00430001
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Herstellung 8 unter Verwendung von Methansulfonylchlorid anstelle von Acetylchlorid hergestellt. Das Rohprodukt wurde mit Ether verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung, Fp. 130–140°C, welche durch 1N-NMR charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,11 (s, 3H), 4,62 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,20–5,30 (in, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,70–6,80 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 10 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-{3-methylureido}-pyrazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00430002
  • Das Produkt von Herstellung 4 (0,7 g, 17 mMol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Methylisocyanat (0,15 ml, 2,5 mMol) behandelt. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann zweimal mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester/Methanol (19 : 1) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,36 g, 45%). Analyse%: Gefunden: C, 58,12; H, 4,57; N, 20,49. C23H21F2N7O2 erfordert: C, 58,22; H, 4,46; N, 20,66.
  • HERSTELLUNG 11 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-(1H-1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00440001
    • (i) Ein Gemisch von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (7,0 g, 15,5 mMol – siehe Herstellung 20), Trimethylsilylacetylen (2,6 ml, 18,5 mMol), Kupfer(I)jodid (0,015 g, 0,15 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid (0,21 g, 0,3 mMol) und Triethylamin (80 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Materialien wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (200 ml) und einer Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure (2 g) in Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[trimethylsilylethinyl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (6,4 g, 98%) als einen gelben Schaum, der durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 0,22 (s, 9H), 4,57 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,26 (d, 2H), 6,60–6,80 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,80 (s, 2H) ppm.
    • (ii) Das Produkt von Teil (i) wurde in einem Gemisch von wässrigem Kaliumhydroxid (1 M, 15 ml) und Methanol (30 ml) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermidertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Methanol chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-ethinylphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (4,8 g, 93%) als einen gelben Schaum, der durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 3,08 (s, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,19 (br. s, 1H), 5,29 (s, 1H), 6,60–6,80 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm.
    • (iii) Eine Probe des Produkts von Teil (ii) (2,5 g, 7 mMol) und Azidotrimethylsilan (5 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, weiteres Azidotrimethylsilan (3 × 5 ml) wurde in Intervallen von 6 Stunden zugegeben. Überschüssiges Azidotrimethylsilan wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst; die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, ge trocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt (2,5 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2, 96 : 4, 90 : 10) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (1,0 g, 37%) als einen orangen Schaum, der durch 1H-NMRSpektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 4,62 (d, 1H), 4,96 (d, 1 H), 5,30 (s, l H), 5,32 (d, 2H), 6,70–6,80 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 12 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-ethoxymethyl-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00450001
  • Eine Lösung von 1-Ethoxymethyl-1,2,4-triazol (0,79 g, 6,2 mMol – siehe Herstellung 27) in Tetrahydrofuran (THF) (8 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei –70°C vor der Behandlung mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,5 M, 2,5 ml, 6,2 mMol) gerührt. Das Gemisch wurde 0,25 Stunden gerührt und mit einer Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid (1,2 g, 9,3 mMol) in THF (8 ml) behandelt, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zu diesem Gemisch wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,06 g, 0,05 mMol) und 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (0,7 g, 1,5 mMol – siehe Herstellung 20) gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde eine Suspension von Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (10 g, 27 mMol) zugegeben, das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2, 97 : 3, 95 : 5) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Ether verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,55 g, 78%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 160–162°C. Analyse%: Gefunden: C, 61,43; H, 4,82; N, 18,71. C23H22F2N6O2 erfordert: C, 61,05; N, 4,90; N, 18,58.
  • HERSTELLUNGEN 13–18
  • Die nachstehenden Zwischenprodukte wurden unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 12 aus dem geeigneten 1-Methyl- oder 1-Ethoxymethylheterocyclus und 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol hergestellt.
  • Figure 00450002
  • Im Fall von Herstellung 17 war das Ausgangsmaterial 4-Brom-1-ethoxymethylpyrazol.
  • Figure 00460001
  • HERSTELLUNG 19 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-formamidophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00460002
    • i) Ein inniges Gemisch von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (12 g, 26 mMol – siehe Herstellung 20), Formamid (18 ml, 0,25 mMol), Kupfer (3,6 g, 57 mMol) und Kaliumcarbonat (6,0 g, 43 mMol) wurde unter Rühren zwei Stunden auf 140°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf 100°C abgekühlt und mit einer Suspension von Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (25 g, 6,7 mMol) in Wasser (250 ml) behandelt. Nach weiterem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-formamidophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol (5,3 g, 55%), welches im nächsten Schritt roh verwendet wurde.
    • (ii) Das Rohprodukt von (i) in Ethanol (150 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (1,0 g) bei 30 psi (200 kPa) Druck für 5 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch „Arbocel“ (Handelsmarke) filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (4,4 g, 83%) als einen Schaum. Das Produkt von dieser Herstellung wurde in Beispiel 32 roh verwendet.
  • HERSTELLUNG 20 2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00470001
  • (i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(4-jodphenyl)ethanon
  • 2,4-Difluorbenzylbromid (23,7 ml, 0,114 mMol) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Magnesiumspänen (8,1 g, 0,183 Mol) in trockenem Ether (300 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde anfänglich, bis der Beginn der Reaktion stattgefunden hatte, enwärmt und anschließend wurde das Bromid mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, um einen milden Rückfluss zu halten. Nach einer Stunde wurde die erhaltene Lösung des Grignard-Reagents tropfenweise bei –78°C zu einer Lösung von O,N-Dimethyl-4-jodbenzolhydroxamsäure (siehe Herstellung 30) (45,71 g, 0,157 Mol) in trockenem Ether (300 ml) zugegeben und das Gemisch wurde langsam über Nacht auf Raumtemperatur enwärmen lassen. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und Essigsäureethylester verteilt und die organische Lösung wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 38,71 g (69%), welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,23 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 7 und 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
  • (ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(4-jodphenyl)prop-2-enon
  • Bis(dimethylamino)methan (8,78 ml, 0,075 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(4-jodphenyl)ethanon (17,73 g, 0,0495 Mol) in Acetanhydrid (23,1 ml, 0,248 Mol) bei Raumtemperatur gegeben. Es gab eine exotherme Reaktion und die Temperatur des Gemisches stieg auf 60°C. Am Ende der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt und dann wurde Eiswasser zum Hydrolysieren von überschüssigem Acetanhydrid zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte mit verdünnter Salzsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (17,03 g, 93%), welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5,90 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,84 (ddd, J = 12, 8 und 2 Hz), 6,95 (dt, J = 2 und 8 Hz), 7,39 (dt, J = 7 und 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
  • (iii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiran
  • Benzyltrimethylammoniumhydroxid (3,44 ml, 40%ige wässrige Lösung, 8,2 mMol) wurde in einer Portion zu einer Lösung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(4-jodphenyl)prop-2-enon (37,3 g, 100,8 mMol) und t-Butylhydroperoxid (36,6 ml, 3 M in Trimethylpentan, 109 mMol) in Toluol (550 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (37,46 g, 96%), welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,22 (d, J = 5 H, 1H), 3,42 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 12, 8 und 2 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 2 und 8 Hz, 1N), 7,47 (dt, J = 7 und 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
  • (iv) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1-(4-jodphenyl)ethanyl]oxiran
  • n-Butyllithium (50 ml, 2,5M in Hexan, 125 mMol) wurde tropfenweise innerhalb 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (45,0 g, 126 mol) in trockenem THF (600 ml) unter Stickstoff bei –70°C gegeben. Das Gemisch wurde innerhalb 20 Minuten auf –20°C erwärmen lassen, dann wurde eine Lösung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiran (37,46 g, 97 mMol) in trockenem THF (200 ml) innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 84 Stunden gerührt. 10%iges wässriges Ammoniumchlorid (500 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO,) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde mit siedendem Hexan (3 × 500 ml) behandelt und der zurückbleibende Feststoff verworfen. Die Hexanlösungen wurden vereinigt, durch eine kurze Lage Kieselgel filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung als ein gelbes Öl (34,3 g, 92%), welches durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,13 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,45 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (dt, J = 7 und 9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
  • (v) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Natrium-1,2,4-triazol (12,15 g, 133 mMol) wurde zu einer Lösung von (2,4-Difluorphenyl)-2-[1-(4-jodphenyl)ethenyl]oxiran (34,3 g, 89 mMol) in trockenem DMF (350 ml) unter Stickstoff bei 70°C gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ether (800 ml) und Wasser (2 × 500 ml) verteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und Kieselgel (60–200 μ, 75 g) wurde zugegeben. Der Ether wurde unter vermindertem Druck entfernt und der zurückbleibende Feststoff wurde auf das Obere einer Kieselgelsäule (40–60 μ, 300 g) aufgetragen und das Produkt unter Verwendung von Hexan und ansteigenden Mengen an Essigsäureethylester (0–75%) eluiert. Das Produkt wurde als ein weißer Schaum (23,8 g, 61%) erhalten, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 7 und 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) ppm. Die Titelverbindung wurde durch chirale HPLC unter Verwendung einer „Chiralpak AD“ (Handelsmarke) -Säule durch Elution mit Hexan/Ethanol (95 : 5) aufgetrennt. Die das jeweilige einzelne Enantiomer enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, die Rückstände wurden jeweils an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) chromatographiert, dann mit Ether verrieben. Peak 1 (zugeordnet zu 2S-Stereochemie) hatte Fp. 110–111 °C [α]25 D = +41 °C. Peak 2 (zugeordnet zu 2R-Stereochemie) hatte Fp. 111-112°C [α]25 D = –49°C. Analytische HPLC wies >99% ee für jedes Enantiomer aus. Das (–)-Enantiomer hatte eine Analyse in % wie nachstehend: Gefunden: C, 47,52; H, 2,97; N, 9,09. C18H14F2IN3O erfordert: C, 47,70; H, 3,11; N, 9,27. Das (+)-Enantiomer hatte eine Analyse in % wie nachstehend: Gefunden: C, 47,88; H, 3,02; N, 9,29. C18H14F2IN3O erfordert: C, 47,70; H, 3,11; N, 9,27.
  • HERSTELLUNG 21 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-3-buten-2-ol
    Figure 00490001
  • (i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-1-ethanon
  • Ein Gemisch von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-1-ethanon (5,0 g, 20 mMol – siehe EP-A-0069442), Natrium-1,2,4-triazol (2,18 g, 24 mMol) und N,N-Dimethylacetamid (100 ml) wurde bei 100°C 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Xylol (300 ml) verdünnt und unter verminderem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (500 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Essigsäureethylester : Dichlormethan 1 : 1) ergab einen weißen Feststoff (1,05 g, 18%), welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,31 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H) ppm.
  • (ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]prop-2-enon
  • Durch das Verfahren von Herstellung 20(ii) wurde 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]ethan-1-on (1,05 g, 3,51 mMol) in 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]prop-2-enon (1,04 g, 92%) als ein gelber Feststoff umgewandelt, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5,93 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,93 (dt, J = 2 und 8 Hz, 1H), 7,40 (dt, 7 = 7 und 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2N), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,64 (s, 1H) ppm.
  • (iii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)benzoyl]oxiran
  • Durch das Verfahren von Herstellung 20(iii) wurde 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-prop-2-enon (1,04 g, 3,34 mMol) in 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)benzoyl]oxiran (1,01 g, 92 %) als ein weißer Feststoff umgewandelt, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,24 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 2, 8 und 12 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 2 und 8 Hz, 1H), 7,49 (dt, 7 = 7 und 9 Hz, 1H), 7,75 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H) ppm.
  • (iv) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1-{4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl}ethenyl]oxiran
  • Durch das Verfahren von Herstellung 20(iv) wurde 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[4-(1,2,4-triazol-1-ol)benzoyl]oxiran (1,00 g, 3,05 mMol) in 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1-{4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl}ethenyl]oxiran (570 mg, 57%) als ein Feststoff umgewandelt, der nach Reinigung durch Flashchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester 60 : 40) durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,19 (s, 2H), 5,52 (m, 2H), 6,72 (ddd, J = 2, 8 und 12 Hz, 1H), 6,80 (dt, J = 2 und 8 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7 und 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,53 (s, lH) ppm.
  • (v) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-3-buten-2-ol
  • Durch das Verfahren von Herstellung 20(v) wurde 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1-{4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl}ethenyl]oxiran (570 mg, 1,75 mMol) mit Natrium-1,2,4-triazol in DMF (10 ml) bei 70°C für 8 Stunden behandelt unter Gewinnung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-3-buten-2-ol (620 mg, 89%) als einen Feststoff welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,62 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,32 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 22 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-12-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-5-yl]-3-buten-2-ol
    Figure 00500001
  • (i) O,N-Dimethyl-2-chlorpyridin-5-hydroxamsäure
  • Eine Suspension von 6-Chlornicotinsäure (80 g, 0,5 Mol) in Thionylchlorid (400 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt unter Gewinnung einer gelben Lösung. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde in Dichlormethan (600 ml) gelöst und mit N,O-Dimethylhydro xylaminhydrochlorid (56,5 g, 0,58 Mol) behandelt. Die Suspension wurde in Eis gekühlt, dann tropfenweise mit Triethylamin (220 ml, 1,5 Mol) behandelt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (2N, 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck destilliert unter Gewinnung der Titelverbindung (90 g), Sdp. 106–110°C (0,5 mm Hg), welche durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,38 (s), 3,56 (s), 7,18 (d), 8,00 (dd), 8,78 (d).
  • (ii) 1-(2-Chlorpyridin-5-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)ethanon
  • Das Titelprodukt wurde aus dem Produkt von Teil (i) vorstehend durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(i), hergestellt, Fp. 93–95°C. Analyse%: Gefunden: C, 58,01; H, 2,99; N, 5,17. C13H8CIF2NO erfordert: C, 58,33; H, 3,01; N, 5,23.
  • (iii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-5-ylethanon
  • Ein Gemisch des Produkts von Teil (ii) (1,06 g, 4 mMol), Kaliumcarbonat (0,54 g, 4 mMol) und 1,2,4-Triazol (0,34 g, 5 mMol) in DMF (10 ml) wurde 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Verreibung des Rohprodukts mit Diethylether lieferte die Titelverbindung (0,3 g, 25%), Fp. 140–142°C. Analyse%: Gefunden: C, 60,31; H, 3,54; N, 18,17. C15H10F2N4O erfordert: C, 60,00; H, 3,36; N, 18,66.
  • (iv) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-5-yl]prop-2-enon
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iii) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(ii), als ein gelber Feststoff (3,1 g, 79%), Fp. 136–138°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 61,10; H, 3,25; N, 17,76. C16H10F2N4O erfordert: C, 61,54; H, 3,23; N, 17,94.
  • (v) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-5-carbonyl]oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iv) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(iii), als ein gelber Feststoff (3,1 g, 96%), Fp. 122–124°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 58,86; N, 2,94; N, 16,92. C16H10F2N4O2 erfordert: C, 58,54; H, 3,07; N, 17,07.
  • (vi) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-5-yl)ethenyl]oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (v) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(iv), als ein farbloser Feststoff (2,8 g, 86%), Fp. 120–122°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 62,87; H, 3,68; N, 17,18. C17H12F2N4O erfordert: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17.
  • (vii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-5-yl]-3-buten-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (vi) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(v), als ein farbloser Feststoff (2,5 g, 75%), Fp. 153–156°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 58,11; H, 3,46; N, 24,42. C19H15F2N7O erfordert: C, 57,72; H, 3,82; N, 24,80.
  • HERSTELLUNG 23 (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-yl]benzoylhydrazid
    Figure 00520001
  • (i) 4-[2-(2 4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-3-yl]benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (2,0 g, 4,4 mMol – siehe Herstellung 20), Palladiumacetat (0,3 g), Triphenylphosphin (0,23 g) und Triethylamin (2 ml) wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Das Gemisch wurde unter 50 psi (344,7 kPa) Kohlenmonoxid für 4 Stunden auf 100°C erhitzt, dann zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter verminderem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 98 : 2→ 96 : 4) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung von 4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-3-yl]benzoesäuremethylester (1,7 g, 99%) als einen Schaum. Dieses Zwischenprodukt wurde durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,90 (s, 3H), 4,59 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,44 (q, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ppm.
  • (ii) (2R 3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-yl]benzoesäuremethylester
  • Das Produkt von Teil (i) wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 hydriert. Das Rohprodukt wurde mit Ether verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff. Analyse%: Gefunden: C, 61,90; H, 4,88; N, 10,79. C20H19F2N3O3 erfordert: C, 62,01; H, 4,94; N, 10,85.
  • (iii) (2R 3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl) but-3-yl]benzoylhydrazid
  • Eine Lösung des Produkts von Teil (ii) (0,5 g, 1,3 mMol) in Methanol (5 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (0,25 ml, 8 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wurde mit Ether verdünnt. Die Titelverbindung (0,3 g, 60%) wurde durch Filtration gesammelt und wurde durch 1N-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert: δ = 1,12 (d, 3H), 3,38 (q, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,13 (br.s, 2H), 4,79 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,74 (m, 4H) ppm.
  • HERSTELLUNG 24 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-[imidazol-1-yl]pyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00530001
  • (i) O,N-Dimethyl-2-(imidazol-1-yl)pyridin-5-hydroxamsäure
  • Eine Suspension von O,N-Dimethyl-2-chlorpyridin-5-hydroxanuäure (10,0 g, 50 mMol – siehe Herstellung 22(i)), Imidazol (4,1 g, 60 mMol) und Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (200 ml) wurde 24 Stunden bei 140°C gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Nasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1, 1 : 0) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (8,2 g, 71%) als ein oranges Öl. Eine Probe wurde mit Ether verrieben unter Bereitstellung eines farblosen Feststoffs, Fp. 69–70°C. Analyse%: Gefunden: C, 56,94; H, 5,17; N, 23,77. C11H12N4O2 erfordert: C, 56,89; H, 5,21; N, 24,12.
  • (ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(2-[imidazol-1-yl]pyridin-5-yl)ethanon
  • Eine Lösung des Produkts von Teil (i) (6,5 g, 28 mMol) in THF (100 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei –70°C gerührt und mit einer Lösung von 2,4-Difluorbenzylmagnesiumbromid [aus 2,4-Difluorbenzylbromid (8,1 g, 39 mMol) und Magnesium (1,0 g, 42 mMol) unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 20(i)] in Ether (100 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei –70°C gerührt und wurde vor der Zugabe von verdünnter Salzsäure (2N, 100 ml) auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 4,28 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,41 (dd, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,11 (d, 1H) ppm.
  • (iii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(2-(imidazol-1-yl]pyridin-5-yl)-2-propen-1-on
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (ii) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(ii), als ein gelber Feststoff, Fp. 115–116°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 65,43; H, 3,71; N, 13,54. C17H11F2N3O erfordert: C, 65,59; H, 3,56; N, 13,50.
  • (iv) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(2-[imidazol-1-yl]pyridin-5-carbonyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iii) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(iii), als ein oranges Öl, das durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde, hergestellt: δ = 3,08 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,39 (br.s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 9,12 (d, 1H) ppm.
  • (v) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1-[2-(imidazol-1-yl)pyridin-5-yl]ethenyl]oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iv) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(iv), als ein gelbes Öl hergestellt, welches in dem nachstehenden Schritt roh verwendet wurde.
  • (vi) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-[imidazol-1-yl]pyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(v), als ein farbloser Feststoff, Fp. 145–148°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 60,37; H, 3,55; N, 19,92. C20H16F2N60·1/5-Essigsäureethylester erfordert: C, 60,63; H, 4,31; N, 20,40. Das Vorliegen von Essigsäureethylester wurde durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) bestätigt: δ = 1,29 (t, Teil H), 2,02 (s, Teil H), 4,12 (q, Teil H), 4,64 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,52 (s, 1 H), 6,75 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,37 (d, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 25 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00540001
    • (i) Eine Lösung von 4-(2-[2,4-Difluorphenyl]-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-3-yl)benzoesäuremethylester (siehe Herstellung 23 Teil (i)) (3,44 g, 9 mMol) in einem Gemisch von Methanol (50 ml) und wässrigem Natriumhydroxid (2 M, 9 ml, 18 mMol) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) vor der Ansäuerung mit Salzsäure (2 M) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (3 × 20 mit) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermidertem Druck eingedampft unter Gewinnung von 4-{2-[2,4-Difluorphenyl]-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-3-yl}benzoesäure (3,2 g, 96%). Umkristallisation einer Probe aus Essigsäureethylester/Hexan/Methanol lieferte einen weißlichen Feststoff, Fp. 189–190°C. Analyse%: Gefunden: C, 61,41; H, 3,99; N, 11,21. C19H15F2N3O3 erfordert: C, 61,45; H, 4,07; N, 11,32.
    • (ii) Eine Probe des Produkts von Teil (i) (370 mg, 1 mMol) wurde in Dichlormethan (15 ml) suspendiert und wurde mit Dimethylformamid (1 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,1 ml, 1,1 mMol) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Thiosemicarbazid (0,1 g, 1 mMol) und Natriumcarbonat (0,1 g, 1 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde an Kieselgel absorbiert und durch Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Methanol (97 : 3, 95 : 5, 94 : 6) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ether verrieben unter Gewinnung von 4-{2-[2,4-Difluorphenyl]-2-hydroxy-1-[1,2,4-triazol-1-yl]-3-buten-3-yl}benzoylthiosemicarbazid (0,21 g, 47%) als einen farblosen Feststoff, der durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, DMSO) charakterisiert wurde. δ = 4,83 (ABq, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,58 (br. s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,78 (br. s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,22 (br.s, 1H), 10,22 (br. s, 1H) ppm.
    • (iii) Das Produkt von Teil (ii) (0,15 g, 0,3 mMol) in Toluol (8 ml) wurde mit Methansulfonsäure (0,04 ml) behandelt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen gesättigter Natriumcarbonatlösung (10 ml) und Dichlormethan/Methanol (10 : 1, 50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2, 95 : 5, 90 : 10) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines Schaums, welcher die Titelverbindung (0,03 g, 20%) nach Verreibung mit Ether als einen farblosen Feststoff, Fp. 118–121°C, ergab. Analyse%: Gefunden: C, 55,98; H, 3,59; N, 19,40. C20H16F2N6OS erfordert: C, 56,33; H, 3,78; N, 19,71.
  • HERSTELLUNG 26
  • 1-Ethoxymethyl-3-methylthio-1,2,4-triazol
  • Eine Suspension von 5-Methylthio-1,2,4-triazol (6,19, 53 mMol) und Chlormethylethylether (2,5 ml, 26 mMol) in Toluol (40 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester/Diethylamin (95 : 5) chromatographiert unter Gewinnung der Titelverbindung (1,1 g, 27 %) als ein farbloses Öl, das durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 1,20 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,60 (q, 2H), 5,41 (s, 2H), 8,17 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 27
  • 1-Ethoxymethyl-1,2,4-triazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,2,4-Triazol durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 26 als ein farbloses Öl hergestellt, welche durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 1,23 (t, 3H), 3,58 (q, 2H), 5,50 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 28
  • 4-Brom-1-ethoxymethylpyrazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Brompyrazol durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 26 als ein farbloses Öl hergestellt, welches durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 1,17 (t, 3H), 3,50 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 29
  • 1-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,2,3-Triazol durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 26 als ein farbloses Öl hergestellt, welches durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 1,19 (t, 3H), 3,56 (q, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,77 (ABq, 2H) ppm.
  • HERSTELLUNG 30 ON-Dimethyl-4-jodbenzolhydroxamsäure
    Figure 00560001
  • Eine Lösung von Pyridin (104 g, 1,32 Mol) in Dichlormethan (150 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 4-Jodbenzoylchlorid (251 g, 0,94 Mol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (97 g, 0,94 Mol) in Dichlormethan (850 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (1 l) gelöst und wurde dann mit verdünnter Salzsäure (2N, 3 × 400 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (300 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Der organische Extrakt wurde unter vemindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt unter Gewinnung des Titelprodukts (241 g, 93%) als ein gelbes Öl, Sdp. 130°C (0,1 mm Hg), welches durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde: δ = 3,32 (s 3H), 3,50 (s, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,72 (d, 2H) ppm.
  • HERSTELLUNG 31 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-15-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol
    Figure 00560002
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-4-(2-[2,4-Difluorphenyl]-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-yl)benzoylhydrazid (0,77 g, 2 mMol- siehe Herstellung 23) in 1,4-Dioxan (15 ml) wurde mit Thiophosgen (0,25 g, 2,4 mMol) behandelt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen einem Gemisch von Essigsäureethylester/Methanol (95 : 5, 50 ml) und Wasser (30 ml) nach Einstellung auf pH 5 mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0, 98 : 2, 95 : 5, 90 : 10) gereinigt. Die das geünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter verminderem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,5 g, 60%) als einen schwachgelben Schaum, der durch 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6) charakterisiert wurde: δ = 1,06 (d, 3H), 3,59 (q, 1H), 3,93 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,10–7,30 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 14,70 (br. s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 32
  • (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-yl]benzoesäure
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-yl]benzoesäuremethylester (0,8 g, 2 mMol – siehe Herstellung 23 (ii)) in einem Gemisch von wässrigem Natriumhydroxid (2N, 2,1 ml, 4 mMol) und Methanol (20 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und verdünnter Salzsäure (5 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ether verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung (0,72 g, 94%), Fp. 243–245°C, als einen farblosen Feststoff. Analyse%: Gefunden: C, 60,84; H, 4,56; N, 11,02. C19H17F2N3O3 erfordert: C, 61,12; H, 4,59; N, 11,26.
  • HERSTELLUNG 33
  • 5-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-2-ethylpyridin
  • Ein Gemisch von 2-Ethylpyridin-5-amin (3,2 g, 26 mMol), 2,5-Hexandion (3,0 g, 26 mMol) und Essigsäure (1 ml) in Toluol (50 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (2 M) basisch gemacht und dann mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (2,38 g, 46%) als ein farbloses Öl, das durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,38 (t, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,91 (q, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 34
  • 4-Ethyl-6-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin
  • Ein Gemisch von 4-Chlor-6-ethylpyrimidin (1,42 g, 10 mMol) und 1H-1,2,4-Triazol (1,4 g, 20 mMol) wurde unter Rühren auf 120°C erhitzt unter Gewinnung eines gelben Öls, welches einen orangen Feststoff abschied. Das Gemisch wurde 0,2 Stunden bei 120°C gehalten, auf 70°C gekühlt und in Methanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (1,44 g, 82%) als einen gelben Feststoff, Fp. 75–76°C, der durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,38 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,22 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 35 2-(2-Chlorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00580001
  • (i) 2-(2-Chlorphenyl)-1-(4-jodphenyl)ethanon
  • Die Titelverbindung wurde aus α,2-Dichlortoluol und O,N-Dimethyl-4 jodbenzolhydroxamsäure (siehe Herstellung 30) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 20(i) als ein farbloser Feststoff, Fp. 105–106°C, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,40 (s, 2H), 7,27 (s, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) ppm.
  • (ii) 2-(2-Chlorphenyl)-1-(4-jodphenyl)prop-2-enon
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts von Teil (i) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(ii) als ein farbloser Feststoff, Fp. 101–103°C, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5,93 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,20–7,40 (m, 4H), 7,65 (d, 2H), 7,83 (d, 2H) ppm.
  • (iii) 2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (ii) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(iii) als ein farbloser Schaum, welcher durch 1N-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,22 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 7,20–7,40 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,77 (d, 2H) ppm.
  • (iv) 2-(2-Chlorphenyl)-2-(1-[4-jodphenyl]ethenyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iii) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(iv) als ein farbloses Öl, welches durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,01 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (d, 2H) ppm.
  • (v) 2-(2-Chlorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iv) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(v) als ein farbloser Feststoff, Fp. 128–130°C, hergestellt. Analyse %: Gefunden: C, 47,89; H, 3,16; N, 9,23. C18H15ClIN3O erfordert: C, 47,84; H, 3,33; N, 9,30.
  • HERSTELLUNG 36 2-(2-Fluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00590001
  • (i) 2-(2-Fluorphenyl)-1-(4-jodphenyl)ethanon
  • Das Produkt wurde aus 2-Fluorbenzylbromid und O,N-Dimethyl-4-jodbenzolhydroxamsäure (siehe Herstellung 30) durch ein ähnliches Verfahren zur Herstellung 20(i) als ein farbloser Feststoff, Fp. 112–114°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 49,91; H, 2,98. C14H10FIO erfordert: C, 49,56; H, 2,95.
  • (ii) 2-(2-Fluorphenyl)-1-(4-jodphenyl)prop-2-enon
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts von Teil (i) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(ii) als ein farbloser Feststoff, Fp. 92–93°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 51,64; H, 2,73. C15H10FIO erfordert: C, 51,28; H, 2,85.
  • (iii) 2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (ii) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(iii) als ein farbloser Feststoff, Fp. 75–76°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 49,11; H, 2,77. C15H10FIO erfordert: C, 49,05; H, 2,72.
  • (iv) 2-(2-Fluorphenyl)-2-(1-[4-jodphenyl]ethenyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iii) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(iv) als ein farbloses Öl, welches durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,16 (ABq, 2H), 5,45 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,60 (d, 2H) ppm.
  • (v) 2-(2-Fluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iv) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(v) als ein farbloser Feststoff, Fp. 117–118°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 50,35; H, 3,52; N, 9,66. C18H15FIN3O erfordert: C, 49,77; H, 3,46; N, 9,70. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,58 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,1 (br.s, 1H), 5,24 (d, 2H), 6,90–7,05 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNGEN 37–39
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 1 oder Herstel-lung 12, wie in der Tabelle ausgewiesen, hergestellt.
  • Figure 00600001
  • HERSTELLUNG 37
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,64 (d), 4,69 (d), 4,77 (d), 5,30 (s), 5,44 (s), 5,46 (d), 5,57 (s), 7,00–7,90 (Multipletts) ppm. [N. B. Verbindung war ein Gemisch von Rotameren].
  • HERSTELLUNG 40 (Alternative zu Herstellung 29) 1-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol
    Figure 00600002
  • Chlormethylethylether (125 g, 1,3 Mol) wurde tropfenweise innerhalb 1½ Stunden zu einer mechanisch gerührten Suspension von 1,2,3-Triazol (91,4 g, 1,3 Mol) und Kaliumcarbonat (183 g, 1,3 Mol) in Aceton (1500 ml) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (1 l) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt. Die Dichlormethanlösung wurde mit Salzlösung (3 × 300 ml) gewaschen und die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines schwachgelben Öls. Das Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert unter Gewinnung von anfänglich 2-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol (57 g, 34%), Sdp. <90°C (3 mm Hg). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,17 (t, 3H), 3,60 (q, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,70 (s, 2H) ppm. Analyse%: Gefunden: C, 47,36; H, 7,23; N, 32,62. C6H9N3O erfordert: C, 47,19; H, 7,14; N, 33,05. Weitere Destillation ergab die Titelverbindung (73 g, 43%), Sdp. 92–93°C (3 mm Hg). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,15 (t, 3H), 3,56 (q, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,79 (s, 1H) ppm. Analyse%: Gefunden: C, 47,36; H, 7,52; N, 33,29. C6H9N3O erfordert: C, 47,19; N, 7,14; N, 33,05.
  • HERSTELLUNG 41
  • 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(1-{2-methoxyethoxvmethyl}-1,2,3-triazol-5-yl)phenyl]-3-buten-2-ol
  • Die nachstehende Verbindung wurde in ähnlicher Weise zu dem Verfahren von Herstellung 12 unter Ver-wendung des Triazols von Herstellung 42 hergestellt:
    Figure 00610001
    124–127°C. Analyse%: Gefunden: C, 59,79; H, 4,86; N, 17,14. C24H24F2N6O3 erfordert: C, 59,75; H, 5,01; N, 17,42.
  • HERSTELLUNG 42
  • 1-(2-Methoxyethoxymethyl-1,2,3-triazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,2,3-Triazol und 2-Methoxyethoxymethylchlorid durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 40 als ein farbloses Öl, das durch 1H-NMR-Spektroskopie (300 MHz, CDCl3) charakterisiert wurde, hergestellt: δ = 3,31 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 43
  • 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-benzyl-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Die nachstehende Verbindung wurde als ein Racemat durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 12 unter Verwendung von 1-Benzyl-1,2,3-triazol, Fp. 105–108°C, hergestellt.
  • Figure 00610002
  • Analyse%: Gefunden: C, 66,69; H, 4,59; N, 17,56. C27H22F2N6O erfordert: C, 66,93; H, 4,58; N, 17,35.
  • HERSTELLUNG 44
  • 2-(2,4-Difluorphenyl-3-(4-[1-{2-hydroxyethoxymethyl}-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Die nachstehende Verbindung wurde in ähnlicher Weise zu dem Verfahren von Herstellung 12 unter Ver-wendung des Triazols von Herstellung 45 hergestellt:
    Figure 00610003
    . Das Produkt wurde als ein farbloses Öl, welches durch NMR charakterisiert wurde, isoliert. 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,6- 3,8 (m, 4H), 4,64 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,4–7,55 (m, 5H), 7,7–7,8 (m, 2H), 7,80 (m, 3H) ppm.
  • HERSTELLUNG 45 1-Hydroxyethoxymethyl-1,2,3-triazol
    Figure 00620001
  • Eine Lösung von 1,2,3-Triazol-1-ylmethoxyessigsäuremethylester (0,72 g, 4,2 mMol – siehe Herstellung 46) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,16 g, 4,2 mMol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde durch Zugabe von Wasser (0,32 ml), gefolgt von wässriger Natriumhydroxidlösung (15%, 0,32 ml) und Wasser (1 ml) gestoppt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Überstandsflüssigkeit durch Filtration gesammelt und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuarn (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan/Methanol (19 : 1) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Öl (0,30 g, 52%), welches durch NMR charakterisiert wurde. 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,05 (t, 1H), 3,6–3,8 (m, 4H), 5,80 (s, 2H), 7,78 (s, 2H) ppm.
  • HERSTELLUNG 46
  • 1,2,3-Triazol-1-ylmethoxyessiesäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,2,3-Triazol und Chlormethoxyessigsäuremethylester durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 40 als ein farbloses Öl, welches durch NMR charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,76 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,80 (d, 2H) ppm.
  • HERSTELLUNG 47 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-propanoylphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00620002
  • Eine Lösung von N,O-Dimethyl-4-(2-[2,4-difluorphenyl]-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-ylbenzolhydroxamsäure (2,70 g, 6,5 mMol- siehe Herstellung 49) in trockenem Ether (100 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ether (1,0 M, 15 ml, 15 mMol) behandelt. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (50 ml) gestoppt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1, 1 : 0) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter verminderem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,5 g, 20%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 171–172°C. Analyse%: Gefunden: C, 65,04; H, 5,63; N, 10,88. C21H22F2N3O2 erfordert: C, 64,45; N, 5,45; N, 10,91.
  • HERSTELLUNG 48 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-acetylphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zur Herstellung 47 unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid als einen farblosen Feststoff, Fp. 172–173°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 64,43; H, 5,09; N, 11,31. C20H19F2N3O2 erfordert: C, 64,69; H, 5,12; N, 11,32.
  • HERSTELLUNG 49 N,O-Dimethyl-4-(2-[2,4-difluorphenyl]-2-hydroxy-1-[1,2,4-triazol-1-yl]but-3-yl)benzolhydroxamsäure
    Figure 00630002
  • Ein Gemisch von N,O-Dimethyl-4-(2-[2,4-difluorphenyl]-2-hydroxy-1-[1,2,4-triazol-1-yl]-3-buten-3-yl)benzolhydroxamsäure (0,9 g, 2,2 mMol – siehe Herstellung 50), 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,2 g) und Ammoniumformiat (0,68 g, 11 mMol) wurde in einer Tetrahydrofuran/Ethanol-Lösung (1 : 1, 40 ml) suspendiert und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine gekühlte Suspension wurde durch „Arbocel“ filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan/Methanol (39 : 1) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,5 g, 55%) als einen farblosen Schaum. Analyse%: Gefunden: C, 60,17; H, 5,40; N, 13,11. C21H22F2N4O3 erfordert: C, 60,57; H, 5,32; N, 13,45.
  • HERSTELLUNG 50 N,O-Dimethyl-4-(2-[2,4-difluorphenyl]-2-hydroxy-1-[1,2,4-triazol-1-yl]but-3-en-3-yl)benzolhydroxamsäure
    Figure 00630003
  • 4-(2-[2,4-Difluorphenyl]-2-hydroxy-1-[1,2,4-triazol-1-yl]-3-buten-3-yl)benzoesäure (1,0 g, 2,7 mMol – siehe Herstellung 25 (i)) wurde unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 25 Teil (ii) in das Säurechlorid umgewandelt. Dieses Zwischenprodukt wurde in trockenem Dichlormethan (40 ml) gelöst und mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,31 g, 3,0 mMol) behandelt. Die Suspension wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von Triethylamin (0,75 ml, 5,4 mMol) in trockenem Dichlormethan behandelt. Das Gemisch wurde innerhalb 18 Stunden, bevor es unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde, auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (3 × 30 ml) und Salzlösung (3 × 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermiderem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan/Methanol (24 : 1) flashchromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,5 g, 55%) als einen farblosen Schaum, Fp. 154–156°C. Analyse%: Gefunden: C, 60,70; H, 4,67; N, 13,30. C21H20F2N4O3 erfordert: C, 60,86; H, 4,86; N, 13,52.
  • HERSTElLUNG 51 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[pyrazol-3-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00640001
    • (i) Ein Gemisch von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (4,0 g, 8,8 mMol- siehe Herstellung 20), 3,3-Diethyloxyprop-1-in (1,52 ml, 10,6 mMol), Kupfer(I)jodid (0,02 g) und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (0,12 g) in Triethylamin (40 ml) und Tetrahydrofuran (13 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester flashchromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3,3-diethoxyprop-1-in-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol als ein gelbes Gummi (2,4 g, 60%). Veneibung mit Cyclohexan ergab einen weißlichen Feststoff welcher durch NMR charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,28 (t, 6H), 3,67 (q, 2H), 3,83 (q, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,30 (d, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,6–6,8 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,82 (s, 2H) ppm.
    • (ii) Das Produkt von Teil (i) (2,4 g, 5,3 mMol) wurde in Dioxan (30 ml) gelöst und tropfenweise mit verdünnter Salzsäure (2 M, 6,6 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden vor der Zugabe von Hydrazinhydrat (98%, 0,31 ml, 6,4 mMol) bei Raumtemperatur gerührt und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Natriumhydroxidlösung vor dem Extrahieren mit Dichlormethan (2 × 50 ml) basisch gemacht. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines gelben Gummis. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Hexan/Essigsäureethylester (1 : 3, 0 : 1), gefolgt von Essigsäureethylester/Methanol (9 : 1) flashchromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-pyrazol-3-ylphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (0,6 g, 29%) als einen gelben Feststoff, Fp. 182–184°C. Analyse%: Gefunden: C, 64,51; H, 4,39; N, 17,81. C21H17F2N5O erfordert: C, 64,12; H, 4,35; N, 17,80.
  • HERSTELLUNG 52 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-fluor-4-[1-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00650001
  • (i) N,O-Dimethyl-2-fluor-4-jodbenzolhydroxamsäure
  • Das Produkt wurde aus 2-Fluor-4-jodbenzoesäure (EP-A-0327190) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 30 als ein gelbes Öl, Sdp. 120–122°C (0,5 mm Hg), welches durch NMR charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,44 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H) ppm.
  • (ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(2-fluor-4-jodphenyl)ethanon
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts von Teil (i) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(i) als ein farbloser Feststoff, Fp. 81–82°C, hergestellt. Analyse%: Gefunden: C, 44,96; H, 2,28. C14H8F3IO erfordert: C, 44,71; H, 2,14.
  • (iii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(2-fluor-4-jodphenyl)prop-2-enon
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts von Teil (ii) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(ii) als ein farbloses Öl, das durch NMR charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): = 6,04 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,8–6,95 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,63 (dd, lH) ppm.
  • (iv) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(2-fluor-4-jodbenzoyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts von Teil (iii) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(iii) als ein farbloses Öl, das durch NMR charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,30 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,4–7,5 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H) ppm.
  • (v) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1-[2-fluor-4-jodphenyl]ethenyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts von Teil (iv) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(iv) als ein farbloses Öl, das durch NMR charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,07 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,30 – 7,45 (m, 3H) ppm.
  • (vi) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-fluor-4-jodphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts von Teil durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 20(v) als ein farbloser Feststoff, Fp. 136–138°C, welcher durch NMR charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 = 4,54 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (t, 1H), 7,42 (td, 2H), 7,49 (m, 1N), 7,81 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) ppm.
  • (vii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-fluor-4-[1-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts von Teil (vi) durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 12 als ein farbloses Öl, welches durch NMR charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,21 (t, 3H), 3,73 (q, 2H), 4,60 (d, 1H), 5,08 (d, 1N), 5,30 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 6,6–6,8 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,3–7,6 (m, 3H), 7,64 (td, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNGEN 53–58
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden aus (2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol, ausgenommen Herstellung 59, worin das (2RS)-Ausgangsmaterial verwendet wurde, und dem geeigneten 1-substituierten Heterocyclus durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 12 hergestellt.
  • Figure 00670001
  • HERSTELLUNG 54
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,41 (q, 3H), 4,16 (q, 2H), 4,63 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,32 (d, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,69–6,79 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,47–7,55 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 55
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,46 (d, 3H), 1,48 (d, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,12 (s, lH), 5,32 (d, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,73– ,79 (m, 2H), 7,27–7,55 (m, 6H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 56
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,99 (s, 3H), 4,62 (d, 1H), 4,97 (d, 1N), 5,25 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,35 (s, 1N), 6,71–6,77 (m, 2H), 7,42–7,49 (m, 3H), 7,59–7,61 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 58
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,60 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,34 (s, 1 H), 5,38 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,65–6,80 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,3–7,55 (m, 9H), 7,82 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 59
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,61 (s, 3H), 4,61 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,7–6,8 (m, 2H), 7,18–7,4 (m, 10H), 7,50 (q, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 60 2-(2,4-Difluorahenyl)-3-(4-[1-methylimidazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
    Figure 00680001
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-methyl-2-phenylthioimidazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol durch ein ähnliches Verfahren zu Beispiel 35 als ein farbloser Schaum, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,68 (s, 3H), 4,54(d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 6,7–6,85 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 61 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-[1-triphenylmethyl-4-pyrazolyl]pyridin-2-yl)-1-(1;2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00680002
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Brom-1-triphenylmethylpyrazol und (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-brompyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu Beispiel 82 hergestellt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff, Fp. 208–209°C. Analyse%: Gefunden: C, 73,44; H, 5,25; N, 13,13. C29H32F3N6O: erfordert: C, 73,34; H, 5,05; N, 13,16.
  • HERSTELLUNG 62 (2R,3S/25,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00680003
  • Eine Lösung von 2-(1-Bromethyl)-5-brompyridin (1,32 g, 5 mMol) und 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2',4'-difluoracetophenon (1,11 g, 5 mMol) in THF (12 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Zink (0,85 g, 13 mMol) in THF (8 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Jod (0,25 g, 1 mMol) wurde in einer Portion zugegeben unter Erzeugen einer exothermen Reaktion, welche nicht abgeschwächt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch zu Raumtemperatur zurückgekehrt war, wurde es durch die Zugabe von Essigsäure (1 ml) und Wasser (10 ml) gestoppt. Essigsäureethylester (30 ml) und festes Ethylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz (3,72 g, 10 mMol) wurden zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Elution mit 1 : 1 EtOAc : Hexan) gereinigt unter Gewinnung nach Veneibung mit Diethylether des gewünschten (2R,3S/2S,3R)-Diastereoisomers (0,62 g, 31%), Fp. 158–161°C. Gefunden: C, 49,81; H, 3,55; N, 13,45. C17H15BrF2N4O erfordert C, 49,90; H, 3,69; N, 13,69 %. Teil-1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,08 (d, 3H), 4,05, 4,78 (AB-System, 2H) ppm. Weitere Elution von der vorstehenden Säule mit 2 : 1 EtOAc : Hexan ergab das geringere (2R,3R/2S,3S)-Diastereoisomer, welches beim Stehen kristallisierte (0,22 g, 11%), Fp. 82–83°C. Gefuden: C, 49,96; H, 3,54; N, 13,70. C17H15BrF2N4O erfordert C, 49,90; H, 3,69; N, 13,69%. Teil-1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,50 (d, 3H), 4,66, 4,80 (AB-System, 2H) ppm.
  • HERSTELLUNG 63 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (15,0 g, 37 mMol) wurde mit einer Lösung von (–)-3-Bromkampfer-8-sulfonsäure [erzeugt aus dem Ammoniumsalz (24,0 g, 73 mMol) durch Behandlung einer ethanolischen Suspension (250 ml) mit ethanolischer HCl, gefolgt von Filtration des unlöslichen Materials] behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton (60 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt unter Gewinnung einer farblosen Suspension. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und zweimal aus Aceton umkristallisiert unter Gewinnung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (–)-3-Bromkampfer-8-sulfonatsalz (14,4 g). Die optische Reinheit des Produkts wurde als 92% ee laut HPLC-Analyse unter Verwendung einer ChiralcelTM OD-Säule durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (20 : 80) bewertet. Der Feststoff wurde in Wasser (100 ml) suspendiert, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mir Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Öls. Das Öl wurde in Ether gelöst und eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen Schaum (4,23 g, 56% theoretische Ausbeute). Analyse%: Gefunden: C, 49,61; H, 3,28; N, 13,46. C17H15BrF2N4O erfordert: C, 49,90; H, 3,69; N, 13,69.
  • HERSTELLUNG 64 2-(1-Bromethyl)-5-brompyridin
    Figure 00690002
  • Eine Lösung von 2-Ethyl-5-brompyridin (1,86 g, 10 mMol), N-Bromsuccinimid (1,78 g, 10 mMol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde vor der Zugabe von Azoisobutyronitril (AIBN) (20 mg) unter Rückfluss gebracht. Die Lösung wuerde dann weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Suspension wuerde filtriert und im Vakuum eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Elution mit 1: 1 Dichlormethan/Hexan) ergab das gewünschte Produkt als ein schwachgelbes Öl (2,12 g, 80%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,05 (d, 3N), 5,20 (q, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,6 (d, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 65 2-Ethyl-5-brompyridin
    Figure 00700001
  • Eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ether (100 ml, 3 M, 0,3 Mol) wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung (5°C) von wasserfreiem Zinkchlorid (40,9 g, 0,3 Mol) in THF (500 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei 0°C wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,0 g, 0,87 mMol) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 2,5-Dibrompyridin (50 g, 0,21 Mol) in THF (200 ml). Die erhaltene gelbe Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, durch die Zugabe von Wasser (200 ml) gestoppt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Suspension von Ethylendiamintetraessigsäure (200 g) in Wasser (1000 ml) und Dichlormethan (500 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht erneut mir Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand destilliert (123–124°C, 60 mm Hg) unter Gewinnung des geforderten Produkts als ein farbloses Öl (28,8 g, 76%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,30 (t, 3H), 2,80 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 66 1-Ethoxymethylpyrazol
    Figure 00700002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 26 als ein farbloses Öl, Sdp. 100°C bei 15 mm Hg (Kugelrohr), welches durch 'N-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (t, 3H), 3,52 (q, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,33 (m, 1H), 7,58 (m, 2H) ppm.
  • HERSTELLLUNG 67 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-trifluormethylsulfonyloxypyridin-5-yl)-1-(1,2, 4-triazol-1yl)butan-2-ol
    Figure 00700003
  • (i) 1-(2-Chlorpyridin-5-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)prop-2-enon
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Herstellung 22 Teil (ii) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20 (ii), als ein farbloser Feststoff, Fp. 111–112°C, hergestellt, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5,95 (s, 1H), 6,20 (s, 1 H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,80 (s, 1 H) ppm.
  • (ii) 2-(2-Chlorpyridin-5-carbonyl)-2-(2,4-difluorphenyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (i) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(iii), als ein gelbes Öl, welches durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1N-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,25 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (q, 1H), 8,25 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H) ppm.
  • (iii) 2-(2-Chlorpyridin-5-yl)ethenyl-2-(2,4-difluorphenyl)oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (ii) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(iv), als ein gelbes Öl, welches durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,15 (q, 2H), 5,50 (d, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,40 (s, 1H) ppm.
  • (iv) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-chlorpyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (iii) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Herstellung 20(v), als ein farbloser Feststoff, Fp. 116–119°C, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,60 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,40 (d, 2H), 6,65–6,80 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) ppm.
  • (v) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-chlorpyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (10,27 g, 28 mMol) in Methanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid [aus Natrium (1,3 g, 56 mMol) und Methanol (30 ml)] behandelt und die Lösung 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Weitere Chargen Natriummethoxidlösung (aus 2 × 3,25 g 0,28 Mol gesamt auf Natrium) wurden innerhalb 4 Tagen unter Rückfluss zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 ½ 98 : 2) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung von gelbem Öl (10,15 g quantitativ), welches durch 1H-NMR-Spektroskopie als ein 93 : 7-Gemisch von Produkt: Ausgangsmaterial charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3,90 (s, 3H), 4,60 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,30 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,65–6,80 (m, 2H), 7,45 (q, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) ppm.
  • (vi) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (v) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Beispiel 1, als ein farbloser Feststoff, Fp. 94–96°C, welcher durch 1N-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde, hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,10 (d, 3H), 3,30 (q, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,85 (dd, 1 H), 8,20 (d, 1 H) ppm.
  • (vii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-hydroxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
  • Eine Lösung von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (7,06 g, 19,6 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde mit verdünnter Salzsäure (2 M, 20 ml) behandelt und das Gemisch wurde 84 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (4,05, 60%), Fp. 213–214°C, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0,90 (d, 3H), 3,30 (q, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (q, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,50 (br.s, 1H) ppm.
  • (viii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-trifluormethylsulfonyloxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol
  • Eine Suspension von (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-hydroxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol (2,0 g, 5,8 mMol) in Pyridin (15 ml) wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,14 ml, 11,6 mMol) bei 0°C behandelt. Die gelbe Lösung wurde 0,25 Stunden bei 0°C gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das Gemisch zwischen Dichlormethan (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt; die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 98 : 2) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Öls, welches mit Ether verrieben wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen Feststoff (0,71 g, 26%), Fp. 172–173°C, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,15 (d, 3H), 3,40 (q, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 68 1-Methylpyrazol-5-yl-trimethylstannan
    Figure 00720001
  • Butyllithium (2,5 M in Hexan, 9,75 ml, 24,4 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-Methylpyrazol (2,0 g, 24,4 mMol) in THF (30 ml) bei –78°C gegeben. Nach 0,15 Stunden wurde tropfenweise eine Lösung von Chlortrimethylstannan (4,85 g, 24,4 mMol) zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ether (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die Etherschicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft unter Gewin nung der Titelverbindung als farbloses Öl (6,0 g quantitativ), welches durch 1N-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,35 (s, 9H), 3,95 (s, 3H), 6,30 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 69 (2R,3S)-N-Aiethvl-4-{2-[2,4-difluorphenyl]-2-hydroxy-l-[1,2,4-triazol-1-yl]but-3-yl}benzoylthiosemicarbazid
    Figure 00730001
  • Festes Methylisothiocyanat (0,38 g, 5,2 mMol) wurde zu einer Lösung von (2R,3S)-N-Methyl-4-{2-[2,4-difluorphenyl]-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl]but-3-yl}benzoylhydrazid (2,0 g, 5,2 mMol – hergestellt aus dem Produkt von Herstellung 20 durch das Verfahren von Herstellung 23) in Ethanol (20 ml) gegeben. Die Gemische wurden über Nacht unter Rückfluss erhitzt und unter vermidertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (150 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (35 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (50 ml), gefolgt von Dichlormethan/Methanol (95 : 5) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (40 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4), dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2 → 92 : 8) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermidertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Öls, welches mit Ether verrieben wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen Feststoff (2,1 g, 85%), Fp. 172–173°C, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,9 (d, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,2 (q, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,8 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 6,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (m, 3H), 8,7 (br.s, 1H), 9,8 (br.s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 70 (2R 3S)-2-(2 4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-methyl-5-trimethyisilylpyrazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1yl)butan-2-ol
    Figure 00730002
  • (i) (2R,E/Z)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[2-cyano-1-propenyl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Eine Suspension von (2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-jodphenyl)-1-(1,2,4-tiazol-1-yl)-3-buten-2-ol [2,0 g, 4,4 mMol – Beispiel 66 Teil (i)], Palladiumacetat (0,05 g), Triethylamin (1,0 ml) und Tri(ortho-tolyl)phosphin (0,14 g) in Acetonitril (50 ml) wurde mit Methacrylnitril (0,74 ml, 8,8 mMol) behandelt und das Gemisch 70 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die gleichen Mengen von jedem der Reagenzien wurden zugegeben und das Gemisch 3 Stunden zum Rückfluss zurückkehren lassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (30 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2 → 92 : 8) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs (1,3 g, 75%), welcher durch Massenspektroskopie, m/z = 393, charakterisiert wurde.
  • (ii) (2R)(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-methyl-5-trimethylsilylpyrazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol
  • Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 4,0 ml, 10 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Trimethylsilyldiazomethan (2,0 M in Hexan, 5,0 ml, 10 mMol) in THF (20 ml) bei –78°C gegeben. Nach Rühren für 0,25 Stunden wurde tropfenweise eine Lösung von (2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[2-cyano-1-propenyl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol (1,3 g, 3,3 mMol) zugegeben unter Gewinnung einer braunen Lösung, die über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen wurde. Das Gemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gestoppt und mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (30 ml), Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol (100 : 0 → 98 : 2) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden reinen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs (0,65 g, 41%), welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie als ein 2 : 1-Gemisch von Tautomeren charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 (s, 6H), 0,20 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,52 (d, 0,3 H), 4,62 (d, 0,7H), 4,87 (d, 0,3H), 4,93 (d, 0,7H), 4,97 (br.s, 0,3H), 5,13 (br.s, 0,7H), 5,15 (s, 0,7H), 5,20 (s, 0,3H), 5,30 (s, 2H), 6,55 –6,7 (m, 2H), 7,10 (d, 1,4 H), 7,14 (d, 0,6H), 7,22 (d, 1,4H), 7,42 (m, 1H), 7,75 (s, 0,7H), 7,78 (s, 1,3H) ppm.
  • (iii) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[3-methyl-5-trimethylsilylpyrazol-4-yl]phenyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Teil (ii) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in Beispiel 1, als ein schwachgelber Feststoff hergestellt, welcher durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,15 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (q, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,80 (br.s, 1H), 4,87 (d, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,4–7,5 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H) ppm.
  • HERSTELLUNG 71 (2-(1-Bromethyl-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridin
    Figure 00750001
  • (i) 2-Ethyl-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridin
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Brom-2-ethylpyridin (Herstellung 65) und 1,2,3-Triazol durch ein ähnliches Verfahren zu Herstellung 1 hergestellt. Das regioisomere Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1 → 1 : 0) abgetrennt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen eluierten zuerst, diese wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines Öls, welches destilliert wurde, Sdp. 135°C bei 0,05 mm Hg (Kugelrohr).
  • (ii) 2-(1-Bromethyl)-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridin
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Herstellung 64 unter Verwendung von 1,1,1-Trichlorethan (Genklene) als Lösungsmittel als ein farbloser Feststoff, Fp. 72–73°C, hergestellt. Analyse %: Gefunden: C, 42,85; H, 3,68; N, 22,70. C9H9BrN4. erfordert: C, 42,71; H, 3,58; N, 22,14.
  • PHARMAKOLOGISCHE DATEN
  • Akute systemische Candidosis bei immunnormaler Maus
  • Mäuse wurden intravenös mit Candida albicans infiziert, um systemische Infektion (alle unbehandelten Kontrolltiere starben nach 2 Tagen nach Infektion) zu etablieren. Die Verbindungswirksamkeit wurde auf der Basis von Überlebenden nach oralem Dosieren (0,1–5 mg/kg, 1, 4 und 24 Stunden nach Infektion) bewertet und wurde als die Dosis, die 50% Tiere am Tag 2 nach Infektion schützt, gemessen. Ergebnisse:
  • Figure 00750002
  • Sicherheitsdaten
  • Die Verbindungen zeigten keine negative Toxizität. Zum Beispiel zeigten in einer 7-Tage-Toxizitätsstudie bei Ratten (80 mg/kg p. o., o. d.) die Produkte von Beispielen 3 und 15 (2R,3S/2S,3R-Diastereomer) keine negativen Wirkungen. Die Verbindungen sind auch als Pflanzenfungizide verwendbar.

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00760001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus
    Figure 00760002
    Stickstoff enthaltende aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, darstellt und an die Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe durch ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist und gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen; C1-C4-Alkyl; (C1-C4-Alkoxy)methyl; 2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxymethyl; 2-Hydroxyethoxymethyl; Cyanomethyl; -NR1R2 oder -CH2CONR1R2, worin R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl darstellen; Phenylthio oder Phenyl(C1- oder C2-alkyl), wobei in beiden davon die Phenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, Trifluormethyl oder C1-C4-Alkyl substituiert ist; -NHCO(C1-C4-Alkyl); -NHSO2(C1-C4-Alkyl); -NHCONR1R2, worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind; Mercapto und -S(O)n(C1-C4-Alkyl), worin n 0, 1 oder 2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z H darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin "Het" eine Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl- oder Tetrazolylgruppe, alle gegebenenfalls substituiert wie in Anspruch 1 definiert, darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin "Het" eine Pyrazol-1-yl-, Pyrazol-3-yl-, Pyrazol-4-yl-, Imidazol-1-yl-, Imidazol-2-yl-, Imidazol-4-yl-, 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1,2,3-Triazol-2-yl-, 1,2,3-Triazol-4-yl-, 1,2,4-Triazol-1yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 1,2,4-Triazol-4-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-, Pyrrol-1-yl-, Thiazol-5-yl- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, wie in Anspruch 1 definiert, substituiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin "Het" mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Chlor, Brom, Fluor, Jod, C1-C3-Alkyl, Amino, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Hydroxyethoxymethyl, Methylthio, Methansulfonyl, Mercapto, Phenylthio, Methansulfonamido, 3-Methylureido, Cyanomethyl, Carbamoylmethyl, Acetamido und Benzyl, substituiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin "Het" Pyrazol-1-yl, 3-Aminopyrazol-1-yl, 1-Ethoxymethylpyrazol-4-yl, 1-Ethoxymethylpyrazol-5-yl, 4-Brompyrazol-3-yl, 3-Methansulfonamidopyrazol-1-yl, 3-(3-Methylureido)-pyrazol-1-yl, 3-Acetamidopyrazol-1-yl, 1-Methylpyrazol-5-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl, 1-Ethylpyrazol-5-yl, 1-Isopropylpyrazol-5-yl, 1-Ethoxymethylpyrazol-5-yl, 1-Carbamoylmethylpyrazol-3-yl, 1-Cyanomethylpyrazol-3-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, 3-Methylpyrazol-4-yl, 1-Methylimidazol-2-yl, Imidazol-1-yl, 2-Methylimidazol-1-yl, 1-Ethoxymethyl-2-phenylthioimidazol-5-yl, 1-Ethoxymethylimidazol-2-yl, 4-Methylimidazol-1-yl, 1-Ethoxymethylimidazol-5-yl, Imidazol-2-yl, 1-Methylimidazol-5-yl, 1-Ethylimidazol-5-yl, 1-Methyl-2- phenylthioimidazol-5-yl, Imidazol-4-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1-Ethoxymethyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-Ethoxymethyl-3-methylthio-1,2,4-triazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1-(2-Methoxyethoxymethyl)-1,2,3-triazol-5-yl, 1-Benzyl-1,2,3-triazol-5-yl, 1-(2-Hydroxyethoxymethyl)-1,2,3-triazol-5-yl, 5-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, 3-Methylthio-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 3-Mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-Methyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl, 2-Ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 4-Chlor-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Brom-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Jod-1,2,3-triazol-5-yl, 4-Fluor-1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 5-Methansulfonyl-1,2,4-triazol-3-yl, 3-Methansulfonyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Ethoxymethyl-3-methansulfonyl-1,2,4-triazol-5-yl, 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Methansulfonyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1-Methyltetrazol-5-yl, 1-Benzyltetrazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, Thiazol-5-yl oder 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe der Formel:
    Figure 00770001
    , worin Z H oder F darstellt und "Het" wie in einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6 definiert ist, darstellt.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin X eine Gruppe der Formel:
    Figure 00770002
    , worin "Het" wie in Anspruch 7 definiert ist, darstellt.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, 7 und 8, worin "Het" ausgewählt ist aus (a) einer unsubstituierten 1,2,3-Triazol-1-ylgruppe, (b) einer unsubstituierten 1,2,4-Triazol-1-yl- oder -4-ylgruppe, (c) einer 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolylgruppe, gebunden an die benachbarte Phenylgruppe durch ein Kohlenstoffatom und gegebenenfalls substituiert an einem Stickstoffatom mit C1-C4-Alkyl oder (C1-C4-Alkoxy)methyl, (d) unsubstituiertem Imidazol-1-yl, (e) einer unsubstituierten Pyrazol-3-ylgruppe, einer unsubstituierten Pyrazol-4-ylgruppe oder 1-Methylpyrazol-5-ylgruppe und (f) einer Imidazol-4-yl- oder 1-Methylimidazol-5-ylgruppe.
  10. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen und CF3, darstellt.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus F, Cl und Br, darstellt.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Ar 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl darstellt.
  13. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[imidazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-l-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-1-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-3-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-4-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und (2R,3 S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-methylpyrazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol.
  14. Verbindung der Formel:
    Figure 00770003
    , worin Ar wie in Anspruch 1 definiert ist und X wie in Anspruch 1 definiert ist, jedoch worin "Het" an die benachbarte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  15. Verbindung der Formel:
    Figure 00780001
    , worin Ar wie in Anspruch 1 definiert ist und R H oder C1-C4-Alkyl darstellt.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungs- oder Trägermittel.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin die Verbindung der Formel (I) mit einem Cyclodextrin komplexiert ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin das Cyclodextrin ein Hydroxyalkyl- oder Sulfoalkylderivat von β-Cyclodextrin ist.
  19. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch vernäglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer Pilzinfektion.
  21. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00780002
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin Ar und X wie vorstehend in Anspruch 1 definiert sind, gekennzeichnet durch: (i) die Reduktion eines 3-Buten-2-olderivats der Formel:
    Figure 00780003
    , worin Ar und X wie für Formel (I) definiert sind, einschließlich gegebenenfalls der Entfernung von beliebigen (C1-C4-Alkoxy)methyl-, 2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxymethyl-, 2-Hydroxyethoxymethyl-, Phenylthio- oder Benzylsubstituenten an "Het"; (ii) die Reduktion eines 3-Buten-2-olderivats der Formel
    Figure 00780004
    , worin Ar und Z wie für Formel (I) definiert sind und Het1 eine 5-gliedrige Stickstoff enthaltende aromatische heterocyclische Gruppe, gebunden an den Phenylring durch ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom und substituiert an einem Ringstickstoffatom mit einer N-schützenden Gruppe, darstellt, wobei die Reduktion auch die N-schützende Gruppe entfernt; (iii) die Entfernung der N-schützenden Gruppe von einer Verbindung der Formel:
    Figure 00780005
    , worin Ar und Z wie für Formel (I) definiert sind und Het1 wie vorstehend in (ii) definiert ist; (iv) die Entfernung von einem Phenylthio-, Benzyl-, (C1-C4-Alkoxy)methyl-, 2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxymethyl- oder 2-Hydroxyethoxymethylsubstituenten, wenn an "Het" gebunden, aus einer Verbindung der Formel (I) durch katalytische Hydrierung; (v) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin "Het" eine 1,2,4-Triazol-4-ylgruppe darstellt, Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel (I) mit einem Formamidosubstituenten an der Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe von X mit Formylhydrazin; (vi) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin "Het" eine 5-(C1-C4-Alkyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylgruppe darstellt, Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel (I) mit einem Hydrazinocarbonyl-(-CONHNH2)-Substituenten an der Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe von X mit einem Iminoester der Formel
    Figure 00790001
    oder mit einem Salz davon; (vii) die Entfernung eines (C1-C4-Alkoxy)methyl-, 2-(C1-C4-Alkoxy)ethoxymethyl-, Trityl- oder 2-Hydroxyethoxymethylsubstituenten, wenn an ein Stickstoffatom von "Het" in einer Verbindung der Formel (I) gebunden, durch Hydrolyse; (viii) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin "Het" mit einer C1-C4-Alkylthiogruppe substituiert ist, Alkylierung der entsprechenden Mercapto-substituierten Verbindung der Formel (I); (ix) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin "Het" mit einer C1-C4-Alkylsulfinyl- oder C1-C4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, Oxidation einer C1-C4-Alkylthio-substituierten Verbindung der Formel (I); (x) um eine Verbindung der For-
    Figure 00790002
    Zn-Hal oder Mg-Hal darstellt; (xiii) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin "Het" mit einer Gruppe der Formel -NHCO(C1-C4-Alkyl), -NHSO2(C1-C4-Alkyl) oder -NHCONH(C1-C4-Alkyl) substituiert ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin "Het" mit einer Aminogruppe substituiert ist, falls geeignet, mit entweder einem Säurechlorid oder -anhydrid der Formel (C1-C4-Alkyl)COCl oder (C1-C4-Alkyl.CO)2O, einem C1-C4-Alkansulfonylchlorid oder einem C1-C4-Alkylisocyanat; (xiv) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin "Het" eine 1,2,3-Triazol-4-yl- oder 5-(C1-C4-Alkyl)-1,2,3-triazol-4-ylgruppe darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00790003
    worin Ar wie für Formel (I) definiert ist und R H oder C1-C4-Alkyl darstellt, mit einer Verbindung der Formel [(R2)3N]3PN3 (+)X(–), worin Ra C1-C4-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl darstellt oder jedes Ra zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino oder Piperidino wiedergibt, und X ein Gegenion darstellt, in Gegenwart einer starken Base; (xv) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin "Het" an den benachbarten Phenyl- oder heterocyclischen Ring durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist und an einem Stickstoffatom mit einer C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxymethyl-, Cyanomethyl- oder Carbamoylmethylgruppe substituiert ist, N-Alkylierung der entsprechend unsubstituierten Verbindung der Formel (I) mit einem C1-C4-Alkylhalogenid, (C1-C4-Alkoxy)methylhalogenid, Cyanomethylhalogenid bzw. Carbamoylmethylhalogenid; (xvi) um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin X eine Gruppe der Formel:
    Figure 00800001
    darstellt, worin Z H oder F darstellt und "Het" eine 1,2,3-Triazol-4-ylgruppe darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00800002
    worin Ar und Z wie der Formel (I) definiert sind, zuerst mit einem Azidotri(C1-C4-alkyl)silan und darin mit Wasser; (xvii) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin "Het" wie für Formel (I) definiert ist, jedoch an die benachbarte Phenylgruppe durch ein Stickstoffatom gebunden ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00800003
    oder Br mit einer Verbindung der Formel Het-H in Gegenwart eines Kupferkatalysators und einer Base, wobei Ar und Z wie für Formel (I) definiert sind, "Het" wie in diesem Verfahren definiert ist und Y CH oder N darstellt; (xviii) um eine Verbindung herzustellen, worin "Het" Halogensubstituiert ist, Halogenieren der entsprechenden unsubstituierten Verbindung; (xix) um eine Verbindung herzustellen, worin "Het" 3-Mercapto-4-(C1-C4-alkyl)-1,2,4-triazol-5-yl darstellt, Cyclisierung der entsprechenden Verbindung, worin der Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylring mit -CONHNHCSNH(C1-C4-Alkyl) substituiert ist; (xx) die Entfernung einer Mercaptogruppe an "Het"; (xxi) die Entfernung einer Trimethylsilylgruppe an "Het" oder (xxii) um eine Verbindung herzustellen, worin "Het" an die benachbarte Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe mit einem Kohlenstoffatom gebunden ist, Umsetzen der entsprechenden Verbindung, worin die Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe mit einer Abgangsgruppe, wie Cl, Br, I oder -OSO2CF3, substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel Het-M, worin M -Sn(Me)3, -Sn(n-Bu)3, – B(Et)2, -B(OH)2 oder -ZnCl darstellt, wobei Het wie für Formel (I) definiert ist und, falls erforderlich, Ngeschützt ist, in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators, und wenn die Abgangsgruppe -OSO2CF3 darstellt, zusätzlich in Gegenwart von Lithiumchlorid; wobei Verfahren (a) bis (xxii) gegebenenfalls Umwandlung des Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch vernägliches Salz folgt.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) verwendet wird, worin "Het" eine Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyrrolyl- oder Tetrazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert wie für Formel (I) definiert, darstellt.
  23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwendet wird, worin "Het" eine Pyrazol-1-yl-, Pyrazol-3-yl-, Pyrazol-4-yl-, Irnidazol-1-yl-, Imidazol-2-yl-, Imidazol-4-yl-, 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1,2,3-Triazol-2-yl-, 1,2,3-Triazol-4-yl-, 1,2,4-Triazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 1,2,4-Triazol-4-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-, Pyrrol-1-yl-, Thiazol-5-yl- oder Tetrazol-5-ylgruppe, wobei alle diese Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, wie in Anspruch 1 definiert, substituiert sind.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit ein oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus F, Cl und Br, darstellt.
  25. Verfahren nach Anspruch 21 (i) oder (ii), dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch katalytische Hydrierung ausgeführt wird.
  26. Verfahren nach Anspruch 21 (i), dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit p-Toluolsulfonylhydrazid ausgeführt wird.
  27. Verfahren nach Anspruch 21 (vii), dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse eine saure Hydrolyse ist. 28. Verfahren nach Anspruch 21 (i), dadurch gekennzeichnet, dass (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-methylpyrazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol durch Reduktion von (2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(4-[1-methylpyrazol-5-yl]phenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol hergestellt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch katalytische Hydrierung ausgeführt wird.
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