JP3105926B2 - トリアゾール系抗真菌薬 - Google Patents

トリアゾール系抗真菌薬

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗真菌活性をもち、ヒトを含めた哺乳動物
において真菌感染症の処置に有用である、トリアゾール
誘導体に関する。
本発明は、次式の化合物：− およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類： ［式中、 Arは、ハロおよびCF3からそれぞれ独立して選択され
る１〜３個の置換基で置換されたフェニル基であり； Ｘは、次式の基：− であり、これらの式中、 ＺはＨまたはＦであり、 Hetは、窒素を含む５員の芳香族複素環基であり、こ
れらは所望により酸素原子または硫黄原子を含んでもよ
く、炭素原子または窒素原子によりフェニル、ピリジル
またはピリミジニル基に結合しており、以下のものから
それぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で所望に
より置換されていてもよい：ハロ;C1〜C4アルキル；（C
1〜C4アルコキシ）メチル;2−（C1〜C4アルコキシ）エ
トキシメチル;2−ヒドロキシエトキシメチル；シアノメ
チル；−NR1R2または−CH2CONR1R2、ここでR1およびR2
はそれぞれ独立してＨまたはC1〜C4アルキルである；フ
ェニルチオまたはフェニル−（C1またはC2アルキル）、
これら両者においてフェニル基は所望によりハロ、トリ
フルオロメチルまたはC1〜C4アルキルで置換されていて
もよい；−NHCO（C1〜C4アルキル）；−NHSO2（C1〜C4
アルキル）；−NHCONR1R2、ここでR1およびR2は前記に
定めたものである；メルカプト；ならびに−Ｓ（Ｏ）ｎ
（C1〜C4アルキル）、ここでｎは０、１または２であ
る］を提供する。
“ハロ”はＦ、Cl、BrまたはＩを意味する。好ましい
アルキル基はメチル、エチルおよびイソプロピルであ
り、好ましいアルコキシ基はメトキシおよびエトキシで
ある。
Ｚは好ましくはＨである。
好ましくは“Het"は、前記のように所望により置換さ
れていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、チ
アゾリルまたはテトラゾリル基、特にピラゾール−１−
イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、
イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イ
ミダゾール−４−イル、1,2,3−トリアゾール−１−イ
ル、1,2,3−トリアゾール−２−イル、1,2,3−トリアゾ
ール−４−イル、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,
2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,4−トリアゾール−
４−イル、1,3,4−チアジアゾール−２−イル、1,3,4−
オキサジアゾール−２−イル、1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル、ピロール−１−イル、チアゾール−５−
イルまたはテトラゾール−５−イル基であり、これらの
基は前記に定める１〜３個の置換基、特にクロロ、ブロ
モ、フルオロ、ヨード、C1〜C3アルキル、アミノ、エト
キシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−ヒドロ
キシエトキシメチル、メチルチオ、メタンスルホニル、
メルカプト、フェニルチオ、メタンスルホンアミド、３
−メチルウレイド、シアノメチル、カルバモイルメチ
ル、アセトアミドおよびベンジルからそれぞれ独立して
選択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換
基で、所望により置換されていてもよい。
最も好ましい化合物は、置換されていないか、または
前記に定めた置換基１個をもつ。
“Het"の具体例には、ピラゾール−１−イル、３−ア
ミノピラゾール−１−イル、１−エトキシメチルピラゾ
ール−４−イル、１−エトキシメチルピラゾール−５−
イル、４−ブロモピラゾール−３−イル、３−メタンス
ルホンアミドピラゾール−１−イル、３−（３−メチル
ウレイド）ピラゾール−１−イル、３−アセトアミドピ
ラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−５−イ
ル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−エチルピラ
ゾール−５−イル、１−イソプロピルピラゾール−５−
イル、１−エトキシメチルピラゾール−５−イル、１−
カルバモイルメチルピラゾール−３−イル、１−シアノ
メチルピラゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル、
ピラゾール−４−イル、３−メチルピラゾール−４−イ
ル、１−メチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール
−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、１−
エトキシメチル−２−フェニルチオイミダゾール−５−
イル、１−エトキシメチルイミダゾール−２−イル、４
−メチルイミダゾール−１−イル、１−エトキシメチル
イミダゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、１
−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルイミダゾ
ール−５−イル、１−メチル−２−フェニルチオイミダ
ゾール−５−イル、イミダゾール−４−イル、1,2,3−
トリアゾール−１−イル、1,2,3−トリアゾール−２−
イル、1,2,4−トリアゾール−１−イル、１−エトキシ
メチル−1,2,4−トリアゾール−５−イル、１−エトキ
シメチル−３−メチルチオ−1,2,4−トリアゾール−５
−イル、1,2,3−トリアゾール−４−イル、１−（２−
メトキシエトキシメチル）−1,2,3−トリアゾール−５
−イル、１−ベンジル−1,2,3−トリアゾール−５−イ
ル、１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−1,2,3−
トリアゾール−５−イル、５−メチル−1,2,3−トリア
ゾール−４−イル、３−メチルチオ−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル、１−エトキシメチル−1,2,3−トリア
ゾール−５−イル、４−メチル−1,2,4−トリアゾール
−３−イル、３−メルカプト−４−メチル−1,2,4−ト
リアゾール−５−イル、１−メチル−1,2,4−トリアゾ
ール−５−イル、１−エトキシメチル−1,2,3−トリア
ゾール−４−イル、２−エトキシメチル−1,2,3−トリ
アゾール−４−イル、1,2,4−トリアゾール−４−イ
ル、４−クロロ−1,2,3−トリアゾール−５−イル、４
−ブロモ−1,2,3−トリアゾール−５−イル、４−ヨー
ド−1,2,3−トリアゾール−５−イル、４−フルオロ−
1,2,3−トリアゾール−５−イル、1,2,4−トリアゾール
−３−イル、５−メタンスルホニル−1,2,4−トリアゾ
ール−３−イル、３−メタンスルホニル−1,2,4−トリ
アゾール−１−イル、１−エトキシメチル−３−メタン
スルホニル−1,2,4−トリアゾール−５−イル、５−ア
ミノ−1,3,4−チアジアゾール−２−イル、５−メチル
−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル、５−メチルチ
オ−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル、５−メタン
スルホニル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル、３
−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、５−
アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル、１−メ
チルテトラゾール−５−イル、１−ペンジルテトラゾー
ル−５−イル、テトラゾール−５−イル、チアゾール−
５−イルおよび2,5−ジメチルピロール−１−イル。
Ｘは、好ましくは次式の基：− （式中、ＺはＨまたはＦである）、 より好ましくは （式中、“Het"は前記に定めたものである）である。
Ｘは、最も好ましくは次式の基であり：− 式中、“Het"は（ａ）非置換1,2,3−トリアゾール−１
−イル基、（ｂ）非置換1,2,4−トリアゾール−１−イ
ルまたは−４−イル基、（ｃ）隣接フェニル基に炭素原
子により結合し、所望により窒素原子においてC1〜C4ア
ルキル（好ましくはメチル）または（C1〜C4アルコキ
シ）メチル（好ましくはエトキシメチル）で置換された
1,2,3−または1,2,4−トリアゾール基、（ｄ）非置換イ
ミダゾール−１−イル、（ｅ）非置換ピラゾール−３−
イル基、非置換ピラゾール−４−イル基または１−メチ
ルピラゾール−５−イル基、および（ｆ）イミダゾール
−４−イルまたは１−メチルイミダゾール−５−イル基
から選択される。
Arは、好ましくはハロおよびCF3からそれぞれ独立し
て選択される１または２個の置換基で置換されたフェニ
ル基である。より好ましくはArはＦ、ClおよびBrからそ
れぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換
されたフェニル基である。最も好ましくは、Arは2,4−
ジフルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−フ
ルオロフェニルである。
化合物（Ｉ）が互変異性体として存在する可能性があ
る場合、本発明はすべての互変異性体を包含すると解す
べきである。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩類には、
無毒性の塩類を形成する酸から形成される酸付加塩、た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩
または硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホ
ン酸塩が含まれる。若干の化合物は塩基性塩、たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩およびテトラアルキルアンモ
ニウム塩をも形成する可能性がある。好適な薬剤学的に
許容しうる塩類の総説については、Berge et al.,J.Pha
rm.Sci.,66,1−19（1977）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つのキラル中
心（＊）をもち、したがって少なくとも２つの鏡像異性
体のジアステレオマー対として存在する： 本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体および
その混合物の両方を含む。ジアステレオマーの分離は常
法により、たとえば式（Ｉ）の化合物またはその好適な
塩類もしくは誘導体のジアステレオマー混合物の分別結
晶化、クロマトグラフィーまたはH.P.L.C.により達成で
きる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体は、対応す
る光学的に純粋な中間体から製造するか、あるいは好適
なキラル支持体を用いるH.P.L.C.により、またはラセミ
体と好適な光学活性酸、たとえば1R−（−）もしくは1S
−（＋）−10−ショウノウスルホン酸、３−ブロモショ
ウノウ−10−スルホン酸もしくは（−）−３−ブロモシ
ョウノウ−８−スルホン酸との反応によりラセミ体を分
割することによって得られる。
一般に（2R,3S）−形の式（Ｉ）の化合物が好まし
い。
好ましい個々の化合物には以下のものが含まれる：− （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［イミダゾール−１−イル］フェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［1,2,3−トリアゾール−１−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［1,2,4−トリアゾール−１−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［1,2,4−トリアゾール−３−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［1,2,4−トリアゾール−４−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、および （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［１−メチルピラゾール−５−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール。
式（Ｉ）の化合物は下記に従って製造できる：− 経路Ａ 式（Ｉ）の化合物は式（II）の３−ブテン−２−オー
ル誘導体の還元により製造できる：− 式中、ArおよびＸは式（Ｉ）につき定めたものである。
代表的な方法では、式（II）の化合物の還元は、たと
えばパラジウム、カーボン上のパラジウムもしくはロジ
ウム、ラネーニッケルなどの不均一触媒、または均一触
媒、たとえばトリス（トリフェニルホスフィン）クロロ
ロジウム（両方とも好適な有機溶剤、たとえばエタノー
ルまたは酢酸エチル中）を用いる接触水素添加により実
施される。この反応は好ましくは室温から溶剤の還流温
度までの温度、および１〜５気圧（100〜500kPa）の圧
力で実施されるが、一般にほぼ室温および２気圧の水素
圧で十分に進行する。この還元法では、主として（2R,3
S）または（2R,3S/2S,3R）形の目的生成物（Ｉ）が生成
する傾向にある。
この還元はジイミドを用いて実施することもできる。
ジイミドはその場でアゾジカルボン酸カリウム塩［J.Or
g.Chem.,1965,30,1965］またはアシルもしくはスルホニ
ルヒドラジド（たとえばｐ−トルエンスルホニルヒドラ
ジド）を、塩基、たとえばナトリウムエトキシドの作用
により、または適切な溶剤、たとえばエタノール、ブタ
ノールもしくは炭化水素、たとえばトルエンもしくはキ
シレン中での熱分解により、分解することによって生成
させることができる［J.Am.Chem.Soc.,1961,83,3729;Te
trahedron,1976,32,2157］。この方法で、両ジアステレ
オマー対、すなわち（2R,3S）と（2R,3R）または（2R,3
S/2S,3R）と（2R,3R/2S,3S）が、それらをクロマトグラ
フィーにより分離するのに十分な量で製造されることが
多い。
比較的高い温度（たとえば50〜100℃）の長期間（た
とえば15〜20時間）にわたる接触水素添加は、メチレン
基の還元と同時に、“Het"の窒素原子に結合しているい
ずれかの保護基、たとえば（C1〜C4アルコキシ）メチ
ル、２−（C1〜C4アルコキシ）エトキシメチル、２−ヒ
ドロキシエトキシメチルまたはベンジル置換基を除去す
るであろう（たとえば実施例59、64および66参照）。
式（II）の中間体の多くは、少なくとも一般に既知の
化合物であり、たとえば国際特許出願公開第WO 89/0558
1号または米国特許第4,952,232号が参照され、他はこれ
らの参考文献に示される方法または本明細書の“製造
例”と題する節に示した方法と同様にして製造できる。
たとえば特定の重要なヨード−フェニル中間体を得る
ための代表的な方法は以下のように示すことができる：
− 次いでこれらのヨード−フェニル中間体を幾つかの方法
で処理して、中間体（II）にすることができる。
“Het"が窒素原子により隣接フェニル基に結合した化合
物（II）については、以下の経路を採用できる：− “Het"が炭素原子により隣接フェニル基に結合した化
合物（II）については、以下の経路を採用できる。“He
t"が置換されていない場合、“Het"を保護基Ｑ、好まし
くは（C1〜C4アルコキシ）メチル、２−［（C1〜C4アル
コキシ）エトキシ］メチル、ベンジルまたはトリチル保
護基、好ましくはエトキシメチル、２−メトキシエトキ
シメチル、ベンジルまたはトリチル基で保護することが
好ましい。これらの基は、次いで必要であれば常法によ
り、たとえば酸加水分解（アルコキシメチル、アルコキ
シエトキシメチルまたはトリチルのみ）または接触水素
添加により除去できる［実際に、“Het"がC1〜C4アルコ
キシメチル、［２−（C1〜C4アルコキシ）エトキシ］メ
チルまたはベンジルで置換された目的生成物（Ｉ）も、
それ自身が抗真菌薬として有効である］。Ｎ−メチル置
換基をもつ最終生成物を製造する製造例53に示すよう
に、たとえばＮ−アルキル複素環が目的である場合には
保護基は必要ない。この経路を以下のように1,2,3−ト
リアゾールを用いて簡便に示す：− 前記のように、Ｑが好ましくはエトキシメチル、２−メ
トキシエトキシメチル、ベンジルまたはトリチル基であ
る場合、これらの基のうち最初の２つはたとえば希塩酸
水溶液を用いる酸加水分解により除去でき（たとえば、
この方法を示した実施例38および42を参照）、ベンジル
基は接触水素添加により（実施例63参照）、トリチル基
はトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解により除去でき
る。“Het"が置換されていない目的生成物（Ｉ）を希望
する場合、実施例38、42および63に記載されるように全
反応のいちばん最後の工程として保護基Ｑを除去するこ
とができるが、たとえば実施例59、64および66に記載さ
れるように、必要ならばメチレン基の還元と同時にＱを
除去することができる。
さらに、製造例11に“Het"が1,2,3−トリアゾール−
４−イル基である中間体（II）を得る経路を示す。
Ｘがピリジル部分を含む中間体（II）を得る経路は、
製造例22および24に示される。製造例25には“Het"が５
−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−２−イル基である
中間体（II）を得る経路を示す。
製造例21には“Het"が隣接フェニル基にＮ−結合して
いる中間体（II A）を製造するための別法を示す。これ
は一般に以下のように示すことができる：− 経路Ｂ “Het"上のフェニルチオ、ベンジル、（C1〜C4アルコ
キシ）メチル、２−（C1〜C4アルコキシ）エトキシメチ
ルまたは２−ヒドロキシエトキシメチル置換基は、所望
により経路Ａの方法と同様に、たとえばパラジウムまた
はラネーニッケル上で、約30〜100p.s.i.（200〜666kP
a）において室温から100℃までで、メタノールおよびエ
タノールなどの溶剤中において接触水素添加することに
より除去できる。
経路Ｃ “Het"が1,2,4−トリアゾール−４−イル基である式
（Ｉ）の化合物は、対応するホルムアミド化合物（すな
わちＸのフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基に結
合したホルムアミド基をもつ対応する化合物）から、溶
剤の不在下に高温（一般に150〜250℃で約1.5時間）
で、またはDMFもしくはN,N−ジメチルアセトアミドなど
の有機溶剤の存在下に溶剤の還流温度で、ホルミルヒド
ラジンと反応させることにより製造できる。ホルムアミ
ド出発物質は一般に製造例19で示した経路で得られる。
経路Ｄ “Het"が５−［C1〜C4アルキル］−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イル基である式（Ｉ）の化合物は、対応
するヒドラジノカルボニル化合物（−CONHNH2）を式： のイミデートまたはその塩、好ましくは塩酸塩と反応さ
せることにより製造できる（たとえば実施例37参照）。
この反応は一般にエタノールまたはジオキサンなどの有
機溶剤中において、室温から溶剤の還流温度までの温度
で実施される。還流下に反応を実施するのが好ましい。
製造例23にヒドラジノカルボニル（ベンゾイルヒドラジ
ド）出発物質の代表的な製造方法を示す。
経路Ｅ 特定のＮ−保護基、たとえば（C1〜C4アルコキシ）メ
チル（好ましくはエトキシメチル）、２−（C1〜C4アル
コキシ）エトキシメチル（たとえば２−メトキシエトキ
シメチル）および２−ヒドロキシエトキシメチルが“He
t"の窒素原子に結合している場合、これらは酸加水分
解、たとえば希塩酸を用いてエタノールなどの溶剤の還
流下に加水分解することによっても除去できる（たとえ
ば実施例38および42参照）。Ｎ−保護された化合物は経
路Ａの記載に従って製造できる。
同様に、トリチル保護基は好ましくはトリフルオロ酢
酸を用いる酸加水分解により除去できる（たとえば実施
例78参照）。
経路Ｆ “Het"がC1〜C4アルキルチオ基で置換された化合物
（Ｉ）は、対応するメルカプト置換化合物を一般にまず
強塩基と反応させ、次いで式C1〜C4アルキル・Qiの化合
物と反応させてアルキル化することにより製造できる。
Q1は好適な脱離基である。好ましい塩基は水素化ナトリ
ウムおよびｎ−ブチルリチウムである。好ましい脱離基
はヨードである。この反応は一般にDMFなどの有機溶剤
中でほぼ室温において実施される。出発チオールは一般
に経路Ａに従って製造できるが、実施例31に“Het"が５
−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール−２−イルで
ある化合物を得る特定の経路を示す。
経路Ｇ “Het"がC1〜C4アルキルスルフィニルまたはC1〜C4ア
ルキルスルホニルで置換された化合物（Ｉ）は、経路Ｆ
で得た対応するC1〜C4アルキルチオ化合物を、それぞれ
約１モル当量または過剰の好適な酸化剤、たとえばｍ−
クロロ過安息香酸で酸化することにより製造できる。一
般に出発物質をジクロロメタンなどの有機溶剤中で約−
70℃に冷却し、たとえばジクロロメタン中の適切な量の
ｍ−クロロ過安息香酸で処理する。次いでこの溶液を室
温にまで昇温させ、反応が完了するまで（たとえば24時
間）撹拌する。
経路Ｈ “Het"が次式のオキサジアゾリル基である化合物
（Ｉ）：− （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してＨまたはC1〜C4
アルキルである）は、対応する（C1〜C4アルコキシ）カ
ルボニル置換された（好ましくはメトキシカルボニル置
換された）化合物を、次式のヒドロキシグアニジン：− と反応させることにより製造できる。ヒドロキシグアニ
ジンは、対応する酸塩（たとえば半硫酸塩）と塩基（た
とえばナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウム）
からその場で形成するのが好ましい。この反応は一般に
無水エタノールなどの無水有機溶剤中で、好ましくは３
Åまたは４Åモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下
に実施される。室温から還流温度までの反応温度を採用
できる。還流温度が好ましい。製造例23に、アルコキシ
カルボニル出発物質の代表的な製造を示す。
経路Ｉ “Het"が次式のオキサジアゾリル基である化合物
（Ｉ）：− （式中、R1およびR2はそれぞれ独立してＨまたはC1〜C4
アルキルである）は、対応する（C1〜C4アルコキシ）カ
ルボキシ置換化合物の“活性化した”エステルを、次式
のチオセミカルバジド：− と、好適な有機溶剤、たとえばジクロロメタンまたはジ
メチルホルムアミド中で反応させることにより製造でき
る。“活性化した”（または“反応性の”）エステル
は、一般に対応する酸と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールなどの活性剤を１−［３−ジメチルアミノプロピ
ル］−３−エチルカルボジイミドなどのカップリング剤
の存在下にその場で反応させることにより形成される。
製造例32はカルボキシ置換出発物質の代表的な製造方法
を示す。
経路Ｊ “式（Ｉ）の化合物は、次式のケトン：− を、次式の求核試薬：− または次式の化合物：− （式中、ＸおよびArは式（Ｉ）につき定めたものであ
り、ＭはLi、Zn−HalまたはMg−Halである）と、反応さ
せることによっても製造できる。HalはCl、BrまたはＩ
である。
上記の求核試薬は一般に、対応するエチル化合物、Ｘ
−CH2−CH3、を強塩基、たとえばｎ−ブチルリチウム、
リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメ
チルジシラジドと反応させることにより製造される。こ
の場合、（IV）の対向イオンはLi+である。
あるいは（IV A）は、ハロエチル化合物 をアルキルリチウム、たとえばブチルリチウムで、また
は金属、たとえば亜鉛で、ヨウ素および所望により鉛ま
たはマグネシウムの存在下に処理することにより製造で
きる。この場合、ＭはLi、Zn−HalまたはMg−Halであ
る。
［Hal＝Cl、BrまたはＩ、好ましくはBr］。
経路Ｋ “Het"が式−NHCO（C1〜C4アルキル）の基で置換され
た式（Ｉ）の化合物は、基−NH2で置換された対応する
出発物質を、式（C1〜C4アルキル）COClまたは（C1〜C4
アルキル・CO）2Oの酸塩化物または酸無水物でアシル化
することにより製造できる。同様にこれらの出発物質を
C1〜C4アルカンスルホニルクロリドと反応させると、
“Het"が式−NHSO2（C1〜C4アルキル）の基で置換され
た化合物が得られる。さらに、これらの出発物質とイソ
シアン酸C1〜C4アルキルの反応により、“Het"が−NHCO
NH（C1〜C4アルキル）で置換された式（Ｉ）の化合物が
得られる。
製造例８〜10に示すように、合成操作の比較的初期の
段階で、適切な中間体につきこれらの反応を実施するこ
ともできる。
経路Ｌ “Het"が1,2,3−トリアゾール−４−イルまたは５−
（C1〜C4アルキル）−1,2,3−トリアゾール−４−イル
である場合、目的生成物（Ｉ）は下記に従って製造でき
る：− この反応は一般に溶剤としてのエーテル中で実施され
る。アジドトリス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロ
ミドを、一般に塩基としてのカリウムｔ−ブトキシドと
共に用いるのが好ましい。
上記のケトン出発物質は、たとえば製造例47および48
に記載する常法により製造できる。
経路Ｍ “Het"が炭素原子によって隣接フェニルまたは複素環
に結合し、かつ窒素原子上においてC1〜C4アルキル、C1
〜C4アルコキシメチル、シアノメチルまたはカルバモイ
ルメチルで置換された式（Ｉ）の化合物は、対応する非
置換化合物を、たとえば適切なハロゲン化もしくはトシ
ル化C1〜C4アルキル、ハロゲン化（C1〜C4アルコキシ）
メチル、ハロゲン化シアノメチルまたはハロゲン化カル
バモイルメチル（たとえば塩化物、臭化物またはヨウ化
物）で、一般に酸受容体（たとえば炭酸カリウム）の存
在下に好適な有機溶剤中において、Ｎ−アルキル化する
ことにより製造できる。環の互変異性の可能性がある場
合、アルキル化は１個またはそれ以上の窒素原子上で起
きるかもしれないが、得られた目的生成物の混合物はク
ロマトグラフィーにより分離できる。
経路Ｎ 式（Ｉ）においてＸが であり、ここで“Het"が1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル基であり、かつＺがＨまたはＦである化合物は、次式
の化合物：− をまずアジド（C1〜C4アルキル）シラン（好ましくはア
ジドトリメチルシラン）と反応させ、次いで水と反応さ
せることによっても製造できる。
出発物質（VI）は、下記の経路で製造できる（製造例
11と同様）。
経路Ｏ “Het"が隣接フェニル基またはピリジル基に窒素原子
により結合している式（Ｉ）の化合物は、下記の反応経
路によっても製造できる：− 式中の“Het"が窒素原子により隣接フェニルまたはピリ
ジル環に結合している。Ｚは式（Ｉ）につき定めたもの
であり、ＹはCHまたはＮである。
この反応は一般に最高150℃に加熱しながら実施され
る（製造例１の方法と同様）。出発物質は経路Ａの記載
に従ってジイミド還元により製造できる。好ましい銅触
媒は青銅である。
この経路は“Het"が３−ピリジニルまたは４−ピリミ
ジニル基に結合している化合物（Ｉ）の製造にも採用で
きる。
経路Ｐ “Het"が炭素原子によって隣接フェニル、ピリジルま
たはピリミジニル基に結合している式（Ｉ）の化合物
は、Stille、Terashima、SuzukiまたはNegishiの結合反
応により、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基が
Cl、Br、Ｉまたは−OSO2CF3（−OTf）などの脱離基で置
換された対応する化合物を、式Het−Ｍの化合物［式
中、Ｍは−Sn（Me）３、−Sn（ｎ−Bu）３、−BEt2、−
Ｂ（OH）２または−ZnClであり、Hetは式（Ｉ）につき
定めたものである］と、パラジウムまたはニッケル触
媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）の存在下で反応させることによっても
製造できる。脱離基が−OTfである場合、反応混合物に
塩化リチウムを添加する。この反応は、ジオキサンなど
の好適な有機溶剤中での加熱により実施するのが最良で
ある。
“Het"の結合位置は、一般に置換窒素原子に隣接した
位置である。
経路Ａに記載したように“Het"の窒素原子を保護する
必要あがろう。
次いで所望によりＮ−保護基を簡便に除去することが
できる。
経路Ｑ “Het"がハロ置換されている化合物は、一般的なハロ
ゲン化法により、たとえばＮ−クロロスクシンイミド、
Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド、または“セレクトフルオル（Selectfluor）”［１
−クロロメチル−４−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ
［2.2.2］オクタンビス（テトラフルオロボレート）−
J.Chem.Soc.Commun.,1992,595参照］を用いて製造でき
る。
経路Ｒ “Het"が３−メルカプト−４−（C1〜C4アルキル）−
1,2,4−トリアゾール−５−イルである化合物は、フェ
ニル、ピリジルまたはピリミジニル環が−CONHNHCSNH
（C1〜C4アルキル）で置換された対応する化合物を、た
とえばナトリウムメトキシドによりエタノール中で一般
に還流下に環化することによって製造できる。
経路Ｓ “Het"がメルカプト基で置換されている場合、次いで
これを所望により、一般に酢酸中で還流下に過酸化水素
で処理することによって除去できる。
経路Ｔ “Het"上のトリメチルシリル基は、たとえばエタノー
ル中の水性水酸化カリウムで一般に還流下に処理するこ
とにより除去できる。
化合物（Ｉ）の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、反
応混合物から直接に単離されるか、または遊離塩基を含
有する溶液と目的の酸を含有する溶液とを混合すること
により調製される。塩は一般に溶液から沈殿し、濾過に
より採集されるか、または溶剤の蒸発により回収され
る。同様に、このような塩類を形成する塩基塩は一般
に、好適な化合物（Ｉ）をたとえば水酸化ナトリウムと
反応させることにより調製される。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は抗真菌薬であ
り、ヒトを含めた動物において真菌感染症の治療または
予防処置に有用である。たとえばそれらは微生物のうち
特にカンジダ（Candida）、トリコフィトン（Trichophy
ton）、ミクロスポルム（Microsporum）もしくはエピデ
ルモフィトン（Epidermophyton）属の菌種により起きる
表在性真菌感染症、またはカンジダ・アルビカンス（Ca
ndida albicans）により起きる粘膜感染症（たとえば鵞
口瘡および膣カンジダ症）の処置に有用である。それら
はたとえばカンジダ属菌種（たとえばC.albicans）、ク
リプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neo
formans）、アスペルギルス・フラーブス（Aspergillus
flavus）、アスペルギルス・フミガーツス（Afumigatu
s）、コクシディオイデス（Coccidioides）、パラコク
シディオイデス（Paracoccidioides）、ヒストプラスマ
（Histoplasma）またはブラストミセス（Blastomyces）
により起きる全身性真菌感染症の処置にも使用できる。
本発明化合物は、臨床的に重要なアスペルギルス属真
菌種に対する良好な活性を含めた予想外に良好な広域ス
ペクトル活性をもつことが見出された。
本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、最小発育
阻止濃度（m.i.c.）、すなわち好適な培地において、そ
の微生物が増殖できない被験化合物濃度の測定により行
うことができる。実際には、それぞれある濃度の被験化
合物を含有する一連の寒天平板、またはミクロタイター
プレート内の液体培地に、標準培養物、たとえばクリプ
トコッカス・ネオフォルマンスを接種し、次いで各プレ
ートを37℃で48時間インキュベートする。次いでプレー
トをこの真菌の増殖の有無につき検査し、適切なm.i.c.
値を記録する。このような試験に用いられる他の微生物
には、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミ
ガーツス、トリコフィトン属菌種、エピデルモフィトン
・フロッコーサム（E.floccosum）、コクシディオイデ
ス・イミチス（C.immitis）およびトルロプシス・グラ
ブラタ（Torulopsis glabrata）が含まれる。
本化合物のインビボ評価は、たとえばカンジダ・アル
ビカンス、アスペルギルス・フミガーツスまたはクリプ
トコッカス・ネオフォルマンスの菌株を接種したマウス
またはラットに、一連の用量を腹腔内もしくは静脈内注
射するか、または経口投与することにより実施できる。
活性は非処理群のマウスが死亡したのちの、処理群のマ
ウスの生存数に基づくものである。
カンジダ属菌種感染モデルについては、化合物が感染
の致死的作用に対して50％の防御を与える投与濃度（PD
50）の評価も行う。
アスペルギルス属菌種感染モデルについては、設定し
た用量の投与後に感染症が治癒したマウスの匹数によ
り、さらに活性の評価を行うことができる。
クリプトコッカス属菌種感染モデルについては、設定
した用量の投与後に存在するコロニー形成単位数を評価
し、対照と比較して化合物の有効性を判定する。対照と
比較した肝重量増加に基づき、肝毒性の可能性について
の予備評価も行うことができる。
ヒトに用いるためには、式（Ｉ）の抗真菌性化合物お
よびそれらの塩類を単独で投与することができるが、一
般には意図する投与経路および標準的な薬剤実務に関し
て選択した薬剤用キャリヤーとの混合物として投与され
るであろう。たとえばそれらはデンプンもしくは乳糖を
含有する錠剤の形で、または単独か、もしくは賦形剤と
混合してカプセル剤もしくは卵形錠剤中に、または矯味
矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤も
しくは懸濁剤の形で、経口投与することができる。それ
らは非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下注
射することができる。非経口投与のためには、それらを
無菌水溶液の形で用いるのが最良であり、それらは他の
物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩類
またはブドウ糖を含有してもよい。
水性媒質中における式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適
切な薬剤組成物を調製する際にシクロデキストリンのヒ
ドロキシアルキル誘導体との（欧州特許出願公開第Ａ−
0149197号）またはスルホアルキル誘導体との（国際特
許出願公開第WO 91/11172号）複合体を形成することに
より改良できる。
用いるシクロデキストリンは好ましくはα−、β−ま
たはγ−シクロデキストリンであり、最も好ましくはβ
−シクロデキストリンである。好ましくはこの誘導体は
シクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリンのヒ
ドロキシプロピルまたはテトラスルホブチル誘導体であ
る。
患者（ヒト）に経口および非経口投与するためには、
式（Ｉ）の抗真菌性化合物およびそれらの塩類の一日量
は、経口または非経口経路で投与する場合は0.01〜20mg
/kg、好ましくは0.5〜5mg/kg（１回量または分割量）で
あろう。したがって本化合物の錠剤またはカプセル剤
は、１回に適宜１個または２個以上の投与につき、5mg
〜0.5gの有効化合物を含有するであろう。いずれにしろ
個々の患者に最適であると思われる実際の投与量は医師
が決定し、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて
異なるであろう。上記の用量は平均的な症例の例示であ
り、これより高いか、または低い投与範囲が有益な個々
の場合ももちろんありうる。これらも本発明の範囲に包
含される。
あるいは式（Ｉ）の抗真菌性化合物は坐剤もしくは膣
坐剤の形で投与することができ、またはそれらはローシ
ョン剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉剤の形
で局所適用することができる。たとえばそれらをポリエ
チレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルシ
ョンからなるクリーム剤中に含有させることができる。
あるいはそれらは１〜10％の濃度で、白ろうまたは白色
ワセリン基剤ならびに必要と思われる安定剤および防腐
剤からなる軟膏中に含有させることができる。
したがって本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または
その薬剤学的に許容しうる塩、ならびに薬剤学的に許容
しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物を提供
する。
本発明はさらに、医薬、特に抗真菌薬として用いるた
めの式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる
塩もしくは組成物を提供する。
本発明は、抗真菌薬の製造のための、式（Ｉ）の化合
物またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくは組成物の
使用をも提供する。
本発明はさらに、真菌感染症を治療または予防するた
めに動物（ヒトを含む）を処置する方法であって、動物
を有効量の式（Ｉ）の化合物または適宜その薬剤学的に
許容しうる塩もしくは組成物で処置することを含む方法
を提供する。
本発明は、本明細書に記載する新規な中間体、たとえ
ば式（Ｖ）の化合物および式（II）の化合物をも提供す
る。これらの式中、“Het"は炭素原子によってフェニ
ル、ピリジルまたはピリミジニル基に結合している。
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
実施例１ （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［ピラゾール−１−イル］フェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［ピ
ラゾール−１−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オール（0.8
g,2mmol−製造例３）の、エタノール（100ml）中におけ
る溶液を、30psi（200kPa）の圧力で、木炭上10％パラ
ジウム（0.1g）により室温で４時間、水素添加した。さ
らに触媒（0.3g）のバッチを添加し、２時間、水素添加
を続けた。混合物を“アーボセル（Arbocel）”（商
標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
上でジクロロメタン／メタノール（98:2）により溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。目
的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させ
た。残渣をメタノールから結晶化して、表題化合物を無
色固体として得た（280mg,34％）。融点176〜177℃ 元素分析％： 実測値： C,63.87;H,4.73;N,17.55. C21H19F2N5O 理論値： C,63.79;H,4.84;N,17.71. 実施例２ （2R,3S/2S,3R）および（2R,3R/2S,3S）−２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−３−（４−［１−メチルイミダ
ゾール−２−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［１
−メチルイミダゾール−２−イル］フェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２
−オール（0.45g,1.1mmol−製造例13参照）およびｐ−
トルエンスルホニルヒドラジド（1.0g,5.5mmol）の混合
物をトルエン（20ml）に懸濁し、４時間加熱還流した。
冷却した混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、次いで
水酸化ナトリウム水溶液（2N,50ml）で２回洗浄した。
有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発さ
せて、黄色の油を得た。この粗生成物をシリカ上で酢酸
エチル／メタノール（97:3）により溶離するクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせて蒸発
させて、無色泡状物を得た。この泡状物をヘキサン／エ
ーテルで摩砕処理して、表題化合物の（2R,3R/2S,3S）
鏡像異性体対を無色固体として得た（0.07g,15％）。融
点159〜161℃ 元素分析％： 実測値： C,64.39;H,5.01;N,16.97. C22H21F2N5O 理論値： C,64.53;H,5.17;N,17.11％．1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝1.60（d,3H）,3.42
（q,1H）,3.65（s,3H）,4.63（d,1H）,4.78（s,1H）,5.
01（d,1H）,6.43（m,1H）,6.61（m,1H）,6.91（s,1H）,
6.94（m,1H）,7.04（s,1H）,7.06（d,2H）,7.38（d,2
H）,7.78（s,1H）,7.94（s,1H）ppm. 酢酸エチル／メタノール（95:5）でさらに溶離し、適
切な画分を合わせて蒸発させたのち、無色泡状物を得
た。ヘキサン／エーテルで摩砕処理して、表題化合物の
（2R,3S/2S,3R）鏡像異性体対を無色固体として得た
（0.1g,22％）。融点153〜155℃ 元素分析％： 実測値： C,64.50;H,5.19;N,16.92. C22H21F2N5O 理論値： C,64.53;H,5.17;N,17.11％．1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝1.14（d,3H）,3.38
（q,1H）,3.79（s,3H）,3.86（d,1H）,4.80（d,1H）,4.
81（s,1H）,6.75（m,2H）,6.98（s,1H）,7.10（s,1H）,
7.46（m,1H）,7.58（d,2H）,7.61（d,2H）,7.70（s,1
H）,7.74（s,1H）ppm. 実施例３〜30 表に詳述するように実施例１または２の方法を用い
て、下記の化合物を製造した。
実施例２の方法を用いた若干の実施例で、主なジアス
テレオマー対のみを単離したことが認められるであろ
う。
実施例15のRS/SR異性体は実施例１の方法で得られ
た。次いでこの実施例を実施例２の方法で反復し、この
場合“ODS2"カラム上でメタノール／水（60:40）により
溶離するHPLCによってジアステレオマーが良好に分離さ
れた。このときRR/SS異性体が最初に溶出した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）： 実施例.12:δ＝1.14（d,3H）,1.24（t,3H）,2.62（s,
2H）,3.38（q,1H）,3.80（q,2H）,3.82（d,1H）,4.80
（d,1H）,4.82（s,1H）,5.42（s,2H）,6.7−6.8（m,2
H）,7.46（q,1H）,7.63（d,2H）,7.70（s,1H）,7.72
（s,1H）,7.78（d,1H）,7.89（d,2H）ppm. 実施例.14:δ＝1.14（t,3H）,1.57（d,3H）,3.38（q,
2H）,3.41（q,1H）,4.63（d,1H）,4.82（s,1H）,5.26
（ABq,2H）,6.43（m,1H）,6.61（m,1H）,6.96（m,1H）,
7.08（d,2H）,7.24（s,5H）,7.26（d,2H）,7.3−7.7
（m,2H）,7.76（s,1H）,7.87（s,1H）ppm. 実施例.19（2R,3S/2S,3R）：δ＝1.17（d,3H）,1.22
（t,3H）,3.39（q,1H）3.59（q,2H）3.86（d,1H）,4.77
（s,1H）,4.80（d,1H）,5.33（s,2H）,6.78（m,2H）,7.
16（d,2H）,7.50（m,1H）,7.74（s,1H）,7.76（s,1H）,
7.80（d,2H）ppm. 実施例.19（2R,3R/2S,3S）：δ＝1.19（t,3H）,1.60
（d,3H）,3.46（q,3H）,4.65（d,1H）,4.77（s,1H）,5.
12（d,1H）,5.20（s,1H）,6.44（td,1H）,6.62（td,1
H）,6.94（q,1H）,7.06（d,2H）,7.08（d,2H）,7.50
（d,2H）,7.76（s,1H）,7.85（s,1H）ppm. 実施例.22:δ＝1.14（d,3H）,2.64（s,3H）,3.38（q,
1H）,3.84（d,1H）,4.80（d,1H）,4.87（s,1H）,6.79
（m,2H）,7.48（m,1H）,7.63（s,4H）,7.74（s,1H）,7.
76（s,1H）,8.44（s,1H）ppm. 実施例 25:δ＝1.15（d,3H）,1.22（t,3H）,3.40
（q,1H）,3.75（q,2H）,3.90（d,1H）,4.85（d,2H）,5.
70（s,2H）,6.75（m,2H）,7.50（m,1H）,7.67（s,4H）,
7.75（s,1H）,7.82（s,1H）,7.90（s,1H）ppm. 実施例 28:δ＝1.13（d,3H）,3.34（q,1H）,3.80
（d,1H）,4.76（d,1H）,4.80（s,1H）,5.59（s,2H）,6.
7−6.8（m,2H）,7.05（m,2H）,7.20（m,5H）,7.46（m,1
H）,7.54（d,2H）,7.70（s,1H）,7.72（s,1H）,7.74
（s,1H）ppm. 実施例31〜34 実施例２に記載したものと同様な方法で、下記の化合
物を製造した。
実施例341 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝1.64（d,3H）,3.50
（q,1H）,3.71（d,1H）,5.03（d,1H）,5.05（s,1H）,6.
48（m,1H）,6.67（m,1H）,6.92（q,1H）,7.68（m,2H）,
7.80（s,1H）,7.85（s,1H）,8.00（s,1H）,8.05（s,1
H）,9.05（s,1H）ppm. 実施例35 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［１−エトキシメチルイミダゾール−５−イ
ル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−［１−エトキシメチル−２−フェニルチオ
イミダゾール−５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（0.44g,
0.8mmol−実施例14参照）の、メタノール（30ml）中に
おける溶液を、30psi（200kPa）の圧力で、ラネーニッ
ケル（0.07g）により室温で４時間、水素添加した。
“アーボセル”（商標）で濾過することにより触媒を除
去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタ
ン（50ml）と水（20ml）の間で分配した。分離した有機
相を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。粗生成
物をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（95:5）に
より溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発
させると表題化合物（0.17g,50％）が泡状物として得ら
れ、これを解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）δ ＝1.14（d,3H）,1.22（t,3H）,3.36（q,1H）,3.55（q,2
H）,3.89（d,1H）,4.80（s,1H）,4.82（d,1H）,5.29
（s,2H）,6.78（m,2H）,7.19（s,1H）,7.50（m,1H）,7.
59（s,4H）,7.70（s,1H）,7.76（s,1H）,7.77（s,1H）p
pm. 実施例36 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−［４−（1,2,4−トリアゾール−４−イル）フェニ
ル］−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ホル
ムアミドフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール（4.4g,12mmol−製造例19
参照）およびホルムミルヒドラジン（7.0g,0.13mmol）
の密な混合物を240℃に1.5時間加熱した。冷却した混合
物をジクロロメタン（100ml）と水（100ml）の間で分配
した。水相をジクロロメタン（100ml）で抽出し、有機
抽出液を合わせて乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発さ
せた。残渣をジクロロメタン／メタノール［98:2→96:4
→95:5→90:10］で濃度勾配溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。目的生成物を含有する画
分を合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテル
で摩砕処理して、表題化合物（2.1g,44％）を白色固体
として得た。融点238〜240℃ 元素分析％： 実測値： C,60.60;H,4.52;N,20.91; C20H18F2N6O 理論値： C,60.59;H,4.58;N,21.21. 表題化合物をキラルパックAD（Chiralpak AD、商標）
カラムでイソプロパノール／ヘキサン（30:70）により
溶離するキラルHPLCによって分割した。単一の鏡像異性
体それぞれを含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させ
た。先に溶出する鏡像異性体が2S,3R形であった。
実施例37 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−［４−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−
２−イル）フェニル］−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−４−［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−ブト−３−イル］ベンゾイルヒドラジド
（0.3g,0.8mmol−製造例23参照）および塩酸アセトイミ
ド酸エチル（0.24g,2mmol）の、エタノール（5ml）中に
おける懸濁液を、３時間加熱還流した。冷却した混合物
を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジオキサ
ン（10ml）に溶解し、次いで18時間加熱還流した。混合
物を減圧下で蒸発させ、次いでジクロロメタン（20ml）
と水（20ml）の間で分配した。有機層を乾燥させ（MgSO
4）、減圧下で蒸発させて、表題化合物（0.18g,62％）
を無色固体として得た。融点182〜184℃ 元素分析％： 実測値： C,61.44;H,4.56;N,16.92; C21H19F2N5O2 理論値： C,61.30;H,4.66;N,17.03. 実施例38 塩酸（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−［1,2,4−トリアゾール−３−イル］
フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール・水和物 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−［１−エトキシメチル−1,2,4−トリアゾ
ール−５−イル］フェニル）ブタン−２−オール（0.12
g,0.3mmol−実施例９参照）の、エタノール（1ml）中に
おける溶液を、希塩酸（5M,0.7ml）で処理し、次いで混
合物を３時間加熱還流した。混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残渣をトルエン（5ml）と共に共沸蒸留した。残留
する泡状物をエタノール／酢酸エチルで摩砕処理して、
表題化合物（0.09g,76％）を無色固体として得た。融点
197〜203℃。
元素分析％： 実測値： C,53.42;H,4.30;N,
18.42. C20H18F2N6O・HCl・H2O 理論値： C,53.40;H,4.48;N,
18.68. 実施例39〜41 実施例38の方法で、下記の化合物を対応するＮ−エト
キシメチル化合物から製造した。
実施例42 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［１−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾール−
５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール（5.2g,0.11mol−実施例
25参照）の、エタノール（50ml）中における溶液を、希
塩酸（2N,12ml）で処理し、次いで混合物を１時間加熱
還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で溶剤を除去
した。残渣を水（50ml）に溶解し、混合物を固体炭酸ナ
トリウムの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した
（100mlで２回）。抽出液を合わせて乾燥させ（MgS
O4）、減圧下で蒸発させて、無色泡状物を得た。粗生成
物をシリカ上で酢酸エチル／ジエチルアミン（95:5）、
次いで酢酸エチル／メタノール（90:10、次いで80:20）
により溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製
した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸
発させ、表題化合物を無色泡状物（3.7g,82％）として
得た。
［α］D 25＝−63.8゜。
元素分析％： 実測値： C,60.39;H,4.64;N,21.00; C20H18F2N6O 理論値： C,60.59;H,4.58;N,21.21. 実施例43〜45 実施例42の方法で、下記の化合物を対応するＮ−エト
キシメチル化合物から製造した。
実施例46〜50 実施例１または実施例42の方法で、表に詳述する下記
の化合物を製造した。
実施例51 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［５−メチルチオ−1,3,4−オキサジアゾー
ル−２−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール 塩酸（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−［５−メルカプト−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール（0.5g,1.1mm
ol−製造例31参照）の、DMF（5ml）中における溶液を、
水素化ナトリウム（油中80％分散液,0.07g,2.4mmol）で
処理し、この溶液を室温で0.75時間撹拌した。ヨードメ
タン（0.07ml,1.1mmol）を混合物に添加し、これをさら
に１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を酢
酸エチル（20ml）と水（20ml）の間で分配した。有機層
を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物
をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:0,98:
2,96:4）により濃度勾配溶離するカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合
わせて減圧下で蒸発させると、ガムが得られた。このガ
ムをエーテル／ヘキサンで摩砕処理して、表題化合物
（0.23g,45％）を淡黄色固体として得た。これを解析し
た。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝ 1.14（d,3H）,2.78（s,3H）,3.36（q,1H）,3.85（d,1
H）,4.79（d,1H）,4.89（s,1H）,6.7−6.8（m,2H）,7.4
8（m,1H）,7.62（q,2H）,7.73（d,2H）,7.95（s,1H）,
8.01（s,1H）． 実施例52 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［５−メチルスルホニル−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−［５−メチルチオ−1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール（0.19g,0.4mmol
−実施例51参照）の、ジクロロメタン（5ml）中におけ
る溶液を、−70℃に冷却し、ジクロロメタン（10ml）中
のｍ−クロロ過安息香酸溶液（50％,0.6g,1.6mmol）で
処理した。この溶液を室温にまで加温し、24時間撹拌し
た。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（2M,20ml）で洗
浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（99:1
→90:10）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下
で蒸発させると泡状物が得られ、これをエーテル／ヘキ
サンで摩砕処理して、表題化合物（0.12g,66％）をクリ
ーム色固体として得た。融点180〜183℃。
元素分析％： 実測値： C,52.93;H,3.83;N,14.34. C21H19F2N5O4S 理論値： C,53.04;H,4.03;N,14.73. 実施例53 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［３−メチルスルホニル−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール 表題化合物は対応するメチルチオ誘導体（実施例22参
照）から実施例52と同様な方法で製造され、融点139〜1
41℃を有していた。
元素分析％： 実測値： C,53.26;H,4.19;N,17.49. C21H20F2N6O3S 理論値： C,53.16;H,4.25;N,17.71. 実施例54 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［１−エトキシメチル−３−メチルスルホニ
ル−1,2,4−トリアゾール−５−イル］フェニル）−１
−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール 表題化合物は実施例11の生成物から実施例52と同様な
方法で製造された。
元素分析％： 実測値： C,53.74;H,5.13;N,15.72. C24H26F2N6O4S 理論値： C,54.12;H,4.02;N,15.78. 実施例55 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール 金属ナトリウム（0.3g,13mmol）を、エタノール（8m
l）中におけるヒドロキシグアニジン・1/2水和物・半硫
酸塩（0.86g,6.5mmol）および４Åモレキュラーシーブ
（1.3g）の混合物に添加した。ナトリウムがすべて消失
したのち、（2R,3S/2S,3R）−４−［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）ブト−３−イル］安息香酸メチル
エステル（0.5g,1.3mmol−製造例23（ii）参照）を混合
物に添加し、これを１時間加熱還流した。混合物を氷酢
酸で中和し、水（50ml）で希釈し、次いで酢酸エチルで
抽出した（50ml）。有機抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶
液（20ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸
発させた。残渣をシリカ上で酢酸エチル／メタノール
（95:5）により溶離するクロマトグラフィー処理した。
目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発さ
せ、次いでエーテル／ヘキサンで摩砕処理して、表題化
合物（0.025g,5％）を無色固体として得た。融点234〜2
37℃。
元素分析％： 実測値： C,58.40;H,4.48;N,20.01. C20H18F2N6O2 理論値： C,58.24;H,4.40;N,20.38. 実施例56 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［５−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−
２−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタノール （2R,3S/2S,3R）−４−［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）安息香酸（0.51g,1.3mmol−製造例32参
照）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
（“HOBT"）（0.18g,1.3mmol）、チオセミカルバジド
（0.12g,1.3mmol）、トリエチルアミン（0.37ml,2.6mmo
l）、塩酸１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−
エチルカルボジイミド（“DAPCD"）（0.51g,2.6mmo
l）、ジメチルホルムアミド（8ml）およびジクロロメタ
ン（25ml）の混合物を室温で２日間撹拌した。溶剤を減
圧下で除去し、残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタ
ノール（98:2,95:5,92:8）により濃度勾配溶離するクロ
マトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を
合わせて減圧下で蒸発させた。クロロホルムで摩砕処理
して、表題化合物を無色固体として得た。融点237〜242
℃。
元素分析％： 実測値： C,55.98;H,4.24;N,1
9.88. C20H18F2N6O2・3/4H2O 理論値： C,56.39;H,4.61;N,1
9.73. 実施例57 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［2,5−ジメチルピロール−１−イル］ピリ
ジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール 乾燥THF（50ml）中におけるジイソプロピルアミン
（1.7ml,12mmol）の溶液に、−20℃で窒素雰囲気下にヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（2.5M,4.9ml,12mmo
l）を滴加した。0.25時間撹拌したのち、混合物を−70
℃に冷却し、５−（2,5−ジメチルピロール−１−イ
ル）−２−エチルピリジン（2.38g,12mmol−製造例33参
照）の、THF（15ml）中における溶液で処理した。得ら
れた混合物をこの温度で0.75時間撹拌し、次いで１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）エタノン（2.6g,12mmol−たとえば欧
州特許出願公開第Ａ−0069442号参照）の、THF（30ml）
中における溶液で処理した。溶液をこの温度で0.5時間
撹拌し、酢酸水溶液（10％,70ml）の添加により反応停
止し、室温にまで昇温させた。混合物を水（100ml）で
希釈し、酢酸エチルで抽出した（50mlで２回）。有機抽
出液を合わせて乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン（30:70,5
0:50）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理
して、表題化合物（0.5g,10％）を無色固体として得
た。融点138〜139℃。
元素分析％： 実測値： C65.31;H,5.36;N,16.58. C23H23F2N5O 理論値： C,65.23;H,5.48;N,16.54. 実施例58 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（６−［1,2,4−トリアゾール−１−イル］ピリミ
ジン−４−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール ４−エチル−６−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン（製造例34参照）から上記の実施例と同
様な方法で表題化合物を製造した。融点205〜207℃（酢
酸エチル／メタノールから）。
元素分析％： 実測値： C,54.37;H,3.99;N,28.08. C18H16F2N8O 理論値： C,54.27;H,4.05;N,28.13. 実施例59 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオ
ロ−４−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−フル
オロ−４−［１−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾー
ル−５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）−３−ブテン−２−オール（0.26g,0.5m
mol−製造例52参照）の、エタノール（20ml）中におけ
る溶液を、50psi（333kPa）の圧力で、木炭上10％パラ
ジウム（0.2g）により50℃で18時間、水素添加した。混
合物を“アーボセル”（商標）で濾過し、濾液を減圧下
で濃縮した。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン
（1:1,3:1,次いで1:0）により濃度勾配溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。両異性体を
含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させると表題化合
物が無色泡状物（0.042g,18％）として得られたので、
生成物ジアステレオマーは分離されなかった。生成物は
NMRにより（2R,3S/2S,3R）および（2R,3R/2S,3S）ジア
ステレオマーの5:1混合物であることが解明された。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.12（d,2.5H）,1.56
（d,0.5H）,3.90（q,1H）,3.98（d,0.8H）,4.69（d,0.2
H）,4.82（s,0.8H,4.93（s,0.2H）,5.01（d,0.8H）,5.1
1（d,0.2H）,6.8（m,2H）,7.4−7.65（m,4H）,7.76（s,
1H）,7.83（s,1H）,7.98（s,1H）,12.7（br,s,1H）ppm. 実施例60 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［５−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−
イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール アジドトリス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミ
ド（0.52g,1.4mmol−製造についてはTetrahedron Lette
rs 1990 31 4987参照）の、乾燥エーテル（10ml）中に
おける懸濁液を、（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−３−（４−プロパノイルフェニル）−
１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール（0.5g,1.3mmol−製造例47参照）の、ジエチルエ
ーテル（10ml）中における溶液で処理した。触媒量のカ
リウムｔ−ブトキシドを永久的な色の変化が起こるまで
添加し、次いで混合物を室温で一夜撹拌した。飽和硫酸
アンモニウム溶液の添加により反応停止し、層を分離し
た。有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ジエチルアミン（1
9:1）、次いで酢酸エチル／メタノール（19:1）により
溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発
させて、表題化合物（0.05g,9％）を無色固体として得
た。融点169〜171℃。
元素分析％： 実測値： C,61.71;H,5.13;N,1
9.42 C21H20F2N6O・1/4Et2O 理論値： C,61.68;H,5.14;N,1
9.62 実施例61 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）３
−（４−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−エタノイルフェニル）−１−（1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（製造例48
参照）から、実施例60の方法で表題化合物を製造した。
生成物は1H NMRにより解析され、実施例15の生成物（2
R,3S/2S,3R形）と同定された。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.18（d,3H）,3.39（q,
1H）,3.93（d,1H）,4.76（s,1H）,4.82（d,1H）,6.77
（m,2H）,7.50（q,1H）,7.60（d,1H）,7.73（s,1H）,7.
80（s,1H）,7.81（d,1H）,7.98（s,1H）ppm. 実施例62 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［２−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾー
ル−４−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オールおよび（2R,3S/2S,3
R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−
［１−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェ
ニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール（0.5g,1.2mmol−実施例15の生成物）
の、ブタン−２−オン（40ml）中における溶液を、炭酸
カリウム（0.35g,2.4mmol）で処理し、次いでクロロメ
チルエチルエーテル（0.12ml,1.2mmol）で処理した。混
合物を室温で18時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、
残渣を水（10ml）と酢酸エチル（20ml）の間で分配し
た。水層を酢酸エチルで抽出し（20mlで２回）、有機層
を合わせてブラインで抽出し（10mlで２回）、乾燥させ
（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。無色の固体残渣をシ
リカ上でヘキサン／イソプロパノール（49:1,9:1）によ
り濃度勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィー処理
した。各レジオ異性体を含有する純粋な画分を合わせて
減圧下で蒸発させた。エーテルで摩砕処理することによ
り両方の表題化合物が無色固体として得られた。各レジ
オ異性体の構造を核オーバーハウザー効果（n.O.e.）の
測定により決定した。（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−［２−エトキシメチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル（0.17g,30％）は融点118〜120℃を有していた。
元素分析％： 実測値： C,60.80;H,5.48;N,18.03 C23H24F2N6O2 理論値： C,60.78;H,5.32;N,18.49 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［１−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾー
ル−４−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール（0.097g,17％）は
融点153〜156℃を有していた。
元素分析％： 実測値： C,60.77;H,5.42;N,18.13 C23H24F2N6O2 理論値： C,60.78;H,5.32;N,18.49 実施例63 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェ
ニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−［１−ベンジル−1,2,3−トリアゾール−
５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール（0.3g,0.6mmol−実施例
28の生成物）の、メタノール（100ml）中における溶液
を、50psi（333kPa）の圧力で、木炭上10％パラジウム
（0.1g）により100℃で18時間、水素添加した。冷却し
た混合物を“アーボセル”で濾過し、濾液を減圧下で濃
縮した。残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール
（39:1,19:1）により濃度勾配溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有す
る画分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物を無
色固体（0.18g,71％）として得た。生成物は実施例44の
生成物と同一であることがNMRにより確認された。
元素分析％： 実測値： C,61.10;H,4.96;N,20.50 C20H18F2N6O 理論値： C,60.59;H,4.58;N,21.21 実施例64 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［1,2,3
−トリアゾール−４−イル］フェニル）−１−（1,2,4
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［１
−ベンジル−1,2,3−トリアゾール−５−イル］フェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−
ブテン−２−オール（0.15g,0.3mmol−製造例43参照）
の、メタノール（100ml）中における溶液を、50psi（33
3kPa）の圧力で、木炭上10％パラジウム（0.1g）により
100℃で18時間、水素添加した。冷却した混合物を“ア
ーボセル”で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を
シリカ上でジクロロメタン／メタノール（19:1）により
溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発
させて、表題化合物をガム（0.1g,81％）として得た。N
MRによれば生成物はジアステレオマーの混合物であっ
た。
実施例65 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（３−［1,2,3
−トリアゾール−４−イル］フェニル）−１−（1,2,4
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール 実施例42と同様な方法で、ジアステレオマー混合物と
しての表題化合物が無色固体として製造された。融点16
8〜170℃。出発物質は実施例１および製造例12の方法と
同様にして製造された。
元素分析％： 実測値： C,60.93;H,4.59;N,20.94 C20H18F2N6O 理論値： C,60.59;H,4.58;N,21.21 実施例66 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−（４−
［1H−1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニル）−
２−ブタノール （ｉ） （＋）−３−ブロモショウノウ−10−スルホン
酸（Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ヨードフェニル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−３−ブテン−２−オール （＋）−３−ブロモショウノウ−10−スルホン酸（3
6.3g,0.110mol）の、IMS（40ml）中における溶液を、２
−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨードフ
ェニル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−３−ブテン−２−オール（50g,0.110mol）の、IM
S（300ml）中における溶液に添加した。播種したのち、
得られたスラリーを室温で20時間、粒子成長させた。低
温でさらに１時間、粒子成長させたのち、白色固体（22
g,0.03mol）を採集した。キラル純度はキラルセルOD（c
hiralcel OD）（商標）カラムを用い、エタノール：ヘ
キサン（40:60）で溶離するキラルHPLCにより95％eeと
評価された。
（ii） （Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−ヨードフェニル）−１−（1H−1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オール （＋）−３−ブロモショウノウ−10−スルホン酸
（Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４
−ヨードフェニル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−３−ブテン−２−オール（206.5g,0.27m
ol）を塩化メチレン（620ml）および水（620ml）に添加
し、40％NaOHで塩基性にした。混合物を室温で15分間撹
拌し、分離した。水相を塩化メチレン（310ml）で再抽
出した。生成物の有機溶液を水洗し（620ml）、245mlの
容量に濃縮した。撹拌し、播種した濃縮液に室温で、ヘ
キサン（2450ml）を一定の速度で添加した。得られたス
ラリーを５℃で１時間、粒子成長させた。濾過すると白
色固体（117.4g,0.26mol）が得られ、これを1H NMR分
析により解明した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.55（d,J＝15Hz,1H）4.
90（d,J＝15Hz,1H）,5.16（s,1H）,5.25（s,2H）,6.70
（m,2H）,7.03（d,J＝9Hz,2H）,7.43（dt,J＝７および9
Hz,1H）,7.58（d,J＝9Hz,2H）,7.79（s,1H）,7.80（s,1
H）ppm. （iii） 塩酸１−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール 1,2,3−トリアゾール（79g,1.1mol）および炭酸カリ
ウム（138g,1mol）をアセトン（530ml）中で還流した。
得られたスラリーに、アセトン（250ml）中における臭
化ベンジル（171g,1mol）の溶液を1.5時間かけて、還流
を維持しながら添加した。反応物をさらに１時間、還流
下に撹拌し、次いで室温に冷却した。１リットルの水を
添加し、アセトンを減圧下での蒸発により除去した。生
成物を塩化メチレン（700ml）で抽出し、分離した。水
層をさらに塩化メチレン（250ml）で抽出し、有機抽出
液を合わせて水（400ml）で洗浄した。生成物溶液を濃
縮して油（162g）を得た。酢酸エチル（805ml）中のこ
の油の溶液に撹拌下で、22％HCl/IPA（166ml,1mol）を
室温において一定の速度で添加した。得られたスラリー
を室温で１時間、０℃でさらに１時間、粒子成長させ
た。濾過した生成物（144g,0.74mol）は、ダイナマック
ス（Dynamax）C18カラムおよび溶離剤アセトニトリル：
水（65:35）を用いるHPLCにより、93.3％Ｎ−１異性体
であると分析された。
（iv） １−ベンジル−（1H）−1,2,3−トリアゾール 塩酸１−ベンジル−（1H）−1,2,3−トリアゾール（8
0g,0.41mol）の、水（320ml）および酢酸エチル（320m
l）中における混合物を撹拌しながら、20％NaOH（91m
l）で塩基性にした。混合物を室温で10分間撹拌し、分
離した。水相を酢酸エチル（160ml）で再抽出し、有機
生成物溶液を合わせて水（160ml）で洗浄した。生成物
溶液を濃縮して195mlの容量にし、室温に冷却した。酢
酸エチル濃縮液に撹拌下で15分かけてヘキサン（585m
l）を添加した。得られたスラリーに播種し、０℃で１
時間、粒子成長させた。濾取した白色固体（62.4g,0.39
mol）を1H NMR分析により解明した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝5.55（s,2H）,7.25（m,
2H）,7.35（m,3H）,7.45（s,1H）,7.70（s,1H）ppm. （ｖ） （Ｒ）−３−（４−［１−ベンジル−1H−1,2,
3−トリアゾール−５−イル］フェニル）−２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）−３−ブテン−２−オール ｎ−ブチルリチウム（1.6N,24.1ml,0.04mol）を、１
−ベンジル−（1H）−1,2,3−トリアゾール（6.14g,0.0
4mol）の、THF（370ml）中における溶液に−70℃で添加
し、温度を−60℃以下に維持しながら30分間撹拌した。
温度を−40℃以下に維持しながら塩化亜鉛溶液（0.5N,7
7.1ml,0.04mol）を添加し、次いでパラジウムテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）（15％w/w,0.9g）を添加
した。なお温度を−40℃以下に維持しながら、（Ｒ）−
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨード
フェニル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−３−ブテン−２−オール（6.0g,0.013mol）の、T
HF（36ml）中における溶液に一定の速度で添加した。反
応物を室温にまで昇温させ、次いで２時間還流した。室
温にまで冷却したのち、温度を25℃以下に維持しながら
酢酸（12ml）および水（120ml）で反応停止した。反応
混合物を減圧下で蒸発させてTHFを除去した。生成物を
塩化メチレン（120ml）で抽出し、水相をさらに塩化メ
チレン（50ml）で抽出した。有機抽出液を合わせて水で
洗浄し（120mlで２回）、濃縮すると油（15.6g）が得ら
れた。酢酸エチル（100ml）中のこの油の溶液を濾過
し、これに撹拌下でIPA（10ml）中の５−スルホサリチ
ル酸（3.3g,0.13mol）を添加した。得られた混合物を室
温で1/2時間撹拌した。得られた固体を濾取し、酢酸エ
チル（50ml）に再懸濁し、IPA（60ml）から再結晶し
て、白色固体（7.2g,0.01mol）を得た。この固体を塩化
メチレン（35ml）および水（50ml）に添加し、40％NaOH
で塩基性にした。混合物を室温で15分間撹拌し、分離し
た。水相を塩化メチレン（25ml）で再抽出し、有機抽出
液を合わせて水（35ml）で洗浄した。生成物の有機溶液
を濃縮すると油（4.9g）が得られ、これを１ NMR分析
により解明した。
5.31（d,J＝26H3,2H）,5.35（s,1H）,5.48（s,2H）,6.6
6（m,2H）,6.98（2m,2H）,7.10（d,J＝8Hz,2H）,7.20
（m,3H）,7.28（d,J＝8Hz,2H）,7.41（m,1H）,7.64（s,
1H）,7.71（s,1H）,7.88（s,1H）ppm. （vi） （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−
（４−［1H−1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニ
ル）−２−ブタノール （Ｒ）−３−（４−［１−ベンジル−1H−1,2,3−ト
リアゾール−５−イル］フェニル）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−
１−イル）−３−ブテン−２−オール（25.0g,0.05mo
l）をメタノール（2400ml）に溶解し、100℃、60psi（4
14kPa）で５％Pd/Cにより20時間、水素添加した。触媒
を濾過により除去したのち、生成物溶液を濃縮すると白
色泡状物（19.1g,0.05mol）が得られた。試料をエタノ
ール／水から結晶化し、iH NMR分析により解明した。
これは融点121℃を有していた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）．δ＝1.16（d,J＝7Hz,3H）,
3.35（q,J＝7Hz,1H）,3.94（d,J＝15Hz,1H）,4.70（s,1
H）,4.81（d,J＝14Hz,1H）,6.78（m,2H）,7.50（m,1
H）,7.57（d,J＝8Hz,2H）,7.70（s,1H）,7.74（s,1H）,
7.80（d,J＝8Hz,2H）,7.95（s,1H）ppm. 実施例67 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［１−メチルピラゾール−５−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール （2R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［１−メチルピラゾール−５−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテ
ン−２−オール（2.0g,5mmol−製造例53参照）の、エタ
ノール（50ml）中における溶液を、50psi（333kPa）の
圧力で、木炭上５％パラジウム（0.2g）により50℃で18
時間、水素添加した。触媒（0.2g）のバッチを追加し、
さらに18時間、水素添加を続けた。混合物を“アーボセ
ル”（商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルア
ミン（0:95:5→65:33:2）により濃度勾配溶離するクロ
マトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を
合わせて減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３
回）、次いでエーテル（３回）に溶解および再蒸発させ
て、無色固体を得た。この固体をエタノール水溶液から
再結晶して、表題化合物（1.25g,62％）を無色固体とし
て得た。融点144〜145℃、［α］D 25＝−107゜（ｃ＝0.
1％、CH2Cl2）。
元素分析％： 実測値： C,64.26;H,5.13;N,17.07. C22H21F2N5O 理論値： C,64.54;H,5.17;N,17.10. 実施例68 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［４−クロロ−1,2,3−トリアゾール−５−イ
ル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール（2.0g,5mmol−実施例66の生成物）の、ジクロ
ロメタン（100ml）中における溶液を、Ｎ−クロロスク
シンイミド（0.81g,6mmol）で処理した。混合物を撹拌
し、室温で３日間照射し、次いで減圧下で蒸発乾固し
た。残渣を酢酸エチル（50ml）と飽和炭酸水素ナトリウ
ム（20ml）の間で分配した。有機層をブライン（20ml）
で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発乾固し
た。
残渣をシリカ上でヘキサン／酢酸エチル（2:1→3:2）
により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。
目的生成物を含有する画分を合わせて蒸発させて、無色
の油を得た。この油をエタノール／水から結晶化して、
表題化合物（1.01g,47％）を無色固体として得た。融点
113〜115℃、［α］D 25＝−50゜（ｃ＝0.1％、MeOH）。
元素分析％： 実測値： C,55.91;H,3.84;N,19.80. C20H17ClF2N6O 理論値： C,55.80;H,3.98;N,19.51. 実施例69〜71 以下の化合物は実施例68と同様な方法で、Ｎ−クロロ
スクシンイミドの代わりに適切なハロゲン化剤を用いて
製造された（実施例71ではアセトニトリル中での還流に
より反応を行った）。
実施例72〜76 以下の化合物は実施例１の方法で製造され、それぞれ
の場合、主（2R,3S）鏡像異性体のみが単離された。
実施例78 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［テトラゾール−５−イル］フェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［１−ベンジルテトラゾール−５−イル］フェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール（1.0g,2mmol−実施例77の生成物）の、メ
タノール（30ml）中における溶液を、100psi（666kPa）
の圧力で、木炭上５％パラジウム（0.2g）により50℃で
18時間、水素添加した。混合物を“アーボセル”（商
標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール／酢酸
（95:5:1）により溶離するクロマトグラフィー処理し
た。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発
させた。残渣をエタノールから沈殿させて、表題化合物
（0.68g,85％）を無色固体として得た。融点117〜120
℃、［α］D 25＝−47゜（ｃ＝0.1％、CH3OH）。
元素分析％： 実測値： C,56.82;H,4.31;N,2
2.84. C19H17F2N7O・1/4H2O 理論値： C,56.78;H,4.38;N,2
4.40. 実施例79 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 固体（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（５−［１−トリフェニルメチル−４−ピラ
ゾリル］ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール（0.65g,1mmo
l）を、トリフルオロ酢酸（1.8ml）および水（0.3ml）
の混合物に０℃で添加した。この溶液を０℃で１時間撹
拌したのち、飽和炭酸ナトリウム溶液（30ml）で反応停
止した。混合物を酢酸エチル（25ml）で３回抽出し、有
機層を合わせて乾燥させ（Na2SO4）、次いで減圧下で蒸
発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→95:5）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下
で蒸発させた。粗生成物をエーテルに溶解し、蒸発させ
て、無色固体を得た。この固体をヘキサン／酢酸エチル
から再結晶して、表題化合物（0.25g,63％）を無色固体
として得た。融点186〜189℃。
元素分析％： 実測値： C,60.44;H,4.10;N,21.26. C20H18F2N6O 理論値： C,60.60;H,4.58;N,21.20 実施例80 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［イミダゾール−１−イル］ピリジン−２−
イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（1,2,
4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（0.5
g,1.2mmol）、青銅（0.16g,2.5mmol）、イミダゾール
（0.42g,6mmol）および炭酸カリウム（0.34g,2.5mmol）
の密な混合物を140℃で２時間撹拌した。冷却した混合
物をジクロロメタン（100ml）とエチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム塩水溶液（５％,100ml）の混合物に懸濁
し、室温で１時間撹拌した。この懸濁液をハイフロー
（Hyflo、商標）で濾過し、層を分離した。有機相をブ
ライン（20ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下
で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→97:3）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下
で蒸発させた。粗生成物をエーテルに溶解し、蒸発させ
て、表題化合物（0.07g,14％）を無色固体として得た。
融点161〜163℃。
元素分析％： 実測値： C,60.52;H,4.46;N,21.87 C20H18F2N6O 理論値： C,60.60;H,4.58;N,21.20 実施例81 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［ピラゾール−１−イル］ピリジン−２−イ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 実施例80に記載したものと同様な方法でピラゾールか
ら表題化合物を無色固体として製造した。融点121〜123
℃。
元素分析％： 実測値： C,59.68;H,4.49;N,2
0.82 C20H18F2N6O・1/2H2O 理論値： C,59.63;H,4.72;N,2
0.73 実施例82 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［１−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾー
ル−５−イル］ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（2.5M,2.7ml,
6.8mmol）を、１−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾー
ル（0.86g,6.8mmol）の、乾燥THF（25ml）中における溶
液に、−70℃で窒素雰囲気下に添加した。この混合物を
0.25時間撹拌し、THF中の塩化亜鉛溶液（0.5M,13.7ml,
6.8mmol）で処理し、次いで室温にまで昇温させた。こ
の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（0.08g,0.1mmol）および（2R,3S/2S,3R）
−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（５−ブロ
モピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール（0.7g,1.7mmol）を添
加し、混合物を0.5時間加熱還流した。変換が達成され
るまでパラジウム触媒（0.08g）２バッチを追加した。
次いで反応物を18時間加熱還流した。冷却した反応物を
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液（５％,5
0ml）で反応停止し、層を分離した。水相をさらに酢酸
エチルで抽出し（50mlで２回）、相を合わせて乾燥させ
（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→97.5:2.5）により濃度勾配溶離するクロマトグラフ
ィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減
圧下で蒸発させて、表題化合物（0.62g,80％）を無色泡
状物として得た。
元素分析％： 実測値： C,58.47;H,5.15;N,21.33 C22H23F2N7O2 理論値： C,58.02;H,5.09;N,21.53 実施例83〜86 以下の化合物は実施例82と同様な方法で、適切な１−
メチルまたは１−エトキシメチル複素環化合物および
（2R,3S）−または（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オールから製造された。
実施例88 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］ピリジ
ン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（５−［１−エトキシメチルトリアゾール−５−
イル］ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール（0.09g,0.2mmol,
実施例82の生成物）の、エタノール（8ml）中における
溶液を、水（4ml）で希釈し、濃塩酸（1ml）で処理し
た。混合物を80℃に1.5時間加温し、次いで3mlの容量に
減少させ、水（10ml）で希釈した。この溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で中和すると、無色の沈殿が生じ
た。この懸濁液を酢酸エチルで抽出し（30mlで３回）、
抽出液を合わせてブライン（20ml）で洗浄し、乾燥させ
（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルか
ら再結晶して、表題化合物（0.05g,65％）を無色固体と
して得た。融点196〜197℃。
元素分析％： 実測値： C,56.91;H,4.28;N,24.60 C19H17F2N7O 理論値： C,57.43;H,4.31;N,24.67 実施例89〜90 以下の化合物は実施例88と同様な方法で、適切な（2
R,3S）−または（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−３−（１−エトキシメチルヘテロサイク
リル−５−ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オールから製造され
た。
実施例91 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（５−［１−メチルピラゾール−５−イル］ピリジン−
２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オールおよび二塩酸（2R,3S）−２−（2,4
−ジフルオロフェニル）−３−（５−［１−メチルピラ
ゾール−３−イル］ピリジン−２−イル）−１−（1,2,
4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール・２
水和物 ｐ−トルエンスルホン酸メチル（0.38g,2mmol）を、
（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール（0.4g,1mmol,実施例9
0の生成物）および炭酸カリウム（0.56g,4mmol）の、DM
F（10ml）中における懸濁液に撹拌下で添加した。この
混合物を室温で３日間撹拌し、次いで水（100ml）に注
入し、酢酸エチルで抽出した（30mlで３回）。有機層を
合わせてブライン（30ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2S
O4）、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→98:2）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。TLCで上方のスポットを含有する画分（ジク
ロロメタン／メタノール 98:2,Rf＝0.50）を合わせて
減圧下で蒸発させた。油状生成物をエーテルに溶解し、
エーテル性HClの添加により沈殿させた。溶剤を減圧下
で除去し、固体を３回エーテルに懸濁および再蒸発させ
て、二塩酸（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（５−［１−メチルピラゾール−３−イル］
ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール・２水和物（0.17g,33
％）を得た。融点163〜167℃、［α］D 25＝＋12.4゜
（ｃ＝0.1％、C2H5OH）。
元素分析％： 実測値： C,49.80;H,4.63;
N,16.34 C21H20F2N6O・2HCl・2H2O 理論値： C,50.31;H,4.83;
N,16.76 TLCで下方のスポットを含有する画分（ジクロロメタ
ン／メタノール（98:2,Rf＝0.48）を合わせて減圧下で
蒸発させて、（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（５−［１−メチルピラゾール−５−イル］
ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール（0.015g,3％）を無色泡
状物として得た。生成物はTLCおよび1H−NMR分析で実施
例83の生成物と一致した。
実施例92〜93 以下の化合物は、（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−３−（５−［ピラゾール−３−イル］−５
−ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オールから実施例91と同様な
方法で製造された。それぞれの場合、１−置換−３−ピ
ラゾール誘導体のみを単離した。
実施例94 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（２−［１−メチルピラゾール−５−イル］ピリジ
ン−５−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ピ
リジン−５−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール（0.3g,0.6mmol）、（１−
メチル−５−ピラゾリル）−トリメチルスタンナン（0.
6g,2.4mmol）、塩化リチウム（0.08g,1.8mmol）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（0.04g,0.03mmol）の、ジオキサン（15ml）中に
おける溶液を窒素雰囲気で24時間加熱した。水（20ml）
を添加し、この溶液をアンモニア水溶液で塩基性にし
た。この混合物をジクロロメタン（50ml）で抽出し、有
機層を合わせて乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
た。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→99:1）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下
で蒸発させた。粗生成物をエーテル／ヘキサン中で摩砕
処理して、表題化合物（0.18g,70％）を無色固体として
得た。融点158〜160℃。
元素分析％： 実測値： C,61.46;H,4.91;N,19.58 C21H20F2N6O 理論値： C,61.24;H,5.04;N,19.84 実施例95 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［１−メチルイミダゾール−５−イル］ピリ
ジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール 実施例35と同様な方法で、（2R,3S/2S,3R）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（５−［１−メチ
ル−２−フェニルチオイミダゾール−５−イル］ピリジ
ン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オールから表題化合物を無色泡状物と
して製造した。
元素分析％： 実測値： C,58.87;H,5.18;N,19.61 C21H20F2N6・H2O 理論値： C,58.87;H,4.85;N,19.28 実施例96 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）３−（４
−［３−メルカプト−４−メチル−1,2,4−トリアゾー
ル−５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール Ｎ−メチル−４−｛２−［2,4−ジフルオロフェニ
ル］−２−ヒドロキシ−１−［1,2,4−トリアゾール−
１−イル］ブト−３−イル｝ベンゾイルチオセミカルバ
ジド（2.1g,4.5mmol）の、エタノール（50ml）中におけ
る溶液を加熱還流し、少量ずつのナトリウムメトキシド
溶液（30％,5.5mmol）で24時間かけて処理した。混合物
の容量を減圧下で20mlに減少させ、酢酸エチル（100m
l）と水（50ml）の間で分配した。水層をさらに酢酸エ
チルで抽出し（50mlで３回）、有機抽出液を合わせてブ
ライン（50ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下
で蒸発させた。
残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン（1:1→3:2）
により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処理した。
目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させ
た。粗生成物をエーテル中で摩砕処理して、表題化合物
（0.66g,33％）を無色固体として得た。融点131〜134
℃。［α］D 25＝−38゜（ｃ＝0.1％、CH3OH）。1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝1.2（d,3H）,3.5（q,1
H）,3.8（d,1H）,4.8（d,1H）,4.95（d,1H）,6.80（m,2
H）,7.50（m,1H）,7.6（d,2H）,7.7（d,2H）,7.75（s,1
H）,7.8（s,1H）,11.0（br,s,1H）ppm. 実施例97 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［４−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［３−メルカプト−４−メチル−1,2,4−トリア
ゾール−５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール（0.6g,1.4mmo
l）の、酢酸（10ml）中における溶液を加熱還流し、過
酸化水素水溶液（30％,0.5ml,8mmol）で滴下処理した。
さらに0.5時間還流したのち、混合物を室温にまで冷却
させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（20ml）
と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）の間で分配し
た。有機層をブライン（20ml）で洗浄し、乾燥させ（Na
2SO4）、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（96:
4）により溶離するクロマトグラフィー処理した。目的
生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させた。
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題
化合物（0.17g,30％）を無色固体として得た。融点118
〜120℃。［α］D 25＝−48゜（ｃ＝0.1％、CH3OH）。
元素分析％： 実測値： C,60.14;H,5.05;N,2
0.00 C21H20F2N6O・1/2H2O 理論値： C,60.60;H,4.90;N,2
0.10 実施例98 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−［３−メチルピラゾール−４−イル］フェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール 水（2.8ml）中における水酸化カリウム（0.26g,4.6mm
ol）の溶液を、（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−３−（４−［３−メチル−５−トリメチルシリ
ルピラゾール−４−イル］フェニル）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（0.22g,
0.45mmol）の、エタノール（12ml）中における溶液に添
加し、混合物を４時間加熱還流した。冷却した混合物を
減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（20ml）と水（25
ml）の間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し
（20mlで２回）、有機層を合わせてブライン（20ml）で
洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→96:4）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下
で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して、表題化合物（0.11g,56％）を無色固体として
得た。［α］D 25＝−50゜（ｃ＝0.1％、CH3OH）。
元素分析％： 実測値： C,64.2;H,4.9;N,16.7 C22H22F2N5O 理論値： C,64.5;H,5.2;N,17.1 実施例99 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［1,2,3−トリアゾール−２−イル］ピリジ
ン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール ２−（１−ブロモエチル）−５−（1,2,3−トリアゾ
ール−２−イル）ピリジン（0.75g,3mmol）および１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）エタノン（0.66g,3mmol）の、THF（10
ml）中における溶液を、亜鉛（0.58g,9mmol）および鉛
粉末（0.03g）の、THF（8ml）中における懸濁液に、撹
拌しながら窒素雰囲気下で滴加した。ヨウ素（0.38g,1.
5mmol）を一度に添加し、混合物を室温で１時間撹拌し
た。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩溶液（５
％,10ml）を用いて反応停止し、これを室温でさらに0.5
時間撹拌した。酢酸エチル（30ml）および水（30ml）を
添加し、混合物をハイフロー（商標）で濾過すると、層
を分離させることができた。有機層をブラインで洗浄し
（30mlで３回）、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発さ
せた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→98:2）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下
で蒸発させると油が得られ、これをエーテルで摩砕処理
して無色固体（0.42g）を得た。これは目的生成物と出
発エタノン誘導体の混合物であることが解明された。
この不純な生成物をエタノール（30ml）に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム（0.05g,1.3mmol）で処理した。
１時間後に溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル
（20ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）の間
で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し（20mlで２
回）、有機層を合わせてブラインで洗浄し（20ml）、乾
燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→99:1）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下
で蒸発させた。粗生成物をエーテルで摩砕処理して、表
題化合物（0.12g,10％）を無色固体として得た。融点17
0〜171℃。
元素分析％： 実測値： C,57.39;H,4.10;N,25.00 C19H17F2N7O 理論値： C,57.43;H,4.31;N,24.67 以下の製造例は、上記の実施例で用いた特定の出発物
質の製造を説明する。
製造例１ ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［1,2,3
−トリアゾール−２−イル］フェニル）−１−（1,2,4
−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オール
および２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−
［1,2,3−トリアゾール−１−イル］フェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２
−オール ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨー
ドフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−３−ブテン−２−オール（2.0g,4.4mmol,製造例2
0参照）、銅粉末（0.6g,9.4mmol）、炭酸カリウム（1.0
g,7.3mmol）および1,2,3−トリアゾール（2.6g,37.6mmo
l）の密な混合物を140℃で８時間撹拌した。この混合物
を100℃に冷却し、水（100ml）中におけるエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム塩（10g,26.8mmol）の懸濁液で
処理した。この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥
させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上
で酢酸エチル／ヘキサン（70:30）により溶離するクロ
マトグラフィー処理した。より速やかに走行するスポッ
トを含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、1,2,
3−トリアゾール−２−イル異性体（420mg,24％）を無
色泡状物として得た。これを解析した：1 H−N.M.R.分析（300MHz,CDCl3）： δ＝4.62（d,1H）;4.97（d,1H）;5.22（s,1H）;5.32
（s,2H）;6.73（m,2H）;7.42（d,2H）;7.48（m,1H）;7.
79（s,2H）;7.81（d,2H）;7.96（s,1H）;8.00（s,1H）p
pm. カラムをさらに酢酸エチルで溶離し、減圧下で蒸発さ
せたのち、主な1,2,3−トリアゾール−１−イル異性体
（650mg,37％）を得た。この生成物の試料を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶した。融点172〜173℃。
元素分析％： 実測値： C,61.12;H,4.04;N,21.14. C20H16F2N6O 理論値： C,60.91;H,4.09;N,21.31.1 H−N.M.R.（300MHz.CDCl3）：δ＝4.62（d,1H）,4.98
（d,1H）,5.34（s,1H）,5.37（s,2H）,6.76（m,2H）,7.
47（d,2H）,7.49（m,1H）,7.66（d,2H）,7.83（s,1H）,
7.86（s,2H）,7.98（s,1H）ppm. 製造例２〜７ 製造例１の方法と同様にして、1,2,3−トリアゾール
の代わりに適切な複素環化合物を用いて以下の化合物を
製造した。
製造例８ ３−［４−（３−アセトアミドピラゾール−１−イル）
フェニル］−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２
−オール 製造例４の生成物（0.7g,1.7mmol）をジクロロメタン
（15ml）に溶解し、次いでトリエチルアミン（0.25ml,
1.8mmol）、続いて塩化アセチル（0.13ml,1.8mmol）で
処理した。この混合物を室温で18時間撹拌し、ジクロロ
メタン（50ml）で希釈し、次いで水（20ml）で２回洗浄
した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、次いで減圧下で蒸
発させて、表題化合物（0.7g,91％）を得た。これを1H
−N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝2.18（t,3H）,4.63
（d,1H）,4.95（d,1H）,5.29（s,3H）,6.72（m,2H）,6.
93（d,1H）,7.35（d,2H）,7.42（m,1H）,7.43（d,2H）,
7.79（d,1H）,7.80（s,1H）,7.82（s,1H）,8.39（s,1
H）ppm. 製造例９ ３−［４−（３−メチルスルホンアミドピラゾール−１
−イル）フェニル］−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−
ブテン−２−オール 製造例８の方法で、塩化アセチルの代わりに塩化メタ
ンスルホニルを用いて表題化合物を製造した。粗生成物
をエーテルで摩砕処理して、表題化合物を得た。融点13
0〜140℃。これを1H−N.M.R.により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.11（s,3H）,4.62
（d,1H）,4.97（d,1H）,5.20−5.30（m,3H）,6.42（d,1
H）,6.70−6.80（m,2H）,6.99（s,1H）,7.36（d,2H）,
7.42（m,2H）,7.44（d,2H）,7.80（d,1H）,7.81（s,1
H）,7.84（s,1H）ppm. 製造例10 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［３−
｛３−メチルウレイド｝ピラゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−
ブテン−２−オール 製造例４の生成物（0.7g,17mmol）をジクロロメタン
（15ml）に溶解し、イソシアン酸メチル（0.15ml,2.5mm
ol）で処理した。この溶液を室温で18時間撹拌し、次い
で水（20ml）で２回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧
下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（19:
1）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で
蒸発させて、表題化合物（0.36g,45％）を得た。
元素分析％： 実測値： C,58.12;H,4.57;N,20.49; C23H21F2N7O2 理論値： C,58.22;H,4.46;N,20.66. 製造例11 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［1H−
1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２
−オール （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４
−ヨードフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）−３−ブテン−２−オール（7.0g,15.5mmol,製
造例20参照）、トリメチルシリルアセチレン（2.6ml,1
8.5mmol）、ヨウ化銅（0.015g,0.15mmol）、二塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.21g,
0.3mmol）およびトリエチルアミン（80ml）の混合物を
室温で窒素雰囲気下に24時間撹拌した。揮発性物質を減
圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（200ml）と水（1
00ml）中におけるエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
塩（2g）の溶液との間で分配した。有機層を乾燥させ
（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上
でジクロロメタン／メタノール（95:5）により溶離する
クロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画
分を合わせて減圧下で蒸発させて、２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−３−（４−［トリメチルシリルエチニ
ル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−３−ブテン−２−オール（6.4g,98％）を黄色泡
状物として得た。これを解析した：1 H−N.M.R.分析 （300MHz,CDCl3）：δ＝0.22（s,9
H）,4.57（d,1H）,4.89（d,1H）,5.16（s,1H）,5.26
（d,2H）,6.60−6.80（m,2H）,7.21（d,2H）,7.38（d,2
H）,7.42（m,1H）,7.80（s,2H）ppm. （ii） （ｉ）部で得た生成物を水酸化カリウム水溶液
（1M,15ml）とメタノール（30ml）の混合物に溶解し、
室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残
渣をジクロロメタン（100ml）と水（50ml）の間で分配
した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカ上で酢酸エチル／メタノールにより溶
離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有
する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−３−（４−エチニルフェニル）
−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテ
ン−２−オール（4.8g,93％）を黄色泡状物として得
た。これを解析した:1H−N.M.R.分析 （300MHz,CDCl3）：δ＝3.08（s,1H）,4.58（d,1H）,4.
92（d,1H）,5.19（brs,1H）,5.29（s,1H）,6.60−6.80
（m,2H）,7.24（d,2H）,7.39（d,2H）,7.41（m,1H）,7.
80（s,1H）,7.82（s,1H）ppm. （iii） （ii）部の生成物の試料（2.5g,7mmol）およ
びアジドトリメチルシラン（5ml）を20時間加熱還流
し、６時間ごとにアジドトリメチルシランを追加した
（5mlずつ３回）。次いで過剰のアジドトリメチルシラ
ンを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（50ml）
に溶解し、得られた溶液を水で洗浄し（20mlで３回）、
乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物
（2.5g）をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（9
8:2,96:4,90:10）により濃度勾配溶離するクロマトグラ
フィー処理によって精製した。目的生成物を含有する画
分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物（1.0g,3
7％）をオレンジ色泡状物として得た。これを解析し
た：1 H−N.M.R.分析 （300MHz,CDCl3）：δ＝4.62（d,1
H）,4.96（d,1H）,5.30（s,1H）,5.32（d,2H）,6.70−
6.80（m,2H）,7.38（d,2H）,7.46（m,1H）,7.72（d,2
H）,7.80（s,1H）,7.83（s,1H）,7.94（s,1H）ppm. 製造例12 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［１−
エトキシメチル−1,2,4−トリアゾール−５−イル］フ
ェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−
３−ブテン−２−オール １−エトキシメチル−1,2,4−トリアゾール（0.79g,
6.2mmol,製造例27参照）の、テトラヒドロフラン（TH
F）（8ml）中における溶液を窒素雰囲気下に−70℃で撹
拌したのち、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（2.
5M,2.5ml,6.2mmol）で処理した。混合物を0.25時間撹拌
し、THF（8ml）中における無水塩化亜鉛（1.2g,9.3mmo
l）の溶液で処理し、次いで室温にまで昇温させた。こ
の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（0.06g,0.05mmol）および２−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−ヨードフェニル）−１
−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−
２−オール（0.7g,1.5mmol,製造例20参照）を添加し、
混合物を４時間加熱還流した。冷却したのち、エチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウム塩（10g,27mmol）の懸濁液
を添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液で混合物をpH8に調
整し、ジクロロメタンで抽出した（100mlで２回）。抽
出液を合わせて乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（9
8:2,97:3,95:5）により濃度勾配溶離するクロマトグラ
フィー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて
減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕処理して、表
題化合物（0.55g,78％）を無色固体として得た。融点16
0〜162℃。
元素分析％： 実測値： C,61.43;H,4.82;N,18.71. C23H22F2N6O2 理論値： C,61.05;H,4.90;N,18.58. 製造例13〜18 製造例12の方法で、適切な１−メチルまたは１−エト
キシメチル複素環化合物および２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−３−（４−ヨードフェニル）−１−（1,2,
4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オー
ルから、以下の中間体を製造した。
製造例17の場合、出発物質は４−ブロモ−１−エトキ
シメチルピラゾールであった。
製造例19 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ホルム
アミドフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール （ｉ） ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４
−ヨードフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）−３−ブテン−２−オール（12g,26mmol,製造
例20参照）、ホルムアミド（18ml,0.25mmol）、銅（3.6
g,57mmol）および炭酸カリウム（6.0g,43mmol）を、140
℃に２時間、加熱撹拌した。混合物を100℃に冷却し、
水（250ml）中におけるエチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム塩（25g,6.7mmol）の懸濁液で処理した。さらに
室温にまで冷却したのち、混合物をジクロロメタンで抽
出した（200mlで２回）。抽出液を合わせて乾燥させ（M
gSO4）、減圧下で蒸発させて、２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−３−（４−ホルムアミドフェニル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２
−オール（5.3g,55％）を得た。これを粗製のまま次の
工程に用いた。
（ii） （ｉ）部で得た粗生成物をエタノール（150m
l）中で、木炭上10％パラジウム（1.0g）により30psi
（200kPa）の圧力で５時間水素添加した。混合物を“ア
ーボセル”（商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ
て、表題化合物（4.4g,83％）を泡状物として得た。こ
の製造例の生成物を粗製のまま製造例32に用いた。
製造例20 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨード
フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−３−ブテン−２−オール （ｉ）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−
ヨードフェニル）エタノン 臭化2,4−ジフルオロフェニル（23.7ml,0.114mol）
を、乾燥エーテル（300ml）中におけるマグネシウム削
片（8.1g,0.183mol）の混合物に撹拌しながら窒素下で
滴加した。混合物をまず反応が開始するまで加温し、次
いで上記の臭化物を緩和な還流が維持される速度で添加
した。１時間後に得られたこのグリニャール試薬を−78
℃でO,N−ジメチル−４−ヨードベンゼンヒドロキサム
酸（製造例30参照）（45.71g,0.157mol）の、乾燥エー
テル（300ml）中における溶液に滴加し、この混合物を
一夜かけて徐々に室温にまで昇温させた。混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間で分配し、有
機溶液を分離し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮し
て、表題化合物を白色固体38.71g（69％）として得た。
これを1H−N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝4.23（s,2H）,6.83
（m,2H）,7.17（dt,J＝7 and 8.5Hz,1H）,7.72（d,J＝9
Hz,2H）,7.84（d,J＝9Hz,2H） （ii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−
ヨードフェニル）プロプ−２−エノン ビス（ジメチルアミノ）メタン（8.78ml,0.075mol）
を、無水酢酸（23.1ml,0.248mol）中における２−（2,4
−ジフルオロフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）
エタノン（17.73g,0.0495mol）の懸濁液に室温で撹拌し
ながら滴加した。発熱反応が起こり、混合物の温度が60
℃に上昇した。添加終了後に混合物を室温で35分間撹拌
し、次いで氷水を添加して過剰の無水酢酸を加水分解し
た。さらに30分後に生成物を酢酸エチル中へ抽出し、抽
出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮して、表題化合
物を白色固体（17.03g,93％）として得た。これを1H−
N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝5.90（s,1H）,6.14
（s,1H）,6.84（ddd,J＝12.8および2Hz）,6.95（dt,J＝
２および8Hz）,7.39（dt,J＝7 9Hz,1H）,7.59（d,J＝9H
z,2H）,7.83（d,J＝9Hz,2H）ppm. （iii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（４−
ヨードベンゾイル）オキシラン 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（3.44ml,40
％水溶液,8.2mmol）を、２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−１−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エノン
（37.3g,100.8mmol）およびｔ−ブチルヒドロペルオキ
シド（36.6ml,トリメチルペンタン中3M,109mmol）の、
トルエン（550ml）中における溶液に、室温で撹拌しな
がら一度に添加した。２時間後に混合物を水で洗浄し
（500mlで２回）、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮し
て、表題化合物を白色固体（37.46g,96％）として得
た。これを1H−N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.22（d,J＝5H,1
H）,3.42（d,J＝5Hz,1H）,6.80（ddd,J＝12,8および2H
z,1H）,6.93（dt,J＝２および8Hz,1H）,7.47（dt,J＝７
および9Hz,1H）,7.70（d,J＝9Hz,2H）,7.77（d,J＝9Hz,
2H）ppm. （iv）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［１−
（４−ヨードフェニル）エテニル］オキシラン ｎ−ブチルリチウム（50ml,ヘキサン中2.5M,125mmo
l）を、乾燥THF（600ml）中における臭化メチルトリフ
ェニルホスホニウム（45.0g,126mmol）の懸濁液に、撹
拌しながら窒素下に−70℃で10分かけて滴加した。この
混合物を20分かけて−20℃にまで昇温させ、次いで２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（４−ヨードベン
ゾイル）オキシラン（37.46g,97mmol）の、乾燥THF（20
0ml）中における溶液に５分かけて添加した。この混合
物を室温にまで昇温させ、84時間撹拌した。10％塩化ア
ンモニウム水溶液（500ml）を添加し、混合物を減圧下
で濃縮した。生成物を酢酸エチル中へ抽出し、抽出液を
合わせて乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。固体
残渣を沸騰ヘキサンで処理し（500mlで３回）、残留す
る固体を廃棄した。ヘキサン溶液を合わせてシリカゲル
の短いパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物
を黄色の油（34.3g,92％）として得た。これを1H−N.M.
R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.13（d,J＝5Hz,1
H）,3.17（d,J＝5Hz,1H）,5.45（m,2H）,6.72（m,1H）,
6.80（m,1H）,7.14（d,J＝9Hz,2H）,7.39（dt,J＝７お
よび9Hz,1H）,7.60（d,J＝9Hz,2H）ppm. （ｖ）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−
ヨードフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−３−ブテン−２−オール 1,2,4−トリアゾールナトリウム（12.15g,133mmol）
を、（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［１−（４−
ヨードフェニル）エステル］オキシラン（34.3g,89mmo
l）の、乾燥DMF（350ml）中における溶液に、70℃で窒
素下に添加した。混合物を５時間撹拌し、冷却し、溶剤
を減圧下で除去した。残渣をエーテル（800ml）と水（5
00mlで２回）の間で分配した。有機溶液を乾燥させ（Mg
SO4）、濾過し、シリカゲル（60〜200μ,75g）を添加し
た。エーテルを減圧下で除去し、残留する固体をシリカ
ゲルカラム（40〜60μ,300g）の頂部に乗せ、ヘキサン
および漸増する量の酢酸エチル（０〜75％）で生成物を
溶離させた。生成物が白色泡状物（23.8g,61％）として
得られ、これを1H−N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝4.55（d,J＝15Hz,1
H）,4.90（d,J＝15Hz,1H）,5.16（s,1H）,5.25（s,2
H）,6.70（m,2H）,7.03（d,J＝9Hz,2H）,7.43（dt,J＝
７および9Hz,1H）,7.58（d,J＝9Hz,2H）,7.79（s,1H）,
7.80（s,1H）ppm. 表題化合物を“キラルパックAD"（商標）カラムでヘ
キサン／エタノール（95:5）により溶離するキラルHPLC
で分割した。単一鏡像異性体それぞれ含有する画分を合
わせて減圧下で蒸発させ、残渣をそれぞれシリカ上でジ
クロロメタン／メタノール（95:5）により溶離するクロ
マトグラフィー処理し、エーテルで摩砕処理した。
ピーク１（2S立体異性体として帰属）は融点110〜111℃
を有していた。［α］D 25＝＋41゜ ピーク２（2R立体異性体として帰属）は融点111〜112℃
を有していた。［α］D 25＝−49゜ 分析用HPLCはそれぞれの異性体につき＞99％eeを示し
た。
（−）鏡像異性体は以下の元素分析値（％）を有してい
た：− 実測値： C,47.52;H,2.97;N,9.09; C18H14F2N3O 理論値： C,47.70;H,3.11;N,9.27. （＋）鏡像異性体は以下の元素分析値（％）を有してい
た：− 実測値： C,47.88;H,3.02;N,9.29; C18H14F2N3O 理論値： C,47.70;H,3.11;N,9.27. 製造例21 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）−３−［４−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）フェニル］−３−ブテン−２−オール （ｉ）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−［４−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−
エタノン ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−フル
オロフェニル）−１−エタノン（5.0g,20mmol,欧州特許
出願公開第Ａ−0069442号参照）、1,2,4−トリアゾール
ナトリウム（2.18g,24mmol）およびN,N−ジメチルアセ
トアミド（100ml）の混合物を100℃で18時間撹拌した。
混合物をキシレン（300ml）で希釈し、減圧下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（500ml）に溶解し、水（50mlで
３回）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、減
圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ジクロロメタン 1:1で溶離）により白色固体
（1.05g,18％）を得た。これを1H−N.M.R.分析により解
析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝4.31（s,2H）,6.88
（m,2H）,7.22（m,1H）,7.84（d,J＝9Hz,2H）,8.14（s,
1H）,8.17（d,J＝9Hz,2H）,8.66（s,1H）ppm. （ii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−［４−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロプ
−２−エノン 製造例20（ii）の方法で、２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−１−［４−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］エタン−１−オン（1.05ml,3.51mmol）
を２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−［４−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロプ−２
−エノン（1.04g,92％）（黄色固体）に変換した。これ
を1H−N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝5.93（s,1H）,6.16
（s,1H）,6.81（m,1H）,6.93（dt,J＝２および8Hz,1
H）,7.40（dt,J＝７および9Hz,1H）,7.79（d,J＝9Hz,2
H）,8.02（d,J＝9Hz,2H）,8.13（s,1H）,8.64（s,1H）p
pm. （iii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［４−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］オキ
シラン 製造例20（iii）の方法で、２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−１−［４−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］プロプ−２−エノン（1.04g,3.34mmol）
を２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［４−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］オキシラ
ン（1.01g,92％）（白色固体）に変換した。これを1H−
N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.24（d,J＝4Hz,1
H）,3.45（d,J＝4Hz,1H）,6.80（ddd,J＝2,8および12H
z,1H）,6.95（dt,J＝28Hz,1H）,7.49（dt,J＝７および9
Hz,1H）,7.75（d,J＝9Hz,2H）,8.12（s,1H）,8.17（d,J
＝9Hz,2H）,8.63（s,1H）ppm. （iv）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［１−
｛４−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）フェニル｝
エテニル］オキシラン 製造例20（iv）の方法で、２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−２−［４−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ベンゾイル］オキシラン（1.00g,3.05mmol）を２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［１−｛４−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）フェニル｝エテニル］
オキシラン（570mg,57％）（固体）に変換した。これを
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
60:40）により精製したのち、1H−N.M.R.分析により
解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.19（s,2H）,5.52
（m,2H）,6.72（ddd,J＝2,8および12Hz,1H）,6.80（dt,
J＝２および8Hz,1H）,7.42（dt,J＝7 and 9Hz,1H）,7.5
4（d,J＝9Hz,2H）,7.59（d,J＝9Hz,2H）,8.08（s,1H）,
8.53（s,1H）ppm. （ｖ）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（1,2,4
−トリアゾール−１−イル）−３−［４−（1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）フェニル］−３−ブテン−２−
オール 製造例20（ｖ）の方法で、２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−２−［１−｛４−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）フェニル｝エテニル］オキシラン（570mg,1.
75mmol）を、DMF（10ml）中の1,2,4−トリアゾールナト
リウムで70℃において８時間処理して、２−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）−３−［４−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−３−ブテン−２−オール（620mg,89
％）（固体）を得た。これを1H−N.M.R.分析により解析
した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝4.62（d,J＝13Hz,1
H）,4.97（d,J＝13Hz,1H）,5.32（m,3H）,6.74（m,2
H）,7.43（d,J＝9Hz,2H）,7.46（m,1H）,7.57（d,J＝9H
z,2H）,7.81（s,1H）,7.83（s,1H）,8.09（s,1H）,8.53
（s,1H）ppm. 製造例22 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）−３−［２−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ピリジン−５−イル］−３−ブテン−
２−オール （ｉ）O,N−ジメチル−２−クロロピリジン−５−ヒド
ロキサム酸 塩化チオニル（400ml）中における６−クロロニコチ
ン酸（80g,0.5mol）の懸濁液を３時間加熱還流して黄色
溶液を得た。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジク
ロロメタン（600ml）に溶解し、塩酸N,O−ジメチルヒド
ロキシルアミン（56.5g,0.58mol）で処理した。この懸
濁液を氷中で冷却し、次いでトリエチルアミン（220ml,
1.5mol）で滴下処理し、室温で１時間撹拌した。この混
合物を濾過し、濾液を水酸化ナトリウム水溶液（2N,200
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減
圧下に濃縮した。得られた液体を減圧蒸留して、表題化
合物（90g）を得た。沸点106〜110℃（0.5mmHg）。これ
を1H−N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（CDCl3）：δ＝3.38（ｓ）,3.56（ｓ）,7.1
8（ｄ）,8.00（dd）,8.78（ｄ）． （ii）１−（２−クロロピリジン−５−イル）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）エタノン 上記（ｉ）部の生成物から製造例20（ｉ）と同様な方
法で、表題化合物を製造した。融点93〜95℃。
元素分析％： 実測値： C,58.01;H,2.99;N,5.17; C13H8ClF2NO 理論値： C,58.33;H,3.01;N,5.23. （iii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−［２−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イ
ル］エタノン （ii）部の生成物（1.06g,4mmol）、炭酸カリウム
（0.54g,4mmol）および1,2,4−トリアゾール（0.34g,5m
mol）の、DMF（10ml）中における混合物を、70℃に４時
間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（50ml）と水
（50ml）の間で分配した。有機抽出液を水（50ml）で洗
浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で濃縮した。粗生成
物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物（0.
3g,25％）を得た。融点140〜142℃。
元素分析％： 実測値： C,60.31;H,3.54;N,18.17; C15H10F2N4O 理論値： C,60.00;H,3.36;N,18.66. （iv）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−［２−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−イ
ル］プロプ−２−エノン （iii）部の生成物から製造例20（ii）に記載したと
同様な方法で、表題化合物を黄色固体（3.1g,79％）と
して製造した。融点136〜138℃。
元素分析％： 実測値： C,61.10;H,3.25;N,17.76; C16H10F2N4O 理論値： C,61.54;H,3.23;N,17.94. （ｖ）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−［２−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ピリジン−５−カ
ルボニル］オキシラン （iv）部の生成物から製造例20（iii）に記載したと
同様な方法で、表題化合物を黄色固体（3.1g,96％）と
して製造した。融点122〜124℃。
元素分析％： 実測値： C,58.86;H,2.94;N,16.92; C16H10F2N4O2 理論値： C,58.54;H,3.07;N,17.07. （vi）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［１−
（２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ピリジン−
５−イル）エテニル］オキシラン （ｖ）部の生成物から製造例20（iv）に記載したと同
様な方法で、表題化合物を無色固体（2.8g,86％）とし
て製造した。融点120〜122℃。
元素分析％： 実測値： C,62.87;H,3.68;N,17.18; C17H12F2N4O 理論値： C,62.58;H,3.71;N,17.17. （vii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（1,2,
4−トリアゾール−１−イル）−３−［２−（1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ピリジン−５−イル］−３−ブ
テン−２−オール （vi）部の生成物から製造例20（ｖ）に記載したと同
様な方法で、表題化合物を無色固体（2.5g,75％）とし
て製造した。融点153〜156℃。
元素分析％： 実測値： C,58.11;H,3.46;N,24.42; C19H15F2N7O 理論値： C,57.72;H,3.82;N,24.80. 製造例23 （2R,3S/2S,3R）−４−［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブト−３−イル］ベンゾイルヒドラジド （ｉ）４−［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−３−ブテン−３−イル］安息香酸メチルエステル ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨー
ドフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−３−ブテン−２−オール（2.0g,4.4mmol,製造例2
0参照）、酢酸パラジウム（0.3g）、トリフェニルホス
フィン（0.23g）およびトリエチルアミン（2ml）の混合
物をメタノール（20ml）に溶解した。この混合物を50ps
i（344.7kPa）の一酸化炭素下で100℃に４時間加熱し、
次いでジクロロメタン（50ml）と水（20ml）の間で分配
した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
た。残渣をジクロロメタン／メタノール（100:0→98:2
→96:4）で濃度勾配溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。目的生成物を含有する画分を合わ
せて減圧下で蒸発させて、４−［２−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−３−ブテン−３−イル］安息香酸
メチルエステル（1.7g,99％）を泡状物として得た。こ
の中間体を1H−N.M.R.分析により解析した。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.90（s,3H）,4.59
（d,1H）,4.92（d,1H）,5.25（s,1H）,5.31（s,1H）,5.
35（s,1H）,6.70（m,1H）,6.74（m,1H）,7.36（d,1H）,
7.44（q,1H）,7.80（d,1H）,7.02（s,1H）,7.94（s,1
H）ppm. （ii）（2R,3S/2S,3R）−４−［２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）ブト−３−イル］安息香酸メチルエス
テル （ｉ）部の生成物を実施例１の方法で水素添加した。
粗生成物をエーテルで摩砕処理して、表題化合物を無色
固体として得た。
元素分析％： 実測値： C,61.90;H,4.88;N,10.79; C20H19F2N3O3 理論値： C,62.01;H,4.94;N,10.85. （iii）（2R,3S/2S,3R）−４−［２−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブト−３−イル］ベンゾイルヒドラ
ジド （ii）部の生成物（0.5g,1.3mmol）の、メタノール
（5ml）中における溶液を、ヒドラジン水和物（0.25ml,
8mmol）で処理した。この混合物を36時間加熱還流し
た。混合物を室温にまで冷却し、エーテルで希釈した。
表題化合物（0.3g,60％）を濾過により採集し、解析し
た：1 H−N.M.R.分析 （300MHz,CDCl3）：δ＝1.12（d,3H）,3.38（q,1H）,3.
80（d,1H）,4.13（brs,2H）,4.79（d,1H）,4.84（s,1
H）,6.76（m,2H）,7.37（s,1H）,7.46（m,1H）,7.60
（d,2H）,7.74（m,4H）ppm. 製造例24 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−［イミ
ダゾール−１−イル］ピリジン−５−イル）−１−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オ
ール （ｉ）O,N−ジメチル−２−（イミダゾール−１−イ
ル）ピリジン−５−ヒドロキサム酸 O,N−ジメチル−２−クロロピリジン−５−ヒドロキ
サム酸（10.0g,50mmol,製造例22（ｉ）参照）、イミダ
ゾール（4.1g,60mmol）および炭酸カリウム（6.9g,50mm
ol）の、N,N−ジメチルアセトアミド（200ml）中におけ
る懸濁液を、140℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下
で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（100ml）と水（100
ml）の間で分配した。有機相を水（100ml）およびブラ
イン（50ml）で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減
圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上で酢酸エチル／
ヘキサン（1:1,1:0）により濃度勾配溶離するカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含有
する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物
（8.2g,71％）をオレンジ色の油として得た。試料をエ
ーテルで摩砕処理して、無色固体を得た。融点69〜70
℃。
元素分析％： 実測値： C,56.94;H,5.17;N,23.77; C11H12N4O2 理論値： C,56.89;H,5.21;N,24.12. （ii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（２−
［イミダゾール−１−イル］ピリジン−５−イル）エタ
ノン （ｉ）部で得た生成物（6.5g,28mmol）の、THF（100m
l）中における溶液を、窒素雰囲気下に−70℃で撹拌
し、臭化2,4−ジフルオロベンジルマグネシウム［臭化
2,4−ジフルオロベンジル（8.1g,39mmol）とマグネシウ
ム（1.0g,42mmol）から製造例20（ｉ）の方法で製造］
の、エーテル（100ml）中における溶液で処理した。こ
の混合物を−70℃で0.5時間撹拌し、室温にまで昇温さ
せたのち、希塩酸（2N,100ml）を添加した。層を分離
し、水相をジクロロメタン（100ml）で抽出した。有機
抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、表
題化合物を淡黄色固体として得た。これを解析した：1 H−N.M.R.分析 （300MHz,CDCl3）：δ＝4.28（s,2
H）,6.85（m,2H）,7.23（m,2H）,7.48（d,2H）,7.71
（s,1H）,8.41（dd,1H）,8.50（s,1H）,9.11（d,1H）pp
m. （iii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（２−
［イミダゾール−１−イル］ピリジン−５−イル）−２
−プロペン−１−オン （ii）部で得た生成物から製造例20（ii）に記載した
と同様な方法で、表題化合物を黄色固体として製造し
た。融点115〜116℃。
元素分析％： 実測値： C,65.43;H,3.71;N,13.54; C17H11F2N3O 理論値： C,65.59;H,3.56;N,13.50. （iv）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（２−
［イミダゾール−１−イル］ピリジン−５−カルボニ
ル）オキシラン （iii）部で得た生成物から製造例20（iii）に記載し
たと同様な方法で、表題化合物をオレンジ色の油として
製造した。これを解析した:1H−N.M.R.分析 （300MHz,CDCl3）：δ＝3.08（d,1H）,3.41（d,1H）,6.
83（m,1H）,6.97（m,1H）,7.39（d,1H）,7.49（m,1H）,
7.64（s,1H）,8.39（brs,1H）,8.40（s,1H）,8.43（dd,
1H）,9.12（d,1H）ppm. （ｖ）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［１−
（２−［イミダゾール−１−イル）ピリジン−５−イ
ル］エテニル］オキシラン （iv）部で得た生成物から製造例20（iv）に記載した
と同様な方法で、表題化合物を黄色の油として製造し
た。これを粗製のまま下記の工程に用いた。
（vi）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−
［イミダゾール−１−イル］ピリジン−５−イル）−１
−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−
２−オール 製造例20（ｖ）に記載したと同様な方法で、表題化合
物を無色固体として製造した。融点145〜148℃。
元素分析％： 実測値： C,60.37;,H,
3.55;N,19.92; C20H16F2N6O・1/5酢酸エチル 理論値： C,60.63;H,4.
31;N,20.40. 酢酸エチルの存在は下記により確認された：1 H−N.M.R.分析 （300MHz,CDCl3）：δ＝1.29（t,part
H）,2.02（s,part H）,4.12（q,part H）,4.64（d,1
H）,5.09（d,1H）,5.40（s,1H）,5.45（s,1H）,5.52
（s,1H）,6.75（m,2H）,7.20（s,1H）,7.23（d,1H）,7.
45（m,1H）,7.61（s,1H）,7.84（dd,1H）,7.85（s,1
H）,7.88（s,1H）,8.35（s,1H）,8.37（d,1H）ppm. 製造例25 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［５−
アミノ−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］フェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−
ブテン−２−オール （ｉ） ４−（２−［2,4−ジフルオロフェニル］−２
−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−３−ブテン−３−イル）安息香酸メチルエステル
（製造例23（ｉ）参照）（3.44g,9mmol）の、メタノー
ル（50ml）および水酸化ナトリウム水溶液（2M,9ml,18m
mol）中における溶液を、３時間加熱還流した。冷却し
た溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を水（30ml）に溶解し
た。この水溶液を酢酸エチルで抽出し（30mlで３回）、
次いで塩酸（2M）で酸性化した。水相をさらに酢酸エチ
ルで抽出した（30mlで３回）。有機抽出液を合わせてブ
ラインで洗浄し（20mlで３回）、乾燥させ（Na2SO4）、
減圧下で蒸発させて、４−｛２−［2,4−ジフルオロフ
ェニル］−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）−３−ブテン−３−イル｝安息香酸（3.
2g,96％）を得た。試料を酢酸エチル／ヘキサン／メタ
ノールから再結晶して、灰白色固体を得た。融点189〜1
90℃。
元素分析％： 実測値： C,61.41;H,3.99;N,11.21; C19H15F2N3O3 理論値： C,61.45;H,4.07;N,11.32. （ii） （ｉ）部で得た生成物の試料（370mg,1mmol）
をジクロロメタン（15ml）に懸濁し、ジメチルホルムア
ミド（１滴）および塩化オキサリル（0.1ml,1.1mmol）
で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で
蒸発させた。残渣をジクロロメタン（15ml）に溶解し、
チオセミカルバジド（0.1g,1mmol）および炭酸ナトリウ
ム（0.1g,1mmol）で処理した。混合物を室温で24時間撹
拌し、次いで濾過した。濾液をシリカに吸着させ、酢酸
エチル／メタノール（97:3,95:5,94:6）により濃度勾配
溶離するクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含
有する画分を合わせて減圧下で蒸発させた。粗生成物を
エーテルで摩砕処理して、４−｛２−［2,4−ジフルオ
ロフェニル］−２−ヒドロキシ−１−［1,2,4−トリア
ゾール−１−イル］−３−ブテン−３−イル｝ベンゾイ
ルチオセミカルバジド（0.21g,47％）を無色固体として
得た。これを解析した：1 H−N.M.R.分析（300MHz,DMSO） δ＝4.83（Abq,2H）,5.32（s,1H）,5.58（s,1H）,6.57
（s,1H）,6.77（m,1H）,6.98（m,1H）,7.11（m,1H）,7.
30（d,2H）,7.58（brs,1H）,7.60（s,1H）,7.62（d,2
H）,7.78（brs,1H）,8.19（s,1H）,9.22（brs,1H）,10.
22（brs,1H）ppm. （iii） トルエン（8ml）中の、（ii）部で得た生成物
（0.15g,0.3mmol）をメタンスルホン酸（0.04ml）で処
理し、混合物を減圧下で３時間加熱還流した。溶剤を減
圧下で除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（10ml）
とジクロロメタン／メタノール（10:1,50ml）との間で
分配した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発
させた。粗生成物をシリカ上でジクロロメタン／メタノ
ール（98:2,95:5,90:10）により濃度勾配溶離するカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を
含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、泡状物を
得た。これをエーテルで摩砕処理すると、表題化合物
（0.03g,20％）が無色固体として得られた。融点118〜1
21℃。
元素分析％： 実測値： C,55.98;H,3.59;N,19.40; C20H16F2N6OS 理論値： C,56.33;H,3.78;N,19.71. 製造例26 １−エトキシメチル−３−メチルチオ−1,2,4−トリア
ゾール ５−メチルチオ−1,2,4−トリアゾール（6.19g,53mmo
l）およびクロロメチルエチルエーテル（2.5ml,26mmo
l）の、トルエン（40ml）中における懸濁液を室温で24
時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発さ
せた。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ジエチルアミン
（95:5）により溶離するクロマトグラフィー処理し、表
題化合物（1.1g,27％）を無色の油として得た。これを
解析した：1 H−N.M.R.分析（300MHz,CDCl3）：δ＝1.20（t,3H）,
2.59（s,3H）,3.60（q,2H）,5.41（s,2H）,8.17（s,1
H）ppm. 製造例27 １−エトキシメチル−1,2,4−トリアゾール 製造例26と同様な方法で、1,2,4−トリアゾールから
表題化合物を無色の油として製造した。これを解析し
た：1 H−N.M.R.分析（300MHz,CDCl3）：δ＝1.23（t,3H）,
3.58（q,2H）,5.50（s,2H）,8.01（s,1H）,8.28（s,1
H）ppm. 製造例28 ４−ブロモ−１−エトキシメチルピラゾール 製造例26と同様な方法で、４−ブロモピラゾールから
表題化合物を無色の油として製造した。これを解析し
た：1 H−N.M.R.分析（300MHz,CDCl3）：δ＝1.17（t,3H）,
3.50（q,2H）,5.39（s,2H）,7.49（s,1H）,7.59（s,1
H）ppm. 製造例29 １−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾール 製造例26と同様な方法で、1,2,3−トリアゾールから
表題化合物を無色の油として製造した。これを解析し
た：1 H−N.M.R.分析（300MHz,CDCl3）：δ＝1.19（t,3H）,
3.56（q,2H）,5.71（s,2H）,7.77（ABq,2H）ppm. 製造例30 O,N−ジメチル−４−ヨードベンゼンヒドロキサム酸 ジクロロメタン（150ml）中におけるピリジン（104g,
1.32mol）の溶液を、塩化４−ヨードベンゾイル（251g,
0.94mol）および塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン
（97g,0.94mol）の、ジクロロメタン（850ml）中におけ
る懸濁液に０℃で滴加した。この混合物を室温にまで昇
温させ、18時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル（1L）に溶解し、次いで希塩酸
（2N,400mlで３回）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（300ml）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。有機抽出
液を減圧下で蒸発させた。残渣を蒸留により精製して、
表題化合物（241g,93％）を黄色の油として得た。沸点1
30℃（0.1mmHg）。これを解析した：1 H−N.M.R.分析（300MHz,CDCl3）：δ＝3.32（s,3H）,
3.50（s,3H）,7.40（d,2H）,7.72（d,2H）ppm. 製造例31 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［５−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾー
ル−２−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−４−（２−［2,4−ジフルオロフェ
ニル］−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブト−３−イル）ベンゾイルヒドラジド
（0.77g,2mmol,製造例23参照）の、1,4−ジオキサン（1
5ml）中における溶液を、チオホスゲン（0.25g,2.4mmo
l）で処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物
を減圧下で蒸発させ、残渣を希水酸化アンモニウム溶液
でpH5に調整したのち、酢酸エチル／メタノール混合物
（95:5,50ml）と水（30ml）の間で分配した。有機相を
乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を
シリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:0,98:2,9
5:5,90:10）により濃度勾配溶離するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。目的生成物を含有する画分
を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物（0.5g,60
％）を淡黄色泡状物として得た。これを解析した：1 H−N.M.R.（300MHz,DMSOd6）：δ＝1.06（d,3H）,3.59
（q,1H）,3.93（d,1H）,4.80（d,1H）,5.75（s,1H）,6.
92（m,1H）,7.10−7.30（m,2H）,7.60（s,1H）,7.62
（d,2H）,7.88（d,2H）,8.15（s,1H）,14.70（brs,1H）
ppm. 製造例32 （2R,3S/2S,3R）−４−［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブト−３−イル］安息香酸 （2R,3S/2S,3R）−４−［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブト−３−イル］安息香酸メチルエステル
（0.8g,2mmol,製造例23（ii）参照）の、水酸化ナトリ
ウム水溶液（2N,2.1ml,4mmol）およびメタノール（20m
l）の混合物中における溶液を、３時間加熱還流した。
混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（50ml）
と希塩酸（5ml）の間で分配した。有機相を乾燥させ（M
gSO4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルで摩
砕処理して、表題化合物（0.72g,94％）を無色固体とし
て得た。融点243〜245℃。
元素分析％： 実測値： C,60.84;H,4.56;N,11.02; C19H17F2N3O3 理論値： C,61.12;H,4.59;N,11.26. 製造例33 ５−（2,5−ピロール−１−イル）−２−エチルピリジ
ン トルエン（50ml）中における２−エチルピリジン−５
−アミン（3.2g,26mmol）、2,5−ヘキサンジオン（3.0
g,26mmol）および酢酸（1ml）の、トルエン（50ml）中
における混合物を、24時間加熱還流した。溶剤を減圧下
で除去し、残渣をジクロロメタン（50ml）と水（20ml）
の間で分配した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（2M）
で塩基性にし、次いでジクロロメタン（50ml）で抽出し
た。抽出液を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させ
た。粗生成物をシリカ上でジクロロメタン／メタノール
（95:5）により溶離するカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、表題化合物（2.38g,46％）を無色の油と
して得た。これを1H−N.M.R.分析により解析した：1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝1.38（t,3H）,2.02
（s,6H）,2.91（q,2H）,5.93（s,2H）,7.25（d,1H）,7.
44（dd,1H）,8.41（d,1H）ppm. 製造例34 ４−エチル−６−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ピリミジン ４−クロロ−６−エチルピリミジン（1.42g,10mmol）
および1,2,4−トリアゾール（1.4g,20mmol）の混合物
を、撹拌しながら120℃に加熱すると黄色の油が得ら
れ、これからオレンジ色の固体が沈殿した。この混合物
を120℃に0.2時間保持し、70℃に冷却し、メタノール
（10ml）に溶解した。この溶液をジクロロメタン（50m
l）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）で
洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し（20mlで２
回）、有機相を合わせて乾燥させ（MgSO4）、減圧下で
蒸発させた。粗生成物をシリカ上で酢酸エチルにより溶
離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表
題化合物（1.44g,82％）を黄色固体として得た。融点75
〜76℃。これを1H−N.M.R.分析により解析した：1 H−N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.38（t,3H）,2.90（q,2
H）,7.74（s,1H）,8.13（s,1H）,8.93（s,1H）,9.22
（s,1H）ppm. 製造例35 ２−（２−クロロフェニル）−３−（４−ヨードフェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）３−ブ
テン−２−オール （ｉ）２−（２−クロロフェニル）−１−（４−ヨード
フェニル）エタノン 製造例20（ｉ）と同様な方法で、α,2−ジクロロトル
エンおよびO,N−ジメチル−４−ヨードベンゼンヒドロ
キサム酸（製造例30参照）から表題化合物を無色固体と
して製造した。融点105〜106℃。これを1H−N.M.R.分析
により解析した：1 H−N.M.R.（CDCl3,300MHz）：δ＝4.40（s,2H）,7.27
（s,3H）,7.42（m,1H）,7.74（d,2H）,7.82（d,2H）pp
m. （ii）２−（２−クロロフェニル）−１−（４−ヨード
フェニル）プロプ−２−エノン 製造例20（ii）と同様な方法で、（ｉ）部の生成部を
用いて表題化合物を無色固体として製造した。融点101
〜103℃。これを1H−N.M.R.分析により解析した：1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝5.93（s,1H）,6.10
（s,1H）,7.20−7.40（m,4H）,7.65（d,2H）,7.83（d,2
H）ppm. （iii）２−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヨー
ドベンゾイル）オキシラン 製造例20（iii）と同様な方法で、（ii）部の生成物
から表題化合物を無色泡状物として製造した。これを1H
−N.M.R.分析により解析した：1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.22（d,1H）,3.49
（d,1H）,7.20−7.40（m,3H）,7.57（m,1H）,7.71（d,2
H）,7.77（d,2H）ppm. （iv）２−（２−クロロフェニル）−２−（１−［４−
ヨードフェニル］エテニル）オキシラン 製造例20（iv）と同様な方法で、（iii）部の生成物
から表題化合物を無色の油として製造した。これを1H−
N.M.R.分析により解析した：1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.01（d,1H）,3.12
（d,1H）,5.26（s,1H）,5.32（s,1H）,7.17（d,2H）,7.
25（m,2H）,7.34（m,1H）,7.52（m,1H）,7.62（d,2H）p
pm. （ｖ）２−（２−クロロフェニル）−３−（４−ヨード
フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−３−ブテン−２−オール 製造例20（ｖ）と同様な方法で、（iv）部の生成物か
ら表題化合物を無色固体として製造した。融点128〜130
℃。
元素分析％： 実測値： C,47.89;H,3.16;N,9.23; C18H15ClIN3O 理論値： C,47.84;H,3.33;N,9.30. 製造例36 ２−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヨードフェ
ニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３
−ブテン−２−オール （ｉ）２−（２−フルオロフェニル）−１−（４−ヨー
ドフェニル）エタノン 製造例20（ｉ）と同様な方法で、臭化２−フルオロベ
ンジルおよびO,N−ジメチル−４−ヨードベンゼンヒド
ロキサム酸（製造例30参照）から上記生成物を無色固体
として製造した。融点112〜114℃。
元素分析％： 実測値： C,49.91;H,2.98; C14H10FIO 理論値： C,49.56;H,2.95. （ii）２−（２−フルオロフェニル）−１−（４−ヨー
ドフェニル）プロプ−２−エノン 製造例20（ii）と同様な方法で、（ｉ）部の生成物を
用いて表題化合物を無色固体として製造した。融点92〜
93℃。
元素分析％： 実測値： C,51.64;H,2.73; C15H10FIO 理論値： C,51.28;H,2.85. （iii）２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ヨ
ードベンゾイル）オキシラン 製造例20（iii）と同様な方法で、（ii）部の生成物
から表題化合物を無色固体として製造した。
融点75〜76℃。
元素分析％： 実測値： C,49.11;H,2.77; C15H10FIO2 理論値： C,49.05;H,2.72. （iv）２−（２−フルオロフェニル）−２−（１−［４
−ヨードフェニル］エテニル）オキシラン 製造例20（iv）と同様な方法で、（iii）部の生成物
から表題化合物を無色の油として製造した。これを1H−
N.M.R.分析により解析した：1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝3.16（ABq,2H）,5.4
5（d,2H）,6.98（t,1H）,7.09（t,1H）,7.16（d,2H）,
7.23（m,1H）,7.45（m,1H）,7.60（d,2H）ppm. （ｖ）２−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヨー
ドフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−３−ブテン−２−オール 製造例20（ｖ）と同様な方法で、（iv）部の生成物か
ら表題化合物を無色固体として製造した。融点117〜118
℃。
元素分析％： 実測値： C,50.35;H,3.52;N,9.66; C18H15FIN3O 理論値： C,49.77;H,3.46;N,9.70.1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝4.58（d,1H）,4.96
（d,1H）,5.1（brs,1H）,5.24（d,2H）,6.90−7.05（m,
2H）,7.05（d,2H）,7.22（m,1H）,7.45（m,1H）,7.63
（d,2H）,7.80（s,1H）,7.82（s,1H）ppm. 製造例37〜39 製造例１または製造例12の方法で、表に詳述する下記
の化合物を製造した。
製造例40（製造例29の別法） １−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾール クロロメチルエチルエーテル（125g,1.3mol）を、1,
2,3−トリアゾール（91g,1.3mol）および炭酸カリウム
（183g,1.3mol）の、アセトン（1500ml）中における懸
濁液に、氷浴冷却しながら機械的撹拌下で1/2時間かけ
て滴加した。この混合物を室温にまで昇温させ、18時間
撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を水（1L）に
溶解した。水溶液をジクロロメタンで抽出し（300mlで
３回）、有機抽出液を合わせた。ジクロロメタン溶液を
ブラインで洗浄し（300mlで３回）、有機相を乾燥させ
（Na2SO4）、減圧下で蒸発させて、淡黄色の油を得た。
この油を減圧下で蒸留すると、まず２−エトキシメチ
ル−1,2,3−トリアゾール（57g,34％）が得られた。沸
点＜90℃（3mmHg）。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝1.17（t,3H）,3.60
（q,2H）,5.70（s,2H）,7.70（s,2H）ppm. 元素分析％： 実測値： C,47.36;H,7.23;N,32.62; C5H9N3O 理論値： C,47.19;H,7.14;N,33.05. さらに蒸留すると、表題化合物（73g,43％）が得られ
た。沸点92〜93℃（3mmHg）。1 H−N.M.R.（300MHz,CDCl3）：δ＝1.15（t,3H）,3.56
（q,2H）,5.70（s,2H）,7.77（s,1H）,7.79（s,1H）pp
m. 元素分析％： 実測値： C,46.30;H,7.52;N,33.29; C5H9N3O 理論値： C,47.19;H,7.14;N,33.05. 製造例41 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）−３−［４−（１−｛２−メトキ
シエトキシメチル｝−1,2,3−トリアゾール−５−イ
ル）フェニル］−３−ブテン−２−オール 製造例12の方法と同様にして、製造例42で得たトリア
ゾールを用いて下記の化合物を製造した：− 融点124〜127℃。
元素分析％： 実測値： C,59.79;H,4.86;N,17.14; C24H24F2N6O3 理論値： C,59.75;H,5.01;N,17.42. 製造例42 １−（２−メトキシエトキシメチル）−1,2,3−トリア
ゾール 製造例40と同様な方法で、1,2,3−トリアゾールおよ
び塩化２−メトキシエトキシメチルから表題化合物を無
色の油として製造した。これを解析した：1 H−N.M.R.分析 （300MHz,CDCl3）：δ＝3.31（s,3H）,3.46（m,2H）,3.
62（m,2H）,5.77（s,2H）,7.73（s,1H）,7.75（s,1H）p
pm. 製造例43 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［１−
ベンジル−1,2,3−トリアゾール−５−イル］フェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−
ブテン−２−オール 製造例12の方法と同様にして、１−ベンジル−1,2,3
−トリアゾールを用いて下記の化合物をラセミ体として
製造した。融点105〜108℃。
元素分析％： 実測値： C,66.69; H,4.59; N,17.56 C27H22F2N6O 理論値： C,66.93; H,4.58; N,17.35 製造例44 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［１−
｛２−ヒドロキシエトキシメチル｝−1,2,3−トリアゾ
ール−５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−３−ブテン−２−オール 製造例12の方法と同様にして、製造例45で得たトリア
ゾールを用いて下記の化合物を製造した：− この生成物は無色の油として単離され、これをNMRによ
り解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.6−3.8（m,4H）,4.64
（d,1H）,4.96（d,1H）,5.26（s,1H）,5.34（s,2H）,5.
74（s,1H）,5.78（s,1H）,7.4−7.55（m,5H）,7.7−7.8
（m,2H）,7.80（m,3H）ppm. 製造例45 １−ヒドロキシエトキシメチル−1,2,3−トリアゾール 1,2,3−トリアゾール−１−イルメトキシ酢酸メチル
（0.72g,4.2mmol,製造例46参照）の、テトラヒドロフラ
ン（10ml）中における溶液を、水素化アルミニウムリチ
ウム（0.16g,4.2mmol）の懸濁液に０℃で滴加した。こ
の混合物を一夜かけて室温にまで昇温させ、水（0.32m
l）、次いで水酸化ナトリウム水溶液（15％,0.32ml）お
よび水（1ml）の添加により反応停止した。さらに１時
間後に上澄液を濾取し、残渣をテトラヒドロフラン（10
ml）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリ
カ上でジクロロメタン／メタノール（19:1）により溶離
するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させ
て、表題化合物を油（0.30g,52％）として得た。これを
NMRにより解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.05（t,1H）,3.6−3.8
（m,4H）,5.80（s,2H）,7.78（s,2H）ppm. 製造例46 1,2,3−トリアゾール−１−イルメトキシ酢酸メチル 製造例40と同様な方法で、1,2,3−トリアゾールおよ
びクロロメトキシ酢酸メチルから表題化合物を無色の油
として製造した。これをNMRにより解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.76（s,3H）,4.16（s,
2H）,5.84（s,2H）,7.80（d,2H）ppm. 製造例47 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−プロパノイルフェニル）−１−（1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール N,O−ジメチル−４−（２−［2,4−ジフルオロフェニ
ル］−２−ヒドロキシ−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブト−３−イル）ベンゼンヒドロキサム酸
（2.70g,6.5mmol,製造例49参照）の、乾燥エーテル（10
0ml）中における溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却
し、エーテル中の臭化エチルマグネシウム溶液（1.0M,1
5ml,15mmol）で処理した。この溶液を室温で18時間撹拌
し、飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）で反応停止し、
層を分離した。水相を酢酸エチル（100ml）で抽出し、
有機層を合わせて乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発さ
せた。残渣をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサン（1:1,1:
0）により濃度勾配溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。目的生成物を含有する画分を合
わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物（0.5g,20％）
を無色固体として得た。融点171〜172℃。
元素分析％： 実測値： C,65.04;H,5.63;N,10.88 C21H21F2N3O2 理論値： C,64.45;H,5.45;,N,10.91 製造例48 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−アセチルフェニル）−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール 製造例47と同様な方法で、臭化メチルマグネシウムを
用いて表題化合物を無色固体として製造した。融点172
〜173℃。
元素分析％： 実測値： C,64.43;H,5.09;N,11.31 C20H19F2N3O2 理論値： C,64.69;H,5.12;N,11.32 製造例49 N,O−ジメチル−４−（２−［2,4−ジフルオロフェニ
ル］−２−ヒドロキシ−１−［1,2,4−トリアゾール−
１−イル］ブト−３−イル）ベンゼンヒドロキサム酸 N,O−ジメチル−４−（２−［2,4−ジフルオロフェニ
ル］−２−ヒドロキシ−１−［1,2,4−トリアゾール−
１−イル］−３−ブテン−３−イル）ベンゼンヒドロキ
サム酸（0.9g,2.2mmol,製造例50参照）、木炭上10％パ
ラジウム（0.2g）およびギ酸アンモニウム（0.68g,11mm
ol）の混合物をテトラヒドロフラン／エタノール（1:1,
40ml）溶液に懸濁し、３時間加熱還流した。冷却した懸
濁液を“アーボセル”で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（50ml）に溶解し、この溶液を飽
和炭酸ナトリウム溶液（20ml）およびブライン（20ml）
で洗浄し、次いで乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発さ
せた。残渣をシリカ上でジクロロメタン、次いでジクロ
ロメタン／メタノール（39:1）により濃度勾配溶離する
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。目的
生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させて、
表題化合物（0.5g,55％）を無色泡状物として得た。
元素分析％： 実測値： C,60.17;H,5.40;N,13.11 C21H22F2N4O3 理論値： C,60.57;H,5.32;N,13.45 製造例50 N,O−ジメチル−４−（２−［2,4−ジフルオロフェニ
ル］−２−ヒドロキシ−１−［1,2,4−トリアゾール−
１−イル］ブト−３−エン−３−イル）ベンゼンヒドロ
キサム酸 ４−（２−［2,4−ジフルオロフェニル］−２−ヒド
ロキシ−１−［1,2,4−トリアゾール−１−イル］−３
−ブテン−３−イル）安息香酸（1.0g,2.7mmol,製造例2
5（ｉ）参照）を製造例25（ii）の方法で酸塩化物に変
換した。この中間体を乾燥ジクロロメタン（40ml）に溶
解し、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン（0.31g,
3.0mmol）で処理した。この懸濁液を０℃に冷却し、ジ
クロロメタン中のトリエチルアミン溶液（0.75ml,5.4mm
ol）で処理した。この混合物を18時間かけて室温にまで
昇温させたのち、減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エ
チル（100ml）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液（30m
lで３回）およびライン（3mlで３回）で洗浄した。有機
層を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣を
シリカ上でジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メ
タノール（24:1）により濃度勾配溶離するフラッシュク
ロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分
を合わせて減圧下で蒸発させて、表題化合物（0.5g,55
％）を無色泡状物として得た。融点154〜156℃。
元素分析％： 実測値： C,60.70;H,4.67;N,13.30 C21H20F2N4O3 理論値： C,60.86;H,4.86;N,13.52 製造例51 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［ピラ
ゾール−３−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オール （ｉ）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−
ヨードフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−３−ブテン−２−オール（4.0g,8.8mmol,製造
例20参照）、3,3−ジエチルオキシプロプ−１−イン
（1.52ml,10.6mmol）、ヨウ化銅（II）（0.02g）および
二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.
12g）の、トリエチルアミン（40ml）およびテトラヒド
ロフラン（13ml）中における混合物を、室温で18時間撹
拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン
（50ml）と水（50ml）の間で分配した。有機相を乾燥さ
せ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上で
酢酸エチルにより溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ー処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧
下で蒸発させて、２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（４−［3,3−ジエトキシプロプ−１−イン−１−
イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−３−ブテン−２−オールを黄色のガム（2.4g,6
0％）として得た。シクロヘキサンで摩砕処理すると灰
白色固体が得られ、これをNMRにより解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.28（t,6H）,3.67（q,
2H）,3.83（q,2H）,4.56（d,1H）,4.94（d,1H）,5.16
（s,1H）,5.30（d,2H）,5.50（s,1H）,6.6−６−８（m,
2H）,7.23（d,2H）,7.39（d,2H）,7.45（m,1H）,7.82
（s,2H）ppm. （ii）（ｉ）で得た生成物（2.4g,5.3mmol）をジオキサ
ン（30ml）に溶解し、希塩酸（2M,6.6ml）で滴下処理し
た。この混合物を室温で３時間撹拌したのち、ヒドラジ
ン水化物（98％,0.31ml,6.3mmol）を添加し、室温で一
夜撹拌を続けた。溶剤を減圧下で除去し、残渣を水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にしたのち、ジクロロメタンで
抽出した（50mlで２回）。有機抽出液を合わせて乾燥さ
せ（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、黄色のガムを得
た。残渣をシリカ上でヘキサン／酢酸エチル（1:3,0:
1）、次いで酢酸エチル／メタノール（9:1）により濃度
勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィー処理した。
目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下で蒸発させ
て、２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ピ
ラゾール−３−イルフェニル）−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オール（0.6g,2
9％）を黄色固体として得た。融点182〜184℃。
元素分析％： 実測値： C,64.51;H,4.39;N,17.81 C21H17F2N5O 理論値： C,64.12;H,4.35; N,17.80 製造例52 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオ
ロ−４−［１−エトキシメチル−1,2,3−トリアゾール
−５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−３−ブテン−２−オール （ｉ）N,O−ジメチル−２−フルオロ−４−ヨードベン
ゼンヒドロキサム酸 この生成物は２−フルオロ−４−ヨード安息香酸（欧
州特許出願公開第Ａ−0327190号）および塩酸N,O−ジメ
チルヒドロキシルアミンあら、製造例30と同様な方法で
黄色の油として製造された。沸点120〜122℃（0.5mmH
g）。これをNMRにより解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.44（s,3H）,3.53（s,
3H）,7.14（t,1H）,7.51（d,1H）,7.56（dd,1H）ppm. （ii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（２−
フルオロ−４−ヨード）フェニルエタノン 製造例20（ｉ）と同様な方法で、（ｉ）部の生成物を
用いて表題化合物を無色固体として製造した。融点81〜
82℃。
元素分析％： 実測値： C,44.96;H,2.28; C14H8F3IO 理論値： C,44.71;H,2.14; （iii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（２−
フルオロ−４−ヨードフェニル）プロプ−２−エノン 製造例20（ii）と同様な方法で、（ii）部の生成部を
用いて表題化合物の無色の油として製造した。これをNM
Rにより解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝6.04（s,1H）,6.15（s,
1H）,6.8−6.95（m,2H）,7.40（m,1H）,7.46（t,1H）,
7.51（dd,1H）,7.63（dd,1H）ppm. （iv）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（２−
フルオロ−４−ヨードベンゾイル）オキシラン 製造例20（iii）と同様な方法で、（iii）部の生成物
を用いて表題化合物を無色の油として製造した。これを
NMRにより解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.30（d,1H）,3.80（d,
1H）,6.80（m,1H）,6.92（m,1H）,7.4−7.5（m,3H）,7.
57（dd,1H）ppm. （ｖ）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（１−
［２−フルオロ−４−ヨードフェニル］エテニル）オキ
シラン 製造例20（iv）と同様な方法で、（iv）部の生成物を
用いて表題化合物を無色の油として製造した。これをNM
Rにより解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.07（d,1H）,3.19（d,
1H）,5.40（s,1H）,5.51（s,1H）,6.74（m,1H）,6.83
（m,1H）,7.00（t,1H）7.30−7.45（m,3H）ppm. （vi）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−
フルオロ−４−ヨードフェニル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オール 製造例20（ｖ）と同様な方法で、（ｖ）部の生成物を
用いて表題化合物を無色固体として製造した。融点136
〜138℃。これをNMRにより解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝4.54（d,1H）,5.08（d,
1H）,5.18（s,1H）,5.28（s,1H）,5.53（s,1H）,6.70
（m,2H）,6.80（t,1H）,7.42（td,2H）,7.49（m,1H）,
7.81（s,1H）,7.95（s,1H）ppm. （vii）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−
フルオロ−４−［１−エトキシメチル−1,2,3−トリア
ゾール−５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オール 製造例12と同様な方法で、（vi）部の生成物を用いて
表題化合物を無色の油として製造した。これをNMRによ
り解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.21（t,3H）,3.73（q,
2H）,4.60（d,1H）,5.08（d,1H）,5.30（s,1H）,5.36
（s,1H）,5.56（s,1H）,5.65（s,2H）,6.6−6.8（m,2
H）,7.10（t,1H）,7.3−7.6（m,3H）,7.64（td,1H）,7.
73（s,1H）,7.79（s,1H）,7.98（s,1H）ppm. 製造例53〜58 以下の化合物は、製造例12と同様な方法で（2R）−２
−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨードフ
ェニル）−１−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−３−ブテン−２−オールから製造された。ただし
製造例59では（2RS）出発物質および適切な１−置換複
素環化合物を用いた。
製造例541 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝.1.41（t,3H）,4.16（q,2
H）,4.63（d,1H）,4.97（d,1H）,5.14（s,1H）,5.32
（d,2H）,6.26（s,1H）,6.69−6.79（m,2H）,7.32（d,2
H）,7.38（d,2H）,7.47−7.55（m,2H）,7.81（s,1H）,
7.84（s,1H）ppm. 製造例551 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝.1.46（d,3H）,1.48（d,3
H）,4.53（m,1H）,4.63（d,1H）,4.97（d,1H）,5.12
（s,1H）,5.32（d,2H）,6.22（s,1H）,6.73−6.79（m,2
H）,7.27−7.55（m,6H）,7.81（s,1H）,7.84（s,1H）,p
pm. 製造例561 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝.3.99（s,3H）,4.62（d,1
H）,4.97（d,1H）,5.25（s,1H）,5.29（s,1H）,5.35
（s,1H）,6.71−6.77（m,2H）,7.42−7.49（m,3H）,7.5
9−7.61（m,2H）,7.81（s,1H）,7.83（s,1H）,7.92（s,
1H）ppm. 製造例581 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝.4.60（d,1H）,4.95（d,1
H）,5.11（s,1H）,5.34（s,1H）,5.38（s,1H）,5.60
（s,2H）,6.65−6.80（m,2H）,7.14（m,1H）,7.3−7.55
（m,9H）,7.82（s,1H）,7.84（s,1H）ppm. 製造例591 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝3.61（s,3H）,4.61（d,1
H）,4.96（d,1H）,5.12（s,1H）,5.30（s,2H）,6.7−6.
8（m,2H）,7.18−7.4（m,10H）,7.50（q,1H）,7.79（s,
1H）,7.83（s,1H）ppm. 製造例60 ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４−［１−
メチルイミダゾール−５−イル］フェニル）−１−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オ
ール 実施例35と同様な方法で、２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−３−（４−［１−メチル−２−フェニルチオ
イミダゾール−５−イル］フェニル）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オールか
ら表題化合物を無色泡状物として製造した。これを1H−
NMR分析により解析した：1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝3.68（s,3H）,4.54（d,1
H）,4.96（d,1H）,5.31（s,1H）,5.34（s,1H）,6.7−6.
85（m,2H）,7.12（s,1H）,7.28（s,1H）,7.34（d,2H）,
7.40（d,2H）,7.54（m,1H）,7.55（s,1H）,7.85（s,1
H）,7.88（s,1H）ppm. 製造例61 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−［１−トリフェニルメチル−４−ピラゾリ
ル］ピリジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール 実施例82と同様な方法で、４−ブロモ−１−トリフェ
ニルメチルピラゾールおよび（2R,3S/2S,3R）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（５−ブロモピリ
ジン−２−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オールから表題化合物を製造した。
表題化合物は無色固体として得られた。融点208〜209
℃。
元素分析％： 実測値： C,73.44;H,5.25;N,13.13 C29H32F2N6O 理論値： C,73.34;H,5.05;N,13.16 製造例62 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール ２−（１−ブロモエチル）−５−ブロモリジン（1.32
g,5mmol）および２−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−２′,4′−ジフルオロアセトフェノン（1.11g,5m
mol）の、THF（12ml）中における溶液を、THF（8ml）中
における亜鉛（0.85g,13mmol）の懸濁液に、室温で窒素
雰囲気下に滴加した。ヨウ素（0.25g,1mmol）を一度に
添加すると発熱反応が起きたが、これを調整しなかっ
た。反応混合物が室温に戻ったのち、これを酢酸（1m
l）および水（10ml）の添加により反応停止した。酢酸
エチル（30ml）および固体エチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム塩（3.72g,10mmol）を添加し、有機相を分離
し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させた。粗生成
物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲ
ル、1:1 EtOAc:ヘキサンで溶離）、ジエチルエーテル
で摩砕処理したのち、目的とする（2R,3S/2S,3R）ジア
ステレオマー（0.62g,31％）を得た。融点158〜161℃。
実測値:C,49.81;H,3.55;N,13.45;C17H15BrF2N4O 理論
値:C,49.90;H,3.69;N,13.69％． 部分1H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.08（d,3H）;4.0
5,4.78（AB系,2H）ppm. 上記カラムをさらに2:1 EtOAc:ヘキサンで溶離する
と、副量の（2R,3R/2S,3S）ジアステレオマーが得ら
れ、これを放置すると結晶化した（0.22g,11％）。融点
82〜83℃。実測値:C,49.96;H,3.54;N,13.70;C17H15BrF2
N4O 理論値:C,49.90;H,3.69;N,13.69％． 部分1H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.50（d,3H）;4.6
6,4.80（AB系,2H）ppm. 製造例63 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（５−ブロモピリド−２−イル）−１−（1,2,4
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（15.0
g,37mmol）を（−）−３−ブロモショウノウ−８−スル
ホン酸溶液［そのアンモニウム塩（24.0g,73mmol）か
ら、エタノール性（250ml）懸濁液をエタノール性HClで
処理し、次いで不溶性物質を濾過することにより製造］
で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、減圧
下で蒸発させた。残渣をアセトン（60ml）に溶解し、室
温で一夜撹拌して無色懸濁液を得た。固体を濾取し、ア
セトンから２回再結晶して、（2R,3S）−２−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−３−（５−ブロモピリド−２−イ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール（−）−３−ブロモショウノウ−８−スル
ホン酸塩（14.4g）を得た。この生成物の光学的純度
は、キラルセル（商標）ODカラムを用いて酢酸エチル／
ヘキサン（20:80）で溶離するHPLC分析により92％eeと
評価された。
この固体を水（100ml）に懸濁し、飽和炭酸ナトリウ
ム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（100mlで
３回）。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し（50ml
で３回）、乾燥させ（Na2SO4）、蒸発させて、無色の油
を得た。この油をエーテルに溶解し、蒸発させて、表題
化合物を泡状物（4.23g,理論収量の56％）として得た。
元素分析％： 実測値： C,49.61;H,3.28;N,13.46 C17H15F2N4O 理論値： C,49.90;H,3.69;N,13.69 製造例64 ２−（１−ブロモエチル）−５−ブロモピリジン ２−エチル−５−ブロモピリジン（1.86g,10mmol）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.78g,10mmol）の、1,2−
ジクロロエタン（20ml）中における溶液を還流させたの
ち、アゾイソブチロニトリル（AIBN）（20mg）を添加し
た。次いでこの溶液をさらに２時間還流した。冷却した
懸濁液を濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマド
グラフィーにより精製して（シリカゲル、1:1ジクロロ
メタン／ヘキサンで溶離）、目的生成物を淡黄色の油
（2.12g,80％）として得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.05（d,3H）;5.20（q,
1H）;7.35（d,1H）;7.8（d,1H）;8.6（d,1H）ppm. 製造例65 ２−エチル−５−ブロモピリジン エーテル中の臭化エチルマグネシウム溶液（100ml,3
M,0.3mol）を、THF（500ml）中における無水塩化亜鉛
（40.9g,0.3mol）の溶液（５℃に冷却）に窒素下で滴下
した。０℃で１時間撹拌したのち、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.0g,0.87mmo
l）を添加し、次いでTHF（200ml）中における2,5−ジブ
ロモピリジン（50g,0.21mol）の溶液を添加した。得ら
れた黄色懸濁液を室温で一夜撹拌し、水（200ml）の添
加により反応停止し、次いで真空中で蒸発させた。残渣
をエチレンジアミン四酢酸（200g）の、水（1000ml）お
よびジクロロメタン（500ml）中における懸濁液で処理
した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（500m
l）で再抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ（MgS
O4）、溶剤を真空中で蒸発させ、残渣を蒸留して（123
〜124℃、60mmHg）、目的生成物を無色の油（28.8g,76
％）として得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.30（t,3H）;2.80（q,
2H）;7.10（d,1H）;7.7（dd,1H）;8.6（d,1H）ppm. 製造例66 １−エトキシメチルピラゾール 製造例26と同様な方法で、表題化合物を無色の油とし
て得た。沸点100℃、15mmHg（Kugelrohr）。これを1H−
NMR分析により解析した：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.16（t,3H）;3.52（q,
2H）;5.43（s,2H）;6.33（t,1H）;7.58（m,2H）ppm. 製造例67 （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−
３−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシブロモ
ピリジン−５−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール （ｉ）１−（２−クロロピリジン−５−イル）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エノン 製造例20（ii）の記載と同様な方法で、製造例22（i
i）部の生成物から表題化合物を無色固体として製造し
た。融点111〜112℃。これを1H−NMR分析により解析し
た：1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝5.95（s,1H）,6.20（s,1
H）,6.80（m,1H）,6.90（m,1H）,7.40（q,1H）,7.45
（d,1H）,8.10（dd,1H）,8.80（s,1H）ppm. （ii）２−（２−クロロピリジン−５−カルボニル）−
２−（2,4−ジフルオロフェニル）オキシラン 製造例20（iii）の記載と同様な方法で、（ｉ）部の
生成物から表題化合物を黄色の油として製造した。これ
を1H−NMR分析により解析した：1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝3.25（d,1H）,3.40（d,1
H）,6.80（m,1H）,6.95（m,1H）,7.40（d,1H）,7.45
（q,1H）,8.25（dd,1H）,9.00（s,1H）ppm. （iii）２−（２−クロロピリジン−５−イル）エテニ
ル−２−（2,4−ジフルオロフェニル）オキシラン 製造例20（iv）の記載と同様な方法で、（ii）部の生
成物から表題化合物を黄色の油として製造した。これを
1H−NMR分析により解析した：1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝3.15（q,2H）,5.50（d,2
H）,6.70（m,1H）,6.90（m,1H）,7.25（d,1H）,7.40
（q,1H）,7.70（d,1H）,8.40（s,1H）ppm. （iv）（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（２−クロロピリジン−５−イル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２
−オール 製造例20（ｖ）の記載と同様な方法で、（iii）部の
生成物から表題化合物を無色固体として製造した。融点
116〜119℃。これを1H−NMR分析により解析した：1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝4.60（d,1H）,5.00（d,1
H）,5.35（s,1H）,5.40（d,2H）,6.65−6.80（m,2H）,
7.20（d,1H）,7.40（q,1H）,7.60（dd,1H）,7.80（s,1
H）,7.85（s,1H）,8.20（s,1H）ppm. （ｖ）（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２
−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（２−クロロピリジン−５−イル）−１−（1,2,
4−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オー
ル（10.27g,28mmol）の、メタノール（20ml）中におけ
る溶液を、ナトリウムメトキシド溶液［ナトリウム（1.
3g,56mmol）とメタノール（30ml）から］で処理し、こ
の溶液を18時間加熱還流した。ナトリウムメトキシド溶
液のバッチ（3.25gを２回，合計0.28molのナトリウムか
ら）を、４日間にわたって還流下に追加した。この混合
物を水（100ml）で希釈し、減圧下で蒸発させた。残渣
を水（100ml）とジクロロメタン（100ml）の間で分配し
た。有機相を水（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→98:2）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧下
で蒸発させて、黄色の油（10.15g,定量的）を得た。こ
れは1H−NMR分析により、生成物：出発物質の93:7混合
物であると解析された。1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝3.90（s,3H）,4.60（d,1
H）,5.00（d,1H）,5.27（s,1H）,5.30（d,2H）,6.60
（d,1H）,6.65−6.80（m,2H）,7.45（q,1H）,7.55（dd,
1H）,7.80（s,1H）,7.85（s,1H）,8.05（d,1H）ppm. （vi）（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル 実施例１の記載と同様な方法で、（ｖ）部の生成物か
ら表題化合物を無色固体として製造した。融点94〜96
℃。これを1H−NMR分析により解析した：1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝1.10（d,3H）,3.30（q,1
H）,3.85（d,1H）,3.95（s,3H）,4.80（d,1H）,4.90
（s,1H）,6.70（m,2H）,6.80（d,1H）,7.45（q,1H）,7.
74（s,1H）,7.76（s,1H）,7.85（dd,1H）,8,20（d,1H）
ppm. （vii）（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−３−（２−ヒドロキシピリジン−５−イル）−
１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−１−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
（7.06g,19.6mmol）の、エタノール（50ml）中における
溶液を希塩酸（2M,20ml）で処理し、混合物を84時間加
熱還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で摩
砕処理して、表題化合物を無色固体（4.05g,60％）とし
て得た。融点213〜214℃。これを1H−NMR分析により解
析した：1 H−NMR（300MHz.DMSO）δ＝0.90（d,3H）,3.30（q,1
H）,4.10（d,1H）,4.80（d,1H）,5.55（s,1H）,6.30
（d,1H）,6.85（m,1H）,7.10（m,1H）,7.20（q,1H）,7.
25（d,1H）,7.45（dd,1H）,7.60（s,1H）,8.15（s,1
H）,11.50（br.s,1H）ppm. （viii）（2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−３−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シピリジン−５−イル）−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール （2R,3S/2S,3R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（２−ヒドロキシピリジン−５−イル）−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル（2.0g,5.8mmol）の、ピリジン（15ml）中における懸
濁液を、０℃において無水トリフルオロメタンスルホン
酸（2.14ml,11.6mmol）で処理した。この黄色溶液を０
℃で0.25時間撹拌し、一夜かけて室温にまで昇温させ
た。水（10ml）を添加し、混合物をジクロロメタン（50
ml）と飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機
相を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→98:2）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する純粋な画分を合わせて
減圧下で蒸発させて、無色の油を得た。これをエーテル
で摩砕処理して、表題化合物を固体（0.71g,26％）とし
て得た。融点172〜173℃。これを1H−NMR分析により解
析した。1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝1.15（d,3H）,3.40（q,1
H）,3.80（d,1H）,4.80（d,1H）,5.10（s,1H）,6.80
（m,2H）,7.20（d,1H）,7.45（q,1H）,7.74（s,1H）,7.
76（s,1H）,8.15（dd,1H）,8.40（d,1H）ppm. 製造例68 １−メチルピラゾール−５−イル−トリメチルスタンナ
ン ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M,9.75ml,24.4mmol）
を、THF（30ml）中における１−メチルピラゾール（2.0
g,24.4mmol）の溶液に−78℃で撹拌下に添加した。0.15
時間後にクロロトリメチルスタンナン（4.85g,24.4mmo
l）の溶液を滴加し、この混合物を室温にまで昇温させ
た。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル（50m
l）と水（50ml）の間で分配した。エーテル層を乾燥さ
せ（MgSO4）、蒸発させて、表題化合物を無色の油（6.0
g,定量的）として得た。これを1H−NMR分析により解析
した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝0.35（s,9H）;3.95（K
s,3H）,6.30（s,1H）;7.50（s,1H）ppm. 製造例69 （2R,3S）Ｎ−メチル−４−｛２−［2,4−ジフルオロフ
ェニル］−２−ヒドロキシ−１−［1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル］ブト−３−イル｝ベンゾイルチオセミカ
ルバジド 固体イソチオシアン酸メチル（0.38g,5.2mmol）を、
（2R,3S）Ｎ−メチル−４−｛２−［2,4−ジフルオロフ
ェニル］−２−ヒドロキシ−１−［1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル］ブト−３−イル｝ベンゾイルヒドラジド
（2.0g,5.2mmol,製造例20の生成物から製造例23の方法
で製造）の、エタノール（20ml）中における溶液に添加
した。この混合物を一夜加熱還流し、減圧下で蒸発乾固
した。残渣を酢酸エチル（150ml）と飽和炭酸水素ナト
リウム（35ml）の間で分配した。水相を酢酸エチル（50
ml）で抽出し、次いでジクロロメタン／メタノール（9
5:5）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（40m
l）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、次いで減圧下で蒸
発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（98:2
→92:8）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処
理した。目的生成物を含有する純粋な画分を合わせて減
圧下で蒸発させて、無色の油を得た。これをエーテルで
摩砕処理して、表題化合物を固体（2.1g,85％）として
得た。融点172〜173℃。これを1H−NMR分析により解析
した。1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝0.9（d,3H）,2.8（d,1
H）,3.2（q,1H）,3.6（d,1H）,4.6（d,1H）,4.8（s,1
H）,5.1（s,1H）,6.5（m,2H）,7.2（m,2H）,7.3（d,2
H）,7.4（s,1H）,7.7（m,3H）,8.7（br.s,1H）,9.8（b
r.s,1H）ppm 製造例70 （2R,3S）２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−（４
−［３−メチル−５−トリメチルシリルピラゾール−４
−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール （ｉ）（2R.E/Z）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−［２−シアノ−１−プロペニル］フェニ
ル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−３−
ブテン−２−オール （2R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ヨードフェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−３−ブテン−２−オール［2.0g,4.4mmo
l,実施例66（ｉ）部］、酢酸パラジウム（0.05g）、ト
リエチルアミン（1.0ml）およびトリ（ｏ−トリル）ホ
スフィン（0.14g）の、アセトニトリル（50ml）中にお
ける懸濁液を、メタクリロニトリル（0.74ml,8.8mmol）
で処理し、この混合物を70時間加熱還流した。同じ量の
各試薬を添加し、混合物を再び３時間還流させた。混合
物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（30ml）と飽
和炭酸水素ナトリウム（20ml）の間で分配した。有機相
をブライン（30ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減
圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（98:2
→92:8）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー処
理した。目的生成物を含有する純粋な画分を合わせて減
圧下で蒸発させて、無色固体（1.3g,75％）を得た。こ
れを質量分析により解析した。m/z＝393 （ii）（2R）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３
−（４−［３−メチル−５−トリメチルシリルピラゾー
ル−４−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）−３−ブテン−２−オール ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M,4.0ml,10mmol）をT
HF（20ml）中におけるトリメチルシリルジアゾメタン
（ヘキサン中2.0M,5.0ml,10mmol）の溶液に78℃で滴加
した。0.5時間撹拌したのち、（2R）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−３−（４−［２−シアノ−１−プロ
ペニル］フェニル）−１−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）−３−ブテン−２−オール（1.3g,3.3mmol）の
溶液を滴加して、褐色の溶液を得た。これを一夜かけて
室温にまで昇温させた。この混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液（20ml）で反応停止し、ジクロロメタン（30m
l）で抽出した。有機相を水（30ml）、ブライン（15m
l）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させ
た。
残渣をシリカ上でジクロロメタン／メタノール（100:
0→98:2）により濃度勾配溶離するクロマトグラフィー
処理した。目的生成物を含有する純粋な画分を合わせて
減圧下で蒸発させて、無色固体（0.65g,41％）を得た。
これは1H−NMR分析により互変異性体の2:1混合物と解明
された。1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝0.05（s,6H）,0.20（s,3
H）,2.16（s,2H）,3.94（s,1H）,4.52（d,0.3H）,4.62
（d,0.7H）,4.87（d,0.3H）,4.93（d,0.7H）,4.97（br.
s,0.3H）,5.13（br.s,0.7H）,5.15（s,0.7H）,5.20（s,
0.3H）,5.30（s,2H）,6.55−6.7（m,2H）,7.10（d,1.4
H）,7.14（d,0.6H）,7.22（d,1.4H）,7.42（m,1H）,7.7
5（s,0.7H）,7.78（s,1.3H）ppm. （iii）（2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−３−（４−［３−メチル−５−トリメチルシリルピラ
ゾール−４−イル］フェニル）−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル］ブタン−２−オール 実施例１の記載と同様な方法で、（ii）部の生成物か
ら表題化合物を淡黄色固体として製造した。これを1H−
NMR分析により解明した。1 H−NMR（300MHz.CDCl3）δ＝0.15（s,9H）,2.25（s,3
H）,3.35（q,1H）,3.87（d,1H）,4.80（br.s,1H）,4.87
（d,1H）,6.75（m,2H）,7.22（d,2H）,7.4−7.5（m,3
H）,7.72（s,1H）,7.78（s,1H）ppm. 製造例71 （２−ブロモエチル）−５−（1,2,3−トリアゾール−
２−イル）ピリジン （ｉ）２−エチル−５−（1,2,3−トリアゾール−２−
イル）ピリジン 製造例１と同様な方法で、５−ブロモ−２−エチルピ
リジン（製造例65）および1,2,3−トリアゾールから表
題化合物を製造した。このレジオ異性体生成物をシリカ
上で酢酸エチル／ヘキサン（1:1→1:0）により濃度勾配
溶離するクロマトグラフィーによって分離した。表題化
合物を含有する画分が最初に溶出し、これらを合わせて
減圧下で蒸発させると油が得られ、これを蒸留した。沸
点135℃、0.05mmHg（Kugelrohr）。
（ii）（２−ブロモエチル）−５−（1,2,3−トリアゾ
ール−２−イル）ピリジン 製造例64の方法で、1,1,1−トリクロロエタン（ゲン
クレン、Genklene）を溶剤として用い、表題化合物を無
色固体として製造した。融点72〜73℃。
元素分析％： 実測値： C,42.85;H,3.68;N,22.70 C9H9BrN4 理論値： C,42.71;H,3.58;N,22.14 薬理学的データ 免疫正常マウスにおける急性全身性カンジダ症 マウスに全身性感染症を起こさせるためにカンジダ・
アルビカンスを静脈内感染させた（非処置対照動物はす
べて感染の２日後に死んだ）。化合物の有効性を経口投
与後（0.1〜5mg/kg、感染の１、４および24時間後）の
生存率に基づいて評価し、感染の２日後に50％の動物を
保護していた用量として測定した。
結果：− 化合物、実施例番号 PD50（mg/kg） 3 0.32 4 0.10 6 0.04 15（2R,3S/2S,3R形） 0.56 36 0.18 38 0.10 安全性データ これらの化合物は不都合な毒性を示さないことが認め
られた。たとえばラットにおける７日間の毒性試験（80
mg/kg、経口、毎日）で実施例３および15の生成物（2R,
3S/2S,3Rジアステレオマー）は不都合な作用を示さなか
った。
これらの化合物は植物抗真菌薬としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレイ，マイケル・ジョナサン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ内 (72)発明者 マーチントン，アラン・パトリック イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ内 (72)発明者 リチャードソン，ケネス イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ内 (72)発明者 スティーヴンソン，ピーター・トーマス イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ内 (72)発明者 ホイットル，ピーター・ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ内 (56)参考文献 特開 平８−53426（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−60975（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−211078（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−25766（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−502022（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 249/08 A61K 31/4196 A61P 31/10 C07D 403/10 C07D 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式の化合物： またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類： ［式中、 Arは、ハロおよびCF3からそれぞれ独立して選択される
    １〜３個の置換基で置換されたフェニル基であり； Ｘは、次式の基： であり、 “Het"は、（ａ）非置換1,2,3−トリアゾール−１−イ
    ル基、（ｂ）非置換1,2,4−トリアゾール−１−イルま
    たは−４−イル基、（ｃ）隣接フェニル基に炭素原子に
    より結合し、所望により窒素原子においてC1〜C4アルキ
    ルまたは（C1〜C4アルコキシ）メチルで置換された1,2,
    3−または1,2,4−トリアゾール基、（ｄ）非置換イミダ
    ゾール−１−イル基、（ｅ）非置換ピラゾール−３−イ
    ル基、非置換ピラゾール−４−イル基または１−メチル
    ピラゾール−５−イル基、および（ｆ）イミダゾール−
    ４−イルまたは１−メチルイミダゾール−５−イル基か
    ら選択される基である〕。
  2. 【請求項２】Arが、ハロおよびCF3からそれぞれ独立し
    て選択される１または２個の置換基で置換されたフェニ
    ル基である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Arが、Ｆ、ClおよびBrからそれぞれ独立し
    て選択される１または２個の置換基で置換されたフェニ
    ル基である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Arが2,4−ジフルオロフェニル、２−クロ
    ロフェニルまたは２−フルオロフェニルである、請求項
    ３記載の化合物。
  5. 【請求項５】以下のものから選択される、請求項１記載
    の化合物： （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
    （４−［イミダゾール−１−イル］フェニル）−１−
    （1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
    ル、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
    （４−［1,2,3−トリアゾール−１−イル］フェニル）
    −１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
    −オール、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
    （４−［1,2,3−トリアゾール−４−イル］フェニル）
    −１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
    −オール、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
    （４−［1,2,4−トリアゾール−１−イル］フェニル）
    −１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
    −オール、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
    （４−［1,2,4−トリアゾール−３−イル］フェニル）
    −１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
    −オール、 （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
    （４−［1,2,4−トリアゾール−４−イル］フェニル）
    −１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
    −オール、および （2R,3S）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−３−
    （４−［１−メチルピラゾール−５−イル］フェニル）
    −１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
    −オール。
  6. 【請求項６】次式の化合物： （式中、Arは請求項１に定めたものであり、Ｘは請求項
    １に定めたものであり、ただし“Het"は炭素原子により
    隣接フェニル基に結合している）。
  7. 【請求項７】次式の化合物： （式中、Arは請求項１に定めたものであり、ＲはＨまた
    はC1〜C4アルキルである）。
  8. 【請求項８】請求項１〜５のいずれか１項記載の式
    （Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容しうる
    塩、ならびに薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリ
    ヤーを含む薬剤組成物。
  9. 【請求項９】式（Ｉ）の化合物がシクロデキストリンと
    複合体形成している、請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】シクロデキストリンがβ−シクロデキス
    トリンのヒドロキシアルキルまたはスルホアルキル誘導
    体である、請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】真菌感染症の処置に用いるための請求項
    ８〜11のいずれか１項記載の組成物。
  12. 【請求項１２】真菌感染症の処置に用いる医薬の製造の
    ための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の
    化合物またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩の使用。
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