JPH08506821A - ヘリコバクターにより惹起された疾病を処置するための置換アゾロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヘリコバクター（Hericobacter）関連の疾病の処置のための薬剤の製造のための、式（Ｉ） 式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ又はジフルオロメチルオキシであり；ＺはＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨであり；そしてＡｒは、場合によっては、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリＣ_1-4アルキルシリルオキシ、ニトロ、アミノ及びシアノから選ばれる３個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、あるいはヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシで置換されているピリジニルであり；そして は（a-7）の基である

Description

【発明の詳細な説明】ヘリコバクターにより惹起された疾病を処置するための置換アゾロン誘導体 本発明は、強力な抗ヘリコバクター（Helicobacter）剤でありそしてヘリコバ クター・ピロリ（Helicobacter pylori）及び関連の菌種の根絶における単独治 療に使用することができる、置換アゾロン誘導体に関する。 米国特許第4,791,111号明細書は［［4-［4-（4-フェニル-1-ピペラジニル）フ ェノキシメチル］-1,3-ジオキソラン-2-イル］メチル］-1H-イミダゾール及びIH -1,2,4-トリアゾールの製造における中間体である4-（4-フェニル-1-ピペラジニ ル）フェノール類について公表している。米国特許第4,931,444号には、5-リポ キシゲナーゼ阻害作用をもつ4-（4-フェニル-1-ピペラジニル）フェノール類に ついて記載されている。本発明の化合物はそれらの有用な抗ヘリコバクター活性 の点で前記の化合物と異なっている。 胃腸管の疾患は広域にはびこっている。現代医学はまだそれらの多くを、特に ヘリコバクター菌の胃粘膜中の存在に関連した疾患、例えば慢性胃炎、十二指腸 潰瘍及び再発性十二指腸潰瘍、を治癒させることができない。ヘリコバクターの 根絶における、２種の抗生物質の別々の投与からなる二剤併用治療は、以下の理 由：低い根絶率、多種の副作用及びヘリコバクターによる耐性の出現、のうちの １種以上の理由のために、今日まで満足なものでなかった。２種の抗生物質及び １種類のビスマス化合物の投与からなる三剤併用治療が有効であることが示され たが、患 者に対して負担が大きく、そして又副作用により複雑化される。 本発明は、ヘリコバクター（Helicobacter）関連の疾病の処置用の薬剤製造の ための、式 式中、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり； Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1ー4アルキルオ キシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ又はジフル オロメチルオキシであり； ＺはＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨであり；そして Ａｒは、場合によっては、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ 、ハロ、トリフルオロメチル、トリＣ_1ー4アルキルシリルオキシ、ニトロ、アミ ノ及びシアノから選ばれる３個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、 あるいはヒドロキシ又はＣ_1ー4アルキルオキシで置換されているピリジニルであ り；そして の基である の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩、及びその立体化学異性体形の使用 に関する。 本発明は又、ヘリコバクター関連疾患に悩む患者を処置する方法に関するもの であり、前記方法は、前記患者に、有効な抗ヘリコバクター作用を示す量の、式 （Ｉ）の化合物を投与することからなる。 更に、本発明は薬学的に許容性のあるデリバリー担体及び、活性成分として有 効量の、式（Ｉ） 義されたとおりであるが、 には、Ａｒが4-ヒドロキシフェニル、3-Ｃ_1ー4アルキル-4-ヒドロキシフェニル、 又は3,5-ジＣ_1-4アルキル-4-ヒドロキシフェニル以外のものである をもつ化合物、薬学的に許容性のあるその酸付加塩又はその立体化学異性体形を 含んでなる、薬学的組成物に関する。 本発明は又、式（Ｉ） 義されたとおりであるが、 には、Ａｒが4-ヒドロキシフェニル、3-Ｃ_1ー4アルキル-4-ヒドロキシフェニル、 3,5-ジＣ_1ー4アルキル-4-ヒドロキシフェニル又は4-メトキ シフェニル以外のものである をもつ化合物、薬学的に受容されるその酸付加塩又はその立体化学異性体形に関 する。 前述の定義で使用されたハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表し； Ｃ_1ー4アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1 -メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルのような、１から ４個の炭素原子をもつ、直鎖状の及び分枝されている飽和炭化水素の基を表す。 前述で使用された薬学的に許容される酸付加塩の語は、式（Ｉ）の化合物が生 成することができる、非毒性の、治療的に活性な酸付加塩形態を表す。塩基性を もつ式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態を、常法により適量の適切な酸で処理す ることにより、対応する、治療的に活性な、非毒性の酸付加塩に転化することが できる。適切な酸の例には、ハロゲン化水素酸（すなわち、塩酸、臭化水素酸等 ）、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸；又は、例えば酢酸、プロパン酸、ヒ ドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、エタンジオン酸 、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Z）-2-ブテンジオン酸、（E）-2-ブテ ンジオン酸、2-ヒドロキシブタンジオン酸、2,3-ジヒドロキシブタンジオン酸、 2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスル ホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンス ルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸等のよ うな有機酸がある。薬学的に許容される酸付加塩の語は又、式（Ｉ）の化合物が 生成することができる溶媒和物、例えば水和物、アルコラート等を含んでなる。 前記で使用されたような立体化学的異性体形態の語は、式（Ｉ）の化合物がも つことができる異なった異性体ならびに立体配座形態を表す。特に記述もしくは 明示されない時は、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的及び立体配座異 性体形態の混合物を表し、従って前記の混合物は基本的分子構造のすべてのジア ステレオマー、エナンチオマー及び／又は配座異性体を含む。式（Ｉ）の化合物 のすべての立体化学的異性体形態が、純粋な形態でもあるいはそれぞれの混合物 中でも、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。各々のキラル中心 の絶対配置はＲ及びＳの立体化学記号により示すことができる。 本発明のいくつかの化合物は異なった互変異性体形態で存在することができ、 そしてすべてのこのような互変異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが 意図されている。 具体的な化合物は、式（Ｉ） 式中、 Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ独立して水素又はハロであり、そして Ａｒが、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルキルオキシから選ばれる３ 個までの置換基で置換されているフェニル、あるいはヒドロキシ又はＣ_1ー4アル キルオキシで置換されているピリジニルである の化合物である。 興味深い化合物の第１の群は、式（Ｉ） 式中、 Ａｒが式 ここで、 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ独立してヒドロキシ又はＣ_1-4 アルキルオキシであり；そしてＲ⁸及びＲ⁹はＣ_1-4アルキルである の基である のこれらの化合物である。 興味深い化合物の第２の群は、式（Ｉ）（式中、ＸがＮである）のこれらの化 合物である。 -1）、（a-2）又は（a-3）の基である］のこれらの化合物である。 興味深い化合物の第４の群は、式（Ｉ）（式中、ＹがＮであり、そしてＲ¹が 水素である）のこれらの化合物である。 興味深い化合物の第５の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ²がエチルであり、そして Ｒ³が水素である）のこれらの化合物である。 興味深い化合物の第６の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁴がパラ位置で置換されて いるハロであり、そしてＲ⁵が水素である）のこれらの化合物である。 好適な化合物は式（Ｉ） 式中、Ｒ²がＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁴がパラ位置で置換されているハロであ り；そして Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が水素である のこれらの化合物である。 より興味深い化合物は、Ａｒがヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ジメ トキシフェニル、Ｃ_1ー4アルキルフェニル、ジＣ_1ー4アルキルフェ 又は（a-3）の基である、これらの好適な化合物である。 最も好適な化合物は、 ［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（4-メトキシ フェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン ； 2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3-ヒドロ キシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3- オン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［ 6-［4-（3-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4- トリアゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［ 4-［4-（6-メトキシ-3-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-ト リアゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3-メトキシフェニル）- 1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オ ン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒドロ- 4-［6-［4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2, 4-トリアゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3,4-ジメトキシフェニ ル）-1-ピペリジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール- 3-オン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒドロ-4［4 -［4-（6-メトキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-ト リアゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-4-［6-［4-（3,4- ジメトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2 ,4-トリアゾール-3-オン；及び 2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3,4-ジメトキシフェニ ル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール- 3-オン、 薬学的に許容性のあるそれらの酸付加塩及びそれらの立体化学異性体形態である 。 本発明の式（Ｉ）の化合物のような化合物の製造方法は、米国特許第4,791,11 1号及び同第4,931,444号明細書に記載されている。 具体的には、式（Ｉ）の化合物は式（II）の中間体を式（III）の試薬によりＮ アルキル化することにより製造することができる。 （II）の（III）とのＮアルキル化反応は、適切な塩基の存在下で、適切な溶 媒中で試薬の混合物を撹拌及び加熱することにより都合よく実施することができ る。適切な溶媒は、例えば極性非プロトン性溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムア ミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン）;芳香族 溶媒（例えばベンゼン、メチルベンゼン）;エーテル（例えば1,1'-オキシビスエ タン、テトラヒドロフラン）;ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、ト リクロロメタン）;又はそれらの溶媒の混合物である。 適切な塩基は、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、アルカリ 金属及びアルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素塩（例えば炭酸ナトリウム又は炭 酸カリウム）;あるいは有機塩基（例えばトリエチルアミン等）である。 式（Ｉ）の化合物は又、官能基置換の常法によりたがいに転化されることがで きる。 例えば、ＺがＣ＝Ｏを表す、式（Ｉ）の化合物は、常法によりＺがＣＨＯＨを 表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。例えば、前記還元は、水、1-メ チルピロリジノン、アルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール）又はエー テル（例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン）;あるいはこれらの溶媒の 混合物中で、金属水素化物もしくは錯金属水素化物（例えばホウ水素化ナトリウ ム、シアノホウ水素化ナトリウム等）と反応させることにより都合よく実施する ことができる。 前記の還元は、代替的に、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中 でトリス（1-メチルエトキシ）-ヒドロホウ素化カリウムと反応させることによ り実施することができる。 更に、Ａｒが少なくとも１個のヒドロキシで置換されている式（Ｉ）の化合物 は、適切な脱アルキル化反応により、例えばトリフルオロ酢酸、あるいは具体的 には、濃厚ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、ヨー化水素酸）のような鉱 酸を使用して、場合によっては、臭化水素酸の飽和氷酢酸溶液；反応不活性溶媒 （例えば、ジクロロメタン）中のルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）と混合し て、対応するＣ_1-4アルキルオキシ誘導体から製造することができる。臭化水素 酸が使用される場合は、例えば亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素塩のような臭素 スカベンジャーの存在下で前記の脱アルキル化反応を実施するのが好都合であろ う。 反対に、Ａｒが少なくとも１個のＣ_1ー4アルキルオキシで置換されている式 （Ｉ）の化合物は、適切なアルキル化剤（例えば、硫酸ジメチル等）により、対 応するヒドロキシ誘導体をアルキル化することにより製造することができる。場 合によっては、該アルキル化は相間移動触媒反応の既知の条件を利用することに より実施することができる。該条件は、反応物を、適切な相間移動触媒（例えば 、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等）の存在下で、反応に不活性な溶媒（ 例えば、ジクロロメタン）中で、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）とと もに撹拌することを含んでなる。 Ａｒがヒドロキシ基で置換されている式（Ｉ）の化合物は、反応不活性の溶媒 （例えば、ピリジン、ジクロロメタン）中で、トリＣ_1ー4アルキル-Ｓｉ-Ｌ⁷［こ こで、Ｌ⁷は反応性の遊離基（例えば、ハロ）である］と反応させることにより 、対応するトリＣ_1-4アルキルシリルオキシ化合物に転化することができる。 反対に、ＡｒがトリＣ_1-4アルキルシリルオキシ基で置換されている 式（Ｉ）の化合物は、反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロ メタン）中で、（ｎ-Ｃ₄Ｈ₉）₄Ｎ⁺Ｆ^-のようなフッ化物と反応させることにより 、対応するヒドロキシ化合物に転化させることができる。 最後に、式（Ｉ）の化合物の純粋な異性体形態は常法の分離方法により混合物 から分離することができる。具体的にはエナンチオマーは適切に被覆されたセル ロース［例えばトリ（ジメチルカルバモイル）セルロース［キラルセル（Chiral cel）ＯＤ（商）］］等のようなキラール固定相を使用するカラムクロマトグラ フィーにより分離することができる。 すべての前記の及び以下の製造方法において、反応生成物は当該技術分野で一 般的に知られている方法により、反応混合物から単離され、そしてもし必要なら 、更に精製されることができる。 前記の製造方法におけるいくつかの中間体及び出発物質は既知の化合物であり 、前記のもしくは同様な化合物を製造する既知の方法により製造することができ る。 式（II）の中間体は、式（IV）の中間体を、式（Ｖ）の試薬もしくはその誘導 体とともに環化することにより製造することができる。 上記の環状化反応のための適切な反応不活性の溶媒は、例えば極性非プロトン 性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）又はア ルコール（例えば、エタノール、１−ブタノール等）である。 式（IV）の中間体は、反応不活性の溶媒（例えば、1,4-ジオキサン等）中で式 （VI）の中間体をヒドラジンもしくはその誘導体と反応させることにより製造す ることができる。 式（VI）の中間体は、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、N,N-ジメチルホ ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド）、芳香族溶媒（例えば、ピリジン）、 又はハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン等）、あるいはこれらの溶媒 の混合物のような反応不活性な溶媒中で、式（VII）の中間体をクロロギ酸フェ ニルと反応させることにより製造することができる。 式（VII）の中間体は常法により、式（VIII）の対応するニトロ化合物を還元 することにより製造することができる。 適切な既知の還元方法は例えば、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒ ドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド）中で、水素及び適切な触媒（例えば 、パラジウム−炭、ラネーニッケル等）の存在下での、場合によってはチオフェ ンの存在下での触媒水素化である。 代替的には、式（VII）の中間体は、反応不活性の溶媒（例えば、メタノール ）中で、触媒（例えば、ラネーニッケル）の存在下で、式（VIII）の化合物をヒ ドラジンもしくはその誘導体と反応させることにより製造することができる。 次の反応手順により、式（IX）の中間体もしくはその誘導体を反応させることに より製造することができる。 前記の式（Ｘ）の中間体の製造は、反応不活性の溶媒（例えば、1-プロパノー ル、メタノール又はそれらの混合物）中で、好適には塩基（例えば、ナトリウム メトキシド）の存在下で好都合に実施される。中間体（Ｘ）からの中間体（VII- a）の製造は塩基（例えば水酸化ナトリウム等）の存在下で実施することができ る。 式（VIII）の中間体は、反応不活性の溶媒［例えば、N,N-ジメチルアセトアミ ド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、ビス（2-メトキシエチ ル）エーテル、3-メトキシ-1-プロパノール等］中で、好適には塩基（例えば、 炭酸カリウム等）の存在下で、式（XI）の中間体を式（XII）（式中、Ｌはハロ のような、反応性の遊離基である）の試薬と反応させることにより製造すること ができる。 ＸがＮである、式（XI）の中間体［この中間体は式（XI-a）で表される］は、 反応不活性の溶媒（例えば、1-ブタノール、ヘキサノール等）中で、好適には塩 基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、場合によっては少量のヨウ化カリウム の存在下で、式（XIII）の中間体を、式（XIV）（ここでＬ^l及びＬ²はハロのよ うな反応性遊離基である）の試薬と反応させることにより製造することができる 。 場合によっては、前記反応はＮ保護されている中間体（XIV）（例えばそのト シル誘導体）を用いて実施することができる。中間体（XIII）との反応後、その 保護基は希釈酸（例えば希硫酸）による処理により除去することができる。 代替的に、Ａｒがメトキシで置換されている、式（XI-a）の中間体は下記の反 応手順により製造することができる。 前記で使用されたＡｒ¹はピリジニルのフェニルを表し、Ｐ¹は保護基（例えば 、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル）を表し、Ｘ¹はハロ、なかんずくブロモもし くはヨードを表し、そしてＬ³は反応性遊離基（例えばハロ）を表す。式（ＸVI ）の中間体の製造は、好適には反応不活性の溶媒（例えば二硫化炭素）中で実施 される。式（ＸVI）の中間体の保護基は酸（例えば臭化水素酸）と処理すること によって除去することができる。式（ＸVIII）の中間体の製造は、好適には反応 不活性の溶媒（例えばジメチルベンゼン）中で、場合によっては塩基（例えば炭 酸水素ナトリウム）の存在下で実施される。更に、前記の式（ＸIX）の中間体の 製造は、場合によっては触媒［例えば、ヨウ化銅（I）等］の存在下で、場合に よっては窒素雰囲気下で実施することができる。最後に式（XIX）の中間体にお けるベンジル基は、常法による触媒水素化により除去することができる。別法と して、式（ＸVI）の中間体は、常法により対応するアニリン化合物から製造する ことができる。 式（II）の中間体を製造するために、反応不活性の溶媒（例えば1,4-ジオキサ ン等）中で、式（VI）の中間体を、式（XX）（ここでＬ⁴及びＬ⁵は Ｃ_1-4アルキルオキシのような反応性遊離基である）の試薬と反応させて、式（ ＸXI）の中間体を生成することができる。次いで後者の中間体を酸（例えば塩酸 ）と処理することにより環化することができる。 その他の代替法として、式（II）の中間体は、最初に式（VI）の中間体を、反 応不活性の溶媒（例えば1,4-ジオキサン）中で、場合によっては塩基（例えばN,N -ジメチル-4-ピリジンアミン）の存在下で、式（ＸXII）の試薬もしくはその誘 導体と反応させ、式（ＸＸIII）の中間体を生成することによって製造すること ができる。次いで後者の中間体は酸（例えばギ酸）と処理することにより環化す ることができる。 式（II）の中間体は又、反応不活性の溶媒（例えば、テトラヒドロチオフェン 1,1-二酸化物等）中で、式（VII）の中間体を、式（XXIV）［ここでＲ⁶はＣ_1ー6 アルキル（例えば、メチル又はエチル）であり、そしてＬ⁶ は例えばＣ_1-6アルキルオキシ又はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ（例えば、メトキ シ、エトキシもしくはジメチルアミノ）のような反応性遊離基を表す］の試薬と 反応させることにより製造することができる。 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容性のあるそれらの酸付加塩及びそれらの立体 化学異性体形はヘリコバクター菌種；例えばヘリコバクター・ピロリ（Helicoba cter pylori ）、ヘリコバクター・ムステレ（Helicobacter mustelae）、ヘリコ バクター・フェリス（Helicobacter felis）等、なかんずくヘリコバクター・ピ ロリに対して有効な薬理学的活性を示す。 この関連で特に重要なものは、本発明の化合物が前述のバクテリアに対する抗 バクテリア活性のみならずヘリコバクターの生育に対して抑制的活性を示すとい う所見である。ヘリコバクターに対する殺バクテリア効果はAntimicrob.Agents Chemother.，1991,vol.35,pp.869-872中に記載された方法により懸濁培養液で測 定された。 本発明の化合物の興味深い特徴は、それらの、ヘリコバクターに対する著しく 特異的な活性に関する。式（Ｉ）の化合物は、１０^-5Ｍまでの濃度でテストされ ると、以下の種：カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobactor jejuni）、カ ンピロバクター・コリ（Campylobacter coli）、カンピロバクター・フェトス（Campylobacter fetus ）、カンピロバクター・スプトルム（Campylobacter sputo rum ）、ビブリオエスピーピー（Vibrio spp.）、黄色ブドウ球菌［スタフィロコ ッカス・アウレウス （Staphylococcus aureus）］及び大腸菌［エシェリキア・コリ（Escherichiaco li ）］のいずれに対しても阻害活性を示さないことが見いだされた。 本発明の化合物の重要な特質は、通常の中性のｐＨより低いｐＨでの、ヘリコ バクター・ピロリに対するそれらの継続的な活性である。試験管内での低ｐＨで の活性は、化合物が生体内で胃の酸性環境により、悪影響を受けないことを示す ことができる。 結論として、本発明の化合物はヘリコバクター関連の疾患もしくは苦痛をもつ 温血動物、なかんずくヒトを処置する、価値ある治療剤であると考えられる。前 記の疾患もしくは苦痛の例は胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び胃癌である。 それらの有効な抗ヘリコバクター性を考慮すると、本発明の化合物は投与の目 的のための種々の薬剤形態に製剤化することができる。本発明の製薬組成物を製 造するために、活性成分として、塩基又は酸付加塩形態の、有効量の具体的な化 合物が、投与に望ましい剤形により多種の形態を採ることができる、薬学的許容 されるデリバリー担体と、均質な混合物に混合される。これらの製薬組成物は、 好適には経口、直腸内又は非経口注入による投与に適した単位投与形態にあるこ とが望ましい。例えば、経口投与の形態の組成物の製造の場合には、経口流体製 剤（例えば懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤）の場合には水、グリコ ール、油、アルコール等：散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合には固体輸送担 体（例えば、澱粉、砂糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等）のような、通 常の製剤用構成素材のいずれをも使用することがてきる。投与の容易性のために 、明らかに固体の製剤用デリバリー担体が使用される、錠剤及びカプセルが最も 都合の良い経口投与用の単位形態を 表す。非経口投与用組成物に対しては、そのデリバリー担体は、通常、例えば溶 解度を増強するためにその他の成分を含有することが出来るが、少なくとも大部 分は滅菌水からなるであろう。例えば、注射液は、そのデリバリー担体が食塩水 、グルコース溶液又は食塩及びグルコース溶液の混合液からなるように製造する ことができる。注射用懸濁液も又、適切な流体用デリバリー担体、懸濁剤等を使 用することができるように製造することができる。 製薬組成物が水溶液の形態を採る場合には、低い溶解度を示す式（Ｉ）の化合 物は、塩の形態として製剤されるか、あるいは水に混合可能で生理学的に許容さ れる補助溶媒（例えばジメチルスルホキシド等）を添加することができるか、あ るいは式（Ｉ）の化合物を適切なデリバリー担体［例えばシクロデキストリン（ ＣＤ）又は中でも、米国特許第3,459,731号明細書、欧州特許出願公開第149,197 号パンフレット（1985年7月24日）、同第197,571号パンフレット（1986年10月15 日）、米国特許第4,535,152号明細書又は国際公開第90/12035号パンフレット（1 990年10月18日）記載のシクロデキストリン誘導体のような、シクロデキストリ ン誘導体］により可溶化することができる。典型的には、これらの誘導体は、そ れらの１個以上のヒドロキシル基がＣ_1-6アルキル、なかんずくメチル、エチル 又はイソプロピル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、なかんずくヒドロキシエチル、 ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチル；カルボキシＣ_1-6アルキル、なかん ずくカルボキシメチル又はカルボキシエチル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル、なか んずくアセチル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル；カルボキシＣ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキル、なかんずくカルボキシメトキシプロピル又は カルボキシエトキシ プロピルあるいはＣ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、なかんずく2- アセチルオキシプロピルで置換されていてもよい、α-,β-又はγ-ＣＤを含んで なる。複合体形成剤（complexants）及び/又は可溶化剤として特に注目すべきも のはβ-ＣＤ、2,6-ジメチル-β-ＣＤ及びなかんずく2-ヒドロキシプロピル-β- ＣＤ、2-ヒドロキシエチル-β-ＣＤ，2-ヒドロキシエチル-γ-ＣＤ、2-ヒドロキ シプロピル-γ-ＣＤ及び（2-カルボキシメトキシ）プロピル-β-ＣＤである。前 述のシクロデキストリン誘導体の中で、ＤＳ［置換度（degree of substitution ）、すなわち、グルコース単位当たりの置換されたヒドロキシ基の平均数］は好 適には０．１２５から３の範囲にあり、具体的には０．２から２、あるいは０． ２から１．５の範囲にある。より好適にはＤＳは約０．２から約０．７の範囲に あり、具体的には約０．３５から約０．５の範囲にあり、そして最も具体的には 約０．４である。ＭＳ［モルの置換度（molar degree of subustitution）、す なわちグルコース単位当たりの置換される薬剤の平均モル数］は０．１２５から １０の範囲に、具体的には０．３から３の範囲に、又は０．３から１．５の範囲 にある。より好適にはＭＳは約０．３から約０．８の範囲に、具体的には約０． ３５から約０．５の範囲にあり、そして最も具体的には約０．４である。本発明 の組成物の使用に最も好適なシクロデキストリン誘導体は、０．３５から０．５ ０の範囲のＭ．Ｓ．をもち、１．５％未満の置換されていないβ-シクロデキス トリンを含有するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。最終組成 物中のシクロデキストリン又はそのエーテル誘導体の量は概括的に約１％から４ ０％の範囲にあり、具体的には２．５％から２５％の範囲内にそしてより具体的 には５％から２０％の範囲内にある。 前記の製薬組成物を、投与が容易で投与量の均一な投与単位形態に製剤するこ とは特に好都合である。本明細書及び特許請求の範囲に使用される投与単位形態 は、単位投与量として適切な、物理的に分割された単位を表し、各単位は必要な 製剤輸送担体とともに、望ましい治療効果をもたらすと計算された、前以て決定 された量の活性成分を含有する。これらの投与単位形態の例は錠剤（刻み目をつ けた素錠もしくはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤包、ウェフ ァース、注射用溶液もしくは懸濁液等、及びそれらの分離された複合剤である。 ヘリコバクター関連の疾患の処置における、本発明の化合物の有用性に関連し て、本発明は、ヘリコバクター関連の疾患をもつ温血動物、なかんずくヒトの処 置方法を提供することは明らかであり、その方法は製剤用デリバリー担体と混合 して、薬学的に有効量の、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩 又はその立体化学的異性体形、の全身的投与を含んでなる。概括的に１日の有効 量は体重の０．０５mg/kgから２０mg/kgであり、好適には体重の０．１mg/kgか ら１０mg/kgであり、より好適には体重の０．５mg/kgから５mg/kgであろうと考 えられる。前記の１日有効量は処置された患者の反応及び／又は本発明の化合物 を処方する医師の評価により減少されたり増加されたりすることができる。従っ て上述の１日有効量は単なる指針であり、そして本発明の範囲又は使用方法をい かなる程度にも制限することは意図されていない。 場合によっては、ヘリコバクターの根絶に使用される他の活性な化合物が本発 明の化合物と併用して投与されることができる。その投与は別々に［すなわち、 同時に又は連続的に］実施されてもよいし、あるいは異なった薬剤を１種類の投 与形態に混合することもできる。併用治療に 好適な化合物はビスマス化合物（例えば酸化クエン酸ビスマス、酸化サリチル酸 ビスマス、等）及びプロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール、ランソプラ ゾール、等）である。実験の部 Ａ．中間体の製造 実施例１ ａ）N,N-ジメチルホルムアミド（１００ml）中の1-（4-メトキシフェニル）ピペ ラジン二塩酸塩（０．０５０モル）、1-クロロ-4-ニトロベンゼン（０．０５０ モル）及び炭酸カリウム（１０．０g）の混合物を一晩撹拌、還流した。該反応 混合物を水で希釈し、トリクロロメタンで２回抽出した。その有機層を混合し、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして真空蒸発させた。残渣を連続的に4-メチル- 2-ペンタノン中に研磨し、1,4-ジオキサンから再結晶させた。生成物を濾取、乾 燥すると、1-（4-メトキシフェニル）-4-（4-ニトロフェニル）-ピペラジン；ｍ ｐ．１９５．１℃（中間体１）１０．５g（６７％）が得られた。 ｂ）メタノール（２５０ml）及びテトラヒドロフラン（２５０ml）中の中間体（ １）（０．０３８モル）の混合物を常圧、室温下で、触媒としてパラジウム担体 活性炭１０％（２g）で水素化した。水素（３等量）の取り込み後、その触媒を 濾去し、N,N-ジメチルアセトアミドで洗浄した。混合された濾液を水に注入した 。沈澱物を濾取し、1-ブタノールから再結晶させた。生成物を濾取、乾燥すると 、4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］ベンゼンアミン；ｍｐ．１ ９１．８℃（中間体２）８g（７４％）が得られた。 ｃ）ピリジン（７５ml）及びジクロロメタン（７５ml）中の中間体（２） （０．０２１モル）及びクロロギ酸フェニル（０．０２３モル）の混合物を完全 に溶解するまで撹拌、加熱した。撹拌は室温で３０分間継続した。反応混合物を 水５００ml及び2,2'-オキシビスプロパン３００mlの混合液に注入した。撹拌後 、沈澱物を濾取、乾燥しそして1-ブタノールから再結晶した。生成物を濾取、乾 燥すると、［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］カル バミン酸フェニル；ｍｐ．２０４．５℃（中間体３）５．２g（６１％）が得ら れた。 ｄ）ヒドラジン一水和物（５０ml）及び1,4-ジオキサン（１００ml）中の中間体 （３）（０．００８モル）の混合物を３時間撹拌、還流した。冷却後、反応混合 物を水に注入した。沈澱物を濾取し、N,N-ジメチルホルムアミドから再結晶した 。生成物を濾取、乾燥するとN-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニ ル］フェニル］ヒドラジンカルボキシアミド；ｍｐ．＞３００℃（中間体４）１ ．７g（６２％）が得られた。 ｅ）ジメチルスルホキシド（１０ml）中の中間体（４）（０．００１モル）及び 酢酸メタンイミドアミド（０．０２９モル）の混合物を２時間１６０℃で加熱し た。冷却後、反応混合物を4-メチル-2-ペンタノン及び2,2'-オキシビスプロパン の混合物に注入した。沈澱物を濾取し、N,N-ジメチルホルムアミド中の活性炭で 処理した。濾過後、生成物を放置結晶化させた。生成物を濾取、乾燥すると2,4- ジヒドロ-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H- 1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．＞３００℃（中間体５）１g（２８％）が得 られた。実施例２ N,N-ジメチルホルムアミド（１５０ml）中の中間体（４）（０．１５モル）及 びエタンイミドアミド塩酸塩（０．５６モル）の混合物を １３０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水に注入した。沈澱物を濾取 し、水とＣＨ₃ＯＨで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミドから結晶化させた。生 成物を濾取し、1,4-ジオキサンから再結晶すると、2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4 -メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-5-メチル-3H-1,2,4-トリア ゾール-4-オン；ｍｐ．２９８．４℃（中間体６）１９．５g（３３．３％）が得 られた。実施例３ ａ）中間体（３）１０g、2,2-ジメトキシエタンアミン３g及び1,4-ジオキサン１ ００mlの混合物を６時間撹拌、還流した。反応混合物を冷却した。沈澱生成物を 濾取し、1,4-ジオキサンで洗浄し、そして溶剤としてトリクロロメタン及びメタ ノールの混合物（９９：１）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣を1,4-ジオキ サンから結晶化すると、N-（2,2-ジメトキシエチル）-N'-［4-［4-（4-メトキシ フェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］尿素；ｍｐ．２２５℃（中間体７）３ ．９gが得られた。 ｂ）中間体（７）を７０g、濃厚塩酸８４g、水３００ml及びメタノール３５０ml の混合物を８０℃で３０分間撹拌、加熱した。反応混合物を室温に放置冷却し、 その間に生成物を結晶化させた。濾取し、水で洗浄しそして乾燥すると、1,3-ジ ヒドロ-1-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-2H-イ ミダゾール-2-オン一塩酸塩一水和物；ｍｐ．２５６．２℃（中間体８）２４． ５g（３７％）が得られた。実施例４ ａ）中間体（３）４．４g、2-アミノメチル-2-メチル-1,3-ジオキソラン一水和 物１．６g、1,4-ジオキサン１００ml、N,N-ジメチル-4-ピリジ ンアミン１g及びN,N-ジエチルエタンアミン４gの混合物を３時間撹拌、還流した 。水を添加し、混合物を冷却し放置結晶化させた。生成物を濾取し、水及び2-プ ロパノールで洗浄し、乾燥すると、N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペ ラジニル］フェニル］-N'-［（2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル）メチル）尿 素（中間体９）３．８g（８９．１％）が得られた。 ｂ）中間体（９）を３．３g及びギ酸１００mlの混合物を７０℃で１時間撹拌し た。反応混合物を蒸発させ残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。4-メチル -2-ペンタノンを添加した。全体を撹拌し、生成物を濾取した。残渣を水及び4- メチル-2-ペンタノンで洗浄した。生成物をN,N-ジメチルホルムアミドから再結 晶させると、1,3-ジヒドロ-1-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル ］-フェニル］-5-メチル-2H-イミダゾール-2-オン；ｍｐ．＞３００℃（中間体 １０）２．０g（７１．３％）が得られた。実施例５ ａ）4-（2-ピリジニル）-1-ピペラジンカルボン酸エチル１５０g及び硫化炭素１ ５３５mlの撹拌及び冷却（＜１０℃）混合物に臭素３２．８mlを滴加した。完了 後、１８時間撹拌を継続し、その間に混合物は室温に達した。２０℃未満の温度 で、水３００ml中、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液７０gの水溶液を添加した。 室温で３時間撹拌後、層を分離した。水性層をトリクロロメタンで２回抽出した 。混合した有機層は水で洗浄し、乾燥し、濾取し、そして蒸発させた。残渣にベ ンゼン４６mlを添加し、全体を再度蒸発させた。４８時間静置後、生成物を固体 化させた。油状層はデカントし、固体生成物を１０℃で2,2'-オキシビスブロパ ン から２回結晶化させた。それを濾取、乾燥すると、4-（5-ブロモ-2-ピリジニル ）-1-ピペラジンカルボン酸エチル；ｍｐ．６８℃（中間体１１）１００gが得ら れた。 ｂ）中間体（１１）１８g及び４８％臭化水素酸水溶液５０mlの混合物を２時間 撹拌、還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。固体残渣を水に溶解し、そ してその溶液を２０℃未満の温度で１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化 した。生成物をトリクロロメタンで２回抽出した。混合した抽出物を水で洗浄し 、乾燥し、濾取しそして蒸発させた。固体残渣を室温で空気乾燥すると、1-（5- ブロモ-2-ピリジニル）ピペラジン；ｍｐ．７０．６℃（中間体１２）１２．３g が得られた。 ｃ）中間体（１２）９．７g、炭酸水素ナトリウム３．７g及びジメチルベンゼン ４０mlの混合物を撹拌しそして還流加熱した。次いで還流下で、ジメチルベンゼ ン１０ml中（ブロモメチル）ベンゼン４．８mlの溶液を滴加した。完了後、還流 下撹拌を４時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、水７５mlを添加しそして 層に分離した。水性層はトリクロロメタンで抽出された。混合有機層を乾燥、濾 取しそして真空蒸発させた。残渣を４℃で2,2'-オキシビスプロパンから結晶化 させた。生成物を吸引、乾燥すると1-（5-ブロモ-2-ピリジニル）-4-（フェニル メチル）ピペラジン；ｍｐ．１００℃（中間体１３）６．５gが得られた。 ｄ）ナトリウム（０．６モル）を、撹拌しながらメタノール（５００ml）に分割 して添加しそして混合物をすべての生成物が反応するまで撹拌した。中間体（１ ３）（０．１５モル）、ヨウ化第一銅（０．１５モル）及びN,N-ジメチルホルム アミド（５００ml）を添加しそして混合物を４８時間撹拌、還流した。混合物を 濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ ゲル上（溶剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂ 1/1/2）でのカラムクロマト フラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させると、1-（5-メトキ シ-2-ピリジニル）-4-（フェニルメチル）ピペラジン（中間体１４）３３．５g （７９％）が得られた。 ｅ）メタノール（２５０ml）中の中間体（１４）（０．１１モル）を５０℃で、 触媒としてパラジウム担体活性炭（１０％）（７g）により水素化した。水素（ ２等量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると1-（5-メトキシ-2- ピリジニル）ピペラジン（中間体１５）１９．３g（８８％）が得られた。 ｆ）炭酸カリウム（１００ml）中の中間体（１５）（０．０９４モル）及びN,N- ジメチルアセトアミド（０．１５モル）の混合物を室温で撹拌した。1-フルオロ -4-ニトロベンゼン（０．１２モル）を滴加しそして混合物を一晩室温で撹拌し た。混合物を水に注入し、沈澱物を濾取し、乾燥すると、生成物２０．６g（７ ０％）が得られた。サンプル（１g）を2-プロパノールから結晶化し、シリカゲ ル上（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ／ＣＨ₃ＯＨ 97/2/0.25）でのカラムクロマ トグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し蒸発させた。残渣（０．８g ）を2,2'-オキシビスプロパン中に研磨すると、1-（5-メトキシ-2-ピリジニル） -4-（4-ニトロフェニル）ピペラジン；ｍｐ．１６０．２℃（中間体１６）０． ８gが得られた。 ｇ）N,N-ジメチルホルムアミド（５００ml）中の中間体（１６）（０．０６２モ ル）を一晩５０℃で、触媒としてラネーニッケル（６g）により水素化した。水 素（３等量）取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を更に精製す ることなしに、使用すると、4-［4-（5-メ トキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］ベンゼンアミン（中間体１７）１７． ６g（１００％）が得られた。 ｈ）N,N-ジメチルホルムアミド（１００ml）中の中間体（１７）（０．０６２モ ル）の撹拌混合物に水浴上でクロロギ酸フェニル（０．１１モル）を滴加しそし て混合物を一晩撹拌した。水を添加し、沈澱物を濾取し、乾燥すると、4-［4-（ 5-メトキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］カルバミン酸フェニル （中間体１８）２５g（９９％）が得られた。 ｉ）1,4-ジオキサン（５００ml）中の中間体（１８）（０．０６２モル）及びヒ ドラジン一水和物（０．６２モル）の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合 物を水に注入し、沈澱物を濾取し、乾燥すると、N-［4-［4-（5-メトキシ-2-ピ リジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］ヒドラジンカルボキシアミド（中間体 １９）１５g（７１％）が得られた。 ｊ）1-ブタノール（３００ml）中の中間体（１９）（０．０４４モル）及び酢酸 メタンイミドアミド（０．２２モル）の混合物を一晩撹拌、還流した。混合物を 水に注入し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥、濾取し、蒸発させた。残渣 をシリカゲル上（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 95/5）でのカラムクロマトグラ フィーにより精製した。純粋な画分を回収して蒸発させると、2,4-ジヒドロ-4- ［4-［4-（5-メトキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4- トリアゾール-3-オン（中間体２０）３．２gが得られた。実施例６ ａ）1-（4-メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩３６g、2-クロロ-5-ニトロピ リジン２２g、炭酸カリウム５８g及びジメチルスルホキシド ２２７mlの混合物を１４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注入し た。沈澱生成物を濾取し、水で洗浄し、そしてジクロロメタンに溶解した。その 溶液を活性炭で処理した。後者を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を2-プロパノ ール中に研磨した。生成物を濾取し、1-ブタノールから結晶化すると、1-（4-メ トキシフェニル）-4-（5-ニトロ-2-ピリジニル）ピペラジン；ｍｐ．１７０℃（ 中間体２１）を２４．５gが得られた。 ｂ）ヒドラジン一水和物３６ml，ラネーニッケル４．０g及び還流メタノール１ ０００mlの混合物に、２５分間にわたり、中間体（２１）３５．０gを分割添加 した。還流温度で３５分間撹拌後、更にヒドラジン一水和物１１mlを添加した。 還流を１０分間継続した。更にラネーニッケル０．５gを添加し、そして混合物 を１５分間還流した。反応混合物を冷却し、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると 、粗生成物として6-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジン アミン；ｍｐ．１４４−１４７℃（中間体２２）を３３．５７gが得られた。 ｃ）中間体（２２）を３１．２１g、（1-エトキシエチリデン）ヒドラジンカル ボン酸エチルエステル３８．４０g及びテトラヒドロチオフェン1,1-二酸化物１ ０mlの混合物を１５４−１５８℃の油浴上で１７時間加熱した。冷却後、2-プロ パノール１５０mlを添加しそして混合物を濾過した。残渣をアセトニトリル及びN ,N-ジメチルホルムアミド（90/10）の混合物から再結晶させた。残渣をフラッ シュクロマトグラフィー（溶剤；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（ＮＨ₄ＯＨ 10％）98: 2→96:4）により精製した。希望の画分の溶剤を蒸発させ、残渣をN,N-ジメチル ホルムアミド及びアセトニトリルの混合物から再結晶させると、2,4-ジヒドロ-4 -［6 -［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-5-メチル-3H- 1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２５１−２５２℃（中間体２３）が得られ た。実施例７ ａ）1-プロパノール２００ml中の4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジンカル ボキシイミドアミド２０g及びN-［3-（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］-2- プロペニリデン］-N-メチルメタンアミニウム過塩素酸塩２１gの混合物にナトリ ウムメトキシドのメタノール溶液（１Ｍ）７０mlを滴加した。２時間の撹拌後、 再度ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１Ｍ）７０mlを滴加した。次いで その混合物を２時間撹拌、還流した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、残渣をカ ラムクロマトグラフィー（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 97:3）により精製した 。希望の画分の溶剤を蒸発させると、N-［（ジメチルアミノ）メチレン］-2-［4 -（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-5-ピリミジンアミン（中間体２４ ）１５g（６２．５％）が得られた。 ｂ）中間体（２４）１０g及び硫酸（０．２Ｍ）１５０mlの混合物を４時間撹拌 、還流した。冷却後、混合物を炭酸カリウムの水溶液で中和した。生成物をジク ロロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥、濾過しそして蒸発させた。残 渣をカラムクロマトグラフィー（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98:2）により精 製した。希望の画分の溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化させた。生 成物を濾取し５０℃で真空乾燥すると、2-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペ ラジニル］-5-ピリミジンアミン；ｍｐ．１５７．１℃（中間体２５）３．５g（ ４０．９％）が得られた。 ｃ）氷浴上のN,N-ジメチルアセトアミド１００ml中の中間体（２５）１０gの撹 拌混合物に、クロロギ酸フェニル４．８mlを滴加した。室温で２時間撹拌後、反 応混合物を氷水中に注入した。沈澱物を濾取し５０℃で真空乾燥すると、［2-［ 4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-5-ピリミジニル］カルバミン酸フ ェニル（中間体２６）７．７g（５４．３％）が得られた。 ｄ）中間体（２６）７．７g、ヒドラジン一水和物１０ml及び1,4-ジオキサン６ ０mlの混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注入し、沈澱物を濾取し 、そしてメタノールで洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶剤：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 96:4）により精製した。希望の画分の溶剤を蒸発させ、残 渣をメタノール中で撹拌し、濾取し７５℃で真空乾燥すると、N-［2-［4-（4-メ トキシフェニル）-1-ピペラジニル］-5-ピリジニル］ヒドラジンカルボキシアミ ド；ｍｐ．＞３００℃（融解）（中間体２７）１．５g（２３．０％）が得られ た。 ｅ）中間体（２７）３g、酢酸メタンイミドアミド３．７g及び1-ブタノール３５ mlの混合物を一晩撹拌及び還流した。反応混合物を冷却し、沈澱物を濾過し、2, 2'-オキシビスプロパンで洗浄しそして７０℃で真空乾燥すると、2,4-ジヒドロ- 4-［2-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-5-ピリミジニル］-3H-1, 2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２７２．５℃（中間体２８）を２．０g（６２ ．９％）が得られた。実施例８ ａ）2-ブタノール（５００ml）中の6-メトキシ-3-ピリジンアミン（０．２モル ）及び2-クロロ-N-（2-クロロエチル）-エタンアミン塩酸塩（０．３モル）の混 合物を撹拌、還流した。炭酸カリウム（０．７モル） を少量ずつ添加し（２０g/h）、混合物を４８時間還流し、更に炭酸カリウム（ ３０g）を添加しそして混合物を４８時間撹拌した。混合物を水に注入し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出、分離した。有機層を乾燥、濾過及び蒸発させると、1-（6-メトキ シ-3-ピリジニル）ピペラジン（中間体２９）３８g（９８％）が得られた。 ｂ）N,N-ジメチルアセトアミド（５００ml）中の中間体（２９）（０．２モル） 及び炭酸カリウム（０．５モル）の混合物を室温で撹拌した。1-フルオロ-4-ニ トロベンゼン（０．２４モル）を滴加しそして混合物を一晩撹拌した。混合物を 水に注入しそして沈澱物を濾取すると、1-（6-メトキシ-3-ピリジニル）-4-（4- ニトロフェニル）ピペラジン（中間体３０）１６．３g（３０％）が得られた。 同様な方法で、しかし溶媒としてビス（2-メトキシエチル）エーテルを使用し て、次の化合物が製造された：すなわち 1-（3-メトキシフェニル）-4-（5-ニトロ-2-ピリジニル）ピペラジン（中間体３ 1）； 2-［4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペリジニル］-5-ニトロピリジン；ｍｐ．１ ４７．３℃（中間体３２）；及び 1-（2-メトキシフェニル）-4-（5-ニトロ-2-ピリジニル）ピペラジン；ｍｐ．１ ３０．８℃（中間体３３）。 ｃ）N,N-ジメチルホルムアミド（５００ml）中の中間体（３０）（０．０４２モ ル）を一晩５０℃で触媒としてラネーニッケル（６g）により水素化した。水素 （３等量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を2,2'-オキ シビスプロパン中に研磨すると、生成物１１．５g（９６％）が得られた。サン プル（０．５g）を2,2'-オキシ ビスプロパンから再結晶させると、4-［4-（6-メトキシ-3-ピリジニル）-1-ピペ ラジニル］ベンゼンアミン；ｍｐ．１５０．５℃（中間体３４）０．３gが得ら れた。 同様な方法で次の化合物が製造された：すなわち 6-［4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジンアミン；ｍｐ．１ １０．６℃（中間体３５）； 6-［4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペリジニル］-3-ピリジンアミン；ｍｐ．１ ２４．９℃（中間体３６）；及び 6-［4-（2-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジンアミン（中間体３ ７）。 ｄ）テトラヒドロチオフェン1,1-二酸化物（１０ml）中の中間体（３４）（０． ０２５モル）及び2-［（ジメチルアミノ）メチレン］-ヒドラジンカルボン酸エ チル（０．０７５モル）の混合物を５時間１５０℃で撹拌した。2-プロパノール ／2,2'-オキシビスプロパン50/50の混合物を添加した。沈澱物を濾取、洗浄しそ して乾燥させると、2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（6-メトキシ-3-ピリジニル）-1- ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（中間体３８）６． ５g（７４％）が得られた。 同様な方法で、次の化合物が製造された：すなわち 2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジ ニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２４２．６℃（中間体３９）； 2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペリジニル］-3-ピリジ ニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（中間体４０）；及び 2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（2-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリ ジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（中間体４１）。実施例９ ａ）4-メトキシ-3,5-ジメチルベンゼンアミン塩酸塩１０g、N,N-ビス（2-クロロ エチル）-4-メチルベンゼンスルホンアミド１９．９g、炭酸ナトリウム１６．８ g、ヨウ化カリウム０．５g及びシクロヘキサノール１００mlの混合物を１５０− １６０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水に注入した。生成物をジクロ ロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄、乾燥、濾取しそして蒸発させた。残渣 を、溶剤としてトリクロロメタンを使用したシリカゲル上でのカラムクロマログ ラフィーにより精製した。純粋な画分を回収しそして溶媒を蒸発させた。残渣を 1-ブタノールから結晶化させると、4-（4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル）-1- ［（4-メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；ｍｐ．１７４．２℃（中間体 ４２）を１０g（５０．４％）が得られた。 ｂ）中間体（４２）を７７．６g、濃硫酸１２１．２ml及び水１４０mlの混合物 を一晩撹拌、還流した。更に濃硫酸３０．４gを添加し、そして還流下撹拌を一 晩継続した。反応混合物を冷却しそして水酸化ナトリウムで処理した。生成物を ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄、乾燥、濾過しそして蒸発させた 。残渣を2-プロパノール及び2,2'-オキシビスプロパン中で塩酸塩に転化させた 。その塩を濾取し、2-プロパノールから結晶化すると、1-（4-メトキシ-3,5-ジ メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（中間体４３）１８．５gが得られた。 ｃ）1-フルオロ-4-ニトロベンゼン１４．１g、中間体（４３）２６g、炭酸ナト リウム１５g及びジメチルスルホキシド２７２．７mlの混合物を６０℃で４時間 撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注入した。生成 物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を水で洗浄、乾燥、濾過しそして蒸発さ せた。残渣を2,2-オキシビスプロパン中に研磨した。生成物を濾取し、2-プロパ ノールから結晶化すると、1-（4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル）-4-（4-ニト ロフェニル）ピペラジン；ｍｐ．１３５．３℃（中間体４４）１７．５g（６４ ．１％）が得られた。 ｄ）中間体（４４）１５g、チオフェンのメタノール溶液（４％）１ml及びメタ ノール２０２．５mlの混合物をパラジウム−炭触媒（１０％）２gにより常圧で ５０℃で水素化した。計算量の水素が取り込まれた後、触媒を濾去し、濾液を蒸 発させた。残渣を2-プロパノール中で塩酸塩に転化させた。その塩を濾取し、乾 燥すると、4-［4-（4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル）-1-ピペラジニル］ベン ゼンアミン二塩酸塩；ｍｐ．２８９．５℃（中間体４５）の１５．７g（９２． ８％）が得られた。 ｅ）中間体（４５）６５g、（1-エトキシエチリデン）ヒドラジンカルボン酸エ チルエステル３９．３g及びテトラヒドロチオフェン1,1-二酸化物１００mlの混 合物を窒素雰囲気下で１２０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、2-プロパノ ールを添加した。得られた沈澱物を濾取、乾燥した。残渣をカラムクロマトグラ フィー（溶剤：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ 99:1）により精製した。希望の画分の溶 剤を蒸発させ、残渣を1,4-ジオキサンから結晶化すると、2,4-ジヒドロ-4-［4- ［4-［4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-5-メ チル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２８０．１℃（中間体４６）３６ ．７５g（４４．９％）が得られた。Ｂ．最終化合物の製造 実施例１０ メチルベンゼン（３０ml）及びN,N-ジメチルホルムアミド（７０ml）中の2,4- ジヒドロ-4-［6-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル ］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（０．０１４モル）及び炭酸ナトリウム（０ ．０６モル）の混合物を撹拌、還流した。トリクロロメタン（２０ml）中の2-ブ ロモ-1-（4-クロロフェニル）-1-ブタノン（０．０１５モル）を滴加し、その混 合物を１時間、水分離器で撹拌、還流した。この混合物を暖めながら濾過し、濾 液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98/2）で のカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させた 。残渣を2-プロパノールから結晶化させると、（±）-2-［1-（4-クロロベンゾ イル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラ ジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１４２．４℃ （化合物１）６g（８０％）が得られた。 同様な方法で以下の化合物が製造された：すなわち （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［5-［4-（4 -メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-2-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾー ル-3-オン；ｍｐ．１２７．２℃（化合物２）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（5 -メトキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾー ル-3-オン；ｍｐ．１６５．１℃（化合物３）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3-メトキシフェ ニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾー ル-3-オン；ｍｐ．１２８．３℃（化合物４）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（2 - メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール -3-オン；ｍｐ．１９５．６℃（化合物５）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（6 -メトキシ-3-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾー ル-3-オン；ｍｐ．１８８．４℃（化合物６）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3 -メトキシフェニル）-1-ピペリジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾー ル-3-オン；ｍｐ．１２５．７℃（化合物７）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（5 -メトキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリア ゾール-3-オン；ｍｐ．１４５．９℃（化合物３７）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-（4-フ ェニル-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１ ８０．７℃（化合物３９）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（2-クロロフェニ ル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール- 3-オン（化合物４１）； （±）-2-［1-（４-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-［ 3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1, 2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１２６．７℃（化合物４２）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3,5-ジメチルフ ェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン二塩酸塩（化合物４３）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3-エチルフェニ ル） -1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オ ン二塩酸塩（化合物４４）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3,4-ジメトキシ フェニル）-1-ピペリジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリア ゾール-3-オン；１０７．７℃（化合物４５）；及び （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3,4-ジメトキシ フェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリア ゾール-3-オン二塩酸塩；１９７．３℃（化合物４８）。実施例１１ 2,4-ジヒドロ-4-［2-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-5-ピリ ミジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（０．０１９モル）及びN,N-ジメチ ルホルムアミド（２００ml）を撹拌した。テトラヒドロフラン（１Ｍ）（２１ml ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液をＮ₂下で滴加し、そ の混合物を室温で３０分間撹拌した。少量のN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し た2-ブロモ-1-（4-クロロフェニル）-1-ブタノン（０．０２１モル）を滴加し、 その混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで抽 出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を1-プロパノール から結晶化させた。沈澱物を濾取し７５℃で真空乾燥すると、（±）-2-［1-（4 -クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［2-［4-（4-メトキシフェニ ル）-1-ピペラジニル］-5-ピリミジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍ ｐ．１８４．６℃（化合物８）６g（６０％）が得られた。実施例１２ テトラヒドロフラン５００ml中の1-［1-（4-ブロモベンゾイル）エチル］ -1,3-ジヒドロ-3-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニ ル］-2H-イミダゾール-2-オン５．４gの冷却溶液（温度−５℃）にテトラヒドロ フラン１Ｍ中のトリス（1-メチルエトキシ）-水素化ホウ素カリウムの溶液２０m lを滴加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水１５００mlで希釈し、撹拌 を２時間継続した。沈澱物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物を1,4-ジ オキサンから再結晶させた。生成物を濾取し、真空乾燥すると、［A］＋［B］-1 -［2-（4-ブロモフェニル）-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル］-1,3-ジヒドロ-3- ［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-2H-イミダゾ ール-2-オン；ｍｐ．２５３．８℃（化合物９）；３．４部（６４．５％）が得 られた。 同様な方法で以下の化合物が製造された： （±）-（R*,R*）-2-［2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-ヒドロキシ-1-メチルエ チル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル）-1-ピ ペラジニル］フェニル］-5-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン半水和物；ｍ ｐ．１８４．９℃（化合物１０）； 1-［2-（4-クロロフェニル）-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル］-1,3-ジヒドロ-3- ［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-4-メチル-2H- イミダゾール-2-オン；ｍｐ．２４５．７℃（化合物１１） 1-［2-（4-クロロフェニル）-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル］-1,3-ジヒドロ-3- ［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-2H-イミダゾ ール-2-オン；ｍｐ．２５２．８℃（化合物１２）； （±）-2-［1-（4-ブロモフェニル）ヒドロキシメチル］-1-メチルプロピル］-2 ,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル ］-5-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２１５．１ ℃（化合物１３）； （±）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒド ロ-4-［6-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H -1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２３１．７℃（化合物１４）； （±）-（RR,SS）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（5-メトキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェ ニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２０８．５℃（化合物１５）； （±）-（R*,R*）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジ ニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２０３．８℃（化合物１６）； （±）-（R*,R*）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（2-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジ ニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１９９．３℃（化合物１７）； （±）-（R*,R*）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリ ジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２４０．８℃（化合物１８） ； （±）-（R*,R*）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（2-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリ ジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２２１．６℃（化 合物１９）； （±）-（R*,R*）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（6-メトキシ-3-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェ ニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２０９．５℃（化合物２０）； （±）-（R*,R*）-1-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 1,3-ジヒドロ-3-［6-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジ ニル］-2H-イミダゾール-2-オン；ｍｐ．１９２．０℃（化合物３８）；及び （±）-（R*,R*）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（6-メトキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェ ニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１８０．８℃（化合物４６）。実施例１３ 1,4-ジオキサン（１００ml）、メタノール（３０ml）及び水（５０ml）中の2- ［2-（4-ブロモフェニル）-1,1-ジメチル-2-オキソエチル］-2,4-ジヒドロ-4-［ 4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリ アゾール-3-オン（０．００９モル）及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０． ０２５モル）の混合物を一晩撹拌した。酢酸（５ml）を添加し、次いで水（５０ ０ml）を添加した。結晶化が起こった。反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈 澱物を吸引濾過（ブフナー）し、そして固体を1-ブタノールから結晶化した。沈 澱物を濾取し乾燥すると、（±）-2-［2-（4-ブロモフェニル）-2-ヒドロキシ-1 ,1-ジメチルエチル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピ ペラジニル］フェニル］ -3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２２４．５℃（化合物２１）を４．４g （８７％）が得られた。 同様な方法で以下の化合物が製造された： （±）-2-［2-（4-ブロモフェニル）-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル］-2,4- ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-5 -メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．＞３００℃（化合物２２）； 2,4-ジヒドロ-2-［2-ヒドロキシ-1-メチル-2-（4-メチルフェニル）エチル］-4- ［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-ト リアゾール-3-オン；ｍｐ．２５９．８℃（化合物３３）； （±）-（R*,R*）-2-［2-（4-ブロモフェニル）-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル ］-4-［4-［4-［4-［［（1,1-ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェ ニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3- オン；ｍｐ．２４１．３℃（化合物３４）； （±）-（R*,R*）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］ブチル］-2, 4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニ ル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２０２．４℃（化合物４０）；及 び （±）-（R*,R*）-2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］- 4-［6-［4-（3,4-ジメトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4 -ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（化合物４９）。 同様な方法であるが、1,4-ジオキサンの代わりに1-メチル-2-ピロリジノンの 存在下で、以下の化合物が製造された： 2-［2-（4-ブロモフェニル）-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル］-2,4-ジヒド ロ-4-［6-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-5- メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１９５．１℃（化合物２３）。実施例１４ 亜硫酸ナトリウム（数粒の結晶）を臭化水素酸水溶液４８％（１００ml）に無 色になるまで添加した。（±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4- ジヒドロ-4-［5-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-2-ピリジニル ］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（０．００４７モル）を添加しそしてその混 合物を２時間撹拌、還流した。その混合物を水に注入し、ＮＨ₄ＯＨで中和した 。沈澱物を濾取し、乾燥させた。残渣をシリカゲル上（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＣＨ₃ ＯＨ 98/2）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収 し蒸発させると生成物２．２g（９０％）が得られた。そのサンプル（１g）をＣ₄ Ｈ₉ＯＨから結晶化させると、（±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル ］-2,4-ジヒドロ-4-［5-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-2-ピ リジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１８５．６℃（化合物２４ ）０．７gが得られた。 同様な方法で以下の化合物が製造された： （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（4 -ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン；ｍｐ．１８５．２℃（化合物２５） （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［2-［4-（4 -ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-5-ピリミジニル］-3H-1,2,4-トリア ゾール-3-オン；ｍｐ．１９５．３℃（化合物２６）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（5 -ヒドロキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン；ｍｐ．１９３．３℃（化合物２７）； （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3 -ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン；ｍｐ．１０３．１℃（化合物２８）；及び （±）-2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（2 -ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン（化合物２９）。実施例１５ 三臭化ホウ素２５g及びジクロロメタン１００mlの混合物に、ジクロロメタン ２００ml中の1-［1-（4-クロロベンゾイル）エチル］-1,3-ジヒドロ-3-［4-［4- （4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-4-メチル-2H-イミダゾー ル-2-オンの溶液６．１gを滴加した（温度＜１０℃）。２時間撹拌後、反応混合 物をＮＨ₄ＯＨ及び氷の混合物中に注入した。次いでジクロロメタン３００mlを 添加し、そして全体を１時間撹拌した。有機層を分離、乾燥、濾取しそして蒸発 させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈ 99:1）により精製した。希望の画分の溶剤を蒸発させ、残渣をメタノール中 に研磨した。生成物を濾取、乾燥すると、1-［1-（4-クロロベンゾイル）エチル ］-1,3-ジヒドロ-3-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェ ニル］-4-メチル-2H-イミダゾール-2-オン；ｍｐ．２２９．７℃（化合物３０） ４．３g（７２．３％）が得られた。 同様な方法で以下の化合物が製造された： 2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル ］-2-［1-（4-メトキシベンゾイル）エチル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン； ｍｐ．２０４．５℃（化合物３５）実施例１６ ジクロロメタン（１５０ml）中の2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2 ,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル ］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（０．００９モル）及び塩化ベンジルトリエ チルアンモニウム（０．２５g）の混合物を撹拌した。２５％水酸化ナトリウム （５０ml）を添加し、そして混合物を１０分間撹拌した。硫酸ジメチル（０．０ １５モル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ml） で希釈し分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。残渣をシリカゲル上での カラムクロマトグラフィー（溶剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ 98/2）により精製し た。純粋な画分を回収し蒸発させると生成物４．３gが得られた。この画分をカ ラムクロマトグラフィーCHIRACEL OD（商）（１kg）（溶剤：Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ）によ り精製した。純粋な画分を回収、蒸発させると、（+）-（A）-2-［1-（4-クロロ ベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1- ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１９９．６ ℃；［α］²⁰ _D＝１６３．０１°（化合物３１）０．９gが得られた。実施例１７ （±）-（R*,R*）-2-［2-（2,4-ジクロロフェニル）-2-ヒドロキシ-1-メチル エチル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル）-1- ピペラジニル］フェニル］-5-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン 一水和物（１．５g）をカラムクロマトグラフィーCHIRACEL OD（商）（１kg）（ 溶剤：ｎヘキサン／２−プロパノール80:20）により精製した。純粋な画分を回 収、蒸発させた。残渣を2-プロパノールから結晶化させると、（+）-（R*,R*）- 2-［2-（2,4-ジクロロフェニル）-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル］-2,4-ジヒド ロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル）-1-ピペラジニル］フェ ニル］-5-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン二水和物；ｍｐ．１２３．５℃ ；［α］²⁰ _D＝＋２８．２°（化合物３２）０．５gが得られた。実施例１８ （±）-4-［4-［4-［4-［［1,1-ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-2-［2-ヒドロキシ-2-［ 4-（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］-5-メチル-3H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン（０．００４３モル）の混合物を撹拌しながらジクロロメタン（１ ００ml）に溶解した。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム の溶液（０．００４５モル）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。水を 添加し混合物を３０分間撹拌した。沈澱物を濾取、乾燥しn-ブタノールから結晶 化させると、（±）-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピ ペラジニル］フェニル］-2-［2-ヒドロキシ-2-［4-（トリフルオロメトキシ）- フェニル］エチル］-5-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．２３０． ６℃；（化合物３６）１．１g（５８．２％）が得られた。実施例１９ ジクロロメタン（２０ml）中の2-（クロロジメチルシリル）-2-メチルプロパ ン（０．０１１モル）の溶液をピリジン（２０ml）中の2-［1-（4- ブロモベンゾイル）エチル］-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル ）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（０．００９モ ル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で添加した。撹拌は室温で１週間継続した。反 応混合物を蒸発させ残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液をガラスの濾過 器（溶剤：ジクロロメタン）のシリカゲル上で精製した。純粋な画分を回収し溶 媒を蒸発させた。残渣（３．５g）を酢酸エチルから再結晶させた。生成物を濾 過、乾燥させると、2-［1-（4-ブロモベンゾイル）エチル］-4-［4-［4-［4-［ ［（1,1-ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］-1-ピペラジニ ル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン；ｍｐ．１７７． ８℃；（化合物４７）２．７g（４５％）が得られた。Ｃ．薬理学的実験 本発明の化合物の抗ヘリコバクター活性は、下記の試験管内テスト法により測 定された。ヘリコバクターに対するテスト化合物の活性 ヘリコバクター・ピロリに対するテスト化合物の活性は臨床的材料から得られ た５種のヘリコバクター・ピロリ株の標準セットに対して測定された。最小阻止 濃度（ＭＩＣ）は、バクテリアの生育培養菌を抗微生物剤で処理後、ヘリコバク ター・ピロリのウレアーゼ活性を測定することにより算定された。 テスト化合物は１０^-3Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解された。ＤＭＳＯの１０^-4Ｍ の希釈液も生成された。これらの溶液の１０μl量をレプリ皿（Sterilin（商） ）の凹みにピペットで添加した。ＤＭＳＯのみ含有の凹みが各々のレプリ皿のコ ントロールとして包含された。テストの各バッ チにつきアンピシリン（（+）-6-［2-アミノ-2-フェニルアセチル）アミノ］-3, 3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン-2-カルボン酸 三水和物）及びメトロニダゾール（2-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-1-エタ ノール）を比較化合物として包含した。（これらの化合物は１０^-5、１０^-6、１ ０^-7及び１０^-8Ｍの最終濃度でテストされた。）テスト皿は使用されるまで４℃ で保存された。ヘリコバクター・ピロリの５種の抽出物は２日から３日毎の１０ ％の血液寒天上の継代培養により維持された。バクテリアは酸素５％、ＣＯ₂１ ０％及び窒素８５％含有の雰囲気下で３７℃で培養された。接種原としてヘリコ バクター・ピロリの懸濁液を脳−心臓輸液肉汁中で製造し、吸光度を５３０ｎＭ で１．５±０．３に調整した。 ４５℃で保存された新鮮な１０％血液寒天をテスト皿の凹みに１ml添加し、そ れによりテスト化合物を１０^-5Ｍから１０^-6Ｍに希釈した。培地を放置冷却し、 次いでバクテリアの懸濁液１０μl量を寒天の表面にピペットで添加した。皿を 、前述の微好気性雰囲気下で３７℃で４８ｈ、培養した。皿の読み取りを容易に し、そして培地上の生育が真にヘリコバクター・ピロリであることを確証するた めに、この菌種に独特な著しく強力なウレアーゼ活性を利用した。４８ｈの培養 後、ウレアーゼ肉汁１ml量を各レプリ皿の凹みに穏やかに添加し、その皿を３７ ℃で２ｈ培養した。次いで各凹みからの流体サンプル１００μlを９６カ所の微 量希釈皿の凹みにピペットで添加した。紫色をヘリコバクター・ピロリの生育の 、そして黄橙色をその非生育の指標とした。この方法により、明確な終点が得ら れ、それにより抑制効果を算定することができた。テストされた２種の濃度のど ちらかで活性を示したすべての化合物は、ＭＩＣ を確定するために包含された、それ以上の希釈液につき、そして標的の微生物と してより広範なスペクトルのバクテリアの菌種につき再度テストされた。 表１は、本発明の化合物の小クループにつき、前述の方法により測定されたＭ ＩＣの値を要約している。 Ｄ．組成物製造例 これらの実施例を通じて使用される「活性成分」（A.I.）は、式（Ｉ）の化合 物、その薬学的に許容性のある酸付加塩又は立体化学的異性体形態に関する。実施例２０：経口滴剤 A.I.の５００グラムを６０〜８０℃で2-ヒドロキシプロパン酸０．５ｌ及びポ リエチレングリコール１．５ｌに溶解させた。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチ レングリコール３５ｌを添加し、その混合物を十分撹拌した。次いで精製水２． ５ｌ中サッカリンナトリウム１７５０グラムの溶液を添加し、撹拌しながらココ アフレーバ−２．５ｌ及びポリエチレングリコールを５０ｌになるまで添加する と、A.I.を１０mg/ml含有する経口滴剤溶液が得られた。製造された溶液を適切 な容器に充填した。実施例２１：カプセル剤 A.I.の２０グラム、ラウリル硫酸ナトリウム６グラム、でんぷん５６グラム、 ラクトース５６グラム、コロイド状二酸化ケイ素０．８グラム、及びステアリン 酸マグネシウム１．２グラムを合わせて激しく撹拌した。次いで得られた混合物 を、各々活性成分２０mgを含有する、１０００個の適切な硬いゼラチンカプセル に充填した。実施例２２：フィルムコーティング錠 錠剤核の製造 A.I.を１００グラム、ラクトース５７０グラム及びでんぷん２００グラムの混 合物を十分撹拌し、次いで、水約２００ml中のドデシル硫酸ナトリウム５グラム 及びポリビニルピロリドン１０グラムの溶液で湿潤化させた。湿った粉末の混合 物をふるい、乾燥しそして再度ふるった。次 いで微細結晶のセルロース１００グラム及び水素添加植物油１５グラムを添加し た。全体を十分混合し錠剤に圧縮すると、各々活性成分を１０mg含有する、１０ ，０００個の錠剤が得られた。コーティング 変性エタノール７５ml中メチルセルロース１０グラムの溶液に、ジクロロメタ ン１５０ml中エチルセルロース５グラムの溶液を添加した。次いでジクロロメタ ン７５ml及び1,2,3-プロパントリオール２．５mlを添加した。ポリエチレングリ コール１０グラムを溶解し、ジクロロメタン７５mlに溶解した。後者の溶液を前 者に添加し、次いでオクタデカン酸マグネシウム２．５グラム、ポリビニルピロ リドン５グラム及び濃厚色素懸濁液３０mlを添加して全体を均質化した。錠剤の 核をコーティング装置により、こうして得られた混合物でコーティングした。実施例２３：注射液 4-ヒドロキシ安息香酸メチル１．８グラム及び4-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．２グラムを注射用沸騰水約０．５lに溶解した。約５０℃に冷却後、乳酸４ グラム、プロピレングリコール０．０５グラム及びA.I.４グラムを撹拌しながら 添加した。その溶液を室温に冷却し、そして１ｌになるまで注射用水で補充する と、A.I.を４mg/mlを含んでなる溶液が得られた。その溶液は濾過により滅菌さ れ滅菌容器に充填された。実施例２４：座剤 A.I.３グラムをポリエチレングリコール４００の２５ml中の2,3-ジヒドロキシ ブタンジオン酸３グラムの溶液に溶解した。界面活性剤１２グラム及び全体が３ ００グラムまで添加されたトリグリセリドを併せて溶解した。後者の混合物を前 者の溶液と十分混合した。こうして得られた 混合物を３７−３８℃の温度で型に注入すると、各々A.I.を３０mg/ml含有する 座剤１００個が製造された。実施例２５：シクロデキストリン含有剤 プロピレングリコール１００mlを濃厚ＨＣｌの３．７６mlで処理し、撹拌しそ して僅かに加熱する。A.I.１０gを添加し、均質になるまで撹拌を継続する。別 の容器に、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン４００gを蒸留水４００m lに溶解する。活性成分の溶液を撹拌しながらシクロデキストリン溶液にゆっく り添加する。ソルビトール溶液（１９０ml）を添加しそして均一になるまで撹拌 する。サッカリンナトリウム（０．６g）を蒸留水５０mlに溶解し、そしてその 混合物に添加する。フレーバーを添加し、混合物のｐＨ（約１．７）を１０Ｎの ＮａＯＨ溶液でｐＨ２．０±０．１に調整する。生成される溶液を最終容量が１ リットルになるまで蒸留水で希釈する。前述の溶液を濾過し、適切な容器中、例 えばネジ蓋の付いた１００ml用ガラスびん中に充填することにより製薬学的投与 形態が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ 7602−4Ｃ ２４９ 7602−4Ｃ 401/12 ２４９ 7602−4Ｃ 401/14 ２４９ 7602−4Ｃ 403/04 ２３９ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｕ 9450−4Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 バン・デル・エイケン， リユク・アルフ オンス・レオ ベルギー国ビー―2350フオセラール・モー リス ポツタースストラート12 (72)発明者 オツズ，フランク・クリストフアー ベルギー国ビー―2970シルデ・ローゼンラ ーン52 (72)発明者 ストクブレクス，レイモンド・アントワー ヌ ベルギー国ビー―2340ビールセ・ロデクル イスストラート17 (72)発明者 バン・デル・アー，マルセル・ジヨゼフ・ マリア ベルギー国ビー―2300トウルンホウト・パ テルスストラート 155ブス１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヘリコバクター（Helicobacter）関連の疾病の処置用薬剤の製造のための、 式 式中、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり； Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオ キシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ又はジフル オロメチルオキシであり； ＺはＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨであり；そして Ａｒは、場合によっては、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ 、ハロ、トリフルオロメチル、トリＣ_1-4アルキルシリルオキシ、ニトロ、アミ ノ及びシアノから選ばれる３個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、 あるいはヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシで置換されているピリジニルであ り；そして の基である の化合物、薬学的に許容される、その酸付加塩、又はその立体化学異性体形態 の使用。 ２．式（Ｉ） 式中、Ａｒが式 ここで、 Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、R^l2及びＲ¹³はそれぞれ独立してヒドロキシ又はＣ_{1 -4} アルキルオキシであり；そして Ｒ⁸及びＲ⁹はＣ_1-4アルキルである の基である の化合物の、請求の範囲第１項に記載の使用。 ３．式（Ｉ） の化合物の、請求の範囲第１項に記載の使用。 ４．式（Ｉ） 式中、Ｒ²がＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁴がパラ位で置換されているハロであり；そして Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵が水素である の化合物の、請求の範囲第１項に記載の使用。 ５．式（Ｉ） 式中、 Ａｒがヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、Ｃ_1-4 アルキルフェニル、ジＣ_1-4アルキルフェニル又はメトキシピリジニルである の化合物の、請求の範囲第４項に記載の使用。 ６．薬学的に許容されるデリバリー担体及び、活性成分として、式 第１項に定義されているとおりであるが、 Ａｒが4-ヒドロキシフェニル、3-Ｃ_1-4アルキル-4-ヒドロキシフェニル、又は3, 5-ジＣ_1-4アルキル-4-ヒドロキシフェニル以外のものである をもつ化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩又はその立体化学異性体形の、 治療的に有効な量を含んでなる製薬組成物。 ７．請求の範囲第６項に記載されている製薬組成物の製造方法であって、 治療的に有効な量の、請求の範囲第６項に定義されているとおりの化合物が、製 剤用デリバリー担体と均質に混合されることを特徴とする製造方法。 ８．式 第１項に定義されているとおりであるが、 には、Ａｒが4-ヒドロキシフェニル、3-Ｃ_1-4アルキル-4-ヒドロキシフェニル、 3,5-ジＣ_1-4アルキル-4-ヒドロキシフェニル又は4-メトキシフェニル以外のもの である をもつ化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩又はその立体化学異性体形。 ９．前記化合物が ［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（4-メトキシ フェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン ； 2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［6-［4-（3-ヒドロ キシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリアゾール-３- オン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［ 6-［4-（3-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H -1,2,4-トリアゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［ 4-［4-（6-メトキシ-3-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-ト リアゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3-メトキシフェニル）- 1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オ ン；及び 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［ 6-4-（3-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-3H-1,2,4-トリ アゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3,4-ジメトキシフェニ ル）-1-ピペリジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール- 3-オン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-2,4-ジヒドロ-4-［ 4-［4-（6-メトキシ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-ト リアゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］-4-［6-［4-（3,4- ジメトキシフェニル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2 ,4-トリアゾール-3-オン； 2-［1-（4-クロロベンゾイル）プロピル］-4-［6-［4-（3,4-ジメトキシフェニ ル）-1-ピペラジニル］-3-ピリジニル］-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール- 3-オン； である、請求の範囲第８項に記載の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩、 又はその立体化学異性体形態。 １０．式 が請求の範囲第１項で定義されているとおりである の化合物の製造方法であって、塩基の存在下で、反応に不活性な溶媒中で、式（ II）の中間体を式（III）の試薬によりＮ−アルキル化し； そしてさらに、もし必要なら、官能基置換の常法により式（Ｉ）の化合物を置換 体に転化し； 式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容性のある酸で処理することにより酸付加塩に 転化し； あるいは反対にアルカリで処理することによりその塩を遊離塩基に転化し； そして／又はその立体化学異性体形を生成する、 ことを特徴とする製造方法。