PL174836B1 - Wykazujące działanie przeciwko bakteriom Helicobacter nowe podstawione pochodne azolonu i sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu - Google Patents

Wykazujące działanie przeciwko bakteriom Helicobacter nowe podstawione pochodne azolonu i sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu

Info

Publication number
PL174836B1
PL174836B1 PL94310348A PL31034894A PL174836B1 PL 174836 B1 PL174836 B1 PL 174836B1 PL 94310348 A PL94310348 A PL 94310348A PL 31034894 A PL31034894 A PL 31034894A PL 174836 B1 PL174836 B1 PL 174836B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridinyl
piperazinyl
dihydro
formula
triazol
Prior art date
Application number
PL94310348A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310348A1 (en
Inventor
Jan Heeres
Joseph H. Mostmans
Der Eycken Luc A. L. Van
Frank C. Odds
Raymond A. Stokbroekx
Der Aa Marcel J. M. Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL310348A1 publication Critical patent/PL310348A1/xx
Publication of PL174836B1 publication Critical patent/PL174836B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 . W yk a zu ja ce dzialanie p rze ciw k o bakteriom H elicob acter now e podstaw ione pochodne azolonu o w zo rze (I) w którym k a zd y X i Y n ieza lezn ie od siebie o zn a cza C H lu b N , ka zd y R 1, R2 i R3 n ieza lez nie od siebie o zn acza atom w o d o ru Iub C 1-4al kil; k a zd y R 4 i R 5 niezalezn ie do sieb ie o zn a c za atom w odoru, atom chlorow ca, C 1-4alkil, C 1-4alk o k syl, h ydroksyl Iub triflu o ro m etyl; Z o zn a- cz a C =O Iub C H O H ; a A r o zn a c za fen yl ew entualnie podstaw iony co n ajw yzej trzem a podstaw nikam i w yb ran ym i z g ru p y obejm u jacej hyd roksyl, C 1-4alkil, C 1-4a lk o k syl, atom chlorow ca, trifluorom etyl Iub pirydynyl p od sta w ion y h yd roksylem Iub C 1-4a lk o k sy le m , i (a -1), to w ó w cza s A r ma z w y ja tk ie m 4-h yd ro ksyfen ylu , 3-C 1-4a lkilo-4-h yd roksy fen ylu , 3 ,5 -d iC 1-4 alkilo-4-hydroksyfen ylu Iub 4-m e to ksyfen ylu w y ze j podane zn a czen ie o raz farm aceu tycznie dopuszczalne sole ad d ycyjn e z kw asem 1 stereochem iczn e p ostacie izo m eryczn e takich zw ia z k ó w . 4. Sp osób w y tw a rza n ia p od staw ion ych p ochodn ych azolonu o w zo rze (I) ( I) w którym kazdy X i Y niezaleznie od siebie o zn a cza C H Iub N; kazdy R 1, R 2 i R3 niezaleznie od siebie oznacza atom w odoru Iub C 1-4alkil, ka z- dy R4 i R5 niezaleznie od siebie ozn acza atom wodoru, atom chlorow ca, C 1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl Iub trifluorometyl, Z ozn acza C =O Iub C H O H , a A r oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najw yzej trzema podstawnikami w ybranym i z grupy obejm ujacej hydroksyl, C 1-4alkil, C1-4alkoksyl, atom chlorow ca, trifluorom etyl Iub pirydynyl podstawiony hydroksylem Iub C 1-4alkoksylem, i (a -l), to w ó w cza s A r m a z w y ja tk iem 4-h yd roksyfen ylu , 3-C1 -4 alkilo-4-hydroksyfenylu, 3 ,5 -d iC 1-4 alkilo-4-hydroksyfen ylu Iub 4-m e to ksyfen ylu w y ze j podane zn a czen ie o ra z farm aceutycznie dopuszczalne sole ad d ycyjn e z kw asem 1 stereochem iczn e p ostacie izo m eryczn e takich zw ia z k ó w , z n a m ie n n y tym , z e zw ia z e k posredni o w zo rze (II) poddaje sie N -a lk ilo w a n iu z a p om o ca reagenta o w z o rze (III) w rozp u szczaln ik u obojetnym w w arunkach reakcji, w obecn osci zasady PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są wykazujące działanie przeciwko bakteriom Helicobacter podstawione pochodne azolonu i sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu. Związki te mogą być stosowane w monoterapii w zwalczaniu bakterii Helicobacter pylori i pokrewnych gatunków tych bakterii.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4791111 ujawnia 4-(4-fenylo-1piperazynylo)fenole, które są związkami pośrednimi w wytwarzaniu [[4-[4-(4-fenolo-1-piperazynylo)fenoksymetylo]-1,3-dioksolan-2-ylo]metylo-1 H-imidazoli i 1 H-rriazoii.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4931444 opisano 4-(4-fenylo-1-piperazynylo)fenole wykazujące działanie inhibi-ujące 5-lipoksygenazę. Związki według wynalazku odróżniają się od nich swym użytecznym działaniem przeciw Helicobacter.
Choroby przewodu pokarmowego są szeroko rozpowszechnione. Współczesna medycyna ciągle jeszcze nie potrafi leczyć wielu z nich, szczególnie takich, które są związane z obecnością w błonie śluzowej żołądka bakterii Helicobacter, np. takich jak chroniczny nieżyt żołądka, wrzód dwunastnicy i nawracający wrzód dwunastnicy. Podwójne terapie wobec Helicobacter, polegające na oddzielnym podawaniu dwóch leków antybiotycznych, nie sąjak dotychczas zadawalające z jednego lub kilku następujących powodów: mały stopień wyniszczenia bakterii, wielu działań ubocznych oraz narastanie oporności Helicobacter na lek.
Potrójna terapia polegająca na podawaniu dwóch antybiotyków i związku bizmutu okazała się być efektywna ale jest bardzo wymagająca dla pacjentów oraz jest także skomplikowana przez wystąpienie działań ubocznych.
Niniejszy wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych azolonu o wzorze
w którym każdy X i Y niezależnie od siebie oznacza CH lub N; każdy R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub CMalkil; każdy R4 i R5 niezależnie do siebie oznacza atom
174 836 wodoru, atom chlorowca, C,_4alkil, C|_4all^(d^.ss^-1, hydroksyl lub trifluorometyl; Z oznacza C=0 lub CHOH; a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C^alkil, C1 _-411το1<5υ1, atom chlorowca, trifluorometyl lub pirydynyl podstawiony hydroksylem lub C|_-aakolk>ylem; i
z tym, że gdy X - N i oznacza rodnik o wzorze (a-l), to wówczas Ar ma z wyjątkiem 4-hydroksyfenylu, i-Ci-aiH^klio-^-lh^y^dr^iksyfcnylu,
3,5-diC|-ydkik)©-hydroksyfenylu lub 4-metoksyfenylu wyżej podane znaczenie oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem i stereochemicznych postaci izomerycznych takich związków.
Korzystnie pochodne stanowią związki o wzorze (I), w którym każdy R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najwyżej 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C^aUdl, CMalkoksyl, atom chlorowca lub trifluorometyl; albo pirydynyl podstawiony hydroksylem lub CMalkoksylem; i
oznacza rodnik o wzorze (a-l), (a-2), (a-3) lub (a-4).
Szczególnie korzystnie, pochodną o wzorze (I), jest związek [1-(a-chlorobenzoilo)propylo]-2,a-dihydro-4-[6-[a-(a-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-(a-chlorobenzoilo)propylo]-2,a-dihydro-4-[6-[a-(3-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-(a-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-2,a-dihydro-4-[6-[a-(3-hydroksyfenylo)-1 -piperazynylo] -3 -pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3 -on;
2-[1-[(a-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-2,a-dihydro-a-[4-[a-(6-metoksy-3pirydynylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-(a-chlorobenzoilo)propylo]-a-[6-[a-(3-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,a-triazol-3-on;
2-[1-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-2,4-dihydro-a-[6-[a-(3-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[ 1 -(4-chlorobenzoi lojpropylo] -4- [6- [4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -pipety dynylo] -3 -pnydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-[(a-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-2,a-dihydro-4-[a-[a-(6-metoksy-2pirydynylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-[(a-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-4-[6-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
174 836
2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-4-[6-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
Pochodne azolonu znajdą zastosowanie do leczenia osobników cierpiących na choroby wywołane Helicobacter, przy czym sposób ten polega na podawaniu wspomnianym osobnikom skutecznej przeciw Helicobacter ilości związku o wzorze (I).
Środki farmaceutyczne zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, a jako czynny składnik skuteczną ilość związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub stereoizomerycznej postaci takiego związku, a zwłaszcza związku o wzorze (I), w którym X, Y, R* - R5, Z, Ar i mają wyżej
podane znaczenie z tym, że gdy X = N i oznacza rodnik o wzorze (a-1) to wówczas Ar ma z wyjątkiem 4-hydroksyfenylu, 3-C!_4alkilo-4-hydroksyfenylu lub 3,5-diC,_4alkilo-4-hydroksyfenylu wyżej podane znaczenie.
Stosowane w opisie określenia mają następujące znaczenia: atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu; CMalkil oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy węglowodorowe o 1-4 atomach węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl i 1,1-dimetyloetyl.
Stosowane w opisie określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem oznacza nietoksyczne, terapeutycznie czynne sole addycyjne z kwasem, jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I) o właściwościach zasadowych można przekształcać w odpowiednie terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem, poddając wolnązasadę działaniu odpowiedniej ilości odpowiedniego kwasu, stosując znane metody. Przykładem odpowiednich kwasów sąkwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowcowodorowy, np. kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp., lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas 2-ketopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfamowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, itp. kwasy.
Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem obejmuje również solwaty, jakie związki o wzorze (I) mogą tworzyć, np. hydraty, alkoholaty itp.
Stosowne w opisie określenie stereochemiczne postacie izomeryczne dotyczą różnych postaci izomerycznych jak również strukturalnych, które związki o wzorze (I) mogąposiadać. Jeśli nie podano inaczej, nazwy chemiczne związków dotycząmieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych lub strukturalnych postaci izomerycznych, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub o podstawowej budowie cząsteczki. Wszystkie stereoizomeryczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej jak i w postaci mieszaniny z innymi są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Konfiguracja bezwzględna każdego centrum chiralnego może być opisana jako R i S.
Niektóre związki według wynalazku mogą występować w różnych odmianach tautomerycznych i wszystkie te odmiany objęte są zakresem niniejszego wynalazku.
Szczególnymi związkami o wzorze (I) są te związki, w których każdy R4 i R5 niezależnie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Ar oznacza fenyl podstawiony co najwyżej trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, CMalkil, C(_4alkoksyl, lub pirydynyl podstawiony hydroksylem lub Ci^alkoksylem.
174 836
Pierwszą grupą interesujących związków sąte związki o wzorze (I), w których Ar oznacza rodnik o wzorze
w którym każdy R6, R7, R10, R11, R12 i R13 niezależnie oznacza hydroksyl lub Ci-aalkoksyl; a R8 i R9 oznacza Cj.^^11^1.
Drugą grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w których X oznacza N.
Trzecią grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym
oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-2) lub (a-3).
Czwartągrupę interesujących związków stanowią związki o wzorze (I), w którym Y oznacza N, a Ri oznacza atom wodoru.
Piątą grupę interesujących związków stanowią związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza etyl, a R3 oznacza atom wodoru.
Szóstą grupą interesujących związków stanowią związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza atom chlorowca p położeniu para, a R5 oznacza atom wodoru.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w których R2 oznacza Ci-alkil;
R4 oznacza atom chlorowca podstawiony w położeniu para; a RR R3 i R5 oznaczają atom wodoru.
Bardziej korzystnymi związkami sąte korzystne związki, w których Ar oznacza hydroksyfenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, CMalkiiofenyl, diCi^alkilofenyl lub metoksypirydynyl;
oznacza rodnik o wzorze (a-l), (a-2) lub (a-3).
Sposoby wytwarzania takich związków, jak związki o wzorze (I) przedstawiono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach US-4,792,2 2 2 i US-4,932,444.
Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu o wzorze (I)
w którym każdy X i Y niezależnie od siebie oznacza CH lub N; każdy Rr, R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C r ^alkil; każdy R4 i R5 niezależnie do siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-aalkil, CMalkoksyl, hydroksyl lub trifluorometyl; Z oznacza C=O lub CHOH; a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema podstawnikami
174 836 wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, CMalkil, C,_4alkoksyl, atom chlorowca, trifluorometyl lub pirydynyl podstawiony hydroksylem lub CMalkoksylem; i
to wówczas Ar ma z wyjątkiem 4-hydroksyfenylu, 34Ci4,adl^ilo-4^-lh^y^^iOl<s:^ifenylu, 3,5-diCi4^^lkilo-a-hydroksyfenylu lub a-metoksyfenylu wyżej podane znaczenie oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne postacie izomeryczne takich związków, polega według wynalazku na tym, ze związek pośredni o wzorze (II) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta o wzorze (III).
w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności zasady.
Reakcję N-alkilowania związku o wzorze (II) za pomocązwiązku o wzorze (III) można dogodnie prowadzić mieszając i ogrzewając mieszaninę reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności odpowiedniej zasady. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład dipolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N,N-dimetyloformamid, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon; rozpuszczalniki aromatyczne, np. benzen, metylobenzen,; eter, np. eter etylowy, tetrahydrofuran; chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan,; lub mieszania takich rozpuszczalników.
Odpowiednimi zasadami są, na przykład bis( trimetylosililo)amidek sodu, węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. węglan sodu lub potasu; zasady organiczne, np. trietyloamina, itp.
Związki o wzore (I) można również przekształcać w każde inne na drodze znanych ze stanu techniki sposobów przekształcania grup funkcyjnych.
Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym Z oznacza C=O można przekształcać w związki o wzorze (I), w którym Z oznacza CHOH na drodze reakcji z wodorkiem metalu lub kompleksem wodorku metalu, np. borowodorkiem sodowym, cyjanoborowodorkiem sodowym, itp. w wodzie., 1-metylopirolidynonie, środowisku alkoholowym, np. metanolu, etanolu lub eterze,np. tetrahydrofuranie, 1,4-dioksanie, Iub mieszaninie takich rozpuszczalników.
Alternatywnie, tę redukcję można prowadzić za pomocą reakcji z tris(l4metyloetoksy)boro4 wodorku potasowego w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, np. tetrahydrofuranie.
Ponadto, związki o wzorze (I), w którym Ar jest co najmniej podstawiony jednym hydroksylem można wytwarzać z odpowiedniej pochodnej CMalkoksylowej na drodze reakcji dealki174 836 lowania, na przykład z zastosowaniem kwasu trifluorooctowego albo w szczególności kwasu mineralnego, takiego jak stężony kwas chlorowcowodorowy, np. kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, ewentualnie w mieszaninie z nasyconym roztworem kwasu bromowodorowego w kwasie octowym lodowatym; kwasie Lewisa, np. tribromku boru w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. dichlorometanie. W przypadku gdy stosuje się kwas bromowodorowy, korzystnie reakcję dealkilowania prowadzi się w obecności zmiatacza bromu, takiego jak na przykład siarczynu sodowego lub kwaśnego siarczynu.
Przeciwnie, związki o wzorze (I), w którym Ar jest co najmniej podstawiony jednym CMalkoksylem można wytwarzać na drodze alkilowania odpowiednich pochodnych hydroksylowych za pomocą odpowiedniego reagenta alkilującego, np. dimetyloasiarczanu, itp. Ewentualnie alkilowanie to można prowadzić stosując znane warunki reakcji z katalizatorem przeniesienia fazy. Warunki te obejmują mieszanie reagentów z odpowiednią zasadą, np. wodorotlenkiem sodowym w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. dichlorometanie, w obecności odpowiedniego katalizatora przeniesienia fazy, np. chlorku benzylotrietyloamoniowego, itp.
Związku o wzorze (I), w którym Arjest podstawiony grupąCMalkilosililoksylowąmożna przekształcać w odpowiedni związek hydroksylowy za pomocą reakcji z fluorkiem, takim jak (n-C4H9)4N+F‘ w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. tetrahydrofuranie, dichlorometanie.
Czyste postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. W szczególności enancjomery można wyodrębniać za pomocą chromatografii kolumnowej stosując chiralną nieruchomą fazę, taką jak pochodna celulozy, na przykład tri(dimetylokarbamoilo)celuloza (Chiralcel OD®) i podobne chiralne nieruchome fazy.
W tym i opisanych dalej sposobach, produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie dodatkowo oczyszczać znanymi metodami.
W dalej opisanych sposobach pewne związki pośrednie i związki wyjściowe sązwiązkami znanymi, które można wytwarzać zgodnie ze sposobami wytwarzania pochodnych związków.
Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać na drodze cyklizacji związku pośredniego o wzorze (IV) z reagentem o wzorze (V) lub jego pochodnej.
NH
1 ηχ-ο-νη2 (V) (II)
Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla warunków reakcji dla powyższej reakcji cyklizacji jest na przykład dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, itp. lub alkohol, np. etanol, 1-butanol, itp.
Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VI) z hydrazyną lub jej pochodną w rozpuszczalniku obojętnym dla warunków reakcji, np. 1,4-dioksanie, itp.
Związek pośredni o wzorze (VI) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VII) z chloromrówczanem fenylu w rozpuszczalniku obojętnym dla warunków reakcji, takim jak, na przykład dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dimetyloformamid,
174 836
Ν,Ν-dimetyloacetamid, rozpuszczalnik aromatyczny, np. pirydyna lub chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan itp., lub mieszanina takich rozpuszczalników.
(VI)
Związek pośredni o wzorze (VII) można wytwarzać redukując odpowiedni związek nitrowy o wzorze (VIII) znanymi metodami.
Odpowiednimi znanymi metodami redukcji są, na przykład katalityczne uwodornienie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu, tetrahydrofuranie, Ν,Ν-dimetyloformamidzie, w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, np. palladu na węglu, niklu Raney’a itp., ewentualnie w obecności tiofenu.
Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (VII) można wytwarzać poddając reakcji związki o wzorze (VIII) z hydrazyną lub jej pochodną w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. metanolu, w obecności katalizatora, np. niklu Raney’a.
Dodatkowo związki pośrednie o wzorze (VII), w którym
oznacza rodnik o zworze (a-4) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (IX) lub jego pochodną następującej procedurze reakcji.
(IX) +
(ch3)2n-ch= c- CH=N(CH3)2 n=ch-n(ch3)2
Ar—X
N=CH—N(CH3)2 (X)
CIO,
J N~ (VII-a)
Wyżej opisany sposób wytwarzania związków pośrednich o wzorze (X) dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. 1-propanolu, metanolu lub ich mieszaninie, korzystnie w obecności zasady, np. metanolanu sodowego. Wytwarzanie związków pośrednich (VII-a) ze związków pośrednich (X) można prowadzić w obecności zasady, np. wodorotlenku sodowego itp.
Związki pośrednie o wzorze (VIII) można wytwarzać poddając reakcji związki pośrednie o wzorze (XI) z reagentem o wzorze (XII), w którym L oznacza reaktywną grupę odszczepialną, np. atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. N,N-dimetyloacetamidzie, dimetylosulfotlenku, Ν,Ν-dimetyloformamidzie, eterze bis(2-metoksyetylowym), 3-metoksy-l-propanolu, itp., korzystnie w obecności zasady, np. węglanu potasowego, itp.
174 836
Ar- X
- Η (XI)
(XII) (VIII)
Związki pośrednie o wzorze (XI), w którym X oznacza N, a związki te przedstawia wzór (XI-a), można wytwarzać poddając reakcji związki pośrednie o wzorze (XIII) z reagentem o wzorze (XIV), w którym L’i L2 oznacza reaktywne grupy odszczepialne, np. atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. 1-butanolu, heksanolu itp., korzystnie w obecności zasady, np. węglanu potasowego i ewentualnie w obecności małej ilości jodku potasowego.
H 1 2
Ar-NH2 + L - CH2— CH-N-CH —CH^L -— Ar — N_H (XIII) (XIV) (XI-a)
Powyższą reakcję można ewentualnie prowadzić stosując N-zabezpieczony związek pośredni o wzorze (XIV), np. jego toksylowąpochodną. Po zakończeniu reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XIII) zabezpieczającą grupę można usuwać poddając działaniu rozcieńczonego kwasu, np. kwasu siarkowego.
Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XI-a), w którym Ar jest podstawiony metoksylem można wytwarzać na za pomocą następującej procedury.
(X1).
Ar1—N N—P1
X1—Ar1—N N-P1 kwas
Na (XV) (XVI)
X—Ar1—N N-H <Q^CH2-L3
X1—ArU - CH2 , (XVII) (XVIII)
CH OH , / \ /=\ — -CH3O - Ar — N yN - CH2
CH30 —Ar— N N— H (XIX) (XI-a-l)
Wyżej stosowany Ar1 oznacza fenyl lub pirydynyl, P1 oznacza grupę zabezpieczającą, np. CMalkoksykarbonyl, X1 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu lub jodu, a L3 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, np. atom chlorowca. Wytwarzanie związku pośredniego o wzorze (XVI) korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. dwusiarczku węgla.
Zabezpieczającą grupę ze związków pośrednich o wzorze (XVI) można usuwać poddając je działaniu kwasu, np. kwasu wodorobromowego. Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze (XVIII) korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. dimetylobenzenie, ewentualnie w obecności zasady, np. wodorowęglanu sodowego. Ponadto, jak wy12
174 836 żej opisano, wytwarzanie związku pośredniego o wzorze (XIX) można prowadzić w obecności katalizatora, np. jodku miedzi (I) itp., ewentualnie w atmosferze azotu. Na zakończenie, grupę benzylową w związku pośrednim o wzorze (XIX) można usuwać za pomocą katalitycznego uwodornienia, zgodnie ze znanymi sposobami. Alternatywnie, związek pośredni o wzorze (XVI) można wytwarzać za pomocą znanych sposobów z odpowiedniego związku anilinowego.
W celu otrzymania związku pośredniego o wzorze (II), związek pośredni o wzorze (VI) można poddawać reakcji z reagentem o wzorze (XX), w którym L4 i L5 oznaczają reaktywne grupy odszczepialne, np. C,^^^11^o1^^;^1, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np.
1,4-dioksanie, itp., otrzymując związek pośredni o wzorze (XXI). Ten ostatni związek pośredni można następnie cyklizować poddając działaniu kwasem, np. kwasem chlorowodorowym.
W następnej alternatywie, związek pośredni o wzorze (II) można wytwarzać najpierw poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VI) z reagentem o wzorze (XXII) lub jego pochodną w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. l^-dioksanie, ewentualnie w obecności zasady, np. N,N-dimetylo-a-pirydynoaminy, otrzymując związek pośredni o wzorze (XXIII). Ten ostatni związek pośredni można następnie cyklizować poddając działaniu kwasu, np. kwasu mrówkowego.
(XXIII)
Związek pośredni o wzorze (II) można również wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VII) z reagentem o wzorze (XXIV), w którym R6 oznacza C,_6alkil, np. metyl lub etyl, a L6 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, np. C^alkoksyl, grupę di(Ci.6alkilo)aminową, np. metoksyl, etoksyl lub grupę dimetyloaminową, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. 1,1-ditlenku tetrahydrotiofenu, itp.
174 836
(VII) L6 (XXIV)
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich stereochemiczne odmiany izomeryczne wykazują użyteczne działanie farmakologiczne wobec gatunków Helicobacter; np. Helicobacter pyroli, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis itp., a w szczególności wobec Helicobacter pylori.
Szczególnie ważne w tym kontekście jest stwierdzenie, że przedmiotowe związki wykazują hamujące działanie na wzrost Helicobacter, jak również działanie bakteriobójcze wobec tych bakterii. Działanie bateriobójcze wobec Helicobacter oznaczono stosując zawiesinę hodowli i metodę opisanąw Antimicrob.Agents Chemother., 1991, tom 35, str. 862-872.
Interesującą cechą związków według wynalazku jest ich wysoko specyficzna aktywność wobec Helicobacter. Stwierdzono, że związki o wzorze (I) nie wykazują podczas testowania w stężeniu poniżej 10'5 M żadnego działania wobec następujących gatunków: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Ważną zaletą związków według wynalazku jest utrzymywanie się ich nieprzerwanego działania wobec H.pylori przy pH niższym od normalnego, obojętnego pH. Działanie in vitro przy niskim pH może wskazywać, że związek nie podlega szkodliwemu oddziaływaniu kwaśnego środowiska żołądka in vivo.
W związku z powyższym, omawiane związki są uważane za cenne środki terapeutyczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, w szczególności ludzi, cierpiących na choroby lub cierpienia wywołane przez Helicobacter. Przykładami takich chorób lub cierpień są nieżyt żołądka, wrzody żołądka, wrzody dwunastnicy i nowotwory żołądka.
Ze względu na ich użyteczne działanie wobec Helicobacter, omawiane związki można formułować w różne farmaceutyczne postacie do podawania. W celu wytworzenia środków farmaceutycznych według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub wstrzykiwania pozajelitowego.
Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp., w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowiąnajkorzystniejsze postaci dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp.
174 836
Gdy kompozycja farmaceutyczna ma postać roztworu wodnego, związki o wzorze (I), które wykazują małą rozpuszczalność mogą być stosowane w postaci soli Iub można dodawać współrozpuszczalnik, który miesza się z wodą i jest dopuszczalny fizjologicznie, np. dimetylosulfotlenek, itp., względnie związki o wzorze (I) można solubilizować odpowiednim nośnikiem, np. cyklodekstryną (CD) Iub w szczególności pochodnymi cyklodekstryny przedstawionymi w opisach patentowych nr US-3,459,731, EP-A-149,197 (24 lipca 1985), EP-A-197,571 (15 października 1986)US-4,535,1521ubWO 90/12035 (18 października 1990). Typowo, takie pochodne obejmują, α-, β- Iub γ-CD, w których jedna Iub większa liczba grup hydroksylowych jest podstawiona C^alkilem, w szczególności metylem, etylem Iub izopropylem; hydroksyC ^alkilem, w szczególności hydroksyetylem, hydroksypropylem Iub hydroksybutylem; karboksyC^-alkilem, w szczególności karboksymetylem, karboksyetylem; C^alkilokarbonylem, w szczególności acetylem; C^alkoksykarbonyloC^alkilem; karboksyC^alkoksykarbonyloksyCC-.alkilem, w szczególności 2-acetyloksypropylem. Jako środki kompleksujące i/lub solubilizatory szczególnie warte uwagi są β-CD, 2,6-dimetylo-e-CD, a zwłaszcza 2-hydroksypropylo-3-CD, 2-hydroksyetylo-e-CD, 2-hydroksyetylo-y-CD, 2-hydroksypropylo-y-CD i (2-karboksymetoksy)propylo-e-CD.
W powyższych pochodnych cyklodekstryny wartość DS (stopień podstawienia, tj. przeciętna liczba podstawionych grup hydroksylowych w jednostce glukozy) wynosi korzystnie od około 0,125 do 3, a w szczególności 0,2 do 2 Iub 0,2 do 1,5. Korzystniej, DS wynosi od około 0,2 do około 0,7, a zwłaszcza od około 0,35 do około 0,5, a najkorzystniej wynosi około 0,4. Wartość MS (molarny stopień postawienia, tj. średnia liczba moli czynnika podstawiającego w jednostce glukozy), wynosi 0,125 do 10, w szczególności od około 0,3 do około 3, Iub 0,3 do 1,5. Korzystniej, MS wynosi od około 0,3 do około 0,8, a zwłaszcza od około 0,35 do około 0,5, a najkorzystniej wynosi około 0,4. Najkorzystniejszą pochodną cyklodekstryny do stosowania w kompozycjach według wynalazku jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna wykazująca MS od 0,35-0,50 i zawierająca co najwyżej 1,5% niepodstawionej β-cyklodekstryny. Ilość cyklodekstryny Iub jej eterowej pochodnej w końcowej kompozycji wynosi na ogół od 1 %o do około 40%, a w szczególności od 2,5% do 25%, zwłaszcza od 5% do 20%.
Szczególnie korzystne jest formułowanie wyżej omówionych kompozycji farmaceutycznych w dawki jednostkowe, w celu ułatwienia i jednorodnego podawania. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie dawka jednostkowa dotyczy oddzielnych porcji odpowiednich do pojedynczego podawania, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania określonego efektu terapeutycznego, w połączeniu z pożądanym farmaceutycznym nośnikiem. Przykładem takich dawek jednostkowych są tabletki (tabletki znaczone Iub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki z proszkiem, opłatki, roztwory obu zawiesin do iniekcji, itp., a także ich wielokrotności.
Ze względu na użyteczność omawianych związków w leczeniu chorób wywołanych przez Helicobacter jest to oczywiste,że niniejszy wynalazek zapewnia sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, zwłaszcza ludzi, cierpiących na choroby wywołane Helicobacter, przy czym sposób ten polega na podawaniu doukładowym skutecznej farmakologicznie ilości związku o wzorze (I) albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem Iub jego stereochemicznej odmiany izomerycznej, w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem. Przyjmuje się, że na ogół skuteczna dzienna ilość powinna wynosić od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg ciężaru ciała, a korzystniej od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg ciężaru ciała. Jest oczywiste, że powyższa skuteczna ilość dzienna może być zmniejszana łub zwiększana w zależności od reakcji pacjenta i/lub od rozeznania lekarza przepisującego związki według wynalazku. Wyżej podane skuteczne dawki dzienne sątym samym jedynie wskazówką i nie ograniczają w żadnym przypadku zakresu Iub stosowania sposobu według wynalazku.
Ewentualnie, w połączeniu ze związkami według wynalazku mogą być podawane inne związki czynne w zwalczaniu Helicobacter. Podawanie może być oddzielne (tj. równoczesne, następujące Iub współbieżne), albo różne leki mogą być łączone w jednej dawce. Korzystnymi
174 836 związkami do terapii kombinowanej są związki bizmutu, np. podcytrynian bizmutu, podsalicynian bizmutu, itp. oraz inhibitory pompowania protonów, np. omeprazol, lansoprazol, itp.
Część doświadczalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład 1
a) Mieszaninę dichlorowodorku 1-(a-metoksyfenyłojpiperazyrny (0,050 mola), 1-chloro-4-nitrobenzenu (0,050 mola) i węglanu potasowego (10,0 g) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dwa razy trichloroetanem. Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSOa), przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość kolejno roztarto w 4-metylo-2-pentanonie i podano rekrystalizacji z 1,4-dioksanu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 10,5 g (67%) 1-(a-metoksyfenylo)-a-(a-nitrofenylo)piperazyny; t.t. 195,1°C (związek pośredni 1).
b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,038 mola) w metanolu (250 ml) i tetrahydrofuranie (250 ml) uwodorniono pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej stosując jako katalizator 10%o pallad na węglu aktywnym (2 g). Po wyłapaniu wodoru (3 równoważniki), katalizator odsączono i przemyto N,N-dimetyloacetamidem. Połączone przesącze wlano do wody'. Osad odsączono i poddano rekrystalizacji z 1 -butanolu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 8 g (74%) 4-[a-(a-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]benzenoaminy; t.t. i91,8°C (związek pośredni 2).
c) Mieszaninę związku pośredniego (2) (0,021 mola) w chloromrówczanu fenylu (0,023 mola) w pirydynie (75 ml) i dichlorometanie (75 ml) mieszano i ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 500 ml wody i 300 ml eteru izopropylowego. Po zmieszaniu osad odsączono, wysuszono i poddano rekrystalizacji z 1-butanolu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 5,2 g (61%) [a-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]karbaminianu fenylu; t.t. 204,5°C (związek pośredni 3).
d) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,008 mola) monohydratu hydrazyny (50 ml) i 1,4-dioksanu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Osad odsączono i poddano rekrystalizacji z N,N-dimetyloformamidu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 1,7 g (62%) N-[a-[4-(a-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]hydrazynokarbonamidu; t.t. >300°C (związek pośredni a).
e) Mieszaninę związku pośredniego (a) (0,001 mola) i octanu metanoimidamidu (0,029 mola) w dimetylosulfotlenku (10 ml) ogrzewano przez 2 godziny w 160°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny a-metylo-2-pentanonu i eteru izopropylowego. Osad przesączono i poddano działaniu węgla aktywnego w N,N-dimetyloformamidzie. Po przesączeniu, produktowi pozwolono wykrystalizować się. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 1 g (28%) 2,a-dihydro-a-[a-[a-(a-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,a-triazol-3-onu; t.t.>300°C (związek pośredni 5).
Przykład 2.
Mieszaninę związku pośredniego (a) (0,15 mola) i chlorowodorku etanoimidamidu (0,56 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (150 ml) mieszano przez 3 godziny w 130°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Osad przesączono, przemyto wodą i CH3OH i wykrystalizowano z N,N-dimetyloformamidu. Produkt przesączono i poddano rekrystalizacji z 1,a-dioksanu, otrzymując 19,5 g (33,3%) 2,a-dihydro-a-[a-[a-(a-metoksyfenylo)-i-piperazynylo]fenylo]-5-metylo-3H-i,2,a-triazol-4-onu; TT°C (związek pośredni 6).
Przykład 3.
a) Mieszaninę 10 g zwia/.ku pośredniego (3), 3 g z 2,2-diinetoksyetanoaminą i 100 ml
1,4-dioksanu mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Wytrącony produkt przesączono, przemyto 1,a-dioksanem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent
174 836 mieszaninę trichlorometanu i metanolu (99 : 1). Czyste frakcje zebrano i odparowano eluent. Pozostałość wykrystalizowano z 1,4-dioksanu, otrzymując 3,9 g N-(2,2-dimetoksyetyl0)-N’-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynyio]fenylo] mocznik; t.t. 225'’C (związek pośredni 7).
b) Mieszaninę 70 g związku pośredniego (7), 84 g ze stężonym kwasem solnym, 300 ml wody i 350 ml metanolu mieszano i ogrzewano przez 30 minut w 80°C. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ochłodzenie się do temperatury pokojowej, podczas gdy produkt wykrystalizował się. Przesączono go, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 24,5 g (37%) monohydratu 1,3-dihydro-1-[4-[4-(4-metoksyienylo)-1-piperazynyio]fenyko]-2n- imidazol-2-onu; t.t. 256,2°C (związek pośredni 8).
Przykład 4.
a) Mieszaninę 4,4 g związku pośredniego (8), 1,6 g monohydratu 2-aminometylo-2-metylo-1,3-dioksolanu, 100 ml 1,4-dioksanu, 1 gN,N-dimetylo-4-pirydynoaminyi4gN,N-dietyloetanoaminy mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano wodę, mieszaninę ochłodzono i pozostawiono do wykrystalizowania. Produkt przesączono, przemyto wodą i 2-propanolem i wysuszono, otrzymując 3,8 g (89, 1%) N-[4[-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-N’-[(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)metylo]mocznika (związek pośredni 9).
b) Mieszaninę 3,3 g związku pośredniego (9) i 100 ml kwasu mrówkowego mieszano przez 1 godzinę w 70°C. Mieszaninę reakcyjną ooiparowano i pozostałość zobojętniono roztworem kwaśnego węglanu sodowego. Dodano 4-metylo-2-pentanon. Całość mieszano i produkt przesączono. Pozostałość przemyto wodą i 4-metylo-2-pen-anonem. Produkt poddano rekrystalizacji z N,N-dimetyloformamidu, otrzymując 2,0 g (71,3%) 1,3-dihydro-1-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1 -piperazynylofenylo]-5-metylo-2H-imidazol-2-onu; t.t.>300°C (związek pośredni 10).
Przykład 5.
a) Do poddawanej mieszaniu i chłodzonej (<10oC) mieszaniny 4-(2-pirydynylo)-1-piperazynokarboksylanu etylu i 1535 ml siarczku węgla dodano kroplami 32,8 ml bromu. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano przez 18 godzin i w tym czasie pozwolono mieszaninie na osiągnięcie temperatury pokojowej. W temperaturze poniżej 20°C dodano roztwór 70 g 10 N roztworu wodorotlenku sodowego i 300 ml wody. Po 3 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dwa razy trichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Do pozostałości dodano 46 ml benzenu i całość odparowano ponownie. Po odstaniu przez 48 godzin produkt zestalił się. Fazę olejową zdekantowano i stały produkt wykrystalizowano dwa razy z eteru izopropylowego w 10°C. Przesączono go i wysuszono, otrzymując 100 g 4-(5-bromo-2pirydynylo)-1-piperazynokarboksylanu etylu (związek pośredni 11).
b) Mieszaninę 18 g związku pośredniego (11) i 50 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano. Stałą pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór zalkalizowano 10 N roztworem wodorotlenku sodowego w temperaturze poniżej 20°C. Produkt wyekstrahowano dwa razy -richlorome-anem. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Stałą pozostałość wysuszono w temperaturze pokojowej na powietrzu, otrzymując 12,3 g 1-(5-bromo-2-pirydynylo)piperazyny; t.t. 70,6°C (związek pośredni 12).
c) Mieszaninę 9,7 g związku pośredniego (12) z kwaśnym węglanem sodowym i 40 ml dimetylobenzenu mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie dodano kroplami roztwór 4,8 ml (bromometylo)benzenu w 10 ml dimetylobenzenu i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po zakończeniu dodawania, mieszanie podczas ogrzewania do wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 75 ml wody i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano trichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość wykrystalizowano z eteru izopropylowego
174 836 w 4°C. Produkt odessano i wysuszono, otrzymując 6,5 g l4(5-bromo-2-pirydynylo)4a4(fenylometylojpiperazyny; t.t. 100°C (związek pośredni 13).
d) Podczas mieszania sód (0,6 mola) dodano porcjami do metanolu (500 ml) i całość mieszano aż cały produkt przereagował. Do tej mieszaniny dodano związek pośredni (13) (0,15 mola), jodek miedziawy (0,15 mola) i N,N-dimetyloformamid (500 ml) i całość mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez a8 godzin. Mieszaninę przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: EtOAc/heksan/C^CR 1/1/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 33,5 g (79%) 1-(5-metoksy42-pirydynylo)4a-(fenylometylo)piperazyny (związek pośredni 14).
e) W temperaturze 50°C związek pośredni (14) (0,11 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%) (7 g). Po wychwyceniu wodoru (2 równoważniki) katalizator odsączono i przesącz odparowano otrzymując 19,3 g (88%)
1-(54metoksy-2-pirydynylo)plperazyny (związek pośredni 15).
f) Mieszaninę związku pośredniego (15) (0,09a mola) i N,N-dimetyloacetamidu (0,1 Smoła) w węglanie potasowym (100 ml) mieszano w pokojowej temperaturze. Kroplami dodano l4fluoro4a4nitrobenzen (0,12 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę wlano do wody, osad odsączono i wysuszono otrzymując 20,6 g (70%) produktu. Próbkę (1 g) wykrystalizowano z 24propanolu i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2C12/cH3CN/CH3OH 97/2/0,25. Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (0,8 g) roztarto z eterem izopropylowym otrzymując 0,8 g 1-(5-metoksy-2-pirydynylo)4a4(a-nltrofenylo)piperazyny; t.t. 160,2°C (związek pośredni 16).
g) W temperaturze 50°C przez całą noc związek pośredni (16) w ^N-dimetyloformamidzie (500 ml) uwodorniono jako katalizator stosując nikiel Raney’a (6 g). Po wychwyceniu wodoru (3 równoważniki) katalizator przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość stosowano bez dalszego oczyszczania, otrzymując 17,6 g (100%) a-[a4(54metoksy-2-pirydynylo)-1-piperazynylo]benzamidu (związek pośredni 17).
h) Do poddawanej mieszaniu mieszaniny związku pośredniego (17) (0,062 mola) w N^N-dimetyloformamidzie (100 ml) na łaźni wodnej dodano kroplami chloromrówczan fenylu (0,11 mola) i całość mieszano przez całą noc. Dodano wodę, osad odsączono i wysuszono otrzymując 25 g (99%) [a-[a-(5[metoksy-2-piperydynylo)-1-piperazynylo]fenylo]karbaminianu fenylu (związek pośredni 18).
i) Mieszaninę związku pośredniego (18) (0,062 mola) i monohydratu hydrazyny (0,62 mola) w 1 ^-dioksanie (500 ml) mieszano w 50°C przez a8 godzin. Mieszaninę wlano do wody, osad odsączono i wysuszono, otrzymując 15 g (71%) N4[4-[4-(5-metoksy-2-piypdynylo)-1-piperazynylo]fenylo]hydrazynokarbonamidu (związek pośredni 19).
j) Mieszaninę związku pośredniego (19) (0,0aa mola) i octanu metanoimidamidu (0,22 mola) w 1-butanolu (300 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C122CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 3,2 g 2,4-dihydro-44[4-[44(5-metoksy-2-pirydpnplo)4l-pi4 perazynylo]fenylo]3H-1,2,a4trlazol-3-onu (związek pośredni 20).
Przykład 6.
a) Mieszaninę Ιό n d3chlorowkdorku l-r4-metaksyfenylo)pipe-azynyi z2g 2-chlo2O-5-nitropirydyny, 58 g węglanu potasowego i 227 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez całą noc w 140°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wlano do wody. Wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór poddano działaniu węgla aktywnego. Otrzymaną mieszaninę przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto w 2-propanolu. Produkt przesączono i wykrystalizowano z 1-butanolu, otrzymując C4,5 g 1-(a-meto4syfenylo)-a-(54nl4 tyo-2-plperpdy6plo)piperazp6p; t.t. 170°C (związek pośredni 21).
174 836
b) Do mieszaniny 36 ml monohydratu hydrazyny, 4,0 g niklu Raney’a i 2000 ml metanolu ogrzewanej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, dodano porcjami w ciągu 25 minut 35,0 g związku pośredniego (22). Po mieszaniu przez 35 minut w trakcie ogrzewania do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, dodano dodatkowe 22 ml monohydratu hydrazyny. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 20 minut. Dodano dodatkowe 0,5 g niklu Raney’a i mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Mieszaninę ochłodzono, katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 33,57 g 6-[4-(4-metoksyfenylo)-2-piperazynylo]-3-pirydynoaminy w postaci surowego produktu; t.t. 244 - R47°C (związek pośredni 22).
c) Mieszaninę 32,22 g związku pośredniego (22), 38,40 g estru etylowego kwasu (2-etoksyetylideno)hydrazynowego i 20 ml 2,2 -ditlenku t e trahydro t i o fenu ogrzewano w łaźni ol ej owej w 254 - 258°C przez 27 godzin. Po ochłodzeniu dodano 250 ml 2-propanolu i mieszaninę przesączono. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i N,N-dimetyloformamidu (90/10). Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (eluent: CH2Cl2/CH3OH(NH4OH 10%) 98:2—96:4. Z pożądanej frakcji odparowano eluent i pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny N,N-dimetyloformamidu i acetonitrylu, otrzymując
2.4- dihydro-4-[6-[4-(4-metoksyfenylo)-l -piperazyny lo]-3-pirydynylo]-5-metylo-3H-2,2,4-triazol-3-on; t.t. 251-252°C (związek pośredni 23).
Przykład 7.
a) Do mieszaniny 20 g 4](4-metoksyfenylo)]2]piperazynokarbonimidamidu i 22 g nadchloranu N-[3-(dimetyloamino)metyleno]amino]-2]propenylideno]-N-metylomeeanoaminiO] wego w 200 ml 1 -propanolu dodano kroplami 70 ml roztworu metanolanu sodowego w metanolu (1 M). Całość mieszano przez 2 godziny i ponownie kroplami dodano 70 ml roztwór metanolanu sodowego w metanolu (2 M). Następnie mieszaninę mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl/CH3OH 97:3). Z pożądanej frakcji odparowano eluent otrzymując 15 g N][(dimetyloamino)metyle] no^-U-^-metoksyfenylo^l-piperazynylo^-pirymidynoaminy (związek pośredni 24).
b) Mieszaninę 20 g związku pośredniego (24) i 150 ml kwasu siarkowego (0,2 M) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę zobojętniono roztworem węglanu potasowego w wodzie. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2CI2/CH3OH 98:2). Z pożądanej frakcji odparowano eluent i pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią w 50°C, otrzymując 3,5 g (40,9%) 2-[4-(4]metoksyfenyloRl-piperazynylo^-pirymidynoaminy; t.t. 157,1°C (związek pośredni 25).
c) Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 10 g związku pośredniego (25) w 100 ml N,N-dimetyloacetamidu na łaźni lodowej dodano kroplami 4,8 ml chloromrówczanu fenylu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem. Osad przesączono i wysuszono pod próżnią w 50°C, otrzymując 7,7 g (54,3%) [2-4(4-metoksyfenylobl-piperazynylo^arbaminianu fenylu (związek pośredni 26).
d) Mieszaninę 7,7 g związku pośredniego (26), 10 ml monohydratu hydrazyny i 60 ml
1.4- dioksanu mieszano przez całą noc w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, osad przesączono i przemyto metanolem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CI LCR/CIROIf 96:4). Z pożądanej frakcji odparowano eluent i pozostałość mieszano w metanolu, przesączono i wysuszono pod próżnią w 75°C, otrzymując 2,5 g (23,0%) N][2][4](4-metoksyfenylo)]1-piperazynylo]-5]pirydynylo]karbaminianu fenylu (związek pośredni 26).
d) Mieszaninę 7,7 g związku pośredniego (26), 20 ml monohydratu hydrazyny i 60 ml
1,4-dioksanu mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, osad przesączono i przemyto metanolem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/CH3CO 96:4). Produkt oczyszczono metodą chromatografii kołu174 836 mnowej (eluent: C^CRCIROH 96:4). Z pożądanej frakcji odparowano eluent i wysuszono pod próżnią w 75°C, otrzymując 1,5 g (23%) N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo-5-pirydynylo]hydrazynokarbonamidu; t.t.>300°C (rozkład) (związek pośredni 27).
e) Mieszaninę 3 g inv iązloi pośredpóego (27), 3,77 o etanu metanoimicloamidn i35ml 1 -butanolu mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i osad przesączono, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono pod próżnią w 70°C, otrzymując 2,0 g (62,9%) 2,4-dihydro-4-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piporazynyl3]-b-pirymidynylo]-CH-1,2,4-triaz3l-3-3nu; t.t. 272,b°C (związek pośredni 28).
Przykład 8.
a) Mieszaninę 6-metokęy-3-pirydynoaminy (0,2 mola) i chlorowodorku 2-chloro-N(2-chl3r3otylo)etanoaminy (0,3 mola) w 2-butanolu (500 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Porcjami (20 g/godz.) dodano węglan potasu (0,7 mola), mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin, dodano dodatkową porcję węglanu potasowego (30 g) i mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Całość wlano do wody, wyekstrahowano CH2O2 i rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 38 g (98%) 1-(6-metoksy-C-pirydy2ylo)piperazyny (związek pośredni 29).
b) Mieszaninę związku pośredniego (29) (0,2 mola) i węglanu potasowego (0,5 mola) w N,N-dimotyl3acetamidzio (500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Kroplami dodano 1-fluoro-4-nitr3be2ze2u (0,24 mola) i całość mieszano przez całą noc. Mieszaninę wlano do wody i osad przesączono, otrzymując 16,3 g(30%) 1-(6-metoksy—3-pirydynylo)-4-(4-nitrofe2ylo)piporazyny (związek pośredni 30).
W podobny sposób, alejako rozpuszczalnik stosując eter bis(2-met3rsyetylowy), otrzymano:
1- (3-metoksyfenylo)-4-(5-2itro-2-pirydynyl3)piperazy2ę (związek pośredni 31);
2- [a-(3-met3lrsyfe2ylo)-1-piporydy2ylo]-5-nitr3pirydynę; t.t. t474^c^^ (zwlazo.kpoŚI'edni 123; i
1-(2-metoksyfe2yl3)-4-(5-2itro-2-pirydy2yl3)pipora3y2ę; t.t. 130,8°C (związek pośredni 33).
c) Związek pośredni (30) (0,042 mola) w N^N-dimetyloformamidzio (500 ml) uwodorniono przez całą noc w 50°C, stosując jako katalizator Nikiel Raney^ (6 g). Po wchłonięciu wodoru (3 równoważniki), katalizator przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z eterem izopropylowym, otrzymując 11,5 g (96%) produktu. Próbkę (0,5 g) przekrystalizowano z eteru izopropylowego, otrzymując 0,3 g 4-[4-(6-metoksy-C-pirydy2ylo)-1-piperazynylo]be2zenoaminy; t.t. 150,0°C (związek pośredni 34).
W podobny sposób otrzymano:
6-[a-(3-motoksyfe2ylo)-7-pipera3y2ylo]-3-pπydy2oami2ę; t.t. 110,6°C (związek pośredni 35);
6-[a-(3-mot3ksyfe2ylo)-1-piperydy2ylo]-C-pirydy2oaminę; t.t. 124,9°C (związek pośredni 36); i
6-[a-(2-metoksyfe2ylo)-7-piporazy2yl3]-3-pirydyn3ami2ę;(3wiązok pośredni 37).
d) Mieszaninę związku pośredniego (34) (0,025 mola) i 2-[(dimetyloamino)metyleno^ydrazynokarboksylanu etylu (0,075 mola) w 1,1 -ditlonku tetrahydrotiofenu (10 ml) mieszano w 150°C przez 5 godzin. Dodano mieszaninę 2-propanolu/etoru izopropylowego 50/50. Osad przesączono, przemyto i wysuszono, otrzymując 6,5 g (74%) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(6-mot3kęy-3-pirydy2yl3)-1-piporazynylo]fenyl3]-3H-1,2,4-triaz3l-3-3nu (związek pośredni 38).
W podobny sposób otrzymano:
2.4- dihydro-4-[6-[4-(3-metoksyfe2ylo)-1-piperazynyl3]-C-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-C-o2; t.t. 242,6°C (związek pośredni 39);
2.4- dihydro-4-[6-[4-(3-met3ksyfe2ylo)-1-piperydynyl3]-3-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-3n (związek pośredni 40); i
2.4- dihydro-4-[6-[4-(2-metoksyfenyl3)-1-piperazy2ylo]-C-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-32 (związek pośredni 41).
Przykład 9.
a) Mieszaninz in g chlorowodorku 4-metaksyt3,5-dimetylubenzenoami3yi 19,9 1 N,N-bis(2-chl3rootyl3)-4-motylobonzon3Sulf3namidu, 16,8 g węglanu sodowego, 0,5 g jodku potasowego i 100 ml cykloheksanolu mieszano przoz całą noc w 150 - 160 °C. Po ochłodzeniu,
174 836 mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując trichlorometan jako eluent. Czyste frakcje przekrystalizowano z 1 -butanolu, otrzymując 10 g (50,4%) 4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-1-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny; t.t. 174,2°C (związek pośredni 42).
b) Mieszaninę 77,6 g związku pośredniego (42), 121,2 ml stężonego kwasu siarkowego i 1140 ml wody mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i poddano działaniu wodorotlenku sodowego. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól chlorowodorkową w 2-propanolu i eterze izopropylowym. Sól przesączono i wykrystalizowano z 2-propanolu, otrzymując 18,5 g dichlorowodorku 1-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)piperazyny (związek pośredni 43).
c) Mieszaninę 14,1 g 1-fluoro-4-nitrobcnzenu, 26 g związku pośredniego (43), 15 gwęglanu sodowego i 272,7 dimetylosulfotlenku mieszano przez 4 godziny w 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wlano do wody. Produkt wyekstrahowano metylobenzenem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto w eterze izopropylowym. Produkt przesączono i wykrystalizowano z 2-propanolu, otrzymując 17,5 g (64,1%
1- (4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-4-(4-nitiOfenylo)piperazYny; t.t. 135,3°C (związek pośredni 44).
d) Mieszaninę 15 g awiązku p ośredniego (44), 1 ml roztworu tiofenu w metanolu (4%t i
202,5 ml metanolu uwodorniono pod normalnym ciśnieniem i w 50°C, jako katalizator stosując 2 g palladu na węglu (10%). Po wychwyceniu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przekształcono w sól chlorowodorkową w 2-propanelu. Sól przesączono i wysuszono, otrzymując 15,7 g (92,8%) dichlorowodorku 4-[4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-1-piperazynylo]benzeneaminy; t.t. 289,5°C (związek pośredni 45).
e) W atmosferze azotu mieszaninę 65 g związku pośredniego (45), 39,3 g estru etylowego kwasu (1-etoksyetylideno)hydrazynokaIbeksylewege i 100 ml 1,1-ditlenku tetrahydrotiofenu mieszano przez 3 godziny w 120°C. Mieszaninę ochłodzono i dodano 2-propanet. Otrzymany osad przesączono i wysuszono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CHO3/CH3OH 99:1). Z pożądanej frakcji odparowano eluent i pozostałość przekrystatizowane z 1,4-dioksanu, otrzymując 36,75 g (44,9%) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-meteksy-3,5-dimetylefenylo)-1-oioerazynylo]fenyle]-U-metylo-3H-1,2,4-triazel-3-on; t.t. 280,1°C (związek pośredni 46).
B. Wytwarzanie związków końcowych
Przykład 10.
Mieszaninę 2,4-dihydro-4-[6-[4-(4-meteksyfenyle)-1-piperazynyk>]-3-pirydynyle]-3H1,2,4-triazol-3-onu (0,014 mola) i węglanu sodowego (0,06 mola) w metylobenzenie (30 ml) i N/N-dimetyloformamidu (70 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Kroplami dodano 2-bromo-1 -(4-chlorofenylo)-1 -butanonu (0,015 mola) w trichlorometanie (20 ml) i całość mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono na gorąco i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość orzekrystalizowane z
2- oropanolu, otrzymując 6 g (80%) (±)-2-[1-(4-chlerebenzoilo)prooylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(4-metoksyfenyto)-1-oiperazynylo]-3-plrydynyle]-3H-1,2,4-triazol-3-onu; t.t. 142,4°C (związek 1).
W podobny sposób otrzymano:
(±)-2-[ 1 -(4-chlorobenzeilo)prooylo]-2,4-dihydro-4-[5-[4-(4-meteksyfenylo)-1 -pioerazynylo]-2-pirydynyle]-3H-1,2,4-triazol-3-en; t.t. 127,2°C (związek 2);
(±)-2-[1-(4-chlerebenzoilo)prepyle]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(5-metoksy-2-pirydynyto)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazel-3-en; t.t. 165,1°C (związek 3);
(±)-2-[ 1-(4-chlorobenzoilo)prooyle]-4-[6-[4-(3-metoksyfenylo)-1-pioerazynylo]-3-pirydynyle]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-en; t.t. 128,3°C (związek 4);
174 836 (±)-2-[ 1-(a-chlorobenzoilo)propylo]-2,^-dihydro-a-[6-[a-(2^^^m^1^t^0^‘^;y;^^t^tn^^<i)^ 1 -piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-i,2,a-triazol-3-on; t.t. 195,6°C (związek 5);
^A-IT-Achlorobenzoilo^ropylo^^-dihydrG-aTaTa-^-metoksy^-pirydynylo)-i-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,a-triazol-3-on; t.t. 188,4°C (związek 6);
(±)-2- [ 1 -(a-chlGrGbenzoilG)prGpylo] -2,a-dihydro-a- [6- [a-(3 -metoksyfenylo)-1 -piperydynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,a-triazol-3-on; t.t. 125,7°C (związek 7);
(±)-2-[i-(4-chlGrobenzoilo)prGpylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(5-metoksy-2-pirydynylG)-i-piperazynylo]-3-pirydynylG]-3H-1,2,a-triazGl-3-on; t.t. 145,9°C (związek 37);
(±)-2-[ 1 -(a-chlorobcnzoilojpropylolAd-dihydro-aTaTa-fenylo-1 -piperazynylo)fenylG]-3H-1,2,a-triazol-3-Gn; t.t. 180,7°C (związek 39);
(±)-2-[i-(4-chlGrobenzGilG)propylG]-a-[6-[4-(2-chlorofenylG)-i-piperazynylo]-3-pirydynylo]-2,a-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek a1);
^A-AAchlorGbenzGilojpropylo^Adihydro-a-^-AAÓrifluorometylGfenylo]-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,a-triazGl-3-on; t.t. 126,7°C (związek a2);
dichlorowodGrek GjA-F-H-chloiObenzoikópropykH-a-Ft-ld-CLS-dimetyloienylo)-!piperazynylG]-3-pirydynylG]-2,4-dihydro-3H-1,2,a-triazol-3-Gnu (związek a3);
dichlorowodorek (±)-2-[1-(4-chlorobenzGilo)propylo]-4-[6-[4-(3-etylofenylo)-i-piperazynylo]-3-pirydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,a-triazGl-3-onu (związek aa);
(±)-2-[1-(4-chlGrobenzGilo)propylo]-4-[6-[4-(3,4-dimetGksyfenylo)-1-piperydynylo]-3-plrydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 107,7°C (związek a5); i dichlorowodorek (±)-2-[1-(4-chlGrobenzGilo)prGpylG]-4-[6-[4-(3,4-dimetoksyfenylG)-ipiperazynylG]-3-plrydynylG]-2,4-dihydro-3H-i,2,4-triazol-3-Gnu; t.t. 197,3°C (związek a8).
Przykład 11.
Zmieszano 2,4-dihydro-4[2-[4-(4-metoksyfenylo)-i-piperazynylo-5-pirymidynylG]-3Hi,2,4-triazGl-3-on (0,019 mola) i N,N-dimetyloformamid (200 ml), w atmosferze azotu kroplami dodano roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodowego w tetrahydrofuranie (1 M) (21 ml) i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 2-bromo-1 -(4-chlorofenylo)-1-butanon (0,021 mola) rozpuszczony w małej ilości N,N-dimetyloformamidu i całość mieszano przez 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z 1-propanolu. Osad przesączono i wysuszono pod próżnią w 75°C, otrzymując 6 g (60%) GjA-FTa-chlotObenzoilojpropyhkjdH-dihydro-a-^-fa-G-metoksyfenylo)-i-piperazynylo]-5-plrymidynylG]-3H-i,2,a-triazol-3-onu; t.t. 184,6°C (związek 8).
Przykład 12.
Do ochłodzonego (-5°C) roztworu 5,a g 1-[i-(4-bromGbenzoilo)etylG]-i,3-dihydrG-3-[4-[a-(4-hydroksyfenylo)-i-piperazynylo]fenylG]-2H-lmidazGl-2-onu w 500 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami 20 ml roztworu hydroboranu tris(1-metyloetoksy)potasu w tetrahydrofuranie 1 M. Pg mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1500 ml wody i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Produkt przekrystalizowanG z 1.4-dioksanu. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,a części (6a,5%) [A] + [B]-1 -[2-(a-bromofenylo)-2-hydroksy-i-metylGetylG]-1,3-dihydro-3-[4-[4[(4-hydroksyfenylo)-i-piperazynylo]fenylG]-2H-imidazol-2-onu; t.t. 253,8°C (związek 9).
W podobny sposób otrzymano:
półhydrat (±)-(R*,R*)-2-[2-(3,4-dichlorofenylo)-2-hydroksy-1 -metylGetylo]-2,a-dihydro-4-[a-[a-(4-hydrGksy-3,5-dimetylofenylo)-i-piperazynylG]fenylG]-5-metylo-3H-i,2,4-triazol-3-onu; t.t. 184,9°C (związek 10);
1-[2-(4-chkirofenylo)-24iydrGksy-1-mctylGetylG]-1,3-dihydtO-3-[4-[4-(4-hydroksyfeiiylo)-i-plperazynylG]fenylo]-4-metylo-2H-imidazol-2-Gn; t.t. 2a5,7°C (związek 11);
i-[2-(4-chlGrofenylo)-2-hydrGksy-i-metylGetylG]-1,3-dihydro-3-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2H-imidazol-2-on; t.t. 252,8°C (związek 12);
174 836 (±)-2-[1-[(4-brcmo)tŁnylk))hydroksymetylo]-1mietyIoixopylo]-2,4diily'diO-4[[4[[4-44-hyi droksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-5-metylo-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 215,1°C (związek 13);
(±)-2-[1-[(4-chlkrkfenylo)hydroksymetylo]prkpylk]-2,4-dihydrk-4-[6-[4--a-hydroksyfenylk)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazkl-3-kn; t.t. 231,7°C (związek 14);
(±)-(RR,SS)-2-[1-[(4-chlkrofenylo)hydroksymetylk]prkpylk]-2,4-dihydro-a-[4-[4-(5-metoksy-2-pirydynylo)-1-piperazynylk]fenylk]-3H-1,2,4-triazkl-3-kn; t.t. 208,5°C (związek 15);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlkrkfenylk)hydrkksymetylk]pr<cpyłk]-2,4-dihydrk-a-[6-[a-(3-metoksyfenylo)-1-piperazynylk]-3-pirydynylk]-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 203,8°C (związek 16);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorkfenylk)hydroksymetylo]prkpylo]-2,a-dihydro-a-[6-[4--2-metk~ ksyfenylo)-1-piperazynylk]-3-pirydynylk]-3H-1,2,a-tri^(cl-3-kn; t.t. 199,3°C (związek 17);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(a-chlorkfenylk)hydrkksymetylo]propylo]-2,4-dihydro-a-[6-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylk]-3H-1,2,4-triazol-3-kn; t.t. 240,8°C (związek 18);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlkrkfenylk)hydrkksymetylo]propylo]-2,4-dihydro-a-[6-[4-(2-hydrkksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylk]-3H-1,2,4-triazol-3-kn; t.t. 221,6°C (związek 19);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorkfenylk)hydroksymetylo]pr(Cpylo]-2,a-dihydro-a-[4-[a-(6-metkksy-3-pirydynylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,a-triazol-3-kn; t.t. 209,5°C (związek 20);
(±)-(R* ,R*)-1 -[ 1-[(4-chlorkfenylk)hydroksymetylo]propylo]-1,3-dihydro-3-[6-[a-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-2H-imidazkl-2-kn; t.t. 192,0°C (związek 38); i (±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]prkpylo]-2,a-dlhydro-a-[a-[a-(6-metoksy-2-pirydynylk)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,a-triazol-3-kn; t.t. 180,8°C (związek 46).
Przykład 13.
Mieszaninę 2-[2-(4-όΐΌΐηο1ΰΐιν1ο-1,1 -dimetylk-2-ketketylo]-2,4-dihydro-a-[4-[4-[(a-hydroksyfenylo)-1-piperazynylk]fenylo]-3H-1,2,4-triazkl-3-onu (0,009 mola) i tetrahydroboranu sodu (0,025 mola) w 1,4-dioksanie (100 ml), metanolu (30 ml) i wody (50 ml) mieszano przez całą noc. Dodano kwas octowy (5 ml), po czym dodano wodę (500 ml). Zaszła krystalizacja. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Osad przesączono przez sączek próżniowy (Buchnera) i substancję stałą wykrystalizowano z 1-butanolu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 4,4 g (87%) (±)-2-[2-(4-brc)mofck^ylo)-2-hydrkksy-1,1-dimetyloetylk]-2,a-dihydrk-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylk)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazoW-onu; t.t. 224,5°C (związek 21).
W podobny sposób otrzymano:
(±)-2-[2-(4-bromofenylo)-2-hydroksy-1,1 -dimetyloetylk]-2,4-dihydro-4-[a-[4-(a-hydrkksyfenylo)-1-piperazynylk]fenylk]-5-metylo-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t.>300°C (związek 22);
2,4-dihydro-2-[2-hydrkksy-1-metylo-2-(4-metylofenylk)etylo]-4-[a-[4-(a-hydroksyfenylk)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 259,8°C (związek 33);
(±)-(R*,R*)-2-[2-(a-brkmkfenylo)-2-hydroksy-1 -metylketylo]-a-[4-[a-[[( 1,1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]fenylk]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazkl-3-on; t.t. 241,3°C (związek 34);
(±)^(R*,R*)-2-[1-[(4-chlkrk.fenylk)hydrkksymetylo]butylo]-2,a-dihydro-a-[6-[4-(3-metoksyfenylk)-1 -piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,a-triazol-3-kn; t.t. 202,4°C (związek 40): i (±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorkfenylo)hydroksymetylo]propylk]-4-[6-[4-(3,4-dlmetoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-plrydynylk]-2,a-dihydrk-3H-1,2,a-triazkl-3-on (związek 49).
W podobny sposób, ale w obecności 1-metylo-2-pirolldynknu zamiast 1,4-dioksanu, otrzymano:
2-[2-(a-bromkfenylo-2-hydroksy-1-metyloetylk]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(a-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-5-metylk-3H-1,2,4-triazkl-3-kn; t.t. 195,1°C (związek 23).
Przykład 14.
Do wodnego roztworu 48% kwasu brkmkwodkrkwegk (100 ml) dodano siarczynu sodowego (kilka kryształków) aż do odbarwienia. Dodano (±)-2-[1-(a-chlorobenzkilk)propylk]-2,4-dihydro-4-a-[5-[a-(a-metkksyfenylo)-1-piperazynylk]-2-pirydynylo]-3H-1,2,a-triazkl3-on (0,0047 mola) i całość mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę wlano do wody i zobojętniono NH4OH. Osad przesączono
174 836 i wysuszono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C^CtyC^oH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 2,2 g (90%) produktu. Próbkę (1 g) wykrystalizowano z C4H9OH, otrzymując 0,7 g (±)-2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[5-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylol-2-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu; t.t. 185,6°C (związek 24).
W podobny sposób otrzymano:
(±)-2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. ł85,2°C (związek 25);
(±)-2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[2-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-5-pirymidynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 195,3°C (związek 26);
(±)-2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(5-hydroksy-2-pirydynylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 193,3°C (związek 27);
(±)-2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 103,1°C (związek 28); i (±)-2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; (zwii^z^^t^l< 29).
Przykład 15.
Do mieszaniny 25 g trójbromku boru i 100 ml dichlorometanu dodano kroplami do roztworu 6,1 g 1-[1-(4-chlorobenzoilo)etylo]-1,3-dihydro-3-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-4-metylo-2H-imidazol-2-onu w 200 ml dichlorometanu (temperatura <10°C). Po mieszaniu przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny NH4OH i lodu. Następnie dodano 300 ml dichlorometanu i całość mieszano przez 1 godzinę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; dLCk/CH ,OI I 99:1). Z pożądanej frakcji odparowano eluent, a pozostałość roztarto w metanolu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 4,3 g (72,3%) 1-[1-(4-chlorobenzoilo)etylo]-1,3-dihydro-3-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1- piperazynylo]fenylo]-4-metylo-2H-imidazol-2-onu; t.t. 229,7°C (związek 30).
W podobny sposób otrzymano:
2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[1-(4-metoksybenzoi ilo)etylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 204,5°C (związek 35).
Przykład 16.
Mieszano mieszaninę 2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,009 mola) i chlorku benzylotrietyloamoniowego (0,25 g) w dichlorometanie (150 ml). Dodano 25% wodorotlenek sodowy (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano siarczan dimetylu (0,015 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono wodą(100 ml) i rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 4,3 g produktu. Frakcję tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej Chiracel OD® (1 kg) (eluent: CH2H5OH). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 0,9 g (+)-(A)-2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4me-oksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4--riazol-3-onu; t.t. 199,6°C; [α]2θ0 = 163,01° (związek 31.
Przykład 17.
Monohydrat (±)-(R*,R*)-2-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-hydroksy-1-metyloetylo]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-5-metylo-3H-1,2,4-triazol-3-onu (1,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej Chiracel OD® (1 kg) (eluent: n-heksan/2-propanol 80:20). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu, otrzymując 0,5 g dihydrat (+)-(R*,R*)-2-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-hydroksy-1-metyloetylo]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenylo)-1-piperazynylo] fenylo]-5-metylo-3H-1,2,4-triazol-3-on; t.t. 123,5°C; [α]2% = +28,2° (związek 32).
174 836
Przykład 18.
Podczas mieszania mieszaninę (±)-4-[4-[4-[4-[[(1,1-dimetyloetplo)dimetylosililo]oksp]fe6ylo]-l4piperazynylo]fenylo]42,4-rihydyo424[24hyrroksy-2-[4-trifluorometoksy)fe4 nylo]etylo]-54metylo-3H-1,2,4-triazol-34onu (0,0043 mola) rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml). Dodano roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetyahpdrofura6le (0,0045 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej prze 15 minut. Dodano wodę i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Pozostałość przesączono, wysuszono i wykrystalizowano z n-butanolu, otrzymując 1,1 g (58,2%) (±)-2,44dihpdro-4-[4-[44(445yrroksyfenylo)-l4piperazynylo]fenplo]C4[24hpdroksy-2-[4-(tyifluorometo4sp)fe6ylo]etplo]-54metylo-3H4l,2,4-triazol-3-O6u; t.t. 230,6°C (związek 36).
Przykład 19.
Do poddawanego mieszaniu w atmosferze azotu roztworu 2-[1-(4-bromobenzoilo)etylo]42,4-rihpdro-4-[4-[44(4-hydrokspfe6plo)-1-pipeyazpnylo]fenylo]43H-1,2,4-tyiazol43-onu (0,009 mola) w pirydynie (20 ml) dodano roztwór C-tc5lorodimetplosililo)-2-metylopropanu (0,011 mola) w dichlorometanie (20 ml). Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 1 tydzień. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: dichlorometan). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3,5 g) przekrystalizowano z octanu etylu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 2,7 g 2-[l4(4-bromobenzoilo)etplo]-4-[4-[4-[4-[[(1,1-dimetploetplo)rimetylosililo]oksy]fenylo]-1-plperazp6ylo]fe6ylo]-2,4-dihpdro-3H-1,2,4-triazol43-onu; t.t. 177,8°C (związek 47).
C. Przykład farmakologiczny
Aktywność przedmiotowych związków wobec Helicobacter badano stosując następujące postępowanie testowe in vitro.
Aktywność testowanych związków wobec Helicobacter
Działanie testowanych związków wobec Helicobacter pylori oznaczono badając ich działanie wobec standardowym 5 szczepom Helicobacter pylori otrzymanym z materiału klinicznego. Minimalne stężenia hamujące (MICs) oznaczano mierząc działanie ureazę H. pylori po traktowaniu wyhodowanych kultur bakterii środkami przeciwba4teryjnpmi.
Testowane związki rozpuszczono w DMSO w stężeniu 10-3 M. Przygotowano również rozcieńczenie 10-4 Mw DMSO. Porcje o objętości 10 μΐ powyższych roztworów nanoszono pipetą w studzienki płytek Repli-Dishes (Sterilin®). W każdej płytce Repli-Dish znajdowały się studzienki zawierające jako próbki kontrolne sam DMSO. W każdej serii testów jako związki porównawcze stosowano ampicylinę (trihydrat kwasu (+)-6-[(24amino424fenploacetplo)amino]-3,3dimetplo4744etO44-tia4l-azabicy4lo[3.2.0]heptano424karbo4sylowego i metronidazol (2-metylo-54nitro-1H4lmidazol-1-etanol). (Związki te testowano w końcowych stężeniach 10^, 10-6, 10-7 i 10-8 M). Testowane płytki przed użyciem przetrzymywano w temperaturze 4°C. Pięć izolatów H. pylori hodowano w 10% agarze krwawym każdego 2 i 3 dnia. Bakterie hodowano w temperaturze 37°C w atmosferze zakΊerajązcej 10% COc i 85% azotu. Zawiesiny Helicobacter pylori dla sporządzenia inokulum przygotowano na pożywce mózgowo-sercowej i rozcieńczono do adsorbancji 1,5+0,3 przy 530 nM.
Świeżo przygotowany 10% agar krwawy o temperaturze 45°C dodano w porcjach po 1 ml do studzienek testowych płytek rozcieńczając testowane związki do 10^ 10'6 M. Pożywkę pozostawiono do ochłodzenia, a następnie na powierzchnię agaru podawano pipetą po 10 μΐ zawiesiny bakterii. Płytki inkubowano w ciągu 48 godzin w temperaturze 37°C, w wyżej opisanej mikroaerofilnej atmosferze. Dla ułatwienia odczytu płytek i zapewnienia, że w pożywce wzrasta H. pylori, wykorzystano silną aktywność uerazy, unikalną dla tych gatunków. Po 48 godzinach inkubowania, dla każdej studzienki płytek Repli-dish dodano ostrożnie po 1 ml pożywki z uerazą i płytki inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny. Porcje 100 μΐ płynu z każdej studzienki przeniesiono pipetą do studzienek 964mlejscowyc5 płytek do mikr-rozcieńczania. Purpurową barwę interpretowano jako wzrost, natomiast żółto-pomarańczowąjako brak wzrostu H. pylori. W ten sposób otrzymano wyraźny punkt końcowy, na podstawie którego mogły być oznaczone
174 836 efekty hamujące. Wszystkie związki, które wykazywały działanie w obu testowanych stężeniach, testowano ponownie w dalszych rozcieńczeniach dla ustalenia MIC oraz sprawdzano wobec szerszego spektrum bakterii.
W tabeli 2 zestawiono wartości MIC oznaczone zgodnie z powyższą procedurą dla grupy przedmiotowych związków.
Tabela 1
Zw. Nr MIC (pM)
2 0,1
2 10
3 0,1
4 0,01
5 0,2
6 0,1
7 0,1
8 0,2
9 1
10 1
11 1
22 0,1
13 0,1
14 0,1
15 0,1
16 0,1/0,01
17 0,1
18 0,2/0,02
19 0,1/2
20 0,1/0,02
21 0,2
22 1
23 1
24 1/0,2
25 0,1
Zw. Nr MIC (pM)
26 0,1
27 0,1
28 0,02
29 0,1
30 1
32 1
32 1
33 1
34 1/0,1
35 10
36 10
37 0,1
38 0,1
39 2/0,1
40 0,1
41 1/0,1
42 1/0,02
43 1/0,2
44 1/0,1
45 0,02
46 1/0,1
47 1
48 <0,001
49 0,01
D. Przykłady kompozycji
Stosowane w poniższych przykładach określenie “substancja czynna” (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I), dopuszczalnej farmaceutycznie addycyjnej soli takiego związku z kwasem lub stereochemicznej odmiany izomerycznej tego związku.
Przykład 20. Krople doustne.
W temperaturze 60-80°C 500 g A.I. rozpuszczono w 0,51 kwasu 2-hydroksypropionowego i 1,5 l glikolu polietylenowego. Po ochłodzeniu do 30-40°C do roztworu dodano 35 l glikolu polietylenowego i całość dokładnie wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 gramów sacharynianu sodowego w 2,51 oczyszczonej wody i podczas mieszania uzupełniono do objętości 501, dodając 2,51 oleju kakaowego i glikolu polietylenowego. Otrzymano w ten sposób roztwór kropli doustnych zawierający 10 mg/ml A.I.. Roztworem tym wypełniono odpowiednie pojemniki.
174 836
Przykład 21. Kapsułki.
Dokładnie wymieszano 20 gramów A.l., 6 gramów laurylosiarczanu sodowego, 56 gramów skrobi, 56 gramów laktozy gramów koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 gramy stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaninę wypełniono 1000 odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych, przy czym każda porcja zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład 22. Tabletki powlekane.
Przygotowanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A.l., 570 g laktozy i 200 g skrobi dokładnie wymieszano i następnie zwilżono roztworom 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Mieszaninę mokrego proszku przesiano, wysuszono i powtórnie przesiano, a następnie dodano około 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość wymieszano i wytłoczono w tabletki, otrzymując 10000 tabletek zawierających po 10 mg substancji czynnej.
Powlekanie
Do roztworu 10 gramów metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 gramów etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml gliceryny. Stopiono 10 gramów polietylenu i rozpuszczono go w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ton dodano do poprzedniego roztworu i następnie dodano 2,5 grama soli magnezowej kwasu oktadokanowego, 5 gramów poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość zhomogenizowano. Tak otrzymaną mieszaninę powlekano rdzenie tablotok w aparacie do powlekania.
Przykład 23. Roztwór do iniekcji.
1,8 Gramów 4-hydroksybenzoosanu metylu i 0,2 gramy 4-hydroksybo2zoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 l wrzącej wody do iniekcji. Podczas mieszania, po ochłodzeniu, dodano 4 gramy kwasu mlekowego, 0,05 gramów glikolu propylenowego i 4 gramy A.l. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, uzupełniono wodą do iniekcji do 1 l uzyskano roztwór zawierający 4 mg/ml l.A.. Roztwór wyjałowiono przoz filtrację i rozlano do jałowych pojemników.
Przykład 24. Czopki.
Gramy A.l. rozpuszczonz cz onolwooze w gramów kwasu winowego w 25 ml g^limc^lu p^ Metylenowego 400. Razom stopiono 12 gramów środka powierzchniowo czynnego i triglicerydu w ilości uzupełniającej do 300 gramów. Mieszaninę tę dokładnie zmieszano z poprzednim roztworem. Tak otrzymaną mieszaninę wlano do form w temperaturze 37-38°C i otrzymano 100 czopków, przy czym każdy zawierał 30 mg/ml. A.l.
Przykład 25. Preparat zawierający cyklodokstrynę.
100 ml glikolu propylenowego poddano działaniu 3,76 ml stężonego HCl, całość mieszano i łagodnie ogrzano. Dodano 10 gramów A.l. i mieszanie kontynuowano aż do uzyskania homogeniczności. W osobnym naczyniu rozpuszczono 400 gramów hydroksrpropylo-β-crklodekstryny w 400 ml wody destylowanej. Podczas mieszania do roztworu crklodokstryny powoli dodano substancję czynną. Następnie dodano roztwór sorbitolu (190 ml) i mieszano aż do uzyskania homogoniczności. W 50 ml destylowanej wody rozpuszczono sacharynę sodową (0,6 g) i dodano do poprzedniej mieszaniny. Dodano środki zapachowe i pH mieszaniny (około 1,7) doprowadzono do 2,0+0,1 za pomocą 10 N roztworu NaOH. Otrzymany roztwór rozpuszczono w destylowanej wodzie do uzyskania końcowej objętości 1 litra. Postać dawki farmaceutycznej uzyskano przez filtrację poprzodniego roztworu i rozlanie go do odpowiednich pojemników, np. 100 ml szklanych butelek z zakręcanym korkiem.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Wykazujące działanie przeciwko bakteriom Helicobacter nowe podstawione pochodne azolonu o wzorze
Λ“λ
Ar- X N \_y (i) w którym każdy X i Y niezależnie od siebie oznacza CH lub N; każdy Rb R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C, _4alkil; każdy R4 i R5 niezależnie do siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C,.4alkil, CMalkoksyl, hydroksyl lub trifluorometyl; Z oznacza C=O lub CHOH; a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, Ć,.4alkil, CMalkoksyl, atom chlorowca, trifluorometyl łub pirydynyl podstawiony hydroksylem lub CMalkoksylem; i (a-l), to wówczas Ar ma z wyjątkiem 4-hydroksyfenylu, 3-CMalkilo-4-hydroksyfenylu,
3,5-diCMalkilo-4-hydroksyfenylu lub 4-metoksyfenylu wyżej podane znaczenie oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne postacie izomeryczne takich związków.
2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-4-[6-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo] -2,4-dihydro-3 H-1,2,4-triazol-3 -on;
farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
4. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu o wzorze (l) w którym każdy X i Y niezależnie od siebie oznacza CH lub N; każdy R, R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C-alkil; każdy R i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C^alkU, R-alkoksyl, hydroksyl lub trifluorometyl; Z oznacza C=O lub CHOH; a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C-alkil, CMaIkoksyl, atom chlorowca, trifluorometyl lub pirydynyl podstawiony hydroksylem lub CMalkoksylem; i z tym, że gdy X=N i oznacza rodnik o wzorze
174 836 (a-l), to wówczas Ar ma z wyjątkiem 4-hydroksyfenylu, 3-Ci-talkilo-4-hydroksyfenylu,
2-[1-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-4-[6-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(6-metoksy-2pirydynylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-4-[6-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-i-piperydynylo]-3-pirydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[i-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(3-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-4-[6-[4-(3-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-3-pirydynylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(6-metoksy-3pirydynylo)1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]propylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(3-hydroksyfenylo)-1 -piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-[1-(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo] -3 -pirydynylo-3H-1,2,4-triazol-3 -on;
2. Pochodne według zastrz. 1, w którym każdy R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najwyżej 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C^alkil, C,.4alkoksyl, atom chlorowca lub trifluorometyl; albo pirydynyl podstawiony hydroksylem lub CMalkoksylem; i
174 836 oznacza rodnik o wzorze (a-1), (a-2), (a-3) lub (a-4).
3. Pochodna według zastrz. 1, którąjest związek [ 1 -(4-chlorobenzoilo)propylo]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(4-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]-3-pirydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
3,5-diCMalkiko4-hydroksyfenylu lub 4-metoksyfenylu wyżej podane znaczenie oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne postacie izomeryczne takich związków, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą reagenta o wzorze (III) (I) w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności zasady.
PL94310348A 1993-02-19 1994-02-09 Wykazujące działanie przeciwko bakteriom Helicobacter nowe podstawione pochodne azolonu i sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu PL174836B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93200474 1993-02-19
PCT/EP1994/000380 WO1994018978A1 (en) 1993-02-19 1994-02-09 Substituted azolone derivatives for treating diseases caused by helicobacter

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310348A1 PL310348A1 (en) 1995-12-11
PL174836B1 true PL174836B1 (pl) 1998-09-30

Family

ID=8213653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310348A PL174836B1 (pl) 1993-02-19 1994-02-09 Wykazujące działanie przeciwko bakteriom Helicobacter nowe podstawione pochodne azolonu i sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5650411A (pl)
EP (1) EP0684821A1 (pl)
JP (1) JPH08506821A (pl)
CN (1) CN1118138A (pl)
AP (1) AP435A (pl)
AU (1) AU675508B2 (pl)
CA (1) CA2155830A1 (pl)
FI (1) FI953899A0 (pl)
HU (1) HUT73662A (pl)
IL (1) IL108703A (pl)
LT (1) LT3214B (pl)
MX (1) MX9401294A (pl)
NO (1) NO953254L (pl)
NZ (1) NZ261854A (pl)
PL (1) PL174836B1 (pl)
RU (1) RU2128659C1 (pl)
TW (1) TW279864B (pl)
WO (1) WO1994018978A1 (pl)
ZA (1) ZA941137B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703236A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
DE69523581T2 (de) * 1994-04-06 2002-07-11 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Anti-helicobacter ester- oder carbamatderivate von azolonen
US5607932A (en) * 1994-07-12 1997-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of azolones
US5637592A (en) * 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US5639754A (en) * 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
CA2160423A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-03 Hemant N. Joshi Salts of nefazodone having improved dissolution rates
GB9524754D0 (en) * 1995-12-04 1996-04-24 Symmetricom Inc Mobile position determination
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
CN1131211C (zh) * 1997-10-27 2003-12-17 神经研究公司 在烟碱性乙酰胆碱受体上作为胆碱能配体的杂芳基二氮杂环烷类
RU2145975C1 (ru) * 1999-07-19 2000-02-27 Тверская медакадемия Способ культивирования helicobacter pylori
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
AU2004221812B2 (en) * 2003-03-19 2010-02-18 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
BRPI0722082A8 (pt) 2006-12-26 2018-03-13 Lantheus Medical Imaging Inc ligantes para imagiologia da inervação cardíaca
CN102234267A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 中国科学院上海药物研究所 新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT311956B (de) * 1971-06-07 1973-12-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Phenylimidazolidinonderivate und ihrer Salze
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI953899A7 (fi) 1995-08-18
AU675508B2 (en) 1997-02-06
EP0684821A1 (en) 1995-12-06
AP9400622A0 (en) 1994-04-30
NO953254L (no) 1995-09-11
LTIP1874A (en) 1994-09-25
ZA941137B (en) 1995-10-25
US5650411A (en) 1997-07-22
HU9501923D0 (en) 1995-09-28
MX9401294A (es) 1994-08-31
FI953899A0 (fi) 1995-08-18
HUT73662A (en) 1996-09-30
WO1994018978A1 (en) 1994-09-01
CN1118138A (zh) 1996-03-06
JPH08506821A (ja) 1996-07-23
LT3214B (en) 1995-04-25
RU2128659C1 (ru) 1999-04-10
IL108703A0 (en) 1994-05-30
PL310348A1 (en) 1995-12-11
AU6108194A (en) 1994-09-14
NZ261854A (en) 1997-04-24
NO953254D0 (no) 1995-08-18
AP435A (en) 1995-11-17
TW279864B (pl) 1996-07-01
CA2155830A1 (en) 1994-09-01
IL108703A (en) 1998-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174836B1 (pl) Wykazujące działanie przeciwko bakteriom Helicobacter nowe podstawione pochodne azolonu i sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu
SK4397A3 (en) Acyl azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them
CZ2597A3 (en) Urea and thiourea derivatives of azolones, process of their preparation , pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing the pharmaceutical preparations
AU684981B2 (en) Sulfonamide derivatives of azolones anti-helicobacter agents
CZ2697A3 (en) Azolone derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations
AU685935B2 (en) Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones
SK53495A3 (en) 4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use
MXPA96004610A (en) Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate
EP0770072A1 (en) Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones