LT3214B - Substituted azolone derivatives - Google Patents

Substituted azolone derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3214B
LT3214B LTIP1874A LTIP1874A LT3214B LT 3214 B LT3214 B LT 3214B LT IP1874 A LTIP1874 A LT IP1874A LT IP1874 A LTIP1874 A LT IP1874A LT 3214 B LT3214 B LT 3214B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
piperazinyl
pyridinyl
dihydro
triazol
Prior art date
Application number
LTIP1874A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heeres
Joseph Hector Mostmans
Luc Alfons Leo Vandereycken
Frank Christopher Odds
Raymond Antoine Stokbroekx
Marcel Jozef Maria Vanderaa
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of LTIP1874A publication Critical patent/LTIP1874A/xx
Publication of LT3214B publication Critical patent/LT3214B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Šis išradimas susijęs su pakeistais azolono dariniais, t. y. stipriai slopinančiais Helicobacter reagentais, kurie gali būti naudojami monoterapijoje Helicobacter pylori ir giminingų rūšių išnaikinimui.
JAV patente Nr. 4791111 aprašyti 4-(4-fenil-l-piperazinil)fenoliai, kurie yra tarpiniai junginiai gaunant [[ 4-[ 4-(4-fenil-l-piperazinil) fenoksimetil] -1,3-dioksolan-2-il] metil]-lH-imidazolus ir 1H-1,2,4-triazolus. JAV patente Nr. 4931444 aprašyti 4-(4-fenil-l-piperazinil)fenoliai, slopinantys 5-lipoksigenazės aktyvumą. Pagal tą aktyvumą, apsprendžiantį Helicobacter slopinimą, ir yra išskirti siūlomieji junginiai.
Skrandžio ir virškinimo trakto ligos yra paplitę. Modernioji medicina vis dar negali daugelio jų išgydyti, ypač tų, kurias sukelia skrandžio gleivinėje bakterijos Helicobacter, t. y. chroninį gastritą, dvylikapirštės žarnos opą ir dvylikapirštės žarnos opos recidyvą. Dviguba Helicobacter slopinimo terapija, vartojant atskirai du antibiotikus, iki šiol nedavė patenkinamų rezultatų dėl vienos ar kelių priežasčių: mažo slopinimo greičio, daugelio pašalinių efektų ir Helicobacter atsparumo išsivystymo.
Parodyta, kad triguba terapija, skiriant du antibiotikus ir bismuto junginį, yra efektyvi, tačiau vargina ligonius ir taip pat sukelia pašalinius reiškinius.
Šis išradimas aprašo panaudojimą junginio, kuris apibūdinamas I formule
kurioj e
X ir Y kiekvienas nepriklausomai reiškia CH ar N;
3
R , R ir R kiekvienas priklausomai yra vandenilis ar C|_4 alkilas;
· 5
R ir R kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, halogenas, C4_4 alkilas, Ο4.4 alkiloksilas, hidroksilas, trifluormetilas, trifluormetiloksilas ar difluormetiloksilas; Z yra C=O ar CHOH; ir
Ar yra fenilas, pasirinktinai pakeistas ne daugiau kaip trimis pakaitais, parinktais iš hidroksilo, C4.4 alkilo, C1.4 alkiloksilo, halogeno, trif luormetilo, triC1_4 alkilsililoksilo, nitro, amino ir ciano grupių arba piridinilo, pakeisto hidroksilu ar Cx_4 alkiloksilu; ir
yra radikalas, apibudinamas formulėmis
arba jo druskos, gautos paveikus farmaciškai priimtina rūgštimi, arba jo stereoizomero panaudojimą Helicobacter sukeltų ligų gydymui skirtų medikamentų gamybai.
Toliau, šis išradimas aprašo farmacines kompozicijas, kurias sudaro farmaciškai tinkamas nešiklis ir I formulės junginio veiklusis kiekis, kaip aktyvioji sudėtinė dalis, jo farmaciškai tinkama druska ar stereoizomeras, kur X, Y, RL-R5, Z, /Įr i yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, su sąlyga, kad Ar nėra 4-hidroksif enilas, 3-Cx_4 alkil-4-hidroksif enilas ar 3,5-diC1.4alkil-4-hidroksifenilas, kai X=N ir yra formulės a-1 radikalas.
Šis išradimas taipogi apima junginį, apibudinamą I formule, jo farmaciškai tinkamą papildomai pridedamų rūgščių druską ar jos stereoizomerą, kur X, Y, R1-R5, Z, Ar.' ir yra apibrėžta aukščiau, su sąlyga, kad
Ar nėra 4-hidroksifenilas, 3-C1.4alkil-4-hidroksifenilas, 3,5-diC1.4alkil-4-hidroksifenilas ar 4-metoksifenilas, kai X=N ir yra formulės a-1 radikalas.
Aukščiau minėtu halogenu gali būti fluoras, chloras, bromas ir jodas; C4_4 alkilas yra linijinės ar šakotos grandinės sotaus angliavandenilio, turinčio nuo 1 iki 4 anglies atomų, radikalas, kaip antai, metilas, etilas, propilas, 1-metiletilas, butilas, l-metilpropilas, 2metilpropilas ir 1,1-dimetiletilas.
Aukščiau vartotas terminas druskos, gautos paveikus farmaciškai priimtina rūgštimi reiškia netoksines druskas, kurias gali sudaryti junginiai, apibūdinami I formule. Įprastomis procedūromis paveikus laisvą bazinę formą reikiamu kiekiu rūgšties, bazinių savybių turintys I formulės junginiai gali būti paversti atitinkamomis terapiškai aktyviomis, netoksinėmis papildomai pridedamų rūgščių druskomis. Tokios rūgštys rūgštys;
glikolio, gintaro, yra neorganinės rūgštys, kaip halogenidų rūgštys, pvz., druskos, ir pan. rūgštys, sieros, azoto, organinės rūgštys, pvz pieno, 2-oksopropano, maleino, antai, vandenilio vandenilio bromido fosforo ir pan.
dihidroksibutanono, line, metansulfo-, acto, propano, oksalo, malono, fumarno, 2-hidroksibutanono, 2,32-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksietansulfo-, benzolsulfo-, 4-metilbenzosulfo rūgštys, cikloheksansulforūgšties amidas, 2hidroksibenzoinė, 4-amino-2-hidroksibenzoinė ir pan. rūgštys. Terminas farmaciškai priimtinos druskos taip pat apima ir solvatus, kuriuos gali sudaryti junginiai, apibūdinami I formule, pvz., hidratus, alkoholiatus ir pan.
Vartotas aukščiau terminas stereoizomerai apibrėžia skirtingas izomerines, taip pat ir konformacines formas, kurias I formulės junginiai gali turėti. Jei nėra specialiai paminėta ar nurodyta, cheminis junginių žymėjimas reiškia visų įmanomų erdvinės ir konformacinės izomerijos formų mišinį. Šiuose mišiniuose*gali būti pagrindinės molekulinės sandaros diastereomerai, enantiomerai ir/ar konformerai. Visi junginių, apibūdinamų I formule, stereoizomerai, gryni ar sumaišyti vienas su kitu, yra susiję su šio išradimo turiniu.
Tiksli chiralinio centro konfigūracija pažymima stereochemijoje vartojamais simboliais R ir S.
Kai kurie šio išradimo junginiai gali būti skirtingų tautomerinių formų. Visos tokios tautomerinės formos yra susijusios su šio išradimo turiniu.
Išskirtiniai junginiai, apibūdinami formule I, yra tie, kurių R4 ir R5 kiekvienas nepriklausomai reiškia vandenilį ar halogeną, ir Ar esti fenilas pakeistas ne daugiau kaip trimis pakaitais, pasirinktais iš hidroksilo, Ο2_4 alkilo ir Ογ_4 alkiioksiio, arba piridinilo, pakeisto hidroksilu ar Cx_4 alkiloksilu.
Pirmą dominančių junginių grupę sudaro junginiai, apibūdinami I formule, kur Ar. yra šių formulių
(b-3), nepriklausomai yra hidroksilas ar C1.4alkiloksilas; ir R8 ir R9 yra Cx_4 alkilas.
Antrą dominančių junginių grupę sudaro junginiai, apibūdinami I formule, kurioje X yra N. Trečią dominančių junginių grupę sudaro junginiai, apibūdinami I formule, kurioje ®>—' yra radikalas, apibudinamas formulėmis a-1, a-2 ar (a-3). Ketvirtą dominančių junginių grupę sudaro junginiai, apibūdinami I formule, kurioje Y yra N, o R1 yra vandenilis.
Penktą dominančių junginių grupę sudaro junginiai, apibūdinami formule I, kur R2 yra etilas, o R3 yra vandenilis.
Šeštą dominančių junginių grupę sudaro junginiai, apibūdinami formule I, kur R4 yra halogenas, pakeistas para padėtyje, o R5 esti vandenilis.
Tinkamesni I formulės junginiai yra tie, kuriuose
R2 yra alkilas;
R4 yra halogenas para padėtyje; ir
R1, R3 ir R5 yra vandenilis.
Tinkamiausi I formulės junginiai yra tie, kuriuose /[r yra hidroksifenilas, metoksifenilas, dimetoksifenilas, Cx_4 alkilfenilas, diC1_4 alkilfenilas ar metoksipiridinilas;
yra radikalas, apibudinamas formulėmis a-1, a-2 ar a-3.
Labiausiai tinkami junginiai yra (
[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 6[ 4metoksifenil)-l-piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4triazol-3-onas;
2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4—(3— hidroksifenil)-l-piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4triazol-3-onas;
2-[ l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propii] -2,4-dihidro4-[ 6-[ 4-(3-hidroksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas;
2-[ l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propii] -2,4-dihidro4-[ 4-[ 4-(6-metoksi-3-piridinil)-1-piperazinil] fenil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas;
2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propii] -4-[ 6-[ 4-(3-metoksifenil)1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4-dihidro-3H-l, 2,4triazol-3-onas;
2-[ l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propii] -2,4-dihidro4-[ 6-[ 4-(3-metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas;
2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propii] -4-[ 6-[ 4-(3,4dimetoksifenil)-1-piperidinil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-onas;
2-[ l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propii] -2,4-dihidro4-[ 4-[ 4-(6-metoksi-2-piridinil)-1-piperazinil] -3H1,2,4-triazol-3-onas
2-[ l-[ (4-chlorfeenil)hidroksimetil] propii] -4-[ 6-[ 4(3, 4-dimetoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-onas; ir
2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propii] -4-[ 6-[ 4-(3,4dimetoksifenil) -1-piperazįnil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-onas, taip pat jų druskos, gautos pridėjus farmaciškai tinkamų rūgščių bei stereoizomerai.
Junginių, apibūdinamų I formule, gavimo būdai buvo aprašyti JAV patentuose Nr. 4791111 ir 4931444.
8Pavyzdžiui, I formule apibūdinami junginiai gali būti gauti N-alkilinant tarpinį junginį, apibūdinamą II formule, junginiu, turinčiu III formulę.
Junginio, turinčio II formulę N-alkilinimo III junginiu reakcija gali vykti maišant ir šildant reagentų mišinį atitinkame tirpiklyje, esant reikalingai bazei. Tinkami tirpikliai yra, pvz., poliariniai aprotoniniai tirpikliai, pvz., N,N-dimetilformamidas, N,N-dimetilacetamidas, 1,3-dimetil-2-imidazolidinonas; aromatiniai tirpikliai, pvz., benzenas, metilbenzenas; eteris, pvz., 1,1'-oksibisetanas, tetrahidrofuranas; angliavandenilių halogenidai, pvz., dichlormetanas, trichlormetanas; ar šių tirpiklių mišinys.
Tinkamomis bazėmis gali būti, pavyzdžiui, natrio bis(trimetilsilil)amidas, šarminių ir žemės šarminių metalų karbonatai ar hidrokarbonatai, pvz., natrio ar kalio karbonatai; arba organinės bazės, pvz., trietilaminas ir pan.
Junginiai, apibūdinami I formule, gali virsti vienas kitu vykdant standartines funkcinių grupių transformavimo procedūras.
Pavyzdžiui, vykdant žinomas redukcijos reakcijas, I formulės junginiai, kuriuose Z reiškia C=0, yra paverčiami I formulės junginiais, kuriuose Z yra CHOH. Pavyzdžiui, tokia redukcijos reakcija gali vykti, naudojant metalo hidridą ar kompleksinį metalo hidridą, pvz., natrio borhidridą, natrio cianborhidridą ir pan. ištirpintus vandenyje, 1-metilpirolidinone, alkoholyje, pvz., metanolyje, etanolyje ar eteryje, pvz., tetrahidrofurane, 1,4-dioksane; arba šių tirpiklių mišinyje.
Kitaip, minėta redukcijos reakcija yra vykdoma naudojant tris(1-metiletoksi)-kalio hidroboratą reakcijos atžvilgiu inertiniame tirpiklyje, pvz., tetrahidrofurane .
Toliau, I formulės junginiai, kuriuose Ar yra pakeistas bent viena hidroksigrupe, gali būti gauti iš atitinkamų Cx.4 alkiloksidarinių, vykdant atitinkamą dealkilinimo reakciją, pvz., naudojant trifluoracto rūgšti, o ypač neorganinę rūgštį, kaip antai, koncentruotą vandenilio halogenidų rūgštį, pvz., vandenilio bromido, vandenilio jodido, pasirinktinai sumaišant su sočiu vandenilio bromido tirpalu ledinėje acto rūgštyje; Liuiso rūgštį, kaip antai, boro tribromidą reakcijos atžvilgiu inertiniame tirpiklyje, pvz., dichlormetane. Tuo atveju, kai naudojama vandenilio bromido rūgštis, patartina vykdyti dealkilinimo reakciją esant bromo surišėjui, pvz., natrio sulfitui ar sulfitinę rūgštį.
Priešingai, I formulės junginiai, kuriuose Ar yra pakeistas bent viena alkiloksigrupe, gali būti gauti alkilinant atitinkamą hidroksidarinį, panaudojus tinkamą alkilinimo reagentą, pvz., dimetilsulfatą ir pan. Pasirinktinai, minėtas alkilinimas gali būti vykdomas įprastinėmis heterogeninės katalizės sąlygomis. Minėtas sąlygas sudaro reaguojančių medžiagų maišymas su atitinkama baze, pvz., natrio hidroksidu, ištirpintu reakcijos atžvilgiu inertiniame tirpiklyje, pvz., dichlormetane, dalyvaujant heterogeniniam katalizatoriui, pvz., benziltrietilamonio chloridui ir pan.
10.
I formulės junginiai, kuriuose Ar yra pakeistas hidroksigrupe, gali virsti atitinkamu triC1_4alkilsiloksijunginiu reaguodami su triC1.4alkil-Si-L7, kur L7 reakcijoje dalyvaujanti grupė, kaip antai, halogenas, ištirpintas inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, pvz., piridine, dichlormetane.
Priešingai, I formulės junginiai, kuriuose Ar yra pakeistas triC1_4alkilisloksigrupe gali virsti atitinkamu hidroksijunginiu reaguodami su fluoridu, kaip antai (n-C4H9) 4N+F, reakcijos atžvilgiu inertiškame tirpiklyje, pvz., tetrahidrofurane, dichlormetane.
Pagaliau, I formulės junginių grynosios izomerinės formos gali būti išskirtos iš mišinio Įprastiniais atskyrimo metodais. Konkrečiai, enantiomerai gali būti atskirti chromatografinėje kolonėlėje, naudojant chirališkai stacionarią fazę, kaip antai, tinkamai paruoštą celiuliozę, pvz., tri(dimetilkarbamoil)celiųliozę (Chiralcel OD ) ir pan. chirališkai stacionarias fazes.
Visi toliau aprašyme minimi ir gaunami reakcijos produktai gali būti išskirti iš reakcijos mišinio ir, jei reikia, toliau gryninami pagal įprastai taikomas metodikas.
Toliau aprašomose gavimo procedūrose kai kurios tarpinės ir pradinės medžiagos yra žinomi junginiai, gaunami taikant įprastines šių ar panašių junginių gavimo metodikas.
Tarpiniai II formulės junginiai gali būti gauti jungiant IV formulės tarpinius junginius su V formulės reagentais ar jų dariniais.
O @ )—NH—C— NHNH2
Ar-X
N(IV)
NH 1 11 r-c-nh2
-— (II) (V)
Tinkamu tirpikliu, inertišku reakcijos atžvilgiu, yra, pvz., dipoliarinis aprotoninis tirpiklis, pvz., N,Ndimetilformamidas, dimetilsulfoksidas ir pan., arba alkoholis, pvz., etanolis, 1-butanolis ir pan. IV formulės tarpiniai junginiai gali būti gaunami VI formulės tarpiniams junginiams reaguojant su hidrazinu ar jo dariniu inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, pvz., 1,4-dioksane ir pan.
+ H2NNH2
- (IV)
VI formulės tarpiniai junginiai gali būti gaunami formulės VII tarpiniams junginiams reaguojant su fenilchlorformiatu inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, kaip antai, dipoliariniame aprotoniniame tirpiklyje, pvz., N,N-dimetilformamide, N,N-dimetilacetamide, aromatiniame tirpiklyje, pvz., piridine ar angliavandenilių halogeniduose, pvz., dichlormetane ir pan., arba jų tirpiklių mišinyje.
/ \
Ar-X N \_/
NH2 + Cl- c- o (VI) (VII)
12'
VII formulės tarpiniai junginiai gali būti gauti redukuojant atitinkamą VIII formulės nitrojunginį įprastinėmis metodikomis.
(VIII) redukcija (VII)
Tinkamomis redukavimo metodikomis gali būti, pavyzdžiui, katalitinis hidrinimas tinkamame tirpiklyje, pvz., metanolyje, tetrahidrofurane, N,N-dimetilformamide, esant vandeniliui ir atitinkamam katalizatoriui, pvz., paladžio anglies katalizatoriumi, Renėjaus nikeliui ir pan., pasirinktinai, esant tiofenui.
Kitaip VII formulės tarpiniai junginiai gali būti gauti VIII formulės junginiams reaguojant su hidrazinu ar jo dariniu reakcijos atžvilgiu inertiškame tirpiklyje, pvz., metanolyje esant katalizatoriui, pvz., Renėjaus nikeliui.
Toliau, VII formulės tarpiniai junginiai, kuriuose
yra radikalas, apibūdinamas formule a-4, gali būti gauti IX formulės tarpiniams junginiams ar jų dariniui dalyvaujant šioje reakcijoje:
NH / \
Ar-Χ N-C-NH7 + \_/ 2
(X)
NE (VH-a)
Aukščiau aprašyti X formulės tarpiniai junginiai yra gaunami įprastiniais metodais reakcijos atžvilgiu inertiškame tirpiklyje, kaip antai, 1-propanolyje, metanolyje ar jų mišinyje, geriau esant bazei, pvz., natrio metoksidui. Tarpiniai junginiai (Vll-a) gali būti gauti iš tarpinių junginių (X), esant bazei, pvz., natrio hidroksidui ir pan.
VIII formulės tarpiniai junginiai gali būti gauti (XI) formulės tarpiniams junginiams reaguojant su (XII) formulės reagentais, kuriuose L yra reakcijoje dalyvaujanti grupė, pvz., halogenas, inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, pvz., N,N-dimetilacetamide, dime15 tilsulfokside, N,N-dimetilformamide, bis(2-metoksietil) eteryje, 3-metoksi-l-propanolyje ir pan., geriau esant bazei, pvz., kalio karbonatui ir pan.
/ \ .ir-.Υ N-H \_/ (XI)
’ (VIII)
Tarpiniai junginiai, apibūdinami XI formule, kur X=N, t.y. XI-a formulės tarpiniai junginiai, gali būti gauti XIII formulės tarpiniams junginiams reaguojant su XIV formulės reagentu, kuriame L1 ir L·2 atskylančios grupės, kaip antai halogenas, inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, pvz., 1-butanolyje, heksanolyje ir pan., geriau esant bazei, pvz., kalio karbonate, ir pasirinktinai, esant nedideliam kiekiui kalio jodido.
Ar-NHz (XIII) + I?-CH -CH -N-CH -Clį-C
Ar-N
N-H (XIV) (XI-a)
14Pasirinktinai, aukščiau minėta reakcija gali vykti naudojant N-apsaugotą tarpinį junginį XIV, pvz., jo tozilo darinį. Po reakcijos su tarpiniu junginiu XIII apsauginę grupę galima pašalinti, paveikus praskiesta rūgštimi, pvz., sieros rūgštimi.
Kitaip, XI-a formulės tarpinius junginius, kuriuose Ar pakeista metoksigrupe, galima gauti šių reakcijų pagalba.
Ar^N \_/ (xv)
N-p (X1/ i / \ l ~X-Ar-N ,N-P rūgštis χ^αΛν \_/ (XVII) (XVI)
N-H
'CH3O-Ar-N
N-H
Na
C H, O H
CILO-Ar-N N-CH, 3 \_/ (xix)
(XI-a-l)
Čia A^' reiškia piridinilfenilą, P1 yra apsauginė grupė, pvz., 0^4 alkiloksikarbonilas, X1 yra halogenas, dažniausiai bromas ar jodas, ir L3 yra atskylanti grupė, pvz., halogenas. XVI formulės tarpinius junginius lengviau gauti inertiškame reakcijos atžvilgiu tipiklyje, pvz., anglies disulfide.
XVI formulės tarpinių junginių apsauginė grupė gali būti pašalinta, paveikus rūgštimi, pvz., vandenilio bromido rūgštimi. XVIII formulės tarpinius junginius lengviau gauti inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, pvz., dimetilbenzene, pasirinktinai esant bazei, pvz., natrio hidrokarbonatui. Toliau, gaunant aukščiau minėtus XIX formulės tarpinius junginius, galima pasirinktinai naudoti katalizatorių, pvz., vario(I)jodidą ir pan., pasirinktinai azoto atmosferoje. Pagaliau, XIX formulės tarpinių junginių benzoilas gali būti pašalintas katalitinio hidrinimo metu, taikant įprastines procedūras. Kitu atveju XVI, formulės tarpiniai junginiai yra gaunami žinomais metodais iš atitinkamo anilino junginio.
Norint gauti II formulės tarpinius junginius, VI formulės tarpinis junginys turi sureguoti su reagentu, apibūdinamu XX formule, kurioje L4 ir L5 yra atskylančios grupės, pvz., Cx_4 alkiloksi-grupė, inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, pvz., 1,4-dioksane ir pan., bei turi susidaryti XXI formulės tarpinis junginys. Tuomet pastarasis, veikiamas rūgšties, pvz., skruzdžių rūgšties, ciklinasi.
(VI)
II
NH-C-O
L
(XX)
Ar-X
O
L rūgštis (II) (xxi)
Dar vienu atveju, gaunant II formulės tarpinius junginius pirmiausia reaguoja VI formulės junginys su XXII formulės reagentu ar jo dariniu inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, pvz., 1,4-dioksane, pasirinktinai esant bazei, pvz., N,N-dimetil-4piridinaminui, ir susidaro XXIII formulės tarpinis junginys. Tuomet pastarasis, veikiamas rūgšties, pvz., skruzdžių, įgyja ciklinę struktūrą.
16Ar-X
©>NH-C-0
Ar-X
O
NH-C-NH· \\ //
-Clį o o
I^'-Cl·^ —c—r1 (XXII) rūgštis gali būti junginiams (H) su XXIV formulės pvz., metilas ar grupę, pvz., Cx„6 (XXIII)
II formulės tarpiniai junginiai taip pat gaunami reaguojant VII formulės tarpiniams reagentu, kur R6 yra C1.6 alkilas, etilas, ir L6 reiškia atskylančią alkilosigrupę ar di (C1_6alkil) aminą, pvz., metoksigrupę, etoksigrupę ar dimetilaminą inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, pvz., tetrahidrotiofen-1,1-diokside ir pan. r6qqC
Ar-X.
NH (II) (VII) m
Formulės I junginiai, jų druskos, gautos pridedant farmaciškai tinkamų rūgščių bei stereoizomerai pasižymi naudingu farmakologiniu aktyvumu prieš Helicobacter rūšis, kaip antai, Helicobacter pylori, mustelae, Helicobacter felis ir pan.,
Helicobacter pylori.
Helicobacter ypač prieš
Šiuo požiūriu itin svarbu tai, kad išradimo junginiai ne tik slopina Helicobacter augimą, o taip pat pasižymi baktericidiniu poveikiu minėtoms bakterijoms. Baktericidinis poveikis Helicobacter buvo nustatytas suspensinėse kultūrose pagal procedūrą, aprašytą Antimicrob. Agents Chemother., 1991, vol. 35, pp. 869872.
Įdomi siūlomų junginių savybė yra jų labai specifiškas poveikis Helicobacter bakterijoms. Parodyta, kad I (=) - (R* , R*)-2-[ l-[ (4-chlorfenil)hidroksimetil] propil] -2, 4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(2-hidroksifenil)-1piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 221, 6dC (jung. 19);
( = )-(R*, R*)-2-[l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2, 4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(6-metoksi-3piridinil)-1-piperazinil] fenil] -3H-1,2, 4-triazol3-onas; l.t. 209,5dC (jung. 20);
(=) - (R* , R* )-l-[ 1 —[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -1,3-dihidro-3-[ 6-[ 4-(4-metoksifenil) -1piperazinil] -3-piridinil] -2H-imidazol-2-onas; l.t. 192,0T (jung. 38) ir ( = ) - (R* , R* ) -2-[ l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(6-metoksi-2-piridinil) -1-piperazinil] fenil] -3H-1,2,4-triazol-3onas; l.t. 180,8°C (jung. 46).
pavyzdys
Mišinys iš 2-[ 2-(4-bromfenil)-1, l-dimetil-2-oksoetil] 2, 4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenii)-1-piperazinii] fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ono (0,009 mol) ir natrio tetrahidroborato (0,025 mol), ištirpintų 1,4-dioksane (100 ml) , metanolio (30 ml) ir vandens (50 ml) maišomas pernakt. Pridėta acto rūgšties (5 ml), po to įpilta vandens (500 ml) . Po kristalizacijos reakcijos mišinys maišytas 4 vai. kambario temperatūroje. Nuosėdos nufiltruotos siurbiant Buchnerio piltuvu ir gauta kieta medžiaga kristalinta iš 1-butanolio. Nufiltravus -ir išdžiovinus nuosėdas gauta 4,4 g (87%) (=)—2—[ 2—(4 — bromfenil)-2-hidroksi-l,1-dimetiletil] -2,4-dihidro-4[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] fenil] -3H-1,2,4triazol-3-ono; l.t. 224,5dC (jung. 45).
Panašiai gauti:
(=) -2-[ 2- (4-bromfenil) -2-hidroksi-l, 1dimetiletil] -2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] fenil] -5-metil-3H-l,2, 4triazol-3-onas; l.t.>300uC (jung. 22);
2,4-dihidro-2-[ 2-hidroksi-l-metil-l-metil-2-(4metilfenil) etil] -4-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil) -1piperazinil] fenil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 259, 8°C (jung. 33);
( = ) - (R* , R* ) -2-[ 2- (4-bromfenil) -2-hidroksi-lmetiletil] -4-[ 4-[ 4-[ 4-[ [ 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oksi] fenil] -1-piperazinil] -fenil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-onas; l.t. 241,3°C (jung. 34);
(=) - (R* , R*)-2-[ 1-(4-chlorfenil) hidroksimetil] butil] 2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4-[ 3-metoksifenil)-1piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 202,4°C (jung. 40) ir (=)-(R*, R*)-2-[ 1-(4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -4-[ 6-[ 4-(3, 4-dimetoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol3-onas; (jung. 49).
Panašiai, tačiau esant l-metil-2-pirolidonui vietoje 1,4-dioksano, gautas:
2- [ 2-(4-bromfenil) -2-hidroksi-l-metiletil] -2,4dihidro-4-[ 6-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] 3- piridinil] -5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-onas; l.t. 195,1°C (jung. 23) .
dimetil-p-CD ir ypatingai 2-hidroksipropil-p~CD, 2hidroksietil-p-CD, 2-hidroksietil-y-CD, 2hidroksipropil-y-CD ir (2-karboksimetoksi)propil-p-CD. Gerai, kai aukščiau minėtų ciklodekstrino darinių TL (pakeitimo laipsnis, t. y. vidutinis skaičius pakeistų hidroksigrupių gliukozės vienetui) esti intervale nuo 0,125 iki 3, o itin gerai TL esant 0,2-2 ar 0,2-1,5. Dar geriau, kai TL kinta nuo 0,2 iki 0,7, ypač nuo maždaug 0,35 iki 0,5, o visų geriausia yra apie 0,4. MS (molinis substitucijos laipsnis, t.y. vidutinis pakeičiančio agento molių skaičius gliukozės vienetui) esti intervale nuo 0,125 iki 10, geriau nuo 0,3 iki 3, ar nuo 0,3 iki 1,5. Dar geriau, kai MS kinta nuo maždaug 0,3 iki maždaug 0,8, geriausia nuo maždaug 0,35 iki maždaug 0,5, o visų geriausia yra apie 0,4. Tinkamiausias panaudoti siūlomoms išradime kompozicijoms ciklodekstrino darinys, kurio MS reikšmės yra intervale nuo 0,35 iki 0,50, ir jį sudaro mažiau nei 1,5% nepakeisto (nesubstituoto) β-ciklodekstrino. Ciklodekstrino ar jo eterinio darinio kiekis galutinėje kompozicijoje paprastai esti nuo maždaug 1 iki maždaug 40%, geriau nuo 2,5 iki 25 %, o dar geriau nuo 5 iki 20 %.
Itin naudinga aukščiau minėtas farmacines kompozicijas gaminti vienkartinių dozių pavidalu. Tas palengvina vartojimą ir užtikrina dozavimo tolygumą. Terminas vienkartinės dozės pavidalas, kuris vartojamas aprašyme ir apibrėžtyje, reiškia fiziškai atskirą vienetą, naudojamą kaip vienkartinę dozę; kiekvienas vienetas turi iš anksto nustatytą kiekį veikliosios sudėtinės dalies, apskaičiuotos taip, kad būtų pasiektas pageidaujamas terapinis poveikis, kartu vartojant ir reikiamą nešiklį. Tokių vienkartinių dozių pavyzdžiai yra tabletės (ir pažymėtos, ir padengtos tabletės), kapsulės, piliulės, miltelių paketai, dražetės, švirkščiami tirpalai ar suspensijos ir pan. ar jų didesnio skaičiaus pakuotės atskirai.
Atsižvelgiant į išradimo junginių naudingumą gydant Helicobacter sukeltas ligas, akivaizdu, kad jie naudojami sergančių Helicobacter sukeltomis ligomis šiltakraujų gyvūnų, ypač žmonių, gydymui. Gydymui sistemingai vartojama farmakologiškai veiklus kiekis formulės I junginio, jo farmacijai tinkama papildomai pridedamų rūgščių druska ar jos stereoizomeras, mišinyje taipgi esant farmacijoje naudojamam nešikliui. Apskritai, laikoma, kad veiklusis dienos kiekis turėtų būti nuo 0,05 mg/kg iki 20 mg/kg kūno svorio, geriau nuo 0,1 mg/kg iki 10 mg/kg kūno svorio, o geriausia nuo 0,5 mg/kg iki 5 mg/kg kūno svorio. Akivaizdu, kad minėtas veiklusis dienos kiekis gali būti sumažintas ar padidintas nuo gydomojo subjekto reakcijos ir/ar gydytojo, skiriančio šio išradimo junginius, nuožiūra. Taigi aukščiau nurodyti veikliojo dienos kiekio diapazonai yra orientaciniai ir tuo nenorima jokiu būdu susiaurinti išradimo taikymo galimybių.
Pasirinktinai, kiti veiksmingi junginiai, naudojami Helicobacter išnaikinimui, gali būti skiriami kartu su šio išradimo junginiais. Vartoti galima atskirai (t.y. tuo pat metu, kartu, vienas po kito) arba skirtingus vaistus kartu kaip vienkartinę dozę. Tinkamesni kombinuotos terapijos atveju yra bismuto junginiai, pvz., bismuto subcitratas, bismuto subsalicilatas ir pan., protonų siurblio inhibitoriai, kaip antai, omeprazolas, lansoprazolas ir pan.
EKSPERIMENTINĖ DALIS
A. Tarpinių junginių gavimas pavyzdys
a) 1-(4-metoksifenil)piperazino dihidrochlorido (0,050 mol), l-chlor-4-nitrobenzolo (0,050 mol) ir kalio karbonato (10,0 g) ištirpintų N,N-dimetilformamide (100 ml) , mišinys pernakt virinamas su grįžtamu šaldytuvu, maišant. Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir du kartus ekstrahuota trichlormetanu. Organiniai sluoksniai sujungti, išdžiovinti virš MgSO4, nufiltruoti ir išgarinti vakuume..Po to, nuosėdos sutrintos 4-metil-2pentanone ir perkristalintos iš 1,4-dioksano. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą gauta 10,5 g (67 %) 1-(4-metoksifenil)-4-(4-nitrofenil)piperazino; 1. t. 195,1°C (tarpinis junginys 1).
b) Tarpinio junginio 1 (0,038 mol), ištirpinto metanolyje (250 ml) ir tetrahidrofurane (250 ml), mišinys hidrinamas normaliame slėgyje kambario temperatūroje, esant paladžio anglies 10 % (2 g) katalizatoriui. Sueikvojus 3 ekvival. vandenilio katalizatorius nufiltruotas ir praplautas N,N-dimetilacetamidu. Sujungus filtratus, jie buvo išpilti į vandenį. Nuosėdos nufiltruotos ir perkristalintos iš 1butanolio. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą gauta 8 g (74 %) 4-[ 4-(4-metoksifenil) -1-piperazinil] benzenamino; lt. 191,8°C (t.jung. 2).
c) Tarpinio junginio 2 (0,021 mol) ir fenilchlorformiato (0,023 mol), mišinys piridine (75 ml) ir dichlormetane (75 ml) maišomas ir šildomas iki visiškai ištirps. Kambario temperatūroje maišoma dar 30 min. Reakcijos mišinys supiltas į 500 ml vandens ir 300 ml 2,2'-oksibispropano mišinį. Po maišymo susidariusios nuosėdos nufiltruotos, išdžiovintos ir perkristalintos iš 1-butanolio. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą gauta 5,2 g (61%) fenil[ 4-[ 4-(4-metoksifenil)-1piperazinil] fenil] karbamato; l.t. 204,5°C (t.jung. 3).
d) Tarpinio junginio 3 (0,008 mol), ištirpinto hidrazino monohidrate (50 ml) ir 1,4-dioksane (100 ml), mišinys 3 vai. virinamas su grįžtamu šaldytuvu, maišant. Atšaldžius, reakcijos mišinys supiltas į vandenį. Nuosėdos nufiltruotos ir perkristalintos iš N,N-dimetilformamido. Nufiltravus ir išdžiovinus produktų gauta 1,7 g (62 %) N-[ 4-[ 4-(4-metoksifenil)-1piperazinil] fenil] hidrazinkarboksamido; l.t. > 300°C (t.jung. 4).
e) Tarpinio junginio 4 (0,001 mol) ir metanimidamido acetato (0,029 mol) ištirpintų dimetilsulfokside (10 ml) , mišinys šildomas 2 vai. 160°C temperatūroje. Atšaldžius, reakcijos mišinys supiltas į 4-metil-2pentanono ir 2,2'-oksibispropano mišinį. Nuosėdos nufiltruotos ir paveiktos aktyvuota anglimi N,Ndimetil-formamido tirpale. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą gauta 1 g (28%) 2, 4-dihidro-4[ -4[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] fenil] -3H-1,2, 4-triazol-3-ono; l.t.>300°C (t.jung. 5).
pavyzdys
Tarpinio junginio 4 (0,15 mol) ir etanimidamido hidrochlorido (0,56 mol), ištirpintų N,N-dimetilformamide (150 ml), mišinys maišomas 3 vai. 130°C temperatūroje. Atšaldžius, reakcijos mišinys supiltas į vandenį. Nuosėdos nufiltruotos, praplautos vandeniu ir CH3OH ir kristalintos iš N,N-dimetilformamido. Nufiltravus ir perkristalinus produktą iš 1,4-dioksano, gauta 19,5 g (33,3%) 2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] fenil] -5-metil-3H-l, 2,4-triazol-4ono; l.t. 298,4°C (t.jung. 6).
pavyzdys
a) 10 g tarpinio junginio 3; 3 g 2,2-dimetoksietanamino ir 100 ml 1,4-dioksano mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Reakcijos mišinys atšaldytas. Iškritęs į nuosėdas produktas nufiltruotas, praplautas 1,4-dioksanu ir išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, naudojant trichormetano ir metanolio (99:1) eliuentą. Surinkus grynąsias frakcijas, eliuentas išgarintas. Iškristalinus nuosėdas iš 1,4-dioksano gauta 3,9 g N- (2,2-dimetoksimetil) -N' -[ 4-[ 4-(4metoksifenil)-1-piperazinil] fenil] karbamido; l.t. 225°C (t. jung. 7).
b) 70 g tarpinio junginio 7; 84 g koncentruotos druskos rūgšties, 300 ml vandens ir 350 ml metanolio mišinys maišomas ir kaitinamas 30 min. 80°C temperatūroje. Atšaldžius reakcijos mišinį iki kambario temperatūros, produktas išsikristalino. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir išdžiovinus produktą gauta 24,5 g (37%) 1, 3-dihidro-l-[ 4-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] -2Himidazol-2-ono monohidrochlorido monohidrato; l.t. 256°C (t. jung. 8) .
pavyzdys
4,4 g tarpinio junginio 3; 1,6 g 2-aminometil-2-metil1,3-dioksalano monohidrato, 100 ml 1,4-dioksano, 1 g N,N-dimetil-4-piridinamino ir 4 g N,N-dietiletanamino mišinys 3 vai. virinamas su grįžtamu šaldytuvu, maišant. Įpylus vandens ir mišinį atšaldžius, produktas išsikristalino. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir 2propanoliu bei išdžiovinus produktą, gauta 3,8 g (89,1%) N-[ 4-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] fenil] N-[ (2-metil-l, 3-dioksalan-2-il) metil] karbamido (t.jung. 9) .
b) 3,3 g tarpinio junginio 9 ir 100 ml skruzdžių rūgšties mišinys maišomas 1 vai. 70°C temperatūroje. Nugarinus tirpiklį, nuosėdos buvo neutralizuotos natrio hidrokarbonato tirpalu. Pridėtas 4-metil-2-pentanonas. Gautasis tirpalas išmaišytas ir nufiltruotas. Nuosėdos praplautos vandeniu ir 4-metil-2-pentanonu. Perkristalinus iš N,N-dimetilformamido gauta 2,0 g (71,3%)
1,3-dihidro-l-[ 4-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] fenil] -5-metil.-2H-imidazol-2-ono; l.t.>300°C (t.jung.
10) .
pavyzdys
a) Į 150 g etilo 4-(2-piridinil)-1piperazinkarboksilato ir 1535 ml anglies sulfido maišomą ir atšaldytą (<10°C) mišinį sulašinta 32,8 ml bromo tirpalo. Tebemaišant dar 18 vai., leidžiama mišinio temperatūrai pakilti iki kambario. Esant temperatūrai, žemesnei nei 20°C, pridėtas 70 g natrio hidroksido, ištirpinto 300 ml vandens, tirpalas. Po 3 vai. maišymo kambario temperatūroje sluoksniai atskirti. Vandeninė fazė du kartus ekstrahuota trichlormetanu. Sujungus organinius sluoksnius, jie praplauti vandeniu, išdžiovinti, nufiltruoti ir išgarinti. Į nuosėdas pridėjus 46 ml benzolo, tirpiklis vėl išgarintas. Po 48 vai. produktas sukietėja. Aliejinė fazė buvo dekantuota, kietas produktas du kartus perskristalintas iš 2,2'-oksibispropano 10°C. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą gauta 100 g etilo 4-(5-brom-2-piridinil)-1-piperazinkarboksilato; 1. t. 68°C (t.jung. 11).
b) 18 g tarpinio junginio 11 ir 50 ml hidrobromido rūgšties 48% vandeninio tirpalo mišinys 2 vai.
virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant. Reakcijos mišinys atšaldytas ir tirpiklis nugarintas. Kietos nuosėdos ištirpintos vandenyje ir gautas tirpalas paveiktas 10N natrio hidroksido tirpalu, esant temperatūrai, žemesnei už 20°C. Produktas du kartus ekstrahuotas trichlormėtanu. Sujungus ekstraktus, jie praplauti vandeniu, išdžiovinti ir išgarinti. Išdžiovinus ore kambario temperatūroje kietą liekaną, gauta 12,3 g 1-(5-brom-2-piridinil)piperazino; l.t. 70,6°C (t.jung. 12).
c) 9,7 g tarpinio junginio 12, 3,7 g natrio hidrokarbonato ir 40 ml dimetilbenzolo mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu, maišant. Tuomet į jį sulašinta 4,8 ml (brommetil)benzeno, ištirpinto 10 ml dimetilbenzeno. Po to, virinama su grįžtamu šaldytuvu ir maišoma dar 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, pridėta 75 ml vandens ir atskirti sluoksniai. Vandeninė fazė buvo ekstrahuota trichlormėtanu. Sujungus organinius sluoksnius, jie buvo išdžiovinti, nufiltruoti ir išgarinti vakuume. Nuosėdos kristalintos iš 2,2'-oksibispropano, esant 4°C. Išsiurbus ir išdžiovinus produktą, gauta 6,5 g 1-(5-brom-2-piridinil)-4-(fenilmetil)piperazino; l.t. 100°C (t.jung. 13).
d) Natris (0,6 mol) dalimis sudedamas į metanolį (500 ml) maišant ir gautasis mišinys maišomas kol produktas sureaguos. Pridėjus tarpinį junginį 13 (0,15 mol), vario jodidą (0,15 mol) ir N,N-dimetilformamidą, gautasis mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Mišinys nufiltruotas ir išgarintas. Nuosėdos išgrynintos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: EtOAc/heksanas/CH2Cl21/l/2) . Surinkus grynas frakcijas ir nugarinus gauta 33,5 g (79%) 1(5-metoksi-2-piridinil)-4-(fenilmetil)piperazino (t.jung. 14).
e) Tarpinis junginys 14 (0,11 mol), ištirpintas metanolyje (250 ml) hidrinamas, esant paladžio anglies (10%) (7 g) katalizatoriui 50°C temperatūroje. Praleidus vandenilį (2 ekviv.), katalizatorius buvo nufiltruotas, o filtratas išgarintas ir gauta 19,3 g (88%) 1-(5-metoksi-2-piridinil)piperazino (t.jung. 15).
f) Tarpinio junginio 15 (0,094 mol) ir N,Ndimetilacetamido (0,15 mol), ištirpintų kalio karbonato tirpale (100 ml), mišinys maišomas kambario temperatūroje. Sulašinus 1-fluor-4-nitrobenzolą (0,12 mol) mišinys maišomas kambario temperatūroje pernakt. Supylus mišinį į vandenį, nufiltravus ir išdžiovinus nuosėdas gauta 20,6 g (70%) produkto. Pavyzdys (1 g) iškristalintas iš 2-propanolio ir išgrynintas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/CH3CN/CH3OH 97/2/0,25). Grynosios frakcijos buvo surinktos ir išgarintos. Sutrynus nuosėdas (0,8 g) su 2,2’-oksibispropanu, gauta 0,8 g 1-(5-metoksi-2piridinil)-4-(4-nitro-fenil)piperazino; l.t. 160,2°C (t .jung. 16) .
g) Tarpinis junginys 16 (0,062 mol), ištirpintas N,Ndimetilformamide (500 ml), hidrinamas pernakt, naudojant Renėjaus nikelio (6 g) katalizatorių 50°C temperatūroje. Praleidus vandenilį (3 ekviv.), katalizatorius buvo nufiltruotas, o filtratas nugarintas. Nuosėdas panaudojus be tolimesnio gryninimo gauta 17,6 g (100%) 4-[ 4-(5-metoksi-2-piridinil)-1-piperazinil] benzenamino (t.jung. 17).
h) Fenilchlorformiatas (0,11 mol) sulašintas į maišomą tarpinio junginio 17 (0,062 mol), ištirpinto N,Ndimetilformamide (100 ml), mišinį vandens vonioje.
Mišinys maišomas pernakt. Įpylus vandens, nuosėdos nufiltruotos, išdžiovintos ir gauta 25 g (99%) fenil[ 4[ 4-(5-metoksi-2-piridinil)-1-piperazinil] fenil] -karbamato (t.jung. 18).
i) Tarpinio junginio 18 (0,062 mol) ir hidrazino monohidrato (0,62 mol), ištirpintų 1,4-dioksane (500 ml) , mišinys maišomas 48 vai. 50°C temperatūroje. Supylus mišinį į vandenį, nufiltravus nuosėdas ir išdžiovinus gauta 15 g (71%) N-[ 4-[ 4-(5-metoksi-2piridinil)-1-piperazinil] fenil] hidrazinkarboksiamido (t.jung. 19) .
j) Tarpinio junginio 19 (0,014 mol) ir metanimido acetato (0,22 mol), ištirpintų 1-butanolyje (300 ml), mišinys virinamas pernakt su grįžtamu šaldytuvu, maišant. Mišinys supiltas į vandenį ir ekstrahuotas CH2C12. Organinis sluoksnis išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Nuosėdos išgrynintos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/CH3CN/CH3OH 95/5) . Surinkus ir išgarinus grynąsias frakcijas gauta 3,2 g 2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(5-metoksi-2-piridinil)-1piperazinil] fenil] -3H-1,2,4-triazol-3-ono (t. jung. 20) .
pavyzdys
a) 36 g 1-(4-metoksifenil)piperazino dihidrochlorido, 22 g 2-chlor-5-nitropiridino, 58 g kalio karbonato ir 227 ml dimetilsulfoksido mišinys maišomas pernakt 140°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldytas ir supiltas į vandenį. Iškritęs į nuosėdas produktas nufiltruotas, praplautas vandeniu ir ištirpintas dichlormetane. Tirpalas apdorotas aktyvuota anglimi. Pastaroji nufiltruojama ir filtratas išgarinamas. Nuosėdos ištrintos su 2-propanoliu. Nufiltravus ir iškristalinus produktą iš 1-butanolio, gauta 24,5 g 1—(4 — metoksifenil)-4-(5-nitro-2-piridinil)piperazino; 1. t. 170°C (t.jung. 21).
b) Į 36 ml hidrazino monohidrato, 4,0 g Renėjaus nikelio ir 1000 ml metanolio mišiną, virinamą su
28ml hidrazino su grįžtamu grįžtamu šaldytuvu, per 25 min. buvo dalimis pridėta 35,0 g tarpinio junginio 21. Virinimo temperatūroje pamaišius 35 min., pridėta dar 11 monohidrato. Dar 10 min. pavirinta šaldytuvu. Pridėjus 0,5 g Renėjaus nikelio, mišinys virinamas 15 min. su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius reakcijos mišinį, nufiltravus katalizatorių ir išgarinus filtratą, gauta 33,57 g nevalyto 6—[4—(4 — metoksifenil·)-l-piperazinil-3-piridinamino; l.t. 144147°C (t.jung. 22).
c) 31,21 g tarpinio junginio 22, 38,40 g (1etoksietiliden)-hidrazinkarboksilinės rūgšties etilo esterio ir 10 ml tetrahidro-tiofeno 1,1-dioksido mišinys kaitinamas alyvos vonioje 154-158°C temperatūroje 17 vai. Atšaldžius pridėta 150 ml 2-propanolio ir mišinys nufiltruotas. Nuosėdos perkristalintos iš acetonitrilo ir N,N-dimetilformamido (90/10) . Nuosėdos išgrynintos chromatografijos būdu (eliuentas:
CH2C12/CH3OH (NH4OH 10%) 98:2-96:4). Išgarinus reikiamos frakcijos eliuentą, nuosėdas perkristalinus iš N,Ndimetilformamido ir acetonitrilo mišinio, buvo gautas
2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] -3piridinil]-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-onas; l.t. 251252°C (t.jung. 23).
pavyzdys
a) Į 20 g 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinkarboksimidamido ir 21 g N-[ 3- (dimetilamin) metilen) amin] -2propiliden] -N-metilmetanamino perchlorato, ištirpintų 200 ml 1-propanolyje, mišinį sulašintas 70 ml natrio metoksido (1 M) tirpalas metanolyje. Po 2 vai. maišymo vėl sulašinta 70 ml natrio metoksido (1 M) tirpalo metanolyje. Tuomet tirpalas maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Mišinį atšaldžius ir išgarinus, nuosėdos buvo gryninamos chromatografijos kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/CH3OH 97:3). Išgarinus reikiamos frakcijos eliuentą, gauta 15 g (62,5%) N[ (dimetilamin)metilen] -2-[ 4-(4-metoksifenil) -1-piperazinil] -5-pirimidinamino (t.jung. 24).
* b) 10 g tarpinio junginio 24 ir 150 ml sieros rūgšties (0,2 M) maišoma ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Atšaldžius, mišinys neutralizuotas vandeniniu kalio karbonato tirpalu. Produktą ekstrahavus dichlormetanu, gautasis ekstraktas praplautas vandeniu, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Nuosėdos buvo gryninamos chromatografijos kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/CH3OH 98:2). Reikiamos frakcijos eliuentas išgarintas, nuosėdos kristalintos iš etilo acetato. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą vakuume 50°C temperatūroje, gauta 3,5 g (40,9%) 2-[ 4-(4-metoksifenil) -1piperazinil]-5-pirimidinamino; l.t. 157,1°C (t.jung.
25) .
c) Į maišomą 10 g tarpinio junginio 25, ištirpinto 100 ml N,N-dimetilacetamido, mišinį ledo vonioje sulašinta 4,8 ml fenilchlorformato. Po 2 vai. maišymo kambario temperatūroje reakcijos mišinys supiltas į ledinį vandenį. Nufiltravus ir išdžiovinus nuosėdas vakuume 50°C temperatūroje, gauta 7,7 g (54,3%) fenil[ 2-[ 4-(4metoksifenil)-l-piperazinil] -5-piridinil] karbamato (t. jung. 26) .
d) 7,7 g tarpinio junginio 26, 10 ml hidrazino monohidrato ir 60 ml 1,4-dioksano mišinys maišomas pernakt kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supiltas į vandenį, nuosėdos nufiltruotos ir praplautos metanoliu. Produktas išgrynintas chromatografijos kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/CH3OH 96:4). Reikiamos frakcijos eliuentas išgarintas, nuosėdos išmaišytos metanolyje, nufiltruotos ir išdžiovintos vakuume 75°C temperatūroje, gauta 1,5 g (23,0%) N-[2-[4-(4LT 3214 B metoksifenil)-1-piperazinil] -5-piridinil] hidrazinkarboksamido; l.t.>300°C (t.jung. 27).
e) 3 g tarpinio junginio 27; 3,7 g metanimidamido acetato ir 35 ml 1-butanolio maišoma ir virinama su grįžtamu šaldytuvu, pernakt. Reakcijos mišinys atšaldytas, nuosėdos oksibispropanu bei nufiltruotos, praplautos 2,2'išdžiovintos vakuume 70°C temperatūroje, ir gauta 2,0 g (62,9% 2,4-dihidro-4-[ 2[ 4-(metoksifenil)-1-piperazinil] -5-piridinil] -3H-1,2,4, triazol-3-ono; l.t. 272,5 C (t.jung. 28).
pavyzdys
a) Mišinys iš 6-metoksi-3-piridinamino (0,2 mol) ir 2chlor-N-(2-chloretil)etanamino hidrochlorido (0,3 mol), ištirpintų 2-butanolyje, maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Dalimis (20 g/val.) pridėtas kalio karbonatas (0,7 mol) mišinys virintas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai., dar pridėta kalio karbonato (30 g) ir mišinys maišytas 48 vai. Po to mišinys supiltas į vandenį, ekstrahuotas su CH2C12 ir atskirti sluoksniai. Išdžiovinus organinį sluoksnį, nufiltravus ir išgarinus, gauta 38 g (98%) 1-(6-metoksi-3-piridinil) piperazino (t.jung. 29).
b) Tarpinio junginio 29 (0,2 mol) ir kalio karbonato (0,5 mol), ištirpintų N,N-dimetilacetamide (500 ml) mišinys išmaišytas kambario temperatūroje. Į jį sulašinus 1-fluor-4-nitrobenzeno (0,24 mol), mišinys paliktas pernakt. Supylus mišinį į vandenį ir nufiltravus, gauta 16,3 g (30%) piridinil)-4-(4-nitrofenil)piperazino
Panašiai, tik panaudojant bis(2-metoksietil)eterio tirpiklį, gauti:
1-(6-metoksi-3(t.jung.30).
1- (3-metoksifenil)-4-(5-nitro-2-piridinil)piperazinas (t.jung. 31);
2- [ 4-(3-metoksifenil)-1-piperidinil] -5-nitropiridinas; l.t. 147,3°C (t.jung. 32) ir
1-(2-metoksifenil)-4-(5-nitro-2-piridinil)piperazinas; l.t. 130,8°C (t.jung. 33).
c) Tarpinis junginys 30 (0,042 mol), ištirpintas N,Ndimetilformamide (500 ml) hidrinamas pernakt, esant Renėjaus nikelio katalizatoriui (6 g) 50°C temperatūroje. Išeikvojus 3 ekv. vandenilio katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Sutrynus nuosėdas su 2,2'-oksibispropanu, gauta 11,5 g (96%) produkto. Pavyzdys (0,5 g) buvo perkristalintas iš 2,2'oksibispropano, ir gauta 0,3 g 4-[ 4-(6-metoksi-3piridinil)-1-piperazinil] benzenamino, l.t. 150°C (t.jung. 34).
Panašiai buvo gauti:
6-[ 4-(3-metoksifenil)-1-piperazinil] -3piridinaminas; l.t. 110, 6°C (t.jung. 35);
6-[ 4-(3-metoksifenil)-1-piperidinil] -3piridinaminas; l.t. 124, 9°C (t.jung. 36) ir
6-[ 4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil] -3piridinaminas; (t.jung. 37).
d) Tarpinio junginio 34 (0,025 mol) ir etilo 2[ (dimetilamin)metilen] hidrazinkarboksilato (0, 075 mol), ištirpintų tetrahidrotiofeno 1,1-diokside (10 ml), mišinys buvo maišomas 5 vai. 150°C temperatūroje.
Pridėtas 2-propanolio/2,2'-oksibispropano 50/50 mišinys. Nufiltravus, praplovus ir išdžiovinus nuosėdas gauta 6,5 g (74%) 2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(6-metoksi-3piridinil)-1-piperazinil] -fenil] -3H-1,2,4-triazol-3-ono (t.jung. 38).
Panašiai buvo gauti:
2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(3-metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil-3H-l,2,4-triazol-3-onas; l.t. 242, 6°C (t. jung. 39);
2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(3-metoksifenil) -1-piperidinil]-3-piridinil-3H-l,2,4-triazol-3-onas;
(t.jung. 40) ir
2, 4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil-3H-l,2,4-triazol-3-onas; (t.jung. 41) 9 pavyzdys
a) 10 g 4-metoksi-3,5-dimetilbenzenamino hidrochlorido,
19,9 g N,N-bis(2-chloretil)-4-metilbenzolsulfonamido, 16,8 g natrio karbonato, 0,5 g kalio jodido ir 100 ml cikloheksanolio mišinys maišomas pernakt 150-160°C temperatūroje. Atšaldžius, reakcijos mišinys supiltas i vandenį. Produktas ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstraktas praplautas vandeniu, išdžiovintas ir išgarintas. Nuosėdos išgrynintos silikagelio chromatografinėj e kolonėlėje, naudojant trichlormetano eliuentą. Surinktos grynosios frakcijos ir išgarintas tirpiklis. Iškristalinus nuosėdas iš 1-butanolio, gauta 10 g (50,4%) 4-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)-l-[ (4-metilfenil) sulfonil] piperazino; l.t. 174,2°C (t.jung. 42).
b) 77,6 g tarpinio junginio 42; 121,2 ml koncentruotos sieros rūgšties ir 140 ml vandens mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu pernakt. Pridėjus dar
30,4 g koncentruotos sieros rūgšties, mišinys toliau maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu pernakt. Reakcijos mišinys atšaldytas ir paveiktas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstraktas praplautas vandeniu, išdžiovintas, nufiltruotas ir nugarintas. Nuosėdos paverstos druska 2-propanolyje ir 2,2'-oksibispropane, veikiant druskos rūgštimi. Nufiltravus druską ir iškristalinus iš 2propanolio, gauta 18,5 g 1-(4-metoksi-3,5dimetilfenil)piperazino dihidrochlorido (t.jung. 43).
c) 14,1 g l-fluor-4-nitrobenzolo, 26 g tarpinio junginio 43, 15 g natrio karbonato ir 272,2 ml dimetilsulfoksido maišoma 4 vai. 60°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldytas ir supiltas į vandeni. Produktas ekstrahuotas metilbenzenu.
praplautas vandeniu, išdžiovintas ir Nuosėdos sutrintos su 2,2'-oksibispropanu
Ekstraktas nugarintas. Nufiltravus ir iškristalinus produktą iš 2-propanolio, gauta 17,5 g (64,1%) 1-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)-4-(4-nitrofenil) piperazino; l.t. 135,3°C (t.jung. 44).
d) 15 g tarpinio junginio 44,1 ml tiofeno, ištirpinto metanolyje (4%), tirpalo ir 202,5 ml metanolio mišinys hidrinamas esant normaliam slėgiui ir 50°C temperatūrai bei 2 g paladžio anglies katalizatoriaus (10%) . Išeikvojus apskaičiuotą kiekį vandenilio, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas nugarintas. Nuosėdos paverstos druska 2-propanolyje, veikiant druskos rūgštimi. Nufiltravus ir išdžiovinus druską, gauta 15,7 g (92,8%) 4-[ 4-(4-metoksi-3, 5-dimetilfenil)-1piperazinil] benzenamino dihidrochlorido; l.t. 289, 5°C (t.jung. 45).
e) 65 g tarpinio junginio 45; 39,3 g (1etoksietiliden)-hidrazinkarboksilinės rūgšties etilo esterio ir 100 ml tetrahidrotiofeno 1,1-dioksido mišinys buvo maišomas 3 vai. 120°C temperatūroje azoto atmosferoje. Atšaldžius Likusios neištirpusios išdžiovintos. Nuosėdos kolonėlėje (eliuentas:
mišinį pridėta 2-propanolio. medžiagos nufiltruotos ir chromatografinėj e 99:1). Reikiamos išgrynintos CHCI3/CH3OH frakcijos eliuentas išgarintas, nuosėdos iškristalintos iš 1,4-dioksano, ir gauta 36,75 g (44,9%) 2,4-dihidro4-[ 4-[ 4-[ 4-metoksi-3,5-dimetilfenil)-1-piperazinil] fenil] -5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ono; l.t. jung. 46).
280,IC (t.
B. Galutinių junginių gavimas pavyzdys
2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] -3piridinil]-3H-1,2,4-triazol-3-ono (0,014 mol) ir natrio karbonato, ištirpintų metilbenzene (30 ml) ir N,Ndimetilformamide (70 ml), mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Pridėta, lašinant, 2-brom-l-(4chlorfenil)-1-butanono (0,015 mol), ištirpinto trichlormetane (20 ml) , mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. vandens atskirtuvu. Mišinys neatvėsęs nufiltruotas, filtratas išgarintas. Nuosėdos išgrynintos chromatografiškai silikagėiio kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/CH3OH 98/2). Grynosios frakcijos surinktos ir nugarintos. Perkristalinus nuosėdas iš 2-propanolio gauta 6 g (80%) (=)—2—[ 1— (4 — chlorbenzoil) propil] -2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3ono; l.t,142,4°C (jung. 1).
Panašiai gauti:
(=)—2—[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2, 4-dihidro-4-[ 5[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] -2-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 127,2°C (jung. 2);
(=)-2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -2,4-dihidro-4-[ 4[ 4-(5-metoksi-2-piridinil)-1-piperazinil] fenil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 165,1°C (jung. 3);
( = ) -2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -4-[ 6-[ 4-(3metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-onas; l.t. 128,3°C (jung. 4);
(=) —2—[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 6[ 4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 195, 6°C (jung. 5);
(=) -2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -2,4-dihidro-4-[ 4[ 4-(6-metoksi-3-piridinil)-1-piperazinil] fenil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 188,4°C (jung. 6);
(=) -2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2, 4-dihidro-4-[ 6[ 4-(3-metoksifenil)-1-piperidinil] -3-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 125,7°C (jung. 7);
( = ) -2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil-2,4-dihidro-4-[ 6[ 4-(5-metoksi-2-piridinil)-1-piperazinil] -3piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 145,9°C (jung. 37);
( = ) -2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -2,4-dihidro-4-[ 4(4-fenil-l-piperazinil] fenil] -3H-1,2,4-triazol-3onas; l.t. 180,7°C (jung. 39);
(=)-2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -4-[ 6-[ 4-(2-chlorfenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-onas; l.t. (jung. 41);
(=) -2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil-2,4-dihidro-4-[ 6[ 4-(3-trifluormetil) fenil] -1-piperazinil] -3LT 3214 B piridinil]-3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 126,7°C (jung. 42);
(=)—2—[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -4-[ 6-[ 4-(3,5dimetilfenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ono dihidrochloridas (jung. 43) ;
(=) —2—[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -4-[ 6-[ 4-(3etilfetil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ono dihidrochloridas (jung. 44);
( = )-2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -4-[ 6-[ 4-(3,4dimetoksifenil) -1-piperidinil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-onas; l.t. 107,7°C (jung. 45) ir ( = )-2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -4-[ 6-[ 4-(3,4dimetoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ono dihidrochloridas; l.t. 197,3°C (jung. 48) .
pavyzdys
2,4-Dihidro-4-[ 2-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] -5pirimidinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas (0,019 mol) ir N,N-dimetilformamidas (200 ml) sumaišyti. Į gautą mišinį sulašinta natrio bis(trimetilsilil)amido, ištirpinto tetrahidrofurane (1 M) (21 ml) , tirpalo, esant N2, tirpalas maišytas 3 min. kambario temperatūroje. Į jį sulašintas 2-brom-l-(4-chlorfenil)-1-butanono (0,021 mol), ištirpinto mažame kiekyje N,N-dimetilformamido, tirpalas ir gautasis mišinys maišytas 3 vai. kambario temperatūroje. Mišinys supiltas į vandenį ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organiniai sluoksniai praplauti vandeniu, išdžiovinti ir nugarinti. Likusi medžiaga perkristalinta iš 1-propanolio. Nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos vakuume 75°C temperatūroje, ir gauta 6 g (60%) (=) -2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 2-[ 4-(4-metoksifenil)-1piperazinil] -5-pirimidinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 184,6°C (jung. 8).
pavyzdys
Į 5,4 g l-[ 1-(4-brombenzoil) etil] -1,3-dihidro-3-[ 4-[ 4(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] fenil] -2H-imidazol-2ono, ištirpinto 500 ml tetrahidrofurano, atšaldytą (temp. -5°C) tirpalą buvo sulašinta 20 ml tris (metiletoksi)kalio hidroborato, ištirpinto tetrahidrofurano (1 M) tirpalo. Pamaišius 2 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys praskiestas 1500 ml vandens ir toliau 2 vai. maišytas. Nuosėdos nufiltruotos, praplautos vandeniu ir išdžiovintos. Produktas perkristalintas iš 1,4-dioksano. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą vakuume, gauta 3,4 dalys (64,5%) [ A] +[ B] —1—[ 2- (4-bromfenil) -2-hidroksi-l-metiletil] -1,3-dihidro-3-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil) -1piperazinil] fenil] -2H-imidazol-2-ono; l.t. 253, 8°C (jung. 9);
Panašiai gauti:
(=) - (R* ,R* ) -2-[ 2- (3, 4-dichlorfenil) -2-hidroksi-lmetiletil] -2, 4-hidroksi-4-[ 4-[ 4-(4-hidroksi-3,5dimetilfenil)-1-piperazinil] fenil] -5-metil-3H1,2,4-triazol-3-ono hemihidratas; l.t. 184,9°C (jung. 10) .
1—[ 2-(4-chlorfenil)-2-hidroksi-l-metiletil] -1,3dihidro-3-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] fenil-4-metil-2H-imidazol-2-onas; l.t. 245, 7°C (jung. 11);
l-[ 2-(4-chlorfenil) -2-hidroksi-l-metiletil] -1,3dihidro-3-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] fenil]-2H-imidazol-2-onas; l.t. 252,8°C (jung.
12) ;
(=) —2—[ 1—[ (4-bromfenil) hidroksimetil] -1-metilpropil] -2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil)-1piperazinil] fenil] -5-metil-3H-l, 24-triazol-3-onas;
l.t. 215,1°C (jung. 13);
(=)-2-[ 1—[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2,4dihidro-4-[ 6-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] 3-piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 231,7°C (jung. 14);
(=) - (RR, SS)-2-[ l-[ (4chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2, 4-dihidro-4-[ 4[ 4-(5-metoksi-2-piridinil)-1-piperazinil] -3H1,2, 4-triazol-3-onas; l.t. 208,5°C (jung. 15);
(=)-(R*,R*)-2-[ l-[ (4chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2, 4-dihidro-4-[ 6[ 4-(3-metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 203,8°C (jung. 16);
(=) - (R* , R* )-2-[ l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(2-metoksifenil)-1piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 199,3°C (jung. 17);
(=) - (R* , R* )-2-[ l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4-(3-hidroksifenil)-1piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 240,8°C (jung. 18);
formulės junginiai neslopina nei vienos šių rūšių: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus ir Escherichia coli, testuotų iki 10 M koncentracijų.
Svarbi siūlomų junginių ypatybė yra tai, kad jų slopinantis H. pylori poveikis išlieka ir esant žemesniam už neutralų pH. In vitro aktyvumas, kai pH žemas, leidžia manyti, kad junginys nėra stipriai paveikiamas in vivo rūgštinėje skrandžio aplinkoje.
Tuo būdu, išradimo junginius galima laikyti vertingais terapiniais vaistais, kurie skiriami gydant šiltakraujus gyvūnus, ypatingai žmones, sergančius Helicobacter sukeltomis ligomis ir negalavimais. Minėtos ligos ir negalavimai yra gastritas, skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos opa ir skrandžio vėžys.
Atsižvelgiant į naudingas, slopinančias Helicobacter, savybes, išradimo junginiams gali būti suteikta farmakologiškai Įvairi, tinkama vartojimui, vaistų forma. Gaminant farmacines kompozicijas pagal šį išradimą, kurio nors junginio veiklusis kiekis, kaip aktyvi sudėtinė dalis, papildomai pridedamų bazių ar rūgščių druskų pavidale, yra' sujungiamas tam tikru santykiu su farmaciškai priimtinu nešikliu, kuris priklausomai nuo skiriamo vartojimo pobūdžio gali būti įvairiausių formų. Pageidautina, kad šios farmacinės kompozicijos būtų vienkartinės dozės, tinkamos vartoti per burną, per tiesiąją žarną ar injekcijoms. Pavyzdžiui, ruošiant kompoziciją vartojimui per burną, gali būti panaudojama bet kuri įprastinė farmacinė terpė, kaip antai, vanduo, glikoliai, aliejai, alkoholiai ir pan., jei bus skystojo pavidalo geriami preparatai, t.y. suspensijos, sirupai, mikstūros ir tirpalai; arba kietųjų nešiklių pavidalo, t.y.
krakmolai, cukrus, kaolinai, tepalai, rišančios medžiagos, dezintegruoj antys reagentai ir pan. miltelių, piliulių, kapsulių ir tablečių atveju. Dėl vartojimo paprastumo tinkamiausia vienkartinės dozės geriamų vaistų forma yra tabletės ir kapsulės. Tuomet, suprantama, yra naudojami kietieji farmaciniai nešikliai. Parenteralinių kompozicijų atveju nešiklis paprastai esti sterilus vanduo, bent jau didžiąja dalimi, nors galima pridėti kitų sudėtinių dalių, pvz., tirpumui padidinti. Švirkščiami tirpalai, pavyzdžiui, gali būti gaminami, naudojant nešikli iš druskos tirpalo, gliukozės tirpalo ar druskos ir gliukozės tirpalų mišinio. Taipgi švirkščiamos suspensijos, gali būti panaudoj ant paruoštos tinkamus skystuosius nešiklius, suspendavimo reagentus ir pan.
Ruošiant farmacines kompozicijas vandens tirpalo pavidalu, mažai tirpstantys I formulės junginiai paverčiami druska, arba gali būti pridedamas su vandeniu besimaišantis ir fiziologiškai priimtinas papildomas tirpiklis, pvz., dimetilsulfoksidas ir pan., arba I formulės junginiai ištirpinami kartu su tinkamu nešikliu, pvz., ciklodekstrinu (CD) ar ypač jo dariniu, kaip antai, ciklodekstrino dariniu, aprašytu JAV patente Nr. 3459731, EP-A-149.197 (1985 07 24), EP Nr.Nr. 197571 (1986 10 15), 4535152 ar WO 90/12035 (1990 10 18). Kaip taisyklė, šiuose dariniuose esama a, β- ar γ-CD, kur viena ar dvi hidroksilo grupės yra pakeistos Cx.6 alkilu, ypač metilu, etilu ar izopropilu; hidroksiCx_6 alkilu, ypač hidroksietilu, hidroksipropilu ar hidroksibutilu; karboksiCx.6alkilu, ypač karboksimetilu ar karboksietilu; Cx.6alkilarbonilu, ypač acetilu; Cx.6 alkiloksikarbonilCx.6alkilu; karboksiCx_ 6alkiloksiCx.6alkilu, ypač karboksimetoksipropilu ar karboksietoksipropilu ar Cx.6alkilkarboniloksiCx_5alkilu, ypač 2-acetiloksipropilu. Kaip kompleksonai ir/ar pagerinantys tirpumą itin- vertingi yra β-CD, 2,6LT 3214 B pavyzdys
Natrio sulfito (keli kristalai) pridedama į vandeninį vandenilio bromido rūgšties 48% tirpalą (100 ml) iki išnyks spalva. Pridėta (=)-2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 5-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] -2-piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3-ono (0,0047 mol), tirpalas maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Mišinys supiltas į vandenį ir neutralizuotas NH4OH. Nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos. Gautoji medžiaga gryninama chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/CH3OH 98/2). Surinkus ir nugarinus grynąsias frakcijas, gauta 2,2 g (90%) produkto. Pavyzdys (1 g) buvo kristalizuotas iš C4H9OH, ir gauta 0,7 g (=)-2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4dihidro-4-[ 5-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] -2piridinil] -3H-1,2,4-triazol-3-ono; l.t. 185,6°C (jung. 24) .
Panašiai buvo gauti:
( = )-2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -2,4-dihidro-4-[ 6[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 185,2°C (jung. 25);
(=)-2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 2[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] -5pirimidinil] -3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 195,3°C (jung. 26);
(=)-2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 4[ 4-(5-hidroksi-2-piridinil) -1-piperazinil] fenil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 193,3°C (jung. 27);
(=) —2—[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 6[ 4-(3-hidroksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] LT 3214 B
3H-1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 103,1°C (jung. 28) ir (=)—2—[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -2,4-dihidro-4-[ 6[ 4-(2-hidroksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas; (jung. 29).
pavyzdys
Į 25 g boro tribromido ir 100 ml dichlormetano mišinį sulašinta 6,1 g l-[ 1-(4-chlorbenzoil) etil] -1,3-dihidro3-[ 4-[ 4-(4-metoksifenil)-1-piperazinil] fenil] -4-metil2H-imidazol-2-ono, ištirpinto 200 ml dichlormetano, tirpalo (temperatūra<10°C) . Pamaišius 2 vai. reakcijos mišinys supiltas i NH4OH ir ledo mišinį. Tuomet pridėta 300 ml dichlormetano ir gautasis mišinys maišytas 1 vai. Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas, nufiltruotas ir nugarintas. Likusi medžiaga buvo gryninama chromatografiškai (silikagėlis; CH2C12/CH3OH 99:1). Reikiamos frakcijos eliuentas išgarintas, o likusi medžiaga sutrinta metanolyje. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą gauta 4,3 g (72,3%) 1 —[ 1 — (4— chlorbenzoil) etil] -1,3-dihidro-3-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] fenil]-4-metil-2H-imidazol-2-ono; l.t. 229, 7°C (jung. 30).
Panašiai buvo gautas:
2, 4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil] fenil] -2-[ 1-(4-metoksibenzoil) etil] -3H1,2,4-triazol-3-onas; l.t. 204,5°C (jung. 35).
pavyzdys
2- [ 1-(4-chlorbenzoil)propil-2, 4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(4hidroksi-fenil)-1-piperazinil] fenil] -3H-1,2,4-triazol3- ono (0,009 mol) ir benziltrietilamonio chlorido (0,25
g), ištirpintų dichlormetane (150 ml) , mišinys buvo maišomas. Pridėjus 25%-ų natrio hidroksido tirpalo (50 ml), gautas mišinys maišomas 10 min. Pridėjus dimetilo sulfato (0,015 mol), mišinys maišytas kambario temperatūroje 1 vai. Mišinys praskiestas vandeniu (100 ml) ir atskirtas. Organinis sluoksnis praplautas vandeniu ir išdžiovintas. Likusi medžiaga išgryninta chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: CH2Cl2/CH3OH 98/2) . Surinkus ir nugarinus grynąsias frakcijas gauta 4,3 g produkto. Ši frakcija išgryninta chromatografinėj e kolonėlėje CHIRACEL OD R (1 kg) (eliuentas: C2H5OH). Surinkus ir nugarinus grynąsias frakcijas, gauta 0,9 g ( + ) - (A)-2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(4-metoksifenil)-l-piperazinil] fenil] -3H-1,2,4-triazol-3-ono; l.t. 199, 6°C;
[ ] 20=163, 01°C (jung. 31).
pavyzdys (=) - (R* , R* ) -2-[ 2- (2, 4-dichlorfenil) -2-hidroksi-l-metiletil] -2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4-(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)-l-piperazinil] -fenil] -5-metil-3H-l,2,4-triazol3-ono monohidratas (1,5 g) buvo išgrynintas chromątografinėje kolonėlėje CHIRACEL OD R (1 kg) (eliuentas: n.heksanas/2-propanolis 80/20). Surinktos ir nugarintos grynosios frakcijos. Likusi medžiaga kristalizuota iš 2-propanolio, ir gauta 0,5 g ( + )-(R*, R*)-2-[ 2-(2,4dichlorfenil)-2-hidroksi-l-metiletil] -2,4-dihidro-4-[ 4[ 4-(4-hidroksi-3, 5-dimetilfenil) -l-piperazinil] fenil] 5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ono dihidrato; l.t. 123,5°C; [] 20=+28,2°C (jung. 32).
pavyzdys (=)—4—[ 4-[ 4-[ 4-[ [ (1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oksi] fenil] -l-piperazinil] -fenil] -2,4-dihidro-2-[ 2-hidroksi2-[ 4-(trifluormetoksi) fenil] etil] -5-metil-3H-l, 2,4LT 3214 B triazol-3-onas (0,0043 mol) ištirpintas dichlormetane (100 ml) maišant. Pridėta tetrabutilamonio fluorido, ištirpinto tetrahidrofurane (0,0045 mol), tirpalo ir gautasis mišinys 15 min. maišytas kambario temperatūroje. Pridėjus vandens, mišinys buvo maišytas dar 30 min. Nuosėdas nufiltravus, išdžiovinus ir perkristalinus iš n-butanolio gauta 1,1 g (58,2%) (=)-2,4dihidro-4-[ 4-[ 4-(4-hidrokifenil)-1-piperazinil] fenil] 2-[ 2-hidroksi-2-[ 4-(trifluormetoksi) fenil] etil] -5metil-3H-l,2,4-triazol-3-ono; l.t. 230,6°C (jung. 36).
pavyzdys
2-(chlordimetilsilil)-2-metilpropano (0,011 mol), ištirpinto dichlormetane (20 ml), tirpalo pridėta į maišomą 2-[ 1-(4-brombenzoil) etil] -2,4-dihidro-4-[ 4-[ 4(4-hidroksifenil] -1-piperazinil] fenil] -3H-1,2,4-triazol-3-ono (0,009 mol), ištirpinto piridine (20 ml), tirpalą azoto atmosferoje. Toliau maišyta visą savaitę kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarintas, o nuosėdos ištirpintos dichlormetane. Šis tirpalas išgrynintas chromatografiškai kolonėlėje su silikagelio stikliniu filtru (eliuentas: dichlormetanas). Grynosios frakcijos surinktos, o tirpiklis išgarintas. Nuosėdos (3,5 g) perkristalintos iš etilo acetato. Nufiltravus ir išdžiovinus produktą gauta 2,7 g (45%) 2-[ l-(4brombenzoil) etil] -4-[ 4-[ 4-[ [ (1,1-dimetiletil)dimetilsilil] -oksi] fenil] -1-piperazinil] fenil] -2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-ono; l.t. 177,8°C (jung. 47).
C. Farmakologinis pavyzdys
Slopinančio Helicobacter bakterijas išradimo junginių veikimo įvertinimas, atliekant in-vitro testavimo procedūras.
Testuojamųjų junginių veiklumas, slopinant Helicobacter (minimali nustatoma matuojant augančios bakterijų
Testuojamųjų junginių veiklumas, slopinant Helicobacter pylori, buvo nustatytas įprastu būdu 5 H.pylori klinikiniams kamienams. Mažiausia slopinanti inhibuojanti) koncentracija (MIC)
H.pylori ureazės aktyvumą, kai kultūros paveikiant antimikrobiniais reagentais. Testuojamuosius junginius ištirpinus DMSO (dimetilsulfokside) gauta 103 M koncentracija. Su DMSO tirpikliu taip pat pagaminta 10 4 M koncentracija. Šių tirpalų 10 1 kiekiai pipete sulašinti į Repli-lėkštelių (R Sterilin) lovelius. Kiekvienoje Repli-lėkštelėje buvo kontroliniai loveliai su grynu DMSO. Palyginimui į kiekvieną testų seriją įtraukti ampicilino (( + )—6—[ 2 — (amin-2-fenilacetil)-amin] -3,3-dimetil-7-okso-4-tia-lazabiciklof 3.2.0 .] heptan-2-karboksilinės rūgšties trihidratas) ir metronidazolo (2-metil-5-nitro-lH-imidazol-l-etanolis) junginiai. (Galutinės šių junginių koncentracijos buvo 10 5, 106, 10’7 ir 10’8 M) . Iki panaudojimo testavimo plokštes laikomos 4°C temperatūroje. Penki H.pylori izoliatai buvo papildomi subkultūra 10% kraujo agare kas 2 ar 3 dienas.
Bakterij os sudarytoje auginamos 37°C temperatūroje atmosferoje, iš 5% deguonies, 10% CO2 ir 85% azoto. Helicobacter pylori suspensijos užsėjimui gaminamos Brain-heart bulijone, ir paruoštos taip, kad esant 530 nM, asorbcija būtų l,5±0,3.
Šviežiai pagaminto 10% kraujo agaro, kuris prieš tai buvo laikomas 45°C temperatūroje, 1 ml kiekiai pridėti į testavimo plokščių lovelius, tuo būdu praskiedžiant testuojamuosius junginius iki 10’5 ir 10’6 M. Terpei atvėsus, bakterinės suspensijos 10 1 kiekiai pipete supilti ant agaro paviršiaus. Plokštės 48 vai. inkubuotos 37°C temperatūroje, esant aukščiau aprašytai mikroaerofilinei atmosferai. Kad būtų lengviau analizuoti plokštes ir nekiltų abejonių, jog tikrai užaugo H.pylori, buvo pasinaudota būdinga šiai rūšiai savybe, labai stipriu ureazės aktyvumu. Po 48 vai. inkubavimo ureazės buljono 1 ml kiekiai atsargiai perkelti į kiekvieną Repli-lėkštelės lovelį, ir plokštės inkubuotos dar 2 vai. 37°C temperatūroje. Kiekvieno lovelio skysčio 100 1 pavyzdžiai perkelti pipete į 96-ių skyrelių plokštę, skirtą mikroskiedimui. Augant H.pylori buvo stebima purpurinė, nesant augimo 10 geltonai-oranžinė spalva. Tokiu būdu pasirinktas galutinis reakcijos taškas, leidžiantis nustatyti slopinantį poveikį. Visi junginiai, kuriems nustatytas kurių nors testuotų koncentracijų slopinantis veikimas, buvo testuojami dar kartą, panaudojant daugiau skiedimų, įgalinančių įvertinti MIC, bei testuojant platesnį spektrą bakterijų rūšių.
Lent. 1 pateikti apibendrinantys MIC reikšmių duomenys, gauti ištyrus išradimo junginių rinkinį, taikant aukščiau aprašytas procedūras.
lentelė
Jung. Nr. MIC (M)
1 0,1
2 10
3 0,1
4 0,01
5 0,1
6 0,1
7 0,1
8 0,1
9 1
10 1
11 1
12 0,1
13 0,1
Jung. Nr. MIC (M)
25 0,1
26 0,1
27 0,1
28 0,01
29 0,1
30 1
31 1
32 1
33 1
34 1/0,1
35 10
36 10
37 0,1
Jung. Nr. MIC (M)
14 0,1
15 0,1
16 0,1/0,01
17 0,1
18 0,1/0,01
19 0,1/1
20 0,1/0,01
21 0,1
22 1
23 1
24 1/0,1
Jung. Nr. MIC (M)
38 0,1
39 1/0,1
40 0,1
41 1/0,1
42 1/0,01
43 1/0,1
44 1/0,1
45 0,01
46 1/0,1
47 1
48 <0,001
D. Kompozicijų pavyzdžiai
Veiklioji sudėtinė dalis (v.s.d.) - šiuose pavyzdžiuose vartojamas terminas, reiškiantis junginį, apibūdinamą I formule, jo druską, gautą pridėjus farmaciškai tinkamą rūgštį, bei stereoizomerą.
pavyzdys: GERIAMIEJI LAŠAI
500 g v.s.d. ištirpinta 0,5 1 2-hidroksipropiono rūgšties ir 1,5 1 polietilenglikolio 60~80°C temperatūroje. Atvėsinus iki 30~40°C, pridėta 35 1 polietileno glikolio ir mišinys gerai išmaišytas. Tuomet pridėta 1750 g sacharino natrio druskos, ištirpintos 2,5 1 gryninto vandens ir, maišant, pridėta 2,5 1 reikiamo iki 50 1 kiekio kakavos aromato ir polietileno glikolio. Taip gauti geriamieji lašai, turintys 10 mg/ml v.s.d. Tirpalas išpilstytas į tinkamas talpas.
pavyzdys: KAPSULĖS g v.s.d., 6 g natrio laurisulfato, 56 g krakmolo, 56 g laktozės, 0,8 g koloidinio silicio dioksido ir 1,2 g magnio stearato buvo energingai išmaišyta. Po to gautasis mišinys išpilstytas į 1000 tinkamo kietumo želatinines kapsules, kurių kiekvienoje esama 20 mg veikliosios sudėtinės dalies.
pavyzdys: PLĖVELE PADENGTOS TABLETĖS
Tablečių gavimas
100 g v.s.d.,- 570 g laktozės ir 200 g krakmolo mišinys gerai išmaišytas, sudrėkintas 5 g natrio dodecilsulfato ir 10 g polivinilo pirolidono, ištirpintų 200 ml vandens, tirpalu. Šlapias miltelių mišinys buvo košiamas, džiovinamas ir dar sykį košiamas. Tuomet pridėta 100 g mikrokristalinės celiuliozės ir 15 g hidrinto augalinio aliejaus. Viskas gerai išmaišyta, supresuota į tabletes. Taip gauta 10.000 tablečių, turinčių po 10 mg veikliosios sudėtinės dalies.
Padengimas tirpalo. Tuomet 2,5 ml 1,2,3glikolio tirpalas g magnio
Į 10 g metilceliuliozės, ištirpintos 75 ml denatūruoto etanolio, tirpalą pridėta 5 g etilceliuliozės, ištirpintos 150 ml dichlormetane, pridėta 75 ml dichlormetano ir propantriolio. 10 g lydyto polietileno ištirpinta 75 ml dichlormetano. Pastarasis sujungtas su ankstesniu, ir tada pridėta 2,5 oktadekanoato, 5 g polivinilo pirolidono ir 30 ml koncentruotos spalvą turinčios suspensijos. Viskas homogenizuota. Tabletės padengtos šiuo mišiniu specialiame padengimo aparate.
pavyzdys: TIRPALAS INJEKCIJOMS
1,8 g metil-4-hidroksibenzoato ir 0,2 g propil-4hidroksi-benzoato ištirpinta 0,5 1 verdančio vandens injekcijoms. Atvėsinus iki maždaug 50°C, į jį, maišant, pridėta 4 g pieno rūgšties, 0,05 g propileno glikolio ir 4 g v.s.d. Atšaldžius tirpalą iki kambario temperatūros ir papildžius reikiamu vandens injekcijoms kiekiu iki 1 1, gautas tirpalas, turintis 4 mg/ml v.s.d. Tirpalas sterilizuotas filtruojant, po to išpilstytas į sterilias talpas.
pavyzdys: MEDICININĖS ŽVAKUTĖS g v.s.d. ištirpinta 3 g 2,3-dihidroksibutano rūgšties, ištirpintos 25 ml polietileno glikolyje 400, tirpale. Kartu sulydyta 12 g paviršiaus aktyvios medžiagos ir reikiamas iki 300 g kiekis trigliceridų. Pastarasis mišinys gerai sumaišytas su ankstesniuoju tirpalu. Šis mišinys supiltas į formas, esant 37-38°C temperatūrai, ir gauta 100 žvakučių turinčių po 30 mg/ml v.s.d.
pavyzdys: MIKSTŪRA SU CIKLODEKSTRINU
100 ml propileno glikolio paveiktas 3,76 ml koncentruotos HCl, išmaišytas ir truputį pašildytas. Pridėjus g 10 v.s.d. maišoma iki homogeninio pavidalo. Atskirame inde 400 g hidroksipropil-p-ciklodekstrinas ištirpinamas 400 ml distiliuoto vandens. Tirpalas su veikliąja sudėtine dalimi lėtai supilamas, maišant, į ciklodekstrino tirpalą. Pridedamas sorbitolio tirpalas (190 ml) ir maišoma iki homogeninio pavidalo. Į mišinį pridedama sacharino natrio hidrato druskos (0,6 g), ištirpintos 50 ml distiliuoto vandens. Pridedami skonio priedai, mišinio pH (apie 1,7) nustatomas lygus 2,0±0,l, naudojant 10 N NaOH. Gautasis tirpalas yra skiedžiamas distiliuotu vandeniu iki 1 1. Farmacinė dozuota forma gaunama filtruojant pastarąjį tirpalą ir išpilstant į atitinkamas talpas, pvz., 100 ml stiklo butelius su užsukamais kamščiais.

Claims (5)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1. Junginio, kurio formulė yra I:
kurioje X ir Y kiekvienas nepriklausomai reiškia CH ar N;
12 3
R , R ir R kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis ar C1.4alkilas;
R ir R kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, halogenas, C1.4alkilas, C1.4alkiloksilas, hidroksilas, trifluormetilas, trifluormetiloksilas ar difluormetiloksilas;
Z yra C=O ar CHOH; ir
Ar yra fenilas, pasirinktinai pakeistas ne daugiau kaip trimis pakaitais, parinktais iš hidroksilo, C1_4alkilo, C1.4alkiloksilo, halogeno, trifluormetilhalogeno, triC1_ 4alkilsililoksilo, nitro, amino ir ciano grupių, arba piridinilo, pakeisto hidroksilu ar C1.4alkiloksilu; ir yra radikalas, apibūdinamas formulėmis arba jo druskos, gautos paveikus farmaciškai priimtina rūgštimi, arba jo stereoizomero panaudojimas Helicobacter sukeltų ligų gydymui skirtų medikamentų gamybai.
2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -4-[ 6-[ 4-(3,4-dimetoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-onas, jo druska, gauta paveikus farmaciškai priimtina rūgštimi, ar stereoizomeras.
10. Junginio, turinčio I formulę:
kurioje Ar:, X, R1 yra tokie, kaip r i a n t i s tarpinį junginį, III formulę, apibrėžta 1 punkte, besiskituo, , kad junginį gauna N-alkilinant turintį II formulę, reagentu, turinčiu (I) inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, esant bazei; toliau, jei reikia, paverčia I formulės junginius vienas kitu pagal žinomas funkcinių grupių transformavimo procedūras; paverčia I formulės
2-[ l-[ (4-chlorfenil)hidroksimetil] propil] -4-[ 6-[ 4-(3,4dimetoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -2,4dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-onas; ir
2-[ l-[ (4-chlorfenil)hidroksimetil] propil-2,4-dihidro-4[ 4-[ 4-(6-metoksi-2-piridinil) -1-piperazinil] fenil] -3H1,2, 4-triazol-3-onas;
2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -4-[ 6-[ 4-(3,4-dimetoksifenil)-1-piperidinil] -3-piridinil] -2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-onas;
2- [ 1—[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2,4-dihidro4-[ 6-[ 4-(3-metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas;
2-[ 1-(4-chlorbenzoil) propil] -4-[ 6-[ 4-(3-metoksifenil)1- piperazinil] -3-piridinil] -2,4-dihidro-3H-l,2,4triazol-3-onas;
2-[ l-[ (4-chlorfenil) hidroksimetil] propil] -2,4-dihidro4-[ 4-[ 4-(6-metoksi-3-piridinil)-1-piperazinil] fenil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas;
2-[ l-[ (4-chlorfenil)hidroksimetil] propil] -2,4-dihidro4-[ 6-[ 4-(3-hidroksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] 3H-1,2,4-triazol-3-onas;
2-[ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4—(3 — hidroksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4triazol-3-onas;
2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minimas junginys turi I formulę, kurioje Ar yra radikalas, apibūdinamas formulėmis:
R
N // \\ (M, d2 (b-5), (b-3),
R13 kuriose R6, R7, R10, R11, R12 ir R13 kiekvienas nepriklausomai yra hidroksilas ar C^alkiloksilas; ir
R8 ir R9 yra C^alkilas.
3. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minimas junginys turi I formulę, kurioje yra radikalas, apibudinamas formulėmis a-1, a-2 ar a-3.
4. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minimas junginys turi I formulę, kurioje R2 yra C1_4alkilas; R4 yra halogenas, pakeistas para padėtyje; ir R1, R3 bei R5 yra vandenilis.
5. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minimas junginys turi I formulę, kurioje Ar yra hidroksifenilas, metoksifenilas, dimetoksifenilas, C1_4alkilfenilas, diC1_4alkilfenilas ar metoksipiridinilas.
6. Farmacinė kompozicija, sudaryta iš farmaciškai priimtino nešiklio ir aktyvaus ingrediento, terapiškai veiksmingo kiekio, besiskirianti tuo, kad aktyvus ingredientas yra junginys, turintis I formulę:
kurioje X, Y, R - R , Z, Ar ir yra t°kie/ kaip apibrėžta 1 punkte, su sąlyga, kad Ar nėra 4hidroksifenilas, 3-C1_4alkil-4-hidroksifenilas ar 3,5diC1.4alkil-4-hidroksifenilas, kai X=N ir yra formulę a-1 turintis radikalas; jo druska, gauta paveikus farmaciškai tinkama rūgštimi, ar stereoizomeras.
7. Farmacinės kompozicijos pagal 6 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad farmacinę kompoziciją gauna visiškai sumaišant terapiškai veiksmingą apibrėžto 6 punkte junginio kiekį su farmaciniu nešikliu.
kurioje X, Y, R1 - R5, Z, Ar ir brėžti 1 punkte, su sąlyga, kad Ar hidroksifenilas, 3-C1_4alkil-4-hidroksi fenilas 4alkil-4-hidroksifenilas ar 4-metoksifenilas, yra ąpinėra 4, 3,5-diC!.
kai X=N ir yra formulės a-1 radikalas; druska, gauta paveikus farmaciškai tinkama rūgštimi, stereoizomeras.
jo ar
9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra [ 1-(4-chlorbenzoil)propil] -2,4-dihidro-4-[ 6-[ 4—(4 — metoksifenil)-1-piperazinil] -3-piridinil] -3H-1,2,4triazol-3-onas;
5 junginius jų druskomis, veikiant farmaciškai tinkama rūgštimi; ar priešingai, paverčia jų druskas laisvomis bazėmis, veikiant šarmu; ir/ar gauna jų stereoizomerus.
LTIP1874A 1993-02-19 1994-02-18 Substituted azolone derivatives LT3214B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93200474 1993-02-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1874A LTIP1874A (en) 1994-09-25
LT3214B true LT3214B (en) 1995-04-25

Family

ID=8213653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1874A LT3214B (en) 1993-02-19 1994-02-18 Substituted azolone derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5650411A (lt)
EP (1) EP0684821A1 (lt)
JP (1) JPH08506821A (lt)
CN (1) CN1118138A (lt)
AP (1) AP435A (lt)
AU (1) AU675508B2 (lt)
CA (1) CA2155830A1 (lt)
FI (1) FI953899A0 (lt)
HU (1) HUT73662A (lt)
IL (1) IL108703A (lt)
LT (1) LT3214B (lt)
MX (1) MX9401294A (lt)
NO (1) NO953254L (lt)
NZ (1) NZ261854A (lt)
PL (1) PL174836B1 (lt)
RU (1) RU2128659C1 (lt)
TW (1) TW279864B (lt)
WO (1) WO1994018978A1 (lt)
ZA (1) ZA941137B (lt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703236A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
NZ283346A (en) * 1994-04-06 1997-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Ester and carbamate derivatives of di- and tri-azolones; medicaments; intermediates
US5637592A (en) * 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US5639754A (en) * 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
US5607932A (en) * 1994-07-12 1997-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of azolones
CA2160423A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-03 Hemant N. Joshi Salts of nefazodone having improved dissolution rates
GB9524754D0 (en) * 1995-12-04 1996-04-24 Symmetricom Inc Mobile position determination
WO1999021834A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US8013156B2 (en) * 2003-03-19 2011-09-06 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
EP2474525B1 (en) * 2006-12-26 2020-04-15 Lantheus Medical Imaging, Inc. Ligands for imaging cardiac innervation
CN102234267A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 中国科学院上海药物研究所 新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791111A (en) 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4931444A (en) 1988-02-29 1990-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791111A (en) 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4931444A (en) 1988-02-29 1990-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08506821A (ja) 1996-07-23
AU675508B2 (en) 1997-02-06
WO1994018978A1 (en) 1994-09-01
ZA941137B (en) 1995-10-25
IL108703A (en) 1998-01-04
CN1118138A (zh) 1996-03-06
PL174836B1 (pl) 1998-09-30
AP9400622A0 (en) 1994-04-30
HUT73662A (en) 1996-09-30
NZ261854A (en) 1997-04-24
LTIP1874A (en) 1994-09-25
CA2155830A1 (en) 1994-09-01
TW279864B (lt) 1996-07-01
PL310348A1 (en) 1995-12-11
NO953254L (no) 1995-09-11
NO953254D0 (no) 1995-08-18
IL108703A0 (en) 1994-05-30
HU9501923D0 (en) 1995-09-28
FI953899A (fi) 1995-08-18
EP0684821A1 (en) 1995-12-06
MX9401294A (es) 1994-08-31
US5650411A (en) 1997-07-22
FI953899A0 (fi) 1995-08-18
RU2128659C1 (ru) 1999-04-10
AP435A (en) 1995-11-17
AU6108194A (en) 1994-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3214B (en) Substituted azolone derivatives
KR940006534B1 (ko) 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조방법
EP0470514B1 (en) Carbostyril derivatives and pharmaceutical composition containing the same
EP3243814B1 (en) 7-substituted indole as mcl-1 inhibitors
DE69026708T2 (de) Benzoheterozyklische verbindungen
DK168485B1 (da) Carbostyrilderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant carbostyrilderivat
EP1924560B1 (en) 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
SK4397A3 (en) Acyl azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them
EP1921073A1 (en) 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
BG65086B1 (bg) Триазоли с допамин-d3 рецепторен афинитет
EA023441B1 (ru) Бензодиазепиновый ингибитор бромодомена
CZ2597A3 (en) Urea and thiourea derivatives of azolones, process of their preparation , pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing the pharmaceutical preparations
JP2008533193A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
SK2197A3 (en) Derivatives of azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them
SK127196A3 (en) Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition
US20070197609A1 (en) Salts of inducible nitric oxide synthase dimerization inhibitors
SK53495A3 (en) 4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use
EP1351950B1 (en) Isoquinolinyl aroyl pyrrole compounds for the treatment of central nervous system disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19990218