JP2000507275A - 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類 - Google Patents

真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類

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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物、またはその光学異性体または薬学的に許容されるその塩、並びに、該化合物を用いる薬学的組成物および真菌感染を処置または予防する方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類 発明の分野 本発明は、一般式Ｉを有するトリアゾール化合物、即ち、2-アリール-3-(4-置 換ピペラジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール類の 調製方法、並びに哺乳動物、好ましくはヒトにおける真菌感染の処置およびまた は予防におけるそれらの使用に関する。 発明の背景 最近、重篤な真菌感染の事例が、癌の化学療法、臓器移植を受けた患者、およ びAIDS患者に非常に顕著になっている。これらの感染の殆どは、カンジダ種、ア スペルギルス種、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carnii)およびクリ プトコックス・ネオホルマンス(Cryptococcus neoformans)のような日和見病原 体によって生じる。市場で入手可能な抗真菌剤は、毒性、狭い作用スペクトル、 殺真菌性よりも静真菌性プロフィールのような欠点を被っている。それらの幾つ かも、薬剤−薬剤相互作用を発揮し、結果として治療は非常に複雑になる。免疫 無防備状態にある患者の真菌感染の高い事例およびこれらの患者のポピュレーシ ョンの着実な増加に関する最 近の傾向に鑑みて、広域スペクトル作用と優れた薬物動態特性を有する新規な抗 真菌剤に対する要求が増大している。 真菌感染を処置する利用可能な薬剤の内で、アゾール・クラスがより見込みが ありそうに見える。このクラスの化合物は、真菌細胞膜の主要成分である、真菌 内でのエルゴステロールの生合成を阻害する。フルコナゾール(fluconazole)お よびイトラコナゾール(itraconazole)は、真菌感染の管理にルーチンに使用され る。フルコナゾールは、高度に生物学的利用能があるが、繊維性真菌に対しては 活性がなく真菌耐性の出現も最近報告されている(Antimicrob．Agents Chemothe r．1995，39，1-8)。イトラコナゾールは、繊維性真菌に対して活性であるが、 恐らくその高いタンパク質結合特性およびより低い生物学的利用能により、一定 しない結果を示す。ここ数年間、幾つかの研究グループが、最適な薬物動態特性 を有する新規なアゾール類を積極的に探索してきた。結果として、多くの候補と なるアゾール類が出現し、それらの幾つかは前臨床および臨床評価を受けている 。候補となるアゾール類の幾つかは、下記の刊行物に開示されている。Sch 5104 8(Drugs of the Future，1995，20，241-247)． Sch 56592;Antimicrob．Agents Chemother.(1996，40，1910-1913;36th Intersc ience Conference Antimicrob．Agents Chemother．Sept．1996，New Orleans， Abst．F87-F102)． UK-109,496(Drugs of the Future，1996，21，266-271;EP 440372)． TAK-187;36th Interscience Conference Antimicrob．Agents Chemother．Sept ．1996，New Orleans，Abst．F74;EP 567982)． KP-103(36th Interscience Conference Antimicrob．Agents Chemother．Sept． 1996，New Orleans，Abst．F78;WO 94126734)． ER-30346(Drugs of the Future，1996，21，20-24) 本発明で、我々は、広域スペクトルの抗真菌作用を有する新規なトリアゾール 類を報告する。該トリアゾール類は、全身および肺侵襲性の真菌感染に対して特 に有効である。 発明の要旨 本発明は、動物、好ましくはヒトの真菌感染を処置または予防するのに利用さ れ得る新規なトリアゾール誘導体に関する。 本発明によれば、一般式Ｉの抗真菌性トリアゾール、即ち、2-アリール-3-(4- 置換ピペラジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-オール類および 薬学的に許容されるその塩が提供される：［式中、 Arは、非置換またはハロゲン、CF3およびOCF3からなる群からそれぞれ独立に 選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である； R1およびR2は、それぞれ独立して、水素であるか又は非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル基である、但し、R1 が水素である場合、R2は水素以外であり、および逆もまた同じである； R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるか又は非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ およびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換 されているC1-C4アルキル基である、或いは、R3およびR4は一緒に=Sを形成する ； R5およびR6は、それぞれ独立して、水素であるか又は非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル基である、或いは、R5 およびR6は一緒に=Sを形成する； Xは、直接的結合(direct bond)、CO、CS、SO2および-N=N-からなる群から選択 される； R7は、下記からなる群から選択される ｉ)水素、 ii)CN iii)CHO iv)非置換であるか、或いは(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1 -C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個 の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(2)C1-C4アルコキシ、(3)ハロゲン、 (4)ホルミル、(5)カルボキシル、(6)C1-C4アシルオキシ、(7)C1-C4アルコキシカ ルボニルアミノ、(8)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(9) セミカルバジド、(10)ホルムアミド、(11)チオホルム アミド、(12)ヒドロキシ、(13)ニトロ、(14)アミノ、(15)フリル、(16)トリアゾ リル、(17)チエニル、(18)オキサゾリル、(19)イミダゾリルおよび(20)トリアゾ ロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換さ れているフェニル、 v)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される１−４個のヘテ ロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環 、該複素環は非置換であるか又は(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1- C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の 置換基で置換されているC1-C4アルキル、(2)非置換もしくはC1-C4アルキル、CF3 、ハロゲンおよびOCF3からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されて いるベンジル、(3)ハロゲン、(4)ヒドロキシ、(5)ニトロ、(6)アミノ、(7)C1-C4 アシルアミノ、(8)ホルミル、(9)ホルムアミド、(10)チオホルムアミド、(11)C1 -C4アルコキシカルボニルアミノ、(12)フェニル-もしくはナフチル-オキシカル ボニルアミノおよび(13)セミカルバジドからなる群からそれぞれ独立に選択され る１−３個の置換基で環置換されている、 vi)NHR8、ここでR8は、(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシおよびアミノからなる群か らそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル 基、(2)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4ア ルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換 基で置換されているC1-C4アルキル、(b)C1-C4アルコキシ、(c)ハロゲン、(d)ホ ルミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4アシルオキシ、(g)C1-C4アルコキシカルボ ニルアミノ、(h)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(i)セミ カルバジド、(j)ホルムアミド、(k)チオホルムアミド、(l)ヒドロキシ、(m)ニト ロ、(n)アミノ、(o)フリル、(p)トリアゾリル、(q)チエニル、(r)オキサゾリル 、(s)イミダゾリルおよび(t)トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に 選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル、および(3)N、OおよびS からなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５員も しくは６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環、該複素環は非置換で あるか又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびカルボキシルからなる群からそ れぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されている、からなる群から選 択される、 vii)OR9、ここでR9は、(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシおよびアミノからなる群か らそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル 、(2)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アル コキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基 で置換されているC1-C4アルキル、(b)C1-C4アルコキシ、(c)ハロゲン、(d)ホル ミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4アシルオキシ、(g)C1-C4アルコキシカルボニ ルアミノ、(h)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(i)セミカ ルバジド、(j)ホルムアミド、(k)チオホルムアミド、(l)ヒドロキシ、(m)ニトロ 、(n)アミノ、(o)フリル、(p)トリアゾリル、(q)チエニル、(r)オキサゾリル、( s)イミダゾリルおよび(t)トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択 される１−３個の置換基で置換されているフェニル、および(3)N、OおよびSから なる群からそれぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５員もしく は６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環、該複素環は非置換である か又は(a)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノ からなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1 -C4アルキル、(b)非置換であるか又は(A)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ 、C1-C4アルコキシおよびアミノからな る群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4ア ルキル、(B)C1-C4アルコキシ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキシル、( F)C1-C4アシルオキシ、(G)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(H)フェニル-も しくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(I)セミカルバジド、(J)ホルムアミ ド、(K)チオホルムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N)アミノ、(O)フリル 、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル、(R)オキサゾリル、(S)イミダゾリルおよび(T )トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基 で置換されているフェニル、(c)非置換であるか又は(A)非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(B)C1-C4アルコキ シ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキシル、(F)C1-C4アシルオキシ、(G) C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(H)フェニル-もしくはナフチル-オキシカル ボニルアミノ、(I)セミカルバジド、(J)ホルムアミド、(K)チオホルムアミド、( L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N)アミノ、(O)フリル、(P)トリアゾリル、(Q)チエ ニル、(R)オキサゾリル、(S)イミダゾリルおよび(T)トリアゾロン-イルからなる 群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換 基で置換されているナフチル、(d)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃 至１０員の二環式複素環、(e)(C1-C4アルキル)フェニル、(f)(C1-C4アルキル)ナ フチル、(g)ヒドロキシ、(h)ハロゲン、(i)アミノおよび(j)カルボキシルからな る群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されている、からな る群から選択される、および viii)下記式を有する基 ここで、Rは、(1)水素、(2)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アル コキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−５個の置換基 で置換されているC1-C10アルキル、(3)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハ ロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独 立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)C1-C4ア ルコキシ、(c)ハロゲン、(d)ホルミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4アシルオキ シ、(g)C1-C4アルコキシカ ルボニルアミノ、(h)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(i) セミカルバジド、(j)ホルムアミド、(k)チオホルムアミド、(l)ヒドロキシ、(m) ニトロ、(n)アミノ、(o)フリル、(p)トリアゾリル、(q)チエニル、(r)オキサゾ リル、(s)イミダゾリル、(t)トリアゾロン-イル、(u)CF3および(v)OCF3からなる 群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル、 (4)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ原子 を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環、該複 素環は非置換であるか、或いは(a)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置 換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)非置換であるか又は(A)非置換もしく はハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞ れ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(B)C1-C4 アルコキシ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキシル、(F)C1-C4アシルオ キシ、(G)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(H)フェニル-もしくはナフチル- オキシカルボニルアミノ、(I)セミカルバジド、(J)ホルムアミド、(K)チオホル ムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N) アミノ、(O)フリル、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル、(R)オキサゾリル、(S)イ ミダゾリルおよび(T)トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択され る１−３個の置換基で置換されているフェニル、(c)非置換であるか又は(A)非置 換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群か らそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル 、(B)C1-C4アルコキシ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキシル、(F)C1-C4 アシルオキシ、(G)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(H)フェニル-もしくは ナフチル-オキシカルボニルアミノ、(I)セミカルバジド、(J)ホルムアミド、(K) チオホルムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N)アミノ、(O)フリル、(P)ト リアゾリル、(Q)チエニル、(R)オキサゾリル、(S)イミダゾリルおよび(T)トリア ゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換 されているナフチル、(d)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される １−３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０員 の二環式複素環、(e)(C1-C4アルキル)フェニル、(f)(C1-C4アルキル)ナフチル、 (g)ヒドロキシ、(h)ハロゲン、(i)アミノおよび(j)カルボキシルからなる群から それぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置 換されている、(5)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ 、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１− ３個の置換基で置換されているC1-C5アルキル、(b)ハロゲン、(c)ハロ(C1-C4ア ルキル)、(d)C1-C4アルコキシ、(e)ヒドロキシ、(f)アミノ、(g)カルボキシル、 (h)トリフルオロメトキシル、(i)トリフルオロメチル、(j)テトラフルオロエチ ル、(k)テトラフルオロエトキシル、(l)テトラフルオロプロピルおよび(m)テト ラフルオロプロポキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置 換基で置換されているフェニル(C1-C4アルキル)、(6)(a)非置換もしくはハロゲ ン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に 選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C5アルキル、(b)ハロゲン、(C )(C1-C4アルキル)ハロ、(d)C1-C4アルコキシ、(e)ヒドロキシ、(f)アミノ、(g) カルボキシル、(h)トリフルオロメトキシル、(i)トリフルオロメチル、(j)テト ラフルオロエチル、(k)テトラフルオロエトキシル、(l)テトラフルオロプロピル および(m)テトラフルオロプロポキシルから選択される１−６個の置換基で置換 されていても良いナフチル(C1-C4アルキル)、(7)メトキシル、(8)トリフルオロ メトキシル、(9)トリフルオロメチル、(10) トリフルオロエチル、(11)テトラフルオロエチル、(12)テトラフルオロエトキシ ル、(13)テトラフルオロプロピルおよび(14)テトラフルオロプロポキシルからな る群から選択される］。 好ましい実施態様の説明 一般式Ｉの上記定義において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素 である。好ましいハロゲンは、フッ素または塩素である。 C1-C4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、n- ブチル、1-メチルエチル、イソプロピル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルプロピ ル、2-メチルプロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルである。好ましいア ルキルは、メチルおよびエチルである。 Ar基の例は、4-フルオロフェニル、2-4-ジフルオロフェニル、2,4,6-トリフル オロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4,6-トリクロロフ ェニル、4-トリフルオロメチルフェニルおよび4-トリフルオロメトキシフェニル である。好ましいAr基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびトリフルロ メトキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基を有するフェニル 基である。最も好ましくは、Arは、2,4-ジフルオ ロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニルまたは4-ト リフルオロメトキシフェニルである。 ５または６員の単環式環の例は、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フ リル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、1-イミダゾリル、4-イミダゾリル、 1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、1-(1H)-1,2,4-ト リアゾリル、3-(1H)-1,2,4-トリアゾリル、3-(4H)-1,2,4-トリアゾリル、5-(1H) -1,2,4-トリアゾリル、4-(4H)-1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、2-オ キサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、 5-チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾル-3-イル、1,2,4-オキサジアゾル-5-イル、 1,3,4-オキサジアゾル-2-イル、1,2,4-チアジアゾル-3-イル、1,2,4-チアジアゾ ル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-2-イル、5-(1H)-テトラゾリル、5-(2H)-テトラ ゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジルお よび5-ピリミジルである。 ８員乃至１０員の二環式の複素環基の例は、2-ベンズイミダゾリル、5-ベンズ イミダゾリル、2-ベンゾオキサゾリル、5-ベンゾオキサゾリル、6-ベンゾオキサ ゾリル、2-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチ アゾリル、イミダゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、イミダゾロ[4,5-b]ピリジン-5- イル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル 、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル、チア ゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イルおよびチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イルである。 トリアゾロン-イルは、2-または5-置換1,2,4-トリアゾール-3-オン、例えば、 2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イルまたは4H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2- イルである。 R1の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、アルコキシ メチル、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含む。好ましくは、R1は、 アルキルである。最も好ましくは、R1は、メチルである。 R2の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、アルコキシ メチル、フルロメチル(fluromethyl)およびトリフルオロメチルを含む。好まし くは、R2は、水素である。 一般式Ｉの置換基に依存して、化合物は、１または１を超える不斉中心を有す ることがあり、可能な立体異性体を生じる。本発明は、単一の個々の異性体なら びに異性体の混合物に関する。 R1およびR2が同じであるとき、一般式Ｉは１つの不斉中心を有し、２種の可能 な異性体、即ち、2Rおよび2S異性体がある。本発明は、混合物ならびに個々の異 性体に関する。最も好ましい異性体は、2R異性体である。 R1およびR2が異なるとき、一般式Ｉは２つの不斉中心を有し、４種の可能な立 体異性体、即ち、2R,3R；2R,3S；2S,3Rおよび2S,3Sがある。本発明は、異性体の 混合物ならびに個々の異性体に関する。この状態での最も好ましい異性体は、2R ,3Rである。 より好ましくは、R7は、下記基であり、 ここで、Rは上記のように定義され、最も好ましいのは、他の基はさらに次のも のである：Arは2,4-ジフルオロフェニルであり、R1はメチルであり、R2からR6ま ではそれぞれ水素である。 具体的には、本発明のより好ましい実施態様は、表３に開示される化合物を含 む。実施例36-51に開示されるものがより好ましく、実施例43、47、50および51 が最も好ましい。 一般式Ｉの化合物は、一般式IIのエポキシドおよび一般式IIIのピペラジノ化 合物から収斂性のアプローチで調製できる（スキーム１を参照）。エポキシド類 は、文献(Chem．Pharm．Bull.，1993，41，1035-1042)に記載される合成経路に 従って調製された。 一般式IIIの特定のピペラジノ化合物の調製に関する合成経路は、スキーム4-6 および8に開示されている。スキーム7は、一般式Ｉの特定の化合物を調製する直 線的な合成経路を記載している。一般式IIのエポキシドおよび一般式IIIのピペ ラジノ化合物は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存 在下に反応された。この反応はまた、過塩素酸リチウムおよび過塩素酸ナトリウ ムの存在下に行われた。好適な溶媒は、アセトニトリル、DMF、DMSO、THF、ジク ロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび tert-ブタノールから選ばれた。最も好ましい溶媒は、DMFおよびアセトニトリル であった。反応の温度は、溶媒および反応体に依存して、60-180℃の範囲であっ た。最も好ましい温度は、80-140℃であった。反応体は、反応の完結または完結 近くまで反応させられた。反応時間の長さは、反応体、温度、および溶媒に依存 して、数時間〜幾時間まで変化した。 一般式Ｉの特定の化合物は、共通の中間体から調製され、該中間体はスキーム ３に記載されるような本発明の実施例２を形成する。実施例２は、スキーム２に 描かれるような２つの合成経路により、エポキシドIVから調製された。最初の経 路で、１：１モル比率のエポキシドおよびエチルピペラジン-1-カルボキシレー トが、好適な溶媒中、炭酸カリウムまたは過塩素酸リチウムの存在下に反応され た。得られたエステルは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強力 な塩基で加水分解されて、ピペラジニル化合物２を生じた。この反応において、 得られるN-カルボン酸は、in-situ脱炭酸を受けてピペラジノ化合物２を生じる 。他の経路では、ピペラジノ化合物は、エポキシドIVとピペラジンとの反応から 一工程で得られた。代表的な手順では、エポキシドと過剰なピペラジンは、好適 な溶媒中、所望の温度で、過塩素酸リチウムの存在下に反応された。 XがCO、SO2、CS、または-N=N-である一般式Ｉの特定の化合物は、スキーム３ に記載されるように調製された。 XがCOである一般式Ｉの化合物は、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N ,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ピペラジニル化合物 ２と酸クロリド(R7COCl)との反応から作製された。反応は、不活 性溶媒中で-20℃〜80℃で行われた。最も好ましい溶媒は、ジクロロメタン、ク ロロホルム、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルであった。最も好ましく は、反応は、0-25℃で行われた。XがSO2である一般式Ｉの特定の化合物は、２と R7-SO2-Clの反応から調製された。これらの反応において、R7-Sは上記の通りで ある。 XがCOまたはCSであり、R7がORである一般式Ｉの特定の化合物は、ピペラジニ ル化合物２とイソシアネート類およびイソチオシアネート類との反応から調製さ れた。代表的反応では、１：１モル比率の化合物およびイソシアネートまたはイ ソチオシアネートが、好適な溶媒中、-15〜45℃で反応された。好ましい溶媒は 、アセトニトリル、酢酸エチルおよびジクロロメタンであった。好ましい温度は 、0〜25℃であった。反応時間は、反応体、溶媒および温度に依存して、数時間 〜幾時間まで変化した。 1Hまたは2H-1,2,4-トリアゾール-3-ジアゾニウム塩とピペラジニル化合物２と の反応は、一般式VIIIのN-アゾ化合物を生じた。この反応は、好適な温度で、好 適な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸カリウムのような塩 基の存在下に行われた。 Xが結合(bond)であり、R7が非置換または置換アゾールである一般式Ｉの特定 の化合物は、スキーム１により調製された。ピペラジニルアゾール類X、XI、XII 、XIIIおよびXVI、の調製のために行われる合成経路は、スキーム4-6に記載され る。代表的手順では、ピペラジニルアゾールおよびエポキシドは、好適な溶媒中 、過塩素酸リチウムまたは炭酸カリウムの存在下に24-48時間加熱された。反応 体のモル比は、１：１から１：５まで変化した。通常のワークアップの後、生成 物をカラムクロマトグラフィーで精製した。 Xが結合であり、R7が4-[2-置換-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル 基である一般式Ｉの特定の化合物は、２つの独立した合成経路で調製された。最 初の経路は、スキーム７に記載されるような直線的アプローチを包含する。この 合成の間に形成される中間体は、Xが結合であり、R7が置換基を有する、フェニ ル基である一般式Ｉの化合物である。 第２の合成経路は、より効率的な収斂的アプローチ（スキーム１）を包含する 。代表的手順では、一般式IIの適当なエポキシドおよび適当なピペラジニル誘導 体XXIIIは、好適な溶媒中、好適な温度で、過塩素酸リチウムの存在下に反応さ れた。反応体は、反応の完結まで反応された。反応時間は、反応体に依存して、 数時間〜幾時間まで変化した。本発明で使用されるエポキシドは、公知であり、 報告された手順に従うことにより調製された。式XXIIIを有するピペラジノ化合 物は、スキーム８に記載されるように調製された。 一般式Ｉの薬学的に許容される塩は、遊離の塩基の溶液を過剰の酸と0-25℃で 混合して調製された。沈殿した塩を、濾過して集めた。幾つかのケースでは、溶 媒を乾燥まで留去し、得られた粗製の塩を好適な溶媒中で再結晶化した。これら の酸付加塩の調製のために、酸を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酒石酸、コハク酸 、フマル酸、メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸から選択した。 本発明の化合物を、それらの抗真菌作用についてインビトロで評価し、供試化 合物の最小発育阻止濃度、即ち、特定の生物の増殖が生起できない供試化合物の 濃度に基づいて評定された。MICは、適切な培地中で供試化合物を菌株とともに4 8時間37℃でインキュベートした後に測定された。このテストで使用された微生 物は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、C.トロピカリス(C．tropic alis)、C.ケフィアー(C．kefyr)、C.クルゼイ(C．krusei)、C.グイリエルモンジ イ(C．guilliermondii)、C.グラブラタ(C．glabrata)、クリプトコッカス・ネオ ホルマンス(Cryptococcus neofomans)、アスペルギルス・ニゲール(Aspergillus niger)およびA.フミガツス(A．ｆumigatus)を含む。特定の代表的化合物のイン ビトロデータを以下の表に示す。 表 １ 一般式Ｉの化合物のインビトロ活性 一般式Ｉの化合物のＭＩＣ，μg/ml 特定の選択された化合物を、それらの抗真菌効力についてインビボで評価した 。１シリーズの用量の供試化合物を、感染マウス、即ち、カンジダ・アルビカン スまたはアスペルギルス・フミガツスの菌株を接種したマウス に、経口、静脈内および皮下経路で投与した。供試化合物の効力は、コントロー ルと比較した処置マウスの生存に基づき決定した。インビボ効力は、供試化合物 のED50に基づいて評価した。下記の表は、マウスモデルにおけるC.アルビカンス およびA.フミガツスの全身感染に関する特定の化合物のED50を示す。 表 ２ 一般式Ｉの化合物のインビボ活性 マウスの全身的感染における 治療的効力（ED50mg/kg） 実施例 # C.albicans A.fumigatus 36 8.01 ＞45 40 4.68 67.05 41 8.01 89.28 42 ＞90 71.14 43 1.57 42.3 46 56.02 ＞45 一般式Ｉの化合物およびそれらの塩は、ヒトを含む哺乳動物の局所的な肺の侵 襲、並びに全身的真菌感染を処置または予防するのに有用な抗真菌剤である。例 えば、それらは、カンジダ種、白癬菌種、小胞子菌種によって ヒトに生じる局所的感染、カンジダ種によって生じる粘膜感染、およびカンジダ 種、アスペルギルス種、クリプトコックス種、ニューモシスチス種、ヒストプラ ズマ種またはブラストミセス種によって生じる全身的感染を処置するのに有用で ある。上記の化合物は、マウスの全身的カンジダ症、全身的アスペルギルス症お よび肺侵襲性アスペルギルス症に対して印象的なインビボ効力を示した。 本発明の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が、ヒトを含む哺乳動物 の真菌感染の処置または予防に使用されるとき、それらは単独で投与できるが、 一般的には、薬学的剤型中の該化合物を投与することがより好ましい。この剤型 は、投与の意図される経路により変化する。例えば、該化合物は、錠剤、被覆錠 剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤などの形態で経口的に投与し得る。本化合物を含 むこれらの経口製剤は、当分野で公知の様式で処方され得る賦形剤、結合剤、着 色剤、風味剤などとともに調製される。 本化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射され得る 。これらの注射剤は、抗真菌剤を塩、グルコースまたは等張化剤のような他の物 質とともに含む滅菌水溶液であり、慣用されている様式で処方 され得る。 薬学的組成物に組込まれる本化合物の量は、薬物の物理的および化学的性質、 投与量および投与経路に依存して変化する。好ましくは、経口用製剤は、1〜25% (w/w)の抗真菌剤とともに調製され、注射用製剤は、0.1〜5%(w/w)の抗真菌剤と ともに調製される。 或いは、抗真菌剤はまた、坐剤または膣坐剤の形態で投与され得、またはロー ション、液剤、軟膏、クリームまたは散布剤の形態で局所的に適用されても良い 。1-10%の有効成分を基剤、安定化剤または界面活性剤とともに含む坐剤および 軟膏は、慣用されている様式で調製され得る。 一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量は、個々のケース に応じ、症状、年齢、性別、疾患の状態、患者の状態、投与経路などを考慮に入 れて適切に決定され得る。通常、投与量は、１回で又は分割された日用量で、0. 01-20mg/kgであり得る。 実施例： 実施例１ (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1- イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： DMF(5ml)中(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリ アゾール-1-イル)メチルオキシランIV(1.0g，4.0mmol)、エチルピペラジン-1-カ ルボキシレート(1.2ml，8mmol)および炭酸カリウムの混合物を、120℃で18時間 加熱した。冷却した後、反応混合物を、砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチル(3X30ml) で抽出した。混合した抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮 して、得られた生成物をシリカゲルのカラム(ヘキサン／EtOAc，1:1)で精製し、 標記化合物をオフホワイト(off-white)固体として得た(400mg，24％)。 m.p.：182-183℃． 実施例２ (2R,3R)-2-(2,4- ジフルロフェニル)-3-(ピペラジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリ アゾール-1-イル)ブタン-2-オール： アセトニトリル(15ml)中(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1 H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチルオキシラン(1.0g，4.0mmol)、ピペラジン( 860mg，10mmol)および過塩素酸リチウム(625mg，6mmol)の混合物を、還流下に48 時間加熱した。溶媒を、減圧下に除去し、残渣を砕いた氷で処理し、酢酸エチル (3X30ml)で抽出した。混合した有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(N a2SO4)、濃縮して、標記化合物を濃厚な粘稠性のガムとして得た(1.5g，78%)。 標記化合物は、2R,3R-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-エトキシカルボニルピ ぺラジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール１を、2M 水酸化ナトリウム溶液で加水分解することによっても得られた。 実施例３ (2R,3R)-3-(4- シアノピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1 ,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： アセトニトリル(15ml)中(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-（ピペラジ ン-1-イル）-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール２(250mg，0.7 4mmol)、およびトリエチルアミン(0.42ml，3mmol)の冷却した(0℃)混合物に、ア セトニトリル(0.5ml)中臭化シアン（160mg，1.5mmol)を加えた。反応混合物を、 室温で18時間攪拌した。溶媒を、減圧下に除去した。得られた残渣に水を加え、 酢酸エチル(3X20ml)で抽出した。混合した有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルのカラム （ヘキサン／EtOAc，1:1)で精製し、標記化合物を無色の固体として得た(150mg ，56％)。 m.p.：220℃（分解）． IR（ヌジョール）Vmax: 2210cm-1. 実施例４ (2R,3R)-2-(4- ジフルオロフェニル)-3-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-1-(1H-1 ,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： DMF(5ml)中化合物２(200mg，0.6mmol)、および炭酸カリウム(248mg，1.8mmol) の混合物を、120℃で24時間加熱した。内容物を冷水に注ぎ、酢酸エチル(3X20ml )で抽出した。混合した有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物をシリカゲルのカラム(E tOAc／MeOH，98:2)上で精製し、標記化合物を無色の固体として得た(80mg，36%) 。 m.p.：118-120℃． 実施例５ (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-(2.5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-( 1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）ブタン-2-オール： 標記化合物５を、実施例２に記載されるのと同様の方法によって、(2R,3S)-2- (2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル オキシランIVと2,5-ジメチルピペラジンとの反応から、濃厚な粘稠性のオイルと して収率58%で得た。 実施例６ (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-(2,5-ジメチル-4-エトキシカルボニル ピペラジン-1-イル)-1-(1H-14-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： ジクロロメタン(10ml)中化合物５(228mg，0.62mmol)およびトリエチルアミン( 0.18ml，1.24mmol)の0℃の混合物に、ジクロロメタン(3ml)中エチルクロロホル メート（135mg，1.24mmol)を滴下した。反応混合物を、0℃で30分間および１時 間室温で攪拌した。内容物を、30mlのジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、得られたオイ ルをシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーした。ヘキサン／EtOAc(1:1)で 溶出すると、標記化合物をオフホワイト固体として得た(210mg，80%)。 m.p.：57-59℃． 実施例７ (2R,3R)-3-(4-tert-BOC- ピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1 H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）ブタン-2-オール： ジクロロメタン(15ml)中化合物２(150mg，0.44mmol)およびトリエチルアミン( 1.0ml，0.72mmol)の混合物に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(110mg，0.48mmol )を加えた。反応混合物を、１時間0℃でおよび３時間室温で攪拌した。次に、ク ロロホルム(20ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し た。溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物をシリカゲルのカラム(EtOAc／ヘキ サン)上で精製して、標記化合物を無色の固体として得た(160mg，82%)。 m.p.：138-139℃． 実施例８ (2R,3R)-3-(4- アニリノカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェ ニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： アセトニトリル(10ml)中(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ピペラジン -1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール２(150mg，0.44mm ol)の氷で冷却した溶液に、アセトニトリル(4ml)中フェニルイソシアネート(60m g，0.5mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で２時間攪拌し、20mlの酢酸エチルで 希釈し、水、ブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。この有 機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラム（ヘキサン／EtOAc)を通して精製 し、標記化合物を無色の固体として得た(170mg，84%)。 m.p.：98-100℃（分解）． 実施例９ (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-(4-エチルアミノカルボニルピペラジン -1- イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： 標記化合物を、同じピペラジン誘導体およびエチルイソシアネートから、実施 例８と同様にして調製した。生成物は、無色の固体として収率75%で得られた。 m.p.：103-105℃． 実施例10 (2R,3R)-3-(4- アニリノチオカルボニルピペラジン-1-イ ル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2- オール： 標記化合物を、実施例８と同様にして、同じピペラジン誘導体２およびフェニ ルチオイソシアネートから調製した。生成物は、無色の固体として収率80%で得 られた。 m.p.：106-108℃． 実施例11 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-(4-エチルアミノチオカルボニルピペラ ジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： 標記化合物を、実施例８と同様にして、同じピペラジン誘導体２およびエチル チオイソシアネートから調製した。生成物は、無色の固体として収率85%で得ら れた。 m.p.：96-98℃． 実施例12 (2R,3R)-3-[4-(2,4- ジフルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフル オロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール． テトラヒドロフラン(10m1)中化合物２(674mg，2mmol)およびトリエチルアミン (0.55ml，4mmol)の混合物に、5mlのテトラヒドロフラン中2,4-ジフルオロベンゾ イルクロリド(440mg，2.5mmol)を０℃で滴下した。反応混合物を、0℃で30分間 および室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン(5 0ml)に溶解した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を、減圧下に除去し、得られた生成物をシリカゲルのカラム(EtOAc／ヘキサ ン,9:1)上で精製して、標記化合物を無色のプリズム状晶として得た(448mg，47% )。 m.p.：63-65℃． 実施例13 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-1(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[4- (4-トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ブタン-2-オール． 実施例13は、実施例12について記載されるのと同様の手順に従って、ピペラジ ノ誘導体２と4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドとの反応から調製した 。 無色のプリズム状晶、m.p.：88-90℃、収率87%． 実施例14 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-ニトロベンゾイル)ピペラジン-1 -イル]-l-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール 実施例14は、実施例12について記載されるのと同様の手順に従って、ピペラジ ノ誘導体２と4-ニトロベンゾイルクロリドとの反応から調製した。カラム精製の 後、生成物は茶色のプリズム状晶として収率92%で得られた。 m.p.：90-92℃． 実施例15 (2R,3R)-3-[4-(4- アミノベンゾイル）ピペラジン-1-イル］-2-(2,4-ジフルオロ フェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール 酢酸エチル(95ml)中ニトロ化合物14(487mg，1.0mmol) の溶液を、45psiの圧力で室温で６時間、10%Pd-C(50mg)上で水素化した。触媒を 濾過により除去し、濾液を濃縮して、アミノ化合物15を無色の固体として得た(3 30mg，72%)。 m.p.：100-102℃． 実施例16 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(p-トルエンスルホニル)ピペラジン -1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： ジクロロメタン(5ml)中ピペラジニル化合物２（146mg，0.43mmol)およびトリ エチルアミンの混合物に、ジクロロメタン(1ml)中p-トルエンスルホニルクロリ ド（51mg，0.45mmol)を０℃で加えた。反応混合物を、0℃で15分間および２時間 室温で攪拌した。続いて、反応混合物を、ク ロロホルム(15ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し た。溶媒を、減圧下に除去し、得られた生成物をシリカゲルのカラム(CHCl3/MeO H;98:2)上で精製して、標記化合物を無色の固体として得た(75mg，16%)。 m.p.：81-83℃． 実施例17 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(メタンスルホニル)ピペラジン-1- イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： エポキシドIV(300mg，1.19mmol)およびLiClO4(235mg，1.43mmol)を、12mLの乾 燥アセトニトリルに溶解し、1-メタンスルホニルピペラジン(190mg，1.79mmol) を加えた。混合物を加熱して４日間還流し、冷却し、溶媒を留去した。残渣をジ クロロメタンに溶解し、次に、水およびブ ラインで洗浄した。溶液を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を留去した。粗反応生成物 を、3% MeOH/97% EtOAcを溶出液として用いシリカゲルのカラムから溶出して、 標記化合物を無色の固体として得た(180mg，36%)。 m.p.：83-85℃． 実施例18 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペ ラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール．： 標記化合物は、実施例12について記載されるのと同様の手順に従って、ピペラ ジニル化合物２およびp-ニトロベンゼンスルホニルクロリドから調製した。シリ カゲルのカラム(CHCl3/MeOH; 96:4)で精製し、エーテル中で再結晶した後、生成 物は褐色の針状晶として収率38%で得られた。 m.p.：160-162℃． 実施例19 (2R,3R)-3-[4-(4- アミノフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフ ルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： エタノール(10ml)中ニトロ化合物18(230mg，0.44mmol)の溶液を、45psiの圧力 で室温で18時間、10%Pd-C(25mg)上で水素化した。触媒を濾過により除去し、濾 液を濃縮し、シリカゲルのカラム(CHCl3/MeOH; 57:43)で精製し、アミノ化合物1 9を無色の固体として得た(165mg，76%)。 m.p.：95-97℃． 実施例20 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(3-アゾ-1H-1,2,4-トリアゾリル)ピ ペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： 濃塩酸(1ml)中3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール(378mg，4.5mmol)の冷却した 溶液に、亜硝酸ナトリウム（310mg，4.5mmol)を少量ずつ加えた。得られたジア ゾニウム塩を、10%水酸化ナトリウム溶液およびテトラヒドロフランの3:1混合物 の20mlに化合物２(1g，3.0mmol)を含むフラスコに移した。得られた反応混合物 を、室温で２時間攪拌し、クロロホルム(3X25ml)で抽出した。混合した有機抽出 物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去 し、得られた生成物をシリカゲルのカラムで精製して、標記化合物を濃厚な粘稠 性のガムとして得た(100mg，8%)。 実施例21 エチル 4(2-チアゾリル)ピペラジン-1-カルボキシレート： N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中2-ブロモチアゾール(1.64g，10mmol)、エ チル 1-ピペラジンカルボキシレート(1.896，12mmol)およびヨウ化ナトリウム（ 1.498，10mmol)の混合物を、120℃で18時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧 下に除去し、残渣を砕いた氷で処理した。所望の生成物を無色の固体として沈殿 し、濾過により単離した(2.2g，91%)。 2-( ピペラジン-1-イルチアゾール： エチル4-(2-チアゾリル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2g，8mmol)のメタノ ール溶液に、10%水酸化ナトリウム溶液20mlを加えた。得られた混合物を、還流 下に５時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残 渣を水で希釈し、クロロホルム(3X30ml)で抽出した。混合した抽出物を、水、ブ ラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮し、標記化合物を濃厚な粘稠性の液体と して得た(1.2g，86%)。 (2R,3R)-2-(4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(2-チアゾリル)ピペラジン-1-イル]-1 -(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： アセトニトリル(10ml)中(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1 H-l,2,4-トリアゾール-1-イル)メチルオキシランIV(502mg，2mmol)および過塩素 酸リチウム(320mg，3mmol)の混合物に、2-(ピペラジン-1-イル）チアゾール(X)( 507mg，3mmol)を加えた。得られた混合物を、還流下に48時間加熱した。反応混 合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、ブライン で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた生成物は、酢酸エチルおよびヘ キサン(4:1)を溶出液として用いるシリカゲルのカラム上で精製し、標記化合物 を無色 の固体として得た(650mg，77%)。 m.p.：180-181℃． 実施例22 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピ ペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： 実施例21について記載されたのと同様の手順に従い、過塩素酸リチウムの存在 下に、(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾー ル-1-イル)メチルオキシランおよび3-(ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾ ール（XI）から、標記化合物を48%収率で調製した。 m.p.：71-73℃． 実施例23 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(1H-5-テトラゾリル)ピペラジン-1- イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： DMF(5ml)中化合物３(140mg，0.39mmol)、アジ化ナトリウム(31mg，0.47mmol) および塩化アンモニウム(25mg，0.47mmol)の混合物を、90℃で48時間加熱した。 溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル(3X10ml)で抽出した。混合した有機抽 出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に 除去し、得られた生成物をシリカゲルのカラムで精製し、標記化合物をオフホワ イト固体として得た(30mg，19%)。 m.p.：104-105℃． 実施例24 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-{4-[2- 4-tert-ブチルベンジル)-2H-テ トラゾール-5-イル]ピペラジン-1-y}-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)ブタン- 2-オール： 標記化合物を、実施例21に記載されるのと同様の手順によって、エポキシドIV およびテトラゾリルピペラジンXVI(Ar=4-tert-ブチルフェニル)から調製した。 通常のワークアップおよびカラム精製の後、標記化合物を無色の固体として収 率36%で得た。 m.p.：99-101℃． 実施例25 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-{4 -[2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル]ピペラジン-1- イル}ブタン-2-オール： 標記化合物を、実施例21に記載されるのと同様の手順によって、エポキシドIV およびテトラゾリルピペラジンXVI（Ar=4-（トリフルオロメチル）フェニル）か ら調製した。通常のワークアップおよびカラム精製の後、標記化合物を無色の固 体として収率30%で得た。 m.p.：71-72℃． 実施例26 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-{4-[2-4-tert-ブチルベンジル)-2H-1,2 ,4-トリアゾール-3-イル]ピぺラジン-1-y}-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)ブ タン-2-オール： 標記化合物を、実施例21に記載されるのと同様の手順によって、エポキシドIV およびトリアゾリルピペラジンXII(Ar=4-tert-ブチルフェニル)から調製した。 通常のワークアップおよびカラム精製の後、標記化合物を無色の固体として収率 45%で得た。 m.p.：73-75℃． 実施例27 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-{4-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-1, 2,4-トリアゾール-3-イル]ピぺラジン-1-y}-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1イル) ブタン- 2- オール： 標記化合物を、実施例21に記載されるのと同様の方法によって、エポキシドIV およびトリアゾールピペラジンXIII(Ar=4-tert-ブチルフェニル)から調製した。 通常のワークアップおよびカラム精製の後、標記化合物を無色の固体として収率 46%で得た。 m.p.：84-86℃． 実施例28 (2R,3R)-2-(4- ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1イル)-3-{4-[1 -(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペラジン- 1-y}ブタン-2-オール： 標記化合物を、実施例21に記載されるのと同様の手順によって、エポキシドIV およびトリアゾリルピペラジン XIII(Ar=4-（トリフルオロメチル）フェニル)から調製した。通常のワークアッ プおよびカラム精製の後、標記化合物を無色の固体として収率18%で得た。 m.p.：69-72℃． 実施例29 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1-(1H -1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： 標記化合物を、実施例21に記載されるのと同様の手順によって、過塩素酸リチ ウムの存在下に、エポキシドIVを1-フェニルピペラジンで開くことにより調製し た。カラム精製の後、化合物を無色の固体として得た。 m.p.：103-105℃． 実施例30 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1- イル]-1-(１H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： 標記化合物を、実施例21と同様に、オキシランIV(600mg，2.4mmol)、4-ニトロ フェニルピペラジン(660mg，3.2mmol)および過塩素酸リチウム(383mg，3.6mmol) を出発物質として用いて調製した。通常のワークアップ後、粗反応生成物をシリ カゲルのカラム(EtOAc/ヘキサン)上で精製し、所望の化合物を淡い黄色の固体と して得た(920mg，84%)。 m.p.：148-150℃． 実施例31 (2R,3R)-3-[4-(4- アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェ ニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： 50mlの酢酸エチル中ニトロ化合物30(600mg，1.3mmol)の溶液に、120mgの木炭 上5%白金を加えた。反応混合物を、Parrハイドロゲネーターを用いて、室温およ び45psi圧力で18時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾過物を真空で濃縮 した。生成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させることによっ て純粋なアミノ化合物31を得た(530mg，95%)。 m.p.：150-151℃． 実施例32 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-エトキシカルボニルアミノフェ ニル)ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール ： ジクロロメタン(30ml)中アミン31(300mg，0.7mmol)およびトリエチルアミン(0 .4ml)の冷却した（０℃）混合物に、ジクロロメタン(5ml)中エチルクロロホルメ ート(160mg，1.5mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で２時間攪拌し、続いて30m lのクロロホルムで希釈し、水、ブラインで洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥した 。溶媒を、減圧下に除去し、残渣をシリカゲルのカラム(ヘキサン／EtOAc,1:1お よび1:2)上で精製して、標記化合物を非晶質の固体として得た(330mg，94%)。 m.p.：90-92℃． 実施例33 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-フェノキシカルボニルアミノフ ェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オー ル： トリエチルアミン(0.4ml)の存在下にアミン31(428mg，1mmol)およびフェニル クロロホルメート（235mg，1.5mmol)を用いて、上記の手順と同様にして標記化 合物を調製した。通常のワークアップおよびシリカゲルカラム上の精製の後、生 成物を無色の固体として得た(475mg，89%)。 m.p.：95-97℃． 実施例34 (2R 3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-{4-[4-(セミカルバジド-4-イル)フェニ ル]ピペラジン-1-イル}-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： ジメトキシエタン(10ml)中化合物33(400mg，0.73mmol)溶液に、ヒドラジン(1m l)を室温で加え、4時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を砕いた 氷で処理した。沈殿した生成物を濾過して単離し、水およびヘキサンで洗浄し、 標記化合物を無色の固体として得た(300mg，85%)。 m.p.：180-182℃． 実施例35 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-{4 -[4-(2H-1,2,4-トリアゾール-3- オン-4-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ブタン-2-オール． メトキシエタノール(5ml)中セミカルバジド34(486mg，1mmol)およびホルムア ミジンアセテート(416mg，4mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.8ml)を加え た。反応混合物を、110℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を砕 いた氷で処理し、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。混合した抽出物を水および ブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去 し、粗生成物をシリカゲルのカラム(EtOAc/MeOH,9:1)上で精製して、トリアゾロ ン35を結晶性固体として得た(320mg，65%)。 m.p.：223-225℃． 実施例36 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(3-ペンチル)-2H-1,2,4-トリ アゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ ール-1-イル)ブタン-2-オール． DMF中トリアゾロン35(248mg，0.5mmol)および炭酸セシウム(326mg，1mmol)の 混合物に、3-ブロモペンタン（226mg，1.5mmol)を加えた。反応混合物を、80℃ で18時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を砕いた氷で処理し、酢酸エチル(3×30 ml)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を 減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラム(ヘキサン／EtOAc) 上で精製して、標記化合物36を結晶性固体として得た(240mg，85%)。 標記化合物はまた、スキーム１に従い、収斂アプローチで別の方法で調製され た。即ち、(2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリア ゾールー1-イル)メチルオキシランIV、ピペラジノ化合物XXIII(R=3-ペンチル)お よび過塩素酸リチウムの混合物が、アセトニトリル中で48時間加熱された。通常 のワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、標記化合物を収率75%で得 た。 m.p.：143-145℃． 実施例37 (2S,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(3-ペンチル)-2H-1,2,4-トリ アゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ ール-1-イル)ブタン-2-オール． (2S,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランおよびピペラジノ化合物XXIII(R=3-ペンチル)から、実 施例36に記載されるのと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。 収率70%、無色の固体。 m.p.：83-85℃． 実施例38 (2S,3S)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2- 3-ペンチル)-2H-1,2,4-トリ アゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ ール-1-イル)ブタン-2-オール． (2S,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランおよびピペラジノ化合物XXIII(R=3-ペンチル)から、実 施例36に記載されるのと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。 収率87%、オフホワイト固体。 m.p.：218-220℃． 実施例39 (2R,3S)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2- 3-ペンチル)-2H-1,2,4-トリ アゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ ール-1-イル)ブタン-2-オール． (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランおよびピペラジノ化合物XXIII(R=3-ペンチル)から、実 施例36に記載されるのと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。 収率60%、無色の固体。 m.p.：110-113℃． 実施例40 (2R,3R)-3-[4-{4-[2-(2- ブチル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニ ル}ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾー ル-1-イル）ブタン-2-オール． トリアゾロン35を、炭酸セシウムの存在下に2-ブロモブタンを用いてアルキル 化することによって、上記に記載されるのと同様の手順に従って実施例40を調製 した。カラムクロマトグラフィーの後、生成物を無色の固体として得た。 収率88%。 m.p.：156-157℃． 実施例41 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(2-プロピル)-2H-1,2,4-トリ アゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾ ール-1-イル)ブタン-2-オール． トリアゾロン35を、実施例36に記載されるのと同様の手順に従って、炭酸セシ ウムの存在下に2-ブロモプロパンを用いてアルキル化することによって、標記化 合物41を調製した。 収率80%。 m.p.：166-167℃． 実施例42 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H- 1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4 -トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： DMF(6ml)中トリアゾロン35(248mg，0.5mmol)および炭酸カリウム(138mg，1mmo l)の混合物に、1,2-エポキシプロパン(870mg，15mmol)を加えた。反応混合物を6 0℃で18時間加熱し、真空で濃縮した。残渣を砕いた氷で処理し、酢酸エチル(3X 30ml)で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒 を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラム（EtOAc/MeOH,9:1 )で精製し、ヒドロキシプロピルトリアゾロン42を無色の固体として得た(200mg ，72%)。 m.p.：110-112℃（分解）． tert- ブチル4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XVII;X=H)： ジクロロメタン(250ml)中1-（ニトロフェニル）ピペラジン(20.7，0.1mol)お よびトリエチルアミン(21ml)の溶液に、ジクロロメタン(50ml)中ジ-tert-ブチル ジカーボネートの溶液を、0-5℃で滴下した。得られた混合物を、0-5℃で２時間 および室温で18時間攪拌した。次に、反応混合物を100mlのクロロホルムで希釈 し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去 し、残渣をヘキサンおよびヘキサン／酢酸エチル混合物で粉砕して、標記化合物 を黄色の固体として得た(29g， 94%)。 tert- ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XVIII;X=H) ： 酢酸エチル(800ml)中ブチル4-(4-ニトロフェニル)ピぺラジン(60g，0.195mol) 溶液を、木炭上10%パラジウム(6.0)の存在下に、Parrハイドロゲネーターを用い て、室温および45psi圧力で18時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を 真空で濃縮して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(50g，93%)。 tert- ブチル4-(4-フェノキシカルボニルアミノフェニル）ピペラジン-1-カルボ キシレート(XIX;X=H)： ジクロロメタン(400ml)中tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カ ルボキシレート(50g，0.18mol)およびトリエチルアミン(39ml，0.27mol)の溶液 に、ジクロ ロメタン(100ml)中フェニルクロロホルメート（36.65g，0.23mol)の溶液を、0℃ で滴下した。得られた反応混合物を、2時間0℃でおよび更に３時間室温で攪拌し た。次に、クロロホルム(100ml)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルのカラム(ヘ キサン/EtOAc，1:1)上で精製して、標記化合物を無色の固体として得た（60g，8 4%)。 m.p.：158-160℃． 4-[4-(4-t-BOC- ピペラジン-1-イル)フェニルセミカルバジド(XX;X=H)： ジメトキシエタン(300ml)中tert-ブチル4-(フェノキシカルボニルアミノフェ ニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(36g，90mmol)の溶液に、無水フラジン（a nhydroushrazine)(40g，1.25mol)を加えた。得られた反応混合物を、室温で3-5 時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を砕いた氷で処理し、終夜室温で放 置した。沈殿した固体を集め、水およびヘキサンで洗浄して、標記化合物 をオフホワイト固体として得た(25g，82%)。 4[4-(4-t-BOC- ピペラジン-1-イル)フェニル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(XXI ;X=H)： メトキシエタノール(250ml)中4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニルセ ミカルバジド(25g，75mmo1)、ホルムアミジンアセテート(31.2g，300mmol)およ びトリエチルアミン(50.5ml，360mmol)の混合物を、110℃で18時間で加熱した。 溶媒を減圧下に除去し、残渣を砕いた氷で処理し、酢酸エチル(3×250ml)で抽出 した。混合した抽出物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルのカラム上で精製し て、標記化合物を無色の固体として得た(16.7g，65％)。 m.p.：195-197℃． 2-(3- ペンチル)-4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル-2H-1,2,4-トリア ゾール-3オン（XXII;X,R=3-ペンチル)： DMF(30ml)中4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル-2H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オンXXI(3.45g，10mmol)、3-ブロモペンタン(4.53g)および炭酸カリウム (2.76g，20mmol)の混合物を、80℃で18時間で加熱した。溶媒を減圧下に除去し 、残渣を水で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混合した抽出物を、水 、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。得られた生成物をシリ カゲルのカラム上で精製して、標記化合物を無色の固体として得た(2.9g，70%) 。 m.p.：96-97℃． 2-(3- ペンチル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3 -オン（XXIII;X,R=3-ペンチル）： 酢酸エチル(30ml)中2-(3-ペンチル)-4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェ ニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(2.5g，6mmol)の溶液に、30mlの10%塩酸を 加えた。得られた不均一な混合物を、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除 去し、残渣を水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性にしクロロホルム(3×50ml)で 抽出した。混合した抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し て、標記化合物を無色の固体として得た(1.8g，95%)。 m.p.：135-137℃． 2-(2- ブチル)-4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1イル)フェニル]-2H-1,2,4-トリアゾ ール-3オン（XXII;X=H,R=2-ブチル）： トリアゾロンXXIを、炭酸カリウムの存在下に2-ブロモブタンを用いてアルキ ル化することによって標記化合物を得た。 m.p.：134-135℃． 2-(2- ブチル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3オ ン(XXIII;X,R=2-ブチル)： 2-(2-ブチル)-4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H-1,2,4-トリア ゾール-3オンのt-BOC基を、3M塩酸を用いて除去することによって標記化合物を 得た。 m.p.：91-93℃． 4-[4-(4-t-BOC- ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(2-プロピル)-2H-1,2,4-トリア ゾール-3-オン(XXIII;X=H,R=2-プロピル)： トリアゾールXXIを、炭酸カリウムの存在下に2-ブロモプロパンを用いてアル キル化することによって標記化合物を得た。 m.p.：166-167℃． 4-[4-( ピペラジン-1-イル）フェニル]-2-(2-プロピル)-2H-1,2,4-トリアゾール- 3オン（XXIII;X,R=2-プロピル）： 4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(2-プロピル)-2H-1,2,4-トリ アゾール-3オンのt-BOC基を、3M塩酸を用いて除去することによって標記化合物 を得た。 m.p.：120-121℃． 2-(2- ヒドロキシプロピル)-4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H-1, 2,4-トリアゾール-3-オン(XXII;X=H,R=2-ヒドロキシプロピル)： トリアゾロンXXIを、炭酸カリウムの存在下に1,2-エポキシプロパンを用いて アルキル化することによって標記化合物を得た。 m.p.：168-170℃． 2-(2- ヒドロキシプロピル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル）フェニル]-2H-1,2,4-ト リアゾール-3-オン（XXIII;X=H,R=2-ヒドロキシプロピル)： 2-(2-ヒドロキシプロピル)-4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H- 1,2,4-トリアゾール-3オンのt-BOC基を、3M塩酸を用いて除去することによって 標記化合物を得た。 実施例43 4-[4-(4-t-BOC- ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-[(4-トリフルオロメチル)ベン ジル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（XXII;X=H,R=4-トリフルオロメチルベン ジル)： トリアゾロンXXII(X=H)を、炭酸カリウムの存在下に4-（トリフルオロメチル ）ベンジルブロミドを用いてアルキル化することによって標記化合物を調製した 。通常のワークアップおよびシリカゲルのカラム上で精製の後、標記化合物を収 率95%で無色の固体として得た。 4-[4-( ピペラジン-1-イル）フェニル]-2-[(4-トリフルオロメチル)ベンジル]-2H -1,2,4-トリアゾール-3-オン（XXIII;X=H,R=4-トリフルオロメチルベンジル)： 4-[4-(4-t-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(4-トリフルオロメチル)ベン ジル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3オンのt-BOC基を、3M塩酸を用いて除去すること によって標記化合物を得た。通常のワークアップの後、生成物を収率95%で無色 の固体として得た。 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-[4 -{4-[2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イ ル]フェニル}ピペラジン-1-イル]ブタン-2-オール(43)： (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランIVおよびピペラジノ化合物XXIII(R=4-トリフルオロメチ ルベンジル；X=H)から、実施例36に記載されるのと同様の手順により標記化合物 を調製した。 無色の固体、189-191℃、収率65%。 実施例44 4-[4-(4-tert-BOC- ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(2,3,3-テトラフルオロプロ ピル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(XXIII;X=H,R=2,2,3,3-テトラフルオロプ ロピル)： トリアゾロンXXI(X=H)を、炭酸カリウムの存在下に2,2,3,3-テトラフルオロプ ロピルメタンスルホネートを用いてアルキル化することによって標記化合物を得 た。生成物を定量的収率で淡黄色の固体として得た。 4-[4-( ピペラジン-1-イル）フェニル]-2-(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)-2H -1,2,4-トリアゾール-3-オン(XXIII;X=H,R=2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)： 3N塩酸を用いて上記化合物のBOC基を脱保護化することによって標記化合物を 得た。生成物を定量的収率で淡 黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなしに下記の工程で使用し た。 2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-2,2,3,3,-テトラフルオロプロ ピル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1- (1H-12,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランIVおよびピペラジノ化合物XXIII(R=2,2,3,3-テトラフル オロプロピル；X=H)から、実施例36に記載されるのと同様の手順により標記化合 物を調製した。 無色の固体、収率55％。 m.p.：155-157℃． 実施例45 4-[4-(4-t-BOC- ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2 H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(XXII;X=H,R=2,2,2-トリフルオロエチル)： 密閉容器中、炭酸カリウムの存在下に、トリアゾロンXXI(X=H)と2,2,2-トリフ ルオロエチルブロミドとの反応から、標記化合物を調製した。通常のワークアッ プおよびシリカゲルのカラム上での精製により、アルキル化された化合物を収率 21%で無色の固体として得た。 4-[4-( ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-1,2,4- トリアゾール-3-オン(XXIII;X=H, R=2,2,2- トリフルオロエチル)： 3N塩酸を用いて上記化合物のBOC基を脱保護化することによって標記化合物を 得た。 (2R 3R)-2-(2 4- ジフルオロフェニル)-1- IH-1２4-トリアゾール-l-イル)-3-[4- ｛4-[2-(2２2-トリフルオロエチル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フ ェニルピペラジン-1-イル]ブタン-2-オール． (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランIVおよびピペラジノ化合物XXIII(R=2,2,2-トリフルオロ エチル；X=H)から、実施例36に記載されるのと同様の手順により標記化合物を調 製した。 無色の固体、収率59%。 m.p.：95-97℃． 実施例46 2-(2,4- ジフルオロベンジル)-4-[4-(4-tert-BOC-ピペラジン-1-イル)-2H-1,2,4- トリアゾール-3-オン(XXII;X=H,R=2,4-ジフルオロベンジル)： トリアゾロンXXI(X=H)を、炭酸カリウムの存在下に2,4-ジフルオロベンジルブ ロミドを用いてアルキル化することによって、標記化合物を調製した。通常のワ ークアップの後、生成物を定量的収率で無色の固体として得た。 2-(2,4- ジフルオロベンジル)-4-[4-(4-ピペラジン-1-イル)-2H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン(XXIII;X,R=2,4-ジフルオロベンジル)： 上記化合物のBOC基を、3N塩酸を用いて脱保護化することによって、標記化合 物を得た。 無色の固体、収率70%。 (2R,3R)-3-[4-{4-[2-(2,4- ジフルオロベンジル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン -4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2 ,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール． (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランおよびピペラジノ化合物XXIII(R=2,4-ジフルオロベンジ ル；X=H)から、実施例36に記載されるのと同様の手順により標記化合物を調製し た。 無色の固体、収率53% m.p.：161-163℃． 実施例47 4-[4-(4-tert-BOC- ピペラジン-1イル)フェニル-2-(4-トリフルオロメトキシ)ベ ンジル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(XXII;X=H,R=4-トリフルオロメトキシベ ンジル)： トリアゾロンXXI(X=H)を、炭酸カリウムの存在下に4-（トリフルオロメトキシ ）ベンジルブロミドを用いてアルキル化することによって標記化合物を調製した 。通常のワークアップの後、生成物を収率90%で無色の固体として得た。 4-[4-( ピペラジン-1-イル)フェニル-2-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル-2H-1 ,2,4-トリアゾール-3-オン(XXIII;X=H,R=4-トリフルオロメトキシベンジル)： 上記化合物のt-BOC基を、3M塩酸を用いて除去することによって標記化合物を 得た。 無色の固体、定量的収率。 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(4-トリフルオロメトキシベ ンジル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]- 1-(1H-12,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランおよびピペラジノ化合物XXIII(R=4-（トリフルオロメト キシ）ベンジル；X=H)から、実施例36に記載されるのと同様の手順により標記化 合物を調製した。 無色の固体、収率91%。 m.p.：175-177℃． 実施例48 2-(4- メトキシベンジル)-4-[4-(4-tert-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル-2H-1, 2,4-トリアゾール-3-オン（XXII;X=H,R=4-メトキシベンジル)： トリアゾロンXXI(X=H)を、炭酸カリウムの存在下にDMF中4-メトキシベンジル ブロミドを用いてアルキル化することによって標記化合物を調製した。 無色の固体、収率96%。 2-(4- メトキシベンジル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル-2H-1,2,4-トリア ゾール-3-オン（XXIII;X=H,R=4-メ トキシベンジル): 2-(4-メトキシベンジル)-4-[4-(4-tert-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル-2H- 1,2,4-トリアゾール-3-オンのｔ-BOC基を、3M塩酸を用いて脱保護化することに よって標記化合物を得た。 無色の固体、収率94%。 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(4-メトキシベンジル)-2H-1, 2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル］フェニルピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4- トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランIVおよびピペラジノ化合物XXIII(R=4-メトキシベンジル ；X=H)から、実施例36に記載されるのと同様の手順により標記化合物を調製した 。 無色の固体、収率69%。 m.p.：178-179℃． 実施例49 2-(2,4- ビス−トリフルオロメチル)ベンジル-4-[4-(4-tert-BOC-ピペラジン-1- イル)フェニル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（XXII;X=H,R=2,4-ビス-トリフ ルオロメチルベンジル)： トリアゾロンXXI(X=H)を、炭酸カリウムの存在下に2,4-ビス（トリフルオロメ チル）ベンジルブロミドを用いてアルキル化することによって標記化合物を調製 した。通常のワークアップの後、生成物を収率76%で無色の固体として得た。 2-(2,4- ビス−トリフルオロメチル)ベンジル-4-[4-(ピぺラジン-1-イル)フェニ ル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（XXIII;X=H,R=2,4-ビス−トリフルオロメチ ルベンジル）： 4-[4-(4-tert-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(2,4-ビス−トリフルオロ メチル)ベンジル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オンのt-BOC基を、3M塩酸を用いて 脱保護化することによって標記化合物を得た。 無色の固体、収率91%。 (2R,3R)-3-[4-{4-[2-(4- ビス−トリフルオロメチルベンジル)-2H-1,2,4-トリア ゾール-3-オン-4-イル]フェニルピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニ ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランIVおよ びピペラジノ化合物XXIII(R=2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル；X=H)から 、実施例36に記載されるのと同様の手順により標記化合物を調製した。 無色の固体、収率70%。 m.p.：146-148℃． 実施例50 4-[4-(4-tert-BOC- ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-[4-(2,2,3,3-テトラフルオ ロプロポキシ)ベンジル]-2H-12,4-トリアゾール-3-オン(XXII;X=H,R=4-(2,2,3,3 -テトラフルオロプロポキシ)ベンジル］： トリアゾロンXXI(X=H)を、炭酸カリウムの存在下に4-(2,2,3,3-テトラフルオ ロプロポキシ)ベンジルブロミドを用いてアルキル化することによって標記化合 物を調製 した。通常のワークアップの後、生成物を収率81%で無色の固体として得た。 4-[4-( ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-[4-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ) ベンジル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン[XXIII;X=H,R=4-(2,2,3,3-テトラフル オロプロポキシ)ベンジル]： 上記化合物のt-BOC基を、3M塩酸を用いて脱保護化することによって標記化合 物を得た。通常のワークアップの後、生成物を収率98%で無色の固体として得た 。 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-((4-(2,2,3,3-テトラフルオ ロプロポキシ)ベンジル))-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニルピペ ラジン -1- イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランIVおよびピペラジノ化合物XXIII(R=4-(2,2,3,3-テトラ フルオロプロポキシ)ベンジル；X=H)から、実施例36に記載されるのと同様の手 順により標記化合物を調製した。 収率86%、無色のプリズム状晶。 m.p.：83-85℃． 実施例51 4-[3- フルオロ-4-(4-tert-BOC-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-[4-(トリフルオ ロメチル)ベンジル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（XXII;X=F,R=4-トリフルオ ロメチル ベンジル）： トリアゾロンXXI(X=F)を、炭酸カリウムの存在下に（トリフルォロメチル)ベ ンジルブロミドを用いてアルキル化することによって標記化合物を調製した。通 常のワークアップおよびシリカゲルのカラム上での精製の後、標記化合物を収率 95%で無色の固体として得た。 4-[3- フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-[4ー(トリフルオロメチル)ベ ンジル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(XXIII;X=F,R=4-トリフルオロメチルベ ンジル)： 上記化合物のBOC基を、3M塩酸を用いて脱保護化することによって標記化合物 を収率96%で得た。 (2R,3R)-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-3-[4-{3-フルオロ-4-[2-(4-トリフルオロ メチル)ベンジル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン- 1-イル］-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール： (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチルオキシランIVおよびピペラジノ化合物XXIII[R=4-(トリフルオロメ チル)ベンジル；X=F]から、実施例36に記載されるのと同様の手順により標記化 合物を調製した。 無色の固体、収率69%。 m.p.：189-191℃．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 403/12 403/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 バチニ ヤダギリ カナダ国 ティー６ジェイ ６ダブリュ３ アルバータ エドモントン 112ビー ストリート 821 (72)発明者 ニュイェン ダイ カナダ国 ティー５エル ６ジェイ９ ア ルバータ エドモントン 13 アベニュー 4928 (72)発明者 シドゥ インデルジット カナダ国 ティー６エル ２ワイ４ アル バータ エドモントン 18 アベニュー 4807 (72)発明者 アベル マーク カナダ国 ティー６ジェイ １エム６ ア ルバータ エドモントン 114 ストリー ト 4024 ＃301 (72)発明者 ハー チャン カナダ国 ティー５ピー １エー６ アル バータ エドモントン 108 アベニュー 15726 (72)発明者 サラマ サメエー カナダ国 ティー６イー ２エヌ７ アル バータ エドモントン 87 アベニュー 9942 (72)発明者 カーン ジェハンギール カナダ国 ティー６エイチ ４エム５ ア ルバータ エドモントン ミチェナー パ ーク 217 アールエイチ (72)発明者 ミケティシュ ロナルド カナダ国 ティー８エー ３ヴィ６ アル バータ シャーウッド パーク ブラエサ イド テラス 12 (72)発明者 古川 哲心 徳島県板野郡土成町土成南原43 (72)発明者 釆見 憲男 徳島県板野郡北島町鯛浜大西34―14

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉの化合物、 ［式中、 Arは、非置換またはハロゲン、CF3およびOCF3からなる群からそれぞれ独立に 選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル基である； R1およびR2は、それぞれ独立して、水素であるか又は非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル基である、但し、R1 が水素である場合、R2は水素以外であり、および逆もまた同じである； R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるか又は非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル基であ る、或いは、R3およびR4は一緒に=Sを形成する； R5およびR6は、それぞれ独立して、水素であるか又は非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル基である、或いは、R5 およびR6は一緒に=Sを形成する； Xは、直接的結合(direct bond)、CO、CS、SO2および-N=N-からなる群から選択 される； R7は、下記からなる群から選択される ｉ)水素、 ii)CN iii)CHO iv)非置換であるか、或いは(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1 -C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個 の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(2)C1-C4アルコキシ、(3)ハロゲン、 (4)ホルミル、(5)カルボキシル、(6)C1-C4アシルオキシ、(7)C1-C4アルコキシカ ルボニルアミノ、(8)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(9) セミカルバジド、(10)ホルムアミド、(11)チオホルムアミド、(12)ヒドロキシ、 (13)ニトロ、(14)アミノ、(15)フリル、(16)トリアゾリル、(17)チエニル、(18) オキ サゾリル、(19)イミダゾリルおよび(20)トリアゾロン-イルからなる群からそれ ぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル、 v)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される１−４個のヘテ ロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環 、該複素環は非置換であるか又は(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1- C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の 置換基で置換されているC1-C4アルキル、(2)非置換もしくはC1-C4アルキル、CF3 、ハロゲンおよびOCF3からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されて いるベンジル、(3)ハロゲン、(4)ヒドロキシ、(5)ニトロ、(6)アミノ、(7)C1-C4 アシルアミノ、(8)ホルミル、(9)ホルムアミド、(10)チオホルムアミド、(11)C1 -C4アルコキシカルボニルアミノ、(12)フェニル-もしくはナフチル-オキシカル ボニルアミノおよび(13)セミカルバジドからなる群からそれぞれ独立に選択され る１−３個の置換基で環置換されている、 vi)NHR8、ここでR8は、(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置 換基で置換されているC1-C4アルキル、(2)非置換であるか又は(a)非置 換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群か らそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル 、(b)C1-C4アルコキシ、(c)ハロゲン、(d)ホルミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4 アシルオキシ、(g)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(h)フェニル-もしくは ナフチル-オキシカルボニルアミノ、(i)セミカルバジド、(j)ホルムアミド、(k) チオホルムアミド、(l)ヒドロキシ、(m)ニトロ、(n)アミノ、(o)フリル、(p)ト リアゾリル、(q)チエニル、(r)オキサゾリル、(s)イミダゾリルおよび(t)トリア ゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換 されているフェニル、および(3)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択 される１−３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至 １０員の二環式複素環、該複素環は非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、 アミノおよびカルボキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の 置換基で置換されている、からなる群から選択される、 vii)OR9、ここでR9は、(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置 換基で置換されているC1-C4アルキル、(2)非置換であるか又は(a)非置 換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群か らそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル 、(b)C1-C4アルコキシ、(c)ハロゲン、(d)ホルミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4 アシルオキシ、(g)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(h)フェニル-もしくは ナフチル-オキシカルボニルアミノ、(i)セミカルバジド、(j)ホルムアミド、(k) チオホルムアミド、(l)ヒドロキシ、(m)ニトロ、(n)アミノ、(o)フリル、(p)ト リアゾリル、(q)チエニル、(r)オキサゾリル、(s)イミダゾリルおよび(t)トリア ゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換 されているフェニル、および(3)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択 される１−３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至 １０員の二環式複素環、該複素環は非置換であるか又は(a)非置換もしくはハロ ゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立 に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)非置換であ るか又は(A)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミ ノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されている C1-C4アルキル、(B)C1-C4アルコキシ、 (C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキシル、(F)C1-C4アシルオキシ、(G)C1-C4 アルコキシカルボニルアミノ、(H)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニ ルアミノ、(I)セミカルバジド、(J)ホルムアミド、(K)チオホルムアミド、(L)ヒ ドロキシ、(M)ニトロ、(N)アミノ、(O)フリル、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル 、(R)オキサゾリル、(S)イミダゾリルおよび(T)トリアゾロン-イルからなる群か らそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル、(c) 非置換であるか又は(A)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ およびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換 されているC1-C4アルキル、(B)C1-C4アルコキシ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、( E)カルボキシル、(F)C1-C4アシルオキシ、(G)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ 、(H)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(I)セミカルバジド 、(J)ホルムアミド、(K)チオホルムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N)ア ミノ、(O)フリル、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル、(R)オキサゾリル、(S)イミ ダゾリルおよび(T)トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される １−３個の置換基で置換されているナフチル、(d)N、OおよびSからなる群からそ れぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ原子 を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環、(e)( C1-C4アルキル)フェニル、(f)(C1-C4アルキル)ナフチル、(g)ヒドロキシ、(h)ハ ロゲン、(i)アミノおよび(j)カルボキシルからなる群からそれぞれ独立に選択さ れる１−３個の置換基で置換されている、からなる群から選択される、および viii)下記式を有する基 ここで、Rは、(1)水素、(2)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アル コキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−５個の置換基 で置換されているC1-C10アルキル、(3)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハ ロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独 立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)C1-C4ア ルコキシ、(c)ハロゲン、(d)ホルミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4アシルオキ シ、(g)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(h)フェニル-もしくはナフチル-オ キシカルボニルアミノ、(i)セミカルバジド、(j)ホルムアミ ド、(k)チオホルムアミド、(l)ヒドロキシ、(m)ニトロ、(n)アミノ、(o)フリル 、(p)トリアゾリル、(q)チエニル、(r)オキサゾリル、(s)イミダゾリル、(t)ト リアゾロン-イル、(u)CF3および(v)OCF3からなる群からそれぞれ独立に選択され る１−３個の置換基で置換されているフェニル、(4)N、OおよびSからなる群から それぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単 環式または８員乃至１０員の二環式複素環、該複素環は非置換であるか、或いは (a)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからな る群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4ア ルキル、(b)非置換であるか又は(A)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の 置換基で置換されているC1-C4アルキル、(B)C1-C4アルコキシ、(C)ハロゲン、(D )ホルミル、(E)カルボキシル、(F)C1-C4アシルオキシ、(G)C1-C4アルコキシカル ボニルアミノ、(H)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(I)セ ミカルバジド、(J)ホルムアミド、(K)チオホルムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニ トロ、(N)アミノ、(O)フリル、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル、(R)オキサゾリ ル、(S)イミダゾリルおよび(T)トリアゾロ ン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換され ているフェニル、(c)非置換であるか又は(A)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキ シ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１ −３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(B)C1-C4アルコキシ、(C)ハロ ゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキシル、(F)C1-C4アシルオキシ、(G)C1-C4アルコ キシカルボニルアミノ、(H)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミ ノ、(I)セミカルバジド、(J)ホルムアミド、(K)チオホルムアミド、(L)ヒドロキ シ、(M)ニトロ、(N)アミノ、(O)フリル、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル、(R)オ キサゾリル、(S)イミダゾリルおよび(T)トリアゾロン-イルからなる群からそれ ぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているナフチル、(d)N、Oお よびSからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する ５員もしくは６貝の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環、(e)(C1-C4ア ルキル)フェニル、(f)(C1-C4アルキル)ナフチル、(g)ヒドロキシ、(h)ハロゲン 、(i)アミノおよび(j)カルボキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される１ −３個の置換基で置換されている、(5)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハ ロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノ からなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1 -C5アルキル、(b)ハロゲン、(c)ハロ(C1-C4アルキル)、(d)C1-C4アルコキシ、(e )ヒドロキシ、(f)アミノ、(g)カルボキシル、(h)トリフルオロメトキシル、(i) トリフルオロメチル、(j)テトラフルオロエチル、(k)テトラフルオロエトキシル 、(l)テトラフルオロプロピルおよび(m)テトラフルオロプロポキシルからなる群 からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で環置換されているフェニル(C1 -C4アルキル)、(6)(a)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ およびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換 されているC1-C5アルキル、(b)ハロゲン、(C)(C1-C4アルキル)ハロ、(d)C1-C4ア ルコキシ、(e)ヒドロキシ、(f)アミノ、(g)カルボキシル、(h)トリフルオロメト キシル、(i)トリフルオロメチル、(j)テトラフルオロエチル、(k)テトラフルオ ロエトキシル、(l)テトラフルオロプロピルおよび(m)テトラフルオロプロポキシ ルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−６個の置換基で置換されていて も良いナフチル(C1-C4アルキル)、(7)メトキシル、(8)トリフルオロメトキシル 、(9)トリフルオロメチル、(10)トリフルオロエチル、(11)テトラフルオロエチ ル、(12)テトラフルオロエトキシル、 (13)テトラフルオロプロピルおよび(14)テトラフルオロプロポキシルからなる群 から選択される］、 またはその光学異性体または薬学的に許容されるその塩。 ２． Arが4-フルオロフェニル、2-4-ジフルオロフェニル、2,4,6-トリフルオ ロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4,6-トリクロロフェ ニル、4-トリフルオロメチルフェニルおよび4-トリフルオロメトキシフェニルか らなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 ３． Arがフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびトリフルロメトキシから なる群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基を有するフェニル基であ る、請求項１に記載の化合物。 ４． Arが2,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-トリフルロメ チルフェニルおよび4-トリフルオロメトキシフェニルからなる群から選択される 、請求項１に記載の化合物。 ５． Arが2,4-ジフロウロフェニル(2,4-diflourophenyl)である、請求項１に 記載の化合物。 ６． R1がアルキルである、請求項１に記載の化合物。 ７． R1がメチルである、請求項１に記載の化合物。 ８． R2が水素である、請求項１に記載の化合物。 ９． R1およびR2が同じであり、化合物が2R異性体コンフィギュレーションを 有する、請求項１に記載の化合物。 １０． R1およびR2が異なり、化合物が2R,3R異性体コンフィギュレーション を有する、請求項１に記載の化合物。 １１． Xが直接的結合(direct bond)であり、R7が下記式 の基である、請求項１に記載の化合物。 １２． Arが2,4-ジフルオロフェニルであり、R1がメチルであり、R2〜R6がそ れぞれ水素である、請求項１１に記載の化合物。 １３． R1が水素であり、R2がメチルである、請求項１に記載の化合物。 １４． R3〜R6がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。 １５． R3およびR5がそれぞれメチルであり、R4およびR6がそれぞれ水素であ る、請求項１に記載の化合物。 １６． Xが直接的結合である、請求項１に記載の化合物。 １７． R7が下記式 の基であり、 ここで、Rが2-プロピル、2-ブチル、3-ペンチル、2-ヒドロキシプロピル、4- トリフルオロメチルベンジル、テトラフルオロプロピル、トリフルオロエチル、 2,4-ジフルオロベンジル、4-メトキシベンジル、4-トリフルオロメトキシベンジ ルおよび2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルからなる群から選択される、請 求項１に記載の化合物。 １８． 化合物が下記： (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-エトキシカルボニルピペラジン -1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルロフェニル)-3-(ピペラジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4- トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-(4-シアノピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジフルロフェニル)-1-(1H -1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルロフェニル)-3-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-1-( 1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2,5-ジメ チルピペラジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2,5-ジメチル-4-エトキシカルボ ニルピペラジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-(4-tert-BOC-ピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジフルロフェニル)-1- (1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-(アニリノカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフ ェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-エチルアミノカルボニルピペラ ジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-(アニリノチオカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオ ロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-エチルアミノチオカルボニルピ ペラジン1l-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-[4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジ フルロフェニル)-1-(1H-1,2,4-ト リアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3 -[4-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-ニトロベンゾイル)ピペラジ ン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-[4-(4-アミノベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオ ロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(p-トルエンスルホニル)ピペラ ジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メタンスルホニル)ピペラジン -1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-ニトロフェニルスルホニル) ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-[4-(4-アミノフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-(2,4- ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(3-アゾ-1H-1,2,4-トリアゾー ル-3-イル)ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オ ール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(2-チアゾリル)ピペラジン-1- イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ ル)ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(1H-5-テトラゾリル)ピペラジ ン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-{4-[2-(4-tert-ブチルベンジル)-2 H-テトラゾール-5-イル]ピペラジン-1-イル}-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル )ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)- 3-{4-[2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2H-テトラゾール-5-イル]ピペラジン -1-イル}ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-{4-[2-(4-tert-ブチルベンジル)-2 H-1,2,4-トリアゾール-3-イル] ピペラジン-1-イル}-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-{4-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-1 H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペラジン-1-y}-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1- イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)- 3-{4-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペ ラジン-1-イル}ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1 -(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン -1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-[4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオロ フェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-エトキシカルボニルアミノ フェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オ ール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-(4-フェノキシカルボニルアミ ノフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2- オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-{4-[4-(セミカルバジド-4-イル)フ ェニル]ピペラジン-1-イル}-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オー ル、および (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)- 3-{4-[4-(2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル} ブタン-2-オール からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 １９． 化合物が下記： (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(3-ペンチル)-2H-1,2,4- トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリ アゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2S,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(3-ペンチル)-2H-1,2,4- トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリ アゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2S,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(3-ペンチル)-2H-1,2,4- トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリ アゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(3-ペンチル)-2H-1,2,4- トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリ アゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-[4-{4-[2-(2-ブチル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フ ェニル}ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリア ゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(2-プロピル)-2H-1,2,4- トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリ アゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(2-ヒドロキシプロピル) -2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1 ,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)- 3-[4-{4-[2-(4-トリフルオロメ チル)ベンジル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1- イル]ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(2,2,3,3,-テトラフルオ ロ)プロピル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イ ル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)- 3-[4-{4-[2-(2,2,2-トリフルオロ)エチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イ ル]フェニル}ピペラジン-1-イル]ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-[4-{4-[2-(2,4-ジフルオロベンジル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3- オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H -1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(4-トリフルオロメトキ シベンジル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イ ル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(4-メトキシベンジル)-2 H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2 ,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-3-[4-{4-[2-(2,4-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-2H-1,2,4-ト リアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-2-(2,4-ジフルオロフ ェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-((4-(2,2,3,3-テトラフ ルオロプロポキシ)ベンジル))-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル }ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、お よび (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{3-フルオロ-4-[2-(4-トリフル オロメチル)ベンジル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラ ジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 ２０． 化合物が下記： (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)- 3-[4-{4-[2-(4-トリフルオロメチル)ベンジル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4 -イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-(4-トリフルオロメトキ シ)ベンジル-2H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール- 1-イル)ブタン-2-オール、 (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{4-[2-((4-(2,2,3,3-テトラフ ルオロプロポキシ)ベンジル))-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル }ピペラジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール、お よび (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[4-{3-フルオロ-4-[2-(4-トリフル オロメチル)ベンジル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-4-イル]フェニル}ピペラ ジン-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。 ２１． 一般式IIIの化合物、 ［式中、 R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるか又は非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ およびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換 されているC1-C4アルキル基である、或いは、R3およびR4は一緒に=Zを形成し、 ここでZは酸素または硫黄である； R5およびR6は、それぞれ独立して、水素であるか又は非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル基である、或いは、R5 およびR6は一緒に=Zを形成し、ここでZは酸素または硫黄である； Xは、直接的結合、CO、CS、SO2および-N=N-からなる群から選択される； R7は、下記からなる群から選択される ｉ)非置換であるか、或いは(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1 -C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個 の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(2)C1-C4アルコキシ、(3)ハロゲン、 (4)ホルミル、(5)カルボキシル、(6)C1-C4アシルオキシ、(7)C1-C4アルコキシカ ルボニルアミノ、(8)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(9) セミカルバジド、(10)ホルムアミド、(11)チオホルムアミド、(12)ヒドロキシ、 (13)ニトロ、(14)アミノ、(1 5)フリル、(16)トリアゾリル、(17)チエニル、(18)オキサゾリル、(19)イミダゾ リルおよび(20)トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１ −３個の置換基で置換されているフェニル、 ii)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される１−４個のヘテ ロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環 、該複素環は非置換であるか又は(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1- C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の 置換基で置換されているC1-C4アルキル、(2)非置換もしくはC1-C4アルキル、CF3 、ハロゲンおよびOCF3からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されて いるベンジル、(3)ハロゲン、(4)ヒドロキシ、(5)ニトロ、(6)アミノ、(7)C1-C4 アシルアミノ、(8)ホルミル、(9)ホルムアミド、(10)チオホルムアミド、(11)C1 -C4アルコキシカルボニルアミノ、(12)フェニル-もしくはナフチル-オキシカル ボニルアミノおよび(13)セミカルバジドからなる群からそれぞれ独立に選択され る１−３個の置換基で環置換されている、 iii)NHR8、ここでR8は、(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置 換基で置換さ れているC1-C4アルキル、(2)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハロゲン、 ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択 される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)C1-C4アルコキシ 、(c)ハロゲン、(d)ホルミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4アシルオキシ、(g)C1 -C4アルコキシカルボニルアミノ、(h)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボ ニルアミノ、(i)セミカルバジド、(j)ホルムアミド、(k)チオホルムアミド、(1) ヒドロキシ、(m)ニトロ、(n)アミノ、(o)フリル、(p)トリアゾリル、(q)チエニ ル、(r)オキサゾリル、(s)イミダゾリルおよび(t)トリアゾロン-イルからなる群 からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル、お よび(3)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ 原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環、 該複素環は非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびカルボキシ ルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されている 、からなる群から選択される、 iv)OR9、ここでR9は、(1)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4ア ルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換 基で置換さ れているC1-C4アルキル、(2)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハロゲン、 ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択 される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)C1-C4アルコキシ 、(c)ハロゲン、(d)ホルミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4アシルオキシ、(g)C1 -C4アルコキシカルボニルアミノ、(h)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボ ニルアミノ、(i)セミカルバジド、(j)ホルムアミド、(k)チオホルムアミド、(l) ヒドロキシ、(m)ニトロ、(n)アミノ、(o)フリル、(p)トリアゾリル、(q)チエニ ル、(r)オキサゾリル、(s)イミダゾリルおよび(t)トリアゾロン-イルからなる群 からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル、お よび(3)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ 原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環、 該複素環は非置換であるか又は(a)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4 アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置 換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)非置換または(A)非置換もしくはハロ ゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立 に選択される１−３個の置換基で置換さ れているC1-C4アルキル、(B)C1-C4アルコキシ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E) カルボキシル、(F)C1-C4アシルオキシ、(G)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、 (H)フェニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(I)セミカルバジド、 (J)ホルムアミド、(K)チオホルムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N)アミ ノ、(O)フリル、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル、(R)オキサゾリル、(S)イミダ ゾリルおよび(T)トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１ −３個の置換基で置換されているフェニル、(c)非置換であるか又は(A)非置換も しくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそ れぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(B) C1-C4アルコキシ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキシル、(F)C1-C4アシ ルオキシ、(G)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(H)フェニル-もしくはナフチ ル-オキシカルボニルアミノ、(I)セミカルバジド、(J)ホルムアミド、(K)チオホ ルムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N)アミノ、(O)フリル、(P)トリアゾ リル、(Q)チエニル、(R)オキサゾリル、(S)イミダゾリルおよび(T)トリアゾロン -イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されて いるナフチル、(d)N、OおよびSからなる 群からそれぞれ独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６ 員の単環式または８員乃至１０員の二環式複素環、(e)(C1-C4アルキル)フェニル 、(f)(C1-C4アルキル)ナフチル、(g)ヒドロキシ、(h)ハロゲン、(i)アミノおよ び(j)カルボキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基 で置換されている、および v)下記式を有する基 ここで、Rは、(1)水素、(2)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アル コキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−５個の置換基 で置換されているC1-C10アルキル、(3)非置換であるか又は(a)非置換もしくはハ ロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独 立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)C1-C4ア ルコキシ、(c)ハロゲン、(d)ホルミル、(e)カルボキシル、(f)C1-C4アシルオキ シ、(g)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(h)フェニル-もしくはナフチル-オ キシ カルボニルアミノ、(i)セミカルバジド、(j)ホルムアミド、(k)チオホルムアミ ド、(l)ヒドロキシ、(m)ニトロ、(n)アミノ、(o)フリル、(p)トリアゾリル、(q) チエニル、(r)オキサゾリル、(s)イミダゾリル、(t)トリアゾロン-イル、(u)CF3 および(v)OCF3からなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置 換されているフェニル、(4)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択され る１−３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８員乃至１０ 員の二環式複素環、該複素環は非置換であるか又は(a)非置換もしくはハロゲン 、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4アルキル、(b)非置換であるか 又は(A)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノか らなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C4 アルキル、(B)C1-C4アルコキシ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキシル 、(F)C1-C4アシルオキシ、(G)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(H)フェニル- もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(I)セミカルバジド、(J)ホルムア ミド、(K)チオホルムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N)アミノ、(O)フリ ル、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル、(R)オキサ ゾリル、(S)イミダゾリルおよび(T)トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ 独立に選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル、(c)非置換であ るか又は(A)非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミ ノからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されている C1-C4アルキル、(B)C1-C4アルコキシ、(C)ハロゲン、(D)ホルミル、(E)カルボキ シル、(F)C1-C4アシルオキシ、(G)C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、(H)フェ ニル-もしくはナフチル-オキシカルボニルアミノ、(I)セミカルバジド、(J)ホル ムアミド、(K)チオホルムアミド、(L)ヒドロキシ、(M)ニトロ、(N)アミノ、(O) フリル、(P)トリアゾリル、(Q)チエニル、(R)オキサゾリル、(S)イミダゾリルお よび(T)トリアゾロン-イルからなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の 置換基で置換されているナフチル、(d)N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立 に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の単環式または８ 員乃至１０員の二環式複素環、(e)(C1-C4アルキル)フェニル、(f)(C1-C4アルキ ル)ナフチル、(g)ヒドロキシ、(h)ハロゲン、(i)アミノおよび(j)カルボキシル からなる群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されている、 (5)非置換であるか又は(a)非置換もしく はハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる群からそれぞ れ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C5アルキル、(b)ハロ ゲン、(c)ハロ(C1-C4アルキル)、(d)C1-C4アルコキシ、(e)ヒドロキシ、(f)アミ ノ、(g)カルボキシル、(h)トリフルオロメトキシル、(i)トリフルオロメチル、( j)テトラフルオロエチル、(k)テトラフルオロエトキシル、(l)テトラフルオロプ ロピルおよび(m)テトラフルオロプロポキシルからなる群からそれぞれ独立に選 択される１−３個の置換基で置換されているフェニル(C1-C4アルキル)、(6)(a) 非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシおよびアミノからなる 群からそれぞれ独立に選択される１−３個の置換基で置換されているC1-C5アル キル、(b)ハロゲン、(c)(C1-C4アルキル)ハロ、(d)C1-C4アルコキシ、(e)ヒドロ キシ、(f)アミノ、(g)カルボキシル、(h)トリフルオロメトキシル、(i)トリフル オロメチル、(j)テトラフルオロエチル、(k)テトラフルオロエトキシル、(l)テ トラフルオロプロピルおよび(m)テトラフルオロプロポキシルからなる群からそ れぞれ独立に選択される１−６個の置換基で置換されていても良いナフチル(C1- C4アルキル)、(7)メトキシ、(8)トリフルオロメトキシル、(9)トリフルオロメチ ル、(10)トリフルオロエチル、(11)テ トラフルオロエチル、(12)テトラフルオロエトキシル、(13)テトラフルオロプロ ピルおよび(14)テトラフルオロプロポキシルからなる群から選択される］。 ２２． 化合物が下記： 2-(4-tert-ブチルベンジル)-5-(ピペラジン-1-イル)-2H-テトラゾール、 5-(ピペラジン-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-テトラゾ ール 2-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(ピペラジン-1-イル)-2H-1,2,4-トリアゾー ル、 1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾー ル、 3-(ピペラジン-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-1,2,4-ト リアゾール、 2-(3-ペンチル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H-1,2,4-トリアゾー ル-3-オン、 2-(2-ブチル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H-1,2,4-トリアゾール -3-オン、 4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]−2-(2-プロピル)-2H-1,2,4-トリアゾ ール-3-オン、 2-(2-ヒドロキシプロピル)-4-[4-(ピペラジン-1-イ ル)フェニル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、 4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]−2-[2-(4-トリフルオロメチル)ベンジ ル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、 4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]−2-[2-(2,2,3,3-テトラフルオロ)プロ ピル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、 4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]−2-[2-(3,3,3-トリフルオロエチル)]- 2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、 2-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H-1,2, 4-トリアゾール-3-オン、 4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]−2-(4-トリフルオロメトキシベンジル )-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、 2-(4-メトキシベンジル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2H-1,2,4-ト リアゾール-3-オン、 2-(2,4-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェ ニル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、 4-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]−2-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロ ポキシ)ベンジル]-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、および 4-[3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(4-トリフルオロメチル ベンジル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3-オン からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。 ２３． 薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体 または希釈剤と組合せて含む、真菌感染の処置に好適な薬学的組成物。 ２４． 薬学的組成物が経口製剤であり、化合物が1〜25%(w/w)の量で存在す る、請求項２３に記載の薬学的組成物。 ２５． 薬学的組成物が注射製剤であり、化合物が0.1〜5%(w/w)の量で存在す る、請求項２３に記載の薬学的組成物。 ２６． 薬学的組成物が局所または直腸製剤であり、化合物が1〜10%(w/w)の 量で存在する、請求項２３に記載の薬学的組成物。 ２７． 請求項１に記載の化合物の真菌感染を処置または予防する量を患者に 投与することを包含する、そのような処置または予防を必要としている患者にお いて真菌感染を処置または予防する方法。 ２８． 化合物が0.01〜20mg/kg患者の日用量で投与される、請求項２７に記 載の方法。 ２９． 日用量が複数の個々の用量に分割される、請求項２８に記載の方法。 ３０． 真菌感染が局所感染である、請求項２７に記載の方法。 ３１． 真菌感染が全身感染である、請求項２７に記載の方法。 ３２． 真菌感染が粘膜感染である、請求項２７に記載の方法。 ３３． 真菌感染が肺侵襲性の感染である、請求項２７に記載の方法。
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