ES2202453T3 - Agentes antifungicos de triazol. - Google Patents

Agentes antifungicos de triazol.

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ES2202453T3
ES2202453T3 ES96921941T ES96921941T ES2202453T3 ES 2202453 T3 ES2202453 T3 ES 2202453T3 ES 96921941 T ES96921941 T ES 96921941T ES 96921941 T ES96921941 T ES 96921941T ES 2202453 T3 ES2202453 T3 ES 2202453T3
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triazol
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compound
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het
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Andrew Simon Bell
Michael Jonathan Fray
Alan Patrick Marchington
Kenneth Richardson
Peter Thomas Stephenson
Peter John Whittle
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Pfizer Research and Development Co NV SA
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Abstract

SE DESCRIBE UN AGENTE ANTIFUNGICO DE FORMULA (I) O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, EN EL QUE AR ES UN GRUPO FENILO SUSTITUIDO CON DE 1 A 3 SUSTITUYENTES, CADA UNO SELECCIONADO INDEPENDIENTEMENTE DE HALO Y CF SUB,3}; Y X ES UN GRUPO DE FORMULA (A), (B), (C), O (D), EN EL QUE Z ES H O F, Y EN EL QUE HET ES UN GRUPO HETEROCICLICO AROMATICO DE CINCO MIEMBROS CONTENIENDO NITROGENO QUE CONTIENE OPCIONALMENTE UN ATOMO DE OXIGENO O AZUFRE Y QUE ESTA UNIDO AL GRUPO FENILO, PIRIDILO O PIRIMIDINILO POR UN ATOMO DE CARBONO O NITROGENO Y QUE ESTA SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR DE 1 A 3 SUSTITUYENTES SELECCIONADOS CADA UNO DE HALO; ALQUILO C SUB,1} - C SUB,4}; (ALCOXI C SUB,1} - C SUB,4})METILO; 2 - (ALCOXI C SUB,1} C SUB,4})ETOXIMETILO; 2 - HIDROXIETOXIMETILO; CIANOMETILO, NR SUP,1}R SUP,2} O CH SUB,2}CONR SUP,1}R SUP,2}, DONDE R SUP,1} Y R SUP,2} SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE H O ALQUILO C SUB,1} C SUB,4}; FENILTIO O FENIL (ALQUILO C SUB,1} - C SUB,2}), ESTANDO EN AMBOS DICHO GRUPO FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON HALO, TRIFLUOROMETILO O ALQUILO C SUB,1} - C SUB,4}; NHCO(ALQUILO C SUB,1} - C SUB,4}); -NHSO SUB,2}(ALQUILO C SUB,1} - C SUB,4}); -NHCONR SUP,1}R SUP,2}, DONDE R SUP,1} Y R SUP,2} SON COMO SE HA DEFINIDO ANTERIORMENTE; MERCAPTO; S(O) SUB,N}(ALQUILO C SUB,1} - C SUB,4}), DONDE N ES 0, 1 O 2.

Description

Agentes antifúngicos de triazol.
Esta invención se refiere a derivados de triazol que tienen actividad antifúngica y son útiles en el tratamiento de las infecciones fúngicas en animales, incluidos los seres humanos.
Así, esta invención proporciona compuestos de fórmula:
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que
Ar es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halo y CF_{3};
y X es un grupo de fórmulas:
2
en las que
Z es H o F y
en la que Het es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, que contienen nitrógeno y opcionalmente contiene un átomo de oxígeno o azufre y está enlazado al grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo por un átomo de carbono o nitrógeno y opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})metilo, 2-(alcoxi C_{1-4})etoximetilo, 2-hidroxietoximetilo, cianometilo, -NR^{1}R^{2} o -CH_{2}CONR^{1}R_{2}, donde R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos independientemente H o alquilo C_{1-4}; feniltio o fenil-alquilo C_{1-2} en ambos de los cuales el grupo fenilo citado está opcionalmente sustituido con halo, trifluorometilo o alquilo C_{1-4}; -NHCO-alquilo C_{1-4}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NHCONR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son los definidos antes, mercapto y
-S(O)_{n}-alquilo C_{1-4} donde n es 0, 1 ó 2.
"Halo" significa F, Cl, Br o I. Grupos alquilo preferidos son metilo, etilo e isopropilo y grupos alcoxi preferidos son metoxi y etoxi.
Z es preferiblemente H.
Preferiblemente, "Het" es un grupo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo o tetrazolilo, opcionalmente sustituido como se ha indicado antes, en particular un grupo pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, pirrol-1-ilo, tiazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos antes y en particular con 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre cloro, bromo, fluoro, yodo, alquilo C_{1-3}, amino, etoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-hidroxietoximetilo, metiltio, metanosulfonilo, mercapto, feniltio, metanosulfonamido, 3-metilureído, cianometilo, cabamoilmetilo, acetamido y bencilo.
Los compuestos más preferidos no están sustituidos o contienen un sustituyente como los definidos antes.
Ejemplos específicos de "Het" son pirazol-1-ilo, 3-aminopirazol-1-ilo, 1-etoximetilpirazol-4-ilo, 1-etoximetilpirazol-5-ilo, 4-bromopirazol-3-ilo, 3-metanosulfonamidopirazol-1-ilo, 3-(3-metilureido)pirazol-1-ilo, 3-acetamidopirazol-1-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 1-isopropilpirazol-5-ilo, 1-etoximetilpirazol-5-ilo, 1-carbamoilmetilpirazol-3-ilo, 1-cianometilpirazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, imidazol-1-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 1-etoximetil-2-feniltioimidazol-5-ilo, 1-etoximetilimidazol-2-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 1-etoximetilimidazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1-etilimidazol-5-ilo, 1-metil-2-feniltioimidazol-5-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-etoximetil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1-etoximetil-3-metiltio-1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(2-metoxietoximetil)-1,2,3-triazol-5-ilo, 1-bencil-1,2,3-triazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietoximetil)-1,2,3-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 3-metiltio-1,2,4-triazol-1-ilo, 1-etoximetil-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 3-mercapto-4-metil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1-etoximetil-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-etoximetil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 4-cloro-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-bromo-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-yodo-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-fluoro-1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metanosulfonil-1,2,4-triazol-3-ilo, 3-metanosulfonil-1,2,4-triazol-1-ilo, 1-etoximetil-3-metanosulfonil-1,2, 4-triazol-5-ilo, 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metiltio-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metanosulfonil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, 1-benciltetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, tiazol-5-ilo y 2,5-dimetilpirrol-1-ilo.
X es preferiblemente un grupo de fórmula:
3
en la que Z es H o F
y, más preferiblemente,
4
en la que "Het" es el definido anteriormente.
X es lo más preferiblemente un grupo de fórmula:
4
en la que "Het" está seleccionado entre (a) un grupo 1,2,3-triazol-1-ilo no sustituido, (b) un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo o 1,2,4-triazol-4-ilo no sustituido, (c) un grupo 1,2,3-triazolilo o 1,2, 4-triazolilo enlazado al grupo fenilo adyacente por un átomo de carbono y opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo C_{1-4} (preferiblemente metilo) o (alcoxi C_{1-4})-metilo (preferiblemente etoximetilo), (d) imidazol-1-ilo no sustituido, (e) un grupo pirazol-3-ilo no sustituido, un grupo pirazol-4-ilo no sustituido o un grupo 1-metilpirazol-5-ilo y (f) un grupo imidazol-4-ilo o 1-metilimidazol-5-ilo.
Ar es preferiblemente un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halo y CF_{3}. Más preferiblemente, Ar es un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre F, Cl y Br. En el caso más preferido, Ar es 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-fluoro-fenilo.
Cuando los compuestos (I) pueden existir en formas tautómeras, debe entenderse que la invención incluye todos los tautómeros.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos formadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrógenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Algunos de los compuestos también pueden formar sales básicas tales como sales de sodio, potasio y tetraalquilamonio. Se encuentra una relación de sales farmacéuticas adecuadas en la obra de Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).
Los compuestos de fórmula (I) contienen por lo menos dos centros quirales (*) y, por lo tanto, existen por lo menos como dos pares diastereoisómeros de enantiómeros, es decir:
5
La invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas. La separación de los diastereoisómeros puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla de diastereo-isómeros de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales o derivados adecuados. También puede prepararse un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir del correspondiente compuesto intermedio ópticamente puro o por resolución, ya sea por HPLC del racemato empleando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por reacción del racemato con un ácido ópticamente activo adecuado, por ejemplo ácido 1R-(-) o 1S-(+)-10-camforsulfónico, ácido 3-bromocamfor-10-sulfónico o ácido (-)-3-bromocamfor-8-sulfónico.
En general, se prefieren las formas (2R,3S) de los compuestos (I).
Compuestos individuales preferidos son los siguientes:
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[imidazol-1-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-1-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,4-triazol-1-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,4-triazol-3-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,4-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol y
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-metilpirazol-5-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados como sigue:
Vía A
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reducción de un derivado de 3-buten-2-ol de fórmula (II):
6
en la que Ar y X son los definidos para la fórmula (I).
En un procedimiento típico, la reducción del compuesto (II) se realiza por hidrogenación catalítica, empleando por ejemplo un catalizador heterogéneo tal como paladio, paladio o rodio sobre carbón o níquel Raney, o un catalizador homogéneo, por ejemplo tris(trifenilfosfina)clororrodio, en ambos casos en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo etanol o acetato de etilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y a una presión de 1 a 5 atmósferas (100-500 kPa) pero generalmente transcurre satisfactoriamente alrededor de la temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 2 atmósferas. Esta técnica de reducción suele dar lugar a productos finales (I) fundamentalmente en la forma (2R,3S) o (2R,3S/2S,3R).
La reducción también puede efectuarse empleando diimida que se puede generar in situ por descomposición de la sal potásica del ácido azodicarboxílico (J. Org. Chem., 1965, 30, 1965) o una acil- o sulfonil-hidrazida (por ejemplo, p-toluenosulfonilhidrazida) ya sea por la acción de una base, por ejemplo etóxido sódico, o por descomposición térmica en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol, butanol o un hidrocarburo tal como tolueno o xileno (J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 3729; Tetrahedron, 1976, 32, 2157). Empleando este procedimiento, con frecuencia se producen unas cantidades de ambos pares de diastereoisómeros, es decir, (2R,3S) y (2R,3R) o (2R,3S/2S,3R) y (2R,3R/2S,3S), suficientes para que sean separados por cromatografía.
La hidrogenación catalítica a temperaturas más altas (p. ej. 50º a 100ºC) y durante un periodo de tiempo prolongado (p. ej. 15 a 20 horas), al mismo tiempo que reduce el grupo metileno, elimina simultáneamente cualesquiera grupos protectores tales como los sustituyentes (alcoxi C_{1-4})metilo, 2-(alcoxi C_{1-4})etoximetilo, 2-hidroxietoximetilo o bencilo, que están enlazados a un átomo de nitrógeno del grupo "Het" (véanse, v.gr. los Ejemplos 59, 64 y 66).
Muchos de los compuestos intermedios de fórmula (II) son compuestos conocidos por lo menos en términos generales, véanse, v. gr., los documentos WO 89/05581 o U.S.P. 4.952.232 y otros se pueden preparar por analogía con los procedimientos descritos en estas referencias o con las técnicas ilustradas aquí en la sección titulada "Preparaciones".
Un procedimiento químico para ciertos yodofenil-intermediarios clave se puede ilustrar, por ejemplo, como sigue:
7
Después, estos yodofenil-intermediarios se pueden transformar en los compuestos intermedios (II) por diversos procedimientos.
Para los compuestos (II) en los que "Het" está enlazado al grupo fenilo adyacente por un átomo de nitrógeno, puede utilizarse la siguiente vía:
8
Para los compuestos (II) en los que "Het" está enlazado al grupo fenilo adyacente por un átomo de carbono, puede utilizarse la siguiente vía. Cuando "Het" no está sustituido, se prefiere proteger "Het" con un grupo protector Q, preferiblemente un grupo protector (alcoxi C_{1-4})metilo, [2-(alcoxi C_{1- 4})etoxi]metilo, bencilo o tritilo, preferiblemente un grupo etoximetilo, 2-metoxietoximetilo, bencilo o tritilo, grupo que se puede ser posteriormente eliminr por técnicas convencionales, por ejemplo, por hidrólisis ácida (alcoximetilo, alcoxietoximetilo o tritilo solamente) o por hidrogenación catalítica, si es necesario. [De hecho, los productos finales (I) en los que "Het" está sustituido con (alcoxi C_{1-4})metilo, [2-(alcoxi C_{1-4})etoxi]metilo o bencilo también son activos como agentes antifúngicos por sus propios méritos]. No es necesario un grupo protector, por ejemplo, cuando se requiere un N-alquilheterociclo como se indica en la Preparación 53 en la que se prepara un producto final que contiene un sustituyente N-metilo. Esta vía se ilustra convenientemente por el uso de 1,2,3-triazol, como sigue:
9
como se ha indicado antes, Q es preferiblemente etoximetilo, 2- metoxietoximetilo, bencilo o tritilo, siendo eliminables los dos primeros de estos grupos por hidrólisis ácida, por ejemplo empleando una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico (véanse, v. gr., los Ejemplos 38 y 42 que ilustran esta técnica), siendo el grupo bencilo eliminable por hidrogenación catalítica (véase, v. gr., el Ejemplo 63) y el grupo tritilo por hidrólisis con ácido trifluoroacético. Cuando se desean los productos finales (I) en los que "Het" no está sustituido, es posible separar el grupo protector Q en la última etapa de todo el esquema de reacción, como se describe en los Ejemplos 38, 42 y 63, aunque Q se puede eliminar simultáneamente con la reducción del grupo metileno, si se desea, como se describe, por ejemplo, en los Ejemplos 59, 64 y 66.
Además, la Preparación 11 ilustra una vía a los compuestos intermedios (II) en el que "Het" es un grupo 1,2,3-triazol-4-ilo.
Las vías a los compuestos intermedios (II) en los que X contiene un radical piridilo se ilustran en las Preparaciones 22 y 24. La Preparación 25 ilustra una vía a los compuestos intermedios (II) en los que "Het" es un grupo 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo.
La Preparación 21 ilustra una alternativa a la preparación de compuestos intermedios (IIA) en los que "Het" está N-enlazado al grupo fenilo adyacente. Esta preparación se puede ilustrar en términos generales como sigue:
10
Vía B
Un sustituyente feniltio, bencilo, (alcoxiC_{1-4})metilo, 2-(alcoxi C_{1-4})etoximetilo o 2-hidroxietoximetilo en "Het" se puede eliminar, si se desea, por hidrogenación catalítica de forma similar al procedimiento de la Vía A, por ejemplo sobre paladio o níquel Raney, a 200-666 kPa aproximadamente, entre la temperatura ambiente y 100ºC en un disolvente como metanol o etanol.
Vía C
Los compuestos de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo 1,2,4-triazol-4-ilo se pueden preparar a partir de los correspondientes formamidocompuestos (es decir, los correspondientes compuestos con un grupo formamido unido al grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo de X) por reacción con formilhidrazina, por ejemplo, por reacción a temperatura elevada (típicamente entre 150º y 250ºC durante hora y media aproximadamente), en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente orgánico tal como DMF (dimetilformamida) o N,N-dimetilacetamida, a la temperatura de reflujo del disolvente. Los formamidocompuestos de partida se obtienen típicamente por la vía ilustrada en la Preparación 19.
Vía D
Los compuestos de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo 5-(alquil C_{1-4})-1,3,4-oxadiazol-2-ilo se pueden preparar por reacción de los correspondientes compuestos hidrazincarbonílicos (-CONHNH_{2}) con un imidato de fórmula
(alquil C_{1-4}) --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}}
--- OC_{2}H_{5},
o con una de sus sales, preferiblemente el hidrocloruro (véase, v.gr. el Ejemplo 37). La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico tal como etanol o dioxano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. La reacción se efectúa preferiblemente a reflujo. La Preparación 23 ilustra una preparación típica de un hidrazinocarbonilcompuesto (benzoilhidrazida) de partida.
Vía E
Ciertos grupos N-protectores, (por ejemplo (alcoxi C_{1-4})metilo, (preferiblemente etoximetilo), 2-(alcoxi C_{1-4})eto-ximetilo (p. ej. 2-metoxietoximetilo) y 2-hidroxietoximetilo, cuando están enlazados a un átomo de nitrógeno de "Het", también se pueden ser eliminar por hidrólisis ácida, por ejemplo por hidrólisis empleando ácido clorhídrico diluido, a reflujo, en un disolvente como etanol (véanse, v.gr. los Ejemplos 38 y 42). Los compuestos N-protegidos se pueden preparar como se describe en la Vía A.
Análogamente, un grupo protector tritilo se puede eliminr por hidrólisis ácida, preferiblemente empleando ácido trifluoroacético (véase, v.gr. el Ejemplo 78).
Vía F
Los compuestos (I) en los que "Het" está sustituido con un grupo (alquil C_{1-4})tio se pueden preparar por alquilación de los correspondientes compuestos sustituidos con mercapto, típicamente por reacción en primer lugar con una base fuerte y después con un compuesto de fórmula (alquil C_{1-4})-Q^{1} en la Q^{1} es un grupo saliente adecuado. Las bases preferidas son hidruro sódico y n-butillitio. El grupo saliente preferido es yodo. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico tal como DMF y alrededor de la temperatura ambiente. Aunque los tioles de partida se pueden preparar generalmente de acuerdo con la Vía A, la Preparación 31 ilustra una vía específica para los compuestos en los que "Het" es 5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ilo.
Vía G
Los compuestos (I) en los que "Het" está sustituido con (alquil C_{1-4})sulfinilo o (alquil C_{1-4})sulfonilo se pueden preparar por oxidación de los correspondientes compuestos (alquil C_{1-4})tio de la Vía F empleando, respectivamente, alrededor de un equivalente molar o un exceso de un agente oxidante adecuado, por ejemplo, ácido m-cloroperoxibenzoico. Típicamente, el compuesto de partida en un disolvente orgánico tal como diclorometano se enfría a -70ºC aproximadamente y se trata con la cantidad apropiada de ácido m-cloroperoxibenzoico, por ejemplo en diclorometano. Después la solución se deja calentar a la temperatura ambiente y se agita hasta que la reacción es completa (por ejemplo, durante 24 horas).
Vía H
Los compuestos (I) en los que "Het" es un grupo oxadiazolilo de fórmula:
11
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos independientemente H o alquilo C_{1-4}, pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos sustituidos con (alcoxi C_{1-4})carbonilo (preferiblemente metoxicarbonilo) con una hidroxiguanidina de fórmula:
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Se prefiere generar la hidroxiguanidina in situ a partir de la correspondiente sal ácida (por ejemplo el hemisulfato) y una base (por ejemplo etóxido o hidruro sódico). La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico anhidro tal como etanol anhidro y preferiblemente en presencia de un agente deshidratante tal como tamices moleculares 3\ring{A} o 4\ring{A}. Pueden utilizarse temperaturas de reacción comprendidas entre la temperatura ambiente y la del reflujo. Se prefiere la temperatura de reflujo. La Preparación 23 ilustra la preparación típica de un compuesto alcoxicarbonílico de partida.
\newpage
Vía I
Los compuestos de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo oxadiazolilo de fórmula:
13
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos independientemente H o alquilo C_{1-4}, pueden prepararse por reacción de un éster "activo" de los correspondientes compuestos sustituidos con carboxi con una tiosemicarbazida de fórmula:
S = 
\delm{C}{\delm{\para}{NHNH _{2} }}
--- NR^{1}R^{2}
en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano o dimetilformamida. El éster "activo" (o "reactivo") se forma típicamente in situ por reacción del correspondiente ácido con un agente activante tal como 1-hidroxibenzotriazol en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La Preparación 32 ilustra la preparación típica de un compuesto de partida sustituido con carboxi.
Vía J
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse por reacción de una cetona de fórmula:
14
con un nucleófilo de fórmula:
... (IV)X^{\ominus} --- CH --- CH_{3}
o un compuesto de fórmula:
... (IVA)X --- 
\uelm{CH}{\uelm{\para}{M}}
--- CH_{3}
en las que X y Ar son como se ha definido para la fórmula (I) y M es Li, Zn-Hal o Mg-Hal. Hal = Cl, Br o I.
El nucleófilo se prepara típicamente por reacción del correspondiente compuesto etílico, X-CH_{2}-CH_{3}, con una base fuerte tal como N-butillitio, diisopropilamiduro de litio o hexametildisilaziduro de litio, en cuyo caso el contraión de (IV) es Li^{+}.
Alternativamente el compuesto (IVA) puede ser preparado por intercambio halógeno-metal, por tratamiento de un compuesto haloetílico
X --- 
\delm{CH}{\delm{\para}{Hal}}
--- CH_{3} 
\newpage
con un alquillitio, por ejemplo butillitio o con un metal, por ejemplo cinc, en presencia de yodo y, opcionalmente, plomo o magnesio, en cuyo caso M es Li, Zn-Hal o Mg-Hal. [Hal = Cl, Br o I, preferiblemente Br].
Vía K
Los compuestos de fórmula (I) en la que "Het" está sustituido con un grupo de fórmula -NHCO-alquilo C_{1-4} se pueden preparar por acilación del correspondiente compuesto de partida sustituido con el grupo -NH_{2}, empleando un cloruro o anhídrido de ácido de fórmula (alquil C_{1-4})-COCl o ([alquil C_{1-4}]CO)_{2}O. Análogamente, por reacción de estos compuestos de partida con un cloruro de (alcano C_{1-4})sulfonilo se obtienen compuestos en los que "Het" está sustituido con un grupo de fórmula -NHSO_{2}alquilo C_{1-4}. Además, por reacción de estos compuestos de partida con un isocianato de alquilo C_{1-4} se obtienen los compuestos (I) en los que "Het" está sustituido con -NHCONH-alquilo C_{1-4}.
También es posible llevar a cabo estas reacciones en una fase temprana del procedimiento de síntesis sobre compuestos intermedios apropiados, como se ilustra en las Preparaciones 8 a 10.
Vía L
Cuando "Het" es 1,2,3-triazol-4-ilo o 5-(alquil C_{1-4})-1,2,3-triazol-4-ilo, entonces los productos finales (I) se pueden preparar como sigue:
15
La reacción se lleva a cabo típicamente en éter como disolvente. Se prefiere utilizar bromuro de azidotris(dietilamino)fosfonio, típicamente con t-butóxido potásico como base.
Las cetonas de partida pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como los ilustrados en las Preparaciones 47 y 48.
Vía M
Los compuestos (I) en los que "Het" está unido al fenilo o al anillo heterocíclico adyacentes por un átomo de carbono y está sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})metilo, cianometilo o carbamoilmetilo, pueden prepararse por N-alquilación de los correspondientes compuestos no sustituidos, por ejemplo empleando el haluro o tosilato de alquilo C_{1-4}, el haluro de (alcoxi C_{1-4})metilo, el haluro de cianometilo o el haluro de carbamoilmetilo apropiado (por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro), típicamente en presencia de un aceptor de ácido (por ejemplo carbonato potásico) y en un disolvente orgánico adecuado. Cuando es posible la tautomería del anillo, la alquilación puede producirse en uno o más átomos de nitrógeno pero la mezcla resultante de productos finales se puede separar por cromatografía.
\newpage
Vía N
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es de fórmula
16
en la que "Het" es un grupo 1,2,3-triazol-4-ilo y Z es H o F, también pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula:
17
primero con un azido(alquil C_{1-4})silano (preferiblemente azidotrimetilsilano) y después con agua.
Los compuestos de partida (VI) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema (análogo al de la Preparación II).
18
Vía O
Los compuestos de fórmula (I) en la que "Het" está enlazado al grupo fenilo o piridilo adyacente por un átomo de nitrógeno también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
19
en el que "Het" está enlazado por un átomo de nitrógeno al anillo fenílico o piridílico adyacente, Z es el definido para la fórmula (I) e Y es CH o N.
La reacción se lleva a cabo típicamente con aplicación de calor hasta 150ºC (y de forma análoga al procedimiento de la Preparación 1). Los compuestos de partida pueden prepararse como se describe en la Vía A por reducción con diimida. El catalizador de cobre preferido es el bronce de cobre.
Esta vía también puede utilizarse para preparar los compuestos (I) en los que "Het" está enlazado a un grupo 3-piridinilo o 4-pirimidinilo.
Vía P
Los compuestos de fórmula (I) en la que "Het" está enlazado al grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo adyacente por un átomo de carbono también pueden prepararse mediante las reacciones de acoplamiento de Stille, Terashima, Suzuki o Negishi, haciendo reaccionar el correspondiente compuesto en el que el grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo está sustituido con un grupo saliente tal como Cl, Br, I u -OSO_{2}CF_{3} (-OTf) con un compuesto de fórmula Het-M en la que M es -Sn(Me)_{3}, -Sn(n- Bu)_{3}, -BEt_{2}, -B(OH)_{2} o ZnCl, siendo Het el definido para la fórmula (I), en presencia de un catalizador de paladio o de níquel, preferiblemente tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Cuando el grupo saliente es -OTf, se agrega cloruro de litio a la mezcla de reacción. La mejor forma de llevar a cabo la reacción es calentando en un disolvente orgánico adecuado tal como dioxano.
El punto de unión de "Het" se encuentra generalmente en la posición adyacente al átomo de nitrógeno sustituido.
Puede ser necesario proteger un átomo de nitrógeno de "Het" como se describe en la Vía A.
El grupo N-protector se puede después eliminar de forma convencional.
Vía Q
Los compuestos en los que "Het" está sustituido con halógeno se pueden preparar por técnicas de halogenación convencionales, por ejemplo, empleando N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida o "Selectfluor" [bis(tetrafluoroborato) de 1-cloro-metil-4-fluoro-1,4-diazabiciclo[2.2.2.]octano - véase J. Chem. Soc. Commun. 1992, 595].
Vía R
Los compuestos en los que "Het" es 3-mercapto-4-(alquil C_{1-4})-1,2,4-triazol-5-ilo pueden prepararse por ciclación del correspondiente compuesto en el que el anillo de fenilo, piridinilo o pirimidinilo está sustituido con
-CONHNHCSNH-alquilo C_{1-4}, empleando, por ejemplo, metóxido sódico en etanol, típicamente a reflujo.
Vía S
Cuando "Het" está sustituido con un grupo mercapto, después éste se puede eliminar, si se desea, por tratamiento con peróxido de hidrógeno, típicamente en ácido acético a reflujo.
Vía T
Un grupo trimetilsililo en "Het" se puede eliminar por tratamiento con una solución acuosa de hidróxido potásico, por ejemplo en etanol, típicamente a reflujo.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) se aíslan directamente de la mezcla de reacción o se preparan mezclando soluciones que contienen la base libre y el ácido deseado. La sal precipita generalmente de la solución y se recoge por filtración o se recupera por evaporación del disolvente.
De forma similar pueden prepararse convencionalmente sales básicas de compuestos que forman estas sales por reacción de un compuesto (I) adecuado con hidróxido sódico, por ejemplo.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales son agentes antifúngicos, útiles en el tratamiento curativo o profiláctico de infecciones fúngicas en animales, incluidos los seres humanos. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de infecciones fúngicas superficiales en el hombre, causadas, entre otros organismos, por especies de Candida, Trichophyton, Microsporum o Epidermophyton, o en infecciones de las mucosas causadas por Candida albicans (por ejemplo, prurito y candidiasis vaginal). También se pueden usar en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas causadas, por ejemplo, por especies de Candida (v.gr. Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma o Blastomyces.
Se ha hallado que los compuestos de esta invención presentan inesperadamente una buena actividad de amplio espectro, que incluye buena actividad contra los hongos Aspergillus clínicamente importantes.
La evaluación in vitro de la actividad antifúngica de los compuestos se puede realizr por determinación de la concentración mínima inhibitoria (CMI) que es la concentración de los compuestos ensayados, en un medio adecuado, a la cual deja de producirse el crecimiento del microorganismo particular. En la práctica, una serie de placas de agar, o de placas de microensayo con medio líquido, conteniendo cada una el compuesto a ensayar a una concentración determinada, se inocula con un cultivo normalizado de, por ejemplo, Cryptococcus neoformans, y después cada placa se incuba durante 48 horas a 37ºC. A continuación se examinan las placas para determinar la presencia o ausencia de crecimiento del hongo y se registra el valor apropiado de la CMI. Otros microorganismos utilizados en estos ensayos pueden ser Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis y Torulopsis glabrata.
La evaluación in vivo de los compuestos puede realizarse a una serie de niveles de dosificación por inyección intraperitoneal o intravenosa o por administración oral a ratones o ratas que se han inoculado, por ejemplo, con una cepa de Candida albicans, Aspergillus fumigatus o Cryptococcus neoformans. La actividad puede calcularse sobre el número de supervivientes de un grupo de ratones tratados después de la muerte de un grupo de ratones no tratados.
Para los modelos de infección con Candida spp. también se determina el nivel de dosificación al cual el compuesto proporciona una protección del 50% contra el efecto letal de la infección (DP_{50}).
Para los modelos de infección con Aspergillus spp. el número de ratones curados de la infección después de una dosis establecida permite una evaluación adicional de la actividad.
Para los modelos de infección con Cryptococcus spp., se determina el número de unidades formadoras de colonia existentes después de una dosis determinada y se compara con un control para determinar la eficacia del compuesto. También puede realizarse una evaluación preliminar del potencial de toxicidad hepática, basándose en el aumento del peso del hígado con respecto a un control.
Para uso humano, los compuestos antifúngicos de fórmula (I) y sus sales se pueden administrar por sí solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéutico seleccionado teniendo en cuenta la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica habitual. Por ejemplo, se pueden administrar por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Para administración parenteral, lo mejor es utilizarlos en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o glucosa suficientes para que la solución resulte isotónica con la sangre.
La solubilidad de un compuesto de fórmula (I) en un medio acuosa se puede aumentar por formación de un complejo con un derivado hidroxialquílico (véase el documento EP-A-0.149.197) o sulfoalquílico (véase el documento WO 91/11172) de una ciclodextrina para la preparación de una composición farmacéutica apropiada.
\newpage
Preferiblemente, la ciclodextrina utilizada es alfa-, beta- o gamma-ciclodextrina y lo más preferiblemente es beta-ciclodextrina. Preferiblemente, el derivado es un derivado hidroxipropílico o tetrasulfobutílico de una ciclodextrina, en particular de beta-ciclodextrina.
Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, la dosis diaria de los compuestos antifúngicos de fórmula (I) y de sus sales estará comprendida entre 0,01 y 20 mg/kg, preferiblemente entre 0,5 y 5 mg/kg (en una sola dosis o en dosis fraccionadas) cuando se administran por vía oral o parenteral. Así, los comprimidos o cápsulas de los compuestos pueden contener de 5 mg a 0,5 g de compuesto activo para la administración de una sola unidad o de dos o más unidades a la vez, según convenga. En cualquier caso el médico determinará la dosis real que será más adecuada para un paciente individual y que variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son ilustrativas de un caso medio; naturalmente, puede haber casos individuales en los que están recomendadas dosis más altas o más bajas y estas dosis están dentro del alcance de la invención.
Alternativamente, los compuestos antifúngicos de fórmula (I) pueden ser administrados en forma de supositorios o pesarios o se pueden aplicar tópicamente en forma de loción, solución, crema, pomada o polvo espolvoreable. Por ejemplo, se pueden incorporar a una crema constituida por una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida o se pueden incorporar, a una concentración entre 1 y 10%, en una pomada constituida por una base de cera blanca o parafina blanda blanca junto con los estabilizantes y conservantes que se puedan necesitar.
Por lo tanto, la invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones, para uso como medicamento, en particular como agente antifúngico.
La invención también proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones, para la fabricación de un agente antifúngico.
La invención proporciona además un método de tratamiento de un animal (incluido un ser humano) para curar o prevenir una infección fúngica, que consiste en tratar al citado animal con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o con una de sus sales o composiciones apropiadas, farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona cualesquiera nuevos compuestos intermedios descritos aquí, por ejemplo los compuestos de fórmula (V) y los compuestos de fórmula (II) en las que "Het" está unido al grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo adyacente por un átomo de carbono.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I).
Ejemplo 1 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[pirazol-1 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
20
Una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[pirazol-1-il]fenil-1-(1,2, 4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (0,8 g, 2 mmol - Preparación 3) en 100 ml de etanol se hidrogenó a una presión de 200 kPa sobre paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,1 g) durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se agregó una nueva cantidad de catalizador (0,3 g) y la hidrogenación se prosiguió durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de "Arbocel" (marca comercial) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con diclorometano/metanol (98:2). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cristalizó en metanol para dar el compuesto del título como sólido incoloro (280 mg, 34%), p.f. 176-177ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 63,87, H 4,73, N 17,55
C_{21}H_{19}F_{2}N_{5}O requiere: C 63,79, H 4,84, N 17,71.
Ejemplo 2 (2R,3S/2S,3R) y (2R,3R/2S,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1-metilimidazol-2-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
21
Una mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-metilimidazol-2-il]fenil-1 -(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (0,45 g, 1,1 mmol - Preparación 13) y p-toluenosulfonilhidrazida (1,0 g, 5,5 mmol) se suspendió en 20 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y después se lavó dos veces con una solución acuosa de hidróxido sódico (2N, 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol (97:3). Se reunieron las fracciones puras y se evaporaron para dar una espuma incolora. La espuma se trituró con hexano/éter para dar el compuesto del título, par enantiomérico (2R,3R/2S,3S), como sólido incoloro (0,07 g, 15%), p.f. 159-161ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 64,39, H 5,01, N 16,97
C_{22}H_{21}F_{2}N_{5}O requiere: C 64,53, H 5,17, N 17,11.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,60 (d, 3H), 3,42 (c, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,63 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ppm.
Prosiguiendo la elución con acetato de etilo/metanol 95:5, se obtuvo, después de reunir y evaporar las fracciones apropiadas, una espuma incolora. Por trituración con hexano/acetato de etilo se obtuvo el compuesto del título, par enantiomérico (2R,3S/2S,3R), como sólido incoloro (0,1 g, 22%), p.f. 153-155ºC.
\newpage
Análisis en %:
Encontrado: C 64,50, H 5,19, N 16,92
C_{22}H_{21}F_{2}N_{5}O requiere: C 64,53, H 5,17, N 17,11.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,14 (d, 3H), 3,38 (c, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (s, 1H) ppm.
Ejemplos 3 a 30
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 o del Ejemplo 2, como se especifica en la tabla.
22
Se observará que en algunos ejemplos que utilizan el procedimiento del Ejemplo 2, solamente se aisló el par diastereoisomérico predominante.
(Tabla pasa a página siguiente)
23
24
25
26
27
28
29
30
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
Ejemplo 12
\delta = 1,14 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,62 (s, 2H), 3,38 (c, 1H), 3,80 (c, 2H), 3,82 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,46 (c, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,89 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 14
\delta = 1,14 (t, 3H), 1,57 (d, 3H), 3,38 (c, 2H), 3,41 (c, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,26 (ABc, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,24 (s, 5H), 7,26 (d, 2H), 7,3-7,7 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 19 (2R,3S/2S,3R)
\delta = 1,17 (d, 3H), 1,22 (t, 3H), 3,39 (c, 1H), 3,59 (c, 2H), 3,86 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,80 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 19 (2R,3R/2S,3S)
\delta = 1,19 (t, 3H), 1,60 (d, 3H), 3,46 (c, 3H), 4,65 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,44 (td, 1H), 6,62 (td, 1H), 6,94 (c, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 22
\delta = 1,14 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,38 (c, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,63 (s, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 25
\delta = 1,15 (d, 3H), 1,22 (t, 3H), 3,40 (c, 1H), 3,75 (c, 2H), 3,90 (d, 1H), 4,85 (d, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,67 (s, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 28
\delta = 1,13 (d, 3H), 3,34 (c, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,74 (s, 1H) ppm.
Ejemplos 31 a 34
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2.
31
32 
\newpage
Ejemplo 34
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,64 (d, 3H), 3,50 (c, 1H), 3,71 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,92 (c, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,05 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 35 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1-etoxi-metilimidazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
33
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-etoximetil-2-feniltioimidazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-
triazol-1-il)butan-2-ol (0,44 g, 0,8 mmol - véase el ejemplo 14) en 30 ml de metanol se hidrogenó bajo una presión de 30 psi (200 kPa) sobre níquel Raney (0,07 g) durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se separó el catalizador por filtración a través de "Arbocel" (marca comercial) y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió en diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica separada se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (95:5). Se reunieron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,17 mg, 50%) en forma de espuma, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,14 (d, 3H), 1,22 (t, 3H), 3,36 (c, 1H), 3,55 (c, 2H), 3,89 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 36 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-[4-(1,2,4 -triazol-4-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
34
Una mezcla íntima de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-formamidofenil)-1-(1,2,4 -triazol-1-il)butan-2-ol (4,4 g, 12 mmol - véase la preparación 19) y formilhidrazina (7,0 g, 0,13 mmol) se calentó a 240ºC durante hora y media. La mezcla enfriada se repartió en diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano
(100 ml) y los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (98:2 -> 96:4 -> 95:5 -> 90:10). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se trituró con éter para dar el compuesto del título (2,1 g, 44%), como sólido blanco, p.f. 238-240ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,60, H 4,52, N 20,91
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O requiere C 60,59, H 4,58, N 21,21.
El compuesto del título se resolvió por HPLC quiral empleando una columna Chiralpak AD (marca comercial) y eluyendo con isopropanol/hexano 30:70. Se reunieron las fracciones que contenían cada enantiómero individual y se evaporaron a presión reducida. El enantiómero que eluyó en primer lugar era la forma 2S,3R.
Ejemplo 37 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-[4-(5-metil -1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il) -butan-2-ol
35
Una suspensión de (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il]-benzoilhidrazida (0,3 g, 0,8 mmol - véase la Preparación 23) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (0,24 g, 2 mmol) en 5 ml de etanol se calentó a reflujo durante 3 horas. Se filtró la mezcla enfriada y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de dioxano y después se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y después se repartió en diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,18 g, 62%), como sólido incoloro, p.f. 182-184ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,44, H 4,56, N 16,92
C_{21}H_{19}F_{2}N_{5}O_{2} requiere C 61,30, H 4,66, N 17,03.
Ejemplo 38 Hidrocloruro de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4 -[1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il) -butan-2-ol, hidrato
36
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-etoximetil -1,2,4-triazol-5-il]fenil)butan-2-ol (0,12 g, 0,3 mmol - véase el Ejemplo 9) en 1 ml de etanol se trató con ácido clorhídrico diluido (5M, 0,7 ml) y la mezcla se calentó después a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (5 ml). La espuma residual se trituró con etanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,09 g, 76%) como sólido incoloro, p.f. 197-203ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 53,42, H 4,30, N 18,42
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O.HCl.H_{2}O requiere C 53,40, H 4,48, N 18,68.
Ejemplos 39 a 41
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes N-etoximetilcompuestos utilizando el procedimiento del Ejemplo 38.
37
38
Ejemplo 42 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-4 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
39
Una solución de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[4-(1-etoximetil-1,2, 3-triazol-5-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (5,2 g, 0,11 mol - véase el ejemplo 25) en 50 ml de etanol se trató con ácido clorhídrico diluido (2N, 12 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y la mezcla se neutralizó por adición de carbonato sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida para dar una espuma incolora. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo/dietilamina 95:5, seguido de acetato de etilo/metanol 90:10 y después 80:20. Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como espuma incolora (3,7 g, 82%), [\alpha]_{D}^{25} = -63,8º.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,39, H 4,64, N 21,00
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O requiere C 60,59, H 4,58, N 21,21.
Ejemplos 43 a 45
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes N-etoximetilcompuestos utilizando el procedimiento del Ejemplo 42.
40
41
Ejemplos 46 a 50
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento del ejemplo 1 o del ejemplo 42, como se especifica en la Tabla.
42
43
44
Ejemplo 47
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,12 (d, 3H), 1,24 (t, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,96 (c, 1H), 4,91 (s ancho, H), 5,47 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,6-7,75 (m, 7H), 7,79 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 51 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[5-metiltio-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
45
Una solución de hidrocloruro de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluoro-fenil)-3-(4-[5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,5 g, 1,1 mmol - véase la Preparación 31) en DMF (5 ml) se trató con hidruro sódico (dispersión al 80% en aceite, 0,07 g 2,4 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó yodometano (0,07 ml, 1,1 mmol) a la mezcla que se agitó durante 1 hora más y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió en acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0, 98:2, 96:4). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar una goma. Por trituración de la goma con éter/hexano se obtuvo el compuesto del título (0,23 g, 45%) como sólido amarillo pálido, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,14 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,36 (c, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,89 (s, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,01 (s, 1H).
Ejemplo 52 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[5-metil-sulfonil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
46
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[5-metiltio -1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,19 g, 0,4 mmol - véase el ejemplo 51) en 5 ml de diclorometano se enfrió a -70ºC y se trató con una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (50%, 0,6 g, 1,6 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se lavó con una solución acuoso de hidróxido sódico (2M, 20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (99:1 90:10). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar una espuma que se trituró con éter/hexano para dar el compuesto del título (0,12 g, 66%) como sólido de color crema, p.f. 180-183ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 52,93, H 3,83, N 14,34
C_{21}H_{19}F_{2}N_{5}O_{4}S requiere C 53,04, H 4,03, N 14,73.
Ejemplo 53 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[3-metil-sulfonil-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
47
El compuesto del título se preparó a partir del correspondiente metiltioderivado (véase el Ejemplo 22) por un procedimiento similar al del Ejemplo 52 y tenía un punto de fusión de 139-141ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 53,26, H 4,19, N 17,49
C_{21}H_{20}F_{2}N_{6}O_{3}S requiere C 53,16, H 4,25, N 17,71.
Ejemplo 54 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1-etoximetil-3-metilsulfonil-1,2,4-triazol-5-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol
48
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 11 por un procedimiento similar al del ejemplo 52.
Análisis en %:
Encontrado: C 53,74, H 5,13, N 15,72
C_{24}H_{26}F_{2}N_{6}O_{4}S requiere C 54,12, H 4,02, N 15,78.
Ejemplo 55 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
49
Se agregó sodio metálico (0,3 g, 13 mmol) a una mezcla de hemisulfato de hidroxiguanidina hemihidrato (0,86 g, 6,5 mmol) y tamices moleculares 4\ring{A} (1,3 g) en 8 ml de etanol. Una vez desaparecido todo el sodio, se agregó a la mezcla éster metílico del ácido (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il]benzoico (0,5 g, 1,3 mmol - véase la Preparación 23(ii)) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla con ácido acético glacial, se diluyó con 50 ml de agua y después se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con una solución saturada de carbonato sódico (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducido. El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol 95:5. Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado, se evaporaron a presión reducida y después se trituraron con éter/hexano para dar el compuesto del título (0,025 g, 5%) como sólido incoloro, p.f. 234-237ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 58,40, H 4,48, N 20,01
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O_{2}S requiere C 58,24, H 4,40, N 20,38.
Ejemplo 56 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butanol
50
Se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días una mezcla de ácido (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4- triazol-1-il)but-3-il]benzoico (0,5 g, 1,3 mmol - véase la Preparación 32), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato ("HOBT") (0,18 g, 1,3 mmol), tiosemicarbazida (0,12 g, 1,3 mmol), trietilamina (0,37 ml, 2,6 mmol), hidrocloruro de 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida ("DAPCD") (0,51 g, 2,6 mmol), dimetilformamida (8 ml) y diclorometano (25 ml). Se separaron los disolventes a presión reducida y el residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (98:2, 95:5, 92:8). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. Por trituración con cloroformo se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido incoloro, p.f. 237-242ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 55,98, H 4,24, N 19,88
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O_{2} requiere C 56,39, H 4,61, N 19,73.
Ejemplo 57 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[2,5-dimetil-pirrol-1-il)]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
51
A una solución de diisopropilamina (1,7 ml, 12 mmol) en 50 ml de THF seco a -20ºC, en atmósfera de nitrógeno, se agregó gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (2,5M, 4,9 ml, 12 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se enfrió a -70ºC y se trató con una solución de 5-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-etilpiridina (2,38 g, 12 mmol - véase la Preparación 33) en 15 ml de THF. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 45 minutos y después se trató con una solución de 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-(1,2, 4-triazol-1-il)etanona (2,6 g, 12 mmol - véase, por ejemplo, el documento EP-A-0069442) en 30 ml de THF. La solución se agitó a esta temperatura durante media hora y la reacción se inactivó por adición de una solución acuosa de ácido cítrico (10%, 70 ml) y se dejó calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano (30:70, 50:50), para dar el compuesto del título (0,5 g, 10%) como sólido incoloro, p.f. 138-139ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 65,31, H 5,36, N 16,58
C_{23}H_{23}F_{2}N_{5}O requiere C 65,23, H 5,48, N 16,54.
Ejemplo 58 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(6-[1,2,4-triazol-1-il]pirimidin-4-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
52
El compuesto del título se preparó a partir de 4-etil-6-(1,2,4-triazol-1-il)pirimidina (véase la Preparación 34) empleando un procedimiento similar al del Ejemplo anterior, p.f. 205-207ºC (en acetato de etilo/metanol.
Análisis en %:
Encontrado: C 54,37, H 3,99, N 28,08
C_{18}H_{16}F_{2}N_{8}O requiere C 54,27, H 4,05, N 28,13.
Ejemplo 59 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-fluoro-4-[1,2,3-triazol-4 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
53
Una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-fluoro-4-[1-[etoximetil-1,2, 3-triazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (0,26 g, 0,5 mmol - véase la Preparación 52) en 20 ml de etanol se hidrogenó a una presión de 333 kPa sobre paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,2 g) durante 18 horas a 50ºC. La mezcla se filtró a través de "Arbocel" (marca comercial) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano (1:1, 3:1, después 1:0). Los diastereoisómeros producidos no se separaron, por lo tanto se reunieron las fracciones que contenían ambos isómeros y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como espuma incolora (0,042 g, 18%). El producto se caracterizó como mezcla 5:1 de los diastereoisómeros (2R,3S/2S,3R) y (2R,3R/2S,3S) por RMN.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,12 (d, 2,5H), 1,56 (d, 0,5H), 3,90 (c, 1H), 3,98 (d, 0,8H), 4,69 (d, 0,2H), 4,82 (s, 0,8H), 4,93 (s, 0,2H), 5,01 (d, 0,8H), 5,11 (d, 0,2H), 6,8 (m, 2H), 7,4-7,65 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,7 (s ancho, 1H) ppm.
Ejemplo 60 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[5-metil-1,2,3-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
54
Una suspensión de bromuro de azido-tris(dietilamino)fosfonio (0,52 g, 1,4 mmol - véase Tetrahedron Letters 1990, 31, 4987 para su preparación) en 10 ml de éter seco se trató con una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-propanoilfenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,5 g, 1,3 mmol - véase la Preparación 47) en 10 ml de éter dietílico. Se agregaron cantidades catalíticas de t-butóxido potásico hasta que se produjo un cambio de color permanente y después la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó por adición de una solución saturada de sulfato amónico y se separaron las capas. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo/dietilamina (19:1) seguido de acetato de etilo/metanol (19:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,05 g, 9%) como sólido incoloro, p.f. 169-171ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,71, H 5,13, N 19,42
C_{22}H_{21}F_{2}N_{5}O requiere: C 61,68, H 5,14, N 19,62.
Ejemplo 61 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-4 -il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
55
El compuesto del título se preparó a partir de (2R,3S/ 2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-etanoilfenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (véase la Preparación 48) por el procedimiento del Ejemplo 60. El producto se caracterizó por su ^{1}H-RMN y era idéntico al producto del ejemplo 15 (forma 2R,3S/2S,3R).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H), 3,39 (c, 1H), 3,93 (d, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,50 (c, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,98 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 62 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[2-etoximetil -1,2,3-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan -2-ol y (2R, 3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1 -etoximetil-1,2,3-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol -1-il)butan-2-ol
56
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,5 g, 1,2 mmol - un producto del ejemplo 15) en 40 ml de butan-2-ona se trató con carbonato potásico (0,35 g, 2,4 mmol) seguido de clorometiletiléter (0,12 ml, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió en agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se extrajeron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido incoloro se sometió a cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de hexano/isopropanol (49:1, 9:1). Se reunieron las fracciones puras que contenían cada regioisómero y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvieron ambos compuestos del título por trituración con éter, como sólidos incoloros. La estructura de cada regioisómero se asignó midiendo por n.O.e.
(2R,3S/2S,3R) -2-(2,4-difluorofenil) -3-(4-[2-etoximetil-1,2,3-triazol-4 -il]fenil) -1-(1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol
(0,17 g, 30%), tiene un punto de fusión de 118-120ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,80, H 5,48, N 18,03
C_{23}H_{24}F_{2}N_{6}O_{2} requiere C 60,78, H 5,32, N 18,49. 
\newpage
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-etoximetil-1,2,3-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
(0,097 g, 17%), tenía un punto de fusión de 153-156ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,77, H 5,42, N 18,13
C_{23}H_{24}F_{2}N_{6}O_{2} requiere C 60,78, H 5,32, N 18,49.
Ejemplo 63 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
57
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-bencil-1,2, 3-triazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,3 g, 0,6 mmol - un producto del Ejemplo 28) en 100 ml de metanol se hidrogenó a una presión de 333 kPa sobre paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,1 g) durante 18 horas a 100ºC. La mezcla enfriada se filtró a través de "Arbocel" y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (39:1,19:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como sólido incoloro (0,18 g, 71%). Se confirmó que el producto era idéntico al producto del ejemplo 44 por RMN.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,10, H 4,96, N 20,50
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O requiere C 60,59, H 4,58, N 21,21.
Ejemplo 64 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-il)fenil] -1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
58
Una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-bencil-1,2,3-triazol-5 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
(0,15 g, 0,3 mmol - véase la Preparación 43) en 100 ml de metanol se hidrogenó a una presión de 333 kPa sobre paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,1 g) durante 18 horas a 100ºC. La mezcla enfriada se filtró a través de "Arbocel" y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (19:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de goma (0,1 g, 81%). El producto era una mezcla de diastereoísomeros por RMN.
Ejemplo 65 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(3-[1,2,3-triazol-4-il)fenil] -1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
59
El compuesto del título, como mezcla de diastereómeros, se preparó por un procedimiento similar al del Ejemplo 42, en forma de sólido incoloro, p.f.168-170ºC. El compuesto de partida se preparó de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 1 y la Preparación 12.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,93, H 4,59, N 20,94
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O requiere C 60,59, H 4,58, N 21,21.
Ejemplo 66 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-[4 -(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-2-butanol
60
i) (+)-3-bromocanfor-10-sulfonato de (R)-2-(2,4-difluorofenil)-3 -(4-yodofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
Una solución de ácido (+)-3-bromocamfor-10-sulfónico (36,3 g, 0,110 moles) en 40 ml de IMS se añadió a una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3- buten-2-ol (50 g, 0,110 moles) en 300 ml de IMS. Después de agregar un cristal de siembra, la suspensión resultante se granuló durante 20 horas a la temperatura ambiente. Después de proseguir la granulación durante 1 hora a baja temperatura, se recogió un sólido blanco (22g, 0,03 moles) por filtración. Se determinó la pureza quiral como 95% ee por HPLC quiral empleando un dispositivo Chiralcel OD (marca comercial) y eluyendo con etanol/hexano 40:60.
ii) (R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol -1-il)-3-buten-2-ol
A una mezcla de cloruro de metileno (620 ml) y agua (620 ml) se agregó (+)-3-bromocanfor-10-sulfonato de (R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4 -yodofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (206,5 g, 0,27 mol) y se basificó con NaOH al 40%. La mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se reextrajo con cloruro de metileno (310 ml). La solución orgánica del producto se lavó con agua (620 ml) y se concentró a un volumen de 245 ml. Se agregó hexano (2450 ml) a velocidad constante al concentrado agitado y provisto de cristales de siembra, a la temperatura ambiente. La suspensión resultante se granuló a 5ºC durante 1 hora. Por filtración se obtuvo un sólido blanco (117,4 g, 0,26 mol) que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 7 y 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) ppm.
iii) Hidrocloruro de 1-bencil-1H-1,2,3-triazol
Una mezcla de 1,2,3-triazol (79 g, 1,1 mol) y carbonato potásico (138 g, 1 mol) se calentó a reflujo en 530 ml de acetona. Se agregó una solución de bromuro de bencilo (171 ml, 1 mol) en 250 ml de acetona a la suspensión resultante a lo largo de hora y media, manteniendo el reflujo. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora más y después se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregó 1 litro de agua y la acetona se separó por evaporación a presión reducida. El producto se extrajo con cloruro de metileno (700 ml) y se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (250 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (400 ml). La solución de productos se concentró a un aceite (162 g). A una solución agitada del aceite en 805 ml de acetato de etilo se agregó HCl al 22% en alcohol isopropílico (166 ml, 1 mol) a velocidad constante, a la temperatura ambiente. La suspensión resultante se granuló a la temperatura ambiente durante 1 hora y durante 1 hora más a 0ºC. El análisis por HPLC del producto filtrado (144 g, 0,74 mol), empleando una columna Dynamax C18 y acetonitrilo/agua 65:35 como eluyente, dio 93,3% del isómero N-1.
iv) 1-Bencil-(1H)-1,2,3-triazol
Una mezcla agitada de hidrocloruro de 1-bencil-(1H)-1,2,3-triazol (80 g, 0,41 mol) en 320 ml de agua y 320 ml de acetato de etilo se basificó con NaOH al 20% (91 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (160 ml) y las soluciones orgánicas del producto reunidas se lavaron con agua (160 ml). La solución de producto se concentró a un volumen de 195 ml y se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregó hexano (585 ml) a lo largo de 15 minutos al concentrado en acetato de etilo agitado. La suspensión resultante, con cristales de siembra, se granuló a 0ºC durante 1 hora. El sólido blanco filtrado (62,4 g, 0,39 mol) se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,55 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (s, 1H) ppm.
v) (R)-3-(4-[1-Bencil-1H-1,2,3-triazol-5-il]fenil)-2-(2, 4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
Se agregó nBuLi (1,6N, 24,1 ml, 0,04 mol) a una solución de 1-bencil-(1H)-1,2,3-triazol (6,14 g, 0,04 mol) en 370 ml de THF a -70ºC, manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC y se agitó durante 30 minutos. Manteniendo una temperatura inferior a -40ºC, se agregó una solución de cloruro de cinc (0,5N, 77,1 ml, 0,04 mol), seguida de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (15% p/p, 0,9 g). Todavía manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC, se añadió a velocidad constante una solución de (R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-yodofenil) -1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (6,0 g, 0,013 mol) en 36 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la reacción se inactivó con ácido acético (12 ml) y agua (120 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para separar el THF. El producto se extrajo con cloruro de metileno (120 ml) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 120 ml) y se concentraron para dar un aceite (15,6 g). A una solución filtrada y agitada del aceite en acetato de etilo (100 ml) se agregó ácido 5-sulfosalicílico (3,3 g, 0,13 mol) en 10 ml de alcohol isopropílico (IPA). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante media hora. El sólido filtrado resultante se suspendió de nuevo en acetato de etilo (50 ml) y se recristalizó en IPA (60 ml) para dar un sólido blanco (7,2 g, 0,01 mol). El sólido se agregó sobre cloruro de metileno (35 ml) y agua (50 ml) y se basificó con NaOH al 40%. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (25 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (35 ml). La solución orgánica del producto se concentró a un aceite (4,9 g) y se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,62 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 26 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) ppm.
vi) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-[4 -(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-2-butanol
Se disolvió (R)-3-(4-[1-bencil-1H-1,2,3-triazol-5-il]fenil)-2-(2, 4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (25,0 g, 0,05 mol) en 2400 ml de metanol y se hidrogenó a una presión de 414 kPa con paladio al 5% sobre carbón (0,1 g) durante 20 horas a 100ºC. Después de separar el catalizador por filtración, la solución del producto se concentró a una espuma blanca (19,1 g, 0,05 mol). Se cristalizó una muestra en etanol/agua y se caracterizó por espectroscopía de 1H-RMN. Tenía un punto de fusión de 121ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,35 (c, J = 7 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,81 (d, J = 14 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 67 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1-metilpirazol-5 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
61
Una solución de (2R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-metilpirazol-5 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (2,0 g, 5 mmol - véase la Preparación 53) en 50 ml de etanol se hidrogenó a una presión de 333 kPa sobre paladio al 5% sobre carbón vegetal (0,2 g) durante 18 horas a 50ºC. Se agregó otro lote de catalizador (0,2 g) y se prosiguió la hidrogenación durante 18 horas más. La mezcla se filtró a través de "Arbocel" (marca comercial) y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano/dietilamina (0:95:5 \rightarrow 65:33:2). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió y reevaporó de acetato de etilo (tres veces) y después de éter (tres veces) para dar un sólido incoloro. El sólido se recristalizó en etanol acuoso para dar el compuesto del título (1,25 g, 62%) como sólido incoloro, p.f. 144-145ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -107º (c = 0,1%, CH_{2}Cl_{2}).
Análisis en %:
Encontrado: C 64,26, H 5,13, N 17,07
C_{22}H_{21}F_{2}N_{5}O requiere: C 64,54, H 5,17, N 17,10.
Ejemplo 68 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[4-cloro-1,2,3-triazol-5 -il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
62
Una solución de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-4 -il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (2,0 g, 5 mmol - un producto del Ejemplo 66) en 100 ml de diclorometano se trató con N-clorosuccinimida (0,81 g, 6 mmol). La mezcla se agitó e irradió a la temperatura ambiente durante 3 días y después se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió en acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato sódico saturado (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo (2:1 \rightarrow 3:2). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron para dar un aceite incoloro. El aceite cristalizó en etanol/agua dando el compuesto del título (1,01 g, 47%) como sólido incoloro, p.f. 113-115ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -50º (c = 0,1%, metanol).
\newpage
Análisis en %:
Encontrado: C 55,91, H 3,84, N 19,80
C_{20}H_{17}ClF_{2}N_{6}O requiere: C 55,80, H 3,98, N 19,51.
Ejemplos 69 a 71
63
Los siguientes ejemplos se prepararon por una metodología similar a la del Ejemplo 68, sustituyendo la N-clorosuccinimida por el agente halogenante apropiado (en el Ejemplo 71, la reacción se llevó a cabo en acetonitrilo a reflujo).
Ej. Agente Hal p.f. [\alpha]_{D}^{25} Fórmula Análisis
n^{o} halogenante (^{o}C) (c=0, -1%, molecular (valores calculados entre
MeOH) paréntesis)
C H N
69 N-bromosuccinimida Br 123-125 -54 C_{20}H_{17}BrF_{2}N_{6}O 49,64 3,52 17,67
bromosuccinimida 1/2H_{2}O (49,62) (3,74) (17,36)
70 N- I 180-190 -41 C_{20}H_{17}F_{2}IN_{6}O 46,46 3,05 16,25
yodosuccinimida (45,99) (3,28) (16,09)
71 Selectfluor™* F 95-97 -62 C_{20}H_{17}F_{3}N_{6}O 56,90 3,91 20,11
(56,74) (4,29) (19,85)
* Véase la página 30.
Ejemplos 72 a 76
64
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento del Ejemplo 1; en cada caso, solamente se aisló el enantiómero principal (2R,3S).
640
Ejemplo 78 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[tetrazol-5-il] -fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
66
Una solución de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-benciltetrazol-5 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
(1,0 g, 2 mmol - producto del Ejemplo 77) en 30 ml de metanol se hidrogenó a una presión de 666 kPa sobre paladio al 5% sobre carbón vegetal (0,2 g) durante 18 horas a 50ºC. La mezcla se filtró a través de Arbocel™ y el filtrado se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético (95:5:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El residuo se precipitó en etanol con agua para dar el compuesto del título (0,68 g, 85%) como sólido incoloro, p.f. 117-120ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -47º (c = 0,1%, CH_{3}OH).
\newpage
Análisis en %:
Encontrado: C 56,82, H 4,31, N 22,84
C_{19}H_{17}F_{2}N_{7}O.1/4H_{2}O: requiere: C 56,78, H 4,38, N 24,40.
Ejemplo 79 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[pirazol-4-il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
67
Se agregó (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-[1-trifenilmetil-4-pirazolil]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)
butan-2-ol sólido (0,65 g, 1 mmol) a una mezcla de ácido trifluoroacético (1,8 ml) y agua (0,3 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de inactivar la reacción con una solución saturada de carbonato sódico (30 ml). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (25 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y después se evaporaron a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 95:5). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en éter y se evaporó para dar un sólido incoloro. El sólido se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,25 g, 63%) como sólido incoloro, p.f. 186-189ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,44, H 4,10, N 21,26
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O: requiere: C 60,60, H 4,58, N 21,20.
Ejemplo 80 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[imidazol-1-il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
68
Una mezcla íntima de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-bromopiridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,5 g, 1,2 mmol), bronce de cobre (0,16 g, 2,5 mmol), imidazol (0,42 g, 6 mmol) y carbonato potásico (0,34 g, 2,5 mmol) se calentó con agitación a 140ºC durante 2 horas. La mezcla enfriada se suspendió en una mezcla de diclorometano (100 ml) y una solución acuosa de la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (5%, 100 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la suspensión a través de Hyflo™ y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 97:3). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se disolvió en éter y se evaporó para dar el compuesto del título (0,07 g, 14%) como sólido incoloro, p.f. 161-163ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,52, H 4,46, N 21,87
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O requiere: C 60,60, H 4,58, N 21,20.
Ejemplo 81 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[pirazol-1-il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de pirazol por un procedimiento similar al del Ejemplo 80, como sólido incoloro, p.f. 121-123ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 59,68, H 4,49, N 20,82
C_{20}H_{18}F_{2}N_{6}O.1/2H_{2}O: requiere: C 59,63, H 4,72, N 20,73.
Ejemplo 82 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[1-etoximetil-1,2,3-triazol-5-il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
69
Una solución de n-butillitio en hexano (2,5M, 2,7 ml, 6,8 mmol) se agregó a una solución de 1-etoximetil-1,2,3-triazol (0,86 g, 6,8 mmol) en 25 ml de THF seco en atmósfera de nitrógeno a -70ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con una solución de cloruro de cinc en THF (0,5M, 13,7 ml, 6,8 mmol) y después se dejó calentar a la temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,08 g, 0,1 mmol) y (2R, 3S/2S,3R)-2-(2,4-di-fluorofenil)-3-(5-bromopiridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1- il)butan-2-ol (0,7 g, 1,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante media hora. Se agregaron dos lotes adicionales de catalizador de paladio (0,08 g) antes de conseguir la conversión. Después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción enfriada se inactivó con una solución acuosa de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (5%, 50 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 97,5:2,5). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,62 g, 80%) como espuma incolora.
Análisis en %:
Encontrado: C 58,47, H 5,15, N 21,33
C_{22}H_{23}F_{2}N_{7}O_{2} requiere: C 58,02, H 5,09, N 21,53.
Ejemplos 83 a 86
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del 1-metil o 1-etoximetil -heterociclo apropiado y (2R,3S)- o (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-bromopiridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol, empleando un procedimiento similar al del ejemplo 82.
70
71
Ejemplo 84
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,14 (d, 3H), 1,26 (t, 3H), 3,80 (m, 3H), 4,15 (d, 1H), 4,72 (d, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 9,11 (d, 1H) ppm.
Ejemplo 87
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,12 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (c, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H), 7,48 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) ppm.
Ejemplo 88 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[1,2,3-triazol-4 -il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
72
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-[1 -etoximetiltriazol-5-il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,09 g, 0,2 mmol - producto del Ejemplo 82) en 8 ml de etanol se diluyó con 4 ml de agua y se trató con ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante hora y media, después se redujo el volumen a 3 ml y se diluyó con 10 ml de agua. La solución se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico, con formación de un precipitado incoloro. La suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,05 g, 65%) como sólido incoloro, p.f. 196-197ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 56,91, H 4,28, N 24,60
C_{19}H_{17}F_{2}N_{7}O requiere: C 57,43, H 4,31, N 24,67.
Ejemplos 89 y 90
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (2R,3S)- o (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(1-etoximetilheterociclil-5 -piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol apropiado, utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 88.
73
74
Ejemplo 91 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[1-metilpirazol-5 -il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol y (2R,3S) -2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-[1-metilpirazol-3-il]piridin-2 -il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, dihidrocloruro, dihidrato
75
Se agregó p-toluensulfonato de metilo (0,38 g, 2 mmol) a una suspensión agitada de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,4 g, 1 mmol - el producto del Ejemplo 90) y carbonato potásico (0,56 g, 4 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días y después se vertió sobre 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 98:2). Se reunieron las fracciones que contenían la mancha superior por TLC (diclorometano/metanol 98:2, R_{f} = 0,50) y se evaporaron a presión reducida. El producto oleoso se disolvió en éter y se precipitó por adición de HCl etéreo. El disolvente se separó a presión reducida y el sólido se suspendió en éter y se evaporó por tres veces para dar dihidrocloruro de (2R,3S)-2-(2, 4-difluorofenil)-3-(5-[1-metilpirazol-3-il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol dihidrato (0,17 g, 33%) p.f. 163-167ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +12,4º (c = 0,1%, C_{2}H_{5}OH).
Análisis en %:
Encontrado: C 49,80, H 4,63, N 16,34
C_{21}H_{20}F_{2}N_{6}O.2HCl.2H_{2}O requiere: C 50,31, H 4,83, N 16,76.
Se reunieron las fracciones que contenían la mancha inferior por TLC (diclorometano/metanol 98:2, R_{f} = 0,48) y se evaporaron para dar (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-[1-metilpirazol-5 -il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,015 g, 3%) como una espuma incolora. Este producto era idéntico al producto del Ejemplo 83 por TLC y espectroscopía de ^{1}H-RMN.
Ejemplos 92 y 93
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-[pirazol-3-il]-5-piridin-2-il)-1-(1,2,4 -triazol-1-il)butan-2-ol, utilizando un proce-dimiento similar al del ejemplo 91. En cada caso, solamente se aisló el derivado 3-pirazolílico 1-sustituido.
76
Ej. RX R p.f. [\alpha]_{D}^{25} Fórmula Análisis
n^{o} (ºC) (c=0, -1%, molecular (valores calculados entre
MeOH) paréntesis)
C H N
92 ClCH_{2}CN CH_{2}CN Espuma - 41,5 C_{22}H_{19}F_{2}N_{7}O 60,37 4,63 22,02
1/8Et_{2}O (60,77) (4,59) (22,05)
93 BrCH_{2}CONH_{2} CH_{2}CON-H_{2} 143-144 - C_{22}H_{21}F_{2}N_{7}O_{2} 57,62 4,80 21,72
1/4H_{2}O (57,69) (4,73) (21,41)
Ejemplo 94 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-[1-metilpirazol-5 -il]piridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
77
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(2 -trifluorometilsulfoniloxipiridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,3 g, 0,6 mmol), (1-metil-5-pirazolil)trimetilestannano (0,6 g, 2,4 mmol), cloruro de litio (0,08 g, 1,8 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,04 g, 0,03 mmol) en 15 ml de dioxano se calentó en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se agregaron 20 ml de agua y la solución se basificó con una solución acuosa de amoniaco. La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 99:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se trituró con éter/hexano para dar el compuesto del título (0,18 g, 70%) como sólido incoloro, p.f. 158-160ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,46, H 4,91, N 19,58
C_{21}H_{20}F_{2}N_{6}O requiere: C 61,24, H 5,04, N 19,84.
Ejemplo 95 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-[5-(1-metilimidazol-5 -il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
78
El compuesto del título se preparó a partir de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-[1-metil-2-feniltioimidazol-5 -il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, por un procedimiento similar al del ejemplo 35, como espuma incolora.
Análisis en %:
Encontrado: C 58,87, H 5,18, N 19,61
C_{21}H_{20}F_{2}N_{6}O.H_{2}O requiere: C 58,87, H 4,85, N 19,28.
Ejemplo 96 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[3-mercapto-4-metil-1,2,4 -triazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
79
Se calentó a reflujo una solución de N-metil-4-{2-[2,4-difluorofenil]-2 -hidroxi-1-[1,2,4-triazol-1-il]but-3-il}ben-
zoiltiosemicarbazida (2,1 g, 4,5 mmol) en 50 ml de etanol y se trató con una solución de metóxido sódico (30%, 5,5 mmol) en porciones durante 24 horas. El volumen de la mezcla se redujo a 20 ml bajo presión reducida y la mezcla se repartió en acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 50 ml) los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano (1:1 \rightarrow 3:2). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se trituró con éter para dar el compuesto del título (0,66 g, 33%) como sólido incoloro, p.f. 131-134ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -38º (c = 0,1%, CH_{3}OH).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,2 (d, 3H), 3,5 (c, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (s ancho, 1H) ppm.
Ejemplo 97 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[4-metil-1,2,4-triazol-3 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
80
Se calentó a reflujo una solución de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4 -[3-mercapto-4-metil-1,2,4-triazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,6 g, 1,4 mmol) en 10 ml de ácido acético y se trató gota a gota con peróxido de hidrógeno acuoso (30%, 0,5 ml, 8 mmol). Después de media hora más a reflujo, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió en acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La fase acuosa se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (96:4). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,17 g, 30%) como sólido incoloro, p.f. 118-120ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -48º (c = 0,1%, metanol).
Análisis en %:
Encontrado: C 60,14, H 5,05, N 20,00
C_{21}H_{20}F_{2}N_{6}O.1/2H_{2}O requiere: C 60,60, H 4,90, N 20,10.
Ejemplo 98 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[3-metilpirazol-4 -il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
81
Se agregó una solución de hidróxido potásico (0,26 g, 4,6 mmol) en 2,8 ml de agua a una solución de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3 -(4-[3-metil-5-trimetilsililpirazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,22 g, 0,45 mmol) en 12 ml de etanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió en acetato de etilo (20 ml) y agua (25 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:1 \rightarrow96:4). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,11 g, 56%) como sólido incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = -50º (c = 0,1%, CH_{3}OH).
Análisis en %:
Encontrado: C 64,2, H 4,9, N 16,7
C_{22}H_{22}F_{2}N_{5}O requiere: C 64,5, H 5,2, N 17,1.
Ejemplo 99 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[1,2,3-triazol-2 -il]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
82
Se agregó gota a gota una solución de 2-(1-bromoetil)-5-(1,2,3-triazol-2 -il)piridina (0,75 g, 3 mmol) y 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1 -il)etanona (0,66 g, 3 mmol) en 10 ml de THF a una solución agitada de cinc (0,58 g, 9 mmol) y plomo en polvo (0,03 g) en 8 ml de THF, en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron de una sola vez 0,38 g (1,5 mmol) de yodo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se utilizó una solución de la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (5%, 10 ml) para inactivar la reacción y la mezcla se continuó agitando a la temperatura ambiente durante media hora más. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y la mezcla se filtro a través de Hyflo™ para que se separaran las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 98:2). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite que se trituró con éter para dar un sólido incoloro (0,42 g) que se caracterizó como mezcla del producto deseado y el derivado de etanona de partida.
El producto impuro se disolvió en 30 ml de etanol y se trató con borohidruro (0,05 g, 1,3 mmol). Al cabo de 1 hora, se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió en acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato sódico (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:1 \rightarrow 99:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se trituró con éter para dar el compuesto del título (0,12 g, 10%) como sólido incoloro, p.f. 170-171ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 57,39, H 4,10, N 25,00
C_{19}H_{17}F_{2}N_{7}O requiere: C 57,43, H 4,31, N 24,67.
Las siguientes preparaciones ilustran la preparación de algunos de los compuestos de partida utilizados en los ejemplos anteriores.
Preparación 1 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-2-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol y 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2, 3-triazol-1-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-butan-2-ol
83
Se agitó a 140ºC durante 8 horas una mezcla íntima de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (2,0 g, 4,4 mmol - véase la Preparación 20), cobre en polvo (0,6 g, 9,4 mmol), carbonato potásico (1,0 g, 7,3 mmol) y 1,2,3-triazol (2,6 g, 37,6 mmol). La mezcla se enfrió a 100ºC y se trató con una suspensión de la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (10 g, 26,8 mmol) en 100 ml de agua. La suspensión se basificó con una solución saturada de carbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (70:30). Se reunieron las fracciones que contenían la mancha que corrió más rápidamente y se evaporaron a presión reducida para dar el 1,2,3-triazol-2-il isómero (420 mg, 24%) como espuma incolora, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,62 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,73 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm.
Prosiguiendo la elución de la columna con acetato de etilo se obtuvo, después de evaporar a presión reducida, el 1,2,3-triazol-1-il-isómero principal (650 mg, 37%). Una muestra de este producto se recristalizó en acetato de etilo/hexano, p.f. 172-173ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,12, H 4,04, N 21,14
C_{20}H_{16}F_{2}N_{6}O requiere: C 60,91, H 4,09, N 21,31.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,62 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,98 (s, 1H) ppm.
Preparaciones 2 a 7
84
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al procedimiento de la Preparación 1, empleando el heterociclo apropiado en lugar de 1,2,3-triazol.
(Tabla pasa a página siguiente)
85
86
Preparación 8 3-[4-(3-Acetamidopirazol-1-il)fenil]-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
87
Se disolvió el producto de la Preparación 4 (0,7 g, 1,7 mmol) en diclorometano (15 ml) y después se trató con trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) seguida de cloruro de acetilo (0,13 ml, 1,8 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (50 ml) y después se lavó dos veces con agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y después se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,7 g, 91%) que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,18 (t, 3H), 4,63 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,29 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) ppm.
Preparación 9 3-[4-(3-Metilsulfonamidopirazol-1-il)fenil]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
88
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de la Preparación 8, empleando cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo. El producto en bruto se trituró con éter para dar el compuesto del título, p.f. 130-140ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,11 (s, 3H), 4,62 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,20-5,30 (m, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
Preparación 10 2-(2,4-Difluorofenil)-3-[4-[3-(3-metilureído)pirazol-1-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
89
Se disolvió el producto de la Preparación 4 (0,7 g, 17 mmol) en diclorometano (15 ml) y se trató con isocianato de metilo (0,15 ml, 2,5 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, y después se lavó dos veces con agua (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/metanol (19:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,36 g, 45%).
Análisis en %:
Encontrado: C 58,12, H 4,57, N 20,49
C_{23}H_{21}F_{2}N_{7}O_{2} requiere: C 58,22, H 4,46, N 20,66.
Preparación 11 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1H-1,2,3-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
90 
\newpage
(i) Una mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)-3-[4-(yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (7,0 g, 15,5 mmol - véase la Preparación 20), trimetilsililacetileno (2,6 ml, 18,5 mmol), yoduro cuproso (0,015 g, 0,15 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,21 g, 0,3 mmol) y trietilamina (80 ml) se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Los materiales volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se repartió en diclorometano (200 ml) y una solución de ácido etilendiaminotetraacético (2 g) en 100 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se cromatografió en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (95:5). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[trimetilsililetinil]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (6,4 mg, 98%) como espuma amarilla que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN, (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,22 (s, 9H), 4,57 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,26 (d, 2H), 6,60-6,80 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,80 (s, 2H) ppm.
(ii) Se disolvió el producto de la parte (i) en una mezcla de hidróxido potásico acuoso (1M, 15 ml) y metanol (30 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió en diclorometano (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol. Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-etinilfenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (4,8 mg, 93%) como espuma amarilla que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN, (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,08 (s, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,19 (s ancho, 1H), 5,29 (s, 1H), 6,60-6,80 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm.
(iii) Se calentó a reflujo durante 20 horas una muestra del producto de la parte (ii) (2,5 g, 7 mmol) y azidotrimetilsilano (5 ml) agregando azidotrimetilsilano adicional (3 x 5 ml) a intervalos de 6 horas. Después se separó a presión reducida el exceso de azidotrimetilsilano. El residuo se disolvió en 50 ml de diclorometano y la solución resultante se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto (2,5 g) se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (98:2, 96:4, 90:10). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (1,0 g, 37%) como una espuma de color naranja que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN, (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,62 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,32 (d, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ppm.
Preparación 12 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1-etoximetil-1,2,4-triazol -5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
91
Una solución de 1-etoximetil-1,2,4-triazol (0,79 g, 6,2 mmol - véase la Preparación 27) en tetrahidrofurano (THF) (8 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a -70ºC antes de su tratamiento con una solución de n-butillitio en hexano (2,5M, 2,5 ml, 6,2 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con una solución de cloruro de cinc anhidro (1,2 g, 9,3 mmol) en THF (8 ml) y después se dejó calentar a la temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,06 g, 0,05 mmol) y 2-(2, 4-difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (0,7 g, 1,5 mmol - véase la Preparación 20) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, se agregó una suspensión de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (10 g, 27 mmol) y la mezcla se ajustó a pH 8 con una solución saturada de carbonato sódico y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (98:2, 97:3, 95:5). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado, se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (0,55 g, 78%) como sólido incoloro, p.f. 160-162ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,43, H 4,82, N 18,71
C_{23}H_{22}F_{2}N_{6}O_{2} requiere: C 61,05, H 4,90, N 18,58. 
\newpage
Preparaciones 13 a 18
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon utilizando el procedimiento de la Preparación 12 a partir del 1-metil o 1-etoximetil-heterociclo apropiado y 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4 -yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol.
92
En el caso de la Preparación 17, el compuesto de partida fue 4-bromo-1-etoximetilpirazol.
(Tabla pasa a página siguiente)
93
94
Preparación 19 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-formamidofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
95
(i) Se calentó con agitación a 140ºC durante 2 horas, una mezcla íntima de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (12 g, 26 mmol - véase la Preparación 20), formamida (18 ml, 0,25 mmol), cobre (3,6 g, 57 mmol) y carbonato potásico (6,0 g, 43 mmol). Se enfrió la mezcla a 100ºC y se trato con una suspensión de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (25 g, 6,7 mmol) en 250 ml de agua. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida para dar 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-formamidofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-en-2-ol (5,3 g, 55%), que se utilizó en bruto en la próxima etapa.
(ii) El producto en bruto de la etapa (i) en 150 ml de etanol se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón vegetal (1,0 g) a una presión de 30 psi (200 kPa) durante 5 horas. Se filtró la mezcla a través de "Arbocel" (marca comercial) y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (4,4 g, 83%) en forma de espuma. El producto de esta preparación se utilizó en bruto en el Ejemplo 32.
Preparación 20 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
96
(i) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(4-yodofenil)etanona
Se añadió gota a gota bromuro de 2,4-difluorobencilo (23,7 ml, 0,114 mmol) a una mezcla agitada de torneaduras de magnesio (8,1 g, 0,183 mmol) en 300 ml de éter seco, bajo nitrógeno. Inicialmente la mezcla se calentó suavemente hasta que se produjo la iniciación de la reacción y después se añadió el bromuro citado a una velocidad adecuada para mantener un suave reflujo. Al cabo de 1 hora, la solución resultante del reactivo de Grignard se agregó gota a gota a -78ºC a una solución de ácido O,N-dimetil-4-yodobencenohidroxámico (véase la Preparación 30) (45,71 g, 0,157 mol) en 300 ml de éter seco y la mezcla se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y la solución orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como sólido blanco (38,71 g, 69%), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,23 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 7 y 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
(ii) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(4-yodofenil)prop-2-enona
Se agregó gota a gota bis(dimetilamino)metano (8,78 ml, 0,075 mmol) a una suspensión agitada de 2-(2,4-difluorofenil)-1-(4 -yodofenil)etanona (17,73 g, 0,0495 mmol) en anhídrido acético (23,1 ml, 0,248 mol) a la temperatura ambiente. Se produjo una reacción exotérmica y la temperatura de la mezcla ascendió a 60ºC. Una vez terminada la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 35 minutos y después se agregó agua de hielo para hidrolizar el exceso de anhídrido acético. Transcurridos 30 minutos más, el producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos se lavaron con ácido clorhídrico diluido y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como sólido blanco (17,03 g, 93%), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,90 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,84 (ddd, J = 12, 8 y 2 Hz), 6,95 (dt, J = 2 y 8 Hz), 7,39 (dt, J = 7 y 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
(iii) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-yodobenzoil)-oxirano
A una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-1-(4-yodofenil)prop-2-enona (37,3 g, 100, 8 mmol) e hidroperóxido de t-butilo (36,6 ml, 3 M en trimetilpentano, 109 mmol) en 550 ml de tolueno, a la temperatura ambiente, se agregó de una sola vez hidróxido de benciltrimetilamonio (3,44 ml, solución acuosa al 40%, 8,2 mmol). Después de 2 horas la mezcla se lavó con agua (2 x 500 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como sólido blanco (37,46 g, 96%), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,22 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 5 Jz, 1H), 6,80 (ddd, J = 12, 8 y 2 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 2 y 8 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 7 y 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
(iv) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-[1-(4-yodofenil)-etenil]oxirano
Se agregó gota a gota a lo largo de 10 minutos n-butillitio (50 ml, 2,5 M en hexano, 125 mmol) a una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (45,0 g, 126 mmol) en 600 ml de THF seco, en atmósfera de nitrógeno a -70ºC. La mezcla se dejó calentar a -20ºC en 20 minutos y después se añadió, a lo largo de 5 minutos, una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-2-(4-yodobenzoil)oxirano (37,46 g, 97 mmol) en 200 ml de THF seco. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 84 horas. Se agregó una solución acuosa de cloruro amónico al 10% (500 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El producto se extrajo con acetato de etilo y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se trató después con hexano a ebullición (3 x 500 ml) y se desechó el sólido residual. Se reunieron las soluciones hexánicas, se fiæraron por una capa pequeña de gel de sílice y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como aceite amarillo (34,3 g, 92%), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,13 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5 Jz, 1H), 5,45 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (dt, J = 7 y 9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
(v) 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il) -3-buten-2-ol
Se agregó sal sódica de 1,2,4-triazol (12,15 g, 133 mmol) a una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-2-[1-(4-yodofenil)etenil]oxirano (34,3 g, 89 mmol) en 350 ml de DMF seca bajo nitrógeno a 700ºC. La mezcla se agitó durante 5 horas, se enfrió y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió en éter (800 ml) y agua (2 x 500 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se agregó gel de sílice (60-200 \mu, 75 g). Se separó el éter a presión reducida y el sólido residual se aplicó a la parte superior de una columna de gel de sílice (40-60 \mu, 300 g) y el producto se eluyó empleando hexano y cantidades crecientes de acetato de etilo (0-75%). El producto se obtuvo en forma de espuma blanca, (23,8 g, 61%), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 7 y 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) ppm.
El compuesto del título se resolvió por HPLC quiral empleando una columna "Chiralpak AD" (marca comercial) eluyendo con hexano/etanol (95:5). Se reunieron las fracciones que contenían cada enantiómero individual, se evaporaron a presión reducida y los residuos se cromatografiaron cada uno de ellos en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) y después se trituraron con éter.
\newpage
Pico 1 (asignado a la estereoquímica 2S), p.f. 110-111ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +41º.
Pico 2 (asignado a la estereoquímica 2R), p.f. 111-112ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -49º.
La HPLC analítica indicó para cada enantiómero un ee>99%.
El enantiómero (-) dio el siguiente análisis porcentual:
Análisis en %:
Encontrado: C 47,52, H 2,97, N 9,09
C_{18}H_{14}F_{2}IN_{3}O requiere: C 47,70, H 3,11, N 9,27.
El enantiómero (+) dio el siguiente análisis porcentual:
Análisis en %:
Encontrado: C 47,88, H 3,02, N 9,29
C_{18}H_{14}F_{2}IN_{3}O requiere: C 47,70, H 3,11, N 9,27.
Preparación 21 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il-3-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-buten-2-ol
97
(i) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-fenil]-1-etanona
Se agitó a 100ºC durante 18 horas una mezcla de 2-(2,4-difluorofenil) -1-(4-fluorofenil)-1-etanona (5,0 g, 20 mmol - véase el documento EP-A-0.069.442), sal sódica de 1,2,4-triazol (2,18 g, 24 mmol) y N,N-dimetilacetamida (100 ml). La mezcla se diluyó con xileno (300 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 50 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. Purificando por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/diclorometano 1:1) se obtuvo un sólido blanco (1,05 g, 18%), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,31 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H) ppm.
(ii) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-il)-fenil]prop-2-enona
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 20(ii), la 2-(2,4-difluorofenil)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]etan-1-ona (1,05 g, 3,51 mmol) se convirtió en 2-(2,4-difluorofenil)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]prop -2-enona (1,04 g, 92%), como sólido amarillo, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,93 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,93 (dt, J = 2 y 8 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7 y 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,64 (s, 1H) ppm.
(iii) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-[4-(1,2,4-triazol-1-il)-benzoil]oxirano
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 20(iii), la 2-(2,4-difluorofenil)-1-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]prop-2-enona (1,04 g, 3,34 mmol) se convirtió en 2-(2,4-difluorofenil)-2-[4-(1,2,4-triazol-1 -il)benzoil]oxirano (1,01 g, 92%), como sólido blanco, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,24 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 2, 8 y 12 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 2 y 8 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7 y 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H) ppm.
(iv) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-[1-{4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil}etenil]oxirano
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 20(iv), el 2-(2,4-difluorofenil)-2-[4-(1,2,4-triazol-1-il)benzoil]oxira-no (1,00 g, 3,05 mmol) se convirtió en 2-(2,4-difluorofenil)-2-[1-{4-[1,2,4-triazol-1-il)fenil}etenil]oxirano (570 g, 57%), en forma sólida, después de purificar por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 60:40), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,19 (s, 2H), 5,52 (m, 2H), 6,72 (ddd, J = 2, 8 y 12 Hz, 1H), 6,80 (dt, J = 2 y 8 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7 y 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) ppm.
(v) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-buten-2-ol
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 20(v), el 2-(2,4-difluorofenil)-2-[1-{4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil}etenil]oxirano (570 g, 1,75 mmol) se trató con la sal sódica de 1,2,4-triazol en 10 ml de DMF a 70ºC durante 8 horas para dar 2-(2,4-difluorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-buten-2-ol (620 g, 89%), en forma sólida, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,62 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,32 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) ppm.
Preparación 22 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il-3-[2-(1,2,4 -triazol-1-il)piridin-5-il]-3-buten-2-ol
98
(i) Ácido O,N-dimetil-2-cloropiridin-5-hidroxámico
Se calentó a reflujo durante 3 horas una suspensión de ácido 6-cloronicotínico (80 g, 0,5 mol) en 400 ml de cloruro de tionilo para dar una solución amarilla. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en 600 ml de diclorometano y se trató con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (56,5 g, 0,58 mol). La suspensión se enfrió en hielo y después se trató gota a gota con trietil-amina (220 ml, 1,5 mol) y se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y el filtrado se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico (2N, 200 ml), se secó sobre sulfato magnésico y después se concentró a presión reducida. El líquido resultante se destiló a presión reducida para dar el compuesto del título (90 g), p.e. 106-110ºC (0,5 mm Hg), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 3,38 (s), 3,56 (s), 7,18 (d), 8,00 (dd), 8,78 (d).
(ii) 1-(2-Cloropiridin-5-il)-2-(2,4-difluorofenil)etanona
El producto del título se preparó a partir del producto de la parte (i) anterior, por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(i), p.f. 93-95ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 58,01, H 2,99, N 5,17
C_{13}H_{8}ClF_{2}NO requiere: C 58,33, H 3,01, N 5,23.
(iii) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-piridin-5-il]etanona
Se calentó a 70ºC durante 4 horas una mezcla del producto de la parte (ii) (1,06 g, 4 mmol), carbonato potásico (0,54 g, 4 mmol) y 1,2,4-triazol (0,34 g, 5 mmol) en 10 ml de DMF. La mezcla se enfrió y se repartió en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. Por trituración del producto en bruto con éter dietílico se obtuvo el compuesto del título (0,3 g, 25%) p.f. 140-142ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,31, H 3,54, N 18,17
C_{15}H_{10}F_{2}N_{4}O requiere: C 60,00, H 3,36, N 18,66.
(iv) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-piridin-5-il]prop-2-enona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iii) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(ii) como sólido amarillo (3,1 g, 79%), p.f. 136-138ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,10, H 3,25, N 17,76
C_{16}H_{10}F_{2}N_{4}O requiere: C 61,54, H 3,23, N 17,94.
(v) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-piridin-5-carbonil]oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iv) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(iii) como sólido amarillo (3,1 g, 96%), p.f. 122-124ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 58,86, H 2,94, N 16,92
C_{16}H_{10}F_{2}N_{4}O_{2} requiere: C 58,54, H 3,07, N 17,07.
(vi) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-[1-(2-(1,2,4-triazol-1-il)piridin-5-il)etenil]oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (v) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 20(iv) como sólido incoloro (2,8 g, 86%), p.f. 120-122ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 62,87, H 3,68, N 17,18
C_{17}H_{12}F_{2}N_{4}O requiere: C 62,58, H 3,71, N 17,17.
(vii) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-[2-(1,2,4-triazol-1-il)piridin-5-il]-3-buten-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (vi) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(v) como sólido incoloro (2,5 g, 75%), p.f. 153-156ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 58,11, H 3,46, N 24,42
C_{19}H_{15}F_{2}N_{7}O requiere: C 57,72, H 3,82, N 24,80.
Preparación 23 (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il]benzoilhidrazida
99
(i) Éster metílico del ácido 4-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-3-il]-benzoico
Se disolvió en 20 ml de metanol una mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (2,0 g, 4,4 mmol - véase la Preparación 20),acetato de paladio (0,3 g), trifenilfosfina (0,23 g) y trietilamina (2 ml). La mezcla se calentó a 100ºC bajo 344,7 kPa de monóxido de carbono durante 4 horas y después se repartió en diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 98:2 \rightarrow 96:4). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el éster metílico del ácido 4-[2-(2, 4-di-fluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-3-il]-benzoico (1,7 g, 99%), en forma de espuma. Este compuesto intermedio se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,90 (s, 3H), 4,59 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ppm.
(ii) Éster metílico del ácido (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il]-benzoico
Se hidrogenó el producto de la parte (i) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. El producto crudo se trituró con éter para dar el compuesto del título como sólido incoloro.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,90, H 4,88, N 10,79
C_{20}H_{19}F_{2}N_{3}O_{3} requiere: C 62,01, H 4,94, N 10,85.
(iii) (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-difluorofenil)-2 -hidroxi-[1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il]benzoilhidrazida
Una solución del producto de la parte (ii) (0,5 g, 1,3mmol) en 5 ml de metanol se trató con hidrato de hidrazina (0,25 ml, 8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 36 horas. Después la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con éter. Se recogió el compuesto del título (0,3 g, 60%) por filtración y se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,12 (d, 3H), 3,38 (c, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,13 (s ancho, 2H), 4,79 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,74 (m, 4H) ppm.
Preparación 24 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-[imidazol-1-il]piridin-5-il-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
100
(i) Ácido O,N-dimetil-2-(imidazol-1-il)piridin-5-hidroxámico
Se agitó a 140ºC durante 24 horas una suspensión de ácido O,N-dimetil-2-cloropiridin-5-hidroxámico (10,0 g, 50 mmol - véase la Preparación 22(i)), imidazol (4,1 g, 60 mmol) y carbonato potásico (6,9 g, 50 mmol) en 200 ml de N,N-dimetilacetamida. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió en diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano (1:1, 1:0). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (8,2 g, 71%) como aceite naranja. Una muestra se trituró con éter para dar un sólido incoloro, p.f. 69-70ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 56,94, H 5,17, N 23,77
C_{11}H_{12}N_{4}O_{2} requiere: C 56,89, H 5,21, N 24,12.
(ii) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(2-[imidazol-1-il]piridin-5-il)etanona
Una solución del producto de la parte (i) (6,5 g, 28 mmol) en 100 ml de THF se agitó en atmósfera de nitrógeno a -70ºC y se trató con una solución de bromuro de 2,4-difluorobencilmagnesio [obtenido a partir de bromuro de 2,4-difluorobencilo (8,1 g, 39 mmol) y magnesio (1,0 g, 42 mmol) siguiendo el procedimiento de la Preparación 20(i)] en 100 ml de éter. La mezcla se agitó a -70ºC durante media hora y después se dejó calentar a la temperatura ambiente antes de la adición de ácido clorhídrico diluido (2N, 100 ml). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,28 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,11 (d, 1H) ppm.
(iii) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(2-[imidazol-1-il]piridin-5-il) -2-propen-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (ii) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(ii), como sólido amarillo, p.f. 115-116ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 65,43, H 3,71, N 13,54
C_{17}H_{11}F_{2}N_{3}O requiere: C 65,59, H 3,56, N 13,50.
(iv) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-(2-[imidazol-1-il]piridin-5-carbonil)oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iii) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(iii), en forma de aceite naranja, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,08 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,39 (s ancho, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 9,12 (d, 1H) ppm.
(v) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-[1-(2-[imidazol-1-il]piridin-5 -il]etenil]oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iv) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(iv) en forma de aceite amarillo, que se utilizó crudo en la siguiente etapa.
(vi) 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-[imidazol-1-il]piridin-5-il)-1 -(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(v) como sólido incoloro, p.f. 145-148ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,37, H 3,55, N 19,92
C_{20}H_{16}F_{2}N_{6}O.1/5
acetato de etilo requiere: C 60,63, H 4,31, N 20,40.
La presencia de acetato de etilo se confirmó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,29 (t, H parcial), 2,02 (s, H parcial), 4,12 (c, H parcial), 4,64 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,45 (m,. 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,37 (d, 1H) ppm.
Preparación 25 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[5-amino-1,3, 4-tiadiazol-2-il]fenil-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
101
(i) Se calentó a reflujo durante 3 horas una solución de éster metílico del ácido 4-(2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-3-il)benzoico (véase la Preparación 23 parte(i)) (3,44 g, 9 mmol) en una mezcla de metanol (50 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico (2M, 9 ml, 18 mmol). Se evaporó la solución enfriada a presión reducida y el residuo se disolvió en 30 ml de agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) antes de acidificar con ácido clorhídrico 2M. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida para dar ácido 4-{2-[2,4-difluorofenil]-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-3-il}benzoico (3,2 g, 96%). Por recristalización de una muestra en acetato de etilo/hexano/metanol se obtuvo un sólido blanquecino, p.f. 189-190ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 61,41, H 3,99, N 11,21
C_{19}H_{15}F_{2}N_{3}O_{3} requiere: C 61,45, H 4,07, N 11,32.
(ii) Una muestra del producto de la parte (i) (370 g, 1 mmol) se suspendió en 15 ml de diclorometano y se trató con una gota de dimetilformamida y 0,1 ml (1,1 mmol) de cloruro de oxalilo. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 15 ml de diclorometano y se trató con tiosemicarbazida (0,1 g, 1 mmol) y carbonato sódico (0,1 g, 1 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas y después se filtró. El filtrado se absorbió en sílice y se cromatografió eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/metanol (97:3, 95:5, 94:6). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se trituró con éter para dar 4-{2-[2,4-difluorofenil]-2-hidroxi-1-[1,2,4-triazol-1-il]-3-buten-3-il}benzoiltiosemicarbazida (0,21 g, 47%) como sólido incoloro, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): \delta = 4,83 (Abq, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,58 (s ancho, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,78 (s ancho, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,22 (s ancho, 1H), 10,22 (s ancho, 1H) ppm.
(iii) El producto de la parte (ii) (0,15 g, 0,3 mmol) en 8 ml de tolueno se trató con ácido metanosulfónico (0,04 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió en una solución saturada de carbonato sódico (10 ml) y diclorometano/metanol (10:1, 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (98:2, 95:5, 90:10). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar una espuma que, por trituración con éter, dio el compuesto del título (0,03 g, 20%) en forma de sólido incoloro, p.f. 118-121ºC.
\newpage
Análisis en %:
Encontrado: C 55,98, H 3,59, N 19,40
C_{20}H_{16}F_{2}N_{6}OS requiere: C 56,33, H 3,78, N 19,71.
Preparación 26 1-Etoximetil-3-metiltio-1,2,4-triazol
Se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas una suspensión de 5-metiltio-1,2,4-triazol (6,19 g, 53 mmol) y clorometiletiléter (2,5 ml, 26 mmol) en 40 ml de tolueno. Se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con acetato de etilo/dietilamina (95:5) para dar el compuesto del título (1,1 g, 27%), como aceite incoloro, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 5,41 (s, 2H), 8,17 (s, 1H) ppm.
Preparación 27 1-Etoximetil-1,2,4-triazol
El compuesto del título se preparó a partir de 1,2,4-triazol por un procedimiento similar al de la Preparación 26, como aceite incoloro que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,23 (t, 3H), 3,58 (c, 2H), 5,50 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) ppm.
Preparación 28 4-Bromo-1-etoximetilpirazol
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromopirazol por un procedimiento similar al de la Preparación 26, como aceite incoloro que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17 (t, 3H), 3,50 (c, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (s, 1H) ppm.
Preparación 29 1-Etoximetil-1,2,3-triazol
El compuesto del título se preparó a partir de 1,2,3-triazol por un procedimiento similar al de la Preparación 26, como aceite incoloro que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,19 (t, 3H), 3,56 (c, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,77 (cAB, 2H) ppm.
Preparación 30 Ácido O,N-dimetil-4-yodobencenohidroxámico
102
Se agregó gota a gota una solución de piridina (104 g, 1,32 mol) en 150 ml de diclorometano a una suspensión de cloruro de 4-yodobenzoilo (25l g, 0,94 mol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (97 g, 0,94 mol) en 850 ml de diclorometano a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se evaporó la solución a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1 l) y después se lavó con ácido clorhídrico diluido (2N, 3 x 400 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El extracto orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por destilación para dar el producto del título (241 g, 93%), como aceite amarillo, p.e. 130ºC (0,1 mm Hg), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,32 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,72 (d, 2H) ppm.
Preparación 31 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
103
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-4-(2-[2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il)benzoilhidrazida (0,77 g, 2 mmol - véase la Preparación 23) en 15 ml de 1,4-dioxano se trató con tiofosgeno (0,25 g, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió en una mezcla de acetato de etilo/metanol (95:5, 50 ml) y agua (30 ml), después de ajustar a pH 5 con una solución diluida de hidróxido amónico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0, 98:2, 95:5, 90:10). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,5 g, 60%) como espuma de color amarillo pálido, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSOd_{6}): \delta = 1,06 (d, 3H), 3,59 (c, 1H), 3,93 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 14,70 (s ancho, 1H) ppm.
Preparación 32 Ácido (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il]benzoico
Se calentó a reflujo durante 3 horas una solución del éster metílico del ácido (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il)benzoico (0,8 g, 2 mmol - véase la Preparación 23 (ii)) en una mezcla de hidróxido sódico acuosa (2N, 2,1 ml, 4 mol) y 20 l de metanol. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió en acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico diluido (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se trituró con éter para dar el compuesto del título (0,72 g, 94%), p.f. 243-245ºC, como sólido incoloro.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,84, H 4,56, N 11,02
C_{19}H_{17}F_{2}N_{3}O_{3} requiere: C 61,12, H 4,59, N 11,26.
Preparación 33 5-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-2-etilpiridina
Se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla de 2-etilpiridin-5-amina (3,2 g, 26 mmol), 2,5-hexanodiona (3,0 g, 26 mmol) y ácido acético (1 ml) en 50 ml de tolueno. Se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió en diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico (2M) y después se extrajo con diclorometano (50 ml). El extracto se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) para dar el compuesto del título (2,38 g, 46%) como aceite incoloro, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (t, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,91 (c, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H) ppm.
Preparación 34 4-Etil-6-(1,2,4-triazol-1-il)pirimidina
Se calentó a 120ºC con agitación una mezcla de 4-cloro-6-etilpirimidina (1,42 g, 10 mmol) y 1H-1,2,4-triazol (1,4 g, 20 mmol) para dar un aceite amarillo que depositó un sólido naranja. La mezcla se mantuvo a 120ºC durante 12 minutos, se enfrió a 70ºC y se disolvió en metanol (10 ml). La solución se diluyó con 50 ml de diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,44 g, 82%), como sólido amarillo, p.f. 75-76ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (t, 3H), 2,90 (c, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,22 (s, 1H) ppm.
Preparación 35 2-(2-Clorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
104
(i) 2-(2-Clorofenil)-1-(4-yodofenil)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de \alpha,2-diclorotolueno y ácido O,N-dimetil-4-yodobencenohidroxámico (véase la Preparación 30) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(i) como sólido incoloro, p.f. 105-106ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 4,40 (s, 2H), 7,27 (s, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) ppm.
(ii) 2-(2-Clorofenil)-1-(4-yodofenil)prop-2-enona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (i), por un procedimiento similar al de la Preparación 20(ii), como sólido incoloro, p.f. 101-103ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,93 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,65 (d, 2H), 7,83 (d, 2H) ppm.
(iii) 2-(2-Clorofenil)-2-(4-yodobenzoil)oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (ii), por un procedimiento similar al de la Preparación 20(iii), como espuma incolora, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,22 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,77 (d, 2H) ppm.
(iv) 2-(2-Clorofenil)-2-(1-[4-yodofenil]etenil)oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iii), por un procedimiento similar al de la Preparación 20(iv), como aceite incoloro, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,01 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (d, 2H) ppm.
(v) 2-(2-Clorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iv), por un procedimiento similar al de la Preparación 20(v), como sólido incoloro, p.f. 128-130ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 47,89, H 3,16, N 9,23
C_{18}H_{15}ClIN_{3}O requiere: C 47,84, H 3,33, N 9,30.
Preparación 36 2-(2-Fluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
105
(i) 2-(2-Fluorofenil)-1-(4-yodofenil)etanona
Este producto se preparó a partir de bromuro de 2-fluorobencilo y ácido O,N-dimetil-4-yodobencenohidroxámico (véase la Preparación 30) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(i), como sólido incoloro, p.f. 112-114ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 49,91, H 2,98
C_{14}H_{10}FIO requiere: C 49,56, H 2,95.
(ii) 2-(2-Fluorofenil)-1-(4-yodofenil)prop-2-enona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (i) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(ii), como sólido incoloro, p.f. 92-93ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 51,64, H 2,73
C_{15}H_{10}FIO requiere: C 51,28, H 2,85.
(iii) 2-(2-Fluorofenil)-2-(4-yodobenzoil)oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (ii) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(iii), como sólido incoloro, p.f. 75-76ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 49,11, H 2,77
C_{15}H_{10}FIO_{2} requiere: C 49,05, H 2,72.
(iv) 2-(2-Fluorofenil)-2-(1-[4-yodofenil]etenil]-oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iii) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(iv), como aceite incoloro, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,16 (cAB, 2H), 5,45 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,60 (d, 2H) ppm.
(v) 2-(2-Fluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iv) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(v) como sólido incoloro, p.f. 117-118ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 50,35, H 3,52, N 9,66
C_{18}H_{15}FIN_{3}O requiere: C 49,77, H 3,46, N 9,70.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,58 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,1 (s ancho, 1H), 5,24 (d, 2H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm.
Preparaciones 37 a 39
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento de la Preparación 1 o de la Preparación 12, como se especifica en la Tabla.
(Tabla pasa a página siguiente)
106
Preparación 40
(Alternativa a la Preparación 29)
1-Etoximetil-1,2,3-triazol
107
Se agregó gota a gota clorometiletiléter (125 g, 1,3 mol), a lo largo de hora y media, a una suspensión mecánicamente agitada de 1,2,3-triazol (91,4 g, 1,3 mol) y carbonato potásico (183 g, 1,3 mol) en 1500 ml de acetona enfriando con un baño de hielo. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en 1 litro de agua. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml) y los extractos orgánicos se reunieron. La solución en diclorometano se lavó con salmuera (3 x 300 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido.
El aceite se destiló a presión reducida para dar, inicialmente, 2-etoximetil-1,2,3-triazol (57 g, 34%), p.e. <90ºC (3 mm Hg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17 (t, 3H), 3,60 (c, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,70 (s, 2H) ppm.
Análisis en %:
Encontrado: C 47,36, H 7,23, N 32,62
C_{5}H_{9}N_{3}O requiere: C 47,19, H 7,14, N 33,05.
Prosiguiendo la destilación se obtuvo el compuesto del título (73 g, 43%), p.e. 92-93ºC (3 mm Hg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (t, 3H), 3,56 (c, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,79 (s, 1H) ppm.
Análisis en %:
Encontrado: C 46,30, H 7,52, N 33,29
C_{5}H_{9}N_{3}O requiere: C 47,19, H 7,14, N 33,05.
Preparación 41 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-[4-(1-{2-metoxietoximetil}-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-buten-2-ol
El compuesto siguiente se preparó de forma similar al procedimiento de la Preparación 12 empleando el triazol de la Preparación 42:
108
p.f. 124-127ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 59,79, H 4,86, N 17,14
C_{24}H_{24}F_{2}N_{6}O_{3} requiere: C 59,75, H 5,01, N 17,42.
Preparación 42 1-(2-Metoxietoximetil)-1,2,3-triazol
El compuesto del título se preparó a partir de 1,2,3-triazol y cloruro de 2-metoxietoximetilo, por un procedimiento similar al de la Preparación 40, como aceite incoloro que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,31 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) ppm.
Preparación 43 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1-bencil-1,2, 3-triazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
El compuesto siguiente se preparó como racemato de forma similar al procedimiento de la Preparación 12, empleando 1-bencil-1,2,3-triazol, p.f. 105-108ºC.
109
Análisis en %:
Encontrado: C 66,69, H 4,59, N 17,56
C_{27}H_{22}F_{2}N_{6}O requiere: C 66,93, H 4,58, N 17,35.
Preparación 44 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1-{2-hidroxietoximetil} -(1,2,3-triazol-5-il)fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
El compuesto siguiente se preparó de forma similar al procedimiento de la Preparación 12 empleando el triazol de la Preparación 45:
110
El producto se aisló como aceite incoloro que se caracterizó por RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta = 3,6-3,8 (m, 4H), 4,64 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,4-7,55 (m, 5H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,80 (m, 3H) ppm.
Preparación 45 1-Hidroxietoximetil-1,2,3-triazol
111
Una solución de 1,2,3-triazol-1-il-metoxiacetato de metilo (0,72 g, 4,2 mmol - véase la Preparación 46) en 10 ml de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,16 g, 4,2 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche y se inactivó por adición de agua (0,32 ml) seguida de una solución acuosa de hidróxido sódico (15%, 0,32 ml) y agua (1 ml). Al cabo de 1 hora más, el líquido sobrenadante se recogió por filtración y el residuo se lavó con tetrahidrofurano (10 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (19:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como aceite (0,30 g, 52%), que se caracterizó por RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta = 2.05 (t, 1H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,80 (s, 2H), 7,78 (s, 2H) ppm.
Preparación 46 1,2,3-Triazol-1-il-metoxiacetato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 1,2,3-triazol y clorometoxiacetato de metilo, por un procedimiento similar al de la Preparación 40, como aceite incoloro, que se caracterizó por RMN.
^{1 }H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta = 3,76 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,80 (d, 2H) ppm.
Preparación 47 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-propanoil-fenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
112
Una solución de ácido N,O-dimetil-4-2-[2,4-difluorofenil]-2-hidroxi-1-(1,2,4-triazol-1-il)but-3-il-bencenohidroxámico (2,70 g, 6,5 mmol - véase la Preparación 49) en 100 ml de éter seco se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno y se trató con una solución de bromuro de etilmagnesio en éter (1,0M, 15 ml, 15 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico (50 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano (1:1, 1:0). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,5 g, 20%) como sólido incoloro, p.f. 171-172ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 65,04, H 5,63, N 10,88
C_{21}H_{21}F_{2}N_{3}O_{2} requiere: C 64,45, H 5,45, N 10,91.
Preparación 48 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-acetilfenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
113
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la Preparación 47, empleando bromuro de metilmagnesio, como sólido incoloro, p.f. 172-173ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 64,43, H 5,09, N 11,31
C_{20}H_{19}F_{2}N_{3}O_{2} requiere: C 64,69, H 5,12, N 11,32.
Preparación 49 Ácido N,O-dimetil-4-(2-[2,4-difluorofenil]-2-hidroxi-1-1,2,4-triazol-1-il]but-3-il)bencenohidroxámico
114
En una solución de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 40 ml) se suspendió una mezcla de ácido N,O-dimetil-4-(2-[2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-[1,2,4-triazol-1-il]-3-buten-3-il)bencenohidroxámico (0,9 g, 2,2 mmol - véase la Preparación 50), paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,2 g) y formiato amónico (0,68 g, 11 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La suspensión enfriada se filtró a través de "Arbocel" y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y la solución se lavó con una solución saturada de carbonato sódico (20 ml) y salmuera (20 ml) y después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano seguido de diclorometano/metanol (39:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,5 g, 55%) como espuma incolora.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,17, H 5,40, N 13,11
C_{21}H_{22}F_{2}N_{4}O_{3} requiere: C 60,57, H 5,32, N 13,45.
Preparación 50 Ácido N,O-dimetil-4-(2-[2,4-difluorofenil]-2-hidroxi-1 -[1,2,4-triazol-1-il]but-3-en-3-il)bencenohidroxámico
115
El ácido 4-(2-[2,4-difluorofenil]-2-hidroxi-1-[1,2, 4-triazol-1-il]-3-buten-3-il)benzoíco (1,0 g, 2,7 mmol - véase la Preparación 25(i)) se convirtió en el cloruro de ácido siguiendo el procedimiento de la Preparación 25 parte (ii). Este compuesto intermedio se disolvió en 40 ml de diclorometano seco y se trató con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxil-amina (0,31 g, 3,0 mmol). La suspensión se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de trietilamina (0,75 ml, 5,4 mmol) en diclorometano seco. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente a lo largo de 18 horas antes que se evapore a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato sódico (3 x 30 ml) y salmuera (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano seguido de diclorometano/metanol (24:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,5 g, 55%) como espuma incolora, p.f. 154-156ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 60,70, H 4,67, N 13,30
C_{21}H_{20}F_{2}N_{4}O_{3} requiere: C 60,86, H 4,86, N 13,52.
Preparación 51 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[pirazol-3-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
116
(i) Una mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-yodofenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (4,0 g, 8,8 mmol - véase la Preparación 20), 3,3-dietiloxiprop-1-ino (1,52 ml, 10,6 mmol), yoduro de cobre(I) (0,02 g) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0,12 g) en trietilamina (40 ml) y tetrahidrofurano (13 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se separaron los disolventes a presión reducida y el residuo se repartió en diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo. Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar 2-(2,4-di-fluorofenil)-3-(4-[3,3-dietoxiprop-1-in-1-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol como goma amarilla (2,4 mg, 60%). Por trituración con ciclohexano se obtuvo un sólido blanquecino que se caracterizó por RMN.
^{1}H-RMN, (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,28 (t, 6H), 3,67 (c, 2H), 3,83 (c, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,30 (d, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,6-6,8 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,82 (s, 2H) ppm.
(ii) Se disolvió el producto de la parte (i) (2,4 g, 5,3 mmol) en 30 ml de dioxano y se trató gota a gota con ácido clorhídrico diluido (2M, 6,6 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas antes de la adición de hidrato de hidrazina (98%, 0,31 ml, 6,3 mmol) y se continuó agitando a la temperatura ambiente durante la noche. Se separaron los disolventes a presión reducida y el residuo se basificó con una solución de hidróxido sódico antes de ser extraído con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida para dar una goma amarilla. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en sílice, eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo (1:3, 0:1) seguido de acetato de etilo/metanol (9:1). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar 2-(2,4-difluorofenil)-3 -(4-pirazol-3-il-fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol (0,6 mg, 29%) como sólido amarillo, p.f. 182-184ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 64,51, H 4,39, N 17,81
C_{21}H_{17}F_{2}N_{5}O requiere: C 64,12, H 4,35, N 17,80.
Preparación 52 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-fluoro-4-[1-etoximetil-1,2,3-triazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
117
(i) Ácido O,N-dimetil-2-fluoro-4-yodobenceno-hidroxámico
El producto se preparó a partir de ácido 2-fluoro-4-yodobenzoico (documento EP-A-0.327.190) e hidrocloruro de O,N-dimetilhidroxilamina por un procedimiento similar al de la Preparación 30, como aceite amarillo, p.f. 120-122ºC (0,5 mm Hg) que se caracterizó por RMN. ^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta = 3,44 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H) ppm.
\newpage
(ii) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-etanona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (i) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(i), como sólido incoloro, p.f. 81-82ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 44,96, H 2,28
C_{14}H_{8}F_{3}IO requiere: C 44,71, H 2,14.
(iii) 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-prop-2-enona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (ii) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(ii), como aceite incoloro, que se caracterizó por RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 6,04 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H) ppm.
(iv) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-(2-fluoro-4-yodobenzoil)-oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iii) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(iii), como aceite incoloro, que se caracterizó por RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,30 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H) ppm.
(v) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-(1-[2-fluoro-4-yodofenil]etenil)oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iv) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(iv) como aceite incoloro, que se caracterizó por RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,07 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H) ppm.
(vi) 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-fluoro-4-yodofenil]-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (v) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(v) como sólido incoloro, p.f. 136-138ºC, que se caracterizó por RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,54 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (t, 1H), 7,42 (td, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) ppm.
(vii) 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-fluoro-4-[1-etoximetil-1,2,3-triazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (vi) por un procedimiento similar al de la Preparación 12, como aceite incoloro, que se caracterizó por RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,21 (t, 3H), 3,73 (c, 2H), 4,60 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 6,6-6,8 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,64 (td, 1H), 7,73 (s, 1H) 7,79 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) ppm.
Preparaciones 53 a 58
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (2R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[4-yodofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol, excepto en el caso de la Preparación 59 en la que se utilizó el compuesto de partida (2RS), y el heterociclo 1-sustituido apropiado, por un procedimiento similar al de la Preparación 12.
118
119
120
Preparación 54
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,41 (t, 3H), 4,16 (c, 2H), 4,63 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,32 (d, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
Preparación 55
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,46 (d, 3H), 1,48 (d, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,32 (d, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,73-6,79 (m, 2H), 7,27-7,55 (m, 6H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
Preparación 56
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,99 (s, 3H), 4,62 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,71-6,77 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 3H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) 7,92 (s, 1H) ppm.
Preparación 58
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,60 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,3-7,55 (m, 9H), 7,82 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
Preparación 59
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,61 (s, 3H), 4,61 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,18-7,4 (m, 10H), 7,50 (c, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) ppm.
Preparación 60 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[1-metilimidazol-5-il]-fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
121
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-metil-2-feniltioimidazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol, por un procedimiento similar al del Ejemplo 35, como espuma incolora, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,68 (s, 3H), 4,54 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 6,7-6,85 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) ppm.
Preparación 61 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-[1-trifenilmetil-4-pirazolil]piridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
122 
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-1-trifenilmetilpirazol y (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3 -(5-bromopiridin-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, por un procedimiento similar al del ejemplo 82, para dar el compuesto del título como sólido incoloro, p.f. 208-209ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 73,44, H 5,25, N 13,13
C_{29}H_{32}F_{2}N_{6}O requiere: C 73,34, H 5,05, N 13,16.
Preparación 62 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
123
Se agregó gota a gota una solución de 2-(1-bromoetil)-5-bromopiridina (1,32 g, 5 mmol) y 2-(1,2,4-triazol-1-il)-2',4'-difluoroacetofenona (1,11 g, 5 mmol) en 12 ml de THF a una suspensión de cinc (0,85 g, 13 mmol) en 8 ml de THF a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió yodo de una sola vez (0,25 g, 1 mmol), produciéndose una reacción exotérmica que no se moderó. Cuando la mezcla de reacción volvió a la temperatura ambiente, se inactivó por adición de ácido acético (1 ml) y agua (10 ml). Se agregaron acetato de etilo (30 ml) y la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (3,72 g, 10 mmol) y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar, después de triturar con éter dietílico, el diastereoisómero (2R,3S/2S,3R) deseado (0,62 g, 31%), p.f. 158-161ºC. Encontrado: C 49,81, H 3,55, N 13,45; C_{17}H_{15}BrF_{2}N_{4}O requiere: C 49,90, H 3,69, N 13,69%.
^{1}H-RMN Parcial (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,08 (d, 3H), 4,05, 4,78 (sistema AB, 2H) ppm.
Prosiguiendo la elución de la columna anterior con EtOAc/hexano (2:1) se obtuvo el diastereoisómero (2R,3R/2S,
3S) minoritario que cristalizó al dejarlo en reposo (0,22 g, 11%), p.f. 82-83ºC. Encontrado: C 49,96, H 3,54, N 13,70; C_{17}H_{15}BrF_{2}N_{4}O requiere C 49,90, H 3,69, N 13,69%.
^{1}H-RMN parcial (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (d, 3H), 4,66, 4,80 (sistema AB, 2H) ppm.
Preparación 63 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
124
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (15,0 g, 37 mmol) se trató con una solución de ácido (-)-3-bromocanfor-8-sulfónico [generado a partir de la sal amónica (24,0 g, 73 mmol) por tratamiento de una suspensión etanólica (250 ml) con HCl etanólico, seguido de filtración de material insoluble] y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 60 ml de acetona y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente para dar una suspensión incolora. El sólido se recogió por filtración y se recristalizó dos veces en acetona para dar la sal
(-)-3-bromocanfor-8-sulfonato de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol (14,4g). Se determinó que la pureza óptica del producto era 92% e.e. por análisis por HPLC empleando una columna Chiralcel™ OD y eluyendo con acetato de etilo/hexano (20:80).
\newpage
El sólido se suspendió en 100 ml de agua, se basificó con una solución saturada de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en éter y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de espuma (4,23 g, 56% del rendimiento teórico).
Análisis en %:
Encontrado: C 49,61, H 3,28, N 13,46
C_{17}H_{15}BrF_{2}N_{4}O requiere: C 49,90, H 3,69, N 13,69.
Preparación 64 2-(1-Bromoetil)-5-bromopiridina
125
Una solución de 2-etil-5-bromopiridina (1,86 g, 10 mmol) y N-bromosuccinimida (1,78 g, 10 mmol) en 20 ml de 1,2-dicloroetano se llevó a reflujo antes de la adición de azoisobutironitrilo (AIBN) (20 mg). Después la solución se calentó a reflujo durante 2 horas más. La suspensión enfriada se filtró y evaporó a vacío. Purificando por cromatografía en columna (gel de sílice), eluyendo con diclorometano/hexano (1:1) se obtuvo el producto deseado como aceite amarillo pálido (2,12 g, 80%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,05 (d, 3H), 5,20, (c, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,6 (d, 1H) ppm.
Preparación 65 2-Etil-5-bromopiridina
126
Se añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio en éter (100 ml, 3M, 0,3 mol) a una solución fría (5ºC) de cloruro de cinc anhidro (40,9 g, 0,3 mol) en 500 ml de THF, bajo nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,0 g, 0,87 mmol), seguido de una solución de 2,5-dibromopiridina (50 g, 0,21 mol) en 200 ml de THF. La suspensión amarilla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se inactivó por adición de 200 ml de agua y después se evaporó a vacío. El residuo se trató con una suspensión de ácido etilendiaminotetraacético (200 g) en 1000 ml de agua y 500 ml de diclorometano. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 500 ml de diclorometano. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se destiló (123-124ºC, 60 mm Hg) para dar el producto requerido como aceite incoloro (28,8 g, 76%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,30 (t, 3H), 2,80, (c, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H) ppm.
Preparación 66 1-Etoximetilpirazol
127
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la Preparación 26 como aceite incoloro, p.e. 100ºC a 15 mm Hg (Kugelrohr), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (t, 3H), 3,52, (c, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,33 (t, 1H), 7,58 (m, 2H) ppm.
Preparación 67 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-trifluoro metilsulfoniloxipiridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
128
(i) 1-(2-Cloropiridin-5-il)-2-(2,4-difluorofenil)prop-2-enona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 22 parte (ii) por un procedimiento similar al de la Preparación 20(ii) como sólido incoloro, p.f. 111-112ºC, que se caracterizó por espectroscopía de 1H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,95 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H) ppm.
(ii) 2-(2-Cloropiridin-5-carbonil)-2-(2,4-difluoro-fenil)oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (i) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(iii) como aceite amarillo, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,25 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (c, 1H), 8,25 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H) ppm.
(iii) 2-(2-Cloropiridin-5-il)etenil-2-(2,4-difluorofenil)oxirano
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (ii) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(iv), como aceite amarillo, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,15 (c, 2H), 5,50 (d, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,40 (s, 1H) ppm.
(iv) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-cloro-piridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (iii) por un procedimiento similar al descrito en la Preparación 20(v), como sólido incoloro, p.f. 116-119ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,60 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,40 (d, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) ppm.
(v) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-metoxi-piridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-cloropiridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-3-buten-2-ol
(10,27 g, 28 mmol) en 20 ml de metanol se trató con una solución de metóxido sódico [formada a partir de sodio (1,3 g, 56 mmol) y 30 ml de metanol] y la solución se calentó a reflujo durante 18 horas. A lo largo de 4 días a reflujo se agregaron cantidades adicionales de solución de metóxido sódico (procedentes de 2 x 3,25 g, 0,28 moles en total de sodio). La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió en agua (100 ml) y diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 98:2). Se reunieron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite amarillo (10,15 g, rendimiento cuantitativo) que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN como una mezcla 93:7 de producto:compuesto de partida.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,90 (s, 3H), 4,60 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,30 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,45 (c, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) ppm.
(vi) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-metoxi -piridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (v) por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, como sólido incoloro, p.f. 94-96ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta = 1,10 (d, 3H), 3,30 (c, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,45 (c, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.
(vii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-hidroxipiridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol
Una solución de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metoxipiridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
(7,06 g, 19,6 mmol) en 50 ml de etanol se trató con ácido clorhídrico diluido (2M, 20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 84 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con agua para dar el compuesto del título como sólido incoloro (4,05, 60%, p.f. 213-214ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,90 (d, 3H), 3,30 (c, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (c, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,50 (s ancho, 1H) ppm.
(viii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-tri-fluorometilsulfoniloxipiridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan- 2-ol
Una suspensión de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-hidroxipiridin-5-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
(2,0 g, 5,8 mmol) en 15 ml de piridina se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (2,14 ml, 11,6 mmol) a 0ºC. Se agitó la solución amarilla a 0ºC durante 15 minutos y se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 10 ml de agua y la mezcla se repartió en diclorometano (50 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato sódico; la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 98:2). Se reunieron las fracciones puras que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite incoloro que se trituró con éter para obtener el compuesto del título en forma sólida (0,71 g, 26%), p.f. 172-173ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta = 1,15 (d, 3H), 3,40 (c, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (c, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H) ppm.
Preparación 68 1-Metilpirazol-5-il-trimetilestannano
129
Se agregó butillitio (2,5 M en hexano, 9,75 ml, 24,4 mmol) a una solución agitada de 1-metilpirazol (2,0 g, 24,4 mmol) en 30 ml de THF a -78ºC. Al cabo de 9 minutos, se agregó gota a gota una solución de clorotrimetilestannano (4,85 g, 24,4 mmol) y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla a presión reducida y el residuo se repartió en éter (50 ml) y agua (50 ml). La capa etérea se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para dar el compuesto del título como aceite incoloro (6,0 g, rendimiento cuantitativo), que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,35 (s, 9H), 3,95 (s, 3H), 6,30 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) ppm.
Preparación 69 (2R,3S)-N-Metil-4-{2-[2,4-difluorofenil]-2-hidroxi-1-[1,2,4-triazol-1-il]but-3-il}benzoiltiosemicarbazida
130
Se agregó isotiocianato de metilo sólido (0,38 g, 5,2 mmol) a una solución de (2R,3S)-N-Metil-4-{2-[2,4-difluorofenil]-2-hidroxi-1-[1,2,4-triazol-1-il]but-3-il}benzoilhidrazida (2,0 g, 5,2 mmol - preparado a partir del producto de la Preparación 20 por el procedimiento de la Preparación 23) en 20 ml de etanol. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió en acetato de etilo (150 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (35 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) seguido de diclorometano/metanol (95:5). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron sobre sulfato sódico y después se evaporaron a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (98:2 \rightarrow 92:8). Se reunieron las fracciones puras que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite incoloro que se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma sólida (2,1 g, 85%), p.f. 172-173ºC, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,9 (d, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,2 (c, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,8 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 6,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (m, 3H), 8,7 (s ancho, 1H), 9,8 (s ancho, 1H) ppm.
Preparación 70 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil]-3-(4-[3-metil-5-trimetilsililpirazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il]butan-2-ol
131
(i) (2R,E/Z)-2-(2,4-Difluorofenil]-3-(4-[2-ciano-1-propenil]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il]-3-buten-2-ol
Una suspensión de (2R)-2-(2,4-difluorofenil]-3-(4-yodofenil)-1-[1,2,4-triazol-1-il]-3-buten-2-ol (2,0 g, 4,4 mmol - Ejemplo 66 parte (I)], acetato de paladio (0,05 g), trietilamina (1,0 ml) y tri(orto-tolil)fosfina (0,14 g) en 50 ml de acetonitrilo se trató con metacrilonitrilo (0,74 ml, 8,8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 70 horas. Se agregaron cantidades iguales de cada uno de los reactivos y la mezcla se devolvió a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida y el residuo se repartió en acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato sódico saturado (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (98:2 \rightarrow 92:8). Se reunieron las fracciones puras que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido incoloro (1,3 g, 75%) que se caracterizó por espectroscopía de masas, m/z = 393.
(ii) (2R)-2-(2,4-Difluorofenil]-3-(4-[3-metil-5-trimetilsililpirazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il]-3-buten-2-ol
Se agregó gota a gota butillitio (2,5 M en hexanos, 4,0 ml, 10 mmol) a una solución de trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexanos, 5,0 ml, 10 mmol) en 20 ml de THF a -78ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de (2R)-2-(2,4-difluorofenil]-3-(4-[2-ciano-1-propenil]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il]-3-buten-2-ol (1,3 g, 3,3 mmol) para dar una solución parda que se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico (20 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (100:0 \rightarrow 98:2). Se reunieron las fracciones puras que contenían el producto deseado y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido incoloro (0,65 g, 41%) que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN como mezcla 2:1 de tautómeros.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,05 (s, 6H), 0,20, (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,52 (d, 0,3H), 4,62 (d, 0,7H), 4,87 (d, 0,3H), 4,93 (d, 0,7H), 4,97 (s ancho, 0,3H), 5,13 (s ancho, 0,7H), 5,15 (s, 0,7H), 5,20 (s, 0,3H), 5,30 (s, 2H), 6,55-6,7 (m, 2H), 7,10 (d, 1,4H), 7,14 (d, 0,6H), 7,22 (d, 1,4H), 7,42 (m, 1H), 7,75 (s, 0,7H), 7,78 (s, 1,3H) ppm.
(iii) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil]-3-(4-[3-metil-5-trimetilsililpirazol-4-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte (ii) por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, como sólido amarillo pálido, que se caracterizó por espectroscopía de ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (300 MHz CDCl_{3}): \delta = 0,15 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (c, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,80 (s ancho, 1H), 4,87 (d, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H) ppm.
Preparación 71 (2-(1-Bromoetil)-5-(1,2,3-triazol-2-il)piridina
132
(i) 2-Etil-5-(1,2,3-triazol-2-il)piridina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-etilpiridina (Preparación 65) y 1,2,3-triazol por un procedimiento similar al de la Preparación 1. El producto regioisómero se separó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano (1:1 1:0). Se reunieron las fracciones eluídas en primer lugar que contenían el compuesto del título y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite que se destiló, p.e. 135ºC @ 0,05 mm Hg (Kugelrohr).
\newpage
(ii) 2-(1-Bromoetil)-5-(1,2,3-triazol-2-il)piridina
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de la Preparación 64 empleando como disolvente 1,1,1-tricloroetano (Genklene), como sólido incoloro, p.f. 72-73ºC.
Análisis en %:
Encontrado: C 42,85, H 3,68, N 22,70
C_{9}H_{9}BrN_{4} require: C 42,71, H 3,58, N 22,14.
Datos farmacológicos Candidosis sistémica aguda en ratones inmunonormales
Se infectaron ratones intravenosamente con Candida albicans para establecer una infección sistémica (todos los animales de control no tratados murieron en 2 días después de la infección). La eficacia del compuesto se evaluó basándose en la supervivencia tras la dosificación oral (0,1-5 mg/kg, 1, 4 y 24 horas después de la infección) y se midió como dosis protectora del 50% de los animales el segundo día después de la infección.
Resultados
Compuesto del Ejemplo n^{o} DP_{50}(mg/kg)
3 0,32
4 0,10
6 0,04
15 (forma 2R,3S/3S,3R) 0,56
36 0,18
38 0,10
Datos sobre seguridad
No se ha encontrado que los compuestos presenten ninguna toxicidad adversa. Por ejemplo, en un estudio de la toxicidad de 7 días de duración en ratas (80 mg/kg p.o., o.d.) los productos de los Ejemplos 3 y 15 (diastereómero 2R,3S/2S,3R) no presentaron ningún efecto adverso.
Los compuestos también son útiles como agentes antifúngicos en plantas.

Claims (29)

1. Un compuesto de fórmula:
133
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que
Ar es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halo y CF_{3} y
X es un grupo de fórmulas:
134
en las que
Z es H o F y
en la que Het es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, que contienen nitrógeno y opcionalmente contienen un átomo de oxígeno o azufre y está enlazado al grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo por un átomo de carbono o nitrógeno y opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})metilo, 2-(alcoxi C_{1-4})etoximetilo, 2- hidroxietoximetilo, cianometilo, -NR^{1}R^{2} o -CH_{2}CONR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos independientemente H o alquilo C_{1-4}; feniltio o fenil- alquilo C_{1-2} en ambos de los cuales el grupo fenilo citado está opcionalmente sustituido con halo, trifluorometilo o alquilo C_{1-4}; -NHCO-alquilo C_{1-4}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NHCONR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son los definidos antes, mercapto y -S(O)_{n}-alquilo C_{1-4} donde n es 0, 1 ó 2.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es H.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que "Het" es un grupo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo o tetrazolilo, todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que "Het" es un grupo pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2, 3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,3, 4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, pirrol-1-ilo, tiazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo, estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos en la reivindicación 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que "Het" está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre cloro, bromo, fluoro, yodo, alquilo C_{1-3}, amino, etoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-hidroxietoximetilo, metiltio, metanosulfonilo, mercapto, feniltio, metanosulfonamido, 3-metilureído, cianometilo, cabamoilmetilo, acetamido y bencilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que "Het" es pirazol-1-ilo, 3-aminopirazol-1-ilo, 1-etoximetilpirazol-4-ilo, 1-etoximetilpirazol-5-ilo, 4-bromopirazol-3-ilo, 3-metanosulfonamidopirazol-1-ilo, 3-(3-metilureido)pirazol-1-ilo, 3-acetamidopirazol-1-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 1-isopropilpirazol-5-ilo, 1-etoximetilpirazol-5-ilo, 1-carbamoilmetilpirazol-3-ilo, 1-cianometilpirazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, imidazol-1-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 1-etoximetil-2-feniltioimidazol-5-ilo, 1-etoximetilimidazol-2-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 1-etoximetilimidazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1-etilimidazol-5-ilo, 1-metil-2-feniltioimidazol-5-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-etoximetil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1-etoximetil-3-metiltio-1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(2-metoxietoximetil)-1,2, 3-triazol-5-ilo, 1-bencil-1,2,3-triazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietoximetil)-1,2, 3-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, 3-metiltio-1,2,4-triazol-1-ilo, 1-etoximetil-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 3-mercapto-4-metil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1-etoximetil-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-etoximetil-1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2, 4-triazol-4-ilo, 4-cloro-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-bromo-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-yodo-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-fluoro-1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metanosulfonil-1,2,4-triazol-3-ilo, 3-metanosulfonil-1,2,4-triazol-1-ilo, 1-etoximetil-3-metanosulfonil-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-amino-1,3, 4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metiltio-1,3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metanosulfonil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-amino-1,2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, 1-benciltetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, tiazol-5-ilo y 2,5-dimetilpirrol-1-ilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un grupo de fórmula:
135
en la que Z es H o F y "Het" es el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que X es un grupo de fórmula:
136
en la que "Het" es el definido en la reivindicación 7.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 7 y 8, en el que "Het" está seleccionado entre (a) un grupo 1,2,3-triazol-1-ilo no sustituido, (b) un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo o 1,2,4-triazol-4-ilo no sustituido, (c) un grupo 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo enlazado al grupo fenilo adyacente por un átomo de carbono y opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno con alquilo C_{1-4} o (alcoxi C_{1-4}) metilo, (d) imidazol-1-ilo no sustituido, (e) un grupo pirazol-3-ilo no sustituido, un grupo pirazol-4-ilo no sustituido o un grupo 1-metilpirazol-5-ilo y (f) un grupo imidazol-4-ilo o 1-metilimidazol-5-ilo.
10. Un compuesto según cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que Ar es un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halo y CF_{3}.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que Ar es un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre F, Cl y Br.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que Ar es 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo o 2-fluorofenilo.
13. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que está seleccionado entre:
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[imidazol-1-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-1-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,4-triazol-1-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,4-triazol-3-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol,
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1,2,4-triazol-4-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol y
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-metilpirazol-5-il]fenil)-1-(1,2, 4-triazol-1-il)butan-2-ol.
14. Un compuesto de fórmula:
137
en la que Ar es el definido en la reivindicación 1, y X es el definido en la reivindicación 1 pero donde "Het" está fijado al grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo adyacente a través de un átomo de carbono.
15. Un compuesto de fórmula:
138
en la que Ar es el definido en la reivindicación 1 y R es H o alquilo C_{1-4}.
16. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición según la reivindicación 16, en la que el compuesto de fórmula (I) está complejado con una ciclodextrina.
18. Una composición según la reivindicación 17, en la que la ciclodextrina es un derivado hidroxialquílico o sulfoalquílico de beta-ciclodextrina.
19. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección fúngica.
21. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
139
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que Ar y X son los definidos anteriormente en la reivindicación 1,
caracterizado por:
(i) reducir un derivado de 3-buten-2-ol de fórmula:
140
en la que Ar y X son los definidos para la fórmula (I), incluyendo, opcionalmente, eliminar uno cualquiera de los sustituyentes (alcoxi C_{1-4})metilo, 2-(alcoxi C_{1-4})etoximetilo, 2-hidroxi-etoximetilo, feniltio o bencilo de "Het";
(ii) reducir un derivado de 3-buten-2-ol de fórmula:
141
en la que Ar y Z son los definidos para la fórmula (I) y Het^{1} es un grupo heterocíclico aromático nitrogenado de 5 miembros, fijado al anillo fenílico por un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y sustituido en un átomo de nitrógeno del anillo por un grupo N-protector, eliminándose a la vez con dicha reducción el grupo N-protector;
(iii) eliminar el grupo N-protector de un compuesto de fórmula:
142
en la que Ar y Z son los definidos para la fórmula (I) y Het^{1} es el definido en (ii) anteriormente;
(iv) eliminar por hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula (I) un sustituyente feniltio, bencilo, (alcoxi C_{1-4})metilo, 2-(alcoxi C_{1-4})etoximetilo o 2-hidroxietoximetilo, cuando está unido a "Het";
(v) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo 1,2,4-triazol-4-ilo, hacer reaccionar con formilhidrazina el correspondiente compuesto de fórmula (I) que contiene un sustituyente formamido en el grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo de X;
(vi) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo 5-(alquil C_{1-4})-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, hacer reaccionar el correspondiente compuesto de fórmula (I) que contiene un sustituyente hidrazinocarbonilo (-CONHNH_{2}) en el grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo de X, con un imidato de fórmula:
(alquil C_{1-4}) --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}}
--- OC_{2}H_{5}, o con una sal del mismo;
(vii) eliminar por hidrólisis un sustituyente (alcoxi C_{1-4})metilo, 2-(alcoxi C_{1-4})etoximetilo, tritilo o 2-hidroxi-etoximetilo unido a un átomo de nitrógeno de "Het" en un compuesto de fórmula (I);
(viii) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" está sustituido con un grupo alquiltio C_{1-4}, alquilar el correspondiente compuesto mercapto-sustituido de fórmula (I);
(ix) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" está sustituido con un grupo (alquil C_{1-4})sulfinilo o (alquil C_{1-4})sulfonilo, oxidar un compuesto sustituido con alquiltio C_{1-4} de fórmula (I);
(x) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo oxadiazolilo de fórmula:
143
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos independientemente H o alquilo C_{1-4}, hacer reaccionar el correspondiente compuesto que contiene un sustituyente (alcoxi C_{1-4})carbonilo en el correspondiente grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo de X, con una hidroxiguanidina de fórmula:
144
en la que R^{1} y R^{2} son los definidos anteriormente;
(xi) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo oxadiazolilo de fórmula:
145
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos independientemente H o alquilo C_{1-4}, hacer reaccionar un éster reactivo del correspondiente compuesto que contiene un sustituyente carboxi en el grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo de X, con una tiosemicarbazida de fórmula:
S = 
\delm{C}{\delm{\para}{NHNH _{2} }}
--- NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} son los definidos anteriormente;
(xii) hacer reaccionar una cetona de fórmula:
146
con un nucleófilo de fórmula:
...(IV)X^{\ominus} --- CH --- CH_{3}
o un compuesto de fórmula:
... (IVA)X--- 
\uelm{CH}{\uelm{\para}{M}}
--- CH_{3}
en las que X y Ar son los definidos para la fórmula (I) y M es Li, Zn-Hal o Mg-Hal;
\newpage
(xiii) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" está sustituido con un grupo de fórmula -NHCO-alquilo C_{1-4}, -NHSO_{2}- alquilo C_{1-4} o -NHCONH-alquilo C_{1-4}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" está sustituido con un grupo amino con un cloruro o anhídrido de ácido de fórmula (alquil C_{1-4})COCl o (alquil C_{1-4}-CO)_{2}O, un cloruro de (alcano C_{1-4})sulfonilo o un isocianato de alquilo C_{1-4}, según se considere apropiado;
(xiv) para preparar un compuesto de fómrula (I) en la que "Het" es un grupo 1,2,3-triazol-4-ilo o 5-(alquil C_{1-4})-1,2,3-triazol-4-ilo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
147
en la que Ar es el definido para la fórmula (I) y R es H o alquilo C_{1-4}, con un compuesto de fórmula [(R^{a})_{2}N]_{3}PN_{3}X en la que R^{a} es alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-7} o cada R^{a} junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados representa pirrolidino o piperidino y X es un contraión, en presencia de una base fuerte;
(xv) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" está unido al anillo fenílico o heterocíclico adyacente por un átomo de carbono y está sustituido en un átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})metilo, cianometilo o carbamoilmetilo, N-alquilar el correspondiente compuesto no sustituido de fórmula (I) con un haluro de alquilo C_{1-4}, un haluro de (alcoxi C_{1-4})metilo, un haluro de cianometilo o un haluro de carbamoilmetilo, respectivamente;
(xvi) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que X es un grupo de fórmula:
148
en la que Z es H o F y "Het" es un grupo 1,2,3-triazol-4-ilo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
149
en la que Ar y Z son los definidos para la fórmula (I), primero con un azido-tri(alquil C_{1-4})silano y después con agua;
(xvii) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" es el definido para la fórmula (I) pero está enlazado al grupo fenilo adyacente por un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
150
con un compuesto de fórmula Het-H en presencia de un catalizador de cobre y una base, donde Ar y Z son los definidos para la fórmula (I), "Het" es el definido en este procedimiento e Y es CH o N;
(viii) para preparar un compuesto en el que "Het" está sustituido con halógeno, halogenar el correspondiente compuesto no sustituido;
(xix) para preparar un compuesto en el que "Het" es 3-mercapto-4-(alquil C_{1-4})-1,2,4-triazol-5-il, ciclar el correspondiente compuesto en el que el anillo fenílico, piridinílico o pirimidinílico está sustituido con -CONHNHCS-NH-alquilo C_{1-4};
(xx) eliminar un grupo mercapto de "Het";
(xxi) eliminar un grupo trimetilsililo de "Het";
o
(xxii) para preparar un compuesto en el que "Het" está enlazado a un grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo adyacente través de un átomo de carbono, hacer reaccionar el correspondiente compuesto en el que el grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo está sustituido con un grupo saliente tal como Cl, Br, I u -OSO_{2}CF_{3}, con un compuesto de fórmula Het-M en la que M es -Sn(Me)_{3}, -Sn(n-Bu)_{3}, -B(Et)_{2}, -B(OH)_{2} o -ZnCl, siendo Het el definido para la fórmula (I) y estando N-protegido, si es necesario, en presencia de un catalizador de paladio o níquel y, cuando el grupo saliente es -OSO_{2}CF_{3}, adicionalmente en presencia de cloruro de litio;
siendo opcionalmente seguidos dichos procedimientos (i) a (xxii) por la conversión del producto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.
22. Un procedimiento según la revindicación 21, caracterizado porque se utiliza para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo o tetrazolilo, opcionalmente sustituido como se ha definido para la fórmula (I).
23. Un procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado porque se utiliza para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que "Het" es un grupo pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2, 4-triazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2, 4-oxadiazol-5-ilo, pirrol-1-ilo, tiazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo, estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos en la reivindicación 1.
24. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque Ar es un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre F, Cl y Br.
25. Un procedimiento según la reivindicación 21 (i) o (ii), caracterizado porque la reducción se lleva a cabo por hidrogenación catalítica.
26. Un procedimiento según la reivindicación 21 (i), caracterizado porque la reducción se lleva a cabo con p-toluenosulfonilhidrazida.
27. Un procedimiento según la reivindicación 21 (vii), caracterizado porque la hidrólisis es una hidrólisis ácida.
28. Un procedimiento según la reivindicación 21 (i), caracterizado porque se prepara (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1 -metilpirazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol por reducción de (2R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[1-metilpirazol-5-il]fenil)-1-(1,2,4-triazol-1 -il)-3-buten-2-ol.
29. Un procedimiento según la reivindicación 28, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo por hidrogenación catalítica.
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