KR100738228B1 - 아졸계 항균제 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 항진균 활성과 높은 안전성을 갖는 신규 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 칸디다증 및 아스퍼질러스 균에 의한 심재성 진균증의 치료에 이용 가능한 트리아졸 유도체 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 트리아졸 유도체 화합물은 항진균 활성이 기존의 항진균제에 비하여 우수하며, 특히 플루코나졸(Fluconazole) 내성을 갖는 칸디다 알비칸을 포함한 폭넓은 범위의 병원균에 대해 우수한 항진균 활성을 가지며, 기존 항진균제의 가장 큰 문제점으로 지적되고 있는 인간의 CytP450 효소에 대한 안전성이 매우 크다는 장점을 가지고 있어, 장기 복용에 따른 간 독성을 최소화한 차세대 항진균제로서 이용 가능하다.
Figure 112006013092814-pat00001
상기 식에서,
A는 하나 이상의 질소를 함유하는 헤테로고리기로 치환된 페닐옥시를 나타내며, R은 수소 또는 트리플루오르메틸(CF3)기를 나타내고,
X는 수소, 하나 이상의 할로겐, C1 - 4알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.

Description

아졸계 항균제 화합물 및 그의 제조방법 {ANTIFUNGAL AZOLE COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING SAME}
본 발명은 우수한 항진균 활성과 높은 안전성을 갖는 신규 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 말하면 칸디다증 및 아스퍼질러스 균에 의한 심재성 진균증의 치료에 이용 가능한 트리아졸 유도체에 관한 것이다.
진균에 의한 감염증은, 크게 피부와 점막에서 질병을 일으키는 표재성 진균감염증(superficial mycoses)과 숙주 전신에 감염하는 전신성(심재성) 진균감염증(systemic mycoses)으로 분류된다.
표재성 감염증은 다시 에피덜모피톤(Epidermophyton), 마이크로스포럼(Microsporum), 트리코피톤 (Trichophyton)속 등의 진균이 피부, 머리카락, 손톱과 발톱 등에서 자라면서 발생하는 피부감염증과 칸디다 알비칸(Candida albicans)이 습한 피부와 장 또는 질의 점막에서 자라면서 생기는 칸디다증 (candidasis)으로 구분될 수 있다.
전신성 진균감염증은 환자의 생명을 위협하는 매우 심각한 질병으로서 칸디 다 종(Candida spp.), 크립토코커스네오포먼스(Cryptococcus neoformans, 아스퍼질러스푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 블라스토마이스덜마티디스(Blastomyces dermatididis), 히스토플라스마캡슐라텀(Histoplasma capsulatum), 코시디오이드이미티스(Coccidioides immitis) 그리고 퓨모시스티스카리니(Peumocystis carinii)등의 진균에 의해 각각 발병하는 전신성 칸디다시스(candidasis), 크립토코코시스(cryptococosis), 아스퍼질러시스블라스토마이코시스(aspergillosis blastomycosis), 히스토플라스모시스(histoplasmosis), 코시디오이도마이코시스(coccidioidomycosis), 뉴모시스토시스(pneumosystosis) 등이 있다.
상기 진균 감염은 정상적인 사람에 있어서 질병의 원인이 되지 않으나 면역시스템이 약화된 환자의 경우에는 생명을 위협할 수 있는 중대한 질병의 원인으로 작용한다. 예를 들어 사람의 입에서도 발견되는 칸디다종은 가장 일반적으로 감염되는 균으로서 정상인에게는 크게 문제가 되지 않으나, 장기이식 환자, 약물치료 중인 암환자, HIV/AIDS 환자와 같이 면역기능이 저하된 경우에는 심각한 질병의 원인으로 작용하고 있음이 알려져 있다.
오늘날 사람에게 있어서, 장기 이식, 4세대 항암제 치료, 항생제 장기 복용 및 HIV/AIDS 같은 면역체계의 변화요인 등에 의해 진균에 대한 감염의 기회는 꾸준히 증가되고 있다. 면역 결핍환자에 있어서 진균의 감염은 심신장애와 사망의 중요한 원인이 되기도 할뿐만 아니라 피부점막질환을 감염시키게 된다. 이처럼 생활에 중대한 영향을 미치는 전신성 진균감염증 치료제로 미국식약청(FDA)에 등록된 항진균제는 단지 10품목에 불과하다. 이들 약제는 폴리엔(polyene)계[암포테리신 (Amphotericin) B], 피리미딘계[플루사이토신(Flucytosine)], 아졸계[케토코나졸(Ketoconazole), 플루코나졸(Fluconazole), 이트라코나졸(Itraconazole)] 등의 3개 계열로 분류된다. 진균의 감염을 방지하기 위해 암포테리신 B, 플루사이토신과 아졸계 화합물이 예방과 치료용 항진균제로 사용되어 왔다.
그러나 이러한 약제에 의한 진균의 치료는 약제의 효능, 독성, 항진균 스펙트럼 및 약제내성 진균의 출현으로, 장기간 사용하는데 만족할 만한 결과를 얻지 못하였다. 암포테리신 B는 광범위 항진균제이나 신장독성, 저칼륨혈증(hypokalaemia), 빈혈 등의 부작용을 나타내어 제한적으로 사용되고 있다. 플루사이토신은 유전인자의 변형 혹은 2차 의약저항성을 갖고 있어 단일 약제로는 사용할 수 없다.
한편, 아졸계 항진균제는 2개의 질소기를 갖는 이미다졸(imidazole; ketokonaole, miconazole, clotrimazole)과 3개의 질소기를 갖는 트리아졸(triazole; itraconazole, fluconazole, voriconazole)로 분류되며, 케토코나졸을 제외한 이미다졸은 표재성 진균치료제로 사용되고, 트리아졸계 화합물은 표재성 및 심재성 진균치료제로 광범위하게 사용되어진다.
아졸계 항진균제의 작용 원리는 라노스테롤전탈메틸화효소(lanosterol demethylase)인 시토크롬 P450을 저해함으로써 균사의 막을 형성하는 주요성분인 에르고스테롤(ergosterol)의 합성을 억제하는 것이나, 동시에 이 효소는 포유동물에서도 콜레스테롤의 합성에 중요한 역할을 담당하고 있다. 따라서 아졸계 화합물을 치료에 사용할 경우, 치료농도에서 포유동물의 효소보다는 균의 시토크롬 P450 에 더욱더 효율적으로 결합하여 항진균 효과를 나타내야하는 선택성을 지니고 있어야 한다[Curr. Opin. Chem. Biol., Yigal Koltin and Christopher A Hitchcock, 1, 176 (1997) 참조]
진균감염의 질병치료를 목적으로 개발된 아졸계 항진균제 화합물로는 현재 화이자(Pfizer)사의 플루코나졸(영국 특허 제 2,099818호), 미합중국 특허 제 404,216호, 얀센(Janssen)사의 이트라코나졸(Itraconazole)(미합중국 특허 제 4,267,179호, 유럽특허출원공개 EP6711호) 및 화이자사의 보리코나졸(Voriconazole) (유럽특허공개 EP 440,372호, US 5278175호) 등이 있다.
케토코나졸은 아스페르질러스, 칸디다균, 크립토코커스 등에 매우 효과가 있지만 화합물이 갖는 독성 및 화합물의 약동력학적 문제로 인하여 매우 제한적으로 사용되고 있다. 플루코나졸과 이트라코나졸은 아졸계의 대표적인 진균제로 사용되고 있으며, 동물 임상실험에서 고활성을 나타내는 것이 알려졌다. 그 중 플루코나졸은 칸디다균의 감염치료제로 널리 이용되고 있으나, 새로운 돌연변이 균주와 플루코나졸의 내성균주가 출현하게 되었으며, 특히 아스퍼질러스 종에 대하여 항진균 활성을 나타내지 못하므로 보다 독성을 경감시키면서도 광범위한 활성을 나타낼 수 있는 새로운 약제의 개발이 요구되어진다. 이트라코나졸은 아스퍼질러스의 감염증에 대한 우수한 효능은 있으나 물에 대한 낮은 용해도 때문에 경구용 약으로 개발이 곤란하고 동물에서 자궁암을 유발할 수 있는 단백질과 잘 결합하는 것으로 알려져 있다. 보리코나졸은 플루코나졸과 비교하여 칸디다 알비칸과 아스페르질러스에서 에르고스테롤 P450의 저해활성이 1.6 내지 160배 더 강하다. 보리코나졸은 플 루코나졸의 경구용제형의 장점을 유지하고 있으나, 활성 스펙트럼이 좁다는 단점이 있다. 보리코나졸의 경구 흡수성은 높으나 그에 따른 독성도 증가하여 이 문제를 해결해야한다.
그밖에도 새로운 약제로 SCH-39304(Genoconazole, Schering Pharmaceutical), TAK-187(Takeda Chemical Industries), SCH-42427(Saperconazole, Schering Pharmaceutical), BAY R-8783(Electrazole, Bayer) 및 D-0870(Zeneca) 등의 화합물이 개발 초기상태에서 안전성 문제로 개발이 중단되었다.
그러므로 넓은 스펙트럼의 항균 효과를 갖는, 특히 아스퍼질러스균 및 칸디다균에 탁월한 항진균제의 개발이 요구되어진다. 또한 현재 사용 중에 있는 아졸계 항진균제는 장기 복용시 내성균주의 출현, 간독성 유발 등의 부작용이 발생하므로 이러한 부작용을 최소화시킬 수 있는 안전한 신규 약제의 개발이 요구되어진다. 따라서 이러한 욕구를 충족시키기 위한 신규 항진균제의 개발은 다른 작용점을 갖는 약제 혹은 플루코나졸의 약제 내성을 극복할 수 있는 약제 연구를 중심으로 진행되어졌다. 특히 최근의 연구에서는 측쇄에 메틸기를 도입한 화합물의 합성 및 진균활성에 대해서 제시하고 있다. (논문 [Ichikawa, T., T. Kitazaki, Y. Matsushita, H. Hosono, M. Yamada, M. Mizuno, and K. Itoh et.al., Chem. Pharm. Bull., 48, 1947-1953 (2000)], [Kitazaki, T., T. Ichikawa, A. Tasaka, H. Hosono, Y. Matsushita, R. Hayashi, K. Okonogi, and K. Itoh et.al., Chem. Pharm. Bull., 48, 1935-1946 (2000)] 및 US 6153616, JP 2000169473, JP 2000063364, JP 2000044547, WO 9833778 , WO 9631491 참조)
따라서 본 발명의 주된 목적은, 칸디다 알비칸(Candida albicans), 토룰롭시스(Torulopsis), 크립토코커스(Crytococcus), 아스퍼질러스(Aspergillus), 트리코파이톤(Tricophyton) 및 플루코나졸(Fluconazole) 내성을 갖는 칸디다 알비칸을 포함한 폭넓은 범위의 병원균에 대한 항진균 활성이 증진되면서도 종래의 항진균제보다 독성이 경감된 우수한 신규 아졸계 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 상기 아졸계 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서는, 하기 화학식 1에 나타낸 신규의 아졸계 항진균 화합물을 제공한다.
화학식 1
Figure 112006013092814-pat00002
상기 식에서,
A는 하나 이상의 질소기를 함유하는 헤테로고리기로 치환된 페놀옥시기로, 보다 구체적으로 나타내면, 하기의 구조식을 기본으로 하는, 벤젠고리의 3번과 4번 위치에 치환기를 갖는 피페라지노페닐옥시, 피페라지노벤질옥시, 티아졸로페닐옥시, 이소옥사졸로페닐옥시 및 퀴나졸온-3-옥시 구조를 나타내며
Figure 112006013092814-pat00003
;
( n= 0 또는 1 )
R은 수소 또는 트리플루오르메틸(CF3)을 나타내고,
X는 수소; 클로로, 플루오르 등의 할로겐; 메틸, 에틸, 부틸 등의 C1-4알킬; 트리플루오르메틸과 같은 할로알킬; 메톡시, 디옥시메틸렌 등과 같은 알콕시기 등으로서, 벤젠고리 상에 하나 이상 치환될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 입체이성체 또는 기하이성체로 존재할 수 있다. 즉, 화학식 1의 화합물에는 두 개의 비대칭탄소가 있고, 이에 따라 각 탄소 원자는 R 또는 S-체를 취할 수 있다. 바람직하게는 모두가 R체인 경우이다. 이러한 광학이성체는 통상적인 광학분할법으로 분리해낼 수 있다. 화학식 1에서 제공되어지는 광학이성체들은 비대칭 합성에 의해 제공되어질 수 있으며, 이러한 광학이성체는 크로마토그라피와 같은 통상적 기술로 분리해낼 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 하나의 이중결합을 가진다. 이중결합은 E 또는 Z 체의 기하이성체로 존재한다. 이 기하이성체는 크로마토그라피와 같은 통상적인 기술로 분리해낼 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기의 각 이성체들 및 이들 중 2가지 이상을 임의의 비율로 포함하는 라세믹 혼합물 등의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 알콜 화합물과 하기 화학식 3의 스티렌 화합물을, 염기 존재하에 유기용매 중에서 반응시키는 것을 포함하는 상기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006013092814-pat00004
Figure 112006013092814-pat00005
A, R 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조 방법은 화학식 1에서 A기의 종류에 따라 분류하여 나타낼 수 있는데, 예를 들면 하기 반응식 1과 같이 표현될 수 있다.
Figure 112006013092814-pat00006
상기 식에서, n은 0 또는 1이고, R 및 X는 상술한 바와 같다.
상기 반응은 다양한 용매 중에서 염기 존재 하에, 화학식 2a-2f의 화합물을 화학식 3의 불소기를 함유한 스티렌(fluorinated styrene)과 반응시키는 것으로서, 상기 반응에 사용가능한 용매로는 아세토니트릴(CH3CN), 테트라히드로퓨란(THF), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 디에틸 에테르 (diethyl ether), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등이 적당하며, 바람직하기로는 아세토니트릴(CH3CN), 테트라히드로퓨란(THF), 1,4-디옥산(1,4-dioxane)등의 용매를 사용하는 것이 적당하다.
상기 반응에 사용된 용매의 양은 반응물에 따라 다르지만 대부분의 경우 시료 1mmol에 대해 5∼20ml의 용매를 사용하였으며 바람직하기로는 5∼10ml를 사용하는 것이 적당하다.
상기 반응에 사용하는 염기로는 소디움히드리드(NaH), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 소디움 메톡시드(CH3ONa) 등이 적당하며, 반응에 사용되는 염기량은 1 내지 2 당량이 적당하다.
반응 온도는 상온에서 용매의 비점 사이의 온도가 적당하나, R이 수소의 경우는 상온에서 반응시키거나 40℃에서 70℃로 가온해서 1시간 내지 24시간 반응시키는 것이 적당하고, R이 트리플루오르메틸인 경우는 상온에서 반응시키거나 40℃에서 50℃로 가온해서 1시간 내지 24시간 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명에서 반응물로 사용되어진 상기 화학식 3의 불소화 올레핀은 대한민국 공개특허공보 제 1999-015785호, 대한민국 공개특허공보 제 2001-0017960호, 대한민국 공개특허공보 제 2001-0017962호 등에서 공지한 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서 출발 물질로 사용된 화학식 2a-2f의 화합물은, 하기 반응식 2에 의해 얻어지는 2-(2,4-디플루오르페닐)-1- (1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올과 2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)메틸옥시란(문헌 [39, S. Oida et.al., Chem. Pharm. Bull., 2241-2246 (1991)], [K. Itoh et.al., Chem. Pharm. Bull., 41, 1035-1042 (1993)], 및 [K. Itoh et.al., Chem. Pharm. Bull., 43, 441-449 (1993)] 참조)을 출발 물질로 하여, 하기 반응식 3 및 반응식 5와 같이 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112006013092814-pat00007
상기 반응식 2에서 생성되는 화학식 4의 2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸옥시란은 키랄 중심을 갖는 화합물로서 에폭시드의 입체선택성에 따라 얻어지는 최종 산물이 다르다. 본 발명에서는 R-락테이트를 출발물질로 하는 방법을 사용하여 반응 중간체가 (2R, 3S) 2-(2,4-디플루오르페닐)- 3-메틸-2-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일)메틸옥시란 구조를 갖는 화합물로부터 입체선택성을 갖는 불소기를 함유한 트리아졸 화합물을 제조하여 이용한다.
Figure 112006013092814-pat00008
상기 반응식 3에 따른 옥시란과 피페라진 화합물의 반응은 공지된 방법(문헌 [Itoh et.al., Chem. Pharm. Bull., 44, 314 (1996)], [T. Naito et.al, Chem. Pharm. Bull., 46, 1125 (1998)], 및 [K. Sakamoto et.al., Chem. Pharm. Bull., 48, 982 (2000)] 참조)에 따라 제조가 가능하다. 반응식 2에서 제조한 광학활성을 지닌 옥시란 화합물 4와 4-메톡시 페닐피페라진(화합물 5) 또는 4-벤질옥시페닐메틸피페라진(화합물 7)을 염기 존재 하에 반응시킨 다음, HBr과 반응시키거나 수소화 반응(Pd/C 촉매)을 시켜, 각각 히드록시 페닐피페라진 (화합물 2b-1, 즉 화학식 2b에서 n=0인 화합물)과 히드록시벤질피페라진 (화합물 2b-2, 즉 화학식 2b에서 n=1인 화합물)을 수득할 수 있다. 또한, 상기 화학식 2a-1과 2a-2의 화합물도 상기와 유사한 방법으로 제조가 가능하다.
상기 반응식 3에 나타낸 옥시란 화합물에 대한 부가반응은, 티타늄이소프로폭시드 [Ti(O-iPr)4], 리튬하이퍼클로라이드(LiClO4)와 같은 루이스산 또는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 소디움히드리드(NaH) 등의 염기 존재 하에 수행할 수 있으며, 이 반응에 사용되는 용매로는 아세토니트릴(CH3CN), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리딘온(NMP)과 같은 용매가 바람직하다. 상기 옥시란과 아민의 반응온도는 70 내지 200℃의 온도가 적당하며, 바람직하기로는 80 내지 90℃의 온도가 바람직하다.
옥시란과 아민의 반응에는 초음파 반응기(microwave)를 사용할 수도 있으며, 이 경우는 반응온도가 120 내지 180℃이고 용매는 DMF를 사용하여 밀폐된 용기에서 5분에서 2시간 반응시켜 생성물을 수득하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 반응식 3에서 출발 반응물로 사용된 화합물 7, 9 및 11은 하기 반응식 4에 나타낸 공정에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112006013092814-pat00009
즉, 본 발명의 반응물질로 사용되어지는 화학식 7, 9 및 11의 피페라진 유도체는, 3 또는 4의 위치에 히드록실기가 치환된 벤즈알데히드를 출발물질로 벤질화 반응 및 통상적으로 잘 알려진 소디움 시아노보로히드리드 (NaBH3CN)를 이용한 알데히드의 환원형 아민화 반응(reductive amination)을 통하여 제조할 수 있다. (문헌 [Francesco Manescalchi, Anna R. Nardi and Diego Savoia, Tetrahedron Lett., 35, 2775 (1994)] 및 [Ronald J. Mattson, Kahnie M. Pham, David J. Leuck, Kenneth A. Cowen, J. Org. Chem., 55, 2552 (1990)] 참조)
한편 상술한 바와 같이, 본 발명에서 상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물 중에 A가 피페라진 골격이 아닌 화합물 2c-2f는 예를 들면, 하기 반응식 5에 나타낸 공정에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112006013092814-pat00010
상기 반응식에서 히드록시페닐 티아졸 치환기를 갖는 화학식 2c, 2d의 화합물을 합성하는 과정에서는, 반응식 2에서 제조한 옥시란 화합물 4와 아세톤 시아노히드린 (acetone cycanohydrin)을 리튬히드리드(LiH) 존재 하에 반응시켜 니트릴기를 도입하고, 이것을 디에틸 디티오포스페이트와 반응시켜 니트릴기를 티오아미드로 전환시킨 다음(문헌 [46, T. Naito et.al, Chem. Pharm. Bull., 1125 (1998)] [N. Minami et.al., Synthetic Comm., 27, 3547(1997)] 참조), 얻어진 티오아미드를 통상적인 티아졸 합성방법에 따라 2-브로모아세토페논 유도체와 가열 환류하여 페닐 티아졸 화합물을 수득하고, 이를 TFA(트리플루오르 아세트산, trifluoroacetic acid)와 혼합하여 가열 환류 시켜 목적하는 합성전구체를 얻을 수 있다.
또한, 페닐 1,2,4-옥사디아졸기 함유 화합물 2e 제조 공정에서는, 상기에서 제조한 니트릴화합물과 히드록실아민을 반응시키면 아미드옥심이 생성되고, 이것을 벤조일클로라이드와 반응시키면 목적하는 1,2,4-옥사디아졸이 합성되며, 이어서 벤질기로 보호되고 있는 수산기를 트리플루오르 아세트산과 혼합하여 가열 환류 시키면 4-히드록시 페닐-1,2,4-옥사디아졸이 제조된다.
한편, 2-아미노벤조익산을 포름아미드와 반응시켜 제조한 6-메톡시퀴나졸린-4-온을 탄산나트륨과 같은 염기 존재 하에 옥시란(화합물 4)과 초음파를 이용하여 반응시키면 6-메톡시퀴나졸린이 치환된 아졸화합물이 합성되며, 브롬화수소(HBr)로 탈메틸화반응 (demethylation)을 시키면 합성전구체로 유용한 6-히드록시퀴나졸린온(화합물 2f)이 얻어진다. 상기 옥시란과 6-메톡시퀴나졸린-4-온의 반응에 사용하 는 용매는 DMF, DMSO, CH3CN 등이며, 바람직하기로는 DMF, DMSO가 적당하고 반응온도는 30∼150℃의 온도에서 6 내지 24시간 반응시키는 것이 적당하고, 60∼85℃의 온도에서 6 내지 12시간 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 반응은 또한, 초음파 반응기에서 120∼180℃하에 유기 용매 중에서 5 내지 2시간 반응시켜 수행할 수도 있다.
상기 반응식 5에 있어서 탈벤질화 공정은 Pd/C로 에탄올/에틸아세테이트 혼합용매(20∼50%) 속에서 수소화 반응을 시키거나 트리플루오르 아세트산을 가열 환류시켜 수행할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 유도체를 포함한다. 이 약학적으로 허용 가능한 에스테르 유도체는 살아 있는 동물의 체내에서 화학적, 생물학적(가수분해) 과정에 의해서 변형되어지는 모체화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 불소 함유 스티렌 치환기를 갖는 트리아졸계 화합물은, 진균류에 대하여 우수한 활성을 나타낸다. 약효를 나타내는 진균류의 예에는 칸디다(Candida)종, 크립토코쿠스(Cryptococcus)종, 아스페르질러스(Aspergillus)종, 무코(Mucor)종, 히스토플라스마(Histoplasma)종, 블라스토마이세스(Blastomyces)종, 코시디오이데스(Coccidioides)종, 파라코시디오디오이데스(Paracoccidioides)종, 트리쵸피톤(Trichophyton)종, 에피데르모피톤 (Epidermophyton)종, 마이크로스포럼(Microsporum)종, 말라세지아(Malassezia)종, 슈도달레세리아(Pseudallescheria)종, 스포로트릭스(Sporothrix)종, 라이노스포리디움(Rhinosporidium)종, 알테르나리아(Alternaria)종, 아우레오바시디움(Aureobasidium)종, 카에토미움(Chaetomium)종, 쿠르불라리아(Curvularia)종 등이 포함된다.
상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물은 우수한 항진균 활성을 나타내므로 의약품, 바람직하게는 항진균제로 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 그 자체로 또는 일반적으로 부형제, 결합제, 윤활제, 분해제, 코팅물질, 에멀젼화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수증강제 및 연고제를 혼합하는 것에 의해 특정용도 및 요구하는 목적에 적합하도록 제형화된 약학 조성물로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라이제, 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 또한 투여는 직장으로, 예를 들어 좌약을 사용하여 수행될 수 있으며, 국부적 또는 경피적으로, 예를 들어 연고, 크림, 겔 또는 용액을 사용하여 투여될 수 있고, 비 경구적으로 예를 들어 주사용 용액을 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성체 또는 에스테르 화합물의 투여량은 환자의 연령 및 증세, 투여경로 등의 다양한 인자에 따라 변화할 수 있다. 경구투여를 위한 적당한 투여 수준은 성인 대상, 일일 1mg 내지 2000mg, 바람직하게는 5mg 내지 1000mg 범위이다. 정맥내 투여를 위한 투여수준은 성인 대상, 일일 0.1mg 내지 600mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 500mg 범위이다.
하기 실시예, 참조예, 시험예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 것으로 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
화합물의 합성
제조예 1: (2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-메틸)옥시란의 합성
단계 1) 4-[(1R)-2-히드록시프로피오닐]모폴린의 합성
건조된 1구 둥근 플라스크에 모폴린(morpholine) (188g, 2.16mol, 3eq)과 메틸 (R)-락테이트(75g, 0.72mol, 1eq)를 혼합하고 염화칼슘 튜브를 사용한 상태에서 80∼90℃로 약 60시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후 반응액을 감압 농축한 후 관 크로마토그라피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트(EtOAc) = 1 : 9)로 분리하여 목적하는 생성물을 97.3g(85%) 합성하였다.
1H-NMR : 1.32(3H, d, J=6.6Hz), 3.41-3.43(2H, m), 3.59-3.69(6H, m), 3.77(1H, d), 4.43-4.46(1H, m).
MS : 159(M+, 11), 115(91), 114(78), 70(100), 44(77)
단계 2) 4-{(2R)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오닐]모폴린의 합성
건조시킨 3구 둥근 플라스크에 질소 가스를 통과시키면서 단계 1에서 제조한 화합물을 건조한 염화메틸렌 400ml에 녹인 후 p-톨루엔 술폰산 (p-TsOH)(1.2g, 6mmol, 0.01eq)을 넣어 용해시켰다. 얼음물 욕조(ice-water bath)를 이용하여 반응액의 온도를 약 -5℃ 정도로 낮춘 뒤 여기에 3,4-디히드로-2H-피란(DHP) (77.4g, 0.92mol, 1.5eq)를 적하 깔때기(dropping funnel)을 이용하여 천천히 투입한 후, 반응액을 0℃에서 반응시켜 서서히 상온으로 올려 약 4시간 정도 반응시킨 후, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액 (30ml×2)를 넣어 세척한 후 염화메틸렌(200ml×3)으로 추출하여, 유기층 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켜 제거한 후 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피(n-hexane : EtOAc = 1 : 4)로 정제하여 목적 생성물 142.3g (96%)을 얻었다.
1H-NMR : 1.39, 1.44(3H, d, each J=6.8Hz), 1.40-1.82(6H, m), 3.41-3.88(10H, m), 4.49-4.71(2H, m);
MS : 243(M+, 1), 84(100), 57(18)
단계 3) (2R)-2',4'-디플루오르-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논의 합성
수분을 제거한 3구 둥근 바닥 플라스크에 환류응축기(reflux condenser), 교반봉, 고무 마개를 장치하고 질소 가스를 충분히 흘려준 후, 건조한 Mg (8.17g, 0.336mol, 1.2eq)을 넣은 뒤, 수분을 제거한 THF 200ml를 넣고 소량의 1-브로모- 2,4-디플루오르벤젠 (64.85g, 0.336mol, 1.2eq)를 넣고, 플라스크를 가열하여 초기화해주었다. 충분한 양의 건조한 THF 400ml를 첨가한 뒤, 1-브로모-2,4-디플루오르벤젠을 적하 깔때기를 이용하여 천천히 넣어주어 상온에서 약 2시간 정도 반응시켰다. 드라이아이스와 아세토니트릴을 사용하여 반응물을 -20℃로 냉각한 후 상기 단계 2에서 얻어진 4-{(2R)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오닐]모폴린 (68.04g, 0.28mol, 1eq)을 적하 깔때기를 사용하여 천천히 투입하고, 상온에서 약 3-4 시간 정도 반응시켜 준 뒤, NH4Cl에 반응 혼합물을 넣어 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 (100ml×3)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 무수 MgSO4를 이용하여 수분을 제거한 다음, 용매를 증발기를 이용하여 제거한 후 관 크로마토그라피 (n-hexane : EtOAc = 1 : 4)로 분리하여 표제 화합물을 67.8g (89.6%) 제조하였다.
1H-NMR : 1.47-1.84(9H, m), 3.26-3.98(2H, m), 4.64, 4.75(1H, t, each), 4.85-4.89, 5.08-5.12(1H, m, each), 6.82-7.03(2H, m), 7.85-7.97(1H, m);
MS : 271(M++1, 14), 140(98), 129(79), 84(96), 42(100)
단계 4) 2-(2,4-디플루오르페닐)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-에틸]옥시란의 합성
수분을 제거한 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소가스를 통과시키면서 건조된 DMSO 350ml를 넣고, 이를 얼음물 욕조를 이용하여 온도를 0℃로 냉각시킨 다음 소디움 히드리드(NaH, 60%, 6.5g, 0.3mol, 1.2eq)를 넣었다. 반응액에 트리메틸술포옥소늄 요오드(60.02g, 0.3mol, 1.2eq)을 3-4회 나누어 넣어주어 반응 용액이 맑아질 때까지 상온에서 1시간 반응시켰다. 상기 단계 3에서 합성한 (2R)-2',4'-디플루오르-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논(67.8g, 0.25mol, 1eq)을 DMSO에 녹여 이를 적하 깔때기를 사용하여 상기 반응액에 부가하고 상온에서 4시간 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 넣어 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트(200ml×3)를 사용하여 추출한 후, 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 용매를 증발기를 이용하여 제거한 후 관 크로마토그라피(n-hexane : EtOAc = 9 : 1)로 분리하여 목적 생성물을 60.74g(79%) 합성하였다.
1H-NMR : 1.19-1.25(3H, m), 1.40-1.81(6H, m), 2.81-2.85(1H, m), 3.03, 3.33(1H, d, each J=5.2Hz), 3.49-3.54(1H, m), 3.76-4.14(2H, m), 4.75-4.97(2H, m), 6.79-6.97(2H, m), 7.27-7.92(1H, m);
MS : 284(M+, 1), 140(31), 85(100), 42(32)
단계 5) (3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄올의 합성
수분을 제거한 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소가스를 통과시키면서 건조된 DMF(200ml)와 NaH(60%, 13.65g, 0.63mol, 3eq)를 넣어준 다음, 얼음물 욕조를 이용하여 온도를 0℃로 냉각시킨 후, 1,2,4-트리아졸(43.51g, 0.63mol, 3eq)을 반응액에 넣고, 반응액을 상온에서 30분 반응시켜 맑은 용액이 되면, 상기 단계 4에서 합성한 2-(2,4-디플루오르페닐)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-에틸]옥시란(60.74g, 0.21mol)를 넣어준 뒤 80℃에서 12시간 정도 반응시켰다. 반응물을 얼음에 넣어 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트(200ml×3)를 사용하여 추출한 다음, 유기층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 무수 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 용매를 증발기를 이용하여 제거한 후 관 크로마토그라피(n-hexane : EtOAc = 1 : 1)로 분리하여 목적 생성물을 43.87g(59.2%) 합성하였다.
1H-NMR : 0.97, 1.32(3H, d, each J=6.4Hz), 1.40-2.03(6H, m), 3.40-3.65(1H, m), 3.80-4.06(1H, m), 4.25-4.45(1H, m), 4.34(1H, s), 4.62(1H, d), 4.62-4.78(1H, m), 4.87(1H, m), 6.65-6.85(2H, m), 7.42-7.45(1H, m), 7.07, 7.95(1H, s, each), 7.98, 8.08(1H, s, each);
MS : 354(M++1, 1), 85(100), 69(46)
단계 6) (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)-2,3-부탄디올의 합성
에탄올(150ml)에 (3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄올 (43.87g, 0.124mol, 1eq)과 피 리미딘-p-톨루엔술폰산염 (pyrimidium p-toluene sulfonic acid, 9.34g, 0.3eq)를 부가하고 60℃에서 4시간 반응시켰다. 반응생성물로부터 에탄올을 감압 증발시키고 물과 에틸 아세테이트(100ml×3)를 부가한 다음 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘을 이용하여 수분을 제거한 다음, 용매를 톨루엔(30ml)과 함께 공증발(co-evaporation)하여 생성된 결정을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축한 후 에테르로 재결정하여 이성질체를 분리하여 흰색 결정을 얻었다. 여액을 관 크로마토그라피(n-헥산 : EtOAc = 1 : 4)로 분리하여 (2S, 3R) 6.42g과 (2R, 3R) 21.13g을 생성하여 총 생성물 27.55g(82.6%)을 생성하였다.
(2R, 3R)이성체:
1H-NMR : 0.99(3H, d, J=6.4Hz), 2.8(1H, br), 4.25-4.40(1H, m), 4.77-4.81(3H, m), 6.70-6.81(2H, m), 7.39-7.43(1H, m), 7.82(1H, s), 7.85(1H, s);
MS : 269(M+, 1), 140(69), 126(76), 81(90), 69(73) 42(100)
단계 7) (2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-메틸)옥시란의 합성
수분을 제거한 2구 둥근 바닥 플라스크에 질소가스를 통과시키면서 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)-2,3-부탄디올(21.13g, 0.1mol, 1eq)과 트리에틸아민(12.14g, 0.12mol, 1.2eq)를 건조한 에틸아세테이트(300ml)에 혼합한 다음, 상온에서 10분간 반응시킨 후 빙수 욕을 이용하여 온도를 0∼-10℃로 냉각시키고, 메탄술포닐클로라이드 (CH3SO2Cl, 13.75g, 0.12mol, 1.2eq)를 투입하였다.
반응 혼합물에 물을 넣어 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트(100ml×3)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4를 이용하여 수분을 제거한 다음, 용매를 제거한 후 관크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 생성물을 31.29g(90.2%) 얻었다.
이어서, 1구 둥근 바닥 플라스크에 교반봉을 넣고, 여기에서 상기 생성물을 메탄올(100ml)에 녹인 다음, 이를 빙욕에 의해 0∼-5℃로 온도를 낮춘 후, 메톡시화나트륨(FW. 54.02, 5.4g, 0.10mol, 1.1eq)을 넣었다. 상기 반응물(31.29g, 0.09mol, 1eq)을 상온에서 30분 반응한 뒤, 증발기를 이용하여 메탄올을 제거한 다음, 반응물에 물을 넣어 반응을 종결시키고 에틸아세테이트(100ml×3)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘를 이용하여 수분을 제거한 다음, 용매를 감압 제거한 후 관 크로마토그라피(n-헥산 : EtOAc = 1 : 4)로 분리하여 표제 에폭사이드 화합물을 16.31g(72.2%) 제조하였다.
1H-NMR : 1.64(3H, d, J=5.6Hz), 3.19(1H, q, J=5.6Hz), 4.41-4.48(1H, m), 4.85-4.92(1H, m), 6.69-6.83(2H, m), 6.96-7.07(1H, m), 7.81(1H, s), 7.98(1H, s);
MS : 251(M+, 10), 140(100), 96(84), 69(89)
제조예 2. 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-(4-(4"-히드록시페닐)피페라진-1일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일) 부탄-2-올의 합성
단계 1) 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-(4-(4"-메톡시페닐)피페라진-1일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일) 부탄-2-올의 합성
건조된 1구 둥근 바닥 플라스크에, 제조예 1에서 얻은 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸-2-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)-메틸)옥시란 (0.54g, 2mmol.)과 salt를 제거한 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (2.1g, 11mmol)을 물과 에탄올 혼합용매(50% v/v) 10ml에 녹여준 후 85℃의 온도로 16시간 교반시켰다. 반응의 진행은 TLC(박막 크로마토그라피; 용리액 : n-헥산 : 에틸 아세테이트=1:4)로 확인하였다(Rf= 0.5). 반응액을 상온으로 냉각한 뒤 물을 부어 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트 (20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하여 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (용리액: n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 생성물 0.33 g(35%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 0.98-1.01(3H, m), 2.54-2.61(2H, m), 2.91-3.08(6H, m), 3.76(3H, s), 4.85(2H, q, J=14.5Hz), 5.23(1H, s), 6.67-6.90(6H, m), 7.46- 7.49(1H, m), 7.78(1H, s), 7.97(1H, s);
MS (m/z) : 443(M+, 2), 361(1), 219(100)
단계 2) 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-(4-(4"-히드록시페닐)피페라진-1일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일) 부탄-2-올
단계 1에서 합성한 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-(4-(4"-메톡시페닐)피페라진-1일)-1-(1H- 1,2,4-트리아졸-1일) 부탄-2-올(0.1g, 0.22mmol)에 브롬화수소(HBr, 3ml)을 넣고 140℃에서 6시간 반응시켰다. 반응이 끝나면 상온으로 냉각한 후 3N NaOH을 적가하여 반응액을 pH 9로 맞춘 후 물을 부어주고 에틸 아세테이트 (20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (용리액: n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 생성물 0.076 g(78%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 0.99-1.02(3H, m), 2.55-2.62(2H, m), 2.88-3.05(7H, m), 4.82-4.93(2H, m), 6.73-6.86(6H, m), 7.45-7.48(1H, m), 7.77(1H, s), 8.04(1H, s);
MS (m/z) : 429(M+, 1), 347(1), 205(100)
페닐피페라진 화합물과 불소화올레핀의 반응
실시예 1 : 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-[4-(2'-(4"-클로로페닐)-2'-트리플루오로메틸-1'-플루오르에텐일옥시)페닐피페라진-1일]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올의 합성
단계 1) 1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠의 합성
3구 둥근바닥플라스크에 아세톤 100ml을 넣고 3-브로모페놀 10g(57mmol), 벤질브로마이드 10.3g(60mmol), 탄산칼륨 4g(28mmol)을 혼합하고 12시간 가열 환류 시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각한 후 여과하여 메탄올은 제거하고 여액을 감압 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 물을 넣고 에틸 아세테이트(200ml×3)로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압 농축하여 제거하고 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸 아세테이트 = 49:1 ∼ 19:1)로 정제하여 생성물을 13.94 (92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 5.08(2H, s), 6.98-7.44(9H, m);
MS (m/z) : 263(M+, 3), 91(100), 65(10)
단계 2) 1-(3-(벤질옥시)페닐)피페라진의 합성
건조된 1구 둥근바닥플라스크에 1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠(5g, 19mmol), 피페라진(2.1g, 24mmol), 소디움 t-뷰톡사이드 (t-BuONa, 2.6g, 27mmol), (R)-(+)- 2',2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP, 0.35g, 3mol%), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움(0)(Pd2(dba)3, 0.17g, 1mol%)을 건조된 톨루엔에 녹인　후 80∼90℃로 가온하여 16시간 교반시켰다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 셀라이트를 사용 여과하고 물을 부어 반응을 종료시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 (200ml×3)로 추출한 후 유기층을 1N 염화수소 수용액으로 층 분리하였다. 이렇게 층 분리한 1N 염화수소 수용액 층은 다시 4N 수산화나트륨 수용액으로 pH을 10이상으로 맞추었다. 여기에 에틸 아세테이트 (200ml×3)를 넣어 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제하여 생성물을 1.81g(36%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 3.00-3.16(4H, m), 5.04(2H, s), 6.47-6.56(3H, m), 7.13-7.19(1H, m), 7.31-7.44(5H, m);
MS (m/z) : 268(M+, 39), 226(100), 135(19)
단계 3) 3-(4-(3'-(벤질옥시)페닐)피페라진-1-일)-2-(2",4"-디플루오르페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
건조된 3구 둥근바닥플라스크에 건조한 아세토니트릴을 넣고 제조예 1에서 얻은 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸-2-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)-메틸) 옥시란(1.3g, 5mmol,), 1-(3-(벤질옥시)페닐)피페라진(1.81g, 6.7mmol), 리튬 하이퍼 퍼클로레이트(LiClO4, 0.83g, 7.8mmol)을 넣은 후 24시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 물을 넣어 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트 (100ml×3)를 넣어 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하여 용매를 감압농축하고 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피 (메틸렌클로라이드:메탄올 = 50:1 to 25:1)로 정제하여 생성물을 1.3g(48%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 0.97(3H, J=6.9Hz), 2.52-2.59(2H, m), 2.91-3.03(3H, m), 3.17(4H, br s), 4.88(2H, q, J=9.2Hz), 5.04(2H, s), 5.24(1H, br s), 6.47-6.54(3H, m), 6.74-6.77(2H, m), 7.13-7.16(1H, m), 7.31-7.51(6H, m), 7.78(1H, s), 7.95(1H, s);
MS (m/z) : 519(M+, 1), 485(1), 437(1), 295(100)
단계 4) 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-(4-(3"-히드록시페닐)피페라진-1일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올의 합성
건조된 1구 둥근플라프크에 3-(4-(3'-(벤질옥시)페닐)피페라진-1-일)-2-(2",4"-디플루오르페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(1.3g)과 트리플루오르아세트산(TFA, 5ml)을 넣고 30분 동안 가열 환류하여, 탈메틸화 반응(demethylation)을 수행했다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 농축하여 트리플루오 르아세트산(TFA)을 제거하고 물을 넣어 반응을 종결시킨 다음 에틸 아세테이트 (20ml×3)를 넣어 추출한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (메틸렌클로라이드:메탄올 = 25:1 ∼ 19:1)로 정제하여 생성물을 0.9g (84%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 0.96-0.99(3H, m), 2.54-2.59(2H, m), 2.91-3.03(3H, m), 3.16(4H, br s), 4.86(2H, q, J=4.4Hz), 5.18, 5.29(2H, br s), 6.29-6.50(3H, m), 6.73-6.77(2H, m), 7.07(1H, t, J=8.1Hz), 7.46-7.51(1H, m), 7.79(1H, s), 7.97(1H, s);
MS (m/z) :　429(M+, 1), 347(1), 205(100)
단계 5) 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-[4-(2'-(4"-클로로페닐)-2'-트리플루오로메틸-1'-플루오르에텐일옥시)페닐피페라진-1일]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올의 합성
질소기류를 통과시킨 건조된 2구 둥근 플라스크에 건조한 아세토니트릴(30ml)에 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-(4-(3"-히드록시페닐)피페라진-1일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올(1mmol)을 용해하고 반응액에 소디움히드리드(NaH; 60% in oil, 1.2mmol)를 적가한 다음 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2-(4'-클로로페닐)-2-트리플루오르메틸-1,1-디플루오르올레핀(1.2mmol)을 첨가한 후 상온 혹은 50℃에서 4시간 반응시켰다. 반응의 진행은 TLC(용리액; n-헥산:에틸 아세테 이트 = 1:2)로 확인하였다(Rf = 0.5). 반응이 완전히 진행되지 않고 출발물질이 남아있는 경우 반응액에 불소화 올레핀을 좀 더 부가하여 반응을 진행하였다. 반응이 완료되면 반응용액을 물 10ml에 붓고, 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 생성물을 얻었다.
실시예 2 내지 28: 상기 실시예 1과 같은 공정을 이용하여 하기 표 1에 나타난 바와 같은 다양한 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006013092814-pat00011
Figure 112006013092814-pat00012
Figure 112006013092814-pat00013
Figure 112006013092814-pat00014
실시예 29: 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-[4''-((2-(4"-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸-1-플루오르에텐일옥시)벤질피페라진-1일]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올의 합성
단계 1) 3-(벤질옥시)벤즈알데히드의 합성
건조된 1구 플라스크에 메탄올(100ml)을 넣어주고 4-히드록시벤즈알데히드(20g, 0.16mol)와 벤질브로마이드(30.8g, 0.18mol), 탄산칼륨(13.6g, 0.1mol)을 혼합하고 5시간 가열 환류시킨 다음, 반응이 완결되면 반응액을 상온으로 냉각한 후 용매를 감압 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물에 물을 넣고 에틸 아세테이트(200ml×3)로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 생성물을 30.74 g (97%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 5.12(2H, s), 7.24-7.48(9H, m), 9.97(1H, s);
MS (m/z) : 212(M+, 1), 91(100)
단계 2) t-부틸 4-(3-(벤질옥시)벤질]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
건조된 3구 둥근 플라스크에 질소가스를 충분히 흘려준 후 메틸렌 클로라이드(100ml)을 넣고 반응액의 온도를 0℃로 냉각시켰다. 여기에 tert-뷰틸피페라진-1-카르복실레이트(17.11g, 0.1mol), 소디움 시아노보로히드리드(NaBH3CN, 5.77g, 0.1mol), 아세트산(2.8g, 0.05mol)을 혼합한 다음, 반응액에 3-(벤질옥시)벤즈알데히드(15g, 0.07mol)을 천천히 넣어준 후 0℃에서 한 시간 이상 반응시킨 후 상온으로 올려 16시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 반응물에 물을 넣고 메틸렌 클로라이드(50ml×3)로 유기층을 추출하여 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 생성물을 23.43g (86%) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) :1.45(9H, s) 2.34-2.37(4H, m), 3.39-3.42(2H, m), 3.47(2H, s), 5.07(2H, s), 6.91-7.44(9H, m);
MS (m/z) : 382(M+, 17), 325(12), 281(1), 197(100)
단계 3) 1-(3-(벤질옥시)벤질피페라진의 합성
건조한 1구 둥근플라스크에 메틸렌 클로라이드(300ml)을 넣고 tert-부틸 4-(3- (벤질옥시)벤질피페라진-1-카르복실레이트(23.43g, 0.06mol)와 트리플루오르 아세트산(TFA, 42.6ml)을 혼합하고 상온에서 24시간 교반시켰다. 반응액을 농축하여 용매를 제거하고 10% 탄산칼륨 수용액과 에틸 아세테이트(100ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 4:1∼2:1)로 정제하여 생성물 8.3g(48%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 2.40(4H, br s), 2.87(4H, t, J=5.1Hz), 3.46(2H, br s), 5.06(2H, s), 6.88-7.45(9H, m);
MS：282(M+, 16), 240(24), 197(23), 91(100)　　
Figure 112006013092814-pat00015
단계 4) 3-(4-(3'-벤질옥시)벤질피페라진-1-일)-2-(2",4"-디플루오르페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
건조된 3구 둥근바닥플라스크에 건조한 아세토니트릴(20ml)을 넣고 제조예 1에서 얻은 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸-2-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)-메틸)옥시란(2.2g, 8.7mmol), 1-(3-(벤질옥시)-벤질피페라진(3.75g, 13mmol), 리튬 퍼클로레이트(LiClO4, 1.86g, 17mmol)을 넣은 후 24시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 상온으로 냉각하여 물을 부가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트(100ml×3)를 넣어 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 25:1)로 정제하여 생성물을 3.98 g (85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 0.97(3H, d, J=6.9Hz), 2.37-2.41(6H, m), 2.9-2.72(2H, m), 2.84-2.91(1H, m), 3.46(2H, s), 4.80(2H, q, J=14Hz), 5.05(2H, s), 6.72-6.94(5H, m), 7.18-7.43(7H, m), 7.77(1H, s), 7.98(1H, s);
MS : (533) 451(M+-83, 1), 334(1), 309(46), 91(100)
단계 5) 3-((4-(3-(2",4"-디플루오르페닐)-3'-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)피페라진-1-일)메틸)페놀의 합성
① 건조된 1구 둥근바닥 플라스크에 3-(4-(3'-벤질옥시)벤질피페라진-1-일)-2-(2",4"-디플루오르페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.97g)을 넣고 트리플루오르아세트산(TFA, 4ml)을 넣은 후 30분간 가열 환류 시켰다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 트리플루오르아세트산(TFA)을 농축하고 10% 탄산칼륨수용액을 넣고 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층은 포화 염화나트륨수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 19:1)로 정제하여 생성물 0.1g(12.5%)을 얻었다.
② 수소반응용기에 3-(4-(3'-벤질옥시)벤질피페라진-1-일)-2-(2",4"-디플루오르페닐)- 1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(4.24g)을 아세트산(25ml)에 녹인 후 10% 팔라디움 차콜(Pd/C, 220mg)을 넣고 40-45℃에서 2시간 반응시켰다. 반응종료 후 Pd/C를 여과한 후 톨루엔과 함께 용매를 감압 농축한 다음 4N 수산화나트륨으로 염기화시키고 에틸 아세테이트(50ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층은 포화 염화나트륨수용액으로 씻어주고 a무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 19:1)로 정제하여 생성물을 2.92g(83%)을 얻었다.
1H-NMR :0.95(3H, dd, J=2.4, 6.9Hz), 2.43(6H, m), 2.72(2H, m), 3.44(2H, s), 4.79(2H, q, J=14.7Hz), 6.68-6.83(5H, m), 7.12(1H, t, J=7.8Hz), 7.46-7.48(1H, m), 7.79(1H, s), 8.01(1H, s);
단계 6) 2-(2',4'-디플루오르페닐)-3-[4''-((2-(4"-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸-1-플루오르에텐일옥시)벤질피페라진-1일]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올의 합성
질소기류를 통과시킨 건조된 2구 둥근바닥플라스크에 건조한 아세토니트릴(30ml)을 넣고 소디움 히드리드(60% in oil, 1.2eq.)와 3-((4-(3-(2",4"-디플루오르페닐)-3'-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)피페라진-1-일)메틸)페놀(1eq.)을 넣어 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2-(4'-클로로페닐)-2-트리플루오르메틸-1,1-디플루오르올레핀(1.2mmol)을 첨가한 후 상온 혹은 50℃에서 4시간 반응시켰다. 반응의 진행은 TLC(용리액; 메틸렌클로라이드: 메탄올 = 19:1)로 확인하였다(Rf = 0.5). 반응이 완료되면 반응용액을 물 10ml에 붓고, 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (메틸렌클로라이드: 메탄올 = 19:1)로 정제하여 생성물을 얻었다.
실시예 30 내지 56 : 상기 실시예 29와 같은 공정을 이용하여 하기 표 2에 나타난 바와 같은 다양한 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006013092814-pat00016
Figure 112006013092814-pat00017
Figure 112006013092814-pat00018
Figure 112006013092814-pat00019
티아졸 유도체와 불소화올레핀의 반응
실시예 57 : 3-(5-(4-(2-(4-클로로페닐)-1,3,3,3-테트라플루오로-1-프로펜옥시)페닐티아졸-2-일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
단계 1) (2S,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄니트릴의 합성
Figure 112006013092814-pat00020
질소기류를 통과시키면서 건조된 THF(테트라히드로퓨란) 100ml에 아세톤 시아노히드린 11.64ml (acetone cyanohydrine, 0.127mol)을 녹인 후, 반응액을 0℃로 냉각시키고 리튬히드리드(LiH) 0.95g (0.119mol)을 서서히 부가하였다. 상온에서 2시간 반응시킨 후 제조예 1에서 얻은 (2R,3S)-2-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-메틸)옥시란 10g (0.040mol)을 부가하고 7시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 물을 부가하고 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 용매를 감압 농축 시켰다. 얻어진 잔류물을 이소프로필 에테르와 이소프로필 알코올의 혼합용매에서 재결정하여 흰색의 고체 생성물 9g을 얻었다. (수율=81%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.16 (3H, d, J=7.1), 3.3 (1H, q), 4.8 (1H, d, J=13.9), 4.9 (1H, d, J=13.9), 5.4 (OH, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.8 (2H, m);
MS (m/z): 279 (M+1, 1), 224 (6), 83 (100)
단계 2) (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄티오아미드
Figure 112006013092814-pat00021
이소프로판올과 물 혼합용매(3:2)에 (2S,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄니트릴 9g(0.032mmol)을 녹인 다음 디에틸 디티오포스페이트 22ml(0.144mol)을 넣고 4시간 동안가열 환류 시켰다. 반응이 종결되면 1N-수산화나트륨 수용액으로 반응액을 염기성을 만든 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 포화 탄산칼륨으로 다시 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피 (용리액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 25:1)로 정제하여 7.8g의 생성물을 얻었다. (수율=74%)
1H-NMR (CDCl3): 1.0 (3H, d, J=7.0), 3.6 (1H, q), 4.5 (1H, d, J=14.2), 5.0 (1H, d, J=14.3), 5.7 (OH, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.8 (1H, br), 8.2-8.3 (2H, ss), 9.0 (1H, br)
MS (m/z): 224 (M+-104, 26), 141 (100)
단계3) (2R,3R)-3-(4-(4-(벤질옥시)페닐)티아졸-2-일)-2-(2',4'-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
Figure 112006013092814-pat00022
500ml 플라스크에 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄티오아미드 7.8g(0.024mol)과 (4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모에탄온 8.8g (0.029mol)을 에탄올 200ml에 녹인 후 4시간 가열 환류 시켰다. 반응액을 상온으로 냉각하여 용매를 감압 농축시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트를 부가하고, 유기층을 추출하여 유기층은 탄산수소나트륨(NaHCO3)으로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피(용리액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 100:1)로 정제하여 10g의 생성물을 얻었다. (수율=76%)
1H-NMR (CDCl3): 1.2 (3H, d, J=6.9), 3.9 (1H, q), 4.2 (1H, d, J=14.1), 4.8 (1H, d, J=14.7), 5.1 (2H, s), 6.2 (OH, s), 6.7-7.9 (14H, m)
MS (m/z): 437 (M+-81, 25), 295 (32), 91 (100)
단계 4) (2R,3R)-4-(2-(3-(2',4'-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)티아졸-4-일)페놀의 합성
Figure 112006013092814-pat00023
(2R,3R)-3-(4-(4-(벤질옥시)페닐)티아졸-2-일)-2-(2',4'-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 10g(0.018mol)을 TFA (trifluoroacetic acid)에 녹인 후 30분간 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 트리플루오르아세트산를 농축시킨 후에 물과 에틸아세테이트를 부가하였다. 유기층을 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피(용리액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 100:1)로 정제하여 6.1g의 생성물을 얻었다. (수율=78%)
1H-NMR (CDCl3): 1.2 (3H, d, J=7.2), 4.0 (1H, q), 4.3 (1H, d, J=14.1), 4.9 (1H, d, J=14.4), 6.6 (OH, s), 6.8-8.1(10H, m), 8.8 (OH, br)
MS (m/z): 428 (M+, 3), 346(14), 205 (100)
단계 5) 3-(5-(4-(2-(4-클로로페닐)-1,3,3,3-테트라플루오로프로펜-옥시)페닐티아졸-2-일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
Figure 112006013092814-pat00024
질소기류를 통과시키면서 건조된 아세토니트릴 200ml에 소디움히드리드(NaH, 60%) 0.68g(0.017mol)을 현탁시킨 반응액에 (2R,3R)-4-(2-(3-(2',4'-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)티아졸-4-일)페놀 6.1g(0.014mol)에 서서히 부가하고 상온에서 1시간 교반시켰다. 반응액에 2-(4'-클로로페닐)-2-트리플루오르메틸-1,1-디플루오르올레핀(1.2mmol)을 첨가한 후 상온 혹은 50℃에서 4시간 반응시켰다. 반응이 종료되면 반응용액에 물 10ml를 붓고, 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 생성물을 얻었다.
실시예 58 내지 68 : 상기 실시예 57과 같은 공정을 이용하여 하기 표 3에 나타난 바와 같은 다양한 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006013092814-pat00025
Figure 112006013092814-pat00026
실시예 69: 3-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1,3,3,3-테트라플루오로프로펜-옥시)페닐)티아졸-2-일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
단계 1) (2R,3R)-3-(4-(3-(벤질옥시)페닐)티아졸-2-일)-2-(2',4'-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
Figure 112006013092814-pat00027
500ml 플라스크에 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄티오아미드 7.8g(0.024mol)과 (3-(벤질옥시)페닐)-2-브로모에탄온 8.8g(0.029mol)을 에탄올 200ml에 녹인 후 4시간 가열 환류시켰다. 반응액을 상온으로 냉각하여 용매를 감압 농축시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트를 부가하고, 유기층을 추출하여 유기층은 탄산수소나트륨(NaHCO3)로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피(용리액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 100:1)로 정제하여 10g의 생성물을 얻었다. (수율=76%)
1H-NMR (CDCl3): 1.2 (3H, d, J=7.0), 4.0 (1H, q), 4.2 (1H, d, J=14.4), 4.8 (1H, d, J=14.8), 5.1 (2H, s), 6.0 (OH, s), 6.7-7.9 (14H, m)
MS (m/z): 437 (M+-81, 25), 295 (32), 91 (100)
단계 2) 3-(2-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4- (1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 부탄-2-일)트리아졸-4-일)페놀의 합성
Figure 112006013092814-pat00028
(2R,3R)-3-(4-(4-(벤질옥시)페닐)티아졸-2-일)-2-(2',4'-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 10g(0.018mol)을 TFA (trifluoroacetic acid)에 녹인 후 30분간 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 트리플루오르아세트산를 농축시킨 후에 물과 에틸아세테이트를 부가하였다. 유기층을 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피(용리액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 100:1)로 정제하여 6.1g의 생성물을 얻었다. (수율=78%)
1H-NMR (CDCl3): 1.2 (3H, d, J=6.8), 3.4 (OH, s), 4.0 (1H, q), 4.2 (1H, d, J=13.8), 4.8 (1H, d, J=14.6), 6.2 (OH, br), 6.7-7.9 (10H, m)
MS (m/z): 205 (M+-223, 60), 141 (39), 82 (63), 52 (100)
단계 3) 3-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)-1,3,3,3-테트라플루오로-1-프로펜옥시)페닐)티아졸-2-일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
Figure 112006013092814-pat00029
질소기류를 통과시키면서 건조된 아세토니트릴 6ml에 소디움히드리드(NaH, 60%) (1.2eq.)를 현탁시킨 반응액에 (2R,3R)-4-(2-(3-(2',4'-디플루오로페닐)-3-히드록시-3-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)티아졸-4-일)페놀 (1.0eq.)에 서서히 부가하고 상온에서 1시간 교반시켰다. 반응액에 2-(4'-클로로페닐)-2-트리플루오르메틸-1,1-디플루오르올레핀(1.2mmol)을 첨가한 후 상온 혹은 50℃에서 4시간 반응시켰다. 반응이 종료되면 반응용액에 물 10ml를 붓고, 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 생성물을 얻었다.
실시예 70 내지 76 : 상기 실시예 69와 같은 공정을 이용하여 하기 표 4에 나타난 바와 같은 다양한 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006013092814-pat00030
옥사디아졸 유도체와 불소화올레핀의 반응
실시예 77: 3-(5-(4-(2-(3-클로로페닐)-1,3,3,3-테트라플루오로-1-프로펜옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
단계 1) (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-디히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸아미드옥심의 합성
Figure 112006013092814-pat00031
(2S,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄니트릴 4.5g(0.016mol)을 에탄올 100ml에 녹인 후 히드록실아민(50%, 0.064mol) 4.2ml을 넣고 3시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 물을 부가하고, 유기층을 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 2.9g (0.009mol)의 생성물을 얻었다. (수율=58%)
1H-NMR: 0.9 (3H, d, J=7.2), 2.9 (1H, q), 4.4 (1H, d, J=14.4), 4.8 (1H, d, J=14.4), 5.2 (2H, s), 6.6-6.7 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.6 (1H, s), 7.9 (1H, s);
MS (m/z): 311 (M+, 1), 224 (39), 141 (51), 55 (100)
단계 2) (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-디히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸아미드옥심 O-4-벤질옥시벤조일레이트의 합성
Figure 112006013092814-pat00032
(2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-디히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸아미드옥심 2.9g(0.009mol)을 메틸렌클로라이드에 녹이고, 반응액을 0℃로 냉각하고 디이소프로필아민 2.3g(0.018oml)을 첨가하고, 4-(벤질옥시)벤조일클로라이드 2.6g(0.011mol)을 조금씩 넣어주었다. 반응액을 0℃에서 1시간동안 반응시킨 후에 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 물을 부가하고, 유기층을 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르로 재결정하여 하얀색 고체 생성물 2.9g을 얻었다. (수율=63%)
1H-NMR: 1.0 (3H, d, J=7.2), 2.7 (2H, br), 3.2 (1H, q), 4.5 (1H, d, J=14.4), 5.1 (3H, d, J=10.2), 5.6 (OH, br), 6.7-8.0 (14H, m);
MS (m/z): 224 (M+-297, 1), 91 (100)
단계 3) (2R,3R)-3-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
Figure 112006013092814-pat00033
플라스크에 질소를 통과시키면서 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-디히드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸아미드옥심 O-4-벤질옥시벤조일레이트 2.9g(0.005mol)을 테트라히드로퓨란(THF)에 녹인다. 반응액에 TBAF (tetrabutylamonium fluoride) 0.15g(0.5mmol)을 넣고 7시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트와 물을 부가하고, 유기층을 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 2.2g(0.004mol)의 생성물을 얻었다. (수율=80%)
1H-NMR: 1.1 (3H, d, J=7.2), 3.9 (1H, q), 4.2 (1H, d, J=14.1), 4.9 (1H, d, J=14.4), 5.1 (OH, s), 5.2 (2H, s), 6.7-8.1 (14H, m);
MS (m/z): 503 (M+, 1), 421 (28), 91 (100)
단계 4) (2R,3R)-4-(3-(3-(2',4'-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀의 합성
Figure 112006013092814-pat00034
(2R,3R)-3-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 2.2g(0.004mol)을 트리플루오로아세트산(TFA ; trifluoroacetic acid) 10ml에 녹인 후 30분 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 TFA를 완전히 제거한 후에 에틸 아세테이트와 물을 부가하고, 유기층을 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 1.4g의 생성물을 얻었다. (수율=85%)
1H-NMR: 1.0 (3H, d, J=7.1), 3.9 (1H, q), 4.3 (1H, d, J=14.1), 4.8 (1H, d, J=14.4), 6.8-8.0 (9H, m);
MS (m/z): 331 (M+-82, 18), 224 (26), 121 (100)
단계 5) 3-(5-(4-(2-(3-클로로페닐)-1,3,3,3-테트라플루오로-1-프로펜옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
Figure 112006013092814-pat00035
질소기류를 통과시키면서 건조된 아세토니트릴 5ml에 (2R,3R)-4-(3-(3-(2',4'-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀 0.1g(0.262mmol)과 탄산칼륨 0.022g(0.314mmol)을 혼합하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2-(4'-클로로페닐)-2-트리플루오르메틸-1,1-디플루오르올레핀(1.2mmol)을 첨가한 후 상온 혹은 50℃에서 4시간 반응시켰다. 반응이 종료되면 반응용액에 물 10ml를 붓고, 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 생성물을 얻었다.
실시예 78 내지 84 : 상기 실시예 77과 같은 공정을 이용하여 하기 표 5에 나타난 바와 같은 다양한 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006013092814-pat00036
퀴나졸린온 유도체와 불소화 올레핀의 반응
실시예 85 : 6-(1-플루오르-2-페날비닐옥시)-3-(3-(2,4-디플루오르페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
단계 1) 3-(3-(2,4-디플루오르페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure 112006013092814-pat00037
건조된 초음파 반응기용 시험관에 제조예 1에서 얻은 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-메틸)옥시란 0.251g(1mmol)과 6-메톡시퀴나졸린온 0.211g(1.2mmol), 탄산칼륨 0.138g(1mmol)을 건조한 디메틸포름아미드(DMF)에 혼합하고 시험관을 밀봉하여 180℃에서 25분간 초음파 반응기로 반응시켰다. 반응이 완료되면 물을 부어 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트(30ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피 (메틸렌클로라이드:메탄올 = 49:1) 와 HPLC (reverse 90% 메탄올 수용액)로 정제하여 0.234g의 생성물을 얻었다. (수율 = 55%)
1H NMR(CDCl3) : 1.3(3H, d, J=7.4Hz), 3.93(3H, s), 4.0(1H, J=14Hz), 5.18(1H, d, J=14Hz), 5.49(1H, s), 5.97(1H, q, J=7.2Hz), 6.77-6.89(2H, m), 7.27-7.55(2H, m), 7.67-7.76(4H, m), 8.5(1H, s);
MS(427) : 345(34), 223(36), 203(100)
단계 2) 3-(3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-6-히드록시퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure 112006013092814-pat00038
건조된 1구 플라스크에 3-(3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 0.427g(1mmol)에 브롬화수소(HBr) 5ml를 부가하고 140℃에서 6시간 반응시켰다. 반응이 끝나면 상온으로 냉각한 후 3N 염화나트륨을 적가하여 pH 9로 맞춘 후 물을 부어주고 에틸 아세테이트 (50ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물은 관 크로마토그라피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 생성물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.19(3H, d, J=7.4Hz), 4.1491H, d, J=14Hz), 4.86(1H, d, J=14Hz), 5.89(1H, q, J=7.2Hz), 6.35(1H, s), 6.96(1H, m), 7.29(2H, m), 7.44-71(4H, m), 8.20(1h, s), 8.31(1H, s)
단계 3) 6-(1-플루오르-2-페날비닐옥시)-3-(3-(2,4-디플루오르페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure 112006013092814-pat00039
질소기류를 통과시키면서 건조된 아세토니트릴 5ml에 3-(3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-6-히드록시퀴나졸린-4(3H)-온 0.1g(0.242mmol)과 탄산칼륨 0.022g(0.159mmol)을 혼합하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2-페닐-2-트리플루오르메틸-1,1-디플루오르올레핀(1.2mmol)을 첨가한 후 상온 혹은 50℃에서 6시간 반응시켰다. 반응이 종료되면 반응용액에 물 10ml를 붓고, 에틸 아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 관 크로마토그라피 (메틸렌클로라이드: 메탄올 = 2:1)로 정제하여 생성물을 얻었다.
실시예 86 내지 104 : 상기 실시예 85와 같은 공정을 이용하여 하기 표 6에 나타낸 바와 같은 다양한 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006013092814-pat00040
Figure 112006013092814-pat00041
Figure 112006013092814-pat00042
시험관내 항균 활성 시험( in vitro assay )
본 발명에 따른 화합물의 진균류에 대한 항진균 효력을 비교하기 위하여, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC90873 96901, MYA-573, 576, 1003, 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) ATCC16424를 이용하여 시험관내 활성 검사를 실시하였다. 시험물질 및 양성 대조물질은 모두 DMSO에 용해하여 처리하였으며, 혼탁이 생성되지 않는 농도를 최고농도로 하여 최저 0.125㎍/ml까지 2-배(fold) 희석하여 각각의 균주를 접종하였다. 양성대조물질인 암포테리신(amphotericine) B, 플루코나졸(fluconazole)의 MIC80 값을 통해 시험의 유의성을 확인하였다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 204276, 칸디다 크루세이(Candida krusei) ATCC6258, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) ATCC36556에서 몇몇 시험물질의 최소생육억제농도가 관찰되었다.
1) 시험균주 : 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC90873, ATCC96901, MYA-573, MYA-576, MYA-1003, 아스퍼길러스 푸미가투스(Aspergillus fumigat
us) ATCC16424 등 모두 5∼6 개 균주를 조합하여 사용하였다. 균주는 The American Type Culture Collection(ATCC)에서 시판하는 것을 분양 받은 것으로 모든 균주는 ㈜켐온 전임상연구센터에서 계대 배양한 것을 시험에 사용하였다.
2) 배지 및 배양 : ATCC 자료에 근거하여 사보로드 덱스트로스 아가(Sabouraud dextrose agar), YM 아가, 포테이토 덱스트로스 아가에 접종한 후 30℃, 35℃, 25℃ 등에서 배양하였다.
3)시험물질 조제법 : 시험물질 적량을 부형제에 용해하되 측정범위의 최고농도(256㎍/ml)의 100배의 농도가 되도록 1∼2ml 제조하였다.
4) 브로쓰(broth)의 제조
멸균된 12 X 75 mm 1회용 배양관(culture tube)을 미리 준비한 후 RPMI 1640 배양액으로 농도 계열이 최종적으로 0.5∼256g/ml이 되도록 희석하여 제조하였다. 이때 부형제로 사용된 DMSO의 농도는 최종적으로 1%(V/V)가 되도록 하였다.
5) 균액의 제조 및 접종
균주를 미리 상기 배지에 접종한 후 35℃에서 2∼3일간 충분히 배양하였다. 배양된 균주 중 효모류는 단일 콜로니를 취하여 미리 준비한 0.85% 멸균 생리 식염수 5ml에 충분히 현탁한 후, 530nm에서 흡광도가 0.108이 되도록 보정한 후, RPMI 1640 배양액으로 1:50으로 희석하고 희석액을 다시 1:20으로 희석하여 균수가 1.0103∼5.0103 CFU/ml이 되도록 하여 접종균액을 준비하였다.
곰팡이류의 경우 0.85% 멸균 생리 식염수로 포자 현탁액을 얻은 후 530 nm에서 투과도가 80∼82%가 되도록 멸균 생리 식염수로 보정한 후 RPMI 1640 배양액으로 1:50으로 희석하여 균수가 0.4102∼5104 CFU/ml이 되도록 하여 접종 균액을 준비하였다. 멸균된 96-웰(well) 마이크로플레이트를 미리 준비한 후 항진균제 희석 용액 계열을 각각 0.1ml씩 분주한 후 해당 균의 접종 균액을 0.1ml씩 분주하였다.
상기 시험에서 얻은, 각각의 화합물에 대한 최소생육억제농도(MIC80) 결과를 하기의 표 7에 나타내었다.
Figure 112006013092814-pat00043
Figure 112006013092814-pat00044
Figure 112006013092814-pat00045
급성 간독성 시험(화합물의 시토크롬 P450에 대한 영향)
인간의 간 마이크로좀(human liver microsome)에서 대표화합물의 시토크롬 P450(CYP450)에 대한 영향을 평가하여 후보물질의 약물상호작용을 예측하는 실험을 하기와 같이 수행하였다.
폴리프로필렌(Polypropylene) 1.5ml 튜브에 인간의 간 마이크로좀 (0.5mg/ml), 포타슘포스페이트 완충용액(potassium phosphate buffer) (50mM, pH 7.4), CYP의 기질 7종 cocktail, 시험물질(최종농도 0.1, 1, 10, 100 μM)을 가한 반응액 200μl를 37℃ water bath에서 5분간 전배양(preincubation)한 후 2mM의 NADPH를 가하였다. 반응액을 37℃ water bath에서 20분 간 반응시킨 다음, 얼음 욕조에서 보관한 0.5M 덱스트로판 (internal standard)의 아세토니트릴 용액 100μl를 가하여 반응을 정지시키고, 튜브에서 30초 간 섞어준 후 12000rpm에서 10분 동안 원심 분리한 후, 상등액을 취하였다. 아세토니트릴을 휘발하고자 진공 펌프(vaccum concentrator)에서 30분간 건조시킨 다음, 여액의 10μl을 LC/MS/MS에 주입하여 분석하였다.
상기 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112006013092814-pat00046
- : 100μM 에서 활성 억제율 30% 이하인 경우.
상기 표로부터, 본 발명에 따른 화합물을 사람 간 마이크로좀(microsome)에서 7종의 CYP에 대한 영향을 평가한 결과, 실시예 61, 63, 3의 화합물이 CYP3A4를 억제하지 않았으므로 활성물질로서 바람직함을 알 수 있다.
본 발명에 따른 신규 아졸계 화합물은 칸디다증 및 아스퍼질러스 균에 의한 심재성 진균증의 치료에 우수한 효과를 갖는 동시에, 인체에 독성을 나타내지 않는 차세대 항진균제로서 안정성을 확보할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 트리아졸 유도체 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성체:
    화학식 1
    Figure 112007036282057-pat00047
    상기식에서,
    A는
    Figure 112007036282057-pat00048
    이며,
    R은 수소 또는 트리플루오르메틸(CF3)기를 나타내고,
    X는 수소 또는 하나 이상의 할로겐, C1-4알킬기, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 디옥시메틸렌기이다.
  2. 하기 화학식 2의 알콜 화합물과 하기 화학식 3의 스티렌 화합물을 염기 존재하에 유기용매 중에서 반응시키는 것을 포함하는, 제 1항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure 112006013092814-pat00049
    화학식 3
    Figure 112006013092814-pat00050
    A, R 및 X는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1항의 트리아졸 유도체 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성체를 유효성분으로 하는 항진균제 조성물.
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