CZ415597A3 - Triazolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití - Google Patents

Triazolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ415597A3
CZ415597A3 CZ974155A CZ415597A CZ415597A3 CZ 415597 A3 CZ415597 A3 CZ 415597A3 CZ 974155 A CZ974155 A CZ 974155A CZ 415597 A CZ415597 A CZ 415597A CZ 415597 A3 CZ415597 A3 CZ 415597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
triazol
formula
alkyl
het
group
Prior art date
Application number
CZ974155A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Bell
Michael Jonathan Fray
Kenneth Richardson
Peter Thomas Stephenson
Peter John Whittle
Alan Patrick Marchington
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Publication of CZ415597A3 publication Critical patent/CZ415597A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká antifungálně účinných triazolových sloučenin, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu a far-, maceutických prostředků na jejich bázi a jejich použití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou triazolové sloučeniny obecného vzorce I
OH CH (I) kde
Ar představuje fenylskupinu, která je substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu; a představuje skupinu obecného vzorce .Het
Het
Het nebo
Het • · • · « · • · ····· · ···· ···· — *2 — * · ·* ··* ··* ·
kde
Z představuje atom vodíku nebo fluoru; a
Het představuje pětičlennou aromatickou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo síry a k fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině je připojena prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku a je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze ' souboru zahrnujícího atom halogenu; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; 2-(alkoxyJethoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; 2-hydroxyethoxymethylskupinu; kyanomethylskupinu; nebo skupinu obecného vzorce -NR^R2 nebo -CH2CONR1R2, kde R1 a R2 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; fenylthioskupinu nebo fenyl(alkyl)skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylová části, přičemž fenylový zbytek dvou výše uvedených skupin je popřípadě substituován atomem halogenu, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; -NHCO-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; -NHSO2-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; skupinu -NHCONR^R2, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam; merkaptoskupinu; a -S(O)n-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Přednostními alkylskupinami jsou methylskupina, • · · · · · « · • ·
ethylskupina a isopropylskupina a přednostními alkoxyskupinami jsou methoxyskupina a ethoxyskupina.
Z představuje přednostně atom vodíku.
Het přednostně představuje pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyrrolyl-, thiazolyl- nebo tetrazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována výše uvedeným způsobem. Het představuje zejména pyrazol-l-yl-, pyrazol-3-yl-, pyrazol-4-yl-, imidazol-l-yl-, imidazol-2-yl-, imidazol-4-yl-, 1,2,3-triazol-lyl-, l,2,3-triazol-2-yl-, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-triazol-l-yl-, 1,2,4-triazol-3-yl-, 1,2,4-triazol-4-yl-, l,3,4-thiadiazol-2-yl-, l,3,4-oxadiazol-2-yl-, 1,2,4-oxadiazol-5-yl-, pyrrol-l-yl-, thiazol-5-yl- nebo tetrazol5-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 výše uvedenými substituenty, zejména 1 až 3 (přednostně 1 nebo 2) substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, brom, fluor, jod, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, ethoxymethylskupinu, 2-methoxyethoxymethylskupinu, 2-hydroxyethoxymethylskupinu, methylthioskupinu, methansulfonylskupinu, merkaptoskupinu, fenylthioskupinu, methansulfonamidoskupinu, 3-methylureidoskupinu, kyanomethylskupinu, karbamoylmethylskupinu, acetamidoskupinu a benzylskupinu.
Sloučeniny, kterým se dává největší přednost jsou bud nesubstituovány, nebo jsou substituované jedním z výše uvedených substituentů.
Jako konkrétní příklady skupin Het je možno uvést pyrazol-l-yl-, 3-aminopyrazol-l-yl-, 1-ethoxymethylpyrazol4-yl-, l-ethoxymethylpyrazol-5-yl-, 4-brompyrazol-3-yl-,
3-methansulfonamidopyrazol-l-yl-, 3-(3-methylureido)pyraζοΐ-l-yl-, 3-acetamidopyrazol-l-yl-, l-methylpyrazol-5-yl-, • · • · • · • ·
l-methylpyrazol-3-yl-, l-ethylpyrazol-5-yl-, 1-isopropylpyrazol-5-yl-, l-ethoxymethylpyrazol-5-yl-, 1-karbamoylmethylpyrazol-3-yl-, l-kyanomethylpyrazol-3-yl-, pyrazol3-yl-, pyrazol-4-yl-, 3-methylpyrazol-4-yl-, 1-methylimidazol-2-yl-, imidazol-l-yl-, 2-methylimidazol-l-yl-, 1ethoxymethyl-2-fenylthioimidazol-5-yl-, 1-ethoxymethylimidazol-2-yl-, 4-methylimidazol-l-yl-, 1-ethoxymethylimidazol-5-yl-, imidazol-2-yl-, l-methylimidazol-5-yl-, 1-ethylimidazol-5-yl-, l-methyl-2-fenylthioimidazol-5-yl-, imidazol-4-yl-, 1,2,3-triazol-l-yl-, 1,2,3-triazol-2-yl-, '
1,2,4-triazol-l-yl-, 1-ethoxymethyl-l,2,4-triazol-5-yl-, l-ethoxymethyl-3-methylthio-l,2,4-triazol-5-yl-, 1,2,3triazol-4-yl-, 1-(2-methoxyethoxymethyl)-1,2,3-triazol5-yl-, 1-benzyl-l,2,3-triazol-5-yl-, 1-(2-hydroxyethoxymethyl)-1,2,3-triazol-5-yl-, 5-methyl-l,2,3-triazol-4-yl-,
3- methylthio-l,2,4-triazol-l-yl-, 1-ethoxymethyl-l,2,3triazol-5-yl-, 4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-, 3-merkapto-
4- methyl-l,2,4-triazol-5-yl-, 1-methyl-l,2,4-triazol-5-yl-, 1-ethoxymethyl-l,2,3-triazol-4-yl-, 2-ethoxymethyl-l,2,3triazol-4-yl-, 1,2,4-triazol-4-yl-, 4-chlor-l,2,3-triazol-
5- yl-, 4-brom-l,2,3-triazol-5-yl-, 4-jod-l,2,3-triazol-5yl~, 4-fluor-1,2,3-triazol-5-yl-, 1,2,4-triazol-3-yl-, 5-methansulfonyl-1,2,4-triazol-3-yl-, 3-methansulfonyl-
1.2.4- triazol-l-yl-, l-ethoxymethyl-3-methansulfonyl-
1.2.4- triazol-5-yl-, 5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl-, 5methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-, 5-methylthio-l,3,4-oxadiazol-2-yl-, 5-methansulfonyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-, 3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl-, 5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl-, l-methyltetrazol-5-yl-, l-benzyltetrazol-5-yl-, tetrazol5-yl-, thiazol-5-yl a 2,5-dimethylpyrrol-l-ylskupinu.
X přednostně představuje skupinu obecného vzorce
Het • · kde Z představuje atom vodíku nebo fluoru, výhodněji skupinu obecného vzorce
kde Het má výše uvedený význam.
Ve významu X se největší přednost dává skupině obecného vzorce
kde zbytek Het je zvolen ze souboru zahrnujícího (a) nesubstituovanou 1,2,3-triazol-l-ylskupinu, (b) nesubstituovanou
1.2.4- triazol-l-yl- nebo -4-ylskupinu, (c) 1,2,3- nebo
1.2.4- triazolylskupinu, která je k sousední fenylskupině připojena prostřednictvím atomu uhlíku a je popřípadě substituována na dusíku alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (přednostně methylskupinou) nebo (alkoxy)methylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části (přednostně ethoxymethylskupinou, (d) nesubstituovanou imidazol-l-ylskupinu, (e) nesubstituovanou pyrazol-3-ylskupinu, nesubstituovanou pyrazol-4-ylskupinu a nesubstituovanou l-methylpyrazol-5-ylskupinu a (f) imidazol-4-ylskupinu a l-methylimidazol-5-ylskupinu.
Ar přednostně představuje fenylskupinu, která je substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu. Výhodněji je Ar fenylskupina, která je substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom. Nejvýhodněji Ar představuje 2,4-di• ·
fluorfenylskupinu, 2-chlorfenylskupinu nebo 2-fluorfenylskupinu.
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v tautomerních formách, rozumí se, že do rozsahu vynálezu spadají všechny tyto tautomerní formy.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce X zahrnují adiční soli, které sloučeniny obecného vzorce I tvoří s kyselinami, které poskytuji farmaceuticky vhodné * soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, benzoáty, methansulf onáty, benzensulfonáty a p-toluensulfáty. Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou také tvořit soli s bázemi, jako jsou soli sodné, draselné a tetraalkylamoniové. Přehled farmaceuticky vhodných solí poskytuje Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1 až 19 (1977).
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň dvě centra chirality (v následujím obecném vzorci I jsou označena hvězdičkou), a vyskytují se tedy ve formě alespoň dvou diastereoisomerických párů enantiomerů, tj.
OH CH3
N^IpHrC—CH-X (X) l=-N Ar
Do rozsahu vynálezu spadají jak jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak i jejich směsi. Oddělování diastereomerů je možno provádět obvyklými postupy, například frakční krystalizací, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií diastereomerické směsi • · • · • · • · • · sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučenin obecného vzorce I je také možno připravovat z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo štěpením racemátu vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereoisomerických solí vzniklých reakcí racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou, například lR-(-)- nebo lS-(+)-10-kafrsulfonovou kyselinou, 3-bromkafr-10-sulfonovou kyselinou nebo (-)-3-bromkafr8-sulfonovou kyselinou.
Obecně se dává přednost (2R,3S)-formám sloučenin obecného vzorce I.
Konkrétní sloučeniny, kterým se dává přednost, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
(2R, 3S) -2- (2,4-dif luorf enyl )-3-( 4- [ imidazol-l-yl ] fenyl) -1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R, 3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1,2,3-triazol-l-yl]fenyl)1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R,3S )-2-( 2,4-difluorfenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]fenyl)1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R,3S )-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-l-yl]fenyl)1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R, 3S )-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-3-yl]fenyl)1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R, 3S) -2- (2,4-dif luorf enyl )-3-(4-(1,2,4-triazol-4-yl ] fenyl) 1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a
(2R,3S)-2-(2,4-dif luorf enyl) -3- (4- [ l-methylpyrazol-5-yl ] f enyl) -1- (1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat následujícími postupy.
Postup A
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat redukcí 3-buten-2-olového derivátu obecného vzorce II (II) kde Ar a X mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Obvykle se redukce sloučeniny obecného vzorce II provádí katalytickou hydrogenací, například za použití bud heterogenního katalyzátoru, jako palladia, palladia nebo rhodia na uhlíku nebo Raneyova niklu, nebo homogenního katalyzátoru, například tris(trifenylfosfin)chlorrhodia, v obou případech ve vhodném organickém rozpouštědle, například ethanolu nebo ethylacetátu. Reakce se přednostně provádí při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku rozpouštědla za tlaku 100 až 500 kPa. Obecně tato reakce úspěšně probíhá přibližně při teplotě místnosti za tlaku vodíku 200 kPa. Tato redukční technika vede k získání konečného produktu obecného vzorce I převážně v (2R,3S)- nebo (2R,3S/2S,3R)formě.
Redukci je také možno provádět za použití diimidu, který je možno připravovat in šitu rozkladem draselné soli azodikarboxylové kyseliny (J. Org. Chem., 1965, 30, 1965) ·
• · * · • · «··· · · · · · · • · ····· · ···· ···· »· ··· · ·· 5 · 9— ·· ·· ·· ·· nebo acyl- nebo sulfonylhydrazidu (například p-toluensulfo- , nylhydrazidu), buď působením báze, například ethoxidu sodného, nebo tepelným rozkladem ve vhodném polárním rozpouštědle, například ethanolu, butanolu nebo uhlovodíku, jako je toluen nebo xylen (J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 3729; Tetrahedron, 1976, 32, 2157). Za použití tohoto postupu se často vyrobí oba diastereomerické páry, tj. (2R,3S) a (2R,3R) nebo (2R,3S/2S, 3R) a (2R,3R/2S,3S), v množstvích, která jsou dostatečná pro jejich chromátografické dělení.
Katalytickou hydrogenací při vysokých teplotách (např. 50 až 100°C) po delší době (tj. 15 až 20 hodin) se současně s redukcí methylenskupiny, odstraní všechny chránící skupiny, jako je alkoxymethylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(alkoxy)ethoxymethylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-hydroxyethoxymethylový substituent nebo benzylový substituent, které jsou připojeny k dusíkovému atomu zbytku Het (viz například příklady 59, 64 a 66).
Mnohé meziprodukty obecného vzorce II jsou, alespoň v obecné formě, známými sloučeninami (viz například WO 89/05581 nebo USP 4 952 232). Jiné sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat bud podobnými postupy popsanými ve výše uvedených publikacích nebo postupy ilustrovanými dále v preparativních postupech.
Typický postup výroby některých klíčových jodfenylových meziproduktů je například možno znázornit následujícím způsobem:
• · « ·
DMF
(t):
je možno rozštěpit na (+) a (-) formy • · » ·
Jodfenylové meziprodukty je poté možno různými postupy převádět na meziprodukty obecného vzorce II.
Za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce II, kde
Het je připojen k sousední fenylskupině prostřednictvím dusíkového atomu, je možno použít následujícího postupu:
+Het-H
Cu katalyzátor/K^COg Zahřívání
(HA)
Za účelem výroby sloučenin obecného vzorce II, kde Het je připojen k sousední fenylskupině prostřednictvím uhlíkového atomu, je možno použít následujícího postupu. V případě, že zbytek Het je nesubstituován, dává se přednost jeho ochraně chránící skupinou Q, přednostně alkoxymethylovou chránící skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, [2-(alkoxy)ethoxy]methylovou chránící skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzylovou chránící skupinou nebo tritylovou chránící skupinou, přednostně ethoxymethylovou, 2-methoxyethoxymethylovou, benzylovou nebo tritylovou skupinou. Je-li to žádoucí, je tyto skupiny možno následně odstraňovat za použití obvyklých postupů, například kyselou hydrolýzou (pouze pro případ alkoxymethylové, alkoxyethoxymethylové a tritylové skupiny) nebo katalytickou hydrogenací. [Ve skutečnosti jsou konečné produkty • · • · • · • ·
obecného vzorce I, kde Het je substituován alkoxymethylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, [2(alkoxy)ethoxy]methylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo benzylskupinou jsou také samy o sobě účinné jako antifungální činidla.] Zavedení chránící skupiny například není nutné, když je pro reakci třeba použít N-alkylheterocyklu, jak je to ilustrováno v preparativním postupu 53, v němž se připravuje konečný produkt, který obsahuje N-methylový substituent. Uvedený postup je účelně ilustrován dále za použití 1,2,3-triazolu:
Jak je uvedeno výše, Q přednostně představuje ethoxymethylskupinu, 2-methoxyethoxymethylskupinu, benzylskupinu nebo tritylskupinu. První dvě z těchto skupin jsou odstranitelné kyselou hydrolýzou, například za použití zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové (viz např. příklady 38 a 42, které tento postup ilustrují). Benzylskupina je odstranitelná katalytickou hydrogenací (viz například • ·
příklad 63) a tritylskupina je odstranitelná hydrolýzou za použití trifluoroctové kyseliny. Je-li požadován konečný produkt obecného vzorce I, kde Het je nesubstituován, je chránící skupinu Q možno odstranit v úplně posledním stupni celé reakce, jak je to popsáno v příkladech 38, 42 a 63. Je-li to žádoucí, je však možno skupinu Q odstraňovat současně s redukcí methylenskupiny, jak je to například popsáno v příkladech 59, 64 a 66.
V preparativním postupu 11 je dále ilustrován způsob výroby meziproduktů obecného vzorce II, kde Het představuje 1,2,3-triazol-4-ylskupinu.
Způsoby výroby meziproduktu obecného vzorce II, kde
X obsahuje pyridylový zbytek, jsou ilustrovány v preparátivních postupech 22 a 24. Preparativní postup 25 ilustruje způsob výroby meziproduktů obecného vzorce II, kde Het představuj e 5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-ylskupinu.
Preparativní postup 21 ilustruje alternativní postup přípravy meziproduktů obecného vzorce IIA, kde Het je k sousední fenylskupině připojen přes atom dusíku. Tento způsob je možno obecně vyjádřit následujícím schématem:
.Het
Me NCH NMe„
2 2 .Het
Ph PCH Br, n-BuLi
V
(ΠΑ)
Postup Β
Substituent skupiny Het, kterým je fenylthioskupina, benzylskupina, alkoxymethylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-(alkoxyJethoxymethylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo 2-hydroxyethoxymethylskupina, je možno odstraňovat, je-li to žádoucí, katalytickou hydrogenací, podobné jako při postupu A. Tento postup se provádí například za použití palladia nebo Raneyova niklu, za tlaku asi 200 až 666 kPa, při teplotě místnosti až 100°C, v rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu.
Postup C
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het představuje
1,2,4-triazol-4-ylskupinu, je možno připravovat z odpovídajících formamidových sloučenin (tzn. že odpovídající sloučeniny mají formamidoskupinu připojenu k fenylskupině, pyridylskupině nebo pyrimidinylskupině zbytku X) s formylhydrazinem. Tato reakce se provádí například při vysoké teplotě (obvykle při 150 až 250C po dobu asi 1,5 hodiny) za nepřítomnosti rozpouštědla, nebo za použití organického rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo N,N-dimethylacetamidu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Formamidové výchozí látky je možno obvykle získat způsobem ilustrovaným v preparativním postupu 19.
• · • ·
Postup D
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het představuje 5-(alkyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je možno připravovat reakcí odpovídajících hydrazinokarbonylových sloučenin (-CONHNH2) s imidátem obecného vzorce alkyl-C(=NH)-OC2H5, nebo jeho solí, přednostně hydrochloridem (viz například příklad 37). Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako ethanolu nebo dioxanu, při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku rozpouštědla. Přednostně se reakce provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Preparativní postup 23 ilustruje typickou přípravu hydrazinokarbonylově (benzoylhydražidové) výchozí látky.
Postup E
Určité chránící skupiny dusíku, například alkoxymethylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části (přednostně ethoxymethylskupinu), 2-(alkoxy)ethoxymethylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části (například 2-methoxyethoxymethylskupinu) a 2-hydroxyethoxymethylskupinu, když jsou připojeny k dusíkovému atomu zbytku Het, je také možno odstraňovat kyselou hydrolýzou, například hydrolýzou za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové, při teplotě zpětného rozpouštědla, jako ethanolu (například viz příklady 38 a 42). Sloučeniny s chráněným dusíkem je možno připravit způsobem popsaným v postupu A.
Podobně je možno kyselou hydrolýzou odstraňovat tritylovou chránící skupinu, přednostně za použití trifluoroctové kyseliny (například viz příklad 78).
• ·
Postup F
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het je substituován alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno připravovat alkylací odpovídajících merkaptosubstituovaných sloučenin, obvykle nejprve reakcí se silnou zásadou a poté se sloučeninou obecného vzorce alkyl.Q1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde Q1 představuje vhodnou odstupující skupinu. Jako bázi se dává přednost natriumhydridu a n-butyllithiu. Přednostní odstupující skupinou je skupina ’ jodu. Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, přibližně při teplotě místnosti. Zatímco výchozí thioly je možno obecně připravit způsobem popsaným v postupu A, je v preparativním postupu 31 ilustrován specifický způsob výroby sloučenin, kde Het představuje 5-merkapto-l,3,4-oxazidazol-2-ylskupinu.
Postup G
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het je substituován alkylsulfinylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno připravovat oxidací odpovídajících alkylthiosloučenin s 1 až 4 atomy uhlíku získaných postupem F. Při výrobě sloučenin, kde Het je substituován alkylsulfinylskupinou, se používá přibližně jednoho molárního ekvivalentu vhodného oxidačního činidla. Při výrobě sloučenin, kde Het je substituován alkylsulfonylskupinou, se vhodného oxidačního činidla používá v přebytku. Jako vhodné oxidační činidlo je možno například uvést m-chlorperoxobenzoovou kyselinu. Obvykle se tento postup provádí tak, že se výchozí látka v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, ochladí na asi -70°C a nechá reagovat s odpovídajícím množstvím m-chlorperoxobenzoové kyseliny, například v dichlormethanu. Reakční • · • ·
• · · • ·
roztok se poté nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá až do skončení reakce (například 24 hodin).
Postup H
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het představuje oxadiazolylskupinu obecného vzorce
kde R1 a R2 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny substituované alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, přednostně methoxykarbonylskupinou, s hydroxyguanidinem obecného vzorce
Hydroxyguanidin se přednostně připravuje in šitu z odpovídající soli s kyselinou (například hemisulfátu) a báze (například ethoxidu sodného nebo natriumhydridu). Reakce se obvykle provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako bezvodém ethanolu, přednostně za přítomnosti dehydratačního činidla, jako molekulárního síta 0,3 nebo 0,4 nm (3 nebo 4). Pracuje se při reakční teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku. Typické provedení tohoto postupu za použití alkoxykarbonylové výchozí látky je ilustrováno v preparativním postupu 23.
• ·
Postup I
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het představuje oxadiazolylskupinu obecného vzorce
NR1»2 kde R1 a R2 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno připravovat reakcí aktivovaného esteru odpovídajících karboxysubstituovaných sloučenin s thiosemikarbažidem obecného vzorce
S=C-NR1R2
I nhnh2 ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu nebo dimethylformamidu. Aktivovaný (nebo reaktivní) ester se obvykle připravuje in šitu reakcí odpovídající kyseliny s aktivačním činidlem, jako 1-hydroxybenzotriazolem, za přítomnosti kopulačního činidla, jako l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Typické provedení tohoto postupu za použití karboxysubstituované výchozí látky je ilustrováno v preparativním postupu 32.
Postup J
Sloučeniny obecného vzorce I je rovněž možno připravovat reakcí ketonu obecného vzorce III
(III) • · • · s nukleofilním činidlem obecného vzorce (IV) x(-)-ch-ch3 (IV) nebo sloučeninou obecného vzorce IVA
M
I
X-CH-CH3 IVA kde X a Ar mají význam uvedený u obecného vzorce I a M představuje lithium nebo zbytek vzorce Zn-Hal nebo Mg-Hal, kde Hal představuje chlor, brom nebo jod.
Nukleofilní činidlo se obvykle připravuje reakcí odpovídající ethylsloučeniny obecného vzorce X-CH2-CH3 se silnou bázi, jako n-butyllithiem, lithiumdiisopropylamidem nebo lithiumhexamethyldisilazidem, a v tomto případě protiontem ve sloučenině obecného vzorce IV je Li^+^.
Nukleofilní činidla obecného vzorce IVA je alternativně možno připravovat výměnou halogenu za kov tak, že se halogenethylová sloučenina obecného vzorce
X-CH-CHt
I
Hal nechá reagovat s alkyllithiem, například butyllithiem, nebo kovem, například zinkem za přítomnosti jodu a popřípadě olovem nebo hořčíkem, a v tomto případě M představuje lithium nebo zbytek obecného vzorce Zn-Hal nebo Mg-Hal, kde Hal představuje chlor, brom nebo jod, přednostně brom.
• ·
Postup K
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het je substituován skupinou obecného vzorce -NHCO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlku v alkylové části, je možno připravovat acylací odpovídajících výchozích látek substituovaných skupinou -NH2 za použití chloridu nebo anhydridu kyseliny obecného vzorce alkyl-COCl, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (alkyl.CO)20, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Podobně je reakcí těchto výchozích látek s alkansulfonylchloridem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části možno získat sloučeniny, kde Het je substituován skupinou obecného vzorce -NHSO2(alkyl), kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Reakcí těchto výchozích látek s alkylisokyanátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je dále možno získat sloučeniny obecného vzorce I, kde Het je substituován zbytkem obecného vzorce -NHCONH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Tyto reakce je také možno provádět v časnějším stádiu syntetického postupu na příslušných meziproduktech, jak je to ilustrováno v preparativních postupech 8 až 10.
Postup L
Když Het představuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu nebo 5-alkyl-l,2,3-triazol-4-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je možno konečné produkty obecného vzorce I připravovat postupem znázorněným v následujícím schématu:
kde R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Ra představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo každý Ra spolu s atomem dusíku, k němuž je připojen, představuje pyrrolidino- nebo piperidinoskupinu; a X představuje protiion, jako chlor nebo brom.
Reakce se obvykle provádí v etheru jako rozpouštědle. Pro reakci se přednostně používá azidotris(diethylamino)fosfoniumbromidu, obvykle s terč.butoxidem draselným, jako bází.
Výchozí ketony je možno připravovat obvyklými postupy, jak je to ilustrováno v preparativních postupech 47 a 48.
Postup M
Sloučeniny obecného vzorce I, kde zbytek Het je připojen k sousední fenylskupině nebo heterocyklickému kruhu prostředictvím uhlíkového atomu a je substituován na atomu dusíku alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethyl• « • · • ·
skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanomethylskupinou nebo karbamoylmethylskupinou, je možno připravovat N-alkylací odpovídajících nesubstituovaných sloučenin. N-alkylační reakce se provádí například za použití vhodného alkylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonátu, (alkoxy)methylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanomethylhalogenidu nebo karbamoylmethylhalogenidu (například chloridu, bromidu nebo jodidu), obvykle za přítomnosti akceptoru kyseliny (například uhličitanu draselného) a ve vhodném organickém ' rozpouštědle. V případě, že je možná tautomerie v kruhu, mohou se alkyláce vyskytovat na jednom nebo více atomech dusíku; výslednou směs konečných produktů je však možno rozdělit chromátograficky.
Postup N
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce
Z .Het kde Het představuje l,2,3-triazol-4-ylskupinu a Z představuje atom vodíku nebo fluoru, je také možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VI (ví)
CH s azido(alkyl)sílaném s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (přednostně azidotrimethylsilanem) a následnou reakcí s vodou.
• · • · · · · ·· « * · · · ·· • · ······ • · · ··
25· -·’
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu (podobně jak je to popsáno v preparativním postupu
II).
Selektivní redukce (např. za použití p-toluensulfonylhydrazidu) ’
C—SMe,
Postup 0
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Het je připojen k sousední fenylskupině nebo pyridylskupině prostřednictvím atomu dusíku, je také možno připravovat způsobem znázorněným v následujícím schématu:
• · • · · · • · · · · · ·· • · · 24’ - ·’ ·· ·· • · · <· •· ·· « ·· · ·» • ··
9999
Het—Η
Cu prášek
Báze (např. K2CO3)
kde zbytek Het je prostřednictvím dusíkového atomu připojen k sousednímu fenylovému nebo pyridylovému kruhu; Z má význam uvedený u obecného vzorce I a Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku.
Reakce se obvykle provádí za zahřívání až na 150°C (podobně jak je to popsáno v preparativním postupu 1). Výchozí látky je možno připravovat způsobem popsaným v postupu A za použití redukce diimidem. Jako katalyzátoru se při této reakci dává přednost katalyzátoru na bázi mědi, jako je měděný bronz.
Tohoto postupu je také možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytek Het je připojen k 3-pyridinyl- nebo 4-pyrimidinylskupině.
Postup P
Sloučeniny obecného vzorce I, kde zbytek Het je připojen k sousednímu fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylove skupině prostřednictvím atomu uhlíku, je rovněž možno připravovat Stilleho, Terashimaho, Suzukiho nebo Negishiho kopulační reakcí. Při tomto postupu se odpovídající sloučenina, v níž je fenylová, pyridinylová nebo pyrimidinylová skupina substituována vhodnou oddstupující skupinou, jako chlorem, bromem, jodem nebo -OSO2CF3 (-OTf), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Het-M, kde M představuje skupinu Sn(Me)3, -SN(n-Bu)3, -BEt2, -B(OH)2 nebo ZnCl a Het má význam uvedený u obecného vzorce I, za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo niklu, přednostně ’ tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Pokud je odstupující skupinou skupina vzorce -OTf, přidává se k reakční směsi chlorid lithný. Reakce se provádí nejvýhodněji za zahřívání ve vhodném rozpouštědle, jako dioxanu.
Místem připojení zbytku Het je obecně sousední poloha substituovaného dusíkového atomu.
Dusíkový atom zbytku Het může být zapotřebí chránit způsobem popsaným v postupu A.
Chrániči skupinu dusíku je po reakci možno odštěpit obvyklými postupy.
Postup Q
Sloučeniny, kde zbytek Het je halogensubstituovaný, je možno připravovat obvyklými halogenačními postupy, například za použití N-chlorsukcinimidu, N-bromsukcinimidu, N-jodsukcinimidu nebo sloučeniny Selectfluor [1-chlormethyl-4-fluor-1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanbis(tetrafluorborát) - viz J. Chem. Soc. Commun., 1992, 595].
• · ····· · ···· ···· · • · ··· · · · ·
Postup R
Sloučeniny, v nichž zbytek Het představuje 3-merkapto-4-alkyl-l,2,4-triazol-5-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je možno připravovat cyklizací odpovídající sloučeniny, v níž je fenylový, pyridinylový nebo pyrimidinylový kruh substituován skupinou obecného vzorce -CONHNHCSNH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například za použití methoxidu sodného v ethanolu, obvykle při teplotě zpětného toku.
Postup S
Pokud je zbytek Het substituován merkaptoskupinou, je možno tuto skupinu, je-li to žádoucí, odstraňovat působením peroxidu vodíku, obvykle v kyselině octové při teplotě zpětného toku.
Postup T
Trimethylsilylové skupiny na zbytku Het je možno odstraňovat působením vodného hydroxidu draselného, například v ethanolu, obvykle při teplotě zpětného toku.
Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno získat tak, že se buď přímo izolují z reakční směsi, nebo se záměrně připraví tak, že se roztok obsahující volnou bázi smísí s roztokem příslušné kyseliny. Soli se obvykle vysrážejí z roztoku a shromáždí filtrací nebo se izolují odpařením rozpouštědla. Podobným způsobem je ze sloučenin, které takové soli tvoří, možno připravit soli s bázemi. Účelně se postupuje tak, že se vhodná sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat například s hydroxidem sodným.
- 27 Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou antifungálními činidly, a jsou tedy užitečné při kurativní nebo profylaktické léčbě fungálních infekcí u živočichů, včetně člověka. Jsou například užitečné při léčbě superficiálních fungálních infekcí u člověka vyvolaných mj. druhy Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton, nebo při léčbě infekcí sliznic vyvolaných Candida albicans (tj. moučnivky a vaginálních kandidóz). Tyto sloučeniny je také možno používat při léčbě systemických fungálních infekcí vyvolaných například druhem Candida (například Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma nebo Blastomyces.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují neočekávané široké spektrum účinnosti, včetně dobré účinnosti proti klinicky důležitým plísním Aspergillus spp.
Vyhodnocování antifungální účinnosti sloučenin in vitro se provádí pomocí stanovení minimální inhibiční koncentrace (MIC). MIC představuje koncentraci zkoušené sloučeniny ve vhodném médiu, při níž nedojde k růstu konkrétního mikroorganismus. Obvykle se toto stanovení provádí tak, že se série misek s agarem nebo kapalné médium v mikrotitrových plotnách, které obsahují zkoušenou sloučeninu o různých koncentracích, za standardních kultivačních podmínek inokuluje, například Cryptococcus neoformans a poté se každá miska nebo jamka inkubuje 48 hodin při 37°C. Misky a plotny se poté zkoušejí na přítomnost nebo nepřítomnost růstu houby a zaznamená se odpovídající hodnota MIC. Jako jiné organismy, které je možno použít při této zkoušce, lze uvést Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsis glabrata.
• · ····· · ··· · ··· · · ·· ··« · · · ·
Vyhodnocování účinnosti sloučenin in vivo se provádí za použití série úrovní dávky podané intraperitoneální nebo intravenosní injekcí nebo orálně myším nebo potkanům inokulovaným například kmenem Candida albicans, Aspergillus fumigatus nebo Cryptococcus neoformans. Účinnost je možno klasifikovat na základě počtu přeživších zvířat v ošetřené skupině po úhynu neošetřené skupiny.
V případě modelů s infekcí Candida spp. se také stanovuje úroveň dávky, při níž sloučenina poskytuje 50% ochranu proti lethálnímu účinku infekce (PD50).
V případě modelů s infekcí Aspergillus spp. umožňuje počet myší vyléčených z infekce po podání určité dávky další stanovení účinnosti.
V případě modelů s infekcí Cryptococcus spp. se účinnost sloučeniny stanovuje tak, že se vyhodnocuje počet jednotek vytvářejících kolonie (CFU), které jsou přítomny po podání určené dávky a tento počet se porovnává s kontrolním vzorkem. Také lze provést předběžné stanovení potenciální jaterní toxicity na základě zvětšení hmotnosti jater ve srovnání s kontrolními zvířaty.
Antifungální sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je člověku možno podávat samotné, obvykle však ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem. Vhodné nosiče se volí s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Sloučeniny podle vynálezu je například možno podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa; kapslí nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve směsi s excipienty. V úvahu přicházejí dále elixíry, roztoky nebo suspenze, které dále obsahují aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat parente29 ···· ···· ···· • ·· · · ·· · · ··· • · ····· · ···· ···· · • · ··· · · · · rálními injekcemi, například intravenosními, intramuskulár- , nimi nebo subkutánními. Pro parenterální podávání jsou nejvhodnější sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat další látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro vyrovnání isotonicity roztoku s krví.
Při přípravě vhodných farmaceutických prostředků je možno zlepšit rozpustnost sloučenin obecného vzorce I ve vodném médiu komplexováním s hydroxyalkylovými (viz EP-A-0 149 197) nebo sulfoalkylovými (viz WO 91/11172) deriváty cyklodextrinu.
Jako cyklodextrinu se přednostně používá alfa-, beta- nebo gamma-cyklodextrinu, výhodněji beta-cyklodextrinu. Přednostním derivátem je hydroxypropylový nebo tetrasulfobutylový derivát cyklodextrinu, zejména beta-cyklodextrinu.
Při orálním a parenterálním podávání antifungálních sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí člověku přichází v úvahu denní dávka v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg, přednostně od 0,5 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, a to ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek. Tablety nebo kapsle s obsahem sloučeniny podle vynálezu budou tedy obsahovat 5 mg až 0,5 g účinné sloučeniny a budou se podávat jednotlivě nebo v počtu dvou nebo více, podle potřeby. Konkrétní dávku, která bude nejvhodnější pro každého jednotlivého pacienta, stanoví ošetřující lékař. Tato dávka bude kolísat v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Uvedené dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů. V individuálních případech může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.
···· ···· ···· • ·· · · ·· · · ··· • · ····· · ···· ··· ♦ · • · ··· · · · ·
Alternativně je antifungální sloučeniny obecného vzorce I možno podávat ve formě čípků nebo pesarů. Rovněž je možno je aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo práškových pudrů. Sloučeniny podle vynálezu je možno například přidávat do krémů, které jsou tvořeny vodnou emulzí polyethylenglykolu nebo kapalného parafinu. V koncentraci 1 až 10 % je také možno je přidávat do mastí tvořených základem z bílého vosku nebo bílého měkkého parafinu spolu se stabilizátory a konzervačními činidly, je-li to žádoucí.
Předmětem vynálezu je tedy dále farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi pro použití jako léčiva, konkrétně antifungální činidla.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi pro použití při výrobě antifungálních činidel.
Předmětem vynálezu jsou také nové meziprodukty uvedené dále, například sloučeniny obecného vzorce V a sloučeniny obecného vzorce II, kde zbytek Het je připojen k sousední fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině prostřednictvím atomu uhlíku.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a vynález v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(pyrazol-l-yl)fenyl)1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(pyrazol-l-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (0,8 g, 2 mmol, z preparativního postupu 3) v ethanolu (100 ml) se 4 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku 200 kPa v přítomnosti 10% palladia na uhlíku (0,1 g). K reakční směsi se přidá další dávka katalyzátoru (0,3 g) a v hydrogenaci se pokračuje 2 hodiny. Výsledná směs se přefiltruje přes Arbocel(R) a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se shromáždí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se sloučenina uvedená v nad32
pisu ve formě bezbarvé pevné látky (280 mg, 34 %) o teplotě tání 176 až 177°C.
Analýza pro C21H19F2N5O: vypočteno: C 63,79, H 4,84, N 17,71 nalezeno: C 63,87, H 4,73, N 17,55
Příklad 2 (2R,3S/2S,3R)- a (2R,3R/2S,3S)-2-(2,4-Dífluorfenyl)3-(4-(l-methylimidazol-2-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-’ butan-2-ol
Směs 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(l-methylimidazol-2yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (0,45 g, 1,1 mmol, viz preparativní postup 13) a p-toluensulfonylhydrazidu (1,0 g, 5,5 mmol) se suspenduje v toluenu (20 ml). Vzniklá suspenze se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí, zředí ethylacetátem (50 ml) a poté promyje dvakrát vodným roztokem hydroxidu sodného (2M, 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, pře33
filtruje a odpaří za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Bílý pěnový zbytek se trituruje se směsí hexanu a etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpise, (2R,3R/2S,3S) enantiomerický pár, ve formě bezbarvé pevné látky (0,07 g, 15 %) o telotě tání 159 až 161°C.
Analýza pro C22h 21F 2N5O: vypočteno: c 64,53, H 5,17, N 17,11 nalezeno: C 64,39, H 5,01, N 16,97 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): S 1,60 (d, 3H), 3,42 (q, 1H), 3,65
(s, 3H), 4,63 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 6,43 (m,
1H) , 6,61 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,04 (s, 1H),
7,06 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (S, 1H), 7,94 (s,1H) ppm
Další elucí za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 se po spojení a odpaření vhodných frakcí získá bezbarvá pěna. Triturací se směsí hexanu a ethylacetátu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (2R,3S/2S,3R)enantiomerický pár, ve formě bezbarvé pevné látky (0,1 g, 22 %) o teplotě táni 153 až 155°C.
Analýza pro C22H21F2N5O: vypočteno: C 64,53, H 5,17, N 17,11 nalezeno: C 64,50, H 5,19, N 16,92 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,14 (d, 3H), 3,38 (q, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (s, 1H) ppm
Příklady 3 až 30
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 nebo 2 (viz tabulka).
• · · · · ·· · · ··· • · ····· · ···· ···· · ·· ··· · ···
Poznámka: Při postupu podle příkladu 2 byl v některých případech izolován pouze převládající diastereomerický pár.
····· · · · · · ····
Způsob podle př. č. 1“ - -
Sumární vzorec 1 o LO Z CM U. Cl ní CM O O <0 z CM U- ca v· X o CM O O CO z CM LU o X o CM O O co z CM LU o CM x_ CM O
z O T- co rb- b* T· T“ r- o in cm CM CM CM O O O4~ 04 04 CO θ' τ-_ O{ v- T- 04 CM
Analýza (%) H •tato eo in co in in CO *0. •v CO in in *ř
o cd o r-γ 'b co co co to co o tq tq o to tO tg O O co to ·* ·» o o to to r- o co o“ o to to
ď o • o +-» **—* in o 04 o 04 co co τι rto T“~ m CD τ- ι *3· CD CM eo CM t o CM CM
Stereochémie ω o CM W <>CM ω x 5-ω s w S-i· CM Lr m w ω Sl-CM ω o «-S CM
Het Z—| <] z—J / Z—i <] z—1 / /
co in CO
V této i následujících tabulkách jsou teoretické údaje uváděny v závorkách.
• · • ·
Způsob podle př.č. - T 04 04
Sumární vzorec O <0 z CM LU o CM x_ CM O o 10 z CM LU_ X CM CM O CM O 10 z CM LU CM X r> CM O CM O (0 Z X X O
Z b- co co o a 04 04 o* T“ T·· ·— b* bT~ T“ CO θ' b~ ID co cď r- r- i t* O* CM O“ ·*- CO co T- Ύ—
Analýza (%) H cd το CD in CO b- O 1-^ ΙΩ ΙΩ T- 04 o£ to líí~ co in co^ co, to ir?
O cm in co >cr »- ·* T“ TCD CD T- Ό co tn Ό rř to ω co co CD ÍV o o CO CD, T- b~ co o o CD CD
o 4-> 04 O 04 bCD T“ tn co τι CO tn T- 1 >> Λί až
Stereochemie ω o oj ω i2>o4 «s w ω ϋθ4 Í->O4 o ω - 00 cí w ϋ 04
Het i CM Z / m Z £-(/ | z— / )>·* u > v/=i )~z ΓΊ u > O Z—j
>ř-< . Ph >u b- co o o
Způsob podle př.ě. 1 OJ OJ 04 CM
ω ω Φ ω
CM CM CM
O O O O O
<o U3
X CM z CM Z CM z z
? (*1 UL. u_ Η- Λ H. LL.
'δ a> CO CM co CM ΙΛ ao e>
B o X X XoX X
Su vz CM O CM O o A oS CO ω
in co σ> tO Γ·
Z in oo to to Pí τ-γ 10 tn^cM 04~ CM
T“ T- 2 ν τ— t— T-
Z
o\° X
i—1
ctí Ctí
N T Tf β to T- O
'>> X co^ o 'Ctí in to CD 04
ctí a in in > o to LO ib
< N ♦rH
φ Φ
+·· r~1 P5
o o-, o cS OJ OJ r~ rf 2
in o~ * ř-ι , in co »· *» OJ T- Z N φ
r* r- <-* ·£ OJ OJ co co
in to o o CO (O to co X > 5
»—1
ctí ctí ctí ctí
H O β β o β β
• o >Φ >ω co >Φ >φ
+» *—* íA Λ & &
1
O Φ Se 5g ,3S 3R) <£ s Φ o co xi * co o Φ * CO
Ste che s & SLcm *Φ ϋ OJ S ω ϋ CM 5« ϋ CM s « ϋ CM
cn mm »-Γ»
Het ω > o z— n mm o <Λ / MM > o z— *r* MM O /” Γ M / z— z
w Z—Σ r MM u CS L K
) =•2 > / -2
>b . Ph >o OJ co
v
• · • ·
Způsob podle př.č. 1 (a 2) i 2 - -
Sumární vzorec O O Φ <© Z z CM CM U_ U_ “O 5 0 CM MM CM -E -T- -E τ ω n O CO Z CM CM ·*CM ^<M O CM O Z CM LL. n CM X tn CM O CM O co z CM U- CM CM X cn CM O
Z L· S£ to σ> b- cd - - ' * o o O O 04 CM CM CM co σΓ co co CO CD T- T- o b? co σ> o o CM CM t CM bZ οο~ αΓ T- T-
Analýza (% H to to co to co~ co to~ co^ o to ''L co co cn^o^ ^r CM O b-~ CD~
O O CM O 04 o σ>_ cn o O O G> O co to to to co o r·^ σΓ co to to O O) ’Τ CD CD to jo. CO CO CO O ·> ·. T TCO CO •XhmX
LO . © +-» **** co <s 1 š to ><D T- CM o co CD τι ’Γ CD T- CM CM CM
Stereochemie (2R,3S/ 2S,3R) (2R,3R/ 2S.3S) ω c gco il· CM £ c S w SJ. CM S« iJ-CM
Het S Z—Z Z z/ p 0 c~ CO ►-* Z z X z— / hMt O M Z c Q ►·* Mxl Z >1 Z—-i / r> >-* G o O Z z— /
Ph >u ++ to CD T~ >· v co
Způsob podle př.č. T~ T τ— -
Sumární vzorec o ω Z CM LL_ X CM CM O CM O <0 z CM u. CM X D CM O CM O co z CM LL CM X en CM O CM O <o Ci Z CM ψ u_ ; * π CM 11 o £
Analýza (%) Η N ΙΟ O ΙΟ co“ rb T“ T” o σΓ CM co co V T- Charakterizována NMR (viz dále) 1 1 CO S ID 00 CO τ- Γ
<n bCO r- ·» ►in in CM cf CO co trT CO CM cq cq trT trT
o o> ^r σ> ίο *» (O co co b^ τ-^ θ’ CO co o co b- b> θ' o“ co co
Ή O +-* v—Z o CM Ί— 1 τ— o TT T“ 1 CO CO T“ cí β ><u cd β ><D a
Stereochemie (2R.3S/ 2S.3R) (2R,3S/ 2S.3R) ω co cc íc co ω CM
^4 Φ X ω z_/ < 1 Z— / 0 > o z=z W -r O > CO u c z—z w r
Pn >o co CM CM tn CM co CM
CM
X2
O cn Φ >O
Ό
O >fM
tS3 Om &
tí Cm 'Ctí
E «2
Φ Φ řM O n >
ó
M z
CM u.
o
X
CM O
o <o z
CM u_ v CM
Z ř* CM O
O\° ctí N '>> 'S tí <
CO TCO T— in
T- CM cd cg Tř *tí-~ b· b. CD O
IfT
T- CM co b·
ag ag °L cg
co CO co co
co co to co
Pí
co og co «Τ z Φ
CO~ co co b-< *cú
C0 Ή > Ό
ctí s >φ &
ctí β >φ &
X cg x’
CM ω co tn CM co n X CM
X co cn
CM
cn co X co cn CO ·»
x“ CM, (Λ CM X CM^
CO CM • · • ·
Způsob podle př. č. - -
Sumární vzorec Cl o <0 X cm o CM Z X ci CM o Cl o co z CM U- <0 CM X *T CM O
Z /S to c? O CD «· *· r- rT- T- b~ ín“ m co •m « N bT- T-
Analýza (% H co o oi^ in in CO t— trT in~
O CM -roi cn co rC to to Ol o σΓ σ> in in.
θ' cd >(D a o CO Ol T- Ol 04 T-
Stereochemie ω p » cš ω ťS CM ω cc CT- o W ω” £i. 04
Φ X O CM í? o 9, z=z X / U—2^__ t= ω o CM ď o X-z O £ / 0-2^__
eu ><υ o CM O co
··«· ·«·· ···· • · ··· * · · ··♦ · ··· · · • 4 4·· · ···
RS/SR isomer z příkladu 15 byl získán postupem podle příkladu 1. Tento příklad byl poté opakován způsobem podle příkladu 2. Přitom se dosáhlo dobré separace diastereomerů pomocí HPLC na sloupci ODS 2 za použití směsi methanolu a vody (60 : 40), jako elučního činidla. Isomer RR/SS se eluoval jako první.
1H NMR (300 MHz, CDClg):
sloučenina z příkladu 12: δ 1,14 (d, 3H), 1,24 (t, 3H),2,62 (s, 2H), 3,38 (q, 1H), 3,80 (q, 2H), 3,82 (d, 1H), 4,80(d,
1H), 4,82 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,7 - 6,8 (m, 2H), 7,46 (q,
1H), 7,63 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,89 (d,2H) ppm sloučenina z příkladu 14: δ 1,14 (t, 3H), 1,57 (d, 3H),3,38 (q, 2H), 3,41 (q, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,26 (ABq, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,24 (s, 5H), 7,26 (d, 2H), 7,3 - 7,7 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) ppm
sloučenina z příkladu 19 (2R ., 3 S , 2S,3R) : δ 1,17 (d, 3H), 1,22
(t, 3H), 3 ,39 (q, 1H), 3 ,59 (q, 2H), 3 ,86 (d, 1H), 477 (s,
1H), 4,80 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,16 (d, 2H),
7,50 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 (d, 2H) ppm
sloučenina z příkladu 19 (2R ,3R/ 2S,3S) : δ 1,19 (t, 3H), 1,60
(d, 3H), 3 ,46 (q, 3H), 4 ,65 (d, 1H), 4 ,77 (s, 1H) , 5,12 (d,
1H), 5,20 (s, 1H), 6,44 (td, 1H) , 6,62 (td , 1H ), 6, 94 (q,
1H), 7,06 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,76 (S, 1H),
7,85 (s, 1H) ppm sloučenina z příkladu 22: δ 1,14 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,38 (q, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 6,79 (m,
2H), 7,48 1H), 8,44 (m, (s, 1H), 7,63 (s, 4H), 1H) ppm 71,74 (s, 1H), 7,76 (s,
sloučenina z příkladu 25: δ 1,15 (d, 3H), 1,22 (t, 3H) , 3,40
(q, 1H), 3 ,75 (q, 2H), 3,90 (d, 1H) , 4,85 (d, 2H) , 5,70 (s,
2H), 6,75 (m, 2H), 7,50 (m, 1H) , 7,67 (s, 4H), 7,75 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) PPm
sloučenina z příkladu 28: δ 1,13 (d, 3H), 3,34 (q# 1H), 3,80
(d, 1H), 4 ,76 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 5,59 (s, 2H) , 6,7 - 6,8
(m, 2H), 7 ,05 (m, 2H), 7,20 (m, 5H) , 7,46 (m, 1H) , 7,54 (d,
2H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) PPm
P ř í k 1 a d y 3 1 a ž 3 4
Následující sloučeniny se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
Sumární vzorec O <0 Z CM u_ co □Γ o cm o o CM X CM O <ϊ ó <o z CM U. co zT o CM O O r*. z CM u. X Cl rO O ř* z CM LL. ř* Z Oi v O
Analýza (%) C Η N CD O CO CM •v ·» O TCM CM co σΓ in co ·a> cd T- T“ o b^ CD CD tR CM CM Charakterizována NMR (viz dále)
<7> CO in 'Ť 'a- CD ID t-^ CO id“ uT CO το CO •k ·>>
b- o cd~ θ' θ' CO co T— CD Tt CD r»· *s O CD CD CD o co co *v. *- b- nW ID,
o +* 2— > CD CD o co CD co o CM 1 CM O CM CM CD co co
Stereochemie ω o 3 5 cm 22- cm CM ω 22 cm 22 cm « ω m S ω 22 cm
Het a / Z— <z Z—1 / a / z— /
>f-l . Pm >o τ- Ο CM CO co co co
Sloučenina z příkladu 34 ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,64 (d, 3H), 3,50 (q, 1H), 3,71 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,67 (m,
1H), 6,92 (q, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H),
8,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,05 (s, 1H) ppm
Příklad 35 ( 2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1-ethoxymethylimidazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
MeOH Raneyův nikl/H2
V
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1ethoxymethyl-2-f enylthioimidazol-5-yl) fenyl) -1- (1,2,4-triazol-l-yl )butan-2-olu (0,44 g, 0,8 mmol, viz příklad 14) v methanolu (30 ml) se 4 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku 200 kPa za přítomnosti Raneyova niklu (0,07
g). Katalyzátor se odstraní filtrací přes Arbocel^R^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (20 ml). Oddělená organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,17 g, 50 %) ve formě pěny, která se charakterizuje 1H NMR spektroskopií. ’ XH NMR (300 MHz, CDClg): 8 1,14 (d, 3H), 1,22 (t, 3H), 3,36 (q, 1H), 3,55 (q, 2H), 3,89 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) ppm
Příklad 36 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1,2,4-triazol-4yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
F ···· ···· ···· • * · · · ·· · · ♦·· > * φφφφφ * φφφφ φφφφ *
Homogenní směs 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-formamidofenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (4,4 g, 12 mmol, viz preparátivní postup 19) a formylhydrazinu (7,0 g, 0,13 mmol) se 1,5 hodiny zahřívá na 240°C, ochladí a rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi dichlomethanu a methanolu (98 : 2 -> -> 96 : 4 -> 95 : 5 -> 90 : 10), jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,1 g, 44 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 238 až 240°C.
Analýza pro c20H18F2N6O: vypočteno: C 60,59, H 4,58, N 21,21 nalezeno: C 60,60, H 4,52, N 20,91
Titulní sloučenina se rozštěpí chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Chirapak AD^R^ za použití směsi isopropylalkoholu a hexanu v poměru 30 : 70, jako elučního činidla. Příslušné frakce, které obsahující jediný enantiomer, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Enantiomer eluovaný v přední frakci má formu 3S,3R.
Příklad 37 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(5-methyl-l,3,4oxadiazol-2-yl)fenyl-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol • · · · • ·
NH.HC1
II
Me-C-OEt
Suspenze (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-1-(1,2,4-triazol-l-yl)but-3-yl]benzoylhydrazidu (0,3 g, 0,8 mmol, viz preparátivní postup 23) a hydrochloridu ethylacetimidátu (0,24 g, 2 mmol) v ethanolu (5 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dioxanu (10 ml) a dioxanový roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,18 g, 62 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 182 až 184°C.
Analýza pro ^21Η19Γ2Ν5°2: vypočteno: C 61,30, H 4,66, N 17,03 nalezeno: C 61,44, H 4,56, N 16,92 %
Příklad 38
Hydrát hydrochloridu (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl-3-(4(1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl-3-(4- (1ethoxymethyl-l,2,4-triazol-5-yl)fenyl)butan-2-olu (0,12 g, 0,3 mmol, viz příklad 9) v ethanolu (1 ml) se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5M, 0,7 ml). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s toluenem (5 ml). Vzniklá pěna se trituruje se směsí ethanolu a ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,09 g, 76 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 197 až 203°C.
Analýza pro C20H18F2N6°-HC1-H2O: vypočteno: C 53,40, H 4,48, N 18,68 nalezeno: C 53,42, H 4,30, N 18,42 % • · ····· · ···· ···· _ 51 ··* ’··* ··*
Příklady 39 až 41
Následující sloučeniny se vyrobí z odpovídajících
N-ethoxymethylových sloučenin za použití postupu popsaného v příkladu 38.
Sumární vzorec 6 ó U) z CM U- e> CM O O CM Z in o O X ó U9 Z CM u. o x” CM O O z ώ M O <0 z CM u. O CM X **· CM O
Z o. 16,31 16,21) 15,66 15,88) I i 16,49 16,45)
Analýza (% H 4,52 4,67 σ> o co CM CO CM CO
O 59,12 (58,39 57,21 (57,20 i ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 49,35 (49,36
J'O • o 193-199 258-261
Stereo- chemie 1 (2R.3S/ 2S,3R) (2R,3S/ 2S.3R) (2R,3S/ 2S,3R)
Het Z—Z II χ^Ν^ο2αι3 N---N
Ph >O 39 40 5
Příklad 42 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyl-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (5,2 g, 0,11 mol, viz příklad 25) v ethanolu (50 ml) se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 12 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml). Vodná směs se neutralizuje přídavkem tuhého uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku za vzniku bezbarvé pěny. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a diethylaminu v poměru 95 : 5 a následně směsí ethylacetátu a methanolu v poměru nejprve 90 : 10 a poté : 20, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (3,7
g, 82 %), Analýza pr vypočteno: nalezeno: [a]25 D = -63,8°. ° C20H18F2N6O: C 60,59, H 4,58, N C 60,39, H 4,64, N 21,21 21,00
Příklady 4 3 až 4 5
Následující sloučeniny se vyrobí z odpovídajících N-ethoxymethylových sloučenin za použití postupu popsaného v příkladu 42.
Sumární vzorec o CM X in ó Ó U3 Z CM u. C5 X o O <9 Z CM LX. C3 X o CM O O o <0 (O Z «Τ « + LL. “ II X = Si-,Q o £
Z 16,88 17,31) T“ T- T T CM CM 20,99 21,21)
Analýza (% H CM CO co^ o 4,59 4,58 4,69 4,58
O 62,18 (62,36 60,25 (60,59 60,28 (60,59
+-» o 205-211 110-118 pěna
Stereochemie (2R,3S/ 2S.3R) I 2 c = ω ϋ CM (2S.3R)
Het szn ** z—z // z r 7 U---ΝΠ
Ph >O co 44 45
Příklady 46 až 50
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 nebo 42 (viz tabulka).
Způsob podle př.č. . T- - CM
Sumární vzorec ó to z o o CM = o CM CM O X CM O <0 z o 4Λ CM X o CM O Ó <0 p o ·»
Analýza (%) C Η N b· Tnr o b· b· T— t· 2 Z X 20,31 20,81)
5,28 5,34 Charakterizována (viz dále) 5,19 4,96 I
61,02 (61,23 59,99 (59,48
4 o +j pěna 190- 191 130- 135
Sterenchemie (2R.3S/ 2S,3R) (2R.3S/ 2S.3R) (2R.3S/ 2S,3R)
K. < Q o 0
© X a / > 0 zz=z ----Nil
Ph >O <0 r- co
Způsob podle př.č. I - CM ’Τ
Sumární vzorec CM O <0 z u_ ΙΛ CM X D CM O O «0 z U. O) v· X o CM O
X /s I 19,44 19,27) 22,62 22,23)
Analýza (% C 5,81 5,74 i i 5,11 5,03
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 63,18 (63,30 I 63,18 (63,49
O • o 122- 124 164- 166
Stereochemie n- ” <+04 (2R,3S/ 2S.3R)
k. < fa
Φ X 5 > c z=z M W Z—Z // z
Cu >o CD o in
(m,2H), 7,31 (m,1H), 7,6-7,75 (m,7H), 7,79 (s,1H) ppm.
• · • · • · • A
Příklad 51 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(5-methylthio-l,3,4oxadiazol-2-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
(i) NaH (jí) CH3I
Roztok hydrochloridu (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(5-merkapto-l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (0,5 g, 1,1 mmol, viz preparativní postup 31) v dimethylformamidu (5 ml) se smísí s natriumhydridem (80% disperze v oleji, 0,07 g, 2,4 mmol). Výsledný roztok se míchá 0,75 hodiny při teplotě místnosti a přidá se k němu jodmethan (0,07 ml, 1,1 mmol). Reakční směs se míchá další hodinu a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100 : 0, 98 : 2, 96 : 4), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v
nadpisu (0,23 g, 45 %) ve formě světle žluté pevné látky, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
1H NMR (300 MHZ, cdci3: ): δ 1,14 (d, 3H), 2 ,78 (s, 3H), 3,36
(q, 1H) , 3,85 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,89 (s, 1H), 6,7 - 6,8
(m, 2H) , 7,48 (m, 1H) , 7,62 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,95 (s,
1H), 8, 01 (s, 1H)
Příklad 52 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(5-methylsulfonyl1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
m-Chlorperoxobenzoová kyselina
F
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(5methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (0,19 g, 0,4 mmol, viz příklad 51) v dichlormethanu (5 ml) se ochladí na -70°C a smísí s roztokem m-chlorperoxobenzoové kyseliny (50%, 0,6 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, 24 hodin míchá, promyje vodným hydroxidem sodným (2M, 20 ml), vysuší síranem horečnatým a
odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 až 90 : 10, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná pěna se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedené v nadpisu (0,12 g, 66 %) ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 180 až 183°C.
Analýza pro c2iHi9F2N5°4S:
vypočteno: C 53,04, H 4,03, N 14,73
nalezeno: C 53,93, H 3,83, N 14,34
P ř í k 1 ad 5 3
(2R, 3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(3-methylsulfonyl1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
m-Chlorperoxobenzoová kyselina
0,(2¾
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 52, se z odpovídajícího methylthioderivátu (viz příklad 22) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 139 až 141°C.
*
Analýza pro c2iH20F2N6°3S:
vypočteno: C 53,16, H 4,25, N 17,71
nalezeno: C 53,26, H 4,19, N 17,49
P ř í k 1 ad 5 4
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(l-ethoxymethyl-3methylsulfonyl-1,2,4-triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazoll-yl )butan-2-ol
m-Chlorperoxobenzoová kyselina
Z produktu získaného podle příkladu 11 se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 52, vyrobísloučenina uvedená v nadpisu.
Analýza pro C24H26F2N6°4S: vypočteno: C 54,12, H 4,02, N 15,78 nalezeno: C 53,74, H 5,13, N 15,72
Příklad 55 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(3-amino-l,2,4oxadiazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
HO-N=C(NH2)2^a^tOH
molekulární síto
Kovový sodík (0,3 g, 13 mmol) se přidá ke směsi hemihydrátu hemisulfátu hydroxyguanidinu (0,86 g, 6,5 mmol) a molekulárního síta 4 (0,4 nm, 1,3 g) v ethanolu (8 ml). Po vymizení veškerého sodíku se k reakční směsi přidá methylester (2R,3S/2S,3R)-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-1- (1,2,4-triazol-l-yl )but-3-yl)benzoové kyseliny (0,5 g, 1,3 mmol, viz preparativní postup 23(ii)). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, neutralizuje ledovou kyselinou octovou a zředí vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi
ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,025 g, 5 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 234 až 237°C.
Analýza pro c2oH18F2N6°2: N 20,38 N 20,01
vypočteno: C 58,24, nalezeno: C 58,40, H 4,40,
H 4,48,
P ř í k lad 56
( 2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butanol
HNCSNHNH ,
2
HOBT, DAPCD.
Směs (2R,3S/2S,3R)-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-1-(1,2,4-triazol-l-yl)but-3-yl)benzoové kyseliny (0,51 g, 1,3 mmol, viz preparativní postup 32), monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT, 0,18 g, 1,3 mmol), thiosemi65 karbazidu (0,12 g, 1,3 mmol), triethylaminu (0,37 ml, 2,6 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylkarbodiimidu (DAPCD, 0,51 g, 2,6 mmol), dimethylformamidu (8 ml) a dichlormethanu (25 ml) se 2 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (98 : 2, 95 : 5, 92 : 8), jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s chloroformem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 237 až 242°C.
Analýza pro C20H18F2N6°2 * 0'75H2O:
vypočteno: C 55,39, H 4,61, N 19,73
nalezeno: C 55,98, H 4,24, N 19,88 %
P ř í k 1 a d 5 7
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(2,5-dimethylpyrrol1-yl))pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
n-BuLi, Dtísopropylanin
• · · · · • · · • · · · · ·
- 66 “......
K roztoku diisopropylaminu (1,7 ml, 12 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se při -20°C pod atmosférou dusíku přikape roztok n-butylithia v hexanu (2,5M, 4,9 ml, 12 mmol). Vzniklá směs se 0,25 hodiny míchá, ochladí na -70°C a smísí s roztokem 5-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-2ethylpyridinu (2,38 g, 12 mmol, viz preparativní postup 33) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs se 0,75 hodiny míchá při této teplotě a potom se smíchá s roztokem 1-(2,4difluorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-ylJethanonu (2,6 g, 12 mmol, viz například EP-A-0069442) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční roztok se 0,5 hodiny míchá při této teplotě a rozloží přídavkem vodné kyseliny octové (10%, 70 ml), nechá zahřát na teplotu místnosti a zředí vodou (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu (30 : 70, 50 : 50), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,5 g, 10 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 138 až 139°C.
Analýza pro C23H23F2N5O: vypočteno: C 65,23, H 5,48, N 16,54 nalezeno: C 65,31, H 5,36, N 16,58 • · • · • · • · • ·
Příklad 58 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(6-(1,2,4-triazol-l-yl)pyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Podobným postupem, jaký je popsán v předchozím příkladu, se z 4-ethyl-6-(1,2,4-triazol-l-yl)pyrimidinu (viz preparativní postup 34) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 205 až 207°C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu).
Analýza pro ci8Hi6F2N8O:
vypočteno: C 54,27, H 4,05, N 28,13
nalezeno: C 54,37, H 3,99, N 28,08
P ř í k 1 ad 5 9
2-(2,4—Difluorfenyl)-3-(2-fluor-4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
• · ··· · · · ··· · ··· 9 · ·· · · · · · · · 68 .............
Roztok 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-fluor-4-(1(ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazoll-yl)-3-buten-2-olu (0,26 g, 0,5 mmol, viz preparativní postup 52) v ethanolu (20 ml) se 18 hodin při 50°C hydrogenuje za tlaku vodíku 333 kPa za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (0,2 g). Reakční směs se přefiltruje přes Arbocel(R) a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 1, 3 : 1 a poté 1 : 0), jako elučního činidla. Diastereomerní produkty se od sebe neoddělují, frakce obsahující oba isomery se proto spojí a odpaří na sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (0,042 g, 18 %). Podle NMR je produkt charakterizován jako směs (2R,3S/2S,3R) a (2R,3R/2S,3S) diastereomerů v poměru 5:1.
1H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 1,12 (d, 2,5H), 1,56 (d, 0,5H), 3,90 (q, 1H), 3,98 (d, 0,8 H), 4,69 (d, 0,2H), 4,82 (s, 0,8 H), 4,93 (s, 0,2H), 5,01 (d, 0,8H), 5,11 (d, 0,2H), 6,8 (m, 2H), 7,4 - 7,65 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,7 (brs, 1H) ppm.
• ·
Příklad 60 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(5-methyl-l,2,3triazol-4-y)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Suspenze azidotris(diethylamino)fosfoniumbromidu (0,52 g, 1,4 mmol, příprava viz Tetrahedron Letters 1990, 31, 4987) v suchém etheru (10 ml) se smísí s roztokem (2R,3S/3S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-propanoylfenyl)1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (0,5 g, 1,3 mmol, viz preparativní postup 47) v diethyletheru (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidávájí katalytická množství terč.butoxidu draselného, dokud není pozorována trvalá změna zabarvení. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, rozloží přídavkem nasyceného roztoku síranu amonného a oddělí se vrstvy. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a diethylaminu v poměru 19 : 1 a poté směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,05 g, 9 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 169 až 171°C.
Analýza pro c2iH2OF2N60,0,25 Et2O: vypočteno: C 62,68, H 5,14, N 19,62 nalezeno: C 62,71, H 5,13, N 19,42
Příklad 61
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Způsobem popsaným v příkladu 60 se z (2R,3S/2S,3R)2- (2,4-difluorfenyl)-3-(4-ethanoylfenyl)-1-(1,2,4-triazoll-yl) butan-2-olu (viz preparativní postup 48) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Produkt se charakterizuje XH NMR a je identický s produktem z příkladu 15 (2R,3S/2S,3R formou).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,18 (d, 3H), 3,39 (q, 1H), 3,93 (d, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,50 (q, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,98 (s, 1H) ppm
Příklad 62 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(2-ethoxymethyl-
1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a ( 2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1-ethoxymethyl-
1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol ··
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4(1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2olu (0,5 g, 1,2 mmol, produkt z příkladu 15) v butan-2-onu (40 ml) se smísí s uhličitanem draselným (0,35 g, 2,4 mmol) a poté s chlormethylethyletherem (0,12 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi vodu (10 ml) a ethylacetát (20 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se extrahují vodným roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Bezbarvý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a isopropylalkoholu (49 : 1, 9 : 1), jako elučního činidla. Příslušné čisté frakce, které obsahují regioisomery se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Obě titulní sloučeniny se po trituraci s etherem získají ve formě bezbarvých pevných látek. Struktura každého regioisomeru se stanoví měřením n.o.e.
(2R, 3S/2S, 3R) -2- (2,4-Dif luorf enyl )-3-(4-( 2-ethoxymethyl-
1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (0,17 g, 30 %) má teplotu tání 118 až 120°C.
Analýza pro C23H24F2N6°2: vypočteno: C 60,78, H 5,32, N 18,49 nalezeno: C 60,80, H 5,48, N 18,03 (2R, 3S/2S, 3R) -2- (2,4-Dif luorf enyl )-3-(4-( 1-ethoxymethyl-
1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (0,097 g, 17 %) má teplotu tání 153 až 156°C.
Analýza pro C23H24F2N6°2:
vypočteno: C 60,78, H 5,32, N 18,49
nalezeno: C 60,77, H 5,42, N 18,49
P ř í k 1 ad 6 3
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4(1-benzyl-l, 2,3-triazol-5-yl) f enyl) -1- (1,2,4-triazol-lyl )butan-2-olu (0,3 g, 0,6 mmol, produkt z příkladu 28) v methanolu (100 ml) se 18 hodin při 100°C hydrogenuje za tlaku vodíku 333 kPa za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (0,1 g). Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes Arbocel(R) a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (39 : 1, 19 : 1), jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (0,18 g, 71 %). NMR se potvrdí, že získaný produkt je identický s produktem získaným podle příkladu 44.
Analýza pro C2qH18F 2N6 Ό:
vypočteno: C 60,59, H 4,58, N 21,21
nalezeno: C 61,10, H 4,96, N 20,50
P ř í k 1 ad 6 4
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1-benzyl-l,2,3triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (0,15 g, 0,3 mmol, viz preparativní postup 43) v methanolu (100 ml) se 18 hodin při 100°C hydrogenuje za tlaku vodíku 333 kPa za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (0,1 g). Ochlazená reakční směs se přefiltruje přes Arbocel^R^ a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 1, jako • · ····· · ··· · ···· ·
elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (0,1 g, 81 %). Podle NMR je získaný produkt směsí diastereomerů.
Příklad 65
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(3-(1,2,4-triazol-4-yl)fenyl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 42 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 168 až 170C jako směs diastereomerů. Výchozí látka se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a preparativním postupu 12.
Analýza pro C20H18F2N60: vypočteno: C 60,59, H 4,58, N 21,21 nalezeno: C 60,93, H 4,59, N 20,94
Η
Příklad 66 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3(4-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-2-butanol
F • ·· · · ·· · • · ····· · ···
- 76 ·- · .
i) (+)-3-Bromkafr-10-sulfonát (R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3(4-j odfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu
Roztok (+)-3-bromkafr-10-sulfonové kyseliny (36,3 g, 0,110 mol) v IMS (40 ml) se přidá k roztoku 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3buten-2-olu (50 g, 0,110 mol) v IMS (300 ml). Po zaočkování se vzniklá suspenze nechá 20 hodin granulovat při teplotě místnosti a 1 hodinu při nízké teplotě, načež se filtrací shromáždí bílá pevná látka (22 g, 0,03 mol). Chirální čistota získaného produktu stanovená chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci chiralcel 0D^R^ za použití směsi ethanolu a hexanu v poměru 40 : 60, jako elučního činidla, je 95 % ee.
ii) (R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1H-1,2,4triazol-l-yl)-3-buten-2-ol (+)-3-Bromkafr-10-sulfonát (R)-2-(2,4-difluorfenyl )-3-(4-jodfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (206,5 g, 0,27 mol) se přidá k methylenchloridu (620 ml) a vodě (620 ml). Vzniklá směs se zalkalizuje 40% hydroxidem sodným, míchá 15 minut při teplotě místnosti a rozdělí. Vodná fáze se reextrahuje methylenchloridem (310 ml). Organický roztok produktu se promyje vodou (620 ml) a zkoncentruje na objem 245 ml. K míchanému zaočkovanému koncentrátu se při teplotě místnosti rovnoměrnou rychlostí přidává hexan (2 450 ml). Vzniklá suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při 5°C a přefiltruje. Oddělená bílá pevná látka (117,4 g, 0,26 mol) se charakterizuje NMR spektroskopií. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 7 a 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9 HZ, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) ppm.
··· · ···· · • ··· · ··· • · ·· · · ·· ·· iii) Hydrochlorid 1-benzyl-lH-l,2,3-triazolu
1,2,3-Triazol (79 g, 1,1 mol) a uhličitan draselný (138 g, 1 mol) v acetonu (530 ml) se zahřívá ke zpětnému toku. K výsledné suspenzi se během 1,5 hodiny přidá roztok benzylbromidu (171 g, 1 mol) v acetonu (250 ml), přičemž se udržuje teplota zpětného toku. Při této teplotě se reakční směs míchá ještě 1 hodinu, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 1 litr vody. Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje methylenchloridem (700 ml) a oddělí. Vodná fáze se dále extrahuje methylenchloridem (250 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (400 ml). Roztok produktu se zkoncentruje na olejovitý zbytek (162 g). Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (805 ml) a k ethylacetátovému roztoku se rovnoměrnou rychlostí při teplotě místnosti za míchání přidá 22% chlorovodík v isopropylalkoholu (166 ml, 1 mol). Výsledná suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při teplotě místnosti a poté 1 hodinu při 0°C. Produkt se oddělí filtrací (144 g, 0,74 mol) a vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Dynamax C18 za použití směsi acetonitrilu a vody 65 : 35, jako elučního činidla se analyzuje jako 93,3% N-l-isomer.
iv) l-Benzyl-(lH)-l,2,3-triazol
Míchaná směs hydrochloridu 1-benzyl-(1H)-1,2,3triazolu (80 g, 0,41 mol) ve vodě (320 ml) a ethylacetátu (320 ml) se zalkalizuje 20% hydroxidem sodným (91 ml). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a rozdělí. Vodná fáze se reextrahuje ethylacetátem (160 ml). Spojené organické roztoky produktu se promyjí vodou (160 ml), zkoncentrují na objem 195 ml a ochladí na teplotu místnosti. K míchanému ethylacetátovému koncentrátu se během 15 minut přidá hexan (585 ml). Zaočkovaná suspenze se nechá granulovat 1 hodinu při 0°C. Bílá pevná látka se odfiltruje • · · · • · · · • · • · · · · · • · ·· ·· ·· (62,4 g, 0,39 mol) a charakterizuje 1H NMR spektroskopií. 1H NMR (300 MHz, CDC13): 5 5,55 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (s, 1H) ppm.
v) (R)-3-(4-(1-Benzyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl)fenyl)-2-(2,4difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
K roztoku l-benzyl-(lH)-l,2,3-triazolu (6,14 g, 0,04 mol) v tetrahydrofuranu (370 ml) ochlazenému na -70°C se přidá n-butyllithium (1,6M, 24,1 ml, 0,04 mol), přičemž' se teplota udržuje pod -60°C. Vzniklá směs se 30 minut míchá a přidá se k ní roztok chloridu zinečnatého (0,5M, 77,1 ml, 0,04 mol) a poté palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (15% hmotnostně, 0,9 g), přičemž se teplota udržuje pod -40°C. K výsledné směsi se stálou rychlostí přidává roztok (R)-2(2,4-difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-lyl ) -3-buten-2-olu (6,0 g, 0,013 mol) v tetrahydrofuranu (36 ml), přičemž se teplota udržuje pod -40°C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a rozloží kyselinou octovou (12 ml) a vodou (120 ml), přičemž se teplota udržuje pod 25°C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil tetrahydrofuran. Produkt se extrahuje methylenchloridem (120 ml). Vodná fáze se dále extrahuje methylenchloridem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 120 ml) a zkoncentrují na olejovitý zbytek (15,6 g). Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a ethylacetátový roztok se přefiltruje. K filtrátu se přidá 5-sulfosalicylová kyselina (3,3 g, 0,13 mol) v isopropylalkoholu (10 ml). Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se oddělí filtrací a resuspenduje v ethylacetátu (50 ml) a překrystaluje z isopropylalkoholu (60 ml). Získá se bílá pevná látka (7,2 g, 0,01 mol). Tato látka se přidá k methylenchloridu (35 ml) a vodě (50 ml). Vzniklá směs se zalkalizuje 40% • · · · • · · · · · · • ·· ·· · · ·· · · hydroxidem sodným, 15 minut míchá při teplotě místnosti a rozdělí. Vodná fáze se reextrahuje methylenchloridem (25 ml). Spojené organické extrakty se promyji vodou (35 ml). Organický roztok produktu se zkoncentruje na olej (4,9 g), který se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
TH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,62 (d, J = 14 hz, 1H), 4,92 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 26H3, 2H), 5,35 (s, 1H) , 5,48 (s, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) ppm.
(vi) (2R/3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-lyl)-3-(4-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-2-butanol (R)-3-(4-(1-Benzyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl)fenyl)2- (2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol (25,0 g, 0,05 mol) se rozpustí v methanolu (2 400 ml). Methanolický roztok se 20 hodin při 100°C hydrogenuje za tlaku 412,2 kPa za přítomnosti 5% palladia na uhlíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje na bílou pěnu (19,1 g, 0,05 mol). Vzorek této látky se nechá vykrystalovat ze směsi ethanolu a vody a charakterizuje ΧΗ NMR. Získaná látka má teplotu tání 121°C.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,16 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,35 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,81 (d, J = 14Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H) ppm.
Příklad 67 (2R, 3S) -2- (2,4-Dif luorf enyl) -3- (4- (l-methylpyrazol-5-yl) fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol • · ··· · · · ··· · ··· · · • · ··· · ···
Roztok (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1-methylpyrazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (2,0 g, 5 mmol, viz preparativní postup 53) v ethanolu (50 ml) se 18 hodin při 50°C hydrogenuje za tlaku vodíku 333 kPa za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (0,2 g). K reakční směsi se přidá další dávka katalyzátoru (0,2 g) a v hydrogenaci se pokračuje dalších 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes Arbocel^R^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu, hexanu a diethylaminu (0:95:5 -> 65:33:2), jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se odpaří s ethylacetátem (3x) a poté s etherem (3x). Výsledná bezbarvá pevná látka se překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,25 g, 62 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 144 až 145°C, [a]D 25 = -107° (c = 0,1%, CH2C12).
Analýza pro C22H21F2N50: vypočteno: C 64,54, H 5,17, N 17,10 nalezeno: C 64,26, H 5,13, N 17,07
Příklad 68 (2R,3S )-2- (2,4-Dif luorf enyl) -3- (4- (4-chlor-l, 2,3-triazol5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1,2,3triazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (2,0 g, 5 mmol, produkt z příkladu 66) v dichlormethanu (100 ml) se smísí s N-chlorsukcinimidem (0,81 g, 6 mmol). Reakční směs se za míchání při teplotě místnosti 3 dny ozařuje a poté za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří do sucha.
Zbytek se chromátografuje na sílikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 1 -> 3 : 2), jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se spojí a odpaří. Bezbarvý olejovitý zbytek vykrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (1,01 g, 47 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 113 až 115°C. [a]D 25 = -50° (c = 0,1 %, MeOH). Analýza pro C20H17C1F2N6O: vypočteno: C 55,80, H 3,98, N 19,51 nalezeno: C 55,91, H 3,84, N 19,80 ···· · · · ····· • ·· · · ·· ·· ··· • · ··· · · · ··· · ··· · · ·· · · · ····
-*· ·· ·· ·· ····
• 4 ····· · ···· ···· · ·· · · · · ··· '05 >
O I—-J o
N í>>
Φ >tz>
>
Φ >
Příklady 72 až 76
O
Ό ctí a
>
ε «!>>
s ctí cc a o a ε o a
-f->
Cfl
O CU £ί O í>>
φ Φ cn g
O *“·< CQ •I“9
Ό
Φ r-H tn 'Ctí ω co tó oq
Φ tsi
O a
Analýza (%) C Η N 16,41 (16,36) •'í ^r i- in v. s, V co 14,52 (16,01)
5,73 (5,53) | cn F? v xr s. < co tn Tb- bin tn
65,07 (64,60) 64,84 (65,24) 65,30 (65,89)
Sumární vzorec O ld 2 o . CM CM Aljj T OJ OJ o O ID Z OJ LL co Ol I co OJ o O ID OJ LL ID OJ I v OJ o
'O - „ T τ o £ 5?* o-ž -38 • 1
O 0 -M +-> 148
Het = = T G 2 5 2 A9
Příklad č. 72 73 74
• 9 ·
• ♦
- 84 44
4 4 4· ·
• · «44 «
9 •4 • 4 •·
4*
W 4
19,58 (19,84) 23,91 (23,83) co o ·>- O o CM CM,
cg o 'F iS b~ tn Tf CD -ff- 5,11 (4,76)
61,46 (61,24) 57,71 (58,39) I 63,61 (64,06) i l
O O ® < UJ fen T“ O® O 0z 04 IX o T o 04 O o hz OJ X 05 04 I CD 04 O
04 O -r- 7- “H o > -44 -36
162-164 145-147 85-87
z =-/<>] y-z | r = Az o-z I r I r
75 76 77
• · v ·
Příklad 78 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-tetrazol-5-yl)fenyl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1-benzyltetrazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (1,0 g, 2 mmol, produkt z příkladu 77) v methanolu (30 ml) se 18 hodin za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (0,2 g) hydrogenuje za tlaku 666 kPa při 50 °C. Reakční směs se přefiltruje přes Arbocel^1*) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátograafuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 95 : 5 : 1, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vysráží z ethanolu vodou. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,68 g, 85 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 117 až 120°C, [a]D 25 = -47° (c = 0,1 %, ch3oh).
Analýza pro C19H17F2N7O.0,25H2O: vypočteno: C 56,78, H 4,38, N 24,40 nalezeno: C 56,82, H 4,31, N 22,84 • · • · « · • · • ·
- 86 Příklad 79 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Pevný (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-(1trifenylmethyl-4-pyrazolyl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazoll-yl )butan-2-ol (0,65 g, 1 mmol) se při 0°C přidá ke směsi trifluoroctové kyseliny (1,8 ml) a vody (0,3 ml). Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při 0°C a rozloží nasyceným roztokem uhličitanu sodného (30 ml). Výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem (25 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100 : 0 -> 95 : 5), jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v etheru a etherový roztok se odpaří. Získaná bezbarvá pevná látka se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,25 g, 63 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 186 až 189°C.
Analýza pro C20H18F2N6O: vypočteno: C 60,60, H 4,58, N 21,20 nalezeno: C 60,44, H 4,10, N 21,26 • · • · · ·
- 87 Příklad 80 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(imidazol-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Homogenní směs (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)3-(5-brompyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (0,5 g, 1,2 mmol), měděného bronzu (0,16 g, 2,5 mmol), imidazolu (0,42 g, 6 mmol) a uhličitanu draselného (0,34 g, 2,5 mmol) se 2 hodiny za míchání zahřívá na 140°C, ochladí a suspenduje ve směsi dichlormethanu (100 ml) a vodného roztoku dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (5%, 100 ml). Vzniklá suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místností a přefiltruje přes Hyflo^R^. Vrstvy se oddělí, organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlomethanu a methanolu (100:0 -> 97:3), jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v etheru a etherový roztok se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,07 g, 14 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 161 až 163°C.
Analýza pro c20H18F2N6O: • · • ·
vypočteno: C 60,60, H 4,58, N 21,20 %
nalezeno: C 60,52, H 4,46, N 21,87 %
P ř í k 1 a d 8 1
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(pyrazol-l-yl)pyridin2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 80, se z pyrazolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 121 až 123°C.
Analýza pro C20H18F 2n( ;0.0,5H20:
vypočteno: C 59,63, H 4,72, N 20,73
nalezeno: C 59,68, H 4,49, N 20,82
P ř í k 1 ad 8 2
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(l-ethoxymethyl1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok n-butyllithia v hexanu (2,5M, 2,7 ml, 6,8 mmol) se pod atmosférou dusíku při -70°C přidá k roztoku l-ethoxymethyl-l,2,3-triazolu (0,86 g, 6,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml). Vzniklá směs se míchá 0,25 hodiny a smísí s roztokem chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu (0,5M, 13,7 ml, 6,8 mmol). Výsledná směs se nechá zahřát na • · • · • ·
- 89 teplotu místnosti a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,08 g, 0,1 mmol) a (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-brompyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (0,7 g, 1,7 mmol). Reakční směs se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Dříve než dojde ke konverzi se k reakční směsi přidají ještě dvě dávky katalyzátoru na bázi palladia (0,08 g). Reakční směs se poté 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a rozloží vodným roztokem dvoj sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (5%, 50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100 : 0 -> 97,5 : 2,5), jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovaný produkt, se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,62 g, 80 %) ve formě bezbarvé pěny.
Analýza pro C22H23F2N7°2: vypočteno: C 58,02, H 5,09, N 21,53 nalezeno: C 58,47, H 5,15, N 21,33 %
Příklady 83 až 86
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 82, se z 1-methyl- nebo 1-ethoxymethylheterocyklu a (2R,3S)- nebo (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-brompyridin-2-yl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu vyrobí následující sloučeniny:
• · • ·
1 Analýza (%) C Η N CT> 00 OJ ’Τ o cd OJ OJ Charakterizována NMR (viz dále) ^ř -το σ> T rC 23,81 (23,83) Charakterizována NMR (viz dále)
co CD O ·. ► OJ cd lo trý IO t£? co in b- co -~S
b~ θ' σ> xr o Tco co co T co σ> o o co Í2, lo c? O O cd cd in to
Sumární vzorec O (O Σ2 CM LL o CM X CM O CM O r* z CM LL C0 CM X CM CM O CM O -?O LL LU LO co OJ O O ς: CM LL o X o CM O Ch O CD z CM LL rr CM T r* CM O
''S -A cb -TS a -r- 5 £ Z> 'Ctí O: •r”1 g Φ o ctí p 'Ctí o •rH s Φ o ctí CD 1 LO l 'Ctí O •rH g Φ o oj
O 0 Ή o CO 1 co OJ •i-”» Φ p-H O 1 í>> co >, φ ř? u _ Ή CL>^ ctí tí >φ CL t
Stereochemie C co ω OJ u5 co cc OJ □Ξ co ω OJ ω co CC OJ cn C0_ □f CM cn CO □f CJ cr co ω CM ω CO c OJ
II et = /^2 □— z > v0 r ) o z ί-Δ \-^ 2 fa Q λ. Q— Z | i
Příklad č. co co co LQ CO CD CO b» co
o jf co bb~
• · • ·
Příklad 88 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(1,2,3-triazol-4yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
ÍSM
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-(1ethoxymethyltriazol-5-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-lyl )butan-2-olu (0,09 g, 0,2 mmol, produktu z příkladu 82) v ethanolu (8 ml) se zředí vodou (4 ml) a smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 80°C, načež její objem sníží na 3 ml. Koncentrovaná směs se zředí vodou (10 ml) a vodný roztok se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, přičemž dojde k vyloučení bezbarvé sraženiny. Výsledná suspenze se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,05 g, 65 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 196 až 197°C.
Analýza pro C19H17F2N7O: vypočteno: C 57,43, H 4,31, N 24,67 nalezeno: C 56,91, H 4,28, N 24,60
- 92 Příklady 89 až 90
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 88, se z odpovídajícího (2R,3S)- nebo (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(l-ethoxymethylheterocyklyl-5-pyridin-2-yl) -1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu vyrobí následující sloučeniny.
• · • · • · • ·
Analýza (%) Η N 0 <1CO CD OJ V OJ CD CO 0 0 T“ ’Γ-
CD CO* CO CM s *. •M- t£_ in CD -rxř tnj
O 56,57 (56,88) 59,32 (59,50)
Sumární vzorec O OJ b- * Z l^QO £LljX » CM O OJ <0 ’ Ěoo ra cm £LLJ X O T-
« „ O5 ZE 77 O O O φ 11 'Ctí Λ O •rH ε o ctí CD
O 0 4-> Ί-» ctí >φ A ctí a ><u &
Stereochemie X CO ui CM ώ co x‘ CM co co X OJ
Het Δ ž P
Příklad č. CD 00 0 CD
• ·
Příklad 91 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(l-methylpyrazol-5-yl) pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a dihydrát dihydrochloridu (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-(1methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu
Methyl-p-toluensulfonát (0,38 g, 2 mmol) se přidá k míchané suspenzi (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (0,4 g, 1 mmol, produkt z příkladu 90) a uhličitanu draselného (0,56 g, 4 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a poté nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 -> 98:2), jako elučního činidla. Frakce obsahující horní skvrnu z chromatografie na tenké vrstvě (eluční činidlo: dichlor• · • · • » ··· · · · ··· · ··· · · • · ··· · · · ·
- 95 - ............
methan/methanol, 98 : 2, Rf = 0,50) se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v etheru. Ke vzniklému roztoku se přidá chlorovodík v etheru, přičemž dojde k vyloučení sraženiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a pevný zbytek se suspenduje v etheru a vzniklá suspenze se odpaří. Tento postup se třikrát opakuje. Získá se dihydrát dihydrochloridu (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-(l-methylpyrazol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-l(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (0,17 g, 33 %) o teplotě tání 163 až 167°C, [a]D 25 = +12,4 (c = 0,1%, C2H5OH). Analýza pro C21H20F2N6O-2HC1*2H2O: vypočteno: C 50,31, H 4,83, N 16,76 nalezeno: C 49,80, H 4,63, N 16,34
Frakce obsahující spodní skvrnu z chromátografie na tenké vrstvě (dichlormethan/methanol, 98 : 2, Rf 0,48) se spojí a odpaří. Získá se (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5(l-methylpyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (0,015 g, 3 %) ve formě bezbarvé pěny. Podle chromatografie na tenké vrstvě a spektroskopie NMR je tento produkt identický s produktem získaným podle příkladu 83.
Příklady 92 až 93
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 91 se z (2R,4S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-(pyrazol-3-yl)-5-pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu vyrobí sloučeniny uvedené dále. V těchto případech byl izolován vždy pouze l-substituovaný-3-pyrazolylový derivát.
• · • · • 9 • ·
Analýza (%) C Η N cm m o o CV CM CM CM CM ib- -v * *. CM CM
ω o? CO~ LO v .'ý O C? CO b>
CO bo o' co co Z] CM 05 CO CO b-' b1X5 l£5
Sumární vzorec O zo CM CM XS2 OJ Ύ— CM O CM O z o lTx1 CM CM T'— CM O
a c _ X S O Φ ID v t
o Q +-> 4-» E CB O LL •v •v 1 co •v T—
X Z o CM I o CM Z z o o CM z o
RX z o CM z o o CM z z o o CM z o m
Příklad č. CM 05 co 05
• · • ·
Příklad 94 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-(1-methylpyrazol5-yl)pyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2trifluormethylsulfonyloxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazoll-yl )butan-2-olu (0,3 g, 0,6 mmol), (l-methyl-5-pyrazolyl)trimethylstananu (0,6 g, 2,4 mmol), chloridu lithného (0,08 g, 1,8 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,04 g, 0,03 mmol) v dioxanu (15 ml) se 24 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku, načež se k němu přidá voda (20 ml). Vodný roztok se zalkalizuje vodným amoniakem a extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 -> 99:1), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,18 g, 70 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 158 až 160’C.
Analýza pro c2iH20F2N6O: vypočteno: C 61,24, H 5,04, N 19,84 nalezeno: C 61,46, H 4,91, N 19,58 • « • · • ·
Příklad 95 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(1-methylimidazol5-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 35, se z (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-5-(l-methyl-2-fenylthioimidazol-5-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-olu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny.
Analýza pro c2iH20F2N6°*H2O:
vypočteno: C 58,87, H 4,85, N 19,28
nalezeno: C 58,87, H 5,18, N 19,61
P ř í k 1 ad 9 6
(2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(3-merkapto-4-methyl1,2,4-triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
o • ·
Roztok N-methyl-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy1-(1,2,4-triazol-l-yl)but-3-ylJbenzoylthiosemikarbazidu (2,1 g, 4,5 mmol) v ethanolu (50 ml) se zahřeje ke zpětnému toku a po částech během 24 hodin smísí s roztokem methoxidu sodného (30%, 5,5 mmol). Výsledná směs se za sníženého tlaku zkoncentruje na objem 20 ml a rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. ’
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 1 -> 3 : 2), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,66 g, 33 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 131 až 134°C, [a)D 25 = -38° (c = 0,1%, CHgOH).
ΤΗ NMR (300 MHZ, CDClg): δ 1,2 (d, 3H), 3,5 (q, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (brs, 1H) ppm
Příklad 97 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(4-methyl-l,2,4-triazol-3yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
• · • · • ·
- 100 Roztok (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(3-merkapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol- l-yl )butan-2-olu (0,6 g, 1,4 mmol) v kyselině octové (10 ml) se zahřeje na teplotu zpětného toku a přikape se k němu vodný peroxid vodíku (30 %, 0,5 ml, 8,0 mmol). Vzniklá směs se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,17 g, 30 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 118 až 120°C, [a]D 25 = -48° (c = 0,1%, CH3OH).
Analýza pro c2iH2OF2N60,0,5H2O:
vypočteno: C 60,60, nalezeno: C 60,14, H 4,90, N 20,10 N 20,00
H 5,05,
P ř í k lad 98
(2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(3-methylpyrazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
• ·
- 101 -
Roztok hydroxidu draselného (0,26 g, 4,6 mmol) ve vodě (2,8 ml) se přidá k roztoku (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(3-methyl-5-trimethylsilylpyrazol-4-yl)fenyl)l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (0,22 g, 0,45 mmol) v ethanolu (12 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (25 ml). Vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku’.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu dichlormethanu a methanolu (100 : 0 -> 96 : 4), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,11 g, 56 %) ve formě bezbarvé pevné látky, [a]D 25 = -50° (c = 0,1%, CHgOH). Analýza pro C22H22F2N5O: vypočteno: C 64,5, H 5,2, N 17,1 nalezeno: C 64,2, H 4,9, N 16,7
Příklad 99 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridin-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
• · • · · · · ·
- 102 - ........
Roztok 2-(1-bromethy1)-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridinu (0,75 g, 3 mmol) a l-(2,4-difluorfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu (0,66 g, 3 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi práškovitého zinku (0,58 g, 9 mmol) a olova (0,03 g) v tetrahydrofuranu (8 ml). Ke vzniklé směsi se v jedné dávce přidá jod (0,38 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozloží přídavkem dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (5%, 10 ml) a míchá další 0,5 hodiny při teplotě místnosti. K výsledné směsi se přidá ethylacetát (30 ml) a voda (30 ml). Vzniklá směs se přefiltruje přes Hyflo^R\ což umožní oddělit vrstvy. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 -> 98:2), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se trituruje s etherem. Získá se bezbarvá pevná látka (0,42 g), která se charakterizuje jako směs požadovaného produktu a výchozího ethanonového derivátu.
Nečistý produkt se rozpustí v ethanolu (30 ml) a ethanolický roztok se smísí s tetrahydroboritanem sodným (0,05 g, 1,3 mmol). Po 1 hodině se ze směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a nasycený roztok uhličitanu sodného (30 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
- 103 -
Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0 -> 99:1), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,12 g, 10 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 170 až 171°C.
Analýza pro cigHi7F2N7O: vypočteno: C 57,43, H 4,31, N 24,67 nalezeno: C 57,39, H 4,10, N 25,00
104
V následujících preparativních postupech je ilustrována příprava některých výchozích látek, které se používají při způsobech popsaných v předchozích příkladech.
Preparativní postup 1
2- (2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1,2,3-triazol-2-yl)fenyl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol a 2-(2,4-difluorfenyl)-
3-(4-(1,2,3-triazol-l-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3butan-2-ol
F
NH “Γ
Cu/KCO,
105
Důkladně promísená směs 2-(2,4-difluorfenyl)-3(4-jodfenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (2,0 g,
4.4 mmol, viz preparativní postup 20), práškové mědi (0,6 g,
9.4 mmol), uhličitanu draselného (1,0 g, 7,3 mmol) a 1,2,3triazolu (2,6 g, 37,6 mmol) se míchá 8 hodin při 140°C, ochladí na 100°C a smísí se suspenzí dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (10 g, 26,8 mmol) ve vodě (100 ml). Výsledná suspenze se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého « tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 70 : 30, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Frakce obsahující rychleji eluovanou látku se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,2,3-triazol-2-ylový isomer (420 mg, 24 %) ve formě bezbarvé pěny, která se charakterizuje spektroskopií. XH NMR (300 MHz, CDC13): 8 4,62 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,73 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ppm.
Další elucí sloupce ethylacetátem se po odpaření za sníženého tlaku získá hlavní 1,2,3-triazol-l-ylový isomer (650 mg, 37 %). Vzorek tohoto produktu má po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu teplotu tání 172 až 173°C. Analýza pro C20H16F2NgO: vypočteno: C 60,91, H 4,09, N 21,31 nalezeno: C 60,12, H 4,04, N 21,14 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 4,62 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,49 (m,
1H), 7,66 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,98 (s, 1H) ppm.
* ·
- 106 Preparativní postupy 2 až 7
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 1, za použití vhodných heterocyklú namísto 1,2,3-triazolu.
- 107 -
Ν X s o o co cti Μ E 2: cu -A °· X ·—· v- CO 5ť~.Š 5 É5? Iř-ĚES»gS”.5£S TT zp . rc TŤ í = x x S? -1- W . CM CM v- TXI E 73 O «73 CM CO CO CD r- O CM CD V ΤΓ CO CO CO CD *-*.*-*. v. ·». *. W ω N N N N X TT to ^-X to Ξ, ™ U. ω b? ^5 X UZ 5.0 I2«3É «ě-n“S ω v- 0 b- fC fC -00 ~ X Ό ' — - ~ · co -£ X X 1 x X ”T? T- «3 V £ £ CO CD CO X - - - ~b - - C Ό Ό « CO XT CO ___ ·__ —
Sumární vzorec O 10 z c< LU b- V X V“ 0 0 w z CM LU b· ▼* X, r< U o9n7‘h1'o
Analýza (%) i i C Η N 17,79 17,80)
v- tO co co
00 CM <D V co CD CD
•4 O -m 2_ 10 0 CM 1 ΤΓ O CM •r—» <D l-H 0 ’φ r“H O
·+*» X z— < z.—1 / /T X z— / \n^n^nii 2 1
ó. 0 1— · CL>U CM CO tt
• · • · • ·
108
CM lO CM CO _ to T* O oo
1H X T“ o • X X „ •r- T- o»· r
00 - ·> co «.
N X o o P) ω 00 CM to <o « o r« co X CM X e ~- ' H. ω 4,60 (d 5,24 (s 6,70-6, (d,2H) CM τΓ X V* oT
00 o <-> o rr 00
- <» *» 00 . eo *<—·» co
• X X X x x x /- •k
X 00 T” CM tC r- co v CM r*· co
E C/T Ό XJ «*—». «* .»—<·» • <fí X3 TJ ·»
X ητ’ X X 'X c χ’
Z o. co CO o °í s v- <O S O t~ CM
• X *—< 00^ CD 00 E xT E C/) CD O 00 rf _ *- >. _** cz
»- CO CM to CM xt «0 - *—*
ω
o O o
*1—< ω
£ g z CM X CM z
lu LU LU
§ δ σι G3 V» íl o
3 N *r X X CM
TO > a CM a X
o O o
CD T—
Z 00 co
CD co
T“ T-
o\o
s«z
cd
N *>> X ΤΟ Tco
r-H cí tí < X? K. X
o co
o r- ’Χ
00 01
CD CD
'
t—
v-
477 -*-> ♦r-> t
Φ o Φ o 08
01
h-*
00 z— O L-(
)—-( )—( // O! O
•4-J <D o- — \ y~ z z—
X 72- z <z
/ \ z— / z— /
cL CD i— · CL >O to CD
• · · · · • · · · • · · ·
109 -.
Preparativní postup 8
3-(4-(3-Acetamidopyrazol-l-yl)fenyl)-2-(2,4-difluorfenyl)1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
F
MeCOCl/EtjN
I
NHCOMe
Produkt z preparativního postupu 4 (0,7 g, 1,7 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml). Dichlormethanový roztok se smísí s triethylaminem (0,25 ml, 1,8 mmol) a poté acetylchloridem (0,13 ml, 1,8 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje dvakrát vodou (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,7 g, 91 %), která se charakterizuje ^H NMR spektroskopií.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,18 (t, 3H), 4,63 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,29 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,35 (d,
2H), 7,42 (m, 1H),. 7,43 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,80 (s,
1H), 7,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) ppm.
110
Preparativní postup 9
3-(4-(3-Methylsulfonamidopyrazol-l-yl)fenyl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Způsobem popsaným v preparativním postupu 8 se za použití methansulfonylchloridu namísto acetylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se trituruje s etherem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 130 až 140’C, která se charakterizuje NMR. l-H NMR (300 MHz, CDClg): δ 3,11 (s, 3H) , 4,62 (d, 1H) , 4,97 (d, 1H), 5,20 - 5,30 (m, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,70 - 6,80 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
111
Preparativní postup 10
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(3-(3-methylureido)pyrazol-l-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Produkt z preparativního postupu 4 (0,7 g, 17 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml). Dichlormethanový roztok se smísí s methylisokyanátem (0,15 ml, 2,5 mmol). Reakční roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a promyje dvakrát vodou (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,36 g, 45 %). Analýza pro :
vypočteno: C 58,22, H 4,46, N 20,66 nalezeno: C 58,12, H 4,57, N 20,49 % • · • · • · • ·
- 112
Preparativní postup 11
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)fenyl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
C—C-SiMe3 f
i) Směs 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-l(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (7,0 g, 15,5 mmol, viz preparativní postup 20), trimethylsilylacetylenu (2,6 ml, 18,5 mmol), jodidu mědfného (0,015 g, 0,15 mmol), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (0,21 g, 0,3 mmol) a triethylaminu (80 ml) se 24 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Poté se z ní za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (200 ml) a roztok ethylendiamintetraoctové kyseliny (2 g) ve vodě (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku.
• · • · • ·
Získá se 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(trimethylsilylethinyl)- , fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol (6,4 g, 98 %) ve formě žluté pěny, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,22 (s, 9H), 4,57 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,26 (d, 2H), 6,60 - 6,80 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,42 (m, 1H), 7,80 (s, 2H) ppm.
ii) Produkt získaný podle odstavce i) se rozpustí ve směsi vodného hydroxidu draselného (1M, 15 ml) a methanolu (30 ml). Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-ethinylfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol (4,8 g, 93 %) ve formě žluté pěny, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií .
XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 3,08 (s, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,19 (brs, 1H), 5,29 (s, 1H), 6,60 - 6,80 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,39 (d, 2H) , 7,41 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm.
iii) Vzorek produktu získaného podle odstavce ii) (2,5 g, 7 mmol) a azidotrimethylsilan (5 ml) se 20 minut zahřívají ke zpětnému toku. K reakční směsi se v šestihodinových intervalech přidávají další dávky azidotrimethylsilanu (3 x 5 ml). Poté se za sníženého tlaku odstraní přebytek azidotrimethylsilanu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Vzniklý roztok se promyje vodou (3 x 20 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt (2,5 g) se
114 přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (98 : 2, 96 : 4, 90 : 10), jako elučniho činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,0 g, 37 %) ve formě oranžové pěny, která se charakterizuje '•H NMR spektroskopií.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,62 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,32 (d, 2H), 6,70 - 6,80 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 12
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1-ethoxymethyl-l,2,4-triazol-5-
a Pd(PPh,),
Roztok 1-ethoxymethyl-l,2,4-triazolu (0,79 g, 6,2 mmol, viz preparativní postup 27) v tetrahydrofuranu (8 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při -70°C a poté smísí s roztokem n-butyllithia v hexanu (2,5M, 2,5 ml, 6,2 mmol). Výsledná směs se míchá 0,25 hodiny a smísí s roztokem bezvodého chloridu zinečnatého (1,2 g, 9,3 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosin)palladium(0) (0,06 g, 0,05 mmol) a 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4jodfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l- yl)-3-buten-2-ol (0,7 g, 1,5 mmol, viz preparativní postup 20). Reakční směs se 4 hodiny • · • ·
115 zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní suspenze dvoj sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (10 g, 27 mmol). Vzniklá směs se nasyceným roztokem uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8 a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (98 : 2, 97 : 3, 95 : 5), jako elučniho činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,55 g, 78 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 160 až 162°C.
Analýza pro C 23H22F2N6O2:
vypočteno: C 61,05, H 4,90, N 18,58
nalezeno: C 61,43, H 4,82, N 18,71 %
P r e p a r ativní postupy 1 3 a ž 1 8
Následující meziprodukty se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu 12 za použití vhodného 1-methylnebo 1-ethoxymethylheterocyklu a 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4jodfenyl)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu.
Při preparativním postupu 17 je výchozí látkou 4-brom-l-ethoxymethylpyrazol.
• · • ·
- 116 • ·
Rotace (pokud přichází v úvahu) o *r 1 11 » o Γ* £
Sumární vzorec O Z « u_ SO X rr o tn « O <4 Z e< LL· so« = X e< >*« O ’ύ r< o <4 Z e< U. fl X R o r< o u z e< LiJ “r o
Z -r- o CO o tO bč r- to •tr to v. «. co co T~ T“ to 2* to in^ co* oT X“ b* 2 co tn ·» r. 03 00 T- T-
/-s o\o v-/ οΰ N *c3 b- bb· brr ΤΓ to r~ 09 CD tŤ 'T T- O b^ CD ^r Ά o co cn Ά rf
< o CO ΤΓ CO T“ <D (£) tn o co co *. K. CD CO tn tn co ta 03 o O T“ to to cm tn CM O v T- T“ CO CD
+-» e o to CM 1 ca ΤΓ CM 1 tn tn • co tn v tn co τ- η co v
Het 61/=1 >z !- 5 ϋ z” o x=r V-/ >2 1 *n 0 Q <S °v_Z=z f *n o δ ě O Z—Z u \ / o- '—z H g
CL <U CL ><L> CO v < tn cn to T-
• ·
- 117 -
Rotace (pokud přichází v úvahu) 0 b· + 11 tn Q CM Έ fe—i
Sumární vzorec CM O «0 X CM LL <M CM X « CM O CM O U3 Z CM LL r> CM CM O CM O Z CM LL R X CM O cn es O w z CM LL R X o n o
z co co CO IO co' θ' LO Tco to ufT trT O T-* CO to •s *>.. m to CO T-* T- to K. K. CM CM V T—
o\o Λ £ lO O CO CD K. ► ΤΓ TT to xr O T- TJ- to •o· +r O r- IQ tO σ> co b- co •'T ’Γ
< o CO co o o *. *- CO co LO LO T“ co Tf co CO CO o m b· co s. co co co co to CO T— CO co co
to CO τ- ι co co O to T“ t CD V“ 0CM 1 CM Ctí tí XI)
Het <-Ί ►w o ΓΜ § z=zg m ϋ CM kw u O ^=z \—Z )=2 n u <-M Km Kt O o < z—z •y a 9 xM O 1=-Z
Q. o to co T- r- 5Γ* co
• ·
- 118 ->
Preparativní postup 19
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-formamidofenyl)-1-(1,2,4-triazol-lyl )butan-2-ol
(4-jodfenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (12 g, 26 mmol, viz preparativní postup 20), formamidu (18 ml, 0,25 mmol), mědi (3,6 g, 57 mmol) a uhličitanu draselného (6,0 g, mmol) se za míchání 2 hodiny zahřívá na 140°C, poté ochladí na 100°C a smísí se suspenzí dvojsodné soli ethylen diamintetraoctové kyseliny (25 g, 6,7 mmol) ve vodě (250 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2-(2,4-difluorfenyl )-3-( 4-formamidofenyl)-1- (1,2,4-tri azol-l-yl )but-3-en-2-ol (5,3 g, 55 %), kterého se použije v následujícím stupni v surovém stavu.
119
• · ii) Surový produkt ze stupně i) v ethanolu (150 ml) se 5 hodin hydrogenuje za tlaku 200 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (1,0 g) a přefiltruje přes Arbocel^R^. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,4 g, 83 %) ve formě pěny. Takto získaného produktu se použije při postupu podle příkladu 32 v surovém stavu.
Preparativní postup 20
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)3-buten-2-ol
i) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(4-jodfenyl)ethanon
2,4-Difluorbenzylbromid (23,7 ml, 0,114 mol) se pod atmosférou dusíku přikape k míchané směsi hořčíkových hoblin (8,1 g, 0,183 mol) v suchém etheru (300 ml). Vzniklá směs se nejprve zahřívá, dokud nedojde k zahájení reakce, načež se k ní přidává výše uvedený bromid takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok. Po 1 hodině se takto připra• · • · • · ·· · · · · ···· • · · · · ·
- 120 -........
vený roztok Grignardova činidla při -78°C přikape k roztoku 0,N-dimethyl-4-jodbenzenhydroxamové kyseliny (viz preparativní postup 30, 45,71 g, 0,157 mol) v suchém etheru (300 ml). Reakční směs se nechá přes noc pomalu zahřát na teplotu místnosti a rozdělí mezi nasycený vodný chlorid amonný a ethylacetát. Organický roztok se oddělí, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38,71 g, 69 %) ve formě bílé pevné látky, která se charakterizuje 1H NMR spektroskopií. 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 4,23 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 7 a 8,5 HZ, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
ii) 2- (2,4-Difluorfenyl)-1-(4-jodfenyl)prop-2-enon
Bis(dimethylamino)methan (8,78 ml, 0,075 mol) se při teplotě místnosti přikape k míchané suspenzi 2-(2,4-difluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)ethanonu (17,73 g, 0,0495 mol) v acetanhydridu (23,1 ml, 0,248 mol). Dojde k exotermické reakci a teplota reakční směsi vzroste na 60°C. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá 35 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ledová voda, aby se hydrolyzoval přebytek acetanhydridu. Po dalších 30 minutách se produkt extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (17,03 g, 93 %), která se charakterizuje ^H NMR spektroskopií.
TH NMR (300 MHZ, CDC13): 8 5,90 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,84 (ddd, J = 12, 8 a 2 Hz), 6,95 (dt, J = 2 a 8 Hz), 7,39 (dt,
J = 7 a 9 HZ, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9
Hz, 2H) ppm.
..... ··· ···· • ·· · · *· · · ··· • « ··· · · · ··· · ··· * * • · ··· · · · ·
- 121 -............
iii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiran
Benzyltrimethylamoniumhydroxid (3,44 ml, 40% vodný roztok, 8,2 mmol) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá k roztoku 2-(2,4-difluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)prop2-enonu (37,3 g, 100,8 mmol) a terc.butylhydroperoxidu (36,6 ml (3M v trimethylpentanu, 109 mmol) v toluenu (550 ml). Po 2 hodinách se reakční směs promyje vodou (2 x 500 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (37,46 g, 96 %), která se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,22 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 12, 8 a 2 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 2 a 8 HZ, 1H), 7,47 (dt, J = 7 a 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
iv) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(1-(4-jodfenyl)ethenyl)oxiran
K míchané suspenzi methyltrifenylfosfoniumbromidu (45,0 g, 126 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (600 ml) se pod atmosférou dusíku při -70°C během 10 minut přikape n-butyllithium (50 ml, 2,5M v hexanu, 125 mmol). Vzniklá směs se během 20 minut nechá zahřát na -20°C a během 5 minut se k ní přidá roztok 2-(2,4-difluorfenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiranu (37,46 g, 97 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 84 hodin míchá a přidá se k ní 10% vodný chlorid amonný (500 ml). Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se smísí s vroucím hexanem (3 x 500 ml). Zbývající pevná látka se zahodí. Hexanové roztoky se spojí, přefiltrují na krátkém sloupci silikagelu a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve • · • · • ·
- 122 formě žlutého oleje (34,3 g, 92 %), který se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,13 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5 HZ, 1H), 5,45 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (dt, J = 8 a 9 Hz), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H) ppm.
v) 2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1,2,4-triazol-lyl)-3-buten-2-ol í
Natrium-1,2,4-triazol (12,15 g, 133 mmol) se pod atmosférou dusíku při 70°C přidá k roztoku (2,4-difluorfenyl)-2-(1-(4-jodfenyl)ethenyloxiranu (34,3 g, 89 mmol) v suchém dimethylformamidu (350 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ether (800 ml) a vodu (2 x 500 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a k filtrátu se přidá silikagel (60 až 200 μιη, 75 g). Ether se odstraní za sníženého tlaku a pevný zbytek se umístí do horní části kolony s náplní silikagelu (40 až 60 μιη, 300 g). Produkt se eluuje za použití hexanu se stoupajícím podílem ethylacetátu (0 až 75 %). Získá se produkt ve formě bílé pěny (23,8 g, 61 %), který se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 7 a 9 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) ppm.
Titulní sloučenina se rozdělí chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiralpak AD^R^ za použití směsi hexanu a ethanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Frakce obsahující vždy jediný enantiomer se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytky se vždy chromatograf ují na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a »· ·· · · · ·
• · · · · ·
123 methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla a poté triturují s etherem.
Sloučenina z píku 1 (2S stereochemie) má teplotu tání 110 až 111°C, [a]D 25 = +41°
Sloučenin z píku 2 (2R stereochemie) má teplotu tání 111 až 112°C, [a]D 25 = -49°
Podle analytické vysokotlaké chromátografie vykazuje každý enantiomer více než 99% chirální čistotu.
Analýza pro (-)-enantiomer C18H14F2IN3O: vypočteno: C 47,70, H 3,11, N 9,27 nalezeno: C 47,52, H 2,97, N 9,09 %
Analýza pro (+)-enantiomer ci8H14F2IN3O: vypočteno: C 47,70, H 3,11, N 9,27 nalezeno: C 47,88, H 3,02, N 9,29 %
Preparativní postup 21
2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-(4-(1,2,4 triazol-l-yl)fenyl-3-buten-2-ol
F »
124
i) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)-1ethanon
Směs 2-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-1-ethanonu (5,0 g, 20 mol, viz EP-A-0 069 442), natrium-1,2,4-triazolu (2,18 g, 24 mmol) a N,N-dimethylacetamidu (100 ml) se míchá 18 hodin při 100°C, zředí xylenem (300 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (500 ml) a ethylacetátový roztok se promyje vodou (3 x 50 ml). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se bílá pevná látka (1,05 g, 18 %), která se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,31 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 HZ, 2H), 8,66 (s, 1H) ppm.
ii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)prop-2-enon
Způsobem popsaným v preparativním postupu 20 ii) se 2-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)ethan-1on (1,05 g, 3,51 mmol) převede na 2-(2,4-difluorfenyl)-l(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)prop-2-enon (1,04 g, 92 %). Produkt získaný ve formě žluté pevné látky se charakterizuje ^H NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 5,93 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,93 (dt, J = 2 a 8 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 7 a 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 HZ, 2H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,64 (s, 1H) ppm.
iii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(4-(1,2,4-triazol-l-ylJbenzoyl)oxiran
125
Způsobem popsaným v preparativním postupu 20 iii) se 2-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl) prop-2-enon (1,04 g, 3,34 mmol) převede na 2-(2,4-difluorfenyl)-2-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)benzoyl)oxiran (1,01 g, 92 %). Produkt získaný ve formě bílé pevné látky se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,24 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 2, 8 a 12 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = a 2 a 8 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7 a 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,63 (s, ' 1H) ppm.
iv) 2-(2,4-Difluorfenyl-2-(1-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)ethenyl)oxiran
Způsobem popsaným v preparativním postupu 20 iv) se 2-(2,4-difluorfenyl)-2-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)benzoyl)oxiran (1,00 g, 3,05 mmol) převede na 2-(2,4-difluorfenyl-2-(1-(4(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)ethenyl)oxiran (570 mg, 57 %). Produkt získaný ve formě pevné látky se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40, jako elučního činidla a charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,19 (s, 2H) , 5,52 (m, 2H), 6,72 (ddd, J = 2, 8 a 12 Hz, 1H), 6,80 (dt, J = 2 a 8 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7 a 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) ppm.
v) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-(4-(1,2,4triazol-l-yl)fenyl-3-buten-2-ol
Způsobem popsaným v preparativním postupu 20 v) se 2- (2,4-difluorfenyl-2-(1-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl) ethenyl)oxiran (570 mg, 1,75 mmol) nechá 8 hodin při 70eC reagovat s natrium-l,2,4-triazolem v dimethylformamidu (10
126 ml). Získá se 2-(2,4-difluorfenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-
3-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl-3-buten-2-ol (620 mg, 89 %) ve formě pevné látky, který se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,62 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,32 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9 HZ, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 22
2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-(2-(1,2,4-triazol-l-yl )pyridin-5-yl )-3-buten-2-ol
F
127. r
i) 0,N-Dimethyl-2-chlorpyridin-5-hydroxamová kyselina
Suspenze 6-chlornikotinové kyseliny (80 g, 0,5 mmol) v thionylchloridu (400 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Získaný žlutý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (600 ml). Dichlormethanový roztok se smísí s hydrochloridem Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu (56,5 g, 0,58 mol). Výsledná suspenze se ochladí v ledové lázni a po kapkách smísí s triethylaminem (220 ml, 1,5 mol). Reakční směs se míchá 1 ’ hodinu při teplotě místnosti a přefiltruje. Filtrát se promyje vodným hydroxidem sodným (2M, 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Kapalný zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (90 g) o teplotě varu 106 až 110°C (za tlaku 66,65 Pa), která se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
XH NMR (CDC13): δ 3,38 (s), 3,56 (s), 7,18 (d), 8,00 (dd), 8,78 (d).
ií) l-(2-Chlorpyridin-5-yl)-2-(2,4-dífluorfenylJethanon
Z produktu získaného podle odstavce i) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 i), vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 93 až 95°C.
Analýza pro C13H8C1F2NO: vypočteno: C 58,33, H 3,01, N 5,23 nalezeno: C 58,01, H 2,99, N 5,17 % iii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)pyridin-
5-ylethanon
Směs produktu ze stupně ií) (1,06 g, 4 mmol), uhličitanu draselného (0,54 g, 4 mmol) a 1,2,4-triazolu (0,34 g, • · · · · ·
- 128 «» ·· ·· ·· mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se 4 hodiny zahřívá na 70°C. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organický extrakt se promyje vodou (50 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,3 g, 25 %) o teplotě tání 140 až 142°C.
Analýza pro C15H10F2N4O:
vypočteno: C 60,00, H 3,36, N 18,66 nalezeno: C 60,31, H 3,54, N 18,17 ’ iv) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)pyridin-5-yl)prop-2-enon
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 ii) se z produktu získaného podle odstavce iii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (3,1 g, 79 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 136 až 138°C.
Analýza pro c26H10F2N4O: vypočteno: C 61,54, H 3,23, N 17,94 nalezeno: C 61,10, H 3,25, N 17,76 %
v) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)pyridin5-karbonyl)oxiran
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iii) se z produktu získaného podle odstavce iv) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (3,1 g, 96 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 122 až 124°C.
Analýza pro C16H10F2N4O2:
vypočteno: C 58,54, H 3,07, N 17,07 nalezeno: C 58,85, H 2,94, N 16,92 ví) 2- (2,4-Difluorfenyl )-2-(1-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)pyridin5-yl)ethenyl)oxiran
- 123
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iv) se z produktu získaného podle odstavce v) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (2,8 g, 86 %) o teplotě tání 120 až 122°C.
Analýza pro C17H12F2N4O: vypočteno: C 62,58, H 3,71, N 17,17 nalezeno: C 62,87, H 3,68, N 17,18 vii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-(2-(1,2,4triazol-l-yl)pyridin-5-yl)-3-buten-2-ol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 v) se z produktu získaného podle odstavce ví) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (2,5 g, 75 %) o teplotě tání 153 až 156°C.
Analýza pro CigH15F2N7O:
vypočteno: C 57,72, H 3,82, N 24,80
nalezeno: C 58,11, H 3,46, N 24,42
P r e p a r a t i v n í postup 2 3
(2R,3S/2S,3R)-4-(2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-(1,2,4triazol-l-yl)but-3-yl)benzoylhydrazid
OHCH
Η,Ν.ΝΗ,
CONHNH,
COOMc
F
F
130·
i) Methylester 4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-(l,2,4triazol-l-yl)-3-buten-3-yl)benzoové kyseliny
Směs 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1,2,4triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (2,0 g, 4,4 mmol, viz preparativní postup 20), octanu palladia (0,3 g), trifenylfosfinu (0,23 g) a triethylaminu (2 ml) se rozpustí v methanolu (20 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 100°C za tlaku oxidu uhelnatého 344,7 kPa a poté rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0->98:2->96:4), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se methylester
4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-(1,2,4-triazol-l-yl)3-buten-3-yl)benzoové kyseliny (1,7 g, 99 %) ve formě pěny. Tento meziprodukt se charakterizuje 1H NMR spektroskopií. XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,90 (s, 3H), 4,59 (d, 1H), 4,982 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,44 (q, ), 7,80 (d, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,94 (s, 1H) ppm.
ii) Methylester (2R,3S/2S,3R)-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-l-(1,2,4-triazol-l-yl)but-3-yl)benzoové kyseliny
Produkt získaný podle odstavce i) se hydrogenuje způsobem popsaným v příkladu 1. Surový produkt se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro c2OH19F2N3°3: vypočteno: C 62,01, H 4,94, N 10,85 nalezeno: C 61,90, H 4,88, N 10,79 • · · · ·
• · iii) (2R,3S/2S,3R)-4-(2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l- (1,2,4-triazol-l-yl)but-3-yl)benzoylhydrazid
Roztok produktu získaného podle odstavce ii) (0,5 g, 1,3 mmol) v methanolu (5 ml) se smísí s hydrátem hydrazinu (0,25 ml, 8 mmol). Reakční směs se 36 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí etherem. Titulní sloučenina (0,3 g, 60 %) se shromáždí filtrací a charakterizuje NMR spektroskopií.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,12 (d, 3H), 3,38 (q, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,13 (brs, 2H), 4,79 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,74 (m, 4H) ppm.
Preparativní postup 24
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-imidazol-l-yl)pyridin-5-yl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
F • · • · • Λ
i) 0,N-Dimethyl-2-(imidazol-l-yl)pyridin-5-hydroxamová kyselina
Suspenze O,N-dimethyl-2-chlorpyridin-5-hydroxamové kyseliny (10,0 g, 50 mmol, viz preparativní postup 22
i) ), imidazolu (4,1 g, 60 mmol) a uhličitanu draselného (6,9 g, 50 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (200 ml) se 24 hodin míchá při 140°C a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlomethan (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se promyje vodou (100 ml) a vodným roztokem, chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu (1:1, 1:0), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (8,2 g, 71 %) ve formě oranžového oleje. Vzorek této látky se trituruje s etherem a získaná bezbarvá pevná látka má pak teplotu tání 69 až 70°C.
Analýza pro C11H12N4°2: vypočteno: C 56,89, H 5,21, N 24,12 nalezeno: C 56,94, H 5,17, N 23,77 ii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(2-(imidazol-l-yl)pyridin-5-yl) ethanon
Roztok produktu ze stupně i) (6,5 g, 28 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při -70 °C míchá pod atmosférou dusíku a smísí s roztokem 2,4-difluorbenzylmagnesiumbromidu [získaného z 2,4-difluorbenzylbromidu (8,1 g, 39 mmol) a hořčíku (1,0 g, 42 mmol) způsobem popsaným v preparativním postupu 20 i)] v etheru (100 ml). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při -70°C, poté nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní zředěná kyselina chlorovodíková (2M, 100 ml). Oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem • · • · · · · · • · ····· ·
- 135..- ..· ·..· (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky, která se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,28 (s, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 7,23 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,50 )s, 1H), 9,11 (d, 1H) ppm.
iii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(2-(imidazol-l-yl)pyridin-5-yl)2-propen-l-on
Podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 20 ii) se z produktu získaného ve stupni ii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 115 až 116°C.
Analýza pro Ο17Η11Γ2Ν3Ο:
vypočteno: C 65,59, H 3,56, N 13,50 nalezeno: C 65,43, H 3,71, N 13,54 iv) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(2-(imidazol-l-yl)pyridin-5karbonyl)oxiran
Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iii) se z produktu získaného ve stupni iii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžového oleje, která se charakterizuje NMR spektroskopií.
ΣΗ NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,08 (d, 1H) , 3,41 (d, 1H) , 6,83 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,39 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 9,12 (d, 1H) ppm.
v) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(1-(2-(imidazol-l-yl)pyridin-5- yl)ethenyl)oxiran
• · · · · · • · · · · • · · ·
• · · • · • ·
Podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 20 iv) se z produktu získaného ve stupni iv) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni v surovém stavu, ví) 2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-imidazol-l-yl)pyridin-5-yl) -1(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Podobným postupem, jaký je popsán v preparátivním postupu 20 v) se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 145 až 148°C. Analýza pro c20H16F2N6°·0z20 ethylacetát: vypočteno: C 60,63, H 4,31, N 20,40 nalezeno: C 60,37, H 3,55, N 19,92
Přítomnost ethylacetátu se potvrdí XH NMR spektroskopií .
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,29 (t, část H), 2,02 (s, část H), 4,12 (q, Část H), 4,64 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,40 )s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,20 (s, 1H),
7,23 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H),
7,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,37 (d, 1H) ppm.
13&
Preparativní postup 25
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl) fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
(D (coq)2 (ii) Η,ΝΟΝΗΝΚ,
S
Y
i) Roztok methylesteru 4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-3-yl)benzoové kyseliny (viz preparativní postup 23 i), 3,44 g, 9 mmol) ve směsi methanolu (50 ml) a vodného hydroxidu sodného (2M, 9 ml, 18 mmol) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml). Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2M). Vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (3 x 20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-( 1,2,4-triazoll-yl )-3-buten-3-yl)benzoová kyselina (3,2 g, 96 %). Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu, hexanu a methanolu. Získá se špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 189 až 190°C.
• · · ·
Analýza pro cigHi5F2N3°3: vypočteno: C 61,45, H 4,07, N 11,31 nalezeno: C 61,41, H 3,99, N 11,21 ii) Vzorek produktu ze stupně i) (370 mg, 1 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (15 ml). Výsledná suspenze se smísí s dimethylformamidem (1 kapka) a oxalylchloridem (0,1 ml, 1,1 mmol). Reakční roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) a dichlormethanový roztok se smísí s thiosemikarbazidém (0,1 g, 1 mmol) a uhličitanem sodným (0,1 g, 1 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Filtrát se nanese na silikagel a chromátografuje za použití gradientu směsi ethylacetátu a methanolu (97 : 3, 95 : 5, 94 : 6), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s etherem. Získá se 4-(2-(2,4-diflurofenyl)-2-hydroxy-l(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-3-yl)benzoylthiosemikarbazid (0,21 g, 47 %) ve formě bezbarvé pevné látky, která se charakterizuje ^-H NMR spekroskopií.
ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,83 (Abq, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,58 (brs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,78 (brs, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,22 (brs, 1H), 10,22 (brs, 1H) ppm.
iii) Produkt ze stupně ii) (0,15 g, 0,3 mmol) v toluenu (8 ml) se smísí s methansulfonovou kyselinou (0,04 ml). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu sodného (10 ml) a směs dichlormethanu a methanolu (10 : 1, 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou
··· · · · ··· · ··· · * • · c · · · · chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (98 : 2, 95 : 5, 90 : 10), jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,03 g, 20%) ve formě pěny. Triturací této pěny s etherem se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 118 až 121°C.
Analýza pro C20H16F2N6OS:
vypočteno: C 56,33, H 3,78, N 19,71
nalezeno: C 55,98, H 3,59, N 19,40
P r e p a r a t i V n í postup 2 6
l-Ethoxymethyl-3-methylthio-l,2,4-triazol
Suspenze 5-methylthio-l,2,4-triazolu (6,19 g, 53 mmol) a chlormethylethyletheru (2,5 ml, 26 mmol) v toluenu (40 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a diethylaminu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,1 g, 27 %) ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,20 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,60 (q, 2H), 5,41 (s, 2H) , 8,17 (s, 1H) ppm
Preparativní postup 27
1-Ethoxymethyl-l,2,4-triazol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 26, se z 1,2,4-triazolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje •^H NMR spektroskopií.
• · · 9· · · « 9999 • 9— «· · * ·· · ·99
- 13á XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,23 (t, 3H), 3,58 (q, 2H), 5,50 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) ppm
Preparativní postup 28
4-Brom-1-ethoxymethylpyra z o1
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 26, se z 4-brompyrazolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje' XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,17 (t, 3H) , 3,50 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (s, 1H) ppm
Preparativní postup 29
1-Ethoxymethyl-l,2,3-triazol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 26, se z 1,2,3-triazolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,19 (t, 3H) , 3,56 (q, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,77 (ABq, 2H) ppm
Preparativní postup 30 O,N-Dimethy1-4-jodbenzenhydroxamová kyselina
Γ
_ _ J · « ·· · · · ·
- 139·»- ·· ·· ·· ·· ··
Roztok pyridinu (104 g, 1,32 mol) v dichlormethanu (150 ml) se při 0°C přikape k suspenzi 4-jodbenzoylchloridu (251 g, 0,94 mol) a hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu (97 g, 0,94 mol) v dichlormethanu (850 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1 litr) a ethylacetátový roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 3 x 400 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a vysuší síranem sodným. Organický extrakt se odpaří za ' sníženého tlaku. Zbytek se přečistí destilací. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (241 g, 93 %) ve formě žlutého oleje o teplotě varu 130°C (za tlaku 13,33 kPa), která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHZ, CDClg): δ 3,32 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,72 (d, 2H) ppm
Preparativní postup 31 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(5-merkapto-l ,3,4oxadiazol-2-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok (2R,3S/2S,3R)-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-1-(1,2,4-triazol-l-yl)but-3-yl)benzoylhydrazidu (0,77 g, 2 mmol, viz preparativní postup 23) v 1,4-dioxanu (15 ml) se smísí s thiofosgenem (0,25 g, 2,4 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředěným roztokem hydroxidu
140 • ····· · · · · · ··· · · · · · · · · · amonného zalkalizuje na pH 5 a rozdělí mezi směs ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 (50 ml) a vodu (30 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100 : 0, 98 : 2, 95 : 5, 90 :
10) , jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,5 g, 60 %) ve formě bledě žluté pěny, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií. * XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,06 (d, 3H), 3,59 (q, 1H), 3,93 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) , 7,62 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 14,70 (brs, 1H) ppm
Preparativní postup 32 ( 2R,3S/2S,3R)-4-(2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-(1,2,4triazol-l-yl)but-3-yl)benzoová kyselina
Roztok methylesteru (2R,3S/2S,3R)-4-(2-(2,4-dif luorf enyl) -2-hydroxy-l- (1,2,4-triazol-l-yl )but-3-yl) benzoové kyseliny (0,8 g, 2 mmol, viz preparativní postup 23
11) ) ve směsi vodného hydroxidu sodného (2M, 2,1 ml, 4 mmol) a methanolu (20 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou (5 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,72 g, 94 %) o teplotě tání 243 až 245°C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro cigH17F2N3O3: vypočteno: C 61,12, H 4,59, N 11,26 nalezeno: C 60,84, H 4,56, N 11,02
141
Preparativní postup 33
5-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-2-ethylpyridin
Směs 2-ethylpyridin-5-aminu (3,2 g, 26 mmol), 2,5hexandionu (3,0 g, 26 mmol) a kyseliny octové (1 ml) v toluenu (50 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (20 ml). Vodná fáze se zalkalizuje vodným hydroxidem sodným (2M) a extra-’ huje dichlormethanem (50 ml). Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,38 g, 46 %) ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
l-H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 1,38 (t, 3H) , 2,02 (s, 6H) , 2,91 (q, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H) ppm
Preparativní postup 34
4-Ethyl-6-(1,2,4-triazol-l-ylJpyrimidin
Směs 4-chlor-6-ethylpyrimidinu (1,42 g, 10 mmol) a lH-l,2,4-triazolu (1,4 g, 20 mmol) se za míchání zahřeje na 120°C, čímž se získá žlutý olej, z něhož se vyloučí oranžová pevná látka. Vzniklá směs se 0,2 hodiny udržuje na 120°C, ochladí na 70°C a rozpustí v methanolu (10 ml). Vzniklý roztok se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií
142 na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,44 g, 82 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 75 až 76 °C, která se charakterizuje NMR spektroskopií.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,38 )t, 3H) , 2,90 (q, 2H) , 7,74 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,22 (s, 1H) ppm
Preparativní postup 35
2-(2-Chlorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3buten-2-ol
i) 2-(2-Chlorfenyl)-1-(4-jodfenyl)ethanon
Z a,2-dichlortoluenu a 0,N-dimethyl-4-jodbenzenhydroxamové kyseliny (viz preparativní postup 30) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20
143
i) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 105 až 106°C, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 4,40 (s, 2H), 7,27 (s, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) ppm ii) 2-(2-Chlorfenyl)-1-(4-jodfenyl)prop-2-enon
Z produktu získaného ve stupni i) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 ii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 101 až 103°C, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 5,93 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,20
- 7,40 (m, 4H), 7,65 (d, 2H), 7,83 (d, 2H) ppm iii) 2-(2-Chlorfenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiran
Z produktu získaného ve stupni ii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,22 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 7,20
- 7,40 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,77 (d, 2H) ppm iv) 2-(2-Chlorfenyl)-2-(1-(4-jodfenyl)ethenyl)oxiran
Z produktu získaného ve stupni iii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iv) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,01 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (d, 2H) ppm
144 *->·
v) 2-(2-Chlorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3buten-2-ol
Z produktu získaného ve stupni iv) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 v) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 128 až 130°C.
Analýza pro C18H15C1IN3°'
vypočteno: C 47,84, H 3,33, N 9,30
nalezeno: C 47,89, H 3,16, N 9,23
P r e p a r a t i V n í postup 3 6
2-(2-Fluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3 buten-2-ol
t-BuOOH
T
i
145
i) 2-(2-Fluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)ethanon
Z 2-fluorbenzylbromidu a 0,N-dimethyl-4-jodbenzenhydroxamové kyseliny (viz preparativní postup 30) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 i) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 112 až 114°C.
Analýza pro C14H10FIO: vypočteno: C 49,56, H 2,95 nalezeno: C 49,91, H 2,98 ii) 2-(2-Fluorfenyl)-l-(4-jodfenyl)prop-2-enon
Z produktu získaného ve stupni i) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 ii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 92 až 93°C.
Analýza pro C15H10FIO: vypočteno: C 51,28, H 2,85 nalezeno: C 51,64, H 2,73 iii) 2-(2-Fluorfenyl)-2-(4-jodbenzoyl)oxiran
Z produktu získaného ve stupni ii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 75 až 76°C.
Analýza pro C15H10FI02: vypočteno: C 49,05, H 2,72 nalezeno: C 49,11, H 2,77 iv) 2-(2-Fluorfenyl)-2-(1-(4-jodfenyl)ethenyl)oxiran
Z produktu získaného ve stupni iii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iv) vyrobí • · • · • ·
146
sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje ^H NMR spektroskopií.
1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 3,16 (ABq, 2H), 5,45 (d,2H), 6,98 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,60 (d, 2H) ppm
v) 2-(2-Fluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3buten-2-ol
Z produktu získaného ve stupni iv) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 v) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 117 až 118°C.
Analýza pro C18H15FIN3O: vypočteno: C 49,77, H 3,46, N 9,70 nalezeno: C 50,35, H 3,52, N 9,66 XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,58 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,1 (brs, 1H), 5,24 (d, 2H), 6,90 - 7,05 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm
Preparativní postupy 37 až 39
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu 1 nebo 12 (viz tabulka).
Het
N
• ·
147
• · • a
XH NMR sloučeniny z preparativního postupu 37 (300 MHz,
CDC13): δ 4,64 (d), 4,69 (d), 4,77 (d), 5,30 (s), 5,44 (s), 5,46 (d), 5,57 (s), 7,00 - 7,90 (multiplety) ppm Sloučenina byla tvořena směsí rotamerů.
Preparativní postup 40 (alternativní k preparativnímu postupu 29)
1-Ethoxymethyl-l,2,3-triazol
+
^co3 Aceton
^OCHjCH.
N^N ll—U
Chlormethylethylether (125 g, 1,3 mmol) se během
1,5 hodiny za chlazení v ledové lázni přikape k mechanicky míchané suspenzi 1,2,3-triazolu (91,4 g, 1,3 mol) a uhličitanu draselného (183 g, 1,3 mol) v acetonu (1500 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě (1 litr). Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml) a organické extrakty se spojí. Dichlormethanový roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného (3 x 300 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se bledě žlutý olej .
• ·
149
Olejovitý produkt se předestiluje za sníženého tlaku. Jako přední frakce se získá 2-ethoxymethyl-l,2,3triazol (57 g, 34 %) o teplotě varu <90°C (za tlaku 400 Pa).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,17 (t, 3H), 3,60 (q, 2H, 5,70 (s, 2H), 7,70 (s, 2H) ppm.
Analýza pro CgHgN3O: vypočteno: C 47,19, H 7,14, N 33,05 nalezeno: C 47,36, H 7,23, N 32,62
Další destilací se získá sloučenina uvedená v nadpisu (73 g, 43 %) o teplotě varu 92 až 93°C (za tlaku 400 Pa).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,15 (t, 3H), 3,56 (q, 2H), 5,70
(s, 2H), 7,77 (s, 1H), , 7,79 (s 1H) ppm.
Analýza pro C5HgN3O:
vypočteno: C 47,19, H 7,14, N 33 ,05
nalezeno: C 46,30, H 7,52, N 33 ,29
P r e p a r a t i V n í postup
2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-(4-(1-(2methoxyethoxymethyl )-1,2,3-triazol-5-yl) f enyl) -3-buten-2-ol
Následují sloučenina se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 12, za použití triazolu z preparativního postupu 42:
• ·
150 teplota tání: 124 až 127°C
Analýza pro C24H24F2N6°3:
vypočteno: C 59,75, H 5,01, N 17,42
nalezeno: C 59,79, H 4,86, N 17,14
P r e p a r a t i V n í postup 4 2
1-(2-Methoxyethoxymethyl)-l,2,3-triazol
Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním' postupu 40, se z 1,2,3-triazolu a 2-methoxyethoxymethylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,31 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,62
(m, 2H), 5,77 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) ppm.
P r e p a r a t i v n í postup 4 3
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1-benzyl-l,2,3-triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 12 se za použití 1-benzyl-l,2,3-triazolu vyrobí následující sloučenina, jako racemát, o teplotě tání 105 až
108°C.
Analýza pro C27H22F2N6O: vypočteno: C 66,93, H 4,58, N 17,35 nalezeno: c 66,69, H 4,59, N 17,56 % • ·
151
Preparativní postup 44
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(1-(2-hydroxyethoxymethyl)-1,2,3triazol-5-yl)fenyl)-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 12, se za použití triazolu z preparativního postupu 45 vyrobí následující sloučenina:
Produkt se izoluje ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje NMR.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,6 - 3,8 (m, 4H), 4,64 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,4 - 7,55 (m, 5H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 7,80 (m, 3H) ppm.
Preparativní postup 45
1-Hydroxyethoxymethyl-l,2,3-triazol
Tetrahydrofuran
152 • · ····· · ···· ···· · • · · · · · »··
Roztok methyl-1,2,3-triazol-l-ylmethoxyacetátu (0,72 g, 4,2 mmol, viz preparativní postup 46) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0°C přikape k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,16 g, 4,2 mmol). Vzniklá směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a rozloží přídavkem vody (0,32 ml), poté vodného roztoku hydroxidu sodného (15%, 0,32 ml) a vody (1 ml). Po další hodině se supernatant shromáždí filtrací a zbytek se promyje tetrahydrofuranem (10 ml). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (0,30 g, 52 %), který se charakterizuje NMR.
XH NMR (300 MHZ, CDClg): 8 2,05 (t, 1H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 5,80 (s, 2H), 7,78 (s, 2H) ppm.
Preparativní postup 46
Methyl-1,2,3-triazol-l-ylmethoxyacetát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 40, se z 1,2,3-triazolu a methylchlormethoxyacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje NMR.
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,76 (s, 3H) , 4,16 (s, 3H), 5,84 (s, 2H), 7,80 (d, 2H) ppm.
Preparativní postup 47 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-propanoylfenyl) 1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
153
Roztok N,0-dimethyl-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-1- (1,2,4-triazol-l-yl )but-3-yl )benzenhydroxamové kyseliny (2,70 g, 6,5 mmol, viz preparativní postup 49) v suchém etheru (100 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na 0°C a smísí s roztokem ethylmagnesiumbromidu v etheru (l,0M, 15 ml, 15 mmol). Reakční roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu (1:1, 1:0). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,5 g, 20 %)
ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 171 až 172°C.
Analýza pro C2iH21F2N3°2:
vypočteno: C 64,45, H 5,45, N 10 ,91
nalezeno: C 65,04, H 5,63, N 10 ,88
Preparativ n í p O S tup 48
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-acetylfenyl)-l(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
- 154
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 47, se za použití methylmagnesiumbromidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 172 až 173°C.
Analýza pro c2oH19F2N3°2:
vypočteno: C 64,69, H 5,12, N 11,32
nalezeno: C 64,43, H 5,09, N 11,31 %
P r e p a r a t i v n í postup 4 9
N,O-Dimethyl-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-(1,2,4triazol-l-yl)but-3-yl)benzenhydroxamová kyselina
Směs N,0-dimethyl-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-3-ylJbenzenhydroxamové kyseliny (0,9 g, 2,2 mmol, viz preparativní postup 50), 10% palladia na uhlíku (0,2 g) a mravenčanu amonného (0,68 g, 11 mmol) se suspenduje v roztoku tetrahydrofuranu a ethanolu ···· ···· · · · · • ·· · · ·· · · ··· • · ··· · · · ··· · ··· · · • · ··· · ···
155 (1:1, 40 ml). Vzniklá suspenze se zahřívá 3 hodiny ke zpětněmu toku, ochladí a přefiltruje přes Arbocel^R^. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (20 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu (39 :1). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,5 g, 55 %) ve formě bezbarvé pěny.
Analýza pro C2iH22F2N4°3:
vypočteno: C 60,57, H 5,32, N 13,45
nalezeno: C 60,17, H 5,40, N 13,11
P r e p a r a t i v n í postup 5 0
N,O-Dimethyl-4-(2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-(1,2,4-triazol-l-yl )butl-3-en-3-yl )benzenhydroxamová kyselina
4-(2-(2,4-Dif luorf enyl) -2-hydroxy-l- (1,2,4-triazol l-yl)-3-buten-3-yl)benzoová kyselina (1,0 g, 2,7 mmol, viz preparativní postup 25 i)) se způsobem popsaným v preparativním postupu 25 ii) převede na chlorid kyseliny. Získaný meziprodukt se rozpustí v suchém dichlormethanu (40 ml) a vzniklý roztok se smísí s hydrochloridem N,O-dimethyl• « • · • ·
156 ··· · · · ··· · ··· · · • · · · · · · ·· ·· · · · · · ♦ hydroxylaminu (0,31 g, 3,0 mmol). Vzniklá suspenze se ochladí na 0°C a smísí s roztokem triethylaminu (0,75 ml, 5,4 mmol) v suchém dichlormethanu. Reakční směs se během 18 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (3 x 30 ml) a roztokem chloridu sodného (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního ' gradientu dichlormethanu a poté dichlormethanu a methanolu (24 : 1). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,5 g, 55 %) ve formě bezbarvé pěny o teplotě tání 154 až 156°C.
Analýza pro C2iH20F2N4°3: vypočteno: C 60,86, H 4,86, N 13,52 nalezeno: C 60,70, H 4,67, N 13,30 * · • · ·· · ·
157
Preparativní postup 51
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(pyrazol-3-yl)fenyl)-1-(1,2,4triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
i) Směs 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)-l- (1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (4,0 g, 8,8 mmol, viz preparativní postup 20), 3,3-diethyloxyprop-l-inu (1,52 ml, 10,6 mmol), jodidu mědného (0,02 g) a chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (0,12 g) v triethylaminu (40 ml) a tetrahydrofuranu (13 ml) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Frakce
158 • · ··· · · 4 ··· · ··· · · ·· ··· · · · · obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(3,3-diethoxyprop1-in-l-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol ve formě žluté pryskyřice (2,4 g, 60 %). Triturací s cyklohexanem se získá špinavě bílá pevná látka, která se charakterizuje NMR.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,28 (t, 6H), 3,67 (q, 2H), 3,83 (q, 2H), 4,56 (d, 1H) , 4,94 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,6 - 6,8 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,82 (s, 2H) ppm. ' ii) Produkt ze stupně i) (2,4 g, 5,3 mmol) se rozpustí v dioxanu (30 ml). Dioxanový roztok se po kapkách smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 6,6 ml). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní hydrát hydrazinu (98%, 0,31 ml, 6,3 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a poté extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý pryskyřičný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití elučního gradientu hexanu a ethylacetátu (1 : 3, 0 : 1) a poté ethylacetátu a methanolu (9 : 1). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-pyrazol-3-ylfenyl)-1-( 1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol (0,6 g, 29 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 182 až 184°C.
Analýza pro C2iHi7F2N50: vypočteno: C 64,12, H 4,35, N 17,80 nalezeno: C 64,51, H 4,39, N 17,81 ···· · · · · ···* • ·· · · ·· · · ··· • · ··* · · « ··· · ··· · ·
159
Preparativní postup 52
2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-fluor-4-(1-ethoxymethyl)-1,2,3triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
160 «·** · · · · · · · · • · « a · ·· · · · · · • · ··· · · · ··· · ··· · · • · ··· · · · ·
i) N,O-Dimethyl-2-fluor-4-jodbenzenhydroxamová kyselina
Z 2-fluor-4-jodbenzoové kyseliny (EP-A-0 327 190) a hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 30, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje o teplotě varu 120 až 122C (za tlaku 66,65 Pa), která se charakterizuje NMR.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,44 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H) ppm.
ii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(2-fluor-4-jodfenyl)ethanon
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 i) se z produktu získaného ve stupni i) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 81 až 82°C.
Analýza pro C14H8F3IO: vypočteno: C 44,96, H 2,28 nalezeno: C 44,71, H 2,14 % iii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-1-(2-fluor-4-jodfenyl)prop-2-enon
Z produktu získaného ve stupni ii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 ii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje NMR.
XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 6,04 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,8 6,95 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H) ppm.
iv) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(2-fluor-4-jodbenzoyl)oxiran
Z produktu získaného ve stupni iii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iii) vyrobí • 4 ·· e9 »··· Φ· • · C « · · · · * 4 ·· • * « · · · · · ·· · · • · ··· · · · «·4 · ··· ·« • · · « · · ··· 161 -·· ·· ·· ·· ·· κ· sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje NMR.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,30 (d, 1H), 3,38 (d, 1H),6,8O (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H) ppm.
v) 2-(2,4-Difluorfenyl)-2-(1-(2-fluor-4-jodfenyl)ethenyl)oxiran
Z produktu získaného ve stupni iv) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iv) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje NMR.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,07 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 5,40 (S, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 3H) ppm.
ví) 2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-fluor-4-jodfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Z produktu získaného ve stupni v) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 v) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 136 až 138°C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,54 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,70 (m, 2H) , 6,80 (t, 1H), 7,42 (td, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) ppm.
vii) 2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-fluor-4-(1-ethoxymethyl)-1,2,3triazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Z produktu získaného ve stupni ví) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 12 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který se charakterizuje NMR.
162 1H NMR (300 MHZ, CDClg): δ 1,21 (t, 3H), 3,73 (q, 2H), 4,60 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,65 (s,
2H) , 6,6 - 6,8 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 3H),
7,64 (td, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (S, 1H), 7,98 (s, 1H) ppm.
P r e p a r a t i v n í p ostupy 53 až 5 8
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 12, se z (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)l-(lH-l,2,4-triazol-l--yl)-3-buten-2-olu (s výjimkou preparativního postupu 59, kde se použije (2RS) výchozí látky) a vhodného 1-substituovaného heterocyklu vyrobí následující sloučeniny.
F • · ····· · ···· i r o ·— · · · · · i Ό c · ·· · · € ·
Analýza (%) C Η N 16,64 (16,82) Charakterizována NMR (viz dále) Charakterizována NMR (viz dále) Charakterizována NMR (viz dále) b- CO LD CO CO CO CM CM Charakterizována NMR (viz dále) Charakterizována XH NMR (viz dále)
CD rf co co 'F T- ín b- CD 'cř
cm ín cd tt CO CO CD CD CD CO cg o co co in tn
Sumární vzorec o m Z o LL -r 2 m -ζι CÍ CM O O m z CM X CM T CO · CM O O in z CM X co CM I CM O O CD CM X co z CM O O rz CM X o T o CM O OzN2dtsH939 ω O tn z CM X CO CM X co CM O
O -Ta o i- X Ή' o θ CD ih CM I 1 t 1 Μ b- 1 t
O O 4-» • Ή ctí fi >Φ •1—» Φ 1—< o •r—» Φ rH O Φ r-H O ctí S >φ ctí >φ a ctí tí >φ CU
Het Z K / o— z r ΰ z -<J ΰ >-e / = / *z o-z ! r A. \ 1 r Λ At D} λ. υ— s i ť
>o « a Φ co LD 't in in ID CD ΙΛ b. tn co in o in
164 • · · · · ···· • · · ·
Preparativní postup 5 4
XH NMR (300 MHz, CDClg): 5 1,41 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 4,63
(d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,32 (d, 2H), Ž,26 (s,
1H), 6,69 - 6,79 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,47 -
7,55 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 5 5
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 1,46 (d, 3H), 1,48 (d, 3H), 4,53
(m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,32 (d,
2H), 6,22 (s, 1H), 6,73 - 6,79 (m, 2H), 7,27 - 7,55 (m, 6H),
7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 5 6
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,99 (s, 3H), 4,62 (d, 1H), 497
(d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,71 -
6,77 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 3H), 7,59 - 7,61 (m, 2H), 7,81
(s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 5 8
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,60 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,11
(s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,38 )s, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,65 -
6,80 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,3 - 7,55 (m, 9H) , 7,82 (s,
1H), 7,84 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 5 9
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,61 (s, 3H), 4,61 (d, 1H), 4,96
(d, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,30 )s, 2H), 6,7 - 6,8 (m, 2H), 7,18
- 7,4 (m, 10H), 7,50 (q, 1H), 7 ,79 (s, 1H), 7, 83 (s, 1H)
ppm.
• · · · · • · ·
- 165 • · · · · * • · · · · · ·· ·· · · · ·
Preparativní postup 60
2-(2,4-Dif luorfenyl )-3-(4-( l-methylimidazol-5-yl) fenyl) -1(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním pstoupu 35, se z 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(l-methyl-2-fenylthioimidazol-5-yl) fenyl) -1- (1,2,4-triazol-l-yl) -3-buten2-olu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,68 (s, 3H), 4,54 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 6,7 - 6,85 (m, 2H) ,
7,12 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) ppm.
Preparativní postup 61 (2R, 3S/2S, 3R) -2- (2,4-Dif luorfenyl )-3-(5-( 1-trifenylmethyl4-pyrazolyl )pyridin-2-yl) -1- (1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol
• · · ·
166 fe · • « • ·
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 82, se z 4-brom-l-trifenylmethylpyrazolu a (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-brompyridin-2-yl)l-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 208 až 209°C.
Analýza pro C29H32F2N6 Ό:
vypočteno: C 73,34, H 5,05, N 13,16
nalezeno: C 73,44, H 5,25, N 13,13
P r e p a r a t i v n í postup 6 2
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Zn/I2
THF
Roztok 2-(l-bromethyl)-5-brompyridinu (1,32 g, 5 mmol) a 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-difluoracetofenonu (1,11 g, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k suspenzi zinku (0,85 g, 13 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml). K výsledné směsi se v jedné dávce přidá jod (0,25 g, 1 mmol), což má za následek vývoj exotermické reakce, která není moderována. Po doznění reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozloží přídavkem kyseliny octové (1 ml) a vody (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá ethylacetát (30 ml) a pevná dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny (3,72 g, 10 mmol). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí • · ··· · · · ··· · ··· · · • · ··· · · · ·
167 sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla a triturací s diethyletherem. Získá se požadovaný (2R,3S/2S,3R)-diastereomer (0,62 g, 31 %) o teplotě tání 158 až 161°C.
Analýza pro C17H15BrF2N4O:
vypočteno: C 49,90, H 3,69, N 13,69 nalezeno: C 49,81, H 3,55, N 13,45 %
Částečné XH NMR (300 MHz, CDC13): 8 1,08 (d, 3H), 4,05, 4,78 (AB systém, 2H) ppm.
Další elucí výše uvedeného sloupce směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1 se získá vedlejší (2R,3R/2S,3S)diastereomer, který vykrystaluje během stání (0,22 g, 11 %), teplota tání 82 až 83°C.
Analýza pro C17H15BrF2N4O:
vypočteno: C 49,90, H 3,69, N 13,69 nalezeno: C 49,96, H 3,54, N 13,70 %
Částečné XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,50 (d, 3H), 4,66, 4,80 (AB systém, 2H) ppm.
Preparativní postup 63 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1-(1,2,4triazol-l-yl)butan-2-ol
(ii) Sa2CO3
• · · • · · · • · ·
168 ’** • ·
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(5brompyrid-2-yl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (15,0 g, 37 mmol) se smísí s roztokem (-)-3-bromkafr-8-sulfonové kyseliny [která se vyrobí tak, že se ethanolická suspenze její amonné soli (24,0 g, 73 mmol) nechá reagovat s ethanolickým chlorovodíkem a následně se odfiltruje nerozpustná látka] se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonu (60 ml) a acetonový roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti za vzniku bezbarvé suspenze. Pevná látka se shromáždí filtrací a překrystaluje dvakrát z acetonu. Získá se (-)-3-bromkafr-8-sulfonátová sůl (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1-(1,2,4triazol-l-yl)butan-2-olu (14,4 g). Vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiralcel^R^ OD za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 20 : 80, jako elučního činidla, byla stanovena 92% ee čistota získaného produktu.
Pevná látka se suspenduje ve vodě (100 ml), vodná suspenze se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Bezbarvý olejovitý zbytek se rozpustí v etheru a etherový roztok se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (4,23 g, 56 % teorie).
Analýza pro c 17H15BrF2N4O:
vypočteno: C 49,90, H 3,69, N 13,69
nalezeno: C 49,61, H 3,28, N 13,46
P r e p a r a t i v n í postup 6 4
2-(1-Bromethyl)-5-brompyridin
AIBN ch2cich2ci
169 ·*
Roztok 2-ethyl-5-brompyridinu (1,86 g, 10 mmol), N-bromsukcinimidu (1,78 g, 10 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se přivede ke zpětnému toku a přidá se k němu azoisobutyronitril (AIBN) (20 mg). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku další 2 hodiny. Výsledná suspenze se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě blědě žlutého oleje (2,12 g, 80 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,05 (d, 3H), 5,20 (q, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,6 (d, 1H) ppm.
Preparativní postup 65
2-Ethyl-5-brompyridin
CH, ^γ-ΒΓ EtMgBr/ZnCL, Br N Pd(PPh3)4
Roztok ethylmagnesiumbromidu v etheru (100 ml, 3M, 0,3 mol) se pod atmosférou dusíku přikape k chladnému (5°C) roztoku bezvodého chloridu zinečnatého (40,9 g, 0,3 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0’C a přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (1,0 g, 0,87 mmol) a poté roztok 2,5-dibrompyridinu (50 g, 0,21 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Výsledná žlutá suspenze se přes noc míchá při teplotě místnosti a rozloží přídavkem vody (200 ml). Vodná směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se smísí se suspenzí ethylendiamintetraoctové kyseliny (200 g) ve vodě (1000 ml) a dichlormethanu (500 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem (500 ml). Spojené extrakty se vysuší
170 ·-* • · síranem horečnatým a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Zbytek se předestiluje (123 až 124°C, 8 kPa). Získá se požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje (28,8 g, 76 %).
ΤΗ NMR (300 MHz, CDClg): δ 1,30 (t, 3H), 2,80 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H) ppm.
Preparativní postup 66
1-Ethoxymethylpyrazol
H
KjCO3/Aceton
CH3CH2OCH2C1
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 26 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 100°C za tlaku 2 kPa (límcovka), který se charakterizuje ·*·Η NMR spektroskopií. 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 1,16 (t,3H), 3,52 (q, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,33 (t, 1H), 7,58 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 67 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-trifluormethylsulf onyloxypyridin-5-yl )-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
171 S.
« ·
i) 1- (2-Chlorpyridin-5-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)prop-2-enon
Z produktu získaného podle preparativního postupu 22 ii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 ii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 111 až 112°C, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
TH NMR (300 MHz, CDC13): δ 5,95 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,10 )dd, 1H), 8,80 (s, 1H) ppm.
ii) 2-(2-Chlorpyridin-5-karbonyl)-2-(2,4-difluorfenyl)oxiran • ··· · · · · ·
172 -*
Z produktu získaného ve stupni i) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje, který se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,25 (d, 1H), 3,40 (d, 1H),6,8O (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (q, 1H), 8,25 (dd,lH), 9,00 (s, 1H) ppm.
iii) 2-(2-Chlorpyridin-5-yl)ethenyl-2-(2,4-difluorfenyl)oxiran
Z produktu získaného ve stupni ii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 iv) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje, který se charakterizuje 1H NMR spektroskopií.
TH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,15 (q, 2H), 5,50 (d, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,40 (s, 1H) ppm.
iv) (2R, 3S/2S, 3R)-2-( 2,4-Dif luorfenyl)-3-( 2-chlorpyridin-5yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Z produktu získaného ve stupni iii) se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 20 v) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 116 až 119°C, která se charakterizuje NMR spektroskopií.
TH NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,60 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,40 (d, 2H), 6,65 - 6,80 (m, 2H), 7,20 (d, 1H) , 7,40 (q, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) ppm.
v) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-methoxypyridin-5- yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
173
•
• · · · · · • · · · · ·· f · •
• · · • · • · •
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2chlorpyridin-5-yl) -1- (1,2,4-triazol-l-yl) -3-buten-2-olu (10,27 g, 28 mmol) v methanolu (20 ml) se smísí s roztokem methoxidu sodného [který se získá ze sodíku (1,3 g, 56 mmol) a methanolu (30 ml)]. Vzniklý roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a během 4 dní při teplotě zpětného toku se k němu přidají další dávky roztoku methoxidu sodného (vyrobeného z 2 x 3,25 g, celkem 0,28 mol sodíku). Reakční směs se zředí vodou (100 ml) a vodná směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu (100 ml) a dichlormethan (100 ml). Organická fáze se promyje vodou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0->98:2). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej (10,15 g, kvantitativní výtěžek), který se se charakterizuje XH NMR spektroskopií, jako směs produktu a výchozí látky v poměru 93 : 7. XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,90 (s, 3H), 4,60 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,30 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,65 6,80 (m, 2H), 7,45 (q, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) ppm.
vi) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-methoxypyridin5-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Z produktu získaného ve stupni v) se podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 94 až 96°C, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,10 (d, 3H), 3,30 (q, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,80 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), • · ··* · ···
174 -·· ·· ·· *· ·*
7,85 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.
vii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-hydroxypyridin5-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2methoxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (7,06 g, 19,5 mmol) v ethanolu (50 ml) se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 20 ml). Reakční směs se 84 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku.' Zbytek se trituruje s vodou. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (4,05 g, 60 %) o teplotě tání 213 až 214°C, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90 (d, 3H), 3,30 (q, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (q, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,60 (s,lH), 8,15 (s, 1H), 11,50 (brs, 1H) ppm.
viii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(2-trifluormethylsulfonyloxypyririn-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan2-ol
Suspenze (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2hydroxypyridin-5-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu (2,0 g, 5,8 mmol) v pyridinu (15 ml) se při 0°C smísí s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny (2,14 ml, 11,6 mmol). Žlutý roztok se míchá 0,25 hodiny při 0°C a přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se k němu přidá voda (10 ml). Vodná směs se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0->98:2).
• · · ·
Čisté frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Bezbarvý olejovitý zbytek se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (0,71 g, 26 %) o teplotě tání 172 až 173°C, která se charakterizuje NMR spektroskopií.
ΤΗ NMR (300 MHZ, CDC13): δ 1,15 (d, 3H) , 3,40 (q, 1H) , 3,80
(d, 1H) , 4,80 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (d,
1H), 7, 45 (q, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , , 8,15 (dd,
1H), 8, 40 (d, 1H) ppm.
P r e P a r a t i v n í post u p 6 8
l-Methylpyrazol-5-yltrimethylstannan =H,
(i) BuLi/THF
---------► (ii) (CH3)3SnCl
Butyllithium (2,5M v hexanu, 9,75 ml, 24,4 mmol) se při -78°C přidá k míchanému roztoku 1-methylpyrazolu (2,0 g, 24,4 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 0,15 hodiny se ke vzniklé směsi přikape roztok chlortrimethylstannanu (4,85 g, 24,4 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether (50 ml) a vodu (50 ml). Etherová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (6,0 g, kvantitativní výtěžek), která se charakterizuje 1H NMR spektroskopií. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,35 (s, 9H) , 3,95 (s, 3H), 6,30 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) ppm.
176
Preparativní postup 69 (2R,3S)-N-Methyl-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-(1,2,4triazol-l-yl)but-3-yl)benzoylthiosemikarbazid
ch3ncs ---—►
Ethanol
Pevný methylisothiokyanát (0,38 g, 5,2 mmol) se přidá k roztoku (2R,3S)-N-methy1-4-(2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-1-(1,2,4-triazol-l-yl)but-3-yl)benzoylhydrazidu (2,0 g, 5,2 mmol, připraveného z produktu z preparativniho postupu 20 způsobem popsaným v preparativním postupu 23) v ethanolu (20 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (35 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a poté směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5. Organické extrakty se spojí, promyjí vodným chloridem sodným (40 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (98:2->92:8). Čisté frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (2,1 g, 85 %) o teplotě tání 172 až 173°C, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 0,9 (d, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,2 (q, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,8 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 6,5
177 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (m, 3H),
8,7 (brs, 1H), 9,8 (brs, 1H) ppm.
Preparativní postup 70 (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(3-methyl-5-trimethylsilylpyrazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
pd(OJic)2/p(o-toi)3/iat3 CH-jCS
i) (2R,E/Z)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(2-kyano-l-propenyl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
Suspenze (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-jodfenyl)l-(1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (2,0 g, 4,4 mmol, viz příklad 66 i)), octanu palladia (0,05 g), triethylaminu (1,0 ml) a tri(o-tolyl)fosfinu (0,14 g) v acetonitrilu (50 ml) se smísí s methakrylonitrilem (0,74 ml, 8,8 mmol). Reakční směs se 70 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní znovu přidají všechna reakční činidla ve stejných množstvích. Reakční směs se znovu 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a odpaří za sníženého toku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný (20 ml). Organická fáze se promyje vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
178
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (98:2->92:8), jako elučního činidla. Čisté frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se bezbarvá pevná látka (1,3 g, 75 %), která se charakterizuje hmotnostní spektroskopií: m/z = 393.
ii) ( 2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(3-methyl-5-trimethylsilylpyrazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3buten-2-ol
Butyllithium (2,5M v hexanech, 4,0 ml, 10 mmol) se při -78°C přikape k roztoku trimethylsilyldiazomethanu (2,0M v hexanech, 5,0 ml, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklá směs se míchá 0,25 hodiny a přikape se k ní roztok (2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(2-kyano-l-propenyl)fenyl)l-( 1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-olu (1,3 g, 3,3 mmol). Výsledný hnědý roztok se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti, rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného (20 ml) a extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (30 ml), vodným chloridem sodným (15 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu (100:0->98:2), jako elučního činidla. Čisté frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se bezbarvá pevná látka (0,65 g, 41 %), která se charakterizuje 1H NMR spektroskopií jako směs tautomerů v poměru 2:1. ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,05 (s, 6H), 0,20 (s,3H), 2,16 (s, 2H), 3,94 (S,1H), 4,52 (d, 0,3H), 4,62 (d, 0,7H), 4,87 (d, 0,3H), 4,93 (d, 0,7 Η), 4,97 (brs, 0,3H), 5,13 (brs, 0,7H), 5,15 (s, 0,7H), 5,20 (s, 0,3H), 5,30 (s, 2H), 6,55 6,7 (m, 2H), 7,10 (d, 1,4H), 7,14 (d, 0,6H), 7,22 (d, 1,4H), 7,42 (m, 1H), 7,75 (s, 0,7H), 7,78 (s, 1,3H) ppm.
179 iii) (2R,3S)-2-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-(3-methyl-5-trimethylsilylpyrazol-4-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-lyl )butan-2-olu
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu získaného ve stupni ii) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bledě žluté pevné látky, která se charakterizuje XH NMR spektroskopií.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,15 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,35
6,75
7,78 (q/ (m, (s,
1H), 3,87 2H), 7,22
1H) ppm.
(d, (d,
1H), 4,80 (brs, 2H), 7,4 - 7,5
1H), 4,87 (d, 1H), (m, 3H), 7,72 (s, 1H), postup 71 (2-(1-Bromethyl)-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridin
2-Ethyl-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridin
5-brom-2Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z ethylpyridinu (preparativní postup 65) a 1,2,3-triazolu způsobem popsaným v preparativním postupu 1. Regioisomerní produkt se oddělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu (l:l->l:0), jako elučního činidla. Frakce obsahující titulní sloučeninu eluovanou jako první se spojí a odpaří za sníženého tlaku.
180
Získá se olej, který se předestiluje a má teplotu varu 135°C za tlaku 0,67 Pa (límcovka).
ii) 2-(1-Bromethyl)-5-(1,2,3-triazol-2-yl)pyridin
Způsobem popsaným v preparativním postupu 64 za puožití 1,1,1-trichlorethanu (Genklene), jako rozpouštědla, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 72 až 73°C.
Analýza pro CgHgBrN4: vypočteno: C 42,71, H 3,58, N 22,14 nalezeno: C 42,85, H 3,65, N 22,70
Farmakologické vlastnosti
Akutní systemická kandidosa u myší s normální imunitou
Myši se intravenosně infikují Candida albicans, aby se dosáhlo systemické infekce (všechna neošetřená kontrolní zvířata zahynou během 2 dnů po infekci). Účinnost sloučenin se hodnotí na základě přeživších zvířat, kterým byla podána orální dávka (0,1 až 5 mg/kg, 1, 4 a 24 hodin po infekci) a vyjádří se jako dávka, která ochrání 50 % zvířat v den 2 po infekci.
Výsledky:
Sloučenina z příkladu číslo PD50 (mú/kú)
3 0,32
4 0,10
6 0,04
15 (2R,3S/2S,3R forma) 0,56
36 0,18
38 0,10
• ·
181
Údaje o bezpečnosti
Nebylo zjištěno, že by sloučeniny vykazovaly nebezpečnou toxicitu. Tak například, produkty z příkladů 3 a 15 (2R,3S/2S,3R diastereomer) při sedmidenní zkoušce toxicity na potkanech (80 mg/kg p.o., o.d.) nevykázaly škodlivé účinky.
Sloučeniny jsou rovněž užitečné jako antifungální činidla při ochraně rostlin.

Claims (30)

1. Triazolové sloučeniny obecného vzorce I (1) kde
Ar
X z
Het představuje fenylskupinu, která je substituována
1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu; a představuje atom vodíku nebo fluoru; a představuje pětičlennou aromatickou dusíkatou heterocykl ickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo síry a k fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině je připojena prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku a je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu; alkylskupinu s ·«·· ···« · · » · • ·· · · · · · · · *· • · ··· · · · ··· * ··· · · • · ··· · · ♦ ·
183
1 až 4 atomy uhlíku; alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; 2-(alkoxyJethoxymethy1skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; 2-hydroxyethoxymethylskupinu; kyanomethylskupinu; nebo skupinu obecného vzorce -NRXR2 nebo -CH2CONRxR2, kde R1 a R2 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; fenylthioskupinu nebo fenyl(alkyl)skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek dvou výše uvedených skupin je popřípadě substituován atomem halogenu, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; -NHCO-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; -NHSO2-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; skupinu -NHCONRXR2, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam; merkaptoskupinu; a -S(O)n~alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Triazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje atom vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Triazolové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Het přednostně představuje pyrazolyl-, imidazo- lyl-, triazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyrrolyl-, thiazolyl- nebo tetrazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Triazolové sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Het představuje pyrazol-l-yl-, pyrazol-3-yl-, ···· ···' · · · · • * « · · · · · · ···
9 « · · · · · · · · · · · · · · · ·· 9 9 9 · ···
184 pyrazol-4-yl-, imidazol-l-yl-, imidazol-2-yl-, imidazol4-yl-, 1,2,3-triazol-l-yl-, 1,2,3-triazol-2-yl-, 1,2,3triazol-4-yl, 1,2,4-tri- azol-l-yl-, 1,2,4-triazol-3-yl-, l,2,4-triazol-4-yl-, l,3,4-thiadiazol-2-yl-, 1,3,4-oxadiazol-2-yl-, 1,2,4-oxa- diazol-5-yl-, pyrrol-l-yl-, thiazol-5-yl- nebo tetrazol- 5-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty definovanými v nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Triazolové sloučeniny podle nároku 4 obecného ' vzorce I, kde skupina Het je substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, brom, fluor, jod, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, ethoxymethylskupinu, 2-methoxyethoxymethylskupinu, 2-hydroxyethoxymethylskupinu, methylthioskupinu, methansulfonylskupinu, merkaptoskupinu, fenylthioskupinu, methansulfonamidoskupinu, 3-methylureidoskupinu, kyanomethylskupinu, karbamoylmethylskupinu, acetamidoskupinu a benzylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Triazolové sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde Het představuje pyrazol-l-yl-, 3-aminopyrazol-l-yl-, l-ethoxymethylpyrazol-4-yl-, 1-ethoxymethylpyrazol-5-yl-, 4-brompyrazol-3-yl-, 3-methansulfonamidopyrazol-l-yl-, 3-(3-methylureido)pyrazol-l-yl-, 3-acetamidopyrazol-l-yl-, l-methylpyrazol-5-yl-, 1-methylpyrazol-
3- yl-, l-ethylpyrazol-5-yl-, l-isopropylpyrazol-5-yl-,
1- ethoxymethylpyrazol-5-yl-, l-karbamoylmethylpyrazol-3yl-, l-kyanomethylpyrazol-3-yl-, pyrazol-3-yl-, pyrazol-
4- yl-, 3-methylpyrazol-4-yl-, l-methylimidazol-2-yl-, imidazol-l-yl-, 2-methylimidazol-l-yl-, 1-ethoxymethyl-
2- fenylthioimidazol-5-yl-, l-ethoxymethylimidazol-2-yl-, 4-methylimidazol-l-yl-, l-ethoxymethylimidazol-5-yl-, imidazol-2-yl-, l-methylimidazol-5-yl-, l-ethylimidazol-5yl-, l-methyl-2-fenylthioimidazol-5-yl-, imidazol-4-yl-, ·· ·· ♦· • · · ·· • · · ·· • · · · · · ·· • · · «·
185 ·· ·► ·· • · · · · • · · ··
1.2.3- triazol-l-yl-, 1,2,3-triazol-2-yl-, 1,2,4-triazoll-yl-, 1-ethoxymethyl-l,2,4-triazol-5-yl-, 1-ethoxymethyl-
3-methylthio-l,2,4-triazol-5-yl-, 1,2,3-triazol-4-yl-,
1- (2-methoxyethoxymethyl )-1,2,3-triazol-5-yl-, 1-benzyl-
1.2.3- triazol-5-yl-, 1-(2-hydroxyethoxymethyl)-1,2,3triazol-5-yl-, 5-methyl-l,2,3-triazol-4-yl-, 3-methylthio-1,2,4-triazol-l-yl-, 1-ethoxymethyl-l,2,3-triazol5-yl-, 4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl-, 3-merkapto-4-methyl-
1.2.4- triazol-5-yl-, 1-methyl-l,2,4-triazol-5-yl-, 1-ethoxymethyl-l,2,3-triazol-4-yl-, 2-ethoxymethyl-l,2,3triazol-4-yl-, 1,2,4-triazol-4-yl-, 4-chlor-l,2,3-triazol-
5-yl-, 4-brom-l,2,3-triazol-5-yl-, 4-jod-l,2,3-triazol-5yl-, 4-fluor-1,2,3-triazol-5-yl-, 1,2,4-triazol-3-yl-, 5-methansulfonyl-1,2,4-triazol-3-yl-, 3-methansulfonyl-
1.2.4- triazol-l-yl-, 1-ethoxymethyl-3-methansulfony1-
1.2.4- triazol-5-yl-, 5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl-, 5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl-, 5-methylthio-l,3,4-oxadiazol-2-yl-, 5-methansulfonyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-, 3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl-, 5-amino-l,3,4-oxadiazol-2yl-, l-methyltetrazol-5-yl-, l-benzyltetrazol-5-yl-, tetrazol-5-yl-, thiazol-5-yl a 2,5-dimethylpyrrol-l-ylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Triazolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce kde Z představuje atom vodíku nebo fluoru a Het má význam uvedený v některém z nároků 1 a 3 až 6 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
99 99 99·· • * 9 * · <9 • · 9 9 99 9
9 9999 9999·
9 9 9 9 99
186 -
8. Triazolové sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce kde Het má význam uvedený v nároku 7 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Triazolové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, 7 a 8 obecného vzorce I, kde Het je zvolen ze souboru zahrnujícího (a) nesubstituovanou 1,2,3-triazol-l-ylskupinu, (b) nesubstituovanou 1,2,4-triazol-l-yl- nebo -4-ylskupinu, (c) 1,2,3- nebo 1,2,4-triazolylskupinu, která je k sousední fenylskupině připojena prostřednictvím atomu uhlíku a je popřípadě substituována na dusíku alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (alkoxy)methylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, (d) nesubstituovanou imidazol-1ylskupinu, (e) nesubstituovanou pyrazol-3-ylskupinu, nesubstituovanou pyrazol-4-ylskupinu nebo l-methylpyrazol-5-ylskupinu a (f) imidazol-4- ylskupinu nebo 1-methylimidazol5-ylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Triazolové sloučeniny podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu, která je substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinua jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Triazolové sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu, která je substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom a jejich farmaceuticky vhodné soli.
187
12. Triazolové sloučeniny podle nároku 11 obecného vzorce I, kde Ar představuje 2,4-difluorfenylskupinu, 2chlorfenylskupinu nebo 2-fluorfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Triazolové sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:
(2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(imidazol-l-yl]fenyl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, ( 2R, 3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1,2,3-triazol-l-yl]fenyl) 1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, ( 2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-[1,2,3-triazol-4-yl]fenyl) 1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-[1,2,4-triazol-l-yl]fenyl) 1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1,2,4-triazol-3-yl]fenyl) 1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, (2R, 3S)—2—(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(1,2,4-triazol-4-yl]fenyl) 1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(l-methylpyrazol-5-yl]fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Sloučeniny obecného vzorce IIA ?H ÍT2
N N—CH,--C--C—X (HA) e · • · kde Ar má význam uvedený v nároku 1 a X má význam uvedený v nároku 1, přičemž však skupina Het je připojena k sousední fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině prostřednictvím atomu uhlíku.
15. Sloučeniny obecného vzorce V
N—CH„-i
N (V)
COCH2R kde Ar má význam uvedený v nároku 1 a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje triazolovou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl podle některého z nároků 1 až 13 a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje triazolovou sloučeninu obecného vzorce I v podobě komplexu s cyklodextrinem.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je hydroxyalkyl- nebo sulfoalkylderivát beta-cyklodextrinu.
19. Triazolové sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle některého z nároků 1 až 13 pro použití jako léčiva.
• · • ·· · · ·· · · ···.
• · ····· · ···· ···· · ·· * * * * ·**··*
- 189**-
20. Použití triazolové sloučeniny nebo její farmaceuticky vhodné soli podle některého z nároků 1 až 13 pro výrobu léčiva pro léčení fungální infekce.
21. Triazolové sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle některého z nároků 1 až 13 nebo farmaceutické prostředky podle některého z nároků 16 až 18 pro použití pro léčení nebo prevenci fungálních infekcí u lidských pacientů.
22. Způsob výroby triazolových sloučenin obecného vzorce I (I) kde
Ar představuje fenylskupinu, která je substituována
1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen a trifluormethylskupinu; a
X představuje skupinu obecného vzorce kde • · z
Het v y
II představuje atom vodíku nebo fluoru; a představuje pětičlennou aromatickou dusíkatou heterocykl ickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo síry a k fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině je připojena prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku a je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxymethy1skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; 2-(alkoxy)ethoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; 2-hydroxyethoxymethylskupinu; kyanomethylskupinu; nebo skupinu obecného vzorce -NR^R2 nebo -CH2CONr1r2, kde R^ a R2 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; fenylthioskupinu nebo fenyl(alkyl)skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek dvou výše uvedených skupin je popřípadě substituován atomem halogenu, trifluormethylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; -NHCO-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; -NHSO2-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; skupinu -NHCONR1R2, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam; merkaptoskupinu; a -S(O)n-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
načující se tím, že se
i) redukuje 3-buten-2-olový derivát obecného vzorce
OH ch2 n^n-ch2—-C c x (II) • · kde Ar a X mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž se popřípadě ze skupiny Het odstraní jakékoliv substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-alkoxyethoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-hydroxyethoxymethylskupinu, fenylthioskupinu a benzylskupinu;
ii) redukuje 3-buten-2-olový derivát obecného vzorce IIB (HB) kde Ar a Z mají význam uvedený u obecného vzorce I a Het1 představuje pětičlennou dusíkatou aromatickou heterocyklickou skupinu připojenou k fenylovému kruhu prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku a substituovanou na kruhovém atomu dusíku N-chránicí skupinou, přičemž redukcí se také odstraní tato N-chránicí skupina;
iii) odstraní obecného vzorce IA
N-chránicí skupina ze sloučeniny (IA) kde Ar a Z mají význam uvedený u obecného vzorce I a Het1 má význam uvedený v odstavci ii);
iv) katalytickou hydrogenací odstraní ze sloučeniny obecného vzorce I substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-alkoxyethoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku • · ····· · ···· ···· ·· ··· · ··
- .............
v alkoxylové části, 2-hydroxyethoxymethylskupinu, fenylthioskupinu a benzylskupinu, pokud je tento substituent připojen ke skupině Het;
v) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Het představuje 1,2,4-triazol-4-ylskupinu, nechá odpovídající sloučenina obecného vzorce I obsahující formamidosubstituent na fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině zbytku X reagovat s formylhydrazinem;
vi) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Het představuje 5-alkyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nechá odpovídající sloučenina obecného vzorce I obsahující hydrazinokarbonylový (-CONHNH2) substituent na fenylové pyridylové nebo pyrimidinylové skupině zbytku X reagovat s imidátem obecného vzorce alkyl-C(=NH)OC2H5 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeho solí;
vii) hydrolyticky odštěpí substituent zvolený ze souboru zahrnujícího alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-alkoxyethoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-hydroxyethoxymethylskupinu a tritylskupinu, pokud je připojen k dusíkovému atomu zbytku Het sloučeniny obecného vzorce I;
viii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytek Het je substituován alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyluje odpovídající merkaptosubstituovaná sloučenina obecného vzorce I;
ix) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytek Het je substituován alkylsulfinylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinou s 1 až 4 atomy • · uhlíku, oxiduje alkylthiosubstituovaná sloučenina obecného vzorce I, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
x) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Het představuje oxadiazolylovou skupinu obecného vzorce kde každý ze symbolů R1 a R2 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá odpovídající sloučenina obsahující alkoxykarbonylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části ve fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině zbytku X, reagovat s hydroxyguanidinem obecného vzorce kde R1 a R2 mají výše uvedený význam;
xi) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Het představuje oxadiazolylovou skupinu obecného vzorce kde R1 a R2 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá aktivovaný ester odpovídající sloučeniny obsahující karboxylový substituent
194 na fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině zbytku X reagovat s thiosemikarbazidem obecného vzorce
S = C— nhnh2 kde R1 a R2 mají výše uvedený význam;
xii) keton obecného vzorce III
O (III) nechá reagovat s nukleofilním činidlem obecného vzorce IV (-) x-ch-ch3 nebo sloučeninou obecného vzorce IVA
M
I x-ch-ch3 (IV) (IVA) kde X a Ar mají význam uvedený u obecného vzorce I a M představuje Li, Zn-Hal nebo Mg-Hal;
xiii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytek Het je substituován skupinou obecného vzorce -NHCO-alkyl, -NHSO2-alkyl nebo -NHCONH-alkyl, kde alkyl obsahuje vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nechá sloučenina obecného vzorce I, kde zbytek Het je substituován aminoskupinou, • · reagovat buď s chloridem nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce alkyl-COCl nebo (alkyl-CO)2O, alkansulfonylchloridem nebo alkylisokyanátem vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
xiv) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Het představuje 1,2,3-triazol-4-ylskupinu nebo 5-alkyl-
1,2,3-triazol-4-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nechá sloučenina obecného vzorce V
COCH2R (V) kde Ar má význam uvedený u obecného vzorce I a R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, reagovat se sloučeninou obecného vzorce [ (Ra)2N]3PN3 ( + )X(·*) kde Ra představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo každý ze symbolů Ra dohromady s atomem dusíku, k němuž je připojen, představuje pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu a X představuje protiion, za přítomnosti silné báze;
xv) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytek Het je připojen k sousednímu fenylovému nebo heterocyklickému kruhu prostřednictvím atomu uhlíku a je substituován na atomu dusíku alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanomethylskupinou nebo karbamoylmethylskupinou, N-alkyluje odpovídající nesubstituovaná sloučenina obecného • · • · vzorce I alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanomethylhalogenidem nebo karbamoylmethylhalogenidem;
xvi) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce kde Z představuje atom vodíku nebo fluoru a Het představuje
1,2,3-triazol-4-ylskupinu, nechá sloučenina obecného vzorce
VI (VI) kde Ar a Z mají význam uvedený u obecného vzorce I, reagovat nejprve s azidotrialkylsilanem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a poté s vodou;
xvii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Het má význam uvedený u obecného vzorce I, ale je připojen k sousední fenylové skupině prostřednictvím atomu dusíku, nechá sloučenina obecného vzorce nebo Br kde Ar a Z mají význam uvedený u obecného vzorce I a Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku, reagovat • · se sloučeninou obecného vzorce Het-H, kde Het má význam uvedený bezprostředně výše za přítomnosti katalyzátoru na bázi mědi a báze;
xviii) pro výrobu sloučenin, kde zbytek Het je substituován halogenem, halogenuje odpovídající nesubstituovaná sloučenina;
xix) pro výrobu sloučenin, kde Het představuje 3-merkapto-4-alkyl-l, 2,4-triazol-5-ylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cyklizuje odpovídající sloučenina, v níž je fenylový, pyridylový nebo pyrimidinylový kruh substituován skupinou -CONHNHCSNH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;
xx) odstraní merkaptoskupina ve zbytku Het;
xxi) odstraní trimethylsilylskupina ve zbytku Het; nebo xxii) pro výrobu sloučenin, kde zbytek Het je připojen k sousední fenylové, pyridylové nebo pyrimidinylové skupině prostřednictvím atomu uhlíku, nechá odpovídající sloučenina, v níž je fenylová, pyridylová nebo pyrimidinylová skupina substituována odstupující skupinou, jako je skupina vzorce Cl, Br, I nebo -OSO2CF3, reagovat se sloučeninou obecného vzorce Het-M, kde M představuje skupinu vzorce -Sn(Me)3, -Sn(n-Bu)3, -B(Et)2, -B(OH)2 nebo -ZnCl, a Het má význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž je popřípadě chráněn na dusíku, za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo niklu, a pokud je odstupující skupinou skupina vzorce -OSO2CF3, přídavně za přítomnosti chloridu lithného;
• · • · • · · · ·
-19$*-** přičemž po provedení postupů i) až xxii) se popřípadě produkt obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde Het představuje pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, triazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, pyrrolylskupinu nebo tetrazolylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována způsobem uvedeným u obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde Het představuje pyrazol-l-yl-, pyrazol-3-yl-, pyrazol4-yl-, imidazol-l-yl-, imidazol-2-yl-, imidazol-4-yl-,
1.2.3- triazol-l-yl-, 1,2,3-triazol-2-yl-, 1,2,3-triazol-4yl, 1,2,4-tri- azol-l-yl-, 1,2,4-triazol-3-yl-, 1,2,4-triazol-4-yl-, 1,3,4-thiadiazol-2-yl-, 1,3,4-oxadiazol-2-yl-,
1.2.4- oxa- diazol-5-yl-, pyrrol-l-yl-, thiazol-5-yl- nebo tetrazol- 5-ylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty definovanými v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
25. Způsob podle některého z nároků 22 až 24, vyznačující se tím, že Ar představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom.
26. Způsob podle nároku 22 i) nebo ii), vyznačující se tím, že se redukce provádí katalytickou hydrogenací.
• · • ·
9 9 9
99 9 9 • ·
199
27. Způsob podle nároku 22 i), vyznaču- jící se tím, že se redukce provádí p-toluensulfonylhydra z idem.
28. Způsob podle nároku 22 vii), vyzna- čující se tím, že se hydrolýza provádí jako kyselá hydrolýza.
29. Způsob podle nároku 22 i) pro výrobu (2R,3S)-
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-(l-methylpyrazol-5-yl)fenyl)-1(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu, vyznačuj ící se t í m , že se redukuje (2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3(4-(l-methylpyrazol-5-yl)fenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-3buten-2-ol.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se redukce provádí jako katalytická hydrogenace.
CZ974155A 1995-06-26 1996-06-05 Triazolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití CZ415597A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512961.5A GB9512961D0 (en) 1995-06-26 1995-06-26 Antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ415597A3 true CZ415597A3 (cs) 1998-11-11

Family

ID=10776672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ974155A CZ415597A3 (cs) 1995-06-26 1996-06-05 Triazolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6015825A (cs)
EP (1) EP0835252B1 (cs)
JP (1) JP3105926B2 (cs)
KR (1) KR19990028390A (cs)
AR (1) AR002761A1 (cs)
AT (1) ATE246186T1 (cs)
AU (1) AU697405B2 (cs)
BR (1) BR9609298A (cs)
CA (1) CA2224983C (cs)
CO (1) CO4480719A1 (cs)
CZ (1) CZ415597A3 (cs)
DE (1) DE69629300T2 (cs)
DK (1) DK0835252T3 (cs)
ES (1) ES2202453T3 (cs)
GB (1) GB9512961D0 (cs)
HU (1) HUP9803022A2 (cs)
IL (1) IL118698A0 (cs)
NO (1) NO976047L (cs)
NZ (1) NZ311651A (cs)
PE (1) PE4698A1 (cs)
PL (1) PL324336A1 (cs)
PT (1) PT835252E (cs)
TR (1) TR199701699T1 (cs)
WO (1) WO1997001552A1 (cs)
ZA (1) ZA965365B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
AU2004303602C1 (en) 2003-12-23 2009-05-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
KR100738228B1 (ko) * 2006-02-22 2007-07-12 한국화학연구원 아졸계 항균제 화합물 및 그의 제조방법
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
PL2563771T3 (pl) * 2010-04-24 2016-06-30 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Związki inhibitora metaloenzymu
EP2630133A1 (de) 2010-10-22 2013-08-28 Bayer Intellectual Property GmbH Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
CA2829785C (en) * 2011-03-15 2019-02-26 Fdc Limited Enantiomers of fluconazole analogues containing thieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one moiety as antifungal agents
CA2838909A1 (en) * 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EA201490052A1 (ru) * 2011-06-23 2014-04-30 Вайамет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
ES2774267T3 (es) 2012-01-20 2020-07-20 Mycovia Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de metaloenzimas
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
WO2013144224A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-03 Syngenta Participations Ag Acetylenic microbiocides
EP3044212B1 (en) * 2013-09-13 2017-11-29 Suven Life Sciences Limited Process for the large scale production of 1h- [1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3]triazole

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4729523A (en) * 1984-06-11 1988-03-08 Kabushiki Kaisha Tokai-Rika-Denki-Seisakusho Locking mechanism for webbing retractor
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA965365B (en) 1997-12-29
ES2202453T3 (es) 2004-04-01
EP0835252B1 (en) 2003-07-30
NO976047L (no) 1998-02-25
DE69629300D1 (de) 2003-09-04
JP3105926B2 (ja) 2000-11-06
WO1997001552A1 (en) 1997-01-16
JPH10506652A (ja) 1998-06-30
NZ311651A (en) 1999-09-29
EP0835252A1 (en) 1998-04-15
TR199701699T1 (xx) 1998-06-22
NO976047D0 (no) 1997-12-22
US6015825A (en) 2000-01-18
PL324336A1 (en) 1998-05-25
AU6301096A (en) 1997-01-30
ATE246186T1 (de) 2003-08-15
AR002761A1 (es) 1998-04-29
BR9609298A (pt) 1999-05-18
GB9512961D0 (en) 1995-08-30
DE69629300T2 (de) 2004-03-04
CA2224983C (en) 2003-04-08
HUP9803022A2 (hu) 1999-10-28
DK0835252T3 (da) 2003-10-27
IL118698A0 (en) 1996-10-16
PE4698A1 (es) 1998-03-03
MX9800046A (es) 1998-08-30
KR19990028390A (ko) 1999-04-15
CA2224983A1 (en) 1997-01-16
CO4480719A1 (es) 1997-07-09
AU697405B2 (en) 1998-10-08
PT835252E (pt) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1341325C (en) Triazole antifungal agents
CZ415597A3 (cs) Triazolové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití
AU653082B2 (en) Optically active azole compounds their production and use
SK278215B6 (en) Triazole derivatives, method of preparation thereof, intermediate products of these methods, pharmaceutical and antifungal agent and application of these compounds
CA2094962A1 (en) Azole compounds, their production and use
CZ292792B6 (cs) Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
JPH1045750A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
EP0841327B1 (en) Triazole antifungal agent
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
US5389663A (en) 1-(1h-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol compounds
EP0115400A1 (en) Triazole antifungal agents
RU2130933C1 (ru) Производные 4-хинолинила, обладающие антигеликобактериальной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ ее получения
KR19980703346A (ko) 아포리포프로테인-b 합성 억제제인 신규한 트리아졸론
JPS62178590A (ja) 新規なチアゾール化合物またはその塩
JP2000507275A (ja) 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類
IE922282A1 (en) Imidazoles
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
MXPA98000046A (en) Antiphungic agents of triazol, use of them, compositions that contain them and procediminto to prepare mys
JPH07228574A (ja) 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途
JPH05194429A (ja) アゾール化合物、その製造法および用途
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic