JP5345842B2

JP5345842B2 - プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ

Info

Publication number: JP5345842B2
Application number: JP2008517594A
Authority: JP
Inventors: ニール・トーマス・トンプソン; ロバート・ジョージ・ボイル; イアン・コリンズ; ミシェル・ドーン・ガレット; ジョン・フランシス・ライオンズ; カイラ・メリオム・トンプソン
Original assignee: Institute of Cancer Research; Cancer Research Technology Ltd; Astex Therapeutics Ltd
Current assignee: Institute of Cancer Research; Cancer Research Technology Ltd; Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2005-06-23
Filing date: 2006-06-21
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2026-06-21
Also published as: JP2008546754A; US20100166699A1; WO2006136837A3; WO2006136837A2; US8541461B2; EP1933832A2

Description

本発明は、プロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)とプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)の活性を阻害または調節するピラゾール含有アリール−およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物と１種以上(例えば、２種以上)の補助化合物との組み合わせ、ＰＫＢおよびＰＫＡが仲介する病的状態または症状の処置または予防における該組み合わせの使用、およびＰＫＢおよびＰＫＡの阻害または調節活性を有する新規化合物を含んでなる組み合わせに関する。当該組み合わせを含有する医薬組成物も提供される。

発明の背景
プロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは細胞内の広範なシグナル伝達過程の制御に役割を果たす構造的に関連する酵素の一大系統群を構成する(Hardie, G. and Hanks, S.(1995)The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。該キナーゼはそれがリン酸化する基質により幾つかの系統群に類別し得る(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など)。配列モチーフはこれらのキナーゼ系統群のそれぞれに一般に対応して同定されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596(1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414(1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429(1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596(1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361(1994))。

プロテインキナーゼはその調節メカニズムによって特徴づけることができる。これらのメカニズムは、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼよるトランスホスホリゼーション、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用などである。個々のプロテインキナーゼは一つを超えるメカニズムにより調節され得る。

キナーゼは多くの異なる過程、例えば、限定されるものではないが、標的タンパク質にリン酸基を付加することによる増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を調整する。これらのリン酸化事象は分子のオン／オフスイッチとして作用し、このスイッチが標的タンパク質の生物学的機能を調節または調整する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖と分化の因子など)、細胞周期事象、環境または栄養ストレスなどに応答して起こる。適切なプロテインキナーゼはシグナル伝達経路で機能して、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を(直接または間接的に)活性化または不活化する。タンパク質のリン酸化に欠陥のある制御による非制御シグナル伝達は、多くの疾患に、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患と症状、中枢神経系の疾患と状態、および血管形成などに関わっている。

アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、生体がもはや必要としなくなった細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期の胚増殖と発生において重要であり、細胞成分の非壊死制御分解、除去および回収を可能とする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖する細胞集団の染色体および遺伝子の統合性の維持においても重要である。細胞増殖サイクルには数種の既知のチェックポイントがあるが、そこではＤＮＡの損傷と染色体の統合性が注意深くモニターされている。かかるチェックポイントでの異常検出に対する応答は、かかる細胞の増殖を阻止し、修復過程を開始させることである。その損傷または異常を修復できない場合は、欠陥とエラーの拡大を防止するために、損傷した細胞がアポトーシスを開始する。癌性細胞はその染色体ＤＮＡに、例外なしに、多数の突然変異、エラーまたは再配列を含んでいる。腫瘍の大多数がアポトーシス過程の開始に役割を持つひつ以上の過程に欠陥を有するために、それが部分的に発生すると広く信じられている。正常な制御メカニズムが癌性細胞を殺すことができず、エラーをコードする染色体またはＤＮＡが増殖し続ける。結果として、これらのプロ−アポトーシスシグナルを回復すること、または非制御生存シグナルを抑制することは、癌処置の魅力的な一手段である。

取分け、酵素ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(Ｐ１３Ｋ)、ＰＤＫ１およびＰＫＢを含むシグナル伝達経路は、多くの細胞中でのアポトーシスまたは生存に対する増強された応答を仲介することが以前から知られていた。この経路が、アポトーシスを抑制する多くの増殖因子により使用される重要な生存経路であることを示す相当量のデータが存在する。酵素Ｐ１３Ｋは、一連の増殖因子および生存因子、例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦによって活性化され、ポリホスファチジルイノシトールの生成を介して、キナーゼＰＤＫ１およびプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)(Ａｋｔとしても知られる)を含む下流シグナル伝達事象の活性化を開始する。このことはまた宿主組織、例えば、血管内皮細胞ならびに異常増殖にも当てはまる。ＰＫＢはＮ−末端ＰＨドメインとＣ−末端調節ドメインと共にキナーゼドメインからなるタンパク質セリン／スレオニンキナーゼである。酵素ＰＫＢそれ自体は、ＰＤＫ１によりＴｈｒ３０８上で、また未だ同定されていないキナーゼによりＳｅｒ４７３上でリン酸化される。完全な活性化は両方の部位でのリン酸化を必要とする一方で、基質に最適な接近距離を提供する脂質膜の細胞質表面に該酵素を固定するために、ＰＩＰ３とＰＨドメイン間の会合が必要とされる。

活性化されたＰＫＢは全体の生存応答に寄与する一連の基質を順次リン酸化する。我々はＰＫＢ依存性生存応答を仲介する役割をもつ因子のすべてを理解しているという確信はないが、幾つかの重要な作用が、プロ−アポトーシス因子ＢＡＤとカスパーゼ９のリン酸化と不活化、フォークヘッド転写因子、例えば、核からのそれの排除に導くＦＫＨＲのリン酸化、および該カスケードにおける上流キナーゼのリン酸化によるＮｆカッパＢの活性化であると信じられる。

ＰＫＢ経路の抗アポトーシスおよび生存促進作用に加えて、該酵素は細胞増殖の増進に重要な役割をも演じる。この作用は再び数種の作用を介して仲介されると思われるが、その幾つかは、ｐ２１^Cip1/WAF1のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活化、細胞増殖の幾つかの側面を制御するキナーゼ、ｍＴＯＲのリン酸化と活性化であると考えられる。

ポリホスファチジル−イノシトールを脱リン酸化し、不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、重要な腫瘍抑制タンパク質であり、通常ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調整する作用をもつ。腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の意義は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍における突然変異の最も一般的な標的の一つであるという観察から判定し得るが、このホスファターゼの突然変異はメラノーマ(Guldberg et al 1997, Cancer Research 57, 3660-3663)および進行した前立腺癌(Cairns et al 1997 Cancer Research 57, 4997)の〜５０％以上に見出されている。これらの観察その他から、広範な腫瘍型が、増殖と生存のために強化されたＰＫＢ活性に依存していること、またＰＫＢの適切な阻害剤に治療的に反応するであろうことが示唆される。

ＰＫＢにはアルファ、ベータおよびガンマと呼称される３種の密接に関連するイソ型が存在するが、これらの遺伝的研究は、それらが他とは異なるが重なり合う機能を有することを示唆している。証拠は、それらがすべて癌において役割を演じ得ることを示唆する。例えば、ＰＫＢベータは卵巣癌と膵臓癌の１０〜４０％で過剰発現されているか、または活性化されており(Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330)、ＰＫＢアルファはヒトの胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅され(Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431 -437)、また上昇したＰＫＢガンマ活性がステロイド非依存性乳房細胞株と前立腺細胞株に観察される(Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532)ことが判明している。

ＰＫＢ経路はまた正常組織の増殖と生存においても機能し、正常の生理に際して調整されて、細胞と組織の機能を制御し得る。従って、正常な細胞と組織の不所望の増殖と生存と関連する障害もまた、ＰＫＢ阻害剤での処置から治療的に恩恵を受け得る。かかる障害の例は、細胞集団の長期の拡大および生存と関連する免疫細胞の障害であり、長期の、または上方制御された免疫応答に導くものである。例えば、同族体抗原またはインターロイキン−２などの増殖因子に対するＴおよびＢリンパ球の応答は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫応答に際して抗原特異的リンパ球クローンの生存を維持する役割を担う。リンパ球と他の免疫細胞が不適切な自己もしくは外来抗原に応答する条件下、または他の異常が長期の活性化に導くような条件下、ＰＫＢ経路は重要な生存シグナルを与え、正常なメカニズムを妨げる；正常なメカニズムでは、活性化された細胞集団のアポトーシスを経て免疫応答を終結させる。多発性硬化症および関節炎などの自己免疫症状においては、自己抗原に応答してリンパ球集団の拡大を示す幾つもの証拠がある。外来抗原に不適切に応答するリンパ球の拡大は、アレルギー反応および喘息などの別の一群の症状の特徴である。要約すると、ＰＫＢを阻害することは免疫障害にとっての有益な処置となる。

ＰＫＢが役割を演じ得る正常細胞の不適切な拡大、成長、増殖、過形成および生存の他の例は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、心筋症および糸球体腎炎を含む。

細胞増殖と生存における役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによるグルコース代謝の制御において機能する。ＰＫＢのアルファおよびベータイソ型を欠くマウスから得られる証拠は、この作用がベータイソ型により仲介されることを示唆している。結果として、ＰＫＢ活性のモジュレーターは、糖尿病、代謝性疾患および肥満などのグルコース代謝およびエネルギー貯留の機能不全のある疾患において用途を見出し得る。

サイクリックＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼ(ＰＫＡ)は、広範な基質をリン酸化するセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、多くの細胞過程の調整、例えば、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネル伝導、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出などに関わっている。その不活性な形状において、ＰＫＡは２つの調節サブユニットと２つの触媒サブユニットを含んでなるテトラマーである。

ＰＫＡはＧプロテイン仲介シグナル伝達とそれらが調整する細胞過程との間の連環として作用する。グルカゴンなどのホルモンリガンドの膜貫通レセプターへの結合は、レセプター結合Ｇプロテイン(ＧＴＰ結合加水分解タンパク質)を活性化する。その活性化により、Ｇプロテインのアルファサブユニットが解離し、アデニル酸シクラーゼに結合し、それを活性化する；次いで、それがＡＴＰをサイクリックＡＭＰ(ｃＡＭＰ)に変換する。このように生成したｃＡＭＰは、次いでＰＫＡの調節サブユニットに結合し、会合した触媒サブユニットの解離に導く。ＰＫＡの触媒サブユニットは、調節サブユニットと会合しているときは不活性であるが、解離して活性となり、他の調節タンパク質のリン酸化に参加する。

例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、グリコーゲンを分解してグルコースを放出する役割をもつ酵素、ホスホリラーゼのリン酸化に関わるキナーゼ・ホスホリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡはまたグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化することによりグルコースレベルの調節にも関わっている。従って、ＰＫＡ活性のモジュレーター(このモジュレーターはＰＫＡ活性を増大または低下させ得る)は、糖尿病、代謝性疾患および肥満などのグルコース代謝およびエネルギー貯留の機能不全のある疾患の処置または管理に有用であり得る。

また、ＰＫＡはＴ細胞活性化の急性阻害剤として確立されている。アンダールら(Anndahl et al.)は、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞が、上昇したｃＡＭＰレベルを有し、正常Ｔ細胞よりもｃＡＭＰ類似体による阻害に、より感受性であるということに基づいて、ＨＩＶ誘発Ｔ細胞機能不全におけるＰＫＡＩ型の可能な役割を検討した。その研究から、彼らはＰＫＡＩ型の活性化上昇がＨＩＶ感染において進行性Ｔ細胞機能不全に寄与すること、またＰＫＡＩ型が従って免疫調節療法を潜在的な標的であり得ることを結論として得た(E. M., Aukrust, P., Skalhegg, B. S., Mueller, F., Froland, S. S., Hansson, V., Tasken, K. Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV-infected patients. FASEB J. 12, 855--862(1998))。

ＰＫＡの調節サブユニットにおける突然変異が、内分泌組織を過剰活性化し得ることが認められている。
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性と重要性のために、ｃＡＭＰの異常な応答はヒトの多様な疾患、例えば、異常細胞成長と増殖などに導き得る(Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases. Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52)。ＰＫＡの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および大腸癌の患者からの細胞を含め、多様なヒトの癌細胞に観察されている。ＰＫＡの阻害は、それ故、癌処置方法の一つであろう(Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971)。

ヒトの疾患におけるＰＫＡの役割についての総説は、例えば、文献(Protein Kinase A and Human Disease, Edited by Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331-412-9)を参照されたい。
数種の化合物群がＰＫＡとＰＫＢの阻害活性を有すると開示されている。

例えば、ＰＫＢ阻害活性を有する一群のイソキノリニル−スルホンアミド−ジアミンがＷＯ０１／９１７５４(Yissum)に開示されている。
ＷＯ０／０７９９６(カイロン)はエストロゲンレセプターアゴニスト活性を有する置換ピラゾールを開示している。該化合物は取分けエストロゲン−レセプター仲介の乳癌の処置または予防に有用であると記載されている。ＰＫＢ阻害活性は開示されていない。

ＷＯ００／３１０６３(サール)はｐ３８キナーゼ阻害剤として置換ピラゾール化合物を開示している。
ＷＯ０１／３２６５３(セファロン)は一群のピラゾロンキナーゼ阻害剤を開示している。ＷＯ０３／０５９８８４(Ｘ−セプターセラピューティックス)は核レセプターのモジュレーターとしてのＮ−置換ピリジン化合物を開示している。

ＷＯ０３／０６８２３０(ファルマシア)はｐ３８ＭＡＰキナーゼモジュレーターとしての置換ピリドンを開示している。
ＷＯ００／６６５６２(ドクター・レディーズ(Reddy's)リサーチファンデーション)は、抗炎症剤として使用する一群の１−フェニル置換ピラゾールを開示している。該１−フェニル基には、含イオウ置換基がスルホンアミドまたはスルホニル基として置換している。

補助化合物
多種多様な化合物が以下詳細に説明するように、本発明の組み合わせに適用し得る。
本発明の目的は、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)およびプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害もしくは調節活性を有する化合物を含んでなる治療組み合わせを提供することにあり、該組み合わせは組み合わせ中の個々の成分が示すそれぞれの作用と比較して、有利な効能効果を有する。

発明の要約
本発明は補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)とプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害もしくは調節活性を有する化合物との組み合わせを提供し、企図する組み合わせは、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡが仲介する疾患状態または症状の予防または処置に有用である。

第一の側面において、本発明は補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)：

〔式中、
Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ^１とＮＲ^２Ｒ^３の間に伸張する最大５個の原子の鎖長を有し、またＥとＮＲ^２Ｒ^３の間に伸張する最大４個の原子の鎖長を有する；ただし、リンカー基の炭素原子の１個は所望により酸素または窒素原子と置換わっていてもよい；また、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を所望により担持していてもよい；ただし、ヒドロキシ基は、それが存在する場合、ＮＲ^２Ｒ^３に関してα炭素原子に位置せず、またオキソ基は、それが存在する場合、ＮＲ^２Ｒ^３に関してα炭素原子に位置する；

Ｅは単環状または二環状の炭素環状またはヘテロ環基である；
Ｒ^１はアリールまたはヘテロアリール基である；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビルおよびＣ_１−４アシルから選択される；ただし、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい；
またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を所望により含む飽和単環状へテロ環基から選択される環基を形成する；
またはＲ^２およびＲ^３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を所望により含む飽和単環状へテロ環基を形成する；
またはＮＲ^２Ｒ^３およびそれが結合するリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成する；

Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびＣＦ_３から選択される；また
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^９、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９またはＮＨＣＯＮＨＲ^９から選択される；
Ｒ^９は基Ｒ^９ａまたは(ＣＨ_２)Ｒ^９ａである；ただし、Ｒ^９ａは炭素環状またはヘテロ環状であってもよい単環状または二環基である；

該炭素環状またはヘテロ環基Ｒ^９ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ(式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＳＯ_２である：また、Ｒ^ｂは、水素、３〜１２環員を有するヘテロ環基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ_１−８ヒドロカルビル基から選択される；ただし、Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１またはＸ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１と所望により置き換わり得る)から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい；
Ｒ^ｃは水素およびＣ_１−４ヒドロカルビルから選択される；また、
Ｘ^１はＯ、ＳまたはＮＲ^ｃであり、Ｘ^２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^ｃである。〕
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含有してなる組み合わせを提供する。

本発明の組み合わせは、本明細書に定義するように、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)で示される化合物を含有してなる(または本質的に、から成る)。従って、一態様において、本発明の組み合わせは本明細書に定義する一補助剤と式(Ｉ)で示される化合物を含有してなる(または本質的に、から成る)。別の態様において、本発明の組み合わせは本明細書に定義する２種以上の補助剤と式(Ｉ)で示される化合物を含有してなる(または本質的に、から成る)。

本発明はまた補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉａ)：

Ｅは単環状または二環状の炭素環状またはヘテロ環基である；
Ｒ^１はアリールまたはヘテロアリール基である；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビルおよびＣ_１−４アシルから選択される；
またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を所望により含む飽和単環状へテロ環基を形成する；
またはＲ^２およびＲ^３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を所望により含む飽和単環状へテロ環基を形成する；
またはＮＲ^２Ｒ^３およびそれが結合するリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成する；

Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ_３から選択される；また
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^９、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９またはＮＨＣＯＮＨＲ^９から選択される；
Ｒ^９はフェニルまたはベンジルであり、それぞれには、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ(式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＳＯ_２である：また、Ｒ^ｂは、水素、３〜１２環員を有するヘテロ環基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ_１−８ヒドロカルビル基から選択される；ただし、Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１またはＸ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１と所望により置き換わり得る)から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい；
Ｒ^ｃは水素およびＣ_１−４ヒドロカルビルから選択される；また、
Ｘ^１はＯ、ＳまたはＮＲ^ｃであり、Ｘ^２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^ｃである。〕
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドから成る組み合わせを提供する。

さらに提供されるのは、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉｂ)：

〔式中、
Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ^１とＮＲ^２Ｒ^３の間に伸張する最大５個の原子の鎖長を有し、またＥとＮＲ^２Ｒ^３の間に伸張する最大４個の原子の鎖長を有する；ただし、リンカー基の炭素原子の１個は所望により酸素または窒素原子と置換わっていてもよい；また、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を所望により担持していてもよい；ただし、ヒドロキシ基はＮＲ^２Ｒ^３に関してα炭素原子に位置しない；

Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ_３から選択される；また
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９またはＮＨＣＯＮＨＲ^９から選択される；
Ｒ^９はフェニルまたはベンジルであり、それぞれには、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ(式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＳＯ_２である：また、Ｒ^ｂは、水素、３〜１２環員を有するヘテロ環基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ_１−８ヒドロカルビル基から選択される；ただし、Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１またはＸ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１と所望により置き換わり得る)から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい；
Ｒ^ｃは水素およびＣ_１−４ヒドロカルビルから選択される；また、
Ｘ^１はＯ、ＳまたはＮＲ^ｃであり、Ｘ^２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^ｃである。〕
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドから成る組み合わせである。

本発明はさらに以下のものを提供する：
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)およびそれ自体式(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義した式(Ｉ)で示されるいずれかの他のサブグループもしくは態様からなる組み合わせ。
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせであって、プロテインキナーゼＢが仲介する病状または状態の予防または処置に使用する組み合わせ。
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせの使用であって、プロテインキナーゼＢが仲介する病状または状態の予防または処置のための医薬の製造における使用。
・プロテインキナーゼＢが仲介する病状または状態の予防または処置の方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。

・哺乳動物における異常な細胞増殖または異常に阻止された細胞死からなる、またはそこから生じる疾患または状態の処置方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせのプロテインキナーゼＢ活性阻害有効量を、該哺乳動物に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼＢの阻害方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示されるキナーゼ阻害化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせと該キナーゼとを接触させることを含む方法。
・プロテインキナーゼＢの活性を阻害することにより細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調節する方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせを使用することを含む方法。
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループもしくは態様からなる組み合わせであって、プロテインキナーゼＡが仲介する病状または状態の予防または処置に使用する組み合わせ。

・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループもしくは態様からなる組み合わせの使用であって、プロテインキナーゼＡが仲介する病状または状態の予防または処置のための医薬の製造における使用。
・プロテインキナーゼＡが仲介する病状または状態の予防または処置の方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループもしくは態様からなる組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
・哺乳動物における異常な細胞増殖または異常に阻止された細胞死からなる、またはそこから生じる疾患または状態の処置方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループもしくは態様からなる組み合わせのプロテインキナーゼＡ活性阻害有効量を、該哺乳動物に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼＡの阻害方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示されるキナーゼ阻害化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループもしくは態様からなる組み合わせと該キナーゼとを接触させることを含む方法。

・プロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調節する方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループもしくは態様からなる組み合わせを使用することを含む方法。
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせの使用であって、異常な細胞増殖または異常に阻止された細胞死から生じる疾患または状態の予防または処置のための医薬の製造における使用。
・哺乳動物における異常な細胞増殖からなる、またはそこから生じる疾患または状態の処置方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせの異常細胞増殖または異常に阻止された細胞死阻害のための有効量を、該哺乳動物に投与することを含む方法。
・哺乳動物における異常な細胞増殖または異常に阻止された細胞死からなる、またはそこから生じる疾患または状態の軽減または低減方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせの異常細胞増殖の阻害有効量を、該哺乳動物に投与することを含む方法。

・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される新規化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせおよび医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなり、医薬として使用する組み合わせ。
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせの使用であって、本明細書に開示した病状または状態のいずれか一つの予防または処置のための医薬の製造における使用。
・本明細書に開示した病状または状態のいずれか一つの予防または処置の方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物(例えば、治療有効量)または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせを患者(例えば、それを必要とする患者)に投与することを含む方法。

・本明細書に開示した病状または状態の発生を軽減または低減する方法であって、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物(例えば、治療有効量)または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせを患者(例えば、それを必要とする患者)に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼＢが仲介する病状または状態の診断および処置の方法であって、(ｉ)患者をスクリーニングし、患者が罹患しているか、またはその可能性のあるその疾患または状態が、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物での処置に感受性であるか否かを判断すること；また(ii)患者がその疾患または状態に感受性であることが結果として示される場合、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせを該患者に投与することを含む方法。
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループからなる組み合わせの使用であって、スクリーニングを済ませ、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物での処置に感受性である疾患または状態に罹患していると、または罹患のリスクがあると判断された患者の病状または状態の処置または予防のための医薬の製造における使用。
・プロテインキナーゼＡが仲介する病状または状態の診断および処置の方法であって、(ｉ)患者をスクリーニングし、患者が罹患しているか、またはその可能性のあるその疾患または状態が、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物での処置に感受性であるか否かを判断すること；また(ii)患者がその疾患または状態に感受性であることが結果として示される場合、補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループもしくは態様からなる組み合わせを該患者に投与することを含む方法。
・補助化合物(例えば、１種、２種以上の補助化合物)および式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)で示される化合物または本明細書に定義したいずれかのそのサブグループもしくは態様からなる組み合わせの使用であって、スクリーニングを済ませ、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物での処置に感受性である疾患または状態に罹患していると、または罹患のリスクがあると判断された患者の病状または状態の処置または予防のための医薬の製造における使用。

本発明はさらにまた請求項に提示した以下の組み合わせ、使用、方法、化合物および製造法を提供する：
・本明細書に定義した補助化合物および式(Ｉ)の化合物を含有してなる(または本質的に、からなる)組み合わせであって、該補助化合物と式(Ｉ)の化合物が物理的に会合している組み合わせ。
・本明細書に定義した補助化合物および式(Ｉ)の化合物を含有してなる(または本質的に、からなる)組み合わせであって、該補助化合物と式(Ｉ)の化合物が非物理的に会合している組み合わせ。
・医薬包装品、キットまたは患者包装品の形状である本明細書に定義した補助化合物および式(Ｉ)の化合物を含有してなる(または本質的に、からなる)組み合わせ。
・補助化合物での処置を受けている対象において、プロテインキナーゼＢが仲介する病状または状態の予防または処置に使用する本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物。

・補助化合物での処置を受けている対象において、プロテインキナーゼＢが仲介する病状または状態の予防または処置に使用する医薬の製造における本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の使用。
・プロテインキナーゼＢが仲介する病状または状態を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象が補助化合物での処置を受けている場合に、該対象に本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を投与することを含む方法。
・哺乳動物対象において異常細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または状態を処置する方法であって、該対象が補助化合物での処置を受けている場合に、異常細胞増殖を阻害するために有効な量の本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を投与することを含む方法。
・哺乳動物対象において異常細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または状態を処置する方法であって、該対象が補助化合物での処置を受けている場合に、ＰＫＢ活性を阻害するために有効な量の本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法。

・哺乳動物対象において免疫障害を処置する方法であって、該対象が補助化合物での処置を受けている場合に、ＰＫＢ活性を阻害するために有効な量の本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
・補助化合物での処置を受けている対象において、プロテインキナーゼＡが仲介する病状または状態の予防または処置に使用する本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物。
・補助化合物での処置を受けている対象において、プロテインキナーゼＡが仲介する病状または状態の予防または処置に使用する医薬の製造における本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の使用。
・補助化合物での処置を受けている対象において、異常細胞増殖から生じる病状または状態の予防または処置に使用する医薬の製造における本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の使用。

・補助化合物での処置を受けている対象において、増殖、アポトーシスまたは分化に障害のある疾患の予防または処置に使用する医薬の製造における本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の使用。
・補助化合物での処置を受けている対象において、プロテインキナーゼＡが仲介する病状または状態の予防または処置の方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を該対象に投与することを含む方法。
・補助化合物での処置を受けている哺乳動物対象において異常細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または状態を処置する方法であって、ＰＫＡを阻害する有効な量の本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を該対象に投与することを含む方法。
・補助化合物での処置を受けている対象においてプロテインキナーゼＡを阻害する方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示されるキナーゼ阻害化合物と該キナーゼを接触させることを含む方法。

・補助化合物での処置を受けている対象において、プロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより細胞性プロセスを調節する方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を使用することを含む方法。
・補助化合物での処置を受けている哺乳動物対象において、免疫障害を処置する方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物のＰＫＡ活性阻害有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法。
・補助化合物での処置を受けている対象において、癌細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、該癌細胞を本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物と接触させることを含む方法。
・本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物との併用療法に使用する補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)。

・補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)との併用療法に使用する本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物。
・本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物での処置を受けている患者の処置または予防に使用する医薬の製造のための補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)の使用。
・補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)による処置を受けている患者の処置または予防に使用する医薬の製造のための本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の使用。
・ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の有効量と、連続して、例えば、前もしくは後に、または同時に、補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)の有効量とを当該動物に投与することを含む方法。

・哺乳動物における癌の併用療法であって、治療有効量の補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)および治療有効量の本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を投与することを含む方法。
・哺乳動物における異常細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または状態の発生を軽減または低下させるために、補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)との併用療法にて使用する本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物。
・哺乳動物における腫瘍の増殖を阻害するために、補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)との併用療法にて使用する本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物。
・補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)との併用療法において、それを必要とする患者の癌の予防、処置または管理のために使用する本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物。

・癌罹患患者において、該患者が補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)による処置を受けている場合に、その応答率を上昇または強化するために使用する本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物。
・癌罹患患者においてその応答率を上昇または強化する方法であって、該患者が補助化合物(例えば、本明細書に開示した補助化合物のいずれかから選択される補助化合物)による処置を受けている場合、その方法が本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物を該補助化合物と組み合わせて該患者に投与することを含む方法。
・補助化合物と、本明細書に定義した式(Ｉ)の化合物とを含有してなる(または本質的に、からなる)組み合わせの製造法であって、式(Ｉ)の化合物と補助化合物とを組み合わせることを含む方法。

一般優先性および定義
本明細書にて使用する場合、“調節”という用語は、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡ活性に適用する場合、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡ酵素の生物活性のレベルにおける変化を既定するものとする。従って、調節はＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性の増減に影響する生理的変化を包含する。調節は直接的にまたは間接的に生じ、何らかのメカニズムが、ある生理的レベルで介在し得るもの、例えば、遺伝子発現レベルで(例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾など)、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性レベルに直接または間接に作用する調節要素をエンコードする遺伝子の発現レベルで、または酵素(例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ)活性レベル(例えば、アロステリックメカニズム、競合阻害、活性部位不活性化、フィードバック阻害経路の摂動などによる)で介在し得るものである。従って、調節はＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上昇／抑制的発現または過剰−または過少発現(遺伝子増幅、すなわち、多重遺伝子コピーを含む)および／または転写作用による増加または低下発現、ならびに突然変異によるＰＫＡおよび／またはＰＫＢの高−(または低−)活性および活性化(不活性化を含む)を意味する。従って、“調節した”および“調節する”という用語はそのように解釈するべきである。

本明細書にて使用する場合、“仲介する”という用語は、本明細書に記載するＰＫＢおよび／またはＰＫＡとの関連で用いられ(そして、様々な生理学的プロセス、疾患、状態、症状、治療法、処置または介入にも適用)、この用語が適用される様々な生理学的プロセス、疾患、状態、症状、治療法、処置または介入が、そこでＰＫＡおよび／またはＰＫＢが生物学的役割を果たすものであるように、制限的に作動することを意味する。該用語が疾患、状態または症状に適用される場合には、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢが果たす役割は直接的または間接的であり、疾患、状態または症状の症候(またはその病因または進行)の発現にとって必要および／または十分であり得る。従って、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性(そして特にＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性の異常レベル、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの過剰発現)が、疾患、状態または症状の直接的な原因である必要は必ずしもない；むしろ、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢが仲介する疾患、状態または症状は、多様な要因が病因となり、また複雑に進行させるものであり、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢは部分的に関与するにすぎない。この用語が処置、予防または介入に適用される場合(例えば、本発明の“ＰＫＢ仲介処置”および“ＰＫＢ仲介予防”)、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢが果たす役割は直接的または間接的であり、また本発明の処置、予防または成果にとって必要であり、および／または十分であり得る。

“介入”という用語は、あるレベルでの生理学的変化に影響を与える何らかの作用を定義するために本明細書で使用する技術用語である。従って、介入は何らかの生理的プロセス、事象、生物学的経路または細胞学的／生化学的事象の誘発または抑制を含み得る。本発明の介入は、一般的に、疾患または状態の処置または予防に影響(または寄与)する。

以下の一般的優先性および定義は、特に文面に断りのない限り、部分Ａ、ＥおよびＲ^１ないしＲ^５およびＲ^９、および一部の下位定義、そのサブグループまたは態様のそれぞれに適用するものとする。
本明細書にて式(Ｉ)に言及する場合は、その文面が別の意味を要するものでない限り、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(V)および式(Ｉ)の範囲内の化合物の他のサブグループにも言及するものとする。

本明細書にて使用する場合、“炭素環状”および“ヘテロ環状”基と言う場合、特に文面に断りのない限り、芳香族および非芳香族環系の両方を含む。一般に、かかる基は単環状または二環状であり、例えば、３ないし１２環員、より一般的には５ないし１０環員を含み得る。単環基の例は、３、４、５、６、７、および８環員、より一般的には３ないし７、好ましくは５または６環員を含む基である。二環基の例は、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含む基である。

炭素環基またはヘテロ環基は５ないし１２環員、より一般的には５ないし１０環員を有するアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本明細書にて使用する場合、“アリール”という用語は、芳香性を有する炭素環基をいい、“ヘテロアリール”という用語は芳香性を有するヘテロ環基を意味する場合に本明細書では使用する。用語“アリール”および“ヘテロアリール”とは多環状(例えば、二環状)の１個以上の環が非芳香性である環系を包含する；ただし、少なくとも１個の環は芳香性である。かかる多環状系において、該基には芳香環または非芳香環が結合していてもよい。該アリールまたはヘテロアリール基は単環基であっても、二環基であってもよく、また未置換であっても、１個以上の置換基、例えば、本明細書に定義した１個以上の基Ｒ^１０で置換されていてもよい。

非芳香性基という用語は、芳香性を有しない不飽和環系、取分け、部分的飽和および完全飽和の炭素環状およびヘテロ環状環系を包含する。用語“不飽和”および“部分的飽和”とは、環構造が１個を超える原子価結合を共有する原子を含む環をいう；すなわち、環が少なくとも１個の多価結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。“完全飽和”という用語は環原子間に多価結合がない環をいう。飽和炭素環基は下記定義のようなシクロアルキル基を含む。部分的飽和炭素環基は下記定義のシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロへプテニルおよびシクロオクテニルである。

ヘテロアリール基の例は、５ないし１２個の環員、より一般的には５ないし１０個の環員を含む単環状および二環基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環状環、または縮合した５員環および６員環または２つの縮合した６員環から形成される二環状構造であり得る。各環は、窒素、イオウおよび酸素から一般に選択される約４個までのヘテロ原子を含み得る。一般に、ヘテロアリール環は３個までのヘテロ原子、より一般的には２個まで、例えば、単一のヘテロ原子を含む。一態様において、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。該へテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように、塩基性であるか、またはインドールまたはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満である。

５員のヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基である。

６員のヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンである。

二環系へテロアリール基は、例えば、以下から選択される基である：
ａ)１、２または３個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するベンゼン環；
ｂ)１、２または３個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するピリジン環；
ｃ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するピリミジン環；
ｄ)１、２または３個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するピロール環；
ｅ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するピラゾール環；
ｆ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するイミダゾール環；
ｇ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するオキサゾール環；
ｈ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するイソオキサゾール環；
ｉ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するチアゾール環；
ｊ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するイソチアゾール環；
ｋ)１、２または３個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するチオフェン環；
ｌ)１、２または３個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するフラン環；
ｍ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するオキサゾール環；
ｎ)１または２個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するイソオキサゾール環；
ｏ)１、２または３個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するシクロヘキシル環；および
ｐ)１、２または３個の環へテロ原子を含む５または６員環に縮合するシクロペンチル環。

５員環に縮合する６員環をもつ二環性へテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾールピリジン基である。

２つの縮合した６員環を含む二環性へテロアリール基は、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基である。

芳香環および非芳香環を含む多環状アリールおよびヘテロアリール基の例は、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンゾフラン、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン、ベンゾ[１,３]ジオキソール、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基である。
炭素環状アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基である。

非芳香族へテロ環基の例は、３ないし１２個の環員、より一般的には５ないし１０個の環員を有する基である。かかる基は単環状または二環状であり、例えば、典型的には１ないし５個のヘテロ原子環員(より一般的には、１、２、３または４個のへてろ原子環員)を有し、通常、窒素、酸素およびイオウから選択される。

該へテロ環基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンにおけるように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびフルホレンにおけるように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組み合わせ(例えば、チオモルホリン)を含み得る。非芳香族へテロ環基の他の例は、環状アミド部分(例えば、ピロリドンにおけるように)および環状エーテル部分(例えば、ブチロラクトンにおけるように)を含む。

単環状非芳香族へテロ環基の例は、５、６および７員の単環状へテロ環基である。具体例は、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドとＳ,Ｓ−ジオキシド(取分け、チオモルホリン)、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、Ｎ−アルキルピペリジン(例えば、Ｎ−メチルピペリジン)、ピペリドン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、アゼチジン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン(例えば、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジン)である。

単環状非芳香族へテロ環基の一サブグループは、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピペリドン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン(例えば、Ｎ−メチルピペラジン)である。一般に、好適な非芳香族へテロ環基は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンである。非芳香族へテロ環基のさらなる具体例は、上記の好適な非芳香族へテロ環基の群の一部を形成するが、アゼチジンである。

非芳香族炭素環基の例は、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルである。

本明細書において、炭素環およびヘテロ環基の定義のそれぞれは、以下の部分のいずれか１つまたは２つ以上の組み合わせを所望により除外し得る：
−置換または未置換のピリドン環；
−置換または未置換のピロロ[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン；
−置換または未置換のピラゾロン。

本明細書において、炭素環およびヘテロ環基に言及する場合、炭素環状またはヘテロ環状環は、文言上特に断りのない限り、未置換であるか、または１個以上の置換基Ｒ^１０により置換されていてもよい；Ｒ^１０はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３ないし１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基；基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ(式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＳＯ_２である：また、Ｒ^ｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよいＣ_１−８ヒドロカルビル基から選択される；ただし、Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１またはＸ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１と所望により置き換わり得る；Ｒ^ｃは水素およびＣ_１−４ヒドロカルビルから選択される；そして、Ｘ^１はＯ、ＳまたはＮＲ^ｃであり、Ｘ^２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^ｃである)から選択される。

置換基Ｒ^１０が炭素環状またはヘテロ環基からなるか、またそれを含む場合、当該炭素環状またはヘテロ環基は未置換であるか、またはそれ自体１個以上のさらなる置換基Ｒ^１０により置換されていてもよい。式(Ｉ)で示される化合物の１サブグループにおいては、かかるさらなる置換基Ｒ^１０が炭素環状またはヘテロ環基でもよく、一般にそれ自体がさらに置換されていることはない。式(Ｉ)で示される化合物の別のサブグループにおいては、当該さらなる置換基が炭素環状またはヘテロ環基ではないが、Ｒ^１０の定義において上に記載の基から別のものとして選択される。

置換基Ｒ^１０は、それらが２０個を超えない非水素原子、例えば、１５個を超えない非水素原子、１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個を超えない非水素原子を含むように選択するのがよい。

炭素環およびヘテロ環基が、隣接する環の炭素上に一対の置換基を有する場合、その２個の置換基は環基を形成するように結合してもよい。例えば、環の隣接炭素原子上の隣接する一対の置換基は、１個以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合し、縮合したオキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成してもよい。かかる結合した置換基の例は以下のとおりである：

ハロゲン置換基の例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素および塩素が特に好ましい。
上記式(Ｉ)で示される化合物の定義において、これ以降に使用する場合、“ヒドロカルビル”という用語は、特に断りのある場合を除いて、すべてが炭素の基本骨格を有する脂肪族、脂環式および芳香族基を包含する一般的用語である。一部の事例において、本明細書にて定義する場合、炭素基本骨格を形成する１個以上の炭素原子は、特定の原子または原子群と置換わり得る。ヒドロカルビルの例は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環状アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、および炭素環状アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル基である。かかる基は未置換であってもよいし、記載されているときには、本明細書に定義した１個以上の置換基で置換されていてもよい。以下に示す例示および優先性は、文脈から他の解釈が必要でない限り、式(Ｉ)で示される化合物の定義についての様々な置換基の定義において言及したヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基のそれぞれに適用する。

一般に例示として、ヒドロカルビル基は、文脈から他の解釈が必要でない限り、８個までの炭素原子を有し得る。１ないし８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内の特定例は、Ｃ_１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ_１−４ヒドロカルビル基(例えば、Ｃ_１−３ヒドロカルビル基またはＣ_１−２ヒドロカルビル基)であり、具体例はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７およびＣ_８ヒドロカルビル基から選択される個々の意義またはその組み合わせである。

用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、およびｎ−ヘキシルおよびその異性体である。１ないし８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内の特定例は、Ｃ_１−６アルキル基、例えば、Ｃ_１−４アルキル基(例えば、Ｃ_１−３アルキル基またはＣ_１−２アルキル基)である。

シクロアルキルの例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから誘導される基である。シクロアルキル基のサブセット内のシクロアルキル基は、３ないし８個の炭素原子を有し、特定の例はＣ_３−６シクロアルキル基である。

アルケニル基の例は、限定されるものではないが、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１,４−ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルである。アルケニル基のサブセット内のアルケニル基は２ないし８個の炭素原子を有し、特定例はＣ_２−６アルケニル基、例えば、Ｃ_２−４アルケニル基である。

シクロアルケニル基の例は、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルである。シクロアルケニル基のサブセット内のシクロアルケニル基は３ないし８個の炭素原子を有し、特定例はＣ_３−６シクロアルケニル基である。

アルキニル基の例は、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)基である。２ないし８個の炭素原子を有するアルキニル基のサブセット内の特定例はＣ_２−６アルケキル基、例えば、Ｃ_２−４アルキニル基である。
炭素環状アリール基の例は、置換および未置換フェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基である。

シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキニル、炭素環状アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例は、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基である。

ヒドロカルビル基が存在し、かつ記載されているとき、該基には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、および３ないし１２個(典型的には３ないし１０個、より一般的に５ないし１０個)の環員を有する単環状または二環状炭素環およびヘテロ環基から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。好適な置換基はフッ素などのハロゲンである。従って、例えば、置換されたヒドロカルビル基とは、部分的にフッ素化された、またはペルフルオロ化基、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり得る。一態様において、好適な置換基は、３〜７個の環員を有する単環状炭素環およびヘテロ環基である。

記載されているとき、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ(Ｘ^２)、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１またはＸ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１(またはそのサブグループ)と所望により置き換わり得る(式中、Ｘ^１およびＸ^２は本明細書にすでに定義したとおりである；ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は残存する)。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子は記載の原子または基の１個と置換可能であり、置き換わる原子または基は同一でも異なってもよい。一般に、置き換わった直鎖または基本骨格炭素原子の数は、それらを置き換える基の直鎖または基本骨格原子数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上記の置換原子または基に置き換わった基の例は、エーテルおよびチオエーテル(ＣがＯまたはＳと置換)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(Ｃ−ＣがＸ^１Ｃ(Ｘ^２)またはＣ(Ｘ^２)Ｘ^１と置換)、スルホンおよびスルホキシド(ＣがＳＯまたはＳＯ_２と置換)、アミン(ＣがＮＲ^ｃと置換)である。さらなる例は尿素、炭酸エステルおよびカルバミン酸エステル(Ｃ−Ｃ−ＣがＸ^１Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１と置換)である。

アミノ基が２つのヒドロカルビル置換基を有する場合、それらはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により窒素、イオウまたは酸素などの別のヘテロ原子と連結して４ないし７個の環員からなる環構造を形成する。

本明細書にて使用する場合、炭素環状もしくはヘテロ環状部分上に存在する置換基に関して、または式(Ｉ)で示される化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、定義“Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ”は、取分け、Ｒ^ａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＲ^ｃＣ(Ｏ)、ＯＣ(Ｓ)、ＳＣ(Ｓ)、ＮＲ^ｃＣ(Ｓ)、ＯＣ(ＮＲ^ｃ)、ＳＣ(ＮＲ^ｃ)、ＮＲ^ｃＣ(ＮＲ^ｃ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ｃ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(Ｓ)ＮＲ^ｃ、Ｃ(ＮＲ^ｃ)Ｏ、Ｃ(ＮＲ^ｃ)Ｓ、Ｃ(ＮＲ^ｃ)ＮＲ^ｃ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＳＣ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ^ｃＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ、ＳＣ(Ｓ)Ｏ、ＮＲ^ｃＣ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(ＮＲ^ｃ)Ｏ、ＳＣ(ＮＲ^ｃ)Ｏ、ＮＲ^ｃＣ(ＮＲ^ｃ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)Ｓ、ＮＲ^ｃＣ(Ｏ)Ｓ、ＯＣ(Ｓ)Ｓ、ＳＣ(Ｓ)Ｓ、ＮＲ^ｃＣ(Ｓ)Ｓ、ＯＣ(ＮＲ^ｃ)Ｓ、ＳＣ(ＮＲ^ｃ)Ｓ、ＮＲ^ｃＣ(ＮＲ^ｃ)Ｓ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ｃ、ＳＣ(Ｏ)ＮＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＣ(Ｏ)ＮＲ^ｃ、ＯＣ(Ｓ)ＮＲ^ｃ、ＳＣ(Ｓ)ＮＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＣ(Ｓ)ＮＲ^ｃ、ＯＣ(ＮＲ^ｃ)ＮＲ^ｃ、ＳＣ(ＮＲ^ｃ)ＮＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＣ(ＮＲ^ｃＮＲ^ｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃおよびＮＲ^ｃＳＯ_２から選択される化合物である(式中、Ｒ^ｃは上記定義のとおりである)。

Ｒ^ｂ部分は水素であるか、または３ないし１２個の環員を有する炭素環およびヘテロ環基(典型的には、３ないし１０個、より一般的には５ないし１０個)および本明細書にすでに定義した置換基を所望により有するＣ_１−８ヒドロカルビル基から選択される。ヒドロカルビル、炭素環およびヘテロ環基の例は、上記で提示したとおりである。

Ｒ^ａが０であり、Ｒ^ｂがＣ_１−８ヒドロカルビル基であるとき、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、ヒドロカルビルオキシ基を形成する。好適なヒドロカルビルオキシ基は飽和のヒドロカルビルオキシ、例えば、アルコキシ(例えば、Ｃ_１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシなどのＣ_１−４アルコキシ、特にメトキシ)、シクロアルコキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ_３−６シクロアルコキシ)およびシクロアルキルアルコキシ(例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−２アルコキシ)である。

該ヒドロカルビルオキシ基は本明細書に定義した種々の置換基で置換し得る。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン(例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルにおけるように)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシエトキシにおけるように)、Ｃ_１−２アルコキシ(例えば、メトキシエトキシにおけるように)、ヒドロキシ−Ｃ_１−２アルキル(ヒドロキシエトキシエトキシ)または環基(例えば、本明細書にすでに定義したシクロアルキルまたは非芳香族へテロ環基)で置換し得る。置換基として非芳香族へテロ環基を担持するアルコキシ基の例は、該へテロ環基が飽和の環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ_３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどであり、アルコキシ基がＣ_１−４アルコキシ基、より一般的にはＣ_１−３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシである基である。

アルコキシ基は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環基およびＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ_１−４アシルおよびＮ−Ｃ_１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体で置換してもよい。具体例はピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシである。

Ｒ^ａが結合であり、Ｒ^ｂがＣ_１−８ヒドロカルビル基であるとき、ヒドロカルビル基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂの例は上記定義のとおりである。該ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であり、かかる基の具体例は、メチル、エチルおよびシクロプロピルである。該ヒドロカルビル(例えば、アルキル)基は、本明細書に定義した種々の基および原子で置換し得る。置換されたアルキル基の例は、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子(具体例は、ブロモメチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、およびトリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル)、またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、Ｃ_１−８アシルオキシ(例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル)、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノ(例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびtert−ブチルアミノメチル)、アルコキシ(例えば、メトキシなどのＣ_１−２アルコキシ−メトキシエチルにおけるように)、および本明細書にすでに定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族へテロ環基などの環基である。

環基で置換されるアルキル基の特定の例は、該環基が飽和の環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ_１−４アルキルピペラジン、Ｃ_３−７シクロアルキルピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどであり、該アルキル基がＣ_１−４アルキル基、より典型的には、メチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ_１−３アルキル基である基である。環基で置換されるアルキル基の具体例は、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび本明細書に定義したそのＮ−置換体である。

アリール基およびヘテロアリール基で置換されるアルキル基の具体例は、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基である。
Ｒ^ａがＳＯ_２ＮＲ^ｃであるとき、Ｒ^ｂは、例えば、水素または置換基を有していてもよいＣ_１−８ヒドロカルビル基、または炭素環もしくはヘテロ環基であり得る。Ｒ^ａがＳＯ_２ＮＲ^ｃであるときのＲ^ａ−Ｒ^ｂの例は、アミノスルホニル、Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニル基、および環状アミノ基(例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはＮ−メチルピペラジンなどの所望によりＮ−置換されたピペラジンなど)から形成されるスルホンアミドである。

Ｒ^ａがＳＯ_２であるときの基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂの例は、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基であり、取分け、単環状アリールおよびヘテロアリールスルホニル基である。具体例は、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルである。

Ｒ^ａがＮＲ^ｃであるとき、Ｒ^ｂは、例えば、水素または置換基を有していてもよいＣ_１−８ヒドロカルビル基、または炭素環もしくはヘテロ環基であり得る。Ｒ^ａがＮＲ^ｃであるときのＲ^ａ−Ｒ^ｂの例は、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ)、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)およびシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)である。

Ａ、Ｅ、Ｒ ^１ないしＲ ^５およびＲ ^９の具体的態様および優先性
基“Ａ”
式(Ｉ)において、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ^１とＮＲ^２Ｒ^３の間に伸張する最大５個の原子の鎖長を有し、またＥとＮＲ^２Ｒ^３の間に伸張する最大４個の原子の鎖長を有する。これらの拘束内で、ＥおよびＲ^１の部分はそれぞれ基Ａのいずれかの位置に結合し得る。

本明細書にて使用する場合、“最大の鎖長”という用語は問題の２ヶ所の部分間に直接存在する原子数をいい、存在し得る鎖中の分枝またはいずれの水素も勘定に入れない。例えば、以下に示す構造Ａ：

において、Ｒ^１とＮＲ^２Ｒ^３間の鎖長は３原子であるのに対し、ＥとＮＲ^２Ｒ^３間の鎖長は２原子である。
一般に、該リンカー基は最大の鎖長として３原子(例えば、１または２原子)を有することが目下は好ましい。

一態様において、該リンカー基はＲ^１とＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する鎖長として１原子を有する。
別の態様において、該リンカー基はＲ^１とＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する鎖長として２原子を有する。
さらなる態様において、該リンカー基はＲ^１とＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する鎖長として３原子を有する。

該リンカー基はＥとＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する最大の鎖長として３原子を有することが好ましい。
特に好適な一群の化合物において、Ｒ^１とＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する鎖長として２または３原子を有し、ＥとＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する鎖長として２または３原子を有する。
リンカー基における炭素原子の１つは、酸素または窒素原子と所望により置き換わり得る。
窒素原子は、それが存在する場合、基Ｅに直接結合し得る。

一態様において、基Ｒ^１が結合する炭素原子は酸素原子と置き換わる。
別の態様において、Ｒ^１とＥは該リンカー基の同じ炭素原子に結合し、ＥとＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する鎖における炭素原子は酸素原子と置き換わる。
窒素原子または酸素原子が存在する場合、該窒素または酸素原子およびＮＲ^２Ｒ^３基は、少なくとも２個の介入炭素原子により、空間的に離れていることが好ましい。

式(Ｉ)内の特定の一群の化合物において、基Ｅに直接連結するリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Ａはすべて炭素の骨格をもつ。
リンカー基Ａの炭素原子は、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を担持する；ただし、該ヒドロキシ基はＮＲ^２Ｒ^３基に関して炭素原子α位には位置せず、また該オキソ基はＮＲ^２Ｒ^３基に関して炭素原子α位に位置する。典型的には、該ヒドロキシ基は、それが存在する場合、ＮＲ^２Ｒ^３基に関してβ位に位置する。一般に、１個を超えないヒドロキシ基が存在する。フッ素が存在する場合、それは単一のフッ素置換基として存在し得るか、または例えば、ジフルオロメチレンもしくはトリフルオロメチル基で存在し得る。一態様において、フッ素原子はＮＲ^２Ｒ^３基に関してβ位に位置する。

ＮＲ^２Ｒ^３基に隣接する炭素原子にオキソ基が存在する場合、式(Ｉ)で示される化合物はアミドであることが理解されよう。
本発明の一態様において、リンカー基Ａにはフッ素原子が存在しない。
本発明の別の態様において、リンカー基Ａにはヒドロキシ基が存在しない。
さらなる態様において、リンカー基Ａにはオキソ基が存在しない。

式(Ｉ)で示される化合物の一群において、リンカー基Ａにはヒドロキシ基もフッ素原子も存在しない；例えば、リンカー基Ａは未置換である。
好ましくは、リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子と置換わっている場合、基Ａは１個以上のヒドロキシ置換基を担持することはなく、より好ましくはヒドロキシ置換基を持たない。
ＥとＮＲ^２Ｒ^３間に４原子の鎖長がある場合、リンカー基Ａは窒素原子を含まず、より好ましくは、すべてが炭素の骨格を有する。

インビボでの代謝分解に対する化合物の感受性を修飾するために、リンカー基ＡはＮＲ^２Ｒ^３に結合した炭素原子で分枝したコンフィギュレーションをもち得る。例えば、ＮＲ^２Ｒ^３基に結合した炭素原子は一対のgem−ジメチル基に結合し得る。

式(Ｉ)で示される化合物の特定の一群において、該化合物のＲ^１−Ａ−ＮＲ^２Ｒ^３の部分が式Ｒ^１−(Ｇ)_ｋ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｗ−Ｏ_ｂ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ^６Ｒ^７)_ｐ−ＮＲ^２Ｒ^３(式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯである；Ｗは基Ｅに結合し、(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＲ^２０、(ＣＨ_２)_ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)_ｊ−ＣＨから選択される；ｂは０または１であり、ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２、または３であり、またｐは０または１である；ｂおよびｋの合計は０または１または１である；ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの合計は４を超えない；Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なって、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ^６Ｒ^７がシクロプロピル基を形成する；また、Ｒ^２０は、水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される)で表される。

式(Ｉ)で示される化合物の別のサブグループにおいて、該化合物のＲ^１−Ａ−ＮＲ^２Ｒ^３部分が式Ｒ^１−(Ｇ)_ｋ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｘ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ^６Ｒ^７)_ｐ−ＮＲ^２Ｒ^３(式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯである；Ｘは基Ｅに結合し、(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＨ、(ＣＨ_２)_ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)_ｊ−ＣＨから選択される；ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２、または３であり、またｐは０または１である；ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの合計は４を超えない；Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なって、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ^６Ｒ^７がシクロプロピル基を形成する)で表される。
特定の基ＣＲ^６Ｒ^７はＣ(ＣＨ_３)_２である。
好ましくは、Ｘは(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＨである。

該化合物のＲ^１−Ａ−ＮＲ^２Ｒ^３部分が式Ｒ^１−(Ｇ)_ｋ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｘ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ^６Ｒ^７)_ｐ−ＮＲ^２Ｒ^３によって表される場合の特定のコンフィギュレーションは以下のとおりである：
・ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１、２または３であり、ｐが０である。
・ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１または２であり、ｐが１である。
・Ｘが(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１、２または３であり、ｐが０である。
・Ｘが(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１または２であり、ｐが１である。
・Ｘが(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＨであり、ＧがＯであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１、２または３であり、ｐが０である。

該化合物のＲ^１−Ａ−ＮＲ^２Ｒ^３の部分が式Ｒ^１−(Ｇ)_ｋ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｗ−Ｏ_ｂ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ^６Ｒ^７)_ｐ−ＮＲ^２Ｒ^３によって表される場合の特定のコンフィギュレーションは以下のとおりである：
・ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＲ^２０であり、ｊが０であり、Ｒ^２０が水素であり、ｂが１であり、ｎが２であり、ｐが０である。
・ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＲ^２０であり、ｊが０であり、Ｒ^２０がヒドロキシであり、ｂが０であり、ｎが１であり、ｐが０である。
・ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＲ^２０であり、ｊが０であり、Ｒ^２０がメチルであり、ｂが０であり、ｎが１であり、ｐが０である。
・ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＲ^２０であり、ｊが０であり、Ｒ^２０がフッ素であり、ｂが０であり、ｎが１であり、ｐが０である。

一つの好適なコンフィギュレーションにおいて、該化合物のＲ^１−Ａ−ＮＲ^２Ｒ^３の部分は式Ｒ^１−Ｘ−(ＣＨ_２)_ｎ−ＮＲ^２Ｒ^３によって表される；ただし、Ｘは基Ｅに結合して基ＣＨであり、ｎは２である。
リンカー基Ａの特定の例は、基Ｒ^１、ＥおよびＮＲ^２Ｒ^３に結合する点と共に、下記表１に示す。

現在好適な基は、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ１０、Ａ１１、Ａ２２およびＡ２３である。
一つの特定の基のセットは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ１０およびＡ１１である。
さらに特定の基のセットは、Ａ２およびＡ１１である。
別の特定の基のセットは、Ａ６、Ａ２２およびＡ２３である。
さらなる基のセットは、Ａ１、Ａ２およびＡ３である。
基Ａ２において、星印はキラル中心を示す。このキラル中心にＲコンフィギュレーションをもつ化合物は、本発明化合物の一つの好適なサブグループの代表である。

Ｒ ^１
基Ｒ^１はアリールまたはヘテロアリール基であり、一般的優先性および定義を標題とするセクションで示したかかる基のリストから選択し得る。
Ｒ^１は単環状または二環状であり、好適な一態様においては、単環状である。単環状アリールおよびヘテロアリール基の特定の例は、２個までの窒素環員を含む６員のアリールおよびヘテロアリール基、およびＯ、ＳおよびＮから選択される３個までの環員を含む５員のヘテロアリール基である。

かかる基の例は、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンであり、フェニルが目下は好ましい。
基Ｒ^１は未置換であるか、または５個までの置換基で置換し得る；また置換基の例は、上記の基Ｒ^１０に記載のものである。

特定のその置換基は、ヒドロキシ；Ｃ_１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ_２；ニトロ；Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１−４ヒドロカルビル(それぞれにはＣ_１−２アルコキシ、カルボキシまたはヒドロキシで所望により置換されている)；Ｃ_１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよりＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員および６員のヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ基；フェニル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルコキシ；へテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルコキシおよびフェノキシである；ただし、ヘテロアリール、へテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル、フェニル−Ｃ_１−４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルコキシおよびフェノキシ基それぞれには、Ｃ_１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１−２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されており、そのそれぞれにはメトキシまたはヒドロキシで所望により置換されている。

好適な置換基は、ヒドロキシ；Ｃ_１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１−４ヒドロカルビル(それぞれにはＣ_１−２アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換されている)；Ｃ_１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよりＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員および６員のヘテロアリール基(該へテロアリールには１個以上のＣ_１−４アルキル置換基で所望により置換されている)；フェニル；ピリジル；およびフェノキシである；ただし、、該フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基それぞれには、Ｃ_１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ_１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１−２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されており、そのそれぞれにはメトキシまたはヒドロキシで所望により置換されている。

１サブグループの化合物において、Ｒ^１についての置換基は、ヒドロキシ；Ｃ_１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１−４ヒドロカルビル(それぞれにはＣ_１−２アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換されている)から選択される。
５個までの置換基が存在し得るが、より典型的には、０、１、２、３または４個の置換基が、好ましくは、０、１、２または３個、より好ましくは、０、１または２個の置換基が存在する。

一態様において、基Ｒ^１は未置換であるか、またはヒドロキシ；Ｃ_１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１−４ヒドロカルビル(それぞれにはＣ_１−２アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換されている)から選択される５個までの置換基が置換する。
さらなる態様において、基Ｒ^１は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、フェニルオキシ、ピラジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルおよびメトキシから選択される１個または２個の置換基を有する。

別の態様において、基Ｒ^１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１個または２個の置換基を有する。
Ｒ^１がフェニル基であるとき、置換基組み合わせの具体例は、モノ−クロロフェニルおよびジクロロフェニルである。
置換基組み合わせのさらなる例は、Ｒ^１がヒドロキシフェニル、フルオロクロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メトキシ−クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フェノキシフェニル、ピラジニルオキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルであるときのものである。

Ｒ^１が６員のアリールまたはヘテロアリール基であるとき、置換基は６員環上のパラ位置に存在するのが有利である。置換基がパラ位置に存在する場合、それはフッ素原子よりも大きなサイズであることが好ましい。

Ｒ ^２およびＲ ^３
式(Ｉ)で示される化合物の一群において、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビルおよびＣ_１−４アシルから独立して選択され、その場合のヒドロカルビルおよびアシル部分には、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。

ヒドロカルビル部分に、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシ基が置換する場合、一般的に、ＮＲ^２Ｒ^３の置換基と窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子が存在する。置換されたヒドロカルビル基の具体例は、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルである。
本発明化合物の別の一群において、Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビルおよびＣ_１−４アシルから選択される。

典型的に、ヒドロカルビル基は、置換、未置換に関係なく、アルキル基であり、より一般的には、Ｃ_１、Ｃ_２またはＣ_３アルキル基、好ましくはメチル基である。一つの特定サブグループの化合物において、Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素およびメチルから選択され、従って、ＮＲ^２Ｒ^３はアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基となる。特定の一態様において、ＮＲ^２Ｒ^３はアミノ基であり得る。別の特定態様において、ＮＲ^２Ｒ^３はメチルアミノ基であり得る。
別の態様において、Ｃ_１−４ヒドロカルビル基はシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチル基であり得る。

別の群の化合物において、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、イミダゾール基および４〜７環員を有し、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環状へテロ環基から選択される環基を形成する。
さらなる化合物群において、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有し、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環状へテロ環基を形成する。

飽和単環状へテロ環基は未置換であるか、または本明細書の上記一般的優先性および定義の部で定義した１個以上の置換基Ｒ^１０が置換し得る。しかし、一般的には、ヘテロ環基上の置換基は比較的小さな置換基、例えば、Ｃ_１−４ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル)、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノである。特定の基はメチル基である。

飽和単環状環は、アザシクロアルキル基、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環であり、かかる環は典型的には未置換である。あるいは、該飽和単環状環は、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含み得、かかる基の例はモルホリンおよびピペラジンである。追加のＮ原子が環内に存在する場合、このものはＮＨ基またはＮ−Ｃ_１−４アルキル基の一部、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピルまたはＮ−イソプロピルを形成し得る。

ＮＲ^２Ｒ^３がイミダゾール基を形成する場合、該イミダゾール基は未置換であるか、または、例えば、１個以上の比較的小さな置換基、例えば、Ｃ_１−４ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびブチル)、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノが置換し得る。特定の基はメチル基である。

さらなる化合物群においては、Ｒ^２およびＲ^３の一方がそれらの結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環状へテロ環基を形成する。
かかる化合物の例は、ＮＲ^２Ｒ^３とＡが、式：

[式中、ｔおよびｕはそれぞれ、０、１、２または３である；ただし、ｔとｕの合計は２ないし４の範囲に入るものとする]
で示される単位を形成する化合物を包含する。

かかる化合物のさらなる例は、ＮＲ^２Ｒ^３とＡが、式：

[式中、ｖおよびｗはそれぞれ、０、１、２または３である；ただし、ｖとｗの合計は２ないし５の範囲に入るものとする]
で示される環基を形成する化合物を包含する。環状化合物の特定の例は、ｖおよびｗが共に２である化合物である。

かかる化合物のさらなる例は、ＮＲ^２Ｒ^３とＡが、式：

[式中、ｘおよびｗはそれぞれ、０、１、２または３である；ただし、ｘとｗの合計は２ないし４の範囲に入るものとする]
で示される環基を形成する化合物を包含する。環状化合物の特定の例は、ｘが２で、ｗが１である化合物である。

Ｒ ^４
式(Ｉ)において、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびＣＦ_３から選択される。
より典型的には、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ_３から選択される。Ｒ^４についての好適な意義は水素およびメチルである。特定の態様において、Ｒ^４は水素である。

Ｒ ^５
式(Ｉ)において、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^９、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９およびＮＨＣＯＮＨＲ^９から選択される；ＮＨＣＯＮＨＲ^９のＲ^９は基Ｒ^９ａまたは(ＣＨ_２)Ｒ^９ａであり、Ｒ^９ａは炭素環状またはヘテロ環状であり得る所望により置換されてよい単環状または二環基である。

炭素環およびヘテロ環基の例は、上記の一般的優先性および定義の部に記載がある。
一般的に、炭素環およびヘテロ環基は単環状である。
好ましくは、炭素環およびヘテロ環基は芳香性である。
基Ｒ^９の特定例は所望により置換されてよいフェニルまたはベンジルである。

好ましくは、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^９、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９およびＮＨＣＯＮＨＲ^９から選択される；ここで、Ｒ^９は所望により置換されてよいフェニルまたはベンジルである。
より好ましくは、Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９およびＮＨＣＯＮＨＲ^９から選択される；ただし、Ｒ^９は所望により置換されてよいフェニルまたはベンジルである。

基Ｒ^９は、典型的には未置換のフェニルまたはベンジルであるか、または、ハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ_１−４アルコキシカルボニル；Ｃ_１−４アシルオキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−２アルコキシで所望により置換されているＣ_１−４アルキル；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−２アルコキシで所望により置換されているＣ_１−４アルコキシ；フェニル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５員および６員のヘテロアリール基；およびＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む飽和の炭素環およびヘテロ環基；から選択される１、２または３個の置換基が置換するフェニルまたはベンジルである。

Ｒ^５部分の具体例は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９ｂおよびＮＨＣＯＮＨＲ^９ｂである(式中、Ｒ^９ｂはフェニルまたはベンジルであり、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシ(例：アルコキシ)およびＣ_１−４ヒドロカルビル(例：アルキル)(Ｃ_１−２アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換)で所望により置換されている)。
Ｒ^５の好適な例は、水素、メチルおよびシアノである。好ましくは、Ｒ^５は水素またはメチルである。

基“Ｅ”
式(Ｉ)において、Ｅは単環状または二環状の炭素環状またはヘテロ環基であり、上記の一般的優先性および定義に示した基から選択し得る。
好適な基Ｅは単環状と二環状のアリールおよびヘテロアリール基であり、取分け、６員の芳香族またはヘテロ芳香族環を含む基、例えば、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジン環である；さらに特定すると、フェニル、ピリジン、ピラジンまたはピリミジン環であり、より好ましくはピリジンまたはフェニル環である。

二環式基の例は、ベンゾ縮合およびピリド縮合基であり、その場合の基Ａおよびピラゾール環は共にベンゾまたはピリド部分に結合している。
一態様において、Ｅは単環基である。
単環基の特定例は単環状のアリールおよびヘテロアリールであり、例えば、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジンおよびピリジンである；現在好ましいのはフェニルである。

単環状のアリールおよびヘテロアリールの一サブセットは、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジンからなる。
非芳香族単環基の例は、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカン、およびピペラジンおよびピペラゾンなどの含窒素環を包含する。
基Ａおよびピラゾール基は基Ｅの隣接環員には結合しない。例えば、ピラゾール基はメタまたはパラの相対的配向の基Ｅに結合し得る。かかる基Ｅの例は、１,４−フェニレン、１,３−フェニレン、２,５−ピリジレンおよび２,４−ピリジレン、１,４−ピペラジニル、および１,４−ピペラゾニルである。さらなる例は１,３−ジ置換５員環である。

基Ｅは未置換であるか、または４個までの置換基Ｒ^８を有し得る；Ｒ^８は本明細書にてすでに定義した基Ｒ^１０から選択し得る。しかし、より典型的には、置換基Ｒ^８はヒドロキシ；オキソ(Ｅが非芳香族であるとき)；ハロゲン(例：塩素および臭素)；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ_１−２アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換されているＣ_１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ_１−２アルコキシまたはヒドロキシで所望により置換されているＣ_１−４ヒドロカルビルから選択される。
好ましくは、０〜３個の置換基が存在し、より好ましくは０〜２個の置換基が存在し、例えば、０または１個の置換基が存在する。一態様において、基Ｅは未置換である。

Ｅは以下のもの以外であり得る：
−置換基を有するピリドン基；
−置換基を有するチアゾール基；
−置換基を有するか、または未置換のピラゾールまたはピラゾロン基；
−置換基を有するか、または未置換の二環式縮合ピラゾール基；
−チオフェン環に縮合するフェニル環またはチオフェン環に縮合する６員の含窒素へテロアリール環；
−置換基を有するか、または未置換のピペラジン基。

基Ｅは５または６構成員を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むアリールまたはヘテロアリールであり、基Ｅは以下の式により表される：

[式中、^＊はピラゾール基に対する結合点を示し、“ａ”は基Ａの結合を示す；
ｒは０、１または２である：
ＵはＮおよびＣＲ^１２ａから選択される；また、
ＶはＮおよびＣＲ^１２ｂから選択される；ただし、Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂは同一または異なって、それぞれが水素であるか、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、ＣｌおよびＳから選択される１０個までの原子を含む置換基である；ただし、Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂの合わせたものに存在する非水素原子の合計数は１０を超えないものとする；
またはＲ^１２ａおよびＲ^１２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む未置換の５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の環を形成する；また、
Ｒ^１０は本明細書にすでに定義したとおりである]。

好適な一群の化合物において、Ｅは基：

[式中、^＊はピラゾール基に対する結合点を示し、“ａ”は基Ａの結合を示す；
Ｐ、ＱおよびＴは同一または異なって、Ｎ、ＣＨおよびＮＣＲ^１０から選択される；ただし、基Ａは炭素原子に結合している；Ｕ、ＶおよびＲ^１０は本明細書にすでに定義したとおりである]である。

Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂの例は、水素および１０個を超えない非水素原子を有する上記定義の置換基Ｒ^１０である。Ｒ^１２ａおよびＲ^１２ｂの特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２Ｈ、アセトアミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノおよびトリフルオロアセトアミドである。

好ましくは、ＵがＣＲ^１２ａであり、および／またはＶがＣＲ^１２ｂであるとき、炭素原子環員Ｃに直接結合するＲ^１２ａおよびＲ^１２ｂ中の原子または基は、Ｈ、Ｏ(例：メトキシにおけるように)、ＮＨ(例：アミノおよびメチルアミノにおけるように)およびＣＨ_２(メチルおよびエチルにおけるように)から選択される。
リンカー基Ｅの特定の例は、基Ａ(^ａ)とピラゾール環(^＊)に対する結合点と共に、以下の表２に示す。

表中の置換基Ｒ^１３は、メチル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される。

以下の所望による除外は、本明細書に定義した、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)および(V)ならびにそのサブグループまたはその下位定義におけるＥの定義に適用し得る：
・Ｅが、ピラゾール基に関してパラ位置に結合するイオウ原子を有するフェニル基以外であること。
・Ｅが、置換または未置換のベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール以外であること。

式(Ｉ)で示される化合物の１サブグループは、以下の一般式(II)：

[式中、基Ａはベンゼン環のメタまたはパラ位置に結合する；ｑは０〜４である；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は式(Ｉ)およびそのサブグループ、実施例および優先性に関して本明細書に定義したとおりである；また、Ｒ^８は本明細書にすでに定義した置換基である]
を有する。式(II)において、ｑは好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１、最も好ましくは０である。好ましくは、基Ａはベンゼン環のパラ位置に結合する。

式(II)の範囲内の本発明一特定サブグループの化合物は、式(II)：

[式中、Ａ'は基Ａの残基であり、Ｒ^１ないしＲ^５は本明細書に定義したとおりである]
によって表される。

式(III)の範囲内の好適な一群の化合物は、式(IV)：

[式中、ｚは０、１または２である；Ｒ^２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、Ｒ^１ないしＲ^５は本明細書に定義したとおりである；ただし、ｚが０の場合、Ｒ^２０はヒドロキシ以外である]
によって表される。

式(III)の範囲内の別の一群の化合物は、式(Ｖ)：

[式中、Ｒ^１およびＲ^３ないしＲ^５は本明細書に定義したとおりである]
によって表される。式(Ｖ)において、Ｒ^３は好ましくは、水素およびＣ_１−４ヒドロカルビル、例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどのＣ_１−４アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ^３は水素である。

式(II)ないし(Ｖ)のそれぞれにおいて、Ｒ^１は好ましくは本明細書に定義する所望により置換基を有するフェニル基である。

本発明の別のサブグループの化合物において、Ａは１ないし７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基はＲ^１およびＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する最大の鎖長として５個の原子を有し、ＥおよびＮＲ^２Ｒ^３間に伸張する最大の鎖長は４個の原子からなる；ただし、リンカー基の炭素原子の１個が酸素または窒素原子と所望により置き換わり得る；また、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を所望により担持する；ただし、ヒドロキシは、それが存在する場合、ＮＲ^２Ｒ^３基に関してα位の炭素原子に位置しない；また
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９およびＮＨＣＯＮＨＲ^９から選択される。

疑いを避けるために、基Ｒ^１の一般的および具体的優先性、態様および例は、それぞれ基Ｒ^２および／またはＲ^３および／またはＲ^４および／またはＲ^５および／またはＲ^９の一般的および具体的優先性、態様および例と組み合わせ得ること、またかかる組み合わせのすべてがこの適用に包含されることを理解すべきである。

式(Ｉ)で示される化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に、式(Ｉ)の化合物の分子量が１０００を超えないように選択する。より一般的には、該化合物の分子量が７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、該分子量が５２５未満、例えば、５００以下である。

本発明の具体的化合物は以下の例に示すとおりであり、これらから選択する：
２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミン；
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
{３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
{３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；

３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−フェニル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−フェニル−ピペリジン；
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチルアミン；

{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン(Ｒ)；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン(Ｓ)；
４−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピルアミン；
ジメチル−{２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチルアミン；
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ)；

２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｓ)；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン；
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
１−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−エチルアミン；

４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−イミダゾール−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−{２−(４−フェノキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
{２−(４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
メチル−{２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
メチル−{２−フェノキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−ピロリジン−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−{３−ナフタレン−２−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン；
ジメチル−(４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェニル)−アミン；

{３−(４−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
４−{４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
３−(４−フェノキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
１−メチル−４−{フェニル−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−[１,４]ジアゼパン；
{３−(３−クロロ−フェノキシ)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
メチル−{２−フェニル−２−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−[４−(３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノール；

１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
{２−(３−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
２−(４−{２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド；
{２−(３−クロロ−フェノキシ)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール；
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール；

３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール；
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチルアミン；
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−エチル]−アミン；
４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール；
３−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−モルホリン；
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸；
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル；

４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾニトリル；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−安息香酸；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４']ビピリジニル；
３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；

２−メチルアミノ−１−(４−ニトロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピルアミン；
２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
{２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；

３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；および
Ｃ−(４−クロロ−フェニル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン；
およびその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。

一態様において、式(Ｉ)で示される化合物は以下の群から選択される：
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｒ)；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン；および
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン。

式(Ｉ)で示される化合物のさらなるサブセットは以下の化合物からなる：
４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ異性体)；
およびその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。

塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位元素
本欄においては、この出願の他のすべての欄同様に、文面上特に断りのない限り、式(Ｉ)に言及した場合、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)および(V)ならびに本明細書に定義したその他のサブグループ、優先性および例示すべてに言及したことを意味する。
特に断りのない限り、特定の化合物(取分け、式(Ｉ)で示される化合物または本明細書に記載した補助化合物のいずれをも含む)に言及した場合、例えば、以下に考察するそのイオン性、塩、溶媒和物、および保護形状物をも包含する。

多くの化合物(式(Ｉ)の化合物および本明細書に記載した補助化合物の多くを含む)は、塩形態で、例えば、酸付加塩または、ある場合には、炭酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機および無機塩基の塩形態で存在し得る。かかる塩はすべて本発明の範囲内であり、化合物(例えば、式(Ｉ)で示される化合物または補助化合物)に言及した場合、その化合物の塩をも包含する。本出願の先の欄におけると同様、式(Ｉ)に言及した場合は、文脈から他の解釈が必要でない限り、すべて式(II)およびそのサブグループにも言及したものと解釈されるべきである。

塩形態は文献[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl(Editor), Camille G. Wermuth(Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]に記載の方法に従い、選択し、調製し得る。例えば、酸付加塩は、遊離の塩基を有機溶媒(この溶媒には所定の塩形態が不溶であるか、または難溶である)に溶かし、次いで適当な溶媒中に必要な酸を加えて、その塩を溶媒から沈殿させる。

酸付加塩は広範囲の酸、無機または有機酸両方で形成し得る。酸付加塩の例は、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例：Ｌ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(＋)−カンファー酸、カンファー−スルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、コハク酸、クエン酸、シクラム酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例：Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例：Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸(例：(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例：ナフタレン−２−スルホン酸)、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例：ｐ−トルエンスルホン酸)、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸類およびカチオン交換樹脂からなる群より選択される酸と形成される塩である。

一特定群の酸付加塩は、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸と形成される塩である。

別の群の酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸から形成される塩である。

本発明の組み合わせに含まれる化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに左右されるが、モノまたはジ塩として存在し得る。強酸の場合、塩基性ピラゾールの窒素、ならびにＮＲ^２Ｒ^３基の窒素原子が塩形成に関与し得る。例えば、該酸が約３未満のｐＫａをもつ場合(例えば、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの酸)、該化合物は一般に２モル当量の酸と塩を形成する。

該化合物がアニオン性であるか、またはアニオンとなり得る官能基(例：−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ⁻となり得る)を有する場合、塩は適切なカチオンにより形成される。適切な無機カチオンの例は、限定されるものではないが、Ｎａ^＋およびＫ^＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋などのアルカリ土類カチオン、およびＡｌ^３＋などその他のカチオンである。適切な有機カチオンの例は、限定されるものではないが、アンモニウムイオン(すなわち、ＮＨ_４ ^＋)および置換アンモニウムイオン(例：ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋)である。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、以下から誘導されるイオンである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるイオンである。一般の四級アンモニウムイオンの例はＮ(ＣＨ_３)_４ ^＋である。

該化合物がアミン官能基を含む場合、これらは例えば、当業者周知の方法に従って、アルキル化剤と反応させることにより、四級アンモニウム塩を形成させ得る。かかる四級アンモニウム塩化合物は、式(Ｉ)の範囲内にある。
アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−オキシドをも形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む化合物(例えば、式(Ｉ)の化合物)に言及したときは、Ｎ−オキシドをも包含する。

化合物が数個のアミン官能基を含む場合は、１個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定例は三級アミンまたは含窒素へテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
Ｎ−オキシドは対応するアミンを過酸化水素または過酸などの酸化剤(例えば、ペルオキシカルボン酸)で処理することにより形成し得る[参照例：Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages]。より詳しくは、Ｎ−オキシドは文献[L. W. Deady Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]記載の手法に従い調製し得る；その場合、アミン化合物をｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)と、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応する。

本発明における組み合わせの化合物(例えば、式(Ｉ)の化合物)は、多くの異なる幾何異性体および互変異性体として存在可能であり、かかる化合物に言及したときは、かかる形状のすべてを包含する。疑いを回避するために、化合物が幾何異性体および互変異性体として存在可能で、その一つのみが具体的に記載されているか、または示されている場合であっても、他のものもすべて包含される(特に、式(Ｉ)の場合)。

例えば、式(Ｉ)の化合物において、ピラゾール基は以下の２つの互変異性体ＡおよびＢを取り得る。

単純化すると、一般式(Ｉ)は形状Ａを描出するが、この式は形状Ａと形状Ｂの両方を包含すると解釈すべきである。
本発明組み合わせのいずれかの構成化合物(例えば、式(Ｉ)の)が一つ以上のキラル中心を含み、２種以上の光学異性体の形状で存在し得る場合、当該化合物に言及することは、文面上他の必要性のない限り、そのすべての光学異性体(例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー)を、個々の光学異性体として、または２種以上の光学異性体の混合物として含むことである。

例えば、基Ａは一つ以上のキラル中心を含み得る。従って、ＥおよびＲ^１が共にリンカー基Ａ上の同じ炭素原子に結合している場合、当該炭素原子は一般にキラルであり、その結果、式(Ｉ)の化合物は一対のエナンチオマーとして存在する(その化合物に一つを超えるキラル中心が存在する場合には一対を超えるエナンチオマー)。

光学異性体はその光学活性(すなわち、＋または−異性体として)により特徴づけ、同定するか、またはカーン(Cahn)らが発展させた“ＲとＳ”命名法を用いる絶対立体化学により特徴づけ得る[Cahn, Ingold and Prelog, Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114； Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415]。
光学異性体はキラルクロマトグラフィー(キラル支持体上のクロマトグラフィー)を含む多くの技法により分離可能であり、かかる技法は当業者周知である。

キラルクロマトグラフィーに替わる方法として、光学異性体はキラル酸とのジアステレオマー塩を形成することによっても分離し得る；キラル酸とは、(＋)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸、および(−)−カンファースルホン酸であり、このジアステレオマーを選択的結晶化により分離して、その塩を解離し、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得る。

本発明組み合わせのいずれか１種の構成化合物(例えば、式(Ｉ)の化合物)が２種以上の光学異性体の形状として存在する場合、一対のエナンチオマー中の一方のエナンチオマーは、例えば、生物学的活性において他のエナンチオマーよりも利点を有する可能性がある。従って、このような場合、一対のエナンチオマーの一方のみを、または複数のジアステレオマーの１つのみを本発明の組み合わせの１成分として用いることが望ましい。従って、本発明は１つ以上のキラル中心を有する式(Ｉ)の化合物を含む組み合わせを提供する；この場合、少なくとも５５％(例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％)の式(Ｉ)で示される化合物が単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)として存在する。一般的な一態様において、総量９９％以上(例えば、実質的にすべて)の式(Ｉ)で示される化合物が、単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)として存在する。

カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する化合物(例えば、式(Ｉ)の化合物)のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルもまた考慮される(また、式(Ｉ)の化合物の場合に、その式に包含されるものとする)。本発明の一態様において、式(Ｉ)はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する式(Ｉ)で示される化合物のエステルを包含する。本発明の別の態様において、式(Ｉ)はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する式(Ｉ)で示される化合物のエステルを包含しない。エステルの例は基−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０へテロシクリル基、またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である)を含む化合物である。エステル基の特定の例は、限定されるものではないが、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ_３)_３、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈである。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ(式中、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０へテロシクリル基、またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である)で表される。アシルオキシ基の具体例は、限定されるものではないが、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ_３(アセトキシ)、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ_３)_３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｐｈ、および−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｐｈである。

さらに考慮されるのは、該化合物の多形相形状、本発明組み合わせの構成化合物(および特に、式(Ｉ)の化合物)の溶媒和物(例：水和物)、複合体(例：シクロデキストリンなどの化合物との包摂複合体または包摂化合物、または金属との複合体)、およびこれら構成化合物のプロドラッグである。“プロドラッグ”とは、例えば、インビボで生物学的に活性な化合物に(例えば、補助化合物に、または式(Ｉ)の化合物に)変換される化合物を意味する。

例えば、ある種のプロドラッグは活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される代謝的に活性なエステル)である。代謝に際して、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)が切断されて活性な薬物を生じる。かかるエステルは、例えば、親化合物のカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)のいずれかをエステル化することにより形成し得る；その際、適切な場合には、親化合物に存在する他の反応性基をあらかじめ保護し、次いで、要すれば脱保護する。

かかる代謝的に活性なエステルは、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲにおいて、ＲがＣ_１−７アルキル(例：−Ｍe、−Ｅt、−nＰr、−iＰr、−nＢu、−sＢu、−iＢu、−tＢu)；Ｃ_１−７アミノアルキル(例：アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；およびアシルオキシ−Ｃ_１−７アルキル(例：アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；１−(４−テトラヒドロピラニルオキシ)−カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；および１−(４−テトラヒドロピラニル)−カルボニルオキシエチルであるエステルである。

また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて、活性化合物を生じるか、またはさらなる化学反応により活性化合物を生じる化合物(例えば、抗原指向酵素プロドラッグ療法(ＡＤＥＰＴ)、遺伝子指向酵素プロドラッグ療法(ＧＤＥＰＴ)およびリガンド指向酵素プロドラッグ療法(ＬＩＤＥＰＴ))である。例えば、該プロドラッグは糖誘導体もしくは他のグリコシド接合体であり得るか、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。

本明細書にて使用する場合、用語“組み合わせ”とは、２種以上の化合物に適用し、２種以上の化合物が会合している物質と定義するものとする。この文脈において、“組み合わせた”および“組み合わせる”という用語は、それに準じて解釈されるべきである。

組み合わせにおける２種以上の化合物の会合は、物理的であっても、非物理的であってもよい。物理的に会合し組み合わせた化合物の例は以下のとおりである：
・混合物中(例えば、同じ単位用量内)に２種以上の化合物を含有してなる組成物(例えば、単位として用いる製剤)；
・２種以上の化合物が化学的／物理化学的に結合(例えば、架橋、分子集合または共通のビークル部分への結合)した物質を含有してなる組成物；
・２種以上の化合物が化学的／物理化学的に同時に包埋(例えば、液状小胞、粒子(例えば、ミクロまたはナノ粒子)またはエマルジョン小滴)した物質を含有してなる組成物；
・２種以上の化合物が同時包装または同時提供(例えば、単位用量アレイの一部として)される医薬キット、医薬包装品または患者包装品；

非物理的に会合し組み合わせた化合物の例は以下のとおりである：
・２種以上の化合物の少なくとも１つと、少なくとも１種の化合物の一次的会合が２種以上の化合物の物理的会合を形成するとする説明書と共に含んでなる物質(例えば、非単位製剤)；
・２種以上の化合物の少なくとも１つと、２種以上の化合物による併用療法についての説明書と共に含んでなる物質(例えば、非単位製剤)；
・２種以上の化合物の少なくとも１つを、２種以上の化合物の他方が投与された(または投与されている)患者集団に対しての説明書と共に含んでなる物質；
・２種以上の化合物の少なくとも１つを、２種以上の化合物の他方と組み合わせて使用するために特異的に適合する量または形状で含んでなる物質。

本明細書にて使用する場合、“併用療法”という用語は、２種以上の化合物(上記に定義)の組み合わせの使用を含んでなる治療法を定義するためのものである。従って、本出願において“併用療法”、“組み合わせ”および“組み合わせた”化合物の使用というとき、同一の全投与計画の一部として投与される化合物をいう。２種以上の化合物のそれぞれの薬用量はそれ自体異なり得る：それぞれの化合物は同時にまたは異なった時間に投与し得る。それ故、評価されることは、組み合わせの化合物は連続して(例えば、前後して)または同時に、同じ医薬製剤として(すなわち、一緒にして)または異なる医薬製剤として(すなわち、別々に)投与し得ることである。同じ剤形で同時にということは、単位として用いる剤形としてであり、一方、異なる剤形で同時にということは、単位としてのものではないということである。併用療法における２種以上の化合物のそれぞれの薬用量も投与ルートに関して異なり得る。

本明細書にて使用する場合、“医薬キット”という用語は、投与手段(例えば、計量器具)および／または送達手段(例えば、吸入器または注射筒)と一緒になった、１つ以上の単位用量の配列からなる医薬組成物をいい、所望によりそれらのすべてを共通の外装容器に納める。２種以上の化合物の組み合わせを含んでなる医薬キットにおいては、個々の化合物を単位として用いる、または単位としては用いない剤形であり得る。単位量はＰＴＰ包装に納め得る。該医薬キットには所望によりさらに使用説明書を入れ得る。

本明細書にて使用する場合、“医薬包装品”という用語は、１つ以上の単位用量の配列からなる医薬組成物であって、所望により共通の外装品内に納めた組成物と定義する。２種以上の化合物の組み合わせを含んでなる医薬包装品においては、個々の化合物を単位として用いる、または単位としては用いない剤形であり得る。単位量はＰＴＰ包装に納め得る。該医薬包装品には所望によりさらに使用説明書を入れ得る。

本明細書にて使用する場合、“患者包装品”という用語は、患者向けに処方した包装品であって、処置の全コースのための医薬組成物を入れた包装品と定義する。患者包装品は通常１つ以上のＰＴＰ包装を含む。患者包装品は、薬剤師が大量の備品から患者量の医薬を分割する伝統的な処方を超える利点を有する；また、患者は、通常患者の処方には見当たらない患者包装品に納められた添付文書を常に手にする。包装品に添付文書を含めることで、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。
本発明の組み合わせは、別々に投与した場合の個々の化合物の治療効果に比例した治療上有効な作用を生じ得る。

用語“有効な”とは、相加性、相乗性、副作用低減、毒性低減、疾患進行時間延長、生存期間延長、１つの薬剤の別の薬剤への感作または再感作、または応答率の改善などの有利な作用である。有利なことは、有効な作用が患者に投与すべき成分のそれぞれ、またはいずれかの用量を低下させても得られる可能性があり、それによって化学療法の毒性を低下させ得る一方、同じ治療作用を生じるか、および／または維持することができる。有効な組み合わせは、例えば、本明細書に記載した方法(下記実施例１０９参照)により判定し得る。

本文面において“相乗”効果とは、組み合わせにより生じる治療効果が、組み合わせの成分が個々に示すときの治療効果の合計よりも大きいことをいう。
本文面において“相加”効果とは、組み合わせにより生じる治療効果が、組み合わせの成分が個々に示すときの治療効果のいずれよりも大きいことをいう。

本明細書にて使用する場合、“応答率”という用語は、固形腫瘍の場合、所定の時点、例えば、１２週間での腫瘍サイズの減少の程度をいう。従って、５０％の応答率とは、腫瘍サイズが５０％減少したことを意味する。本明細書にて“臨床応答”という場合は、５０％以上の応答率をいう。“部分的応答”とは、応答率が５０％未満であることと定義する。

本明細書にて使用する場合、“補助化合物”という用語は、式(Ｉ)で示される化合物と組み合わせたときに、有効な組み合わせ(本明細書に定義)を生じる化合物と定義するものとする。補助化合物は従って式(Ｉ)で示される化合物に対して付加物として作用し得るか、またはさもなくば、組み合わせの有効性に(例えば、相乗効果もしくは相加効果を生じることにより、または本明細書に定義した応答率を改善することにより)寄与することが可能である。組み合わせが２種以上の補助化合物を含有してなる態様においては、２種の補助化合物のそれぞれが独立して有効であり得るか、または２種以上の化合物のそれぞれを式(Ｉ)の化合物と組み合わせたときに、有効な組み合わせを生じ得る。

式(Ｉ)で示される化合物の製造法
本欄では、本出願の他のすべての欄と同様に、文面上特に断りのない限り、式(Ｉ)に言及したこたは、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)および(V)ならびに本明細書に定義したその他のサブグループ、優先性および例示すべてに言及したことを意味する。

式(Ｉ)で示される化合物は、式(Ｘ)で示される化合物と、式(XI)で示される化合物またはそのＮ−保護誘導体との反応により製造し得る：

式中、Ａ、Ｅ、およびＲ^１ないしＲ^５は上記に定義したとおりであり、基ＸおよびＹの一方は塩素、臭素もしくはヨウ素またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル(トリフレート)基であり、基ＸおよびＹの他方はボロネート残基、例えば、ボロン酸エステルまたはボロン酸残基である。

反応は、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム触媒および塩基(例：炭酸カリウムなどの炭酸塩)の存在下に、典型的なスズキカップリング条件下に実施し得る。反応は水性溶媒系、例えば、水性エタノール中で実施可能であり、反応混合物は一般に、加熱、例えば、１００℃を超える温度での加熱に付す。

スズキカップリング工程を含む図解合成経路をスキーム１に示す。スキーム１に示す合成経路の出発物質は、ハロ置換アリール−またはヘテロアリールメチルニトリル(XII)(式中、Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフレート基である)である。該ニトリル(XII)は、水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリの存在下、水性エタノールなどの水性溶媒系中で、アルデヒドＲ^１ＣＨＯと縮合する。反応は室温で実施し得る。

得られる置換アクリロニトリル誘導体(XIII)は、次いで、ニトリル基を還元せずに、アルケン二重結合を選択的に還元する還元剤で処理する。この目的には、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素を用い、置換アセトニトリル誘導体(XIV)を得ることができる。反応は一般にエタノールなどの溶媒中で、通常、例えば、約６５℃までの温度に加熱して実施する。
還元したニトリル(XIV)は次いで、上記のスズキカップリング条件下に、ピラゾールエステル(XV)とカップル反応させ、式(Ｉ)において、Ａ−ＮＲ^２Ｒ^３が置換アセトニトリル基である化合物を得る。

置換アセトニトリル化合物(XVI)は、次いで、ラネーニッケルなどの還元剤とエタノール中アンモニアで処理して、対応するアミン(XVII)に還元し得る。
スキーム１に示す合成経路は、式(Ｉ)において、アリールもしくはヘテロアリール基Ｅがアミノ基に関してβ位置に結合するアミノ化合物を生じる；縮合工程における２種の出発物質の官能基は逆となって、その結果、式Ｘ−Ｅ−ＣＨＯ(式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはトリフレート基である)の化合物が、式Ｒ^１−ＣＨ_２−ＣＮの化合物と縮合して、置換アクリロニトリル誘導体を生じる；次いで、これを対応するアセトニトリル誘導体に還元し、ピラゾールホウ酸エステル(XV)とカップリングさせ、シアノ基を還元してアミノ基とする。
式(Ｉ)において、Ｒ^１がアミノ基に関してα位置に結合する化合物は、スキーム２に示す一連の反応により製造し得る。

スキーム２において、出発物質はハロ−置換アリール−またはヘテロアリールメチルグリニャール試薬(XVIII、Ｘ＝臭素または塩素)であり、このものはジエチルエーテルなどの乾燥エーテル中、ニトリルＲ^１−ＣＮと反応させ、中間体イミン(図示せず)を得る；これを水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用い還元して、アミン(XIX)を得る。アミン(XIX)は、上記のスズキカップリング条件下、ボロネートエステル(XV)と反応させてアミン(XX)を得ることができる。

式(Ｉ)で示される化合物は、置換ニトリル化合物(XXI)からも製造し得る：

[式中、ＰＧはテトラヒドロピラニル基などの保護基である]。ニトリル(XXI)は式Ｒ^１−(ＣＨ_２)_ｒ−ＣＨＯ(式中、ｒは０または１である)で示されるアルデヒドと縮合させ、得られる置換アクリロニトリルは次いで、上記スキーム１に述べた条件と同様の条件下で還元して、対応する置換ニトリルとする。次いで、保護基ＰＧは適切な方法で除去することができる。次いで、上記の適当な還元剤を使用することで、該ニトリル化合物を還元して対応するアミンとする。

ニトリル化合物(XXI)は標準的なグリニャール条件下で、式Ｒ^１−(ＣＨ_２)_ｒ−ＭgＢrで示されるグリニャール試薬と反応させ、次いで脱保護して、式(XXII)で示される構造を有する本発明のアミノ化合物を得ることもできる。

上掲の製造手法において、アリールまたはヘテロアリール基Ｅとピラゾールとのカップリング反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下に、ハロ−ピラゾールまたはハロ−アリールまたはヘテロアリール化合物とボロン酸エステルまたはボロン酸との反応により実施する。本発明化合物の製造に使用するのに適切な多くのボロン酸エステルが、市販品として、例えば、ボロン・モレキュラー(株)(Boron Molecular Limited)(ノーブルパーク、オーストラリア)から、またはコンビ−ブロックス・インク(Combi-Blocks Inc)(サンディエゴ、米国)から入手し得る。ボロン酸エステルが市場で入手できない場合は、当該技術上既知の方法、例えば、総説誌(N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457)に記載された方法により製造することができる。このように、ボロン酸エステルは対応する臭素−化合物と、ブチルリチウムなどのアルキルリチウムとを反応させ、次いで、ホウ酸エステルと反応させることにより製造することができる。得られるボロン酸エステル誘導体は、所望により加水分解して、対応するボロン酸とすることができる。

式(Ｉ)において基Ａが基Ｅに結合する窒素原子を含む化合物は、周知の合成手法により、式(XXIII)の化合物またはその保護体から合成することができる。式(XXIII)で示される化合物は、式(XV)の化合物(スキーム１)と、４−ブロモアニリンなどの式Ｂr−Ｅ−ＮＨ２で示される化合物とのスズキカップリング反応により得ることができる。

式(Ｉ)において、Ｒ^１およびＥが同じ炭素原子に連結する化合物は、スキーム３に示すように製造し得る。

スキーム３において、Ｘが臭素、塩素、ヨウ素またはトリフレート基であるアルデヒド化合物(XXIV)は、塩基の存在下にシアノ酢酸エチルと縮合させて、シアノアクリル酸エステル中間体(XXV)を得る。縮合反応は、一般に、塩基、好ましくはピペリジンなどの非水酸化物の存在下に、ディーン−スタークの条件下に加熱して実施する。

次いで、シアノアクリル酸エステル中間体(XXV)は、アクリル酸エステル部分の炭素−炭素二重結合に、ミカエル付加反応により、基Ｒ^１を導入するのに適するグリニャール試薬Ｒ^１ＭｇＢrと反応させる。グリニャール反応はテトラヒドロフランなどの非プロトン性極性溶媒中、例えば、０℃付近の低温で実施し得る。グリニャール反応の産物はシアノプロピオン酸エステル(XXVI)であり、これを加水分解反応と脱カルボキシル化反応に付して、プロピオン酸誘導体(XXVII)とする。加水分解反応と脱カルボキシル化反応の工程は、酸性媒体中、例えば、硫酸と酢酸の混合物中、加熱によって実施し得る。

プロピオン酸誘導体(XXVII)は、アミド結合の形成に適する条件下で、アミンＨＮＲ^２Ｒ^３との反応により、アミド(XXVIII)に変換する。プロピオン酸誘導体(XXVII)とアミンＨＮＲ^２Ｒ^３とのカップリング反応は、好ましくはペプチド結合形成に共通に使用されるタイプの試薬の存在下で実施される。かかる試薬の例は、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(以下、ＥＤＣまたはＥＤＡＣ)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウムに基づくカップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム(ＨＡＴＵ)およびホスホニウムに基づくカップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−(ピロリジノ)ホスホニウム(ＰyＢＯＰ)(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)である。カルボジイミドに基づくカップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡt)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢt)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と組み合わせて、有利に使用される。好適なカップリング剤はＥＤＣ(ＥＤＡＣ)およびＤＣＣとＨＯＡtまたはＨＯＢtとの組み合わせである。

カップリング反応は一般に非水性、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジン、または水性溶媒と所望によりの１種以上の混和性補助溶媒中で実施する。反応は室温で実施し得る；または反応剤が反応性に劣る場合(例えば、スルホンアミド基など電子求引性基をもつ電子欠乏アニリンの場合)、適当な上昇温度で実施し得る。反応は不干渉性塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンの存在下に実施し得る。

アミンＨＮＲ^２Ｒ^３がアンモニアであるとき、アミドカップリング反応は、アンモニア添加前のカルボン酸を活性化するために、１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)を用いて実施し得る。
代替法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸塩化物を使用し得る。無水物などの反応性誘導体との反応は、一般に、ピリジンなどの塩基の存在下、室温で、アミンと無水物を攪拌することにより実施する。

アミド(XXVIII)は、上記のスズキカップリング条件下に、ボロネート(XV)との反応により、式(XXX)で示される化合物(この化合物は式(Ｉ)においてＡがＮＲ^２Ｒ^３に隣接するオキソ置換基を有する化合物に相当する)に変換し得る。アミド(XXX)は塩化アルミニウムの存在下、水素化アルミニウムリチウムなどのヒドリド還元剤により還元して式(XXXI)で示されるアミンとする(このアミンは式(Ｉ)においてＡがＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物に相当する)。還元反応は一般にエーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル中、溶媒の還流温度までの加熱下に実施する。

アミド(XXVIII)とボロネート(XV)とを反応させることよりもむしろ、該アミドを、例えば、エーテル溶媒中、外界温度で、水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミニウムで還元してアミン(XXIX)とし、次いでこれを上記のスズキカップリング条件下でボロネート(XV)と反応させてアミン(XXX)を得ることもできる。

１個以下のメチレン基を含むアミン(XXIX)同族体を得るために、カルボン酸(XXVII)を標準的方法によりアジドに変換し、次いで、ベンジルアルコールなどのアルコールの存在下に、クルチウス転移反応に付してカルバミン酸エステルとする(参照：Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, John Wiley & sons, 1992, pages 1091-1092)。カルバミン酸ベンジルは次工程のスズキカップリング反応において、アミンの保護基として機能することができ、カルバミン酸エステル基のベンジルオキシカルボニル部分はカップリング工程後に、標準的方法により除去することができる。別法としてカルバミン酸ベンジル基は水素化アルミニウムリチウムなどのヒドリド還元剤により処理して、ＮＲ^２Ｒ^３がアミノ基の代わりにメチルアミノ基である化合物を得る。

式(Ｘ)においてＸが塩素、臭素またはヨウ素であり、Ａが基ＣＨ−ＣＨ_２−である中間体化合物は、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に、標準的還元的アミノ化の条件下、式(XXXII)で示されるアルデヒド化合物の、式ＨＮＲ^２Ｒ^３で示されるアミンによる還元的アミノ化反応により製造することができる：

アルデヒド化合物(XXXII)は、例えば、デス−マーチン・ペルヨージナン(参照：Dess, D.B.; Martin, J.C. J. Org. Soc., 1983, 48, 4155 and Organic Syntheses, Vol. 77, 141)を使用する対応するアルコール(XXXIII)の酸化により入手し得る。

式(Ｉ)においてＡ、ＮおよびＲ^２が共に環基を形成する化合物は、式(XV)で示されるボロネート化合物と、式(XXXIV)で示される環状中間体またはそのＮ−保護誘導体とのスズキカップリング反応により形成し得る。

式(XXXIV)においてＲ^１が所望により置換基を有するフェニル基などのアリール基である環状中間体は、アリール化合物Ｒ^１−Ｈの、式(XXXV)で示される化合物によるフリーデル−クラフトアルキル化反応により形成し得る：

アルキル化反応は、一般に、例えば、５℃未満の低下温度で、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下に実施する。
フリーデル−クラフト反応は、式(Ｘ)で示される一連の中間体の調製に一般に適用可能であることが分かっている。従って、式(Ｘ)の化合物を作製する一般的な方法においては、式(LXX)で示される化合物を、例えば、ハロゲン化アルミニウム(例：ＡｌＣｌ_３)の存在下、フリーデル−クラフトアルキル化条件下に、式Ｒ^１−Ｈの化合物と反応させる。

式(Ｉ)においてＮＲ^２Ｒ^３部分がＡ部分のＣＨ_２基に結合する化合物のさらなる製造法において、式(XXXVI)で示される化合物は、上記の還元的アミノ化条件下で、式ＨＮＲ^２Ｒ^３のアミンとカップル結合することができる。式(XXXVI)および(XXXVII)において、Ａ'は基Ａの残基である−すなわち、Ａ'およびＣＨ_２は一緒になって基Ａを形成する。アルデヒド(XXXVII)は、例えば、デス−マーチン・ペルヨージナンによる対応するアルコールの酸化により形成し得る。

式(XXXIV)で示される中間体の合成のための上記タイプのフリーデル−クラフトアルキル化手法は、式(Ｘ)においてＸが臭素である中間体を調製するためにも使用し得る。かかる手法の例をスキーム４に示す。

スキーム４に示す合成経路のための出発物質は、市販品として入手可能であるか、または当業者周知の方法により、例えば、アルデヒドＢr−Ｅ−ＣＨＯとヨウ化トリメチルスルホニウムとの反応により作製し得る。エポキシド(XXXVIII)は、アミンＨＮＲ^２Ｒ^３と、エポキシドによる開環反応に適した条件下で反応させ、式(XXXIX)で示される化合物とする。開環反応はエタノールなどの極性溶媒中、室温で、または所望によりゆるやかな加熱下に、典型的には大過剰のアミンにより実施し得る。

次いで、アミン(XXXIX)はフリーデル−クラフトアルキル化反応に寄与し得るアリール化合物Ｒ^１Ｈ、典型的には、フェニル化合物と反応させる(参照例：Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, pages 534-542)。従って、式(XXXIX)で示されるアミンは、典型的には、塩化アルミニウム触媒の存在下に、室温またはその近辺の温度でアリール化合物Ｒ^１Ｈと反応させる。アリール化合物Ｒ^１Ｈが液状であるとき、例えば、メトキシベンゼン(例：アニソール)またはクロロベンゼンなどのハロベンゼンの場合、該アリール化合物が溶媒としても働き得る。さもなくば、反応性の低い溶媒としてニトロベンゼンなどを使用してもよい。アミン(XXXIX)による化合物Ｒ^１Ｈのフリーデル−クラフトアルキル化反応は、式(Ｘ)においてＸが臭素であり、ＡがＣＨＣＨ_２である化合物に相当する式(XL)の化合物を与える。

スキーム４におけるヒドロキシ中間体(XXXIX)は、式(Ｘ)において基Ｒ^１に隣接する炭化水素リンカー基Ａの炭素原子が酸素原子と置換わっている化合物を製造するためにも使用し得る。従って、式(XXXIX)で示される化合物またはそのＮ−保護誘導体(式中、Ｒ^２またはＲ^３は水素である)は、ミツノブのアルキル化条件下に、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの存在下に、式Ｒ^１−ＯＨのフェノール性化合物と反応させることができる。反応は典型的には、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中、外界温度などの緩和な温度で実施し得る。

ヒドロキシ中間体(XXXIX)のさらなる使用は、対応するフルオロ化合物の製造のためのものである。従って、ヒドロキシ基がピリジン：フッ化水素複合体(オラーの試薬)によりフッ素と置き換えることができる。次いで、このフッ素化中間体をスズキカップリング反応に付して、フッ素化炭化水素基Ａをもつ式(Ｉ)の化合物を得る。式(Ｉ)で示されるフッ素化化合物は、別法として、ヒドロキシ中間体(XXXIX)またはその保護体をスズキ反応条件下にピラゾールボロン酸またはボロネートと先ずカップリング結合させ、次いで得られる式(Ｉ)の化合物のヒドロキシ基をピリジン：フッ化水素複合体によりフッ素と置き換えることにより製造することができる。

式(Ｉ)において部分：

が、基：

[式中、Ａ”は基Ａの炭化水素残基である]
である化合物は、スキーム５に示す反応順序によって製造し得る。

スキーム５に示すように、アルデヒド(XXIV)は標準的なグリニャール条件下でグリニャール試薬Ｒ^１ＭgＢrと反応させて二級アルコール(XLI)とする。次いで、二級アルコールは式(XLII)においてＲ^２'およびＲ^３'が基Ｒ^２およびＲ^３を表すか、またはアミノ保護基を表し、Ａ”が基Ａの残基であり、Ｘ'がヒドロキシ基または脱離基である化合物と反応させ得る。
アミン保護基は、例えば、フタロイル基であり得、その場合ＮＲ^２'Ｒ^３はフタルイミノ基である。

Ｘ'がヒドロキシ基であるとき、化合物(XLI)と(XLII)との反応は、トルエンスルホン酸触媒縮合反応の形態を取り得る。別法として、Ｘ'がハロゲンなどの脱離基であるとき、アルコール(XLI)は先ず水素化ナトリウムなどの強塩基で処理してアルコラートを形成させ、次いでこれを化合物(XLII)と反応させる。

得られる式(XLIII)の化合物は、次いで、上記のタイプの典型的なスズキカップリング条件下に、ピラゾールボロネート試薬(XV)とのスズキカップリング反応に付し、式(XLIV)で示される化合物とする。次いで、保護されたアミン基ＮＲ^２'Ｒ^３'から保護基を除去し、式(Ｉ)で示される化合物とする。

式(Ｉ)において部分：

が、基：

[式中、Ａ”は基Ａの炭化水素残基である]
である化合物は、スキーム６に示す反応順序によって製造し得る。

スキーム６における出発物質は、文献記載の方法またはそれと類似の方法(例えば、J. Med. Chem., 2004, 47, 3924-3926に記載の方法)により調製し得るクロロアシル化合物(XLV)である。化合物(XLV)は水／テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド還元剤により還元することにより、二級アルコール(XLVI)に変換する。

次いで、二級アルコール(XLVI)は、ミツノブアルキル化反応の条件下、例えば、上記のようにアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下に、式Ｒ^１−ＯＨのフェノール性化合物と反応させて、アリールエーテル化合物(XLVII)を得る。

アリールエーテル化合物(XLVII)中の塩素原子は、次いで、アミンＨＮＲ^２Ｒ^３との反応により置換し、式(XLVIII)の化合物とする。該求核置換反応は該アミンとアリールエーテルとを、アルコールなどの極性溶媒中、上昇温度、例えば、１００℃で加熱することにより実施し得る。加熱はマイクロ波ヒーターにより有利に達成し得る。得られるアミン(XLVIII)は次いで上記の式(XV)のボロネートによるスズキカップリング手法に付し、化合物(XLIX)を得る。

スキーム６に示した反応順序の変法においては、二級アルコール(XLVI)をアミンＨＮＲ^２Ｒ^３との求核置換反応に付し、次いで、ミツノブのエーテル形成反応により基Ｒ^１を導入することができる。

式(Ｉ)においてＥおよびＲ^１が基Ａの同じ炭素原子に結合する化合物への別のルートをスキーム７に図示する。

スキーム７においては、Ｎ−保護ピラゾリルボロン酸(Ｌ)をスズキカップリング条件下にシアノ化合物Ｘ−Ｅ−ＣＮ(式中、Ｘは典型的には臭素または塩素などのハロゲンである)と反応させる。ピラゾール環の１位の保護基ＰＧは、例えば、トリフェニルメチル(トリチル)基でもよい。ボロン酸(Ｌ)はＥＰ１３８２６０３に記載された方法またはその類似の方法によって製造し得る。

得られるニトリル(LI)は次いでグリニャール試薬Ｒ^１−ＭgＢrと反応させてＲ^１を導入し、ケトン(LII)を形成し得る。ケトン(LII)はアルキルリチウム、特にブチルリチウムなどの強塩基の存在下に、ジフェニルホスフィノイルメチルアミン(LIII)との反応によりエナミン(LIV)に変換する。

エナミン(LIV)は次いでパラジウム／炭素触媒による水素化に付してエナミンの二重結合を還元し、１−フェネチル基を除去する。保護基ＰＧがトリチル基であるとき、水素化はトリチルをも除去し、式(LV)の化合物を生じる。

別法として、エナミン(LIV)は文献(Tetrahedron: Asymmetry 14(2003)1309-1316)記載の条件下、ヒドリド還元剤により還元し、キラル分離に付すことができる。保護基２−フェネチルおよび保護基ＰＧの除去は、式(LV)で示される化合物の光学活性体を与える。

式(Ｘ)で示され、ＡおよびＲ^２が結合して酸素原子を含む環を形成する中間体は、スキーム８に図示した一般法により製造することができる。

スキーム８においては、ケトン(LVI)をヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させて、エポキシド(LVII)を形成する。反応は典型的にジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、水素化ナトリウムなどのヒドリド塩基の存在下に実施する。
エポキシド(LVII)をアルコール(例：イソプロパノール)などの極性溶媒中、トリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下、通常、緩和な加熱、例えば、約５０℃までの加熱下に、エタノールアミンでの開環反応に付す。次いで、得られる二級アルコールをエタノール性ジクロロメタンなどの溶媒中、濃硫酸で処理することにより環化し、モルホリン環を形成する。

次いで、モルホリン中間体(LIX)をスズキカップリング条件下にボロネート(XV)と反応させて、式(LX)で示される化合物とする；このものは式(Ｉ)においてＡ−ＮＲ^２Ｒ^３がモルホリン基を形成する化合物に相当する。
エポキシド(LVII)とエタノールアミンとの反応の代わりに、モノ−またはジ−アルキルアミンと反応させることが可能であり、それによって部分：

を含む化合物へのルートを提供する。

Ｒ^２およびＲ^３が共に水素である化合物は、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、エポキシド(LVII)とカリウムフタルイミドとを反応させることにより製造することができる。スズキカップリング工程に際して、フタルイミド基は部分的加水分解を受け、対応するフタラミン酸を生じる；これをヒドラジンで切断してアミノ基ＮＨ_２とする。別法として、該フタラミン酸は標準的アミド形成試薬を用い再環化してフタルイミドとし、次いでフタロイル基をヒドラジンにより除去してアミンとすることができる。

式(Ｉ)においてＡおよびＮＲ^２Ｒ^３が組合わさって環基を形成する化合物へのさらなる合成ルートをスキーム９に図示する。

スキーム９において、出発物質(LXI)は典型的にはジ−アリール／ヘテロアリールメタンであり、そこでのアリール／ヘテロアリールの一方または双方が、ＥおよびＲ^１間のメチレン基上に形成されるアニオンの形成を安定化または容易にし得る。例えば、Ｒ^１として有利なのはピリジン基であり得る。出発物質(LXI)はナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの非干渉性強塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、Ｎ−保護ビス−２−クロロエチルアミン(LXII)と低温(例えば、０℃付近)で反応させて、Ｎ−保護環状中間体(LXIII)を得る。保護基はＢoc基などの標準的アミノ保護基であればよい。環化反応に続いて、中間体(LXIII)をスズキカップリング条件下で式(XV)のボロネートとカップル反応させ、次いで、脱保護して式(Ｉ)の化合物とする。

式(Ｉ)において部分：

が、基：

[式中、“Ａlk”はメチルまたはエチルなどの小型のアルキル基である]
である化合物は、スキーム１０に示す合成ルートによって形成し得る。

スキーム１０においては、式(LXIV)で示されるカルボン酸を塩酸などの酸触媒の存在下に、メタノールで処理してエステル化する。次いで、エステル(LXV)をリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)などの強塩基およびヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルと低温(例えば、０℃ないし−７８℃)で反応させる。分枝型エステル(LXVI)は次いで加水分解して酸(LXVII)とし、上記のタイプの標準的アミド形成条件下で、アミンＨＮＲ^２Ｒ^３とカップル結合させる。次いで、このアミド(LXVIII)を水素化アルミニウムリチウムによりアミン(LXIX)に還元し、このアミン(LXIX)を次いでスズキカップリング条件下でピラゾールボロネートまたはボロン酸と反応させ、式(Ｉ)で示される化合物とする。

形成した式(Ｉ)で示される多くの化合物は、標準的官能基相互変換により、式(Ｉ)で示される他の化合物へ変換することができる。例えば、式(Ｉ)においてＮＲ^２Ｒ^３がニトリル基の一部を形成する化合物は、対応するアミンに還元することができる。ＮＲ^２Ｒ^３がＮＨ_２基である化合物は、還元的アルキル化反応により対応するアルキルアミンに、または環基に変換することができる。Ｒ^１が塩素または臭素などのハロゲン原子を含む化合物は、スズキカップリング反応により、アリールまたはヘテロアリール置換基をＲ^１基に導入するために使用し得る。式(Ｉ)で示される１化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物へ相互変換するさらなる例は、下記実施例中に見出し得る。官能基相互変換およびかかる変換を実施するための試薬と条件のさらなる例は、例えば、文献[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser(ISBN: 0-471-58283-2), and Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman(ISBN: 0-471-31192-8)]に見出し得る。

上記反応の多くにおいて必要なことは、当該分子の不所望の位置で起こり得る反応を防止するために、１つ以上の基を保護することである。官能基の保護基、保護方法、および脱保護方法の例は、文献(Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999))に見出し得る。

ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−ＯＲ)またはエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)として保護し得る；例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−ＯＡｃ)などである。アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ、例えば、アセタール(Ｒ−ＣＨ(ＯＲ)_２)またはケタール(Ｒ_２Ｃ(ＯＲ)_２)として保護し得る；この場合、カルボニル基(＞Ｃ＝Ｏ)は、たとえば、一級アルコールとの反応でジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)_２)に変換される。該アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に大過剰の水により加水分解して容易に再生される。アミン基は、たとえば、アミド(−ＮＲＣＯ−Ｒ)またはウレタン(−ＮＲＣＯ−ＯＲ)として保護し得る；例えば、メチルアミド(−ＮＨＣＯ−ＣＨ_３)；ベンジルオキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｃbz)；ｔ−ブトキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨ−Ｂoc)；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ_３)_２Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｂpoc、９−フルオレニルメトキシアミド(−ＮＨ−Ｆmoc)、６−ニトロベラトリルオキシアミド(−ＮＨ−Ｎvoc)、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔeoc)、２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔroc)、アリルオキシアミド(−ＮＨ−Ａlloc)、または２−(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｐsec)などである。環状アミンおよびヘテロ環状Ｎ−Ｈ基などのアミンのためのその他の保護基は、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基、およびパラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基などのベンジル基である。カルボン酸基はエステルとして保護し得る；例えば、Ｃ_１−７アルキルエステル(例：メチルエステル；ｔ−ブチルエステル)；Ｃ_１−７ハロアルキルエステル(例：Ｃ_１−７トリハロアルキルエステル)；トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキルエステル；またはＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルエステル(例：ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護し得る。チオール基は、例えば、チオエーテル(−ＳＲ)、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル(−Ｓ−ＣＨ_２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ_３)として保護し得る。

式(Ｉ)で示される化合物またはその前駆体におけるピラゾール基の１(Ｈ)位置は、様々な基により保護することができる；該保護基はその基が接触する反応条件の性質に従って選択する。ピラゾールＮ−Ｈの保護基の例は、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよび４−メトキシベンジル基である。

本発明にて使用する補助化合物
広範囲の補助化合物のいずれもが本発明の組み合わせにて使用し得る。具体例を以下の欄１〜１８に詳細に説明する。
好ましくは、補助化合物は以下に示す群ＡないしＥから選択する：

Ａ群
本発明の一側面において、本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と組み合わせて使用する補助化合物は、以下の分類から独立して選択される：
１.シグナル伝達阻害剤；
２.補助的ＰＫＢ阻害剤：
３.ＣＤＫ阻害剤；
４.ＣＯＸ−２阻害剤；
５.ＨＤＡＣ阻害剤：
６.ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
７.プロテオソーム阻害剤；
８.２種以上の前記分類の組み合わせ。

本明細書にて特定の補助化合物に言及している場合(例えば、シグナル伝達阻害剤、補助ＰＫＢ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤またはプロテオソーム阻害剤に言及している場合)、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも含むものとする。

Ｂ群：細胞毒性化合物
本発明の別の側面において、本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と共に使用する補助化合物は、細胞毒性化合物である。細胞毒性は当業者周知の広範な技法のいずれかによりアッセイまたは定量し得る。

好ましくは、本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と組み合わせて使用する細胞毒性化合物は以下の分類から選択される。
１.カンプトテシン化合物；
２.代謝拮抗物質；
３.ビンカアルカロイド；
４.タキサン類；
５.白金化合物；
６.ＤＮＡ結合剤およびトポII阻害剤(アンスラサイクリン誘導体を含む)；
７.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む)；
８.２種以上の前記分類の組み合わせ。

エポチロンは本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と組み合わせて使用する適切な細胞毒性剤の別の分類を構成する。従って、本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と組み合わせて使用する細胞毒性化合物は以下の分類から選択される：
１.カンプトテシン化合物；
２.代謝拮抗物質；
３.ビンカアルカロイド；
４.タキサン類；
５.エポチロン；
６.白金化合物；
７.ＤＮＡ結合剤およびトポII阻害剤(アンスラサイクリン誘導体を含む)；
８.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む)；
９.２種以上の前記分類の組み合わせ。

本明細書にて特定の細胞毒性化合物に言及している場合(例えば、カンプトテシン化合物、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、タキサン類、白金化合物、ＤＮＡ結合剤、トポII阻害剤(アンスラサイクリン誘導体を含む)ならびにアルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む)に言及している場合)、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも含むものとする。

Ｃ群：モノクローナル抗体
本発明の別の側面において、本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と共に使用する補助化合物は、モノクローナル抗体である。いずれのモノクローナル抗体(例えば、１種以上の細胞表面抗原に対する抗体)も本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と組み合わせて使用し得る。抗体の特異性は、当業者周知の広範な技法のいずれかによりアッセイまたは定量し得る。

Ｄ群
本発明の別の側面において、本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と組み合わせて使用する補助化合物は、以下の分類から選択される：
１.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤(抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤およびＧＮＲＡを含む)；
２.サイトカインおよびサイトカイン活性化剤；
３.レチノイド類；
４.２種以上の前記分類の組み合わせ。

本明細書にて特定の補助化合物に言及している場合(例えば、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン調節剤、サイトカイン、サイトカイン活性化剤およびレチノイド類に言及している場合)、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも含むものとする。

Ｅ群：多様な組み合わせ
本発明の別の側面においては、２種以上の補助化合物が本発明のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害または調節活性を有する化合物と組み合わせて使用され、かかる態様において、２種以上の補助化合物は以下の分類から独立して選択される：
１.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤(抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤およびＧＮＲＡを含む)；
２.サイトカインおよびサイトカイン活性化剤；
３.レチノイド類；
４.２種以上の前記分類(１)ないし(３)の組み合わせ；
５.モノクローナル抗体；
６.カンプトテシン化合物；
７.代謝拮抗物質；
８.ビンカアルカロイド；
９.タキサン類；
１０.エポチオン；
１１.白金化合物；
１２.ＤＮＡ結合剤およびトポII阻害剤(アンスラサイクリン誘導体を含む)；
１３.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む)；
１４.２種以上の前記分類(６)〜(１２)の組み合わせ。
１５.シグナル伝達阻害剤；
１６.補助ＰＫＢ阻害剤；
１７.ＣＤＫ阻害剤；
１８.ＣＯＸ−２阻害剤；
１９.ＨＤＡＣ阻害剤；
２０.ＤＮＡメチラーゼ阻害剤；
２１.プロテオソーム阻害剤；
２２.２種以上の前記分類(１４)〜(２０)の組み合わせ；
２３.２種以上の前記分類(１)〜(２１)の組み合わせ。

本明細書にて特定の補助化合物に言及している場合、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも含むものとする。

１.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤
定義：
本明細書にて使用する場合、用語“抗アンドロゲン”、“抗エストロゲン”、“抗アンドロゲン剤”および“抗エストロゲン剤とは、上記のイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも含む本明細書記載のもの、およびその類似体をいう。

生物活性：
本明細書に記載の１種以上の薬理作用を介して作用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤(抗アンドロゲン剤および抗エストロゲン剤を含む)は、適切な抗癌剤として確認されている。

技術背景：
ホルモン療法は、乳房および前立腺などのホルモン増殖制御に感受性である組織において腫瘍が形成される場合の、ある種の癌の処置に重要な役割を演じる。従って、例えば、エストロゲンはある種の乳癌の成長を促進し、テストステロンは一部の前立腺癌の成長を促進する。かかる腫瘍の成長は特異的なホルモンに依存するので、体内でのある種のホルモンレベルの増減により腫瘍の成長に影響を与えることが可能であるかどうかを検討するために、多数の研究が行われている。ホルモン療法は、ホルモンの活性を操作することにより、これらホルモン感受性組織における腫瘍成長を制御する試行である。

乳癌については、腫瘍の成長がエストロゲンによって促進されるため、抗エストロゲン剤がこのタイプの癌に提案され、広く使用されている。最も広く使用されているかかる薬剤の一つはタモキシフェンであるが、このものはエストロゲン受容体(ＥＲ)に結合するエストラジオールに対する競合的阻害剤である。タモキシフェンは、ＥＲに結合して、受容体の三次元形状に変化を誘発し、ＤＮＡ上のエストロゲン応答要素への結合を阻害する。正常な生理条件では、エストロゲンの刺激が腫瘍細胞増殖の自己分泌阻害剤である形質転換増殖細胞ｂ(ＴＧＦ−ｂ)の腫瘍細胞産生を増大させる。タモキシフェン処置の正味の作用は、これらの経路を遮断することにより、乳癌成長の自己分泌促進を低下させることである。さらに、タモキシフェンは周辺組織によるインスリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)の局所産生を低下させる：ＩＧＦ−１は乳癌細胞にとってのパラ分泌増殖因子である(Jordan and Murphy, Endocr. Rev., 1990, 1 1; 578-610)。タモキシフェンは転移した乳癌を有するか、または該疾患の再発の危険が高い閉経後の女性のために選択される内分泌処置剤である。タモキシフェンはＥＲ陽性腫瘍の閉経前女性においても使用される。長期のタモキシフェン処置には様々な潜在的副作用がある；例えば、子宮内膜癌の可能性および血栓塞栓事象の発生などである。

他のエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭ)は、フルベストラント、トレミフェンおよびラロキシフェンである。フルベストラントは化学名が７−α−[９−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ−１,３,５−(１０)−トリエン−３,１７−ベータ−ジオールであり、進行した乳癌の第２線の処置として使用されるが、ホット・フラッシュおよび子宮内膜刺激などの副作用を伴う。トレミフェンは非ステロイド系ＳＥＲＭであり、その化学名は２−(４−[(Ｚ)−４−クロロ−１,２―ジフェニル−１−ブテニル]フェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンであって、転移性乳癌の処置に使用されるが、その副作用はホット・フラッシュ、吐き気および目眩である。ラロキシフェンはベンゾチオフェンＳＥＲＭで、化学名が塩酸[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル]−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノンであり、乳癌の処置が検討されているが、ホット・フラッシュと脚痙攣の副作用がある。

前立腺癌については、かかる癌細胞が高レベルのアンドロゲン受容体を発現し、従って、抗アンドロゲン剤がこの疾患の処置に使用されている。抗アンドロゲン剤はアンドロゲン受容体アンタゴニストであり、アンドロゲン受容体に結合してジヒドロテストステロンの結合を妨害する。ジヒドロテストステロンは癌性前立腺細胞を含む前立腺細胞の新たな増殖を促進する。抗アンドロゲン剤の一例はビカルタミドである；このものは化学名を(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(４−シアノ−３−(４−フルオロフェニルスルホニル)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(トリフルオロメチル)プロパンアミドといい、進行した前立腺癌の処置に、黄体ホルモン遊離ホルモン(ＬＨＲＨ)類似体との組み合わせで使用することが承認されているが、ホット・フラッシュ、骨疼痛、血尿および胃腸症候などの副作用を有する。

さらなるタイプのホルモンによる癌処置は、プロゲスチン類似体を使用することからなる。プロゲスチンはプロゲステロンの合成体である。プロゲステロンは卵巣および子宮の内膜層が分泌するホルモンである。エストロゲンでの作用で、プロゲステロンが月経周期に際して、乳房の発達と内膜細胞の増殖を促進する。プロゲスチンは副腎からのエストロゲンの産生を抑制し(特に閉経後の女性における今までのものに替わる供給源)、エストロゲン受容体レベルを低下させ、または腫瘍ホルモンの代謝を変更することにより作用すると信じられる。

プロゲスチン類似体は一般に進行した子宮癌の管理に使用される。それらは進行した乳癌の処置に使用することができる；しかし、この使用はあまり一般的ではない；多くの抗エストロゲン処置が所望により利用可能だからである。プロゲスチン類似体は前立腺癌のホルモン療法としてしばしば使用される。プロゲスチン類似体の一例は酢酸メゲストロール(別名：酢酸メゲストレル)である；化学名は１７α−アセチルオキシ−６−メチルプレグナ−４,６−ジエン−３,２０−ジオンであり、下垂体ゴナドトロフィン産生の推定阻害剤であり、その結果、エストロゲン分泌が低下する。該薬物は乳房または子宮内膜の進行した癌腫の一時的な処置(すなわち、再発、手術不可、または転移性疾患)に使用され、その副作用は浮腫と血栓塞栓性エピソードである。

優先性および具体的態様：
本発明に従って使用するために特に好適な抗エストロゲン剤はタモキシフェンである。タモキシフェンは市販品、商品名ノルバデックスとして、アストラゼネカ株式公開会社から入手し得るか、または例えば、英国特許明細書ＵＫ１０６４６２９および１３５４９３９に記載されたように、もしくはその類似の方法により製造し得る。

他の好適な抗エストロゲン剤は、フルベストラント、ラロキシフェンおよびトレミフェンである。さらに別の好適な抗エストロゲン剤はドロロキシフェンである。フルベストラントは市販品、商品名フェスロデックスとして、アストラゼネカ株式公開会社から入手し得るか、または例えば、欧州特許明細書ＥＰ１３８５０４に記載されたように、もしくはその類似の方法により製造し得る。ラロキシフェンは市販品、商品名エビスタとして、イーライ・リリー株式会社から入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ４４１８０６８に記載されたように、もしくはその類似の方法により製造し得る。トレミフェンは市販品、商品名ファレストンとして、シェーリング・コーポレーションから入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ４６９６９４９に記載されたように、もしくはその類似の方法により製造し得る。抗エストロゲン剤ドロロキシフェンは、例えば、米国特許明細書ＵＳ５０４７４３１に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得るものであり、本発明に従い使用することができる。

本発明に従い使用する好適な抗アンドロゲンはビカルタミド(bicalutamide)である；これは市販品、例えば、商品名カソデックスとして、アストラゼネカ株式公開会社から入手し得るか、または例えば、欧州特許明細書ＥＰ１００１７２に記載されたように、もしくはその類似の方法により製造し得る。本発明に従い使用する好適な他の抗アンドロゲン剤は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトラゾール、アナストラゾール、エクセメスタン、ビカルタミド、ルプロリド、メゲストロール／酢酸メゲストレル、アミノグルテチミドおよびベキサロテンである。

好適なプロゲスチン類似体はメゲストロール／酢酸メゲストレルであり、市販品、例えば、商品名メゲースとして、ブリストル−マイヤー・スクイブ・コーポレーションから入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ２８９１０７９に記載されたように、もしくはその類似の方法により製造し得る。

従って、本発明の組み合わせにて使用するこれら抗癌剤の具体的態様は以下のものである：タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；メドロキシプロゲステロン；メゲストロール／メゲストレル；アミノグルテチミド；レトロゾール；アナストロゾール；エキセメスタン；ゴセレリン；ロイプロリド；アバレリックス；フルオキシメストロン；ジエチルスチルベストロール；ケトコナゾール；フルベストラント；フルタミド；ビカルチミド；ニルタミド；サイプロテロンおよびブセレリン。
従って、本発明の組み合わせに使用することを期待されるのは、抗アンドロゲン剤および抗エストロゲン剤である。

他の態様において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストまたはホルモン調節剤は、フルベストラント、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、メゲストロール／メゲストレルおよびベキサロテンである。

薬用量：
抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤は、特定の薬剤および処置すべき症状に左右されるが、有利には、約１ないし１００ｍｇの日用量で投与される。タモキシフェンは、有利には、５ないし５０ｍｇ、好ましくは１０ないし２０ｍｇの用量を１日２回(または１日１回２０ｍｇ)経口投与し、治療効果を達成し、維持するために十分な時間治療を続ける。

その他の好適な抗エストロゲン剤について：フルベストラントは有利には月に２５０ｍｇを注射の形態で投与する(２５０〜７５０ｍｇ／月の用量も採用し得るが)；トレミフェンは有利には、１日１回約６０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成し、維持するために十分な時間治療を続ける。ドロロキシフェンは有利には、１日１回約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与する；また、ラロキシフェンは有利には、１日１回約６０ｍｇの用量で経口投与する。

好適な抗アンドロゲンビカルタミドに関して、このものは一般に１日５０ｍｇの経口用量で投与する。
好適なプロゲスチン類似体メゲストロール／酢酸メゲストレルに関して、このものは一般に１日４回４０ｍｇの経口用量で投与する。
上記の投与量は一般に、例えば、処置の過程ごとに１回、２回またはそれ以上投与可能であり、その過程は、例えば、７、１４、２１または２８日間毎日反復し得る。

アロマターゼ阻害剤
本発明の組み合わせに使用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤について、好適なものはアロマターゼ阻害剤である。
閉経後の女性においては、循環するエストロゲンの主たる起源が、末梢組織におけるアロマターゼ酵素による副腎および卵巣のアンドロゲン(アンドロステンジオンおよびテストステロン)からエストロゲン(エストロンおよびエストラジオール)への変換からのものである。アロマターゼの阻害または不活性化によるエストロゲン欠乏化は、ホルモン依存性乳癌の一部の閉経後患者にとっての有効な選択的処置である。かかるホルモン調節剤の例はアロマターゼ阻害剤または不活化剤、例えば、エクゼメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびアミノグルテチミドである。

エクゼメスタンは化学名、６−メチレンアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオンを有し、閉経後女性の進行した乳癌の処置に、タモキシフェン治療後にその疾患が進行した女性に使用するが、副作用としてのぼせおよび悪心がある。アナストロゾールは化学名、α,α,α',α'−テトラメチル−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ベンゼンジアセトニトリルを有し、ホルモン受容体陽性の初期乳癌をもつ閉経後女性の補助的処置に、またホルモン受容体陽性もしくはホルモン受容体未知の局所進行もしくは転移乳癌をもつ閉経後女性の第一線処置に、またタモキシフェン治療後に疾患が進行性である閉経後女性の進行した乳癌の処置に使用される。アナストロゾールの投与は、通常、胃腸障害、紅潮および頭痛などの副作用を生じる。レトロゾールは化学名、４,４'−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチレン)−ジベンゾニトリルを有し、ホルモン受容体陽性もしくはホルモン受容体未知の局所進行もしくは転移乳癌をもつ閉経後女性の第一線処置に、また抗エストロゲン療法後に疾患が進行性である閉経後女性の進行した乳癌の処置に使用される。可能性のある副作用は、しばしば起こる一過性の血小板減少症および肝臓トランスアミナーゼの上昇である。アミノグルテチミドは化学名、３−(４−アミノフェニル)−３−エチル−２,６−ピペリジンジオンを有し、乳癌の処置にも使用されるが、副作用として皮膚の紅潮およびあまり一般的ではないが血小板減少症と白血球減少症を生じる。

好適なアロマターゼ阻害剤は、レトロゾール、アナストロゾール、エクゼメスタンおよびアミノグルテチミドである。レトロゾールは、例えば、ノバルティス(株)から商品名フェマラとして市販入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ４９７８６７２に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。アナストロゾールは、例えば、アストラゼネカ株式公開会社から商品名アリミデックスとして市販入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ４９３５４３７に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。エクゼメスタンは、例えば、ファルマシア・コーポレーションから商品名アロマシンとして市販入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ４９７８６７２に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。アミノグルテチミドは、例えば、ノバルティス(株)から商品名シタドレンとして市販入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ２８４８４５５に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。アロマターゼ阻害剤、ボロゾールは例えば欧州特許明細書ＥＰ２９３９７８に記載のように、またはその類似の方法により製造可能であり、本発明に従っても使用し得る。

好適なアロマターゼ阻害剤に関して、これらは一般に、１ないし１０００ｍｇの範囲の経口日用量で投与する；例えば、レトロゾールは１日１回約２.５ｍｇの用量；アナストロゾールは１日１回約１ｍｇの用量；エクゼメスタンは１日１回約２５ｍｇの用量；およびアミノグルテチミドは１日２〜４回２５０ｍｇの用量である。
取分け好適なアロマターゼ阻害剤は本明細書に記載した薬剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エクゼメスタンおよびアミノグルテチミドから選択される。

ＧＮＲＡ類
本発明の組み合わせに使用するホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤について、好適な薬剤はＧＮＲＡ分類の薬剤である。
定義：
本明細書にて使用する場合、ＧＮＲＡという用語は性腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)アゴニストおよびアンタゴニスト(下記のものを包含)および上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)と定義するものとする。

技術背景：
脳の視床下部から放出された場合、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)アゴニストは脳下垂体を刺激して性腺刺激ホルモンを産生する。性腺刺激ホルモンは睾丸においてはアンドロゲン合成を刺激し、卵巣においてはエストロゲン合成を刺激する。ＧｎＲＨアゴニストを最初に投与したとき、それらは性腺刺激ホルモン放出を増大させるが、連続して投与すると、ＧｎＲＨが性腺刺激ホルモン放出をブロックして、その結果アンドロゲンとエストロゲンの合成を低下させる。ＧｎＲＨ類似体は転移性前立腺癌の処置に使用される。それらは閉経前女性の転移性乳癌の処置に認可されている。ＧｎＲＨ類似体の例は酢酸ゴセレリンおよび酢酸ロイプロリドである。対照的に、アベレリックスなどのＧｎＲＨアンタゴニストはアゴニスト作用を有しないので、初期のＧｎＲＨの急上昇を起こさない。しかし、その治療指数が狭いため、それらの使用は、現在、ＧｎＲＨアゴニストおよび抗アンドロゲンなどの他のホルモンでの処置に抵抗する進行性の前立腺癌に限られている。

酢酸ゴセレリンはＬＨＲＨまたはＧｎＲＨの合成デカペプチド類似体であり、ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂の化学構造を有し、乳癌および前立腺癌、また子宮内膜症の処置に使用される；その副作用はのぼせ、気管支炎、不整脈、高血圧、不安および頭痛である。酢酸ロイプロリドはＧｎＲＨまたはＬＨＲＨの合成ノナペプチド類似体であり、酢酸５−オキソ−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミドの化学名を有する。酢酸ロイプロリドは前立腺癌、子宮内膜炎、および乳癌の処置にも使用され、副作用は酢酸ゴセレリンと同様である。

アバレリックスは合成デカペプチドAla-Phe-Ala-Ser-Tyr-Asn-Leu-Lys-Pro-Alaであり、その化学名はＮ−アセチル−３−(２−ナフタレニル)−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−(３−ピリジニル)−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｄ−アスパラギニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−(１−メチルエチル)−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニンアミドである。アバレリックスは文献(R. W. Roeske, ＷＯ９６４０７５７(１９９６年インディアナ大学財団))に従い製造し得る。

優先性および具体的態様：
本発明に従い使用する好適なＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストは、本明細書に記載のＧＮＲＡ類のいずれをも含み、例えば、取分け、ゴセレリン、ロイプロリド／ロイプロリン、トリプトレリン、ブセレリン、アバレリックス、酢酸ゴセレリンおよび酢酸ロイプロリドである。特に好適なのは、ゴセレリンおよびロイプロリドである。酢酸ゴセレリンは、例えば、アストラゼネカ株式公開会社から商品名ゾラデックスとして市販入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ５５１０４６０に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。酢酸ロイプロリドは、例えば、ＴＰＡファーマシューティカル・インクから商品名ルプロンとして市販入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ３９１４４１２に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。ゴセレリンはアストラゼネカから商品名ゾラデックスとして市販入手し得るか、または例えば、ＩＣＩ特許公開ＵＳ４１００２７４またはヘキスト特許公開ＥＰ４７５１８４に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。ロイプロリドは米国ではＴＰＡファーマシューティカル・インクから商品名ルプロンとして、また欧州ではワイスから商品名プロスタップとして市販入手可能であり、または例えば、アボットの特許公開ＵＳ４００５０６３に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。トリプトレリンはワツソン・ファーマから商品名トレルスターとして市販入手可能であり、またツーラン(Tulane)特許公開ＵＳ５００３０１１に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。ブセレリンは商品名スープリファクト(Suprefact)として市販入手可能であり、または例えば、ヘキストの特許公開ＵＳ４０２４２４８に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。アバレリックスはプレーシス(Praecis)ファーマシューティカルスから商品名プレナキシスとして市販入手可能であり、または例えば、文献(Jiang et al., J Med Chem(2001), 44(3), 453-467)、またはポリペプチド・ラボラトリーズの特許公開ＷＯ２００３０５５９００に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。

本発明に従い使用する他のＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストは、限定されるものではないが、オルト・ファーマシューティカルス・コープからのヒストレリン、ロシュからの酢酸ナファレリン、およびシャイアー(Shire)ファーマシューティカルスからのデスロレリンである。

薬用量：
ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストは、有利には、１.８ｍｇないし１００ｍｇの用量で、例えば、ゴセレリンについては月に３.６ｍｇまたは３ヶ月ごとに１０.８ｍｇを、またはロイプロリドについては月に７.５ｍｇ、３ヶ月ごとに２２.５ｍｇまたは４ヶ月ごとに３０ｍｇを投与する。
好適なＧｎＲＨ類似体に関しては、これらは一般に以下の用量で投与される；すなわち、酢酸ゴセレリンは４週ごとに３.６ｍｇ皮下移植、またロイプロリドは毎月７.５ｍｇの筋肉内デポ剤として投与する。

２.サイトカインおよびサイトカイン活性化剤
定義：
“サイトカイン”という用語は技術用語であり、本明細書にてサイトカインに言及した場合、それはサイトカインそれ自体、および上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を包含するものとする。“サイトカイン活性化剤”という用語は、インビボにおいて内因性のサイトカイン産生を(直接的または間接的に)誘発、増強、刺激、活性化または促進する薬剤、および上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)を包含するものとする。

技術背景：
サイトカインは免疫系の細胞が優先的に産生する一群のタンパク質またはポリペプチドであり、第二の細胞の機能を制御する能力を有する。抗癌療法に関連するサイトカインは増殖を制御するか、または直接に癌細胞を殺すために、また腫瘍の成長を制御するためにより効率的に免疫系を調節するために使用する。

サイトカイン、例えば、インターフェロン(ＩＦＮ)アルファおよびＩＬ−６などは、腫瘍細胞と直接相互作用し、増殖抑止またはアポトーシス細胞死を誘発することが示されている。ＩＦＮ−アルファは悪性メラノーマ、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、毛状細胞性白血病、およびカポジ肉腫の処置に使用される。

サイトカインはまた免疫細胞を刺激し、様々な異なる経路をとおして腫瘍に抵抗し、抗腫瘍作用を示す。例えば、Ｔ細胞増殖因子、ＩＬ−２は、Ｔ細胞とナチュラルキラー(ＮＫ)細胞増殖を促進する。インターフェロンおよび顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)などの他のサイトカインは、抗原提示細胞に作用して、重要な免疫エフェクターＢ細胞とＴ細胞の活性化を容易にする。
ＩＬ−２は転移性メラノーマおよび腎細胞癌腫の両方において、単独で、またはＩＦＮ−アルファとの組み合わせで使用する。取分け、後期の腎癌において、ＩＬ−２は最善の処置である。

優先性および具体的態様：
本明細書に記載したサイトカインおよびサイトカイン−調節剤のいずれもが、取分けインターフェロン(インターフェロン−γおよびインターフェロンαなど)およびインターロイキン(例；インターロイキン２)を含め、本発明の対象であることが分かる。インターフェロンα−２ｂ(組換え)はイントロン(登録商標)Ａの商品名でシェリングプラウから入手し得る。
他の好適なインターフェロンはインターフェロンα−２ａであり、ロフェロンの商品名でロシュから入手し得る。
取分け好適なインターロイキンはプロロイキン(登録商標)ＩＬ−２(アルデスロイキン)であり、カイロン・コープから入手し得る。

薬用量：
インターフェロンは特定の適応症に依存するスケジュールで、注射により投与する。悪性メラノーマのイントロンＡ処置のためには、好ましくは、１週間５連続日の誘発処置を４週間、２０００万ＩＵ／ｍ２の用量で静脈内(IV)注入し、次いで、維持処置を週３回を４８週間、１０００万ＩＵ／ｍ２の用量で皮下(SC)注射することからなるスケジュールで実施する。非ホジキンリンパ腫のイントロンＡ処置のためには、好ましくは、週３回５００万ＩＵの皮下投与を１８ヶ月まで、アンスラサイクリンを含む化学療法計画と組み合わせるスケジュールで行う。

ロフェロン−Ａの推奨される初期投与量は、１日９ＭＩＵを皮下または筋肉内注射として投与する。臨床経験に基づくと、処置期間持続のために、短期耐容性はロフェロン−Ａの投与量を最初の週は３日間１日３ＭＩＵ投与とし、次の３日間を１日６ＭＩＵとし、目標の１日９ＭＩＵまで徐々に増量することにより改善し得る。毛状細胞性白血病に対するレフェロン−Ａの誘導用量は、１６ないし２４週間１日３ＭＩＵとし、皮下または筋肉内注射として投与する。限定されるものではないが、血小板減少症の患者(血小板数＜５０,０００)に対して、または出血の恐れのある患者に対しては、皮下投与が特に提唱される。推奨される維持量は週３回(tiw)３ＭＩＵである。

プロロイキンについては、以下のスケジュールを用いて、転移性腎細胞癌腫(転移性ＲＣＣ)または転移性メラノーマの成人患者を処置している(各投与コースは、休止期間を置いて２回の５日間処置サイクルからなる)：６００,０００ＩＵ／ｋｇ(０.０３７ｍｇ／ｋｇ)量を８時間ごとに１５分間のIV注入により、最大１４用量投与する。９日間の休止の後、さらに１４用量のスケジュールを繰り返すが、耐容性であれば、１コース最大２８用量とする。

サイトカイン活性化剤：
好適なサイトカイン活性化剤は以下のものである：(ａ)ピシバニル(中外製薬)、癌腫処置用のＩＦＮ−ガンマ誘発分子；(ｂ)ロムルチド(第一)、コロニー刺激因子放出の刺激により、サイトカインネットワークを活性化する；(ｃ)シゾフィラン(科研化学)、スエヒロタケ(きのこ)から単離されたベータ１−３、ベータ１−６Ｄ−グルカンであり、分裂促進因子刺激末梢血単核細胞によるＩＦＮ−ガンマとＩＬ−２の産生を刺激し、子宮頚部腫瘍と肺腫瘍の処置に有用である；(ｄ)ビルリジン(ローラス(Lorus)セラピューティック・インク)、ＮＫアゴニストおよびサイトカイン放出モジュレーター、ＩＬ−１７合成およびＩＬ−１２放出を刺激し、肉腫、メラノーマ、膵臓腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、およびカポジ肉腫第III期膵臓性の処置に；および(ｅ)チモシン・アルファ１、多様な生物活性をもつ合成２８個アミノ酸ペプチド、主としてＴh１サイトカインの産生増大のために免疫応答上昇を目的とし、非小細胞肺癌、肝細胞癌腫、メラノーマ、癌腫、および肺脳腎腫瘍の処置に有用。

３.レチノイド類
定義：
“レチノイド”という用語は本明細書にて使用する技術用語であり、広い意味で、本明細書に開示した具体的レチノイドのみならず、上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景：
トレチノインはレチノールの内在性代謝物である。このものは数種の造血性前駆体細胞株、例えば、ヒト骨髄細胞株の終末分化を誘発する。急性前骨髄性白血病(ＡＰＬ)は染色体１５および１７間の特異的転座と関係する；レチノイン酸受容体−αは染色体１７に位置する。転座が生じると分化を阻害し、癌発生に導く；トレチノインは高用量で使用した場合、これを克服し得る。トレチノインはＡＰＬ患者の６４〜１００％に寛解を誘発し、その寛解期間は通常治療の８ないし１１９日である。治療に際しての後天性の耐性は取分け長期投与(４〜６ヶ月)に共通である。アリトレチノインは９−シス−レチノイン酸誘導体であり、レチノイド受容体のＲＸＲサブファミリーに選択的であると思われる。この選択性は治療的抗新生物形成作用を保持しながら、胎児暴露による出産障害、皮膚および粘膜表面の刺激または骨格異常などのレチノイド療法の有意な副作用を低減する。局所のアリトレチノインはカポジ肉腫の処置用に米国で認可されている。ベキサロテン(ターグレチン；ＬＧＤ−１０６９)、レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)選択的抗腫瘍レチノイドの経口およびゲル(局所)製剤は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＣＬ)の処置に利用し得る。

ＵＳ６,１２７,３８２、ＷＯ０１／７０６６８、ＷＯ００／６８１９１、ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２およびＷＯ９７／１９０６２(すべてアレルガンに)はそれぞれが、癌を誘発する種々の過剰増殖性疾患の処置に使用するレチノイド様活性を有する化合物を記載している。

優先性および具体的態様：
本発明に従って使用する好適なレチノイドは、本明細書に開示したレチノイドのいずれをも含む；取分け、トレチノイン(全トランス−レチノイン酸)、アリトレチノインおよびベキサロテンである。トレチノイン(レタクニル、アクノテン、トレチンＭ)はロシュから商品名ベサノイドとして市販入手でき、例えば、文献(D. A. van Dorp, J. R. Arens, Rec. Trav. Chim. 65, 338(1946); C. D. Robeson et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 4111(1955); R. Marbet, ＤＥ２０６１５０７；ＵＳ３７４６７３０(１９７１年、１９７３年、共にホフマン−ラ・ロシュに)記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。アリトレチノイン(９−シス−トレチノイン、パンレキシン)はリガンドファーマシューティカルスから商品名パンレチンとして市販入手でき、例えば、文献(C. D. Robeson et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 4111(1955); M. Matsui et al., J. Vitaminol. 4, 178(1958); M. F. Boehm et al., J. Med. Chem. 37, 408(1994)に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。ベキサロテン(タルグレキシン、タルグレット)はリガンドファーマシューティカルスから商品名タルグレチンとして市販入手でき、例えば、文献(M. F. Boehm et al., ＷＯ９３２１１４６(１９９３年；リガンド・ファームに); M. L. Dawson et al., ＵＳ５４６６８６１(１９９５年；SRI Int.; La Jolla Cancer Res. Found.))に記載のように、またはその類似の方法により製造し得る。

薬用量：
トレチノインは、２５ｍｇ／ｍ２／日ないし４５ｍｇ／ｍ２／日の投与量を２分割用量で、完全寛解後３０日間または最大９０日まで経口で有利に投与する。アリトレチノインゲル０.１％は当初、皮膚ＫＳ病巣に１日２回の塗布により有利に投与する。ベキサロテンは当初、３００ｍｇ／ｍ２／日の１日１回の経口投与で有利に投与する。投与量は２００ｍｇ／ｍ２／日から、次いで１００ｍｇ／ｍ２／日に調整可能であり、また毒性のため要すれば一時中止してもよい。処置の８週間後に腫瘍の応答がなければ、また当初の投与量３００ｍｇ／ｍ２／日に十分に耐容性であるなら、注意深くモニターしながら、投与量を４００ｍｇ／ｍ２／日まで増量してもよい。ベキサロテンは最初の１週間１日おきに１回有利に塗布する。塗布の頻度は、個々人の病巣の耐容性に従って、週ごとの間隔で１日１回、次いで１日２回、次いで１日３回、最終的には１日４回に増量できる。

４.モノクローナル抗体
いずれのモノクローナル抗体(例えば、１種以上の細胞表面抗原に対し)も本発明の組み合わせにおいて使用し得る。抗体の特異性は当業者周知の広範な技法のいずれかによてアッセイまたは決定し得る。

定義：
本明細書にて使用する場合、“モノクローナル抗体”という用語は、いずれの起源の抗体をもいい、従って、完全にヒト型であるもの、また他の種に由来する構造または要素を決定する特異性を有するものを包含する(また、例えば、キメラまたはヒト化抗体に言及することもできる)。

技術背景：
現在、モノクローナル抗体の使用は、抗癌性化学療法において広く受け容れられている；その理由は、それらが高度に特異的であり、従って、疾患特異的標的に結合し、影響を与えることが可能で、そのため正常細胞に危害を及ぼさず、また伝統的な化学療法よりも副作用が少ないからである。

種々の癌の処置のために、抗体化学療法の標的として検討されている一群の細胞は、クラスター提示(ＣＤ)分子からなる細胞表面抗原を担持する細胞であり、ＣＤ分子は腫瘍細胞で過剰発現されるか、または異常に発現される；例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３およびＣＤ５２は腫瘍細胞表面で過剰発現され、最も顕著には造血起源の腫瘍において発現される。これらのＣＤ標的に対する抗体(抗ＣＤ抗体)は、モノクローナル抗体リツキシマブ(別名：リツキサマブ)、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガマイシンである。

リツキシマブ／リツキサマブはマウス／ヒトのキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であり、非ホジキンリンパ腫、例えば、再発不応低級または濾胞性リンパ腫などの処置に広範に使用されている。該製品は様々な他の適応症、例えば、慢性リンパ性白血病などのために開発されつつある。リツキシマブ／リツキサマブの副作用は、低酸素症、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、心室細動または心臓性ショックなどである。トシツモマブはヨウ素−１３１で標識した細胞特異性抗ＣＤ２０抗体であり、非ホジキンリンパ腫およびリンパ性白血病の処置用である。トシツモマブの可能な副作用は、血小板減少症および好中球減少症である。ゲムツズマブ・オゾガマイシンはＣＤ３３に特異的なヒトモノクローナル抗体に結合した細胞毒性薬物(カリケアマイシン(Calicheamicin))である。カリケアマイシンは非常に強力な抗腫瘍剤であり、アドリアマイシンの１,０００倍以上の効力がある。細胞内で放出されると、カリケアマイシンは配列特異的様式でＤＮＡのマイナー溝に結合し、転移を受けて、フリーラジカルに露呈し、二本鎖ＤＮＡを切断に導き、細胞をアポトーシス(プログラムされた細胞死)に至らしめる。ゲムツズマブ・オゾガマイシンは急性骨髄性白血病の第２線処置に使用される；可能性のある副作用は、アナフィラキシーなどの深刻な過敏反応および肝毒性である。

アレツズマブ(ミレニアム・ファーマシューティカルズ；カンパスとしても知られる)はＣＤ５２に対するヒト化モノクローナル抗体であり、慢性リンパ性白血病およびＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−６の分泌を誘発する非ホジキンリンパ腫の処置に有用である。

優先性：
本発明に従って使用するモノクローナル抗体は抗ＣＤ抗体、例えば、アレツズマブ、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３である。取分け好ましいのは、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体であり、例えば、上記の抗ＣＤ抗体(例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３)である。

具体的態様：
一態様において、モノクローナル抗体はクラスター提示ＣＤ分子、例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３およびＣＤ５２に対する抗体である。別の態様において、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体は、リツキシマブ／リツキサマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガマイシンから選択される。本発明に従って使用し得る他のモノクローナル抗体はベバシズマブである。

代表的剤形：
本発明に従って使用する細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体は、ＣＤ５２抗体(例：アレムツズマブ)および本明細書に記載した他の抗ＣＤ抗体(例えば、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３)である。好ましいのは、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体、例えば、抗ＣＤ抗体(例：ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３)を含んでなる治療用組み合わせであり、この組み合わせは、例えば、組み合わせの個々の成分が示すそれぞれの作用と比較して、腫瘍細胞増殖に対して有利な有効作用を示す。

細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体(抗ＣＤ抗体)の好適な例は、リツキシマブ／リツキサマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガマイシンである。リツキシマブ／リツキサマブはＦホフマン−ラ・ロシュ(株)から、商品名マブテラとして市販入手し得るか、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９４／１１０２６に記載のように入手し得る。トシツモマブはグラクソ・スミスクライン株式公開会社から、商品名ベクザールとして市販入手し得るか、または米国特許明細書ＵＳ５５９５７２１に記載のように入手し得る。ゲムツズマブ・オゾガマイシンはワイス・リサーチから、商品名マイロターグ(Mylotarg)として市販入手し得るか、または米国特許明細書ＵＳ５,８７７,２９６に記載のように入手し得る。

生物活性：
モノクローナル抗体(例えば、１種以上の細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体)は、適切な抗癌剤として同定されている。抗体は様々なメカニズムを介して有効となる。それらは本質的な細胞増殖因子または受容体を遮断するか、直接アポトーシスを誘発するか、標的な細胞に結合するか、または放射性同位体および毒物などの細胞毒運搬体を送達し得る。

薬用量：
該抗ＣＤ抗体は、例えば、体表面積平方メートル当り５ないし４００ｍｇ(ｍｇ／ｍ^２)の投与量で投与し得る；取分け、ゲムツズマブ・オゾガマイシンは、例えば、約９ｍｇ／ｍ^２(体表面積)の投与量で投与し得る；リツキシマブ／リツキサマブは、例えば、約３７５ｍｇ／ｍ^２の投与量で、IV注入として１週間に１回、４回投与する；トシツモマブについての投与量は、年齢、体重、性別および患者の症状などの通常の臨床パラメータに従って、各患者個々人について量を決めねばならない。
これらの投与量は、例えば、処置のコース当り１回、２回またはそれ以上で投与し、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返し得る。

５.カンプトテシン化合物
定義：
本明細書にて使用する場合、カンプトテシン化合物とは、カンプトテシンそれ自体、または本明細書に記載したカンプトテシンの類似体であり、上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景：
カンプトテシン化合物は親化合物であるカンプトテシンに関係するかまたはそれから誘導される化合物である；カンプトテシンは中国産樹木、カンレンボク(Camptothecin acuminata)およびインド産樹木、クサミズキ(Nothapodytes foetida)に由来する水不溶性アルカロイドである。カンプトテシンはＤＮＡ生合成に対して強い阻害活性を有し、また種々の実験系において、腫瘍細胞増殖に対しての高い活性が示されている。しかし、抗癌治療におけるその臨床使用は、その高い毒性のために著しく制限されるため、カンプトテシンの毒性を低下させ、一方でその抗腫瘍作用の効力を維持することを試行して、様々な類似体が開発されている。かかる類似体の例は、イリノテカンおよびトポテカンである。

これらの化合物はＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であることが判明している。トポイソメラーゼは真核細胞におけるＤＮＡトポロジーを変化させ得る酵素である。それらは重要な細胞性機能および細胞増殖にとって非常に重要である。真核細胞におけるトポイソメラーゼには２つの分類、すなわち、Ｉ型およびII型がある。トポイソメラーゼＩは分子量約１００,０００を有する単量体酵素である。該酵素はＤＮＡに結合し、一過性の一本鎖切断を導入し、二重らせんを解いて(または解けるようにして)、次いでＤＮＡ鎖から解離させる前にその切断を修復する。

イリノテカン、すなわち、７−エチル−１０−(４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノ)カルボニルオキシ−(２０Ｓ)−カンプトテシンおよびその塩酸塩(ＣＰＴ１１としても知られる)は効力が改善され、毒性が低下し、優れた水溶性を有することが判明している。イリノテカンは種々の癌、取分け結腸直腸癌の処置に臨床的効力を有することが判明している。もう一つの重要なカンプトテシン化合物はトポテカン、すなわち、(Ｓ)−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシンであり、このものは臨床治験において、数種の固形腫瘍、取分け卵巣癌および非小細胞肺癌腫に効力のあることを示した。

代表的剤形：
カンプトテシン化合物を含有し、注射により投与し得る非経口医薬製剤は、カンプトテシン化合物の水溶性塩１００ｍｇ(例えば、ＥＰ０３２１１２２、特にその実施例に記載された化合物)を無菌の０.９％食塩水１０ｍｌに溶かし、その溶液を滅菌し、適切な容器に充填することにより調製し得る。

生物活性：
本発明の組み合わせのカンプトテシン化合物は、上記のように、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であり、種々の癌に対して活性を有する。

先行技術文献：
ＷＯ０１／６４１９４(ヤンセン)はファルネシルトランスフェラーゼ・阻害剤とカンプトテシン化合物の組み合わせを開示している。ＥＰ１３７１４５(ローン・プーラン・ローラー)はイリノテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。ＥＰ３２１１２２(スミスクライン・ビーチャム)はトポテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。

課題：
カンプトテシン化合物はヒトにおいて化学療法剤として広く用いられているが、それらはすべての患者に、またはすべてのタイプの腫瘍に治療的に有効であるというわけではない。従って、カンプトテシン化合物の腫瘍増殖に対する阻害効力を増大させ、患者に対する有害な毒性副作用の潜在能力を低減させるために、低用量でカンプトテシン化合物を使用する手段を提供する必要性がある。

優先性：
本発明により使用する好適なカンプトテシン化合物は、上に言及したイリノテカンとトポテカンである。イリノテカンは、例えば、ローン・プーラン・ローラーから商品名“カンプト”として市販入手可能であり、また欧州特許明細書ＥＰ１３７１４５に記載されているように、またはその類似の方法により製造し得る。トポテカンは、例えば、スミスクライン・ビーチャムから商品名“ハイカムチン”として市販入手可能であり、また欧州特許ＥＰ３２１１２２に記載されているように、またはその類似の方法により製造し得る。他のカンプトテシン化合物は常套の方法で、例えば、イリノテカンおよびトポテカンについて上記した方法に類似の方法で製造し得る。

具体的態様：
一態様において、該カンプトテシン化合物はイリノテカンである。別の態様において、該カンプトテシン化合物はイリノテカン以外のカンプトテシン化合物であり、例えば、トポテカンなどのカンプトテシン化合物である。

薬用量：
該カンプトテシン化合物は、例えば、体表面積平方メートル当り０.１ないし４００ｍｇ(ｍｇ／ｍ^２)の投与量で、例えば、１ないし３００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る；取分け、イリノテカンは処置のコース当り約１００ないし３５０ｍｇ／ｍ^２およびトポテカンは約１ないし２ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。これらの投与量は、例えば、処置のコース当り１回、２回またはそれ以上で投与し、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返し得る。

６.代謝拮抗剤
定義：
“代謝拮抗化合物”および“代謝拮抗剤”という用語は同義語として使用し、本明細書に記載するように、代謝拮抗化合物または代謝拮抗化合物の類似体と定義し、上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。従って、本明細書で言及する代謝拮抗化合物、あるいは代謝拮抗剤としても知られる化合物は、癌細胞の生理と増殖に極めて重要な代謝過程に干渉する抗癌剤の大きなグループ構成するものである。かかる化合物は、ヌクレオシド誘導体、ＤＮＡ合成を阻害するピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体、およびチミジレートシンターゼおよび／またはジヒドロ葉酸リダクターゼ酵素の阻害剤である。

技術背景：
代謝拮抗剤(または代謝拮抗化合物)は、癌細胞の生理と増殖に極めて重要な代謝過程に干渉する抗癌剤の大きなグループを構成する。かかる化合物はヌクレオシド誘導体、ＤＮＡ合成を阻害するピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体、およびチミジレートシンターゼおよび／またはジヒドロ葉酸リダクターゼ酵素の阻害剤である。抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、何年もの間、様々な癌の処置に使用されている。これらの誘導体で最古の最も広く使用されているのは５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)であり、多くの癌、例えば、結腸直腸、乳房、肝臓および頭頚部腫瘍を処置するために使用されている。

５−ＦＵの細胞毒性作用を高めるために、ロイコボリンはチミジレートシンターゼのレベルを調節するための薬物と共に使用されている；該シンターゼのレベルは５−ＦＵの作用に悪性の細胞が感受性であることを確認するために非常に重要である。しかし、種々のファクターが５−ＦＵの使用を制限する；例えば、腫瘍の耐性、毒性、さらに胃腸管と血液学的作用、および静脈内投与の必要性などのためである。これらの不利益を克服するために様々の方法が採られているが、例えば、５−ＦＵの生物利用能の乏しさを克服するための提案、また５−ＦＵの治療指数を高めるための提案がなされているが、これらは全身の毒性を低下させることにより、または腫瘍に到達する活性薬物の量を増やすことにより行う。

５−ＦＵを超える改善された治療の有益性を提供する一例の化合物は、カペシタビンである；このものは化学名[１−(５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル]−カルバミン酸ペンチルエステルを有する。カペシタビンは経口投与後、良好に吸収され、薬理活性濃度の５−ＦＵを腫瘍に送達する５−ＦＵのプロドラッグであり、全身が活性な薬物に接触するのを少なくするものである。５−ＦＵに潜在的に優れた活性を付与することは勿論、このものは長期投与による経口投与にも使用し得る。もう一つの抗腫瘍ヌクレオシド誘導体はゲムシタビンである；このものの化学名は２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロ−シチジンであり、非小細胞肺癌および膵臓癌を含む様々な癌の処置に使用されている。さらなる抗腫瘍性ヌクレオシドはシタラビンとフルダラビンである。シタラビンはアラ−Ｃとしても知られ、化学名が１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンであり、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(芽球期)、急性リンパ性白血病および赤白血病の処置に有用であることが判明している。フルダラビンはＤＮＡ合成阻害剤であり、その化学名は９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロ−アデニンである；このものは難治性Ｂ細胞慢性リンパ性白血病の処置に有用である。抗癌化学療法に使用される他の代謝拮抗剤は、酵素阻害剤ラルチトレクスド(raltitrexed)、ペメトレクスド(pemetrexed)およびメトトレキセートである。ラルチトレックスドは葉酸に基づくチミジレートシンターゼ阻害剤であり、その化学名はＮ−[５−[Ｎ−[(３,４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル)−メチル−Ｎ−メチルアミノ]−２−テノイル]−Ｌ−グルタミン酸である；このものは進行した結腸直腸癌の処置に使用される。ペメトレクスドはチミジレートシンターゼとトランスフェラーゼの阻害剤であり、その化学名はＮ−[４−[２−(２−アミノ−４,７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル)エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸ジナトリウム塩である；このものはすでに処置を受けている患者の中皮腫および局所性の進行したまたは転移性非小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)の処置に使用される。メトトレキセートはジヒドロ葉酸リダクターゼ阻害を介してＤＮＡ複製を阻害することにより細胞分裂を中断し、結果として細胞死に至らしめる代謝拮抗剤であり、その化学名はＮ−[４−[[(２,４−ジアミノ−６−プテリジニル)メチル]−エチルアミノ]−Ｌ−グルタミン酸である；このものは急性リンパ性白血病の治療に、また乳癌、頭頚部の類表皮癌、および肺癌、取分け、扁平細胞および小細胞型のもの、進行期非ホジキンリンパ腫の処置に使用される。

生物活性：
本発明の組み合わせの代謝拮抗化合物は、上記のように癌細胞の生理と増殖に極めて重要な代謝過程に干渉し、様々な癌に対する活性を示す。

課題：
これらの抗癌剤は多くの副作用、取分け、骨髄抑制および一部の事例で吐き気および下痢を示す。それ故、患者に対する有害な毒性副作用の可能性を低減するために、低用量で使用する手段を提供する必要がある。

優先性：
本発明に従って使用する好適な代謝拮抗性化合物は、抗腫瘍性ヌクレオシド、例えば、本明細書で言及した５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビン、およびラリトレクスド(ralitrexed)、ペメトレクスドおよびメトトレキセートなどの酵素阻害剤である。従って、本発明に従って使用する好適な代謝拮抗性化合物は、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば、本明細書に言及した５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンである。本発明に従って使用する好適な他の代謝拮抗性化合物は、ラリトレクスド(ralitrexed)、ペメトレックスドおよびメトトレキセートなどの酵素阻害剤である。

５−フルオロウラシルは市販品として広く入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ２８０２００５に記載されているように製造し得る。ゲムシタビンは、例えば、イーライ・リリー(株)から商品名ゲムザールとして市販入手可能であり、また欧州特許明細書ＥＰ１２２７０７に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。カペシタビンは、例えば、ホフマン−ラ・ロシュ・インクから商品名キセローダとして市販入手可能であり、また欧州特許明細書ＥＰ６９８６１１に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。シタラビンは、例えば、ファルマシアとアップジョン(株)から商品名サイトサールとして市販入手可能であり、また米国特許明細書ＵＳ３１１６２８２に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。フルダラビンは、例えば、シェリング(株)から商品名フルダラとして市販入手可能であり、また米国特許明細書ＵＳ４３５７３２４に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ラリトレクスド(ralitrexed)は、例えば、アストラゼネカ株式公開会社から商品名トムデックスとして市販入手可能であり、また欧州特許明細書ＥＰ２３９６３２に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ペメトレクスドは、例えば、イーライ・リリー(株)から商品名アリムタとして市販入手可能であり、また欧州特許明細書ＥＰ４３２６７７に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。メトトレキセートは、例えば、レダリーラボラトリーズから商品名メトトレキセート−レダリーとして市販入手可能であり、また米国特許明細書ＵＳ２５１２５７２に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。本発明の組み合わせに使用する他の代謝拮抗剤は、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、２'−デオキシコフォマイシンおよびヒドロキシウレアである。

具体的態様：
一態様において、代謝拮抗性化合物はゲムシタビンである。別の態様において、代謝拮抗性化合物は５−フルオロウラシルまたはフルダラビン以外の代謝拮抗性化合物であり、例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラリトレクスド、ペメトレクスドまたはメトトレキセートなどの代謝拮抗性化合物である。

薬用量：
代謝拮抗性化合物は上記のファクターに左右される投与量で投与される。特に好適な代謝拮抗剤の投与量の例は、以下に例示することで示す。抗腫瘍ヌクレオシドに関しては、これらは体表面積の平方メートル当り１０ないし２５００ｍｇの日用量(ｍｇ／ｍ^２)で有利に投与される；例えば、７００ないし１５００ｍｇ／ｍ^２であり、特に、５−ＦＵの場合、２００ないし５００ｍｇ／ｍ^２の投与量、ゲムシタビンの場合、８００ないし１２００ｍｇ／ｍ^２の投与量、カペシタビンの場合、１０００ないし１２００ｍｇ／ｍ^２の投与量、シタラビンの場合、１００〜２００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、またフルダラビンの場合、１０ないし５０ｍｇ／ｍ^２の投与量である。

以下の酵素阻害剤の場合、例示は可能な投与量として示す。従って、ラルチトレクスド(raltitrexed)は約３ｍｇ／ｍ^２の投与量で、ペメトレクスドは５００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、またメトトレキセートは３０〜４０ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与し得る。
上に示した投与量は一般に、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。

７.ビンカアルカロイド
定義：
本明細書にて使用する場合、用語“ビンカアルカロイド”は本明細書に記載するビンカアルカロイド化合物またはビンカアルカロイド化合物の類似体をいい、上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景：
本発明の組み合わせにて使用するビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物(Vinca rosea)の抽出物に関係する、またはそれから由来する抗癌性ビンカアルカロイドである。これらの化合物の中で、ビンブラスチンおよびビンクリスチンは白血病、リンパ腫および睾丸癌の処置のための重要な臨床薬物であり、ビノレルビンは肺癌および乳癌に対して活性を有する。

生物活性：
本発明の組み合わせのビンカアルカロイド化合物はチューブリン標的剤であり、種々の癌に対する活性を有する。

課題：
ビンカアルカロイドは毒物学的作用の悩みをもつ。例えば、ビンブラスチンは薬物投与後７日ないし１０日で最低値に達する白血球減少症を惹き起こすが、その後７日以内に回復する；一方、ビンクリスチンはある種の神経系毒性、例えば、四肢の麻痺と振顫、深部腱反射の喪失および末端肢筋組織の衰弱などが示されている。ビノレルビンは顆粒球減少症の形でのある種毒性を示すが、他のビンカアルカロイドよりも控えめな血小板減少症と弱い神経毒性を示すのみである。従って、腫瘍成長に対する抗腫瘍ビンカアルカロイドの阻害効力を増大させること、また患者に対する有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、抗腫瘍性ビンカアルカロイドを低用量で使用するための手段を提供することが必要である。

優先性：
本発明に従って使用する好適な抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、ビンデシン、ビンベシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンである。本発明に従って使用する特に好適な抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、上に言及したビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンである。ビンブラスチンは、例えば、注射用硫酸塩としてイーライ・リリー(株)から商品名ベルバンの名称で市販入手可能であり、またドイツ特許明細書ＧＥ２１２４０２３に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ビンクリスチンは、例えば、注射用硫酸塩としてイーライ・リリー(株)から商品名オンコビンの名称で市販入手可能であり、またドイツ特許明細書ＤＥ２１２４０２３に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ビンクリスチンはまたリポソーム製剤としてもオンコ−ＴＣＳ(商標)の名称で入手し得る。ビノレルビンは、例えば、注射用酒石酸塩としてグラクソウエルカムから、商品名ナベルビンの名称で市販入手可能であり、また米国特許明細書ＵＳ４３０７１００に記載されているように、またはそれに類似の方法で製造し得る。他の抗腫瘍性ビンカアルカロイド化合物は常套の方法に従い、例えば、ビノブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンについて上に記載した方法に類似の方法で製造し得る。

別の好適なビンカアルカロイドはビンデシンである。ビンデシンは二量体カサランタス(catharantus)アルカロイド、ビンブラスチンの合成誘導体であり、エルディシンの商品名でリリーから、またフィルデシンの商品名で塩野義から入手し得る。ビンデシンの合成の詳細はリリーの特許ＤＥ２４１５９８０(１９７４)および文献(C. J. Burnett et al., J. Med. Chem. 21, 88(1978))に記載されている。

具体的態様
一態様において、ビンカアルカロイド化合物はビノブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される。別の態様において、ビンカアルカロイド化合物はビノブラスチンである。

薬用量：
抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、体表面積の平方メートル当り２ないし３０ｍｇの用量(ｍｇ／ｍ^２)で有利に投与される；特に、処置のコースごとにビンブラスチンの場合、約３ないし１２ｍｇ／ｍ^２の投与量、ビンクリスチンの場合、約１ないし２ｍｇ／ｍ^２の投与量、またビノレルビンの場合、約１０ないし３０ｍｇ／ｍ^２の投与量である。これらの投与量は、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、１、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。

８.タキサン類
定義：
本明細書にて使用する場合、“タキサン化合物”という用語は、本明細書に記載するタキサン化合物またはタキサン化合物の類似体をいい、上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景：
タキサン類はタキサン環系を有する一分類の化合物であり、イチイ(タクサス；Taxus)のある種樹木からの抽出物に関係するか、またはそれから由来する。これらの化合物は腫瘍細胞増殖に対して活性を有することが判明しており、この分類のある種化合物は様々な癌の処置のために臨床において使用されている。このように、例えば、パクリタキセルはイチイ(タクサス・ブレビフォリア；Taxus brevifolia)の樹木の樹皮から単離されたジテルペンであり、イチイの棘および小枝から得られる前駆体、１−アセチルバックチンからの部分合成により、または全合成により製造し得る；参照：Holton et al, J. Am. Chem. Soc. 116; 1597-1601(1994)およびNicholau et al, Nature 367:630(1994)。パクリタキセルは抗新生物形成活性を示すが、より最近にはその抗腫瘍活性が微小管重合の促進によるものであることが確立された；Kumar N.J., Biol. Chem. 256: 1035-1041(1981); Rowinsky et al, J. Natl. Cancer Inst. 82: 1247-1259(1990); およびSchiff et al, Nature 277: 655-667(1979)。パクリタキセルは現在臨床治験において、数種のヒトの腫瘍に有効であることが証明されている；McGuire et al, Ann. Int. Med., 111:273-279(1989); Holmes et al, J. Natl. Cancer Inst. 83: 1797-1805(1991); Kohn et al J. Natl. Cancer Inst. 86: 18-24(1994); およびKohn et al, American Society for Clinical Oncology, 12(1993)。パクリタキセルは、例えば、卵巣癌、さらには乳癌の処置に使用されている。

臨床に使用されている別のタキサン化合物は、進行した乳癌の処置に特別の有効性を有することが示されているドセタキセルである。ドセタキセルはパクリタキセルよりも添加剤系においてより良好な溶解性を示している；それ故、その取扱がより容易になり、医薬組成物に使用することができる。

生物活性：
本発明の組み合わせのタキサン化合物はチューブリン標的剤であり、種々の癌に対して活性を有する。

課題：
タキサンの臨床使用は治療指数が狭く、多くの患者がその使用と関係する副作用に耐えることができないと証明されている。従って、腫瘍成長に対するタキサン化合物の阻害効力を増大させること、また患者に対する有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、タキサン化合物を低用量で使用するための手段を提供することが必要である。

優先性：
本発明に従って使用する好適なタキサン化合物は、本明細書に言及したパクリタキセルとドセタキセルである。パクリタキセルは、例えば、タキソールの商品名でブリストル・マイヤー・スクイッブから市販品として入手可能であり、またドセタキセルはタキソテレの商品名でローン−プーラン・ローラーから市販品として入手可能である。両化合物および他のタキサン化合物は、常套の方法で、例えば、ＥＰ２５３７３８、ＥＰ２５３７３９およびＷＯ９２／０９５８９に記載されている方法、またはそれに類似の方法により製造し得る。

具体的態様；
一態様において、タキサン化合物はパクリタキセルであり、別の態様において、タキサン化合物はドセタキセルである。

薬用量：
タキサン化合物は、体表面積の平方メートル当り５０ないし４００ｍｇの用量(ｍｇ／ｍ^２)、例えば、７５ないし２５０ｍｇ／ｍ^２で有利に投与される；特に、処置のコースごとにパクリタキセルの場合、約１７５ないし２５０ｍｇ／ｍ^２の投与量、またドセタキセルの場合、約７５ないし１５０ｍｇ／ｍ^２の投与量である。これらの投与量は、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。

９.エポチロン
定義：
本明細書にて使用する場合、“エポチロン”という用語は、パクリタキセルに似た作用メカニズムを有するが、全臨床モデルのタキサン抵抗性環境において活性であるという潜在的な利点をもつ細胞毒性マクロライドの一分類を定義するために使用する。エポチロンのイクサベピロン(ixabepilone)、パツピロン(patupilone)、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰは、癌処置のための初期臨床治験中である。第Ｉ相治験は、エポチロンの投与量限定毒性が一般に神経毒性と好中球減少症であること示したが、パツピロンでの初期研究は、下痢が用量限定的であることを示した。イクサベピロンにより誘発される神経病はスケジュール依存性であり得る。タキサン不応転移性乳癌における応答率は比較的控えめであるが、イクサベピロンおよびパツピロンはホルモン不応転移性前立腺癌において、またタキサン難治性卵巣癌において有望な効力を示した。

技術背景：
エポチロンＡおよびＢは最初は粘液細菌ソランギウム・セルロサム(Sorangium cellulosum)の抗真菌発酵産物として単離された。その後間もなく、これらの薬剤が微小管を安定化し、有糸分裂停止を誘発することが証明された。エポチロンは微小管結合をタキソールと競合することが知られている。それらの細胞毒性活性はタキサンと同じメカニズムによるが、エポチロンは一組の重要な利点を有する。第一に、それらは多剤耐性ポンプＰ−糖タンパク質の基質ではない。第二に、それらは産生すること(それらがバクテリア起源であるため)および操作することが共に容易である。これらの分子およびその類似体の化学合成は、全合成であっても、部分合成であっても、それらの効力を高めるための修飾を可能とする(Mani et al. Anticancer Drugs 2004;15(6):553-8)。数種のエポチロンまたはエポチロン誘導体が細胞株および腫瘍異種移植片に対して有効であることが示されており、現在、臨床治験中である(Goodin et al. J Clin Oncol 2004;22(10): 2015-25)。微小管安定化剤の同定用の予想外の起源は海産生物であった。ラウリマリド(Laulimalide)およびイソラウリマリドは海綿(カコスポンギア・マイコフィジエンシス；Cacospongia mycofijiensis)の天然物であり、Ｐ−gp発現細胞株に対してさえ、強力なタキソール様活性を有する。両方の側面で類似しているエルエテロビン(Eluetherobin)はソフト珊瑚のエルエテロビア(Eleutherobia)種の産物である。

生物活性：
微小管の形成には、ヘテロ二量体α／β−チューブリンサブユニットとヒト細胞中に存在するα−およびβ−チューブリン双方の多数イソ型との重合が関わる。未処理の微小管機能は、有糸分裂紡錐体の形成と機能化に必要とされ、チューブリンサブユニットまたは重合した微小管に結合する薬剤で処理した細胞は、紡錐体形成に変化を示し、同時に細胞周期のＧ２／Ｍ期で停止し、それがアポトーシスの誘発と関連する。微小管を標的とする化合物は、強力な細胞毒性剤であり、例示すると、様々な植物および海産種による微小管標的化合物の収束進化である。現在臨床開発中の３種のエポチロンの公表された研究では、エポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデソキシエポチロンＢのこれら化合物が、細胞培養モデルにおいて、また異種移植片において、広域スペクトルの抗腫瘍活性を示すことを示している。さらに、エポチロンは細胞培養研究において、一般にパクリタキセルよりも強い細胞毒性を有し、そのＩＣ５０値が様々な腫瘍細胞系において、ナノモル以下または低ナノモルの範囲にある(Bollag et al. Cancer Res 55:2325-2333, 1995; Lee et al. Clin Cancer Res 7:1429-1437, 2001; Chou et al. Proc Natl Acad Sci U S A 95:9642-9647, 1998; Newman et al. Cancer Chemother Pharmacol 48:319-326, 2001)。前臨床研究もまたエポチロンとタキサンとの間の薬物耐性に関して重要な差異を示している。取分け、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現は、細胞培養モデルにおいて、エポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデソキシエポチロンＢに殆ど影響しない。Ｐ−糖タンパク質過剰発現細胞の中で、エポチロンＢ、アザ−エポチロンＢ、およびデソキシエポチロンＢの細胞毒作用を比較すると、Ｐ−糖タンパク質発現の影響はデソキシエポチロンＢに対して最小であり、アザ−エポチロンＢが最も影響を受けることを示唆する。しかし、留意すべきことは、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現細胞系におけるこれら化合物のＩＣ_５０値間の差が、これら細胞系におけるこれらの値とパクリタキセルに対するＩＣ_５０値との間の差と比較して小さいことである。タキサンに対する臨床耐性におけるＰ−糖タンパク質発現の意義は不明確であるが、これらの結果は、エポチロンが高レベルのＰ−糖タンパク質発現を特徴とする悪性の患者において、タキサンよりもより活性であり得ることを示唆する。インビボの研究では、種々のスケジュールを用いるパクリタキセル感受性および抵抗性の腫瘍モデルにおいて、エポチロンが活性であることを示す。隔日または隔週のスケジュールによってマウスに静脈内投与するとき、アザ−エポチロンＢは卵巣、結腸、および乳房の異種移植片において高い活性を示し、パクリタキセルに耐性である卵巣異種移植片モデル(Ｐat−７)において治癒を誘発する。銘記されることは、パクリタキセルと違って、アザ−エポチロンＢは前臨床モデルにおいて経口投与するときに有効である。この現象は腸管粘膜におけるＰ−糖タンパク質の発現に関係していると思われ、その結果、エポチロンではなく、パクリタキセルの吸収が乏しくなる。

課題：
エポチロンによる知覚神経障害は文献証明されている。

優先性：
既存の構造−活性データは、エポチロンと微小管の間の相互作用にある種の洞察を与える。幾つかのグループからの結果は、Ｃ１２−１３エポキシドでの、またはその近傍での修飾が微小管安定化活性に影響し得ることを示している(Wartmann and Altmann, Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2:123-148, 2002)。例えば、エポチロンＡのＣ１２位置にメチル基を付加すると、エポチロンＢを生じ、それがインビトロの微小管重合誘発において、得ポロチンＡまたはパクリタキセルの約２倍の効力となる(Kowalski et al. J Biol Chem 272: 2534-2541, 1997; Nicolaou et al. Nature 387:268-272, 1997, abstr 428)。さらに、明らかなことは、Ｃ１２−１３エポキシドが微小管結合のために必要ではないということであるが、その理由はデソキシエポチロンＢ(エポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２としても知られる)がＣ１２−１３エポキシドを欠如し、エポチロンＡまたはＢよりもインビトロでより強力な微小管安定剤であるからである。エポチロンの他の領域を修飾することの影響については、利用できるデータが少ない。Ｃ９−Ｃ１２領域を変化させることにより微小管結合を改善(分子のモデル化に基づく)するための試みにも関わらず、この領域の変更は細胞毒活性の喪失に至った。対照的に、エポチロンＢのラクトン酸素をラクタムと置換えても(アザ−エポチロンＢ,ＢＭＳ−２４７５５０としても知られる)、微小管−重合活性または細胞毒性を損なうことがない。様々な他のエポチロン類似体が合成されているが、留意すべきことは、微小管安定化活性の増大が常に細胞毒性の増大に繋がるものではないということである；恐らく細胞蓄積および代謝安定性など他の変化が重要であるからである(Wartmann and Altmann, Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2:123-148, 2002)。事実、デソキシエポチロンＢのＣ１２位のメチル基をプロパノール基と置換えても、白血病細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭに対してはデソキシエポチロンＢ同様に有効な化合物が得られる；しかし、Ｐ−糖タンパク質を過剰発現するサブラインに対しては、有意に活性が低い(デソキシエポチロンＢについてのＩＣ_５０は１７ｎｍｏｌ／Ｌ、それに対してプロパノール誘導体については１６７ｎｍｏｌ／Ｌ)(Chou et al. Proc Natl Acad Sci U S A 95:9642-9647, 1998)。

溶解性を改善するために、天然産エポチロンをさらなに修飾する努力がなされている；例えば、ＢＭＳ−３１０７０５はエポチロンＢのＣ−２１置換誘導体である(Lee et al. Proc Am Assoc Cancer Res 43:a3928, 2002)。

具体的態様：
一態様において、エポチロン化合物はＢＭＳ−２４７５５０である。別の態様において、エポチロン化合物はデソキシエポチロンであり、別態様において、エポチロン化合物はＢＭＳ−３１０７０５である。

薬用量：
ＢＭＳ−２４７５５０は２１日ごとに３時間にわたり４０ｍｇ／ｍ^２を投与量とするか、または６ｍｇ／ｍ^２を３週間ごとに５日間毎日１時間にわたり投与する。３週間ごとの単回投与スケジュールにおいて最初の１８名の患者において粘膜炎と好中球減少症の頻発のために、用量を３２ｍｇ／ｍ^２に減量した。ＥＰＯ９０６は１治験において、３週間、週に２.５ｍｇ／ｍ^２とし、次いで１週間の休薬とするか、また３週間ごとに６ｍｇ／ｍ^２として投与する。ＫＯＳ−８６２は３週間ごとに単回、３週間ごとに日用量３回、３週間ごとに一定量での投与、および３週間毎週投与と１週間休薬のスケジュールである。

１０.白金化合物
定義：
本明細書にて使用する場合、“白金化合物”という用語は、腫瘍細胞増殖阻害白金化合物をいい、白金配位化合物、白金をイオンの形状で提供する化合物、および本明細書に記載の白金化合物の類似体を包含し、さらに上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景：
癌の化学療法処置において、シスプラチン(シス−ジアミノジクロロ白金(II))は、何年もの間、種々のヒト固形悪性腫瘍、例えば、睾丸癌、卵巣癌および頭頚部、膀胱、食道と肺の癌の処置に成功裏に使用されている。

より最近、他のジアミノ白金複合体、例えば、カルボプラチン(ジアミノ(１,１−シクロブタン−ジカルボキシラト)白金(II))が種々のヒト固形悪性腫瘍の処置において、化学療法剤としての効果を示した；カルボプラチンは卵巣癌の処置について認可されている。さらなる抗腫瘍性白金化合物はオキサリプラチン(Ｌ−ＯＨＰ)であり、このものは第三世代のジアミノ−シクロヘキサン白金に基づく細胞毒性薬物である；この化合物の化学名は(１,２−ジアミノシクロヘキサン)オキサロト-白金(II)である。オキサリプラチンは、例えば、腎毒性の欠損していること、またシスプラチンに比較して、癌の前臨床モデルにおいてより高い有効性を示すことに基づき、転移性結腸直腸癌の処置に使用される。

生物活性：
本発明の組み合わせの白金化合物は種々の癌に対して活性を有する。

課題：
シスプラチンおよび他の白金化合物はヒトにおける化学療法剤として広く使用されているが、それらは患者すべてに、またはすべての腫瘍に対して治療的に有効である訳ではない。さらに、かかる化合物は腎臓損傷などの毒性の問題を起こし得る比較的高い投与量で投与する必要がある。また、取分けシスプラチンの場合、該化合物は患者にいろいろな程度で吐き気および嘔吐を惹き起こし、さらには白血球減少症、貧血および血小板減少症を惹き起こす。それ故、効力を増大させること、また患者に対する有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、低用量で使用するための手段を提供することが必要である。

優先性：
本発明に従って使用する好適な白金化合物は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンである。他の白金化合物は、塩化クロロ(ジエチレンジアミノ)白金(II)；ジクロロ(エチレンジアミノ)白金(II)；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ(２−エチルマロナト)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II)；(４−カルボキシフタロ)−(１,２−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラト)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−シス−(ピルバト)白金(II)；オンナプラチン；およびテトラプラチンである。シスプラチンは、例えば、商品名プラチノールとしてブリストル−マイヤー・スクイブ・コーポレーションから、水、無菌食塩水または他の適切なビークルで構成するための粉末として市販入手可能である。また、シスプラチンは、例えば、文献(G. B. Kauffman and D. O. Cowan, Inorg. Synth. 7, 239(1963))に記載の方法またはその類似の方法により製造し得る。カルボプラチンは、例えば、ブリストル−マイヤー・スクイブ・コーポレーションから、商品名パラプラチンの名称で市販入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ４１４０７０７に記載の方法またはそれに類似の方法により製造し得る。オキサリプラチンは、例えば、サノフィ−シンセラボ・インクから商品名エロキサチンとして入手し得るか、または例えば、米国特許明細書ＵＳ４１６９８４６に記載の方法またはそれに類似の方法により製造し得る。他の白金化合物およびそれらの医薬組成物は市販品として入手可能であるか、および／または常套の技法により製造し得る。

具体的態様：
一態様において、該白金化合物は、塩化クロロ(ジエチレンジアミノ)白金(II)；ジクロロ(エチレンジアミノ)白金(II)；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ(２−エチルマロナト)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II)；(４−カルボキシフタロ)−(１,２−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラト)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−シス−(ピルバト)白金(II)；オンナプラチン；テトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。別の態様において、該白金化合物はシスプラチン以外の白金化合物、例えば、塩化クロロ(ジエチレンジアミノ)白金(II)；ジクロロ(エチレンジアミノ)白金(II)；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ(２−エチルマロナト)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II)；(４−カルボキシフタロ)−(１,２−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−(イソシトラト)白金(II)；(１,２−ジアミノシクロヘキサン)−シス−(ピルバト)白金(II)；オンナプラチン；テトラプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金化合物である；好ましくは、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。

薬用量：
該白金配位化合物は、例えば、体表面積平方メートル当り１ないし５００ｍｇ(ｍｇ／ｍ^２)の投与量で、例えば、５０ないし４００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る；取分け、シスプラチンは約７５ｍｇ／ｍ^２、カルボプラチンは約３００ｍｇ／ｍ^２、またオキサリプラチンは約５０〜１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。これらの投与量は、例えば、処置のコース当り１回、２回またはそれ以上で投与し、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返し得る。

１１.トポイソメラーゼ２阻害剤
定義：
本明細書にて使用する場合、“トポイソメラーゼ２阻害剤”という用語は、上に記載したトポイソメラーゼ２阻害剤またはトポイソメラーゼ２阻害剤の類似体をいい、さらに上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景：
抗癌剤の重要な分類は酵素トポイソメラーゼ２の阻害剤であり、このものはＤＮＡの転写および翻訳に際し強まったストレスを開放するために二本鎖を切断する。この酵素の機能を阻害する化合物は、従って、細胞毒性であり、抗癌剤として使用する。

癌療法において開発され、使用されているトポイソメラーゼ２阻害剤の中ですぐれているのは、ポドフィロトキシンである。これらの薬物は、ＤＮＡトポイソメラーゼ２との相互作用によるＤＮＡ鎖切断の誘発またはフリーラジカルの形成を伴う作用メカニズムにより作用する。マンドレーク植物から抽出されるポドフィロトキシンは、親化合物であり、そこから２つのグリコシドが生じ、それらが数種のヒト新生物、特に小児白血病、小細胞肺癌腫、睾丸腫瘍、ホジキン病、および大細胞リンパ腫などに有意な治療活性を示す。これらの誘導体はエトポシド(ＶＰ−１６)(化学名：４'−デメチルエピポドフィロトキシン９−[４,６−Ｏ−(Ｒ)−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド])およびテニポシド(ＶＭ−２６)(化学名：４'−デメチルエピポドフィロトキシン９−[４,６−０−(Ｒ)−２−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド])である。

しかし、エトポシドおよびテニポシドは共にある種の毒性副作用、取分け骨髄抑制を悩みとする。別の重要な分類のトポイソメラーゼ２阻害剤は、アンスラサイクリン誘導体であり、このものは重要な抗腫瘍剤であって、真菌ストレプトマイセス・ピューティクス var.セシウス(Streptomyces peuticus var. caesius)から得られる抗生物質とその誘導体からなり、グリコシド結合により結合した稀な糖ダウノサミンをもつテトラサイクリン環構造をもつことを特徴とする。これらの化合物の中、最も広く使用されているのはダウノルビシン(化学名：７−(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−Ｌ−リキソヘキソシルオキシ)−９−アセチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,９,１１−トリヒドロキシ−４−メトキシ−５,１２−ナフタセンキノン)；ドキソルビシン(化学名：１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−８−(ヒドロキシアセチル)−ｌ−メトキシ−５,１２−ナフタセンジオン)およびイダルビシン(化学名：９−アセチル−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,９,１１−トリヒドロキシ−５,１２−ナフタセンジオン)である。

ダウノルビシンとイダルビシンは主として急性白血病の処置に使用されているが、ドキソルビシンはヒト新生物に対して広範な活性を示し、例えば、種々の固形腫瘍、取分け乳癌に対して活性である。癌化学療法に有用な別のアンスラサイクリン誘導体はエピルビシンである。エピルビシンは化学名(８Ｓ−シス)−１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−８−(ヒドロキシアセチル)−１−メトキシ−５,１２−ナフタセンジオンを有し、肝臓においてウリジン二リン酸−グルクロノシルトランスフェラーゼによるグルクロン酸抱合を伴う異化経路(ドキソルビシンと異なる)を有するドキソルビシン類似体である；このものはより短期の半減期と低減した心毒性の原因となると信じられる。該化合物は種々の癌、例えば、子宮頚部癌、子宮内膜癌、進行した乳癌および膀胱癌などの処置に使用されているが、骨髄抑制および心臓毒性などの副作用が悩みである。後者の副作用は高用量で一般に重篤な心筋症を示すアンスラサイクリン誘導体の典型であるが、この副作用がこれら化合物を投与し得る用量を制限する。さらなるタイプのトポイソメラーゼ２阻害剤はミトキサントロンで代表される；化学名は１,４−ジヒドロキシ−５,８−ビス[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−９,１０−アンスラセンジオンであり、多発性硬化症、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、および乳房、前立腺および肝臓腫瘍の処置に使用する。その他はロソキサントロンおよびアクチノマイシンＤである。
ミトキサントロン投与による副作用は骨髄抑制、吐き気、嘔吐、胃炎、脱毛症などであるが、心臓毒性はアンスラサイクリンよりも弱い。

生物活性：
本発明の組み合わせのトポイソメラーゼ２阻害剤は、上記の様々な癌に対して活性を有する。

課題：
この分類の細胞毒性化合物は、上記のように副作用と関連する。従って、患者に有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、低用量使用のための手段を提供することが必要である。

優先性：
本発明に従って使用する好適なトポイソメラーゼ２阻害剤化合物は、本明細書に定義したようにアンスラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシンである。
本発明に従って使用する好適な抗腫瘍性アンスラサイクリン誘導体は、上に言及したダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンである。ダウノルビシンは、例えば、ベッドフォード・ラボラトリーズから塩酸塩として、商品名セルビジンの名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ４０２０２７０に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ドキソルビシンは、例えば、ファルマシアおよびアップジョンから商品名アドリアマイシンの名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ３８０３１２４に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ドキソルビシン誘導体はペグ化ドキソルビシン塩酸塩およびリポソーム埋包ドキソルビシンクエン酸塩を含む。ペグ化ドキソルビシン塩酸塩はシェリング−プーラウ・ファーマシューティカルスから商品名セイルックス(Caeylx)として市販入手可能である；リポソーム埋包ドキソルビシンクエン酸塩はエランコーポレーションから商品名マイセットとして市販入手可能である。イダルビシンは例えば、ファルマシアおよびアップジョンから塩酸塩として、商品名イダマイシンの名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ４０４６８７８に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。エピルビシンは、例えば、ファルマシアおよびアップジョンから商品名ファルモルビシンの名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ４０５８５１９に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ミトキサントロンは、例えば、ＯＳＩファーマシューティカルスから商品名ノバントロンの名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ４１９７２４９に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。

他の腫瘍性アンスラサイクリン誘導体は、常套の方法、例えば、特定のアンスラサイクリン誘導体についての上記の方法と類似の方法で製造し得る。
本発明に従って使用する好適な抗腫瘍抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、上に言及したエトポシドとテニポシドである。エトポシドは、例えば、ブリストル−マイヤー・スクイブ(株)から商品名ベペシドの名称で市販入手可能であるか、または例えば欧州特許明細書ＥＰ１１１０５８に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。テニポシドは、例えば、ブリストル−マイヤー・スクイブ(株)から商品名ブモンの名称で市販入手可能であるか、または例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９３／０２０９４に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。他の抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体は、常套の方法、例えば、特定のエトポシドおよびテニポシドについての上記の方法と類似の方法で製造し得る。

具体的態様：
一態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤は、アンスラサイクリン誘導体、ミトキサントロンまたはポドフィロトキシン誘導体である。別の態様において、該トポイソメラーゼ２阻害剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンから選択される。さらなる態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤はエトポシドおよびテニポシドから選択される。従って、好適な態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤はエトポシドである。別の態様において、トポイソメラーゼ２阻害剤はドキソルビシン以外のアンスラサイクリン誘導体であり、例えば、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンなどのトポイソメラーゼ２阻害剤である。

薬用量：
抗腫瘍性アンスラサイクリン誘導体は、体表面積平方メートル当り１０ないし１５０ｍｇ(ｍｇ／ｍ^２)の投与量で、例えば、１５ないし６０ｍｇ／ｍ^２の用量で有利に投与し得る；取分け、ドキソルビシンは約４０〜７５ｍｇ／ｍ^２、ダウノルビシンは約２５〜４５ｍｇ／ｍ^２、イダルビシンは約１０〜１５ｍｇ／ｍ^２、またエピルビシンは約１００〜１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。
ミトキサントロンは略２１日ごとの短時間脈内注入により、約１２〜１４ｍｇ／ｍ^２の投与量で有利に投与する。

抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積平方メートル当り３０ないし３００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、例えば、５０ないし２５０ｍｇ／ｍの用量で有利に投与し得る；取分け、エトポシドは約３５〜１００ｍｇ／ｍ、またテニポシドは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。
上記の投与量は一般に、例えば、処置のコース当り１回、２回またはそれ以上で投与し、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返し得る。

１２.アルキル化剤
定義：
本明細書にて使用する場合、“アルキル化剤”または“アルキル化剤類”という用語は、本明細書に記載するアルキル化剤類またはアルキル化剤類の類似体をいい、さらに上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景：
癌化学療法に使用されるアルキル化剤類は、共通の特徴を有する多様なグループの化学物質を包含し、生理的条件下で、ＤＮＡなどの生物学的に活性な高分子にアルキル基を供与する能力を有する。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアなどのより重要な薬剤の殆どにより、活性なアルキル化部分が、複雑な分解反応(そのあるものは酵素的である)の後に、インビボで生成される。アルキル化剤類の最も重要な薬理作用は、細胞増殖と関わる基本的なメカニズム、取分けＤＮＡ合成と細胞分裂を妨害するものである。急速に増殖する組織において、ＤＮＡ機能と完全性に干渉するアルキル化剤の能力は、それらの治療適用性とそれらの毒としての性質の多くの基礎をなすものである。従って、一分類としてのアルキル化剤類は、骨髄要素に対し、また程度は低いが腸粘膜に対し、用量を制限する毒性の原因となる共通の性質を有する傾向があるにかかわらず、それらの抗腫瘍活性について研究されており、またこれら化合物のあるものは、抗癌療法に広く使用されている。

アルキル化剤類の中でも、ナイトロジェンマスタード類は抗腫瘍性化合物の重要な一群を代表し、ビス−(２−クロロエチル)基の存在を特徴とし、シクロホスファミド(化学名：２−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−１,３,２−オキサザホスホリンオキシド)およびクロルアンブシル(化学名：４−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]−ベンゼン酪酸)を包含する。シクロホスファミドは広いスペクトルの臨床活性を有し、悪性リンパ腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫のための多くの薬物組み合わせの成分として、また乳癌処置のための補助療法において使用される。

イホスファミド(別名：イフォスファミド)はシクロホスファミドの構造類似体であり、その作用メカニズムは同じであると思われる。その化学名は３−(２−クロロエチル)−２−[(２−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−１,３,２−オキサザホスホリン−２−オキシドであり、子宮頚部癌、肉腫、および睾丸癌の処置に使用されるが、重篤な尿毒性作用を有し得る。クロルアンブシルは慢性白血球白血病およびリンパ肉腫などの悪性リンパ腫の処置に使用されている。

もう一つの重要な分類のアルキル化剤はニトロソウレアであり、自発的非酵素分解を受け、同時に２−クロロエチルカルボニウムイオンを形成する能力を特徴とする。かかるニトロソウレア化合物の例は、カルムスチン(ＢＣＮＵ)(化学名：１,３−ビス(２−クロロエチル)−１−ニトロソウレア)およびロムスチン(ＣＣＮＵ)(化学名：１−(２−クロロエチル)シクロヘキシル−１−ニトロソウレア)である。カルムスチンおよびロムスチンはそれぞれ脳腫瘍および胃腸新生物の処置に重要な治療的役割を有するが、これらの化合物は強い蓄積性の骨髄抑制を起こし、それがこれらの臨床的価値を制限する。

もう一つの分類のアルキル化剤は、ビスアルカンスルホネート基を有するニ官能性アルキル化剤によって代表され、化合物ブスルファン(化学名：１,４−ブタンジオール・ジメタンスルホン酸エステル)によって代表される；このものは慢性骨髄性(骨髄の、骨髄性または顆粒球性)白血病の処置に使用される。しかし、重篤な骨髄不全を誘発し、重篤な汎血球減少症に至る。

もう一つの分類のアルキル化剤は、含窒素３員環を含むアジリジン化合物であり、ＤＮＡに結合して架橋に導き、ＤＮＡ合成と機能を阻害することにより抗腫瘍剤として作用する。かかる薬剤の一例はストレプトマイセス・カエスピトーサス(Streptomyces caespitosus)から単離されるマイトマイシンであり、その化学名は７−アミノ−９α−メトキシミトサンである。

マイトマイシンは、胃、膵臓、結腸および乳房の腺癌、および非小細胞肺癌の処置に、また放射線との組合せで、頭頚部癌の処置に使用され、その副作用は、骨髄抑制、腎毒性、間質性肺炎、吐き気および嘔吐である。

生物活性：
本発明の組み合わせにおけるアルキル化剤の最も重要な薬理作用の一つは、本明細書にてすでに定義した細胞増殖と関係する基本的なメカニズムを妨げる能力である。急速に増殖する組織において、ＤＮＡ機能と整合性に干渉するこの能力は、種々の癌に対してのそれらの適応の基礎を提供する。

課題：
この分類の細胞毒性化合物は上記同様の副作用を有する。従って、患者に有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、低用量使用のための手段を提供することが必要である。

優先性：
本発明に従って使用する好適なアルキル化剤は、上で言及したナイトロジェンマスタード化合物シクロホスファミド、イホスファミド／イフォスファミドおよびクロルアンブシル、およびニトロソウレア化合物カルムスチンおよびロムスチンである。本発明に従って使用する好適なナイトロジェンマスタード化合物は、上で言及したシクロホスファミド、イホスファミド／イフォスファミドおよびクロルアンブシルである。シクロホスファミドは、例えば、ブリストル−マイヤー・スクイブ・コーポレーションから商品名サイトキサンの名称で市販入手可能であるか、または例えば英国特許明細書ＧＰ１２３５０２２に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。クロルアンブシルは、例えば、グラクソ・スミスクライン株式公開会社から商品名ロイケランの名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ３０４６３０１に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。イホスファミド／イフォスファミドは、例えば、バクスター・オンコロジーから商品名ミトキサナの名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ３７３２３４０に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。本発明に従って使用する好適なニトロソウレア化合物は、上に言及したカルムスチンおよびロムスチンである。カルムスチンは、例えば、ブリストル−マイヤー・スクイブ・コーポレーションから商品名ＢｉＣＮＵの名称で市販入手可能であるか、または例えば欧州特許明細書ＥＰ９０２０１５に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ロムスチンは、例えば、ブリストル−マイヤー・スクイブ・コーポレーションから商品名シーＮＵ(CeeNU)の名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ４３７７６８７に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。ブスルファンは、例えば、グラクソ・スミスクライン株式公開会社から商品名マイレラン(Myleran)の名称で市販入手可能であるか、または例えば米国特許明細書ＵＳ２９１７４３２に記載されたように、またはそれに類似の方法で製造し得る。マイトマイシンは、例えば、ブリストル−マイヤー・スクイブ・コーポレーションから商品名ムタマイシンの名称で市販入手可能である。他のものは、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソウレア、シクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア、ニムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾリミドおよびチオテパである。

具体的態様：
一態様において、アルキル化剤はシクロホスファミド、イホスファミド／イフォスファミドおよびクロルアンブシルから選択されるナイトロジェンマスタード化合物である。別の態様において、アルキル化剤はカルムスチンおよびロムスチンから選択されるニトロソウレアである。アルキル化剤はさらにブスルファンを包含する。一態様において、アルキル化剤類はマイトマイシンＣまたはシクロホスファミド以外の本明細書にすでに記載したものである。

薬用量：
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤は、体表面積平方メートル当り１００ないし２５００ｍｇ(ｍｇ／ｍ^２)の投与量で、例えば、１２０ないし５００ｍｇ／ｍ^２の用量で有利に投与し得る；取分け、シクロホスファミドは約１００〜５００ｍｇ／ｍ^２、イホスファミド／イフォスファミドは約５００〜２５００ｍｇ／ｍ^２、クロルアンブシルは約０.１〜０.２ｍｇ／ｍ^２、カルムスチンは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ^２、またロムスチンは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。ブスルファンなどのビス−アルカンスルホネート化合物の場合、代表的な投与量は１〜２ｍｇ／ｍ^２、例えば、約１.８ｍｇ／ｍ^２であり得る。

マイトマイシンなどのアジリジンアルキル化剤は、例えば、１５ないし２５ｍｇ／ｍ^２の用量で、好ましくは約２０ｍｇ／ｍ^２で投与し得る。
上記の投与量は、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。

１３.シグナル伝達阻害剤
定義：
本明細書にて使用する場合、“シグナル伝達阻害剤”という用語は、本明細書に記載するシグナル伝達阻害剤またはシグナル伝達阻害剤の類似体をいい、さらに上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景；
悪性腫瘍は制御不能細胞増殖の産物である。細胞の成長は増殖促進因子と増殖阻害因子との間の微妙なバランスによって制御される。正常組織におけるこれらの因子の産生と活性は、器官の正常な完全性と機能性を維持するコントロールおよび制御の様式で増殖する分化した細胞を生じせしめる。悪性細胞はこの制御を回避する；自然のバランスが損なわれ(様々なメカニズムを介して)、非制御の異常細胞増殖が起こる。

増殖のための１つの駆動力は上皮増殖因子(ＥＧＦ)であり、ＥＧＦの受容体(ＥＧＦＲ)は、多くのヒト固形腫瘍、例えば、肺、乳房、前立腺、結腸、卵巣、頭頚部の腫瘍の発生と進行に関与している。ＥＧＦＲは４種の受容体、すなわち、ＥＧＦＲ(ＨＥＲ１またはＥｒｂＢ１)、ＥｒｂＢ２(ＨＥＲ２／ｎｅｕ)、ＥｒｂＢ３(ＨＥＲ３)、およびＥｒｂＢ４(ＨＥＲ４)からなるファミリーメンバーである。これらの受容体は細胞膜に存在する巨大タンパク質であり、それぞれが特異的外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼ酵素活性を有するドメインを有する。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合すると、それがチロシンキナーゼを活性化し、細胞を増殖増加させる反応の引き金を引く。ＥＧＦＲは多くのタイプの癌細胞の表面に、異常に高いレベルで見出されるが、癌細胞はＥＧＦの存在下に過剰に分裂する。ＥＧＲＦ活性の阻害は、従って、癌処置における化学療法研究の目標であった。かかる阻害は細胞表面上の標的ＥＧＲＦに直接干渉することにより、例えば、抗体の使用により、または引き続くチロシンキナーゼ活性を阻害することにより実施し得る。

ＥＧＲＦを標的とする抗体の例は、モノクローナル抗体トラスツズマブおよびセツキシマブである。原発性乳癌におけるヒト上皮増殖因子受容体２タンパク質(ＨＥＲ２)の増幅は、特定患者の質の悪い臨床予後と相関することが示されている。トラスツズマブは高度に精製された組換えＤＮＡ−由来のヒト化モノクローナルＩｇＣ１カッパ抗体であり、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに、高い親和性と特異性をもって結合する。インビトロおよびインビボでの前臨床研究では、トラスツズマブを単独またはパクリタキセルもしくはカルボプラチンとの組合せで投与すると、ＨＥＲ２遺伝子産物を過剰発現する乳房腫瘍由来細胞株の増殖を有意に阻害することが示されている。臨床研究では、トラスツズマブが乳癌の処置において、臨床活性を有することが示されている。トラスツズマブの最も共通の有害作用は、発熱と悪寒、疼痛、無力症、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、呼吸困難、鼻炎、および不眠症である。トラスツズマブは、１回以上の化学療法投薬を受けたことのある患者におけるＨＥＲ２タンパク質の過剰発現を伴う転移性乳癌の処置について認可を受けている。

セツキシマブはイロテカン難治性結腸直腸癌の処置に使用されている。このものはまた単一薬剤として、および様々な他の癌、例えば、頭頚部癌、転移性膵臓癌腫、および非小細胞肺癌などの処置に使用する他の薬剤との組合せで、評価されつつある。セツキシマブの投与は重篤な副作用、例えば、呼吸困難および低血圧を起こし得る。

ＥＧＲＦチロシンキナーゼ活性を標的とする薬剤の例は、チロシンキナーゼ阻害剤、ゲフィチニブおよびエルロチニブである。ゲフィチニブは化学名、４−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリンと呼称し、非小細胞肺癌の処置に使用されているが、さらに乳癌および結腸直腸癌などＥＧＦ受容体を過剰発現する他の固形腫瘍についても開発がなされている。ゲフィチニブを投与されている患者は、肺に炎症を起こす間質性肺疾患を発症し得ることが判明している。眼刺激もゲフチニブ受容患者に観察されている。エルロチニブは化学名、Ｎ−(３−エチニル−フェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)−４−キナゾリンと呼称し、非小細胞肺癌の処置に使用されているが、さらに膵臓癌などの様々な他の固形腫瘍の処置のために開発がなされている；最も共通の副作用は、発疹、食欲減退および疲労感などである；報告されているより深刻な副作用は間質性肺疾患である。

抗癌研究の標的として注目を集めている別の増殖因子は、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)である。ＶＥＧＦは血管形成プロセス、例えば、創傷治癒、網膜症、乾癬、炎症性障害、腫瘍成長および転移などに際しての血管新生の重要な調節剤である。研究では、ＶＥＧＦの過剰発現がヒトの悪性疾患において、浸潤および転移と強く関連していることを示している。

細胞表面上のＶＥＧＦ抗原を標的とする抗体の一例は、モノクローナル抗体ベカシズマブである；このものはＶＥＧＦに結合し、阻害する組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ベカシズマブは、例えば、５−フルオロウラシルとの組合せで結腸直腸癌の処置に使用されている。ベカシズマブは転移性乳癌、転移性非小細胞肺癌および腎細胞癌腫などの他の固形腫瘍の有力な処置として開発されつつある。ベカシズマブと関連する最も深刻な有害事象は、胃腸穿孔、高血圧発症、ネフローゼ症候群およびうっ血性心不全である。この増殖因子により開始されるシグナル伝達カスケートにおける交互点でのＶＥＧＦの作用を標的とする開発中の他の治療剤は、スニチニブ(sunitinib)であり、このものはスーテントの商品名でスーゲン／ファイザーにより市場に出されるが、ＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性を阻害するものである。スーテント(Sutent)は第III相治験において、胃腸の腫瘍に有効であることが証明されている。

腫瘍発生において重要なもう一つの増殖因子は、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)であり、ペプチド増殖因子の系列からなる；この因子は細胞表面チロシンキナーゼ受容体(ＰＤＧＦＲ)を介してシグナルを送り、種々の細胞機能、例えば、成長、増殖、および分化などを刺激する。ＰＤＧＦは多くの異なる固形腫瘍、例えば、グリア芽細胞腫および前立腺癌で証明されている。チロシンキナーゼ阻害剤メシル酸イマチニブは、化学名、メシル酸４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−イルピリジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミドと呼称し、Ｂcr−Ａb１発癌タンパク質の活性と細胞表面チロシンキナーゼ受容体ｃ−Ｋitを遮断するが、そのまま慢性骨髄性白血病と胃腸間質性腫瘍の処置に認可されている。メシル酸イマチニブはＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害剤でもあり、骨髄単球性白血病および多形性グリア芽細胞腫の処置について、これらの疾患がＰＤＧＦＲ中で突然変異を活性化するという証拠に基づいて、現在評価されつつある。最も頻繁に報告された薬物関連の有害事象は、浮腫、吐き気、嘔吐、痙攣および筋骨格疼痛であった。

癌化学療法のさらなる増殖因子標的は、細胞増殖の引き金を引く体内化学の連鎖反応において重要な酵素であるＲafの阻害である。この経路の異常な活性化が、３分の２のメラノーマを含む殆どの癌の発生における共通の因子である。Ｒafキナーゼの作用を遮断することにより、これら腫瘍の進行を逆転させることが可能であり得る。かかる阻害剤のひとつはソラフェニブ(ＢＡＹ４３−９００６)(化学名：４−(４−(３−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミド)である。ソラフェニブは細胞増殖を阻害するためにＲafシグナル伝達経路を、また腫瘍血管形成を阻害するためにＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナル伝達カスケードを標的とする。ＲafキナーゼはＲas経路における特異的酵素である。Ｒas遺伝子における突然変異は全ヒト癌の約２０パーセントに起こり、膵臓癌の９０パーセント、結腸癌５０のパーセント、および非小細胞肺癌の３０パーセントに起こる。ソラフェニブは肝癌および腎臓癌を含む多くの癌の処置について検討されている。ソラフェニブの最も共通の副作用は、疼痛、腫脹、手および／または足の紅潮、またのぼせ、疲労感および下痢である。

生物活性：
本発明組み合わせのシグナリング阻害剤は上記の細胞シグナル伝達タンパク質の特異的阻害剤であり、様々な癌に対して活性を有する。式(Ｉ)で示される化合物とシグナリング阻害剤との組み合わせは多くのタイプの癌の処置と診断に有益であり得る。シグナリング阻害剤(例：イレッサ、アバスチン、ヘルセプチン、またはグリベック(商標))などの分子的に標的とする薬剤との組み合わせは、関連する分子標的、例えば、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ＥrbＢ２、ＢＣＲab１、ｃ−kit、ＰＤＧＦなどを発現するか、または活性化した癌と関連して、特別の適用を見出し得よう。かかる腫瘍の診断は当業者既知の技法およびＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの本明細書に記載する技法により実施し得る。

課題；
腫瘍増殖に対しシグナリング阻害剤の阻害効率を増大させること、また患者に有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、シグナリング阻害剤を低用量で使用するための手段を提供することが必要である。

優先性：
本発明に従って使用する好適なシグナリング阻害剤は、本明細書に言及したＥＧＦＲを標的とする抗体、例えば、トラスツズマブおよびセツキシマブ；ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；ＶＥＧＦ標的化抗体のベバシズマブ；ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ；およびＲaf阻害剤、例えば、ソラフェニブである。

ＥＧＦＲを標的とする好適な抗体はモノクローナル抗体、トラスツズマブおよびセツキシマブである。トラスツズマブはジェネテック・インクから商標名ヘルセプチンの名称で市販入手可能であるか、または米国特許明細書ＵＳ５８２１３３７に記載されたように入手し得る。セツキシマブはブリストル−マイヤー・スクイブ・コーポレーションから商標名エルビタックスの名称で市販入手可能であるか、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／４０２１０に記載されたように入手し得る。

好適なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブおよびエルロチニブである。ゲフィチニブはアストラゼネカ株式公開会社から商品名イレッサの名称で市販入手可能であるか、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／３３９８０に記載されたように入手し得る。エルロチニブはファイザー・インクから商品名タルセバの名称で市販入手可能であるか、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／３０３４７に記載されたように入手し得る。

ＶＥＧＦを標的とする好適な抗体はベバシズマブであり、ジェネテック・インクから商品名アバスチンの名称で市販入手可能であるか、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ９４／１０２０２に記載されたように入手し得る。
好適なＰＤＧＦＲ阻害剤はメシル酸イマチニブであり、ノバルティス(株)から商品名グリベック(商標)(別名グリベック；登録商標)の名称で市販入手可能であるか、または欧州特許明細書ＥＰ５６４４０９に記載されたように入手し得る。
好適なＲaf阻害剤はソラフェニブであり、バイエル(株)から入手し得るか、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ００／４２０１２に記載されたように入手し得る。

具体的態様：
一態様において、シグナリング阻害剤はゲフィチニブ(イレッサ)である。他の態様において、シグナリング阻害剤は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブおよびソラフェニブから選択される。

薬用量：
ＥＧＦＲ抗体に関して、これらは一般に体表面積平方メートル当り１ないし５００ｍｇ(ｍｇ／ｍ^２)の投与量で投与する；トラスツズマブは体表面積当り１ないし５ｍｇ／ｍ^２の投与量、取分け２ないし４ｍｇ／ｍ^２で有利に投与される；セツクスマブは約２００ないし４００ｍｇ／ｍ^２の投与量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ^２で有利に投与される。

ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に関して、これらは一般に一日１００ないし５００ｍｇの経口投与量で投与される；例えば、ゲフィチニブは約２５０ｍｇの投与量で、またエルロチニブは約１５０ｍｇの投与量で投与される。
ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブに関して、このもは一般に約１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。

ＰＤＧＦ阻害剤、イマチニブに関しては、このもは一般に１日あたり約４００ないし８００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日あたり約４００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
Ｒaf阻害剤、ソルフェニブに関しては、このものはなお評価中であるが、可能な投与量は１日約８００ｍｇである。
これらの投与量は、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。

ＰＫＡ／Ｂ阻害剤、ＰＫＢ経路阻害剤および補助的ＰＫＢ阻害剤
本発明の組み合わせに使用するシグナリング阻害剤のもう一つの好適な分類は、ＰＫＡ／Ｂ阻害剤、ＰＫＢ経路阻害剤および補助的ＰＫＢ阻害剤である。

ＰＫＢ経路阻害剤は、ＰＫＢの活性化、キナーゼそれ自体の活性を阻害するか、または下流標的を調節し、該経路の増殖作用および細胞生存作用を遮断する阻害剤である。該経路の標的酵素は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)、ＰＫＢそれ自体、ラパマイシンの哺乳動物標的(ＭＴＯＲ)、ＰＤＫ−１およびｐ７０Ｓ６キナーゼおよびフォークヘッド転座である。ＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＮ／ＰＴＥＮ経路の数種の成分は発癌に関係している。増殖因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびＧ−タンパク質結合受容体は、アダプター分子を介して直接的間接的にＰＩ３−キナーゼを活性化する。ＰＴＥＮの機能的喪失(癌においてもっとも共通の変異した腫瘍抑制遺伝子でｐ５３の後に続く)、ＰＩ３キナーゼの発癌遺伝子変異、ＰＩ３−キナーゼの増幅およびＰＫＢの過剰発現が、多くの悪性度において確立されている。さらに、インスリン様増殖因子受容体の刺激によるＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＢ経路を介しての持続性シグナル伝達は、上皮増殖因子受容体阻害剤に対する耐性のメカニズムである。

一連のヒト腫瘍においてｐ１１０αをエンコードする遺伝子の非ランダム体細胞突然変異の発見は、変異したＰＩ３−キナーゼ酵素のための発癌遺伝子の役割を示唆する(Samuels, et al., Science, 304 554, April 2004)。ｐ１１０αにおける突然変異はそれ以来以下のヒト腫瘍において検出されている：結腸(３２％)、肝細胞性(３６％)および子宮内膜様明細胞癌(２０％)。ｐ１１０αは現在、乳房腫瘍において最も共通の変異遺伝子である(２５〜４０％)。フォークヘッド系統群の転座が急性白血病においてしばしば起こる。

ＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＢ／ＰＴＥＮ経路は、従って、制癌剤開発にとって魅力的な標的である；その理由は、かかる薬剤が癌細胞において増殖を阻害し、細胞毒性剤に対する耐性に打ち勝つことが期待されるからである。
ＰＫＢ経路阻害剤の例は、セマホアー、ＳＦ１１２６などのＰＩ３Ｋ阻害剤およびラパマイシン類似体などのＭＴＯＲ阻害剤である。ノバルティスのＲＡＤ００１(エベロリムス)は、化合物ラパマイシンの経口利用可能な誘導体である。該化合物は新規マクロライドであり、免疫抑制剤および抗癌剤としての適用をもつ抗増殖剤として開発されている。ＲＡＤ００１は細胞内受容体タンパク質ＦＫＢＰ−１２に対し高い親和性をとおして、細胞の増殖因子依存性増殖に対してその活性を発揮する。生成するＦＫＢＰ−１２／ＲＡＤ００１複合体は次いでｍＴＯＲと結合して、下流のシグナル伝達事象を阻害する。該化合物は広範囲の腫瘍適応症について、現在臨床開発中である。ワイス・ファーマシューティカルスのＣＣＩ７７９(テムシロレムス(temsirolemus))およびアリアッド・ファーマシューティカルスのＡＰ２３５７３もラパマイシン類似体である。アリアッド・ファーマシューティカルのＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３もｍＴＯＲを標的とする。ハーバードのカルモジュリン・阻害剤はフォークヘッド転座阻害剤である。(Nature Reviews drug discovery, Exploiting the PI3K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery; Bryan T. Hennessy, Debra L. Smith, Prahlad T. Ram, Yiling Lu and Gordon B. Mills; December 2005, Volume 4; pages 988-1004)。

本発明の組み合わせにおいて補助剤として使用する好適なＰＫＡ／Ｂ阻害剤は、本明細書に定義した式(Ｉ)の化合物である。本発明の組み合わせにおいて使用するＰＫＢ経路阻害剤は、下記により詳細に記載する補助ＰＫＢ阻害剤ならびにプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害もしくは調節活性を有する式(Ｉ)で示される化合物である(本明細書に記載)。従って、本発明の組み合わせは本明細書に定義した式(Ｉ)で示される２種以上の化合物を含有してなる(または、から本質的になる)。好適な補助ＰＫＢ阻害剤は下記により詳細に検討する。

定義：
用語“ＰＫＡ／Ｂ阻害剤”はプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)および／またはプロテインキナーゼＡ(ＰＫＡ)阻害もしくは調節活性を有する式(Ｉ)で示される化合物を定義するために本明細書では使用し、上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

用語“補助ＰＫＢ阻害剤”はプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)を阻害または調節し、また本明細書に定義した式(Ｉ)の構造には一致しない化合物を定義するために本明細書では使用し、上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

用語“ＰＫＢ経路阻害剤”は、ＰＫＢの活性化、キナーゼそれ自体の活性を阻害するか、または下流標的を調節し、該経路の増殖作用および細胞生存作用を遮断する化合物である(本明細書に記載した該経路の１種以上の標的酵素を含み、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)、ＰＫＢそれ自体、ラパマイシンの哺乳動物標的(ＭＴＯＲ)、ＰＤＫ−１およびｐ７０Ｓ６キナーゼおよびフォークヘッド転座を含む)。

技術背景：
ＫＲＸ−０４０１(ペリフォシン／ＮＳＣ６３９９６６)は合成置換へテロ環状アルキルホスホコリンであり、主としてシグナル伝達経路を標的として細胞膜で作用し、ＰＫＢリン酸化を含む。ＫＲＸ−０４０１は有力な経口抗癌剤として、第Ｉ相研究で評価されている。投与を制限する毒性は、吐き気、嘔吐および疲労感である。胃腸の毒性は高用量で増大した。難治性肉腫の第II相試験が計画されている。

ＡＰＩ−２／ＴＣＮは腫瘍細胞におけるＰＫＢシグナル経路の小分子阻害剤である。ＡＰＩ−２／ＴＣＮの第Ｉ相およびII相治験は進行した腫瘍に関して実施されている。ＡＰＩ−２／ＴＣＮは肝毒性、高トリグリセリド血症、血小板減少症、および高血糖症などいくつかの副作用を示した。高用量での重篤な副作用のために、ＡＰＩ−２／ＴＣＮは臨床上制限があった。

ＲＸ−０２０１は固形腫瘍の処置のためにＡＫＴプロテインキナーゼンヒビターとして開発中である。２００４年７月、第Ｉ相試験が進行性または転移癌の患者で開始された。この試験からのデータはＤＸ−０２０１がＡktの過剰発現を阻害し、脳、乳房、子宮頚部、肝臓、肺、卵巣、前立腺および胃の腫瘍で細胞増殖を抑制し、十分に耐容性を示した。２００５年３月までに、数種の固形腫瘍タイプについて、ＲＸ−０２０１に米国希少薬の地位が付与された。

エンザスタウリンＨＣｌ(ＬＹ３１７６１５)は血管形成を抑制し、抗血管形成活性に基づいて、臨床開発が進められた。このものは選択的ＰＫＣβ阻害剤として記載される。このものはまた抗腫瘍作用を有し、ＧＳＫ３βリン酸化を抑制する。

ＳＲ−１３６６８は、乳癌細胞のホスホ−ＡＫＴをインビトロおよびインビボの両方で有意に阻害する経口活性特異的ＡＫＴ阻害剤であると主張される。マウスでのインビボ評価では、抗腫瘍活性に必要とされる用量の１０倍以上の用量で有害な作用のないことを示した。

ＰＸ−３１６はＤ−３−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトールであって、ＰＫＢのＰＨドメインに結合し、それを細胞質中に取り込み、結果としてＰＫＢの活性化を防止する。抗腫瘍活性は初期の異種移植片に見られ、耐容性も良好であった。
２,３−ジフェニルキノキサリンコアまたは５,６−ジフェニルピラジン−２(１Ｈ)−オンコアに基づくＰＫＢのアロステリック選択的阻害剤が開発されている(メルク)。

ＫＲＸ−０４０１：欧州で実施されている第Ｉ相の週ごとの投与の研究において、推奨された第II相の用量は６００／ｍｇ／週であった。引き続き米国で実施された研究では、相当に高投与量でも、投与量を分割し、４ないし６時間の間隔で投与した場合、良好に耐容性であることを示した。さらに、ＫＲＸ−０４０１は１００時間の範囲で非常に長い半減期をもつことが示されている。このことは比較的非毒性の間歇的投与スケジュールの可能性を非常に説得性のあるものとする。

ＡＰＩ−２の第Ｉ相試験は連続５日間の注入スケジュールで実施された。投与レベルは１０ｍｇ／sq m／日×５日ないし４０ｍｇ／sq m／日×５日の範囲であった。当初、コースは３ないし４週ごとに反復した。蓄積毒性が明らかになるにつれて、コース間の間隔が６週ごとに変わった。第II相の治験で推奨されるスケジュールは６週ごとに５日間の２０ｍｇ／sq m／日である。ＴＣＮ−Ｐの第II相試験は子宮頚部の転移または再発扁平上皮癌で実施し、連続５日間の注入スケジュールとした。開始時投与量は３５ｍｇ／ｍ^２×５日とし、このコースを６週ごとに反復した。

さらなるＰＫＢ阻害剤はカーリックス・バイオファーマシューティカルス(Keryx Biopharmaceuticals)からのペリフォシンである。ペリフォシンはヒト腫瘍細胞株に対し顕著な細胞毒性を示す経口Ａkt阻害剤であり、現在、主要なヒトの癌の処置について、数種の第II相試験にて試験が行われている。ＫＲＸ−０４０１(ペリフォシン／ＮＳＣ６３９９６６)は以下の構造を有する：

このものは、アステ・メディカ(Aste Medica)の特許公開ＤＥ４２２２９１０またはキセノポート(Xenoport)の特許公開ＵＳ２００３１７１３０３に従って製造し得る。

ＡＰＩ−２／ＴＣＮ(トリチリビン；Triciribine)は以下の構造を有する：

このものは、ボーダー(Bodor)の特許公開ＷＯ９２００９８８またはリバファーム(Ribapharm)の特許公開ＷＯ２００３０６１３８５に従って製造し得る。

エンザスタウリン(Enzastaurin)塩酸塩は以下の構造を有する：

このものは、イーライ・リリーの特許公開ＷＯ２００４００６９２８に従って製造し得る。

ＳＲ１３６６８は以下の構造を有する：

このものは、ＳＲＩインターナショナルの特許公開ＵＳ２００４０４３９６５に従って製造し得る。

ＮＬ−７１−１０１は以下の構造を有する：

このものは、文献(Biochemistry(2002), 41(32), 10304-10314)の記載またはペプター(Peptor)の特許公開ＷＯ２００１０９１７５４に従って製造し得る。

デベロジェン(以前のペプター)は、有力な癌処置用のプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)阻害剤ＮＬ−７１−１０１を研究中である[466579]、[539004]。２００３年の初頭、この化合物は誘導最適化を受けていた [495463]。２００４年２月まで、会社はそのプロテインキナーゼＢプログラムに対し、一定の開発権のアウトライセンスを求めていた[523638]。

２００２年、データが公開され、ＮＬ−７１−１０１はＰＫＢの活性をＰＫＡ、ＰＫＧおよびＰＫＣ以上に阻害することを示した；そのＩＣ_５０値はそれぞれ３.７、９、３６および１０４マイクロＭであった。ＮＬ−７１−１０１はオブカー−３(OVCAR-3)腫瘍細胞においてアポトーシスを誘発した；該細胞中、ＰＫＢは５０および１００マイクロＭの濃度で増幅される[466579]。この化合物は以下の構造を有する：

具体的態様：
期待される態様は、抗癌剤が上記の具体的化合物の１種以上から選択されるＰＫＢである組み合わせである。

１４.ＣＤＫ阻害剤
定義：
本明細書に使用する場合、“ＣＤＫ阻害剤”という用語は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を阻害または調節する化合物をいい、さらに上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

技術背景：
ＣＤＫは細胞周期の調節、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能において役割を演じる。それ故、ＣＤＫ阻害剤は癌などの、増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾患の処置に適用を見出し得る。取り分け、ＲＢ＋ve腫瘍は特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。ＲＢ−ve腫瘍もまたＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。
本発明に従い組み合わせに使用し得るＣＤＫ阻害剤の例は、セリシクリブ(seliciclib)、アルボシジブ(alvocidib)、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９およびＡＺＤ−５４３８である。

セリシクリブはロスコビチン(roscovitine)のＲ異性体であり、さらにはＣＹＣ２０２として既知である；化学名は(２Ｒ)−２−[[９−(１−メチルエチル)−６−[(フェニルメチル)−アミノ]−９Ｈ−プリン−２−イル]アミノ]−１−ブタノールである。種々の癌の有力な処置のために臨床試験で評価されつつあるが、対象の癌は、リンパ性白血病、非小細胞肺癌、糸球体腎炎、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌である。臨床試験にて観察された毒性は、吐き気／嘔吐および無力症、皮疹、および低カリウム血症である。他の毒性は可逆性腎臓障害とトランスアミニティス、および嘔吐である。

アルボシジブ(alvocidib)は、フラボピリドール、ＨＭＲ１２７５またはＬ８６−８２７５としても知られ、その化学名は５,７−ジヒドロキシ−８−(４−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシピリジル)−６'−クロロフラボンである；臨床試験では様々な癌の有力な処置について検討されており、その対象は、食道、胃、前立腺、肺および結腸の癌、また慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫、リンパ腫である；観察される最も共通の毒性は、下痢、腫瘍痛、貧血、呼吸困難症および疲労感であった。

７−ヒドロキシ−スタウロスポリンはＵＣＮ−０１としても知られ、種々の癌の有力な処置のために臨床試験で評価されつつある；対象の癌は慢性リンパ性白血病、膵臓腫瘍および腎臓腫瘍である；観察される有害事象は、吐き気、頭痛および高血糖である。

ＪＮＪ−７７０６６２１は化学名、Ｎ３−[４−(アミノスルホニル)−フェニル]−１−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３,５−ジアミンを有し、メラノーマおよび前立腺癌の有力な処置のための臨床試験対象である。ＢＭＳ−３８７０３２は化学名、Ｎ−[５−[[[５−(１,１−ジメチルエチル)−２−オキサゾリル]−メチル]チオ]−２−チアゾリル]−４−ピペリジンカルボキサミドを有し、転移性固形腫瘍、例えば、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌、頭頚部癌腫および平滑筋肉腫などの患者にとって有力な抗癌剤として、第Ｉ相治験において評価された。該薬物は一次毒性として言及した一過性の好中球減少症をもつが、耐容性は良好であった。他の副作用は一過性の肝臓アミナーゼ上昇、胃腸毒性、吐き気、嘔吐、下痢および無酸素症であった。ＰＨＡ５３３５３３は化学名、(αＳ)−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−α−メチル−４−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−ベンゼン-アセトアミドを有し、種々の癌、例えば、前立腺、結腸および卵巣の有力な処置のための前臨床試験の対象である。ＰＤ３３２９９１は化学名、８−シクロヘキシル−２−[[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]アミノ]−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オンを有し、種々の癌の有力な処置のための前臨床試験の対象である。前臨床データは、それが高選択性の強力なＣＤＫ４阻害剤であり、インビボモデルにおいて顕著な腫瘍退縮を示すことを示唆している。

ＺＫ−３０４７０９はＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０９６８８８に記載されている経口二重特異性ＣＤＫおよびＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤であり、種々の癌の有力な処置のための前臨床試験の対象である。ＡＺＤ−５４３８は選択的サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤であり、固形癌の処置のために前臨床開発中である。セリシクリブ(Seliciclib)は、例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ９７／２０８４２に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。アルボシディブ(Alvocidib)は米国特許明細書ＵＳ４９００７２７に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。７−ヒドロキシスタウロスポリンは、例えば、米国特許明細書ＵＳ４９３５４１５に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。ＪＮＪ−７７０６６２１は、例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０５７２４０に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。ＢＭＳ−３８７０３２は、例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ０１／４４２４２に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。ＰＨＡ５３３５３３は、例えば、米国特許明細書ＵＳ６４５５５５９に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。ＰＤ３３２９９１は、例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ９８／３３７９８に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。ＺＫ−３０４７０９は、例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０９６８８８に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。

優先性および具体的態様：
検討される態様は、該抗癌剤が上記の具体的化合物の１種以上から選択されるＣＤＫ阻害剤である組み合わせである。従って、本発明に従って組み合わせに使用する好適なＣＤＫ阻害剤は、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９およびＡＺＤ−５４３８である。

薬用量：
該ＣＤＫ阻害剤は、例えば、日用量０.５ないし２５００ｍｇ、より好ましくは１０ないし１０００ｍｇ、または別意では、０.００１ないし３００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇで投与し得る；取り分け、セリシクリブでは１０ないし５０ｍｇの用量で；アルボシジブでは上記の米国特許明細書ＵＳ４９００７２７に従う投与量で；７−ヒドロキシスタウロスポリンについては０.０１ないし２０ｍｇ／ｋｇの投与量で；ＪＮＪ−７７０６６２１については０.００１ないし３００ｍｇ／ｋｇの投与量で；ＢＭＳ−３８７０３２については０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.０１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０.０１ないし２０ｍｇ／ｋｇの投与量で；ＰＨＡ５３３５３３については１０ないし２５００ｍｇの投与量で；ＰＤ３３２９９１については１ないし１００ｍｇ／ｋｇの投与量で；またＺＫ−３０４７０９については０.５ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし２００ｍｇの投与量で投与する。
これらの投与量は、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。

１５.ＣＯＸ−２阻害剤
定義：
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”はシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)酵素の活性を阻害または調節する化合物を定義するために本明細書では使用し、さらに上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

生物活性：
本明細書に記載した１種以上の薬理作用を介して作用するＣＯＸ−２阻害剤は、適切な抗癌剤として確認されている。

技術背景：
最近、癌化学療法における研究はシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)酵素の役割に焦点が絞られている。疫学的研究では、関節炎などの症状を処置するために、例えば、アスピリン、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)を常時服用している人たちが、結腸直腸ポリープ、結腸直腸癌、および結腸直腸癌による死亡の率が低いことを示している。ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼ酵素を遮断するが、この酵素は炎症過程において身体が産生し、また前癌状態の組織も産生する。例えば、結腸癌では、ＣＯＸ−２レベルの劇的な上昇が観察される。腫瘍増殖の重要なファクターの一つは、その増大したサイズを支える血液の供給である。多くの腫瘍は、その癌の周囲に新しい血管網を創出するために身体を刺激する化学的経路を利用することができる；このプロセスは血管新生と呼ぶ。ＣＯＸ−２はこのプロセスにおいて役割を有すると信じられる。それ故、結論されることは、ＣＯＸ−２の阻害が癌処置に有効であり得ること、またＣＯＸ−２阻害剤がこの目的で開発されたことである。例えば、化学名、４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドを有するセレコキシブは、様々な癌の処置のために開発されている選択的ＣＯＸ−２阻害剤である；対象の癌は、膀胱および食道癌、腎細胞癌腫、子宮頚部癌、乳癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫および非小細胞肺癌である。

薬用量：
ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、セレコキシブ)は１００ないし２００ｍｇの投与量で投与し得る。
これらの投与量は、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。

課題：
最も共通の有害作用は、頭痛、腹痛、消化不良、下痢、吐き気、鼓腸および不眠症である。患者に有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、ＣＯＸ−２阻害剤の低用量使用のための手段を提供することが必要である。

優先性および具体的態様：
一態様において、ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブである。セレコキシブは、例えば、ファイザー・インクから商品名セレブレックスとして市販入手し得るか、または例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ９５／１５３１６に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。

１６.ＨＤＡＣ阻害剤
定義：
用語“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を阻害または調節する化合物を定義するために、本明細書では使用し、さらに上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

生物活性：
本明細書に記載した１種以上の薬理作用を介して作用するＨＤＡＣ阻害剤は、適切な抗癌剤として確認されている。

技術背景：
ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子の接近性を変化させることにより作用する遺伝子発現の主要な調節因子である。正常な細胞において、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡまたはＨＤＡＣ)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ(ＨＤＡ)は一緒にヒストンのアセチル化のレベルを制御し、バランスを維持する。ＨＤＡの阻害は過アセチル化ヒストンの蓄積に至り、それが様々な細胞応答を生じる。ＨＤＡの阻害剤(ＨＤＡＩ)は癌細胞に対する治療効果について研究がなされている。ＨＤＡＩ研究の分野における最近の発展は、腫瘍の処置に適当な、高度に有効かつ安定な活性化合物を提供している。

ここから生じる証拠は、ＨＤＡＩが他の化学療法剤との組合せで使用するとき、さらにより効果的であることを示唆する。そこには相乗的および相加的有益性があり、有効かつ安全である。化学療法剤とＨＤＡＩとの組み合わせの治療効果は、組み合わせにおける各成分のより低い安全な投与量を生じ得ることである。

ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の阻害剤の研究は、事実上これらの酵素が細胞増殖と分化において重要な役割を演じていることを示している。阻害剤トリコスタチンＡ(ＴＳＡ)はＧ１期およびＧ２期の両方で細胞周期の停止を引き起こし、形質転換した表現型の異なる細胞株に戻し、フレンド(Friend)白血病細胞その他の分化を誘発する。ＴＳＡ(およびスベロイルアニリド・ヒドロキサム酸ＳＡＨＡ)は細胞増殖を阻害し、端末分化を誘発し、マウスの腫瘍形成を防止することが報告されている(Finnin et al., Nature, 401:188 - 193, 1999)。

トリコスタチンＡはまた線維症、例えば、肝線維症および肝硬変の処置に有用であることが報告されている(Geerts et al., 欧州特許出願ＥＰＯ８２７,７４２、１９９８年３月１１日公開)。

優先性および具体的態様：
本発明に従って使用する好適なＨＤＡＣ阻害剤は、ＴＳＡ、ＳＡＨＡ、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＬＡＱ−８２４、ＭＧＣＤ−０１０３およびＰＸＤ−１０１から選択される(上記参照)。
従って、本発明での使用に適するヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の合成阻害剤は、ジョンソン・アンド・ジョンソン・インクのＪＮＪ−１６２４１１９９、ノバルティスのＬＡＱ−８２４、メチルジーンのＭＧＣＤ−０１０３、およびプロリフィックスのＰＸＤ−１０１である。

ＪＮＪ−１６２４１１９９は以下の構造を有する：

ＭＧＣＤ−０１０３は以下の構造を有する：

ＬＡＱ−８２４は以下の構造を有する：

本発明での使用に適するヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の他の阻害剤は、限定されるものではないが、ペプチド・クラミドシン(chlamydocin)およびＡ−１７３(アボット・ラボラトリーズ)である。

Ａ−１７３は以下の構造を有するコハク酸イミド多環状化合物である：

薬用量：
一般に、ＨＤＡＣ阻害剤については、治療有効量が０.００５ｍｇ／ｋｇｎａｉｓｉ１００ｍｇ／ｋｇ(体重)であり、取り分け、.００５ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ(体重)であると予測される。必要な投与量は１日をとおして適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の分割用量で、必要な用量を投与することが適切である。当該分割用量は単位投与量の形態として、例えば、単位投与量の形態あたり０.５ないし５００ｍｇ、取り分け１０ｍｇないし５００ｍｇの有効成分を含有する形態として製剤化し得る。

１７.ＤＮＡメチラーゼ阻害剤
定義：
本明細書にて使用する場合、用語“ＤＮＡメチラーゼ阻害剤”または“ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤”は、直接または間接的に、ＤＮＡのメチル化を混乱させ、崩壊させ、遮断し、調節しまたは阻害する化合物をいい、さらに上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

生物活性：
本明細書に記載した１種以上の薬理作用を介して作用するＤＮＡメチラーゼ阻害剤は、適切な抗癌剤として確認されている。

技術背景：
癌化学療法の一つの標的は、ＤＮＡ合成であり、腫瘍ＤＮＡの適切なメチル化に依存し得る。直接または間接的に、ＤＮＡのメチル化を混乱させ、崩壊させ、遮断し、調節しまたは阻害する化合物は、それ故、有用な抗癌薬物であり得る。

ＤＮＡメチラーゼ阻害剤、テモゾロミド(temozolomide)は、多形性グリア芽細胞腫の処置に使用され、また最初の再発時の悪性グリオーマの処置、および進行した転移性悪性メラノーマの患者の第一線処置のために使用する。この化合物は生理的ｐＨで活性化合物、モノメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド(ＭＴＩＣ)への急速な化学変換を受ける；このものはグアニン残基のＯ^６位置でのＤＮＡのメチル化に関与する(これはＤＮＡメチルトランスフェラーゼの発現抑制に導き、過少メチル化を生じると思われる)。

課題：
テモゾロミド療法と関連する最も共通の副作用は、吐き気、嘔吐、頭痛、疲労感および便秘である。ＤＮＡメチラーゼ阻害剤の阻害効果を増大させ、患者に有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、シグナリング阻害剤の低用量使用のための手段を提供することが必要である。

優先性および具体的態様：
一態様において、ＤＮＡメチラーゼ阻害剤はテモゾロミド(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オクソイミダゾ[５,１−ｄ]−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミド)である。テモゾロミドは、例えば、シェーリング・コーポレーションから商品名テモダールとして入手し得るか、またはドイツ特許明細書ＤＥ３２３１２５５に記載されたように、またはそれに類似の方法により製造し得る。

薬用量：
ＤＮＡメチル化剤(例えば、テモゾロミド)は体表面積平方メートル当り０.５ないし２.５ｍｇ(ｍｇ／ｍ^２)の投与量で、取分け１.３ｍｇ／ｍ^２で投与し得る。これらの投与量は、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。

１８.プロテアソーム阻害剤
定義
本明細書にて使用する場合、用語“プロテアソーム阻害剤”は多くの短命な生物プロセス、例えば、細胞周期に関わるプロセスなどの半減期を直接または間接的に混乱させ、崩壊させ、遮断し、調節しまたは阻害する化合物をいう。それ故、この用語はプロテアソーム(他の細胞タンパク質の代謝回転に関与する大型タンパク質複合体)の作用を遮断する化合物を包含する。該用語はまた上記のそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護体(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物)をも包含する。

生物活性：
本明細書に記載した１種以上の薬理作用を介して作用するプロテアソーム阻害剤は、適切な抗癌剤として確認されている。

技術背景：
別の分類の抗癌剤はプロテアソーム阻害剤である。プロテアソームは多くの短命な生物プロセス、例えば、細胞周期に関わるプロセスなどの半減期を制御する。それ故、プロテアソーム機能不全は、細胞周期と制御不能細胞増殖の異常な制御に導き得る。

細胞周期は正および負のシグナル双方により制御される。正常細胞において、プロテアソームはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤など、細胞周期を阻害するタンパク質を破壊する。プロテアソーム機能を阻害すると、細胞周期の停止と細胞死を惹き起こす。腫瘍細胞は正常細胞よりもこれらの作用に、より感受性である；その理由は、一部はそれらがより急速に分裂するからであり、また一部はそれらの調節経路が分断されるからである。正常および癌細胞のプロテアソーム阻害に対する分別応答のメカニズムは、完全には理解されていない。全体として、癌細胞はプロテアソーム阻害に対し、より感受性であり、結果として、これらの阻害剤が一定の癌について有効な処置であり得る。

プロテアソーム阻害剤の一つがボルテジミブ(bortezimib)であり、化学名が[(１Ｒ)−３−メチル−１−[[(２Ｓ)−１−オキソ−３−フェニル−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]−ボロン酸である。ボルテジミブはキーとなるアミノ酸、すなわち、スレオニンと、プロテアソームの触媒部位内で特異的に相互作用する。ボルテジミブは多発性骨髄腫の処置のために、また白血病とリンパ腫、および前立腺、膵臓および結腸直腸癌腫などの多くの他の癌のために使用されている。

課題：
ボルテジミブの最も共通の副作用は、吐き気、倦怠感、下痢、便秘、血小板血中数低下、発熱、嘔吐、および食欲低下である。ボルテジミブはまた末梢神経障害を起こし得る。
患者に有害な毒性副作用の可能性を低減させるために、低用量使用のための手段を提供することが必要である。

優先性および具体的態様；
本発明に従って使用する好適なプロテアソーム阻害剤はボルテジミブである。ボルテジミブは、例えば、ミレニアム・ファーマシューティカルス・インクから商品名ベルケードとして市販入手し得るか、または例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／１３２６６に記載されたように、またはその類似の方法により製造し得る。

薬用量：
プロテアソーム阻害剤(ボルテジミブなど)は、１００ないし２００ｍｇ／ｍ２などの投与量で投与し得る。これらの投与量は、例えば、処置のコースごとに１回、２回またはそれ以上の回数で投与可能であり、その処置は、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返すことができる。
抗生物質ブレオマイシンもまた本発明により抗癌剤としての細胞毒性剤として使用し得る。

抗癌剤組み合わせ
本発明の組み合わせは２種以上の補助化合物を含有してなり得る。かかる態様において、補助化合物は抗癌剤であり得る。かかる態様において、２種以上の抗癌剤は独立して、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、タキソテレ、ゲムシタビン、およびビノレルビンから選択し得る。好ましくは、２種以上のさらなる抗癌剤はカルボプラチン、タキソールおよびビノレルビン、またはカルボプラチンおよびタキソールである。

式(Ｉ)で示される化合物とカルボプラチン、タキソールおよびビノレルビンとの組み合わせ、または式(Ｉ)で示される化合物とカルボプラチンおよびタキソールとの組み合わせは、取分け非小細胞肺癌の処置に適切である。
一態様において、２種以上の抗癌剤は独立して、５−ＦＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン、ＣＰＴ１１、およびベバシズマブから選択される。好ましくは、２種以上の抗癌剤は、５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ１１、または５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチンである。
式(Ｉ)で示される化合物と５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ１１との組み合わせ、または式(Ｉ)で示される化合物と５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチンとの組み合わせは、取分け結腸癌の処置に適している。

一態様において、２種以上の抗癌剤は独立して、メトトレキセート、タキサン、アンスラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ヘルセプチン、５−ＦＵ、およびシクロホスファミドから選択される。一態様において、２種以上の抗癌剤は独立して、タキサン、アンスラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ヘルセプチン、５−ＦＵ、およびシクロホスファミドから選択される。一態様において、２種以上の抗癌剤は独立して、５−ＦＵ、メトトレキセート、シクロホスファミドおよびドキソルビシンから選択される。好ましくは、２種以上の抗癌剤は、５−ＦＵ、メトトレキセートおよびシクロホスファミド、または５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド、またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドである。

式(Ｉ)で示される化合物と５−ＦＵ、メトトレキセートおよびシクロホスファミドとの組み合わせ、または式(Ｉ)で示される化合物と５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドとの組み合わせ、またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドとの組み合わせは、取分け乳癌の処置に適している。

一態様において、２種以上の抗癌剤は独立して、シクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチン、およびプレドニソンから選択される。好ましくは、２種以上の抗癌剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニソン、またはシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニソンである。

式(Ｉ)で示される化合物と、シクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニソンとの組み合わせは、取分け非ホジキンリンパ腫(および、取分け高度非ホジキンリンパ腫)の処理に適している。式(Ｉ)で示される化合物と、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニソンとの組み合わせは、取分け非ホジキンリンパ腫(および、取分け低度非ホジキンリンパ腫)の処理に適している。

一態様において、２種以上の抗癌剤は独立して、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾンから選択される。好ましくは、２種以上の抗癌剤はビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾンである。
式(Ｉ)で示される化合物と、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンとの組み合わせは、取分け多発性骨髄腫の処置に適している。

一態様において、２種以上の抗癌剤は独立して、フルダラビンおよびリツキサマブから選択される。好ましくは、２種以上の抗癌剤は、フルダラビンおよびリツキサマブである。
式(Ｉ)で示される化合物とフルダラビンおよびリツキサマブとの組み合わせは、取分け慢性リンパ性白血病の処置に適している。

一態様において、本発明の組合せは、所望により、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ結合剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達阻害剤および微小管阻害剤(チューブリン標的剤)、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサンおよびマイトマイシンＣから選択される抗癌剤の２種以上の組合せを除外する。

一態様において、本発明の組合せは、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＣ)、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびＣＤＫ阻害剤から選択される少なくとも１種の抗癌剤を含む。

本発明の具体的組み合わせ
本発明による特定の組み合わせは、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物およびそのサブグループと、以下の２種以上の抗癌剤とを含む：
癌(および取分け急性骨髄性白血病)処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、２種以上のアンスラサイクリン、アラＣ(別名、シタラビン)、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブ・オゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子から選択される。あるいは、２種以上の抗癌剤は独立して、２種以上のアンスラサイクリン、アラＣ(別名、シタラビン)、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブ・オゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子から選択される。

癌(および取分け乳癌)処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、ベバシズマブ、タキサン、メトトレキセート、パクリタケセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビンから選択される；特に、５−ＦＵ、メトトレキセートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびイホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドである。好ましくは、癌(および取分け乳癌)処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、タキサン、メトトレキセート、パクリタケセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビンから選択される；特に、５−ＦＵ、メトトレキセートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドである。

代表的投薬方法は以下のとおりである：
・シクロホスファミド、１００ｍｇ／ｍ^２経口／日×１４日；ドキソルビシン,３０ｍｇ／ｍ^２静脈内、第１日と第８日；フルオロウラシル、５００ｍｇ／ｍ^２静脈内、第１日と第８日、２８日ごとに６サイクルまで反復する。
・シクロホスファミド、６００ｍｇ／ｍ^２静脈内第１日、およびドキソルビシン、６０ｍｇ／ｍ^２静脈内、第１日、２１日ごとに４サイクルまで反復する。

癌(および取分け慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ))処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、アレムツズマブ、クロルアンブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソロン、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／リツキサマブから選択される。好ましくは、癌(および取分け慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ))処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、クロルアンブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソロン、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／リツキサマブから、特にフルダラビンおよびリツキサマブから選択される。

癌(および取分け慢性骨髄性性白血病(ＣＭＬ))処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、ヒドロキシウレア、シタラビン、およびイマチニブから選択される。
癌(および取分け結腸癌処置)のために、２種以上の抗癌剤は独立して、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレクスド、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ１１から選択される；特に、５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ１１またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンである。

あるいは、癌(および取分け結腸癌処置)のために、２種以上の抗癌剤は独立して、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレクスド、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ１１およびアバスチンから選択される；特に、５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ１１またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンである。

代表的投薬方法は以下のとおりである：
・フルオロウラシル、４００〜４２５ｍｇ／ｍ^２静脈内、第１日ないし第５日；ロイコボリン、２０ｍｇ／ｍ^２静脈内、第１日ないし第５日；２８日ごとに６サイクルまで反復する。
・イリノテカン、１００〜１２５ｍｇ／ｍ^２静脈内９０分間、１、８、１５および２２日目；フォリン酸、２０ｍｇ／ｍ^２静脈内、１、８、１５および２２日目；およびフルオロウラシル、４００〜５００ｍｇ／ｍ^２静脈内、１、８、１５および２２日目、疾患進行まで４２日ごとに反復する。
・オキサリプラチン、８５ｍｇ／ｍ^２静脈内、第１日１２０分間５００ｍＬのＤ５Ｗ中；フォリン酸、２００ｍｇ／ｍ２静脈内、１２０分間、第１日および第２日；フルオロウラシル、４００ｍｇ／ｍ２静脈内ボーラス、フォリン酸に続き、第１日および第２日、次いで、フルオロウラシル、６００ｍｇ／ｍ２連続静脈内２２時間、第１日および第２日；１２日ごとに１２サイクルまで反復する。

癌(および取分け多発性骨髄腫の処置)のために、２種以上の抗癌剤は独立して、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニソン、シクロホスファミド、エトポシド、パミドロネート、ゾレドロネートおよびボルテゾミブから選択される；特に、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンである。

癌(および取分け非ホジキンリンパ腫の処置)のために、２種以上の抗癌剤は独立して、シクロホスファミド、ドキソルビシン／ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン／オンコ−ＴＣＳ(Ｖ／Ｏ)、プレドニソロン、メトトレキセート、シタラビン、ブレオマイシン、エトポシド、リツキシマブ／リツキサマブ、フルダラビン、シスプラチン、およびイホスファミドから選択される；特に、高度ＮＨＬ用のシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニソン、または低度ＮＨＬ用のシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニソンである。

癌(および取分け非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビンから選択される；特に、タキソール、ビノレルビンおよびカルボプラチン、またはタキソールおよびカルボプラチンである。癌(および取分け非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)処置のために特に好ましい２種以上の抗癌剤は、独立して、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビンから選択される；特に、タキソール、ビノレルビンおよびカルボプラチン、またはタキソールおよびカルボプラチンである。

代表的投薬方法は以下のとおりである：
・ゲムシタビン、１０００ｍｇ／ｍ^２静脈内、１、８および１５日目；およびシスプラチン、７５〜１００ｍｇ／ｍ^２静脈内第１日；２８日ごとに４〜６サイクル反復。
・パクリタキセル、１３５〜２２５ｍｇ／ｍ^２静脈内、３時間、第１日；およびカルボプラチン、ＡＵＣ６.０静脈内第１日；２１日ごとに４〜６サイクル反復。
・ドセタキセル、７５ｍｇ／ｍ^２静脈内第１日；およびカルボプラチン、ＡＵＣ５または６静脈内第１日；２１日ごとに４〜６サイクル反復。
・ドセタキセル、７５ｍｇ／ｍ^２静脈内第１日；およびシスプラチン、７５ｍｇ／ｍ^２静脈内第１日；２１日ごとに４〜６サイクル反復。

癌(および取分け卵巣癌)処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、白金化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキソール、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、メルファランおよびミトキサントロンから選択される。

癌(および取分け前立腺癌)処置のために、２種以上の抗癌剤は独立して、ミトキサントロン、プレドニソン、ブセレリン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸サイプロテロン、メゲストロール／メゲストレル、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、ゾレドロン酸およびタキソテレから選択される。

医薬製剤
本発明組み合わせ中の活性化合物は単独で投与することも可能であるが、好ましくは、少なくとも１つの本発明活性化合物と、１種以上の医薬的に許容される担体、補助剤、添加剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑沢剤、または当業者周知の他の物質、および所望によりその他の治療もしくは予防剤と共に含有してなる医薬組成物(例えば、製剤)として提供する。

従って、本発明はさらに、上に定義した医薬組成物および、上記定義の少なくとも１つの活性化合物と、本明細書に記載した１種以上の医薬的に許容される担体、添加剤、緩衝剤、補助剤、安定化剤、または他の物質とを一緒に混合してなる医薬組成物の製造法を提供する。

本明細書にて使用する場合、“医薬的に許容される”という用語は、信頼できる医学的判定の範囲内で、対象(例えば、ヒト)の組織との接触に使用するのに適し、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や併発症をもたず、妥当な有益性／危険の比率に相応である化合物、物質、組成物、および／または投与形態に関係する。担体、添加剤などのそれぞれは、製剤の他の成分と両立し得るという意味で、“許容される”ものでなければならない。

式(Ｉ)で示される化合物を含有する医薬組成物は、既知の技法に従って製剤化し得る；参照例：Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA。
従って、さらなる側面において、本発明は本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物およびそのサブグループの化合物を医薬組成物の形状で提供する。

該医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、耳用、直腸、膣内、または経皮投与に適する形状とすることができる。該組成物を非経口投与用としようとする場合は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または標的とする臓器もしくは組織に、注射、注入もしくは他の送達手段により直接送達するように製剤化し得る。該送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入により実施し得るか、または適当な注入ポンプの利用により実施し得る。

非経口投与用に適合する医薬製剤は、水性または非水性無菌注射溶液であって、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯体形成剤、乳化剤(エマルジョン製剤を形成し、安定化するため)、リポソームを形成するリポソーム成分、ポリマーゲルを形成するゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤および取分け可溶性形状の有効成分を安定化し、意図した受容者の血中と製剤とを等張性とする薬剤を含有し得る溶液である。非経口投与のための医薬製剤もまた懸濁化剤および粘稠化剤を含有し得る水性または非水性無菌懸濁液の形状をも取り得る(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2)2004, p 201-230)。

リポソームは外部の脂質二層膜と内部の水性コアから構成され、全体の直径が＜１００μｍの閉鎖球状小胞である。疎水性のレベルにより、適度に疎水性の薬物は、該薬物がリポソーム内に包埋または挿入される場合に、リポソームにより可溶化され得る。疎水性の薬物は、該薬物分子が脂質二層膜の内在部分となるならば、リポソームにより可溶化することができ、この場合、該疎水性薬物は脂質二層の脂質部分に溶解する。

該製剤は単一用量または多数回用量の容器、例えば、封入アンプルおよびバイアルにて提供可能であり、また凍結乾燥(凍乾)条件で貯蔵することができ、この場合、使用直前に、例えば、注射用水などの無菌液状担体の添加のみを必要とする。

該医薬製剤は本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物またはそのサブグループを凍乾することにより調製し得る。凍結乾燥とは、組成物を凍結し、乾燥する手法をいう。凍結乾燥および凍乾は従って、本明細書では同義語として使用する。
即席の注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製し得る。

非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンならびに使用直前に無菌の注射溶液または分散液に再構築し得る無菌の粉末を含んでなる。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体は、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロースとその適当な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより、維持することができる。

本発明の組成物は補助成分、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などを含み得る。微生物作用の予防は、様々の抗菌剤および抗カビ剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを包含させることにより確かなものとし得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましい。注射用医薬形状の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる作用因子を含ませることによりもたらし得る。

本明細書の好適な一態様において、該医薬組成物は、例えば、注射または注入による静脈内投与に適する形状にある。静脈内投与用溶液はそのまま投与し得るか、または投与前に点滴用バッグ(医薬的に許容される賦形剤、例えば、０.９％食塩水または５％デキストロース)に注射することができる。

別の好適な態様において、該医薬組成物は皮下(s.c.)投与に適した形状である。
経口投与に適する医薬投与形状は、錠剤、カプセル、ピル、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウエハスまたはパッチおよび口腔パッチである。

このように、錠剤組成物は、糖または糖アルコールなどの不活性希釈剤または担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびコーンスターチなどと共に、単位投与量の活性化合物を含み得る。錠剤は標準的な添加剤、例えば、結合剤および顆粒化剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例：架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー)、滑沢剤(例：ステアリン酸塩)、保存剤(例：パラベン)、抗酸化剤(例：ＢＨＴ)、緩衝剤(例えば、リン酸またはクエン酸バッファー)、およびクエン酸塩／炭酸塩混合物などの発泡剤をも含み得る。かかる添加剤は周知のものであり、ここで詳細に検討する必要はない。

カプセル製剤は硬ゼラチンまたは軟ゼラチンの種類のカプセルがあり、固形、半固形、または液状形の活性成分を収容し得る。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたは合成もしくは植物由来のその等価物から形成し得る。

固形の投与形態(例：錠剤、カプセルなど)は被覆されていても、未被覆であってもよいが、一般にはコーティング、例えば、保護フィルムコーティング(例：ワックスまたはワニス)または放出制御コーティングを有する。コーティング(例：オイドラギット(商標)型ポリマー)は胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計し得る。従って、コーティング胃腸管内の特定のｐＨ条件下で崩壊するように選択し得、それによって選択的に胃内に、または回腸もしくは十二指腸内に化合物を放出する。

コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、薬物は放出制御剤、例えば、胃腸管内の多様な酸性またはアルカリ性の条件下で、選択的に化合物を放出させ得る放出遅延剤を含有してなる固形マトリックス中に提供し得る。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が胃腸管を通過するにつれて、実質的に連続的に侵食される侵食性ポリマー(例：マレイン酸無水物ポリマー)の形態を採ることができる。さらなる代替法として、活性化合物は、該化合物の放出の浸透性制御を提供する送達システムに製剤化することができる。浸透放出および他の遅延放出または持続性放出製剤は当業者周知の方法に従って調製し得る。

該医薬組成物は約１％ないし約９５％、好ましくは約２０％ないし約９０％の有効成分を含有してなる。本発明による医薬組成物は、例えば、単位用量形態、例えば、アンプル、バイアル、座剤、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態とし得る。

経口投与用の医薬組成物は、有効成分を固形担体と組合せ、得られる混合物を所望により顆粒化し、その混合物を、所望または必要により適切な添加剤後に、錠剤、糖衣錠またはカプセルに加工処理することにより得ることができる。また、それらを合成樹脂の担体に取り込ませて、正確な量の有効成分が拡散または放出されるようにすることも可能である。

本発明の化合物は固形の分散剤としても製剤化し得る。固形分散剤は２種以上の固体の均一な非常に微細な分散相である。固溶体(分子的に分散した系)は固形分散の１つの型であり、製剤工学での使用については周知であって(参照：Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300(1971))、溶解率を挙げ、水に溶解し難い薬物の生物利用能を増大させるのに有用である。

本発明はまた上記の固溶体を含有してなる固形投与形態をも提供する。固形投与形態は、錠剤、カプセルおよび咀嚼錠である。既知の添加剤は固溶体と混和し、所望の投与形態を提供する。例えば、カプセルは、(ａ)崩壊剤および滑沢剤、または(ｂ)崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤、と混和した固溶体を含有し得る。錠剤は少なくとも１種の崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、およびすべり剤と混和した固溶体を含有し得る。咀嚼錠は充填剤、滑沢剤、および所望により追加の甘味剤(人工甘味料など)、および適切な芳香剤を含み得る。

該医薬製剤は単一の包装に処置の全コースを含む“患者包装品”(通常はブリスターパック)として患者に提供される。患者包装品は、薬剤師が大量の備品から患者量の医薬を分割する伝統的な処方を超える利点を有する；また、患者は通常患者の処方には見当たらない患者包装品に納められた添付文書を常に手にする。包装に添付文書を含めることは、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示されている。

局所用の組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物(例えば、眼内挿入物)である。かかる組成物は既知方法に従い製剤化し得る。
直腸または膣内投与用製剤の例は、ペッサリーおよび座剤であり、これらは例えば活性化合物を含有する形状化可能な、またはワックス状物質から形成し得る。

吸入により投与する組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形状を採り得、粉末吸入装置またはエーロゾル分配装置を用いる標準的形状で投与し得る。かかる装置は周知である。吸入による投与の場合、粉末化製剤は一般に活性化合物と不活性の固形粉末化希釈剤、例えば、ラクトースとを含有してなる。

式(Ｉ)で示される化合物は一般に単位投与形態で提供され、それ自体が所望のレベルの生物活性を提供する十分な化合物を含む。例えば、製剤は１ナノグラムないし２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラムないし２ミリグラムの有効成分を含み得る。この範囲内で、特定の狭い範囲の化合物は０.１ミリグラムないし２グラムの有効成分(さらに通常は１０ミリグラムないし１グラム、例えば、５０ミリグラムないし５００ミリグラム)、または１マイクログラムないし２０ミリグラム(例えば、１マイクログラムないし１０ミリグラム、例えば、０.１ミリグラムないし２ミリグラムの有効成分)である。

経口組成物の場合、単位投与形態は１ミリグラムないし２グラム、より一般的には１０ミリグラムないし１グラム、例えば、５０ミリグラムないし１グラム、例えば、１００ミリグラムないし１グラムの活性化合物を含む。
活性化合物はそれを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物患者)に、所望の治療効果を達成する十分な量を投与する。

プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤の活性は、下記実施例に示したアッセイ法により測定することが可能であり、所定の化合物により示された活性レベルはＩＣ５０値により定義することができる。本発明の組み合わせに使用する好適な化合物は、プロテインキナーゼＢに対するＩＣ_５０値が１μＭ未満、より好ましくは０.１μＭ未満の化合物である。

治療用途
増殖性障害の予防または処置
本発明の組み合わせは、新生物の増殖を防止するか、またはアポトーシスを誘発する手段を提供するのに有用である。それ故、該組み合わせは癌などの増殖障害を処置または予防する際に有用であることを証明することが期待される。取分け、ＰＴＥＮに欠失または不活化突然変異を有する腫瘍、またはＴ細胞リンパ球ＴＣＬ−１遺伝子においてＰＴＥＮ発現または転移を喪失した腫瘍は、特に、ＰＫＢ阻害剤に感受性であり得る。上方制御されたＰＫＢ経路シグナルに導く他の異常性をもつ腫瘍は、特にＰＫＢの阻害剤に感受性であり得る。かかる異常性の例は、限定されるものではないが、１種以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１種以上のＰＫＢイソ型の過剰発現、または問題の酵素の基礎活性の上昇に導くＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、またはＰＫＢにおける突然変異、または増殖因子受容体の上方制御もしくは過剰発現もしくは変異活性化(該増殖因子受容体は、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、インスリン様増殖因子１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)および血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)系統群から選択される)である。

さらに予見されることは、本発明の組み合わせは、例えば、増殖もしくは生存における障害、例えば、ウイルス感染、および神経変性疾患などから生じる他の症状の処置に有用であることである。ＰＫＢは免疫応答に際して免疫細胞の生存を維持する上で、重要な役割を演じ、それ故、ＰＫＢ阻害剤は自己免疫症状などの免疫障害において特に有益であり得る。

それ故、該組み合わせは、増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾患の処置に有用であり得る。
該組み合わせは、インスリン耐性および非感受性のために生じる疾患、および代謝性疾患および肥満などのグルコース、エネルギーおよび脂肪貯留のために生じる疾患に有用であり得る。

阻害し得る癌の例は、限定されるものではないが、以下のとおりである：癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸(例：結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌腫)、腎臓、上皮細胞、肝臓、肺の癌腫、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例：外分泌膵臓癌)、胃、子宮頚部、上皮細胞、甲状腺、前立腺、または皮膚(例えば、扁平上皮細胞癌)の癌；リンパ系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫、またはバーケットリンパ腫；骨髄系列の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、または前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞性癌；間充織起源の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢系または末梢神経系腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマまたは神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌；骨癌；色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞性癌；またはカポジ肉腫。

従って、異常細胞増殖からなる疾患または状態を処置するための医薬組成物、使用または方法において、一態様における異常細胞増殖からなる疾患または状態は癌である。
癌の具体的なサブセットは、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌である。
癌のさらなるサブセットは、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌およびグリオーマである。

免疫障害
該組み合わせが有益であり得る免疫障害は、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫仲介糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病、過敏反応性湿疹、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上部呼吸器疾患である。

他の治療用途
ＰＫＢはアポトーシス、増幅、分化において役割を演じ、それ故、該組み合わせは、癌および免疫機能不全と関連する疾患以外の以下の疾患の処置にも有用である：ウイルス感染症、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプシュタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；心臓血管系疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形性症候群、虚血性傷害と関連する心筋梗塞、発作および再潅流傷害、筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症と関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患。

処置方法と薬用量
式(Ｉ)で示される化合物の代表的日用量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラムないし１００ミリグラムの範囲、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラムないし２５ミリグラム、より一般的には体重１キログラムあたり１０ナノグラムないし１５ミリグラム(例えば、１０ナノグラムないし１０ミリグラム、そしてより典型的にはキログラムあたり１マイクログラムないしキログラムあたり２０ミリグラム、例えば、キログラムあたり１マイクログラムないし１０ミリグラム)であるが、要すれば、より高いまたはより低い用量も投与し得る。式(Ｉ)で示される化合物は、毎日を基本として、または例えば、２、または３、または４、または５、または６、または７、または１０または１４、または２１、または２８日ごとの反復を基本として投与し得る。

本発明組み合わせの構成化合物は、例えば、１ないし１５００ｍｇ、２ないし８００ｍｇ、または５ないし５００ｍｇ、例えば、２ないし２００ｍｇまたは１０ないし１０００ｍｇの用量範囲で経口投与することができ、用量の具体例は、１０、２０、５０および８０ｍｇである。該化合物は各日１回またはそれ以上で投与し得る。該化合物は連続して投与し得る(すなわち、処置投薬計画の期間を通して中断することなく毎日服用する)。あるいは、該化合物は断続的に投与し得る；すなわち、所定の期間、例えば、１週間連続的に摂取し、次いで１週間などの期間中断し、次いで１週間などの別の期間連続して摂取するなどを、処置投薬計画の全期間で実施する。断続投与を含む処置投薬計画の例は、投与を１週間の摂取、１週間の中断のサイクル；または２週間の摂取、１週間の中断；または２週間の摂取、２週間の中断；または４週間の摂取、２週間の中断；または１週間の摂取、３週間の中断とし；それを１回以上のサイクル、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクル以上を繰り返す。

別の具体的な投与計画においては、患者は３０分ないし１時間の注入を受けた後、多様な時間、例えば、１ないし５時間、例えば、３時間の注入維持受ける。
さらなる具体的な投与計画においては、患者は１２時間ないし５日間の注入、取分け、２４時間ないし７２時間の連続注入を受ける。
しかし、最終的には、投与される化合物の量および使用する組成物の型は、処置される疾患または生理的症状の性質と釣り合わせるが、医師の裁量に委ねる。

本明細書に定義された本発明の組み合わせは、さらに特定の病状、例えば、本明細書にすでに定義した癌などの新生物疾患の処置のために、１種以上の他の化合物と組み合わせるか、および／または共に投与することができる。本発明の組み合わせと一緒に(同時であるか、または異なる時間間隔であるかに関わらず)投与し得る他の治療剤または処置の例は、以下のとおりであるが、限定されるものではない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリン標的剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的化療法
・放射線療法、および

・その他の治療または予防剤：例えば、化学療法と関連する一部の副作用を低減または軽減する薬剤。かかる薬剤の特定の例は、抗嘔吐剤および化学療法と関連する好中球減少症の期間を予防または縮小し、赤血球細胞または白血球細胞、例えば、エリスロポイエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)などのレベルの低下から生じる合併症を予防する薬剤である。また、ビスホスホネート剤などの骨再吸収を阻害する薬剤、例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネート；炎症性反応を抑制する薬剤(例えば、デキサメタゾン、プレドニソン、およびプレドニソロン)；および末端肥大症患者における成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを低下させるために使用する薬剤、例えば、脳ホルモンソマトスタチンの合成体、例えば、天然のホルモンソマトスタチンの性質を真似た薬理的性質をもつ長時間作用型オクタペプチドである酢酸オクトレオチドが包含される。さらに包含されるのは、葉酸のレベルを低下させる薬物に対する解毒薬として使用するロイコボリン、またはフォリン酸それ自体、および浮腫および血栓塞栓エピソードなどの副作用の処置に使用し得る酢酸メゲストロールなどの薬剤である。

補助的化合物との組み合わせ療法に使用するために、式(Ｉ)で示される化合物および１種、２種、３種、４種またはそれ以上の補助的化合物は、例えば、一緒に製剤化して、１種、２種、３種、４種またはそれ以上の補助的化合物を含有する投与形態とし得る。代替法において、本発明の組み合わせの構成化合物は、別々に製剤化して、キットの形態で、所望によりその使用についての説明書と共に提供し得る。

本発明の組み合わせはプロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢが仲介する一連の病状または状態の予防または処置に有用であると予測される。かかる病状および症状の例は、上記のとおりである。
本発明の組み合わせは、一般にかかる投与の必要な対象、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。

該組み合わせの構成化合物は、一般に、治療的または予防的に有用で、一般に非毒性である量で投与する。しかし、特定の状況下(例えば、生命に関わる疾患の場合)、本発明の組み合わせを投与する有益性は、毒性作用または副作用の不利益を上回る；この事例において、化合物の組み合わせは毒性の程度と関連させた量で投与することが望ましいと考えられる。

本発明組み合わせの構成化合物は、有益な治療効果を維持するために長期間投与し得るか、または短期間のみ投与してもよい。あるいは、それらは脈動的または連続的方式で投与し得る。

組み合わせの化合物は同時にまたは連続的に投与し得る。連続的に投与する場合、それらは短い時間間隔で(例えば、５〜１０分間で)、または長い時間間隔で(例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離して、または要すればさらに長い時間間隔、例えば、１、２、３、４、５、６または７日間離して)投与することができ、正確な投与処方計画は治療剤の性質と釣り合わせる。連続投与の場合、第二の(または追加の)有効成分を投与する際の遅れが、有効成分の組み合わせの有効な効果の有利な利益を失うようであってはならない。さらに、第二の(または追加の)有効成分を投与する際の遅れは、一般には、他の化合物の投与前に、第一の化合物の有害な副作用が許容し得るレベルまで低下し得るように時間を定めるが、その際、有効成分の組み合わせの有利な利益を失わないようにする。

２回以上の処置は個々に変わる投与スケジュールにより、また同じかまたは異なるルートを経由して施し得る。
例えば、一つの化合物を経口ルートで投与し、他の化合物(類)は非経口投与により、例えば、注射(例：静脈内)または注入による投与により投与する。代替法においては、すべての化合物を注射または注入により投与し得る。さらなる代替法においては、すべての化合物を経口で与え得る。一特定態様において、式(Ｉ)で示される化合物は注射または注入により投与し、補助的化合物の１種以上は経口で投与する。

異なる時間に投与する場合、組み合わせの少なくとも一方の成分の投与は、１種以上の他の成分の投与と交互に行うか、または差し挟み得る；または組み合わせの成分は一連の治療中で投与し得る。上に述べたように、組み合わせ成分の投与は時間をおいて行う；例えば、１時間以上、１日以上、またはさらには週以上の間隔とするが、ただし、それらは全体として同じ処置の一部を形成する。

本発明の一態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、補助的化合物(類)と連続的に、または同時に投与する。
本発明の別の態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、補助的化合物(類)と連続的に、いずれかの順序で投与する。
さらなる態様においては、１種以上の補助的化合物が、式(Ｉ)で示される化合物に先立って投与される。
別の態様においては、１種以上の補助的化合物が、式(Ｉ)で示される化合物の後で投与される。

本発明の別の態様において、式(Ｉ)で示される化合物および１種以上の補助的化合物は、同時に投与する。
別の態様において、式(Ｉ)で示される化合物および１種以上の補助的化合物は、個々の化合物に関し、それぞれ治療有効量を投与する；換言すると、式(Ｉ)で示される化合物および補助的化合物(類)は、その成分を組み合わせ以外で投与した場合にも治療的に有効である量を投与する。

別の態様において、式(Ｉ)で示される化合物および少なくとも１種の補助的化合物は、それぞれ個々の成分に関し、準治療量を投与する；換言すると、式(Ｉ)で示される化合物および補助的化合物は、その成分を組み合わせ以外で投与した場合に治療的に無効である量を投与する。
好ましくは、式(Ｉ)で示される化合物および１種以上の補助的化合物は、相乗的または相加的様式で、特に相加的様式で相互作用する。

本発明の組み合わせ中に存在する式(Ｉ)で示される化合物の典型的な日用量は、体重１ｋｇあたり１００ピコグラムないし１００ミリグラムの範囲、典型的には体重１ｋｇあたり１０ナノグラムないし１０ミリグラム、より典型的には、１ミリグラムないし１０ミリグラムとし得るが、必要な場合、それよりも高用量または低用量を投与してもよい。各化合物は毎日を基準として、または反復を基準として、例えば、２日ごと、または３日ごと、または４日ごと、または５日ごと、または６日ごと、または７日ごと、または１０日ごと、または１４日ごと、または２１日ごと、または２８日ごとに投与し得る。

特定の一投与スケジュールにおいて、患者は毎日１時間の、式(Ｉ)で示される化合物の注入を、１０日間まで、取分け１週間の５日まで受ける；また、所望の間隔で繰り返される処置を、例えば、４週間に２回、特に３週間ごとに受ける。
より詳しくは、患者は式(Ｉ)で示される化合物の注入を、毎日１時間、５日間受け、この処置を３週間ごとに繰り返す。

従って、当業者は彼らの常識に従って、使用すべき投薬方法および組み合わせ療法を知り得よう。認識すべきことは、投与の好適な方法と順序および組み合わせの各成分についてのそれぞれの投与量と投薬計画が、投与すべき特定の補助的化合物(類)および式(Ｉ)で示される化合物、その投与ルート、処置すべき特定の腫瘍および処置すべき特定のホストにより左右されることである。投与の最適方法と順序および投与量と投薬方法については、当業者が常套の方法を用いて、また本明細書に示した情報に照らして、容易に決定することができる。

以下に記載するように、式(Ｉ)で示される化合物は、補助的化合物(例えば、１種、２種またはそれ以上の補助的化合物)との組み合わせ療法において、例えば、特定の病的状態(例えば、本明細書にすでに定義した癌などの新生物形成疾患)の処置に投与する。本発明の組み合わせにおいて使用し得る適当な補助的化合物の例は、上記に詳細に記載する。

しかし、本発明の組み合わせは、さらに本発明の組み合わせと共に(同時であるか、または異なる時間間隔で)投与し得る他の分類の治療薬または治療処置と組み合わせ得る。
例えば、Ａ群(上記)内の組み合わせは他の分類の治療薬または治療処置とさらに組み合わせ得る；それらは以下のとおりである(これらに限定されるものではない)：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・抗ホルモン
・サイトカインおよびレチノイド
・モノクローナル抗体

・その他の治療剤または予防剤、例えば、化学療法と関連する副作用の一部を低減または軽減する薬剤。これらは抗嘔吐剤を含み、また化学療法関連の好中球減少症の期間を予防または短縮し、赤血球細胞または白血球細胞、例えば、エリスロポイエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、ロイコボリン、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)などのレベルの低下から生じる合併症を予防する薬剤である。また、ビスホスホネート剤などの骨再吸収を阻害する薬剤、例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネート、ならびに炎症性反応を抑制する薬剤(例えば、デキサメタゾン)を含む。

別の態様において、Ｂ群(上記)内の組み合わせは他の分類の治療薬または治療処置とさらに組み合わせ得る；それらは以下のとおりである(これらに限定されるものではない)：
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド

別の態様において、Ｃ群(上記)内の組み合わせは他の分類の治療薬または治療処置とさらに組み合わせ得る；それらは以下のとおりである(これらに限定されるものではない)：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド

別の態様において、Ｄ群(上記)内の組み合わせは他の分類の治療薬または治療処置とさらに組み合わせ得る；それらは以下のとおりである(これらに限定されるものではない)：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ

別の態様において、Ｅ群(上記)内の組み合わせは他の分類の治療薬または治療処置とさらに組み合わせ得る；それらは以下のとおりである(これらに限定されるものではない)：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド

その他の治療剤または予防剤、例えば、化学療法と関連する副作用の一部を低減または軽減する薬剤。これらは抗嘔吐剤を含み、また化学療法関連の好中球減少症の期間を予防または短縮し、赤血球細胞または白血球細胞、例えば、エリスロポイエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、ロイコボリン、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)などのレベルの低下から生じる合併症を予防する薬剤である。また、ビスホスホネート剤などの骨再吸収を阻害する薬剤、例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネート、ならびに炎症性反応を抑制する薬剤(例えば、デキサメタゾン)を含む。

本発明の組み合わせに存在する化合物のそれぞれは、個々に変わる投与スケジュールにより、また同じかまたは異なるルートを経由して投与し得る。
従って、補助化合物(例えば、１種、２種またはそれ以上の補助的化合物)との組み合わせ療法における式(Ｉ)で示される化合物の投与は、同時投与または連続投与を含み得る。連続的に投与する場合、それらは短い時間間隔で(例えば、５〜１０分間で)、または長い時間間隔で(例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離して、または要すればさらに長い時間間隔で)投与することができ、正確な投与処方計画は治療剤の性質と釣り合わせる。

本発明の組み合わせは非化学療法処置、例えば、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法、外科手術および食事制限などと組み合わせても投与し得る。
それ故、組み合わせ療法は式(Ｉ)で示される化合物と２種、３種または４種以上の他の治療剤(少なくとも２種の補助的化合物を含む)とからなる製剤を伴う。かかる製剤は、例えば、２種、３種または４種以上の治療薬を含む投与形態であり得る。代替法において、個々の治療薬は別個に製剤し、キットの形状で、所望によりそれらの使用のための説明書と一緒に提供し得る。
当業者はかれらの常識として、投薬方法および使用する組み合わせ療法については知悉しているはずでる。

診断方法
本発明の組み合わせの投与に先立って、患者はスクリーンに掛け、患者が罹患しているか、またはその可能性のある疾患または状態が式(Ｉ)で示される化合物での処置に、および／または補助的化合物(１種または２種以上の補助的化合物)での処置に感受性であるかどうかを判定することができる。

例えば、患者から採取した生体サンプルを分析して、患者が罹患しているか、またはその可能性のある癌などの症状または疾患が、遺伝子異常または異常なタンパク質発現によって特徴づけられるものであるかどうかを判定し得る；該遺伝子異常または異常なタンパク質発現は、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方制御に導くか、または正常なＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性への経路の増感に導くか、またはＰＫＢ、ＰＩ３Ｋ、ＧＦ受容体およびＰＤＫ１および２の事例におけるなどＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流のシグナル伝達の上方制御に導くものである。

あるいは、患者から採取した生体サンプルについては、ＰＴＥＮなどのＰＫＢ経路の負のレギュレーターまたはサプレッサーの消失について分析し得る。本明細書の文面において、用語“消失”はレギュレーターまたはサプレッサーをエンコードする遺伝子の欠失、遺伝子の末端切除(例えば、突然変異による)、遺伝子の転写産物の末端切除、または転写産物の不活性化(例えば、点突然変異)もしくは別の遺伝子産物によるキレート化合物形成を包含する。

上方制御という用語は上昇した発現または過剰発現であり、遺伝子増幅(すなわち、多重遺伝子コピー)および転写作用による増大した発現、および突然変異による活性化を含む過剰活性と活性化を含む。従って、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方制御を特徴とするマーカーを検出するために患者を診断テストに付す。診断という用語はスクリーニングをも含む。マーカーには、遺伝子マーカー、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの突然変異を同定するためのＤＮＡ組成物の測定を含むマーカーを含む。マーカーという用語はＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方制御を特徴とするマーカーであり、酵素活性、酵素レベル、酵素状態(例えば、リン酸化されているか、されていないか)および前記タンパク質のｍＲＮＡレベルを含む。

上記の診断テストおよびスクリーンは、一般的に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(解明を助ける腫瘍細胞の単離および濃厚化)、糞便生検、喀痰、染色体分析、胸膜液、腹水、または尿について実施する。

ＰＫＡおよび／またはＰＫＢに突然変異またはＴＣＬ−１の転移またはＰＴＥＮ発現の消失を有する個体の同定は、患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による処置に特に適していることを意味する。腫瘍は処置の前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢ変異体の存在について優先的にスクリーニングし得る。スクリーニング過程は、一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチド・マイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を伴う。

タンパク質の突然変異と上方制御の同定と分析の方法は、当業者周知である。スクリーニング法は限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはインシチュー・ハイブリダイゼーションなどの標準的方法を含む。

ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍中のｍＲＮＡレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを創出し、このｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者既知である。核酸操作およびＰＣＲは文献記載の標準的方法により実施する；参照例：Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology(分子生物学における最近のプロトコール), 2004, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications(プロトコール：方法と応用へのガイド), 1990, Academic Press, San Diego。核酸技術を伴う反応と操作については、文献(Sambrook et al., 2001, 3^rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press)に記載されている。あるいは、市販品として入手し得るＲＴ−ＰＣＲ用のキット(例えば、ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ)が使用し得る；またはその方法論が米国特許ＵＳ４,６６６,８２８；４,６８３,２０２；４,８０１,５３１；５,１９２,６５９,５,２７２,０５７,５,８８２,８６４および６,２１８,５２９(参照により本明細書の一部とする)に記載されている。
ｍＲＮＡ発現を評価するインシチュー・ハイブリダイゼーション法の例は、蛍光インシチュー・ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)(参照：)である。

一般に、インシチュー・ハイブリダイゼーションは以下の主工程からなる：(１)分析すべき組織の固定化；(２)標的の核酸への接触性を高め、非特異的結合を低下させるためのサンプルのハイブリダイゼーション前処理；(３)生物学的構造物または組織中の核酸への核酸混合物のハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸フラグメントを除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および(５)ハイブリッド形成した核酸フラグメントの検出。かかる適用に使用するプローブは、一般に、放射性同位体または蛍光レポーターにより標識する。好適なプローブは十分な長さのヌクレオチド、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチドないし約１０００以上のヌクレオチドであり、緊縮条件下で標的の核酸とのハイブリダイゼーションが可能である。ＦＩＳＨを実施する標準的方法は文献(Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine)に記載されている。

あるいは、ｍＲＮＡから発現したタンパク質産物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳導、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよびその他特異的タンパク質の検出のための技術上既知の方法などによりアッセイし得る。検出方法は部位特異的抗体の使用も含む。熟練者は、ＰＫＢ上方制御の検出またはＰＫＢ変異体の検出の周知方法が本事例に適用可能であることを認識するはずである。

それ故、これらの方法のすべてが、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による処置に特に適する腫瘍の同定に使用できる。
例えば、上に述べたように、ＰＫＢベータは卵巣と膵臓の癌の１０〜４０％に上方制御を受けていることが判明した(Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330)。それ故、ＰＫＢ阻害剤、取分けＰＫＢベータの阻害剤は卵巣および膵臓の癌を処置するために使用し得ることが予見される。

ＰＫＢアルファはヒトの胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅される(Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431 -437)。それ故、ＰＫＢ阻害剤、取分けＰＫＢアルファの阻害剤はヒトの胃癌、前立腺癌および乳癌を処置するために使用し得る。

ＰＫＢガンマ活性の上昇が、ステロイド非依存性乳房および前立腺細胞株に観察されている(Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532)。それ故、ＰＫＢ阻害剤、取分けＰＫＢガンマの阻害剤は、ステロイド非依存性乳癌および前立腺癌を処置するために使用し得る。

実験
本発明につき、ここで以下の手法と実施例に記載した具体的態様を参照することにより説明するが、限定するものではない。
以下に記載する手法のそれぞれの出発物質は、特に特定しない限り、市場にて入手し得る。
実施例において調製される化合物は、以下に述べるシステムと操作条件を用いる液体クロマトグラフィー、質量分析法、および^１Ｈ−核磁気共鳴吸収法により特性化した。

プロトン磁気共鳴(^１Ｈ−ＮＭＲ)スペクトルはブルーカーＡＶ４００装置で測定、断りのない限り、４００.１３ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ_３−ＯＤ中、２７℃で操作し、以下のように記録した：化学シフトδ／ppm(プロトン数、多重度、ここで、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、br＝幅広)。残りのプロトン性溶媒ＭeＯＨ(δ_Ｈ＝３.３１ppm)は内部標準として使用した。

質量分析については、塩素が存在する場合、化合物に引用する質量は^３５Ｃlについてとする。
実施例それぞれにおいて、化合物が遊離の塩基として単離または形成される場合、酢酸または塩酸の塩などの塩形態に変換し得る。逆に、該化合物が塩として単離または形成される場合、該塩は当業者周知の方法により相当する遊離塩基に変換可能であり、さらに所望により別の塩に変換し得る。

多くの液体クロマトグラフィーシステムを使用したが、これらを以下に記載する。
プラットホームシステム
ＨＰＬＣシステム；ウオーターズ２７９５
質量分析計；マイクロマス・プラットホームＬＣ
ＰＤＡ検出器ウオーターズ２９９６ＰＤＡ

酸性分析条件１：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：５〜９５％溶出液Ｂ、３.５分間
流速：１.５ｍｌ／分
カラム：フェノメネックス・シネルギ４μマックスＲＰ８０Ａ、５０×４.６ｍｍ

酸性分析条件２：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：５〜９５％溶出液Ｂ、３.５分間
流速：０.８ｍｌ／分
カラム：フェノメネックス・シネルギ４μマックスＲＰ８０Ａ、５０×２.０ｍｍ

酸性分析条件３：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：５〜９５％溶出液Ｂ、１５分間
流速：０.４ｍｌ／分
カラム：フェノメネックス・シネルギ４μマックスＲＰ８０Ａ、５０×２.０ｍｍ

塩基性分析条件１：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(１０ｍＭ−ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファー、ＮＨ_４ＯＨでｐＨ＝９.５に調整)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
勾配：０５〜９５％溶出液Ｂ、３.５分間
流速：１.５ｍｌ／分
カラム：ウオーターズＸＴerraＭＳＣ_１８５μｍ４.６×５０ｍｍ

塩基性分析条件２：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(１０ｍＭ−ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファー、ＮＨ_４ＯＨでｐＨ＝９.５に調整)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
勾配：０５〜９５％溶出液Ｂ、３.５分間
流速：０.８ｍｌ／分
カラム：サーモハイパージル−キーストン・ベータベーシック−１８５μｍ、５０×２.１ｍｍ

塩基性分析条件３：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(１０ｍＭ−ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファー、ＮＨ_４ＯＨでｐＨ＝９.５に調整)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
勾配：０５〜９５％溶出液Ｂ、３.５分間
流速：０.８ｍｌ／分
カラム：フェノメネックス・ルナＣ１８(２)５μｍ、５０×２.０ｍｍ

塩基性分析条件４：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(１０ｍＭ−ＮＨ_４ＨＣＯ_３バッファー、ＮＨ_４ＯＨでｐＨ＝９.２に調整)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
勾配：０５〜９５％溶出液Ｂ、１５分間
流速：０.８ｍｌ／分
カラム：フェノメネックス・ルナＣ１８(２)５μｍ、１５０×２.０ｍｍ

極性分析条件：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：００〜５０％溶出液Ｂ、３分間
流速：１.５ｍｌ／分
カラム：フェノメネックス・シネルギ４μハイドロ８０Ａ、５０×４.６ｍｍ

ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３.５ｋＶまたは３.６ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：電子スプレー陰性、陽性または陽性と陰性

フラクション・リンクス・システム
システム：ウオーターズ・リンクス・システム(二重分析／調製用)
ＨＰＬＣポンプ：ウオーターズ２５２５
インジェクター・オートサンプラー：ウオーターズ２７６７
質量分析検出器：ウオーターズ−マイクロマスＺＱ
ＰＤＡ検出器：ウオーターズ２９９６ＰＤＡ

酸性分析条件：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：５〜９５％溶出液Ｂ、５分間
流速：２.０ｍｌ／分
カラム：フェノメネックス・シネルギ４μマックスＲＰ８０Ａ、５０×４.６ｍｍ

極性分析条件：
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ(０.１％ギ酸)
勾配：００〜５０％溶出液Ｂ、５分間
流速：２.０ｍｌ／分
カラム：フェノメネックス・シネルギ４μＭax−ＲＰ８０Ａ、５０×４.６ｍｍ

酸性および極性分析条件用のＭＳパラメータ：
キャピラリー電圧：３.５ｋＶ
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：電子スプレー陰性または電子スプレー陽性と陰性

キラル分析条件：
溶出液：ＭeＯＨ＋０.１％ＮＨ４／ＴＦＡ
流速：１.２ｍｌ／分
通算時間：１６分
インジェクション容量：１０μＬ
サンプル濃度：２ｍｇ／ｍｌ
カラム：アステック、カイロバイオティックＶ；２５０×４.６ｍｍ
質量分析計はオフ−ラインを採った。

アジレント・システム
ＨＰＬＣシステム：アジレント１１００シリーズ
質量分析検出器：アジレントＬＣ／ＭＳＤＶＬ
多波長検出器：アジレント１１００シリーズＭＷＤ
ソフトウエア：ＨＰケムステーション

キラル分析条件：
溶出液：ＭeＯＨ＋０.２％ＮＨ４／ＡcＯＨ、室温
流速：２.０ｍｌ／分
通算時間：８.５分
インジェクション容量：２０μＬ
サンプル濃度：２ｍｇ／ｍｌ
カラム：アステック、カイロバイオティックＶ；２５０×４.６ｍｍ

キラル分取用条件１：
溶出液：ＭeＯＨ＋０.１％ＮＨ４／ＴＦＡ、室温
流速：６.０ｍｌ／分
通算時間：１０分
インジェクション容量：１００μＬ
サンプル濃度：２０ｍｇ／ｍｌ
カラム：アステック、カイロバイオティックＶ；２５０×１０ｍｍ

キラル分取用条件２：
溶出液：ＭeＯＨ＋０.２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ、室温
流速：２０.０ｍｌ／分
通算時間：１９分
インジェクション容量：９５０μＬ
サンプル濃度：２５ｍｇ／ｍｌ
カラム：アステック、カイロバイオティックＶ２；２５０×２１.２ｍｍ

ＭＳ条件(純正分析法)：
キャピラリー電圧：３０００Ｖ
フラグメンター：１５０
利得：１.００
乾燥ガス：１２.０Ｌ／分
乾燥ガスＴ：３５０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：電子スプレー陽性

下記実施例において、以下の凡例は使用したＬＣＭＳ条件を確認するために使用する：
ＰＳ−Ａ：プラットホームシステム−酸性分析条件１
ＰＳ−Ａ２：プラットホームシステム−酸性分析条件２
ＰＳ−Ａ３：プラットホームシステム−酸性分析条件３
ＰＳ−Ｂ：プラットホームシステム−塩基性分析条件１
ＰＳ−Ｂ２：プラットホームシステム−塩基性分析条件２
ＰＳ−Ｂ３：プラットホームシステム−塩基性分析条件３
ＰＳ−Ｂ４：プラットホームシステム−塩基性分析条件４
ＰＳ−Ｐ：プラットホームシステム−極性分析条件
ＦＬ−Ａ：フラクション・リンクス・システム−酸性分析条件
ＦＬ−Ｐ：フラクション・リンクス・システム−極性分析条件
ＦＬ−Ｃ：フラクション・リンクス・システム−キラル分析条件
ＡＧ−ＣＡ：アジレント・システム−キラル分析条件
ＡＧ−ＣＰ１：アジレント・システム−キラル分取条件１
ＡＧ−ＣＰ２：アジレント・システム−キラル分取条件２

実施例１
２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン

２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩(１３４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１.０当量)(アレイＰＰＡ−Ｑ０２−１)のトルエン(０.８ｍｌ)中懸濁液に、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(３ｍｇ、１ｍｏｌ％)(ストレム)を加え、その混合物に窒素を流し込んだ。４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１０７ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ、１.１当量)(アルドリッチ５２,５０５−７)のエタノール(０.８ｍｌ)中懸濁液を加え、次いで、水(２.５ｍｌ)中の炭酸カリウム(４１５ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ、６当量)を加えた。混合物に窒素の流し、封鎖した。反応混合物をＣＥＭエクスプローラ(商標)マイクロ波中、５０ワットの電力で１３５℃に１５分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ−ＮaＯＨ間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、併合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)して、減圧濃縮した。粗製の反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、ジクロロメタン(９０ｍｌ)：エタノール(１８ｍｌ)：酢酸(３ｍｌ)：Ｈ_２Ｏ(２ｍｌ)の混合物で溶出して精製し、標題化合物１４ｍｇ(９％)を得た。LCMS(PS-A)R_t 1.79 min; m/z [M＋H]^＋ 264。

実施例２
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
２Ａ.２−(３−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−プロピオニトリル

４０％ＫＯＨ(２.８３ｇ／５.０ｍｌのＨ_２Ｏ)／エタノール(１３ｍｌ)溶液を、ベンズアルデヒド(２.８５ｍｌ、２８.０５ｍｍｏｌ)と３−ブロモフェニルアセトニトリル(５ｇ、２５.５０ｍｍｏｌ)のエタノール(９ｍｌ)中の溶液に加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌し、沈殿を吸引濾過して収集し、冷エタノール(６.６８ｇ、９２％)洗浄した。粗製産物(３.４５ｇ、１２.１４ｍｍｏｌ)を次いでエタノール(３５ｍｌ)に溶かし、６５℃に加熱した。水素化ホウ素ナトリウム(４５９ｍｇ、１２.１４ｍｍｏｌ)を分割して加え、反応混合物はさらに２時間、この温度に維持した。冷却し、水(１０ｍｌ)を加え、減圧下に溶媒を除去した。残渣を水(１００ｍｌ)と酢酸エチル(１００ｍｌ)との間に分配した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濾過、濃縮して所望の産物(１.８０ｇ、５２％)を得た。これを精製せずに使用した。

２Ｂ.３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル

実施例１に提示した手法に従い、２−(３−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−プロピオニトリルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。(LC/MS:(PS-A)R_t 2.98 [M＋H]^＋ 274)。

実施例３
２−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミン

実施例１の手法に従い、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(ボロン・モレキュラーＤ０３−ＢＭ１５２)を用いて、標題化合物を得た。(LC/MS:(PS-A)R_t 1.79 [M＋H]^＋ 292)。

実施例４
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン

実施例１の手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩^＊の代わりに２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンを用いて、標題化合物を得た。(LC/MS:(PS-A)R_t 1.99 [M＋H]^＋ 298)。
^＊この出発物質は文献(J. Amer. Chem. Soc., 1983, 105, 3183-3188)に記載された方法により調製し得る。

実施例５
２−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミン
５Ａ.２−(３−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−エチルアミン

臭化３−ブロモベンジルマグネシウム(０.２７５Ｍ溶液／ジエチルエーテル；２１.１ｍｌ、５.８１８ｍｍｏｌ)溶液に、ベンゾニトリル(５００ｍｇ、４.８４９ｍｍｏｌ)を窒素気流下に室温で滴下した。次いで、反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、冷却した。次いで、水素化アルミニウムリチウム(１.０Ｍ／ＴＨＦ、４.８５ｍｌ、４.８４９ｍｍｏｌ)を注意深く加え、次いで、反応混合物をさらに１６時間加熱還流した。冷却し、水(５ｍｌ)を注意深く滴下することにより反応停止させ、次いで、水(２０ｍｌ)と酢酸エチル(１００ｍｌ)に分配した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過して濃縮した。イオン交換クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(４２０ｍｇ、３１％)を得た。

５Ｂ.２−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミン

実施例１に提示した手法に従い、５Ｂの産物を３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。(LC/MS:(PS-B)R_t 2.54 [M＋H]^＋ 292)。

実施例６
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン

実施例２の産物(７０ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ、１.０当量)のエタノール(２５ｍｌ)中溶液に、濃アンモニア(０.５ｍｌ)およびラネーニッケル(大よそ０.５ｍｌの水懸濁液)を加え、その反応混合物を１７時間水素気流に接触させた。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、母液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た；これを分取液体クロマトグラフィーにより精製した。(LC/MS:(PS-A)R_t 1.89 [M＋H]^＋ 278)。

実施例７
３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
７Ａ.２−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェニル-プロピオニトリル

実施例２Ａに記載した手法に従い、３−ブロモフェニルアセトニトリルは４−ブロモフェニルアセトニトリルに置き換えて標題化合物を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。

７Ｂ.３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル

実施例１に記載の手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミンは２−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−プロピオニトリルに置き換えて、標題化合物を得た。

７Ｃ.３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン

実施例７Ｂのニトリル産物を実施例６に記載した条件により還元し、標題化合物を得た。(LC/MS:(PS-B)R_t 3.03 [M＋H]^＋ 278)。

実施例８
{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
８Ａ.３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル
(J.Med.Chem, 1983, 26, 935-947)

トルエン中の４−ブロモベンズアルデヒド(３ｇ、１６.２１ｍｍｏｌ)およびシアノ酢酸エチル(１.９ｍｌ、１７.８４ｍｍｏｌ)にピペリジン(２７μｌ)を加え、その反応混合物を、ディーン−スターク分離器を装着して１時間還流した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で破砕し、濾過して所望の産物を黄色固体(４.０３ｇ、８９％収率)として得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.44。

８Ｂ.３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル

３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル(１.５ｇ、５.３６ｍｍｏｌ)と乾燥トルエン(１２ｍｌ)との溶液をテトラヒドロフラン中の臭化４−クロロフェニルマグネシウム(０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液、６.９６ｍｌ、６.９６ｍｍｏｌ)に０℃で滴下した。反応混合物を８５℃に３時間加熱し、氷上に注ぎ、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過して濃縮し、粗製産物を石油エーテルないし酢酸エチル／石油エーテル(５：９５)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物を得た(１.９１ｇ、９１％収率)。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.78 [M＋H]^- 391.93。

８Ｃ.３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸

３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル(１.９１、４.８７ｍｍｏｌ)、酢酸(１０ｍｌ)、濃硫酸(５ｍｌ)および水(５ｍｌ)からなる混合物を２時間還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過して濃縮し、粗製産物を酢酸エチル／石油エーテル(１：１)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物を得た(０.８２ｇ、５０％収率)。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.39 [M＋H]^- 338.86。

８Ｄ.３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミド

３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸(０.２５ｇ、０.７４ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシベナトリアゾール(０.１２ｇ、０.８８ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３ｍｌ)からなる混合物を１５分間攪拌し、次いで、メチルアミン(４０％水溶液、０.１１μｌ、１.４７ｍｍｏｌ)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.１７ｇ、０.８８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ−ＨＣｌとに分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過して濃縮し、標題化合物を得た；このものはさらに精製することなく次工程にて使用した。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.20 [M＋H]^＋ 353.95。

８Ｅ.[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミン

窒素気流下、粗製の３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを０℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウム(０.０７５ｇ、１.９７ｍｍｏｌ)およびジエチルエーテル(３ｍｌ)を加えた。冷却下に塩化アルミニウム(０.２３ｇ、１.６９ｍｍｏｌ)をジエチルエーテル(２ｍｌ)に溶かし、加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、水を加えて反応停止させ、塩基性(２Ｎ−ＮａＯＨ)とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過して濃縮し、粗製産物をフェノメネックス・ストラータＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール、次いで２Ｎアンモニア／メタノールで溶出精製して所望の産物を得た(０.２５４ｇ、６２％収率、工程１Ｄおよび１Ｅを併合)。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.20 [M＋H]^＋ 339.85。

８Ｆ.{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン

実施例１に提示した手法に従い、[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.63 [M＋H]^＋ 326.00。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.37-2.47(2H, m), 2.66(3H, s), 2.91(2H, t), 4.05(1H, t), 7.25-7.34(6H, m), 7.54(2H, d), 7.92(2H, s), 8.51(1H, br s - ギ酸による)。

実施例９
{３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
９Ａ.３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミド

実施例８Ａないし実施例８Ｃに記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムは臭化３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.12 [M＋H]^＋ 355.84。

９Ｂ.３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

実施例１に提示した手法に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.55 [M＋H]^＋ 341.93。

９Ｃ.{３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン

３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミドのジエチルエーテル懸濁液に水素化アルミニウムリチウムを加え、次いで、窒素気流下に塩化アルミニウムのジエチルエーテル溶液を０℃で加えた。トルエンを加え、反応混合物を７０℃に１８時間加熱した。冷却し、水を加えた反応停止させ、塩基性(２Ｎ−ＮａＯＨ)とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過して濃縮し、所望の化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.15 [M＋H]^＋ 328.06。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.19-2.29(2H, m), 2.35(3H, s), 2.51(2H, t), 4.00(1H, t), 7.06-7.24(3H, m), 7.27(2H, d), 7.52(2H, d), 7.92(2H, s)。

実施例１０
{３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン

実施例８に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムは臭化３−クロロフェニルマグネシウムに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.67 [M＋H]^＋ 326.00。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.43-2.50(2H, m), 2.68(3H, s), 2.94(2H, m), 4.13(1H, t), 7.24(1H, m), 7.27-7.36(3H, m), 7.41(2H, d), 7.66(2H, d), 8.50(2H, s)。

実施例１１
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

実施例９Ａおよび９Ｂに記載した手法に従い、臭化３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムは臭化４−クロロフェニルマグネシウムに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.54 [M＋H]^＋ 326。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.95(2H, d), 4.53(1H, t), 7.27(6H, m), 7.50(2H, d), 7.91(2H, s)。

実施例１２
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
１２Ａ.３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド

３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸^＊(０.２５ｇ、０.７４ｍｍｏｌ)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.２４ｇ、１.４７ｍｍｏｌ)とのジクロロメタン溶液を４５分間攪拌し、次いで、アンモニア(２Ｍメタノール溶液、３.６８ｍｌ、７.３６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、減圧下に溶媒を除去し、フラッシュシリカクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶出し、標題化合物を得た(０.０９１ｇ、３６％収率)。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.08 [M＋H]^＋ 339.93。
^＊出発物質は実施例８Ａないし８Ｃに記載した方法により調製した。

１２Ｂ.３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピルアミン

実施例８Ｅに記載した手法に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドは３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオンアミドに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B2)R_t 3.88 [M＋H]^＋ 359.87。

１２Ｃ.３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン

実施例１に提示した手法に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピルアミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.54 [M＋H]^＋ 312.04。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.39(2H. m), 2.84(2H, t), 4.06(1H, t), 7.27-7.33(6H, m), 7.54(2H, d), 7.91(2H, s)。

実施例１３
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン

実施例１２に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムは臭化３,４−ジクロロフェニルマグネシウムに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.17 [M＋H]^＋ 345.95。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.39(2H, m), 2.84(2H, t), 4.07(1H, t), 7.24-7.31(4H, m), 7.45-7.49(2H, m), 7.56(2H, d), 7.93(2H, s)。

実施例１４
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
１４Ａ.４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン

４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−オール(４.０２ｇ、１５.７ｍｍｏｌ)のクロロベンゼン(３０ｍｌ)中の懸濁液を、塩化アルミニウム(７.３２ｇ、５４.９ｍｍｏｌ)のクロロベンゼン(１０ｍｌ)中の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、氷を加え、次いでメチルｔ−ブチルエーテルを加えて反応を停止した。１時間攪拌した後、沈殿を濾取し、水、メチルｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄し、標題化合物を得た(５.５９ｇ、９２％収率)。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.57 [M＋H]^＋ 350, 352。

１４Ｂ.４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１に提示した手法に従い、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジンと４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールとを反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A3)R_t 7.22 [M＋H]^＋ 338.08。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.64-2.74(4H, m), 3.22-3.25(4H, m), 7.33-7.45(6H, m), 7.65(2H, d), 8.37(2H, s)。

実施例１５
４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１４に記載した手法に従い、クロロベンゼンはアニソールに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.42 [M＋H]^＋ 334.00。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.69(4H, m), 3.23(4H, m), 3.76(3H, s), 6.90(2H, d), 7.28(2H, d), 7.40(2H, d), 7.65(2H, d), 8.53(2H, s)。

実施例１６
４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
１６Ａ.４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル

４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン^＊(０.２８ｇ、０.８０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１０ｍｌ)中の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン(０.４５ｍｌ、３.２ｍｍｏｌ)およびクロロギ酸エチル(０.０８５ｍｌ、０.８８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過して濃縮し、標題化合物(０.２９ｇ、９４％収率)を得た。LCMS:(PS-A2), R_t 4.02 [M＋H]^＋ 422, 424。
^＊出発物質は実施例１４Ａに記載した方法により調製した。

１６Ｂ.４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン

窒素気流下、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(０.２８ｇ、０.６６ｍｍｏｌ)および水素化アルミニウムリチウム(０.０５１ｇ)をテトラヒドロフラン(５ｍｌ)に懸濁し、２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応停止し、減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ−ＮａＯＨに分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濃縮して所望の産物を得た(０.２４１ｇ、９９％収率)。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.78 [M＋H]^＋ 363.95, 365.73。

１６Ｃ.４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１に提示した手法に従い、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジンと４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールとを反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.90 [M＋H]^＋ 352。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.41-2.53(2H, m), 2.82(3H, d), 2.97-3.12(4H, m), 3.56-3.59(2H, m), 7.28(2H, s), 7.34(1H, m), 7.42(1H, d), 7.49(1H, d), 7.54(1H, d), 7.61(1H, d), 7.75(1H, d), 8.52(2H, d)。

実施例１７
４−フェニル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１に記載した手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩は４−(４−クロロ−フェニル)−４−フェニル−ピペリジンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 1.88 [M＋H]^＋ 304。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.65-2.71(4H, m), 3.21(4H, t), 7.18-7.22(1H, m), 7.32-7.38(6H, m), 7.55(2H, d), 7.93(2H, s)。

実施例１８
４−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−フェニル−ピペリジン

実施例１に提示した手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩と４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールとは、４−(４−クロロフェニル)−４−フェニルピペリジンと３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールとに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.95 [M＋H]^＋ 315。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.22(6H, s), 2.66-2.76(4H, m), 3.16-3.28(4H, m), 7.19-7.44(9H, m)。

実施例１９
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン

実施例１に記載した手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩はマレイン酸ブロムフェニラミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B2)R_t 2.29 [M＋H]^＋ 307。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.44-2.54(1H, m), 2.59-2.70(1H, m), 2.77(6H, s), 2.93-3.01(2H, m), 4.20(1H, t), 7.25-7.28(1H, m), 7.32-7.36(3H, m), 7.54(2H, d), 7.75(1H, dt), 7.94(2H, br s)。

実施例２０
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
２０Ａ.２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド

実施例８Ｄに提示した手法に従い、ビス−(４−クロロ−フェニル)酢酸をジメチルアミンと反応させて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.40 [M＋H]^＋ 309.95。

２０Ｂ.[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ジメチル−アミン

実施例８Ｅに記載した手法に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドは２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B2)R_t 3.75 [M＋H]^＋ 295.99。

２０Ｃ.{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン

実施例１に提示した手法に従い、[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ジメチル-アミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールとを反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B2)R_t 3.07 [M＋H]^＋ 325.99。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.5(6H, s), 2.98(2H,dd), 4.34(1H, t), 7.31-7.36(6H, m), 7.50(2H, d), 7.92(2H, s)。

実施例２１
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

実施例２０に記載した手法に従い、ジメチルアミンはメチルアミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B2)R_t 2.83 [M＋H]^＋ 312.07。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.42(3H, s), 3.20-3.23(2H, dd), 4.18(1H, t), 7.27-7.33(6H, m), 7.54(2H, d), 7.92(2H, br s)。

実施例２２
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｒ)

実施例２１と同様の手法により調製し、エナンチオマーは方法ＡＧ−ＣＰ２を用いるキラル分取用ＨＰＬＣにより分離した。LCMS:(AG-CA)R_t 5.58min, 97.4%ee。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.75(3H, s), 3.78(2H, d), 4.43(1H, t), 7.39(4H, s), 7.44(2H, d), 7.69(2H, d), 8.43(2H, s)。

実施例２３
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｓ)

実施例２１と同様の手法により調製し、エナンチオマーは方法ＡＧ−ＣＰ２を用いるキラル分取用ＨＰＬＣにより分離した。LCMS:(AG-CA)R_t 4.51min, 98.0%ee。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.75(3H, s), 3.79(2H, d), 4.51(1H, t), 7.37-7.43(4H, m), 7.49(2H, d), 7.73(2H, d), 8.66(2H, s)。

実施例２４
４−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン

実施例２０に記載した手法に従い、ジメチルアミンはモルホリンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.07 [M＋H]^＋ 368.05。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.50(4H, m), 2.97(2H, m), 3.60(4H, t), 4.26(1H, t), 7.27(6H, m). 7.49(2H, d), 7.89(2H, s)。

実施例２５
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール

実施例２０に記載した手法に従い、ジメチルアミンはピロリジンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.06 [M＋H]^＋ 354.01。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.85(4H, m), 2.87(4H, m), 3.47(2H, d), 4.31(1H, t), 7.30-7.37(6H, m), 7.54(2H, d), 7.92(2H, s)。

実施例２６
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピル−アミン

実施例２０に記載した手法に従い、ジメチルアミンはイソプロピルアミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.10 [M＋H]^＋ 340。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.31(6H, d), 3.38-3.45(1H, m), 3.65-3.74(2H, m), 4.39(1H, br t), 7.37(6H, m), 7.59(2H, d), 7.94(2H, s)。

実施例２７
ジメチル−{２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン

実施例２０に記載した手法に従い、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.10 [M＋H]^＋ 340。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.31(6H, d), 3.38-3.45(1H, m), 3.65-3.74(2H, m), 4.39(1H, br t), 7.37(6H, m), 7.59(2H, d), 7.94(2H, s)。

実施例２８
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン

実施例２０に記載した手法に従い、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B2)R_t 2.45 [M＋H]^＋ 358.11。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.69(6H, s), 3.59(2H, d), 4.43(1H, t), 7.39(4H, d), 7.57(4H, d), 7.93(4H, s)。

実施例２９
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

実施例２１に記載した手法に従い、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B2)R_t 2.18 [M＋H]^＋ 344.11。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.65(3H, s), 3.60(2H, d), 4.34(1H, t), 7.36(4H, d), 7.59(4H, d), 7.94(4H, s)。

実施例３０
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ)

実施例４と同様の手法により調製し、エナンチオマーは方法ＡＧ−ＣＰ１を用いるキラル分取用ＨＰＬＣにより分離した。LCMS:(FL-C)R_t 10.97min, 95.7%ee。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.65(2H, m), 4.30(1H, t), 7.35-7.40(6H, m), 7.64(2H, d), 8.16(2H, s)。

実施例３１
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｓ)

実施例４と同様の手法により調製し、エナンチオマーは方法ＡＧ−ＣＰ１を用いるキラル分取用ＨＰＬＣにより分離した。LCMS:(FL-C)R_t 9.63min, 100%ee。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.66(2H, m), 4.30(1H, t), 7.35-7.40(6H, m), 7.64(2H, d), 8.15(2H, s)。

実施例３２
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド

実施例１２Ａ、次いで１２Ｃに記載した手法に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸をビス−(４−クロロ−フェニル)酢酸に置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.53 [M＋H]^＋ 312。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ4.99(1H, s), 7.30-7.33(6H, m), 7.55(2H, d), 7.86-8.02(2H, br s)。

実施例３３
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン
３７Ａ.ビス−(４−クロロ−フェニル)−アセトアルデヒド

２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノールとジクロロメタン(４０ｍｌ)との溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(３.１７ｇ、７.４９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１７時間攪拌し、２Ｎ−ＮａＯＨを加え(１５ｍｌ)、有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して標題化合物を得た；このものはさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.62 [M＋H]^＋ 262.91。

３３Ｂ.４−[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

窒素気流下、ビス−(４−クロロ−フェニル)−アセトアルデヒド(３.７４ｍｍｏｌ)とメタノールとの溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン(１.０５ｇ、５.６１ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を１時間攪拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.２８ｇ、４.４９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、水を加え(３ｍｌ)、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンと水に分配し、有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル(３：７)で溶出して標題化合物を得た(０.１８ｇ、工程３０Ａと３０Ｂを合わせた１１％収率)。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.66 [M-BOC＋H]^＋ 335.02。

３３Ｃ.１−[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン

４−[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣｌ／酢酸エチル(飽和、５ｍｌ)で１時間処理し、減圧下に溶媒を除去して標題化合物をＨＣｌ塩として得た。

３３Ｄ.１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン

実施例１に提示した手法に従い、１−[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペリジンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.63 [M＋H]^＋ 326.00。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.55-3.68(8H, m), 3.74(1H, t), 4.10-4.17(2H, m), 7.39(2H, d), 7.48(2H, d), 7.54(2H, d), 7.70(2H, d), 8.57(2H, br s)。

実施例３４
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン

実施例３３Ａ、３３Ｂおよび３３Ｄに記載した手法に従い、ピペリジンはＮ−ＢＯＣ−ピペラジンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.21 [M＋H]^＋ 366.09。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.44(2H, m), 1.53(4H, m), 2.39-2.57(4H, m), 2.94-3.09(2H, m), 4.26(1H, t), 7.22-7.35(6H, m), 7.50(2H, d), 7.91(2H, s)。

実施例３５
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
３５Ａ.２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール

実施例１に提示した手法に従い、２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノールを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.72 [M＋H]^＋ 299.00。

３５Ｂ.(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアルデヒド

実施例３３Ａに記載した手法に従い、２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノールを２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノールに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.97 [M＋H]^- 294.98。

３５Ｃ.４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール

実施例３３Ｂに記載した手法に従い、ビス−(４−クロロ−フェニル)−アセトアルデヒドおよびＮ−ＢＯＣ−ピペラジンを(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアルデヒドおよびアゼチジンと置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.99 [M＋H]^＋ 338.09。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.57-3.60(1H, m), 3.63-3.70(2H, m), 3.71-3.77(1H, m), 4.01(2H, m), 4.14(2H, m), 4.40(1H, t), 7.40(4H, br s), 7.49(2H, d), 7.73(2H, d), 8.69(2H, br s)。

実施例３６
１−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン

実施例５に記載した手法に従い、臭化３−ブロモベンジルマグネシウムおよび３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを臭化４−ブロモベンジルマグネシウムおよび４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B2)R_t 2.44 [M＋H]^＋ 264.04。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.99(2H, d), 4.13(1H, t), 7.10(2H, d), 7.20-7.38(5H, m), 7.45(2H, d), 7.91(2H, s)。

実施例３７
[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリル
３７Ａ.４−ブロモ−５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール

４−ブロモ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール(１.４ｇ、６.２ｍｍｏｌ、１.０当量)とクロロホルム(３１ｍｌ)との溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１１８ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ、０.１当量)を加えた。この溶液を０℃に冷やし、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.８５ｍｌ、９.３ｍｍｏｌ、１.５当量)を５分間で滴下した。この混合物を１時間で室温に戻し、減圧下に溶媒を除去した。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、０→２５％ＥｔＯＡｃ−ガソリンで直線勾配溶出し、標題化合物(１.４ｇ、５９％)を得た。LCMS(PS-A)R_t 3.72 min [M＋H]^＋ 314。

３７Ｂ.{４−[５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−アセトニトリル

実施例１に記載した条件下、実施例３７Ａの産物、４−ブロモ−５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールと４−(シアノメチルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks, San Diego, USA Cat. No. 2444-001)とを反応させ、標題化合物を得た。

３７Ｃ.[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリル

酢酸エチル(１ｍｌ)中の{４−[５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−アセトニトリル(実施例８Ｂ)(３５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、１.０当量)にＨＣｌを加え、混合物を１時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、直線勾配(０→３０％酢酸エチル−ガソリン)で溶出精製した；１６ｍｇ(６０％)；LCMS(PS-A)R_t 2.85 min [M＋H]^＋ 266。

３７Ｄ.[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリルからの式(Ｉ)で示される化合物の製造
(ｉ)実施例２に記載した条件下、実施例３７Ｂの産物をベンズアルデヒドと反応させて、２−[４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−フェニル−プロピオニトリルを得ることができる；このものは実施例３７Ｃに提示した条件下に１−テトラヒドロピラニル基を除去することにより脱保護し、２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−フェニル−プロピオニトリルを得ることができる。

実施例６の方法に従い、２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−フェニル−プロピオニトリルまたはその１−テトラヒドロピラニル誘導体を還元し(その後、要すれば実施例４１Ｃの方法に従い、脱保護し)、２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−フェニル−プロピルアミンを得ることができる。
実施例５に記載したグリニヤール反応条件下に、実施例３７Ｂの産物を臭化ベンジルマグネシウムと反応させ(実施例３７Ｃの方法により脱保護し)、１−ベンジル−２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミンおよび２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミンをそれぞれ得ることができる。

実施例３８
ピラゾール環系の構築
３８Ａ.４−(４−ブロモ−フェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成

４−ブロモフェニルアセトン(５.０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ、１.０当量)(アクロス・オルガニックス３４２１６)に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール(１１.３ｍｌ、８４.６ｍｍｏｌ、３.６当量)を加え、その混合物を９０℃に６時間加熱した。溶媒を除去し、得られるガムをさらに加熱しながらエタノール(２３５ｍｌ)に溶かした。ヒドラジン水和物(１.３７ｍｌ、２８.２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を除去し、固体をジクロロメタン中で破砕し、標題化合物を得た。２.２４ｇ(４０％)。LCMS(PS-A)R_t 2.87 min [M＋H]^＋ 238。さらなる物質を母液から単離し得た。

３８Ｂ.４−(４−ブロモ−フェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの式(Ｉ)で示される化合物への変換
(ｉ)４−(４−ブロモ−フェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールは、実施例３８Ａに提示した手法に従い、テトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)誘導体の形成により、ピラゾール環の１位で保護することができる。次いで、グリニヤール試薬はブロモ−フェニル部分から、標準的様式で、エーテル溶媒中、該保護誘導体をマグネシウムで処理することにより調製し得る(参照：J. March, Advanced Organic Chemistry, 4^th Edition, 1992, John Wiley, New York, pages 622-625)。グリニヤール試薬はニトロスチレン(該ニトロスチレンは文献(Organic Syntheses, Collective Volume 1, page 413)に記載された方法などの標準的方法により調製される)と反応させ、得られるニトロエチル化合物は還元して２−{４−[３−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−２−フェニル−エチルアミンとする。実施例８Ｃの方法によりテトラヒドロピラニル基を除去して、２−{４−[３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−２−フェニル-エチルアミンを得ることができる。

(ii)実施例３８Ａのブロモ化合物は、式(Ｉ)において基Ａが基Ｅに結合する窒素を含む化合物に変換し得る。含窒素部分の導入は、文献(Organic Letters, 2002, vol. 4, No. 17, pp2885-2888)に記載されたタイプのパラジウム触媒アミノ化条件下で、実施例３８Ａの化合物と、[３−(４−クロロ−フェニルアミノ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとを反応させることにより実施し得、標準的方法によりｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去し得る。

実施例３９
[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリル

実施例１に提示した手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミンの代わりに、３−ブロモフェニル−アセトニトリルを用い、標題化合物を得た。LCMS(PS-A)2.35 min [M＋H]^＋ 184。
[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリルは式(Ｉ)で示される化合物調製の中間体として使用しうる；例えば、実施例２に記載したアルデヒド縮合反応または実施例５に記載したグリニヤール反応に使用し得る。

実施例４０
２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド

実施例１２Ａ、次いで１２Ｃに記載した手法に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸をビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸に、またアンモニアをメチルアミンに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS(PS-A2): R_t 2.64 [M＋H]^＋ 326。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.79(3H, s), 4.94,(1H, br s), 7.26-7.35(6H, m), 7.55-7.57(2H, m), 7.96(2H, br s)。

実施例４１
Ｎ−メチル−２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド

実施例４０に記載した手法に従い、標題化合物を得た。LC/MS(PS-A2): R_t 2.19 [M＋H]^＋ 358。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.80(3H, s), 4.95,(1H, br s), 7.32(4H, d), 7.56(4H, d), 7.98(4H, br s)。

実施例４２
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
４２Ａ.１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ-エタノール

メチルアミン(６.６ｍｌ、エタノール中３３容量％、２５.１２ｍｍｏｌ)中２−(４−ブロモフェニル)−オキシラン(０.５ｇ、２.５１ｍｍｏｌ)の溶液を窒素気流下に室温で攪拌した。１８時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュシリカ上、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(１２０：１５：３：２)により溶出して精製し、所望の化合物を酢酸塩として得た。さらに、フェノメネックス・ストラータＳＣＸカラム上、メタノール、次いで２Ｎアンモニア／メタノールで溶出精製して、所望の産物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.52 [M＋H]^＋ 230。

４２Ｂ.[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン

クロロベンゼン(３ｍｌ)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール(１６０ｍｇ、０.６９６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に塩化アルミニウム(２７８ｍｇ、２.０８７ｍｍｏｌ)を分割添加し、その反応混合物を室温で１７時間攪拌した。水(２ｍｌ)を滴下し、次いで、反応混合物をジクロロメタン(１００ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ_３(３０ｍｌ)に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、減圧濃縮した。次いで、粗製の産物をフェノメネックス・ストラータＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより、メタノール、次いで２Ｎアンモニア／メタノールで溶出精製して、所望の産物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.58 [M＋H]^＋ 324。

４２Ｃ.{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

エタノール(７.５ｍｌ)、メタノール(１１.５ｍｌ)、トルエン(７.５ｍｌ)および水(１１.５ｍｌ)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(６.１ｇ、１３.７１６ｍｍｏｌ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５.３ｇ、２７.４３１ｍｍｏｌ)およびＫ_３ＰＯ_４(１０.１９ｇ、４８.００ｍｍｏｌ)からなる溶液に２分間窒素を流した。次いで、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(１７５ｍｇ、２.５ｍｏｌ％)を加え、反応混合物にさらに２分間窒素を流した。次いで、混合物を窒素下に１７時間８０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ−ＮａＯＨに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、減圧濃縮した。粗製の反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)で溶出精製して、標題化合物(３.６ｇ)を得た。LCMS(PS-A2)R_t 2.08 min [M＋H]^＋ 312。

実施例４３
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−エチル−アミン

実施例４２Ａないし４２Ｃに記載した手法に従い、メチルアミンはエチルアミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.11 [M＋H]^＋ 326。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.15(3H, t), 2.83(2H, q), 3.35-3.43(2H, m), 4.25(1H, t), 7.30-7.48(6H, m), 7.57(2H, d), 7.95(2H, s)。

実施例４４
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−イミダゾール−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール

実施例４２Ａないし４２Ｃに記載した手法に従い、メチルアミンはイミダゾールに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.73 [M＋H]^＋ 349。¹H NMR(d₆-DMSO)δ4.60(1H, t), 4.95(2H, d), 7.32(2H, d), 7.42(4H, s), 7.53-7.60(3H, m), 7.70(1H, s), 8.05(2H, s), 9.0(1H, s)。

実施例４５
メチル−{２−(４−フェノキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
４５Ａ.[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン

実施例４２Ｂに記載した手法に従い、クロロベンゼンはジフェニルエーテルに置き換え、また溶媒としてニトロベンゼンを用い、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.54 [M＋H]^＋ 382。

４５Ｂ.メチル−{２−(４−フェノキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン

実施例４２Ｃに記載した手法に従い、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンは[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.04 [M＋H]^＋ 370。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.75(3H, s), 3.75(2H, d), 4.38(1H, t), 6.98(4H, dd), 7.12(1H, t), 7.33-7.40(6H, m), 7.61(2H, d), 7.95(2H, s)。

実施例４６
{２−(４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
４６Ａ.[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン

実施例４２Ａないし４２Ｃに記載した手法に従い、クロロベンゼンはアニソールに置き換え、対応するオルト−メトキシ類似体との位置異性体の混合物(約４：１)として標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.24 [M＋H]^＋ 320。

４６Ｂ.[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン

ジクロロメタン(１０ｍｌ)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(およびその位置異性体)(１.３８ｇ、４.３０９ｍｍｏｌ)の溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ(９４１ｍｇ、４.３０９ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去し、粗製の産物をフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル(１：９)で溶出精製して、中間体ＢＯＣ保護化合物を所望の単一異性体として得た(５４０ｍｇ)。次いで、産物をＨＣｌ／ジエチルエーテル飽和溶液(３０ｍｌ)中で３日間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.21 [M＋H]^＋ 320。

４６Ｃ.{２−(４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

実施例４２Ｃに記載した手法に従い、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンは[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.52 [M＋H]^＋ 308。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.75(3H, s), 3.75(2H, dd), 3.80(3H, s), 4.38(1H, t), 6.95(2H, d), 7.32(2H, d), 7.45(2H, d), 7.70(2H, d), 8.52(2H, s)。

実施例４７
メチル−{２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
４７Ａ.４−[１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エチル]−フェノール

ジクロロメタン(８ｍｌ)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(５００ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ)の溶液に、三臭化ホウ素(７.８ｍｌ、１.０Ｍ／ジクロロメタン)を窒素気流下に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温に戻し、さらに１時間攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して所望の産物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.76 [M＋H]^＋ 306。

４７Ｂ.[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル

ジクロロメタン(２０ｍｌ)中、４−[１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エチル]−フェノール(３６０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ(２６９ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去し、粗製の産物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶出精製して標題化合物を得た。LC/MS:(FL-A)R_t 3.85 [M＋H]^＋ 406。

４７Ｃ.{２−(４−ブロモ−フェニル)−２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

ジメチルホルムアミド(８ｍｌ)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１２５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)、２−クロロピラジン(３５.２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)およびＫ_２ＣＯ_３(２１３ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ)からなる溶液を１７時間１００℃に加熱した。冷却し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮した。次いで、粗製産物を飽和ＨＣｌ／ジエチルエーテル(１５ｍｌ)で処理し、室温で７２時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を除去し、粗製産物をフェノメネックス・ストラータＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより、メタノール、次いで２Ｎアンモニア／メタノールで溶出精製し、所望の産物(８２ｍｇ)を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.17 [M＋H]^＋ 384。

４７Ｄ.メチル−{２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン

実施例４２Ｃに記載した手法に従い、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンは{２−(４−ブロモ−フェニル)−２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−メチル−アミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.48 [M＋H]^＋ 372。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.80(3H, s), 3.75-3.90(2H, m), 4.50(1H, t), 7.23(2H, d), 7.50(4H, t), 7.75(2H, d), 8.12(1H, d), 8.33(1H, d), 8.42(2H, s), 8.48(1H, s)。

実施例４８
メチル−{２−フェノキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
４８Ａ.[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル

ジクロロメタン(２０ｍｌ)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール(２.００ｇ、８.６９ｍｍｏｌ)の溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ(１.９０ｇ、８.６９ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去し、粗製の産物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶出精製して所望の産物(２.１ｇ)を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.16 [M＋H]^＋ 330。

４８Ｂ.[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−フェノキシ−エチル]−メチル−アミン

テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(５００ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(５９６ｍｇ、２.２７ｍｍｏｌ)およびフェノール(２８５ｍｇ、３.０３ｍｍｏｌ)からなる溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(３５８□ｌ、２.２７ｍｍｏｌ)を滴下し、窒素気流下、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮した。次いで、粗製の産物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／石油エーテル(１：９)で溶出精製して、中間体ＢＯＣ保護化合物を得た；次いで、これををＨＣｌ／ジエチルエーテル飽和溶液(２０ｍｌ)中で２４時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。さらにフェノメネックス・ストラータＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより、メタノール、次いで２Ｎアンモニア／メタノールで溶出精製して、所望の産物(９４ｍｇ)を遊離塩基として得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 4.04 [M＋H]^＋ 406。

４８Ｃ.メチル−{２−フェノキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン

実施例４２Ｃに記載した手法に従い、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンは[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−フェノキシ−エチル]−メチル−アミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.73 [M-PhO＋H]^＋ 200。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.50(3H, s), 2.90(1H, dd), 3.15(1H, dd), 5.40(1H, dd), 6.85(1H, t), 6.90(2H, d), 7.18(2H, t), 7.40(2H, d), 7.55(2H, d), 7.93(2H, s)。

実施例４９
２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン
４９Ａ.(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノール

臭化４−クロロフェニルマグネシウム(１２.９７ｍｌ、１Ｍ／ジエチルエーテル溶液)を４−ブロモベンズアルデヒド(２.０ｇ、１０.８１ｍｍｏｌ)とテトラヒドロフラン(２５ｍｌ)との溶液に窒素気流下０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温に戻し、１７時間攪拌した。次いで、水(３ｍｌ)を加え、減圧下に溶媒を除去した。次いで、残渣を酢酸エチルと１Ｎ−ＨＣｌ溶液に分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮した。次いで、粗製の産物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／石油エーテル(１：９)で溶出精製して標題化合物(２.３０ｇ)を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.49 [M-H]^＋ 297。

４９Ｂ.２−{２−[(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メトキシ]−エチル}−イソインドール−１,３−ジオン

トルエン(５０ｍｌ)中、(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノール(２.３ｇ,７.７３ｍｍｏｌ)、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)フタミリド(１.４ｇ、７.３６ｍｍｏｌ)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(５６０ｍｇ、２.９４ｍｍｏｌ)からなる混合物をディーン−スターク条件下に１７時間加熱還流した。冷却し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。次いで、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮した。粗製の産物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶出精製して標題化合物(１.９５ｇ)を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 4.07。観測される質量イオンなし。

４９Ｃ.Ｎ−(２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチル)−フタラミン酸

実施例４２Ｃに記載した手法に従い、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンは２−{２−[(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メトキシ]−エチル}−イソインドール−１,３−ジオンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(FS-A)R_t 2.85 [M-H]^＋ 474。

４９Ｄ.２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン

メタノール(６ｍｌ)中、Ｎ−(２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチル)−フタラミン酸(２６０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)の溶液に、ヒドラジン一水和物(１５９□ｌ、３.２８ｍｍｏｌ)を加え、その反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却し、減圧下に溶媒を除去し、粗製の産物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)で溶出精製した。さらに、フェノメネックス・ストラータＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより、メタノール、次いで、２Ｎアンモニア／メタノールで溶出精製して、所望の産物(１２０ｍｇ)を遊離塩基として得た。LC/MS:(FL-A)R_t 2.07 [M-NH₂CH₂CH₂O＋H]^＋ 267。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.85(2H, t), 3.55(2H, t), 5.45(1H, s), 7.35-7.40(6H, m), 7.58(2H, d), 7.95(2H, s)。

実施例５０
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−ピロリジン−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール

実施例８に記載した手法に従い、メチルアミンはピロリジンに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.25 [M＋H]^＋ 366。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.83-1.95(2H, m), 1.95-2.09(2H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.88-2.97(2H, m), 3.02(2H, dd), 3.52-3.61(2H, m), 4.02(1H, t), 7.25(4H, q), 7.32(2H, d), 7.55(2H, d), 8.41(2H, s)。

実施例５１
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール

実施例８に記載した手法に従い、メチルアミンはピロリジンに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.18 [M＋H]^＋ 352。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.12-2.25(2H, m), 3.00(2H, t), 3.85-3.98(5H, m), 4.05-4.17(2H, m), 7.18(2H, d), 7.19(4H, s), 7.45(2H, d), 7.83(2H, s)。

実施例５２
メチル−{３−ナフタレン−２−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン

実施例８に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムは臭化２−ナフチルマグネシウムに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.26 [M＋H]^＋ 342。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.57-2.70(2H, m), 2.70(3H, s), 2.90-3.10(2H, m), 4.32(1H, t), 7.40-7.52(5H, m), 7.70(2H, m), 7.80-7.90(4H, m), 8.70(2H, s)。

実施例５３
ジメチル−(４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェニル)−アミン

実施例８に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムは臭化４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル)アニリンマグネシウムに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 1.55 [M＋H]^＋ 335。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.46-2.60(2H, m), 2.69(3H, s), 2.95(2H, t), 3.27(6H, s), 4.25(1H, t), 7.45(2H, d), 7.60-7.72(6H, m), 8.50(2H, s)。

実施例５４
{３−(４−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン

実施例８に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムは臭化４−フルオロフェニルマグネシウムに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.05 [M＋H]^＋ 310。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.40-2.55(2H, d), 2.70(3H, s), 2.90-3.0(2H, m), 4.12(1H, t), 7.05(2H, t), 7.32-7.40(4H, m), 7.63(2H, d), 8.33(2H, s)。

実施例５５
４−{４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル

実施例１の手法に従い、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペラジンを、また２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを用いて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.22 [M＋H]^＋ 363。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.52-2.70(4H, m), 3.10-3.20(4H, m), 7.25(4H, s), 7.37(2H, d), 7.58(2H, d), 8.02(1H, s)。

実施例５６
３−(４−フェノキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン

実施例８に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムは臭化４−フェノキシフェニルマグネシウムに、またメチルアミンはアンモニアに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.28 [M＋H]^＋ 370.34。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.38-2.46(2H, m), 2.85-2.92(2H, t), 4.03-4.10(1H, t), 6.94-7.0(4H, d), 7.08-7.14(1H, t), 7.30-7.39(6H, m), 7.55-7.58(2H, d), 7.90-7.97(2H, br s), 8.54-8.60(1H, br s)。

実施例５７
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン

実施例１に記載した手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩は１−(４,４'−ジクロロ−ベンズヒドリル)−ピペラジンに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.82 [M-H]^＋ 351.27。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.0-3.25(4H, m), 3.45-3.65(4H, m), 5.05-5.25(1H, br s), 7.40-7.50(2H, d), 7.65-7.83(6H, m), 8.45(2H, s)。

実施例５８
１−メチル−４−{フェニル−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−[１,４]ジアゼパン

実施例８に記載した手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩は１−[ｐ−クロロジフェニルメチル]−４−メチル−１,４−ジアザシクロヘプタン二塩酸塩に置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.85 [M＋H]^＋ 347.18。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.25-2.60(2H, br m), 3.00(3H, s), 3.40-4.18(8H, br m), 5.78(1H, s), 7.40-7.48(1H, m), 7.49-7.55(2H, t), 7.75-7.80(2H, d), 7.82-7.98(4H, m), 8.32(2H, s)。

実施例５９
{３−(３−クロロ−フェノキシ)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
５９Ａ.１−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オール
(J.Med.Chem, 2004,47,3924-3926)

テトラヒドロフラン(９ｍｌ)および水(０.５８ｍｌ)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オン(１ｇ、４.０４ｍｍｏｌ)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.１６ｇ、４.２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水を注意深く加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮し、標題化合物を得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.07 [M＋H]^＋イオン化なし。

５９Ｂ.塩化[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]

実施例４８Ｂに提示した手法に従って、３−クロロフェノールを１−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オールと反応させて、標題化合物を得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。

５９Ｃ.[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−メチル−アミン

３３％メチルアミン／エタノール(４ｍｌ)中、塩化３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]の溶液をＣＥＭマイクロ波により、５０Ｗ電力、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、粗製の産物をフェノメネックス・ストラータＳＣＸイオン交換カラム上、メタノール、次いで、２Ｎアンモニア／メタノールにて溶出精製した。その産物をＳＰ４バイオテージを使用するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、ジクロロメタンないしジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)で溶出精製して、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 3.42 [M＋H]^＋ 356.19。

５９Ｄ.{３−(３−クロロ−フェノキシ)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン

実施例１に提示した手法に従い、[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−メチル-アミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.80 [M＋H]^＋ 342.26。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.19-2.30(1H, m), 2.30-2.45(1H, m), 2.72(3H, s), 3.10-3.28(2H, m), 5.40-5.47(1H, m), 6.80-6.88(1H,d), 6.88-6.94(1H, d), 6.96(1H, s), 7.15-7.20(1H, t), 7.38-7.45(2H, d), 7.57-7.65(2H, d), 7.98(2H, s)。

実施例６０
メチル−{２−フェニル−２−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミン
６０Ａ.６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ニコチノニトリル

エチレングリコール・ジメチルエーテル(３ｍｌ)中、６−クロロ−ニコチノニトリル(０.２ｇ、１.４９ｍｍｏｌ)および３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸^＊(０.５ｇ、１.３６ｍｍｏｌ)からなる溶液に、水(１.５ｍｌ)中の炭酸ナトリウム(０.３６ｇ、３.３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を窒素で脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を加え、次いで、ＣＥＭマイクロ波により１３５℃で３０分間加熱した(電力５０Ｗ)。反応液を水と酢酸エチルに分配し、水層は２Ｎ−ＮａＯＨで塩基性とし、有機抽出液を併合して、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、溶媒を除去した。粗製の産物を少容量のメタノールに懸濁し、白色沈殿を濾取して、標題化合物(０.３２ｇ、５３％収率)を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 4.52 [M＋H]^＋ 427.26。
^＊この出発物質はＥＰ１３８２６０３Ａ１に記載された方法により調製し得る。

６０Ｂ.(４−クロロ−フェニル)−[６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノン

乾燥テトラヒドロフラン(４ｍｌ)中、６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ニコチノニトリル(０.５ｇ、１.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、臭化４−クロロベンゼンマグネシウム(１.５２ｍｌ、１.５２ｍｍｏｌ、１Ｍ／ジエチルエーテル)を加えた；反応混合物を窒素下に１６時間攪拌した。２Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨ２以下で反応停止させ、１時間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)して溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／石油エーテル(１５：８５)で溶出精製して標題化合物を得た(０.４９ｍｇ、７７％収率)。LC/MS:(PS-A2)R_t 4.45 [M＋H]^＋ 540.30, 542.28。

６０Ｃ.{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ビニル}−メチル−(１−フェニル−エチル)−アミン

乾燥テトラヒドロフラン(９ｍｌ)中、(Ｒ)(ジフェニル−ホスフィノイルメチル)−メチル−(１−フェニル−エチル)−アミン^＊(０.１８ｇ、０.５１ｍｍｏｌ)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(０.４７ｍｌ、０.７６ｍｍｏｌ、１.６Ｍ／へキサン)を−１５℃で滴下した。１５分後に、(４−クロロ−フェニル)−[６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノン(０.１４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)とテトラヒドロフラン(０.９ｍｌ)との溶液を加え、反応混合物をさらに−１５℃で３０分間攪拌し、次いで１時間で室温に戻した。反応混合物に水を加えて反応停止し、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、標題化合物を得た；このものはさらに精製することなく、次工程で使用した。
^＊この出発物質は文献(Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1309-1316)記載の方法により調製し得る。

６０Ｄ.メチル−{２−フェニル−２−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミン

{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ビニル}−メチル−(１−フェニル−エチル)−アミンとエタノールとの溶液に、１０重量％パラジウム／活性炭素を加え、その反応混合物を１７時間水素気流に接触させた。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(２４０：２０：３：２)ないしジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)の勾配で溶出精製して、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 1.59 [M＋H]^＋ 293.18。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.35(3H, s), 2.40(3H, s), 3.25(2H, s), 4.15-4.20(1H, t), 7.10-7.18(1H, m), 7.25(4H, m), 7.45(1H, d), 7.67(1H, dd), 7.80(1H, s), 8.38(1H, s)。

実施例６１
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
６１Ａ.１−(４−ブロモ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール

ジメチルホルムアミド(１８ｍｌ)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オール^＊(１.５ｇ、６.０１ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(１.２３ｇ、１８.０３ｍｍｏｌ)からなる溶液を１００℃で１８時間加熱し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機抽出液は併合して乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)によメタノール：ジクロロメタン(２：９８)ないしメタノール：ジクロロメタン(６：９４)で溶出精製して標題化合物を得た(０.７５ｇ、４４％収率)。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.48 [M＋H]^＋ 281.14, 283.11。
^＊この出発物質は実施例４３Ａに記載の方法により調製し得る。

６１Ｂ.１−[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール

実施例４２Ｂに提示した手法に従って、クロロベンゼン(５ｍｌ)を１−(４−ブロモ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール(０.４１ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ)と反応させ、標題化合物を得た(０.３７ｇ、６７％収率)。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.40 [M＋H]^＋ 375.16, 377.17。

６１Ｃ.４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール

実施例１に提示した手法に従い、１−[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロリル]−１Ｈ−イミダゾールを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.21 [M＋H]^＋ 363.28。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.55-2.70(2H, m), 3.85-3.95(1H, m), 3.95-4.10(2H, m), 7.05(1H, s), 7.10-7.60(9H, m), 7.65(1H, s), 7.90-8.00(2H, d)。

実施例６２
４−[４−(３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール
６２Ａ.１−[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェノキシ−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール

実施例１に提示した手法に従い、フェノールを１−(４−ブロモ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール^＊と反応させて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.30 [M＋H]^＋ 357.26, 359.27。
^＊この出発物質は実施例４７Ａに記載の方法により調製し得る。

６２Ｂ.４−[４−(３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール

実施例１に提示した手法に従い、１−[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェノキシ−プロピル]−１Ｈ−イミダゾールを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.05 [M＋H]^＋ 345.30。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.30-2.55(2H, m), 4.25-4.45(2H, m), 5.10-5.15(1H, m), 6.80-6.90(3H, m), 7.10(1H, s), 7.15-7.20(2H, t), 7.25(1H, s), 7.35-7.40(2H, d), 7.55-7.60(2H, d), 7.85(1H, s), 7.95(2H, s)。

実施例６３
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノール

実施例１４に提示した手法に従い、クロロベンゼンをフェノールに置き換え、溶媒としてニトロベンゼンを用い、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A3)R_t 5.07 [M＋H]^＋ 320。¹H NMR(d₆-DMSO)δ7.97(2H, s), 7.49(2H, d), 7.25(2H, d), 7.10(2H, d), 6.68(2H, d), 2.840(4H, bs), 2.376(4H, bs)。

実施例６４
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン

実施例５７に記載した手法に従い、標題化合物を得た。LCMS:(PS-A3)R_t 6.38 [M＋H]^＋ 319。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ8.53(2H, s), 7.90(2H, d), 7.83(2H, d), 7.71(2H, d), 7.40-7.30(3H, m), 5.70(1H, s), 3.68(4H, bs), 3.51-3.48(4H, m)。

実施例６５
{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
６５Ａ.[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル

アセトン(４ｍｌ)中、３−(４−フルオロフェニル)−３−(４−ブロモフェニル)プロピオン酸^＊(１.０ｇ、３.０９ｍｍｏｌ)の溶液に、アセトン(１.６ｍｌ)中のトリエチルアミン(５６１ｕｌ、４.０２ｍｍｏｌ)、およびアセトン(１.６ｍｌ)中のクロロギ酸エチル(４４３ｕｌ、４.６４ｍｍｏｌ)を０℃で連続して加えた。反応液を室温に戻し、３０分間攪拌し、次いで、再び０℃に冷却し、水(１.６ｍｌ)中のナトリウムアジド(４０２ｍｇ、６.１８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる褐色溶液を４５分間攪拌し、水(１０ｍｌ)とジエチルエーテル(１０ｍｌ)を加えた。水層を分離し、さらに酢酸エチル(１０ｍｌ)で抽出した。併合した有機液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)して減圧下に濃縮した。残渣を無水トルエン(１２ｍｌ)に溶解し、ベンジルアルコール(５６７ｕｌ、９.２７ｍｍｏｌ)を加え、８０℃に４０分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ｍｌ)と飽和重炭酸ナトリウム(５０ｍｌ)を加えた。有機液を分取し、さらに重炭酸溶液(５０ｍｌ)、塩酸(２Ｎ、１００ｍｌ)および飽和食塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、減圧下に濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／ガソリン(５：９５〜１５：８５)の勾配溶出し精製して、標題化合物(５９４ｍｇ、４５％)を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.18 イオン化なし。
^＊この出発物質は実施例８Ａないし８Ｃに記載の方法により調製し得る；ただし、臭化4-クロロフェニルマグネシウムは臭化４−フルオロフェニルマグネシウムに置き換えた。

６５Ｂ.{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル

実施例１に提示した手法に従い、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.20 [M＋H]^＋ 416。

６５Ｃ.{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

水素化アルミニウムリチウム(５.３ｍｌ、５.３０ｍｍｏｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン)をテトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(４３９ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)に窒素下に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に戻し、５１時間攪拌し、水(５ｍｌ)、水酸化ナトリウム水(２Ｎ、５ｍｌ)および酢酸エチル(１０ｍｌ)を加えて反応停止した。水層を分取し、酢酸エチルで抽出した(２×２０ｍｌ)。併合した有機液を飽和食塩水で洗い、次いで乾燥(ＭｇＳＯ_４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(１２０：１５：３：２)ないしジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)の勾配で溶出精製して、標題化合物を得た；このものは引き続き塩酸塩に変換した(１００ｍｇ、３２％)。LC/MS:(PS-A2)R_t 1.87 [M＋H]^＋ 296。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ8.20(2H, s), 7.57(2H, d), 7.34-7.29(4H, m), 7.02(2H, t), 4.32(1H, t), 3.67(2H, d), 2.65(3H, s)。

実施例６６
{２−(３−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

実施例６５に記載した手法に従い、臭化４−フルオロフェニルマグネシウムは臭化３-クロロフェニルマグネシウムに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A3)R_t 4.92 [M＋H]^＋ 312。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ8.50(2H, s), 7.63(2H, d), 7.39(2H, d), 7.34(1H, s), 7.30-7.20(3H, m), 4.40(1H, t), 3.70(2H, d), 2.65(3H, s)。

実施例６７
４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
６７Ａ.４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例４７Ｂに記載した手法に従い、４−[１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エチル]−フェノールを４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェノール^＊に置き換えて、標題化合物を得た。¹H NMR(d₆-DMSO)δ7.45(2H, d), 7.25(2H, d), 7.11(2H, d), 6.68(2H, d), 3.35-3.18(4H, m), 2.31-2.20(4H, m), 1.38(9H, s)。
^＊この出発物質は実施例６３に記載の方法により調製し得る。

６７Ｂ.４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)中、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、２−ブロモエチルメチルエーテル(２００ｕｌ)および炭酸カリウム(６４ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)からなる溶液をＣＥＭエクスプローラ(商標)マイクロ波により５０℃で３０分間(５０ワット電力)加熱した。反応液を水酸化ナトリウム(２N、４ｍｌ)に注ぎ、５分間攪拌し、酢酸エチルにて抽出した(２×３０ｍｌ)。併合した有機液を乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／ガソリン(２５：７５ないし５０：５０)の勾配で溶出精製して、標題化合物(８２ｍｇ)を得た。LCMS:(PS-A2)R_t 4.00 [M＋H]^＋ 490。

６７Ｃ.４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１に提示した手法に従い、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)を用いて、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 3.27 [M＋H]^＋ 478。

６７Ｄ.４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

ジクロロメタン(１ｍｌ)中、４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン(８７ｍｇ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１ｍｌ)を加えた。室温で３０分後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、次いで、塩酸(２Ｎ、２×２０ｍｌ)に抽出した。併合した水性フラクションを酢酸エチルで洗浄し、次いで塩基性(２Ｎ−ＮａＯＨ)とし、酢酸エチルに再抽出した(２×２０ｍｌ)。併合した有機液を飽和食塩水溶液で洗い、次いで乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濃縮して標題化合物を得た(６６ｍｇ)。LCMS:(PS-A3)R_t 6.08 [M＋H]^＋ 378。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ7.92(2H, s), 7.51(2H, d), 7.31(2H, d), 7.25(2H, d), 6.89(2H, d), 4.13(2H, t), 3.73(2H, t), 3.42(3H, s), 2.94(4H, bs), 2.44(4H, bs)。

実施例６８
４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
６８Ａ.４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

３−メトキシプロパノール(１９１ｕｌ、２.０ｍｍｏｌ)とピリジン(１ｍｌ)との溶液に、塩化トシル(５７２ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ)を加えた。これを室温で５.５時間室温で攪拌し、次いで、酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈し、塩酸(２Ｎ、３×１０ｍｌ)および飽和食塩水(１０ｍｌ)で洗浄した。液層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濃縮して無色油(６００ｍｇ)を得た。この油をジメチルホルムアミド(２ｍｌ)に溶かし、この溶液に炭酸カリウム(６４ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)および４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル^＊(１００ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を１００℃で４時間攪拌した。冷却した後、水(２０ｍｌ)を加え、その混合物を酢酸エチル(３×１０ｍｌ)で抽出した。併合した有機液層を食塩水(１０ｍｌ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、１０〜２０％酢酸エチル／ガソリンの勾配で溶出精製して、標題化合物を無色油(１３１ｍｇ)として得た。LCMS: R_t 4.20 [M＋H]^＋ 504。
^＊この出発物質は実施例６７Ａに記載の方法により調製し得る。

６８Ｂ.４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例６７Ｃおよび６７Ｄに記載した手法に従い、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルは４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに置き換えて、標題化合物を得た。LCMS: R_t 6.65 [M＋H]^＋ 392。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ7.94(2H, s), 7.57(2H, d), 7.34(2H, d), 7.27(2H, d), 6.91(2H, d), 4.04(2H, t), 3.56(2H, t), 3.34-3.33(5H, m), 3.24-3.22(4H, m), 2.67-2.66(4H, m)。

実施例６９
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド

実施例９Ａおよび９Ｂに記載した手法に従い、臭化３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムは臭化３,４−ジクロロフェニルマグネシウムに置き換えて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A3)R_t 9.82 [M＋H]^＋ 360.14, 362.12。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.90-3.00(2H, d), 4.50-4.60(1H, t), 7.10-7.30(3H, m), 7.40-7.45(2H, d), 7.50-7.55(2H, d), 7.85-8.05(2H, br s)。

実施例７０
２−(４−{２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド

実施例４７に記載した手法に従い、２−クロロピラジンは２−クロロ−４−シアノピリジンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.27 [M＋H]^＋ 414。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.45(3H, s), 3.55(1H, dd), 3.65(1H, dd), 4.25(1H, t), 7.10(2H, d), 7.30-7.38(3H, m), 7.40(2H, d), 7.48(1H, d), 7.56(2H, d), 7.95(2H, s), 8.22(1H, d)。

実施例７１
{２−(４−クロロ−フェノキシ)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

実施例４８に記載した手法に従い、フェノールは４−クロロフェノールに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A3)R_t 2.29 [M-ClPhO＋H]^＋ 200。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.50(3H, s), 2.86(1H, dd), 3.10(1H, dd), 5.35(1H, dd), 6.89(2H, d), 7.17(2H, d), 7.40(2H, d), 7.57(2H, d), 7.93(2H, s)。

実施例７２
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール

実施例２０に記載した手法に従い、ジメチルアミンは３−アミノプロパン−１−オールに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.05 [M＋H]^＋ 356。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.87(2H, quintet), 1.98(AcOH, s), 3.23(2H, t), 3.68(2H, t), 3.75(2H, dd), 4.4(1H, t), 7.36(2H, d), 7.4(4H, s), 7.62(2H, d), 7.97(2H, s)。

実施例７３
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール

実施例２０に記載した手法に従い、ジメチルアミンは２−アミノエタン−１−オールに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.05 [M＋H]^＋ 342。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.98(AcOH, s), 3.10(2H, s), 3.69(2H, dd), 3.78,(2H, t), 4.39(1H, t), 7.36(2H, d), 7.38(4H, s), 7.61(2H, d), 7.97(2H, s)。

実施例７４
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミン

実施例２０に記載した手法に従い、ジメチルアミンはシクロプロピルメチルアミンに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.21 [M＋H]^＋ 352。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ -0.4-0.3(2H, m), 0.35-0.40(2H, m), 0.78-0.87(1H, m), 2.42(2H, d), 3.15-3.25(2H, m), 4.11(1H, t), 7.16-7.27(6H, m), 7.45(2H, d), 7.82,(2H, s)。

実施例７５
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−エチル]−アミン

実施例１に記載した手法に従い、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンに置き換え、{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン^＊にカップリング結合させて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.42 [M＋H]^＋ 355。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.94(AcOH, s), 2.72(3H, s), 3.73(2H, d), 4.46(1H, t), 7.41(2H, d), 7.51-7.56(3H, m), 7.63(2H, d), 7.70(2H, d), 7.96(2H, s), 8.10(1H, dt), 8.53(1H, dd), 8.80(1H, d)。
^＊この出発物質は実施例２１に記載の方法により調製し得る。

実施例７６
４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール

実施例８に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムを臭化４−アニシルマグネシウムに置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 1.82 [M＋H]^＋ 308。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.92(AcOH, s), 2.34-2.43(2H, m), 2.64(3H, s), 2.86-2.92(2H, m), 3.96(1H, t), 6.75(2H, d), 7.13(2H, d), 7.29(2H, d), 7.52(2H, d), 7.93(2H, d)。

実施例７７
３−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン

実施例８に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムを臭化４−アニシルマグネシウムに、またメチルアミンをアンモニア(２Ｍ／メタノール)に置き換え、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 1.82 [M＋H]^＋ 308。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.23-2.32(2H, m), 2.74(2H, dd), 3.65(3H, s), 3.89(1H, t), 6.77(2H, d), 7.11(2H, s), 7.17(2H, d), 7.41(2H, d), 7.71(2H, s), 8.41(HCO₂H, br s)。

実施例７８
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
７８Ａ.４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１に提示した手法に従い、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン塩酸塩を３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸^＊と反応させ、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-B3)R_t 2.78 min [M＋H]^＋ 594。
^＊この出発物質はＥＰ１３８２６０３に記載の方法により調製し得る。

７８Ｂ.４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

５Ｎ塩酸(５ｍＬ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)およびメタノール(５ｍＬ)中、４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン(１７８ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)の懸濁液を１４０分間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、次いで、得られる溶液を２Ｎ−ＨＣｌで希釈し、エーテルで洗った。水相を水酸化ナトリウムペレットの添加により塩基性とし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して残渣を得た；これをカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、２Ｍ／メタノール(５％〜７.５％)とジクロロメタンとの勾配にて溶出、精製した。この産物を分取用ＨＰＬＣによりさらに精製して標題化合物を得た；これをその二塩酸塩に変換した(８４ｍｇ、８０％)。LCMS(PS-A3)R_t 6.86 min [M＋H]^＋ 352。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.55(3H, s), 2.70-2.75(4H, m), 3.22-3.27(4H, m), 7.35-7.41(4H, m), 7.47-7.54(4H, m), 8.32(2H, s)。

実施例７９
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−モルホリン
７９Ａ.２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−オキシラン

水素化ナトリウム(６０％油中分散、１２８ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ)をＮ２下に置き、ＤＭＳＯ(５ｍＬ)を加えた。１５分後にヨウ化トリメチルスルホニウム(０.６６ｇ、３.２ｍｍｏｌ)を固形物として加え、さらに３０分後に(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンを加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、１：２の水／食塩水、水および食塩水(×２)で洗った。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して標題化合物(１.０１ｇ、９７％)を得た；これをさらに精製することなく使用した。LCMS(PS-A2)R_t 4.07 min [M-H]^- 355。

７９Ｂ.１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−(４−ヨード−フェニル)−エタノール

イソプロパノール(５ｍＬ)中、２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−オキシラン(０.６０ｇ、１.６８ｍｍｏｌ)、エタノールアミン(０.５ｍＬ、８.３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.５ｍＬ、３.６ｍｍｏｌ)からなる溶液を５０℃に７２時間維持し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和炭酸カリウム溶液／水(１：９)で洗った。水相を２回目の酢酸エチルで抽出し、次いで併合した抽出液を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して標題化合物(７０１ｍｇ、定量的)を得た；LCMS(PS-A2)R_t 2.29 min [M＋H]^＋ 418, [M-H₂O＋H]^＋ 400。

７９Ｃ.２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−モルホリン

ＤＣＭ(１０ｍＬ)中、１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−(４−ヨード−フェニル)−エタノール(７０１ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ)の溶液を濃Ｈ_２ＳＯ_４(０.１ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ)で処理した。２０時間後、追加量のＨ_２ＳＯ_４(１.０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ)を加え、その混合物をさらに２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウムおよび食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、０.５％トリエチルアミン／酢酸エチルで溶出精製して、標題化合物(２９０ｍｇ、４３％)を得た；LCMS(PS-A2)R_t 2.40 min [M＋H]^＋ 400。

７９Ｄ.２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−モルホリン

実施例１に提示した手法に従い、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて、２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−モルホリンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標題化合物を得た；LCMS(PS-A3)R_t 6.88 min [M＋H]^＋ 340。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.84-2.88(2H, m), 3.32-3.36(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.69-3.72(2H, m), 7.31(2H, d), 7.40(4H, 明瞭な d), 7.56(2H, d), 7.92(2H, br.s)。

実施例８０
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸および(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
８０Ａ.{４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル

実施例４２Ｂに記載した手法に従い、クロロベンゼンをフェノキシ酢酸エチルに置き換え、また溶媒としてニトロベンゼンを使用して、標題化合物を得た。LCMS(PS-A2)R_t 2.37 min [M＋H]^＋ 418。

８０Ｂ.(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸および(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル

実施例１に提示した手法に従い、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて、{４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステルと４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールとを８０℃で３０分間加熱反応させ、標題化合物の混合物を得た。後処理に際し、塩基性の水性抽出物を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出(×２)し、次いで、これらの有機抽出液を併合して食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して粗製の産物を得た；これを水から再結晶させて(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸(１２ｍｇ、５％)を得た；LCMS(PS-A3)R_t 5.33 min [M＋H]^＋ 378。¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.22-2.26(4H, m), 2.67-2.71(4H, m), 4.65(2H, s)6.67(2H, d), 7.11(2H, d), 7.24(2H, d), 7.46(2H, d), 7.96(2H, br.s)。

塩基に抽出されなかった物質は、メタノール中に放置して、単一の化合物、(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルに変換した。これを分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物(１８ｍｇ、７％)を得た；LCMS(PS-A3)R_t 6.13 min [M＋H]^＋ 392。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.34-2.45(4H, m), 2.87(4H, 明瞭な t), 3.75(3H, s), 6.83(2H, d), 7.21(2H, d), 7.26(2H, d), 7.47(2H, d), 7.89(2H, s)。

実施例８１
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾニトリル
８１Ａ.４−(４−クロロ−フェニル)−４−(４−ヨード−フェニル)−ピペリジン

実施例４２Ｂに記載した手法に従い、クロロベンゼンをヨードベンゼンに置き換え、標題化合物を得た。LCMS(PS-A2)2.68 min [M＋H]^＋ 398。

８１Ｂ.４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−ベンゾニトリル

ＤＭＦ中、４−(４−クロロ−フェニル)−４−(４−ヨード−フェニル)−ピペリジンおよびシアン化銅(Ｉ)の混合物を窒素下、１４０℃に６時間加熱し、次いで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濃アンモニアと食塩水の混合物で洗浄し(×５)、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して残渣を得た；これをカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、２Ｍアンモニア／メタノール(５％〜１０％)とジクロロメタンとの勾配で部分的に溶出精製して、標題化合物(４６ｍｇ、＜１６％)を得た。これをさらに精製することなく、次工程反応で使用した。LCMS(PS-A2)R_t 2.39 min [M＋H]^＋ 297。

８１Ｃ.４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾニトリル

実施例１に提示した手法に従い、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて、４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−ベンゾニトリルと４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールとを１００℃で１５分間加熱反応させ、標題化合物の混合物を得た。LCMS(PS-A3)R_t 6.68 min [M＋H]^＋ 329。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.65-2.73(4H, m), 2.77-2.85(4H, m), 3.75(3H, s), 7.46(2H, d), 7.59(2H, d), 7.68(2H, d), 7.71(2H, d), 8.42(2H, br.s)。

実施例８２
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
８２Ａ.ビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル

ビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸(４.３３ｇ、１５.４ｍｍｏｌ)を無水メタノール(２０ｍＬ)に懸濁し、濃塩酸(５滴)を添加した。１日後、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応を停止させ、次いで有機溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと５０％飽和炭酸カリウム溶液に分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して残渣を得た；残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、１０％酢酸エチル／ガソリンで溶出精製し、標題化合物を無色油として得た(３.５７ｇ、７８％)； LCMS(PS-B3)R_t 3.79 min, イオン化なし。¹H NMR(CDCl₃)δ3.74(3H, s), 4.96(1H, s), 7.20-7.23(4H, m), 7.28-7.32(4H, m)。

８２Ｂ.２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル

ＴＨＦ(２０ｍｌ)中、ビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(１.１９ｇ、４.０ｍｍｏｌ)の溶液を窒素下−７８℃に冷却した。ＬＤＡの溶液(３.０ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ、２Ｍ／ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン)を５分間で加え、次いでさらに２０分後にヨードメタン(０.６３ｍｌ、１０.１ｍｍｏｌ)を加えた。４時間後に、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止し、室温に戻し、次いで減圧濃縮して有機溶媒を除去した。混合物を酢酸エチル／ガソリン(１：４)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して残渣を得た；残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／ガソリン(１％〜２％)の勾配で溶出精製し、標題化合物(２１０ｍｇ、１７％)を無色油として得た；LCMS(PS-B3)R_t 4.01 min, イオン化なし。¹H NMR(CDCl₃)δ1.88(3H, s), 3.73(3H, s), 7.11-7.14(4H, m), 7.26-7.30(4H, m)。

８２Ｃ.２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸

ＴＨＦ／水／メタノール(１：１：１、１８ｍＬ)中、２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(２１０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)の溶液を室温で５日間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸に分配し、次いで有機相を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して標題化合物(１８６ｍｇ、９３％)を黄色固体として得た；このものはさらに精製することなく使用した。LCMS(PS-B3)R_t 2.40 min [M-CO₂H]^- 249。

８２Ｄ.２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミド

実施例８Ｄに記載した手法に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸を２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸に置き換え、標題化合物を得た。LCMS(PS-B3)R_t 3.40 min [M＋H]^＋ 308。

８２Ｅ.[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミン

実施例８Ｅに記載した手法に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドに置き換え、標題化合物を得た。LCMS(FL-A)R_t 2.35 min [M＋H]^＋ 294。

８２Ｆ.{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン

実施例１に提示した手法に従い、[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミンと４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールとを反応させ、標題化合物を得た；LCMS(PS-A3)R_t 6.94 min [M＋H]^＋ 326。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.86(3H, s), 2.77(3H, s), 3.89(2H, s), 7.26-7.33(4H, m), 7.37-7.40(2H, m), 7.68(2H, d), 8.35(2H, s)。

実施例８３
１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール

実施例７９Ａ、７９Ｂおよび７９Ｄに記載した手法に従い、エタノールアミンをメチルアミンに置き換え、標題化合物を得た。LCMS(PS-A3)R_t 5.28 min [M＋H]^＋ 328, [M-H₂O＋H]^＋ 310。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.38(3H, s), 3.34(2H, s), 7.28-7.31(2H, m), 7.41-7.46(4H, m), 7.51-7.54(2H, m), 7.92(2H, s)。

実施例８４
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
８４Ａ.２−[２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヨード−フェニル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオン

ＴＨＦ(５ｍＬ)およびＤＭＳＯ(２ｍＬ)中、２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−オキシラン^＊(５７１ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ)およびカリウムフタルイミド(３４０ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ)からなる混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水(×２)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して粗製産物を得た；これをカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／ガソリン(２.５％〜１００％)、次いで１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出精製して標題化合物(２７３ｍｇ、３４％)を得た；LCMS(PS-A2)R_t 3.22 min [M＋H]^＋ 504。
^＊この出発物質は実施例７９Ａに記載の方法により調製し得る。

８４Ｂ.Ｎ−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル)−フェニル]−エチル}−フタラミン酸

実施例１に提示した手法に従い、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて、２−[２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヨード−フェニル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、標題化合物を得た。LCMS(PS-A2)R_t 2.62 min [M-H]^- 460。

８４Ｃ.２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール

実施例４９Ｄに記載した手法に従い、Ｎ−(２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチル)−フタラミン酸をＮ−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル)−フェニル]−エチル}−フタラミン酸に置き換え、標題化合物を得た。LCMS(PS-A3)R_t 6.29 min [M-H₂O＋H]^＋ 296。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.29-3.38(2H, m), 7.32(2H, d), 7.41-7.46(4H, m), 7.55(2H, d), 7.94(2H, s)。

実施例８５
４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例８Ｅに記載した手法に従い、クロロベンゼンを１,２−ジクロロベンゼンに置き換え、標題化合物を得た。LCMS(PS-B4)R_t 7.20 min [M＋H]^＋ 372。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ 2.62-2.69(2H, m), 2.73-2.81(2H, m), 3.18-3.30(4H, m), 7.34(1H, dd), 7.46-7.52(3H, m), 7.53(1H, d), 7.72(2H, d), 8.56(2H, s)。

実施例８６
４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１４に記載した手法に従い、クロロベンゼンを２−クロロアニソールに置き換え、標題化合物を得た。LCMS(PS-B4)R_t 6.24 min [M＋H]^＋ 368。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.62-2.75(4H, m), 3.23(4H, 明瞭な t), 3.86(3H, s), 7.06(1H, d), 7.30(1H, dd), 7.34(1H, d), 7.45(2H, d), 7.69(2H, d), 8.57(2H, s)。

実施例８７
４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
８７Ａ.４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

窒素下、臭化４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムの溶液(１５ｍｌ、７.５ｍｍｏｌ、０.５Ｍ／ＴＨＦ)を４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１.０２ｇ、５.１ｍｍｏｌ)に加えた。２４時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次いで有機溶媒を減圧除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いでこの抽出液を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して残渣を得た；残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、酢酸エチル／ガソリン(０％〜２０％)の勾配で溶出して、標題化合物(５１１ｍｇ、３０％)を得た。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.48(9H, s), 1.67(2H, br.d), 1.92(2H, td), 3.16-3.29(2H, m), 3.99(2H, br.d), 7.27(1H, dd), 7.38(1H, dd), 7.42(1H, t)。

８７Ｂ.４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−ピペリジン

実施例４２Ｂに記載した手法に従い、クロロベンゼンをブロモベンゼンに置き換え、標題化合物を得た。LCMS(PS-A2)R_t 2.43 min [M＋H]^＋ 368。

８７Ｃ.４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１に提示した手法に従い、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS(PS-A3)R_t 7.11 min [M＋H]^＋ 356。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.62-2.80(4H, m), 3.18-3.30(一部溶媒と重なる、4H, m), 7.23(1H, t), 7.34-7.39(1H, m), 7.22(1H, dd), 7.30(1H, dd), 7.43-7.49(3H, m), 7.71(2H, d), 8.55(2H, s)。

実施例８８
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−安息香酸
８８Ａ.４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

窒素下、ＴＨＦ(５ｍＬ)中、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ-フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル^＊(８８８ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ)の溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液(1.5 mL、1.6M/ヘキサン)を滴下し、混合物をこの温度に２５分間維持した。二酸化炭素ガス(ドライアイスから生成させ、塩化カルシウムペレットのカラムを通して乾燥)をアニオン溶液に８０分間吹き込み、次いで、混合物を室温に戻した。溶媒を減圧下に除去し、次いで残渣を１Ｎ塩酸とジエチルエーテルに分配した。有機相を分取し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮した。併合した水相をさらに酢酸エチルで抽出し、この抽出液を乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、エーテル抽出液と併合し、濃縮して４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(８８９ｍｇ)を得た；LCMS(PS-A2)R_t 3.52 min [M-^tBu＋H]^＋ 360。
^＊この出発物質は実施例１４Ａ、次いで実施例４８Ａに記載の方法により調製し得る。

８８Ｂ.４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例１に提示した手法に従い、４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS(PS-A2)R_t 2.92 min [M＋H]^＋ 448。

８８Ｃ.４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−安息香酸

４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(２６ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)をジオキサン(２ｍＬ)および１Ｎ塩酸(２ｍＬ)に溶かした。２４時間後、混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル中で破砕し、標題化合物を二塩酸塩として得た(２２ｍｇ、９０％)； LCMS(PS-A3)R_t 5.22 min [M＋H]^＋ 348。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.70-2.82(4H, m), 3.26(4H, 明瞭な t), 7.46(2H, d), 7.51(2H, m), 7.68(2H, d), 8.00(2H, d), 8.47(2H, s)。

実施例８９
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４']ビピリジニル
８９Ａ.４−(４−クロロ−フェニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[４,４']ビピリジニル−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

窒素下、トルエン(１０ｍＬ)中、ビス−(２−クロロ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル^＊(１.５４ｇ、６.３６ｍｍｏｌ)の溶液を氷冷した。４−(４−クロロ−ベンジル)−ピリジン(１.３０ｇ、６.３６ｍｍｏｌ)を加え、次いで、２分間でナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液(１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２Ｍ／ＴＨＦ)を加えた。混合物を０℃で３.５時間攪拌し、次いで室温に戻し、さらに２０時間攪拌した。メタノールを加え、次いで混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り込み、１Ｎ塩酸(×３)と食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)、濾過、濃縮して残渣を得た；残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン(１％〜５％)の勾配で溶出し、精製した。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)による２回目の精製は、５０％酢酸エチル／ガソリンで溶出し、標題化合物(１６ｍｇ、０.７％)を得た。LCMS(PS-A2)R_t 2.65 min [M＋H]^＋ 373。
^＊この出発物質は文献(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, p3444-3450)に記載の方法により調製し得る。

８９Ｂ.４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４']ビピリジニル

実施例１に提示した手法に従い、４−(４−クロロ−フェニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[４,４']ビピリジニル−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、次いで、４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、標題化合物を得た；LCMS(PS-B4)R_t 4.28 min [M＋H]^＋ 305。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.76(2H, br.t), 3.01(2H, br.d), 3.24(2H, br.t), 3.39(2H, br.d), 7.58(2H, d), 7.76(2H, d), 8.17(2H, d), 8.37(2H, s), 8.82(2H, d)。

実施例９０
３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン

実施例８に記載した手法に従い、臭化４−クロロフェニルマグネシウムを臭化クロロフェニルマグネシウムに、またメチルアミンをアンモニアに置き換え、標題化合物を得た；LCMS(PS-B3)R_t 2.60 min [M＋H]^＋ 312。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.44(2H, 明瞭な qd), 2.87(2H, dd), 4.14(1H, t), 7.24(1H, dt), 7.27-7.33(2H, m), 7.34(1H, t), 7.42(2H, d), 7.68(2H, d), 8.58(2H, s)。

実施例９１
２−メチルアミノ−１−(４−ニトロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール

実施例８３に記載した手法に従い、(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンを(４−ブロモ−フェニル)−(４−ニトロ−フェニル)−メタノンに置き換え、標題化合物を得た。 LCMS(PS-A)R_t 1.79 [M＋H]^＋ 339。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ8.27(2H, d), 7.98(2H, s), 7.80(2H, d), 7.65(2H, d), 7.52(2H, d), 4.00(2H, dd), 2.73(3H, s)- CH(OH)のシグナルは水ピークの下にあると思われる。

実施例９２
２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン

実施例８７Ｂおよび実施例４２Ｃに記載した手法に従い、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノールを２−アミノ−１−(４−ブロモ−フェニル)−エタノールに、またクロロベンゼンを２−クロロアニソールに置き換えて、標題化合物を得た。LCMS(PS-B3)R_t 2.55 [M＋H]^＋ 328.20。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.65-3.70(2H, d), 3.90(3H, s), 4.30-4.35(1H, t), 7.05-7.10(1H, d), 7.30-7.35(1H, d), 7.40(1H, s), 7.45-7.50(2H, d), 7.70-7.75(2H, d), 8.60(2H, s)。

実施例９３
２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
９３Ａ.２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−エチルアミン

２−アミノ−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノール(２９３ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ)をピリジンＨＦ(２ｍｌ)に冷却下溶解させた。２４時間後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に希釈し、ＤＣＭで抽出した(×３)。各抽出液を乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濾過、次いで、併合、濃縮して残渣を得た；これをカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２)により、０.５％エチルアミン／酢酸エチルで溶出精製し、標題化合物(１９２ｍｇ、６５％)を得た；LCMS(PS-B3)R_t 3.34 min [M-F^-]^＋ 266。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 3.41(2H, d), 7.39-7.46(8H, m)。

９３Ｂ.２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン

実施例１に提示した手法に従い、２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−エチルアミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た；ただし、加熱はＣＥＭマイクロ波により(３００Ｗ電力)１００℃５分間で実施した。LCMS(PS-B4)R_t 6.69 min [M-F^-]^＋ 296。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ4.04(2H, d), 7.47-7.55(6H, m), 7.77(2H, d), 8.41(2H, d)。

実施例９４
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピルアミン

実施例６０に記載した手法に従い、６−クロロ−ニコチノニトリルを６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドと置き換え、また３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸と置き換え、次いで、実施例８に記載した手法に従い、標題化合物を得ることができた。

実施例９５
２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン

実施例８７に記載した手法に従い、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを(２−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルと置き換え、標題化合物を得ることができた。

実施例９６
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン

実施例１４に記載した手法に従い、クロロベンゼンを１−クロロ−２−フルオロベンゼンに置き換え、標題化合物を得ることができる。

実施例９７
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン
９７Ａ.(４−クロロ−フェニル)−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノール

文献(J. Medicinal Chem.,(2000), 43(21), 3878-3894)記載の方法に従い、市販品として入手可能な臭化クロロフェニルマグネシウムおよび３,４−ジクロロベンズアルデヒドを反応させて、標題化合物を得た。

９７Ｂ.１,２−ジクロロ−４−[クロロ−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−ベンゼン

文献(Organic Letters,(2003), 5(8), 1167-1169)記載の方法に従い、実施例９７Ａの産物をＳＯ_２Ｃｌ_２と反応させ、標題化合物を得た。

９７Ｃ.１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン

標題化合物は実施例９７Ｃの化合物から、文献(Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi(2002), 12(3), 125-129)記載の方法と条件を用いて調製し得る。

実施例９８
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン

実施例４２に記載した手法に従い、実施例４２Ｂにおけるクロロベンゼンを１,２−ジクロロベンゼンに置き換え、標題化合物を得た。

実施例９９
{２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

実施例４２に記載した手法に従い、実施例４２Ｂにおけるクロロベンゼンの代わりに２−クロロアニソールを用いて、標題化合物を得た。LC/MS:(PS-A2)R_t 2.03 [M＋H]^＋ 342。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.45(3H, s), 3.22(2H, d), 3.85(3H, s), 4.15(1H, t), 7.04(1H, d), 7.33(1H, d), 7.27-7.34(3H, m), 7.55(2H, d), 7.92(2H, s)。

実施例１００
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール

実施例４２Ａに記載した手法に従い、メチルアミンをアゼチジンと置き換え、実施例４５の手法に従い、標題の化合物を入手し得た。

実施例１０１
３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン

実施例６１に記載した手法に従い、工程６１Ａにおけるイミダゾールをカリウムフタリミドと置き換え、また６１Ｂにおけるクロロベンゼンを１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンと置き換え、次いで実施例８４Ｂと８４Ｃに提示した条件下にフタロイル保護基を除去することにより、標題化合物を調製し得る。

実施例１０２
{３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン

実施例６１に記載した手法に従い、実施例６１Ａにおけるイミダゾールをメチルアミンに置き換え、また実施例６１Ｂにおけるクロロベンゼンを１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンに置き換え、標題化合物を入手し得る。

実施例１０３
１−[(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−ピペリジン
１０３Ａ.(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノール

標題化合物は実施例９７Ａの方法を用い、３.４−ジクロロベンズアルデヒドを３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、調製し得る。

１０３Ｂ.２−クロロ−４−[クロロ−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−１−メトキシ−ベンゼン

実施例１０３Ａのヒドロキシ化合物を実施例９７Ｂの方法に従い、標題のクロロ化合物に変換することができる。

１０３Ｃ.１−[(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン

標題化合物は実施例９７Ｃの方法に従い、実施例１０３Ｂの産物から調製し得る。

実施例１０４
Ｃ−(４−クロロ−フェニル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン

実施例１に記載した手法に従い、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩をＣ,Ｃ−ビス−(４−クロロ−フェニル)−メチルアミンと置き換え、標題化合物を得ることができた。

実施例１０５
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
１０５Ａ.２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド

２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル-アセトアミドは、実施例２１ａの方法を用い、市販品として入手し得る相当するカルボン酸とメチルアミンとを反応させることにより調製した。次いで、Ｎ−メチル−アセトアミド化合物を実施例１に記載した方法により標題化合物に変化した。LCMS(PS-B3)Rt 4.21 min; m/z [M＋H]＋ 582。

１０５Ｂ.２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド

実施例６０Ｄに記載した手法により、実施例１０４Ａのトリチル保護化合物を脱保護し、標題化合物を得た。
LCMS(PS-B3)R_t 2.41 min; m/z [M＋H]^＋ 340。¹H NMR(メタノール-d₄)δ2.40(3H, s), 2.78(3H, s), 4.95(1H, s), 7.29-7.34(6H, m), 7.41(2H, d), 7.69(1H, s)。

１０５Ｃ.{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン

実施例２０Ｂに記載した手法に従い、標題化合物を得た。
LCMS(PS-B3)R_t 2.80 min; m/z [M＋H]^＋ 326。¹H NMR(メタノール-d₄)δ2.52(3H, s), 2.75(3H, s), 3.80(2H, d), 4.46(1H, t), 7.41(4H, s), 7.49(2H, d), 7.54(2H, d), 8.24(1H, s)。

生物学的活性
実施例１０６
ＰＫＡキナーゼ阻害活性(ＩＣ _５０ )の測定
本発明化合物については、ＰＫＡ触媒ドメイン(アップステート・バイオテクノロジー；＃１４−４４０)および基質として９残基のＰＫＡ特異的ペプチド(GRTGRRNSI)(アップステート・バイオテクノロジー；＃１２−２５７)を用いて試験することができる。２０ｍＭ−ＭＯＰＳ(ｐＨ７.２)、４０μＭ−ＡＴＰ／γ^３３Ｐ−ＡＴＰおよび５μＭ基質からなるバッファー中、最終濃度１ｎＭの酵素を用いる。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)溶液中に化合物を加え、最終ＤＭＳＯ濃度を２.５％とする。反応を２０分間進行させ、過剰のオルトリン酸を加えて活性を停止させる。次いで、取り込まれなかったγ^３３Ｐ−ＡＴＰをミリポアーＭＡＰＨフィルタープレート上、リン酸化タンパク質から分離する。プレートを洗浄し、シンチラントを加え、次いで、プレートをパッカード・トップカウントでの計数に付す。

ＰＫＢ活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度(ＩＣ_５０)を決定するために、ＰＫＡ活性の％阻害を計算し、プロットする。
実施例１、４、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５２、５４、５９、６３、６６、６７、７３、７８、７９、８１、８２、８３、８４、８５、８６および９０の化合物は１μＭ未満のＩＣ_５０値を示し、一方、実施例５、７および８０の化合物は１５μＭ未満のＩＣ_５０値を有する。

実施例１０７
ＰＫＢキナーゼ阻害活性(ＩＣ _５０ )の測定
化合物によるプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ)活性の阻害は、文献(Andjelkovic et al. Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072(1999))の記載に従って定量し得るが、ＰＫＢ−ＰＩＦとして記載され、文献(Yang et al., Nature Structural Biology 9, 940 - 944(2002))にその全体が記載されている融合タンパク質を使用する。該タンパク質はヤングら(Yang et al.)が記載しているように精製し、ＰＤＫ１で活性化する。カルビオケムから入手したペプチドＡＫＴイド−２Ｔ(H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH)(＃１２３９００)を基質として使用する。２０ｍＭ−ＭＯＰＳ(ｐＨ７.２)、３０μＭ−ＡＴＰ／γ^３３Ｐ−ＡＴＰおよび２５μＭ基質からなるバッファー中、最終濃度０.６ｎＭの酵素を用いる。ＤＭＳＯ溶液中に化合物を加え、最終ＤＭＳＯ濃度を２.５％とする。反応を２０分間進行させ、過剰のオルトリン酸を加えて活性を停止させる。反応混合物をホスホセルロースフィルタープレートに移し、該ペプチドを結合させ、使用されなかったＡＴＰを洗い流す。洗浄後、シンチラントを加え、取り込まれた活性をシンチレーション計数により測定する。

ＰＫＢ活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度(ＩＣ_５０)を決定するために、ＰＫＢ活性の％阻害を計算し、プロットする。
上記のプロトコールに従うと、実施例１、４、８−１０、１２−１７、２０−２３、２５−３１、３３−３５、４３、４４、４６、４７、４９−５２、５４、５６、５７、５９、６１、６３、６５、６６、６９、７１−７３、７６−７９、８１−８７、９０、９１、９４および１０４の化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であることが判明し、一方、実施例２、３、５、６、７、１１、１８、１９、２４、３２、３６、４５、４８、５３、５５、５８、６０、６４、６７、６８、７５、８０および８９の化合物は、それぞれ５μＭ未満のＩＣ_５０値を有する；また、実施例４０、４１、６２および７０の化合物は、それぞれ５０μＭ未満のＩＣ_５０値を有する。

実施例１０８
医薬製剤
(ｉ)錠剤製剤
式(Ｉ)で示される化合物を含有する錠剤粗製物は、該化合物５０ｍｇを、賦形剤としてのラクトース(ＢＰ)１９７ｍｇおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混合し、既知方法で圧縮して錠剤を形成することにより調製する。

(ii)カプセル製剤
式(Ｉ)で示される化合物１００ｍｇをラクトース１００ｍｇと混合し、得られる混合物を標準の不透明なハードゼラチンカプセルに詰めて調製する。

(iii)注射用製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式(Ｉ)で示される化合物(例えば、塩形態で)を１０％ポリエチレングリコール含有水に溶かし、１.５重量％の活性化合物濃度とすることにより調製し得る。この溶液は次いで濾過滅菌し、アンプルに詰め、封印する。

(iv)注射用製剤II
注射用非経口組成物は、式(Ｉ)で示される化合物(例えば、塩形態で)(２ｍｇ／ｍｌ)およびマンニトール(５０ｍｇ／ｍｌ)を水に溶かし、封印可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルに充填し、調製する。

(ｖ)注射用製剤III
注射または注入による静脈内送達用製剤は、式(Ｉ)で示される化合物(例えば、塩形態で)２０ｍｇ／ｍｌを水に溶かすことにより調製し得る。次いで、バイアルを封印し、オートクレーブで滅菌する。

(vi)注射用製剤IV
注射または注入による静脈内送達用製剤は、式(Ｉ)で示される化合物(例えば、塩形態で)２０ｍｇ／ｍｌを、バッファー(例えば、０.２Ｍ酢酸塩、ｐＨ４.６)含有水に溶かすことにより調製し得る。次いで、バイアルを封印し、オートクレーブで滅菌する。

(vii)皮下注射用製剤
皮下投与用組成物は、式(Ｉ)で示される化合物を、医薬等級のコーンオイルと混合し、５ｍｇ／ｍｌの濃度となるようにして調製する。この組成物は滅菌して適当な容器に充填する。

(viii)凍結乾燥製剤
製剤化した式(Ｉ)で示される化合物の分割量を５０ｍｌバイアルに容れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、１工程凍結プロトコール(−４５℃)で凍結する。温度を−１０℃まで上げてアニリーニングし、次いで−４５℃に下げて凍結し、次いで、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで、第二段階として５０℃まで温度を上げて二次乾燥する。一次および二次乾燥に際しての圧力は８０ミリトールに設定する。

実施例１０９
治療効果のアッセイ
補助的化合物(化合物II)と組み合わせた式(Ｉ)で示される化合物(化合物Ｉ)の作用を以下の方法により評価した。
ＩＣ _５０シフトアッセイ
ヒト細胞株(例：ＨＣＴ１１６、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＫＢｒ３または結腸癌細胞株ＨＴ２９(ＥＣＡＣＣＮｏ.９１０７２２０１))からの細胞を９６穴組織培養プレートに、５×１０^３個／ウエルの濃度で播種した。細胞を一夜回復させ、次いで、以下のように化合物または媒体対照(１％ＤＭＳＯ)を加えた。

以下のスケジュールの一つに従って、化合物を添加した：
ａ)７２時間、同時に作用
ｂ)２４時間化合物Ｉ、次いで４８時間化合物II
ｃ)２４時間化合物II、次いで４８時間化合物Ｉ

例えば、以下の事例では、化合物を７２時間、同時に添加した。合計７２時間、化合物をインキュベートした後、アラマー・ブルー(商標)を最終濃度１０％(ｖ／ｖ)として加え、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光産物はフュージョンリーダー(パーキン・エルマー)によりｄ５３５／２５ｘ(励起)およびｄ５９０／２０ｍ(発光)で読み取り、定量した。種々用量の化合物Ｉの存在下に、化合物IIのＩＣ_５０を測定した。準有効用量の化合物Ｉの存在下でＩＣ_５０がシフトダウンした場合、相乗作用と判定した。化合物IIと化合物Ｉへの応答が共に２種の化合物個々の合計に等しい作用であった場合、相加作用と判定した。拮抗作用はＩＣ_５０を上方シフトさせた場合、すなわち、２種の化合物への応答が２種の化合物、個々の作用の合計よりも小さい場合と定義した。

上記のアッセイはいずれの補助化合物(例えば、細胞毒性化合物またはモノクローナル抗体)でも実施し得る。例えば、アッセイは化合物Ｉとして４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン(実施例１４参照)を使用し、また化合物IIとしてゲフィチニブ(アストラゼネカ株式公開会社から商品名イレッサの名称で市販入手し得る)を使用して実施した。結果を以下に示す：

均等
前記の実施例は本発明の説明を目的として提示するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。多くの修飾および変更が、上記の、また実施例に説明した本発明の具体的態様に対し、本発明の基礎をなす原理からかけ離れることなくなし得ることは、容易に明らかである。かかる修飾および変更のすべてが本出願に包含されるものとする。

Claims

補助化合物および式(Ｉ)：

〔式中、
Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ^１とＮＲ^２Ｒ^３の間に伸張する最大５個の原子の鎖長を有し、またＥとＮＲ^２Ｒ^３の間に伸張する最大４個の原子の鎖長を有する；ただし、リンカー基の炭素原子の１個は所望により酸素または窒素原子と置換わっていてもよい；また、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を所望により担持していてもよい；ただし、ヒドロキシ基は、それが存在する場合、ＮＲ^２Ｒ^３に関してα炭素原子に位置せず、またオキソ基は、それが存在する場合、ＮＲ^２Ｒ^３に関してα炭素原子に位置する；
Ｅはフェニルまたはピリジル基である；
Ｒ^１はフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンから選択され、これらはそれぞれ未置換であるか、またはヒドロキシ；Ｃ_１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ_２；ニトロ；Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１−４ヒドロカルビル(それぞれＣ_１−２アルコキシ、カルボキシまたはヒドロキシで所望により置換されている)；Ｃ_１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員および６員のヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ基；フェニル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルコキシおよびフェノキシ(ただし、ヘテロアリール、へテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１−４アルキル、フェニル−Ｃ_１−４アルコキシ、へテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルコキシおよびフェノキシ基は、それぞれＣ_１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１−２ヒドロカルビル(それぞれメトキシまたはヒドロキシで所望により置換されている)から選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されている)から選択される１個以上の置換基を担持する；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビルおよびＣ_１−４アシルから選択される；ただし、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよい；
またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を所望により含む飽和単環状へテロ環基から選択される環基を形成する；
またはＲ^２およびＲ^３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を所望により含む飽和単環状へテロ環基を形成する；
またはＮＲ^２Ｒ^３およびそれが結合するリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成する；
Ｒ^４は、水素およびメチルから選択される；また
Ｒ^５は、水素、メチル、およびシアノから選択される。〕
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含み、ここで、補助化合物がゲフィチニブである、組み合わせ製品。
補助化合物および式(Ｉａ)：

〔式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１に定義したとおりである；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビルおよびＣ_１−４アシルから選択される；
またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を所望により含む飽和単環状へテロ環基を形成する；
またはＲ^２およびＲ^３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有し、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を所望により含む飽和単環状へテロ環基を形成する；
またはＮＲ^２Ｒ^３およびそれが結合するリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成する。〕
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含有してなる請求項１記載の組み合わせ製品。
Ｒ^１−Ａ−ＮＲ^２Ｒ^３の部分が式Ｒ^１−(Ｇ)_ｋ−(ＣＨ_２)_ｍ−Ｗ−Ｏ_ｂ−(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＲ^６Ｒ^７)_ｐ−ＮＲ^２Ｒ^３(式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯである；Ｗは基Ｅに結合し、(ＣＨ_２)_ｊ−ＣＲ^２０、(ＣＨ_２)_ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)_ｊ−ＣＨから選択される；ｂは０または１であり、ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２、または３であり、またｐは０または１である；ｂおよびｋの合計は０または１である；ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの合計は４を超えない；Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なって、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ^６Ｒ^７がシクロプロピル基を形成する；Ｒ^２０は、水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される)で表される請求項１または２に記載の組み合わせ製品。
式(Ｉ)の化合物が：
(ａ)式(II)：

[式中、基Ａはベンゼン環のメタまたはパラ位置に結合し、ｑは０〜４である]
で示される化合物；または
(ｂ)式(III)：

[式中、Ａ'は基Ａの残基であり、Ｒ^１ないしＲ^５は請求項１ないし３のいずれか１項に記載のとおりである]
で示される化合物；または
(ｃ)式(IV)：

[式中、ｚは０、１または２であり、Ｒ^２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される；ただし、ｚが０のとき、Ｒ^２０はヒドロキシ以外である]
で示される化合物；または
(ｄ)式(Ｖ)：

で示される化合物である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
(ａ)Ｒ^２およびＲ^３が独立して、水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビルおよびＣ_１−４アシルから選択されるか；または(ｂ)Ｒ^２およびＲ^３が独立して、水素およびメチルから選択されるか；または(ｃ)Ｒ^２およびＲ^３が共に水素である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
式(Ｉ)で示される化合物が次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ製品；
２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミン；
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
{３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
{３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−フェニル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−フェニル−ピペリジン；
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチルアミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン(Ｒ)；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン(Ｓ)；
４−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピルアミン；
ジメチル−{２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチルアミン；
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ)；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｓ)；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン；
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
１−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−エチルアミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−イミダゾール−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−{２−(４−フェノキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
{２−(４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
メチル−{２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
メチル−{２−フェノキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−ピロリジン−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−{３−ナフタレン−２−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン；
{３−(４−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
４−{４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
３−(４−フェノキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
１−メチル−４−{フェニル−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−[１,４]ジアゼパン；
{３−(３−クロロ−フェノキシ)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
メチル−{２−フェニル−２−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−[４−(３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノール；
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
{２−(３−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
２−(４−{２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド；
{２−(４−クロロ−フェノキシ)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール；
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール；
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール；
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチルアミン；
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−エチル]−アミン；
４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール；
３−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−モルホリン；
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾニトリル；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４']ビピリジニル；
３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
２−メチルアミノ−１−(４−ニトロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピルアミン；
２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
{２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチルアミン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチルアミン；
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；および
Ｃ−(４−クロロ−フェニル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン；
およびその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
式(Ｉ)の化合物が２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノールまたはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドである、請求項６に記載の組み合わせ製品。
式(Ｉ)の化合物が塩酸との一または二塩形態である、請求項１に記載の組み合わせ製品。
式(Ｉ)の化合物が１つ以上のキラル中心を有し、該化合物の少なくとも９５％が単一の光学異性体として存在する、請求項１に記載の組み合わせ製品。
１種以上の補助化合物をさらに含む、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の組み合わせ製品。
(ａ)プロテインキナーゼＢが仲介する癌の予防または処置；または
(ｂ)プロテインキナーゼＡが仲介する癌の予防または処置；または
(ｃ)異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の予防または処置；または
(ｄ)増殖、アポトーシス、または分化の異常がある疾患の予防；または
(ｅ)癌細胞のアポトーシスの誘発
に使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の組み合わせ製品を含む、医薬組成物。
癌である異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の予防または処置に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
癌が膀胱、乳房、結腸、腎臓、上皮細胞、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、上皮細胞、甲状腺、前立腺、または皮膚の癌；リンパ系列の造血系腫瘍；骨髄系列の造血系腫瘍；甲状腺濾胞性癌；間充織起源の腫瘍；中枢系または末梢神経系腫瘍；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌；骨癌；色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞性癌；およびカポジ肉腫から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
癌が乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。