CN100486576C - 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。这些化合物用于治疗因不加调节的p38 MAP激酶和/或TNF活性而导致或加剧的疾病和疾患。本发明还公开了含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法和使用这些化合物的治疗方法。

Description

作为P38MAP激酶调节剂的取代吡啶酮类
相关申请的交叉参考
本申请要求2002年2月14日提交的美国临时申请顺序号60/357,029和2002年12月30日提交的美国临时申请顺序号60/436,915的优先权，将每篇文献的全部公开内容引入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及用于治疗因不加调节的p38 MAP激酶活性而导致或加剧的疾病和疾患的取代吡啶酮类。本发明还公开了含有所述吡啶酮类化合物的药物组合物、制备这些吡啶酮类化合物的方法和使用这些化合物的治疗方法。
相关领域的描述
大量细胞表面受体在信号转导过程中使用一种或多种促分裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)级联。MAP激酶属于通过双重磷酸化活化的蛋白质定向的丝氨酸/苏氨酸激酶族。MAP激酶的一种亚型为p38MAP激酶，它通过各种信号活化，包括：促炎细胞因子，诸如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(I1-1)；以及细菌脂多糖和环境压力，诸如渗透压休克和紫外线照射(Ono、K.和J.Han，《细胞信号转导》(CellSignal.)12:1、2000)。在p38激酶族中存在4种不同的同工酶：p38α、p38β、p38γ和p38δ。p38激酶族通过使转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其它激酶(例如MAPKAP-2和MAPKAP-3)磷酸化并使其活化对活化刺激物的下游起作用(《细胞生物学趋势》(Trends inCell biology)7，353-361，1997；《细胞分子生物学》(Mol Cell Biology)19，21-30，1999；《欧洲分子生物学协会杂志》(EMBO J)20、466-479、2001)。在活化时，p38激酶级联导致诱导涉及炎症和免疫性的几种因子的基因表达，包括TNF、白细胞介素-6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和HIV长末端重复序列(Paul等，《细胞信号转导》(CellSignal.)9：403-410、1997)。p38磷酸化产物刺激炎症细胞因子和包括TNF和IL-1在内的其它蛋白质以及环加氧酶-2产生且还能够调节这些细胞因子对其靶细胞的作用，而由此刺激炎症过程(Lee，J.C.等《自然》(Nature)，372：376，1994)。
还证实P38 MAP激酶刺激心肌细胞局部缺血过程中的编程性细胞死亡，从而提示p38 MAP激酶抑制剂可以用于治疗缺血性心脏病(《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274，6272，1999)。它们也是T-细胞HIV-1复制所需要的且可以为AIDS疗法的有用靶物。已经将P38途经抑制剂用于增加癌细胞对还用于治疗哮喘的癌症疗法的敏感性(JPET 293，281，2000)。
TNF为与炎症疾病相关的细胞因子和有效促炎介体，所述的炎症疾病诸如关节炎、哮喘、败血症性休克、非胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、哮喘和肠炎病。因此，p38 MAP激酶抑制剂(TNF产生所需要的)可以用于治疗因细胞因子过度产生所导致的炎症疾病，诸如关节炎。(Boehm、J.C.和J.L.Adams，《》Exp.Opin.Ther.Patents 10：25，2000及其中引述的参考文献)。TNF还涉及：病毒感染，诸如HIV、流感病毒和疱疹病毒、包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)；假狂犬病和鼻气管炎等。
另外经证实过度或不加调节的TNF产生可以使IL-1水平升高。因此，抑制TNF应降低IL-1水平(European Cytokine Netw 6，225，1995)和改善因不加调节的IL-1合成导致的疾病状况。这类疾病情况包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎病、石末沉着病、肺肉瘤病、骨吸收病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥(alallograft rejections)、发热和因感染导致的肌痛、感染或恶性疾病继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征继发的恶病质(AIDS)、艾滋病相关性综合征(ARC)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和pyresis。
还证实IL-1介导各种生物活性，诸如活化T-辅助细胞活化、诱导发热、刺激前列腺素或胶原酶产生、中性粒细胞趋化性和抑制血浆铁水平(《感染性疾病综述》(Rev.Infect.Disease)，6，51(1984))。IL-1水平升高还与介导或加剧许多疾病情况有关，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、肠炎病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、银屑病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏反应、肌变性、恶病质、莱特尔综合征、I型和II型糖尿病、骨吸收病、缺血性再灌注损伤、动脉粥样硬化、脑创伤、多发性硬化、脓毒病、败血症性休克和中毒性休克综合征。对TNF抑制敏感的病毒、诸如HIV-1、HIV-2、HIV-3也受到IL-1产生的影响。在类风湿性关节炎中，IL-1和TNF诱导胶原酶合成且最终导致关节内的组织损伤(《淋巴因子细胞因子研究》(Lymphokine Cytokine Res.)(11)：253-256(1992)；和《临床免疫学实验》(Clin.Exp.Immunol.)989：244-250、(1992))。
IL-6为另一种促炎细胞因子，它与许多疾病有关，包括炎症。因此，TNF、IL-1和IL-6影响各种细胞和组织且是广泛疾病状态和情况的重要炎症介体。通过抑制或调节p38激酶抑制这些细胞因子在控制、减少和缓解许多疾病状态和情况中具有有益作用。因此，本发明涉及发现的p38激酶和p38激酶途经的小分子抑制剂或调节剂。
发明概述
本发明在第一个大方面中提供了通式I的化合物(实施方案I)及其药物上可接受的盐：
Figure C03808042D00131
其中：
R1为H、卤素、NO2、烷基、甲醛、羟烷基、二羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、链烯基、炔基、芳炔基、-CN、芳基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基或芳基烷酰基，
其中芳烷氧基、芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO2R；
其中烷基、羟烷基、二羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或C3-C7环烷基；
R2为H、OH、卤素、-OSO2-(C1-C6)烷基、-OSO2-芳基、芳烷氧基、芳氧基、芳硫基、芳硫基烷氧基、芳炔基、烷氧基、芳氧基(C1-C6)烷基、烷基、炔基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基链烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷氧基、NR8R9、二烷氨基或CO2R，其中
n为0、1、2、3、4、5或6；
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为：卤素；-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30；卤代烷基；杂芳基；杂芳烷基；-NR6R7；R6R7N-(C1-C6烷基)-；-C(O)NR6R7；-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7；-(C1-C4烷基)-NRC(O)NR16R17；卤代烷氧基；烷基；CN；羟烷基；二羟烷基；烷氧基；烷氧羰基；苯基；-SO2-苯基，其中所述的苯基和-SO2-苯基任选被1、2或3个独立为卤素或NO2的基团取代；或-OC(O)NR6R7，其中R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16、R17与它们所连接的氮形成吗啉基环；
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、羟烷基、二羟烷基、烷氧基、烷酰基、芳烷基、芳烷氧基、烷氧羰基、-SO2-烷基、OH、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷氧羰基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、杂芳烷基或芳基烷酰基，其中每个基团未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、杂环烷基、杂环烷基烷基、C3-C7环烷基、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-烷酰基、烷基、卤代烷基、甲醛或卤代烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、烷氧羰基、C1-C4烷氧基、羟基、羟烷基、二羟烷基或卤素；
R在每次出现时独立为氢或任选被1个或2个基团取代的C1-C6烷基，所述的基团独立为OH、SH、卤素、氨基、一烷氨基、二烷氨基或C3-C6环烷基；
R30为任选被1个或2个基团取代的C1-C6烷基，所述的基团独立为OH、SH、卤素、氨基、一烷氨基、二烷氨基或C3-C6环烷基；
R8各自独立为氢、烷基、烷酰基、芳烷基和芳基烷酰基，其中上述基团各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、烷氧基、烷氧羰基、卤素或卤代烷基；
R9各自为氢、烷基、烷酰基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、杂芳基、氨基烷基、一烷氨基烷基、二烷氨基烷基、芳基烷酰基、-SO2-苯基和芳基，其中上述基团各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、烷氧基、烷氧羰基、卤素或卤代烷基；
R3为H、卤素、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、芳氧基、芳硫基、硫代烷氧基、芳硫基烷氧基、链烯基、-NR6R7、NR6R7-(C1-C6)烷基或烷基，其中：
芳烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基和芳硫基烷氧基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中n为0、1、2、3、4、5或6；或
R4为氢或R4为：未被取代或被1个或2个基团取代的烷基，所述的基团独立为CO2R、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、-N(R30)C(O)NR16R17、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；芳烷氧基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；羟烷基；二羟烷基；卤代烷基；R6R7N-(C1-C6烷基)-；-NR6R7；烷氧基；甲醛；-C(O)NR6R7；CO2R；烷氧基烷基或烷氧基烷氧基，其中上述基团的杂芳基或芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、-CO2-(C1-C6)烷基、-CONR6R7、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6)烷基-、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为H、芳基、芳烷基、芳硫基烷基、任选被1、2或3个独立为芳烷氧基羰基、-NR8R9、卤素、-C(O)NR8R9、烷氧羰基、C3-C7环烷基或烷酰基取代的烷基、烷氧基、任选被一个三甲代甲硅烷基取代的烷氧基烷基、氨基、烷氧羰基、羟烷基、二羟烷基、炔基、-SO2-烷基、任选被一个三甲代甲硅烷基取代的烷氧基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、-烷基-S-芳基、-烷基-SO2-芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂芳基或任选被烷氧羰基取代的链烯基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为：烷基；卤素；烷氧基；羟烷基；二羟烷基；芳烷氧基；硫代烷氧基；烷氧羰基；芳烷氧基羰基；CO2R；CN；OH；羟烷基、二羟烷基；脒基肟；-NR6R7；-NR8R9；R6R7N-(C1-C6烷基)-；甲醛；SO2烷基；-SO2H；-SO2NR6R7；烷酰基，其中烷基部分任选被OH、卤素或烷氧基取代；-C(O)NR6R7；-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7；脒基；卤代烷基；-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17；-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；-O-CH2-O；-O-CH2CH2-O-；或卤代烷氧基；其中
R15为H或C1-C6烷基；且
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
本发明还包括用于制备本发明化合物的中间体。
这些化合物结合和/或与p38激酶和/或TNF发生相互作用。优选它们抑制p38激酶和/或TNF的活性。它们由此用于治疗p38 map激酶或TNF介导的疾病。优选这些化合物用于治疗p38α或TNF介导的疾病。
本发明还包括药物组合物，它包括至少一种通式I的化合物和至少一种药物上可接受的载体、溶剂、佐剂或赋形剂。
本发明还包括治疗受试者TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症和/或关节炎的方法，该方法包括用治疗有效量的通式I化合物治疗患有或易感这类疾病或疾患的受试者的步骤。
发明详述
本发明在一个优选的方面中提供了通式I的化合物，其中：
当R2为苄氧基、R3为H、R4为H且R5为苄基或甲基时，R1不为氢；
R1、R2、R4和R5中不超过两个同时为氢；
R6和R7不同时为OH；
当R2为OH、R4为甲基且R5为苯基时，R1不为乙酰基；且
R4和R5不同时为氢。
实施方案2.下列通式的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure C03808042D00161
其中：
R1为H、卤素、烷基、甲醛、羟烷基、二羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、链烯基、炔基、芳炔基、CN、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基或芳基烷酰基，
其中芳烷氧基、芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO2R；
其中烷基、羟烷基、二羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或环丙基；
R2为H、OH、卤素、-OSO2-(C1-C6)烷基、-OSO2-芳基、芳烷氧基、芳氧基、芳硫基烷氧基、芳炔基、烷氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、烷基、炔基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、杂芳基、杂环烷基、芳氧基烷基或CO2R，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-NR6R7、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-NRC(O)NR16R17、CN、羟烷基、二羟烷基、-OC(O)NR6R7或-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30，其中：
R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16、R17和它们所连接的氮形成吗啉基环；
R6和R7在每次出现时各自独立为H、烷基、羟烷基、二羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷氧羰基或芳基烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3该基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、烷基、OH、SH、甲醛、卤代烷基或卤代烷氧基；或
R6、R7和它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、二羟烷基或卤素；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R在每次出现时独立为H或任选被1个或2个基团取代的C1-C6烷基，所述的基团独立为OH、SH、卤素、氨基、一烷氨基、二烷氨基或C3-C6环烷基；
R30为任选被1个或2个基团取代的C1-C6烷基，所述的基团独立为OH、SH、卤素、氨基、一烷氨基、二烷氨基或C3-C6环烷基；
R4为H、任选被1个或2个独立为CO2R、-CO2烷基、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、-N(R30)C(O)NR16R17、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7的基团取代的烷基、芳烷氧基、杂芳基、芳烷基、羟烷基、二羟烷基、卤代烷基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、烷氧基、烷氧基烷基或烷氧基烷氧基，其中：
上述基团的杂芳基或芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、-CO2-(C1-C6)烷基、-CONR6R7、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6)烷基-、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为H、芳烷基、任选被1、2或3个独立为芳烷氧羰基、-NR8R9、卤素、-C(O)NR8R9、烷氧羰基或烷酰基的基团取代的烷基、任选被一个三甲代甲硅烷基取代的烷氧基烷基、烷氧羰基、氨基、羟烷基、二羟烷基、任选被烷氧羰基取代的链烯基、炔基、-SO2-烷基、芳基、任选被一个三甲代甲硅烷基取代的烷氧基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烷基或杂芳基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、羟烷基、二羟烷基、硫代烷氧基、-SO2烷基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、CO2R、CN、OH、脒基肟、NR8R9、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、羟烷基、二羟烷基、甲醛、-NR6R7、卤代烷基、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-CO2R、-(C1-C4烷基)-C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-CN、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、苯基或卤代烷氧基；
R8为氢、烷基、烷酰基、芳烷基和芳基烷酰基；
R9为烷基、烷酰基、芳烷基、杂芳基、氨基烷基、一烷氨基烷基、二烷氨基烷基和芳基烷酰基。
实施方案3.实施方案2的化合物，其中：
R1为H、卤素、任选被C1-C4烷氧羰基取代的烷基、甲醛、羟烷基、二羟烷基、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、CN、烷酰基、烷氧基、C2-C4炔基、任选被C1-C4烷氧羰基取代的C2-C6链烯基、烷氧基烷基、卤代烷基或苯基(C1-C6)烷酰基，
其中所述的苯基未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、CF3、OCF3或CO2R；
其中所述的烷基未被取代或被1、2或3个独立为卤素、甲氧基或乙氧基的基团取代；
R2为OH、苯基(C1-C6)烷氧基、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)硫代烷氧基、C1-C8烷氧基、烷氧基烷氧基、-O-SO2苯基、炔基、苯基(C2-C4)炔基、烷基、-OC(O)NH(CH2)n苯基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n苯基、二烷氨基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四唑基、吡嗪基、苯并咪唑基、三嗪基、四氢呋喃基、哌啶基、六氢嘧啶基、噻唑基、噻吩基或CO2R，其中：n为0、1、2、3、4、5或6；
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、NR6R7、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、二羟烷基、烷基、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-NRC(O)NR16R17或-OC(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)二羟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰基、苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷氧基、苯基(C1-C4)烷氧羰基或苯基(C1-C4)烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、CF3、甲醛、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，这些环任选被1个或2个基团取代，所述的基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷氧羰基或卤素；且
R4为：H；烷基，其任选被1个或2个基团取代，所述的基团独立为CO2R、-CO2烷基、-C(O)NR6R7、-C(O)R6、-N(R30)C(O)NR16R17、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；-C(O)NR6R7；苯基(C1-C6)烷氧基；苯基(C1-C6)烷基；羟烷基；二羟烷基；卤代烷基；烷氧基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基，其中：
所述的苯基未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、CF3、OCF3；
R5为：苯基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立为苯基C1-C4烷氧羰基、-NR8R9、卤素、-C(O)NR8R9、烷氧羰基或烷酰基的基团取代；苯基；烷氧基；C2-C6炔基；C2-C6链烯基，其任选被烷氧羰基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、咪唑基、二氢异吲哚基、吲哚酮-2-基、吲唑基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑烷二酮、吡唑基(C1-C6烷基)、咪唑基(C1-C6烷基)、哌啶基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、咪唑烷基(C1-C6)烷基、四氢异喹啉(C1-C6)烷基、1H-吲唑基(C1-C6)烷基、二氢吲哚酮-2-基(C1-C6烷基)、二氢吲哚基(C1-C6烷基)、二氢苯并咪唑基(C1-C6烷基)或二氢苯并咪唑啉酮基(C1-C6烷基)取代；吡啶基(C1-C6)烷基；哒嗪基(C1-C6)烷基；嘧啶基(C1-C6)烷基；吡嗪基(C1-C6)烷基；四氢呋喃基(C1-C6)烷基；萘基(C1-C6)烷基；吗啉基(C1-C6)烷基；四氢呋喃基(C1-C6)烷基；噻吩基(C1-C6)烷基；哌嗪基(C1-C6)烷基；吲哚基(C1-C6)烷基；喹啉基(C1-C6)烷基；异喹啉基(C1-C6)烷基；异吲哚基(C1-C6)烷基；二氢吲哚基(C1-C6)烷基；吡唑基(C1-C4)烷基；咪唑基(C1-C4)烷基；二氢异吲哚基(C1-C6)烷基；吲哚酮(indoon)-2-基(C1-C6)烷基；吲哚酮-2-基(C1-C6)烷基；或吗啉基C1-C6烷基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、苯基C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、CO2R、CN、-SO2(C1-C6)烷基、脒基肟、NR8R9、-NR6R7、NR6R7 C1-C6烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、-脒基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6二羟烷基或C1-C4卤代烷氧基；其中：
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C6烷基和苯基C1-C6烷酰基；且
R9为氨基烷基、一C1-C6烷氨基C1-C6烷基、二C1-C6烷氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C6烷基、吲唑基和苯基C1-C6烷酰基。
实施方案4.实施方案3的化合物，其中：
R1为H、卤素、任选被C1-C4烷氧羰基取代的C1-C4烷基、任选被C1-C4烷氧羰基取代的C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)硫代烷氧基或吡啶基；其中上述基团各自均任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、
NR6R7、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-NRC(O)NR16R17、(C1-C4)卤代烷氧基、羟烷基、C1-C6二羟烷基、(C1-C6)烷基、吡啶基或R6R7N-(C1-C6烷基)-。
实施方案4a.实施方案4，其中R1为H。
实施方案4b.实施方案4，其中R1为卤素。
实施方案4c.实施方案4，其中R1为任选被C1-C4烷氧羰基取代的C1-C4烷基。
实施方案5.实施方案4的化合物，其中：
R5为吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚酮-2-基或吡嗪基，它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、二羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、-NR6R7、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、-NR8R9、NR6R7-(C1-C4烷基)、-C(O)NR6R7或脒基肟；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基C1-C4烷基、苯基C1-C4烷氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、芳基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素。
实施方案6.实施方案5的化合物，其中：
R5为吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、呋喃基、吲唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚酮-2-基或吡嗪基，它们各自未被取代或被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、-C(O)NR6R7、-NR8R9、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7-(C1-C4烷基)-和脒基肟。
实施方案7.实施方案6的化合物，其中：
R5为吲哚基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吡唑基或吡嗪基，它们各自未被取代或被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、-C(O)NR6R7、-NR8R9、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7-(C1-C4烷基)-和脒基肟；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
实施方案8.实施方案7的化合物，其中：
R5为吲哚基、吡啶基、嘧啶基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吡唑基或吡嗪基，它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、-NR8R9、-NR6R7或NR6R7-(C1-C4烷基)-；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷酰基或C1-C4烷氧基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
实施方案9.实施方案4的化合物，其中：
R5为苯基、苯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基，其中上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苄氧基、羟烷基、二羟烷基、硫代烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、CO2R、CN、脒基肟、-NR8R9、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、脒基、CF3或OCF3；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C6烷基和苯基C1-C6烷酰基；且
R9为氨基烷基、一C1-C6烷氨基C1-C6烷基、二C1-C6烷氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C4烷基、吲唑基和苯基C1-C4烷酰基。
实施方案10.实施方案4的化合物，其中：
R5为苯基、苯基(C1-C6)烷基，其未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苄氧基、硫代烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、CO2R、CN、脒基肟、-NR8R9、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-(C1-C4)-C(O)NR6R7、脒基、CF3或OCF3；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基C1-C4烷基、苯基C1-C4烷氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C6烷基和苯基C1-C6烷酰基；且
R9为氨基烷基、一C1-C6烷氨基C1-C6烷基、二C1-C6烷氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C4烷基、吲唑基和苯基C1-C6烷酰基。
实施方案11.实施方案10的化合物，其中：
R5为苯基、苄基或苯乙基，其中它们各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR8R9、卤素、C1-C6烷氧基、CO2R、-(C1-C4烷基)-CO2R、C1-C6硫代烷氧基、脒基肟、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-C1-C6烷氧羰基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、-(C1-C4烷基)-CN、CN、苯基C1-C6烷氧基、OH、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、脒基肟、-SO2(C1-C6烷基)、-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、苯基C1-C4烷氧基或苯基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷酰基或C1-C4烷氧基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
实施方案12.实施方案11的化合物，其中：
R5为苯基、苄基或苯乙基，其中它们各自未被取代或任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为CN、卤素、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、C1-C4烷基、-NR8R9、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C4烷酰基或C1-C4烷氧基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
实施方案13.实施方案4的化合物，其中：
基团R5具有下列通式：
Figure C03808042D00261
或
Figure C03808042D00262
其中：
Z1和Z2独立为H、卤素、C1-C4烷基或CO2R；且
Z为-C(O)NR6R7、-(C1-C4)烷基-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-NR8R9、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷基、CO2R或卤素；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或-SO2(C1-C6烷基)，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基、硫代吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素；且
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
实施方案14.实施方案4的化合物，其中：
R5为吡唑基(C1-C6烷基)、咪唑基(C1-C6烷基)、噻吩基(C1-C6烷基)、呋喃基(C1-C6烷基)、哌啶基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、咪唑烷基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基、哒嗪基(C1-C6)烷基、吡嗪基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、四氢异喹啉基(C1-C6)烷基、吲哚基(C1-C6)烷基、
1H-吲唑基(C1-C6)烷基、二氢吲哚基(C1-C6烷基)、二氢吲哚酮-2-基(C1-C6烷基)、二氢吲哚基(C1-C6烷基)、二氢异吲哚基(C1-C6烷基)、二氢苯并咪唑基(C1-C6烷基)或二氢苯并咪唑啉酮基(C1-C6烷基)，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、C1-C6二羟烷基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、OH、CO2R、CN、脒基肟、-NR8R9、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、脒基、哌嗪基、吗啉基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)N16R17、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、-O-CH2-O、-O-CH2CH2-O-或(C1-C4)卤代烷氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)羟烷基、C1-C6二羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷氧基或苯基(C1-C6)烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C4)烷氧基、OH、SH、C3-C6环烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C1-C4)烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素；且
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基).
实施方案15.实施方案14的化合物，其中：
R5为吡唑基(C1-C6烷基)、咪唑基(C1-C6烷基)、苯并咪唑基(C1-C6烷基)、噻吩基(C1-C6烷基)、嘧啶基(C1-C6)烷基、吲哚基(C1-C6烷基)、二氢吲哚基(C1-C6烷基)、二氢异吲哚基(C1-C6烷基)、二氢吲哚酮-2-基(C1-C6烷基)、吡啶基(C1-C6烷基)、哌嗪基(C1-C6烷基)或吡嗪基(C1-C6烷基)，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、卤素、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、C1-C6烷氧羰基、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、卤代烷基、C1-C6烷酰基；
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素。
实施方案16.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
Figure C03808042D00281
其中：
Z5为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、卤素、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、C1-C6烷氧羰基、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-NR6R7、CF3或C1-C6烷酰基，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素。
实施方案17.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
其中：
Z5为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、卤素、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、C1-C6烷氧羰基、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-NR6R7、CF3或C1-C6烷酰基，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素。
实施方案18.实施方案16或17的化合物，其中：
Z5为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基、卤素、C1-C6烷氧羰基、CF3或C1-C6烷酰基。
实施方案19.实施方案16或17的化合物，其中：
Z5为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-NR6R7、CF3或C1-C4烷酰基，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素。
实施方案20.实施方案19的化合物，其中：
Z5为-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、环丙基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案21.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、卤代烷基、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案22.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
Figure C03808042D00311
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案23.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、卤代烷基、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案24.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
Figure C03808042D00321
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案25.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
Figure C03808042D00322
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、卤代烷基、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案26.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7；其中
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案27.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
Figure C03808042D00332
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、卤代烷基、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7；其中
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案28.实施方案15的化合物，其中：
R5为下列通式：
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7；其中
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案29.实施方案4的化合物，其中：
R5为苯基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、OH、C1-C6烷氧羰基、CF3、-(C1-C4烷基)-
NR15C(O)NR16R17、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；其中：
R15为H或C1-C6烷基；
R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16、R17与它们所连接的氮形成吗啉基环；且
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6)烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
实施方案30.实施方案29的化合物，其中：
R5为下列通式：
或
Figure C03808042D00352
或
Figure C03808042D00353
或
Figure C03808042D00354
其中：
Z1为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基或C1-C4烷氧基；且
Z2为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、OH、C1-C6烷氧羰基或C1-C4卤代烷基；
Z3为H、C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、OH、C1-C6烷氧羰基或C1-C4卤代烷基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或C1-C6烷酰基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
在该实施方案中，优选Z1、Z2和Z3中的至少一个不为氢。
实施方案31.实施方案30的化合物，其中：
R5为下列通式：
Figure C03808042D00361
其中：
Z1为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基或C1-C4烷氧基；且
Z2为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、OH、C1-C6烷氧羰基或C1-C4卤代烷基；
Z3为H、C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、OH、C1-C6烷氧羰基或C1-C4卤代烷基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或C1-C6烷酰基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
在该实施方案中，优选优选Z1、Z2和Z3中的至少一个不为氢。
实施方案32.实施方案30的化合物，其中：
R5为下列通式：
其中：
Z1为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基或C1-C4烷氧基；且
Z2为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、OH、C1-C6烷氧羰基或C1-C4卤代烷基；
Z3为H、C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、OH、C1-C6烷氧羰基或C1-C4卤代烷基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或C1-C6烷酰基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
在该实施方案中，优选优选Z1、Z2和Z3中的至少一个不为氢。
实施方案33.实施方案29的化合物，其中：
R5为下列通式：
Figure C03808042D00371
或
Figure C03808042D00372
或
Figure C03808042D00373
或
Figure C03808042D00374
其中：
Z1为H、卤素、C1-C4烷基C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基或C1-C4烷氧基；且
Z2为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17或-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；
Z3为H、C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17或-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素取代；
R15为H或C1-C6烷基；
R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16、R17与它们所连接的氮形成吗啉基环；
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基取代。
在该实施方案中，优选优选Z1、Z2和Z3中的至少一个不为氢。
实施方案34.实施方案33的化合物，其中：
R5为下列通式：
Z1为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基或C1-C4烷氧基；且
Z2为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17或-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；
Z3为H、C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17或-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素取代；
R15为H或C1-C6烷基；
R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16、R17与它们所连接的氮形成吗啉基环；
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基取代。
在该实施方案中，优选优选Z1、Z2和Z3中的至少一个不为氢。
实施方案35.实施方案33的化合物，其中：
R5为下列通式：
Figure C03808042D00391
其中：
Z1为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4二羟烷基或C1-C4烷氧基；且
Z2为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17或-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；
Z3为H、C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2R、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17或-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素取代；
R15为H或C1-C6烷基；
R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16、R17与它们所连接的氮形成吗啉基环；
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基取代。
在该实施方案中，优选优选Z1、Z2和Z3中的至少一个不为氢。
实施方案36.下列通式的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C03808042D00401
其中：
L和M独立地选自-O-、-CH2-、-S-、-NR-、N(R)-N(R)-、C(＝O)-、-SO2-；
R5为：
Figure C03808042D00402
或
Figure C03808042D00403
其中：
上述结构上的X1、X2、Xa、Xb、XC，Xd和Xe独立地选自-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、H、OH、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、杂芳基、杂环烷基、C3-C7环烷基、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-CO2-(C1-C6)烷基、-N(R)C(O)NR6R7、-N(R)C(O)-(C1-C6)烷氧基、CO2R-(C1-C6烷基)-或-SO2NR6R7；其中所述的杂芳基和杂环烷基任选被-NR6R7、-C(O)NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代；或
R5为杂芳基或杂芳烷基，其中所述的杂芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、H、OH、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-CO2-(C1-C6)烷基、-N(R)C(O)NR6R7或-N(R)C(O)-(C1-C6)烷氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C6硫代羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素；
R在每次出现时独立为H或C1-C6烷基；且
Y、Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自H、卤素、烷基、甲醛、羟烷基、二羟烷基、链烯基、炔基、CN、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基和羧基。
实施方案37.实施方案36所述的通式化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C03808042D00421
实施方案38.实施方案37的化合物，其中：
R5为：
Figure C03808042D00422
或
Figure C03808042D00423
实施方案39.实施方案1的化合物，其中：
Y2、Y4和Y独立为卤素；且
Y1和Y3均为氢。
实施方案40.实施方案39的化合物，其中：
R5为：
X1和X2独立为H、甲基、NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基或-(C1-C4烷基)-吗啉基；且
Xa和Xe独立为卤素、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、甲基或氢。
在该实施方案中，优选Xa和Xe之一不为氢。
实施方案41.实施方案40的化合物，其中：
Xb和Xc之一为氢，而另一个为-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或卤素；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素。
实施方案42.实施方案41的化合物，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3。
实施方案43.实施方案42的化合物，其中：
Xa为氢、甲基、氟或氯；
Xc和Xd均为氢；
Xb为-NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-
C(O)NR6R7；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C4二羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C1-C6烷酰基，其中上述基团各自均任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为OH、SH、卤素或C3-C6环烷基。
实施方案44.实施方案39的化合物，其中：
R5为：
Figure C03808042D00441
Xa为H、氟、氯或甲基；
Xe为氢、卤素或甲基；且
Xb为H；
Xd为H或卤素。
实施方案45.实施方案44的化合物，其中：
Xc为-SO2NR6R7或卤素；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基、或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素；
或
Xc为氟、氯、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或哌嗪基，其中所述的哌嗪基任选被1或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素。
实施方案46.实施方案44的化合物，其中：
Xc为-C(O)NR6R7、-(C1-C6烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7或R6R7N-(C1-C6烷基)-；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、NH2、NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素。
实施方案47.实施方案46的化合物，其中：
R6为氢；且
R7为C1-C6烷基或C1-C6烷酰基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OH、SH、环丙基或C1-C4烷氧基；
实施方案48.实施方案47的化合物，其中：
Xc为-C(O)NR6R7。
实施方案49.实施方案47的化合物，其中：
Xc为  NR6R7或R6R7N-(C1-C6烷基)-。
实施方案50.实施方案38的化合物，其中：
Xa为氢；
Xb、Xc和Xd中的两个为氢，而另一个为-C(O)NR6R7、-(C1-C6烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-CO2-(C1-C6)烷基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、NH2、NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素；且
Xe为氢、甲基、C1-C2烷氧基或卤素。
实施方案51.实施方案50的化合物，其中：
Xb为-C(O)NR6R7、-(C1-C6烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7或R6R7N-(C1-C6烷基)-；其中：
R6为氢或C1-C4烷基；
R7为OH、C1-C6烷基或C1-C6烷酰基，其中所述的烷基和烷酰基被1、2或3个基团取代，这些基团独立为NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、OH或C1-C4烷氧基。
实施方案52.实施方案38的化合物，其中：
Xa为卤素或甲基；
Xb为H、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7或-CO2-(C1-C6)烷基；
Xc为-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、卤素、-CO2-(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或哌嗪基，其中所述的哌嗪基任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4二羟烷基或卤素；
Xd为氢；
Xe为H、甲基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
实施方案53.实施方案38的化合物，其中：
X1、X2、Xa、Xb、XC，Xd和Xe独立地选自H、OH、卤素、CF3、烷基、OCF3、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或C3-C7环烷基，其中上述基团各自均任选被-NR6R7、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代。
实施方案54.实施方案37的化合物，其中：
R5为杂芳基或杂芳烷基，其中杂芳基各自为吡唑基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚酮-2-基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基或吲哚基，它们各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-CO2-(C1-C6)烷基、-N(R)C(O)NR6R7或-N(R)C(O)-(C1-C6)烷氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基、C1-C6硫代羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3。
实施方案55.实施方案54的化合物，其中：
Y2、Y4和Y独立为卤素；且
Y1和Y3均为氢。
实施方案56.实施方案55的化合物，其中：
X1和X2独立为H、甲基、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、C1-C6羟烷基、C1-C6二羟烷基或-(C1-C4烷基)-吗啉基。
实施方案57.实施方案56的化合物，其中：
R5为吡啶基C1-C6烷基、嘧啶基C1-C6烷基或吡嗪基C1-C6烷基，它们中的每一个均任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7。
实施方案58.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00491
其中：
Z5为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案59.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00501
其中：
Z5为羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案60.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案61.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00511
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案62.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00512
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案63.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00521
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案64.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00522
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案65.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00531
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案66.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00532
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案67.实施方案57的化合物，其中：
R5具有下列通式：
Figure C03808042D00541
其中：
Z10为H或甲基；且
Z20为-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4二羟烷基、OH、卤素、CF3、(C1-C4)烷基、OCF3、-NR6R7、R6R7N-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案A7.实施方案1的化合物，其中：
R1为H、卤素、任选被C1-C4烷氧羰基取代的烷基、任选被C1-C4烷氧羰基取代的C2-C6链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、甲醛、C1-C4羟烷基、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、苯乙基、苯丙基、CN或苯基(C1-C6)烷酰基，
其中所述的苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、CF3、OCF3或CO2H；
R2为OH、苄氧基、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)硫代烷氧基、-OC(O)NH(CH2)n苯基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n苯基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6炔基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四唑基、吡嗪基、苯并咪唑基、三嗪基、四氢呋喃基、哌啶基、六氢嘧啶基、噻唑基、噻吩基或CO2H、其中n为0、1、2、3、4、5或6；
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30或NR6R7-(C1-C6烷基)-；
R4为：H；烷基，其任选被1个或2个基团取代，所述的基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苯基(C1-C6)烷氧基；苯基(C1-C6)烷基；羟烷基，其中所述的苯基未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、CF3或OCF3；且
R5为苯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、苯基、哌啶基(C1-C6)烷基、噻吩基(C1-C6)烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、吲哚-2-酮基、吲唑基、吲哚基(C1-C6)烷基、喹啉基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、异吲哚基(C1-C6)烷基、吲哚-2-酮基(C1-C6)烷基、萘基(C1-C6)烷基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基、吡嗪基(C1-C6)烷基；或其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苄氧基、硫代烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、CF3或OCF3；
R9为氨基烷基、一C1-C6烷氨基C1-C6烷基、二C1-C6烷氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C4烷基、吲唑基和苯基C1-C4烷酰基。
在该实施方案中，优选当R2为苄氧基、R4为H且R5为苄基或甲基时，R1不为氢；且
R1、R2、R4和R5不超过两个同时为氢。
实施方案A8.实施方案A7的化合物，其中：
R1为H、卤素、任选被C1-C4烷氧羰基取代的烷基、任选被C1-C4烷氧羰基取代的C2-C6链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)硫代烷氧基或吡啶基；其中上述基团各自均任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基或NR6R7-(C1-C6烷基)-。
实施方案A9.实施方案A7的化合物，其中：
R4为：H；烷基，其任选被1个或2个基团取代，所述的基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苯基(C1-C6)烷氧基；苯基(C1-C6)烷基；或羟基(C1-C6)烷基，其中所述的苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、CF3或OCF3；且
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、(C1-C6)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吲哚基(C1-C6)烷基、萘基(C1-C6)烷基、噻吩基(C1-C6)烷基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基或吡唑基(C1-C6)烷基且其中：
上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苄氧基、硫代烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、CF3、OCF3、CO2H、CN、脒基肟。
在该实施方案中，优选当R2为苄氧基、R4为H且R5为苄基或甲基时，R1不为氢；且
R1、R2、R4和R5不超过两个同时为氢。
实施方案A10.实施方案A7的化合物，其中：
R4为：H；(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，所述的基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苯基(C1-C6)烷氧基；苄基；苯乙基；苯丙基；或羟基(C1-C6)烷基，其中：
所述的苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、CF3或OCF3；且
R5为吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、吲哚-2-酮基only、吲哚基(C1-C6)烷基、喹啉基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、异吲哚基(C1-C6)烷基、吲哚-2-酮基(C1-C6)烷基，它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为(C1-C4)烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、-NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7或脒基肟；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷酰基、苯基烷基、苯基烷氧基或苯基烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、C1-C4烷氧基、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A11.实施方案A7的化合物，其中：
R1为氯、溴、碘或H；且
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、苯基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、异吲哚基、吲哚-2-酮基、吲哚基(C1-C6)烷基、喹啉基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、异吲哚基(C1-C6)烷基、吲哚-2-酮基(C1-C6)烷基、哌啶基C1-C4烷基、噻吩基C1-C4烷基、-CH2-吡啶基或吡啶基，它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、NR8R9、NR6R7C1-C4烷基、-C(O)NR6R7和脒基肟；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷酰基、苯基烷基、苯基烷氧基或苯基烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、C1-C4烷氧基、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A12.实施方案A11的化合物，其中：
R5为苄基、苯乙基、苯丙基或苯基，它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、NR8R9、NR6R7C1-C4烷基、-C(O)NR6R7和脒基肟。
实施方案A13.实施方案A11的化合物，其中：
R5为喹啉基、吲哚基、异喹啉基、异吲哚基、吲哚-2-酮基only、吲哚基(C1-C6)烷基、喹啉基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、异吲哚基(C1-C6)烷基、吲哚-2-酮基(C1-C6)烷基、哌啶基(C1-C6)烷基、噻吩基(C1-C6)烷基、-CH2-吡啶基或吡啶基，它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、-NR8R9、NR6R7C1-C4烷基-、-C(O)NR6R7和脒基肟。
实施方案A14.实施方案A11、A12或A13中任意一项的化合物，其中：
R2为苄氧基或苯乙氧基；
上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、氟、氯、溴、CF3或(C1-C4)烷基。
实施方案A15.实施方案A11、A12或A13中任意一项的化合物，其中：
R2为苯氧基(C1-C6)烷基；其中所述的苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、氟、氯、溴、CF3或(C1-C4)烷基。
实施方案A16.实施方案A1的化合物，其中：
R1为H、卤素、任选被C1-C4烷氧羰基取代的C1-C4烷基、任选被C1-C4烷氧羰基取代的C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛。
实施方案A17.实施方案A16的化合物，其中：
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自均任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基或NR6R7-(C1-C6烷基)-。
实施方案A18.实施方案A17的化合物，其中：
R4为H或(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基、OH或-NR6R7。
实施方案A19.实施方案A18的化合物，其中：
R5为苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、吲哚-2-酮基、吲哚基(C1-C6)烷基、喹啉基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、异吲哚基(C1-C6)烷基、吲哚-2-酮基(C1-C6)烷基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基、哒嗪基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基或吡嗪基(C1-C6)烷基，它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、-NR8R9、-C(O)NR6R7、NR6R7C1-C4烷基和脒基肟；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基C1-C4烷基、苯基C1-C4烷氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、SH、C3-C6环烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A20.实施方案A19的化合物，其中：
R1为H、卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、NR6R7C1-C4烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基或吡啶基；且
R4为H、(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基、OH或-NR6R7。
实施方案A21.实施方案A20的化合物，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C6烷基、-NR10R11、C1-C4烷氧基、-C(O)NR10R11、-CO2H、NR10R11C1-C4烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧基、
CHO、-SO2NH2、C1-C4卤代烷基、C1-C6羟烷基、-C1-C4烷基-NR12C(O)NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)OR15或-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4烷基)-R15，其中：
R10和R11在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、OH、-SO2(C1-C6烷基)或C1-C6烷酰基；或
R10、R11与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环。它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基或卤素；
R12为H或C1-C6烷基；
R13和R14独立为H或C1-C6烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮形成吗啉基环；且
R15为C1-C6烷氧基；-OC(O)C1-C6烷基、OH。
实施方案A22.实施方案A21的化合物，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C6烷基、-NR10R11、NR10R11C1-C4烷基或-C(O)NR10R11、-CO2H、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C6羟烷基、-C1-C4烷基-NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、CHO、-SO2NH2、C1-C4卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷基-NR12C(O)NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)OR15或-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4烷基)-R15，其中：
R10和R11在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、OH、-SO2(C1-C6烷基)或C1-C6烷酰基；
R12为H或C1-C6烷基；
R13和R14独立为H或C1-C6烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮形成吗啉基环；且
R15为C1-C6烷氧基；-OC(O)C1-C6烷基、OH。
实施方案A23.实施方案A22的化合物，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C6烷基、-NR10R11、NR10R11C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)NR10R11，其中：
R10和R11在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、OH、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基。
实施方案A24.实施方案A23的化合物，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C6烷基、-NR10R11或C1-C4烷氧基。
实施方案A25.实施方案A23的化合物，其中：
R5被至少一个-C(O)NR10R11取代。
实施方案A26.实施方案A25的化合物，其中：
R10和R11在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
实施方案27.实施方案A26的化合物，其中R10为H。
实施方案A28.实施方案A25的化合物，其中：
R10和R11在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、OH、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基。
实施方案A29.实施方案A20的化合物，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C4烷氧基、-C(O)NR10R11，其中上述烷基各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH或甲氧基；其中：
R10、R11与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基或卤素。
实施方案A30.实施方案A20的化合物，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-C1-C4烷基-NR10R11、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧基、CHO、-SO2NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、-C1-C4烷基-NR12C(O)NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)OR15或-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4烷基)-R15、-OC(O)C1-C6烷基或OH、其中：
R12为H或C1-C6烷基；
R13和R14独立为H或C1-C6烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮形成吗啉基环；且
R15为C1-C6烷氧基。
实施方案A31.实施方案A30，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧基、CHO、-SO2NH2、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基。
实施方案A32.实施方案A30的化合物，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-C1-C4烷基-NR10R11、-C1-C4烷基-NR12C(O)NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4烷基)-NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)OR15或-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4烷基)-R15或-OC(O)C1-C6烷基，其中：
R12为H或C1-C6烷基；
R13和R14独立为H或C1-C6烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮形成吗啉基环；且
R15为C1-C6烷氧基。
实施方案A33.实施方案A31的化合物，其中：
R5为任选被1、2、3、4或5个基团取代的苯基，所述的基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-C1-C4烷基-NR10R11、-C1-C4烷基-NR12C(O)NR13R14、-C1-C4烷基-NR12C(O)-(C1-C4)烷基)-NR13R14，其中：
R12为H或C1-C6烷基；
R13和R14独立为H或C1-C6烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮形成吗啉基环。
实施方案A34.实施方案A30、A31、A32或A33中任意一项的化合物，其中所述的苯基被2个彼此间位的基团取代。
实施方案A35.实施方案A30、A31、A32或A33中任意一项的化合物，其中所述的苯基被2个彼此对位的基团取代。
实施方案A36.实施方案A20的化合物，其中：
R5为吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、吲哚-2-酮基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、苄氧基、NR8R9、NR6R7C1-C4烷基、-C(O)NR6R7或脒基肟；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基C1-C4烷基、苯基C1-C4烷氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A38.实施方案A36的化合物，其中：
R5为吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基或吡嗪基，它们各自未被取代或被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(C1-C5烷基)、苄氧基、-C(O)NR6R7、-NR8R9、NR6R7C1-C4烷基和脒基肟；
其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基C1-C4烷基、苯基C1-C4烷氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
实施方案A39.实施方案A38的化合物，其中：
R5为吲哚基、吡啶基或吡嗪基，它们各自未被取代或被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3、-CO2CH3、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(C1-C5烷基)、苄氧基、-C(O)NR6R7、-NR8R9、NR6R7C1-C4烷基和脒基肟；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
实施方案A40.实施方案A36的化合物，其中：
R5为吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为：C1-C4烷基；卤素；CF3；OCF3；-CO2CH3；C1-C4羟烷基；C1-C4烷氧基；-CO2(C1-C5烷基)；苄氧基；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)，其中所述的烷基任选被OH或甲氧基取代；-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中烷基各自独立独立地和任选被OH或甲氧基取代；-C(O)NR6R7；NR8R9；NR6R7C1-C4烷基；-C1-C4烷基-NH2；-C1-C4烷基-NH(C1-C6烷基)，其中烷基各自独立地和任选被OH或甲氧基取代；-C1-C4烷基-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中烷基各自独立地和任选被OH或甲氧基取代；和脒基肟；其中：
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A42.实施方案A37、A38、A39或A40中任意一项的化合物，其中：
R1为H、卤素、甲基或甲醛；
R2为苄氧基、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、NR6R7(C1-C6)烷基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基吡啶基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、硫代吗啉基(C1-C6)烷基或哌嗪基(C1-C6)烷基，其中所述的吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基环任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基或卤素；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、卤素或甲氧基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苄基、苄氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；且
R4为H、(C1-C3)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基、-NR6R7、NR6R7C1-C4烷基或羟基(C1-C3)烷基。
实施方案A43.实施方案A42的化合物，其中：
R1为H或卤素。
实施方案A44.实施方案A18的化合物，其中：
R5为苯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、哌啶基(C1-C6)烷基、噻吩基(C1-C6)烷基、吲哚基(C1-C6)烷基、萘基(C1-C6)烷基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基、喹啉基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、异吲哚基(C1-C6)烷基、吲哚-2-酮基(C1-C6)烷基、哒嗪基(C1-C6)烷基、吡嗪基(C1-C6)烷基或吡嗪基(C1-C6)烷基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苄氧基、羟烷基、硫代烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、CF3或OCF3；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C6烷基和苯基C1-C6烷酰基；且
R9为氨基烷基、一C1-C6烷氨基C1-C6烷基、二C1-C6烷氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C4烷基、吲唑基和苯基C1-C4烷酰基。
在该实施方案中，优选当R2为苄氧基、R4为H且R5为苄基或甲基时，R1不为氢；且
R1、R2、R4和R5中不超过两个同时为氢。
实施方案A45.实施方案A44的化合物，其中：
R5为苯基(C1-C6)烷基，其未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苄氧基、硫代烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、CF3或OCF3；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基C1-C4烷基、苯基C1-C4烷氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C6烷基和苯基C1-C6烷酰基；且
R9为氨基烷基、一C1-C6烷氨基C1-C6烷基、二C1-C6烷氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C4烷基、吲唑基和苯基C1-C4烷酰基。
实施方案A46.实施方案A45的化合物，其中：
R5为苯基(C1-C6)烷基，其未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为CN、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(O)NR20R21，其中：
R20和R21独立为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；或
R20、R21与它们所连接的氮形成哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基或卤素。
实施方案A47.实施方案A46的化合物，其中：
R5为苯基(C1-C4)烷基，其未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为CN、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(O)NR20R21，其中：
R20和R21独立为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；或
R20、R21与它们所连接的氮形成哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基或卤素。
实施方案A48.实施方案A47的化合物，其中：
R5为苄基或苯乙基，它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为CN、卤素、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、C1-C4烷基、-C(O)NR20R21，其中：
R20和R21独立为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；或
R20、R21与它们所连接的氮形成哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基或卤素。
实施方案A49.实施方案A48的化合物，其中：
R5为苄基或苯乙基，它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3、甲基、乙基或-C(O)NR20R21，其中：
R20和R21独立为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
实施方案A50.实施方案A48的化合物，其中：
R5为苄基或苯乙基，它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基、乙氧基、CF3、OCF3、甲基、乙基或-C(O)NR20R21，其中：
R20、R21与它们所连接的氮形成哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基或卤素。
实施方案A51.实施方案A49的化合物，其中：
R5在苯环上被1、2、3、4或5个基团取代且其中在苯基的对位上存在一个基团。
实施方案A52.实施方案A43的化合物，其中：
R5为哌啶基(C1-C6)烷基、噻吩基(C1-C6)烷基、吲哚基(C1-C6)烷基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基、喹啉基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、异吲哚基(C1-C6)烷基、吲哚-2-酮基(C1-C6)烷基、哒嗪基(C1-C6)烷基或吡嗪基(C1-C6)烷基或吡嗪基(C1-C6)烷基或吡嗪基(C1-C6)烷基，其中上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、苄氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、CO2H、
CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、CF3或OCF3；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C6烷基和苯基C1-C6烷酰基；且
R9为氨基烷基、一C1-C6烷氨基C1-C6烷基、二C1-C6烷氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C4烷基、吲唑基和苯基C1-C4烷酰基。
在该实施方案中，优选当R2为苄氧基、R4为H且R5为苄基或甲基时，R1不为氢；且
R1、R2、R4和R5中不超过两个同时为氢。
实施方案A53.实施方案A52的化合物，其中：
R5为哌啶基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、吲哚基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基、嘧啶基(C1-C4)烷基或吡嗪基(C1-C4)烷基，它们各自未被取代。
实施方案A54.实施方案A52的化合物，其中：
R5为吲哚基(C1-C4)烷基、嘧啶基(C1-C4)烷基或吡嗪基(C1-C4)烷基，其中上述基团各自未被取代或被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、苄氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CO2(C1-C5烷基)、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、脒基、-C(O)NR20R21、CF3或OCF3；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苄基、苄氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C4烷基和苯基C1-C4烷酰基；且
R9为氨基烷基、一C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基C1-C4烷基、吲唑基和苯基C1-C4烷酰基；
R20和R21独立为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；或
R20、R21与它们所连接的氮形成哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基或卤素。
实施方案A55.实施方案A54的化合物，其中：
R5为吲哚基(C1-C4)烷基或吡嗪基(C1-C4)烷基，其中上述基团各自未被取代或1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、苄氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CO2(C1-C6烷基)、CO2H、CN、-C(O)NR20R21、CF3或OCF3；其中：
R20和R21独立为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；或
R20、R21与它们所连接的氮形成哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基或卤素。
实施方案A56.实施方案A52的化合物，其中：
R5为异喹啉基、异吲哚基、吲哚-2-酮基、喹啉基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、异吲哚基(C1-C6)烷基、吲哚-2-酮基(C1-C6)烷基，其中上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、苄氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CO2(C1-C6烷基)、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、CF3或OCF3。
实施方案A57.实施方案A1的化合物，其中：
R1为H、卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基或NR6R7-(C1-C6烷基)-；且
R4为H；(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；或羟基(C1-C4)烷基；
R5为C3-C7环烷基或C3-C7环烷基烷基，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、烷氧基、卤素、-NR6R7或NR6R7-(C1-C6烷基)-，其中所述的烷基各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、甲氧基、NH2或卤素。
实施方案A58.实施方案A57的化合物，其中：
R5为C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-NR6R7或NR6R7-(C1-C6烷基)-，其中所述的烷基各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、甲氧基或NH2；
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苄基、苄氧基或苯基C1-C4烷酰基，其中它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A59.实施方案A58的化合物，其中：
R1为H、卤素、甲基、乙基；
R2为苄氧基、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、氨基、一或二烷氨基、-NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基或NR6R7-(C1-C6烷基)-；且
R4为H、甲基、(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7或羟基(C1-C2)烷基。
实施方案A60.实施方案A59的化合物，其中：
R2被两个卤素取代且进一步任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、氨基、一或二烷氨基、-NR6R7(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基或NR6R7-(C1-C6烷基)。
实施方案A61.实施方案A1的化合物，其中：
R5为H；烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为苯基烷氧羰基、-NR8R9、卤素、-C(O)NR8R9、烷氧羰基或烷酰基；烷氧基烷基，其任选被一个三甲代甲硅烷基取代；烷氧羰基；氨基；羟烷基；链烯基，其任选被烷氧羰基取代；炔基；-SO2-烷基；或烷氧基，其任选被一个三甲代甲硅烷基取代；其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苯基烷氧基、硫代烷氧基、-SO2烷基、烷氧羰基、苯基烷氧羰基、CO2H、CN、OH、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、羟烷基、甲醛、-NR6R7、卤代烷基或卤代烷氧基；
其中R8为氢、烷基、烷酰基、苯基烷基和芳基烷酰基；且
其中R9为烷基、烷酰基、苯基烷基、杂芳基、氨基烷基、一烷氨基烷基、二烷氨基烷基和芳基烷酰基。
在该实施方案中，优选当R2为苄氧基、R4为H且R5为苄基或甲基时，R1不为氢；且
R1、R2、R4和R5中不超过两个同时为氢。
实施方案A62.实施方案A1的化合物，其中：
R5为H；烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为苯基烷氧羰基、-NR8R9、卤素、-C(O)NR8R9、烷氧羰基或烷酰基；烷氧基烷基，其任选被一个三甲代甲硅烷基取代；烷氧羰基；氨基；羟烷基；链烯基，其任选被烷氧羰基取代；炔基；-SO2-烷基；烷氧基，其任选被一个三甲代甲硅烷基取代；其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苯基烷氧基、硫代烷氧基、-SO2烷基、烷氧羰基、苯基烷氧羰基、CO2H、CN、OH、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、羟烷基、甲醛、-NR6R7、卤代烷基或卤代烷氧基；
其中R8为氢、烷基、烷酰基、苯基烷基和芳基烷酰基；且
其中R9为烷基、烷酰基、苯基烷基、杂芳基、氨基烷基、一烷氨基烷基、二烷氨基烷基和芳基烷酰基。
在该实施方案中，优选当R2为苄氧基、R4为H且R5为苄基或甲基时，R1不为氢；且
R1、R2、R4和R5中不超过两个同时为氢。
实施方案A63.实施方案62的化合物，其中：
R1为H、卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基或NR6R7-(C1-C6烷基)-；且
R4为H、(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7或羟基(C1-C4)烷基。
实施方案A64.实施方案A63的化合物，其中：
R5为H；烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为苯基烷氧羰基、-NR8R9、卤素、-C(O)NR8R9、烷氧羰基或烷酰基；烷氧基烷基，其任选被一个三甲代甲硅烷基取代；烷氧羰基；氨基；羟烷基；链烯基，其任选被烷氧羰基取代；炔基；-SO2-烷基；烷氧基，其任选被一个三甲代甲硅烷基取代；其中：
其中R8为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基C1-C4烷基和芳基C1-C4烷酰基；
其中R9为C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基C1-C4烷基、吡啶基、氨基烷基、一烷氨基、一烷氨基烷基、二烷氨基烷基和苯基C1-C4烷酰基。
实施方案A65.实施方案A64的化合物，其中：
R5为C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为：苯基C1-C4烷氧羰基；NH2；一C1-C4烷基氨基；二C1-C6烷氨基；卤素；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)，其中所述的烷基任选被OH、NH2或甲氧基取代；-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中烷基各自任选被OH、NH2或甲氧基取代；C1-C4烷氧羰基；和C1-C4烷酰基；或
R5为C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、氨基、C1-C4羟烷基、任选被C1-C4烷氧羰基取代的C2-C4链烯基、C2-C4炔基、-SO2-C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
实施方案A66.下列通式的化合物或其药物上可接受的盐，
Figure C03808042D00761
其中：
R1为卤素、NO2、烷基、甲醛、羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、CN、芳基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基或芳基烷酰基，其中芳烷氧基、芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO2H；
其中烷基、羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或螺环丙基；
R2为芳基、杂芳基、芳基链烯基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳烷基、OH、炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳硫基烷氧基、烷氧基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、-OSO2(C1-C6)烷基、-OSO2芳基、烷基、烷氧基烷氧基、NR8R9或CO2H，其中：
n为0、1、2、3、4、5或6；
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、烷氧基、烷氧羰基、CN，NR6R7、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、杂芳基、杂芳烷基、NR6R7-(C1-C6烷基)-、苯基、-SO2-苯基，其中所述的苯基任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素或NO2；或-OC(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、-SO2-烷基、OH、羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、杂芳烷基、烷酰基、芳烷基、芳烷氧基或芳基烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、杂环烷基、OH、SH、C3-C6环烷基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-烷酰基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R在每次出现时独立为H或C1-C6烷基；
R30为C1-C6烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、SH、卤素、氨基、一烷氨基、二烷氨基或C3-C6环烷基；
R4为：H；烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；芳烷氧基；芳烷基；羟烷基；卤代烷基；烷氧基；甲醛；CO2H；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基，其中：
芳烷氧基、芳烷基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为H、芳烷基、烷基、芳基、烷氧基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、-烷基-S-芳基、-烷基-SO2-芳基、-(C1-C4)烷基-C(O)-杂环烷基、-SO2-芳基或杂芳基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为：烷基；卤素；烷氧基；芳基；芳烷氧基；硫代烷氧基；烷氧羰基；芳烷氧基羰基；OH；CO2H；CN；脒基肟；NR8R9；NR6R7-(C1-C6烷基)-；-C(O)NR6R7；-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7；脒基；羟烷基；-SO2烷基；-SO2H；-SO2NR6R7；-NR6R7；烷酰基，其中所述的烷基部分任选被OH、卤素或烷氧基取代；卤代烷基；-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17；-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18；-O-CH2-O-O-CH2CH2-O-；或卤代烷氧基；其中：
R8在每次出现时独立为氢、烷基、烷酰基、芳烷基和芳基烷酰基，其中上述基团各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、烷氧基、烷氧羰基、卤素或卤代烷基；且
R9在每次出现时独立为烷基、烷酰基、芳烷基环烷基、链烯基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷酰基、-SO2-苯基和芳基，其中上述基团各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、烷氧基、烷氧羰基、卤素或卤代烷基；
R15为H或C1-C6烷基；
R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16、R17与它们所连接的氮形成吗啉基环；且
R18为C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、一或二烷氨基C1-C6烷基取代。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6)烷基)；
当R2为OH、R4为甲基且R5为苯基时，R1不为乙酰基；且
R4和R5不同时为氢。
实施方案A71.实施方案A66的化合物，其中：
R1为卤素、C1-C6烷基、苯基、甲醛、C1-C6羟烷基、苯基C1-C6烷氧基、苯基C1-C6烷基、CN、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C1-C6烷酰基，
其中上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或CO2H；
其中上述烷基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基或乙氧基；
R2为苯基烷氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯硫基(C1-C4)烷氧基、烷氧基、链烯基、苯乙基、-OC(O)NH(CH2)苯基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n苯基、烷基、烷氧基烷氧基、NR8R9、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、四氢喹啉基、氨基、四氢异喹啉基、四唑基、吡嗪基、苯并咪唑基、三嗪基、四氢呋喃基、哌啶基、六氢嘧啶基、噻唑基、噻吩基或CO2H、其中：
n为0、1、2或3；
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、噻吩基、吡啶基或苯基，其任选被1、2或3个卤素取代；
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧羰基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、烷酰基、苯基烷基、苯基烷氧基或苯基烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R4为H、烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7、苯基烷氧基、苯基烷基、羟烷基、甲醛、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或烷氧基烷氧基，其中：
上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为苄基、苯乙基、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、烷氧基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、1H-吲唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、咪唑烷基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基、哒嗪基(C1-C6)烷基、吡嗪基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、四氢异喹啉基(C1-C6)烷基、吲哚基(C1-C6)烷基或1H-吲唑基(C1-C6)烷基且其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、羟烷基、苯基烷氧基、硫代烷氧基、烷氧羰基、苯基烷氧羰基、OH、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、哌嗪基、吗啉基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。
在该实施方案中，优选当R2为OH、R4为甲基且R5为苯基时，R1不为乙酰基；且
R4和R5不同时为氢。
实施方案A72.实施方案A71的化合物，其中：
R1为卤素、烷基、甲醛、羟烷基、苯基烷氧基、苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、CN、(C2-C6)烷酰基、卤代烷基或苯基-、苯基CH2CO-、苯基CH2CH2CO-，其中：
上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO2H；其中：
上述烷基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基或乙氧基；
R2为苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯硫基(C1-C4)烷氧基、NR8R9、(C1-C6)烷基、炔基、苯乙基、-OC(O)N(CH3)CH2苯基、烷氧基烷氧基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哌啶基、六氢嘧啶基、苯并咪唑基或噻吩基、其中：
上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、CF3、OCF3、(C1-C4)烷基、噻吩基、吡啶基或苯基，其任选被1、2或3个卤素取代；
R6和R7在每次出现时独立为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、羟基(C1-C6)烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、(C1-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷氧基或苯基(C1-C6)烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C6)烷氧基、NH2、OH、SH、C3-C6环烷基、(C1-C6)烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R4为：H；烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苄氧基；苯乙氧基；苯丙氧基；苄基；苯乙基；苯丙基；羟烷基；卤代(C1-C4)烷基；甲醛；烷氧基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基，其中：
上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、CF3或OCF3；且
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、(C1-C6)烷基、苯基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、咪唑烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基、哒嗪基(C1-C6)烷基或吡嗪基(C1-C6)烷基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、卤代烷基、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、甲醛、吗啉基、SO2NH2、SO2NH(烷基)、SO2N(烷基)(烷基)、烷氧基、羟烷基、苄氧基、硫代烷氧基、OH、CO2H、CN、-CO2(C1-C5烷基)、苯基烷氧羰基、脒基肟、脒基、-C(O)NR6R7、CF3、CF2CF3、ClCH2或OCF3。
在该实施方案中，优选当R2为OH、R4为甲基且R5为苯基时，R1不为乙酰基。
实施方案A73.实施方案A72的化合物，其中：
R1为卤素、烷基、甲醛、羟基(C1-C4)烷基、苯基烷氧基、苄基、苯乙基、-C(O)CH3、苯基CO-或苯基CH2CO-，
其中上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基、CN、CF3或OCF3；
其中上述烷基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基或乙氧基；
R2为苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯乙基、NR8R9、-S-苄基或(C1-C6)烷基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、CF3、OCF3、烷基、噻吩基或吡啶基；
R6和R7在每次出现时独立为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、羟基(C1-C6)烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、(C1-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷氧基或苯基(C1-C6)烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C6)烷氧基、NH2、OH、SH、C3-C6环烷基、(C1-C6)烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R4为：H；烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苄氧基；苯乙氧基；苯丙氧基；苄基；或羟烷基，其中：
上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、CF3或OCF3；且
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、(C1-C6)烷基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、卤代烷基、吗啉基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、-SO2N(C1-C6)、-SO2N(C1-C6)(C1-C6)、(C1-C4)烷氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、硫代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、OH、CO2H、CN、脒基肟、脒基、NR8R9、R6R7-(C1-C6)烷基、羟烷基、NR6R7-、CF3或OCF3。
实施方案A74.实施方案A73的化合物，其中：
R1为卤素、烷基、甲醛或羟烷基；
R2为苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯乙基、苯基硫代烷氧基或(C1-C6)烷基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、CF3、OCF3、烷基、噻吩基或吡啶基；
R4为：H；烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苄氧基；或苯乙氧基，其中：
上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、硝基、CF3或OCF3；且
R5为苄基、苯乙基、(C1-C6)烷基、苯基、吲唑基或吡啶基，其中上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为(C1-C4)烷基、卤素、OH、CO2H、CN、(C1-C4)烷氧基、-C(O)吡咯烷、-SO2(C1-C6)烷基、苄氧基、-CO2(C1-C5)烷基、脒基、硫代(C1-C4)烷氧基、脒基肟、CF3、NR8R9、R6R7-(C1-C6)烷基、CONR6R7或OCF3。
实施方案A75.实施方案A74的化合物，其中：
独立为烷基、OH、卤素、烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、CONR6R7和脒基肟，其中
R1为氯、溴、碘、甲基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基；且
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团R6和R7独立为H、C1-C4烷基、C1-C6烷酰基，其中所述的烷基和烷酰基任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为OH、卤素或C3-C7环丙基。
实施方案A76.实施方案A75的化合物，其中：
R2为苄氧基、苯乙基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯乙氧基，上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、CF3、OCF3或(C1-C4)烷基。
实施方案A77.实施方案A66的化合物，其中：
R5为苄基、苯乙基、噻吩基(C1-C6烷基)、哌啶基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、咪唑烷基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基、哒嗪基(C1-C6)烷基、吡嗪基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、四氢异喹啉基(C1-C6)烷基、吲哚基(C1-C6)烷基或1H-吲唑基(C1-C6)烷基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、OH、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、哌嗪基、吗啉基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、-O-
CH2-O、-O-CH2CH2-O-或(C1-C4)卤代烷氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷氧基或苯基(C1-C6)烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C4)烷氧基、NH2、OH、
SH、C3-C6环烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C1-C4)烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；且
R18为C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、一或二烷氨基C1-C6烷基取代。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案A78.实施方案A77的化合物，其中：
R1为卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基或吡啶基；且
R4为H、(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7或羟基(C1-C4)烷基。
实施方案A79.实施方案A78的化合物，其中：
R5为苄基或苯乙基，其中它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、OH、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、脒基、哌嗪基、吗啉基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、-O-CH2-O、-O-CH2CH2-O-或(C1-C4)卤代烷氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷氧基或苯基(C1-C6)烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C4)烷氧基、NH2、OH、SH、C3-C6环烷基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C1-C4)烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；且
R18为：C1-C6烷基；其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基取代；或一或二烷氨基C1-C6烷基。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案A80.实施方案A79的化合物，其中：
R5为苄基或苯乙基，其中它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR8R9、卤素、C1-C6烷氧基、CO2H、-(C1-C4烷基)-CO2H、C1-C6硫代烷氧基、脒基肟、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-C1-C6烷氧羰基、C1-C6羟烷基、-(C1-C4烷基)-CN、CN、苯基C1-C6烷氧基、OH、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、脒基肟、-SO2(C1-C6)烷基、-O-CH2-O、-O-CH2CH2-O-、苯基C1-C4烷氧基或苯基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、-SO2(C1-C6)烷基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3；
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基、硫代吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；且
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基取代。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案A81.实施方案A80的化合物，其中：
R5为苄基或苯乙基，其中它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、卤素、C1-C6烷氧基、CO2H、-(C1-C4烷基)-CO2H、C1-C6硫代烷氧基、脒基肟、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-C1-C6烷氧羰基、C1-C6羟烷基、-(C1-C4烷基)-CN、CN、苯基C1-C6烷氧基、OH、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7-(C1-C6烷基)-、NR8R9、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、脒基肟、-SO2(C1-C6)烷基、-O-CH2-O、-O-CH2CH2-O-、苯基C1-C4烷氧基或苯基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-SO2(C1-C6)烷基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3；且
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案A82.实施方案A81的化合物，其中：
R5为苄基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、卤素、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6羟烷基、CN、OH、NR6R7-(C1-C6烷基)-、NR8R9、-SO2(C1-C6)烷基或苄氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-SO2(C1-C6)烷基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案A83.实施方案A82的化合物，其中：
R5为苄基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6羟烷基、CN、NR8R9或NR6R7(C1-C6)烷基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH。
实施方案A84.实施方案A83的化合物，其中：
R5被两个彼此间位的基团二取代。
实施方案A86.实施方案A80的化合物，其中：
R5为苄基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、卤素、C1-C4烷氧基、CO2H、-(C1-C4烷基)-CO2H、-(C1-C4烷基)-C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-CN、CN、苯基C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、脒基肟、-O-CH2-O、-O-CH2CH2-O-或苯基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C4烷基)烷基、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)C1-C4烷基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基或OH、它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3；且
R18为C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、一或二烷氨基C1-C6烷基。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH。
实施方案A87.实施方案A80的化合物，其中：
R5为苄基或苯乙基，其中它们各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、卤素、C1-C6烷氧基、CO2H、-(C1-C4烷基)-CO2H、C1-C6硫代烷氧基、脒基肟、C1-C6烷氧羰基、-(C1-C4烷基)-C1-C6烷氧羰基、C1-C6羟烷基、-(C1-C4烷基)-CN、CN、苯基C1-C6烷氧基、OH、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)R18、脒基肟、-SO2(C1-C6)烷基、-O-CH2-O、-O-CH2CH2-O-、苯基C1-C4烷氧基或苯基；其中：
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基、硫代吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；且
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案A88.实施方案A87的化合物，其中：
R5为苄基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、卤素、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6羟烷基、CN、OH、NR8R9、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-SO2(C1-C6)烷基或苄氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或-SO2(C1-C6)烷基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案A89.实施方案A80的化合物，其中：
R5为苄基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR8R9、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4羟烷基或CN；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH。
实施方案A90.实施方案A89的化合物，其中：
R5被两个彼此间位的基团二取代。
实施方案A91.实施方案A78的化合物，其中：
R5为苯基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、NR8R9、C1-C4羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2H、OH、C1-C6烷氧羰基、甲醛、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)NR15C(O)NR16R17、-(C1-C4烷基)NR15C(O)NR18；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)、或C1-C6烷酰基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R15为H或C1-C6烷基；
R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16和R17与它们所连接的氮形成吗啉基环；
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH。
实施方案A92.实施方案A91的化合物，其中：
R5为苯基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C1-C4烷基-C(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、NR8R9、C1-C4羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2H、OH、C1-C6烷氧羰基、甲醛、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)NR15C(O)NR16R17、-(C1-C4烷基)NR15C(O)NR18；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)或C1-C6烷酰基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3；
R15为H或C1-C6烷基；
R16和R17独立为H或C1-C6烷基；或
R16、R17与它们所连接的氮形成吗啉基环；
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
实施方案A93.实施方案A92的化合物，其中：
R1为卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N-(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基或NR6R7-(C1-C6烷基)-；且
R4为：H；(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；或羟基(C1-C4)烷基。
实施方案A94.实施方案A93的化合物，其中：
R5为苯基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、-C(O)NR6R7、-C1-C4烷基-C(O)NR6R7、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)、C1-C6羟烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CO2H、OH、C1-C6烷氧羰基、甲醛、C1-C4卤代烷基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C6烷基、氨基C1-C4烷基、NH(C1-C6烷基)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)或C1-C6烷酰基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CF3或OCF3。
实施方案A101.实施方案A66的化合物，其中：
R5为噻吩基(C1-C6烷基)、哌啶基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、咪唑烷基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、吡啶基(C1-C6)烷基、嘧啶基(C1-C6)烷基、哒嗪基(C1-C6)烷基、吡嗪基(C1-C6)烷基、异喹啉基(C1-C6)烷基、四氢异喹啉基(C1-C6)烷基、吲哚基(C1-C6)烷基、1H-吲唑基(C1-C6)烷基、二氢吲哚酮基(C1-C6烷基)、二氢吲哚基(C1-C6烷基)、二氢异吲哚基(C1-C6烷基)、二氢苯并咪唑基(C1-C6烷基)或二氢苯并咪唑啉酮基(C1-C6烷基)，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、OH、CO2H、CN、脒基肟、NR8R9、NR6R7(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-C1-C4烷基-C(O)NR6R7、脒基、哌嗪基、吗啉基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2N(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C4烷基)-NR15C(O)NR16R17、-(C1-C4烷基)NR15C(O)NR18、-O-CH2-O、-O-CH2CH2-O-或(C1-C6)卤代烷氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)羟烷基、-(C1-C4烷基)-CO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷氧基或苯基(C1-C6)烷酰基，其中上述基团各自独立为卤素、(C1-C6)烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C1-C4)烷基CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；且
R18为：C1-C6烷基，其任选被-O-(C2-C6烷酰基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代；氨基C1-C6烷基；一或二烷氨基C1-C6烷基。
在该实施方案中，优选R6和R7不同时为OH；且
R6和R7不同时为-SO2(C1-C6烷基)。
实施方案A102.实施方案A101的化合物，其中：
R1为卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N-(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基或NR6R7-(C1-C6烷基)-；且
R4为：H；(C1-C4)烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或羟基(C1-C4)烷基。
实施方案A103.实施方案A102的化合物，其中：
R5为噻吩基(C1-C6烷基)、吲哚基(C1-C6烷基)、吡啶基(C1-C6烷基)、哌嗪基(C1-C6烷基)或吡嗪基(C1-C6烷基)，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、卤素、-C(O)NR6R7、-C1-C4烷基-C(O)NR6R7、C1-C6烷氧羰基、-NR6R7、NR6R7(C1-C6烷基)-、卤代烷基、C1-C6烷酰基；
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；
或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A104.实施方案A103的化合物，其中：
R5为噻吩基(C1-C6烷基)、吲哚基(C1-C6烷基)、吡啶基(C1-C6烷基)、哌嗪基(C1-C6烷基)或吡嗪基(C1-C6烷基)。
实施方案A105.实施方案A103的化合物，其中：
R4为H、甲基、乙基或-CH2OH；
R5为吡啶基(C1-C6烷基)或吡嗪基(C1-C6烷基)，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、卤素、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、C1-C6烷氧羰基、-NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、CF3、C1-C6烷酰基，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A106.实施方案A105的化合物，其中：
R4为H、烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7。
实施方案A112.实施方案16的化合物，其中：
R1为卤素或甲基；
R2为苄氧基，其任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、CF3、OCF3或(C1-C4)烷基；且
R4为H、甲基、乙基、-CH2OH、-CH2CO2-(C1-C4烷基)或C2羟烷基。
实施方案A113.实施方案A85、A95、A97、A98、A99、A100、16或17中任意一项的化合物，其中：
R1为卤素或甲基；
R2为苄氧基，其任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、CF3、OCF3或(C1-C4)烷基；且
R4为任选被一个基团取代的烷基，所述的基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7。
实施方案A114.实施方案A66的化合物，其中：
R5为异喹啉基(C1-C6烷基)、四氢异喹啉基(C1-C6烷基)、1H-吲唑基(C1-C6烷基)、二氢吲哚酮基(C1-C6烷基)、二氢吲哚基(C1-C6烷基)、二氢异吲哚基(C1-C6烷基)、二氢苯并咪唑基(C1-C6烷基)、二氢苯并咪唑啉酮基(C1-C6烷基)，它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为烷基、烷氧基、卤素、C1-C6烷氧羰基、任选被1或2个独立地选自OH、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)组成的组的基团取代的烷酰基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-NR6R7或SO2H；或
哌啶基C1-C4烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-或-NR6R7或C1-C6烷氧羰基。
实施方案A115.实施方案A114的化合物，其中：
R5为异喹啉基(C1-C4烷基)、哌啶基C1-C4烷基、四氢异喹啉基(C1-C4烷基)、1H-吲唑基(C1-C4烷基)、二氢吲哚酮基(C1-C4烷基)、二氢吲哚基(C1-C4烷基)、二氢异吲哚基(C1-C4烷基)、二氢苯并咪唑基(C1-C4烷基)或二氢苯并咪唑啉酮基(C1-C4烷基)。
实施方案A116.实施方案A114的化合物，其中：
R5为哌啶基C1-C4烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C6烷氧羰基。
实施方案A117.实施方案A66的化合物，其中：
R5为嘧啶基、二氢吲哚基、吲哚基、1H-异吲哚基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、二氢-1H-苯并咪唑基、吡咯基、咪唑基或它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立地选自下列基团组成的组：
C1-C6烷氧羰基、C1-C4硫代烷氧基，它们各自未被取代或被1、2或3个基团，这些基团独立为：-C(O)NR6R7；-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7；NR6R7-(C1-C6烷基)-；-NR6R7；烷基；烷氧基；卤素；C1-C6烷氧羰基；或烷酰基，其任选被1个或2个OH、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)组成的组的基团取代；和SO2H；或
吡啶基、吡唑基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-NR6R7、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、卤素、C1-C6烷氧羰基、-NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、CF3、C1-C6烷酰基，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A118.实施方案A117的化合物，其中：
R5为嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立地选自：C1-C6烷氧羰基、C1-C4硫代烷氧基，它们各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为：
烷基、烷氧基、卤素、C1-C6烷氧羰基、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-或-NR6R7或任选被1个或2个基团独立地选自OH、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)组成的组的基团取代的C1-C4烷酰基；或SO2H。
实施方案A119.实施方案A117的化合物，其中：
R5为吡啶基或吡唑基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、卤素、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-或-NR6R7、C1-C6烷氧羰基、-NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、CF3、C1-C6烷酰基，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A120.实施方案A119的化合物，其中：
R5为吡啶基或吡唑基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、卤素、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-NR6R7、C1-C6烷氧羰基、CF3、C1-C6烷酰基，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基。
实施方案A121.实施方案A119的化合物，其中：
R5为吡啶基或吡唑基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、卤素、-C(O)NR6R7、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-NR6R7、C1-C6烷氧羰基、CF3、C1-C6烷酰基，其中：
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A122.实施方案A114、A115、A116或A117中任意一项的化合物，其中：
R1为卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基或NR6R7-(C1-C6烷基)-；且
R4为：H；(C1-C4)烷基，其任选被一个属于CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7的基团取代；羟基(C1-C4)烷基。
实施方案A123.实施方案A66的化合物，其中：
R5为C1-C6烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基或卤素；或
R5为C1-C4烷氧基、乙基、甲基、环丙基甲基、环烷基或炔基；或
R5为C2-C6链烯基，其任选被C1-C4烷氧羰基或环己基取代。
实施方案A124.实施方案A123的化合物，其中：
R1为卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；
R2为苄氧基、OH、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C4)硫代烷氧基，其中上述基团各自任选被1、2、3或4个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、NR6R7、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基、吡啶基或NR6R7-(C1-C6烷基)-；且
R4为：H；(C1-C4)烷基，其任选被一个属于CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7的基团取代；羟基(C1-C4)烷基；其中
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基、卤素、C3-C6环烷基、OH、SH或C1-C4烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为烷基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A125.实施方案A124的化合物，其中：
R5为C1-C6烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷氧羰基或卤素；或
R5为C1-C4烷氧基、乙基、甲基、环丙基甲基、环己基、环戊基、C2-C4炔基或卤素；或
R5为C2-C6链烯基，其任选被C1-C4烷氧羰基或环己基取代。
实施方案A126.实施方案A66的化合物，其中：
R2为苯基炔基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、-OSO2(C1-C6)烷基、-OSO2芳基或NR8R9，其中：
n为0、1、2、3、4、5或6；
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为：卤素；-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30；烷氧基；烷氧羰基；CN；NR6R7；卤代烷基；卤代烷氧基；烷基；杂芳基；杂芳烷基；NR6R7-(C1-C6烷基)-；苯基；-SO2-苯基，其中所述的苯基任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素或NO2；或-OC(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、-SO2-烷基、OH、羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、杂芳烷基、烷酰基、芳烷基、芳烷氧基或芳基烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、杂环烷基、OH、NH2、C3-C6环烷基、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-烷酰基、烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A127.实施方案A126的化合物，其中：
R1为卤素、甲基、乙基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或甲醛；且
R4为H、(C1-C4)烷基，其被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基、-NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-或羟基(C1-C4)烷基。
实施方案A128.实施方案A127的化合物，其中：
R5为苯基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-NR6R7或C(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、C3-C6环烷基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；或
R5为苄基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-NR6R7或C(O)NR6R7。
实施方案A129.实施方案A128的化合物，其中：
R2为NR8R9或NR8R9-(C1-C4烷基)-；其中：
R8在每次出现时独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷基或苯基(C1-C6)烷酰基，其中上述基团各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤素或C1-C4卤代烷基；且
R9在每次出现时独立为C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、C3-C7环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基、-SO2-苯基和苯基，其中上述基团各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤素或C1-C4卤代烷基。
实施方案A130.实施方案A129的化合物，其中：
R8为H。
实施方案A131.实施方案A130的化合物，其中：
R2为-NH-苄基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3，或
R2为-NH-C(O)苯基，其中所述的苯基任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或
R2为-NH-烯丙基。
实施方案A132.实施方案A131的化合物，其中：
R1为氯、溴、碘或甲基；且
R5为苄基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-NR6R7、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3、OCF3或C(O)NR6R7。
实施方案A133.实施方案A131的化合物：其中：
R1为氯、溴、碘或甲基；且
R5为苯基，其任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C4烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-NR6R7、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3或C(O)NR6R7。
实施方案A134.下列通式的化合物或其药物上可接受的盐：
其中：
R5为：
Figure C03808042D01042
或
Figure C03808042D01043
其中：
上述结构式上存在的X1、X2、Xa、Xb、Xc，Xd和Xe独立地选自-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基(C1-C4)烷基、H、OH、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、杂芳基、杂环烷基、C3-C7环烷基、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-CO2-(C1-C6)烷基、-N(R)C(O)NR6R7、-N(R)C(O)-(C1-C6)烷氧基、CO2H-(C1-C6烷基)-或-SO2NR6R7；其中：
所述的杂芳基和杂环烷基任选被-NR6R7、-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代；
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、C1-C6硫代羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R在每次出现时独立为H或C1-C6烷基；且
Y、Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自H、卤素、烷基、甲醛、羟烷基、链烯基、炔基、CN、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基和羧基。
实施方案A135.实施方案A134的化合物，其中：
Y2、Y4和Y独立为卤素；且
Y1和Y3均为氢。
实施方案A136.实施方案A135的化合物，其中：
X1为H、甲基、-NR6R7、N R6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、C1-C6羟烷基或-(C1-C4烷基)-吗啉基。
实施方案A137.实施方案A136的化合物，其中：
Xa和Xe独立为卤素、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或甲基。
实施方案A138.实施方案A137的化合物，其中：
Xb或Xc为-NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或卤素；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被
1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A139.实施方案A138的化合物，其中：
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A140.实施方案A138的化合物，其中：
R6、R7与它们所连接的氮形成哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A141.实施方案A138的化合物，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3。
实施方案A142.实施方案A138的化合物，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C1-C6烷酰基，其中上述基团各自任选被1、2或3个基团取代，它们各自独立为OH、SH、卤素或C3-C6环烷基。
实施方案A143.实施方案A137的化合物，其中：
Xa和Xe独立为氟、氯或甲基；且
Xc为氢或卤素。
实施方案A144.实施方案A137的化合物，其中：
Xa为卤素；
Xe为NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
Xb和Xd均为氢。
实施方案A145.实施方案A144的化合物，其中：
Xc为-NR6R7、NR6R7C1-C6烷基、-SO2NR6R7或卤素；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A146.实施方案A145的化合物，其中：
Xc为氟、氯、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或哌嗪基，其中所述的哌嗪基任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A147.实施方案A137或A144的化合物，其中：
Xc为-C(O)NR6R7、-(C1-C6烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7或NR6R7-(C1-C6烷基)-；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A148.实施方案A147的化合物，其中：
R6为氢；且
R7为C1-C6烷基或C1-C6烷酰基，它们各自任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OH、SH、环丙基或C1-C4烷氧基。
实施方案A148a.实施方案A148的化合物，其中：
R7为C1-C6烷酰基，其任选被1、2或3个基团取代，这些基团独立为OH、环丙基或NH2。
实施方案A149.实施方案A135的化合物，其中：
Xa为氢；Xb、Xc或Xd为-C(O)NR6R7、-(C1-C6烷基)-C(O)NR6R7、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-或-CO2-(C1-C6)烷基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；且
Xe为氢、甲基、C1-C2烷氧基或卤素。
实施方案A150.实施方案A149的化合物，其中：
Xb为NR6R7或NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7或-CO2-(C1-C6)烷基；其中：
R6为氢或C1-C4烷基；
R7为OH、C1-C6烷基或C1-C6烷酰基，其中所述的烷基和烷酰基被1、2或3个基团取代，这些基团独立为NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、OH或C1-C6烷氧基。
实施方案A151.实施方案A137的化合物，其中：
Xa为卤素；
Xb为NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7或-CO2-(C1-C6)烷基；
Xc为NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、卤素、-CO2-(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或哌嗪基，其中所述的哌嗪基任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
Xd为氢；
Xe为H、甲基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
实施方案A152.实施方案A135的化合物，其中：
X1、X2、Xa、Xb、Xc，Xd和Xe独立地选自H、OH、卤素、CF3、烷基、OCF3、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或C3-C7环烷基，其中上述基团各自任选被-NR6R7、-C(O)NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代。
实施方案A153.实施方案A152的化合物，其中X1、X2、Xa、Xb、Xc，Xd和Xe中的至少三个为氢。
实施方案A154.下列通式的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C03808042D01111
其中：
R1为烷酰基、卤素、芳基烷酰基、芳烷基、烷氧基烷基、羟烷基或甲醛，其中：
芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO2H；
羟烷基、芳烷基、烷酰基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基、乙氧基或螺环丙基；
R2为芳烷氧基、芳氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、OH、卤素、芳硫基烷氧基、烷氧基、-OC(O)NH(CH2)芳基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、烷基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四唑基、吡嗪基、苯并咪唑基、三嗪基、四氢呋喃基、哌啶基、六氢嘧啶基、噻唑基、噻吩基或CO2H、其中：
n为0、1、2、3、4、5或6；
芳烷氧基、芳氧基、芳硫基烷氧基、-OC(O)NH(CH2)n芳基和-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基的芳基部分或所述的杂芳基和杂环烷基未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30代烷基、杂芳基、杂芳烷基、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-OC(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、烷氧基、烷酰基、芳烷基、芳烷氧基或芳基烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、SH、C3-C6环烷基、烷氧基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌啶基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、烷氧羰基、羟基、羟烷基或卤素；
R在每次出现时独立为H或C1-C6烷基；
R30为C1-C6烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、SH、卤素、氨基、一烷氨基、二烷氨基或C3-C6环烷基；
R3为卤素、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、芳氧基、芳硫基、硫代烷氧基、芳硫基烷氧基、链烯基、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-或烷基，其中：
芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基和芳硫基烷氧基的芳基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中n为0、1、2、3、4、5或6；或
R4为：H；烷基，其被一个选自CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基和-NR6R7取代；芳烷氧基；芳烷基；羟烷基；卤代烷基；烷氧基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基，其中：
芳烷氧基、芳烷基的芳基未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为芳烷基、烷基、芳基、烷氧基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳硫基烷基、杂环烷基或杂芳基，其中：
上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、硫代烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、CO2H、CN、脒基肟、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、卤代烷基或卤代烷氧基。
实施方案A160.实施方案A154的化合物，其中：
R1为卤素、(C1-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、萘基(C1-C6)烷酰基、萘基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、羟烷基或甲醛，其中：
所述的苯基和萘基未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、CF3、OCF3或CO2H；
上述基团的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基或乙氧基；
R2为苯基烷氧基、芳氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、OH、卤素、苯基硫代烷氧基、烷氧基、烷基、烷氧基烷氧基、-OC(O)NH(CH2)n苯基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或噻吩基，其中：
n为0、1、2、3、4、5或6；且
上述基团未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、卤代(C1-C4)烷基或噻吩基；
R3为卤素、苯基烷氧羰基、苯氧基羰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基烷氧基、苯氧基、苯硫基、硫代烷氧基、芳硫基烷氧基、(C2-C6)链烯基、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-或烷基，其中：
芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳硫基烷氧基、芳烷氧基和-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基的苯基、萘基和芳基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、烷基、CF3或OCF3，其中：
n为0、1、2、3、4、5或6；或
R4为H、(C1-C6)烷基，其被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7、苯基烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或烷氧基烷氧基，其中上述基团的苯基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、CF3或OCF3；
R5为苯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-C6)烷氧基、哌啶基(C1-C6)烷基、吡咯基(C1-C6)烷基、咪唑烷基(C1-C6)烷基、吡唑基(C1-C6)烷基、咪唑基(C1-C6)烷基、四氢吡啶基(C1-C6)烷基、噻吩基(C1-C6)烷基、苯硫基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为(C1-C4)烷基、氟、氯、溴、(C1-C4)烷氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、硫代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、苯基(C1-C4)烷氧羰基、CO2H、CN、脒基肟、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、CF3、-CF2CF3、OCF3或OCF2CF3。
实施方案A161.实施方案A160的化合物，其中：
R1为卤素、(C1-C4)烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基、苄基、苯乙基、苯丙基、羟烷基或甲醛，
其中上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、CF3、OCF3或CO2H；
上述基团的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基或乙氧基；
R2为苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、OH、卤素、苯基硫代烷氧基、烷氧基、烷基、烷氧基烷氧基，其中：
n为0、1、2、3或4；且
上述基团未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、卤代(C1-C4)烷基或噻吩基；
R3为卤素、苯基烷氧羰基、苯氧基羰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基烷氧基、苯氧基、苯硫基、硫代烷氧基、苯基硫代烷氧基、(C2-C6)链烯基、NR6R7、NR6R7C1-C6烷基或烷基，
其中上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、(C1-C4)烷基、CF3或OCF3；
R4为：H；(C1-C6)烷基，其被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30(O)NRR、-N(R30(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苯基烷氧基；苯基(C1-C6)烷基；羟烷基；卤代烷基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基，其中：
上述基团的苯基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、硝基、CF3或OCF3；
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、(C1-C6)烷基、苯基或吡啶基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为(C1-C4)烷基、氟、氯、溴、(C1-C4)烷氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、硫代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、CO2H、CN、脒基肟、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、CF3或OCF3。
实施方案A162.实施方案A161的化合物，其中：
R1为溴、苯基(C1-C4)烷酰基、苄基、苯乙基、苯丙基、羟烷基或甲醛，其中：
上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、CF3、OCF3或CO2H；
R2为苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、OH、卤素或苯基硫代烷氧基，其中：
n为0、1、2、3或4；且
上述基团未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30代烷基或噻吩基；
R3为溴、苯基烷氧羰基、苯氧基羰基、苯基(C1-C6)烷基、苯基烷氧基、苯氧基、苯硫基、硫代烷氧基、苯基硫代烷氧基、(C2-C6)链烯基、NR6R7、NR6R7C1-C6烷基或烷基，其中：
上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、(C1-C4)烷基、CF3或OCF3；
R4为：H；(C1-C6)烷基，其被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苯基烷氧基；苄基；或苯乙基，其中：
上述基团的苯基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、硝基、CF3或OCF3；
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、(C1-C6)烷基、苯基或吡啶基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为(C1-C4)烷基、氟、氯、溴、(C1-C4)烷氧基、CO2H、CN、脒基肟、脒基、CF3、OCF3、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-或-C(O)NR6R7；其中
R6和R7在每次出现时独立为H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基或C1-C6烷基，其中上述基团各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、NH2、C3-C6环烷基或卤素；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A163.下列通式的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C03808042D01161
其中：
R1为H、卤素、烷基、甲醛、羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、CN、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基或芳基烷酰基，
其中芳烷氧基、芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO2H、
其中烷基、羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基、乙氧基或螺环丙基；
R2为H、芳硫基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基或芳硫基烷氧基，其中n为1、2、3、4或5；其中所述的芳基任选被1、2、3、4或5个基团个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；
R在每次出现时独立为H或C1-C6烷基；
R30为C1-C6烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、SH、卤素、氨基、一烷氨基、二烷氨基或C3-C6环烷基；
R3为卤素、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、芳氧基、芳硫基、硫代烷氧基、芳硫基烷氧基、链烯基、NR6R7C1-C6烷基、NR6R7或烷基，其中：
芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基和芳硫基烷氧基的芳基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中n为0、1、2、3、4、5或6；或
R4为：H；烷基，其任选被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30(O)NRR、-N(R30(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；芳烷氧基；芳烷基；羟烷基；卤代烷基；烷氧基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基，其中芳烷氧基、芳烷基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为芳烷基、烷基、芳基、烷氧基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳硫基烷基、杂环烷基或杂芳基，其中上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、硫代烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、CO2H、CN、脒基肟、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、卤代烷基或卤代烷氧基；其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A168.实施方案A163的化合物，其中：
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、烷基、苯基、烷氧基、吡啶基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)硫代烷基、吡咯基、吡咯基(C1-C6)烷基或吡啶基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、烷氧羰基、CO2H、CN、脒基肟、脒基、CF3或OCF3。
实施方案A169.实施方案A163的化合物，其中：
R1为H、Cl、Br、(C1-C6)烷基、甲醛、羟基(C1-C6)烷基，
其中上述基团的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基或乙氧基；
R2为H、苯硫基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、苯基烷基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基或苯硫基(C1-C6)烷氧基，
其中n为1、2、3或4；
其中所述的芳基任选被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；
R3为溴、烷氧羰基、苯基烷氧羰基、苯氧基羰基、苯基烷基、苯基烷氧基、苯氧基、苯硫基、硫代烷氧基、苯基硫代烷氧基、链烯基、NR6R7或烷基，其中：
上述基团的苯基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷氧基，
其中n为0、1、2、3或4；
R4为：H；烷基，其任选被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30(O)NRR、-N(R30(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苯基烷氧基；苯基烷基；羟烷基；卤代烷基；烷氧基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基；或其中苯基烷氧基、苯基烷基的芳基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R5为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、烷基、苯基、苯基(C1-C6)硫代烷基、吡咯基或吡啶基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、(C1-C6)硫代烷基、烷氧羰基、CO2H、CN、脒基肟、脒基、CF3或OCF3；
R6和R7在每次出现时独立为氢、OH、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基或C1-C6烷基，其中上述基团各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、NH2、C3-C6环烷基或卤素；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们各自任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素。
实施方案A170.实施方案1的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C03808042D01201
其中：
R1为H、卤素、烷基、甲醛、羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、CN、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基或芳基烷酰基，
其中芳烷氧基、芳烷基和芳基烷酰基的芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、卤代烷基、卤代烷氧基或CO2H；
其中烷基、羟烷基、芳烷氧基、芳烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基和芳基烷酰基的烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基、乙氧基或螺环丙基；
R2为芳烷氧基、芳氧基、芳氧基烷基、OH、卤素、芳硫基烷氧基、烷氧基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、烷基、烷氧基烷氧基、二烷氨基或CO2H、其中：
n为0、1、2、3、4、5或6；
芳烷氧基、芳氧基、芳硫基烷氧基、-OC(O)NH(CH2)n芳基和-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基的芳基部分或所述的杂芳基和杂环烷基未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、卤代烷基、杂芳基、杂芳烷基、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-OC(O)NR6R7，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、OH、C1-C6羟烷基、-(C1-C4)烷基-CO2-烷基、吡啶基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、苄基、苯基C1-C6烷氧基或苯基C1-C6烷酰基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、哌啶基C1-C6烷基、吗啉基C1-C6烷基、哌嗪基C1-C6烷基、OH、SH、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、-O-C1-C4烷酰基、C1-C4烷基、CF3或OCF3；或
R6、R7与它们所连接的氮形成吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基环，它们任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基或卤素；
R在每次出现时独立为H或C1-C6烷基；
R30为C1-C6烷基，其任选被1个或2个基团取代，这些基团独立为OH、SH、卤素、氨基、一烷氨基、二烷氨基或C3-C6环烷基；
R3为卤素、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基、芳氧基、芳硫基、硫代烷氧基、芳硫基烷氧基、链烯基、NR6R7C1-C6烷基、NR6R7或烷基，其中：
芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、-OC(O)NH(CH2)n芳基、芳烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n芳基和芳硫基烷氧基的芳基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中n为0、1、2、3、4、5或6；或
R4为：H；烷基，其任选被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30)C(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；芳烷氧基；芳烷基；羟烷基；卤代烷基；烷氧基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基；其中芳烷氧基、芳烷基的芳基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为芳基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳硫基烷基、杂环烷基或杂芳基、其中上述基团各自未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、硫代烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、CO2H、CN、脒基肟、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基(O)NR6R7、脒基、卤代烷基或卤代烷氧基。
实施方案A173.实施方案A170的化合物，其中：
R1为H、卤素、烷基、甲醛、羟烷基、苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苄基、苯乙基、苯丙基、CN、烷酰基、烷氧基、烷氧基或苯基C(o)-、苯基CH2C(o)-或苯基CH2CH2C(o)-，
其中上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、CF3、OCF3或CO2H；
其中上述烷基烷基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、甲氧基或乙氧基；
R2为苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、OH、卤素、苯基硫代烷氧基、烷基、烷氧基、-OC(O)NH(CH2)n苯基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n苯基、二烷氨基或CO2H、其中：
n为0、1、2、3、4、5或6；
上述芳基部分未被取代或被1、2、3、4或5个基团取代，这些基团独立为卤素、-(C1-C6)烷基-N(R)-CO2R30、CF3、吡啶基、噻吩基、NR6R7或NR6R7-(C1-C6烷基)-，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、烷基、烷酰基、苄基或苯基C(O)-，其中上述基团的苯基部分各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、C3-C6环烷基、烷氧基、烷基、CF3或OCF3；
R3为卤素、烷氧羰基、苯基烷氧羰基、芳氧基羰基、苯基烷基、-OC(O)NH(CH2)n苯基、苯基烷氧基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n苯基、苯氧基、苯硫基、硫代烷氧基、苯基硫代烷氧基、链烯基、NR6R7或烷基，其中：
上述基团的芳基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中n为0、1、2、3、4、5或6；或
R4为：H；烷基，其任选被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30)C(O)NRR、-N(R30(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苯基烷氧基；苯基烷基；羟烷基；卤代烷基；烷氧基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基；其中：
上述基团的苯基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为苯基、萘基、吡咯基烷基、哌啶基烷基、吡啶基烷基、嘧啶基烷基、苯硫基烷基、吡咯烷、哌啶基、吡啶基或噻吩基烷基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为烷基、卤素、烷氧基、苯基烷氧基、硫代烷氧基、烷氧羰基、苯基烷氧羰基、CO2H、CN、脒基肟、NR6R7、NR6R7-(C1-C6烷基)-、-C(O)NR6R7、脒基、卤代烷基或卤代烷氧基。
实施方案A174.实施方案A173的化合物，其中：
R1为H、卤素、烷基、甲醛、羟烷基、苄氧基、苯乙氧基、苄基、苯乙基、CN、(C1-C6)烷酰基、烷氧基或苯基C(O)-或苯基CH2C(O)-或，
其中上述苯基未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、CF3、OCF3或CO2H；
R2为苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯氧基、苯氧基(C1-C6)烷基、卤素、苯基(C1-C4)硫代烷氧基、-OC(O)NH(CH2)n苯基、-OC(O)N(烷基)(CH2)n苯基或二烷氨基，其中：
n为0、1、2、3或4；
上述苯基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、CF3、NR6R7或NR6R7-(C1-C6烷基)-，其中：
R6和R7在每次出现时独立为H、(C1-C6)烷基、乙酰基、苄基或苯基C(O)-，其中上述基团的苯基部分各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、OH、环丙基、烷氧基、烷基、CF3或OCF3；
R3为卤素、烷氧羰基、苯基烷氧羰基、芳氧基羰基、苯基烷基、苯基烷氧基、苯硫基、硫代烷氧基、苯基硫代烷氧基、链烯基、NR6R7或烷基，其中：
上述基团的苯基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中n为0、1、2、3或4；
R4为：H；烷基，其任选被一个基团取代，该基团为CO2H、-CO2-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR、-N(R30(O)NRR、-N(R30(O)-(C1-C6)烷氧基或-NR6R7；苯基烷氧基；苯基烷基；羟烷基；卤代烷基；烷氧基；烷氧基烷基；或烷氧基烷氧基；其中：
上述基团的苯基部分未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为卤素、羟基、烷氧基、烷基、硝基、卤代烷基或卤代烷氧基；且
R5为苯基、苯基(C1-C4)硫代烷氧基、吡啶基或噻吩基(C1-C4)烷基，其中上述基团各自未被取代或被1、2或3个基团取代，这些基团独立为(C1-C4)烷基、氟、氯、溴、(C1-C4)烷氧基、CN、脒基肟、脒基、CF3或OCF3；
实施方案A175.实施方案A174的化合物，其中：
R5被至少一个选自氟、氯、溴和甲基的基团取代。
本发明在另一个方面中提供了药物组合物，它包括至少一种药物上可接受的载体、溶剂、佐剂或赋形剂和通式I、实施方案A66或实施方案A154的化合物。
本发明进一步提供了药物组合物，它包括至少一种药物上可接受的载体、溶剂、佐剂或赋形剂和上述实施方案中任意一项的化合物。
如上所述，本发明包括治疗受试者TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症和/或关节炎的方法，该方法包括用治疗有效量的通式I或实施方案A1的化合物治疗患有或易感这类疾病或疾患的受试者的步骤。
更具体的说，本发明提供了治疗或预防下列疾病的方法：炎症；关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、少年关节炎和关节炎疾病；神经炎；变态反应、Th2介导的疾病；疼痛、神经病性疼痛；发热；肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病(sarcoisosis)、哮喘、石末沉着病、慢性肺炎病和慢性阻塞性肺病(COPD)；心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死(包括心肌梗死后指征)、血栓形成、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤以及与高血压和/或心力衰竭相关的并发症，诸如血管器官损伤、再狭窄；心肌病；中风，包括缺血性和出血性中风；再灌注损伤；肾再灌注损伤；局部缺血，包括中风和脑缺血和因心脏/冠状动脉旁路术导致的局部缺血；神经外伤和脑创伤，包括闭合性颅脑损伤；脑水肿；神经变性疾病；肝病和肾炎；胃肠疾病、肠炎病、局限性回肠炎、胃炎、肠易激惹综合征、溃疡性结肠炎；溃疡性疾病、胃溃疡；眼病、视网膜炎、视网膜病变、眼色素层炎、眼畏光、眼组织急性损伤和眼外伤，诸如外伤后青光眼、外伤性视神经病变和视网膜中央动脉阻塞(CRAO)；牙周病；眼科疾病、视网膜炎、视网膜病变(包括糖尿病性视网膜病变)、眼色素层炎、眼畏光、非青光眼性视神经萎缩和年龄相关性黄斑变性(ARMD)(包括ARMD-萎缩型)、角膜移植片排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成、损伤或感染后新血管形成、晶状体后纤维组织形成、新生血管性青光眼；青光眼，包括原发性开角型青光眼(POAG)、青少年原发性开角型青光眼发作、闭角型青光眼、假性表皮脱落性青光眼、缺血性前视神经病(AION)、高眼压、莱特尔综合征(Reiger′s syndrome)、正常眼压性青光眼、新生血管性青光眼、眼部炎症和皮质类固醇诱发的青光眼；糖尿病；糖尿病性肾病；与皮肤相关的疾病、银屑病、湿疹、灼伤、皮炎、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、血管发生疾病；病毒和细菌感染、脓毒病、败血症性休克、革兰氏阴性菌脓毒病、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、感染或恶性疾病继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征继发的恶病质(AIDS)、AIDS、ARC(艾滋病相关性综合征)、肺炎、疱疹病毒；因感染导致的肌痛；流感；内毒素性休克；中毒性休克综合征；自身免疫病、移植物抗宿主反应和同种异体移植物排斥；骨吸收疾病、骨质疏松的治疗；多发性硬化；女性生殖系统疾病、子宫内膜异位症；血管瘤、婴儿血管瘤(infantile hemagionmas)、鼻咽血管纤维瘤、骨缺血性坏死；良性和恶性肿瘤/瘤形成、癌症、结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞(epithelialcal1)-衍生的瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌和/或基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它侵害全身上皮细胞的已知癌症；白血病；淋巴瘤；系统性红斑狼疮(SLE)；血管生成，包括瘤形成；转移；中枢神经系统疾病、具有炎症或编程性细胞死亡成分的中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和周围神经病；犬B-细胞淋巴瘤。本发明的化合物还用于预防环加氧酶-2或环加氧酶-2活性的产生或表达。
本发明在该方面中包括治疗p38激酶或TNF-α介导的疾病的方法，该方法包括对需要的患者给予治疗有效量的实施方案1的化合物和至少一种药物上可接受的载体、佐剂、溶剂或赋形剂的步骤。
本发明有代表性的化合物为：
1-苄基-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-溴-2-(2，6-二氯苯基)-5-[(2，4-二氟苄基)氧基]哒嗪-3(2H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(3-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮；3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(甲硫基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-氯吡啶-2(1H)-酮；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N′-羟基苯甲亚酰胺(carboximidamide)；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-溴苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-{[3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-碘吡啶-2(1H)-酮；
4-溴-2-(2，6-二氯苯基)-5-{[2-(羟甲基)苄基]氧基}哒嗪-3(2H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，4-二氟苄基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
或其药物上可接受的盐。
实施方案57.实施方案1或实施方案A1的化合物，其为：
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-氯苄基)-4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-[2-(苯硫基)乙基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-羟基-1-(4-羟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(-哌啶3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-4-苯氧基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-2-氧代-4-苯氧基-1，2-二氢吡啶-3-醛；
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(3-苯基丙基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
1-苄基-3-溴-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(4-溴苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-甲基苄基)-4-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2-三氟-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐；
4-(苄氧基)-3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氯苄基)-4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氯苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-叔丁基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3，5-二溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(2-溴苄基)-3-[(2-溴苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
5-氯-1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯；
3-苄基-4-羟基-1-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
5-溴-1-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(2-溴苄基)-3-[(2-溴苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-醛；
1-苄基-4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-醛；
1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-醛；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3，5-二溴吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(甲硫基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-氯吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯；
1-苄基-3-溴-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-(3-苯基丙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-甲基-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-甲基-4-(3-苯基丙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄硫基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄硫基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲磺酸酯；
3-乙酰基-4-羟基-6-甲基-1-[氯]苯基吡啶-2(1H)-酮；
6-(苄氧基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈；
3-苯甲酰基-6-(苄氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-苄基-6-(苄氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄硫基)吡啶-2(1H)-酮；
4-氨基-1-苄基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯；
或其药物上可接受的盐。
实施方案58.实施方案1或实施方案A1的化合物，其为：
4-(苄氧基)-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
4-{[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
4-(苄氧基)-1-(4-叔丁基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基4-溴苯磺酸酯；
1-苄基-3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基4-溴苯磺酸酯；
1-苄基-3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[2，6-(二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶-1-氧化物；
4-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶1-氧化物；
1-苄基-3-溴-4-[2，6-(二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[苄硫基]-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-乙基吡啶-2(1H)-酮；
3-乙酰基-4-(苄氧基)-1-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-乙酰基-1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-羟基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯；
1-苄基-3-溴-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-(3-氟苄基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯；
3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮；
3-乙酰基-1-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-6甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲核酸酯；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-乙炔基-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氨基)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氨基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
或其药物上可接受的盐。
实施方案59.实施方案1或实施方案A1的化合物，其为：
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-{[3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-碘吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，4-二氟苄基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(3-甲基苄基)氧基]-哌啶2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
或其药物上可接受的盐。
实施方案60.实施方案1的化合物，其为：
1-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]二氢吲哚-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1-乙醇酰基-1H-吲哚-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1H-吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(N-甲基甘氨酰基)-1H-吲哚-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基丙酰基)-1H-吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1H-吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-1H-吲哚-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(2-乙酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-乙醇酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(N-甲基甘氨酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(3-羟基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
6-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-乙醇酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(N-甲基甘氨酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(3-羟基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
7-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1-乙醇酰基-1H-苯并咪唑-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(N-甲基甘氨酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基丙酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-1-(1，3-二乙酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(3-乙酰基-1-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[3-乙酰基-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[3-乙酰基-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[3-乙酰基-1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[3-乙酰基-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-乙酰基-5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
1-(1-乙酰基-3-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1，3-二乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-乙醇酰基-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-乙醇酰基-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-乙醇酰基-1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-乙醇酰基-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-乙醇酰基-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[1-乙酰基-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-乙醇酰基-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[1，3-双(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[1-乙酰基-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-乙醇酰基-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[1，3-双(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基丙酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[3-(N-甲基甘氨酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-[1-乙酰基-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-乙醇酰基-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(3-羟基丙酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[1，3-双(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(3-羟基丙酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[1-乙酰基-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-乙醇酰基-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[1，3-双(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-乙酰基-6-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-1H-苯并咪唑-1，3(2H)-二甲酰胺；
6-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
1-[1-乙酰基-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-乙醇酰基-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(N-甲基甘氨酰基)-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基丙酰基)-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
1-[1，3-双(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[3-乙酰基-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(1-乙酰基-1H-吡咯-3-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1-乙醇酰基-1H-吡咯-3-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1H-吡咯-3-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(N-甲基甘氨酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基丙酰基)-1H-吡咯-3-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-3-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-1H-吡咯-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(甲磺酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(1-乙酰基-1H-咪唑-4-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1-乙醇酰基-1H-咪唑-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(N-甲基甘氨酰基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(甲磺酰基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1-乙醇酰基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(N-甲基甘氨酰基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基丙酰基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[1-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-异喹啉-7-基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(异喹啉-6-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(1-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}二氢吲哚-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-[(2-乙酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(2-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-[(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(2-乙醇酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(N-甲基甘氨酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-([2-(3-羟基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-[(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)甲基-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(2-乙醇酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(N-甲基甘氨酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-([2-(3-羟基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(1-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-[(3-乙酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-1-[(1，3-二乙酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-[(3-乙酰基-1-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-{[3-乙酰基-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-{[3-乙酰基-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-{[3-乙酰基-1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-{[3-乙酰基-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
1-{[3-乙酰基-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(3-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
1-[(1-乙酰基-3-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(1，3-二乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-乙醇酰基-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-乙醇酰基-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基l]-1-{[3-乙醇酰基-1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-乙醇酰基-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-乙醇酰基-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-{[1-乙酰基-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-乙醇酰基-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-{[1，3-双(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-{[1-乙酰基-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-乙醇酰基-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
1-{[1，3-双(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基丙酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(N-甲基甘氨酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-{[1-乙酰基-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-乙醇酰基-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(3-羟基丙酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-{[1，3-双(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(3-羟基丙酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-{[1-乙酰基-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-乙醇酰基-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2-(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
1-{[1，3-双(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-乙酰基-6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(N-甲基甘氨酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基丙酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1，3(2H)-di甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-{[1-乙酰基-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-乙醇酰基-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(N-甲基甘氨酰基)-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基丙酰基)-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
1-{[1，3-双(甲磺酰基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]甲基}-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-乙醇酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙酰基-6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1，3-二乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-乙醇酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2、-4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-乙醇酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-二乙醇酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-1-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-1-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-1-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-乙醇酰基-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-双(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-氧代-2l3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-乙醇酰基-3-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-双(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基丙酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-([3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(N-甲基甘氨酰基)-1-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-乙醇酰基-3-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基丙酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-双(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基丙酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基丙酰基)-1-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-乙醇酰基-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(N-甲基甘氨酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(3-羟基丙酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-双(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-1-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
3-乙酰基-6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-乙醇酰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(N-甲基甘氨酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基丙酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-氧代-1H-苯并咪唑-1，3(2H)-二甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(甲磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
6-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙酰基-5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-乙醇酰基-3-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(N-甲基甘氨酰基)-3-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基丙酰基)-3-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-3-(甲磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1，3-双(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-苄基-4-羟基-1-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-醛；
1-苄基-4-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-醛；
5-氯-1-(4-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯；
5-溴-1-(2-氯-6-氟苄基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(4-氟苯基)乙炔基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(4-氟苯基)乙炔基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2，6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(二甲氨基)-2，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2，6-二氟-4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯；
3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-{[5-(氯甲基)吡嗪-2-基]甲基}-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[2-氯-5-(羟甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(羟甲基)-2-甲氧基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(二甲氨基)氧基]苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸甲酯；
4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基苯甲酸；1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-3，5-二氟苄基氨基甲酸甲酯；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苄基}吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1H-吲哚-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(2-溴苄基)-3-[(2-溴苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(2-溴苄基)-3-[(2-溴苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-4-苯氧基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-2-氧代-4-苯氧基-1，2-二氢吡啶-3-醛；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-二甲氨基甲基-苄基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
N-{3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄基}-2-羟基-乙酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-[4-(哌啶-1-羰基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-[(乙氧基氨基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-异丙基-苯甲酰胺；
N-(3-氨丙基)-4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺盐酸盐；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N，N-双-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1H-吲唑-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(4-二甲氨基甲基-苄基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(二甲氨基)-4，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
N-(2-氨乙基)-4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺盐酸盐；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(4-羟甲基-苄基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2，6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(二甲氨基)-4、6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2，6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-{4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(4-甲基氨甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-[4-(吗啉-4-羰基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
N-(2-氨乙基)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺；
N-(3-氨丙基)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺盐酸盐；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
1-(4-氨甲基-苄基)-3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苄基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-[4-(异丙基氨基-甲基)-苄基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-{3-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-(3-氨甲基-苄基)-3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(4-羟基-苄基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
N-13-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄基}-乙酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2，6-二氟-4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸乙酯；
1-[3-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
1-(3-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-[3-(异丙基氨基-甲基)-苄基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
{3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-二甲氨基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(3-哌啶-1-基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2，4-二氟-6-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(3-吗啉-4-基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基-4-[(2，4，6-三氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基-4-[(2，4，6-三氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-(4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-苄氧基-3-溴-1-(4-氟-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-异丙基苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄腈；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(3-哌嗪-1-基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酸甲酯；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-[3-(吗啉-4-羰基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N，N-双-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酸甲酯；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-羟甲基-苄基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-氟-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
N-{3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄基}-甲磺酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
N-(3-氨丙基)-3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺盐酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-甲基氨甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氯苯磺酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(二甲氨基)-2，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(4-哌啶-1-基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
N-(2-氨乙基)-3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺盐酸盐；
3-溴-1-[2-氯-5-(羟甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-1-[2-氯-5-(羟甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
2-{3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[3-(哌嗪-1-基羰基)苄基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酸甲酯；
1-(3-氨甲基-2-氟-苄基)-3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1H-吲哚-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-[3-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
1-[3-(2-氨乙基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
1-[3-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-溴-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-4-[(2，4，6-三氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺；
{3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄基}-氨基甲酸甲酯；
3-溴-4-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄腈；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-苄氧基-3-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
{3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基}-乙腈；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-氟-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
1-烯丙基-3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-[4-(异丙基氨基-甲基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(4-哌嗪-1-基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(3-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-(3-甲基-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(3-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(异喹啉-5-基甲基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-({5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-烯丙基-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酸；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-氟-苄基)-3-碘-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基苯甲酰胺；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄腈；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-N-异丙基-苯甲酰胺；
3-溴-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-苄氧基-3-溴-1-(4-氯-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-氟-苄基)-4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯；
4-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲酸；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
N-(2-氨乙基)-4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺盐酸盐；
4-苄氧基-3-溴-1-(4-甲基硫烷基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-苄氧基-3-氯-1H-吡啶-2-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(甲硫基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-氯吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-[3-(异丙基氨基-甲基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-2-氟-苯甲酰胺；
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2，3-二羟基丙基)吡嗪-2-甲酰胺；
{3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基}-乙酸乙酯；
4-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-N-羟基-苄脒；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N′-羟基苯甲亚酰胺(carboximidamide)；
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(4-二甲氨甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(3-甲磺酰基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
4-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄腈；
{3-[3-溴-4-(4-氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(3-氨甲基-苄基)-4-苄氧基-3-溴-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-溴苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-苄氧基-3-溴-1-(4-溴-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-醛；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[3-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-(4-氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-{[2-(羟甲基)苄基]氧基}吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-(2-羟甲基-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮；
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(3-氯-苄氧基)-1-(3-氟-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-苄氧基-3-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-[3-(哌啶-1-羰基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-2-氟-苯甲酸甲酯；
1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-碘吡啶-2(1H)-酮；
1-(3-氟-苄基)-4-(4-氟-苄氧基)-3-碘-1H-吡啶-2-酮；
N-(3-氨丙基)-4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺盐酸盐；
4-{[3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
4-[3-溴-4-(4-氟-苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄腈；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-(2、3，4-三氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
4-(4-苄氧基-3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄腈；
3-溴-1-(2，4-二氟苄基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，4-二氟-苄基)-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-苄氧基-3-溴-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(环丙基甲基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(4-氨甲基-苄基)-4-苄氧基-3-溴-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氨基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯甲酸甲酯；
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(4-溴苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-羟基-1-(4-羟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(-哌啶3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯；
4-(苄氨基)-1-(3-氟苄基)-6-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸乙酯；
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯磺酰胺；
3-溴-4-[(4-叔丁基苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-1-苯基甲磺酰胺；
1-(联苯基-2-基甲基)-3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(联苯基-2-基甲氧基l)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-苯胺基-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-{[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]吡啶-2(1H)-酮；3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-2，5-二氟苯甲酰胺；
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-2，4-二氟苯甲酰胺；
3-溴-1-(环己基甲基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸；
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-N′-(2，4-二氟苯基)脲；
3-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰胺；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)吡啶-2(1H)-酮；
N-(3-氨丙基)-3-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰胺盐酸盐；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-{[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-2(1H)-酮；
N-(2-氨乙基)-3-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰胺盐酸盐；
[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-甲酸甲酯；
1-烯丙基-3-(2，4-二氟苄基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(2，2-二乙氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮；
甲基N-乙酰基-3-[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙氨酸酯(alaninate)；
苄基N-乙酰基-3-[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙氨酸酯(alaninate)；
苄基N-[(苄氧基)羰基]-3-[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙氨酸酯(alaninate)；
4-(苄氧基)-1-(2-氧代丙基)吡啶-2(1H)-酮；
5-{[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮；
[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸乙酯；
2-[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酰胺；
1-苄基-4-(苄氧基)-3，5-二溴吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(4-叔丁基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-{[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
3-{[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1，3-二苄基-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲磺酸酯；
4-(苄氧基)-1-(4-溴苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮]；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-](三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(1-萘基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄硫基)-3，5-二溴吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-[(苄氨基)甲基]-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-{[(2-环己基乙基)氨基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄硫基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲磺酸酯；
1-苄基-3-溴-6-甲基-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基4-溴苯磺酸酯；
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基4-溴苯磺酸酯；
4-苯氧基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-苯氧基吡啶-2(1H)-酮；
1-(4-甲氧基苄基)-4-苯氧基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-羟基-1-(4-羟苄基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(-哌啶3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3，5-二溴吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-醛；
1-苄基-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄硫基)吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯；
(5-硝基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸苄酯；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-5′-甲酸乙酯；
4-(苄氧基)-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
[5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]甲基氨基甲酸酯；
4-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮；
(2E)-4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁-2-烯酸甲酯；
4-(苄氧基)-1-(2-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-(1，2-二羟乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-({[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)苄腈；
1-苄基-4-(苄氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-醛肟；
1-苄基-4-(苄硫基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3，5-二溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3，5-二溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
2-({[3-溴-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄腈；
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈；
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-5-环氧乙烷-2-基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-醛；
3-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-5-乙烯基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-[2-(苯硫基)乙基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(4-氯-苄氧基)-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
4-(苄氧基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-苄氧基-3-溴-1-甲磺酰基-1H-吡啶-2-酮；
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-[4-(甲硫基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(2-甲基-4-甲基氨基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-{[2-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-[4-(甲磺酰基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-苯氧基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-([4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基)苯甲酸甲酯；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；1-(3-氟苄基)-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1--哌啶4-基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-苄氧基-1-二氟甲基-1H-吡啶-2-酮；
4-苄氧基-3-溴-1-(2-氯-苯基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-6-甲基-1-吡啶-3-基甲基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡啶-2-酮；
1-(3，4-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-氯-1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺；
5-氯-1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸甲基-苯基-酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸苄酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
N-[5-乙酰基-1-(4-氯-苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-4-氯-苯甲酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸N′-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰肼；
N-烯丙基-2-[(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)羰基]肼硫代甲酰胺；
1-苄基-5-[5-(3，4-二氯-苄基硫烷基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
N′-{[(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)羰基]氧基}吡啶-4-甲亚酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸3-三氟甲基-苄酰胺；
1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(2-吗啉-4-y1-乙基)-酰胺；
5-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
5-氯-1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸苄酰胺；
1-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
1-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
2-氯-N-[1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-5-三氟甲基-1，6-二氢-吡啶-3-基]-4-氟-苯甲酰胺；
N-[1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-5-三氟甲基-1，6-二氢-吡啶-3-基]-4-异丙氧基-苯甲酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-氯-1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；
1-(2，6-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
5-甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-(3-异丙基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3′-溴-1′-(3-氟-苄基)-6-甲氧基-1′H-[3，4′]联吡啶基-2′-酮；
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-萘-2-基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(3-氟-苄基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
1-苯磺酰基-4-苄氧基-3-溴-1H-吡啶-2-酮；
4-[3-氨基-1-(2，4-二氟-苯基)-丙氧基]-3-溴-6-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
2-[1-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-3-溴-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氧基甲基]-5-氟-苄腈；
4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(2，4，6-三氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
1-(2-氯-4-羟基-苯基)-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-苯甲酸甲酯；
3-溴-1-(2，6-二氟-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-乙烯基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(2，6-二氟-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡啶-2-酮；
1-(2，6-二氟-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-苯乙基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-1-(2，6-二氟-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-苯乙基-1H-吡啶-2-酮；
1-(1H-吲唑-5-基)-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(2，6-二氟-苯基)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-醛；
4-[3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-嘧啶-2-腈；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-甲酸；
3-溴-4-(5-羧基-吡啶-2-基氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-甲酸；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6，6′-二甲基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-腈；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-甲酸甲基酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
3-溴-1-(2，6-二氟-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-(1，2-二羟基-2-苯乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-5′-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-甲基-2H-1，2′-联吡啶-2-酮；
4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮；
4-苄氧基-3-甲基-1H-吡啶-2-酮；
2-氧代-6-苯乙基-1，2-二氢-吡啶-3-腈；
2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-腈；
6-氧代-1，6-二氢-[2，3′]联吡啶基-5-腈；
6-氧代-1，6-二氢-[2，3′]联吡啶基-5-甲酸；
3-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氯苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(3，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸；
3-溴-1-(3-氯苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氯苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈三氟乙酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氨基)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氨基)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
2-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-甲基苯甲酰胺；
1-[2-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-[2-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[3-(-哌啶1-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(3-氟苄基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(环丙基甲基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(环丙基甲基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-({5-[(甲氨基)甲基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(2-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(2-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮；
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-[2-(羟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(5-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基)吡嗪-2-基]甲基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(盐)；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(4-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；
2-(2-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酰胺；
1-苄基-3-溴-4-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
2-{[3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-5-[(异丙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-N′-甲脲；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(3-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-(2-噻吩基)乙基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-(2-噻吩基)乙基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-氯苄基)-4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3，5-二溴-2，6-二氟-4-羟基苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
N′-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-N，N-二甲脲；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
2-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺；
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}吗啉-4-甲酰胺；
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}甲磺酰胺；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-异丙基苯甲酰胺；
4-(烯丙氨基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(烯丙氨基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酸；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮；
1-(联苯基-4-基甲基)-3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-(3-噻吩基)乙基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-(3-噻吩基)乙基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-4-氟苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基氨基甲酸甲酯；
1-苄基-4-(苄硫基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-叔丁基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-叔丁基苄基)吡啶-2(1H)-酮；
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-2-甲氧基乙酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-({5-[(二甲氨基)甲基]吡嗪-2-基}甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，N-双(2-羟乙基)苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{5-[(二甲氨基)甲基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
1-苄基-3-溴-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(-哌啶3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N1-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}甘氨酰胺盐酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[4-(-哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-2，6-二氟苯甲酰胺；
2-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈；
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-叔丁基苄基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}乙酰胺；
2-((3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基)氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}脲；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-乙基吡啶-2(1H)-酮；
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-2-羟基乙酰胺；
3-溴-4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氯苄基)-4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-[3-(氨甲基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
1-[2-(氨甲基)苄基]-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮；
3-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸甲酯；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(烯丙氨基)-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(烯丙氨基)-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
{4-[({4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(羧甲基)苄基]-1，2-二氢吡啶-2-基}氧基)甲基]苯基}乙酸；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-乙炔基-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
4-(苄氧基)-3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氨基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄氧基)-3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐；
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸；
1-苄基-3-溴-4-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸；
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸；
N-(5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)氨基乙酸乙酯三氟乙酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(4-氟苄基)氧基]-1-(3-苯基丙基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(4-叔丁基苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(烯丙氨基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-环己基-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-3，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄氧基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-醛；
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-丙-2-炔-1-基吡啶-2(1H)-酮；
3-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸乙酯；
1-苄基-4-(苄氧基)-3-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮；
或其药物上可接受的盐。
3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(5-羟甲基-吡嗪-2-基甲基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-[1-(2-羟基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-3-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-4-氟-苯甲酰胺；
4-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-[4-(1，2-二羟基-乙基)-2-甲基-苯基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；
N-{4-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基}-2-羟基-乙酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸4-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄酰胺；
N-{4-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄基}-2-羟基-乙酰胺；
N-{4-[3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；
{2-[3-溴-1-(2，6-二氟-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氧基甲基]-5-氟-苄基}-氨基甲酸乙酯。
使用Cambridge，MA放在CambridgeSoft.com上的ChemDrawUltra 6.0.2版或放在ACDlabs.com上的ACD Namepro 5.09版生成上述名称。
定义
本文所用的术语“链烯基”指的是含有至少一个碳-碳双键的特定数量的碳原子的直链或支链烃。“链烯基”的实例包括乙烯基、烯丙基和2-甲基-3-庚烯。
术语“烷氧基”表示通过氧桥与母体分子部分连接的烷基。烷氧基的实例包括：例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
术语＂硫代烷氧基＂表示通过硫原子与母体分子部分连接的烷基。硫代烷氧基的实例包括：例如硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基和硫代异丙氧基。
本文所用的术语＂烷基＂包括特定数量碳原子的那些烷基。烷基可以是直链或支链的。＂烷基＂的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。＂Cx-Cy烷基＂表示具体数量碳的烷基。例如，C1-C4烷基包括含有至少一个且不超过四个碳原子的所有烷基。它还含有子基团，诸如：例如C2-C3烷基或C1-C3烷基。
术语＂芳基＂指的是含有至少一个芳环的芳烃环。该芳烃环可以任选是稠合的、否则就与其它芳烃环或肺芳烃环连接。芳基的实例包括：例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘、茚满基和联苯基。优选的芳基实例包括苯基和萘基。最优选的芳基为苯基。本文的芳基未被取代或如所述的在一个或多个可取代位置上被不同的基团取代。因此，这类芳基可以任选被如下基团取代：例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基。
术语＂芳烷基＂指的是如上述所定义的通过如上述所定义的烷基与母体分子部分连接的芳基。优选的芳烷基包括苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基。更优选的芳烷基包括苄基和苯乙基。最优选的芳烷基为苄基。这些基团的芳基部分未被取代或如所述的在一个或多个可取代位置上被不同的基团取代。因此，这类芳基可以任选被如下基团取代：例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
术语＂芳烷氧基＂指的是如上述所定义的通过如上述所定义的烷氧基与母体分子部分连接的芳基。优选的芳烷氧基(arylaloxy)包括苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基和苯丁氧基。最优选的芳烷氧基为苄氧基。
术语＂环烷基＂指的是C3-C8环烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。更优选的环烷基包括环丙基。
本文所用的术语＂环烷基烷基＂指的是通过如上述所定义的烷基与母体分子部分连接的C3-C8环烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基和环戊基乙基。
术语＂卤素＂或＂卤＂表示氟、氯、溴或碘。
术语＂杂环烷基＂指的是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳环系，其中所述的非芳族杂环与母核连接。所述的杂环烷基环可以任选与其它杂环烷基环、芳族杂环、芳烃和/或非芳烃环稠合、否则就与它们连接。优选的杂环烷基含有3-7元环。杂环烷基的实例包括：例如哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉、吗啉、哌啶、四氢呋喃、吡咯烷和吡唑。优选的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。本文的杂环烷基未被取代或如所述的在一个或多个可取代位置上被不同的基团取代。因此，这类杂环烷基可以任选被如下基团取代：诸如、例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基。
术语＂杂芳基＂指的是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳环系。所述的杂芳基环可以是稠合的、否则就与一个或多个杂芳基环、芳烃环或非芳烃环或杂环烷基环连接。杂芳基的实例包括：例如吡啶、呋喃、噻吩、5，6，7，8-四氢异喹啉和嘧啶。优选的杂芳基实例包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、四唑基、
吡咯基、吲哚基、吡唑基和苯并吡唑基。优选的杂芳基包括吡啶基。本文的杂芳基未被取代或如所述的在一个或多个可取代位置上被不同的基团取代。因此，这类杂芳基可以任选被如下基团取代：例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
术语＂杂芳烷基＂指的是如上述所定义的通过如上述所定义的烷基与母体分子部分连接的杂芳基。优选的杂芳烷基包括吡唑甲基、吡唑乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻唑甲基、噻唑乙基、咪唑甲基、咪唑乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、异噁唑甲基、异噁唑乙基、吡嗪甲基和吡嗪乙基。更优选的杂芳烷基包括吡啶基甲基和吡啶基乙基。这些基团的杂芳基部分未被取代或如所述的在一个或多个可取代位置上被不同的基团取代。因此，这类杂芳基可以任选被如下基团取代：例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基.
如果两个或多个相同取代基位于一般原子上，例如二(C1-C6)烷氨基，那么应理解每一个基团的性质与另一个基团无关。
本文所用的术语＂p38介导的疾病＂指的是p38通过控制p38自身或通过导致另一种因子释放的p38起作用的任意和所有的疾患和疾病情况，所述释放的另一种因子诸如、但不限于IL-1、IL-6或IL-8。例如，由此将IL-1为主要因素且其产生或作用因p38而加剧或分泌的疾病情况看作是由p38介导的疾病。
由于TNF-β与TNF-α(也称作恶液质素)具有接近的结构同源性且因它们各自诱导相似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以TNF-β和TNF-α的合成受到本发明化合物的抑制且由此除非另有说明，它们在本文中共同称作＂TNF＂。
无毒性的药物上可接受的盐包括、但不限于：无机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸；或有机酸的盐，所述的有机酸诸如甲酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、水杨酸和硬脂酸。类似地，药物上可接受的阳离子包括、但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员认可各种无毒性的药物上可接受的加成盐。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，使得这些化合物可以以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以为外消旋物、手性非外消旋物或非对映体。在这些情况中，可以通过不对称合成或通过拆分外消旋物得到单一的对映体，即旋光活性形式。例如，可以通过下列方法拆分外消旋物：常规方法，诸如在有拆解试剂存在的情况下结晶；例如使用手性HPLC柱的色谱法；或将与拆解试剂的外消旋混合物衍生成非对映体、通过色谱法或选择性结晶分离所述的非对映体并除去拆解试剂而得到以大量对映体形式存在的原始化合物。可以重复上述任意步骤以增加化合物的对映体纯度。
本发明的化合物可以作为阻转异构体、即手性内旋异构体存在。本发明包括所述的外消旋和拆分的阻转异构体。下面的解释一般性地表明可以作为阻转异构体及其两种可能的阻转异构体(A)和(B)存在的化合物(Z)。这种解释还以费歇尔投影式表示了阻转异构体(A)和(B)中的每一种。在这种解释中，R1、R2和R4具有与对通式I所述相同的定义，Rp’为R5定义范围内的取代基，且Rp为R5定义范围内非-氢的取代基。
Figure C03808042D01971
当本文所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心且除非另有说明时，其含义为所述的化合物包括顺式、反式、Z-和E-构型。同样，还包括所有的互变形式。
可以通过口服、局部、非肠道、通过吸入或喷雾或经直肠给予单位剂型形式的一般通式I的化合物，所述的单位剂型中含有常用的无毒性的药物上可接受的载体、佐剂和赋形剂。本文所用的术语非肠道包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。此外，本发明提供了包括一般通式I的化合物和药物上可接受载体的药物制剂。一种或多种一般通式I的化合物可以与一种或多种无毒性的药物上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂合并存在，且如果需要，还可以含有其它活性组分。包括一般通式I化合物的药物组合物可以为适合于口服应用的形式，例如片剂、含片、糖锭、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂。
就口服给药而言，所述的药物组合物可以为例如片剂、硬胶囊或软胶囊、糖锭、可分散粉末、混悬液或液体形式。优选将所述的药物组合物制成含有特定量活性组分的单位剂型。这类单位剂型的实例为片剂或胶囊。
可以按照本领域用于制备药物组合物所公知的任意方法制备用于口服应用的组合物且这类组合物可以含有一种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂，从而提供了药物上适合和适口的制剂。片剂含有活性组分与适合于制备片剂的药物上可接受赋形剂的混合物。这些赋形剂可以为：例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。可以不给片剂包衣或可以通过已知技术给它们包衣。在某些情况中，可以通过公知技术制备这类包衣层以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长期限内提供持续作用。例如，可以使用时间迟缓物质，诸如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。
还可以将口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性组分与惰性固体稀释剂、例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或可以将口服应用的制剂制成软胶囊，其中将活性组分与水或油介质、例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
还可以将制剂制成糖锭。
水混悬液含有活性物质与适合于制备水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂为：悬浮剂，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，例如卵磷脂；或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或环氧乙烷与长链脂族醇类的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇；或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯类的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯类的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。该水混悬液还可以含有：一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；和一种或多种增甜剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性组分悬浮于植物油或矿物油中配制油混悬液，所述的植物油诸如有花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；所述的矿物油诸如有液体石蜡。该油混悬液还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入增甜剂和调味剂以提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂、诸如抗坏血酸使这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性组分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂或悬浮剂以上述的那些物质为典型。还可以含有其它赋形剂，例如增甜剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂可以为：天然出现的树胶，例如阿拉伯树胶或黄耆树胶；天然出现的磷脂类，例如大豆、卵磷脂和来源于脂肪酸和己糖醇、酐类的酯类或偏酯类，例如失水山梨糖醇单乙酸酯；和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单乙酸酯。该乳剂还可以含有增甜剂和调味剂。
可以用增甜剂配制糖浆剂和酏剂，所述的增甜剂例如有甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖。这类制剂还可以含有润滑剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。该药物组合物可以为无菌注射水溶液或油混悬液形式。可以使用适合于分散上述湿润剂或悬浮剂的公知技术配制混悬液。无菌注射剂还可以为在无毒性非肠道将可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中可以使用的为水、林格液和氯化钠等渗溶液。此外，无菌的固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的单甘油二酸酯类或二脂酰甘油酯类。此外，诸如油酸这样的脂肪酸用于制备可注射制剂。
例如，为了经直肠给药，还可以以栓剂的形式给予一般通式I的化合物。可以通过将药物与在一般温度下为固体、而在直肠温度下为液体的适宜无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物且由此它们在直肠中熔化而释放所述药物。这类物质包括可可脂和聚乙二醇类。
可以通过非肠道给予在无菌介质中的一般通式I的化合物。可以将药物悬浮于或溶于赋形剂，这取决于所用的赋形剂和浓度。有利的是可以将佐剂、诸如麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于所述赋形剂。
还可以通过注射(静脉内、肌内、皮下或喷雾)给予作为组合物的活性组分，其中可以将例如盐水、右旋糖或水用作适宜的载体。如果必要，可以使用适宜的酸、碱或缓冲液调节组合物的pH。组合物中还可以包括合适的填充剂、分散剂、湿润剂或悬浮剂、包括甘露糖醇和PEG 400。合适的非肠道用组合物还可以包括配制成在注射小瓶中的无菌固体物质的化合物，包括冻干粉。可以加入水溶液以便在注射前溶解化合物。
就眼部或其它外部组织、例如口腔和皮肤的疾病而言，优选施用作为局部用凝胶、喷雾剂、软膏剂或霜剂或栓剂的制剂，其中含有的活性组分总量例如为0.075-30％w/w、优选0.2-20％w/w且最优选0.4-15％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性组分与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。
另一方面，可以用水包油型霜剂基质配制活性组分呈霜剂。如果需要，霜剂基质的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，诸如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。典型制剂可以有利地包括促进活性组分通过皮肤或其它受侵害区吸收或透入的化合物。这类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。还可以通过经皮装置给予本发明的化合物。优选使用储蓄器和多孔膜型或各种固体基质类型的贴剂进行局部给药。在这些情况中，使活性剂从所述储蓄器或微囊中通过膜连续输送入可透过活性剂的与接受者皮肤或粘膜接触的粘合剂。如果使活性剂通过皮肤吸收，那么将该活性剂以受控和预定流量对接受者给药。就微囊而言，包囊剂还可以起到膜的作用。经皮贴剂可以在含有粘合剂系统的适宜溶剂系统中包括所述，诸如丙烯酸乳剂和聚酯贴剂。本发明乳剂的油相可以按照本领域中公知的方式由已知的组分构成。尽管该相中仅包括乳化剂，但是它包括至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油两者的混合物。优选包括亲水性乳化剂与起稳定剂作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。含有或不含稳定剂的乳化剂与油构成所谓的乳化蜡，而该蜡与油和脂肪个构成所谓的乳化软膏剂基质，它可形成霜剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠等。对用于制剂的适宜油或脂肪的选择基于所需的化妆品特性，这是因为能够用于药物乳剂的活性化合物在大部分油中的稳定性极低。因此，应优选霜剂为具有适宜稠度的不油腻、无染色和可洗涤的产品以避免从管或其它容器中漏失。可以使用直链或支链一-或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯类的混合物。可以根据所需特性单独或以组合形式使用它们。另一方面，可以使用高熔点脂类，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于对眼局部给药的制剂还包括滴眼液，其中将活性组分溶于或悬浮于适宜载体、尤其是用于该活性组分的水溶剂中。抗炎活性组分的在这类制剂中的所含浓度优选为0.5-20％，有利的是0.5-10％且特别是约为1.5％w/w。为了治疗目的，一般将本组合发明的活性化合物与一种或多种适合于指定给药途径的佐剂合并。如果口服给药，那么可以将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯类、纤维素烷基酯类、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇物质混合且然后压片或包胶囊以用于便利给药。这类胶囊或片剂可以含有控释制剂，此时将该控释制剂制成活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式。非肠道给药用制剂可以为水或非水的无菌注射溶液或混悬液。可以由含有一种或多种对用于口服给药用制剂所述的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备这些溶液和混悬液。可以将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其它佐剂和给药方式是制药领域中众所周知和广泛了解的。
所给予的治疗活性化合物的量和用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学情况、炎症或与炎症相关的疾病的严重程度、给药途径和给药频率以及所用的特定化合物，而由此上述用量和剂量方案可以广泛改变。药物组合物可以含有约0.1-1000mg，优选约7.0-350mg的活性组分。每日剂量约为0.01-100mg/kg体重、优选约0.1-约50mg/kg体重且最优选约0.5-30mg/kg体重可能是合适的。每天可以分1-4次剂量给予所述的每日剂量。就皮肤病而言，优选每天对侵害区域施用2-4次化合物的局部制剂。
不过，应理解对任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄率、药物组合和进行治疗的特定疾病的严重程度。
为了对非人的动物给药，还可以将所述组合物加入到动物饲料或饮水中。便利的是配制动物饲料和饮水组合物，使得动物与其饮食一起摄取治疗上适宜量的组合物。另外便利的是将所述组合物作为加入到饲料或饮水中的预混合物形式提供。
将包括专利在内的本申请中公开的全部文章和参考文献引入本文作为参考。
通过下列实施例进一步解释本发明，这些实施例并非将本发明的范围或实质限定到其中描述的具体步骤。
原料和各种中间体可以获自商品来源、由商购化合物制备或使用众所周知的合成方法制备。
使用ACD Name Pro 5.09版或ChemDraw ultra 6.0.2版软件生成本申请中的化合物名称。
一般合成步骤
将用于制备本发明化合物的有代表性的步骤概括在下面的合成方案中。原料可以商购或使用本领域技术人员所公知的方法制备。类似地，可以使用本领域中公知的方法制备各种中间体。原料可以改变且可以使用其它步骤生产本发明包括的化合物，正如下面的实施例所表示的。此外，一般可以使用不同溶剂和试剂进行上述转化。为进行上述转化保护活性基也是必不可少的。一般来说，对保护基的要求和连接和除去这类基团必不可少的条件对有机合成领域的技术人员而言是显而易见的。当使用保护基时，一般需要脱保护。诸如那些描述在Greene和Wuts的《有机合成中的保护基》(Protecting Groups inOrganic Synthesis)中的合适的保护基和保护和脱保护方法是本领域中公知和认可的。
合成方案1
Figure C03808042D02041
在该合成方案中，R5如上述所定义。
另一方面，可以按照合成方案2中概括的方法制备本发明的化合物。
合成方案2
在合成方案2中，Q在每次出现时独立为烷基、卤素、烷氧基、芳烷氧基、硫代烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、CO2H、CN、脒基肟、NR6R7、NR6R7烷基、-C(O)NR6R7、脒基、卤代烷基或卤代烷氧基；且n为0、1、2、3、4或5。
另一方面，可以使用合成方案3-25中概括的步骤制备本发明的化合物。在合成方案3-25中，诸如芳基、杂芳基、胺和烷基这类基团上的取代基X、X′、R、R′和R＂具有上述对这些基团上取代基所述的定义。
合成方案3
Figure C03808042D02051
合成方案5
Figure C03808042D02061
Figure C03808042D02062
合成方案7
Figure C03808042D02071
合成方案9
Figure C03808042D02073
合成方案10
合成方案11
Figure C03808042D02082
合成方案12
Figure C03808042D02083
合成方案14
Figure C03808042D02091
合成方案16
Figure C03808042D02101
合成方案19
Figure C03808042D02111
合成方案20
Figure C03808042D02112
合成方案21
Figure C03808042D02113
合成方案22
Figure C03808042D02121
合成方案23
Figure C03808042D02122
合成方案24
Figure C03808042D02123
合成方案25
Figure C03808042D02131
通过下列实施例进一步解释本发明，这些实施例并非将本发明的范围或实质限定到其中描述的具体步骤。本领域技术人员认为原料可以改变且可以使用其它步骤生产本发明包括的化合物，正如下面的实施例所表示的。本领域技术人员还认为使用不同溶剂或试剂进行上述转化中的某些可能是必不可少的。在某些情况中，为进行上述转化而必须保护反应官能基。一般来说，对保护基的这类要求以及连接和除去这类基团必不可少的条件对有机合成领域的技术人员而言是显而易见的。当使用保护基时，一般需要脱保护。诸如那些描述在Greene和Wuts的《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)中的合适的保护基和保护和脱保护方法是本领域中公知和认可的。
除非另有说明，所有试剂和溶剂均为标准的商品级且不需要进一步纯化而使用。在例如氮气、氢、氩气等这样的适宜气体环境中进行反应对本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例
实施例1
4-(苄氧基)-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮
将4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮(3.0g，0.015mol)、4-甲基苄基溴(3.15g，0.17mol)和碳酸钾(3.0g，0.022mol)在80℃下加热2小时。将内含物冷却、用水稀释并过滤固体(5.52g)。
                        FABHRMS m/z 306.1494(M+H，C20H20NO2理论值306.1494).1H NMR(CDCl3/300MHz)：7.50-7.40(m，5H)；7.20-7.05(m，5H)；6.07-6.00(m，1H)；5.95-5.90(m，1H)；5.05(s，2H)；5.00(s，2H)；2.32(s，3H).
           分析计算值C20H19NO2：C，78.66；H，6.27；N，4.59.实测值：C，78.54；H，6.38；N，4.58.
实施例2
4-(苄氧基)-3-溴-1-(4-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02142
将在冰醋酸(15mL)中的实施例1中制备的物质(2.1g，0.007mol)和乙酸钠(738mg，0.009m0l)冷却至15℃。逐滴加入在冰醋酸(5mL)中的溴(0.412mL，0.008)。将内含物搅拌2小时、使该体系达到室温。加入水(200mL)并过滤淡黄色固体。Mp 150.4-151.2℃。FABHRMSm/z384.0599(M+H，C20H19BrNO2理论值384.0601。1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.42-7.30(m，5H)；7.22-7.08(m，5H)；6.02(d，1H)；5.20(s，2H)；5.12(s，2H)；2.32(s，3H).
           分析计算值C20H18BrNO2：C，62.51；H，4.72；N，3.65.实测值：C，62.11；H，4.48；N，3.54.
实施例3-10
Figure C03808042D02151
基本上按照上述对实施例1中所述的步骤制备实施例3-10的化合物。基本上按照实施例2的步骤制备化合物，其中R1＝Br。
 
实施例序号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> MF M+H m/z理论值 FABHRMSm/z
实施例3 -H 4-Br C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>BrNO<sub>2</sub> 370.0428 370.0443
实施例4 -Br 4-Br C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>Br<sub>2</sub>NO<sub>2</sub> 447.9522 447.9548
实施例5 -H 4-Cl C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>ClNO<sub>2</sub> 326.0948 326.0893
实施例6 -Br 4-Cl C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>BrClNO<sub>2</sub> 404.0053 404.0035
实施例7 -H 3-F C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>FNO<sub>2</sub> 310.1243 310.1226
实施例8 -Br 3-F C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>BrFNO<sub>2</sub>
实施例9 -H 2-F C<sub>19</sub>H<sub>16</sub>FNO<sub>2</sub> 310.1231 310.1243
实施例10 -Br 2-F C<sub>19</sub>H<sub>15</sub>BrFNO<sub>2</sub> 388.0348 388.0373
实施例3-10化合物的NMR表征
 
实施例序号 NMR数据
实施例3 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.43(d，2H)；7.40-7.33(m，5H)；7.20-7.07(m，3H)；6.04-6.01(m，1H)；6.00-5.92(m，1H)；5.03(s，2H)；4.98(s，2H)
实施例4 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.50-7.15(m，10H)；6.06(d，1H)；5.20(s，2H)，5.10(s，2H)
实施例5 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.40-7.32(m，5H)；7.24(AB四重峰，4H)；7.10(d，1H)；6.03-6.00(m，1H)；5.98-5.92(m，1H)；5.03(s，2H)；4.99(s，2H)
 
实施例6 1H NNR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)：7.43-7.20(m，10H)；6.08(d，1H)；5.20(s，2H)；5.10(s，2H)
实施例7 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.45-7.25(m，5H)；7.12(d，1H)；7.07-6.93(m，4 H)；6.04-6.02(m，1H)；6.00-5.94(m，1H)；5.08(s，2H)；5.00(s，2H)
实施例8 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.43-7.25(m，6H)；7.21(d，1H)；7.10-6.93(m，3H)；6.08(d，1H)；5.22(s，2H)；5.12(s，2H)
实施例9 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.43-7.00(m，10H)；6.01-5.92(m，2H)；5.10(s，2H)；4.99(s，2H)
实施例10 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)：7.52(d of t，1H)；7.44-7.26(m，7H)；7.15-7.00(m，2H)；6.03(d，1H)；5.20(s，2H)；5.15(s，2H)
实施例11
4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮
按照实施例2的步骤制备实施例11的物质。
                     1H NMR(CDCl3/300MHz)δ：7.50-7.30(m，6H)；6.20(d，1H)；5.24(s，2H).
          分析计算值C12H10BrNO2(0.3H2O)：C，50.48；H，3.74；N，4.91.实测值：C，50.79；H，3.41；N，4.82.
实施例12-19
Figure C03808042D02162
基本上按照上述对实施例1中所述的步骤制备实施例12-19的化合物。基本上按照实施例2的步骤制备化合物，其中R1＝Br。
 
实施例序号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> MF M+H理论值 FABHRMSm/z
实施例12 -Br 4-苄氧基 C<sub>26</sub>H<sub>22</sub>BrNO<sub>3</sub> 476.0861 476.0854
实施例13 -H 4-CO<sub>2</sub>Me C<sub>21</sub>H<sub>19</sub>NO<sub>4</sub> 350.1392 350.1391
实施例14 -Br 4-CO<sub>2</sub>Me C<sub>21</sub>H<sub>18</sub>BrNO<sub>4</sub> 428.0497 428.0480
实施例15 -Br 4-CO<sub>2</sub>H C<sub>20</sub>H<sub>16</sub>BrNO<sub>4</sub> 414.0341 414.0360
实施例16 -H 4-CN C<sub>20</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 317.1290 317.1270
实施例17 -Br 4-CN C<sub>20</sub>H<sub>15</sub>BrN<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 395.0395 395.0376
实施例18 -H 4-叔丁基 C<sub>23</sub>H<sub>25</sub>NO<sub>2</sub> 348.1964 348.1949
实施例19 -Br 4-叔丁基 C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>BrNO<sub>2</sub> 426.1069 426.1023
实施例12-19化合物的NMR表征
 
实施例序号 NMR数据
实施例12 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)：7.45-7.15(m，13H)；6.92(d，2H)；6.01(d，1H)；5.20(s，2H)；5.08(s，2H)；5.03(s，2H)
实施例13 1HNMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)：8.00(d，2H)；7.40-7.25(m，7H)；7.10(d，1H)；6.03-6.01(m，1H)；6.00-5.93(m，1H)；5.12，(s，2H)；5.00(s，2H)；3.95(s，3H)
实施例14 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)：8.00(d，2H)；7.42-7.31(m，7H)；7.23(d，1H)；6.08(d，1H)；5.22(d，2H)；5.20(s，2H)；3.95(s，3H)
实施例15 1H NMR(DMSO-d<sub>6</sub>/300MHz)：8.00-7.80(m，3H)；7.53-7.27(m，7H)；6.50(d，1H)；5.32(s，2H)；5.20(s，2H)
实施例16 1H NMR(CDC1<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.60(d，2H)；7.42-7.30(m，7H)；7.13(d，1H)；6.05-5.98(m，2H)；5.11(s，2H)；5.00(s，2H)
实施例17 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.61(d，2H)；7.48-7.30(m，6H)；7.23(d，2H)；6.12(d，1H)；5.22(s，2H)；5.20(s，2H)
实施例18 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)：7.40-7.28(m，7H)；7.20(d，2H)；7.10(d，1H)；6.02(d，1H)；5.97-5.90(m，1H)；5.02(d，2H)；4.98(d，2H)
实施例19 1H NMR(CDCl<sub>3</sub>/300MHz)δ：7.43-7.20(m，10H)；6.02(d，1H)；5.20(s，2H)；5.10(s，2H)；1.30(s，9H)
实施例20
4-(苄氧基)-3-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
向在DMF(10mL)中的4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮(1.0g，0.005mol)和碳酸钾(1.0g，0.007mol)中加入溴乙烷(0.82mL，0.011mol)。将内含物在75℃下加热过夜。使内含物冷却并分配在EtOAc与水之间。用MgSO4干燥EtOAc层、过滤并在真空中浓缩至得到蜡样固体，使其从EtOAc/己烷中重结晶而得到白色固体(720mg)。在15℃下向在冰醋酸(10mL)中的该白色固体(700mg，0.003mol)中逐滴加入在冰醋酸(5mL)中的溴(0.17mL，0.00325mol)。将内含物在室温下搅拌1小时并过滤黄色固体(1.1g)。使该固体分配在EtOAc与2.5N氢氧化钠之间。用MgSO4干燥EtOAc层、过滤并在真空中浓缩至得到固化的无色油状物(710mg)。
FABHRMS m/z 310.0267(M+H，C14H15BrNO2 理论值310.0263).1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.45-7.30(m，6H)；7.22(d，1H)；6.07(d，1H)；5.20(s，2H)；4.00(q，2H)；1.32(t，3H).
            分析计算值C14H14BrNO2：C，54.56；H，4.58；N，4.55.实测值：C，54.21；H，4.38；N，4.43.
实施例21
3-溴-4-羟基-1-(4-羟苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02181
将在冰醋酸(2mL)中的实施例12的物质(120mg，0.25mmol)和10％钯/碳(30mg)在55lbs的氢下振摇4小时。过滤内含物并在真空中浓缩滤液而得到油状物。
    FABHRMS m/z 295.9952(M+H，C12H11BrNO3 理论值295.9922).1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ：11.40(br s，1H)；9.40(br s，1H)；7.60(d，1H)；7.10(d，2H)；6.70(d，2H)；6.02(d，1H)；4.93(s，2H).
            分析计算值C12H10BrNO3(1.4H2O)：C，44.85；H，4.02；N，4.36.实测值：C，45.07；H，4.10；N，4.35.
实施例22
4-(苄氧基)-3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐
Figure C03808042D02191
向在DMF(10mL)中的4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮(1.0g，0.005mol)和碳酸钾(760mg，0.0055mol)中加入甲基碘(0.342mL，0.0055mol)。将内含物搅拌过夜。使内含物冷却并分配在EtOAc与水之间。用MgSO4干燥EtOAc层、过滤并在真空中浓缩而得到白色固体(960mg)。
在15℃下向在冰醋酸(10mL)中的该白色固体(332mg，0.0015mol)中逐滴加入在冰醋酸(5mL)中的溴(256mg，0.0016mol)。将内含物在室温下搅拌1小时并过滤所需物质，为白色固体(产率59％)。
                                 mp 105.3-105.6℃.FABHRMSm/z 296.0097(M+H，C13H13BrNO2：理论值296.0110).1H NMR(CDCl3/300MHz)δ：7.45-7.30(m，6H)；7.22(d，1H)；6.07(d，1H)；5.20(s，2H)；4.00(q，2H)；1.32(t，3H).
           分析计算值C13H12BrNO2(HBr，0.3H2O)：C，41.04；H，3.60；N，3.68.实测值：C，41.00；H，3.87；N，3.52.
实施例23
4-(苄氧基)-3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
使实施例22的物质分配在EtOAc与2.5N氢氧化钠之间。。用MgSO4干燥EtOAc层、过滤并在真空中浓缩而得到固化的红色油状物。                    FABHRMS m/z 294.0112(M+H，C13H13BrNO2理论值294.0130).1H NMR(CDCl3/300MHz)：7.45-7.30(m，6H)；7.22(d，1H)；6.07(d，1H)；5.20(s，2H)；4.00(q，2H)；1.32(t，3H).
        分析计算值C13H12BrNO2：C，53.08；H，4.11；N，4.76.实测值：C，53.06；H，4.20；N，4.74.
实施例24
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}N′-羟基苯甲亚酰胺
Figure C03808042D02202
在实施例17的物质(500mg，0.00127mol)、羟基胺盐酸盐(90mg，0.0013mol)和碳酸氢钠(109mg)在乙醇(15mL)中回流过夜。使内含物冷却并过滤固体且用水洗涤而得到所需物质，为白色固体447mg，(产率82％)。                     mp 210.2-212.2℃ FABHRMS m/z428.0634(M+H，C20H19BrN3O3 理论值428.0610).1H NMR(DMSO-d6/300MHz)：9.66(s，1H)；7.98(d，1H)；7.65(d，2H)；7.55-7.35(m，5H)；7.30(d，2H)；6.54(d，1H)；5.82(s，2H)；5.35(s，2H)；5.17(s，2H).
       分析计算值C20H18BrN3O3：C，56.09；H，4.24；N，9.81.实测值：C，55.92；H，4.01；N，9.52.
实施例25
4-(苄氧基)-3-溴-1-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure C03808042D02211
向在DMF(5mL)中的实施例11的物质(924mg，0.0033mol)中逐滴加入双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠(1M的THF溶液，3.6mL)。将内含物搅拌1小时，此后滴加4-甲磺酰氧基甲基-1-哌啶-1-甲酸叔丁酯(《(标记化合物、放射性药物杂志》(J.Labelled Compd，Radiopharm)，38(7)、1996、595-606)(1.0g，0.0036mol)在DMF(5mL)中的溶液。将内含物在75℃下加热过夜。使内含物冷却并倾入水(100mL)。过滤固体并使其从EtOAc中重结晶而得到白色晶体(546mg)。将该白色晶体在4N HCl/二噁烷(10mL)中回流3小时、使其冷却并过滤而得到所需物质，为白色固体415mg(产率30％d)。
        mp 207.9℃. FABHRMS m/z 377.0852(M+H，C18H23BrClN2O2理论值377.0865).1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ：8.90(br，1H)；8.64(br，1H)；7.80(d，1H)；7.50-7.30(m，5H)；6.48(d，1H)；5.30(s，2H)；3.83(d，2H)；3.20(d，2H)；2.88-2.64(m，2H)；2.10-1.90(m，1H)；1.60(d，2H)；1.50-1.40(m，2H).
Figure C03808042D0221080917QIETU
     分析计算值C18H22BrClN2O2(0.3H2O)：C，51.58；H，5.43；N，6.68.实测值：C，51.59；H，5.42；N，6.81.
实施例26
4-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02221
按照实施例1的步骤制备实施例26的物质。
                   FABHRMS m/z 360.1213(M+H，C20H17F3NO2理论值360.1211).1H NMR(CDCl3/300MHz)δ：7.60(d，2H)；7.41-7.30(m，7H)；7.13(d，1H)；6.05-6.01(m，1H)；6.00-5.95(m，1H)；5.13(s，2H)；5.00(s，2H).
         分析计算值C20H16F3NO2：C，66.85；H，4.49；N，3.90.实测值：C，66.64；H，4.26；N，3.93.
实施例27
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02222
按照实施例2的步骤制备实施例27的物质。
                         FABHRMS m/z 438.0308(M+H，C20H16BrF3NO2 理论值438.0316).1H NMR(CDCl3/300MHz)δ：7.65-7.20(m，10H)；6.13-6.03(m，1H)；5.30-5.13(m，4H).
分析计算值C20H15BrF3NO2：C，54.81；H，3.45；N，3.20.实测值：C，54.69；H，3.34；N，3.19.
实施例28
4-(苄氧基)-3-溴-1-(-哌啶3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure C03808042D02231
向在DMF(20mL)中的实施例11的物质(3.1g，0.011mol)中逐滴加入双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠(1M的THF溶液，12mL)。将内含物搅拌1小时，此后滴加3-甲磺酰氧基甲基-1-哌啶-1-甲酸叔丁酯(《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett)8(13)，1998，1595-1600)(4.2g，0.015mol)在DMF(5mL)中的溶液。将内含物在75℃下加热过夜。将内含物冷却、倾入水(100mL)并过滤固体。将该固体在4 N HCl/二噁烷(15mL)中搅拌3小时并过滤至得到所需物质，为白色固体752mg(产率18％)。mp 138.1-139.2℃。
         FABHRMS m/z 377.0859(M+H，C18H22BrN2O2 理论值377.0865).1H NMR(DMSO-d6/300MHz)：9.50-9.10(br，2H)；8.00(d，1H)；7.50-7.30(m，5H)；6.93(d，1H)；5.30(s，2H)；4.30-3.90(m，3H)；3.40-3.10(m，3H)；2.80-2.50(m，3H)；2.40-2.00(m，1H)；1.90-1.60(m，4H)；1.40-1.10(m，1H).
分析计算值C18H21BrN2O2(2HCl，0.25 H2O)：C，47.55；H，5.21；N，6.16.实测值：C，47.48；H，5.46；N，6.27.
实施例29
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2-噻吩-3-基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02232
向在DMF(5mL)中的实施例11的物质(500mg，0.0018mol)中逐滴加入双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠(1M的THF溶液，2mL)。将内含物搅拌1小时，此后滴加2-噻吩-3-基乙酯(J.A.C.S，109(6)、1987、1858-1859)(412mg，0.002mol)在DMF(5mL)中的甲磺酸溶液。将内含物在75℃下加热过夜。将内含物冷却、倾入水(100mL)并提取入EtOAC、用MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩而得到淡黄色油状物。通过硅胶色谱法纯化该油状物，用50％EtOAc/己烷洗脱而得到所需物质，为白色固体199mg(产率28％)。
            mp 134.0-134.3℃.
FABHRMS m/z 390.0144(M+H，C18H17BrNO2S 理论值390.0163).1HNMR(CDCl3/300MHz)：7.43-7.20(m，6H)；6.92-6.80(m，3H)；5.90(d，1H)；5.20(s，2H)；4.13(t，2H)；3.10(t，2H).
        分析计算值C18H16BrNO2S：C，55.39；H，4.13；N，3.59.实测值：C，55.21；H，3.87；N，3.52.
实施例30
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02241
基本上按照实施例29的步骤制备标题化合物。mp 128.0-129.5℃。FABHRMS m/z 390.0160(M+H，C18H17BrNO2S 理论值390.0163)。
                                                          1 HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.48-7.30(m，5H)；7.12(d，1H)；6.95-6.80(m，2H)；6.75-6.68(m1H)；5.95(d，1H)；5.20(s，2H)；4.16(t，2H)；3.30(t，2H).
       分析计算值C18H16BrNO2S：C，55.39；H，4.13；N，3.59.实测值：C，55.06；H，4.01；N，3.56.
实施例31
4-(苄氧基)-3-溴-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02251
向在DMF(5mL)中的实施例11的物质(500mg，0.0018mol)中逐滴加入双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠(1M的THF溶液，2mL)。将内含物搅拌1小时，此后滴加3-三氟甲基苄基溴(478mg，0.002mol)在DMF(5mL)中的溶液。将内含物在75℃下加热2小时。将内含物冷却、倾入水(100mL)并提取入EtOAC、用MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩而得到白色固体。
FABHRMS m/z 438.0301(M+H，C20H16BrF3NO2 理论值438.0316).1HNMR(CDCl3/300MHz)：7.60-7.20(m，10H)；6.10(d，1H)；5.14(s，2H)；5.20(s，2H).
分析计算值C20H15BrF3NO2：C，54.81；H，3.45；N，3.20.实测值：C，54.81；H，3.36；N，3.13.
实施例32
4-(苄氧基)-3-溴-1-[2-(三氟甲基)苄基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02252
按照实施例31的步骤制备实施例32的物质。
FABHRMS m/z 438.0280(M+H，C20H16BrF3NO2| 理论值438.0316).1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.68(d，1H)；7.55-7.20(m，8H)；7.15(d，1H)；6.10(d，1H)；5.40(s，2H)；5.13(s，2H).
分析计算值C20H15BrF3NO2：C，54.81；H，3.45；N，3.20.实测值：C，54.48；H，3.36；N，3.17.
实施例33
4-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02261
按照实施例1的步骤制备实施例33的物质。
FABHRMS m/z 376.1158(M+H，C20H17F3NO3 理论值376.1161).1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.40-7.05(m，10H)；6.05-5.95(m，2H)；5.06(s，2H)；4.98(s，2H).
        分析计算值C20H16F3NO3：C，64.00；H，4.30；N，3.73.实测值：C，63.97；H，4.26；N，3.57.
实施例34
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02262
按照实施例2的步骤制备实施例34的物质。
FABHRMS m/z 454.0240(M+H，C20H16BrF3NO3 理论值454.0266).1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.45-7.10(m，10H)；6.08(d，1H)；5.20(s，2H)；5.12(s，2H).
       分析计算值C20H15BrF3NO3：C，52.88；H，3.33；N，3.08.实测值：C，52.53；H，3.09；N，2.92.
实施例35
1-苄基-4-(苄氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02271
步骤1：1-苄基-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(0.2mol，25.2g)和苄胺(0.2mol，21.4g)加入到水(800mL)中并在搅拌的同时回流2小时。在冷却至室温后，通过过滤收集淡棕色固体。(33.4g，77％)：
                         1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ：10.5(s，1H)，7.4-7.1(m，5H)，5.8-5.6(m，2H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，2.2(s，3H).ESHRMS m/z 216.100(M+H，C12H13NO2理论值216.102).
步骤2：1-苄基-4-(苄氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-苄基-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(10mmol，2.15g)、二氯甲烷(100mL)、苄基溴(11mmol，1.88g)、氢氧化钠(2.5N，20mmol，8mL)和苄基三乙基氯化铵(0.5g)在室温下剧烈搅拌16小时。加入盐酸(1N)至该混合物产生使pH试纸呈酸性的反应体系。然后用乙酸乙酯(3 X 50mL)提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法获得产物，用乙酸乙酯：己烷(1：2)洗脱。浓缩适宜的级分至得到澄清油状物。(1.3g，43％)：
                                         1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ：7.4-7.1(m，10H)，6.0-5.9(m，2H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，2.2(s，3H).ESHRMS m/z 306.147(M+H，C20H19NO2理论值306.149).
实施例36
1-苄基-4-(苄氧基)-3-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02281
在室温下搅拌来自实施例35的产物、1-苄基-4-(苄氧基)-6-甲基吡啶-2-(1H)-酮(4.2mmol，1.3g)、乙酸(50mL)和乙酸钠(5.0mmol，0.41g)。在搅拌的同时滴加溴(4.2mmol，0.67g)。1/2小时后，加入水(100mL)并用乙酸乙酯(3 X 50mL)提取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物。在用硫酸镁干燥并浓缩后，通过急骤色谱法纯化该混合物，用乙酸乙酯：己烷(1：2)洗脱。浓缩适宜的级分而得到浅色油状物。(1.0g，62％)：
                                                1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.4-7.0(m，10H)，6.5(s，1H)，5.29(s，2H)，5.27(s，2H)，2.2(s，3H).ESHRMS m/z 384.057(M+H，C20H18NO2Br理论值384.060).
实施例37
1-苄基-4-(苄氧基)-3，5-二溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02291
在室温下搅拌来自实施例35的产物、1-苄基-4-(苄氧基)-6-甲基吡啶-2-(1H)-酮(4.2mmol，1.3g)、乙酸(50mL)和乙酸钠(5.0mmol，0.41g)。在搅拌的同时滴加溴(4.2mmol，0.67g)。1/2小时后，加入水(100mL)并用乙酸乙酯(3 X 50mL)提取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物。在用硫酸镁干燥并浓缩后，通过急骤色谱法纯化该混合物，用乙酸乙酯：己烷(1：2)洗脱。浓缩适宜的级分而得到白色固体。(0.3g，15％)：
                                   1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.5-7.0(m，10H)，5.42(s，2H)，5.07(s，2H)，2.45(s，3H).ESHRMS m/z 463.966(M+H，C20H17NO2Br2 理论值463.968).
实施例38
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02301
步骤1：1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基4-溴苯磺酸酯的制备
将1-苄基-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自实施例35)(10mmol，2.15g)、N，N′-二甲基甲酰胺(30mL)、碳酸钾(20mmol，2.76g)和4-溴苯磺酰氯(10mmol，2.55g)在室温下搅拌16小时。加入盐酸(1N)至该混合物使pH试纸呈酸性。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3 X 50mL)提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物并用硫酸镁干燥且过滤。在浓缩后，通过闪蒸塔色谱法纯化所得物质，用乙酸乙酯:己烷(1:2)洗脱。浓缩适宜的级分而得到澄清油状物，它在稳定几天时固化而得到白色固体。(3.3g，76％)：
          1H NMR(DMSO-d6/400MHz)7.9(m，4H)，7.32-7.00(m，5H)，7.3(m，1H)，6.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.02(d，J＝2.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.2(s，3H).ESHRMS m/z 436.002(M+H，C19H16NO4SBr 理论值436.004).
步骤2：1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
在室温下和氮气环境中将1-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基4-溴苯磺酸酯(3.0mmol，1.3g)、N，N′-二甲基甲酰胺(30mL)、3-氯苄醇(3.0mmol，0.43g)和氢氧化钠(60％，3.3mmol，0.13g)搅拌4小时。加入盐酸(1N，10mL)并用乙酸乙酯(3 X 25mL)提取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物。在用硫酸镁干燥并浓缩后，通过闪蒸塔色谱法纯化该混合物，用乙酸乙酯:己烷(1:1)洗脱而得到淡黄色油状物。(14.3g，64％)：
                                           1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ：7.4-7.0(m，10H)，6.0-5.8(m，2H  )，5.2(s，2H)，5.0(s，2H)，2.1(s，3H).ESHRMS m/z 340.110(M+H，C20H18NO2Cl理论值340.110).
实施例39
1-苄基-3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02311
在室温下搅拌实施例38的产物(SC-83316)、1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.91mmol，310Mg)、乙酸(20mL)和乙酸钠(0.91mmol，80Mg)，此时加入溴(0.91mmol，145Mg)，搅拌1小时后，浓缩该混合物、将其溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液、盐水和水依次洗涤。在用硫酸镁干燥并浓缩后，使产物从四氢呋喃/己烷中重结晶而得到白色固体。(240Mg，63％)：
    1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.6-7.0(m，10H)，6.5(s，1H)，5.33(s，2H)，5.33(s，2H)，2.3(s，3H).ESHRMS m/z420.019(M+H，C20H17NO2BrCl.理论值420.019).
实施例40
1-苄基-4-[2，6-(二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
制备基本上如权利要求1中所述的标题化合物。
        mp 151.6-152.0℃.1H NMR(CDCl3/300MHz)δ：7.31(m，8H)，7.12(d，1H，J＝7.45Hz)，6.13(d，1H，J＝2.42Hz)，5.90(dd，1H，J＝2.62Hz)，5.22(s，2H)，5.10(s，2H).ESHRMS m/z 360.0551(M+H C19H15Cl2NO2 理论值360.0558).
实施例41
1-苄基-3-溴-4-[2，6-(二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02321
将1-苄基-4-[2，6-(二氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(0.400g，1.11mmol)溶于乙酸(10mL)。加入乙酸钠(0.091g，1.11mmol)并将该混合物冷却至15℃。通过注射器加入溴(0.195g，1.22mmol)。将该反应体系在室温下搅拌2小时。加入水(15mL)并将该混合物转入分液漏斗。加入乙酸乙酯(50mL)并分离各层。用NaHCO3水溶液(2 x 25mL)洗涤有机相、用MgSO4干燥、过滤并蒸发至得到白色固体。
                                      1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.34(m，9H)，6.24(d，1H，J＝7.65Hz)，5.37(s，2H)，5.18(s，2H).ESHRMS m/z 439.9646(M+H C19H14BrCl2NO2理论值439.9641).
实施例42
1-苄基-4-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02331
按照与实施例1中所述类似的步骤制备标题化合物。
                            mp 124.6-125.0℃.1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.36(m，9H)，7.14(d，1H，J＝7.65Hz)，6.04(d，1H，J＝2.62Hz)，5.98(d，1H，J＝2.82Hz)，5.10(s，2H)，5.09(s，2H).ESHRMS m/z 326.0950(M+H C19H16ClNO2 理论值326.0948).
       分析计算值C19H16ClNO2：C，70.05；H，4.95；N，4.30；Cl，10.88.实测值：C，69.87；H，4.74；N，4.42，Cl，11.08.
实施例43
1-苄基-3-溴-4-[(2-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02341
按照与实施例2中所述类似的步骤制备标题化合物。
                           mp 143.3-145.5℃.1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.63(d，2H，J＝1.81Hz)，7.44(m，9H)，6.06(d，1H，J＝7.65Hz)，5.29(s，2H)，5.17(s，2H).ESHRMS m/z406.0036(M+H C19H15BrClNO2 理论值406.0032).
对C19H15ClBrNO2分析的计算值：C，56.39；H，3.74；N，3.46；Cl，8.76.测定值：C，56.01；H，3.38；N，3.36；Cl，9.01。
实施例44
1-苄基-3-溴-4-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02351
按照与实施例2中所述类似的步骤制备标题化合物。
                             mp 149.0-149.7℃.1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.25(m，10H)，6.04(d，1H，J＝7.65Hz)，5.17(s，2H)，5.15(s，2H)，2.34(s，3H).ESHRMS m/z 386.0583(M+H C20H18BrNO2 理论值386.0581).
实施例45
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02352
按照与实施例1中所述类似的步骤制备标题化合物。
                                  mp 95.5-95.7℃.1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.34(m，9H)，7.13(d，1H，J＝7.45Hz)，5.96(m，1H)，5.95(d，1H，J＝7.45Hz)，5.09(s，2H)，4.96(s，2H)..ESHRMS m/z 326.0977(M+H C19H16ClNO2 理论值326.0948).
实施例46
1-苄基-4-[苄硫基]-3-溴吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02361
按照与实施例2中所述类似的步骤制备标题化合物。
                                   mp 180.6-182.1℃.1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.33(m，10H)，7.14(d，1H，J＝7.45Hz)，6.08(d，1H，J＝7.45Hz)，5.13(s，2H)，4.15(s，2H).ESHRMSm/z 386.0211(M+H C19H16BrNOS 理论值386.0214).
实施例47
1-苄基-3-溴-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-2(1H)-酮
按照与实施例2中所述类似的步骤制备标题化合物
                             mp 133.2-133.5℃.1HNMR(CDCl3/300MHz)δ：7.81(d，1H，J＝7.65Hz)，7.68(d，1H，J＝7.65Hz)，7.61(t，1H，J＝7.65Hz)，7.38(m，7H)，6.01(d，1H，J＝7.85Hz)，5.39(s，2H)，5.16(s，2H).ESHRMS m/z438.0313(M+H C20H15BrF3NO2理论值403.0316).
实施例48
1-苄基-4-(苄氧基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02371
在65℃下和氩气环境中将N，O-二苄基-2-吡啶酮(2.0g，6.87mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(1.7g)、二氯乙酸(0.15mL)在乙腈(40.0mL)中的混合物加热3.5小时，同时进行恒定搅拌。将该反应混合物浓缩至干并通过使用EtOAc/己烷1:1v/v的硅胶急骤色谱法纯化残余物而得到标题化合物2.3g(80％)，为片状白色固体：
                1H-NMR(CDCl3)δ：7.4-7.2(m，10H)，7.19(1H，d，J＝7.6Hz)，5.95(d，1H，J＝7.6Hz)，5.2(s，1H)，5.15(s，2H)；ER-MS m/z＝418(MH+)；HR-MS m/z计算值C19H17NO2418.0304，实测值：418.0277.
实施例49
1-苄基-4-(苄氧基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02381
使用室内真空(house vacuum)给1-苄基-4-(苄氧基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮(1.9g，4.56mmol)和乙烯基-三丁烯基锡(2.5mL)在含有DMF(2.0mL)的乙腈(20.0mL)中的溶液脱气并使用氩气净化。然后加入PdCl2(PPh3)2(0.3g)并将该混合物在65℃下氩气环境中加热4小时，同时进行搅拌。在真空中蒸馏溶剂并将残余物与EtOAc一起研磨且通过C盐垫过滤。浓缩滤液并通过使用在己烷中的25％EtOAc的硅胶急骤色谱法纯化残余物而得到标题化合物(0.75g.50％)，为橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.4-7.2(m，10H)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.05(dd，1H，J＝12.0Hz)，6.47(dd，1H，J＝2.8Hz)，6.07(d，1H，J＝7.6Hz)，5.4(dd，1H，J＝2.8Hz)，5.13(s，4H)；ER-MS m/z＝418(MH+)；ER-MS m/z＝318(MH+)；HR-MSm/z计算值C21H20NO2 318.1494，实测值：318.1480.
实施例50
1-苄基-4-(苄氧基)-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02382
向1-苄基-4-(苄氧基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮(0.5g，1.6mmol)EtOH(10.0mL)和EtOAc(10.0mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，0.25g)并在氢气环境中和30psi下搅拌16小时。通过过滤除去催化剂、浓缩滤液至干并通过使用EtOAc/己烷(1:1，v/v)的硅胶急骤色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物(0.32g，64％)，为淡黄色粉末：
                                                1H-NMR(CD3OD)δ：7.52(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39-7.2(m，10H)，6.41(d，1h，J＝7.6Hz)，5.18(s，2H)，5.15(s，2H)，2.58(q，2H，J＝7.2Hz)，1.03(t，3H，J＝7.2Hz)，ER-MS m/z ＝320(MH+)；HR-MS m/z 计算值C21H22NO2 320.1651，实测值：320.1648.
实施例51
3-乙酰基-4-(苄氧基)-1-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤A
3-乙酰基-1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02392
在氩气环境中将2-氯苯基异氰酸酯(3.0g，19.53mmol)和双烯酮(3.3g，39.28mmol)在含有三乙胺(0.05mL)的甲苯(10.0mL)中的混合物加热至回流6小时。在真空中蒸馏甲苯并通过硅胶急骤色谱法纯化残余物，使用在己烷中的25％EtOAc作为洗脱剂而得到标题化合物(0.85g，参见参考文献：《杂环》(Heterocycles)27(9)，2063，1988。)为淡黄色固体：1H-NMR(CD3OD)δ：7.63(m，1H)，7.52(m，2H)，7.4(m，1H)，6.14(s，1H)，2.58(s，3H)，和1.95(s，3H)；ES-MS m/z ＝278(MH+).
步骤B
3-乙酰基-4-(苄氧基)-1-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
向在DMF(5.0mL)中的3-乙酰基-1-(2-氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.56g，2.02mmol)加入苄基溴(0.3mL)和碳酸钾(0.3g，2.16mmol)。将该混合物在氩气环境中的室温下搅拌3小时并在氩气环境中的65℃下搅拌1小时。在真空中浓缩该反应混合物并使残余物分配在5％柠檬酸(25mL)与EtOAc(50.0mL)之间。用盐水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过使用在己烷中的50％EtOAc的硅胶急骤色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物(0.58g，75％)，为淡黄色无定形物质：
                             1H-NMR(CD3OD)δ：7.65-7.3(m，9H)，6.5(s，1H)，5.31(s，2H)，2.42(s，3H)，和2.01(s，3H)；ER-MS m/z ＝368(MH+)；HR-MS m/z 计算值C21H19NO3Cl，368.1060，实测值：368.1053.
实施例52
1-苄基-3-溴-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02401
步骤A
1-苄基-3-溴-4-羟基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02411
在室温下和氩气环境中将N-苄基-4-羟基-2-吡啶酮((0.75g，3.7mmol)、NBS(0.7g，1.05mmol)在二氯甲烷中的混悬液搅拌1.5小时。将该体系用二氯甲烷(25mL)稀释、冷却过滤。用二氯甲烷洗涤固体并在真空中干燥。合并滤液和洗涤物并用水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。用EtOAc洗涤所得残余物并在真空中干燥而得到合并物质，为0.65g标题化合物的白色粉末：    1H NMR(CD3OD)δ：7.54(d，1H，J＝7.6Hz)，7.27(m，5H)，6.12(d，1H，J＝7.6Hz)，5.15(s，2H)；ES-MS：m/z＝280(MH+).
步骤B
1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure C03808042D02412
向1-苄基-3-溴-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(0.78g，2.8mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的冷(-30℃)混悬液中加入三乙胺(0.6mL，4.28mmol)、随后加入三氟甲磺酸酐(0.7mL，4.17mmol)。在所得混合物在-30℃下和氩气环境中搅拌1小时。然后将该反应混合物倾入冰/水混合物(50mL)且用二氯甲烷(2 x 25mL提取产物。用水(2 x 20mL)洗涤合并的有机提取物、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。在真空中干燥残余物而得到所需三氟磺酸酯(1.0g)，为淡黄色固体，将其用于下一步：
     1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(m，6H)，6.26(d，1H，J＝8.0Hz)；19F-NMR(CDCl3)δ：-73.73ppm；ES-MS：m/z＝412(MH+).
步骤C
1-苄基-3-溴-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02421
向1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.0g)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入苯基乙炔(0.4mL)并使用house vacuum脱气。然后用氩气净化反应烧瓶、加入二异丙基乙胺(0.53mL)和PdCl2(PPh3)2(0.35g)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟并在65℃下氩气环境中加热3小时。在真空中浓缩深色反应混合物并使残余物分配在EtOAc(50mL)与5％柠檬酸水溶液(25mL)之间。用水洗涤有机提取物、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过硅胶急骤色谱法纯化所得物质，将在己烷中的25％EtOAc用作洗脱剂。合并适宜的级分、在减压条件下下浓缩。
                             1H NMR(CDCl3)δ：7.57(m，2H)，7.38(m，8H)，7.21(d，1H，J＝6.8Hz)，6.25(d，1H，J＝6.8Hz)，and 5.16(d，2H)，ES-MS：m/z＝364(MH+)；HR-MS m/z(MH+)计算值C20H15NOBr 364.0337，实测值：364.0337.
步骤D
1-苄基-3-溴-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮的制备
在15psi的氢气环境中的Fischer porter瓶内将1-苄基-3-溴-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮(0.3g)和氧化铂(0.05g)在EtOAc(10.0mL)与EtOH(10.0mL)的溶剂混合物中的混合物搅拌45分钟。通过过滤除去催化剂并浓缩滤液。通过硅胶急骤色谱法纯化所得残余物，将在己烷中的25％EtOAc用作洗脱剂。合并适宜的级分(在UV灯下观察)并在减压条件下浓缩。
       1H-NMR(CD3OD)δ：7.56(d，1H，J＝6.8Hz)，7.31-7.17(m，1 0H)，6.24(d，1H，J＝6.8Hz)，5.19(s，2H)，2.96(m，2H)，和2.91(m，2H)；ES-MSm/z＝368(MH+)；HR-MS m/z(MH+)计算值C20H19NOBr 368.0650，实测值：368.0630.
实施例53
3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
基本上按照实施例52的步骤制备标题化合物。
                   1H-NMRδ：(CD3OD)δ：7.35(m，1H)，7.31-7.16(m，5H)，6.99(m，1H)，6.91(m，1H)，6.81(m，1H)，6.20(s，1H)，5.41(s，2H)，2.94(m，4H)，and2.24(s，3H)；19F-NMR(CD3OD)δ：-115.01(m)；ES-MS，m/z ＝400(MH+)；HR-MSm/z 计算值C21H20NOBrF 400.0712，实测值：400.0695.
实施例54
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-6甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02441
步骤A
3-乙酰基-1-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02442
在氩气环境中将2，6-二氯苯基异氰酸酯(4.8g，0.025mol)和双烯酮(4.3g，0.05mol)在甲苯(15.0mL)中的混合物加热至回流4小时。在真空中除去溶剂后，通过使用EtOAc/己烷(1:3v/v)的硅胶急骤色谱法纯化残余物。合并如通过ES质谱监测的适宜级分(MH+m/z＝312)并在减压条件下浓缩。通过反相HPLC进一步纯化所得黄色固体(2.3g)，使用10-90％乙腈/水梯度(45分钟)，流速为100mL/分钟。合并如通过ES质谱监测的适宜级分(MH+m/z＝312)并浓缩至一半体积。用EtOAc(2 x 25mL)提取分离的固体。用水洗涤合并的提取物、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干而得到标题化合物(0.77g)，为淡黄色粉末：
                                                   1H-NMR(CD3OD)δ：7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，6.19(s，1H)，2.59(s，3H)，and 1.96(s，3H)；ES-MS m/z ＝312(MH+)；HR-MS，m/z计算值C14H12NO3Cl2 312.0189，实测值：312.0214.
步骤B
1-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02451
在120℃下将3-乙酰基-1-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮0.7g(0.002mol)在含有硫酸(1.5mL)的正丁醇(3.0mL)中的混合物加热4小时。将深色反应混合物冷却、加入冰/水(25mL)并用EtOAc(2 x 25ml)提取。用水洗涤合并的有机提取物、干燥(Na2SO4)、过滤、在减压条件下浓缩并通过硅胶急骤色谱法纯化所得物质，将在己烷中的25％EtOAc用作洗脱剂，从而得到标题化合物(0.14g)，为淡黄色粉末：                                        1H-NMR(CD3OD)δ：7.6(m，2H)，7.48(m，1H)，6.10(dd，1H)，5.78(d，1H，J＝2.4Hz)，1.91(s，3H)；ES-MS m/z ＝270(MH+)；HR-MS，m/z计算值C12H10NO2Cl2 270.0083，实测值：270.0103.
步骤C
4-(苄氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02452
在室温下将1-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.125g，0.46mmol)和苄基溴(0.1mL)在DMF(2.5mL)中的混合物搅拌16小时。用水(10.0mL)洗涤该反应混合物并用EtOAc(2 x 20mL)提取。用水洗涤合并的有机提取物、干燥(Na2SO4)、过滤、在减压条件下浓缩并通过使用在己烷中的25％EtOAc的硅胶急骤色谱法纯化所得物质而得到标题化合物(0.11g)，为淡黄色糖浆状物：
                                    1H- NMR(CD3OD)δ：7.61(m，2H)，7.55-7.3(m，6H)，6.23(d，1H，J＝2.0Hz)，6.01(d，1H，J＝2.0Hz)，5.12(s，2H)，and 1.93(s，3H)；ES-MSm/z＝360(MH+)；HR-MS，m/z计算值C19H16NO2Cl2，360.0553，实测值：360.0569.
步骤D
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将4-(苄氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.1g，0.278mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.055g，0.3mmol)在二氯乙烷(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌1小时并在60°下和氩气环境中加热30分钟。然后用二氯乙烷(15mL)稀释该反应混合物、用水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。
1H NMR(CD3OD)δ：7.64(m，2H)，7.55(m，3H)，7.38(m，3H)，6.65(s，1H)，5.34(s，2H)，和2.00(s，3H)；ES-MS m/z ＝439(MH+)；HR-MS，m/z计算值C19H16NO2Cl2Br，439.9635，实测值：439.9669.
实施例55
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02461
基本上按照实施例52的步骤制备标题化合物。
                         1H-NMR(CD3OD)δ：7.58(d，1H，J＝6.8Hz)，7.4-7.0(m，9H)，6.26(d，1H.J＝6.8Hz)，5.19(s，2H)，2.97(m，2H)，和2.90(m，2H)；ES-MS m/z ＝386(MH+)；HR-MS，m/z计算值C20H18NOFBr，386.0550，实测值：386.0585.
实施例56
1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯
Figure C03808042D02471
步骤A
1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯的制备
Figure C03808042D02472
向1-苄基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(0.375g，1.86mmol)在无水乙腈(10mL)中的冷却溶液中加入三乙胺(0.206g，2.04mmol)，随后加入N-甲基-N-苯基氨基甲酰基氯(0.379g，2.24mmol)。将该反应混合物在0°下和氮气环境中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。通过TLC(5％在二氯甲烷中的甲醇)监测该反应体系。在减压条件下除去溶剂并用10％柠檬酸洗涤残余物并用EtOAc提取。合并有机提取物、用水洗涤、用无水Na2SO4干燥且过滤。在减压条件下除去溶剂而得到黄色糖浆状物。通过使用在CH2Cl2中的5％MeOH的急骤色谱法纯化残余物(硅胶)而得到所需产物(0.382g，61％)，为白色半固体。
    MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：7.8(d，1H)，7.39(m，10H)，6.19(s，2H)，5.03(s，2H)，3.29(s，3H)；
HR-MS(ES)m/z C20H18N2O3计算值(MH+)＝335.1396；测定值：335.1418。
步骤B
1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯
Figure C03808042D02481
向1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯(0.38g，1.13mmol)在无水CH2Cl2(7mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，0.24g，1.34mmol)。将该反应体系在室温下和氮气环境中搅拌过夜。通过使用EtOAc/己烷(1:1v/v)的急骤色谱法(硅胶)纯化该反应混合物。按照ES MS(M+H 413)收集适宜的级分并浓缩。通过分析型HPLC发现干燥产物显示出约14％的二溴化产物。通过使用10-90％在水中的乙腈的反相HPLC分离这些化合物，30分钟梯度，流速为30分钟，从而得到(冻干后)所需化合物的盐。用EtOAc稀释该盐并用NaHCO3洗涤。用无水Na2SO4干燥有机提取物、过滤并浓缩至得到所需化合物(0.271g，58％)，为淡棕色固体。
    MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(d6-DMSO，400Hz)δ：7.83(d，1H)，7.39(m，10H)，6.48(s，1H)，5.12(s，2H)，3.33(s，3H)；
HR-MS(ES)m/z C20H17O3Br计算值(MH+)＝413.0495；测定值：413.0496。
实施例57
4-(苄氧基)-3-乙炔基-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02491
步骤A
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02492
在65℃下和氮气环境中将4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(4.83g，15.6mmol)在无水乙腈(55mL)和N-碘琥珀酰亚胺(NIS，3.86g，17.1mmol)中的反应混合物加热4小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过使用EtOAc/己烷(1:1v:v)的急骤色谱法(硅胶)纯化残余物。按照ES MS(M+H 436)收集适宜的级分并用Na2SO3洗涤以除去有颜色的杂质。在减压条件下浓缩级分并在真空中干燥而得到所需产物(6.15g，90％)，为淡黄色固体。
MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(CD3OD，400Hz)δ：7.73(d，1H)，7.47(d，2H)，7.39(m，4H)，7.08(m，3H)，6.39(d，1H)，5.29(s，2H)，5.19(s，2H)；
HR-MS(ES)m/z C19H15NO2FI计算值(MH+)＝436.0210；测定值：436.0196。
步骤B
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02501
在氩气环境中使4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮(2.01g，4.62mmol)在无水乙腈(25mL)中的溶液脱气。加入三乙胺(1.11g，11mmol)并快速脱气。将该反应混合物在冰浴上冷却15分钟，此后加入双三苯膦-氯化钯(0.34g，0.48mmol)和碘化亚铜(0.2g)。将该反应体系在室温下搅拌30分钟，此后在60℃下和氩气环境中加热2小时。将该反应混合物通过C盐垫过滤并在减压条件下浓缩滤液。用CH2Cl2(100mL)稀释深棕色残余物并用水洗涤。合并有机提取物、用无水Na2SO4干燥、过滤并在减压条件下浓缩。通过使用在己烷中的30％EtOAc的急骤色谱法(硅胶)纯化深棕色残余物。合并适宜的级分并在减压条件下浓缩至得到所需产物(1.34g，72％)，为淡黄色固体。
MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(CD3OD，400Hz)δ：7.74(d，1H)，7.47(d，2H)，7.35(m，4H)，7.09(m，3H)，6.46(d，1H)，5.26(s，2H)，5.13(s，2H)，0.18(s，9H)；
HR-MS(ES)m/z C24H24NO2FSi计算值(MH+)＝406.1638；测定值：406.1610。
步骤C
4-(苄氧基)-3-乙炔基-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
在0℃下向4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮(1.31g，3.2mmol)在无水乙腈(25mL)中的溶液中加入氟化四丁铵(0.611g，1.93mmol)。在该反应体系在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应体系并用EtOAc稀释残余物且用水洗涤。合并有机提取物、用无水Na2SO4干燥、过滤并在减压条件下浓缩。通过使用在己烷中的EtOAc(1:1v/v)的急骤色谱法(硅胶)纯化残余物。合并适宜的级分并在减压条件下浓缩而得到所需产物(0.779g，72％)，为金色固体。
MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(CD3OD，400Hz)δ：7.73(d，1H)，7.43(d，2H)，7.35(m，4H)，7.09(m，3H)，6.45(d，1H)，5.27(s，2H)，5.13(s，2H)，3.78(s，1H)；
HR-MS(ES)m/z C21E16NO2F计算值(MH+)＝334.1243；测定值：334.1234。
实施例58
4-(苄氨基)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D02512
步骤A
1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02521
在Fischer-Porter瓶中加入4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(4.5g，14.56mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液。给该溶液中充氮气，然后加入钯催化剂(1.05g)。密封瓶并排空系统。用氢气净化(2 X 15psi)该体系以检查泄漏情况。给该反应体系中充氢气(35psi)并在室温下搅拌45分钟。排空系统并充氮气。过滤该反应体系并用新制乙醇谨慎洗涤催化剂。在减压条件下浓缩滤液。
MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(CD3OD，400Hz)δ：7.54(d，1H)，7.32(m，1H)，7.06(m，3H)，6.05(dd，1H)，5.83(s，1H)，5.09(s，2H)；
HR-MS(ES)m/z C12H10NO2F计算值：(MH+)＝220.0774；测定值：220.0787。
步骤B
4-(苄氨基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(1.005g，4.5mmol)在苄胺(15mL)中的反应混合物在回流(185℃)状态下和氮气环境中加热24小时。通过ES-MS(MH+309)监测反应。通过真空蒸馏除去溶剂而得到黄色残余物。
MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(CD3OD，400Hz)δ：7.31(m，7H)，7.03(m，3H)，5.98(dd，1H)，5.45(s，1H)，5.00(s，2H)，4.30(s，2H)；
HR-MS(ES)m/z C19H17N2OF计算值(MH+)＝309.1403；测定值：309.1375。
步骤C
4-(苄氨基)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D02531
向4-(苄氨基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(0.50g，1.62mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，0.30g，1.7mmol)。将该反应体系在室温下和氮气环境中搅拌3小时。通过使用在己烷中的EtOAc(1:1v/v)的急骤色谱法(硅胶)纯化该反应混合物。合并适宜的级分并浓缩。
MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(CD3OD，400Hz)δ：7.41(d，1H)，7.31(m，6H)，7.04(m，3H)，5.99(d，1H)，5.08(s，2H)，4.53(s，2H)；
HR-MS(ES)m/z C19H16N2OFBr计算值(MH+)＝387.0508；测定值：387.0504。
实施例59
Figure C03808042D02532
3-溴-1-环丙基甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-[(4-氟苄氧基]吡啶-1-氧化物的制备
向氢化钠(1.9g，60％的在矿物油中的分散液，46mmol)在DMF(39mL)中的冰冷溶液中加入4-氟苄醇(5.1mL，46mmol)。将该反应混合物温至室温，4-氯吡啶-1-氧化物1(5.0g，39mmol)并将该反应混合物搅拌6小时。用50％的盐水溶液稀释该反应混合物并用CHCl3(7 x50mL)提取。干燥合并的有机层(MgSO4)、过滤和并在减压条件下浓缩。与Et2O一起研磨而得到4-[(4-氟苄氧基]吡啶-1-氧化物，为黄白色固体(9.1g，90％)，不经进一步纯化或表征而将其用于下一步。
步骤2.4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
将4-[(4-氟苄氧基]吡啶-1-氧化物(6.4g，29mmol)在乙酐(97mL)中的溶液在回流状态下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压条件下除去溶剂。用1:1MeOH/水(34mL)稀释残余物并将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压条件下除去溶剂。与Et2O/己烷一起研磨而得到4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为棕色固体(3.1g，48％)：
     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40-7.36(m，2H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.09(t，J＝7Hz，2H)，6.03(dd，J＝7，3Hz，1H)，5.94(d，J＝3Hz，1H)，4.98(s，2H).
步骤3.3-溴-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向4-(4-氟苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(3.1g，14mmol)在AcOH(26mL)中的冰冷溶液中加入溴(0.79mL，15mmol)在AcOH(51mL)中的溶液并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压条件下除去溶剂和通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，1:1Et2O/己烷)而得到3-溴-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为橙色固体(0.78g，48％)：MS APCI m/z 298[M+H]+.
步骤4.3-溴-1-环丙基甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向3-溴-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(0.25g，0.84mmol)在DMF(13mL)中的溶液中加入K2CO3(0.33g，1.7mmol)和环丙基甲基溴(0.14g，1.0mmol)并将该反应混合物在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压条件下除去溶剂。用50％的盐水溶液稀释残余物并用CHCl3提取(3 x 50mL)。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，1:1 EtOAc/己烷)而得到3-溴-1-环丙基-甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为黄色固体(0.12g，39％)：
                          mp 139-141℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43-7.34(m，3H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.06(d，J＝6Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.82(d，J＝9Hz，2H)，1.26-1.23(m，1H)，0.62-0.57(m，2H)，0.40-0.36(m，2H).ESHRMS m/z352.0368(M+H C16H16BrFNO2 理论值352.0343)
实施例60-69
Figure C03808042D02551
基本上按照上述对实施例59中所述的步骤制备实施例60-69的化合物。
 
实施例序号 R MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例60 吡啶-4-基甲基
实施例61 吡啶-3-基甲基 C<sub>18</sub>H<sub>14</sub>BrFN<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 489.0296 489.0281
实施例62 4-叔丁基苄基 C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>BrFNO<sub>2</sub> 444.0969 444.0971
实施例63 3-三氟甲基苄基 C<sub>20</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>4</sub>NO<sub>2</sub> 456.0217 456.0202
实施例64 联苯-2-基甲基 C<sub>25</sub>H<sub>19</sub>BrFNO<sub>2</sub> 464.0656 464.0656
实施例65 4-甲氧基苄基 C<sub>20</sub>H<sub>17</sub>BrFNO<sub>3</sub> 418.0449 418.0457
实施例66 4-氰基苄基 C<sub>20</sub>H<sub>14</sub>BrFN<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 413.0295 413.0287
实施例67 4-三氟甲基苄基 C<sub>20</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>4</sub>NO<sub>2</sub> 456.0217 456.0192
实施例68 联苯-4-基甲基 C<sub>25</sub>H<sub>19</sub>BrFNO<sub>2</sub> 464.0656 464.0653
实施例69 环己基甲基 C<sub>19</sub>H<sub>21</sub>BrFNO<sub>2</sub> 394.0812 394.0797
实施例12-19化合物的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
实施例60 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 8.57(dd，J＝6，3Hz，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.16(d，J＝6Hz，2H)，7.09(t，J＝9Hz，2H)，6.12(d，J＝6Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.16(s，2H)
实施例61 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 8.58-8.55(m，2H)，7.75(d，J＝6Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，5.17(d，J＝6Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.16(s，2H)
实施例62 1H NMR(300MHz，MeOD)δ 7.75(d，1H，J＝9Hz)，7.59(t，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.52(d，J＝9Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.18(s，2H)，1.28(s，9H)
实施例63 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.58-7.37(m，5H)，7.29-7.26(m，2H)，7.08(t，J＝7Hz，2H)，6.10(d，J＝7Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.18(s，2H)
实施例64 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.42-7.27(m，11H)，7.07(t，J＝6Hz，2H)，6.72(d，J＝7Hz，1H)，5.88(d，J＝9Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.12(s，2H)
实施例65 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.38-7.36(m，2H)，7.27-6.84(m，3H)，7.08(s，2H)，6.86(d，J＝7Hz，2H)，6.01(d，J＝6Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.09(s，2H)，3.78(s，3H)
实施例66 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.64-7.61(m，2H)，7.42-7.37(m，4H)，7.27-7.25(m，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.11(d，J＝6Hz，1H)，5.19(s，4H)
实施例67 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.59(d，J＝6Hz，2H)，7.43-7.37(m，4H)，7.29-7.25(m，1H)，7.08(t，J＝6Hz，2H)，6.08(d，J＝9Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.18(s，2H)
实施例68 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.57-7.54(m，4H)，7.45-7.34(m，7H)，7.30-7.26(m，1H)，7.08(t，J＝9Hz，2H)，6.06(d，J＝6Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)
实施例69 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.93(d，J＝6Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.09(t，J＝9Hz，2H)，6.50(d，J＝6Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.14(d，J＝6Hz，2H)，1.90-1.74(m，5H)，1.32-1.05(m，5H)
实施例70
Figure C03808042D02561
{3-[3-溴-4-(4-氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
步骤1.3-羟甲基苄腈的制备
向3-氰基苯甲酰胺(5.0g，38mmol)在1:1MeOH/THF(90mL)中的冰冷溶液中加入NaBH4(1.6g，42mmol)并将该反应混合物搅拌3小时。用盐水稀释该反应混合物并在减压条件下除去溶剂。将残余物溶于水并用Et2O(3 x 100mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到3-羟甲基-苄腈(4.95g，98％)，为澄清油状物，不经进一步纯化或表征而将其用于下一步。
步骤2.3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄腈的制备
向3-羟甲基苄腈(4.95g，37mmol)在CH2Cl2(47mL)中的冰冷溶液中加入咪唑(5.1g，74mmol)、DMAP(0.45g，3.7mmol)和TBSCl(6.2g，41mmol)并该反应混合物搅拌12小时。用水稀释该反应混合物并用CH2Cl2(3 x 150mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-苄腈(9.1g，99％)，为澄清油状物：
       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(s，1H)，7.42(d，J＝6Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，4.75(s，2H)，0.94(s，9H)，0.11(s，6H).
步骤3.3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄胺.
向3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄腈(4.5g，18mmol)在THF(47mL)中的冰冷溶液中加入LiAlH4(27mL，1M在THF中的溶液，27mmol)并将该反应混合物在回流状态下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至0℃并用水(25mL)和15％NaOH水溶液(75mL)使该反应骤停。过滤该反应混合物、在减压条件下浓缩并将残余物溶于EtOAc。用水、然后用盐水洗涤有机溶液干、燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄胺(1.4g，30％)，为澄清油状物：
              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22-7.10(m，4H)，457(s，2H)，3.74(s，2H)，0.84(s，9H)，0.09(s，6H).
步骤4.3-(羟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯的制备
向3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苄胺(1.4g，5.5mmol)和Et3N(1.5mL，11mmol)在CH2Cl2(28mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.3g，5.8mmol)并将该反应混合物搅拌12小时。用水稀释该反应混合物并用CH2Cl2(3 x 100mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2)而得到3-(羟甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(1.4g，46％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32-7.28(m，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.08-7.01(m，1H)，4.60(s，2H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，1.36(s，9H).
步骤5.3-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯的制备
向3-(羟甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，3.0mmol)和CBr4(1.0g，3.1mmol)在THF(14mL)中的冰冷溶液中加入Ph3P(0.81g，3.1mmol)并将该反应混合物搅拌18小时。过滤该反应混合物并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂5:95-15:85EtOAc/己烷)而得到3-(溴甲基)苄基-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(0.42g，51％)：
                                  1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.55(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，4.54(s，2H)，4.21(s，2H)，1.28(s，9H).
步骤6.1{3-[3-溴-4-(4-氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯的制备
向3-溴-4-(4-氟苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(来自合成实施例59的步骤3)(0.2g，0.67mmol)在DMF(11mL)中的溶液中加入K2CO3(0.26g，1.3mmol)和3-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.23g，0.80mmol)并将该反应混合物在80℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压条件下浓缩。用50％盐水溶液(24mL)稀释残余物并用CHCl3(4x 50mL)。用水、随后用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，3:7 EtOAc/己烷)并从MeOH中重结晶而得到{3-[3-溴-4-(4-氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯，为黄白色固体(0.07g，20％)：
                                                       mp136-138℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.42-7.37(m，2H)，7.30-7.20(m，5H)，7.08(t，J＝9Hz，2H)，6.04(d，J＝9Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.14(s，2H)，4.28(d，J＝6Hz，1H)，1.44(s，9H).ESHRMS m/z 517.1124(M+H C25H27BrFN2O4 理论值517.1133)
实施例71
Figure C03808042D02591
1-(3-氨甲基苄基)-3-溴-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
向1-[3-(N-叔丁氧羰基}氨甲基苄基]-3-溴-4-(4-氟苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(实施例69)(0.05g，0.1mmol)在CH2Cl2(2mL)中的冰冷溶液中加入TFA(2mL)并将该反应混合物搅拌1小时。在减压条件下除去溶剂而得到1-(3-氨甲基苄基)-3-溴-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为黄褐色固体(0.049g，100％)、为TFA盐：
                        mp 127-139℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.13(br s，2H)，7.94(d，J＝6Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.27(t，J＝8Hz，3H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.14(s，2H)，4.01(d，J＝6Hz，2H)，3.39(br s，2H)；分析计算值C20H17BrF2N2O2·1.125 TFA：C，48.99；H，3.53；N，5.13.实测值：C，48.80；H，3.43；N，4.75.ESHRMS m/z 417.0608(M+H C20H19BrFN2O2 理论值417.0609).
实施例72
2-[3-溴-4-(4-氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸甲酯
按照与实施例59中所述类似的步骤制备标题化合物(0.36g，48％)：
                                  mp 161-165℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.98(d，J＝6Hz，1H)，7.51-7.26(m，6H)，7.11-7.05(m，2H)，6.05(d，J＝8Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.18(s，2H)，3.93(s，3H).ESHRMS m/z 446.0430(M+HC21H18BrFNO4 理论值418.0398)
实施例73
Figure C03808042D02602
3-溴-4-(4-氟苄氧基)-1-(2-羟甲基苄基)-1H-吡啶-2-酮
向3-溴-4-(4-氟苄氧基)-1-(2-羟甲基苄基)-1H-吡啶-2-酮(实施例72)(0.25g，0.56mmol)在THF(1mL)中的冰冷溶液中加入LiBH4(2.0M在THF中的溶液，0.56mmol)并将该反应混合物在40℃下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温、在减压条件下除去溶剂并将残余物溶于EtOAc。用盐水洗涤有机溶液、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.41(d，J＝7Hz，1H)，7.29-7.21(m，4H)，6.81(d，J＝7Hz，1H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，5.30-5.25(m，3H)，5.18(s，2H)，4.60(d，J＝7Hz，2H).ESHRMS m/z 418.0437(M+H C20H18BrFNO3 理论值418.0449)
实施例74
Figure C03808042D02611
3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[(4-二甲基氨甲基)苄基]-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-(2，4-二氟苄氧基)吡啶-1氧化物的制备
向氢化钠(1.2g的60％在矿物油中的分散液)在DMF(43mL)中的溶液中加入2，4-二氟苄醇(5.7mL，51mmol)。将该反应混合物温至室温，加入4-氯吡啶-1-氧化物1(5.5g，43mmol)并将该反应混合物搅拌6小时。将该反应混合物用50％的盐水溶液稀释并用CHCl3提取(7 x50mL)。干燥合并的有机层(MgSO4)、过滤和在减压条件下除去溶剂。与Et2O一起研磨而得到4-(2，4-二氟苄氧基)吡啶-1-氧化物，为黄-白色固体(9.1g，90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16-8.08(m，1H)，7.47-7.36(m，1H)，6.97-6.81(m，1H)，5.09(d，J＝8Hz，1H).
步骤2.4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
将4-(2，4-二氟苄氧基)吡啶-1-氧化物(13.4g，57mmol)在乙酐(30mL)中的溶液在回流状态下搅拌4小时。在减压条件下除去溶剂，用1:1MeOH/水(60mL)稀释残余物并将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压条件下除去溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂二氯甲烷-9∶1二氯甲烷/甲醇)而得到4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为淡黄色固体(4.2g，31％)：
            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43(q，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，6.91-6.87(m，2H)，6.02(dd，J＝8，2Hz，1H)，5.97(d，J＝2Hz，1H)，5.03(s，2H).
步骤3.3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(0.75g，3.1mmol)在AcOH(12mL)中的冰冷溶液中加入溴(0.2mL，3.5mmol)在AcOH(6mL)中的溶液并将该反应混合物搅拌10分钟。在减压条件下除去溶剂而得到3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(1.0g，100％)：ESI MSm/z 299[M+H]+.
步骤4.3-溴-1-(4-氯甲基苄基)-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(0.60g，2.5mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入K2CO3(0.70g，5.1mmol)和α，α′-二氯-对-二甲苯(0.53g，3.0mmol)并将该反应混合物在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温、用盐水稀释并用CHCl3(4 x 100mL)提取。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到3-溴-1-(4-氯甲基苄基)-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为黄-白色固体(0.49g，43％)：
                                               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.54(app q，J＝8Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，6.94(td，J＝8，2Hz，1H)，6.85(td，J＝8，2Hz，1H)，6.10(d，J＝9Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H)，4.56(s，2H).
步骤5.3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[(4-二甲氨甲基)苄基]-1H-吡啶-2-酮的制备
向含有3-溴-1-(4-氯甲基苄基)-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(0.49g，1.1mmol)的密封管内加入二甲胺(5.5mL的2.0M在THF中的溶液，11mmol)溶液并将该反应混合物搅拌15小时。在减压条件下除去溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂二氯甲烷-92:7.2:0.8二氯甲烷/甲醇/氨)而得到3-溴-4-(2，4二氟苄氧基)-1-(4-二甲氨甲基苄基)-1H-吡啶-2-酮，为淡黄色固体(0.23g，46％)：
                                         mp 111-113℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 7.50-7.49(m，1H)，7.26-7.22(m，5H)，6.90-6.88(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.04(d，J＝6Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，3.37(s，2H)，2.19(s，6H).ESHRMSm/z 463.0782(M+H C22H22BrF2N2O2 理论值463.0827)
实施例75
Figure C03808042D02631
3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[3-(异丙氨甲基)苄基]-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例74中所述类似的步骤制备标题化合物(0.06g，35％)：
                                                   mp 109-110℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.54(d，J＝6Hz，1H)，7.33-7.20(m，5H)，6.94-6.81(m，2H)，6.10(d，J＝6Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.14(s，2H)，3.77(s，2H)，2.88(t，J＝6Hz，1H)，1.13(d，J＝6Hz，6H).ESHRMS m/z 477.0955(M+H C23H24BrF2N2O2 理论值477.0984)
实施例76
Figure C03808042D02632
3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[(3-二甲氨甲基)苄基]-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例74中所述类似的步骤制备标题化合物(0.06g，25％)：
                                      mp 103-107℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.24(m，5H)，6.94(td，J＝9，3Hz，1H)，6.84(td，J＝9，3Hz，1H)，6.08(d，J＝8Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.16(s，2H)，3.44(s，2H)，2.24(s，6H).ESHRMS m/z 463.0801(M+H C22H22BrF2N2O2理论值463.0827).
实施例77
Figure C03808042D02641
3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[(3-甲氨甲基)苄基]-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例74中所述类似的步骤制备标题化合物(0.05g，16％)：
                                      mp 107-111℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(d，J＝6Hz，1H)，7.31-7.19(m，5H)，6.94-6.81(m，2H)，6.09(d，J＝6Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.14(s，2H)，3.73(s，2H)，2.45(s，1H).ESHRMS m/z 449.0652(M+H C21H20BrF2N2O2 理论值449.0671)
实施例78
Figure C03808042D02642
{3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
基本上按照实施例70中所述的步骤制备标题化合物。
                          mp 80-84℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.60-7.50(m，1H)，7.33-7.21(m，5H)，6.97-6.81(m，2H)，6.10(dd，J＝8，2Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.15(s，2H)，4.87(br s，2H)，4.30(s，2H)1.45(s，9H).ESHRMS m/z535.1019(M+H C25H26BrF2N2O4 理论值535.1039)
实施例79
Figure C03808042D02651
1-[(3-氨甲基)苄基]-3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.1-[(3-氨甲基)苄基]-3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向{3-[3-溴-4-(2，4二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(实施例78)(0.05g，0.1mmol)在CH2Cl2(2mL)中的冰冷溶液中加入TFA(2mL)并将该反应混合物搅拌1小时。在减压条件下除去溶剂而得到1-[(3-氨甲基)苄基]-3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为黄褐色固体(0.049g，100％)，为TFA盐：
                       mp　80-84℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.15(br s，3H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.79-7.60(m，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.20-7.15(m，1H)，6.61(d，J＝6Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.16(s，2H)，4.03(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-74.56(4.8F)，-109.63(1F)，-113.61(1F).ESHRMSm/z　435.0540(M+H C20H18BrF2N2O2 理论值435.0515)
实施例80
Figure C03808042D02661
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[4-(异丙氨甲基)苄基]-1H-吡啶-2-酮
步骤1.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(来自实施例74的步骤2)(1.4g，5.9mmol)在AcOH(25mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.95g，7.1mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热2小时。在减压条件下除去溶剂。　　　　　　　　1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.63-7.55(m，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.58(d，J＝8Hz，1H)，5.31(d，J＝8Hz，1H).
步骤2.3-氯-1-(4-氯甲基苄基)-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
按照与对3-溴-1-(4-氯甲基-苄基)-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(步骤3)所述类似的步骤制备3-氯-1-(4-氯甲基苄基)-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(0.24g，34％)：
                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53(app q，J＝9Hz，1H)，7.34(app q，J＝9Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，6.94(td，J＝10，2Hz，1H)，6.85(td，J＝10，2Hz，1H)，6.14(d，J＝8Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.16(s，2H)，4.56(s，2H).
步骤3.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[4-(异丙基氨基-甲基)苄基]-1H-吡啶-2-酮。
标题化合物的制备按照类似于实施例74所述步骤进行(0.17g，69％)                                 mp 146-151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52(app q，J＝9Hz，1H)，7.35-7.21(m，5H)，6.94(td，J＝8，2Hz，1H)，6.85(td，J＝8，2Hz，1H)，6.18(d，J＝8Hz，1H)，5.22(s，2H)，5.08(s，2H)，3.81(s，2H)，2.98(br s，1H)，1.20(s，6H).ESHRMS m/z433.1481(M+H C23H24ClF2N2O2 理论值433.1489)
实施例81
Figure C03808042D02671
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[(3-甲磺酰基)苄基]-1H-吡啶-2-酮
步骤1.(3-甲磺酰基)苯基甲醇的制备
向3-(甲磺酰基)苯甲酸(1.4g，7.1mmol)在2:1 Et2O/THF(60mL)中的冰冷溶液中加入LiAlH4(8.5mL的1.0M在THF中的溶液，8.5mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热1小时。将该反应混合物冷却至0℃并用水(15mL)和15％NaOH水水溶液(35mL)使该反应骤停。过滤该反应混合物，在减压条件下浓缩并将残余物溶于EtOAc。用水、然后用盐水洗涤有机溶液、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂1:2-3:1EtOAc/己烷)而得到(3-甲磺酰基)苯基甲醇，为澄清油状物(0.56g，42％)：
            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.83(d，J＝7Hz，1H)，7.64(d，J＝7Hz，1H)，7.53(t，J＝7Hz，1H)，4.78(d，J＝6Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.61(br s，1H).
步骤2.1-氯甲基-3-甲磺酰基苯的制备
将(3-甲磺酰基)苯基甲醇(0.21g，1.1mmol)在亚硫酰氯(3mL)中的溶液在80℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压条件下除去溶剂而得到1-氯甲基-3-甲磺酰基苯，为黄色油状物(0.23g，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.98(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.59(t，J＝8Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.08(s，3H).
步骤3.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[(3-甲磺酰基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮的制备
按照与对实施例80所述类似的步骤制备标题化合物(0.14g，78％)：
                                  mp　155-157℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.22(d，J＝8Hz，1H)，5.22(s，4H)，3.08(s，3H).ESHRMS m/z 440.0525(M+H C20H17ClF2NO4S 理论值440.0529)
实施例82
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-[(4-甲磺酰基)苄基]-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例81所述类似的步骤制备标题化合物(0.08g，73％)：                           mp 223-225℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8Hz，2H)，7.53-7.47(m，3H)，7.30-7.26(m，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.22(d，J＝8Hz，1H)，5.23(s，4H)，3.03(s，3H).ESHRMS m/z 440.0512(M+HC20H17ClF2NO4S 理论值440.0529)
实施例83
Figure C03808042D02691
4-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酰胺
步骤1.4-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸甲酯的制备
按照与对实施例81所述类似的步骤制备4-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸甲酯(0.14g，60％)：
                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.52(app q，J＝8Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.26-7.22(m，2H)，6.94(td，J＝8，2Hz，1H)，6.85(td，J＝8，2Hz，1H)，6.16(d，J＝9Hz，1H)，5.21(s，4H)，3.92(s，3H).
步骤2.4-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酰胺的制备
将含有4-[3-氯-4-(2，4二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸甲酯(0.25g，0.60mmol)和NH3(20mL的7N在MeOH中的溶液，140mmol)的密封管在75℃下加热16小时。将该反应混合物冷却至室温和在减压条件下除去溶剂。与Et2O/MeOH一起研磨而得到4-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酰胺，为白色固体(0.14g，60％)：
      mp 235-238℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.93(d，J＝8Hz，2H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.60(app q，J＝8Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.20-7.10(m，1H)，6.61(d，J＝8Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.14(s，2H).ESHRMS m/z　405.0788
(M+H C20H16ClF2N2O3 理论值405.0812)
实施例84
Figure C03808042D02701
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-异喹啉-5-基甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1.异喹啉-5-基甲醇的制备
向异喹啉-5-醛2(0.68g，4.3mmol)在MeOH(15mL)中的冰冷溶液中加入NaBH4(0.17g，4.6mmol)并将该反应混合物搅拌15分钟。用盐水使该反应骤停、在减压条件下除去溶剂并将残余物溶于EtOAc。用水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到异喹啉-5-基甲醇，为棕色固体(0.63g，93％)：
　　　　　　1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.87(s，1H)，8.82(d，J＝6Hz，1H)，8.57(d，J＝6Hz，1H)，8.47(d，J＝9Hz，1H)，8.30(d，J＝6Hz，1H)，7.95(t，J＝9Hz，1H)，5.34(s，2H).
步骤2.5-溴甲基异喹啉的制备
向异喹啉-5-基甲醇(0.63g，3.9mmol)在AcOH(3.3mL)中的溶液中加入HBr(6.6mL，30％w/w在AcOH中的溶液，24mmol)并将该反应混合物在75℃下搅拌45分钟。将该反应混合物冷却至室温并收集沉淀而得到5-溴甲基异喹啉氢溴酸盐，为棕色固体(1.1g，87％)：
               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.22(s，1H)，8.58(d，J＝6Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.76(d，J＝9Hz，1H)，7.59(dd，J＝9，6Hz，1H)，5.16(s，2H).
步骤3.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-异喹啉-5-基甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
按照与对实施例81中所述类似的步骤制备标题化合物，为TFA盐(0.13g，33％)：
mp 235-238℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.55(s，1H)，8.66(d，J＝6Hz，1H)，8.29(d，J＝6Hz，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.77(t，J＝8Hz，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.53(d，J＝7Hz，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.32(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-74.79(3F)，-109.43(1F)，-113.62(1F).ESHRMS m/z　413.0868(M+H C22H16ClF2N2O3 理论值413.0863)
实施例85
Figure C03808042D02711
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-异喹啉-5-基甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例84)(0.14g，0.34mmol)在AcOH(1.3mL)中的溶液中加入NaCNBH3(0.09g，1.4mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃并用水(10mL)和40％NaOH水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(3 x 50mL)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂98:1.8:0.2-88:10.8:1.2 CH2Cl2/MeOH/NH3)而得到3-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(0.13g，92％)：
                                      mp 180-184℃；1H NMR(300MHz，MeOD)δ 7.65-7.55(m，2H)，7.16-7.00(m，4H)，6.90-6.80(m，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.20(s，2H)，4.06(s，2H)，3.21(t，J＝6Hz，2H)，2.82(t，J＝6Hz，2H).ESHRMS m/z 417.1173(M+H C22H20ClF2N2O2 理论值417.1176)
实施例86
Figure C03808042D02721
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.5-(羧甲基)-吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯的制备
向吲哚-5-甲酸甲酯(6.9g，39mmol)和Et3N(6.0mL，43mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(19g，86mmol)并将该反应混合物搅拌14小时。用CH2Cl2稀释该反应混合物、用水且然后用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下除去溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，3:7EtOAc/己烷)而得到5-(羧甲基)-吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物(11g，100％)：
     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.29(s，1H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，6.85(d，J＝3Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.68(s，9H).
步骤2.5-羟甲基吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯的制备
向-78℃的5-(羧甲基)-吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯(10.8g，39mmol)在THF(180mL)中的溶液中加入DIBAL(127mL的1M在THF中的溶液，127mmol)并将该反应混合物搅拌2.5小时。用1:1 1NHCl/MeOH(100mL)使该反应骤停，将该反应混合物温至室温、用CH2Cl2(100mL)稀释并分离。用饱和罗谢尔盐洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，1:1EtOAc/己烷)而得到5-羟甲基吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(6.5g，68％)：                                        1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07(d，J＝9Hz，1H)，7.59(d，J＝6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，6.58(d，J＝6Hz，1H)，4.73(s，2H)，1.97(s，9H).
步骤3.5-溴甲基吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯的制备
向5-羟甲基吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯(0.51g，2.1mmol)在4:1Et2O/CH2Cl2(4mL)中的冰冷溶液中加入PBr3(0.2mL，2.2mmol)并将该反应混合物搅拌40分钟。用CH2Cl2稀释该反应混合物、用NaHCO3的饱和溶液(3 x 10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下除去溶剂而得到5-溴甲基-吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(0.59g，93％)。                                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07(d，J＝9Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.68(s，2H)，1.67(s，9H).
步骤4.5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯的制备
按照与对实施例81所述类似的步骤制备5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯，为黄-白色固体(0.54g，67％)：             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝3Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.26(m，1H)，6.94(td，J＝9，2Hz，1H)，6.84(td，J＝9，2Hz，1H)6.53(d，J＝2Hz，1H)，6.08(d，J＝8Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.18(s，2H)，1.66(s，9H).
步骤5.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮的制备
将含有5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯(0.48g，0.96mmol)的烧瓶在150℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18(2)柱，250 x 21.20mm，10μ溶剂A：0.05％在95:5H2O/CH3CN中的TFA；溶剂B：0.05％在95:5 CH3CN/H2O中的TFA，洗脱剂：30-95％B，20分钟内；流速20.0mL/分钟；UV检测器：254nm；保留时间：15.6分钟)而得到3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮，为黄-白色固体(0.14g，36％)：
                                  mp 152-153℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.11(br s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.61(app q，J＝8Hz，1H，7.51(s，1H)，7.36-7.33(m，3H)，7.16(td，J＝8，2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.40(br s，1H)，5.28(s，2H)，5.16(s，2H).ESHRMS m/z 401.0845(M+H C21H16ClF2N2O2 理论值401.0863).
实施例87
Figure C03808042D02741
1-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基甲基)-3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
向3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(合成实施例86的步骤5)(0.22g，0.57mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入乙酐(0.06mL，0.58mmol)和Et3N(2mL)并将该反应混合物在86℃下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温并使其分配在1NHCl与EtOAc之间。分离有机溶液、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。
                             1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.35(d，J＝9Hz，1H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.70(d，J＝3Hz，1H)，7.54(s，2H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，7.01-6.99(m，2H)，6.66(d，J＝3Hz，1H)，6.59(d，J＝9Hz，1H)，5.29(s，4H)，2.63(s，3H).ESHRMS m/z 443.0965(M+H C23H18ClF2N2O3理论值443.0969).
实施例88
Figure C03808042D02751
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
向3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(合成实施例86的步骤5)(0.24g，0.60mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中加入NaCNBH3(0.06g，1.0mmol)并将该反应混合物搅拌1小时。使该反应混合物分配在水与EtOAc之间并通过过滤收集沉淀。与CH2Cl2一起研磨而的3-氯-4-(2，4二氟苄基-氧基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-1H吡啶-2-酮，为白色固体(0.2g，81％)：
                                           mp 137-139℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(app q，J＝9Hz，1H)，7.21(d，J＝6Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.99-6.80(m，3H)，6.57(d，J＝9Hz，1H)，6.08(d，J＝9Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.02(s，2H)，3.83(br s，1H)，3.55(t，J＝9Hz，2H)，2.99(t，J＝9Hz，2H).
ESHRMS m/z 403.1022(M+H C21H18ClF2N2O2 理论值403.1019)。
按照与对实施例74所述类似的步骤周伯通下列实施例的化合物。将标题化合物的产率和分析数据报导如下。
实施例89-101
Figure C03808042D02761
基本上按照对实施例74所述的步骤制备实施例89-101的化合物。这些化合物的产率(Y)、分子式(MF)和分析数据如下所示。
 
实施例序号 R Y MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例89 吡啶-3-基甲基 25 C<sub>18</sub>H<sub>13</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 407.0202 407.0197
实施例90 吡啶-4-基甲基 6 C<sub>18</sub>H<sub>13</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 407.0202 407.0189
实施例91 吡啶-2-基甲基 56 C<sub>18</sub>H<sub>13</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 407.0201 407.0184
实施例92 4-叔丁基苄基 32 C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>NO<sub>2</sub> 462.0875 462.0863
实施例93 3-甲氧基苄基 50 C<sub>23</sub>H<sub>16</sub>BrF<sub>2</sub>NO<sub>3</sub> 436.0354 436.0353
实施例94 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基 35 C<sub>22</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>2</sub>NO<sub>4</sub> 450.0147 450.0136
实施例95 2-氟苄基 42 C<sub>19</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>3</sub>NO<sub>2</sub> 424.0155 424.0143
％)：mp 179-182℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58-7.53(m，3H)，7.33-7.26(m，1H)，7.14-7.02(m，2H)，6.96-6.82(m，2H)，6.11(d，J＝9Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.18(s，2H).ESHRMS m/z(M+H理论值).
实施例96
Figure C03808042D02771
3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向2，4-二羟基吡啶(0.35g，3.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(2.5g，13mmol)和2，4-二氟苄基溴(1.0mL，7.6mmol)并将该反应混合物在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温、用盐水稀释并用CHCl3(4 x 100mL)提取。用水且然后用盐水洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。
                                              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(app q，J＝8Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，6.94(td，J＝8，2Hz，1H)，6.85(td，J＝8，2Hz，1H)，6.10(d，J＝9Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H)，4.56(s，2H).
步骤2.3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)(2，4-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-吡啶-2-酮(0.72g，2.0mmol)在AcOH(4.0mL)中的冰冷溶液中加入溴(0.11mL，2.2mmol)在AcOH(7.2mL)中的溶液并将该反应混合物搅拌40分钟。在减压条件下除去溶剂。                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.63-7.45(m，2H)，7.42(d，J＝6Hz，1H)，6.93-6.77(m，4H)，6.12(d，J＝6Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.12(s，2H).ERMS m/z M+H 442.
实施例97
Figure C03808042D02781
{3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基}乙腈
步骤1.3-氰基甲基苯甲酸甲酯
向3-溴甲基苯甲酸甲酯(9.1g，40mmol)在CH3CN(108mL)中的冰冷溶液中加入氟化四丁铵(17.3mL，60mmol)和三甲代甲硅烷基氰化物(8.0mL，60mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热20小时。将该反应混合物冷却至室温和在减压条件下除去溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，1:1EtOAc/己烷)而得到3-氰基甲基苯甲酸甲酯，为澄清油状物(3.0g，43％)：
   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.97(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.87(s，3H).
步骤2.(3-羟甲基苯基)乙腈
向3-氰基甲基苯甲酸甲酯(2.8g，18mmol)在THF(23mL)中的冰冷溶液中加入LiBH4(8.8mL的2M在THF中的溶液，18mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，用1:1水/lNHCI使该反应骤停并用EtOAc(3 x 150mL)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，2:1EtOAc/己烷)而得到(3-羟甲基苯基)-乙腈，为澄清油状物(0.97g，41％)：
                         1H NMR(300MHz，MeOD)δ 8.15-8.08(m，1H)，7.47-7.34(m，1H)，7.27(s，1H)，6.97-6.82(m，1H)，4.87(s，2H)，3.91(s，2H)
步骤3.(3-溴甲基苯基)乙腈的制备
向(3-羟甲基苯基)乙腈(0.97g，7.3mmol)在THF(35mL)中的冰冷溶液中加入CBr4(2.5g，7.7mmol)和Ph3P(2.0g，7.7mmol)并将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂1:9-1:4 EtOAc/己烷)而得到(3-溴甲基苯基)乙腈，为澄清油状物(0.89g，58％)：
                       1H NMR(300MHz，MeOD)δ 7.47-7.29(m，1H)，7.27(s，1H)，6.97-6.82(m，1H)，4.87(s，2H)，3.91(s，2H).
步骤4.{3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯基}乙腈的制备
按照与对实施例74所述类似的步骤制备标题化合物(0.07g，10％)：
　　　　　　　　　　　　　　　　　mp 120-121℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60-7.50(m，1H)，7.37-7.27(m，5H)，6.96(td，J＝9，3Hz，1H)，6.82(td，J＝9，3Hz，1H)，6.13(d，J＝8Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H).ESHRMS m/z445.0381(M+H C21H16BrF2N2O2 理论值445.0358).
实施例98
Figure C03808042D02791
2-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苄腈
按照与对实施例74所述类似的步骤制备标题化合物(0.13g，47％)：
　　　　　　　　　　　　　　　　mp 194-197℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.69-7.49(m，4H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，6.96-6.73(m，2H)，6.18(d，J＝8Hz，H)，6.17(s，2H)，5.30(s，2H).ESHRMS m/z　431.0210(M+HC20H14BrF2N2O2 理论值431.0201.
实施例99
Figure C03808042D02801
1-[(2-氨甲基)苄基)]-3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
向2-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苄腈(0.11g，0.25mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入BH3-DMS(0.25mL的2.0M在THF中的溶液，0.5mmol)并将该反应混合物在70℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃并用MeOH使该反应骤停。在减压条件下除去溶剂并使残余物分配在2N NaOH与EtOAc之间。用盐水洗涤有机溶液、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂二氯甲烷-90:9:1二氯甲烷/甲醇/氨)而得到1-[(2-氨甲基)苄基]-3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(0.15g，48％)：
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(app q，J＝8Hz，1H)，7.40-7.26(m，4H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.94(td，J＝8，2Hz，1H)，6.85(td，J＝8，2Hz，1H)，6.08(d，J＝8Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.21(s，2H)4.03(s，2H).ESHRMSm/z 435.0517(M+H C20H18BrF2N2O2 理论值435.0514).
实施例100
Figure C03808042D02811
3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸甲酯
按照与对实施例74所述类似的步骤制备标题化合物(0.05g，11％)：
                                mp 115-117℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15-7.95(m，2H)，7.65-7.50(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.32(d，J＝6Hz，1H)，7.00-6.80(m，2H)，6.12(d，J＝9Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.20(s，2H)，3.92(s，3H).ESHRMS m/z 464.0292(M+H C21H17BrF2NO4 理论值464.0303).
实施例101
3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸甲酯
按照与对实施例74所述类似的步骤制备标题化合物(0.17g，46％)：                                 mp 136-139℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.60-7.51(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.29-7.26(m，1H)，6.93(td，J＝9，2Hz，1H)，6.84(td，J＝9，2Hz，1H)，6.13(d，J＝8Hz，1H)，5.23(s，4H)，3.91(s，3H).ESHRMS m/z 464.0306(M+HC21H17BrF2NO2 理论值464.0304).
实施例102
Figure C03808042D02821
3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酰胺
将含有3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸甲酯(0.1g，0.21mmol)和NH3(3mL的7N在MeOH中的溶液，21mmol)的密封管在75℃下加热16小时。将该反应混合物冷却至室温和在减压条件下除去溶剂。与Et2O/MeOH一起研磨而得到白色固体(0.06g，64％)：
                    mp 198-201℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02-8.00(m，2H)，7.85-7.75(m，2H)，7.70-7.60(m，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.17(t，J＝3Hz，1H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.18(s，2H).ESHRMS m/z 449.0295(M+HC20H16BrF2N2O3 理论值449.0307).
实施例103
Figure C03808042D02822
4-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯甲酰胺按照与对实施例102所述类似的步骤由实施例101(0.04g，12％)制备标题化合物
mp 235-238℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.64(app q，J＝8Hz，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.17(td，J＝6，2Hz，1H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.14(s，2H).ESHRMSm/z 449.0291(M+H C20H16BrF2N2O3 理论值449.0307).
实施例104
Figure C03808042D02831
1-(3-氨甲基-2-氟苄基)-3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.3-溴-1-(3-溴甲基-2-氟苄基)-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(来自实施例74的步骤3)(0.3g，0.95mmol)在DMF(26mL)中的溶液中加入K2CO3(0.26g，1.9mmol)和2，6-双(溴甲基)氟苯(1.6g，5.7mmol)并将该反应混合物在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温和在减压条件下除去溶剂。用50％盐水溶液稀释残余物并用EtOAc(3 x 50mL)提取水层。用水洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下除去溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂99:1-95:5二氯甲烷/甲醇)而得到3-溴-1-(3-溴甲基-2-氟苄基)-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮，为黄-白色固体(0.24g，49％)：
                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55-7.40(m，3H)，7.35-7.25(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，7.00-6.80(m，2H)，6.14(d，J＝6Hz，1H)，5.22(s，2H)，5.19(s，2H)，4.50(s，2H).
步骤2.1-(3-氨甲基-2-氟苄基)-3-溴-4-(2，4-二氟-苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
将含有3-溴-1-(3-溴甲基-2-氟苄基)-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(0.24g，0.45mmol)和NH3(24mL的7N在MeOH中的溶液，168mmol)的溶液的密封管在80℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温和在减压条件下除去溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂99.5:0.5-96:4二氯甲烷/甲醇)而得到白色固体(0.12g，60％)：
      mp 160-163℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.46-7.45(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95-6.80(m，2H)，6.11(d，J＝9Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.19(s，2H)，3.90(s，2H).ESHRMS m/z 453.0442(M+H C20H17BrF3N2O2理论值453.0420).
实施例105
3-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-2-氟-苯甲酸甲酯
步骤1.2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
向2-氟-3-甲基苯甲酸(3.57g，23mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入浓硫酸(2.3mL)并将该反应混合物在回流状态下加热12小时。冷却、在减压条件下除去溶剂并将残余物溶于EtOAc。用NaHCO3饱和溶液且然后用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯，为黄色油状物(3.2g，82％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76-7.71(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.31(d，J＝3Hz，3H).
步骤2.3-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯的制备
向2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，8.9mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.67g，9.4mmol)的混合物中加入四氯化碳(24mL)和苯甲酰过氧化物(5mg)并将该混合物在回流状态下加热16小时。冷却该反应混合物、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂5:95-60:40EtOAc/己烷)而得到3-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯，为淡黄色固体(0.91g，41％)：
       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93-7.88(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，4.53(d，J＝3Hz，2H)，3.94(s，3H).
步骤3.3-[3-氯-4-(2，4二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯的制备
按照与对实施例81所述类似的步骤制备3-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯(0.33g，69％)：
                                                       mp171-174℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.89-7.84(m，2H)，7.60-7.45(m，2H)，7.25-7.15(m，1H)，7.00-6.80(m，2H)，6.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.19(s，2H)，3.93(s，3H).ESHRMS m/z 438.0747(M+H C21H16ClF3NO4 理论值438.0714).
实施例106
Figure C03808042D02851
3-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-2-氟-苯甲酰胺
按照与对实施例99所述类似的步骤制备标题化合物(0.15g，62％)：                           mp 252-254℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.92(brs，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.49-7.48(m，1H)，7.37-7.31(m，3H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.33(s，2H).ESHRMSm/z 423.0710(M+H C20H15ClF3N2O3 理论值423.0718).
实施例107
Figure C03808042D02861
3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-苄氧基-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(1.0g，5mmol)和K2CO3(2.0g，9.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入3-氟苄基溴(1.4g，7.5mmol)并将该反应混合物在110℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温并使其分配在EtOAc与水之间。用水且然后用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂97:3-93:7二氯甲烷/甲醇)而得到4-苄氧基-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮(1.04g，67％)：
        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45-7.25(m，5H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.10-6.90(m，3H)，6.10-5.95(m，2H)，5.07(s，2H)，5.00(s，2H).
步骤2.1-(3-氟苄基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮的制备
向4-苄氧基-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮(1.79g，5.8mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.4g)并将该反应混合物在氢气环境中搅拌1.5小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并在减压条件下浓缩而得到1-(3-氟苄基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(0.92g，72％)：
             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(d，J＝6Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.10-6.95(m，3H)，6.07(dd，J＝6，3Hz，1H)，5.85(d，J＝3Hz，1H)，5.11(s，2H).
步骤3.3-溴-1-(3-氟苄基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮的制备
向1-(3-氟苄基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(0.67g，3.1mmol)在AcOH(5.7mL)中的冰冷溶液中加入溴(0.52g，3.24mmol)在AcOH(10.8mL)中的溶液并将该反应混合物搅拌5分钟。将该反应混合物温至室温并在减压条件下浓缩而得到3-溴-1-(3-氟苄基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮，为黄色固体(1.07g，粗品)：
                                                    1HNMR(500MHz，MeOD)δ 7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.05-6.90(m，3H)，6.20(d，J＝8Hz，1H)，5.18(s，2H).
步骤4.3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向3-溴-1-(3-氟苄基)-4-羟基-1H吡啶-2-酮(0.20g，0.67)和K2CO3(0.27g，1.34mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入2，4-二氟苄基溴(0.16g，0.8mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温、在减压条件下浓缩并将残余物溶于EtOAc。用水且然后用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65-7.55(m，1H)，7.40-7.25(m，2H)，7.15-6.80(m，5H)，6.14(d，J＝8Hz，1H)，5.22(s，2H)，5.16(s，2H).ESHRMS m/z 424.0159(M+HC19H14BrF3NO2 理论值424.0155).
实施例108
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(2，3，4-三氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例107所述类似的步骤制备标题化合物(0.09g，39％)：                            mp 176-178℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40-7.25(m，4H)，7.11-6.98(m，4H)，6.11(d，J＝9Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.16(s，2H).ESHRMSm/z 442.0060(M+H C19H13BrF4NO2 理论值442.0061)。
实施例109
Figure C03808042D02882
1-[3-(2-氨乙基)苄基]-3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例99所述类似的步骤由实施例97的化合物制备标题化合物，为TFA盐(0.13g，33％)：
                         mp 70-74℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.21(br s，1H)，6.60-6.50(m，1H)，7.52(d，J＝6Hz，1H)，7.30-7.10(m，3H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，6.94-6.85(m，2H)，6.20(d，J＝6Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.05(s，2H)，3.23(br s，2H)，2.97(t，J＝8Hz，2H)，2.05(br s，2H).ESHRMSm/z 449.0698(M+H C21H20BrF2N2O2 理论值449.0671).
实施例110
Figure C03808042D02891
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向1-(3-氟苄基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(来自实施例107的步骤2)(0.92g，4.2mmol)和K2CO3(1.2g，8.4mmol)在丙酮(62mL)中的溶液中加入2，4-二氟苄基溴(1.3g，6.3mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温、在减压条件下浓缩并使残余物分配在水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂二氯甲烷-95:5二氯甲烷/甲醇)而得到4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(1.21g，84％)：
                          1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.05-6.75(m，5H)，6.05(d，J＝3Hz，1H)，5.95(dd，J＝5，3Hz，1H)，5.08(s，2H)，5.00(s，2H).
步骤2.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮(0.15g，0.4mmol)在AcOH(3mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(70mg，0.5mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热10分钟。将该反应混合物冷却至室温并在减压条件下除去溶剂。
               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60-7.50(m，1H)，7.45-7.20(m，2H)，7.10-6.80(m，5H)，6.16(d，J＝8Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.15(s，2H).
ESHRMS m/z 380.0641(M+H C19H14ClF3NO2 理论值480.0660)。
实施例111-123
按照与对实施例107所述类似的步骤制备下列实施例的化合物。产率和分析数据如下所述。
实施例111
Figure C03808042D02901
3-溴-4-(3-氯苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例107所述类似的步骤制备标题化合物(0.12g，42％)：                            mp 149-153℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40-7.23(m，6H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.05(d，J＝8Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.14(s，2H).ESMS m/z M+H 442.
实施例112
Figure C03808042D02902
3-溴-4-(3，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例107所述类似的步骤制备标题化合物(0.08g，48％)：                          mp 172-174℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40-6.95(m，8H)，6.05(d，J＝6Hz，1H)，5.16(s，4H).ESHRMS m/z 424.0111(M+H C19H14BrF3NO2理论值424.0155).
实施例113
Figure C03808042D02911
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
按照与对实施例107所述类似的步骤制备标题化合物(0.07g，35％)：
                                   mp 180-183℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.50-7.25(m，5H)，7.15-7.00(m，4H)，6.07(d，J＝8Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.14(s，2H).ESHRMm/z 406.0258(M+H C19H15BrF2NO2 理论值406.0249).
实施例114
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
向1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)-1H-吡啶-2-酮(0.14g，0.43mmol)在AcOH(2mL)中的冰冷溶液中加入溴(72mg，0.45mmol)在AcOH(1mL)中的溶液并将该反应混合物搅拌5分钟。将该反应混合物温至室温并在减压条件下除去溶剂。
                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45-6.95(m，9H)，6.05(d，J＝8Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.14(s，2H).ESHRMS m/z 406.0254(M+H C19H15BrF2NO2理论值406.0249).
实施例115-123
基本上按照对实施例107所述的步骤制备实施例115-123的化合物：
Figure C03808042D02921
 
实施例序号 R MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例115 3-甲氧基 C<sub>20</sub>H<sub>17</sub>BrFNO<sub>3</sub> 418.0449 418.0427
实施例116 4-叔丁基 C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>BrFNO<sub>3</sub> 444.0969 444.0977
实施例117 3-甲基 C<sub>20</sub>H<sub>17</sub>BrFNO<sub>2</sub> 402.0499 402.0513
实施例118 4-三氟甲基 C<sub>20</sub>H<sub>14</sub>BrF<sub>4</sub>NO<sub>2</sub> 456.0217 456.0210
实施例119 4-氰基 C<sub>20</sub>H<sub>14</sub>BrFN<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 413.0295 413.0313
实施例120 2-甲基 C<sub>20</sub>H<sub>17</sub>BrFNO<sub>2</sub> 402.0499 402.0502
实施例121 2-苯基 C<sub>25</sub>H<sub>19</sub>BrFNO<sub>2</sub> 464.0656 464.0654
实施例122 4-甲氧基 C<sub>20</sub>H<sub>17</sub>BrFNO<sub>3</sub> 418.0449 418.0455
实施例123 2-CO2CH3 C<sub>20</sub>H<sub>17</sub>BrFNO<sub>4</sub> 446.0398 446.0403
实施例115-123化合物的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
实施例115 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.35-7.20(m，4H)，7.15-6.85(m，5H)，6.07(d，J＝8Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.13(s，2H)，3.82(s，3H)
实施例116 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.45-7.20(m，4H)，7.10-6.95(m，3H)，6.11(d，J＝8Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.14(s，2H)，1.32(s，9H)
实施例117 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.40-6.90(m，9H)，6.08(d，J＝8Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.14(s，2H)，2.37(s，3H)
 
实施例118 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.67-7.53(m，4H)，7.31-724(m，2H)，7.09-6.98(m，3H)，6.04(d，J＝8Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.14(s，2H)
实施例119 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.71(dd，J＝8，2Hz，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.03(dd，J＝8，2Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.15(s，2H)
实施例120 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.45-6.90(m，9H)，6.15-6.10(m，1H)，5.18(s，2H)，5.15(s，2H)，2.38(s，3H)
实施例121 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.70-7.65(m，1H)，7.55-7.25(m，9H)7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.10-6.95(m，3H)，5.81(d，J＝8Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.08(s，2H)
实施例122 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.40-7.25(m，3H)，7.15-6.90(m，6H)，6.15-6.10(m，1H)，5.16(s，2H)，5.14(s，2H)，3.82(s，3H)
实施例123 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 8.06(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.70-7.60-(m，1H)，7.50-7.25(m，3H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.19(d，J＝8Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.16(s，2H)，3.91(s，3H)
实施例124
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(2-(羟甲基苄氧基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(2-羟甲基苄氧基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向2-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氧基甲基]苯甲酸甲酯(0.12g，0.28mmol)在THF(5mL)中的冰冷溶液中加入LiBH4(0.15mL的2.0M在THF中的溶液，0.30mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热5小时。该反应混合物冷却至室温、在减压条件下除去溶剂并将残余物溶于EtOAc。用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。
                                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.28(m，5H)，7.15-7.10(m，3H)，6.56(d，J＝8Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.25(br s，1H)，5.14(s，2H).ESHRMS m/z 418.0453(M+H C20H18BrFNO3 理论值418.0449)
实施例126
Figure C03808042D02941
2-{2-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基}乙酰胺
步骤1.(2-溴甲基苯基)乙酸的制备
将异苯并二氢吡喃-3-酮(1.5g，10mmol)在30％HBr的乙酸溶液(13mL)中的溶液在室温下搅拌2小时并在70℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温并倾入冰-水。收集沉淀而得到(2-溴甲基苯基)乙酸，为黄-白色固体(2.15g，93％)：
                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.23(m，4H)，4.73(s，2H)，3.73(s，2H).
步骤2.(2-溴甲基苯基)乙酸甲酯的制备
向(2-溴甲基苯基)乙酸(1g，4.4mmol)在THF(2.4mL)中的冰冷溶液中加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(3mL的2M在己烷中的溶液，6mmol)并将该反应混合物搅拌14小时。用AcOH使该反应骤停并在减压条件下除去溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂98:2-94:6二氯甲烷/己烷)而得到(2-溴甲基苯基)乙酸甲酯，为淡黄色固体(0.34g，32％)：                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40-7.20(m，4H)，4.59(s，2H)，3.81(s2H)，3.71(s，3H).
步骤3.{2-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯基}乙酸甲酯的制备
按照对实施例74所述类似的步骤制备(2-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基)乙酸甲酯(0.41g，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55-6.81(m，8H)，6.10(d，J＝6Hz，1H)，5.20(s，4H)，3.78(s，2H)，3.60(s，3H).
步骤4.2-{2-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯基}乙酰胺的制备
按照对实施例102所述类似的步骤制备2-{2-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯基}-乙酰胺(0.07g，72％)：
                                                    mp 178-183℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.35(br s，1H)，7.30-7.15(m，4H)，6.98(br s，1H)，6.85(d，J＝7Hz，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)，3.62(s，2H).ESHRMS m/z 463.0442(M+H C21H18BrF2N2O3 理论值463.0463).
实施例127
Figure C03808042D02951
{3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-苯基}乙酸乙酯
步骤1.(3-溴甲基苯基)乙酸乙酯的制备
向间甲苯基乙酸乙酯(3.0g，16.8mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(3.0g，16.8mmol)的混合物中加入四氯化碳(45mL)、随后加入苯甲酰过氧化物(5mg)并将该反应混合物在回流状态下加热16小时。将该反应混合物冷却至室温、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂5:95-2:3EtOAc/己烷)而得到(3-溴甲基苯基)乙酸乙酯，为黄白色固体(0.89g，21％)。
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.21(m，4H)，4.48(s，2H)，4.16(q，J＝6Hz，2H)，3.63，(s，2H)，1.27(t，J＝6Hz，3H).
步骤2.{3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯基}乙酸乙酯的制备
按照与对实施例74所述类似的步骤制备{3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯基}-乙酸乙酯(0.27g，69％)：
                                                mp 95-98℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65-7.55(m，1H)，7.40-7.20(m，5H)，7.00-6.80(m，2H)，6.09(d，J＝9Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H)，4.14(q，J＝6Hz，2H)，3.60(s，2H)，1.25(t，J＝6Hz，3H).ESHRMS m/z 492.0655(M+H C23H21BrF2NO4 理论值435.0617).
实施例128
Figure C03808042D02961
2-{3-[3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]苯基}乙酰胺
按照与对实施例102所述类似的步骤制备标题化合物(0.07g，28％)：
                                   mp 164-167℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.96(d，J＝9Hz，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.60(br s，1H)，7.50-7.10(m，6H)，6.89(br s，1H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.12(s，2H)，3.32(s，2H).ESHRMS m/z 463.0485(M+H C21H18BrF2N2O3 理论值463.0464).
实施例129
Figure C03808042D02962
4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
向3-溴-4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮(实施例107)(0.14g，0.32mmol)、K2CO3(88mg，0.64mmol)和Cs2CO3(0.10g，0.32mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(18mg，0.12mmol)、随后加入三甲基环硼氧烷(40mg，0.32mmol)。使该反应混合物脱气、用氩气净化并在回流状态下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温并使其分配在水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂二氯甲烷-97:3二氯甲烷/MeOH)而得到4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-甲基-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(0.09g，79％)：
                                    mp 127-129℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.50-7.40(m，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝6Hz，1H)，7.00-6.80(m，4H)，6.12(d，J＝9Hz，1H)，5.12(s，4H)，2.07(s，3H).ESHRMS m/z360.1180(M+H C20H16F3NO2 理论值360.1206).
实施例130
Figure C03808042D02971
4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮的制备
向1-(3-氟苄基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(来自实施例110的步骤1)(0.92g，4.2mmol)和K2CO3(1.15g，8.4mmol)在丙酮(62mL)中的溶液中加入2，4-二氟苄基溴(1.3g，6.3mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温、在减压条件下浓缩并将残余物溶于EtOAc。用水且然后用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂二氯甲烷-95:5二氯甲烷/甲醇)而得到4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(1.21g，84％)：
                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.05-6.75(m，5H)，6.05(d，J＝3Hz，1H)，5.95(dd，J＝5，3Hz，1H)，5.08(s，2H)，5.00(s，2H).
步骤2.4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘-1H-吡啶-2-酮的制备
向4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮(0.15g，0.43mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(0.10g，0.46mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入二氯乙酸(13mg，0.10mmol)并将该反应混合物加热至60℃下4小时。将该反应混合物冷却至室温、在减压条件下浓缩并将残余物溶于二氯甲烷。用NaHCO3的饱和溶液且然后用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂90:10二氯甲烷/己烷-99:1二氯甲烷/甲醇)而得到4-(2，4二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(0.15g，77％)：mp 164-167℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65-7.55(m，1H)，7.35-7.26(m，2H)7.15-6.80(m，5H)，6.05(d，J＝6Hz，1H)，5.22(s，2H)，5.16(s，2H).ESHRMS m/z 472.0033(M+H C19M14F3INO2 理论值472.0018).
实施例131
Figure C03808042D02991
4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
步骤1.4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈的制备
将2-(二甲氨基乙氧基亚甲基)丙二腈(1.97g)在浓硫酸(7.0mL)中的溶液在室温下搅拌6.5小时。将该反应混合物倾入水并通过过滤收集沉淀。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.14(br s，1H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，3.98(s，3H).
步骤2.1-(3-氟苄基)-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈的制备
按照与对实施例74所述类似的步骤制备1-(3-氟苄基)-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(0.56g，93％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.40-7.27(m，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.08(d，J＝9Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.00(s，3H).
步骤3.1-(3-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈的制备
向氢化钠(92mg的60％在矿物油中的分散液，2.3mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入乙硫醇(0.14g，2.2mmol)、随后加入1-(3-氟苄基)-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(0.23g，0.89mmol)在DMF(2mL)中的溶液并将该反应混合物加热至100℃。将该反应混合物冷却至室温、用3N HCI酸化并用EtOAc洗涤。用盐水洗涤有机溶液、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到1-(3-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2二氢-吡啶-3-腈，为黄-白色固体(0.20g，91％)：
1H NMR(300MHz，MeOD)δ 8.00(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.15-7.00(m，2H)，6.13(d，J＝8Hz，1H)，5.11(s，2H).
步骤4.4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈的制备
按照与对实施例107所述类似的步骤制备4-(2，4-二氟苄氧基)-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2二氢-吡啶-3-腈(0.09g，30％)：
                                                        mp187-190℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60-7.45(m，2H)，7.40-7.30(m，1H)，7.10-6.50(m，5H)，6.13(d，J＝9Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.10(s，2H).
实施例132
Figure C03808042D03001
1-环己基-4-(2，4-二氟苄氧基)-3，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1.1-环己基-4-羟基-2，5二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯的制备
向3-环己基氨基丁-2-烯酸甲酯(1.12g，5.72mmol)在溴苯(20mL)中的溶液中加入2-甲基丙二酸双-(2，4，6-三氯-苯基)酯(2.71g，5.72mmol)并将该反应混合物在170℃下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，洗脱剂二氯甲烷-94:6二氯甲烷/MeOH)并从热MeOH中重结晶而得到1-环己基-4-羟基-2，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯，为淡黄色晶体(0.34g，21％)：
            1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 9.82(s，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.76(s，3H)，2.75-2.60(m，2H)，2.31(s，3H)，1.81(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.50(m，3H)，1.40-1.20(m，2H)，1.15-1.05(m，1H).
步骤2.1-环己基-4-羟基-2，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸的制备
将1-环己基-4-羟基-2，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯(0.35g，1.25mmol)在2N NaOH(5mL)中的溶液在回流状态下加热3.5小时。将该反应混合物冷却至室温、用1NHCI酸化至pH 1-2并用EtOAc洗涤。用盐水洗涤有机溶液、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到1-环己基-4-羟基-2，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸，为白色固体(0.31g，94％)：
                    1H NMR(300MHz，MeOD)δ 4.30-4.00(br s，1H)，2.76(br s，5H)，1.90(s，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.75-1.60(m，3H)，1.50-1.15(m，3H).
步骤3.1-环己基-4-羟基-3，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
将1-环己基-4-羟基-2，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸(0.15g，0.57mmol)在浓HCl(5mL)中的溶液在回流状态下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温、用水稀释并用EtOAc洗涤。用盐水洗涤有机溶液、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到1-环己基-4-羟基-3，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮，为白色固体(0.2g，77％)：
                                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，5.73(s，1H)，3.95-3.75(m，1H)，2.80-2.55(m，2H)，2.25(s，3H)，1.85-1.40(m，5H)，1.72(s，3H)，1.38-1.05(m，3H).
步骤4.1-环己基-4-(2，4-二氟苄氧基)-3，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
按照与对实施例107所述类似的步骤制备1-环己基-4-(2，4-二氟苄氧基)-3，6-二甲基-1H吡啶-2-酮(0.05g，16％)：mp 118-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48-7.41(m，1H)，6.95-6.81(m，2H)，5.87(s，1H)，5.07(s，2H)，4.05-3.85(m，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.35(s，3H)，1.98(s，3H)，1.95-1.80(m，2H)，1.70-1.55(m，3H)，1.40-1.20(m，3H).
实施例133
Figure C03808042D03021
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-甲基-1H-吡唑(1g，12mmol)和DMAP(0.15g，1.2mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.8g，13mmol)并将该反应混合物搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并将残余物溶于EtOAc。用1NHCl、水且然后用盐水洗涤有机溶液、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩而得到4-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物(2.2g，100％)：            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.83(s，1H)，7.53(s，1H)，2.09(s，3H)，1.64(s，9H).
步骤2.4-溴甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.5mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.0g，5.6mmol)和苯甲酰过氧化物(50mg)并将该反应混合物在回流状态下加热16小时。将该反应混合物冷却至室温、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，1:4EtOAc/己烷)而得到4-溴甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物(0.42g，30％)。
      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.10(s，1H)，7.74(s，1H)，4.39(s，2H)，1.65(s，9H).
步骤3.4-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
按照对实施例632所述类似的步骤制备4-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H吡啶-1-基甲基]吡唑-1-甲酸：
            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.09(s，1H)，7.72(s，1H)，7.53(app q，J＝6Hz，1H)，6.97-6.82(m，2H)，6.00(s，H)，5.19(s，2H)，5.13(s，2H)，2.43(s，3H)，1.63(s，9H).
步骤4.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吡啶-2-酮的制备
将4-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.34mmol)加热至140℃下16小时。将该反应混合物冷却至室温。                      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.33(s，2H)，7.68(d，J＝6Hz，1H)，7.52(appq，J＝6Hz，1H)，6.93-6.83(m，2H)，6.47 68(d，J＝9Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.24(s，2H)，5.20(s，2H).
实施例134
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈
Figure C03808042D03031
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈的制备
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，3.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入α-溴-对甲苯基氰(0.85g，4.3mmol)，随后加入K2CO3(0.59g，4.3mmol)。将所得混合物加热至80℃下16小时。将该反应体系浓缩至得到油状物，使其分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯(3 x 100ml)提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体(0.65g，46％)。
                                                        1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.31(m，7H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.18(s，2H).ES HRMS m/z 395.0404(M+H C20H15BrN2O2理论值395.0390).
实施例135
3-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈
Figure C03808042D03041
基本上如实施例134中所述的步骤制备标题化合物。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.62-7.54(m，3H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.31(m，5H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，6.12(d，J＝1.6Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.15(s，2H).ES HRMS m/z 395.0420(M+H C20H15BrN2O2 理论值395.0390).
实施例136
2-{[4-苄氧基]-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基}甲基}苄腈
Figure C03808042D03042
基本上如实施例134中所述的步骤制备标题化合物。
               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.74(d，J＝8.4Hz，1H)；7.63(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.57(dt，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)；7.43-7.30(m，6H)，6.13(d，J＝8.0Hz，1H，)，5.33(s，2H)，5.23(s，2H).ESHRMS m/z 395.0398(M+H C20H15BrN2O2 理论值395.0390).
实施例137
1-[4-(氨甲基)苄基-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03051
1-[4-(氨甲基)苄基]-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮的制备。在N2环境中将实施例134(100mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(2mL)。加入硼烷二甲硫复合物(0.25mL，0.5mmol，2M的四氢呋喃溶液)。然后将该反应体系加热至70℃下并振摇过夜。冷却该混合物并在真空中蒸馏溶剂。使所得产物分配在乙酸乙酯与0.2 N NaOH之间并用乙酸乙酯(3 x 10mL)提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并与二氯甲烷和己烷一起研磨而得到黄白色固体。(80mg，80％)。
                        1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ 7.90(d，J＝7.6Hz，1H)；7.43-7.21(m，9H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.08(s，2H)，3.71(s，2H).ES HRMS m/z399.0721(M+H C20H19BrN2O2 理论值399.0703).
实施例138
1-[3-(氨甲基)苄基]-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮
使用实施例135的标题化合物作为原料、基本上按照实施例137中是的步骤制备标题化合物。
                       1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ 7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.22(m，9H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.12(s，2H)，3.88(s，2H).ES HRMS m/z399.0730(M+H C20H19BrN2O2 理论值399.0703).
实施例139
1-[2-(氨甲基)苄基]-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03062
使用实施例136的标题化合物作为原料、基本上按照实施例137中是的步骤制备标题化合物。
                     1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ 7.88(d，J＝8.0Hz，1H)；7.45-7.34(m，5H)，7.26-7.21(m，3H)；6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(d，J＝7.6Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.12(s，2H)，3.90(s，2H).ES HRMS m/z 399.0699(M+H C20H19BrN2O2理论值399.0703).
实施例140
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺
Figure C03808042D03071
4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺的制备
将实施例134(100mg，0.25mmol)加入到氟化钾(40％/氧化铝)在叔丁醇中的混悬液中、加热至85℃下并搅拌20小时。通过过滤除去氧化铝并用二氯甲烷和水洗涤。分离所得滤液并用二氯甲烷(2 x 20mL)提取水层。合并有机提取物、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物。与二氯甲烷和己烷一起研磨而得到固体(11.5mg，11％)。
                           1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)；7.43-7.29(m，7H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.16(s，2H).ES HRMS m/z 413.0541(M+H C20H17BrN2O3 理论值413.0495).
实施例141
3-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-l(2H)-基]甲基}苯甲酰胺
Figure C03808042D03072
使用实施例135的标题化合物作为原料、基本上按照实施例140中是的步骤制备标题化合物。
                                      1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ 7.95(d，J＝7.6Hz，2H)，7.76(m，2H)；7.43-7.26(m，8H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.15(s，2H).ESHRMS m/z 413.0497(M+H C20H17BrN2O3 理论值413.0495).
实施例142
2-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺
Figure C03808042D03081
使用实施例136的标题化合物作为原料、基本上按照实施例140中是的步骤制备标题化合物。
                                     1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ 7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)；7.45(d，J＝7.6Hz，2H)；7.44-7.32(m，5H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49(d，J＝7.6Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.30(s，2H).ES HRMS m/z 4413.0506(M+H C20H17BrN2O3 理论值413.0495).
实施例143
3-([4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基)苯甲酸甲酯
Figure C03808042D03082
3-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
将实施例134(100mg，0.25mmol)悬浮于甲醇中并冷却至0℃。使HCl(g)通过该混合物发泡至饱和(～30分钟)。将该反应体系温至环境温度并搅拌4小时。在真空中除去HCl和甲醇得到油状物，通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体(3mg，30)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.98(app d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(app d，J＝8.0Hz，1H)；7.55(app d，J＝8.0Hz，2H)；7.41-7.35(m，5H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.27(s，2H)；3.88，(s，3H).API-ES MS m/z 429.0(M+H C21H18BrNO4理论值。428.0492).
实施例144
4-([4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基)苯甲酸甲酯
Figure C03808042D03091
使用实施例134的标题化合物作为原料、基本上按照实施例143中是的步骤制备标题化合物。
                      1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.94(appd，J＝8.4Hz，2H)，7.76(app d，J＝7.6Hz，1H)；7.46(app d，J＝8.0Hz，2H)；7.39-7.35(m，5H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.26(s，2H)；3.88，(s，3H).ES HRMS m/z428.0492(M+H C21H18BrNO4 理论值428.0492).
实施例145
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈
Figure C03808042D03092
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈的制备
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.36mmol)悬浮于二甲亚砜(5mL)中，加入碳酸铯(375mg，1.15mmol)并将该反应体系振摇5分钟。然后加入4-氟苄腈(52mg，0.43mmol)，将该反应体系加热至80℃并搅拌。通过LC/MS监测反应并在4小时后加热至100℃并搅拌16小时。使反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯(5 x 50mL)提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并通过色谱法纯化(硅胶将，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体(40mg，29％)。
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.42(m，4H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.24(d，J＝7.6Hz，1H)；5.31，(s，2H).ES HRMS m/z 381.0230(M+H C19H13BrN2O2理论值381.0233).
实施例146
2-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈
Figure C03808042D03101
2-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈的制备
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.36mmol)悬浮于二甲亚砜(5mL)中、加入碳酸铯(375mg，1.15mmol)并将该反应体系振摇5分钟。然后加入4-氟苄腈(52mg，0.43mmol)并将该反应体系加热至80℃下，同时搅拌。通过LC/MS监测反应并在4小时后加热至100℃并搅拌16小时。使反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯(5 x 50mL)提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并通过色谱法纯化(硅胶将，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体(18mg，13％)。
                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.73(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.57(dt，J＝0.8，8.0Hz，1H)，7.50-7.36(m，6H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)；5.31(s，2H).ES HRMS m/z381.0249(M+H C19H13BrN2O2 理论值381.0233).
实施例147
(4-{[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1-(2H)-基]甲基}苯基)乙酸
Figure C03808042D03111
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.5g，1.78mmol)溶于N，N-二甲甲酰胺(5mL)。加入4-(溴甲基)苯基乙酸(0.5g，2.14mmol)，随后加入K2CO3(0.3g，2.14mmol)。将该反应体系加热至80℃下并振摇16小时，然后加热至100℃并振摇16小时以上。使该该反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯(2x50mL)提取。用1N HCl酸化水层(pH 2)并用乙酸乙酯(3x50ml)提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，随后进行反相色谱(C18，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)而得到白色固体(25mg，3％)。
                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40-7.38(m，3H)，7.25-7.20(m，7H)，6.05(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)；5.13，(s，2H)；3.62，(s，2H).ES HRMS m/z 428.0510(M+H C21H18BrNO4理论值428.0492).
实施例148
{4-[(4-(苄氧基)-3-溴-2-{[4-(羧基甲基)苄基]氧基}-1λ5-吡啶-1-基)甲基]苯基}乙酸
Figure C03808042D03121
{4-[(4-(苄氧基)-3-溴-2-{[4-(羧基甲基)苄基]氧基}-1λ5-吡啶-1-基)甲基]苯基}乙酸的制备
通过使用制备实施例147的反相色谱法分离所需产物(C18，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)而得到白色固体(53mg，5％)。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40-7.38(m，3H)，7.27-7.24(m，6H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(d，J＝7.6Hz，1H)，5.21(s，2H)；5.11(s，2H)；5.11(s，2H)；3.63(s，2H)；3.58(s，2H).ES HRMS m/z576.1009(M+H C30H28BrNO6 理论值576.1016).
实施例149
2-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈
Figure C03808042D03122
2-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈的制备
将3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(50mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(2mL)。加入α-溴-邻-甲苯基氰(44mg，0.23mmol)，随后加入氢化钠(7.2mg，0.18mmol，60％的矿物油溶液)和碘化钠(56mg，0.38mmol)。将该反应体系加热至50℃并搅拌16小时。将该反应体系通过C盐过滤并将滤液浓缩至得到油状物，使其分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯(4 x 10mL)提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体(25mg，37％)。
                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.68(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；7.58(app q，J＝8.8Hz，1H)；7.52(dt，J＝8.0 & 1.2Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)；7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00-6.93(m，1H)；6.89-6.84(m，1H)；6.05(s，1H)，5.57(s，2H)，5.22(s，2H)；2.28，(s，3H).ES HRMS m/z445.0335(M+H C21H15BrF2N2O2 理论值445.0358).
实施例150
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈
Figure C03808042D03131
使用3-溴-4-(2，4二氟苯氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1g，3.0mmol)作为原料、基本上如实施例149中所述制备标题化合物。
                 1H RMR(CDCl3，400MHz)δ 7.61-7.55(m，2H)；7.45-7.41(m，3H)；6.98-6.94(m，1H)；6.89-6.84(m，1H)；6.03(s，1H)，5.36(s，2H)，5.22(s，2H)；2.30，(s，3H).ESHRMS m/z 445.0349(M+H C21H15BrF2N2O2 理论值445.0358)
实施例151
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈
Figure C03808042D03141
使用3-溴-4-(2，4二氟苯氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1g，3.0mmol)作为原料、基本上如实施例149中所述制备标题化合物。
                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.4Hz，2H)；7.62-7.56(m，1H)；7.27(d，J＝8.8Hz，2H)；6.95(app t，J＝8.4Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)；6.03(s，1H)，5.39(s，2H)，5.21(s，2H)；2.28(s，3H).ES HRMS m/z 445.0359(M+H C21H15BrF2N2O2 理论值445.0358).
实施例152
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺
Figure C03808042D03142
将实施例151(50mg，0.11mmol)加入到氟化钾(40％/氧化铝)在叔丁醇中的(or)混悬液中。将该反应体系加热至90℃并搅拌20小时。通过过滤除去氧化铝并用二氯甲烷和水洗涤。分离所得滤液并用二氯甲烷(2 x 20mL)提取水层。合并有机提取物、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物，通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体产物(13mg，25％)。   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(app d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(app q，J＝8.4Hz，1H)；7.24(d，J＝8.4Hz，2H)；6.98-6.94(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)6.01(s，1H)；5.40(s，2H)，5.21(s，2H)；2.28(s，3H).ESHRMS m/z 463.0486(M+H C21H17BrF2N2O3 理论值463.0463).
实施例153
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure C03808042D03151
将实施例151(50mg，0.11mmol)悬浮于甲醇中并冷却至0℃。使HCI(g)通过该混合物发泡至饱和(～30分钟)。将该反应体系密封、温至环境温度并搅拌2小时。在真空中除去HCl和甲醇而得到油状物，将其通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体(19mg，36％)。                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(app d，J＝8.4Hz，2H)，758(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.22(d，J＝8.4Hz，2H)；6.95(app dt，J＝1.5，9.6Hz，1H)，6.89-6.83(m，1H)，6.00(s，1H)；5.41(s，2H)，5.21(s，2H)；3.90，(s，3H)；2.27(s，3H).ES HRMS m/z 478.0461(M+HC22H18BrNO4 理论值478.0460).
实施例154
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure C03808042D03161
使用实施例150的标题化合物作为原料、基本上如实施例149所述的步骤制备标题化合物。
                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.95-7.92(m，1H)；7.84(bs，1H)；7.58(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.39-7.37(m，2H)；6.95(app dt，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.00(s，1H)；5.40(s，2H)，5.21(s，2H)；3.90，(s，3H)；2.30(s，3H).ES HRMS m/z 478.0449(M+H C22H18BrNO4理论值478.0460).
实施例155
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺
Figure C03808042D03162
使用实施例150的标题化合物作为原料、基本上如实施例152所述的步骤制备标题化合物。
                    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.68-7.66(m，2H)，7.57(app q，J＝8.4Hz，1H)；7.42-7.34(m，2H)；6.98-6.92(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)6.01(s，1H)；5.39(s，2H)，5.21(s，2H)；2.28(s，3H).ES HRMS m/z 463.0461(M+HC21H17BrF2N2O3 理论值463.0463).
实施例156
2-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺
Figure C03808042D03171
使用实施例149的标题化合物作为原料、基本上如实施例152所述的步骤制备标题化合物。
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.68-7.66(m，2H)，7.57(app q，J＝8.4Hz，1H)；7.42-7.34(m，2H)；6.98-6.92(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)6.01(s，1H)；5.39(s，2H)，5.21(s，2H)；2.28(s，3H).ES HRMS m/z 463.0461(M+HC21H17BrF2N2O3 理论值463.0463).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.55(m，2H)；7.32-7.25(m，2H)；7.00-6.94(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)；6.81-6.79(m，1H)6.11(s，1H)；5.51(s，2H)，5.24(s，2H)；2.43(s，3H).ESHRMS m/z 463.0467(M+HC21H17BrF2N2O3 理论值463.0463).
实施例157
1-[2-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03172
在N2环境中将实施例149(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2mL)。加入硼烷二甲硫复合物(0.11mL，0.22mmol，2M的四氢呋喃溶液)。然后将该反应体系加热至70℃下并振摇过夜。在冷却至环境温度后，在真空中蒸馏出全部溶剂。使所得产物分配在乙酸乙酯与0.2NNaOH之间并用乙酸乙酯(3 x 20mL)提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体产物(19mg，39％)。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56-7.55(m，2H)；7.32-7.25(m，2H)；7.00-6.94(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)；6.81-6.79(m，1H)；6.11(s，1H)；5.44(s，2H)，5.17(s，2H)；4.59(s，2H)；2.18(s，3H).ESHRMS m/z 449.0692(M+HC21H19BrF2N2O2 理论值449.0671).
实施例158
3-溴-1-[3-(溴甲基)苄基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03181
3-溴-1-[3-(溴甲基)苄基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(2g，6.06mmol)悬浮于1，4-二噁烷(250mL)中，加入α，α′-二溴-间二甲苯(8g，30.3mmol)，随后加入氢化钠(0.3g，7.5mmol，60％的矿物油溶液)。将该反应体系加热至60℃并搅拌16小时。将该反应体系通过C盐过滤并将滤液浓缩至得到油状物，使其分配在水与二氯甲烷之间并用二氯甲烷(4x250mL)提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体(1.2g，38％)。
                      1H MMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.28-7.25(m，2H)；7.17(s，1H)；7.08(m，1H)；6.94(app dt，J＝1.2，9.6Hz，1H)，6.87-6.82(m，1H)；5.99(s，1H)，5.34(s，2H)，5.20(s，2H)；4.43(s，2H)；2.29(s，3H).ES HRMS m/z 511.9672(M+H C21H17Br2F2NO2 理论值511.9667).
实施例159
3-溴-1-[4-(溴乙基)苄基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03191
基本上如实施例158中所述的步骤制备标题化合物。
                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.68-7.66(m，2H)，7.57(app q，J＝8.4Hz，1H)；7.42-7.34(m，2H)；6.98-6.92(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)6.01(s，1H)；5.39(s，2H)，5.21(s，2H)；2.28(s，3H).ES HRNS m/z 463.0461(M+HC21H17BrF2N2O3 理论值463.0463).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.32(d，J＝8.0Hz，2H)；7.14(d，J＝8.0Hz，2H)；6.94(app t，J＝8.4Hz，1H)，6.87-6.82(m，1H)；5.98(s，1H)，5.33(s，2H)，5.19(s，2H)；4.44(s，2H)；2.29(s，3H).ES HRMS m/z 511.9683(M+H C21H17Br2F2NO2 理论值511.9667).
实施例160
1-[4-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03192
将实施例159(200mg，0.39mmol)悬浮于甲醇(3mL)中并冷却至-78℃。使氨(g)通过该混合物发泡30分钟。将该反应体系密封、使其达到环境温度并搅拌4小时。在真空中从该反应体系中除去溶剂和氨，同时搅拌并将所得油状物与乙醚一起研磨而得到固体(174mg，99％)。
                                   1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.61(q，J＝7.6Hz，1H)；7.40(d，J＝8.0Hz，2H)；7.20(d，J＝8.0Hz，2H)；7.03(app t，J＝8.8Hz，2H)，6.51(s，1H)，5.43(s，2H)，5.29(s，2H)；4.07(s，2H)；2.36(s，3H).ESHRMS m/z 449.0673(C21H19BrF2N2O2 理论值449.0671).
实施例161-168
基本上按照上述对实施例158-160所述或通过使用实施例158的化合物制备实施例161-168的化合物：
Figure C03808042D03201
 
实施例序号 R MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例161 -NH<sub>2</sub> C<sub>21</sub>H<sub>19</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 449.0671 449.0694
实施例162 吗啉-4-基 C<sub>25</sub>H<sub>25</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 519.1089 519.1132
实施例163 二甲氨基 C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 477.0984 477.0991
实施例164 异丙氨基 C<sub>24</sub>H<sub>25</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 491.1140 491.1121
实施例165 哌啶-1-基 C<sub>26</sub>H<sub>27</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 517.1297 517.1341
实施例166 (2-羟乙基)氨基 C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 493.0933 493.0961
实施例167 双(2-羟乙基)氨基 C<sub>25</sub>H<sub>27</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 537.1195 537.1171
实施例168 哌嗪-1-基 C<sub>25</sub>H<sub>26</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub> 518.1249 518.1280
实施例161-168化合物的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
实施例161 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.61(q，J＝7.6Hz，1H)；7.42-7.35(m，2H)，7.24-7.20(m，2H)，7.03(app t，J＝8.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，5.43(s，2H)，5.29(s，2H)；4.07(s，2H)；2.04(s，3H)
实施例162 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.58(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.26-7.22(m，2H)，7.15(s，2H)，7.01(app d，J＝6.4Hz，2H)，6.95(appdt，J＝1.2，8.0Hz，1H)；6.88-6.82(m，1H)；5.98(s，1H)，5.35(s，2H)，5.20(s，2H)；3.69(t，J＝8.4Hz，4H)；3.46(s，2H)；2.41(m，4H)；2.29(s，3H)
实施例163 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.61(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.25-7.14(m，3H)；7.01-6.92(m，2H)；6.85(m，1H)；5.97(s，1H)，5.36(s，2H)，5.20(s，2H)；3.38(s，2H)；2.28(s，3H)；2.21(s，6H)
实施例164 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.61(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.25-7.22(m，2H)；7.14(s，1H)，6.99(app d，6.8Hz，1H)，6.94(app dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.88-6.80(m，1H)；5.97(s，1H)，5.34(s，2H)，5.19(s，2H)；3.73(s，2H)；2.28(s，3H)；2.82(app heptet，J＝6.0Hz，1H)，1.07(d，J＝6.0Hz，6H)
实施例165 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.61(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.27(appt，J＝8.0Hz，1H)；7.20(app d，J＝7.6Hz，1H)；7.08(bs，1H)；7.01(app t，J＝8.0Hz，2H)；6.48(s，1H)，5.41(s，2H)，5.28(s，2H)；3.44(s，2H)；2.35(s，3H)；2.40-2.30(m，4H)；1.57-1.53(m，4H)；1.48-1.38(m，2H)
实施例166 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.51(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.22-7.14(m，3H)；7.09(bs，1H)；6.98(app d，J＝7.2Hz，1H)；6.89(appdt，J＝1.6，8.0Hz，1H)；6.81-6.76(m，1H)；5.92(s，1H)，5.28(s，2H)，5.14(s，2H)；3.73(s，2H)；3.59(app t，J＝4.8Hz，2H)；2.73(app t，J＝4.8Hz，2H)；2.24(s，3H)
实施例167 1HNMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.61(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.46(app d，J＝8.8Hz，2H)；7.31(bs，1H)；7.27(app t，J＝8.0Hz，1H)；7.03(app t，J＝8.8Hz，2H)；6.54(s，1H)，5.44(s，2H)，5.30(s，2H)；4.47(s，2H)；3.90-3.84(m，4H)；3.40-3.25(m，4H)；2.40(s，3H)
实施例168 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.62(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.53-7.46(m，2H)；7.36(bs，1H)；7.30(app d，J＝7.6Hz，1H)；7.05-7.01(m，2H)；6.55(s，1H)，5.44(s，2H)，5.30(s，2H)；4.47(s，2H)；3.58-3.53(m，8H)；2.42(s，3H)
实施例169
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸
Figure C03808042D03211
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸的制备
将实施例154(150mg，0.31mmol)溶于四氢呋喃(5mL)。加入三甲基硅烷醇酸钾(80mg，0.62mmol)并将该反应体系在环境温度下搅拌4小时。将该反应混合物浓缩至得到油状物，使其分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至得到油状物并通过反相色谱法纯化(C18，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)而得到产物(64mg，44％)。
                                               1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.92(app d，J＝8.0Hz，1H)；7.78(s，1H)；7.62(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.44(t，J＝7.6Hz，1H)；7.36(app d，J＝8.0Hz，1H)；7.02(app t，J＝7.6Hz，2H)；6.51(s，1H)，5.48(s，2H)，5.30(s，2H)；2.37(s，3H).ES HRMSm/z 464.0328(C21H16BrF2NO4 理论值464.0304).
实施例170-174
使用实施例159或161的化合物制备实施例170-174的化合物：
Figure C03808042D03221
 
实施例序号 R MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例170 -C(O)CH<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 491.0776 491.0772
实施例171 -C(O)OCH<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 507.0726 507.0731
实施例172 -SO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S 527.0446 527.0430
实施例173 -C(O)CH<sub>2</sub>OH C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 507.0726 507.0712
实施例174 -C(O)NH<sub>2</sub> C<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 492.0729 492.0751
实施例170-174化合物的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
实施例170 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.61(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.28(appt，J＝8.0，1H)，7.18(app d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.00(m，4H)；6.49(s，1H)，5.41(s，2H)，5.29(s，2H)；2.37(s，3H)；1.94(s，3H)
实施例171 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.57(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.25(appt，J＝8.0，1H)，7.17(app d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)；6.97-6.91(m，1H)；6.87-6.82(m，1H)，5.98(s，1H)，5.33(s，2H)，5.19(s，2H)；4.30(d，J＝6.0Hz，2H)；3.67(s，3H)；2.28(s，3H)
实施例172 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>CN)δ 7.58(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.31(appt，J＝8.0，1H)，7.24(appd，J＝8.0Hz，1H)，7.11(s，1H)；7.05-7.00(m，3H)；6.32(s，1H)，6.06(bs，1H)，5.31(s，2H)，5.23(s，2H)；4.17(d，J＝6.4Hz，2H)；2.78(s，3H)；2.28(s，3H)
实施例173 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ  7.55(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.23(appt，J＝7.6，1H)，7.15(app d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.00(m，3H)；6.94(app dt，J＝1.2，8.8Hz，1H)；6.88-6.81(m，1H)；6.03(s，1H)，5.27(s，2H)，5.19(s，2H)；4.39(d，J＝6.4Hz，2H)；4.05(s，2H)，2.31(s，3H)
实施例174 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.62(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.28(appt，J＝8.0，1H)，7.19(app d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.96(m，4H)；6.49(s，1H)，5.41(s，2H)，5.29(s，2H)；4.25(s，2H)；2.35(s，3H)
实施例175-185
使用实施例159或160制备实施例175-175的化合物：
Figure C03808042D03231
 
实施例序号 R MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例175 -CH<sub>2</sub>NHCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>24</sub>H<sub>25</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 491.1140 491.1143
实施例176 吗啉-4-基甲基 C<sub>25</sub>H<sub>25</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 519.1089 519.1062
实施例177 -CH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 477.0984 477.0931
实施例178 哌啶-1-基甲基 C<sub>26</sub>H<sub>27</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub> 517.1297 517.1258
实施例179 [双(2-羟乙基)氨基]m乙基 C<sub>25</sub>H<sub>27</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 537.1195 537.1181
实施例180 -CH<sub>2</sub>NHCH<sub>2</sub>OH C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 493.0933 493.0907
实施例181 哌嗪-1-基甲基 C<sub>25</sub>H<sub>26</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub> 518.1249 518.1213
 
实施例182 -CH<sub>2</sub>NHC(O)OCH<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 507.0726 507.0752
实施例183 -CH<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 491.0776 491.0793
实施例184 -CH<sub>2</sub>NHSO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S 527.0446 527.0431
实施例185 -CH<sub>2</sub>NHC(O)NH<sub>2</sub> C<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 492.0729 492.0720
实施例175-185化合物的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
实施例175 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.56(q，J＝8.0Hz，1H)；7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(app t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.80(m，1H)；5.97(s，1H)，5.31(s，2H)，5.19(s，2H)；3.74(s，2H)；2.82(app heptet，J＝6.0Hz，1H)，2.28(s，3H)；1.09(d，J＝6.4Hz，6H)
实施例176 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.56(q，J＝8.0Hz，1H)；7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(app dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.87-6.81(m，1H)；5.97(s，1H)，5.33(s，2H)，5.19(s，2H)；3.67(appt，J＝4.8Hz，4H)；3.44(s，2H)；2.44-2.38(m，4H)，2.29(s，3H)
实施例177 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.56(q，J＝8.0Hz，1H)；7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(app dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.86-6.81(m，1H)；5.96(s，1H)，5.33(s，2H)，5.18(s，2H)；3.38(s，2H)；2.29(s，3H)；2.20(s，6H)
实施例178 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.56(q，J＝8.0Hz，1H)；7.24-7.20(m，2H)，7.10-7.07(m，2H)，6.96-6.90(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)；5.96(s，1H)，5.32(s，2H)，5.18(s，2H)；3.34(s，2H)；2.31(s，3H)；2.31-2.28(m，4H)；1.53-1.51(m，4H)；1.39(m，2H)
实施例179 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.57(q，J＝8.0Hz，1H)；7.25(d，J＝8.0Hz，2H)；7.12(d，J＝8.0Hz，2H)；6.94(dt，J＝8.8Hz，2H)；6.87-6.82(m，1H)，5.98(s，1H)，5.33(s，2H)，5.19(s，2H)；3.68(s，2H)；3.61(t，J＝5.2Hz，4H)；2.70(t，J＝5.2Hz，4H)；2.29(s，3H)
实施例180 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.57(q，J＝8.0Hz，1H)；7.25(d，J＝8.0Hz，2H)；7.12(d，J＝8.0Hz，2H)；6.94(app dt，J＝8.8Hz，2H)；6.87-6.82(m，1H)，5.98(s，1H)，5.33(s，2H)，5.19(s，2H)；3.68(s，2H)；3.61(t，J＝5.2Hz，4H)；2.70(t，J＝5.2Hz，4H)；2.29(s，3H)
实施例181 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.61(q，J＝8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝8.0Hz，2H)；7.25(d，J＝8.0Hz，2H)；7.03(app t，J＝8.0Hz，2H)；6.53(s，1H)，5.44(s，2H)，5.30(s，2H)；4.32(bs，2H)；3.55-3.35(m，8H)；2.39(s，3H)
实施例182 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.56(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(app dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.87-6.81(m，2H)；5.97(s，1H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)；4.31(d，J＝6.0Hz，2H)；3.68(s，3H)；2.28(s，3H)
实施例183 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.61(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04-6.99(m，2H)；6.47(s，1H)，5.39(s，2H)，5.28(s，2H)；4.30(s，2H)；2.34(s，3H)；1.95(s，3H)
 
实施例184 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.62(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(app t，J＝8.8Hz，2H)，6.48(s，1H)，5.42(s，2H)，5.28(s，2H)；4.21(s，2H)；2.82(s，3H)；2.35(s，3H)
实施例185 1H NMR(400MHz，d<sub>7</sub>DMF)δ 7.76(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.28(d，J＝8.0Hz，)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.26(m，1H)；7.22-7.14(m，1H)；6.62(s，1H)，5.65(s，2H)，5.39(s，2H)，5.37(s，2H)；4.26(d，J＝6.0Hz，2H)；2.40(s，3H)
实施例186
4-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure C03808042D03251
将3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-1-[4-(吡嗪-1-基羰基)苄基]吡啶-2(1H)-酮(300mg，0.54mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。加入异氰酸三甲代甲硅烷基酯(0.15mL，1.08mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.3mmol)并将该反应体系在环境温度下搅拌1小时。然后用四氢呋喃(40mL)稀释该反应体系并加入聚胺树脂(1.3g，2.81mmol/g)和甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1g，1.38mmol/g)。将该混合物振摇6小时、过滤并将所得滤液浓缩酯得到白色固体(279mg，90％)。                             1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.61(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(app t，J＝8.8Hz，2H)；6.51(s，1H)，5.46(s，2H)，5.30(s，2H)，3.75-3.35(m，8H)；2.37(s，3H).ES HRMS m/z 575.1104(C26H25BrF2N4O4理论值575.1100).
实施例187
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-2-甲氧基乙酰胺
将聚合物结合的碳化二亚胺树脂(2.3g，1.18meq/g，2.7mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺中。加入乙酰氧基乙酸(120mg，1.33mmol)、随后加入1-羟基苯并三唑(1M在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，0.165mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，2.0mmol)。将该反应体系振摇1小时，此时加入实施例159(300mg，0.67mmol)。将该反应体系振摇16小时且然后用四氢呋喃稀释。加入聚胺树脂(1g，2.81mmol/g)和甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(2g，1.38mmol/g)并将该混合物振摇72小时、过滤并浓缩所得滤液。与水一起研磨，随后与乙醚一起研磨而得到白色固体(125mg，360)。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(app t，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.81(m，1H)；5.97(s，1H)，5.33(s，2H)，5.19(s，2H)；4.43(d，J＝6.0Hz，2H)；3.92(s，2H)；3.39(s，3H)；2.29(s，3H).ESHRMS m/z 521.0882(C24H22BrF2N2O4 理论值521.0882).
实施例188-193
Figure C03808042D03262
按照制备实施例187的一般方法并用适宜的甲酸取代乙酰氧基乙酸来制备实施例188-193的化合物。将这些化合物与水且然后与乙醚一起研磨且如果合适通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到黄白色固体。由实施例191的N-叔丁氧羰基保护的中间体制备它。使用4N在二噁烷中的HCl进行脱保护而得到标题化合物，为其盐酸盐(86mg，24％)。使用在甲醇/水中的K2CO3对来自实施例188的甲酯进行脱保护而得到实施例192，为白色固体。产率和分析数据如下所示。
 
化合物序号 R ％产率 MF M+H理论值 ESHRMSM/z
实施例188 CH<sub>2</sub>OCHOCH<sub>3</sub> 49 C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> 549.0831 549.0849
实施例189 C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>OH 13 C<sub>25</sub>H<sub>25</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 535.1039 535.1035
实施例190 C(-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-)OH 33 C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 535.0865 535.0876
实施例191 CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> 24 C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 533.0882 533.0899
实施例192 CH<sub>2</sub>OH 25 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 507.0726 507.0730
实施例193 CH<sub>2</sub>NHCOCH<sub>3</sub> 81 C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 548.0991 548.1000
实施例194
1-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03271
将3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苄基]吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.36mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.44mmol)，随后加入乙酐(0.10mL，1.06mm0l)。将该反应体系在环境温度下搅拌2小时并浓缩至得到油状物，将其与乙醚且然后与水一起研磨而得到黄白色固体(131mg，63％)。
                                1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.62(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62-7.02(m，1H)；7.02(app t，J＝8.0Hz，1H)；6.52(s，1H)，5.46(s，2H)，5.30(s，2H)；3.80-3.65(m，8H)；2.37(s，3H)；2.11(s，3H).ES HRMS m/z 574.1150(C27H26BrF2N3O4 理论值574.1148).
实施例195
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(4-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03281
将3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苄基]吡啶-2(1H)-酮(300mg，0.54mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入4-甲基吗啉(0.23mL，2.2mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.10mL，1.33mmol)并将该反应体系搅拌2小时。然后用四氢呋喃(40mL)稀释该反应体系并加入和聚胺树脂(1.3g，2.81mmol/g)和甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1g，1.38mmol/g)。将该混合物振摇16小时、过滤并将所得滤液浓缩至得到油状物，将其与水一起研磨。收集所得白色固体、用乙醚洗涤并干燥(172mg，52％)。                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57(app q，J＝8.2Hz，1H)；7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(app dt，J＝1.2，8.8Hz，1H)，6.88-6.82(m，1H)；6.02(s，1H)，5.37(s，2H)，5.21(s，2H)；3.80-3.20(m，8H)；2.79(s，3H)；2.30(s，3H).ES HRMS m/z 610.0851(C26H26BrF2N3O5S理论值610.0817).
实施例196
甲基-4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯
步骤1.4-[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈的制备
Figure C03808042D03291
将4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮(12.00g，59.63mmol)溶于二甲亚砜(100mL)。加入碳酸钾(10.99g，79.50mmol)，随后加入4-氟苄腈(4.81g，39.75mmol)。将该反应体系在100℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，用H2O(150mL)稀释该反应体系并通过过滤收集固体，用乙醚洗涤。进行色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到黄白色固体(7.78g，65％)。
          1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44-7.41(m，5H)，7.22(d，J＝13.3，1H)，6.13(dd，J＝2.6，7.7Hz，1H)，6.06(d，J＝2.6Hz，1H)，5.07(s，2H).
步骤2.4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈的制备
Figure C03808042D03292
将4-[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈(步骤1)(2.76g，9.13mmol)悬浮于乙腈(50mL)中并用冰浴冷却。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.71g，9.54mmol)。一旦添加完成，则除去冰浴。在搅拌45分钟后，用乙腈稀释该反应体系并通过过滤收集固体而得到白色固体(3.13g，90％)。                                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5，2H)，7.50-7.37(m，5H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，5.41(s，2H).
步骤3.甲基-4-[4-(苄基)氧基-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯的制备
用冰浴冷却悬浮于甲醇(50mL)中的4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈(步骤2)(1.50g，3.93mmol)。然后使HCl(g)通过该混合物发泡5分钟。随后在室温下将该反应体系搅拌过夜，此时浓缩该反应混合物。将残余物悬浮于6N HCl(60mL)中并在回流状态下加热1.5小时。在冷却至室温后，通过过滤收集固体。进行色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到黄白色有光泽的固体(0.540g，61％)。
               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47-7.39(m，5H)，6.57(d，J＝7.9Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.86(s，3H).ES-HRMS m/z 416.0355(M+H计算值C20H16BrNO4理论值414.0341).
实施例197
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸的制备
将实施例196(0.460g，1.11mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)。蒸发四氢呋喃，再加入H2O(50mL)并用乙酸乙酯(2 x 50mL)提取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发至得到铁锈色固体(0.444g，100％)。
                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50-7.34(m，5H)，6.57(d，J＝7.9Hz，1H)，5.38(s，2H).ES-HRMS m/z 400.0191(M+H计算值C19H14BrNO4 理论值400.0184).
实施例198
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺的制备
将实施例196步骤2的化合物(0.238g，0.624mmol)悬浮于叔丁醇(3.0mL)中。加入KF/40wt％A12O3(0.453g，3.12mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热5天。再加入KF/40wt％A12O3(0.453g，3.12mmol)并在回流状态下持续加热过夜。在冷却至室温后，加入氯仿和甲醇并通过过滤收集固体。进行色谱法(反相，乙腈/H2O)而得到黄褐色固体(0.073g，30％)。
                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.07(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.34(m，7H)，6.56(d，J＝7.9Hz，1H)，5.38(s，2H).ES-HRMS m/z 399.0372(M+H计算值C19H15BrN2O3 理论值399.0344).
实施例199
1-[4-(氨甲基)苯基]-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03312
1-[4-(氨甲基)苯基]-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮的制备
将实施例196步骤2的化合物(1.25g，3.28mmol)溶于四氢呋喃(15mL)。加入硼烷-二甲硫(3.44mL，6.89mmol，2.0M的四氢呋喃溶液)并在回流状态下加热该混合物。14.5小时后，蒸发。加入0.5M NaOH(50mL)，随后加入乙酸乙酯。用1N HCl中和水层。加入用HCl饱和的甲醇并将该混合物在回流状态下加热5小时。在冷却至室温后，加入乙醚并通过过滤收集固体。在室温下用在二噁烷(5mL)和甲醇(1mL)中的4N HCl处理所述固体，此时加入乙醚并通过过滤收集固体而得到黄褐色固体(0.920g，67％)。
   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.67(br s，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50-7.37(m，7H)，6.56(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.09(br s，2H).ES-HRMS m/z 385.0555(M+H计算值C19H17BrN2O2 理论值385.0552).
实施例200
甲基-4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧基吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯
Figure C03808042D03321
步骤1.4-[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈的制备
将4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮(50.0g，248.47mmol)溶于二甲亚砜(300mL)。加入碳酸钾(68.68g，496.94mmol)，随后加入4-氟苄腈(31.60g，260.89mmol)。将该反应体系在100℃下搅拌20小时。在冷却至室温后，用H2O(600mL)稀释该反应体系并通过过滤收集固体，用乙醚洗涤。然后用热甲醇洗固体而得到黄褐色固体(55.6g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44-7.41(m，5H)，7.22(d，J＝13.3，1H)，6.13(dd，J＝2.6，7.7Hz，1H)，6.06(d，J＝2.6Hz，1H)，5.07(s，2H).
步骤2.1-[4-腈苯基]-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的制备
Figure C03808042D03331
将4-[4-(苄氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈(步骤1)(20.0g，66.15mmol)溶于甲醇(300mL)。加入甲酸铵(8.34g，132.3mmol)，随后加入5％Pd/C(6.62g)。将所得混合物在回流状态下加热20分钟，此时反应开始放热。将该反应体系冷却至室温，此时将其通过Celite
Figure C03808042D0333164512QIETU
垫过滤，用甲醇洗涤。蒸发滤液而得到淡黄色固体(16.2g，>100％)。
                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.46(s，1H)，7，95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，5.98(dd，J＝2.6，7.7Hz，1H)，5.54(d，J＝2.4Hz，1H).
步骤3.4-[4-[(2，4-二氟苄氧基)]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈的制备
Figure C03808042D03332
将1-[4-腈苯基]-4-羟基-2(1H)-吡啶酮(步骤2)(16.2g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)。加入碳酸钾(10.06g，72.77mmol)随后加入α-溴-2，4-二氟甲苯(8.91mL，69.46mmol)。将所得混合物加热至65℃下1小时。再加入α-溴-2，4-二氟甲苯(4.25mL，33.08mmol)。将所得混合物加热至65℃下5小时。再加入α-溴-2，4-二氟甲苯(2.12mL，16.54mm0l)。在65℃下搅拌过夜后，将该反应体系冷却至室温。加入H2O(300mL)并通过过滤收集固体。用热甲醇洗涤部分固体(8.0g)而得到淡黄色固体(6.22g，78％)。
             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72-7.64(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40-7.32(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.17-6.11(m，2H)，5.17(s，2H).
步骤4.甲基-4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯的制备
Figure C03808042D03341
用冰浴冷却悬浮于甲醇(20mL)和H2O(5mL)中的4-[4-[(2，4-二氟苄氧基)]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄腈(步骤3)(2.00g，5.91mmol)。使HCl(g)通过该混合物发泡至大部分固体溶解。然后将所得混合物在回流状态下加热3小时，随后用冰浴再次冷却该反应体系并使HCl(g)通过该混合物发泡5分钟。将该混合物在回流状态下加热2小时且然后蒸发甲醇。再加入H2O(50mL)并用乙酸乙酯(50mL)和四氢呋喃(50mL)提取该含水的反应混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。进行色谱法(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)而得到黄白色固体(0.630g，29％)。
                                                               1HNMR(300MHz，DMF-d6)δ 8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42-7.34(app dt，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，6.20(dd，J＝2.6，7.6Hz，1H)，6.15(d，J＝2.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.98(s，3H).
步骤5.甲基-4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧基吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯的制备
将甲基-4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯(步骤4)(0.520g，1.40mmol)悬浮于乙腈(10.0mL)中。加入N-氯琥珀酰亚胺(0.196g，1.47mmol)，随后加入几滴二氯乙酸。将所得混合物在回流状态下加热过夜。在冷却至室温后，再加入乙腈并通过过滤收集沉淀而得到黄白色固体(0.331g，58％)。
                           1H NMR(300MHz，DMF-d6)δ 8.34(d，J＝8.5Hz，2H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.52-7.41(m，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，5.70(s，2H)，4.15(s，3H).ES-HRMS m/z 406.0644(M+H计算值C20H14ClF2NO4理论值406.0652).
实施例201
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03351
步骤1.4-羟基-1-[3-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03352
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(10.0g，79.3mmol)和3-氨基苄醇(9.77g，79.3mmol)在H2O(100mL)中合并并在回流状态下加热。48小时后，在回流状态下浓缩该反应混合物。用甲醇处理残余物并通过过滤收集沉淀而得到淡黄色固体(3.04g，17％)。
                                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 10.6(br s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.09-7.03(m，2H)，5.88(d，J＝1.6Hz，1H)，5.55(d，J＝2.6Hz，1H)，4.54(d，J＝4.2Hz，2H)，1.83(s，3H).
步骤2.1-[3-(羟甲基)苯基]-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03361
将4-羟基-1-[3-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤1)(0.674g，2.91mmol)悬浮于丙酮(10mL)中。加入碳酸铯(1.04g，3.21mmol)，随后加入α-溴-2，4-二氟甲苯(0.392mL，3.06mmol)。在室温下搅拌2天后，浓缩该反应体系。使残余物分配在H2O(30mL)与乙酸乙酯(30mL)之间。用乙酸乙酯(30mL)进一步提取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。进行色谱法(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)而得到白色固体(0.531g，51％)。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51-7.39(m，3H)，7.82(s，1H)，7.16(d，J＝26.8Hz，1H)，7.08-6.86(m，2H)，6.00(d，J＝2.6Hz，1H)，5.92(d，J＝2.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.68(s，2H)，1.93(s，3H).ES-HRMS m/z358.1256(M+H计算值C20H17F2NO3 理论值358.1249).
步骤3.3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-[3-(羟甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤2)(0.460g，1.29mmol)悬浮于乙腈(5.0mL)并用冰浴冷却。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.241g，1.35mmol)。一旦添加完成，除去冰浴。在搅拌1.5小时后，用乙腈该反应体系并通过过滤收集固体而得到白色固体(0.385g，68％)。
                        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 7.70(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.32(m，3H)，7.24-7.10(m，3H)，6.66(s，1H)，5.35(s，2H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，1.95(s，3H).ES-HRMS m/z 436.0384(M+H计算值C20H16BrF2NO3理论值436.0354).
实施例202
甲基-4-[3-溴-4-[(二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯
Figure C03808042D03371
步骤1.4-(4-羟基-6-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯
Figure C03808042D03372
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(21.00g，166.70mmol)和4-甲氨基苯甲酸酯(25.20g，166.70mmol)在1，2-二氯苯(50mL)中合并并快速加热至160℃。在160℃下15分钟后，将该反应体系冷却至室温。用二氯甲烷(50mL)稀释该反应体系。用饱和Na2CO3(2 x 100mL)稀释并提取该反应体系。用浓HCl酸化(pH～2)合并的水层。通过过滤收集沉淀并用乙醚洗涤而得到黄色/橙色固体(10.9g，25％)。
                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，5.95(d，J＝2.4Hz，1H)，5.61(d，J＝2.4，1H)，3.91(s，3H)，1.85(s，3H).
步骤2.甲基-4-[4-[(二氟苄基)氧基]-6甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯
将4-(4-羟基-6-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(步骤1)(10.90g，42.04mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(100mL)。加入碳酸钾(6.97g，50.45mmol)，随后加入2，4-二氟苄基溴(5.66mL，44.14mmol)。将该反应体系在室温下搅拌3天，然后用H2O(100mL)稀释。将该反应混合物提取如入乙酸乙酯和四氢呋喃(2 x 100mL)。通过过滤收集沉淀并用盐水洗涤有机滤液(50mL)、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将所得固体与沉淀合并而得到淡粉红色固体(6.77g，42％)。
                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(q，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.18(app dt，J＝1.6，8.5Hz，1H)，6.08(d，J＝1.8Hz，1H)，5.98(d，J＝2.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.91(s，3H)，1.87(s，3H).
步骤3.甲基-4-[3-溴-4-[(二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯的制备
用冰浴冷却悬浮于乙腈(100mL)中的甲基-4-[4-[(二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯(步骤2)(6.74g，17.49mmol)。加入N-溴琥珀酰亚胺(3.27g，18.36mmol)。1小时后除去冰浴并再经过30分钟后，用乙腈(20mL)稀释该反应体系。通过过滤收集沉淀而得到标题化合物，为黄白色固体(6.94g，85％)。
MHz，CDCl3)δ 8.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(q，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-6.96(m，1H)，6.90(appdt，J＝2.4，9.5Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.28(s，2H)，3.98(s，3H)，2.00(s，3H).ES-HRMS m/z 464.0304(M+H计算值C21H16BrF2NO4 理论值464.0301).
实施例203
4-[3-溴-4-[(二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸
Figure C03808042D03391
将实施例202(7.43g，16.00mmol)溶于四氢呋喃(40mL)。加入三甲基硅烷醇酸钾(4.10g，32.00mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌22小时。蒸发四氢呋喃并加入H2O(50mL)。用1N HCl酸化该反应混合物并通过过滤收集沉淀。用沸腾的甲醇洗涤固体而得到黄白色固体(5.05g，70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13，2(br s，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(q，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(appdt，J＝2.4，9.9Hz，1H)，7.23(app dt，J＝1.8，8.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.37(s，2H)，1.97(s，3H).ES-HRMS m/z450.0154(M+H计算值C20H14BrF2NO4 理论值450.0147).
实施例204
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03392
将原料(0.250g，0.591mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5.0mL)。加入三氟乙酸钠盐(0.322g，2.36mmol)，随后加入碘化铜(I)(0.225g，1.18mmol)。将所得混合物加热至180℃下5小时且然后冷却至室温。用H2O(50mL)和盐水(50mL)稀释该反应体系，然后提取入乙酸乙酯(2 x50mL)。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。进行色谱法(反相，乙腈/H2O)而得到黄白色固体(0.050g，22％)。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.27(m，8H)，7.06(d，J＝7.7Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.07(d，J＝7.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.06(s，2H).ES-HRMS m/z 378.1097(M+H计算值C20H15F4NO2 理论值378.1112).
实施例205
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸
Figure C03808042D03401
将实施例153(50.0g，104.54mmol)溶于甲醇(500mL)和二噁烷(100mL)。加入1N NaOH(130mL，130mmol)。将所得混合物加热至50℃下5.5小时。使该反应体系部分浓缩并用1N HCl酸化不均匀混合物(pH 2)。通过过滤收集沉淀而得到白色固体(49.2g，>100％)。
                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.35(dt，J＝2.2，9.9Hz，1H)，7.18(app d，J＝8.3Hz，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.64(s，1H)，5.41(s，2H)，5.33(s，2H)，2.32(s，3H).ES-HRMS m/z 464.0327(M+H计算值C21H16BrF2NO4 理论值464.0304).
实施例206
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(羟甲基)苄基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03411
用冰浴冷却悬浮于四氢呋喃(300mL)中的实施例205(40.0g，86.16mmol)。缓慢加入硼烷二甲硫(129.2mL，258.48mmol，2.0M的四氢呋喃溶液)。将所得混合物缓慢温至室温过夜。用冰浴再次冷却该混合物并通过添加小块冰使该反应骤停。在气体停止放出后，加入冰水。给烧瓶安装蒸馏器并除去二甲硫。在将该反应体系冷却至室温后，加入H2O(300mL)、乙酸乙酯(200mL)和四氢呋喃(300mL)。通过过滤收集形成的沉淀并将滤液置于分液漏斗中。用乙酸乙酯(300mL)进一步提取水层。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层。用盐水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机相并蒸发，与沉淀合并而得到黄白色固体(37.8g，97％)。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.47(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，7.05(d，J＝7.9Hz，2H)，6.86(app dt，J＝2.3，8.6Hz，1H)，6.79(app dt，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.28(s，2H)，5.16(s，2H)，4.57(s，2H)，2.25(s，3H).ES-HRMS m/z 450.0512(M+H计算值C21H18BrF2NO3 理论值450.0511).
实施例207
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
用干冰/丙酮浴冷却悬浮于四氢呋喃(20mL)增加的实施例153(2.00g，4.18mmol)。缓慢加入溴化甲基镁(4.32mL，12.96mmol，3.0M的乙醚溶液)。将该反应体系缓慢温至室温下过夜。然后用冰浴冷却该反应体系并通过添加饱和NH4Cl(50mL)使反应骤停。加入H2O并用乙酸乙酯提取该反应体系。用盐水洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥有机层、过滤并蒸发。对残余物进行色谱法(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)而得到黄白色泡沫。将该泡沫溶于乙腈并用冰浴冷却。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.057g，0.320mmol)。一旦添加完成，除去冷却浴。在室温下2.5小时后，浓缩该反应体系。通过色谱法纯化(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)而得到白色泡沫。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝78.3Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(app dt，J＝1.7，8.4Hz，1H)，6.86-6.81(m，1H)，5.97(s，1H)，5.31(s，2H)，5.18(s，2H)，2.29(s，3H)，1.52(s，6H).ES-HRMS m/z 478.0811(M+H C23H22BrF2NO3理论值478.0824).
实施例208
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{4-[(甲氨基)甲基]苄基}吡啶-2(1H)-酮
步骤1.4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺的制备
Figure C03808042D03432
将实施例206(1.30g，2.89mmol)悬浮于乙腈(10mL)中并用冰浴冷却。加入1-羟基-1，3-二氢-3，3-双(三氟甲基)-1，2-benz碘xole1-氧化物(0.580g，1.44mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙醚并通过过滤收集固体而得到白色固体(1.14g，88％)。
        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.96(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(app dt，J＝1.6，8.3Hz，1H)，6.87-6.82(m，1H)，6.02(s，1H)，5.41(s，2H)，5.20(s，2H)，2.27(s，3H).
步骤2.3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{4-[(甲氨基)甲基]苄基}吡啶-2(1H)-酮
将步骤1的4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺(步骤1)(1.53g，3.41mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。加入甲胺(3.41mL，6.83mmol，2.0M的四氢呋喃溶液)，随后加入在N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)和乙酸(2.0mL)中的NaHB(OAc)3(2.17g，10.23mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜，此时加入1N NaOH(50mL)且然后用乙酸乙酯(2 x 50mL)提取。用盐水洗涤水层(25mL)、用Na2SO4干燥并蒸发。进行色谱法(硅胶，含有5％氨的甲醇溶液的乙酸乙酯/己烷)而得到黄褐色固体(0.810g，53％)。
                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(app q，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(app dt，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.90-6.80(m，1H)，5.95(s，1H)，5.32(s，2H)，5.17(s，2H)，3.68(s，2H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H).ES-HRMS m/z 463.0838(M+H计算值C22H21BrF2N2O4 理论值463.0827).
实施例209
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-(1H)-酮
Figure C03808042D03441
步骤1.1-(4-甲氧基苄基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03442
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(4.60g，36.45mmol)和4-甲氧基苄胺(5.00g，36.45mmol)在H2O(100mL)中加热至回流。在回流15小时后，将该反应体系冷却至室温。通过过滤收集沉淀，用H2O洗涤而得到淡黄色固体(8.00g，89％)。
                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.2(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.74(d，J＝2.0Hz，1H)，5.56(d，J＝2.5Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.68(s，3H)，2.14(s，3H).
步骤2.4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-(4-甲氧基苄基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤1)(7.97g，32.49mm0l)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)。加入碳酸钾(4.94g，35.74mmol)，随后加入α-溴-2，4-二氟甲苯(4.38mL，34.11mmol)。将该反应体系在室温下搅拌20小时，此时通过Celite
Figure C03808042D0345172411QIETU
垫过滤该混合物，用乙腈洗涤并蒸发滤液。将残余物溶于H2O(150mL)并提取入乙酸乙酯(2 x 100mL)。用盐水洗涤有机相(100mL)、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。进行色谱法(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)而得到黄白色固体(3.64g，30％)。
                                             1H NMR(300MHz CDCl3)δ 7.42(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96-6.84(m2H)，6.85(appd，J＝8.7Hz，2H)，6.01(d，J＝2.6Hz，1H)，5.82(d，J＝2.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.02(s，2H)，3.79(s，3H)，2.25(s，3H).ES-HRMS m/z372.1412(M+H C21H19F2NO3理论值372.1417).
实施例210
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03451
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
用冰浴冷却悬浮于乙腈(3mL)中的实施例209(0.200g，0.538mmol)。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.101g，0.565mmol)。一旦添加完成，则除去冷却浴。1小时后，浓缩该反应体系。通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到白色固体(0.240g，99％)。   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59(app q，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(appdt，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.91-6.83(m，1H)，6.85(app d，J＝8.7Hz，2H)，5.98(s，1H)，5.31(s，2H)，5.21(s，2H)，3.79(s，3H)，2.34(s，3H).ES-HRMS m/z450.0491(M+H C21H18BrF2NO3 理论值450.0511).
实施例211
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(4-羟苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03461
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(4-羟苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将实施例210(0.235g，0.522mmol)悬浮于乙腈(3mL)。加入溶于H2O(1mL)的硝酸铈铵(Cerric ammonium nitrate)(1.14g，2.09mmol)。将该反应体系在室温下搅拌1小时且然后用二氯甲烷(25mL稀释。然后用H2O(10mL)洗涤该反应体系。用二氯甲烷(20mL)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并蒸发。用热乙酸乙酯洗涤残余物而得到黄白色固体(0.134g，59％)。
                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.75(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.45-7.36(m，1H)，7.36(d，J＝10.1Hz，2H)，7.27-7.20(m，1H)，6.49(d，J＝10.1Hz，2H)，5.60(s，2H)，5.07(s，2H)，2.63(s，3H).ES-HRMS m/z436.0187(M+H C20H16BrF2NO3 理论值436.0354).
实施例212
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1{4-[(4-羟基-4-甲基-哌啶1-基)羰基]苄基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03471
步骤1.4-羟基-4-甲基哌啶盐酸盐的制备
Figure C03808042D03472
用冰浴冷却溶于乙醚(100mL)的叔丁基-4-氧代-1-哌啶(10.0g，50.19mmol)。加入甲基镁化溴(18.40mL，55.21mmol，3.0M的乙醚溶液)。在缓慢温至室温后，用冰浴再次冷却该反应体系并通过添加饱和NH4Cl(75mL)使该反应骤停。再加入H2O并除去有机层。用乙醚(50mL)进一步提取水层。用盐水洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。进行色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)而得到澄清油状物。将所得油状物溶于乙醚(10mL)并用4N HCl/二噁烷(32.61mL，130.43mmol)处理。在室温下搅拌1小时后，浓缩该反应混合物而得到淡黄色固体(5.05g，>100％)。
步骤2.3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1{4-[(4-羟基-4-甲基-哌啶1-基)羰基]苄基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将所述酸(0.300g，0.646mmol)悬浮于二氯甲烷(6.0mL)中。加入1-羟基苯并三唑(0.044g，0.323mmol)，随后加入3-(1-环己基碳化二亚胺)丙基-官能化的硅胶(2.02g，1.29mmol，上样量＝0.64mmol/g)、3-(1-吗啉)丙基官能化硅胶(1.84g，1.29mmol，上样量＝0.7mmol/g)和二氯甲烷(2mL)。在室温下搅拌15分钟后，加入4-羟基-4-甲基哌啶盐酸盐(0.147g，0.969mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，此时加入二甲胺-3-官能化硅胶(1.7g，2.58mmol，上样量＝1.5mmol/g)，随后加入异氰酸酯-3-官能化硅胶(1.3g，1.62mmol，上样量＝1.22mmol/g)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后过滤该反应混合物并浓缩。进行色谱法(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)而得到白色泡沫(0.200g，55％)。
              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(app t，J＝8.3Hz，1H)，6.87(app dt，J＝2.0，9.5Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.38(s，2H)，5.22(s，2H)，4.27(br m，1H)，3.41(br m，3H)，2.30(s，3H)，2.06(s，1H)，1.60(br m，4H)，1.28(s，3H).ES-HRMS m/z 561.1173(M+H C27H27BrF2N2O4理论值561.1195).
实施例213
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
Figure C03808042D03481
使用1-氨基-2-甲基-2-丙醇盐酸盐作为原料、基本上如实施例212中所述的步骤制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(appq，J＝7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝5.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95-6.90(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，6.04(s，1H)，5.30(s，2H)，5.19(s，2H)，3.40(d，J＝5.9Hz，2H)，2.98(brs，1H)，2.24(s，3H)，1.21(s，6H).ES-HRMS m/z 535.1012(M+HC25H25BrF2N2O4 理论值535.1039).
实施例214
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1{4-[(4-羟基-哌啶-1-基)羰基]苄基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03491
使用4-羟基哌啶作为原料、基本上如实施例212中所述的步骤生产标题化合物。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.94(app dt，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.84(app ddd，J＝2.6，8.9，10.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.36(s，2H)，5.19(s，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.60(br s，1H)，3.33(br s，1H)，3.13(br s，1H)，2.27(s，3H)，1.91(br s，3H)，1.77(br s，1H)，1.57(br s，1H)，1.44(br s，1H).ES-HRMS m/z 547.1006(M+H C26H25BrF2N2O4理论值547.1039).
实施例215
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
Figure C03808042D03501
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺的制备
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例205(0.300g，0.646mmol)。向该反应容器中加入1-羟基苯并三唑在N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.11M)中的储备溶液，随后加入约1.10g的聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.8mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。然后向该反应容器中加入乙醇胺(0.06mL，0.994mmol)并在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用四氢呋喃(20mL)稀释该反应体系并用约2.0g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约2.6g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.10mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇3小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物并与部分还原的滤液合并。通过在瓶上吹入N2浓缩所得滤液，同时在reaction block(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)而得到黄白色固体(0.111g，34％)。                     1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.45(t，J＝5.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.27(app d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(app dt，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.47(s，2H)，5.38(s，2H)，4.83(br s，1H)，3.64-3.60(m，2H)，2.47-3.42(m，2H)，2.40(s，3H).ES-HRMSm/z 507.0742(M+H C23H21BrF2N2O4 理论值507.0726).
实施例216-231
3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基-1-[4-(氨基羰基)苄基]吡啶-2(1H)-酮化合物的制备
Figure C03808042D03511
按照实施例215的方法并取代适宜的胺来制备实施例216-231的化合物。使用在二噁烷中的4N HCl对保护的中间体进行脱保护而得到化合物盐酸盐。
Figure C03808042D03512
实施例232
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺的制备
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例203(0.300g，0.666mmol)。向该反应容器中加入1-羟基苯并三唑在N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.11M)中的储备溶液，随后加入约1.13g的聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.8mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。然后向该反应容器中加入乙醇胺(0.06mL，0.994mmol)并在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用四氢呋喃(20mL)稀释该反应体系并用约2.0g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约2.7g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1。10mmol/g)处理并在室温下以200 RPM持续进行轨道式振摇3小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物并与部分还原的滤液合并。通过在瓶上吹入N2浓缩所得滤液，同时在reaction block(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)。通过色谱法(硅胶)纯化而得到黄白色固体(0.1555g，47％)。
       1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.58(t，J＝5.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.21(app dt，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.43(s，2H)，3.68(app t，J＝5.9Hz，2H)，3.52-3.49(m，2H)，2.03(s，3H).ES-HRMS m/z493.0597(M+H C22H19BrF2N2O4 理论值493.0569).
实施例233-243
Figure C03808042D03531
按照实施例232的方法并用乙醇胺取代适宜的胺来制备实施例233-243的化合物。使用在二噁烷中的4N HCl对保护的中间体进行脱保护而得到化合物盐酸盐。
 
化合物序号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> ％产率 MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例233 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- 40.3 C<sub>24</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 518.0885 518.0866
实施例234 H CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> 57.1 C<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 492.0729 492.0748
实施例235 H CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> 21.5 C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 506.0885 506.0915
实施例236 H OH 33.9 C<sub>20</sub>H<sub>15</sub>BrF<sub>2</sub>NO<sub>4</sub> 465.0256 465.0259
实施例237 H CH<sub>3</sub> 20.7 C<sub>21</sub>H<sub>17</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 463.0463 463.0479
实施例238 CH<sub>3</sub> CH<sub>3</sub> 22.3 C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 477.0620 477.0643
实施例239 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O- 84.4 C<sub>24</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 519.0726 519.0723
实施例240 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH 46.6 C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> 537.0831 537.0854
实施例241 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 76.5 C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 517.0933 517.0892
实施例242 H CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 52.6 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 491.0776 491.0781
实施例243 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 47.2 C<sub>24</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 503.0776 503.0791
实施例244
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺的制备
将实施例203(0.500g，1.11mmol)悬浮于四氢呋喃(5.0mL)。加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.234g，1.33mmol)，随后加入4-甲基吗啉(0.366mL，3.33mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，此时加入NH4OH(2.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入H2O(25mL)和四氢呋喃(25mL)。用乙酸乙酯(25mL)进一步提取水层。用饱和碳酸钠溶液(25mL)、1N HCl(25mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩而得到淡黄色固体(0.500g，100％)。
                                1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.13(s，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.22(app dt，J＝1.8，8.5Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.37(s，2H)，1.97(s，3H).ES-HRMS m/z 449.0281(M+H C20H15BrF2N2O3 理论值449.0307).
实施例245
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D03542
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮的制备
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的实施例197(0.100g，0.250mmol)。向该反应容器中加入1-羟基苯并三唑(0.017g，0.125mmol)，随后加入约0.423g的聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.8mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。然后向该反应容器中加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的吗啉(0.033g，0.0375mmol)并在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和二氯甲烷(4.0mL)稀释该反应体系并用约0.770g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约1.0g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.10mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇3小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用二氯甲烷(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2蒸发所得滤液，同时在reactionblock(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)而得到黄白色固体(0.092g，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48-7.33(m，7H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，6.19(d，J＝7.8Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.76-3.47(br m，8H).ES-HRMS m/z 469.0733(M+HC23H21BrN2O4 理论值469.0757).
实施例246
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure C03808042D03551
4-(苄氧基)-3-溴-1-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
按照实施例245的方法并用N-叔丁酯甲酸酯哌嗪(0.070g，0.375mmol)取代吗啉制备将标题化合物制成N-叔丁氧羰基保护的化合物。使用在二噁烷中的4N HCl对保护的N-叔丁氧羰基中间体进行脱保护而得到标题化合物，为其盐酸盐(0.112g，>100％)。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.55(br s，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48-7.33(m，7H)，6.57(d，J＝7.8Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.79-3.36(brm，4H)，3.30-3.14(br s，4H).ES-HRMS m/z 468.0940(M+HC23H22BrN3O3 理论值468.0917).
实施例247
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基苯甲酰胺
Figure C03808042D03561
4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例245的方法并用O-(四氢-2H-吡喃基-2基)羟基胺(0.044g，0.375mmol)取代吗啉制备将标题化合物制成四氢吡喃基保护的化合物。使用在二噁烷中的4N HCl对保护的四氢吡喃基中间体进行脱保护而得到标题化合物(0.056g，>100％)。
                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.03(brs，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.35(m，7H)，6.55(d，J＝7.8Hz，1H)，5.37(s，2H).ES-HRMS m/z 415.0278(M+H C19H15BrN2O4 理论值415.0288).
实施例248
甲基-4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸酯
Figure C03808042D03571
步骤1.3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03572
将(5.00g，19.90mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(100mL)中。加入二氯乙酸(0.082mL，0.995mmol)，随后加入N-氯琥珀酰亚胺(3.19g，23..88mmol)。将该反应混合物在80℃下加热15.5小时。蒸发1，2-二氯乙烷并用乙腈洗涤剩余的固体而得到黄褐色固体(4.97g，88％)。
步骤2.甲基-4-([3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基)苯甲酸酯的制备
用冰浴冷却悬浮于四氢呋喃(50mL)中的3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤1)(4.97g，17.40mmol)。加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.98g，26.10，随后加入氢化钠(0.835g，20.88mmol，60％在矿物油中的溶液)。一旦添加完成，则除去冷却浴并将该混合物加热至50℃下19小时。在冷却至室温后，加入NH4Cl(50mL)并通过过滤收集沉淀。用乙酸乙酯进一步提取滤液。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将所得固体浴沉淀合并并用热乙酸乙酯洗涤而得到黄白色固体(5.24g，69％)。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.31(app dt，J＝2.4，9.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17-7.13(m，1H)，6.60(s，1H)，5.36(s，2H)，5.27(s，2H)，3.81(s，3H)，2.27(s，3H).ES-HRMS m/z 434.0931(M+H C22H18BrF2NO4理论值434.0965).
实施例249
Figure C03808042D03581
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例169(0.300g，0.646mmol)。向该反应容器中加入1-羟基苯并三唑在N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.11M)中的储备溶液，随后加入约1.10g的聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.8mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。然后向该反应容器中加入N-甲胺(0.50mL，0.999mmol)并在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用四氢呋喃(35mL)稀释该反应体系并用约2.0g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约2.6g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.50mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇4小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物并与部分还原的滤液合并。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液，同时在reaction block(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)。进行色谱法(C-18，乙腈/含有0.1％三氟乙酸的H2O)而得到白色固体(0.178g，58％)。
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 7.65-7.53(m，3H)，7.37-7.28(m，2H)，6.97-6.82(m，2H)，6.00(s，1H)，5.36(s，2H)，5.19(s，3H)，2.96(t，J＝4.83Hz，3H)，2.29(s，3H).ES-HRMS m/z477.0635(M+H C22H19BrF2N2O3 理论值477.0620).
实施例250-261的制备
Figure C03808042D03591
按照实施例249的方法并用适宜的胺取代N-甲胺来制备实施例250-261的化合物。使用在二噁烷中的4N HCl对保护的中间体进行脱保护而得到所述化合物，为盐酸盐。
 
化合物序号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> ％产率 MF M+H理论值 ES-HRMSm/z
实施例250 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- 89 C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> 532.1042 532.1067
实施例251 H CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> 75 C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 506.0885 506.0900
实施例252 H CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> 84 C<sub>24</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 520.1042 520.1000
实施例253 H OH 45 C<sub>21</sub>H<sub>17</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 479.0413 479.0394
实施例254 CH<sub>3</sub> CH<sub>3</sub> 69 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 491.0776 491.0731
实施例255 H CH<sub>3</sub> 58 C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 479.0602 479.0598
实施例256 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O- 69 C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 533.0882 533.0857
实施例257 H CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH 51 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 507.0726 507.0698
实施例258 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH 25 C<sub>25</sub>H<sub>25</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> 551.0988 551.0972
实施例259 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 62 C<sub>26</sub>H<sub>25</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 531.1089 531.1088
 
实施例260 H CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 46 C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 505.0933 505.0918
实施例261 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- 60 C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 517.0933 517.0950
实施例262
Figure C03808042D03601
N-(3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-2-甲氧基乙酰胺
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入甲氧基乙酸(0.09g，1.00mmol)。向该反应容器中加入1-羟基苯并三唑(3mL，0.16M)和N-甲基吗啉(3mL，0.43M)在N，N-二甲基甲酰胺中的储备溶液，随后加入约0.97g的聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.38mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)4小时。然后向该反应容器中加入1-[3-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例161)(0.30g，0.668mmol)，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)并在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用四氢呋喃(20mL)稀释该反应体系并用约2.06g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约2.67g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.10mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇4小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液，同时在reaction block(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)而得到黄褐色固体(0.321g，89.4％)。
        1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.33(brs，1H)，7.81(app q，J＝7.85Hz，1H)，7.40-7.23(m，5H)，7.09(d，J＝7.25Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.46(s，2H)，5.42(s，2H)，4.45(d，J＝6.24Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.39(s，3H)，2.44(s，3H).ES-HRMS m/z 521.0891(M+H C24H23BrF2N2O4 理论值521.0882).
实施例263-265的制备
Figure C03808042D03611
按照实施例262的方法并用适宜的酸取代甲氧基乙酸来制备实施例263-265的化合物。使用在二噁烷中的4N HCl对保护的中间体进行脱保护而得到所述化合物，为盐酸盐。
 
化合物序号 R ％产率 MF M+H理论值 ES-HRMSm/z
实施例263 CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> 46.1 C<sub>23</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 506.0885 506.0870
实施例264 CH<sub>2</sub>NHCOCH<sub>3</sub> 70.4 C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> 548.0991 548.1007
实施例265 CH<sub>2</sub>OCOCH<sub>3</sub> 42.7 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 549.0831 549.0837
实施例266
Figure C03808042D03621
N-(3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将1-[3-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例161)(0.300g，0.668mmol)、1-羟基异丁酸(0.215g，2.064mmol)、1-羟基苯并三唑(0.112g，0.826mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.185g，0.963mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N-甲基吗啉(0.209g，2.064mmol)并将该反应体系在室温下搅拌1小时。用H2O(50mL)稀释该反应体系并用乙酸乙酯(3 x 25mL)提取水层。然后用1N HCl(25mL)、饱和Na2CO3(25mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到黄白色固体(0.235g，64％)。           1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ8.25(brs，1H)，7.81(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.40-7.21(m，5H)，7.09(d，J＝6.84Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.46(s，2H)，5.42(s，2H)，4.42(d，J＝6.24Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.38(s，6H).ES-HRMS m/z 535.1024(M+HC25H25BrF2N2O4 理论值535.1039).
实施例267
Figure C03808042D03622
N-(3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-1-羟基环丙烷甲酰胺
按照实施例266的方法并用1-羟基-1-环丙烷-甲酸取代1-羟基异丁酸来制备标题化合物(0.352g，96％)。               1H NMR400MHz
Figure C03808042D0363180106QIETU
 DME-d6)δ 8.46(app t，J＝6.24Hz，1H)，7.81(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.40-7.22(m，5H)，7.06(d，J＝7.05Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.45(s，2H)，5.42(s，2H)，4.46(d，J＝6.44Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.17-1.12(m，2H)，0.93(app q，J＝3.82Hz，2H).ES-HRMS m/z 533.0861(M+H C25H23BrF2N2O4理论值533.0882).
实施例267
N′-(3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-N，N-二甲基脲
步骤1：3-{[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基氨基甲酸4-硝基苯酯的制备
Figure C03808042D03632
将1-[3-(氨甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例161)(2.00g，4.45mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)中。加入吡啶(0.43mL，5.34mmol)。在室温下搅拌10分钟后，逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯(10.0mL，0.50M)在二氯甲烷中的储备溶液。在室温下搅拌4.5小时后，再次逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.5mL，0.50M)在二氯甲烷中的储备溶液并在40℃下持续搅拌过夜。浓缩该反应混合物并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇/己烷的乙酸乙酯)而得到黄色固体(1.11g，66％)。
                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.56(app t，J＝6.10Hz，1H)，8.24-8.21(m，2H)，7.62(app q，J＝7.88Hz，1H)，7.40-7.27(m，7H)，6.98(d，J＝7.52Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.30(s，2H)，5.24(s，2H)，4.25(d，J＝6.18Hz，2H)，2.30(s，3H).ES-HRMS m/z 614.0753(M+H C28H22BrF2N3O6 理论值614.0733).
步骤2：N′-{-(3-([3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基)苄基)-N，N-二甲基脲的制备
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入溶于二氯甲烷(6.0mL)的3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基氨基甲酸4-硝基苯酯(来自步骤1)(0.350g，0.570mmol)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。然后向该反应容器中加入N，N-二甲胺在四氢呋喃(0.427mL，2.0M)中的储备溶液并在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。浓缩该反应混合物并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(0.226g，63.3％)。
                            1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 7.81(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.40-7.19(m，5H)，7.06(d，J＝7.45Hz，1H)，6.88(app t，J＝5.84Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.45(s，2H)，5.42(s，1H)，4.35(d，J＝5.84Hz，1H)，2.92(s，6H)，2.44(s，3H).ES-HRMS m/z 520.1065(M+H C24H24BrF2N3O3 理论值520.1042).
实施例268-270的制备
Figure C03808042D03651
按照实施例267的方法并用适宜的胺取代N，N-二甲胺来制备实施例268-270的化合物。使用在二噁烷中的4N HCl对保护的中间体进行脱保护而得到所述化合物，为盐酸盐。
化合物                     ％                M+H    ES-HRMS
              R1    R2               MF
序号                      产率              理论值    m/z
实施例　268　CH2CH2N-CH2CH2N-66.6   C26H27BrF2N4O3561.1307561.1309
实施例　269     H　　　　CH3　27.0　C23H22BrF2N3O3506.0885506.0898
实施例　270　CH2CH2O-CH2CH2O-64.4   C26H26BrF2N3O4562.1148562.1137
实施例271
Figure C03808042D03652
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸
步骤1：3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯
Figure C03808042D03653
将3-氨基苯甲酸甲酯(75.00g，496.13mmol)和4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(62.57g，496.13mmol)悬浮于1，2-二氯苯(150mL)并加热至165℃下15分钟。将该反应体系冷却至室温并用0.54M K2CO3(4 x250mL)。用4N HCl酸化水层(pH 2)。通过过滤收集沉淀而得到黄色-橙色固体(20.24g，16％)。用乙酸乙酯(3 x 1L)提取所得滤液。用盐水(500mL)提取所得滤液。用盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥并蒸发。用热H2O洗涤所得固体而得到黄色-橙色固体(3.84g，3％)。然后合并两固体。　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.98(dt，J＝1.31，7.79Hz，1H)，7.69(app t，J＝1.78Hz，1H)，7.62(t，J＝7.78Hz，1H)7.49(ddd，J＝1.07，1.07，7.85Hz，1H)，5.89(dd，J＝0.87，2.48Hz，1H)，5.55(app d，J＝0.94Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.80(s，3H).ES-HRMS m/z　260.0895(M+H C14H13NO4 理论值260.0917).
步骤2：3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D03661
将3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(来自步骤1)(24.00g，92.57mmol)和K2CO3(15.35g，111.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(220mL)。然后加入2，4-二氟苄基溴(20.12g，97.20mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌48小时。用H2O(1L)稀释该反应混合物并通过过滤收集沉淀而得到白色固体(4.08g，11％)。通过色谱法纯化所得油状物(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(11.88g，33％)。合并两固体。
　　　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.11(dt，J＝1.41，7.79Hz，1H)，7.87(app t，J＝1.78Hz，1H)，7.58(app t，J＝7.69Hz，1H)7.45-7.38(m，2H)，6.94-6.84(m，2H)，5.97(d，J＝2.68Hz，1H)，5.90(ddd，J＝0.94，1.74，1.74Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.90(s，3H)，1.89(s，3H).ES-HRMS m/z　386.1179(M+H C21H17F2NO4 理论值386.1198).
步骤3：3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯的制备
用冰浴冷却悬浮于乙腈(165mL)中的3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(来自步骤2)(15.85g，41.130mmol)。加入N-溴琥珀酰亚胺(7.687g，43.186mmol)并除去冰浴。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应体系并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(17.63g，92％)。
　　1H NMR(400MHz，CDCl3)δ　8.17(dt，J＝1.41，7.85Hz，1H)，7.90(t，J＝1.81Hz，1H)，7.67-7.41(m，3H)，7.05-6.88(m，2H)，6.13(s，1H)，5.30(s，2H)，3.95(s，1H)，2.01(s，3H).　　ES-HRMS m/z 464.0286(M+H C21H16BrF2NO4 理论值464.0304).
步骤4：标题化合物的制备
将3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(来自步骤3)(10.0g，21.539mmol)溶于甲醇(36mL)和四氢呋喃(14mL)。加入4N NaOH(13.5mL，53.847mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。用4N HCl酸化该反应体系(pH 2)。通过过滤收集沉淀而得到黄白色固体(7.83g，81％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.01(dt，J＝1.41，7.65Hz，1H)，7.76(app t，J＝1.78Hz，1H)，7.76-7.15(m，5H)，6.66(s，1H)，5.32(s，2H)，1.92(s，3H).ES-HRMS m/z　450.0134(M+HC20H14BrF2NO4 理论值450.0147).
实施例272
Figure C03808042D03681
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸乙酯
按照实施例271的方法并用3-氨基苯甲酸乙酯取代3-氨基苯甲酸甲酯来制备标题化合物(2.66g，79％)。
　　　　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.13(dt，J＝1.41，7.85Hz，1H)，7.84(t，J＝1.88Hz，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.36(app dq，J＝1.07，7.85Hz，1H)，6.96(app dt，J＝2.55，8.35Hz，1H)，6.88-6.84(m，1H)，6.08(s，1H)，5.25(s，2H)，4.42-4.30(m，2H)，1.96(s，3H)，1.36(t，J＝7.12Hz，3H).ES-HRMS m/z 478.0482(M+H C22H18BrF2NO4 理论值478.0460).
实施例273
Figure C03808042D03682
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-甲基苯甲酰胺
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例271(0.300g，0.666mmol)。向该反应容器中加入1-羟基苯并三唑在N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.11M)中的储备溶液，随后加入约0.97g的聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.38mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。然后向该反应容器中加入在四氢呋喃(0.50mL，0.999mmol)中的N-甲胺并在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用四氢呋喃(30mL)稀释该反应体系并用约2.0g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约3.6g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.10mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇4小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液，同时在reaction block(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)而得到黄白色固体(0.189g，61％)。
　　　　　　　1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.56(br d，J＝4.16Hz，1H)，8.05-7.76(m，3H)，7.66(t，J＝7.79Hz，1H)，7.56-7.19(m，3H)，6.74(s，1H)，5.43(s，2H)，3.46(s，3H)，2.03(s，3H).ES-HRMS m/z 463.0476(M+H C21H17BrF2N2O3 理论值463.0463).
实施例274-289的制备
Figure C03808042D03691
按照实施例273的方法并用适宜的胺取代N-甲胺来制备实施例基274-289的化合物。使用4N在二噁烷中的HCl对保护的中间体进行脱保护而得到所述化合物，为其盐酸盐。
 
化合物序号 R1 R2 ％产率 MF M+H理论值 ES-HRMSm/z
实施例274 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 92.8 C<sub>24</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 518.0885 518.0865
实施例275 H CH2CH2NH2 95.7 C<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 492.0729 492.0711
实施例276 H CH2CH2CH2NH2 97.8 C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 506.0885 506.0889
实施例277 H OH 91.0 C<sub>20</sub>H<sub>15</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 465.0256 465.0278
实施例278 CH3 CH3 67.7 C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 477.0620 477.0626
实施例279 CH2CH2O- CH2CH2O- 86.7 C<sub>24</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 519.0726 519.0696
实施例280 H CH2CH2OH 78.3 C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 493.0569 493.0575
实施例281 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2- 87.9 C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>BrF2N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 517.0933 517.0918
实施例282 H CH(CH3)2 80.6 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 491.0776 491.0797
实施例283 CH2CH2- CH2CH2- 87.9 C<sub>24</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 503.0776 503.0732
实施例284 CH2CH2N(CH3)- CH2CH2N(CH3)- 75.8 C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N)<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 532.1042 532.1038
实施例285 H CH2CH2N(CH3)2 86.1 C<sub>24</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 520.1042 520.1030
实施例286 H CH2CH2OCH3 90.2 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 507.0726 507.0680
实施例287 CH3 CH2CH2N(CH3)2 60.0 C<sub>25</sub>H<sub>26</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 534.1198 534.1155
实施例288 CH3 CH2CH2OH 81.6 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 507.0726 507.0694
实施例289 CH3 CH2CH2OCH3 94.4 C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 521.0882 521.0862
实施例290
Figure C03808042D03701
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺
将实施例271(2.00g，4.44mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.94g，5.33mmol)悬浮于四氢呋喃(20mL)中。加入4-甲基吗啉(1.5mL，13.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。加入NH4OH(10mL，148.00mmol)并在室温下将该反应体系搅拌0.5小时。加入H2O(50mL)和四氢呋喃(50mL)并分离有机层。用乙酸乙酯(75mL)提取水相并用饱和Na2CO3(50mL)、1N HCl(50mL)和盐水(50mL)提取合并的有机层。用Na2SO4干燥有机相并蒸发。用乙醚洗涤所得固体而得到白色固体(1.86g，93％)。
                                                 1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.20(br s，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.79(s，1H)，7.79(app q，J＝7.83Hz，1H)，7.66(app t，J＝7.79Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.46(br s，1H)，7.36-7.19(m，2H)，6.74(s，1H)，5.43(s，2H)，2.04(s，3H).ES-HRMS m/z449.0307(M+H C20H15BrF2N2O3 理论值449.0307).
实施例291
Figure C03808042D03711
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸
步骤1：3-[3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D03712
将来自实施例271步骤2的产物(4.54g，11.78mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(1.65g，12.37mmol)悬浮于二氯甲烷(12mL)中。加入二氯乙酸(0.10mL，1.22mmol)并将该反应混合物在40℃下搅拌过夜。将该反应体系冷却至室温且形成沉淀。通过过滤收集沉淀并用二氯甲烷(3 x10mL)洗涤而得到白色固体(1.75g，35％)。浓缩滤液并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(1.29g，26％)。然后合并两固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.12(dt，J＝1.38，7.83Hz，1H)，7.85(t，J＝1.74Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H),7.37(dq，J＝0.92，7.92Hz，2H)，6.95(app dt，J＝2.55，8.32Hz，1H)，6.89-6.83(m，1H)，6.11(s，1H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，1.96(s，3H).ES-HRMS m/z 420.0783(M+H C21H16ClF2NO4 理论值420.0809).
步骤2：
将3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(来自步骤1)(2.90g，6.91mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(12mL)。加入4N NaOH(4.3mL，17.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。用4N HCl酸化该反应体系(pH-2)。通过过滤收集沉淀而得到黄白色固体(2.36g，84％)。
                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(dt，J＝1.41，7.65Hz，1H)，7.76(app t，J＝1.68Hz，1H).7.69-7.53(m，3H)，7.36-7.14(m，2H)，6.69(s，1H)，5.32(s，2H)，1.93(s，3H).ES-HRMS m/z 406.0662(M+H C20H14ClF2NO4理论值406.0652).
实施例292
Figure C03808042D03721
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将原料(0.550g，1.540mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.214g，1.602mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)中。加入二氯乙酸(0.01mL，0.154mmol)并将该反应混合物加热至40℃下9小时。将该反应体系冷却至室温且形成沉淀。通过过滤收集沉淀并用二氯甲烷(3 x 10mL)洗涤而得到白色固体(0.286g，47％)。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.38(app q，J＝7.35Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.00(br s，1H)，6.85(app dt，J＝2.37，6.24Hz，1H)，6.82-6.67(m，2H)，6.01(s，1H)，5.07(s，2H)，4.48(d，J＝5.24Hz，2H)，1.81(appd，J＝0.40Hz，3H).ES-HRMS m/z 392.0885(M+HC20H16ClF2NO3 理论值392.0860).
实施例293
Figure C03808042D03731
1-[3-(氨甲基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-[3-(氯甲基)苯基]-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03732
将2，4，6-三氯-[1，3，5]-三嗪(3.09g，16.78mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时且然后加入二氯甲烷(90mL)。随后加入醇(5.72g，15.99mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(200mL)稀释该反应混合物并用H2O(200mL)、饱和Na2CO3(200mL)、1N HCl(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相并蒸发而得到橙色固体(5.95g，99％)。
步骤2：1-[3-(氨甲基)苯基]-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03741
将来自步骤1(1.00g，2.66mmol)的1-[3-(氯甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮悬浮于甲醇(5mL)。然后使该混悬液达到-78℃并使NH3通过该反应混合物发泡10分钟。然后将该反应体系温至室温并在室温下搅拌4天。浓缩该反应体系并将残余物溶于CH2Cl2且过滤以除去过量的盐。浓缩滤液而得到黄褐色固体(0.94g，99％)。
步骤3：标题化合物的制备
用冰浴冷却悬浮于乙腈(42mL)中的来自步骤3(3.89g，10.93mmol)的1-[3-(氨甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮。加入N-溴琥珀酰亚胺(2.04g，11.47mmol)并除去冰浴。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用乙腈(100mL)稀释该反应体系并通过过滤收集沉淀且用乙腈(3 x 30mL)洗涤而得到黄白色固体(2.74g，58％)。                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.67-7.59(m，3H)，7.34-7.31(m，2H)，7.04(appt，J＝8.72Hz，2H)，7.05-6.88(m，2H)，6.13(s，1H)，5.30(s，2H)，3.95(s，1H)，2.01(s，3H).ES-HRMS m/z 435.0538
(M+H C20H17BrF2N2O2 理论值435.0514)。
实施例294
Figure C03808042D03751
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}甲磺酰胺
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例293(0.200g，0.459mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。向该反应容器中加入4-甲基吗啉在N，N-二甲基甲酰胺(1.8mL，1.0M)中的储备溶液并在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)10分钟。然后向该反应容器中加入甲磺酰氯在N，N-二甲基甲酰胺(4.50mL，0.15M)中的储备溶液并在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇2小时且用约2.1g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约0.8g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.7mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇过夜。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用二氯甲烷(2 x 5mL)进一步冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液，同时在reaction block(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)而得到黄色固体(0.190g，81％)。
                                        1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.63(app q，J＝7.00Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.25(m，1H)，7.16(dt，J＝1.94，7.25Hz，1H)，7.04(app t，J＝8.59Hz，2H)，6.58(s，1H)，5.34(s，2H)，4.30(s，2H)，2.87(s，3H)，2.03(s，3H).ES-HRMS m/z 513.0313(M+H C21H19BrF2N2O4S理论值513.0290).
实施例295-296的制备
Figure C03808042D03761
按照实施例294的方法并用适宜的酰基氯取代甲磺酰氟来制备实施例295-296的化合物。
 
化合物序号 R ％产率 MF M+H理论值 ES-HRMSm/z
实施例295 CH<sub>3</sub> 78.0 C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 477.0620 477.0640
实施例296 OCH<sub>3</sub> 84.0 C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 493.0569 493.0591
实施例297
Figure C03808042D03762
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-2-甲氧基乙酰胺
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入约2.87g的聚合物结合的碳化二亚胺树脂(0.96mmol/g)，随后甲氧基乙酸(8.0mL，0.10M)在N，N-二甲基甲酰胺中的储备溶液。然后向该反应容器中加入1-羟基苯并三唑在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL，0.10M)中和N-甲基吗啉(6.0mL，0.10M)在1，2-二氯乙烷中的储备溶液。然后向该反应容器中加入实施例293在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL，0.10M)中的储备溶液并在室温下以约200 RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)过夜。此时用1，2-二氯乙烷(10mL)稀释该反应体系并用约1.70g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约0.84g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.50mmol/g)处理并在室温下以200 RPM持续进行轨道式振摇4小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用N，N-二甲基甲酰胺(2x 5mL)冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2浓缩所得滤液，同时在reaction block(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(0.081g，28％)。
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 7.59(q，J＝7.65 Hz，1H)，7.46(appt，J＝7.55Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，7.00(t，J＝8.56Hz，2H)，6.54(s，1H)，5.30(s，2H)，4.43(s，2H)，3.88(s，2H)，3.35(app d，J＝0.80Hz，2H)，1.97(s，3H).ES-HRMS m/z 507.0699(M+H C23H21BrF2N2O4 理论值507.0726).
实施例298-300的制备
Figure C03808042D03771
按照所述方法并用适宜的酸取代甲氧基乙酸制备实施例298-300的化合物。用在二噁烷中的4N HCl或在甲醇中的1M K2CO3对保护的中间体进行脱保护而得到所述化合物，为盐酸盐。
化合物                     %　　　　　　　  M+H　　　　　ES-HRMS
　　　　　　　　　R　　　　　　　　MF
序号　　　　　　　　　　　产率　　　　　　   理论值　　　　m/z
实施例  298   CH2OCOCH3  35.5 C24H21BrF2N2O5 535.0675535.0686
实施例  299   CH2NH2     32.6 C22H20BrF2N3O3 492.0729492.0744
实施例  300   CH2OH      33.4 C22H19BrF2N2O4 493.0569493.0578
实施例301
Figure C03808042D03781
N′-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-N，N-二甲基脲
步骤1：3-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基氨基甲酸4-硝基苯酯
Figure C03808042D03782
将1-[3-(氨甲基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.08g，2.48mmol)悬浮于二氯甲烷(7.5mL)中。加入吡啶(0.222mL，2.74mmol)。在室温下搅拌10分钟后，逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯(5.0mL，0.50M)在二氯甲烷中的储备溶液。在室温下搅拌4.5小时后，再次逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.5mL，0.50M)在二氯甲烷中的储备溶液并在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄色固体(0.85g，57％)。
步骤2：标题化合物的制备
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基氨基甲酸4-硝基苯酯(来自步骤1)(0.150g，0.250mmol)和二氯甲烷(2.5mL)。在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。然后向该反应容器中加入N，N-二甲胺在四氢呋喃(0.15mL，2.0M)中的储备溶液并将该平行反应器进行轨道式振摇过夜。浓缩该反应混合物并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(0.065g，51％)。
        1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 7.58(app q，J＝7.79Hz，1H)，7.42(app t，J＝7.65Hz，1H)，7.37(app d，J＝7.79Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.03(app dt，J＝1.58，5.37Hz，1H)，6.96(app dt，J＝2.55，8.39Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.06(s，1H)，5.24(s，2H)，4.95(app t，J＝5.57Hz，1H)，4.42(appdddd，J＝5.10，5.71，10.20，15.17Hz，2H)，2.90(s，6H)，1.96(s，3H).ES-HRMS m/z 506.0848(M+HC23H22BrF2N3O3 理论值506.0885).
实施例302-303的制备
Figure C03808042D03791
按照实施例301的方法并用适宜的胺取代N，N-二甲胺制备实施例302-30的化合物。
 
化合物序号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> ％产率 MF M+H理论值 ES-HRMSm/z
实施例302 H CH<sub>3</sub> 52.3 C<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 492.0729 492.0737
实施例303 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O- 50.7 C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> 548.0991 548.0962
实施例304
Figure C03808042D03801
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}脲
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例293(0.200g，0.459mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。向该反应容器中加入4-甲基吗啉在四氢呋喃(1.8mL，1.0M)中的储备溶液并在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)10分钟。然后向该反应容器中加入异氰酸三甲代甲硅烷基酯在四氢呋喃(4.0mL，0.2M)中的储备溶液并将该平行反应器进行轨道式振摇2小时。此时用四氢呋喃(4.0mL)稀释该反应体系并通过过滤收集所得沉淀。然后用四氢呋喃(3 x 5mL)洗涤该固体而得到白色固体(0.214g，97％)。
     1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.72(app q，J＝7.83Hz，1H)，7.55(appt，J＝8.06Hz，1H)，7.46(d，J＝7.52Hz，1H)，7.25-7.14(m，4H)，6.65(s，1H)，5.65(app t，J＝0.80Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.38(s，2H)，2.05(s，3H).ES-HRMS m/z478.0594(M+H C21H18BrF2N3O3 理论值478.0572).
实施例305
Figure C03808042D03802
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-[3-(氯甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自合成实施例293的步骤1)(0.500g，1.330mmol)悬浮于N，N-二甲胺在甲醇(2.0mL，2.0M)中的储备溶液中并在室温下搅拌过夜。浓缩该反应体系并使残余物分配在H2O(25mL)与乙酸乙酯(25mL)之间。用乙酸乙酯(2 x 30mL)进一步提取水层并用盐水(30mL)洗涤合并的有机层、用MgSO4干燥并浓缩而得到黄白色固体(0.508g，99％)。
步骤2：标题化合物的制备
将来自步骤1的4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.200g，0.521mmol)悬浮于乙腈(2.5mL)中并用冰浴冷却。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.097g，0.547mmol)并除去冰浴。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用乙腈(100mL)稀释该反应体系。通过过滤收集形成的沉淀并用乙腈(3 x 15mL)洗涤而得到黄色固体(0.160g，66％)。进行色谱法(C-18，乙腈/含有0.1％三氟乙酸的H2O；随后进行硅胶色谱法，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(0.024g，10％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.68(app q，J＝7.85Hz，1H)，7.58(app t，J＝7.65Hz，1H)，7.50(app d，J＝7.85Hz，1H)，7.25-7.05(m，4H)，6.63(s，1H)，5.39(s，2H)，3.61(app q，J＝12.08Hz，2H)，2.32(s，6H)，2.08(s，3H).ES-HRMS m/z463.0782(M+H C22H21BrF2N2O2 理论值463.0827).
实施例306
N-4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}乙酰胺
将1-[4-(氨甲基)苯基]-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.150g，0.389mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)。加入4-甲基吗啉在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL，1.0M)中的储备溶液并将该反应体系在室温下搅拌10分钟。然后向该反应容器中加入乙酰氯在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL，0.2M)中的储备溶液并在室温下以约200 RPM将平行反应器进行轨道式振摇2小时。此时用二氯甲烷(4mL)稀释该反应体系并用约1.8g聚胺树脂(2.63mmol/g)和约0.8g甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.7mmol/g)处理且以约200RPM持续进行轨道式振摇过夜。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用二氯甲烷(3 x 5mL)进一步冲洗不溶性副产物并与部分浓缩的滤液合并。通过在瓶上吹入N2浓缩所得滤液，同时在reaction block(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(0.083g，50％)。
                                          1H NMR(4CO MHz，CD3OD)δ 7.59(d，J＝7.79Hz，1H)，7.48-7.29(m，9H)，6.55(d，J＝7.79Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.39(s，2H)，1.98(s，3H).ES-HRMS m/z 427.0625(M+H C21H19BrN2O3 理论值427.0652).
实施例307
Figure C03808042D03831
N-{4-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-2-羟基乙酰胺
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入约1.95g聚合物结合的碳化二亚胺树脂(0.96mmol/g)，随后加入乙醇酸(5.8mL，0.10M)在N，N-二甲基乙酰胺中的储备溶液。向该反应容器中加入1-羟基苯并三唑在N，N-二甲基乙酰胺(0.4mL，0.10M)中和N-甲基吗啉在1，2-二氯乙烷(3.9mL，0.10M)中的储备溶液。然后在室温下以约200 RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)2小时。然后向该反应容器中加入1-[4-(氨甲基)苯基]-4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮盐酸盐在N，N-二甲基乙酰胺(0.05M、7.8mL)中的储备溶液并在室温下该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用1，2-二氯乙烷(8mL)稀释该反应体系并用约1.17g聚胺树脂(2.63mmol/g)和约0.58g甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.50mmol/g)处理且在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇4小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用N，N-二甲基乙酰胺(2 x 5mL)进一步冲洗不溶性副产物并与部分浓缩的滤液合并。通过在瓶上吹入N2浓缩所得滤液，同时在reactionblock(KEM-实验室平行反应器)中加热(60℃)并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(0.081g，21％)。
    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.55-7.30(m，10H)，6.51(d，J＝7.85Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.52(s，2H)，4.08(s，2H).ES-HRMS m/z 443.0605(M+H C21H19BrN2O4 理论值443.0601).
实施例308
Figure C03808042D03841
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.303mmol)、碳酸铯(0.296g，0.909mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(0.059g，0.394mmol)悬浮于乙腈(4mL)中。将该反应体系在60℃下搅拌过夜。加入H2O(25mL)并通过过滤收集所得沉淀。对该固体进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯)而得到黄白色固体(0.040g，30％)。1
Figure C03808042D0384081850QIETU
NMR(400MHz，CDC13)δ 7.55(app q，J＝7.92Hz，1H)，6.93(appt，J＝8.39Hz，1H)，6.84(app t，J＝9.40Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.18(s，2H)，4.16(app t，J＝6.78Hz，2H)，3.68(s，4H)，2.65(app t，J＝6.38Hz，2H)，2.54(s，4H)，2.43(s，3H).ES-HRMS m/z 443.0743(M+H C19H21BrF2N2O3 理论值443.0776).
实施例309
Figure C03808042D03842
3-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸乙酯
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.50g，1.78mmol)和氟化铯(0.0027g，0.178mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，随后在室温下滴加原硅酸四乙酯(0.37g，1.78mmol)。在室温下搅拌10分钟后，逐滴加入丙烯酸乙酯(0.23g，2.32mmol)并将该反应体系在室温下搅拌过夜。通过
Figure C03808042D03851
垫过滤该反应混合物并对所得残余物进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到白色固体(0.62g，92％)。
      1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(d，J＝7.79Hz，1H)，7.41-7.29(m，5H)，6.03(d，J＝7.65Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.17(t，J＝5.98Hz，2H)，4.07(q，J＝7.16Hz，2H)，2.83(t，J＝5.98Hz，2H)，1.19(t，J＝7.18Hz，3H).ES-HRMS m/z380.0523(M+H C17H18BrNO4 理论值380.0492).
实施例310
Figure C03808042D03852
3-[4-(苄氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸甲酯
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(5.00g，17.85mmol)和氟化铯(0.27g，1.78mmol)悬浮于四氢呋喃(50mL)中，随后在室温下滴加原硅酸四乙酯(2.70g，17.85mmol)。在室温下搅拌10分钟后，逐滴加入丙烯酸甲酯(2.00g，23.20mmol)并将该反应体系在室温下搅拌48小时。通过
Figure C03808042D03853
垫过滤该反应混合物。浓缩滤液并对所得残余物进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到白色固体(6.10g，93％)。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(d，J＝7.65Hz，1H)，7.41-7.29(m，5H)，6.04(d，J＝7.65Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.17(t，J＝5.91Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.85(t，J＝5.91Hz，2H).ES-HRMS m/z 366.0350(M+H C16H16BrNO4理论值366.0335).
实施例311
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-2，6-二氟苯甲酰胺
步骤1：3，4-二溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03862
将3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(2.00g，4.65mmol)、KBr(5.53g，46.49mmol)和18-冠-6(0.10g，0.38mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(26mL)。然后将该反应混合物在回流状态下加热16小时。浓缩该反应体系并使残余物分配在水(50mL)与乙酸乙酯(3 X 50mL)之间。用H2O(2 X 30mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层、用MgSO4干燥、浓缩并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到棕色固体(0.850g，51％)。
步骤2：4-叠氮基-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03863
将叠氮化钠(1.08g，16.62mmol)悬浮于N，N二甲基甲酰胺(10mL)并加入3，4-二溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)在N，N-二甲基甲酰胺(33.0mL，0.33M)中的储备溶液且将所得混合物在60℃下加热4小时。加入冰水(30mL)并用乙酸乙酯(4 X 50mL)提取水层。用H2O(3X 50mL)、盐水(2 X 25mL)洗涤合并的有机层、用MgSO4干燥、浓缩并进行色谱法(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(3.50g，98％)。
步骤3：4-氨基-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure C03808042D03871
将4-叠氮基-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(来自步骤2)(4.00g，12.38mmol)悬浮于乙酸乙酯(300mL)中并加入Fe(2.07g，37.14mmol)。加入NH4Cl在H2O(300mL，0.2M)中的储备溶液并将该反应混合物在室温下搅拌36小时。通过C盐垫过滤该反应体系并浓缩。将所得固体溶于乙酸乙酯(150mL)并用水(3 X 50mL)、盐水(50mL)洗涤、用MgSO4干燥并浓缩。
                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.38-7.29(m，2H)，7.05(d，J＝7.79Hz，1H)，6.99(d，J＝8.99Hz，2H)，6.03(d，J＝7.39Hz 1H)，5.09(s，2H).ES-HRMS m/z 297.0023(M+H C20H17BrF2N2O2 理论值297.0033).
步骤4：标题化合物的制备
将4-氨基-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(来自步骤3)(0.30g，1.01mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.002g，0.01mmol)悬浮于乙腈(5mL)中，随后滴加三乙胺(0.2mL，1.41mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，此后冷却至0℃。逐滴加入2，6-二氟苯甲酰氯(0.37g，2.12mmol)并将该反应体系在回流状态下加热过夜。将该反应体系冷却至室温并加入1N NaOH(10mL)。然后将该反应体系在室温下搅拌45分钟。用乙酸乙酯(3 x 25mL)提取该反应混合物并用1N NaOH(2 X25mL)、H2O(至pH中性)、盐水(50mL)洗涤有机层、用MgSO4干燥、浓缩并进行色谱法(C-18，乙腈/含有0.1％三氟乙酸的H2O)而得到白色固体(0.19g，43％)。
                                              1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.42(brs，1H)，7.67(d，J＝7.65Hz，1H)，7.49(app tt，J＝6.31，8.60Hz，1H)，7.33-28(m，2H)，7.10-6.97(m，5H)，5.17(s，2H).ES-HRMS m/z 437.0083(M+HC19H12BrF3N2O2 理论值437.0107).
实施例312
3-溴-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03882
在安装了J-Kem温度控制器探头、迪安-斯达克榻分水器和加热罩的250mL3-颈圆底烧瓶中将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(30.0g，238mmol)和4-溴-2，6-二氟苯胺(49.5g，238mmol)悬浮于50ml的1，2-二氯苯中。将该反应体系加热至165℃下15分钟，在此过程中用迪安-斯达克榻分水器收集水和一定的1，2-二氯苯。将该反应体系冷却至约80℃。将烧瓶置于冰浴中并加入约25ml甲苯且搅拌。在约10分钟后，形成沉淀。过滤沉淀并用甲苯洗涤3次、用热水洗涤3次以除去过量的吡喃酮并在真空中干燥而得到黄褐色固体(22.1g，29％)。
                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.00(br s，1H)，7.71(d，J＝6.98Hz，2H)，5.97(t，J＝0.88Hz，1H)，5.55(d，J＝2.28Hz，1H)，1.91(s，3H).
LC/MS，tr＝1.96分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，1ml/分钟流速，在254nm出检测，50℃下)。ES-MSm/z316(M+H)。ES-HRMSm/z315.9779(M+H对C12H18BrF2N2O2计算的理论值315.9779)。
步骤2：1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03891
在室温下将1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(5.0g，15.8mmol)与2，4-二氟苄基溴(2.23mL，17.4mmol)和K2CO3(3.27g，23.7mmol)一起在50ml的二甲基甲酰胺中剧烈搅拌。在搅拌过夜后，将该反应体系快速倾入900ml冷水。过滤所得沉淀并用水和己烷洗涤。使用应用20％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱系统纯化产物而得到淡棕色固体(4.32g，62％)。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(app q，J＝6.31Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.33，1.74Hz，2H)，6.91(dt，J＝9.2，0.8Hz，1H)，6.86(dt，J＝9.2，0.8Hz，1H)，5.95(d，J＝2.56Hz，1H)，5.92(dd，J＝2.56，0.94Hz，1H)，5.01(s，2H)，1.98(s，3H).
      LC/MS，tr＝3.04分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MSm/z 442(M+H)。ES-HRMS m/z442.0057(M+H对C19H12BrF4NO2计算的理论值442.0060)。
步骤3：标题化合物的制备
在室温下将1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤2)(500mg，1.13mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(221mg，1.24mmol)一起在5ml的CH2Cl2中搅拌1.5小时。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并用乙腈将所得固体洗涤4次且在真空中干燥而得到白色固体(478mg，92％)。
                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(app q，J＝6.64Hz，1H)，7.31(d，J＝6.85Hz，2H)，7.01(app t，J＝8.36Hz，1H)，6.96(dt，J＝9.46，2.21Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.30(s，2H)，2.10(s，3H)；
                        LC/MS，tr＝3.17分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MSm/z520(M+H)ES-HRMSm/z 521.9134(M+H对C19H11Br2F4NO2计算的理论值521.9146)。
实施例313
Figure C03808042D03901
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
基本上如实施例313所述、使用2，4，6-三氟苯胺而不是4-溴-2，6-二氟苯胺生产标题化合物。
              1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(app q，J＝7.79Hz，1H)，7.01(app dt，J＝8.26，2.01Hz，1H)，6.95-6.85(m，3H)，6.19(s，1H)，5.30(s，2H)，2.11(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.81分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 460(M+H)。ES-HRMSm/z459.9954(M+H对C19H11Br2F5NO2计算的理论值459.9966)。
实施例314
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(350mg，0.92mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(147mg，1.1mmol)和二氯乙酸(0.038mL，0.46mmol)一起在5ml的CH2Cl2中回流过夜。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并用乙腈将所得固体洗涤4次且在真空中干燥而得到白色固体(217mg，57％)。
                                                 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(app q，J＝7.75Hz，1H)，7.00(appdt，J＝8.23，2.05Hz，1H)，6.93-6.86(m，3H)，6.22(s，1H)，5.30(s，2H)，2.12(s，3H)；
                        LC/MS，tr＝2.78分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)、ES-MS m/z416(M+H).ES-HRMSm/z 416.0472(M+H对C19H11ClF5NO2计算的理论值416.0471)。
实施例315
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03921
在350ml密封玻璃压力容器中将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(9.0g，23.6mmol)与SeO2(13.1g，118mmol)一起在75ml的1，4-二噁烷中加热至135℃下过夜。冷却该反应混合物并将其置于硅胶垫上用5％在CH2Cl2中的甲醇洗涤。蒸发滤液并用乙醚洗涤所得固体并溶于热乙酸乙酯中。过滤出不溶性Se盐并蒸发有机层。分离7.01g(17.6mmol)3:1比例的醛与所需醇。在室温下将该混合物与NaBH4(802mg，21.2mmol)一起在30ml的甲醇中搅拌1小时。蒸发该反应体系并将CH2Cl2和乙腈用于溶解该批固体。过滤出剩余的不溶性固体。用NH4Cl将有机层洗涤3次、用MgSO4干燥并蒸发。用乙醚将所得固体洗涤3次并在真空中干燥而得到淡橙色固体(4.35g，46％)。
                                                 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.68(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.47(app t，J＝8.57Hz，2H)，7.35(dt，J＝9.87，2.42Hz，1H)，7.18(dt，J＝8.31，1.71Hz，1H)，6.21(d，J＝2.42Hz，1H)，6.07(d，J＝2.62Hz，1H)，5.67(br s，1H)，5.18(s，2H)，3.98(s，2H)；LC/MS，tr＝2.31分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 398(M+H)。
步骤2：标题化合物的制备
在室温下将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(2.1g，5.28mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(1.13g，6.34mmol)一起在5ml CH2Cl2中搅拌2小时。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并用乙腈将所得固体洗涤4次且在真空中干燥而得到白色固体(1.35g，54％)。                1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69(app q，J＝6.65Hz，1H)，7.20(appt，J＝8.36Hz，2H)，7.09(app t，J＝8.46Hz，2H)，6.88(s，1H)，5.46(s，2H)，4.21(s，2H)；LC/MS，tr＝2.48分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 476(M+H)。ES-HRMS m/z 475.9907(M+H对C19H11BrF5NO3计算的理论值475.9915)。
实施例316
Figure C03808042D03931
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(2.1g，5.28mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(846mg，6.34mmol)和二氯乙酸(0.87mL，10.56mmol)一起在5ml CH2Cl2中回流过夜。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并用乙醚洗涤所得油状物而得到固体。用乙腈将该固体洗涤4次。使用应用60％乙酸乙酯/己烷的Biotage硅胶系统进行色谱。从该柱上难以回收到白色固体(109mg，5％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 7.67(app q，J＝7.85Hz，1H)，7.24-7.06(m，4H)，6.90(s，1H)，5.45(s，2H)，4.22(s，2H)；LC/MS，tr＝2.71分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 432(M+H)。ES-HRMSm/z432.0413(M+H对C19H11ClF5NO3计算的理论值432.0420)。
实施例317
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4吗啉-4-基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03942
将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(870mg，2.28mmol)与K2CO3(630mg，4.56mmol)一起在5ml的吗啉中加热至100℃下36小时。将该反应体系加入到200ml冷水中并用水和50:50乙醚/己烷洗涤所得固体且在真空中干燥而得到淡棕色固体(738mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(app q，J＝7.70Hz，1H)，6.93-6.85(m，2H)，6.49(d，J＝10.47Hz，2H)，5.96(d，J＝2.41Hz，1H)，5.89(d，J＝1.75Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.83(t，J＝4.83Hz，4H)，3.19(t，J＝4.84Hz，4H)，1.99(s，3H)；
               LC/MS，tr＝3.09分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50C)，ES-MSm/z 449(M+H)。ES-HR/MSm/z449.1485(M+H对C23H20F4N2O3计算的理论值449.1483)。
步骤2：标题化合物的制备
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(500mg，1.12mmol)在室温下与N-溴琥珀酰亚胺(236mg，1.33mmol)一起在5ml的CH2Cl2中搅拌2小时。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并用乙醚一起研磨而得到固体。用乙腈将该固体洗涤4次并在真空中干燥而得到白色固体(171mg，29％)。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(app q，J＝7.74Hz，1H)，6.96(app t，J＝8.39Hz，1H)，6.86(dt，J＝9.46，2.28Hz，1H)，6.50(d，J＝10.74Hz，2H)，6.09(s，1H)，5.24(s，2H)，3.84(t，J＝4.84Hz，4H)，3.20(t，J＝4.83Hz，4H)，2.07(s，3H)；
                               LC/MS，tr＝3.18分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z527(M+H)。ES-HRMSm/z 527.0570(M+H对C23H19BrF4N2O3计算的理论值527.0588)。
实施例318
Figure C03808042D03951
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2，6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
基本上如实施例317中所述、使用1-甲基哌嗪而不是吗啉制备标题化合物。                                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57(app q，J＝7.79Hz，1H)，6.96(dt，J＝8.19，1.88Hz，1H)；6.86(app dt，J＝9.44，2.48Hz，1H)，6.52(d，J＝10.61Hz，2H)，6.14(s，1H)，5.24(s，2H)，3.72(br s，4H)，3.51(d，J＝11.27Hz，2H)，3.07(br s，2H)，2.85(d，J＝4.29Hz，3H)，2.06(s，3H)；
                            LC/MS，tr＝2.50分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z540(M+H)。ES-HRMSm/z 540.0930(M+H对C24H22BrF4N3O2计算的理论值540.0904)。
实施例320
Figure C03808042D03961
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2，6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2，6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.3g，2.82mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(451mg，3.38mmol)和二氯乙酸(0.17mL，1.41mmol)一起在6ml CH2Cl2中在回流状态下搅拌过夜。LC-MS显示完成33％。再加入N-氯琥珀酰亚胺(271mg，2.23mmol)并回流过夜。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并将所得油状物与乙酸乙酯一起研磨而得到固体。用乙酸乙酯和乙醚将该固体洗涤4次并在真空中干燥而得到白色固体(606mg，43％)。
                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(br q，J＝7.74Hz，1H)，7.33(br t，J＝9.00Hz，1H)，7.16(br t，J＝7.65Hz，1H)，6.96(d，J＝11.81Hz，2H)，6.79(s，1H)，5.33(s，2H)，3.61(br m，4H)，3.25(br m，4H)，3.21(brs，3H)，2.04(s，3H)；
                       LC/MS，tr＝2.45分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z496(M+H)。ES-HRMSm/z 496.1400(M+H对C24H22ClF4N3O2计算的理论值496.1409)。
实施例321
Figure C03808042D03971
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(二甲氨基)-2，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
基本上如实施例317中所述、使用二甲胺而不是吗啉制备标题化合物。
                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(q，J＝7.74Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.32，1.61Hz，1H)，6.85(app dt，J＝9.54，2.41Hz，1H)，6.27(d，J＝11.01Hz，2H)，6.08(s，1H)，5.23(s，2H)，2.98(s，3H)，2.07(s，3H)；LC/MS，tr＝3.35分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 485(M+H)。ES-HRMSm/z 485.0447(M+H对C21H17BrF4N2O2计算的理论值485.0482)。
实施例322
Figure C03808042D03972
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2，6-二氟-4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
基本上如实施例317中所述、使用2-(甲氨基)乙醇而不是吗啉制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58(q，J＝7.74Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.24，1.66Hz，1H)，6.85(app dt，J＝9.49，2.37Hz，1H)，6.35(d，J＝11.01Hz，2H)，6.10(s，1H)，5.23(s，2H)，3.77(t，J＝5.77Hz，2H)，3.45(t，J＝5.78Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.08(s，3H)；LC/MS，tr＝2.96分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 515(M+H)。ES-HRMSm/z 515.0576(M+H对C22H19BrF4N2O3计算的理论值515.0588)。
实施例323
Figure C03808042D03981
3-溴-1-(3，5-二溴-2，6-二氟-4-羟基苯基)-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D03982
将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(上述步骤2)(10.0g，26.2mmol)与KOSiMe3(10.08g，78.6mmol)一起在50ml四氢呋喃中加热至45℃下4天。用30ml乙酸乙酯稀释该反应体系并用1N HCl和水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发至得到橙色固体。将该固体在热60％乙酸乙酯/己烷中搅拌并过滤而得到白色固体，将其在真空中干燥而得到白色固体(3.79g，38％)。经测定发现滤液含有所需产物与邻位取代的区域异构体的混合物。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(app q，J＝7.70Hz，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.34(d，J＝9.40Hz，2H)，6.05(app s，2H)，5.06(s，2H)，2.01(s，3H)；LC/MS，tr＝2.80分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 380(M+H)。ES-HRMSm/z 380.0926(M+H对C19H13F4NO3计算的理论值380.0904)。
步骤2：标题化合物的制备
在室温下将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(3.73g，8.14mmol)作为与N-溴琥珀酰亚胺(1.52g，8.55mmol)在30ml CH2Cl2中的混悬液搅拌过夜。LC-MS显示存在60％的原料。过滤出固体、溶于30ml CH2Cl2/N，N-二甲基甲酰胺且再与N-溴琥珀酰亚胺(0.76g，4.28mmol)一起搅拌过夜。LC-MS显示三溴化产物作为主要产物。将该反应体系倾入水和用正丁醇提取。用旋转蒸发器蒸发合并的有机层并用乙醚洗涤所得固体且在真空中干燥而得到白色固体(873mg，17％)。
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.67(app q，J＝7.80Hz，1H)，7.32(dt，J＝4.86，2.11Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.48，1.84Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.35(s，2H)，2.08(s，3H)；LC/MS，tr＝3.26分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 616(M+H)。ES-HRMSm/z615.8234(M+H对C19H10Br3F4NO3计算的理论值615.8200)。
实施例324
2-{4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯氧基}乙酰胺
步骤1：3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04001
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(上述)(7.5g，16.3mmol)与KOSiMe3(10.08g，78.6mmol)一起在50ml四氢呋喃中加热至45℃下48小时。用30ml乙酸乙酯稀释该反应体系并用1N HCl和水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发至得到黑色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯。在稳定时形成沉淀，将其过滤、用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥而得到白色固体(2.80g，37％)。显示滤液中存在所需产物和邻位取代的区域异构体。
                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(q，J＝7.92Hz，1H)，7.32(dt，J＝8.77，2.19Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.73(s，1H)，6.67(d，J＝9.66Hz，2H)，5.33(s，2H)，2.03(s，3H)； LC/MS，tr＝2.92分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)
ES-MSm/z 458(M+H)。ES-HRMSm/z 457.9995(M+H对C19H12BrF4NO3计算的理论值458.0009)。
步骤2：标题化合物的制备
在室温下将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(500mg，1.09mmol)与2-溴乙酰胺(196mg，1.43mmol)和K2CO3(282mg，2.05mmol)一起在5ml的N，N-二甲基甲酰胺中剧烈搅拌24小时。将该反应体系快速倾入冷水并过滤所得固体、用用水、乙腈和乙醚洗涤并在真空中干燥而得到白色固体(289mg，51％)。
                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(q，J＝7.92Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.45(brs，1H)，7.33(dt，J＝10.07，2.15Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.53，1.88Hz，1H)，6.99(d，J＝9.54Hz，2H)，6.76(s，1H)，5.34(s，2H)，2.03(s，3H)；LC/MS，tr＝2.70分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z515(M+H)。ES-HRMSm/z 515.0245(M+H对C21H15BrF4N2O4计算的理论值515.0224)。
实施例325
Figure C03808042D04011
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2，6-二氟-4-(2羟基乙氧基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照与对实施例324所述类似的步骤制备标题化合物。
                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(q，J＝7.92Hz，1H)，7.33(dt，J＝10.04，2.19Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.68，1.84Hz，1H)，6.99(d，J＝9.67Hz，2H)，6.75(s，1H)，5.34(s，2H)，4.92(t，J＝4.86Hz，1H)，4.07(t，J＝4.77Hz，2H)，3.70(t，J＝4.83Hz，2H)，2.03(s，3H)；LC/MS，tr＝2.81分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 502(M+H)。ES-HRMS m/z502.0291(M+H对C21H16BrF4NO4计算的理论值502.0272)。
实施例326
Figure C03808042D04021
3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-{[4-氟-2-(羟甲基)苄基]氧基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(2，6-二氟苯基)-4-{[4-氟-2-(羟甲基)苄基]氧基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04022
将1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤1)(3.0g，12.65mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺并冷却至0℃。加入三苯膦(3.98g，15.18mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(2.39mL，15.18mmol)并搅拌10分钟。加入1，2-双(羟甲基)-4-氟苯(2.57g，16.44mmol)并在0℃下搅拌1小时、然后温至室温并搅拌过夜。LC-MS仅显示出1种产物而非预计的区域异构体混合物。将该反应体系加入到水中并用乙酸乙酯提取3次。用MgSO4干燥合并的有机层并蒸发。在Biotage硅胶柱上使用60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。得到含大量杂质的所需产物。在Biotage硅胶柱上再使用30％乙酸乙酯/己烷而得到纯产物。将所得油状物与乙醚一起乙醚而得到白色固体(720mg，15％)。
                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51-7.39(m，2H)，7.26(dd，J＝9.62，2.51Hz，1H)，7.13-7.01(m，3H)，6.03(d，J＝2.42Hz，1H)，5.96(d，J＝2.41Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.73(s，2H)，2.81(br s，1H)，2.02(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.37分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 376(M+H)。ES-HR/MSm/z376.1181(M+H对C20H16F3NO3计算的理论值376.1155)。根据hmbC，2-D NMR实验、使用H-C2-和3-键偶联测定鉴别位置异构体。
步骤2：标题化合物的制备
在室温下将1-(2，6-二氟苯基)-4-{[4-氟-2-(羟甲基)苄基]氧基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(350mg，0.93mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(199mg，1.12mmol)在1.5ml CH2Cl2下搅拌1.5小时。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并用乙腈将所得固体洗涤4次且在真空中干燥而得到白色固体(197mg，47％)。
                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53-7.43(m，2H)，7.25(dd，J＝9.46，2.62Hz，1H)，7.11-7.03(m，3H)，6.25(s，1H)，5.31(s，2H)，4.81(s，2H)，2.28(br s，1H)，2.10(s，3H)；LC/MS，tr＝2.38分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z454(M+H)。ES-HRMS m/z 454.0247(M+H对C20H15BrF3NO3计算的理论值454.0260)。
实施例327
Figure C03808042D04031
3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-4-{[4-氟-2-(羟甲基)苄基]氧基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将1-(2，6-二氟苯基)-4-{[4-氟-2-(羟甲基)苄基]氧基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(上述步骤1)(275mg，0.73mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(117mg，0.88mmol)和二氯乙酸(0.03mL，0.36mmol)一起在1.5ml CH2Cl2中在回流状态下搅拌过夜。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并用乙酸乙酯和乙醚将所得固体洗涤4次且在真空中干燥而得到白色固体(65.5mg，22％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52-7.43(m，2H)，7.26(dd，J＝9.38，2.52Hz，1H)，7.12-7.04(m，3H)，6.27(s，1H)，5.32(s，2H)，4.82(s，2H)，2.29(br s，1H)，2.11(s，3H)；LC/MS，tr＝2.32分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 410(M+H)。ES-HRMSm/z 410.0755(M+H对C20H15ClF3NO3计算的理论值410.0765)。
实施例328
Figure C03808042D04041
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
步骤1：3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D04042
在安装了J-Kem温度控制器探头、迪安-斯达克榻分水器和加热罩的500mL 3-颈圆底烧瓶内将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(72.6g，576mmol)和甲基-3-氨基-2-甲基苯甲酸酯(100g，605mmol)悬浮于75ml的1，2-二氯苯。将该反应体系加热至165℃下15分钟，在此过程中用迪安-斯达克榻分水器收集水和一定的1，2-二氯苯。将该反应体系冷却至约80℃。将烧瓶置于冰浴中并加入约300ml甲苯。在约30分钟后，形成沉淀。过滤沉淀并用甲苯洗涤3次、用热水洗涤3次以除去过量的吡喃酮并在真空中干燥而得到黄褐色固体(44.6g，产率28％)。
                                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.66(br s，1H)，7.80(dd，J＝7.72，1.28Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.78，1.34Hz，1H)，5.91(dd，J＝2.41，0.69Hz，1H)，5.55(d，J＝2.42Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.06(s，3H)，1.73(s，3H)；LC/MS，tr＝1.85分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z274(M+H)。ES-HRMSm/z 274.1078(M+H对C15H15NO4计算的理论值274.1074)。
步骤2：3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D04051
在室温下将甲基-3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基苯甲酸酯(来自步骤1)(42.0g，154mmol)与2，4-二氟苄基溴(19.7mL，154mmol)和K2CO3(31.8g，231mmol)一起在250ml的N，N-二甲基甲酰胺中剧烈搅拌。在搅拌过夜后，将该反应体系倾入1L冷水。用乙酸乙酯将该溶液提取3次并用MgSO4干燥有机层且蒸发。将为粗油的产物用于下一步(60.4g，85％)。
                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.96(dd，J＝7.85，1.28Hz，1H)，7.45-7.34(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，6.94-6.84(m，2H)，5.98(d，J＝2.68Hz，1H)，5.92(dd，J＝2.69，0.81Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.88(s，3H)，2.28(s，3H)，1.81(s，3H)；LC/MS，tr＝2.96分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 400(M+H)。ES-HRMSm/z 400.1341(M+H对C22H19N2O4计算的理论值400.1355)。
步骤3：3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D04061
在室温下将3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸甲酯(来自步骤2)(60.0mg，150mmol)与2.5NNaOH(120mL，300mmol)在375ml的四氢呋喃和75ml水中搅拌过夜。用1N HCl酸化该反应体系，加入350ml水并用乙酸乙酯将该溶液提取3次。用MgSO4干燥合并的有机层、过滤并蒸发。过滤所得固体、用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥而得到白色固体(33.8g，58％)。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝7.92，1.20Hz，1H)，7.43(app q，J＝7.70Hz，1H)，7.38(t，J＝7.72Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.81，1.21Hz，1H)，6.92-6.84(m，2H)，6.17(d，J＝2.56Hz，1H)，6.00(dd，J＝2.55，0.81Hz，1H)，5.05(s，2H)，2.30(s，3H)，1.84(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.61分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 386(M+H)。ES-HR/MSm/z386.1228(M+H对C21H17N2O4计算的理论值386.1198)。
步骤4：3-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D04062
X室温下将3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸(来自步骤3)(23.0g，59.7mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(12.74g，71.6mmol)一起在120ml的CH2Cl2中搅拌2小时。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并将所得固体在乙腈中搅拌1小时、用乙腈洗涤7次并在真空中干燥而得到白色固体(19.14g，690)。
      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(dd，J＝7.52，1.61Hz，1H)，7.67(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.33(dt，J＝9.87，2.54Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.50，1.67Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.32(s，2H)，2.08(s，3H)，1.86(s，，3H)；LC/MS，tr＝2.69分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 464(M+H)。
ES-HRMS m/z 464.0284(M+H对C21H16BrF2NO4计算的理论值464.0304)。
步骤5：标题化合物的制备
将3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸(来自上述步骤4)(500mg，1.08mmol)溶于5ml的CH2Cl2。加入4-(2-氨乙基)吗啉(170l、1.29mmol)，随后依次加入EDCI(247mg，1.29mmol)、1-羟基苯并三唑(174mg，1.29mmol)和三乙胺(301ul，2.16mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。用NH4Cl使该反应骤停并用乙酸乙酯提取3次。用MgSO4干燥合并的有机层并蒸发。将所得油状物与乙醚/己烷一起乙醚而得到固体，将其在真空中干燥而得到白色固体(472mg，76％)。
              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.64(app q，J＝7.79Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.65，1.01Hz，1H)，7.39(t，J＝7.75Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.65，0.81Hz，1H)，7.01(dt，J＝8.26，1.61Hz，1H)，6.91(dt，J＝9.42，2.32Hz，1H)，6.49(t，J＝5.04Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.30(s，2H)，3.73(t，J＝4.53Hz，4H)，3.68-3.47(m，2H)，2.59(t，J＝5.94Hz，2H)，2.51(t，J＝4.33Hz，4H)，2.15(s，3H)，1.98(s，3H)；LC/MS，tr＝2.27分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z576(M+H)。ES-HRMS m/z 576.1313(M+H对C27H28BrF2N3O4计算的理论值576.1304)。
实施例329-337
基本上按照对实施例328所述的步骤制备下列化合物：
实施例                                            M+H       ESHRMS
序号                  R              MF          理论值      m/z
实施例329     -NHCH2CH2OCH3     C24H22BrF2N2O4  521.0882521.0906
实施例330     -N(CH3)2          C23H20BrF2N2O3  491.0776491.0752
实施例331     -NHCH2CH2OH       C23H20BrF2N2O4  507.0726507.0689
实施例332     -NHCH3            C22H18BrF2NO3  477.0620477.0585
实施例333     -N(CH3)CH2CH2OH   C24H22BrF2N2O4  521.0882521.0890
实施例334     4-
              甲基哌嗪-1-基     C26H25BrF2N3O3  546.1198546.1187
实施例335     吗啉-4-基         C25H22BrF2N2O4  533.0882533.0856
实施例336     -N(CH3)CH2CH2OCH3 C25H24BrF2N2O4   535.1039535.1055
实施例337     -NH2              C21H16BrF2N2O3  463.0463463.0492
实施例329-337化合物的NMR特征
 
序号实施例 NMR Data
实施例329 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.59(app q，J＝7.79Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.65，1.08Hz，1H)，7.34(t，J＝7.72Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.78，0.94Hz，1H)，6.96(app dt，J＝7.92，2.27Hz，1H)，6.87(dt，J＝9.46，2.55Hz，1H)，6.29(m，1H)，6.12(s，1H)，5.25(s，2H)，3.73-3.65(m，1H)，3.56-3.48(m，3H)，3.35(d，J＝3.09Hz，3H)，2.09(s，3H)，1.93(s，3H)
 
实施例330 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.59(app q，J＝7.79Hz，1H)，7.34(t，J＝7.66Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.66，1.21Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.65，1.08Hz，1H)，6.96(app dt，J＝8.52，2.02Hz，1H)，6.87(dt，J＝9.46，2.55Hz，1H)，6.29(m，1H)，6.12(s，1H)，5.25(s，2H)，3.11(s，3H)，2.82(s，3H)，1.96(s，3H)，1.95(s，3H)
实施例331 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.59(app q，J＝7.74Hz，1H)，7.46(d，J＝6.71Hz，1H)，7.32(t，J＝7.72Hz，1H)，7.07(d，J＝6.85Hz，1H).6.98(m，2H)，6.87(dt，J＝9.47，2.41Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.26(s，2H)，3.71(t，J＝4.97Hz，2H)，3.60-3.45(m，2H)，2.06(s，3H)，1.95(s，3H)
实施例332 1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.59(app q，J＝7.79Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.66，0.94Hz，1H)，7.31(t，J＝7.72Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.79，0.94Hz，1H)，6.96(app dt，J＝8.26，1.61Hz，1H)，6.87(dt，J＝9.44，2.49Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.25(s，2H)，2.96(d，J＝4.83Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.93(s，3H)
实施例333 1H NMR(300MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ 7.73(q，J＝7.92Hz，1H)，7.44-7.20(m，5H)，6.75(s，1H)，5.37(s，2H)，4.83(br s，1H)，3.65(br s，2H)，3.45-3.33(m，2H)，2.81(s，3H)，1.93(d，J＝3.42Hz，3H)，1.85(d，J＝8.06Hz，3H)
实施例334 1HNMR(300MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ 7.67(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.40(t，J＝7.78Hz，1H)，7.34(dt，J＝9.87，2.55Hz，1H)，7.27(d，J＝7.52Hz，1H)，7.24(d，J＝7.79Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.41，1.97Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.32(s，2H)，3.63(m，2H)，3.29(br s，1H)，3.09(br s，2H)，2.34(t，J＝4.57Hz，2H)，2.20(br s，2H)，2.16(s，3H)，1.88(d，J＝8.86Hz，3H)，1.80(d，J＝4.83Hz，3H)
实施例335 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.64(app q，J＝7.79Hz，1H)，7.42(t，J＝7.65Hz，1H)，7.33(d，J＝7.66Hz，1H)，7.14(d，J＝7.65Hz，1H)，7.00(dt，J＝8.76，2.21Hz，1H)，6.91(dt，J＝9.47，2.42Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.29(s，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.80-3.77(m，3H)，3.59(br s，2H)，3.29(t，J＝4.43Hz，2H)，2.04(s，3H)，2.00(s，3H)
实施例336 1H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ 7.65(app q，J＝7.79Hz，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.12(dd，J＝7.66，1.21Hz，1H)，7.00(dt，J＝9.06，1.51Hz，1H)，6.92(dt，J＝9.42，2.52Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.30(s，2H)，3.69(t，J＝5.04Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.26(s，1H)，3.19(s，1H)，2.91(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00(s，3H)
实施例337 1H NMR(300MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ 7.91(br s，1H)，7.73(app q，J＝7.85Hz，1H)，7.53-7.20(m，5H)，6.74(s，1H)，5.37(s，2H)，1.99(s，3H)，1.92(s，3H)
实施例338
Figure C03808042D04091
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸(上述步骤4)(2.0g，4.31mmol)在10ml四氢呋喃中冷却至0℃。加入19.5ml的1M在四氢呋喃中的BH3′THF并搅拌过夜，使温度升至室温。将该反应体系冷却回0℃并加入碎冰以使该反应骤停。用乙酸乙酯/四氢呋喃混合物将该淤浆提取3次。用盐水洗涤合并的有机层、用MgSO4干燥、过滤并蒸发至得到白色固体(1.73g，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.67(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.46(d，J＝7.52Hz，1H)，7.32(dt，J＝10.74，2.42Hz，1H)，7.30(t，J＝7.72Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.46，1.88Hz，1H)，7.03(d，J＝7.38Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.32(s，2H)，4.51(s，2H)，3.29(d，J＝9.40Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.81(s，3H)，LC/MS，tr＝2.64分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z450(M+H)。ES-HRMSm/z 450.0480(M+H对C21H18BrF2NO3计算的理论值450.0511)。
实施例339
Figure C03808042D04101
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：3-[3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D04102
将3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸(上述步骤3)(10.0g，25.9mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(4.15g，31.1mmol)和二氯乙酸(1.06mL，12.9mmol)一起在50ml的CH2Cl2中回流过夜。用旋转蒸发器蒸发该反应体系将所得固体在乙腈中搅拌30分钟、用乙腈洗涤4次并在真空中干燥而得到白色固体(8.3g，78％)。
                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.93(dd，J＝7.15，1.92Hz，1H)，7.72(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.52-7.35(m，3H)，7.22(dt，J＝8.47，2.01Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.38(s，2H)，2.14(s，3H)，1.93(s，3H)；LC/MS，tr＝2.64分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 420(M+H)。ES-HRMSm/z 420.0806(M+H对C21H16ClF2NO4计算的理论值420.0809)。
步骤5：标题化合物的制备
将3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸(来自上述步骤1)(500mg，1.19mmol)溶于5ml的CH2Cl2。加入2-甲氧基乙胺(129μl、1.49mmol)，随后依次加入EDCI(286mg，1.49mmol)、1-羟基苯并三唑(202mg，1.49mmol)和三乙胺(332μl、2.38mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。用NH4Cl使该反应骤停并用乙酸乙酯提取3次。用MgSO4干燥合并的有机层并蒸发。将所得固体在真空中干燥而得到白色固体(401mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(appq，J＝7.74Hz，1H)，7.47(d，J＝6.98Hz，1H)，7.34(t，J＝7.72Hz，1H)，7.11(d，J＝7.25Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.23，1.66Hz，1H)，6.87(dt，J＝9.51，2.46Hz，1H)，6.35(brs，1H)，6.15(s，1H)，5.25(s，2H)，3.72-3.63(m，1H)，3.58-3.49(m，3H)，3.35(s，3H)，2.09(s，3H)，1.93(s，3H)；LC/MS，tr＝2.56分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z477(M+H)。ES-HRMSm/z 477.1363(M+H对C24H23ClF2N2O4计算的理论值477.1387)。
实施例340
Figure C03808042D04121
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，2-二甲基苯甲酰胺
按照对实施例337所述类似的步骤制备标题化合物，其中将甲胺用作胺并得到产率为73％的产物。                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.37(app d，J＝4.64Hz，1H)，7.72(appq，J＝7.92Hz，1H)，7.44-7.35(m，4H)，7.22(dt，J＝8.54，1.61Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.37(s，2H)，2.79(d，J＝4.43Hz，3H)，1.95(s，3H)，1.94(s，3H)；
                                LC/MS，tr＝2.46分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)、ES-MSm/z433(M+H).ES-HRMSm/z 433.1163(M+H对C22H19ClF2N2O3计算的理论值433.1125)。
实施例341
Figure C03808042D04122
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)-2-甲基苯甲酰胺
按照对所述类似的步骤制备标题化合物，其中将乙醇胺用作胺并得到产率为65％的产物。                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.39(t，J＝5·51Hz，1H)，7.67(app q，J＝7.88Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.23(d，J＝7.25Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.39，1.66Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.32(s，2H)，3.48(brs，2H)，3.31-3.26(m，2H)，1.90(s，3H)，1.89(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.34分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 463(M+H)。
ES-HRMS m/z 463.1220(M+H对C23H21ClF2N2O4计算的理论值463.1231)。
实施例342
Figure C03808042D04131
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酰胺
在室温下将3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酸(上述步骤1)(500mg，1.19mmol)与2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(251mg，1.43mmol)和N-甲基吗啉(392J、1，3.57mmol)一起在5ml的四氢呋喃中搅拌2小时。加入2.5ml的NH4OH并在室温下搅拌2.5小时。用四氢呋喃和乙酸乙酯稀释该反应体系并用NaHCO3、1N HCl和盐水洗涤合并的有机层、用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将所得固体在真空中干燥而得到白色固体(313mg，63％)。
                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(br s，1H)，7.66(q，J＝7.83Hz，1H)，7.48-7.30(m，3H)，7.23(d，J＝7.52Hz，1H)，7.17(t，J＝7.65Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.32(s，2H)，1.94(s，3H)，1.88(s，3H)；LC/MS，tr＝2.44分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)，ES-MSm/z 419(M+H)。
ES-HRMS m/z 419.0963(M+H对C21H17ClF2N2O3计算的理论值419.0969)。
实施例343
4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄腈
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶1-氧化物的制备
Figure C03808042D04142
将2，4-二氟苄醇(100.g，0.694mol)和4-硝基吡啶N-氧化物(98.g，0.700mol)与250gCs2CO3(1.1eq)在2.5L无水二甲基甲酰胺中合并并在搅拌的同时加热至80℃。随后对该反应体系进行19F-NMR(含有D2O外标的粗反应混合物)且在40小时后完成。趁热过滤该混合物；在冷却时结晶出产物。通过过滤收集90.21g(55％)的白色片状物并用乙醚洗涤。用2.5L乙醚洗涤母液并储存在冰箱内过夜，得到第二批68.76g(41％，合并产率96％)。        1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(m，2H)，7.61(四重峰，J＝8.45Hz，1H)，7.30(t，J＝10.37Hz，1H)，7.12，(t，J＝8.45Hz，1H)，7.09(d，J＝5.06Hz，2H)，5.14(s，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ -109.43(五重峰，J＝7.78Hz，1F)，-113.82(四重峰，J＝9.55Hz，1F).
LC/MS tr＝3.90分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MSm/z 238(M+H).
步骤2：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-吡啶-2(1H)-酮(7)的制备
Figure C03808042D04151
在带有塔顶搅棒的250-ml圆底烧瓶中合并4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶1-氧化物(来自步骤1)(30.0g，0.127mol)、无水碳酸钾(25g，0.25mol)、乙酐(25g，0.25mol)和10ml乙酸并加热至130℃下4小时。在真空中浓缩该混合物，将固体溶于95ml乙腈：5ml水、通过活性炭过滤并倾入600ml冰，同时搅拌。使该混合物在室温下保持稳定，然后通过过滤收集9.62g(30％)产物，为中等程度棕色固体(不经纯化而足以用于下一步)。                1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.10(s，1H)，7.59(四重峰，J＝9.91Hz，1H)，7.29(t，J＝10.36Hz，1H)，7.21(d，J＝8.20Hz，1H)，7.11(t，J＝8.48Hz，1H)，5.83(m，2H)，5.02(s，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.57(五重峰，J＝7.66Hz，1F)-113.88(四重峰，J＝8.93Hz，1F).          LC/MS tr＝4.29分钟(0-95％乙腈/水、0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)ES-MSm/z238(M+H)。
步骤3：3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04152
将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-吡啶-2(1H)-酮(来自步骤2)(8.60g，36.3mmol)在150ml二甲基甲酰胺中搅拌并用N-氯琥珀酰亚胺(5.4g，39.9mmol)处理。15小时后，通过过滤收集沉淀(5.11g，52％)而得到有光泽的白色固体。用乙醚将母液稀释至500ml而得到第二批2.47g(25％)。
                              1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，7.60(四重峰，J＝6.34Hz，1H)，7.43(d，J＝7.58Hz，1H)，7.31(dt，J＝10.08，2.21Hz，1H)，7.14(dt，J＝8.65，1.79Hz，1H)，6.44(d，J＝7.49Hz，1H)，5.28(s，1H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.58(五重峰，J＝7.75Hz，1F)，-113.68(四重峰，J＝8.68Hz，1F).LC/MS tr＝4.47分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)ES-MS m/z 272、2743:1(M+H)。
步骤4：标题化合物的制备
将3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(来自步骤3)(3.25g，11.9mmol)与Cs2CO3(3.93g，步骤3)在50ml二甲基甲酰胺中合并并加热至70℃，同时在氮气环境中搅拌。加入3，4，5-三氟苄腈(1.83g，11.9mmol)。4小时后，过滤该混合物、在真空中浓缩、用热环己烷洗涤3次、溶于四氢呋喃、用MgSO4和活性炭处理并过滤。蒸发该溶液而得到精细白色固体(3.99g，82％)。          1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.12(d，J＝7.59Hz，2H)，7.92(d，J＝8.31Hz，1H)，7.65(四重峰t，J＝6.77，1H)，7.34(dt，J＝9.81，2.71Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.59，2.50Hz，1H)，6.87(d，J＝8.01Hz，1H)，5.39(s，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.17(五重峰，J＝8.97Hz，1F)，-113.51(四重峰，J＝9.53Hz，1F)-116.32(d，J＝7.69Hz，2F).               LC/MS tr＝5.51分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 409(M+H)。ES-HRMS m/z 409.0351(M+H对C19H10ClF4N2O2计算的理论值409.0361)。
实施例344
1-[4-(氨甲基)-2，6-二氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤1：4-[3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄腈(2.84g，6.95mmol)、二叔丁基二碳酸酯(3.18g，14.6mmol)和氯化镍(II)(0.90g，6.95mmol)与40ml甲醇和40ml四氢呋喃合并并在冰浴中搅拌的同时冷却至0℃。在10分钟内分小部分加入硼氢化钠(1.33g，35.2mmol)以控制发泡并将该反应体系搅拌1小时。需要再加入硼氢化钠(0.50g，13.2mmol)以促进反应完成，经LC验证。颜色从黄色改变成反应完成时的持续黑色。将该混合物通过活性炭垫过滤，用无水MgSO4使其分层并蒸发至干。通过在真空中反复与水加热至80℃下除去过量的二叔丁基二碳酸酯和副产物叔丁醇而得到产物，为白色细粉(3.11g，87％)。                          1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89(d，J＝8.04Hz，1H)，7.65(quartet，J＝6.73Hz，1H)，7.55(t，J＝6.73Hz，1H)，7.34，(dt，J＝10.05，2.51Hz，1H)，7.16(m，3H)，6.77(d，J＝8.18Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.18(d，J＝5.68Hz，2H)，1.34(s，9H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.26(五重峰，J＝6.91Hz，1F)，-113.53(四重峰，J＝7.73Hz，1F)，-120.32(d，J＝8.91Hz，2F).        LC/MS tr＝4.33分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 413(M+H)。ES-HRMS m/z 413.0712(M+H对C19H14ClF4N2O2计算的理论值413.0674)。
步骤2；制备标题化合物
将4-[3-氯-4[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧化吡啶-1(2H)-基]-3，5，二氟苄基氨基酸叔丁酯(来自步骤3)(1.39g，2.71mmol)溶于20ml四氢呋喃，用4ml浓盐酸处理。蒸发溶液并在真空中干燥至细白色固体(1.20g，99％)           1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.54(m，2H)，7.86(d，J＝7.57Hz，1H)，7.65(四重峰，J＝7.62，1H)，7.50(d，J＝9.25Hz，2H)，7.34(dt，J＝10.50，2.45Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.38，2.55Hz，1H)，6.78(d，J＝7.86Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.10(br s，2H)，4.97-3.14(vbc s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.21(五重峰，J＝7.77Hz，1F)，-113.51(四重峰，J＝8.95Hz，1F)，-119.56(d，J＝9.44Hz，2F).LC/MS tr＝4.33分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟，流速1ml/分，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 413(M+H)。ES-HRMS m/z 413.0712(M+H对C16H14ClF4N2O2计算的理论值413.0674)
实施例345
Figure C03808042D04181
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2，6-二氟-4-[(甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤1：4-[3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C03808042D04182
将4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基氨基甲酸叔丁酯(来自步骤1)(252mg，0.491mmol)和碘甲烷(75mg，0.528mmol)在8ml无水二甲基甲酰胺中合并。加入60％在矿物油中的氢化钠(30mg，0.75mmol)并将该混合物在室温下和氮气环境中搅拌1小时。加入饱和NH4Cl(4ml)，随后加入20ml水并将产物提取入乙酸乙酯、用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并蒸发而得到产物，为白色粉末(208mg，80％)。                        1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(d，J＝7.85Hz，1H)，7.64(四重峰，J＝6.66Hz，1H)，7.32，(dt，J＝9.39，3.29Hz，1H)，7.13(m，3H)，6.77(d，J＝7.94Hz，1)，5.38(s，2H)，4.43(s，2H)，2.90(s，3H)，1.40(br m，9H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.25(五重峰，J＝8.93Hz，1F)，-113.53(四重峰，J＝9.73Hz，1F)，-119.89(d，J＝9.35Hz，2F).
LC/MS tr＝6.16分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内；然后95％乙腈2分钟，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 527(M+H)。ES-HRMS m/z 527.1338(M+H对C25H24ClF4N2O4计算的理论值527.1355)。
步骤2：标题化合物的制备
将4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(来自步骤1)(188mg，0.357mmol)接触步骤2的条件而得到精细白色固体(165mg，100％)。
             1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.30(brs，2H)，7.89(d，J＝7.99Hz，1H)，7.65(四重峰，J＝7.64，1H)，7.55(d，J＝8.66Hz，2H)，7.34(dt，J＝9.93，2.57Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.49，2.48Hz，1H)，6.81(d，J＝8.01Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.21(s，2H)，2.56(s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.20(五重峰，J＝7.56Hz，1F)，-113.52(四重峰，J＝9.67Hz，1F)，-119.21(d，J＝8.79Hz，2F).
LC/MS tr＝4.30分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 427(M+H)。ES-HRMS m/z 427.0816(M+H对C20H16ClF4N2O2计算的理论值427.0831)。
实施例346
Figure C03808042D04201
3-氯-1-(4-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-2，6-二氟苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
按照与类似的方式、用溴环丙基甲烷取代碘甲烷并使步骤1中的反应时间延长至6小时来制备标题化合物。
步骤1：
Figure C03808042D04202
4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基(环丙基甲基)氨基甲酸1-叔丁酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89(d，J＝7.91Hz，1H)，7.65(四重峰，J＝6.81Hz，1H)，7.33，(dt，J＝9.90，2.26Hz，1H)，7.17(m，3H)，6.77(d，J＝7.90Hz，1)，5.38(s，2H)，4.51(s，2H)，3.10(br s，2H)，1.36(m，9H)，0.97(br s，1H)，0.38(m，2H)，0.18(m，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.25(五重峰，J＝7.77Hz，1F)，-113.54(四重峰，J＝9.02Hz，1F)，-120.24(m，2F).
LC/MS tr＝5.99分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟，然后95％乙腈2分钟，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MSm/z567(M+H)。ES-HRMS m/z 567.1653(M+H对C28H28ClF4N2O4计算的理论值567.1668)。
步骤2：标题化合物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.51(br s，2H)，7.87(d，J＝7.96Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.33(dt，J＝9.93，2.65Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.36，2.32Hz，1H)，6.81(d，J＝7.92Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.22(br s，2H)，2.82(br s，2H)，1.10(m，1H)，0.57(m，2H)，0.36(m，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.25(五重峰，J＝7.69Hz，1F)，-113.54(四重峰，J＝9.35Hz，1F)，-120.24(m，2F).
LC/MS tr＝4.55分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 467(M+H)。ES-HRMSm/z 467.1119(M+H对C23H20ClF4N2O2计算的理论值467.1144)。
实施例347
Figure C03808042D04211
4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
步骤1：4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯甲酰胺的制备
Figure C03808042D04221
将4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄腈(540mg，1.32mmol)与90％三甲基silonate钾(375mg，2.63mmol)在8ml无水甲苯中合并并在搅拌的同时加热至回流。10分钟后，冷却该混合物，然后使其分配在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯将水层提取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并在真空中蒸发。将粗产物溶于四氢呋喃并通过在硅胶上分层的活性炭过滤并在真空中蒸发该溶液而得到产物，为白色粉末(468mg，83％)。                                       1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.22(br s，2H)，7.92(d，J＝7.84Hz，1H)，7.78(d，J＝8.45，2H)，7.65(四重峰，J＝8.40Hz，1H)，7.34，(dt，J＝10.09，2.58Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.72，2.30Hz，1H)，6.83(d，J＝7.91Hz，1H)，5.39(s，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.21(五重峰，J＝7.43Hz，1F)，-113.52(四重峰，J＝9.62Hz，1F)，-118.74(d，J＝8.88Hz，2F).LC/MS tr＝4.67分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，然后95％乙腈24小时2分钟，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)
ES-MS m/z 427(M+H)。ES-HRMSm/z 427.0454(M+H对C19H12ClF4N2O3计算的理论值427.0467)。
步骤2：标题化合物的制备
使4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯甲酰胺(来自步骤1)(243mg，0.357mmol)接触步骤1的条件，但使用2当量的60％在矿物油中的氢化钠和碘甲烷取代上述物质(分别为46mg，0.69mmol和103mg，0.724mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝7.76Hz，1H)，7.66(四重峰，J＝7.33，1H)，7.44(d，J＝7.59Hz，2H)，7.34(dt，J＝9.88，2.63Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.35，2.06Hz，1H)，6.83(d，J＝7.55Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.98(s，3H)，2.91(s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.22(五重峰，J＝8.10Hz，1F)，-113.53(四重峰，J＝9.18Hz，1F)，-118.88(d，J＝7.77Hz，2F).
LC/MS tr＝5.13分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，然后95％乙腈24小时2分钟，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)
ES-MS m/z 455(M+H)。ES-HRMSm/z 455.0791(M+H对C21H16ClF4N2O3计算的理论值455.0780)。
实施例348
Figure C03808042D04231
4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟-5-甲氧基苄腈
步骤1：4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟-5-羟基苄腈的制备
Figure C03808042D04232
将4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄腈(522mg，1.28mmol)与90％三甲基silonate钾(655mg，4.60mmol)在8ml无水四氢呋喃中合并并在室温下和氮气环境中搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的钾盐，用最少量的四氢呋喃洗涤并在真空中干燥，将部分该盐(275mg，0.618mmol)溶于5ml水、用浓盐酸将pH调节至6以下，通过过滤收集产物，用水洗涤，在氮气环境中吸干并在真空中进一步干燥过夜(251mg，100％，总计98％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.46(brs，1H)，7.74(d，J＝7.81Hz，1H)，7.67(四重峰，J＝6.76Hz，1H)，7.52(d，J＝8.76，1H)，7.364，(dt，J＝10.18，2.37Hz，1H)，7.24(br s，1H)，7.17(brt，J＝8.75，1H)，6.74(d，J＝8.04Hz，1H)，5.39(s，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.26(五重峰，J＝8.50Hz，1F)，-113.52(四重峰，J＝9.29Hz，1F)，-118.06(d，J＝9.38Hz，1F).LC/MS tr＝5.13分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，然后95％乙腈24小时2分钟，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)
ES-MS m/z 407(M+H)。ES-HRMSm/z 407.0381(M+H对C19H11ClF3N2O3计算的理论值407.0405)。
步骤2：标题化合物的制备
在氮气环境中搅拌在5ml无水二甲基甲酰胺中的4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟-5-羟基苄腈(来自步骤1)(273mg，0.614mmol)钾盐。加入碘甲烷(93mg，0.66mmol)并持续搅拌2小时。用冰冷的水将该混合物稀释至50ml并通过过滤收集白色沉淀。用水将沉淀洗涤3次、在氮气环境中吸干并在真空中进一步干燥过夜(242mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.73(m，2H)，7.65(m，2H)，7.34(dt，J＝9.90，2.39Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.75，2.47Hz，1H)，6.75(d，J＝7.97Hz，1H)，5.37(s，2H)，3.84(s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.24(五重峰，J＝7.85Hz，1F)，  -13.54(四重峰，J＝9.83Hz，1F)，-118.33(d，J＝7.77Hz，1F).LC/MS tr＝5.40分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，在6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z421(M+H)。ES-HRMSm/z 421.0522(M+H对C20H13ClF3N2O3计算的理论值421.0561)。
实施例349
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}脲
步骤1：标题化合物的制备
将1-[4-(氨甲基)-2，6-二氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(162mg，0.361mmol)溶于4ml50％乙酸水溶液并用氰酸钾(59mg，0.72mmol)处理。将该混合物搅拌2小时，然后用冷水将该混合物稀释至50ml并通过硅胶色谱法纯化含有乙酰胺杂质的粗产物，首先用20％在己烷中的乙醇洗脱，然后用40％在己烷中的乙醇洗脱。通过TLC收集50％的级分并蒸发而得到产物，为白色细粉(65mg，40％)。                                      1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(d，J＝8.07Hz，1H)，7.64(四重峰，J＝6.53Hz，1H)，7.33，(dt，J＝9.47，1.99Hz，1H)，7.15(m，3H)，6.76(d，J＝7.97Hz，1H)，6.59(m，1H)，5.65(br s，2H)，5.38(s，2H)，4.22(m，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.22(五重峰，J＝7.86Hz，1F)，-113.51(四重峰，J＝9.401F)，-120.65(d，J＝8.75Hz，2).LC/MS tr＝4.85分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MSm/z 456(M+H)。
实施例350
Figure C03808042D04252
2-({4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙酸乙酯
步骤1：标题化合物的制备
将1-[4-(氨甲基)-2，6-二氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(225mg，0.501mmol)溶于10ml四氢呋喃和三乙胺(111mg，1.10mmol)。加入2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氯(85mg，0.516mmol)并将该混合物搅拌30分钟，此后使该体系分配在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间。分离各层并用乙酸乙酯将水相提取2次。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥、过滤并在真空中蒸发而得到产物，为白色细粉(254mg，94％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.47(t，J＝6.16Hz，1H)，7.88(d，J＝7.71Hz，1H)，7.65(四重峰，J＝7.24Hz，1H)，7.34，(dt，J＝10.04，2.49Hz，1H)，7.16(m，3H)，6.77(d，J＝7.78Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.32(d，J＝5.932H)，2.02(s，3H)，1.48(s，6H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.26(五重峰，J＝9.00Hz，1F)，  -13.52(四重峰，J＝9.52Hz，1F)，-120.62(d，J＝9.09Hz，2F).LC/MS tr＝5.43分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MSm/z 541(M+H)。ES-HRMSm/z 541.1128(M+H对C25H22ClF4N2O5计算的理论值541.1148)。
实施例351
Figure C03808042D04261
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}乙酰胺
按照对实施例350所述的步骤、用乙酰氯(24mg，0.30mmol)取代2-乙酰氧基-2-甲基-丙烯酰氯制备该化合物(128mg，96％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.48(br s，1H)，7.87(d，J＝7.28Hz，1H)，7.64(四重峰，J＝8.01Hz，1H)，7.33，(dt，J＝9.87，2.25Hz，1H)，7.17(m，3H)，6.76(d，J＝8.25Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.30(m，2H)，1.88(s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.22(五重峰，J＝8.04Hz，1F)，-113.52(四重峰，J＝9.91Hz，1F)，-120.43(d，J＝8.77Hz，2F).
LC/MS tr＝5.04分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 555(M+H)。ES-HRMSm/z 455.0824(M+H对C21H16ClF4N2O3计算的理论值455.0780)。
实施例352
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}-2-甲氧基乙酰胺
按照对实施例350所述的步骤、用2-甲氧基乙酰氯(45mg，0.415mmol)取代2-乙酰氧基-2-甲基-丙烯酰氯制备该化合物(124mg，78％)。
           1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.56(t，J＝6.77Hz，1H)，7.90(d，J＝7.85Hz，1H)，7.67(四重峰，J＝7.67Hz，1H)，7.36，(dt，J＝10.03，2.36Hz，1H)，7.20(m，3H)，6.79(d，J＝8.07Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.37(d，J＝6.28Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.35(s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.23(五重峰，J＝8.29Hz，1F)，-113.50(四重峰，J＝9.36Hz，1F)，-120.43(d，J＝9.07Hz，2F).
LC/MS tr＝5.04分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 485(M+H)。ES-HRMSm/z 485.0856(M+H对C22H18ClF4N2O4计算的理论值485.0886)。
实施例353
Figure C03808042D04281
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}-2-糠酰胺
按照对实施例350所述的步骤、用呋喃甲酰氯(62mg，0.48mmol)取代2-乙酰氧基-2-甲基-丙烯酰氯制备该化合物产率。142mg，85％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.07(t，J＝6.14Hz，1H)，7.90(d，J＝7.88Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.69，0.80Hz，1H)，7.67(td，J＝8.46，6.80Hz，1H)，7.35，(dt，J＝10.00，2.81Hz，1H)，26(d，J＝8.78Hz，2H)，7.18(dd，J=8.58，2.30，1.07Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.52，0.77Hz，1H)，6.79(d，J＝8.07Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.16，1.73Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.49(d，J＝6.13Hz，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.23(五重峰，J＝7.65Hz，1F)，-113.50(四重峰，J＝9.84Hz，1F)，-120.29(d，J＝9.41Hz，2F).
LC/MS tr＝5.32分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 507(M+H)。ES-HRMSm/z 507.0716(M+H对C24H16ClF4N2O4计算的理论值507.0729)。
实施例354
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}-1H-咪唑-4-甲酰胺
步骤1：标题化合物的制备
将1-[4-(氨甲基)-2，6-二氟苯基]-3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(150mg，0.334mmol)溶于4ml四氢呋喃和三乙胺(35mg，0.35mmol)的溶液。将4-咪唑甲酸(62mg，0.56mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(90mg，0.67mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(128mg，0.668mmol)和三乙胺(100.mg，0.989mmol)在5ml四氢呋喃中合并并在氮气环境中搅拌。一次加入含有1-[4-(氨甲基)-2，6-二氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的溶液、用2ml四氢呋喃冲洗。在室温下持续搅拌过夜，然后将该反应体系倾入90ml冰水并通过过滤收集产物且在真空中干燥(254mg，94％)。                                            1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.55(br s，1H)，8.73(t，J＝6.57Hz，1H)，7.90(d，J＝7.87Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.67(m，2H)，7.35，(dt，J＝10.04，2.54Hz，1H)，7.21(m，3H)，6.78(d，J＝8.04Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.47(m，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.26(五重峰，J＝7.87Hz，1F)，-113.52(四重峰，J＝9.30Hz，1F)，-120.59(d，J＝9.21Hz，2F).LC/MS tr＝4.48分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MSm/z 507(M+H)。ES-HRMSm/z 507.0818(M+H对C23H16ClF4N2O3计算的理论值507.0842)。
实施例355
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}-5-氧代脯氨酰胺
步骤1：标题化合物的制备
按照对实施例354所述的步骤制备该化合物，其中用2-吡咯烷酮-5-甲酸取代4-咪唑甲酸。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.67(t，J＝6.08Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.65(qr，J＝7.57，1H)，7.34，(dt，J＝9.32，2.63Hz，1H)，7.22(d，J＝9.36，2H)，7.17(dt，J＝8.51，2.55Hz，1H)，6.77(d，J＝7.66Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.38(s，2H)，4.35(d，J＝5.74，2H)，4.05(m，1H)，2.15(m，2H)，1.90(m，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ -109.25(五重峰，J＝7.72Hz，1F)，-113.52(四重峰，J＝8.94Hz，1F)，-120.39(d，J＝9.11Hz，2F).LC/MS tr＝4.81分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z 524(M+H)。ES-HRMSm/z524.0998(M+H对C24H19ClF4N3O4计算的理论值524.0995)。
实施例356
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺
步骤1：标题化合物的制备
按照对所述的步骤制备该化合物，其中用2-羟基-2-甲基丁酸取代4-咪唑甲酸。            1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.43(t，J＝6.04Hz，1H)，7.88(d，J＝8.01，1H)，7.65(qr，J＝6.84，1H)，7.34，(dt，J＝10.13，2.55Hz，1H)，7.22(d，J＝8.74，2H)，7.16(dt，J＝8.57，2.45Hz，1H)，6.77(d，J＝7.89Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.75(s，0.5H(OH))，4.35(d，J＝6.48，2H)，2.28(s，2H)，1.47(s，0.5H(OH))，1.16(s，6H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ -109.26(五重峰，J＝7.79Hz，1F)，-113.53(四重峰，J＝9.23Hz，1F)，-120.49(d，J＝9.39Hz，2F).LC/MS tr＝5.08分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MSm/z513(M+H)。ES-HRMSm/z 513.1177(M+H对C24H22ClF4N2O4计算的理论值513.1199)。
实施例357
Figure C03808042D04311
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}-1-羟基环丙烷甲酰胺
步骤1：标题化合物的制备
按照对所述的步骤制备该化合物，其中用1-羟基-1-环丙烷甲酸取代4-咪唑甲酸。            1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.70(t，J＝6.26Hz，1H)，7.89(d，J＝6.31，1H)，7.65(qr，J＝6.83，1H)，7.34(t，J＝10.58Hz，1H)，7.19(m，3H)，6.77(d，J＝7.70Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.35(d，J＝5.66，2H)，1.14(s，1H)，1.02(m，2H)，0.84(m，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ-109.25(五重峰，J＝8.05Hz，1F)，-113.53(四重峰，J＝8.27Hz，1F)，-120.59(d，J＝8.99Hz，2F).
LC/MS tr＝5.01分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MSm/z 497(M+H)。ES-HRMSm/z 497.0873(M+H对C23H18ClF4N2O4计算的理论值497.0886)。
实施例358
Figure C03808042D04321
N-{4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺
步骤1：标题化合物的制备
按照对所述的步骤制备该化合物，其中用2-羟基异丁酸取代4-咪唑甲酸。                1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.48(t，J＝6.41Hz，1H)，7.89(d，J＝7.78，1H)，7.65(qr，J＝9.10，1H)，7.33(dt，J＝10.12，2.41Hz，1H)，7.17(m，3H)，6.77(d，J＝7.69Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.31(d，J＝6.50，2H)，1.41(s，1H)，1.33(s，6H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ -109.25(五重峰，J＝7.49Hz，1F)，-113.53(四重峰，J＝9.64Hz，1F)，-120.59(d，J＝8.68Hz，2F).
LC/MS tr＝5.05分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MSm/z 499(M+H)。ES-HRMSm/z 499.1020(M+H对C23H20ClF4N2O4计算的理论值499.1042)。
实施例359
Figure C03808042D04322
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄腈步骤1：3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮的制备
按照对3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(步骤3)所述的步骤制备该化合物，其中用N-溴琥珀酰亚胺取代N-氯琥珀酰亚胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.85(br s，1H)，7.61(m，1H)，7.46(d，J＝7.36Hz，1H)，7.30，(m，1H)，7.14(m，1H)，6.40(d，J＝7.71Hz，1H)，5.26(s，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.69(五重峰，J＝7.93Hz，1F)，-113.63(四重峰，J＝9.55Hz，1F).
        LC/MS tr＝4.48分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z316(M+H)。
步骤2：标题化合物的制备
按照对4-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄腈(步骤4)所述的步骤制备该化合物，其中用3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(1.92g，6.06mmol)取代3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(来自步骤3)。
                              1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.13(d，J＝7.24Hz，2H)，7.95(d，J＝7.76Hz，1H)，7.66(quartet，J＝8.71Hz，1H)，7.34，(dt，J＝9.94，2.53Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.64，2.33Hz，1H)，6.82(d，J＝7.77Hz，1H)，5.39(s，2H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ -109.28(五重峰，J＝7.98Hz，1F)，-113.45(四重峰，J＝9.29Hz，1F)，-116.30(d，J＝7.44Hz，2F).
LC/MS tr＝5.48分钟(0-95％乙腈/水，0.05％三氟乙酸，6分钟内，流速1ml/分钟，在215nm处检测，50℃)ES-MS m/z453(M+H)。ES-HRMSm/z 452.9836(M+H对C19H10BrF4N2O2计算的理论值452.9856)。
实施例360
Figure C03808042D04341
3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮步骤1：1-(3-氟苄基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04342
在氩气环境中将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(2.5g，0.02mol)和3-氟苄胺(2.5g，0.02mol)在正丁醇(15.0mL)中的混合物加热至回流状态下16小时。在真空中蒸馏(wad)丁醇，将残余物与EtOAC一起研磨、冷却并过滤沉淀。将其用冷EtOAc洗涤并干燥至得到0.86g标题化合物，为淡黄色粉末：
                            1H-NMR(CD3OD/400MHz)δ7.31(m，1H)，7.0-6.85(m，2H)，6.83(d，1H，J＝9.6Hz)，5.96(d，1H，j＝2.0Hz)，5.80(d，1H，J＝2.0Hz)，5.30(s，2H)，和2，24(s，3H)；ESMS m/z＝234(MH+).
步骤2：3-溴-1-(3-氟苄基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04343
在室温下和氩气环境中搅拌1-(3-氟苄基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.8g，0.0034mol)、NBS(0.64g，0.0036mol)在二氯甲烷(15.0mL)中的混合物。1.5小时后，用二氯甲烷(15.0mL)稀释该反应混合物、冷却并过滤固体。用二氯甲烷洗涤残余物并在真空中干燥而得到0.93g标题化合物，为白色粉末：
      1H-NMR(CD3OD/400MHz)δ .7.33(m，1H)，7.2-6.8(m，3H)，6.07(s，1H)，5.34(s，2H)，2.26(s，3H)；ESHRMS m/z312.0016(M+H C13H12NO2BrF 理论值312.0035).
步骤3：3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure C03808042D04351
向冷却至-30℃的3-溴-1-(3-氟苄基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.86g，0.0028mol)在二氯甲烷(15.0mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.5mL，0.004mol)三氟甲磺酸酐(0.7mL，0.0042mol)并搅拌1小时。将所得橙色溶液倾入冰冷的水(25mL)并用二氯甲烷(2 x 25mL)提取。用水洗涤合并的有机提取物、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩。通过使用1:1EtOAc/己烷v/v的硅胶急骤色谱法纯化所得残余物而得到1.0g(85％)标题化合物，为淡棕色固体：
                                             1H-NMR(CDCl3/400MHz)δ7.32(m，1H)，7.0-6.85(m，3H)，6.18(s，1H)，5.32(s，2H)，and 2.34(s，3H)；ESHRMS m/z 443.9492(M+H C14H11NO4BrF4S理论值443.9528)。
步骤4：3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04361
使用室内真空给3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.0g，0.0022mol)和苯基乙炔(0.3mL，0.0029mol)在DMF(5.0mL)中的溶液脱气并用氩气净化(3个循环)。然后加入二异丙基乙胺(0.5mL)，随后添加PdCl2(PPh3)2(0.36g)。将该反应混合物在65℃下和氩气环境中加热1.5小时。在真空中蒸馏溶剂并通过使用EtOAc/己烷(2:3v/v)的硅胶急骤色谱法纯化残余物而得到0.65g(70％)标题化合物，为棕色无定形固体：
                       1H-NMR(CD3OD/400MHz).δ 7.59(m，2H)，7.45-7.3(m，4H)，7.05-6.85(m，3H)，6.44(s，1H)，5.41(s，2H)，and 2.31(s，3H)；19F-NMR(CD3OD/400MHz)δ -116.33(m)；ESHRMS m/z 396.0373(M+H C21H16NOBrF 396.0399).
步骤5：3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮的制备
向3-溴-1-(3-氟苄基)-6-甲基-4-(苯基乙炔基)吡啶-2(1H)-酮(0.55g，0.0014mol)在EtOAc(10.0mL)和EtOH(10.0mL)中的溶液中加入PtO2(0.05g)并在15psi氢气中搅拌30分钟。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液并通过使用25％在己烷中的EtOAc作为洗脱剂的硅胶急骤色谱法纯化残余物。合并适宜的级分(在UV下观测)并浓缩至干。
                       1H-NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.35(m，1H)，7.31-7.16(m，5H)，6.99(m，1H)，6.91(m，1H)，6.81(m，1H)，6.20(s，1H)，5.41(s，2H)，2.94(m，4H)，和2.24(s，3H)；19F-NMR(CD3OD/400MHz)δ-115.01(m)；ESHRMS m/z400.0695(M+H C21H20NOBrF 400.0712).
实施例361
Figure C03808042D04371
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(0.2g，0.72mmol)、碳酸钾(0.1g，0.72mmol)和(1-溴乙基)苯(0.19g，1mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。在真空中蒸馏DMF并通过急骤色谱法纯化残余物(在己烷中的EtOAc(1:3v/v)而得到淡黄色糖浆状物。通过反相HPLC进一步纯化该物质，使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分、浓缩至小体积(20mL)、加入EtOAc(25mL)并用饱和碳酸氢钠、水依次洗涤并干燥干燥(Na2SO4)。在减压条件下除去EtOAc并在真空中干燥残余物而得到标题化合物(0.15g，52％)，为无定形物质：
                                            1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.56(d，1H，J＝7.6Hz)，7.4-7.2(m，5H)，7.0(m，3H)，6.28(d，1H，J＝7.6Hz)，5.65(m，1H)，5.19(d xd，2H，J＝14.8Hz)，和1.64(d，3H，J＝6.4Hz)，ES-HRMSm/z 402.0492(M+H C20H18NO2Br，理论值402.0499).
实施例362
Figure C03808042D04372
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
用PdCl2(PPh3)2(0.32g，0.46mmol)处理3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.0g，0.0023mol)和4-氟苯乙烯(0.33mL，0.0028mol)在脱气的含有二异丙基乙胺(0.37g，0.0029mol)的DMF(10.0ml)中的混合物并在65℃下和氩气环境中加热16小时。在真空中蒸馏DMF并通过急骤色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷1:4v/v)而得到黄色物质，通过反相HPLC进一步纯化黄色物质，使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分、浓缩至小体积(20mL)、加入EtOAc(25mL)并用饱和碳酸氢钠、水依次洗涤并干燥干燥(Na2SO4)。在减压条件下除去EtOAc并在真空中干燥残余物而得到标题化合物(0.06g，6％)，为黄色粉末：
                          1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.68(m，3H)，7.39(m，3H)，7.2-7.0(m，5H)，6.82(d，1H，J＝7.2Hz)，and 5.22(s，2H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)δ -113.9(m)and-115(m)；ES-HRMS m/z 402.0305(M+HC20H15NOF2Br，理论值402.0300).
实施例363
Figure C03808042D04381
4-(苄氧基)-3-溴-1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
将4-(苄氧基)-3-溴吡啶-2(1H)-酮(0.2g，0.00076mol)、5-溴甲基-2-氟吡啶(0.25g，0.0013mol)和碳酸钾(0.15g，0.0011mol)在DMF(3.0ml)中的混合物在室温下和氩气环境中搅拌16小时。在真空中蒸馏DMF并使残余物分配在水(15ml)与EtOAc(25mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩。  1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.22(m，1H，2.4Hz)，7.92(m，1H)，7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.44-7.31(m5H)，7.03(m，1H)6.49(d，1H，J＝7.6Hz)，5.29(s，2H)，and5.20(s，2H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)δ-72.30(d，J＝6.0Hz)and-115(m)；ES-HRMS m/z389.0295(M+H C18H15N2O3FBr 理论值389.0309)。
实施例364
Figure C03808042D04391
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1
1-(2，6-二甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04392
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(2.5g，0.02mol)、2，6-二甲基苯胺(2.4g，0.02mol)和对-甲苯磺酸(0.2g)的混合物在140℃下和氮气环境中加热(as)加热3小时。冷却该反应混合物、与乙腈一起研磨、冷却并过滤固体。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.22(m，3H)，6.12(d，1H，J＝1.6Hz)，5.83(d，1H，J＝1.8Hz)，2.00(s，6H)，and1.82(s，3H)；ESMS m/z 229(M+H).
步骤2
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
在室温下和氮气环境中搅拌1-(2，6-二甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.4g，0.00175mol)和NBS(0.35g，0.0019mol)在二氯甲烷(10.0ml)中的混合物。1小时后，过滤固体、用二氯甲烷洗涤而得到0.42g(78％)标题化合物，为淡黄色粉末：                 1HNMR(CD3OD/400MHz)δ 7.22(m，3H)，6.21(s，1H)，1.99(s，6H)，and 1.82(s，3H)；ESMS m/z 308/310(M+H).
步骤3
在室温下和氩气环境中将3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.15-g，0.00049mol)、2，4-二氟苄基溴(0.12g，0.00058mol)和碳酸钾(0.075g，0.00054mol)在DMF3.00mL)中的混合物搅拌2小时。然后将该体系在60℃下搅拌30分钟并在真空中浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物。                      1H NMR(CD3OD/400MHz)δ7.62(m，1H)，7.28(m，3H)，7.04(m，2H)，6.68(s，1H)，5.35(m，1H)，1.98(s，6H)，and1.92(s，3H)；ES-HRMS m/z 434.0574(M+H C21H19NO2F2Br理论值434.0562)。
实施例365
Figure C03808042D04402
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮按照对实施例364所述类似的步骤制备标题化合物。
                            1H NMR(CD3OD/400MHz)δ7.58(m，2H)，7.23(m，3H)，7.15(m，2H)，6.62(s，1H)，5.32(s，2H)，1.98(m，6H)，and1.91(s，3H)；ES-HRMS m/z 416.0670.(M+H C21H20NO2FBr，理论值416.0656).
实施例366
Figure C03808042D04411
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基-4-[(2，4，6-三氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
按照对实施例364所述类似的步骤制备标题化合物。
                        1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.19(m，3H)，6.95(m，2H)，6.69(s，1H)，5.29(s，2H)，1.95(s，6H)，and1.90(s，3H)；ES-HRMS m/z 452.0471.
                                       (M+H C21H18NO2F3Br理论值452.0468)。
实施例367
Figure C03808042D04412
3-溴-4-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照对实施例364所述类似的步骤制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ
7.46(m，1H)，7.24(m，3H)，7.08(m，2H)，6.74(s，1H)，5.38(s，2H)，1.99(s，6H)，和1.94(s，3H)；ES-HRMS m/z 434.0589(M+H C21H19NO2F2Br，理论值434.0562).
实施例368
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1
1-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04422
按照对实施例364所述类似的步骤制备该化合物。产率：28％，
                                        1H NMR(CD3OD)δ 7.6(m，2H)，7.48(m，1H)，6.10(dd，1H)，5.78(d，1H，J＝2.4Hz)，1.91(s，3H)；(ES-MS m/z ＝270(MH+)；
步骤23-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04423
按照对实施例364步骤2所述类似的步骤制备该化合物。产率：78％，                                    1H NMR(400MHz)CD3OD δ 7.61(m，2H)，7.49(m，1H)，6.2(s，1H)，and 1.91(s，3H)；ES-MS，m/z＝348(MH+).
步骤3
按照对实施例364步骤3所述类似的步骤制备该化合物。产率：
44  ％，                               1H NMR(CD3OD)δ 7.62(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(m，3H)，7.15(m，2H)，6.64(s，1H)，5.33(s，2H)，和2.0(s，3H)；19F NMR(CD3OD)δ -166.21(m)；ES-HRMS m/z 455.9541
                        (M+H C19H14NO2Cl2BrF 理论值455.9564)。
实施例369
Figure C03808042D04431
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照对实施例368所述类似的步骤制备该化合物。产率：64％，
         1H NMR(CD3OD/400MHz δ 7.62(m，3H)，7.48(m，1H)，7.05(m，2H)，6.70(s，1H)，5.36(s，2H)，and2.02(s，3H)，19F NMR(CD3OD)δ -111.43(m)和
-115.89(m)；ES-HRMS m/z 473.9450(M+H C19H13NO2Cl2BrF2，理论值473.9469).
(M+H C19H13NO2Cl2BrF2 理论值473.9469)。
实施例370
Figure C03808042D04432
3-溴-1-(2，6-二氯苯基)-4-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照对实施例368所述类似的步骤制备该化合物。产率：78％，
                                     1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.62(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(m，2H)，7.1(m，2H)，6.77(s，1H)，and 2.04(s，3H)；19F NMR(CD3OD)δ -117.04(m)；ES-HRMS m/z473.9468(M+H C19H13NO2Cl2BrF2，理论值473.9469)，
实施例371
Figure C03808042D04441
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤14-羟基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04442
按照对实施例368步骤1所述类似的步骤制备该化合物。产率：21％，                                     1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.31(m，1H)，6.94(m，2H)，6.05(d，1H，J＝2.4Hz)，5.78(d，1H，J＝2.4Hz)，3.76(s，3H)，2.00(s，3H)，和1.83(s，3H)；ES-HRMS m/z 246.1092
                           (M+H C14H16NO3 理论值246.1123)。
步骤2 3-溴-4-羟基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04443
按照对实施例368步骤2所述类似的步骤制备高化合物。产率：58％，
                                       1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.34(m，1H)，6.96m(2H)，6.15(s，1H)，3.76(s，3H)，1.99(s，3H)，and 1.83(s，3H)；ESMS m/z 324(M+H).
步骤3
按照对实施例368所述类似的步骤制备该化合物。产率：60％，
                                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.63(m，1H)，7.36(m，1H)，7.01(m，4H)，6.61(s，1H)，5.33(s，2H)，3.76(s，3H)，1.99(s，3H)，and1.95(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)δ -111.64(m)，and-116.03(m)；ES-HRMS m/z450.0532
        (M+H C21H19NO3Cl2BrF2 理论值450.0511)。
实施例372
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氯苯磺酰胺
步骤1
3，5-二氯-4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯磺酰胺的制备
Figure C03808042D04452
将4-羟基-6-甲基吡喃酮((1.2g，0.0095mol)和2，6-二氯sulphanil酰胺(2.4g，0.0099mol)的混合物在170℃下和氩气环境中加热20分钟。冷却所得深色熔化物并首先通过急骤色谱法纯化粗物质(EtOAc)而得到含有所需产物的部分纯化的物质。将其通过反相HPLC进一步纯化，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝349)并冻干而得到0.19g的3，5-二氯-4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯磺酰胺，为淡黄色固体：
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.06(s，2H)，6.13(d，1H，J＝1.6Hz)，5.78(d，1H，J＝1.6Hz)，and 1.94(s，3H))；ES-HRMS m/z348.9819
(M+H C12H11N2O4SCl2 理论值348.9811)。
步骤2
将3，5-二氯-4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯磺酰胺(0.18g，0.0005mol)、N-溴琥珀酰亚胺(0.1g，0.00056mol)在乙酸(2.0mL)中的混合物在室温下和氩气环境中搅拌1小时。在真空中除去乙酸，将残余物溶于DMF(2.0mL)并加入2，4-二氟苄基溴(0.128g，0.0006mol)、碳酸钾(0.1g，0.0007mol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在真空中蒸馏溶剂并通过急骤色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷1∶3v/v)而得到0.14g部分纯化的产物。将其通过反相HPLC进一步纯化，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝553)并冻干而得到0.045g的淡黄色固体。使其分配在EtOAc(25ml)与5％碳酸氢钠之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩。在真空中干燥该物质而得到标题化合物(0.033g)，为白色无定形物质：
1H NMR(CDCl3/400MHz)δ 7.99(s，2H)，7.59(m，1H)，6.98(m，1H)，6.85(m，1H)，6.23(s，1H)，5.69(s，2H)，5.28(s，2H)，1.97(s，3H)，and 1，76(br，2H)；ES-HRMS m/z 552.7214
(M+H C19H14BrCl2N2O4S 理论值552.9197)。
实施例373
Figure C03808042D04471
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1 1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04472
将4-羟基-6-甲基吡喃酮(10.0g，0.079mol)和2，6-二氟苯胺(9.5g，0.073mol)的混合物在170℃下和氩气环境中加热20分钟。使用Dean-stark apparatus除去形成的水。将熔化物冷却，将深色固体与EtOAc一起研磨并过滤。用EtOAc剧烈洗涤该物质而得到所需产物1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮6.5g(35％)，为淡棕色固体：                                                1HNMR(CD3OD/400MHz)δ 7.56(m，1H)，7.19(m，2H)，6.09(m，1H)，5.77(d，1H，J＝2.4Hz)，and1.99(s，3H)；ES-HRMS m/z238.0679(M+HC12H10NO2F2 理论值238.0674).
步骤2
3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04473
通过对实施例364步骤2所述的步骤制备标题化合物。产率：79％，
           1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.58(m，1H)，7.21(m，2H)，6.19(d，1H，J＝0.8Hz)，1.99(s，3H)；ES-HRMS m/z 315.9811(M+H C12H9NO2F2Br 理论值315.9779)。
步骤3
通过对实施例364步骤3所述的步骤制备该化合物。产率：63％，
           1H NMR(CD3OD)δ 7.58(m，2H)，7.23(m，2H)，7，06(m，2H)，6.68(s，1H)，5.36(s，2H)，和2.10(s，3H)；19F NMR(CD3OD)δ -111.50(m)，-115.96(m)，and-121.93(m)；ES-HRMS m/z442.0061(M+H C19H13NO2F4Br 理论值442.0060).
实施例374
Figure C03808042D04481
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.3g，0.00068mol)和N-碘琥珀酰亚胺(0.22g，0.00098mol)在含有二氯乙酸(0.1mL)二氯乙胺中的溶液在氩气环境中加热至回流状态下6小时。在减压条件下除去溶剂后，使残余物分配在二氯甲烷(20mL)与5％亚硫酸钠(10mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(25％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物(0.125g，32％)，为淡黄色粉末：
                                                 1H NMR(CDCl3/400MHz)δ 7.68(m，1H)，7.46(m，1H)，7.11(m，2H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，5.23(s，2H)，和2.38(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ -109.15(m)，-112.95(m)，-118.50(m)；ES-HRMS m/z567.9014(M+H C19H12NO2F4BrI 理论值567.9027).
实施例375
Figure C03808042D04491
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(二甲氨基)-4，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1
Figure C03808042D04492
3，5-二氟-N-1-，N-1-二甲基苯-1，2-二胺
向2，4，6-三氟硝基苯(2.58g，0.0145mol)在THF(20.0ml)中的溶液中加入N，N-二甲胺在THF(8.5mL of 2M soln)中的溶液并在0℃下搅拌45分钟。然后将该体系在室温下搅拌30分钟并浓缩至干。将所得物质溶于EtOH(25mL)、加入Pd/C(10％，0.6g)并在50psi下氢化4小时。通过过滤除去催化剂并在减压条件下将滤液浓缩至干。使残余物分配在碳酸氢钠(10％，25mL)与EtOAc(30mL).之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并浓缩至干而得到标题化合物(1.3g，50％)，为深色固体：     1H NMR(CDCl3/400MHz)δ 6.52(m，2H)，3.64(br，2H)，and2.65(s，6H)；ES-HRMS m/z 172.0772(M+C8H10N2F2理论值172.0810).
步骤2
1-[2-(二甲氨基)-4，6-二氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(1.3g，0.0103mol)和3，5-二氟-N，N-二甲基苯-1，2-二胺(1.4g，0.008mol)的混合物在160℃下和氩气环境中加热15分钟。将该深色反应混合物冷却、与EtOAc(15ml)一起研磨并过滤。用温EtOAC、随后用己烷洗涤固体并干燥至得到标题化合物，为淡蓝色固体(0.4g，14％)。通过反相HPLC纯化制备分析纯的样品，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分并冻干至得到标题化合物：
                                                  1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 6.61(m，2H)，6.08(d，1H，J＝2.0Hz)，6.78(d，1H，J＝2.0Hz)，2.69(s，6H)，和1.94(s，3H)；ES-HRMS m/z281.1084(M+H C14H15N2O2F2 理论值281.1096).
步骤2
3-溴-1-[2-(二甲氨基)-4，6-二氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04501
通过对实施例364步骤2中所述的步骤制备标题化合物。产率：71％，
                           1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 6.62(m，2H)，6.17(s，1H)，2.67(s，6H)，和1.94(s，3H)；ES-HRMS m/z 359.0188(M+H C14H14N2O2F2Br 理论值359.0201).
步骤3
通过对实施例364步骤3中所述的步骤制备标题化合物。产率：34％，  1H NMR(CDCl3/400MHz)δ 7.62(m，1H)，6.98(m，1H)，6.85(m，1H)，6.46(m，2H)，6.11(s，1H)，5.24(s，2H)，2.66(s，6H)，and1.98(s，3H)；19F NMR(CDCl3/400MHz)δ -108.06(m)，-109.60(m)，-115.02(m)，和-116.01(m)；ES-HRMS m/z485.0451 (M+H C21H18N2O2F4Br 理论值485.0482)。
通过在室温下将上述步骤3的产物与4N HCl在二噁烷(0.7mL)中的混悬液搅拌30分钟制备标题化合物。将该混合物浓缩至干。
                         1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.62(m，1H)，7.02(m，2H)，6.65(m，3H)，5.34(s，2H)，2.66(s，6H)，and2.05(s，3H)；ESMS m/z＝485.
实施例376
Figure C03808042D04511
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2，4-二氟-6-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照对实施例375所述类似的步骤制备标题化合物，其中用N-甲基-氨基乙醇取代N，N-二甲基。
                   1H NMR(CDCl3/400MHz)δ 7.59(m，1H)，6.98(m，1H)，6.85(m，1H)，6.61(m，1H)，6.52(m，1H)，6.17(m，1H)，5.25(s，2H)，3.63(m，1H)，3.53(m，1H)，3.26(m，1H)，3.0(m，1H)，2.66(s，6H)，和2.09(s，3H)；ES-HRMS m/z515.0512(M+H C22H20N2O3F4Br 理论值515.0588).
实施例377
Figure C03808042D04512
2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄腈
步骤1
Figure C03808042D04521
2-(溴甲基)-5-氟苄腈
在氩气环境中将5-氟-2-甲基苄腈(2.0g，0.015mol)、NBS(3.2g，0.018mol)和苯甲酰过氧化物(0.25g)在四氯化碳(25.0ml)中的混合物加热至回流状态下6小时。冷却该反应混合物并过滤。在减压条件下浓缩滤液并通过急骤色谱法纯化残余物(5％在己烷中的EtOAc)而得到2-(溴甲基)-5-氟苄腈(1.9g，60％)，为无色液体：
                               1H NMR(CDCl3/400MHz)δ 7.59(m)7.58(m，1H)，7.38(m，1H)，和7.25(m，1H).
步骤2
在室温下和氩气环境中搅拌3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，0.0032mol)、碳酸钾(0.65g，0.0047mol)和2-(溴甲基)5-氟苄腈(0.95g，0.0045mol)在二甲基乙酰胺(15.0ml)中的混合物。1小时后，在真空中蒸馏二甲基乙酰胺并使残余物分配在二氯甲烷(50ml)与55柠檬酸(15mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并浓缩至干。将所得物质与EtOAC一起研磨、过滤、用EtOAc洗涤并干燥而得到标题化合物(0.86g，60％)，为白色粉末：
                     1H NMR(DMSO-d6/400MHz)δ 7.95(m，1H)，7.81(m，1H)，7.68(m，2H)，7.37(m，2H)，6.79(s，1H)，5.45(s，2H)，and 2.03(s，3H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ -111.31(m)，-120.34(m)；ES-HRMS m/z 449.0094                    (M+H C20H13N2O2F3Br理论值449.0107)。
实施例378
Figure C03808042D04531
4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
向2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄腈(0.3g，0.00066mol)在THF(3.0mL)中的冷混悬液中加入BH3.THF(1.0mL)。在室温下搅拌15分钟后，将该反应混合物在氩气环境中加热至回流状态下30分钟。冷却所得澄清溶液，加入MeOH(2.0mL)、在减压条件下浓缩并通过反相HPLC纯化对残余物进行纯化，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜级分(m/z＝453 M+H)并冻干而得到标题化合物(0.16g，43％)，为其三氟乙酸盐：
                           1H NMR(DMSO-d6/400MHz)δ  8.19(br，3H)，7.65(m，2H)，7.37(m，4H)，6.78(s，1H)，5.42(s，2H)，4.21(br，2H)，和2.04(s，3H)；19F NMR(DMSO-d6/400MHz)δ -112.96(m)，and -120.41(m)；ES-HRMS m/z 453.0387(M+HC20H17N2O3F3Br 理论值453.0420).
实施例379
Figure C03808042D04532
N-[2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基]脲
向4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0.13g，0.00023mol)在THF(3.0mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.07mL，0.0005mol)，随后添加三甲代甲硅烷基异氰酸酯(0.066mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时并通过反相HPLC纯化分离所需产物，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝496M+H)并冻干且使残余物分配在5％碳酸氢钠(20mL)与二氯甲烷(20mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并浓缩至干且在减压条件下浓缩而得到标题化合物，为白色无定形粉末(0.065g)：                          1HNMR(DMSO-d6/400MHz)δ 7.62(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35(m，2H)，7.09(m，2H)，6.77(s，1H)，6.51(t，1H)，5.61(s，2H)，5.38(s.2H)，4.28(d，2H，J＝6.0Hz)，and 2.02(s，3H)；19FNMR(DMSO-d6/400MHz)δ -114.044(m)，和-120.31(m)；ES-HRMSm/z496.0460(M+H C21H18N3O3F3Br 理论值496.0478).
实施例380
Figure C03808042D04541
2({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸甲酯
向4-{[2-(氨基甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸酯(0.12g，0.00021mol)的二甲基乙酰胺(2.0mL)的溶液中0℃下加入三乙胺(0.06ml，0.00043mol)，随后加入甲基氯甲酸酯(0.05ml)。在室温下搅拌反应混合物30分钟(在氩气氛下)。真空中蒸馏二甲基乙酰胺，残余物分配到二氯甲烷(10ml)和5％拧檬酸(10ml)之间。用水洗涤橙相，干燥(Na2SO4)且浓缩至干。所得残余物用快速色谱(60％EtOAc己烷溶液)纯化以得到标题化合物(0.09g，75％)的白色无定形粉末：             1HNMR(DMSO-d6/400 MHz)δ 7.68(m，1H)，7.62(m，1H)，7.59(m，1H)，7.38(m，2H)，7、115(m，2H)，6.78(s，1H)，5.38(s，2H)，4.31(d，2H，J＝6.0Hz)，3.53(s，3H)，和2.03(s，3H)；19F NMR(DMSO-d6/400MHz)δ -113.77(m)，和-120.33(m)；ES-HRMS m/z511.0508(M+H C22H19N2O4F3Br 理论值511.0475).
实施例381
Figure C03808042D04551
N-[2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1、2二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基]-2-羟基乙酰胺
在5℃下向4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0.12g，0.00021mol)在THF(2.0mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.036g，0.00035mol)，随后添加乙酰氧基乙酰氯(0.05mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟、用冷水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2 x 10mL)提取产物。用水洗涤合并的有机提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩至干。将残余物溶于乙醇(0.5mL)、加入1N NaOH(0.5mL)并在室温下搅拌1小时。用水(15mL)稀释所得溶液并用二氯甲烷(2 x 10mL)提取。用水洗涤合并的二氯甲烷提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩至干。通过急骤色谱法纯化残余物(1％在EtOAc中的MeOH)而得到标题化合物(0.032g，30％)，为白色无定形粉末：
                                        1H NMR(CDCl3/400Hz)δ 7.45(m，2H)，7.18(m，1H)，7.05(m，3H)，6.23(s，1H)，5.24(s，2H)，4.56(d，2H，J＝6.4Hz)，4.08(d，2H，J＝5.2Hz)，2.79(t，1H)，and 2.08(s，3H；)19F NMR(CDC13/400MHz)δ-111.88(m)，和-118.62(m)；ES-HRMS m/z 511.0482(M+HC22H19N2O4F3Br 理论值511.0475).
实施例382
Figure C03808042D04561
2-({[3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸乙酯
向4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0.3g，0.00057m0l)在二甲基乙酰胺(3.0mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.064g，0.00064mol)、随后添加乙基氯甲酸酯(0.06mL)并在-10℃下搅拌30分钟。在真空中蒸馏溶剂并通过反相HPLC纯化对残余物进行纯化，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝481M+H)并冻干且使残余物分配在5％碳酸氢钠(20mL)与二氯甲烷(20mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩至干而得到标题化合物，为白色无定形粉末(0.15g，55％)：
1HNMR(CD3OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.52
(m，1H)，7.26(～t，2H，J＝8.4Hz)，7.12(dd，1H)，7.05(3d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(s，1H)，5.40(s，2H)，4.42(s，2H)，4.05(q，2H，J＝7.2Hz)，2.12(s，3H)，and1.21(t，3H，J＝7.2Hz)；ES-HRMS m/z 481.1118
                                 (M+H C23H21N2O4F3Cl理论值481.1136)。
实施例383
2-({[3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸异丁酯
按照与对实施例382所述类似的步骤制备标题化合物。产率：57％；                               1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.51(m，1H)，7.24(～t，2H，J＝8.0Hz)，7.18(m，1H)，7.06(m，1H)，6.74(s，1H)，5.40(s，2H)，4.21(s，2H)，3.79(d.2H，J＝6.8Hz)，2.12(s，3H)，1.85(m，1H)，and0.91(d，6H，J＝6.4Hz)；ES-HRMS m/z 509.1422
(M+H C25H25N2O4F3Cl理论值509.1449)
实施例384
Figure C03808042D04571
2-({[3-氟-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸环丙基甲酯
按照与对实施例382所述类似的步骤制备标题化合物。产率：46％；                             1H NMR(CD3OD/400Hz)δ7.61(m，1H)，7.55(m，1H)，7.24(～t，2H，J＝7.6Hz)，7.18(m，1H)，7.05(m，1H)，6.73(s，1H)，5.40(s，2H)，4.42(s，2H)，3.83(d，2H，J＝7.2Hz)，2.12(s，3H)，1.1(br，1H)，0.58(～d，2H)，and 0.22(～d，2H)；ES-HRMS m/z 507.1316
(M+H C25H23N2O4F3Cl 理论值507.1293)
实施例385
Figure C03808042D04581
1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
步骤1
Figure C03808042D04582
1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(0.9g，0.007mol)和4-氨基-5-氨甲基-2-甲基嘧啶(1.0g，0.007mol)在水(10.0ml)中的混合物在100℃下和氩气环境中加热1小时。冷却该反应混合物并过滤黄色沉淀。将其用冷水、乙醇依次洗涤并在真空中干燥而得到标题化合物(1.01g，51％)，为淡黄色粉末：
                                                 1H NMR(DMSO-d6/400MHz)δ 7.62(s，1H)，7.04(s，1H)，5.83(d，1H，J＝2.0Hz)，5.58(d，1H，J＝2.0Hz)，4.92(s，2H)，2.24(s，3H)，和2.22(s，3H)；ES-HRMS m/z 325.0304(M+H C12H14N4O2Br 理论值325.0295).
步骤2
1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-溴-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-4羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.5g，0.002mol)和NBS(0.4g，0.002mol)在冰醋酸(5.0ml)中的混合物在室温下和氩气环境中搅拌1小时。在真空中除去乙酸，将残余物与含有10％EtOH的EtOAc一起研磨并过滤。用含有10％EtOH的EtOAc洗涤淡黄色沉淀并在真空中干燥而得到标题化合物(0.47g，725)，为淡黄色粉末：
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.62(s，1H)，6.09(s，1H)，5.15(s，2H)，2.42(s，3H)，和2.33(s，3H)；ES-HRMS m/z 247.1160
(M+H C12H15N4O2 理论值247.1190)。
步骤3
向1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-溴-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g，0.0031mol)和碳酸钾(0.0g，0.004mol)在二甲基乙酰胺(10.0mL)中的混悬液中加入2，4-二氟苄基溴(0.62mL，0.0048mol)并在室温下搅拌2小时。在真空中蒸馏二甲基乙酰胺并通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝566)并冻干而得到0.65g(37％)的标题化合物，为其三氟乙酸盐：
                     1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.65(s，1H)，7.58(m，1H)，7.05(m，2H)，6.61(s，1H)，5.31(s，2H)，5.18(s，2H)，2.51(s.3H)，and 2.46(s，3H)；1H NMR(CD3OD/400MHz)δ-111.39(m)，和-115.98(m)；ES-HRMS m/z 451.0590(M+HC19H18N4O2BrF2 理论值451.0576).
实施例386
Figure C03808042D04601
1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
用1MHCl(150mL)洗涤离子交换(25g)BioRad AG 2X8树脂(200-400目的氯化物形式)并平衡2.5小时。将该树脂上柱并加入实施例385(3.3g，5.8mmol)在水/CH3CN(1:1)中的溶液。在1小时内缓慢洗脱该柱，收集级分并冻干而得到所需的HCl盐(2.2g，72％)，为白色固体：                       1H-NMR(CD3OD，400Hz)δ 7.60(m，2H)，7.21(m，2H)，6.62(s，1H)，5.31(s，2H)，5.18(s，2H)，2.52(s，3H)，2.47(s，3H)；ES-HRMS m/z 451.0544/453.0577(M+H C19H17N4O2F2Br 理论值451.0581/453.0563)。
实施例387
Figure C03808042D04602
1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
步骤1.1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5yl)甲基]-3-氯-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04603
1H NMR(CD3OD，400Hz)δ 7.62(m，1H)，6.11(s，1H)，5.13(s，2H)，2.66(s，3H)，2.42(s，3H)；ES-HRMSm/z 281.0793(M+H C12H13N4O2Cl 理论值281.0800)。
步骤2.1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4--二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐的制备
按照对实施例385步骤2所述类似的步骤制备标题化合物。
                              1H NMR(CD3OD，400Hz)δ7.59(m，2H)，7.03(m，2H)，6.63(s，1H)，5.31(s，2H)，5.17(s，2H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H)；ES-HRMS m/z 407.1097(M+H C19H17N4O2ClF2 理论值407.1081)。
实施例388
Figure C03808042D04611
1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
用1MHCl(150mL)洗涤离子交换(12.5g)BioRad AG 2X8树脂(200-400目的氯化物形式)并平衡2.5小时。将该树脂上柱并加入实施例387(1.2g，2.4mmol)在水/CH3CN(1:1)中的溶液。在1小时内缓慢洗脱该柱，收集级分并冻干而得到所需的HCl盐(1.03g，97％)，为白色固体：                                    1H NMR(CD3OD，400Hz)δ 7.60(m，2H)，7.04(m，2H)，6.64(s，1H)，5.31(s，2H)，5.17(s，2H)，2.50(s，3H)，2.47(s，3H)；ES-HRMS m/z407.1079
          (M+H C19H17N4O2ClF2 理论值407.1081)。
实施例389
Figure C03808042D04621
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1H-吲唑-5-基甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.55g，0.0017mol)和5-(溴甲基)-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑(0.5g，0.0017mol)在THF(10.0mL)中的混合物中加入NaH(0.045g，0.0019mol)并在60℃下和氩气环境中加热16小时。在减压条件下蒸馏THF并将残余物悬浮于EtOAC中，加入乙酸(0.5mL)并通过急骤色谱法纯化产物(80％在己烷中的EtOAc)。合并适宜的级分并浓缩至得到无定形物质(0.31g)。将该物质与三氟乙酸(0.5mL)一起搅拌30分钟，用乙腈(5mL)稀释该溶液并通过反相HPLC分离产物，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝460)并冻干而得到0.14g(52％)的标题化合物，为其三氟乙酸盐：
                                            1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.97(s，1H)，7.62(m，1H)，7.51(m，1H)，7.45(s，1H)，7.25(m，1H)，7.03(t，2H)，6.49(s，1H)，5.53(s，2H)，5.29(s，2H)，and2.40(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400 MHz)δ -111.69(m)，-116.09(m)；ES-HRMS m/z 460.0432(M+H C21H17N3O2BrF2理论值460.0467).
实施例390
Figure C03808042D04622
N～1～-(5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)甘氨酰胺三氟乙酸盐
向BOC-Gly-OH(0.19g，0.0011mol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.14mL，0.0011mol)、随后添加异丁基氯甲酸酯(0.15mL，0.0011mol)并在-10℃下搅拌15分钟。然后加入1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0/125g，0.00022mol)在含有二异丙基乙胺(0.1g，0.006mL)的DMF(2.0mL)中的溶液并在室温下将所得混合物搅拌16小时。在真空中蒸馏溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝608/610)并冻干而得到0.025g白色粉末。将其与三氟乙酸(0.5mL)一起搅拌1小时并通过反相HPLC分离产物，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝508/510)并冻干而得到标题化合物(0.02g)，为白色粉末：
                                                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.18(s，1H)，7.61(m，1H)，7.02(m，2H)，6.59(s，1H)，5.30(s，4H)，4.23(s，2H)，2.60(s，3H)，and2.47(s，3H)；ES-HRMS m/z 508.0797(M+H C21H21N5O3BrF2理论值；508.0790).
实施例391
Figure C03808042D04631
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
步骤1
Figure C03808042D04641
4-(溴甲基)-2-(甲硫基)嘧啶
向4-甲基-2-甲硫基嘧啶(12.6g，0.09mol)在乙酸(50.0mL)中的溶液中加入溴(5.5mL，0.11mol)并在80℃下和氩气环境中加热2小时。在真空中蒸馏乙酸，将残余物与二氯甲烷(100.0mL)一起研磨并倾入饱和碳酸氢钠溶液(200.0mL)。再加入二氯甲烷(100.0ml)并搅拌15分钟。用水(3 x 100mL)洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩。通过急骤色谱法纯化深色残余物(EtOAc/己烷1:4v/v)而得到4-(溴甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(10.9g，55％)，为深色液体：
1H NMR(CDCl3/400MHz)δ8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，7.09(d，1H，J＝4.8Hz)，4.34(s，2H)，和2.56(s，3H)；ESMS m/z 219(M+H).
步骤2
向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮5.0g，0.015mol)和4-(溴甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(4.0g，0.018mol)在THF(50.0mL)中的混合物中加入NaH(0.4g，0.0017)并在55℃下和氩气环境中搅拌16小时。浓缩该反应混合物并在减压条件下浓缩且使残余物分配在5％柠檬酸(25mL)与EtOAc(50mL)之间。形成沉淀，将其过滤、用水、EtOAc洗涤并在真空中干燥而得到标题化合物(4.2g，59％)，为淡棕色粉末，                             1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝5.2Hz)，7.6(m，1H)，7.06(d over m，2H，J＝5.2Hz)，6.54(s，1H)，5.39(s，2H)，5.32(s，2H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)；ES-HRMS m/z 468.0173
(M+H C19H17N3O2BrSF2 理论值468.0187)。
实施例392
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮(0.28g，0.0006mol)和单过氧邻苯二甲酸镁六水合物90.6g，0.0012mol)在乙腈(8.0ml)和水(2.0ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。在减压条件下浓缩所得澄清溶液并使残余物分配在二氯甲烷(30mL)与水(20mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并浓缩而得到标题化合物(0.27g，90％)为淡黄色物质：1H NMR(CD3OD/400MHz)δ8.91(d，1H，J＝5.2Hz)，7.63(d重叠m，2H，J＝5.2Hz)，7.03(m，2H)，6.58(s，1H)，5.54(s，2H)，5.33(s，2H)，3.28(s，3H)，and 2.49(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400 MHz)δ -111.58(m)，-115.98(m)；ES-HRMS m/z 500.0113
(M+H C19H17N3O4BrSF2 理论值500.0086)。
实施例393
Figure C03808042D04652
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮(1.0g，0.002mol)和NaCN(0.15g，0.0031mol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温下和氩气环境中搅拌2小时。在真空中蒸馏DMF，将残余物与乙腈(10mL)和水(10mL)一起研磨并过滤红色沉淀。将其用乙腈洗涤并干燥而得到标题化合物(0.26g)。合并洗涤物和滤液并通过反相HPLC纯化，其中使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟，从而又得到0.5g的标题化合物：
                        1HNMR(CD3OD/400MHz)δ 8.83(d，1H，J＝5.2Hz)，7.62(d重叠m，2H，J＝5.2Hz)，7.00(m，2H)，6.58(s，1H)，5.46(s，2H)，5.33(s，2H)，and 2.47(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400 MHz)δ-111.64(m)，-116.03(m)；ES-HRMSm/z 447.0278(M+H C19H14N4O2BrF2 理论值447.0263).
实施例394
Figure C03808042D04661
4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
向4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(0.3g.0.00066mol)在EtOAc(15.0mL)和乙酸(5.0mL)的溶剂混合物中的溶液中加入Pd/C(10％，0.18g)并在15psi的氢气环境中搅拌2小时。通过过滤除去催化剂。浓缩滤液至干并通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝451)并冻干而得到(0.32g，645)的标题化合物，为其三氟乙酸盐：
                        1H NMR(DMSO-d6/400mHz)δ 8.78(d，1H，J＝5.2Hz)，8.28(br，2H)，7.62(m，1H)，7.38(m，1H)，7.25(d，1H，J＝5.2Hz)，7.18(m 1H)，6.62(s，1H)，5.32(s，2H)，5.29(s，2H)，4.24(s，2H)，and 2.46(s，3H)；19F NMR(DMSO-d6/400MHz)δ -109.59(m)，-113.67(m)；ES-HRMS m/z451.0530 (M+H C19H18N4O2BrF2 理论值451.0576)。
实施例395
Figure C03808042D04671
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
用1N NaOH(0.5mL)处理4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(0.13g，0.00023mol)在MeOH(2.0mL)中的溶液。在室温下搅拌3小时后，将该体系在60℃下再加热3小时并在室温下保持过夜。用乙腈稀释所得溶液并通过反相HPLC纯化，其中使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝452)并冻干而得到标题化合物(0.015g)，为白色粉末：                                     1HNMR(CD3OD)δ8.84(d，1H，J＝5.2Hz)7.62(d，1H，J＝5.2Hz)，7.05(m，2H)，6.57(s，1H)，5.49(s，2H)，5.32(s，2H)，3.96(s，3H)，and2.49(s，3H)；ES-HRMS m/z452.0440(M+H C19H17N3O3BrF2 理论值452.0416)。
实施例396
Figure C03808042D04681
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]嘧啶-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐
得到标题化合物，为形成3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐中的第二种产物。
                  1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.46(d，1H，J＝5.2Hz)，7.62(m，1H)，7.00(m2H)，6.93(d，1H，J＝5.2Hz)，6.55(s，1H)，5.39(s，2H)，5.32(s，2H)，3.85(s，3H)，和2.44(s，3H)；ES-HRMS m/z 480.0340(M+H C20H17N3O4BrF2 理论值480.0365).
(M+H C20H17N3O4BrF2 理论值480.0365)。
实施例397
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(2-羟基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
在氩气环境中将4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(0.2g，0.00035mol)、氟化钾/氧化铝(0.25g)在叔丁醇(5.0mL)中的混合物回流4小时，冷却该反应混合物、过滤沉淀并用乙醇洗涤。浓缩合并的滤液并将洗涤物浓缩至干且通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝452)并冻干而得到标题化合物(0.05g)，为白色粉末：
1H NMR(DMSO-d6/400Mz)δ 7.85(d，1H J＝6.4Hz)，7.64(m，1H)，7.30(m1H)，7.15(m1H)，6.55(s，1H)，6.22(d，1H，J＝6.4Hz)，5.28(s，2H)，5.12(d，2H)，and2.29(s，3H)；19F-NMR(DMSO-d6/400MHz)δ -109.69(m)，和-113.67(m)；ES-HRMS m/z438.0228(M+H C18H15N3O3BrF2 理论值438.0259).
实施例398
Figure C03808042D04691
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
按照对实施例397所述的步骤制备标题化合物。
          1H NMR(DMSO-d6/400MHz)δ 8.82(d，1H J＝5.2Hz)，8.01(br，1H)，7.79(br 1H)，7.64(m，1H)，7.34(m，2H)，7.16(m1H)，6.62(s，1H)，5.36(s，2H)，5.30(s，2H)，and 2.38(s，3H)；19F NMR(DMSO-d6/400MHz)δ -109.64(m)，和-113.66(m)；ES-HRMS m/z 465.0385(M+H C19H16N4O3BrF2理论值465.0368).
实施例399
Figure C03808042D04692
(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸甲酯
向4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0.13g，0.00023mol)在二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.04mL，0.0003mol)、随后添加甲基氯基质(0.05mL)并在0℃下和氩气环境中搅拌30分钟。用水(10mL)稀释该反应混合物并用EtOAc(2 x 20mL)提取。用水洗涤合并的有机提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩至干。通过急骤色谱法纯化所得残余物(5％在EtOAc中的MeOH)而得到标题化合物(0.055g，37％)，为淡黄色粉末：
            1H NMR(DMSO-d6/400MHz)δ 8.65(d，1H J＝5.6Hz)，7.63(1H)，7.5(m，1H)，7.28(m 1H)，7.13(m，2H)，6.59(s，1H)，5.28(s，4H)，5.26(d，2H，J＝6.0Hz)，和2.46(s，3H)；19F NMR(DMSO-d6/400MHz)δ-109.64(m)，和-113.71(m)；ES-HRMS m/z 509.0621(M+H C21H20N4O4BrF2 理论值509.0630).
实施例400
Figure C03808042D04701
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
步骤1
Figure C03808042D04702
4-羟基-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(5.0g，0.04mol)和5-氨甲基-2-甲基吡嗪(5.0g，0.041mol)在水(25.0ml)中的混合物在100℃下氩气环境中加热1小时。冷却该反应混合物并过滤黄色沉淀。将其用乙醇洗涤并在真空中干燥而得到标题化合物(5.8g，63％)，为淡黄色粉末：
        1H NMR(DMSO-d6/400MHz)δ 10.43(br，1H)，8.38(d，2H，J＝5.2Hz)，5.77(d，1H，J＝2.0 Hz)，5.58(d，1H，J＝2.0Hz)，4.92(s，2H)，2.24(s，3H)，和2.22(s，3H)；ESMS m/z 232(M+H).
步骤2
Figure C03808042D04711
3-溴-4-羟基-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
按照对实施例385步骤2所述的步骤制备标题化合物。产率：64％，
         1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.47(s，1H)，8.42(s，1H)，6.07(s，1H)，5.38(s，2H)，2.51(s，3H)，和2.44(s，3H)，ESMS m/z 310和312(M+H).
步骤3
向3-溴-4-羟基-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(0.45g，0.0015mol)和碳酸钾(0.25g，0.0018mol)在二甲基乙酰胺(5.0mL)中的混合物中加入2，4-二氟苄基溴(0.25mL.0.0019mol)并在室温下和氩气环境中搅拌1小时。在真空中蒸馏二甲基乙酰胺并使残余物分配在CH2Cl2(20mL)与水(20mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩。通过急骤色谱法纯化所得物质(EtOAc/己烷4:1v/v为洗脱剂)。合并适宜的级分(m/z＝451/453)并在减压条件下浓缩而得到白色(0.25g，38％)固体。              1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.49(s，1H)，8.40(s，1H)，7.60(m，1H)，6.99(m，2H)，6.51(s，1H)，5.42(s，2H)，5.29(s，2H)，2.54(s，3H)，和2.50(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)δ-117.70(m)，和-116.09(m)；ES-HRMS m/z 436.0439(M+H C19H17N3O2BrF2 理论值436.0467).
实施例401
Figure C03808042D04721
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮步骤1
Figure C03808042D04722
2-氯甲基吡嗪
在氩气环境中将2-甲基吡嗪(3.5g，0.037mol)、NCS(6.3g，0.047mol)和苯甲酰过氧化物(0.05g)的混合物加热至回流16小时。将该体系过滤并将滤液浓缩至干。通过使用30％在己烷中的EtOAc的急骤色谱法纯化所得残余物而得到2-氯甲基吡嗪，为深色液体(1.7g，365)：
                    1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.75(d，1H，J＝1.2Hz)，8.58(m，1H)，8.56(m，1H)，和4.75(s，2H)；ESMSm/z＝129(M+H).
步骤2
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.8g，0.0055mol)和2-氯吡嗪(0.8g，0.00625)悬浮于THF(25mL)中，然后加入NaH(0.15g，0.0062mol)、KI(0.1g)并将该混合物在65℃下和氩气环境中加热16小时。冷却该反应混合物，加入乙酸(0.5mL)并在减压条件下浓缩浓缩至干。将残余物与水(50mL)和EtoAc(25mL)的混合物一起搅拌并过滤沉淀。将其用水和乙腈洗涤并在真空中干燥而得到1.7g淡棕色粉末。                        1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.65(d，1H)，8.49(m，1H)，8.479m，1H)，7.61(～q，1H)，7.02(m，2H)，6.52(s，1H)，5.47(s，2H)，5.23(s，2H)，and 2.53(s，3H)；
19F NMR(CD3OD/400MHz)δ -111.72(m)，and-116.07(m)；ES-HRMS m/z422.0283(M+H C18H15N3O2BrF2 理论值s422.0310).
实施例402
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1
Figure C03808042D04732
5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯
在氩气环境中将5-甲基吡嗪-2-甲酸(15.0g，0.109m0l)在含有(1.5g，0.0079mol)的乙醇(70.0mL)中加热至回流4小时。冷却该深色溶液，加入碳酸氢钠(1.0g)并在减压条件下浓缩。使残余物分配在水(50mL)与EtOAc(100mL)之间。用水(2 x 25mL)洗涤有机层、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩而得到5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(12.05g，67％)，为橙色液体：
                     1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 9.1(d.1H，J＝1.2Hz)，8.62(d，1H，J＝1.2Hz)，4.45(q，2H，J＝7.2Hz)，2.63(s，3H)，和1，41(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/z 167(M+H).
步骤2
Figure C03808042D04741
5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯
将5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(12.0g，0.072mol)在含有溴(4.0mL)的冰醋酸(60mL)中的溶液在80℃和无水条件下加热45分钟。在真空中除去乙酸后，使残余物分配在饱和碳酸氢盐(100mL)与EtOAc(3 x30mL)之间。用水(2 x 25mL)洗涤合并的EtOAc提取物、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩。通过急骤色谱法纯化所得液体(20％在己烷中的EtOAc)而得到乙基-(5溴甲基吡嗪-2-甲酸酯(7.7g，44％)，为橙色液体：
            1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 9.18(d.1H，J＝1.2Hz)，8.85(d，1H，J＝1.2Hz)，4.71(d，2H)，4.47(q，2H，J＝7.2Hz)，和1.42(t，3H，J＝7.2Hz)；ES-HRMS m/z 244.9942
(M+H C8H10N2O2Br 理论值244.9920)。
步骤3
Figure C03808042D04742
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯
向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(6.0g，0.018mol)和5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯(4.9g，0.02mol)在THF(50.0mL)中的混合物中加入NaH(0.5g)并在55℃下和氩气环境中加热3小时。冷却该反应混合物，加入乙酸(1.2ml)并在减压条件下浓缩。将残余物与水一起研磨并过滤固体。将其用水、随后用乙醇洗涤并在真空中干燥而得到标题化合物(3.0g，78％)，为淡棕色粉末：
                    1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 9.10(d.1H，J＝1.2Hz)，8.77(d，1H，J＝1.2 Hz)，7.61(m，1H)，7.01(m 2H)，6.54(s，1H)，5.54(s，2H)，5.30(s，2H)，4.43(q，2H，J＝6.8Hz)，2.52(s，3H)，and 1，39(t，3H，J＝6.8 Hz)；19F NMR(CD3OD/400MHz)δ-111.64(m)，and -116.04(m)；ES-HRMS m/z 494.0482
(M+H C21H19N3O4BrF2 理论值494.0522)。
步骤4
向5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯(2.0g，0.004mol)在叔丁醇(15.0mL和THF(5.0mL)中的混悬液中加入NaBH4(0.18g，0.0047mo1)并将该混合物在室温下和氩气环境中搅拌16小时。将该体系冷却，加入MeOH(5.0mL)和乙酸(1.0mL)并浓缩至干。将残余物与水一起研磨并过滤。将其用水洗涤、在真空中干燥并通过急骤色谱法纯化(1％在EtOAc中的MeOH而得到标题化合物(0.75g，41％)为淡黄色粉末：
                             1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.58(d.1H，J＝1.6Hz)，8.56(d，1H，J＝1.6Hz)，7.6(m，1H)，7.01(m，2H)，6.52(s，1H)，5.46(s，2H)，5.29(s，2H)，4.71(s，2H)，和2.54(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400 MHz)δ-111.70(m)，和-116.06(m)；ES-HRMS m/z 452.0394
(M+H C19H17N3O3BrF2 理论值452.0416)。
实施例403
Figure C03808042D04761
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-({5-[(二甲氨基)甲基]吡嗪-2-基}甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
步骤1
Figure C03808042D04762
3-溴-1-{[5-(氯甲基)吡嗪-2-基]甲基}-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将氰尿酰氯(0.42g，0.0023mol)加入到DMF(0.52mL)中并在室温下搅拌15分钟。然后加入二氯甲烷(15mL)，随后添加3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮1.0g，0.0022mol)并在室温下和氩气环境中搅拌该反应混合物。1小时后，再加入1.0mL的DMF并在获得澄清溶液时，使该反应再进行1小时。用二氯甲烷(20mL)稀释该溶液并用水洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩至干。将残余物与EtOAC一起研磨、过滤、EtOAc洗涤并干燥而得到0.79g(77％)的标题化合物，为淡黄色粉末：
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.66(s，2H)，7.73(m，1H)，7.05(m，2H)，6.56(s，1H)，5.52(s，2H)，5.33(s，2H)，4.74(s，2H)，and 2.57(s，3H)；ES-HRMS m/z 470.0051
(M+H C19H16N3O2BrClF2 理论值470.0077)。
步骤2
用N，N-二甲胺(1.0mL的2M在THF中的溶液)处理3-溴-1-{[5-(氯甲基)吡嗪-2-基]甲基}-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.25g，0.00053mol)在THF(1.0mL)中的混悬液并在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物并通过反相HPLC分离标题化合物，其中使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝479)并冻干而得到标题化合物(0.27g，87％)，为白色粉末：
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.78(d.1H，J Hz)，8.56(d，1H，J＝1.2 Hz)，7.61(m 1H)，7.01(m，2H)，6.55(s，1H)，5.49(s，2H)，5.30(s，2H)，4.52(s，2H)，2.94(s，6H)and 2.57(s，3H)；19F NMR(CD3OD)＝δ-111.56(m)and-116.02(m)；ES-HRMS m/z 479.0885
(M+H C21H22N4O2BrF2 理论值479.0889)。
实施例404
Figure C03808042D04771
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(5-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-甲基}吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
按照对实施例403所述类似的方式制备标题化合物，其中用N-甲氨基乙醇取代N，N-二甲胺。产率＝78％，
1H NMR(CD3OD/400 MHz)δ 8.78(d.1H，J Hz)，8.59(d.1H，J＝1.2Hz)，7.6(m，1H)，7.01(m，2H)，6.55(s，1H)，5.49(s，2H)，5.30(s，2H)，3.89(-t，2H)，2.97(s，3H)，和2.57(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400 MHz)＝δ-111.56(m)和-116.04(m)；ES-HRMS m/z 509.0964(M+H C22H24N4O3BrF2 理论值509.0994)。
实施例405
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-({5-[(4甲基哌嗪-1-基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
步骤1
Figure C03808042D04782
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸
将5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯(0.18g，0.002mol)和1N NaOH(0.6mL 1:1v/vEtOH/水)的混悬液在室温下搅拌1.5小时。用5％柠檬酸酸化该反应混合物并过滤沉淀。将其用水、随后用乙醇洗涤并在真空中干燥而得到标题化合物(0.14g，77％)，为淡棕色粉末：
                         1H NMR(CD3OD/400MHz)＝δ 9.03(s.1H)，8.60(s，1H)，7.61(m.1H)，7.00(m，2H)，6.52(s，1H)，5.51(s，2H)，5.30(s.2H)，and 2.52(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)＝δ -111.75(m)and-116.06(m)；ES-HRMS m/z 466.0209
(M+H C19H15N4O3BrF2 理论值466.0209)。
步骤2
在-15℃下向5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸(0.28g，0.0006mol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入异丁基氯甲酸酯(0.082g，0.0006mol)，随后添加N-甲基吗啉(0.06g，0.00063mol)并在氩气环境中搅拌15分钟。然后向该反应体系中加入在DMF(2.0mL)中的N-甲基哌嗪(0.072g，0.00072mol)并将该混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂后，通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝548)并冻干而得到标题化合物(0.32g，80％)，为白色粉末：
                1H NMR(CD3OD/400 MHz)δ 8.89(d.1H，J＝1.6Hz)，8.73(d，1H，J＝1.6Hz)，7.61(m，1H)，7.01(m，2H)，6.56(s，1H)，5.50(s，2H)，5.30(s，2H)，2.9(s，3H)，and2.57(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400 MHz)＝δ -109.36(m)和-114.91(m)；ES-HRMS m/z 548.1090
                                  (M+H C24H25N5O3BrF2 理论值548.1103)。
实施例406
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]1-6-甲基-1-(5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-({5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0.17g，0.00026mol)在0.1N NaOH(25mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟并用乙酸乙酯(2 x20mL)提取产物。用水(2 x 20mL)洗涤搅拌的有机提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩至干。在真空中浓缩残余物而得到标题产物(0.09g，64％)，为白色粉末：         1H NMR(CD3OD/400 MHz)δ 8.69(d.1H，J＝1.2Hz)，8.67(d，1H，J＝1.2Hz)，7.60(m，1H)，7.00(m，2H)，6.54(s，1H)，5.50(s，2H)，5.30(s，2H)，3.78(t，2H，J＝4.8Hz)，3.58(t，2H，J＝4.8Hz)，2.526(s，3H)，2.53(t，2H，J＝4.8Hz)，2.44(t，2H，J＝4.8Hz)，and 2.31(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)＝δ -111.65(m)and-116.06(m)；ES-HRMSm/z 548.1123
           (M+H C24H25N5O3BrF2 理论值548.1103)。
实施例407
Figure C03808042D04801
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
按照对实施例405所述类似的方式制备标题化合物，其中用N-甲基乙醇胺取代N-甲基哌嗪。产率＝60％，
1H NMR(CD3OD/400 MHz)δ8.69(d.1H，J＝1.2Hz)，8.64(d.1H，J＝1.2Hz)，7.61(m，1H)，7.00(m，2H)，6.54(s，1H)，5.49(s.2H)，5.30(s，2H)，3.81(～t，1H)，3.66(m，2H)，3.56(t，1H，J＝5.2Hz)，3.12(d，3H J＝7.6Hz)，2.56(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)δ -109.64(m)and-113.66(m)；ES-HRMS m/z 523.0743(M+H C22H22N4O4BrF2 理论值523.0797)。
实施例408
Figure C03808042D04811
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2，3-二羟基丙基)吡嗪-2-甲酰胺
按照对实施例405所述类似的方式制备标题化合物，其中用3-氨基-1，2-丙二醇取代N-甲基哌嗪。产率＝56％，
                                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 9.09(d.1H，J＝1.2Hz)，8.70(d.1H，J＝1.2Hz)，7.60(m，1H)，7.00(m，2H)，6.54(s，1H)，5.53(s.2H)，5.30(s，2H)，3.80(m，1H)，3.61(dd，1H)，5.53(d，2H)，J＝5.2Hz)，3.42(dd，1H)，和2.55(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)δ-109.65(m)，和-113.67(m)；ES-HRMS m/z 539.0703(M+H C22H22N4O4BrF2 理论值523.0736)。
实施例409
Figure C03808042D04812
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺
按照对实施例405所述类似的方式制备标题化合物，其中用2-氨基乙醇取代N-甲基哌嗪。产率＝46％，
                    1H NMR(CD3OD/400Hz)δ 9.08(d.1H，J＝1.2Hz)，8.70(d，1H，J＝1.2Hz)，7.601(m，1H)，7.01(m，2H)，6.54(s，1H)，5.53(s，2H)，5.30(s，2H)，3.69(t，2H，J＝6.0Hz)，3.53(t，2H，J＝6.0Hz)，2.55(s，3H)；)；19FNMR(CD3OD/400Hz)δ-111.67(m)和-116.07(m)；ES-HRMS m/z509.0616
(M+H C21H20N4O4BrF2理论值509.0630)。
实施例410
Figure C03808042D04821
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
在0℃下向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.35g，0.00078mol)在DMF中的溶液中加入NaH(0.022g，0.00092mol)并搅拌10分钟。向该反应体系中加入碘甲烷(0.05mL)并将该混合物在10℃下搅拌3小时。在真空中蒸馏DMF并使残余物分配在5％柠檬酸与EtOAc(15.0mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并浓缩至干。通过急骤色谱法纯化残余物(EtOAc)且合并适宜的级分并浓缩至得到淡黄色粉末。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.59(s)，8.55(s，1H)，7.60(m，1H)，6.99(m，2H)，6.52(s，1H)，5.47(s，2H)，5.30(s，2H)，4.57(s，2H)，3.44(s，2H)，和2.54(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400Hz)δ -111.69(m)and-116.09(m)；ES-HRMS m/z 466.0577
(M+H C21H19N3O3BrF2理论值466.0572)。
实施例411
Figure C03808042D04831
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
在0℃下向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.25g，0.00055mol)在二甲基乙酰胺中的溶液中加入NaH(0.016g，0.00067mol)并搅拌15分钟。然后加入2-甲氧基乙基溴(0.09g，0.00-65mol)并将该混合物在室温下搅拌6小时。在真空中蒸馏二甲基乙酰胺并通过反相HPLC纯化产物，其中使用10-90％乙腈/水梯度(30分钟)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝510)并冻干而得到标题化合物(0.32g，80％)，为白色粉末：
1H NMR(CD3OD/400Hz)δ 8.59(s.1H)，8.58(s，1H)，7.60(m，1H)，7.02(m，2H)，6.52(s，1H)，5.45(s，2H)，5.29(s，2H)，4.67(s，2H)，3.71(～t，2H，)，3.57(～t，2H)，3.34(s，3H)，和2.54(s，3H)；ES-HRMS m/z 510.0852
                               (M+H C20H18N4O4BrF2理论值510.0835)。
实施例412
Figure C03808042D04841
(5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-基)甲基氨基甲酸酯
向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.21g，0.00055mol)在THF(5.0mL)和DMF(2.0mL)中的混悬液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0.1g，0.0005mol)并冷却至0℃。然后加入三乙胺(0.052g，0.0005mol)、在室温下搅拌1小时并在65℃下再搅拌1小时。用冰浴冷却该体系并加入2M在丙醇中的氨(1.0mL)并在室温下搅拌2小时。在减压条件下除去溶剂后，使残余物分配在5％碳酸氢钠与EtOAc(25mL)之间。用5％碳酸氢钠(3x25mL)、水(3 x 25mL)洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩。通过反相HPLC纯化和分离所得物质，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝495M+H)并冻干且使残余物分配在5％碳酸氢钠(20mL)与EtOAc(25mL)之间。用水洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在减压条件下浓缩至干而得到标题化合物，为白色粉末(0.065g)：
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ8.61(br s，1H)，8.54(br s，1H)，7.60)m 1H)，7.02(m，2H)，6.52(s，1H)，5.47(s，2H)，5.29(s，2H)，5.15(s，2H)，and2.54(s，3H)：19F NMR(CD3OD)δ -111.70(m)，and-116.09(m)；ES-HRMS m/z 495.0449
                                      (M+H C20H18N4O4BrF2理论值495.0474)。
实施例413
Figure C03808042D04851
1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯
步骤1.1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯的制备
Figure C03808042D04852
向1-苄基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(0.375g，1.86mmol)在无水乙腈(10mL)中的冷却溶液中加入三乙胺(0.206g，2.04mmol)，随后加入N-甲基N-苯基氨基甲酰基氯(0.379g，2.24mmol)。将该反应混合物在氮气环境中和0℃下搅拌30分钟、然后在室温下搅拌1小时。通过TLC(5％在二氯甲烷中的甲醇)监测该反应。在减压条件下除去溶剂并用10％柠檬酸洗涤残余物且用乙酸乙酯提取。合并有机提取物、用水洗涤并用无水Na2SO4干燥。在减压条件下除去溶剂而得到黄色糖浆状物。通过急骤色谱法(硅胶)纯化残余物，其中使用5％在CH2Cl2中的MeOH而得到所需产物(0.382g，61％)，为白色半固体。
         1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ7.8(d，1H，J＝7.2Hz)，7.39(m，10H)，6.19(s，2H)，5.03(s，2H)，3.29(s，3H)；ES-HRMS m/z 335.1396(M+H对C20H19N2O3计算的理论值335.1418)。
步骤2.1-苄基-3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯的制备
Figure C03808042D04853
向1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基(苯基)氨基甲酸酯(0.38g，1.13mmol)在无水CH2Cl2(7mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，0.24g，1.34mmol)。将该反应体系在室温下和氮气环境中搅拌过夜。通过使用乙酸乙酯/己烷(1:1v/v)的急骤色谱法(硅胶)纯化该反应混合物。按照ES MS(M+H 413)收集适宜的级分并浓缩。通过分析型HLPC发现干燥产物显示含约14％的二溴化产物。通过反相HPLC分离这些化合物，其中使用10-90％在水中的乙腈(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟，从而得到(冻干后)所需化合物的盐。用乙酸乙酯稀释该盐并用NaHCO3洗涤。用无水Na2SO4干燥有机提取物并浓缩至得到所需化合物(0.27g，58％)，为淡棕色固体。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 7.94(d，1H，J＝7.2Hz)，7.29(m，10H)，6.48(s，1H)，5.12(s，2H)，3.33(s，3H)；ES-HRMS m/z 413.0495
(M+H对C20H18O3Br 理论值413.0496)。
实施例414
Figure C03808042D04861
4-(苄氧基)-3-乙炔基-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1.4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮的制备
将4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(4.83g，15.6mmol)在无水乙腈(55mL)和N-碘琥珀酰亚胺(NIS、3.86g，17.1mmol)中的混合物在65℃下和氮气环境中加热4小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过使用乙酸乙酯/己烷(1:1v:v)的急骤色谱法(硅胶)纯化残余物。按照ES MS(M+H436)收集适宜的级分并用Na2SO3洗涤以除去有颜色的杂质。在减压条件下浓缩级分并在真空中干燥而得到所需产物(6.15g，90％)，为淡黄色固体。
      1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47(d，2H，J＝7.2Hz)，7.39(m，4H)，7.08(m，3H)，6.39(d，1H，J＝8.0Hz)，5.29(s，2H)，5.19(s，2H)；ES-HRMS m/z 436.0210
(M+H对C19H16NO2FI计算的理论值436.0196)。
步骤2.4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04871
在氩气环境中使4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮(2.01g，4.62mmol)在无水乙腈(25mL)中的溶液脱气。加入三乙胺(1.11g，11mmol)并快速脱气。用冰浴将该反应混合物冷却15分钟，此后加入三苯膦-氯化钯(0.34g，0.48mmol)碘化亚铜(0.2g)。将该反应体系在室温下搅拌30分钟，此后在60℃下和氩气环境中加热2小时。将该反应混合物通过C盐床过滤并在减压条件下浓缩滤液。用CH2Cl2(100mL)小时深棕色残余物并用水洗涤。合并有机提取物、用无水Na2SO4干燥并在减压条件下浓缩。通过使用30％在己烷中的乙酸乙酯的急骤色谱法纯化深棕色残余物。合并适宜的级分并在减压条件下浓缩而得到所需产物(1.34g，72％)，为淡黄色固体。         1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.74(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47(d，2H，J＝7.6Hz)，7.35(m，4H)09(m，3H)，6.46(d，1H，J＝7.6Hz)，5.26(s，2H)，5.13(s，2H)，0.18(s，9H)；ES-HRMS m/z 406.1638
(M+H对C24H25NO2Fsi计算的理论值406.1610)。
步骤3.4-(苄氧基)-3-乙炔基-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04881
在0℃下向4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2(1H)-酮(1.31g，3.2mmol)在无水乙腈(25mL)中的溶液中加入氟化四丁铵(0.611g，1.93mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌15分钟、然后在室温下搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应体系并用乙酸乙酯稀释残余物且用水洗涤。合并有机提取物、用无水Na2SO4干燥并在减压条件下浓缩。通过使用在己烷中的乙酸乙酯(1:1v/v)急骤层析法(硅胶)纯化残余物并在减压条件下浓缩而得到所需产物(0.779g，72％)，为金色固体。
          1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43(d，2H，J＝7.2Hz)，7.35(m，4H)，7.09(m，3H)，6.45(d，1H，J＝7.6Hz)，5.27(s，2H)，5.13(s，2H)，3.78(s，1H)；ES-HRMS m/z 334.1243(M+H对C21H17NO2F计算的理论值334.1234)。
实施例415
Figure C03808042D04882
4-(苄氨基)-3-溴-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1.1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04883
在Fischer-Porter瓶中加入4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(4.5g，14.56mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液。给该溶液中充氮气，然后加入钯催化剂(1.05g，10％Pd/C)。密封瓶并排空系统。用氢气(2 X 15psi)使系统净化以检验是否存在泄漏。该该体系中充氢气(35psi)并在室温下搅拌45分钟。排空系统并充氮气。将该反应体系过滤并用新制乙醇谨慎洗涤催化剂。在减压条件下浓缩滤液。
                                          1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.54(d，1H，J＝7.6Hz)，7.32(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.6Hz)，6.99(m，2H)，6.05(dd，1H，J＝2.4Hz，2.8Hz)，5.83(d，1H，J＝2.4Hz)，5.09(s，2H)；ES-HRMS m/z220.0774 (M+H对C12H11NO2F计算的理论值220.0787)。
步骤2.4-(苄氨基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(1.005g，4.5mmol)在苄胺(15mL)中的混合物在回流状态下(185℃)和氮气环境中加热24小时。通过ES-MS(MH+309)监测反应。通过真空蒸馏除去溶剂而得到黄色残余物。                                           1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.31(m，7H)，7.03(m，3H)，5.98(d，1H，J＝7.2Hz)，5.45(s，1H)，5.00(s，2H)，4.30(s，2H)；ES-HRMSm/z 309.1403(M+H对C19H18N2OF计算的理论值309.1375)。
步骤3.4-(苄氨基)-3-溴-1-(3氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04892
向4-(苄氨基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(0.50g，1.62mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，0.30g，1.7mmol)。将该反应体系在室温下和氮气环境中搅拌3小时。通过使用在己烷中的乙酸乙酯(1:1v/v)的急骤色谱法(硅胶)纯化该反应混合物。合并适宜的级分并浓缩。                             1H-NMRCD3OD，400MHz)δ7.41(d，1H，J＝7.6Hz)，7.31(m，6H)，7.04(m，3H)，5.99(d，1H，J＝7.6Hz)，5.08(s，2H)，4.53(s，2H)；ES-HRMS m/z 387.0508(M+H对C19H17N2ObrF计算的理论值387.0504)。
实施例416
4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1.4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04902
将4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(4.83g，15.6mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(NIS，3.86g，17.1mmol)在无水乙腈(55mL)中的混合物在65℃下和氮气环境中加热4小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过(乙酸乙酯/己烷1:1v:v)的急骤色谱法(硅胶)纯化残余物。按照ES MS(M+H 436)收集适宜的级分并用Na2SO3洗涤以除去有颜色的杂质。在减压条件下浓缩级分并在真空中干燥而得到所需产物(6.15g，90％)，为淡黄色固体。
  1H-NMR(CD3OD，400 MHz)δ7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36(m，6H)，7.08(m，3H)，6.39(d，1H，J＝8.0Hz)，5.28(s，2H)，5.19(s，2H)；ES-HRMS m/z436.0196
(M+H对C19H16NO2FI计算的理论值436.0210)。
步骤2.4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04911
向在氩气环境中脱气的4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)-3-碘吡啶-2(1H)-酮(1.03g，2.36mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入三乙胺(1.11g，11mmol)。用冰浴将该反应混合物冷却15分钟，此后加入四甲基锡(2.10g，11.75mmol)，随后加入双三苯膦-氯化钯(0.166g，0.24mmol)。将该反应体系在室温下搅拌30分钟，此后在95℃下和氩气环境中加热3小时。将该反应混合物通过C盐床过滤并在减压条件下浓缩滤液。用乙酸乙酯(100mL)稀释深棕色残余物并用水洗涤。合并有机提取物、用无水Na2SO4干燥并在减压条件下浓缩。通过急骤色谱法纯化深棕色残余物(30％在己烷中的乙酸乙酯)。合并适宜的级分并在减压条件下浓缩而得到所需产物(0.1758g，22％)，为淡黄色固体。通过反相HPLC进一步纯化该产物，其中使用10-90％乙腈/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟，从而得到较澄清的产物，为淡黄色固体(0.0975g，8％)。                                1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.58(d，1H，J＝7.6Hz))，7.35(m，6H)，6.98(m，3H)，6.46(d，1H，J＝7.6Hz)，5.19(s，2H)，5.15(s，2H)，2.0(s，3H)；ES-HRMS m/z 324.1366
(M+H对C20H19NO2F计算的理论值324.1394)。
实施例417
Figure C03808042D04912
1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-碘吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(3-氟苄基)-4-羟基-3-碘吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04921
向1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(1.1g，5mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中加入N-碘琥珀酰亚胺(1.1g，5.5mmol)与催化量的二氯乙酸(0.1mL)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌1小时。用冰浴冷却该混合物并用新制的MeCl2进行冷过滤。干燥淡棕色固体而得到所需碘化的中间体(1.21g，69％)。ES-LRMS m/z 346。
步骤2：1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-碘吡啶-2(1H)-酮的制备
向1-(3-氟苄基)-4-羟基-3-碘吡啶-2(1H)-酮(0.5g，1.44mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入K2CO3(0.199g，1.44mmol)，随后添加4-氟苄基溴(0.189mL，1.51mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(50mL)稀释该混合物并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机提取物并浓缩至干。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(q，2H)，7.34(q，1H)，7.11(m，5H)，6.40(d，1H，J＝7.6Hz)，5.26(s，2H)，5.19(s，2H)；ES-HRMS m/z454.0098
          (M+H对C19H15NO2F2I计算的理论值454.0110)。
实施例418
1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
向1-(3-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-3-碘吡啶-2(1H)-酮(0.804g，1.7mmol)在DMF(10mL)和LiCl(0.25g，5.9mmol)中的脱气溶液中加入四甲基锡(0.49mL，3.54mmol)，随后加入双三苯膦-氯化钯催化剂(0.124g，0.177mm0l)。将该反应混合物在氮气环境中的油浴(85-90℃)中加热3小时。浓缩溶剂并用乙酸乙酯稀释残余物且用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机提取物并浓缩至干。通过闪蒸塔色谱法(20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物。浓缩适宜的级分。      1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.59(d，1H，J＝7.6Hz)，7.46(m，2H)，7.34(m，1H)，7.10(m，4H)，6.46(d，1H，J＝7.6Hz)，5.17(s，2H)，5.15(s，2H)，1.99(s，3H)；ES-HRMS m/z 342.1314
(M+H对C20H18NO2F2计算的理论值342.1300)。
实施例419
Figure C03808042D04931
1-苄基-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向DMF(10mL)和PPh3(树脂，0.93g，2.75mmol)的脱气的冷溶液中加入DEAD(0.44mL，2.75mmol)。将该反应混合物在-10℃下和氮气环境中搅拌20分钟。将1-苄基-3-溴-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.62g，2.1mmol)和2，4-二氟苄醇(0.283mL，2.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入到所述树脂混悬液中。将该反应混合物在-10℃下搅拌30分钟且然后在室温下搅拌1小时。过滤树脂并用新制MeOH冲洗且浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯并通过闪蒸塔色谱法(乙酸乙酯/己烷1:1v/v)纯化。浓缩适宜的级分。            1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.62(m，1H)，7.31(m，3H)，7.1(d，2H，J＝7.2Hz)，7.02(t，2H，J＝8.6Hz)，6.48(s，1H)，5.42(s，2H)，5.28(s，2H)，2.34(s，3H)；ES-HRMS m/z 420.0399/422.0380
(M+H对C20H17NO2F2Br计算的理论值420.0405/422.0387)。
实施例420
Figure C03808042D04941
N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-4-氟苯甲酰胺
步骤1.4-氨基-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04942
在Fischer-Porter瓶中加入4-(苄氨基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(2.5g，8.11mmol)在冰醋酸(20mL)中的溶液。在给该溶液充氮气后，加入催化剂(10％ Pd/C，2.0g)。密封容器、排空并用氢气净化。给该系统中充氢气(50psi)并将该混合物在室温下搅拌4小时。排空该系统并充氮气。将该反应混合物通过C盐床过滤并用新制的乙醇洗涤。在减压条件下浓缩滤液并通过闪蒸塔色谱法(己烷/乙酸乙酯3:4v/v)纯化残余物。浓缩滤液。
              1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.32(q，1H)，7.02(m，3H)，5.93(dd，1H，J＝2.4Hz，2.8Hz)，5.58(d，1H，J＝2.4Hz)；ES-HRMS m/z 219.0966(M+H计算值C12H12N2OF理论值219.0928).
步骤2.4-氟-N-[1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯甲酰胺的制备
向4-氨基-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(0.263g，1.2mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中加入DMAP(催化剂)、三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.213mL，1.8mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌25分钟且然后过滤。用10％柠檬酸和水洗涤固体而在干燥后得到所需化合物(0.326g，79％)。                 1H-NMR(d6DMSO，400MHz)δ 7.98(m，2H)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.35(m，3H)，7.08(m，3H)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.61(dd，1H，J＝2.4Hz，2.4Hz)，5.03(s，2H)；ESLRMS m/z 341.1.
步骤3.N-[3-溴-1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]-4-氟苯甲酰胺的制备
向4-氟-N-[1-(3-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯甲酰胺(0.305g，0.89mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中加入NBS(0.159g，0.89mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在减压条件下除去滤液并通过闪蒸塔色谱法(乙酸乙酯/己烷1:1v/v)纯化残余物。浓缩级分。                                              1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.03(m，2H)，7.79(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.28(m，3H)，7.12(m，3H)，5.23(s，2H)；ES-HRMS m/z 419.0202/421.0191
(M+H对C19H14N2O2F2Br计算的理论值419.0201/421.0183)。
实施例421
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1.3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04961
向1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.30g，1.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入NCS(2.52g，1.90mmol)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌4.5小时。用冰浴冷却该混悬液、过滤并用新制的二氯甲烷冲洗固体而得到所需产物(0.271g，79％)，为白色固体。                                1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.58(m，1H)，7.22(m，2H)，6.20(s1H)，2.00(s，3H)；ES-HRMS m/z 272.0287(M+H计算值C12H9NO2F2Cl 理论值272.0290).
步骤2.3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
向3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.27g，1.00mmol)在DMA(5mL)中的溶液中加入K2CO3，随后添加2，4-二氟苄基溴(0.128mL，1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时且然后用水稀释。用乙酸乙酯脱气该反应混合物，用Na2SO4干燥有机提取物并浓缩滤液。通过闪蒸塔色谱法(乙酸乙酯/己烷3:4v/v)纯化所得残余物而得到所需产物。             1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.60(m，2H)，7.25(m，2H)，7.04(m，2H)，6.71(s，1H)，5.36(s，2H)，2.11(s，3H)；ES-HRMS m/z 398.0551
(M+H对C19H13NO2F4Cl计算的理论值398.0571)。
实施例422
3-溴-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氨基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氨基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04971
在氩气环境中将4-羟基-6-甲基吡喃酮(5.0g，0.04mol)和4-氟苄胺(10.0g.0.08mol)在丁醇(25.0mL)中的混合物加热至回流24小时。在减压条件下将所得溶液浓缩至干。将残余物浴乙酸乙酯一起研磨并过滤。将其用乙酸乙酯充分洗涤而得到标题化合物，为淡黄色粉末(4.1g.30％)。            1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.33(q，2H)，7.04(m，5H)，5.85(d，1H，J＝2.0Hz)，5.44(d，2H，J＝2.4Hz)，5.20(s，1H)，4.29(s，2H)，2.17(s，3H)；ES-HRMS m/z341.1488
         (M+H对C20H19N2OF2计算的理论值341.1460)。
步骤2：3-溴-1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氨基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
向1-(4-氟苄基)-4-[(4-氟苄基)氨基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.2857g，0.84mmol)在MeCl2中的溶液中加入NBS(0.156g，0.88mmol)。将该反应体系在室温下和氮气环境中搅拌45分钟。用MeCl2稀释该反应混合物并用NaHCO3洗涤。用水洗涤有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩而得到所需产物(0.3242g，92％)为黄色固体。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.32(q，2H)，7.04(m，6H)，5.91(s，1H)，5.28(s，2H)，4.50(s，2H)，2.17(s，3H)；ES-HRMS m/z419.0549/421.0537
                 (M+H对C20H18N2OBrF4计算的理论值419.0565/421.0547)。
实施例423
Figure C03808042D04981
3-溴-1-(环丙基甲基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向3-溴-1-(环丙基甲基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.276g，1.07mmol)和K2CO3(0.148g，1.07mmol)在DMA(4mL)中的混合物中加入2，4-二氟苄基溴(0.14mL，1.07mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机提取物并浓缩。通过闪蒸塔色谱法(乙酸乙酯/己烷1:1v/v)纯化残余物。合并适宜的级分并浓缩。1H-NMR-(CD3OD，400MHz)δ 7.60(q，1H)，7.04(m，2H)，6.42(s，1H)，5.26(s，2H)，4.06(s，1H)，4.04(s，1H)，2.50(s，3H)，0.53(m，2H)，0.43(m，2H)；ES-HRMS m/z 384.0392(M+H对C17H17N2OBrF2计算的理论值384.0405)。
实施例424
Figure C03808042D04982
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1.3-溴-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D04983
使商购4-羟基-6-甲基吡喃酮(10g，79.3mmol)与商购4-(氨甲基)吡啶(8mL，79.3mmol)在水(50mL)中缩合。在氮气环境中将该混合物在回流状态下的油浴中加热1小时。蒸发溶剂。MS和1H-NMR与所需脱溴化结构一致。                           1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.45(dd，2H，J＝1.6Hz，1.6Hz)，7.15(d，2H，J＝6.0Hz)，6.00(d，1H，J＝2.0Hz)，5.80(d，1H，J＝2.4Hz)，5.34(s，2H)，2.23(s，3H)；ES-LRMS(M+H)m/z 217.
向上述化合物(0.801g，3.7mmol)在MeCl2(10mL)中的混悬液中加入NBS(0.725g，4.07mmol)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌30分钟。用冰浴冷却该混悬液并过滤。用新制MeCl2洗涤固体并干燥而在干燥后得到淡棕色固体(0.9663g，88％)。
                                           1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.47(d，2H，J＝5.2Hz)，7.16(d，2H，J＝6.0Hz)，6.09(s，1H)，5.40(s，2H)，2.24(s，3H)；ES-LRMS(M+H)m/z 295/297.
步骤2.3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
向2，4-二氟苄醇(0.569mL，5.1mmol)在THF(5mL)中的冷溶液中加入PPh3(树脂，2.55g，7.65mmol)，随后添加DIAD(1.48mL，7.65mmol)。将该反应混合物在-10℃下和氮气环境中搅拌15分钟。向该树脂混悬液中加入3-溴-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.0g，3.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时且然后在室温下搅拌过夜。过滤树脂并用新制的MeOH冲洗且浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯并通过闪蒸塔色谱法(乙酸乙酯)纯化。浓缩适宜的级分。
                     1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.47(d，2H，J＝5.6Hz)，7.63(q，1H)，7.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.05(m，2H)，6.55(s，1H)，5.45(s，2H)，5.31(s，2H)，2.35(s，3H)；ES-HRMS m/z 421.0366/423.0355
(M+H对C19H16N2O2F2Br计算的理论值421.0358/423.0339)。
实施例428
Figure C03808042D05001
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1.3-溴-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05002
使商购4-羟基-6-甲基吡喃酮(15g，119.0mmol)与商购(12.10mL，119.0mmol)在水(75mL)中缩合。在氮气环境中将该混合物在回流状态下的油浴中加热1小时。蒸发溶剂。                1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.43(d，1H，J＝4.8Hz)，8.38(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝4.8Hz，4.8Hz)，5.97(d，1H，J＝2.0Hz)，5.79(d，1H，J＝2.4Hz)，5.33(s，2H)，2.28(s，3H)；ES-LRMS(M+H)m/z 217.
向上述化合物(5.01g，23.1mmol)在MeCl2(50mL)中的混悬液中加入NBS(4.53g，25.4mmol)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌30分钟。用冰浴冷却该混悬液并过滤。用新制MeCl2洗涤固体并干燥而在干燥后得到淡棕色固体(7.89g，114％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.44(d，1H，J＝4.4Hz)，8.39(s，1H)，7.62(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝5.2Hz，4.4Hz)，6.07(s，1H)，5.39(s，2H)，2.29(s，3H)；ES-LRMS(M+H)m/z 295/297.
步骤2.3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05011
基本上如实施例424步骤2中所述、使用3-溴-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮制备该化合物。
                     1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.4Hz)，8.41(s，1H)，7.63(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝5.2Hz，4.8Hz)，7.02(m，2H)，6.52(s，1H)，5.44(s，2H)，5.29(s，2H)，2.40(s，3H)；ES-HRMS m/z 421.0355/423.0358(M+H对C19H16N2O2F2Br计算的理论值421.0358/423.0339)。
实施例435
Figure C03808042D05012
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1.3-溴-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05021
使商购4-羟基-6-甲基吡喃酮(5g，39.6mmol)与商购2-(氨甲基)吡啶(4.03mL，39.6mmol)在水(25mL)中缩合。在氮气环境中将该混合物在回流状态下的油浴中加热1小时。蒸发溶剂。MS和1H-NMR与所需脱溴化结构一致。                         1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.47(d，1H，J＝4.8Hz)，7.75(ddd，1H，J＝2.0Hz，1.6Hz，1.6Hz)，7.28(dd，1H，J＝4.8Hz，4.8Hz)，7.11(d，1H，J＝7.6Hz)，5.98(d，1H，J＝2.4Hz)，5.77(d，1H，J＝2.4Hz)，5.35(s，2H)，2.28(s，3H)；ES-LRMS(M+H)m/z217.
向上述化合物(3.0g，13.8mmol)在MeCl2(30mL)中的混悬液中加入NBS(2.71g，15.18mmol)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌2.5小时。用冰浴冷却该混悬液并过滤。用新制MeCl2洗涤固体并干燥而在干燥后得到淡棕色固体(3.18g，77％)。 1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.46(d，1H，J＝4.8Hz)，7.76(ddd，1H，J＝2.0Hz，1.6Hz，1.6Hz)，7.29(dd，1H，J＝5.2Hz，5.2Hz)，7.17(d，1H，J＝8.0Hz)，6.07(s，1H)，5.40(s，2H)，2.30(s，3H)；ES-LRMS(M+H)m/z 295/297.
步骤2.3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
基本上如实施例424步骤2中所述、使用3-溴-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮制备该化合物。
                              1H-NMR(CD3OD，400MHz) δ8.45(d，1H，J＝4.4Hz)，7.76(ddd，1H，J＝2.0Hz，2.0Hz，1.6Hz)，7.62(q，1H)，7.29(dd，1H，J＝5.2Hz，5.6Hz)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.04(m，2H)，6.51(s，1H)，5.45(s，2H)，5.29(s，2H)，2.42(s，3H)；ES-HRMS m/z 421.0354/423.0332(M+H对C19H16N2O2F2Br计算的理论值421.0358/423.0339)。
实施例425-427、429-435、436-437
基本上按照上述对实施例424所述的步骤、使用实施例424、428或435的步骤1的产物制备下列化合物。
Figure C03808042D05032
实施例425-427、429-435、436-437的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
425 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.47(d，2H，J＝5.6Hz)，7.50(q，2H)，7.14(m，4H)，6.49(s，1H)，5.44(s，2H)，5.27(s，2H)，2.32(s，3H
426 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.48(dd，2H，J＝1.6Hz)，7.15(d，2H，J＝6.0Hz)，6.98(t，2H，J＝1.2Hz)，6.60(s，1H)，5.45(s，2H)，5.29(s，2H)，2.36(s，3H)
427 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.47(d，2H，J＝1.6Hz)，7.45(m，1H)，7.16(d，2H，J＝5.6Hz)，7.06(t，2H，J＝8.4Hz)，6.62(s，1H)，5.46(s，2H)，5.34(s，2H)，and2.37(s，3H)
429 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.4Hz)，8.40(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(q，2H)，7.41(dd，1H，J＝4.8Hz，4.8Hz)，7.14(t，2H，J＝8.8Hz)，6.46(s，1H)，5.43(s，2H)，5.26(s，2H)，2.38(s，3H)
430 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝3.6Hz)，8.42(d，1H，J＝1.2Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(dd，1H，J＝5.2Hz，4.8Hz)，6.97(m，2H)，6.57(s，1H)，5.45(s，2H)，5.27(s，2H)，2.42(s，3H)
431 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.4Hz)，8.41(d，1H，J＝1.6Hz)，7.58(m，2H)，7.41(m，2H)，7.22(m，2H)，6.51(s，1H)，5.44(s，2H)，5.34(s，2H)，2.39(s，3H)
432 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.0Hz)，8.41(d，1H，J＝1.6Hz)，7.63(d，1H，J＝7.6Hz)，7.53(m，1H)，7.41(dd，1H，J＝5.6Hz，5.2Hz)，7.26(m，1H)，6.51(s，1H)，5.45(s，2H)，5.29(s，2H)，2.40(s，3H)
433 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.0Hz)，8.41(d，1H，J＝1.6Hz)，7.60(m，2H)，7.39(dd，1H，J＝5.2Hz)，7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，6.50(s，1H)，5.44(s，2H)，5.31(s，2H)，2.40(s，3H)
434 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.0Hz)，8.41(d，1H，J＝1.6Hz)，7.68(m，2H)，7.39(dd，1H，J＝4.8Hz，4.8Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.4Hz，2.8Hz)，7.16(ddd，1H，J＝2.8Hz，2.8Hz，2.8Hz)，6.50(s，1H)，5.45(s，2H)，5.32(s，2H)，2.41(s，3H)
435 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.0Hz)，8.42(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.47(m，1H)，7.40(dd，1H，J＝5.2Hz，4.8Hz)，7.07(m，2H)，6.59(s，1H)，5.45(s，2H)，5.32(s，2H)，2.41(s，3H)
436 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.8Hz)，7.76(ddd，1H，J＝2.0Hz，1.6Hz，1.6Hz)，7.51(q，2H)，7.30(dd，1H，J＝5.2Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.14(t，2H，J＝8.8Hz)，6.46(s，1H)，5.44(s，2H)，5.26(s，2H)，2.40(s，3H)
437 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.46(d，1H，J＝4.8Hz)，7.76(ddd，1H，J＝2.0Hz，1.6Hz，1.6Hz)，7.29(dd，1H，J＝4.8Hz，5.2Hz)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，6.69(dd，2H，J＝8.0Hz，7.6Hz)，6.57(s，1H)，5.46(s，2H)，5.28(s，2H)，2.43(s，3H)
438 1H-NMR(CD<sub>3</sub>OD，400MHz)δ 8.45(d，1H，J＝4.4Hz)，7.76(ddd，1H，J＝2.0Hz，1.6Hz，1.6Hz)，7.55(m，1H)，7.26(m，3H)，6.50(s，1H)，5.46(s，2H)，5.29(s，2H)，2.42(s，3H)
实施例439
Figure C03808042D05051
3-溴-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1.3-溴-6-甲基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure C03808042D05052
向冷却的(-30℃)3-溴-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.481g，1.63mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.28mL，2.04mmol)、随后添加三氟甲磺酸酐(0.4mL，2.44mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将该反应混合物在-30℃下和氮气环境中搅拌1小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物并用冷NaHCO3/水洗涤。用Na2SO4干燥有机提取物并在减压条件下浓缩滤液而在干燥后得到所需化合物，为黄色半固体(0.6675g，95％)。
ES-LRMS(M+H)m/z 427.1/429.1。
步骤2.3-溴-4-[(4-氟苯基)乙炔基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05053
向3-溴-6-甲基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(0.6675g，1.56mmol)在DMF(9mL)中的脱气溶液中加入DIEA(0.35mL，2.03mmol)、4-氟苯基乙炔(0.235mL，1.95mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.11g)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌1小时且然后在油浴(65℃)和氮气环境中加热过夜。在真空中蒸馏溶剂并通过闪蒸塔色谱法(5％在乙酸乙酯中的甲醇)纯化残余物。浓缩该提取物而在干燥后得到所需化合物(0.432g，69％)。         1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.45(s，2H)，7.96(s，1H)，7.64(m，3H)，7.41(dd，1H，J＝4.8Hz，4.8Hz)，7.18(t，2H，J＝8.8Hz)，6.46(s，1H)，5.45(s，2H)，2.37(s，3H)；ES-HRMS m/z397.0361/399.0310(M+H对C20H15N2OFBr计算的理论值397.0346/399.0328)。
步骤3.3-溴-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05061
将3-溴-4-[(4-氟苯基)乙炔基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.430g，1.01mm0l)在含有PtO2(0.015g)的乙酸乙酯(5mL)和EtOH(5mL)中的混悬液在Fischer-Porter瓶内的氢气环境(15psi)中搅拌2小时。过滤该反应混合物并浓缩滤液以减少体积。通过闪蒸塔色谱法(乙酸乙酯)纯化该物质。合并适宜的级分并在减压条件下浓缩而在干燥后得到所需产物(0.0943g，22％)，为粘性半固体。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.46(d，2H，J＝26.4Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.41(dd，1H，J＝4.8Hz，4.8Hz)，7.21(m，2H)，6.97(t，2H，J＝8.8Hz)，6.24(s，1H)，5.43(s，2H)，2.93(m，4H)，2.31(s，3H)；ES-HRMS m/z401.0645/403.0603(M+H对C20H19N2OFBr计算的理论值401.0659/403.0641)。
实施例440
Figure C03808042D05071
3-溴-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
按照对步骤1-步骤3所述类似的步骤制备标题化合物(0.374g，25％)。步骤1的MS和1H-NMR与所需结构一致。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.80(d，2H，J＝6.8Hz)，7.89(d，2H，J＝6.8Hz)，6.61(s，1H)，5.66(s，2H)，2.45(s，3H)；ES-HRMSm/z 427.9645/429.9625
                     (M+H对C13H11N2O4SF3Br计算的理论值427.9599/429.9578)。
步骤3的MS和1H-NMR与所需结构一致。
    1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.48(d，2H，J＝5.2Hz)，7.21(m，2H)，7.13(d，2H，J＝5.2Hz)，6.98(t，2H，J＝9.0Hz)，6.26(s，1H)，5.43(s，2H)，2.95(m，4H)，2.25(s，3H)；ES-HRMS m/z 401.0682/403.0636
                              (M+H对C20H19N2OSFBr计算的理论值401.0659/403.0641)。
实施例441
Figure C03808042D05072
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1.3-氯-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05081
向4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.016g，4.7mmol)在MeCl2(10mL)的混悬液中加入NCS(1.21g，1.78mmol)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌24小时。用冰浴冷却该混悬液并过滤。用新制的MeCl2洗涤固体并干燥而在干燥后得到黄色固体(1.00g，85％)。
                          1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.54(m，2H)，7.85(d，1H，J＝1.6Hz)，7.61(m，1H)，6.10(s，1H)，5.41(s，2H)，2.33(s，3H)；ES-LRMS(M+H)m/z 251/253.
步骤2.3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
向DMF(10mL)和PPh3(树脂，2.2g，6.6mmol)的脱气的冷溶液中加入DEAD(1.038mL，6.6mmol)。将该反应混合物在-10℃下和氮气环境中搅拌20分钟。向该向该树脂混悬液中加入3-氯-4-羟基-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.00g，4.0mmol)和2，4-二氟苄醇(0.66mL，6.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将该反应混合物在-10℃下搅拌30分钟且然后将其在室温下搅拌1小时。过滤树脂并用新制的MeOH冲洗且浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯并通过闪蒸塔色谱法(5％在乙酸乙酯中的甲醇)纯化。浓缩适宜的级分。
                                      1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.45(ddd，2H，J＝1.6Hz，1.6Hz，1.6Hz)，7.61(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝4.4Hz，4.8Hz)，7.02(m，2H)，6.55(s，1H)，5.43(s，2H)，5.29(s，2H)，2.41(s，3H)；ES-HRMS m/z377.0882/379.0840
                    (M+H对C19H16N2O2F2Cl计算的理论值377.0863/379.0840)。
实施例442
Figure C03808042D05091
1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-溴-6-甲基-4-[(2，4，6-三氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
按照对实施例385步骤2所述类似的步骤制备标题化合物(0.142g，9％)。                                       1HNMR(CD3OD，400MHz)δ 7.64(s，1H)，7.00(m，2H)，6.66(s，1H)，5.29(s，2H)，5.18(s，2H)，2.50(s，3H)，2.47(s，3H)；ES-HRMS m/z 469.0488/471.0464
                            (M+H对C19H17N4O2F3Br计算的理论值469.0481/471.0463)。
实施例443
Figure C03808042D05092
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[2-甲基-4-(甲氨基)嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
向1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.15g，0.3mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DBU(0.09mL，0.6mmol)。用冰浴冷却该溶液并加入碘甲烷(0.019mL，0.3mmol)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌2小时。通过反相HPLC纯化该反应体系，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为100mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝465M+H)并冻干而得到所需产物(0.036g，25％)，为白色粉末。
                                1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.72(s，1H)，7.60(m，1H)，7.03(m，2H)，6.62(s，1H)，5.31(s，2H)，5.16(s，2H)，3.77(s，3H)，2.60(s，3H)，2.47(s，3H)；ES-HRMSm/z 465.0717/467.0712
(M+H对C20H20N4O2F2Br计算的理论值465.0732/467.0714)。
实施例444
Figure C03808042D05101
N-(5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)甘氨酸乙酯三氟乙酸盐
按照对实施例442所述类似的步骤制备标题化合物，但必须将该反应混合物在70℃温度的油浴中加热2天(0.1384g，51％)。
                    1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.78(s，1H)，7.61(m，1H)，7.03(m，2H)，6.61(s，1H)，5.30(s，2H)，5.18(s，2H)，5.03(s，2H)，4.27(q，2H)，2.55(s，3H)，2.46(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)；ES-HRMS m/z537.0936/539.0932 (M+H对C23H24N4O4F2Br计算的理论值537.0943/539.0926)。
实施例445
Figure C03808042D05111
N-(5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-基)-2-羟基乙酰胺三氟乙酸盐
向1-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0.200g，0.38mmol)在DMF(20mL)中的冷却溶液和催化量的DMAP中加入三乙胺(0.064mL，0.38mmol)。在-20℃下搅拌该反应体系并加入乙酰氧基乙酰氯(0.082mL，0.76mmol)。将该反应体系进行冷搅拌15分钟且然后温至室温下3小时。通过LR-ESMSm/z＝466监测该反应。反应在3小时后仍不完全。向该反应混合物中加入乙酰氧基乙酰氯(0.05mL，0.466mmol)和三乙胺(0.2mL，1.43mmol)并在室温下持续搅拌过夜。第二天早晨将该反应体系在65℃下加热3小时。在真空中除去溶剂并向残余物中加入1N LiOH(2.5mL)。将该反应体系在60℃下加热5小时。用乙腈和水(1:1)稀释该反应体系并通过反相HPLC纯化，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为50mL/分钟。将适宜的级分冻干而得到所需产物(0.020g，9％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.04(s，1H)，7.6(m，1H)，7.02(m，1H)，6.59(s，1H)，5.30(s，2H)，5.24(s，2H)，4.26(s，1H)，2.60(s，3H)，2.43(s，3H)；ES-HRMS m/z 465.1161
(M+H对C21H20N4O4F2Cl计算的理论值465.1136)。
实施例446
Figure C03808042D05121
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[(5甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
步骤1.3-氯-4-羟基-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05122
向4-羟基-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(1.00g，4.3mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液中加入NCS(0.79g，5.94mmol)。将该反应混合物在60℃下加热6小时。在减压条件下除去溶剂并将所得残余物与乙酸乙酯一起研磨。过滤所需产物并干燥(0.80g，69％)。
                               1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.47(s，1H)，8.42(s，1H)，6.08(s，1H)，5.36(s，2H)，2.50(s，3H)，2.43(s，3H)；ES-HRMS m/z 266.0691(M+H计算值C12H13N3O2Cl理论值266.0691).
步骤2.3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮的制备
向3-氯-4-羟基-6-甲基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(2.48g，9.3mmol)在DMA(7mL)中的溶液中加入K2CO3(1.54g，11.0mmol)，随后加入2，4-二氟苄基溴(1.2mL，9.3mmol)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌1.5小时。在真空中蒸馏溶剂。用二氯甲烷稀释所得残余物并用水洗涤。浓缩有机提取物并通过闪蒸塔色谱法(乙酸乙酯)纯化所得残余物。合并适宜的级分并浓缩。
                   1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.49(d，1H，J＝1.2Hz)，8.40(s，1H)，7.59(m，1H)，7.04(m，2H)，6.54(s，1H)，5.41(s，2H)，5.28(s，2H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H)；ES-HRMS m/z392.1014(M+H对C19H17N3O2ClF2计算的理论值392.0972)。
实施例447
Figure C03808042D05131
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-({5-[(甲氨基)甲基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
向3-溴-1-{[5-(氯甲基)吡嗪-2-基]甲基}-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.25g，0.53mmol)在THF中的混悬液中加入甲胺(1mL，2.1mmol)。密封该反应体系并在室温下搅拌过夜。用水：乙腈(1:1)稀释该反应混合物并通过反相HPLC纯化，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分并冻干而得到所需产物(0.22g，71％)，为无定形固体。
               1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.73(s，1H)，8.55(s，1H)，7.6(m，2H)，7.02(m，1H)，6.54(s，1H)，5.47(s，2H)，5.29(s，2H)，4.37(s，2H)，2.78(s，3H)，2.56(s，3H).ES-HRMS m/z 465.0732/467.0709
                 (M+H对C20H20N4O2BrF2计算的理论值465.0732/467.0714)。
实施例448
Figure C03808042D05141
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯
向3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.59g，2.07mmol)和5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯(0.62g，2.4mmol)在THF(15mL)中的混合物中加入NaH(0.06g，2.4mmol)。将该反应体系在60℃下搅拌3.5小时。在减压条件下除去溶剂并使残余物分配在二氯甲烷与柠檬酸(5％)之间。用水洗涤有机提取物并用Na2SO4(无水)干燥。浓缩有机提取物并通过闪蒸塔色谱法(100％乙酸乙酯)纯化残余物。合并适宜的级分并在减压条件下浓缩以除去溶剂。      1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 9.11(d，1H，J＝1.6Hz)，8.77(s，1H)，7.52(m，1H)，7.02(m，2H)，6.57(s，1H)，5.53(s，2H)，5.30(s，2H)，4.49(q，2H)，2.52(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)；ES-HRMS m/z 450.1045
(M+H对C21H19N3O4ClF2计算的理论值450.01027)。
实施例449
Figure C03808042D05142
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向5-{[3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯(4.0g，8.9mmol)在THF：叔丁醇(1:1)(10mL)中的混悬液中加入NaBH4(0.46g，12.4mmol)。在室温下和氩气环境中搅拌该反应体系。用乙酸(2mL)使该反应混合物骤冷并在真空中除去溶剂。将残余物与水一起研磨并过滤。用新鲜水、随后用乙醇洗涤固体。通过闪蒸塔色谱法(100％乙酸乙酯)纯化该固体。合并适宜的级分并在减压条件下浓缩而得到所需化合物(1.58g，44％)，为白色固体。
                 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.59(s，1H)，8.56(s，1H)，7.52(m，1H)，7.01(m，2H)，6.55(m，1H)，5.45(s，2H)，5.29(s，2H)，4.71(2H)，2.54(s，3H)；ES-HRMS m/z 408.0940(M+H对C19H17N3O3ClF2计算的理论值408.0921)。
实施例450
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
向5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸(0.175g，0.37mmol)在DMF(5mL，-10℃)中的冷溶液中加入IBCF(0.046mL，0.35mmol)，随后加入NMM(0.041mL 0.37mmol)。使该反应在-15℃下活化20分钟，此后加入二甲胺(0.375mL，0.74mmol)。将该反应体系在-10℃-室温下搅拌45分钟。在真空中除去溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分并冻干而得到所需产物(0.140g，75％)，为白色固体。
                1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.68(s，1H)，8.67(s，1H)，7.52(m，1H)，7.02(m，2H)，6.54(s，1H)，5.50(s，2H)，5.30(s，2H)，3.11(s，3H)，3.07(s，3H)，2.55(s，3H)；ES-HRMSm/z 493.0680/495.0657(M+H对C21H20N4O3BrF2计算的理论值493.0680/495.0657)。
实施例451
Figure C03808042D05161
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
基本上如实施例450所述制备标题化合物，其中用甲胺取代二甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 9.07(s，1H)，8.68(s，1H)，7.54(m，1H)，7.02(m，2H)，6.54(s，1H)，5.52(s，2H)，5.30(s，2H)，2.94(s，3H)，2.54(s，3H)；ES-HRMS m/z 479，0542/481.0518(M+H计算值C20H18N4O3BrF2理论值479.0525，481.0507).
实施例452
Figure C03808042D05162
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡嗪-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向含有MeMgBr(1.59mL，1.0mmol)的冷烧瓶中加入5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯(0.5g，1.0mmol)在THF(20mL)中的混悬液。将该反应体系在0℃下搅拌1.5小时且然后在室温下搅拌过夜。用冷柠檬酸(25mL，5％)使该反应骤停并用乙酸乙酯(2 X 100mL)提取。用新鲜水洗涤有机提取物并通过反相HPLC纯化，其中使用10-90％CH3CN/水(30分钟梯度)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分和冻干而得到所需产物(29.9mg，6％)。
                                 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.76(d，1H，J＝1.6Hz)，8.54(d，1H，J＝1.2Hz)，7.52(m，1H)，7.02(m，2H)，6.52(s，1H)，5.45(s，2H)，5.29(s，2H)，2.55(s，3H)，1.52(s，6H)；ES-HRMS m/z480.0745/482.0722(M+H ca计算值C21H21N3O3BrF2 理论值480.0729/482.0711).
实施例453
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酰胺
基本上如实施例450所述制备标题化合物，其中用2-甲氧基乙胺取代二甲胺。
                                                    1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 9.08(d，1H，J＝1.2Hz)，8.70(d，1H，J＝1.2Hz)，7.61(m，1H)，7.04(m，2H)，6.54(s，1H)，5.53(s，2H)，5.30(s，2H)，3.56(m，4H)，3.30(s，3H)，2.54(s，3H)；ES-HRMS m/z 523.0822/525.0810(M+H计算值C22H22N4O4BrF2理论值523.0787/525.0770).
实施例454
Figure C03808042D05181
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[5-(吗啉-4-基羰基)吡嗪-2-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
基本上如实施例450所述制备标题化合物，其中用吗啉取代二甲胺。                                                1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.77(d，1H，J＝1.6Hz)，8.67(s，1H)，7.54(m，1H)，7.02(m，2H)，6.54(s，1H)，5.50(s，2H)，5.30(s，2H)，3.75(s，4H)，3.59(dd，4H，J＝5.6Hz，5.2Hz)，2.55(s，3H)；ES-HRMS m/z 535.0816/537.0817(M+H计算值C23H22N4O4BrF2 理论值535.0787/537.0770).
实施例455
Figure C03808042D05182
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-({5-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1.5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸的制备
Figure C03808042D05183
将5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸乙酯(1.03g，2.3mmol)在1N NaOH(3.4mL，3.45mmol，EtOH/水1:1v/v)中的混合物在室温下搅拌2小时。用5％柠檬酸使该反应混合物骤冷并过滤。用水洗涤固体并干燥而得到所需产物(1.011g，100％)，为白色固体。
             1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 9.02(s，1H)，8.60(s，1H)，7.60(m，1H)，7.04(m，2H)，6.55(s，1H)，5.50(s，2H)，5.30(s，2H)，2.52(s，3H)；ES-HRMS m/z 422.0732
(M+H对C19H15N3O4ClF2计算的理论值422.0714)。
步骤2.3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-({5-[(4-羟基-哌啶1-基)羰基]吡嗪-2-基}甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
按照对实施例453所述类似的步骤制备标题化合物(0.1396g，47％)。                                      1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.67(s，2H)，7.59(m，1H)，7.02(m，2H)，6.57(s，1H)，5.49(s，2H)，5.30(s，2H)，4.16(m，1H)，3.89(septet，1H)，3.72(m，1H)，3.38(m，2H)，2.56(s，3H)，1.93(m，1H)，1.83(m，1H)，1.45(m，2H)；ES-HRMS m/z 505.1485
(M+H对C24H24N4O4ClF2计算的理论值505.1449)。
实施例456
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}N-(3-羟基-2、2二甲基丙基)吡嗪-2-甲酰胺
按照对实施例455所述类似的步骤制备标题化合物(0.215g，71％)。                                     1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 9.08(d，1H，J＝1.2Hz)，8.71(d，1H，J＝1.6Hz)，7.58(m，1H)，7.02(m，2H)，6.57(s，1H)，5.52(s，1H)，5.30(s，1H)，3.31(s，4H)，2.55(s，3H)，0.912(s，6H)；ES-HRMS m/z 507.1630
(M+H对C24H26N4O4ClF2计算的理论值507.1605)。
实施例457
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡嗪-2-甲酰胺
按照对实施例455所述类似的步骤制备标题化合物，但不需纯化，仅需要NaHCO3/乙酸乙酯提取(0.2176g，73％)。
                     1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 9.11(d，1H，J＝1.6Hz)，8.73(d，1H，J＝1.3Hz)，7.59(m，1H)，7.02(m，2H)，6.57(s，1H)，5.53(s，2H)，5.30(s，2H)，4.01(q，2H)，2.54(s，3H)；ES-HRMS m/z 503.0930
                 (M+H对C21H17N4O3ClF5计算的理论值503.0904)。
实施例458
Figure C03808042D05202
1-烯丙基-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-烯丙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
在水(25mL)中搅拌4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(2g，16mmol)。向该反应体系中加入烯丙胺(1.2mL，16mmol)。然后在100℃下加热该反应体系，此时该反应体系变均匀。将该反应体系在100℃下搅拌2小时。然后将该反应体系冷却至室温，此后形成沉淀。通过抽吸过滤分离沉淀。再用水洗涤后得到1.8g(69％)的黄白色固体。
步骤2：1-烯丙基-4-[(2，4-二氟苄基)氧基J-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向上述吡喃酮(4.0g，24mmol)在DMF(75ml)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(7.8g，24mmol)，随后添加2，4-二氟苄基溴(3.4mmol，26.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。再加入Cs2CO3(1g)和溴化物(1ml)并将该反应体系再搅拌2小时。通过抽吸过滤除去Cs2CO3。在真空中除去DMF并通过急骤色谱法纯化粗物质。用乙酸乙酯-己烷(2:1-1:1)洗脱而得到1.5g(21％)的所需化合物。
步骤3：1-烯丙基-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向上述吡啶酮(lg，3.4mmol)在CH3CN(10ml)中的搅拌混悬液中加入正溴琥珀酰亚胺(670mg，3.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤该反应混合物得到产物并用乙醚洗涤固体。
                    1H-NMR(DMSOd6/400MHz)δ 7.62(app q，J＝8.8hz，1H)，7.31(ddd，J＝12.0，9.6，2.8hz，1H)；7.15(appdtd，J＝8.4，2.4，0.8Hz，1H)；6.50(s，1H)；5.87(ddt，J＝12.4，10.4，5.6Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.10(dd，J＝10，1.6Hz，1H)，4.87(dd，J＝17.6，1.6Hz，1H)，4.64(m，2H)，2.34(s，3H)；19F-NMR(DMSOd6/282.2MHz)-109.68(五重峰，J＝1H).-113.66(四重峰，J＝1H)；HRMS m/z 370.0255
(M+H C16H15BrF2NO2计算值＝370.0246)。
实施例459
Figure C03808042D05221
1-烯丙基-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-烯丙基-3-氯-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
在室温下向1-烯丙基-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(500mg，3.0mmol)在CH3CN(10ml)中的搅拌溶液中依次加入N-溴琥珀酰亚胺(440mg，3.3mmol)和二氯乙酸(546μl、6.62mmol)。将所得混合物搅拌2小时。将该不均匀的混合物过滤并再用CH3CN洗涤固体而得到350mg(59％)的所需产物，为黄褐色固体。
                               1H-NMR(DMSOd6/300MHz)δ 11.16(s，1H)，5.98-5.86(m，2H)，5.12(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，4.89(dd，J＝17.1，1.5Hz，1H)，4.63-4.61(m，2H)，2.29(s，3H).ES-HRMS m/z200.050
(M+HC9H11ClNO2计算值＝200.0470)
步骤2∶1-烯丙基-3-氯-4-[(2，4-.二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照合成实施例458步骤3中概括的步骤标题化合物。
1H-NMR(DMSOd6/300MHz)δ 7.67(app q，J＝8.4hz，1H)，7.36(app dt，J＝10.2，2.7hz，1H)；7.15(m，1H)；6.58(s，1H)；5.93(ddt，J＝15.3，9.6，4.8Hz，1H)，5.30(s，2H)5.15(dd，J＝10.2，1.2Hz，1H)，4.92(dd，J＝17.4，1.2Hz，1H)，4.69-4.67(m，2H)，2.41(s，3H).ES-HRMS m/z 326.0760
(M+H C16H15ClF2NO2计算值＝326.0790)。
实施例460
Figure C03808042D05231
(2E)-4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁-2-烯酸甲酯
向冷却至0℃的NaH(277mg，11mmol)在无水THF(30ml)中的搅拌混悬液中缓慢加入3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(3.3g，10mmol)。将所得淤浆搅拌15分钟，此后向该反应体系中加入4-溴巴豆酸甲酯(1.4mL，12mmol)。除去冰浴并将该反应体系加热至回流16小时。通过添加1N NH4Cl使该反应骤停。分离各层并用CH2Cl2(5x)提取水层。合并有机层、干燥并在真空中浓缩。然后将淡黄色粗物质与Et2O一起研磨，在过滤和干燥后得到1.8g(43％)的白色固体。                                      1H-NMR(DMSOd6/300MHz)δ 7.65(app q，J＝8.7hz，1H)，7.36(app dt，J＝12.0，3.0hz，1H)；7.17(dt，J＝8.4，1.8Hz，1H)；6.94(dt，J＝15.9，4.5Hz，1H)；6.57(s，1H)，5.52(d，J＝15.9Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.84(m，2H)，3.63(s，3H)，2.33(s，3H).ES-HRMS m/z 428.0301
                       (M+H C18H17BrF2NO4计算值＝428.0310)。
实施例461
Figure C03808042D05232
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-丙-2-炔基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-丙-2-炔基吡啶-2(1H)-酮
通过如上所述用炔丙基(1.3mL，11.0mmol)溴使4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.5g，10mmol)烷基化来制备标题化合物，从而得到1.3g(44％)的所需产物。
                 1H-NMR(DMSOd6/300MHz)δ 7.60(app q，J＝8.4hz，1H)，7.35-7.27(m，1H)；7.16-7.10(m，1H)；5.94(d，J＝2.1Hz，1H)，5.88(d，J＝3.0Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.76(d，J＝2.4，Hz，2H)，3，31(s，3H)，3.24(t，J＝2.4Hz，1H)，2.39(s，3H)；ES-HRMS m/z 290.0994(M+H C16H14BrF2NO2计算值＝290.0993).
步骤2：
按照上述方式用NBS(300mg，1.67mmol)溴化4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-丙-2-炔基吡啶-2(1H)-酮(500mg，1.67mmol)而得到350mg(57％)的所需化合物。
                                       1H-NMR(DMSOd6/300MHz)δ 7.67(app q，J＝9.0hz，1H)，7.36(app dt，J＝10.5，2.4hz，1H)；7.23-7.16(m，1H)；6.60(s，1H)，5.29(s，2H)，4.90(d，J＝2.4，Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.32(s，1H)，2.53(s，3H)；ES-HRMS m/z 368.0107(M+H计算值C16H13BrF2NO2＝368.0098).
实施例462
4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
向(4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮)(710mg，2mmol)在二噁烷(10mL)中的混悬液中加入二氧化硒(1.1g10mmol)。将所得混合物在160℃下的125mL密封管内加热1小时。将该反应体系通过多孔玻璃漏斗过滤。用(10:1)CH2Cl2-MeOH洗涤滤液。合并有机层并在真空中浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质。用(50:50→0:100)己烷洗脱而得到450mg(63％)醛。
1H-NMR(DMSOd6/400MHz).δ 9.48(s，1H，CHO).
步骤2：
将所述醛(350mg，1mmol)溶于MeOH(4mL)并冷却至0℃。向该混合物中一次加入NaBH4(28mg，1mmol)。30分钟后，向该反应体系中再加入NaBH4(20mg)。然后在真空中除去MeOH。用1N NH4Cl稀释残余物且然后用CH2Cl2(4X)提取。合并有机层、干燥并在真空中浓缩。溶剂将淡黄色粗产物溶于(1:1)CH2Cl2-Et2O。在放置一段时间期限后得到白色沉淀。过滤并再用Et2O洗涤而在干燥后得到250mg(55％)的所需醇。1H-NMR(DMSOd6/400MHz).δ 8.42(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(app q，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.27(M，2H)，7.12(dt，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.07(d，J＝2.8Hz，1H)，5.99(d，J＝12.8Hz，1H)，5.63(br s，1H)，5.18(s，2H)，5.09(s，2H)，4.29(s，2H).
LC/MS，tr＝1.19分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 359.1(M+H)
实施例463
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-(1H)-酮
如上所述通过溴化制备标题化合物而得到60％产率。
                            1H-NMR(DMSOd6/300MHz).δ 7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.65(m，3H)，7.38(dt，J＝10.2，2.4Hz，1H)，7.21(app t，J＝8.7Hz，2H)，6.74(s，1H)，5.38.-5.36(m，4H)，4.50(s，2H)；ES-HRMS m/z 437.0311
(M+H C19H16BrF2N2O2计算值＝437.0313)。
实施例464
Figure C03808042D05261
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-[(二甲氨基)甲基]-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
按照与下述对3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-[(二甲氨基)-甲基]吡啶-2(1H)-酮所述步骤类似的方式、使用上述醛(300mg，0.85mmol)和二甲胺(500L、1mmol)的2.0N THF溶液制备标题化合物而得到110mg(34％)无色油状物。然后将该油状物溶于MeOH(1mL)并与富马酸(25mg)一起搅拌1小时。过滤所得沉淀、用乙醚洗涤并干燥至得到纯产物，为其富马酸盐。
                     1H-NMR(DMSOd6/400MHz).δ 8.43-8.41(m，1H)，8.35(s，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.62(s，1H)，6.60(s，1H)，5.41(s，2H)，5.32(s，2H)，3.13(s，2H)，2.12(s，6H).
LC/MS，tr＝1.55分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 464(M+H)。
实施例465
Figure C03808042D05271
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-醛
Figure C03808042D05272
在300ml高压玻璃反应容器中将(16.3g，45mmol)溶于1，4-二噁烷(90mL)。密封该反应容器并浸入在170℃下预热的油浴中。将该反应体系在170℃(165-170℃)下加热1.5小时且然后冷却至室温。通过将该反应混合物经C盐和硅胶垫过滤使反应完成。然后用500ml甲醇-CH2Cl2混合物(1:5)洗涤所述垫。蒸发滤液而得到14.2g所需醛的粗品。
步骤2：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2、6二氟苯基)-6-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05281
在安装了搅棒的500ml三颈圆底烧瓶中将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-醛(14.2g，37.7mmol)溶于甲醇(200mL)。将该反应混合物冷却至0℃并缓慢地向其中逐步加入硼氢化钠(2.13g，56.30mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌2小时。加入过量的硼氢化钠以促使反应完成。在搅拌约2.5小时后，将该反应体系温至室温且然后浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用稀HCl洗涤(水层的pH约为4)。用盐水(1 X 50ml)洗涤有机提取物、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。使粗产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶而得到7.56g(44％产率-从步骤1开始)的所需醇。
步骤3：标题化合物的制备
在100ml圆底烧瓶中将来自步骤2的4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮(2.49g，6.56mmol)溶于乙腈(35mL)。用冰浴将该反应混合物冷却至0℃下10分钟且然后向其中加入N-溴琥珀酰胺(1.17g，6.6mmol)。将该混合物在0℃下和氮气环境中搅拌2小时。通过在真空中除去乙腈使反应完成。然后过滤所得残余物，用少量乙腈洗涤而得到黄色固体。
                                                1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.695-7.588(m，2H)，7.368-7.314(m，3H)，7.175(dt，J＝8.5，2.5，Hz，1H)，6.760(s，1H)，5.712(t，J＝5.674Hz，1H)，5.384(s，2H)，4.004-3.990(m，2H)；ES-HRMS m/z 458.0013
                             (M+H-对C19H13BrF4NO3计算的理论值458.0013)。
实施例466
Figure C03808042D05291
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮
通过将4-[(2，4二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.5g，3.9mmol)溶于乙腈(15mL)并向其中加入N-氯琥珀酰亚胺(580mg，4.3mmol)来制备标题化合物。将该反应体系在室温下搅拌3小时，此后向该反应体系中再加入少量N-氯琥珀酰亚胺(50mg，0.4mmol)。持续搅拌1小时。将该反应混合物通过多孔玻璃漏斗过滤而得到粗物质。                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.69-7.61(m，2H)，7.37-7.31(m，3H)，7.17(dt，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.70(t，J＝6.0Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.01(d，J＝6.0Hz，2H)；ES-HRMS m/z 414.0515
(M+H对C19H13ClF4NO3计算的理论值414.0520)。
实施例467
Figure C03808042D05292
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-醛
标题化合物的制备
在50ml单颈圆底烧瓶中将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-醛(0.36g，0.95mmol)溶于乙腈(5mL)。用冰浴将该反应混合物冷却至0℃并向其中加入N-溴琥珀酰胺(0.17g，0.95mmol)。将该混合物在0℃下和氮气环境中搅拌2小时。2小时后，在真空中蒸发溶剂。                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.53(s，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.62-7.54(m，1H)，7.35(dt，J＝10.40，2.56Hz，1H)，7.27(t，J＝8.35Hz，2H)，7.19(dt，J＝8.60，2.44Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.50(s，2H)；ES-MS m/z 455.9836
                     (M+H对C19H11BrF4NO3计算的理论值455.9859)。
实施例468
Figure C03808042D05301
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
在50ml圆底烧瓶中将5-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-醛(0.456gm、1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌。向该混合物中加入二甲胺(1.25mL，2.5mmol)的2M THF溶液。将该混合物在氮气环境中和室温下搅拌2小时。然后向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.37g，1.75mmol)，随后加入2-3滴乙酸。然后将该混合物在室温下搅拌过夜。随后通过蒸发除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)且用碳酸氢钠和盐水洗涤。然后合并有机层、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，其中使用的溶剂梯度为(3:1)乙酸乙酯-己烷-(0:100)乙酸乙酯，从而得到0.14g(产率30％)的所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.58(m，2H)，7.42-7.30(m，3H)，7.22(dt，J＝8.73，2.60Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.44(s，2H)，3.04(s，2H)，1.96(s，6H)；ES-MS m/z 485.0(M+H).ES-HRMS m/z 485.0457
(M+H对C21H18BrF4N2O2计算的理论值485.0489)。
实施例469
Figure C03808042D05311
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
通过使用与对实施例468所述类似的步骤使5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-醛(0.456g，lmmol)与吗啉(0.13mL，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2.0mmol)在二氯甲烷(7mL)中反应制备标题化合物。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物。用(50:50→0:100)己烷-乙酸乙酯洗脱而得到0.15g(产率29％)所需产物。                                            1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.75-7.57(m，2H)，7.43-7.31(m，3H)，7.20(dt，J＝8.64，2.48Hz，2H)，6.85(s，1H)，5.44(s，2H)，3.37(app t，J＝4.37Hz，4H)，3.13(s，2H)，2.08(t，J＝4.19Hz，4H)；ES-HRMS m/z 527.0600
                   (M+H对C23H20BrF4N2O3计算的理论值527.0594)。
实施例470
Figure C03808042D05321
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
通过使用与对实施例468所述类似的步骤使5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-醛-(0.319g，0.7mmol)与2-甲氧基乙胺(0.086mL，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2.0mmol)在二氯甲烷(4mL)中反应制备标题化合物。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物。用(50:50→0:100)己烷-乙酸乙酯洗脱而得到0.13g所需产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.54(q，J＝6.89Hz，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.19(s，1H)，6.99(t，J＝7.90Hz，2H)，6.90(dt，J＝7.90，2.78，Hz，1H)，6.80(dt，J＝10.60，2.34Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.24(s，2H)，3.33(t，J＝4.69Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.57(t，J＝4.86Hz，2H)，1.53(s，2H)；ES-HRMS m/z 515.0548
(M+H对C22H20BrF4N2O3计算的理论值515.0594)。
实施例471
Figure C03808042D05331
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酸
在100ml圆底烧瓶中将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.70g，3.7mmol)溶于丙酮(10mL)并用冰浴冷却至0℃。向该反应体系中加入1M琼斯试剂的丙酮溶液(5mL，过量)。在一定时间(约6小时)内再加入琼斯试剂至反应完全。然后将该反应体系浓缩至干。随后将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)并用盐水洗涤。通过溶于1N NaOH水溶液纯化深黄色变棕色的粗产物。通过用乙醚提取除去剩余的有机杂质。弃去有机层并用稀HCl酸化水层(至pH约为1)以沉淀纯酸，然后将其过滤并与乙醚一起研磨而得到1.17g(65％)的所需产物。
             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(q，J＝9.41Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.34(dt，J＝10.11，2.78Hz，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.18(dt，8.90，2.42Hz，1H)，5.47(s，2H).ES-HRMS m/z 471.9814
                    (M+H对C19H11BrF4NO4计算的理论值471.9808)
实施例472
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基苯甲酸甲酯
步骤1：4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05342
在按照了搅棒、迪安-斯达克榻分水器和冷凝器的50ml单颈圆底烧瓶中将4-氨基-2-甲基-甲基苯甲酸酯(1.19g，11.63mmol)和4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(1.611g，12.78mmol)彼此混合并溶于1，2-二氯苯(5mL)。将该混合物剧烈搅拌且然后放入在165℃下预热的油浴中。将该反应体系维持在165℃下1.5小时并冷却至室温。通过用甲苯(10mL)稀释处理该反应体系且然后在室温下搅拌2小时。得到淡棕色沉淀。通过过滤分离粗产物且然后与乙醚一起研磨。
                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.64(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(dd，8.46Hz，1H)，7.26(d，J＝8.12Hz，1H)，5.91(d，J＝2.32Hz，1H)，5.54(d，J＝2.32Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.99(s，3H)，1.73(s，3H).ES-HRMS m/z 272.0880
(M-H对C15H14NO4计算的理论值272.1001)。
步骤3：4-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯
按照与实施例465-步骤3中所述类似的步骤通过使4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯与N-溴琥珀酰胺在乙腈中反应来制备4-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯。                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.95(s，1H)，7.87(dd，J＝7.76，2.02Hz，1H)，7.31(d，J＝8.54，1H)，6.09(s，1H)，3.85(s，3H)，1.99(s，3H)，1.74(s，1H).ES-HRMS m/z 352.0195
(M+H对C15H14BrNO4计算的理论值352.0185)
步骤4：
通过取4-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(0.92g，2.61mmol)并溶于干DMF(5mL)来制备标题化合物。然后加入碳酸钾(0.432g，3.13mmol)和2，4-二氟苄基溴(0.335mL，2.61mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后通过将该反应体系倾入100ml冰水使反应完成，形成沉淀，将其通过多孔玻璃漏斗过滤。用乙醚洗涤粗产物并在真空中干燥而得到0.85g(76.20％)的纯产物。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.04，2.0Hz，1H)，7.69(q，J＝8.6Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.17(dt，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.32(s，2H)，3.86(s，3H)，2.00(s，3H)，1.86(s，3H).ES-HRMS m/z 478.0459
                        (M+H对C22H19BrF2NO4计算的理论值478.0466)。
实施例473-476
Figure C03808042D05361
通过衍生实施例472的化合物制备实施例473-476的化合物。
 
化合物序号 R MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例473 -CO<sub>2</sub>H C<sub>21</sub>H<sub>16</sub>BrF<sub>2</sub>NO<sub>4</sub> 464.0310 464.0324
实施例474 -CH<sub>2</sub>OH C<sub>21</sub>H<sub>18</sub>BrF<sub>2</sub>NO<sub>3</sub> 450.0500 450.0517
实施例475 C(O)NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> C<sub>24</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 521.0888 521.0865
实施例476 C(O)NHCH<sub>3</sub> C<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 477.0626 477.0609
实施例473-476化合物的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
473 1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ 13.11(s，1H)，7.95(d，J＝1.70Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.88，1.91Hz，1H)，7.67(dq，J＝8.47，1.89Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.17(dt，J＝8.54，2.48Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.32(s，2H)，1，99(s，3H)，1.87(s，3H)
474 1H NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ 7.67(q，J＝8.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝10.04，2.77Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.24(dd，J＝8.39，1.47Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.84，2.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.94Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.30(s，2H)，5.25(t，J＝6.01Hz，1H)，4.5(d，J＝6.68Hz，2H)，1.91(s，3H)，1.86(s，3H)
475 1H NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ 8.58(app t，J＝5.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.76(dd，J＝8.06，1.63Hz，1H)，7.68(dq，J＝8.77，2.04Hz，1H)，7.33(dt，J＝9.76，2.03Hz，1H)，7.27(d，J＝8.34Hz，1H)，7.17(ddt，J＝8.51，2.63，0.91Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.31(s，2H)，4.50(t，J＝5.6Hz，1H)，3.47-3.36(m，4H)，3.24(s，3H)，1.97(s，3H)，1.87(s，3H)
476 1H NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ 8.50-8.49(m，1H)，7.82(s，1H)，7.74(dd，J＝8.22，1.79Hz，1H)，7.69(q，J＝6.75Hz，1H)，7.33(dt，J＝9.88，2.57Hz，1H)，7.26(d，J＝8.52Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.93，2.16Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.31(s，2H)，2.77(d，J＝4.58Hz，3H)，1.97(s，3H)，1.86(s，3H)
实施例477
Figure C03808042D05371
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2-甲基-4乙烯基苯基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1-1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05372
按照上述对4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸酯所述步骤类似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.61(s，1H)，7.59(d，J＝2.84Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.39，2.44Hz，1H)，7.06(d，J＝7.44，1H)，5.89(d，J＝2.73Hz，1H)，5.53(d，J＝2.30，1H)，1.91(s，3H)，1.75(s，3H).ES-HRMS m/z 294.0127
(M+H对C13H13BrNO3计算的理论值294.0130)。
步骤2-1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.35g，25.0mmol)溶于DMF(15mL)在室温下与碳酸钾(4.14g，30.0mmol)和2，4-二氟苄基溴(3.21ml(25.0mmol)一起搅拌2小时。通过在持续搅拌下将该反应体系倾入300ml冰水使该反应完成。通过过滤分离得到的白色沉淀并通过与乙醚一起乙醚进一步纯化而得到3.06g(29％)所需产物。                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.65-7.59(m，2H)，7.49(dd，J＝8.45，2.22Hz，1H)，7.31(dt，J＝9.79，2.22Hz，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.05(d，J＝2.58Hz，1H)，5.93(d，J＝2.66Hz，1H)，5.08(s，2H)，1.93(s，3H)，1.77(s，3H).ES-HRMS m/z 420.0390(M+H计算值C20H17BrF2NO2，理论值420.0411).
步骤3：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2-甲基-4-乙烯基苯基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05391
预先排空并充满氮气的50ml圆底烧瓶中将1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.420g，1.0mmol)溶于干THF(10mL)。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(0.173g，0.15mmol)。用橡胶塞密封反应烧瓶、排空并充满氮气。在氮气环境中将三丁基(乙烯基)锡(0.35mL，1.2mmol)加入到密封的反应混合物中并在50℃下搅拌过夜。通过用水骤停使反应完成并用乙酸乙酯提取产物。通过柱色谱法纯化粗产物。用乙酸乙酯-己烷(50:50→0:100)洗脱而得到0.32g(69％)的所需产物。
步骤4：
使用与实施例465步骤3中所述类似的步骤、通过在0℃下使4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2-甲基-4-乙烯基苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.64g，1.74mmol)与N-溴琥珀酰胺(0.325g，1.83mmol)在乙腈(9mL)中反应来制备标题化合物，得到0.423g(重结晶后为54.5％)所需产物。
                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.67(appq，J＝7.59Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.42(dd，J＝8.21，1.98Hz，1H)，7.33(dt，J＝10.00，2.27Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.51，2.44Hz，1H)，7.13(d，J＝7.88Hz，1H)6.74(dd，J＝11.29，6.34Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.88(d，J＝17.85，1H)，5.32-5.30(m，2H)，1.92(s，3H)，1.88(s，3H).
(M+H对C22H19BrF2NO2计算的理论值446.0568)。
实施例478
Figure C03808042D05401
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1，2-二羟乙基)-2-甲基苯基)]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2-甲基-4-乙烯基苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.126g，0.28mmol)溶于丙酮(3mL)和水(1mL)的混合物。向其中加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.032g，0.28mmol)并加入催化量的(约5mgs)斯氧化锇并在氮气环境中搅拌。在约2小时后，通过蒸发丙酮使反应完成。将产物提取入乙酸乙酯并浓缩至得到深色固体，将其通过柱色谱法进一步纯化而得到0.049g(产率37％)的木炭色的固体。                                            1H MR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.67(q，J＝8.24Hz，1H)，7.37-7.23(m，3H)，7.17(dt，J＝8.62，2.62Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.36，2.24Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.30(s，2H)，4.74(t，J＝6.16Hz，1H)，4.57-4.50(m，1H)，3.45(app t，J＝6.12Hz，2H)，3.41-3.37(m，1H)，1.91(s，3H)，1.85(s，3H).ES-HRMS m/z 480.0625
(M+H对C22H21BrF2NO4计算的理论值480.0623)。
实施例479
Figure C03808042D05411
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氯苯甲酸甲酯
步骤1：4-氯-3-(4-羟基-6甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05412
在与实施例465-步骤3中所述类似的反应条件下使3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(14.5g，78.2mmol)与4-羟基-6-甲基吡喃酮进行缩合反应而得到12.32(53.8％)的所需产物。
步骤3-甲基-4-氯-3-[4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯的制备
Figure C03808042D05413
使用与实施例472步骤3中所述类似的步骤在250ml圆底烧瓶中使来自步骤1的4-氯-3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(5.28g，18.0mmol)与2，4-二氟-苄基溴(3.72g，18.0mmol)在DMF中反应。在用水处理并进行色谱纯化后得到2.3g(30％)纯产物。
步骤4：
使用与实施例465步骤3中所述类似的步骤、通过在0℃下使甲基-4-氯-3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯(2.3g，5.47mmol)与N-溴琥珀酰胺(0.97g，5.47mmol)在乙腈(10mL)中反应制备3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氯年苯甲酸甲酯，从而得到1.80g(66.2％)的所需产物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.06-8.03(m，2H)，7.86(d，J＝9.70Hz，1H)，7.68(q，J＝7.62，1H)，7.34(dt，J＝10.07，2.46Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.72，2.90Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.33(s，2H)，3.85(s，3H)，1.91(s，3H).ES-MS m/z495.9757
(M-H对C21H14BrClF2NO4计算的理论值495.9795)。
实施例480
Figure C03808042D05421
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氯苯甲酸
在50ml圆底烧瓶中将甲基-4-氯-3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸酯(0.450g，0.90mmol)在THF(5mL)中搅拌。将NaOH(0.120g，3.0mmol)作为在水(1.5mL)中的溶液加入该混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发THF并用稀HCl酸化残余物。得到白色沉淀。过滤产物、用水洗涤并在真空中干燥而得到0.375g(产率86％)的所需产物。
                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89(dd，J＝7.78，1.73Hz，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.53(d，J＝9.08Hz，1H)，7.33(dt，J＝9.95，2.59Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.22，2.59Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.32(s，2H)，1.89(s，3H).ES-MS m/z 481.9585
(M-H对C20H12BrClF2NO4计算的理论值481.9601)。
实施例481
Figure C03808042D05431
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-羟基-1-[5-(羟甲基)-2甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05432
4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(23.0g，182.2mmol)和3-氨基-4-甲基苄醇(25.0g，182.2mmol)溶于25ml的1，2-二氯苯。在安装了J-Kem温度控制器探头和加热罩的250ml圆底烧瓶中将该溶液加热至165℃在250ml分液圆底烧瓶中将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(23.0g，182.2mmol)悬浮于25ml的1，2-二氯苯中且也加热至165℃。将吡喃酮溶液倾入含有苯胺的烧瓶内并将该反应体系在165℃下搅拌20分钟。将该反应体系冷却至室温。用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤反应内含物。分离有机层和水层。通过滴加浓HCl酸化水层。用n-BuOH从酸性水层中提取产物。在真空中除去N-BuOH而得到微红棕色油状物(8.5g，19％)。不经进一步纯化将内含物用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.35(m，2H)，7.08(s，1H)，6.08(brs，1H)，5.81(br s，1H)，4.60(s，2H)，2.01(s，3H)，1.87(s，3H).
LC/MS，tr＝1.42分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MSm/z 246.1131(M+H)。ES-HRMSm/z246.1107(M+H对C14H16NO3计算的理论值246.1125)。
步骤2：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮
在室温下将4-羟基-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(8.0g，32.6mmol)与2，4-二氟苄基溴(4.2mL，32.6mmol)和K2CO3(4.5g，32.6mmol)在50ml的二甲基甲酰胺剧烈搅拌。在搅拌8小时后，向反应混合物中加入H2O(100ml)。用乙酸乙酯提取产物。分离乙酸乙酯层并用Na2SO4干燥。在真空中除去乙酸乙酯。得到黄色油状物。使该油状物通过硅胶垫，首先用500ml的乙酸乙酯/己烷洗脱(1:1)。将该洗脱液弃去。接下来使乙酸乙酯(100％)通过所述垫，直到将所需产物从硅胶上完全冲洗下来为止(3升)。在真空中除去溶剂。得到淡黄色油状物(7.5g，62％)。                      1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 7.60(app q，J＝6.44Hz，1H)，7.42(d，J＝.81Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.06(m，2H)，6.21(dd，J＝1.61，1.00Hz，1H)，6.12(d，J＝2.62Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.65(s，2H)，2.07(s，3H)，1.93(s，3H)；LC/MS，tr＝2.38分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速为1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 372(M+H)。
步骤3：标题化合物的制备
在室温下将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮(来自步骤2)(4.0g，10.8mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(2.1g，11.9mmol)在100ml的CH2Cl2中搅拌2.0小时。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并用乙腈洗涤所得固体且在真空中干燥而得到白色固体(3.9g，80％)。     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(app q，J＝6.24Hz，1H)，7.35(d，J＝1.01Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.04(m，1H)，6.91(ddd，J＝11.08，8.66，2.42Hz，1H)，6.15(d，J＝0.63Hz，2H)，5.29(s，2H)，4.66(s，2H)，2.08(s，3H)，1.97(s，3H)；ES-MS m/z 450(M+H).ES-HRMS m/z 450.0467
(M+H对C21H19BrF2NO3计算的理论值450.0511)。
实施例482
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照与对实施例481所述类似的步骤制备标题化合物，但将来自实施例481步骤2的产物氯化而非溴化。步骤如下：将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮(来自上述实施例481步骤2)(7.0g，18.8mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(2.5g，18.8mmol)在50ml的CH2Cl2中回流过夜。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并将所得固体在MeOH中搅拌。将沉淀收集在滤垫上、用MeOH洗涤并在真空中干燥而得到白色固体(1.6g，21％)。
                 1H NMR(300MHz，DMF-d7)δ 7.85(app q，J＝6.44Hz，1H)，7.43(d，J＝0.81，1H)，7.42-7.23(m，3H)，6.84(s，1H)，5.48(s，2H)，4.67(s，2H)，2.05(s，3H)，2.03(s，3H)；ES-MS m/z 406(M+H).ES-HRMS m/z 406.1033
(M+H对C21H16ClF2NO4计算的理论值406.1016)。
实施例483
Figure C03808042D05461
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-I-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：3-氨基-4-氯-苄基醇的制备
Figure C03808042D05462
将3-硝基-4-氯-苄醇(23.0g，122.6mmol)溶于异丙醇(175ml)和水(35ml)。加入铁粉(<10微米)(68.0g，1.2moles)和NH4Cl(66.0g，1.2moles)。在70℃下将该混悬液在安装了加热罩和J-Kem温度控制器探头的三颈圆底烧瓶中充分搅拌。4小时后，在真空中除去异丙醇。向混合物中加入水(100ml)和浓HCl(10ml)。将内含物转入分液漏斗并用乙酸乙酯提取含杂质的水层。然后用50％NaOH水溶液碱化水层。用乙酸乙酯从碱性水层中提取产物。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层且然后在真空中将其除去。将剩余的残余物溶于50％乙酸乙酯/己烷并将沉淀收集在滤垫上。用50％乙酸乙酯/己烷洗涤沉淀而得到絮状棕色固体(8.4g，44％)。                            1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.17(d，J＝8.26Hz，1H)，6.86(d，J＝2.01Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.01，0.61Hz，1H)，4.51(s，2H)；LC/MS，tr＝0.32分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)；ES-MSm/z 158(M+H)。
步骤2：1-[2-氯-5-(羟甲基)苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D05471
将3-氨基-4-氯-苄醇(8.0g，51.0mmol)和4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(6.4g，51.0mmol)溶于1，2-二氯苯(50ml)。将该混合物倾入165℃的油浴中，在其中将该体系搅拌20分钟。将该反应体系冷却至室温并通过用饱和NaHCO3(水溶液)使反应完成且用乙酸乙酯提取杂质。产物保留在水层中。用浓HCl酸化碱性水层。用乙酸乙酯从酸性水层中提取产物。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层并在真空中除去溶剂。得到产物，为黄色油状物，产率为26％且不经进一步纯化将其用于下一步。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.62(d，J＝8.26Hz，2H)，7.51(dd，J＝8.46，2.22Hz，1H)，7.36(d，J＝2.01Hz，1H)，6.13(br s，1H)，5.84(d，J＝2.42Hz，1H)，4.68(s，2H)，1.97(s，3H)；
LC/MS，tr＝0.25分钟和1.41分钟(互变体)，(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z266(M+H)。
步骤3：1-[2-氯-5-(羟甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure C03808042D05481
将1-[2-氯-5-(羟甲基)苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤2)(3.5g，13.2mmol)溶于DMF(10ml)并冷却至0℃。加入2，4-二氟苄基溴(1.7mL，13.2mmol)和K2CO3(1.8g，13.2mmol)并将该反应体系搅拌6小时。通过添加饱和NaHCO3(水溶液)并用乙酸乙酯提取使反应完成。用水洗涤乙酸乙酯提取物并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层并用Na2SO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。得到产物，粗产率为83％，且将其用于下一步，为棕色油状物。LC/MS，tr＝2.48分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 392(M+H)。ES-HRMS m/z 392.0853(M+H对C20H17ClF2NO3计算的理论值392.0860)。
步骤4：
通过将1-[2-氯-5-(羟甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤3)(1.8g，4.6mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.82g，4.6mmol)溶于CH2Cl2(10ml)并在室温下搅拌2小时而由它们制备标题化合物。在真空中除去溶剂并将残余物溶于CH3CN。将沉淀收集在滤垫上并用CH3CN冲洗而得到白色固体(370mg，17％)。         1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(app q，J＝6.24Hz，1H)，7.52(d，J＝8.26Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.26，2.01Hz1H)，7.26(d，J＝0.81Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.91(ddd，J＝11.08，8.66，2.42Hz，1H)，6.17(d，J＝0.81 1H)，5.29(s，2H)，4.63(s，2H)，2.02(s，3H)；ES-MS m/z 471(M+H).ES-HRMS m/z 471.9953
(M+H对C20H16BrClF2NO3计算的理论值471.9944)。
实施例484
Figure C03808042D05491
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
由1-[2-氯-5-(羟甲基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.4g，6.1mmol)和NCS(815.0mg，6.1mmol)在65℃的二氯乙烷(20ml)中制备标题化合物。加入催化量的二氯乙酸(2滴)。2小时后在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙醚。将沉淀收集在滤垫上且然后溶于50％乙酸乙酯/己烷以除去剩余的琥珀酰亚胺。将沉淀收集在滤垫上且然后在真空中干燥而得到白色粉末(180mg，6.9％)。
                          1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(app q，J＝6.44Hz，1H)，7.52(d，J＝8.26Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.26，2.01Hz1H)，7.27(d，J＝2.01Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.91(m，1H)，6.20(s，1H)，5.29(s，2H)，4.65(s，2H)，2.03(s，3H)；ES-MS m/z 426(M+H).ES-HRMS m/z 426.0453
                                                  (M+H对C20H16Cl2F2NO3计算的理论值426.0470)。
实施例485
Figure C03808042D05492
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{5-[(二甲氨基)甲基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤1：3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺的制备
Figure C03808042D05501
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.5g，3.33mmol)溶于75％CH3CN/CH2Cl2(20ml)并冷却至0℃。加入Dess-Martin高碘烷(Periodinane)(2.8g，6.66mmol)并将该反应体系搅拌4小时。此时用5％亚硫酸氢钠(水溶液)使该反应骤停。用乙酸乙酯提取产物。然后用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤合并的有机提取物。用乙酸乙酯提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物、过滤并浓缩。将所得残余物溶于乙醚并将沉淀收集在滤垫上且再用乙醚洗涤而得到白色固体(1.35g，91％)。            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.00(s，1H)，7.91(dd，J＝7.65，1.61Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.57(d，J＝7.85Hz，1H)，7.03(m，mH)，6.95(ddd，J＝12.69，8.86，2.62Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.31(s，2H)，2.20(s，3H)，1.96(s，3H)；ES-MS m/z 448(M+H).
(M+H对C21H17BrF2NO3计算的理论值448.0354)。
步骤2：标题化合物的制备
将3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(来自步骤1)(0.50g，1.11mmol)溶于CH2Cl2(10ml)。加入N，N-二甲胺(2.0M的THF溶液)(1.11mL，2.22mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。接下来加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.47g，2.22mmol)并将该反应体系搅拌2小时以上。用1N NaOH(水溶液)洗涤该反应体系且然后用CH2Cl2提取。用水洗涤合并的有机提取物。分离水层并用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩。将所得残余物溶于乙醚。加入1M在乙醚(5ml)中的HCl并将沉淀收集在滤垫上。该沉淀是吸湿性的。然后将这种吸湿性固体溶于热乙酸乙酯。加入己烷至沉淀破碎。将沉淀收集在滤垫上而得到白色固体(150mg，26％)。                  1H NMR(400
MHz，D2O)δ 7.42(m，3H)，7.17(s，1H)，6.86(m，2H)，6.53(s，1H)，5.20(s，2H)，4.18(s，1H)，2.72(s，6H)，1.85(s，3H)，1.82(s，3H)；ES-MSm/z 477(M+H).ES-HRMSm/z477.0955
(M+H对C23H24BrF2N2O2计算的理论值477.0984)。
实施例486
Figure C03808042D05511
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{5-[(异丙氨基)甲基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
按照上述对实施例485(步骤2)所述的步骤、通过用异丙胺(0.13g，2.22)对3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲醛(来自步骤1)(0.50g，1.11mmol)进行还原氨基化来制备标题化合物，从而得到所需化合物(0.49g，84％)。
                         1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(app四重峰，J＝6.58Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.29(br s，1H)，7.03(m，1H)，6.68(s，1H)，5.36(s，2H)，4.22(s，2H)，3.46(m，1H)，2.06(s，3H)，2.01(s，3H)，1.37(d，J＝6.58Hz，6H)；ES-MS m/z 491(M+H).ES-HRMS m/z 491.1107
(M+H对C24H26BrF2N2O2理论值491.1140)。
实施例487
Figure C03808042D05521
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure C03808042D05522
步骤1：3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
在安装了J-Kem温度控制器探头、迪安-斯达克榻分水器和加热罩的250mL 3颈圆底烧瓶中将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(22.9g，181.6mmol)和甲基-3-氨基-2-甲基苯甲酸酯(25g，151.3mmol)悬浮于50ml的1，2-二氯苯中。将该反应体系加热至165℃下15分钟，在此过程中用迪安-斯达克榻分水器收集水和一定的1，2-二氯苯。将该反应体系冷却至约110℃。此时加入200ml甲苯。将烧瓶置于0℃的冰浴中，同时搅拌。发生油＂溢出＂的现象。可能是加入了过多的甲苯导致的，由此在真空中除去一定的溶剂。所述油回到溶液中并得到淡棕色沉淀。将该甲苯混合物在室温下搅拌72小时。将沉淀收集在滤垫上。过滤沉淀并用甲苯洗涤3次、用50℃的水洗涤3次以除去过量的吡喃酮并在真空中干燥而的得到黄褐色固体(16.5g，产率40％)。
                                   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.06(dd，J＝8.06，1.61Hz，1H)，7.80(d，J＝1.61Hz，1H)，7.56(d，J＝8.06，Hz，1H)，6.15(dd，J＝2.42，0.81Hz，1H)，5.86(d，J＝2.421H)，3.94(s，3H)，2.15(s，3H)，1.91(s，3H)；ES-MS m/z 274(M+H).ES-HRMS m/z 274.1066
                                  (M+H对C15H16NO4计算的理论值274.1074)。
步骤2：3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(来自步骤1)(16.5g，60.4mmol)、2，4-二氟苄基溴(7.8mL，60.4mmol)溶于250ml的N，N-二甲基甲酰胺并将该混合物冷却至0℃。加入K2CO3(8.3g，60.4mmol)并将该反应体系搅拌12小时，此时将该反应体系温至室温。12小时后LC/MS显示存在原料。在室温下加入过量K2CO3与0.50ml的2，4-二氟苄基溴。将该反应体系再搅拌2小时。将饱和NaHCO3(水溶液)倾入反应容器。用乙酸乙酯提取该溶液且合并有机层，然后用水洗涤。分离有机层并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层并用Na2SO4干燥且分离。将产物作为粗油用于下一步(24.1g，定量产率)；                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.06(dd，J＝7.85，1.61Hz，1H)，7.82(d，J＝1.61，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.01-6.88(m，2H)，6.05(d，J＝2.62Hz，1H)，5.97(dd，J＝2.62，0.81Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.93(s，3H)，2.20(s，3H)，1.89(s，3H)；ES-MS m/z 400(M+H).ES-HRMS m/z 400.1374
                  (M+H对C22H20F2NO4计算的理论值400.1355)。
步骤3：3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D05541
将3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(14g，35.0mmol)(来自步骤2)溶于THF(25ml)和H2O。加入2.5N NaOH(水溶液)并将该反应体系在室温下搅拌30分钟。通过添加浓HCl使该反应体系呈酸性。用乙酸乙酯提取产物。用Na2SO4干燥乙酸乙酯提取物、过滤并在真空中除去溶剂。在真空中除去溶剂时，产物从乙酸乙酯中析出。将该沉淀收集在滤垫上并用50乙酸乙酯/己烷洗涤而得到白色粉末(9g，7％)。
       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(dd，J＝，1.61Hz，1H)，7.84(d，J＝1.61Hz，1H)，7.52-7.47(appq，J＝8.26，1H)，7.43(d，J＝8.06Hz，1H)，7.00-6.88(m，2H)，6.19(d，J＝2.62Hz，1H)，6.05(dd，J＝2.62，1.81Hz，1H)，5.17(s，2H)，2.19(s，3H)，1.90(s，3H)；ES-HR/MS m/z 386.12
(M+H对C21H18F2NO4计算的理论值386.1198)。
步骤4：3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D05542
将3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(5.9g，15.2mmol)(来自上述步骤3)溶于二氯甲烷(25ml)。加入N-溴琥珀酰亚胺并将该反应体系搅拌14小时。在真空中除去二氯甲烷并将残余物溶于乙腈。将沉淀收集在滤垫上并用乙腈冲洗而得到所需产物，为白色固体(5.2g，74％)。                     1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 7.87(dd，J＝7.85，1.61，Hz，1H)，7.82(d，J＝1.81Hz，1H)，7.69(appq，J＝8.06Hz1H)，7.57(d，J＝8.06Hz，1H)，7.09(dt，J＝8.66，2.22Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.40(s，2H)，2.14(s，3H)，2.02(s，3H)；ES-MS m/z 464(M+H).ES-HRMS m/z 464.0275
(M+H对C21H17BrF2NO4计算的理论值464.0304)。
步骤5：标题化合物的制备
将3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(来自上述步骤4)(1.9g，4.10mmol)溶于20ml的CH2Cl2。加入乙醇胺(297l、4.92mmol)，随后依次加入EDCI(0.764g，4.92mmol)、1-羟基苯并三唑(0.665g，4.92mmol)和三乙胺(1.14mL，8.20mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。用NH4Cl使该反应骤停并用乙酸乙酯提取3次。然后用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤合并的有机层并用乙酸乙酯提取3次。合并有机层并用H2O洗涤且用乙酸乙酯提取3次。合并有机层并用Na2SO4干燥且蒸发。将所得残余物与乙醚/己烷一起乙醚而得到固体，将其在真空中干燥而得到白色固体(1.5g，72％)。                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(dd，J＝7.85，1.61Hz，1H)，7.65(d，J＝1.61Hz，1H)，7.62(appq，J＝8.26Hz，1H)，7.40(d，J＝8.06Hz，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.03-6.97(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，6.25(s，1H)，5.20(s，2H)，3.70-3.52(m，1H)，3.16-3.12(m，2H)，2.10(s，3H)，1.98(s，3H)；ES-MS m/z 507(M+H).ES-HRMS m/z 507.0719
(M+H对C23H22BrF2N2O4计算的理论值507.0726)。
实施例488-491
基本上如对实施例487所述的步骤制备实施例488-491-476的化合物。
 
化合物序号 R ％产率 MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例488 -NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> 84 C<sub>24</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 528.0882 521.0868
实施例489 -NHCH<sub>3</sub> 79 C<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 477.0620 477.0602
实施例490 -N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 54 C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 491.0776 491.0753
实施例491 -吗啉 65 C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 533.0858 533.0882
实施例492
Figure C03808042D05562
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：3-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
将3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(如上所述制备)(1.8g，4.51mmol)溶于CH2Cl2(10ml)。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.80g，4.51mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去CH2Cl2并将残余物溶于CH3CN。将所得沉淀收集在滤垫上并用CH3CN洗涤而得到白色固体(0.30g，14％，第一批)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.06(dd，J＝8.06，1.61Hz，1H)，7.80(d，J＝1.61Hz，2H)，7.65(app q，J＝8.46Hz，1H)，7.48(d，J＝8.06，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.16(s，1H)，5.31(s，2H)，3.93(s，3H)，2.17(s，3H)，1.96(s，3H).ES-HRMS m/z 478.0476(M+H对C22H19BrF2NO4计算的理论值478.0476)。
步骤2：标题化合物的制备
将3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(0.22g，0.46mmol)溶于THF并冷却至0℃。将MeMgCl(3.0M在THF中的溶液)(0.73mL，2.2mmol)缓慢加入到该0℃的溶液中。使该反应持续进行，并不维持0℃浴温。反应在2小时内完成。此时用饱和NH4Cl(水溶液)使该混合物骤冷并用乙酸乙酯提取。合并有机层、用H2O洗涤且用乙酸乙酯提取。合并有机层并用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物溶于50％乙酸乙酯/己烷。将沉淀收集在滤垫上并用50％乙酸乙酯/己烷洗涤而得到白色固体(0.10g，45％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.70(app q，J＝8.26，Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.06，2.01Hz，1H)，7.40(d，J＝1.81Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.68(s，1H)，5.40(s，2H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.57(s，6H).ES-HRMS m/z 478.0785(M+H对C23H23BrF2NO3计算的理论值478.0824)。
实施例493
Figure C03808042D05581
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
标题化合物的制备方法，包括将3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(1.46g，3.66mmol)溶于二氯乙烷(25ml)并加入N-氯琥珀酰亚胺(0.49g，3.66mmol)、二氯乙酸(催化剂)且加热至50℃下6小时。此时在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙醚。将沉淀收集在滤垫上。
                       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07(dd，J＝7.85，1.61Hz，1H)，7.80(d，J＝1.81Hz，2H)，7.62(appq，J＝8.46Hz，1H)，7.48(d，J＝7.85，1H)，7.05-6.95(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.19(s，1H)，5.30(s，2H)，3.93(s，3H)，2.17(s，3H)，1.97(s，3H).ES-HRMS m/z 434.0932
(M+H对C22H19ClF2NO4计算的理论值434.0965)。
实施例494
Figure C03808042D05591
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酸甲酯
步骤1：3-氯-4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05592
在安装了J-Kem温度控制器探头、迪安-斯达克榻分水器和加热罩的250mL3-颈圆底烧瓶中将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(24.5g，193.9mmol)和甲基-3-氨基-2-氯苯甲酸酯(30g，161.6mmol)悬浮于75ml的1，2-二氯苯中。将该反应体系加热至175℃下20分钟，此时用迪安-斯达克榻分水器收集水和一定的1，2-二氯苯。将该反应体系冷却至约110℃。此时加入200ml甲苯。将该甲苯混合物在室温下搅拌72小时。将沉淀收集在滤垫上。过滤沉淀并用甲苯洗涤3次、用50℃的水洗涤3次以除去过量的吡喃酮并在真空中干燥而得到黄褐色固体(13.0g，产率27％)；                       1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝1.81Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.26，1.81Hz，1H)，7.54(d，J＝8.26，Hz，1H)，6.14(dd，J＝2.42，1.0Hz，1H)，5.83(d，J＝2.421H)，4.00(s，3H)，1.96(s，3H)；
LC/MS，tr＝1.81分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 294(M+H)。
步骤2：3-氯-4-[4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05601
将3-氯-4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(来自步骤1)(2.4g，8.17mmol)溶于DMF(10ml)。加入2，4-二氟苄基溴(1.05mL，8.17mmol)和K2CO3(1.13g，8.17mmol)。将该反应体系在室温下搅拌6小时。此时将该反应体系倾入水(200ml)并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层、过滤并在真空中除去溶剂而得到琥珀色油状物(2.62g，粗产率77％)。LC/MS，tr＝2.79分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z294(M+H)。
步骤3：标题化合物的制备
将3-氯-4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(来自步骤2)(2.60g，6.21mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.11g，6.21mmol)并将该混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去CH2Cl2并将残余物溶于CH3CN。将所得沉淀收集在滤垫上并用CH3CN洗涤而得到白色固体(0.75g，24％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(d，J＝1.88Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.19，1.75Hz，1H)，7.59(app q，J＝8.46Hz，1H)，7.33(d，J＝8.19，1H)，6.96(dt，J＝8.06，1.21Hz，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.13(s，1H)，5.26(s，2H)，3.95(s，3H)，1.95(s，3H).ES-HRMS m/z 497.9892
                   (M+H对C22H16BrClF2NO4计算的理论值497.9914)。
实施例495
Figure C03808042D05611
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(3氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1 4-(苄氧基)-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
向安装了搅棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮(20g，99.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。加入K2CO3(13.7g，99.6mmol)和KI(1.6g，9.6mmol)，随后加入3-氟苄基溴(14.6mL，119.4mmol)。将该反应混合物在80℃下加热18小时。在真空中浓缩该反应混合物并用热乙酸乙酯处理。过滤出固体，将滤液倾入水并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物、用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于热乙酸乙酯并用己烷沉淀而得到标题化合物(10g，33％)。   1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(m，5H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(app d，J＝8.4Hz，2H)，6.17(d，J＝2.68 and 7.6Hz，1H)，6.04(d，J＝2.68Hz，1H)，5.10(s，2H)，5.08(s，2H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-114.88(1F)ppm.ES-HRMS m/z310.1271
(M+H对C19H17FNO2计算的理论值310.1238)。
步骤2 1-(3-氟苄基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05621
向小Parr瓶中加入SC-82484(10g，32.3mmol)、乙醇(175mL)和10％Pd/C(0.5g)。将该体系用氮气和氢气冲洗两次。使该反应混合物在30psi下氢化，直到通过LC-MS没有观察到原料为止。将该反应混合物与C盐一起搅拌成淤浆且然后通过C盐垫过滤。在真空中浓缩滤液和随后的乙醇洗涤液而得到淡棕色固体。(插入光谱数据)
                    1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 7.53(d，J＝7.67Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.05(dd，J＝2.58 and 7.67Hz，1H)，5.83(d，J＝2.0Hz，2H)，5.10(s，2H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-115.33(1F)ppm.ES-HRMS m/z 218.064
                               (M+H对C12H11FNO2计算的理论值218.0612)。
步骤3 4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05622
将来自步骤2的产物(0.5g，2.28mmol)和2，4-二氟苄胺(4mL，33.6mmol)在充入氮气的培养管内合并。给该管加塞并在180℃下加热24小时。在真空中蒸馏过量的胺并对残余物进行硅胶色谱(95:5乙酸乙酯：甲醇)。分离最终的化合物，为淡黄色固体(0.16g，36％)。
                      1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(m，3H)，7.03(d，d＝8Hz，1H)，6.96(m，3H)，6.95(m，1H)，5.97(dd，J＝3.2 and 8.0Hz，1H)，5.48(d，J＝2.56Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.33(s，2H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-113.88(1F)，-115.33(1F)，-116.78(1F)ppm.ES-HRMS m/z345.1221(M+H对C19H17F3N2O计算的理论值345.1209)。
步骤4 3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(3-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05631
将N-溴琥珀酰亚胺(81mg，0.46mmol)加入到来自步骤3的产物(0.15g，0.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在25℃下搅拌1小时后，通过LC-MS验证反应完全。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯提取含水提取物。用盐水洗涤有机层、用无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.3-7.2(m，4H)，7.07(app t，J＝7.6Hz，2H)，6.97(m，2H)，6.80(m，2H)，5.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30(br s，1H)，5.08(s，2H)，4.46(d，J＝6Hz，2H)ppm.19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-110.64(1F)，-112.75(1F)，-114.7R(1F)ppm.ES-HRMS m/z 423.0275
                                 (M+H对C19H15BrF3N2O计算的理论值423.0314)。
实施例496
Figure C03808042D05641
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-2(1H)-酮基本上如实施例495所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.54(m，2H)，7.48(m，2H)，7.27(q，J＝3.1，9.0Hz，1H)，6.96(app t，J＝8.8Hz，2H)，5.71(d，J＝7.6Hz，1H)，5.4(br m，1H)，5.08(s，2H)，4.52(d，J＝5.6Hz，2H)ppm.19F N-MR(400MHz，CDCl3)δ-63(3F)，-112(1F)ppm.ES-HRMS m/z 455.0388
                                     (M+H对C20H16BrF4N2O计算的理论值455.0377)。
实施例497
3-溴-1-(3-氟苄基)-4-{[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-2(1H)-酮基本上如实施例495所述制备标题化合物。(插入光谱数据)
                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(m，2H)，7.27(m，3H)，7.07(m，2H)，6.99(m，2H)，5.65(d，J＝10Hz，1H)，5.46(brs，1H)，5.09(s，2H)，4.64(s，2H)ppm.19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-61.31(3F)，-112.69(1F)，112.97(1F)ppm.ES-HRMSm/z 473.0246
            (M+H对C20H15BrF5N2O计算的理论值473.0282)。
实施例498
Figure C03808042D05651
溴-4-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-1-(3氟苄基)吡啶-2(1H)-酮的制备基本上如实施例495所述制备标题化合物。
     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.27(m，1H)，7.19(appt，J＝8.8Hz，1H)，7.10(m，4H)，6.95(app t，J＝8.8Hz，2H)，5.74(d，J＝8Hz，1H)，5.40(br s，1H)，5.08(s，2H)，4.47(d J＝6Hz，2H)ppm.19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-112.67(1F)，-116.39(1F)ppm.ES-HRMS m/z 439.0047
(M+H对C19H15ClBrF2N2O计算的理论值439.0019)。
实施例499
Figure C03808042D05652
基本上如实施例495所述制备标题化合物。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.35-7.2(m，1H)，7.27(dd，J＝2.5and 8Hz，1H)，7.05(app d，J＝7.2Hz，3H)，6.97(m，4H)，5.72(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(br s，1H)，5.08(s，2H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)ppm.19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-112.5(1F)，-113(1F)ppm.ES-HRMS m/z 405.0431
(M+H对C19H16BrF2N2O计算的理论值405.0409)。
实施例500
Figure C03808042D05661
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
步骤1 4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
在充入氮气的培养管内合并(0.3g，1.39mmol)和2，4-二氟苄胺(1mL，8.4mmol)。给该管加塞并在180℃下加热24小时。在真空中蒸馏过量胺。                  1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.44(dd，J＝1.7 and 4.8Hz，2H)，7.38(q，J＝10 and 15Hz，1H)，7.14(d，J＝4.8Hz，2H)，6.95(m，2H)，5.90(dd，J＝1 and2.5Hz，1H)，5.47(d，J＝2，1H)，5.28(s，2H)，4.33(s，2H)，2.27(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-113.73(1F)，-116.66(1F)ppm.ES-HRMS m/z 342.1422
(M+H对C19H18F2N3O计算的理论值342.1418)。
步骤2 3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2(1H)-的制备
Figure C03808042D05671
将N-溴琥珀酰亚胺(77mg，0.43mmol)加入到步骤1产物(0.14g，0.41mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在25℃下搅拌1小时后，通过LC-MS验证反应完成。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯提取含水混合物。用盐水洗涤有机层、用无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物与己烷一起研磨而得到标题化合物，为黄色固体(81mg，47％)。
              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(dd，J＝1.6and4.8Hz，2H)，7.24(q，J＝6.4and13.6Hz，1H)，7.01(d，J＝6.4Hz，2H)，6.83(m，2H)，5.68(s，1H)，5.25(s，2H)，4.45(d，J＝6.4Hz，2H)，2.12(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-110.51(m，1F)，-114.66(m，1F)ppm.ES-HRMS m/z 420.0524
(M+H对C19H17BrF2N3O计算的理论值420.0523)。
实施例501
Figure C03808042D05672
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备
基本上如实施例500中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.45(d，J＝4.8Hz，2H)，7.55(app t，J＝6Hz，1H)，7.21(m，2H)，6.83(m，2H)，5.65(s，1H)，5.34(d，J＝5.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.45(s，2H)，2.10(d，J＝4.8Hz，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-110.74(1F)，-114.86(1F)ppm.ES-HRMS m/z 420.0533 (M+H对C19H17BrF2N3O计算的理论值420.0523)。
实施例502
Figure C03808042D05681
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
步骤1 4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05682
在充入氮气的培养管内合并1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.3g，1.26mmol)和2，4-二氟苄胺(1mL，8.4mmol)。给该管加塞并在180℃下加热24小时。给该管加塞并在180℃下加热24小时。在真空中蒸馏过量胺并对残余物进行硅胶色谱(1:1己烷:乙酸乙酯)。该化合物约为50％纯且不进行进一步纯化(0.633g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.53(m，1H)，7.41(m，1H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，6.93(m，2H)，6.00(s，1H)，5.42(s，1H)，5.42(s，1H)，4.37(s，2H)，1.93(s，3H)ppm.LC/MS，tr＝4.65分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 363(M+H)。
步骤2 3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05691
将N-溴琥珀酰亚胺(168mg，0.945mmol)加入到步骤1产物(0.633g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在25℃下搅拌1小时后，通过LC-MS验证反应完成50％。再加入N-溴琥珀酰亚胺(150mg)并将该反应体系在25℃下搅拌12小时。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯提取含水混合物。用盐水洗涤有机层、用无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过反相色谱法纯化残余物(60：40乙腈：含有0.05％三氟乙酸的水)。分离标题化合物，为TFA盐(0.161g，23％)。                             1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.53(m，1H)，7.35(q，J＝8，15.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8Hz，2H)，6.96(app q，J＝8，16.4Hz，2H)，6.12(s，1H)，4.86(s，2H)，1.94(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-77.33(1F)，-113.60(1F)，-116.63(1F)，-121.50(1F)ppm.ES-HRMS m/z 441.0231
                    (M+H对C19H14BrF4N2O计算的理论值441.0220)。
实施例503
Figure C03808042D05701
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
在充入氮气的培养管内合并1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.3g，1.26mmol)和2，4-二氟苄胺(1mL，8.4mmol)。给该管加塞并在180℃下加热24小时。给该管加塞并在180℃下加热24小时。在真空中蒸馏过量胺且不经进一步纯化使用残余物。将N-氯琥珀酰亚胺(168mg，1.26mmol)加入到残余物在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在25℃下搅拌1小时。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯提取含水混合物。用盐水洗涤有机层、用无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过反相色谱法纯化残余物(60：40乙腈：含有0.05％三氟乙酸的水)。对残余物进行硅胶色谱(25：75己烷：乙酸乙酯)而得到标题化合物(32mg，6％)。
                  1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.55(m，1H)，7.36(q，J＝9.2 and 15.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，2H)，6.98(m，2H)，6.15(s，1H)，4.62(s，2H)，1.96(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-113.78(1F)，-116.72(1F)，-121.57(1F)ppm.ES-HRMS m/z 397.0752
                           (M+H对C19H14ClF4N2O计算的理论值397.0725)。
实施例504
Figure C03808042D05702
3-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈的制备
步骤1 3-苯二酰亚氨基甲基-苄腈的制备
Figure C03808042D05711
如文献中所述制备3-苯二酰亚氨基甲基-苄腈。(Bookser，B.C.；Bruice，T.C.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1991，113，4208-18)。
步骤2 3-(氨甲基)苄腈的制备
Figure C03808042D05712
如文献中所述制备3-(氨甲基)苄腈。(Bookser，B.C.；Bruice，T.C.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1991，113，4208-18)。
步骤3 3-[(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]苄腈的制备
Figure C03808042D05713
向充入氮气的派热克斯反应管内加入3-(氨甲基)苄腈(1g，7.9mmol)、4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(1g，7.9mmol)和水(20mL)。给该管加塞并加热至回流。1.5小时后，产物从溶液中沉淀。将该反应混合物冷却至室温、过滤并用水洗涤。不经进一步纯化使用产物(1.67g，88％)。
1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 10.53(s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.52(t，J＝8Hz，2H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，5.79(dd，J＝1and2.5Hz，1H)，5.56(d，J＝2.7Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.14(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 241.0968(M+H对C14H3N2O2计算的理论值241.0972)。
步骤5 3-{[4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈的制备
Figure C03808042D05721
在充入氮气的培养管内合并来自步骤4的产物(0.5g，2.08mmol)和2，4-二氟苄胺(2mL，16.8mmol)。给该管加塞并在180℃下加热24小时。给该管加塞并在180℃下加热24小时。在真空中蒸馏过量胺并将残余物与乙酸乙酯/己烷一起研磨以沉淀原料。对残余物进行反相色谱(1：1水：含有0.05％三氟乙酸的乙腈)。分离步骤5的产物，为白色半固体(0.125g，15％)。                         1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.41(m，3H)，6.94(m，2H)，5.89(dd，J＝0.8and2.7Hz，1H)，5.47(d，J＝2.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.34(s，2H)，2.18(s，3H)ppm.
LC/MS，tr＝4.87分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z　366(M+H)。
步骤6　3-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈的制备
Figure C03808042D05722
将N-溴琥珀酰亚胺(36mg，0.27mmol)加入到步骤5产物(0.125g，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在25℃下搅拌2小时后，通过LC-MS验证反应完成。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯提取含水混合物。用盐水洗涤有机层、用无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物与乙腈一起研磨而得到标题化合物，为黄褐色固体(20mg，13％)。     1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(q，J＝8.4 and 14.8Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.00(s，1H)，5.34(s，2H)，4.56(s，2H)，2.21(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-114.00(1F)，-116.89(1F)ppm.LC/MS，tr＝5.49分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 400(M+H)。
实施例505
Figure C03808042D05731
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄腈的制备
基本上如实施例504所述制备标题化合物。(插入光谱数据)
    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.33(q，J＝8 and 15.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，6.94(m，2H)，6.01(s，1H)，5.36(s，2H)，4.55(s，2H)，2.19(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-77.52(1F)，-113.89(1F)，-116.71(1F)ppm.LC/MS，tr＝5.49分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MSm/z 400(M+H)。
实施例506
Figure C03808042D05741
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
步骤1(3-氨基-4-氟苯基)甲醇的制备
向安装了塔顶搅拌器的烧瓶内加入4-氟-3-硝基苄醇(20g，0.117mol)和200mL的5：1异丙醇：水。加入氯化铵(62g，1.17mol)，随后加入铁屑(65g，1.17mol)。将该混合物在70℃下搅拌1.5小时，此时通过LC-MS证实反应完全。笔洗液体并再用异丙醇：水洗涤固体。除去异丙醇并用0.5N HCl稀释残余物且用乙酸乙酯提取。用2.5NNaOH使水层达到pH 12-14并用乙酸乙酯提取。用无水Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩。分离3-氨基-4-氟苯基甲醇，为棕色固体(4.5g，27％)且不经进一步纯化使用。LC/MS，tr＝2.40分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MSm/z142(M+H)。
ES-HRMS m/z 142.0692(M+H对C7H8FNO计算的理论值142.0663)。
步骤2 1-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05751
向安装了搅棒、迪安-斯达克榻分水器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中加入(3-氨基-4-氟苯基)甲醇(4.5g，31.9mmol)、4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(4g，31.9mmol)和邻-二氯苯(5mL)。将该体系浸入170℃油浴中10分钟。在真空中除去溶剂并对残余物进行反相色谱(75：25水：含有0.05％TFA的乙腈)。纯化后产物含有一定原料且不经进一步纯化使用(1.27g，15％)。                        1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 7.39(m，1H)，7.20(dd，J＝2.2and7.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.7 and 9.6Hz，1H)，5.93(dd，J＝1.2 and 2.2Hz，1H)，5.22(dd，J＝0.4 and 2.2Hz，1H)，2.12(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 250.0862250.0874).(M+H对C13H13FNO3计算的理论值250.0874)。
步骤3 4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05752
向100mL圆底烧瓶(氮气净化的)中加入1-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.2g，4.82mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。加入碳酸钾(0.6g，4.4mmol)和2，4-二氟苄基溴(0.56mL，4.4mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液稀释该反应混合物并用乙酸乙酯提取。在真空中浓缩有机层并对残余物进行硅胶色谱(9：1二氯甲烷：乙醇)。不对不纯油状物(0.3g，17％)进行进一步纯化。
             1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.54(m，2H)，7.30(m，2H)，7.02(m，2H)，6.17(dd，J＝1and2.8Hz，1H)，6.03(d，J＝2.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.62(s，2H)，2.14(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.35(1F)，-115.97(1F)，-127.31(1F)ppm.LC/MS，tr＝5.05分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 375(M+H)。
步骤4 3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D05761
将N-溴琥珀酰亚胺(50mg，0.3mmol)加入到步骤3产物(0.12g，0.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中。在25℃下搅拌2小时后，加入三氟乙酸(50μl)1。小时后。再加入N-溴琥珀酰亚胺(30mg)。1小时后，通过LC-MS验证反应完全。将该反应混合物倾入盐水并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、用无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过反相色谱法纯化残余物(95：5二氯甲烷：乙醇)。分离标题化合物，为TFA盐(38mg，26％)。(插入光谱数据)
                   1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(q，J＝7.6and14.8Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.31(app t，J＝8.4Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.63(s，1H)，5.34(s，2H)，4.62(s，2H)，2.06(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.48(1F)，-115.92(1F)，-127.23(1F)ppm.ES-HRMS m/z 454.0228
(M+H对C20H16BrF3NO3计算的理论值454.0260)。
实施例507
Figure C03808042D05771
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸的制备
步骤1 4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05772
向安装了氮气入口、搅棒、加液漏斗和热电偶的1L3-颈圆底烧瓶中加入4-氟-3-硝基苯甲酸(50g，0.27mol)和甲醇(300mL)。将该体系冷却至0℃并逐滴加入乙酰氯(27mL，0.37mol)。将该体系温至室温，用回流冷凝器取代加液漏斗并加热至回流1.5小时。该反应混合物冷却至室温、用饱和NaHCO3水溶液使反应骤停并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯，为橙色固体(40.6g，75％)。
                                                1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.67((dd，J＝2.2 and 6.8Hz，1H)，8.34(dddd，J＝2.2，4.4，6.4 and 8.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8 and 10.8Hz，1H)，3.94(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 200.02446
(M+H对C8H7FNO4计算的理论值200.0354)。
步骤2 3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05773
向Parr瓶中加入步骤1的产物(40g，0.2mol)、乙醇(400mL)和10％Pd/C(1gg)。用氮气和氢气将该体系冲洗两次。将该反应混合物在40psi下氢化至通过LC-MS观察到无原料为止。将该反应混合物与C盐一起搅拌成淤浆且然后通过C盐垫过滤。在真空中浓缩滤液和随后的乙醇洗涤液而得到3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯，为橙色固体(30.6g，91％)。                 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，3.09(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-131.02(1F)ppm.ES-HRMS m/z199.0281
           (M+H对C8H7FNO4计算的理论值199.02)。
步骤3 4-氟-3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05781
向安装了搅棒、、迪安-斯达克榻分水器和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入步骤3的产物(30g，0.18mol)、4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(22.6g，0.18mol)和邻-二氯苯(90mL)。将该体系浸入170℃的油浴中30分钟且然后冷却至室温。用Na2CO3水溶液(38g，0.36mol，300mL水)洗涤该反应混合物。用乙酸乙酯洗涤水层且然后用浓HCl酸化至pH1-2。将其用乙酸乙酯提取，然后用MgSO4干燥并在真空中浓缩。不经进一步纯化使用该粘性油状物(14.4g，28％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.18(dddd，J＝2.3，5.2，7.2 and 8.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝2 and 7.2Hz，1H)，7.44(t，J＝8.8Hz，1H)，6.09(d，J＝1.8Hz，1H)，5.78(d，J＝2.4Hz，1H)，3.9(s，3H)，2.14(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-117.29(1F)ppm.ES-HRMS m/z 278.0796(M+H对C14H13FNO4计算的理论值278.0823)。
步骤4 3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05791
向安装了搅棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入步骤3的产物(14.4g，51.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)。加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(10.9mL，72.8mmol)，随后加入2，4-二氟苄基溴(9.3mL，72.8mmol)。将该反应混合物在65℃下搅拌18小时、倾入饱和NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到标题产物，为橙色油状物(21.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.20(dddd，J＝2.2，4.8，7.2 and 8.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.2 and 7.2Hz，1H)，7.56(td，J＝2.4，6.4 and 9.2Hz，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.18(dd，J＝0.8 and2.6Hz，1H)，6.04(d，J＝2.7Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.90(s，3H)，1.98(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.34(1F)，-116.00(1F)，-117.35(1F)ppm.ES-HRMS m/z 404.1104
(M+H对C21H17F3NO4计算的理论值404.1104)。
步骤5 3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05801
向安装了搅棒和氮气入口的250mL圆底烧瓶中加入步骤4的产物(21g，52mmol)和N-甲基-2-吡咯烷(100mL)。加入N-氯琥珀酰亚胺(8.3g，62mmol)并将该反应混合物在65℃下搅拌2小时。然后将该混合物冷却至室温、倾入饱和NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物与乙醚一起研磨并过滤而得到标题化合物、为白色粉末(5.9g，25％)。
          1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.22(dddd，J＝2，4.8，6.8and 8.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝2and7.2Hz，1H)，7.62(q，J＝8.4 and 14.8Hz，1H)，7.48(t，J＝14Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.69(s，1H)，5.36(s，2H)，3.91(s，3H)，2.08(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.38(1F)，-115.97(1F)，-117.43(1F)ppm.ES-HRMS m/z 438.0723(M+H对C21H16ClF3NO4计算的理论值438.0714)。
步骤6 3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸的制备
Figure C03808042D05802
向100mL圆底烧瓶中加入步骤5的产物(2.5g，5.72mmol)、四氢呋喃(40mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)。向该淤浆中加入2.5NNaOH(4.6mL，11.4mmol)。5分钟后该反应混合物变澄清且通过LC-MS证实反应在35分钟后完成。用旋转蒸发器除去有机层并用6NHCl将剩余溶液酸化至pH 3。通过加入乙醚沉淀所需化合物且随后过滤。分离标题化合物，为白色粉末(2.5g，98％)。          1HNMR(400MHz，dmso-d6)δ 8.10(dddd，J＝2.1，4.8，7.2 and 8.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.1and7.6Hz，1H)，7.66(q，J＝9.2and 15.6Hz，1H)，7.57(t，J＝8.8Hz，1H)，7.34(td，J＝2.4and 10.4Hz，1H)，7.17(tdd，J＝1，2.7 and 8.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.33(s，2H)，1.98(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，dmso-d6)δ-109.32(1F)，-113.64(1F)，-117.22(1F)ppm.ES-HRMS m/z 424.0575
(M+H对C20H14ClF3NO4计算的理论值424.0558)。
实施例508
Figure C03808042D05811
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸(0.300g，0.708mmol)和1-羟基苯并三唑(0.048g，0.45mmol)。向该反应容器中加入N，N-二.甲基甲酰胺(3mL)，随后加入约1.2g聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.38mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N二甲基甲酰胺(2mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(LablineBenchtop轨道式摇动器)15分钟。随后向该反应容器中加入N-甲胺(1mL，2mmol)且在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用四氢呋喃(20mL)稀释该反应体系并用约2.17g聚胺树脂(2.63mmol/g)和约2.8g甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.5mmol/g)处理并在室温下以和200RPM持续进行轨道式振摇3小时。然后使该反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物且收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液并将所得固体与乙醚一起研磨而得到黄白色固体(0.168g，59％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.02(dddd，J＝2，4.4，7.2 and 8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝2 and 6.8Hz，1H)，7.62(q，J＝8 and14.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.8Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.69(s，1H)，5.36(s，2H)，3.29(s，3H)，1.98(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-108.94(1F)，-113.55(1F)，-117.76(1F)ppm.ES-HRMS m/z 437.0861(M+H对C21H17ClF3N2O3计算的理论值437.0874)。
实施例509-518
Figure C03808042D05821
按照实施例508的方法并用适宜的胺取代N-甲胺制备实施例509-518的化合物。
 
实施例序号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> ％产率 MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例509 CH<sub>3</sub> CH<sub>3</sub> 59 C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 451.1031 451.1016
实施例510 H CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH 70 C<sub>22</sub>H<sub>19</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 467.0980 467.0985
实施例511 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)- 70 C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 506.1453 506.1447
实施例512 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>O- 19 C<sub>24</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 493.1101 493.1136
实施例513 H CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> 59 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 481.1136 481.1136
 
实施例514 CH<sub>3</sub> CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH 63 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> 481.1136 481.1131
实施例515 H CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>OH 51 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 481.1136 481.1121
实施例516 H CH<sub>2</sub>CH(OH)CH<sub>2</sub>OH 64 C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> 497.1086 497.1102
实施例517 H C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH- 54 C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 495.1293 495.1303
实施例5.18 CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- 34 C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 491.89
实施例519
Figure C03808042D05831
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸的制备
步骤1 3-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05832
向安装了搅棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸甲酯(7.3g，18mmol)和N-甲基-2-吡咯烷(20mL)。加入N-溴琥珀酰亚胺(3.5g，19.8mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物倾入饱和NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物与乙醚一起研磨而得到标题化合物，为白色粉末(3.49g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.16(qd，J＝3，6.8 and 15.6Hz，1H)，7.84(d，J＝2.12Hz，1H)，7.64(q，J＝8.4 and 14.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.60(s，1H)，5.34(s，2H)，3.87(s，3H)，2.00(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.51(1F)，-115.98(1F)，-117.43(1F)ppm.ES-HRMS m/z494.0387(M+H对C22H19BrF2NO5计算的理论值494.0409)。
步骤2 3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸的制备
Figure C03808042D05841
向100mL圆底烧瓶中加入步骤2的产物(3.4g，7.05mmol)、四氢呋喃(40mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)。向该淤浆中加入2.5NNaOH(5.6mL，14.1mmol)。5分钟后该反应混合物变澄清并通过LC-MS证实反应在1小时后完成。用旋转蒸发器除去有机层并用6NHCl将剩余溶液酸化至pH 1-2。通过加入乙醚沉淀所需化合物且随后过滤。分离标题化合物，为白色粉末(2.64g，80％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(dddd，J＝2.4，5.2，7.2 and 9.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.0 and 7.2Hz，1H)，7.65(q，J＝8.4 and14.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.04(appt，J＝9.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.36(s，2H)，2.07(s，3H)ppm.19FNMR(400MHz，CD3OD)δ-111.40(1F)，-116.00(1F)，-118.36(1F)ppm.ES-HRMS m/z 480.0259(M+H对C21H17BrF2NO5计算的理论值480.0253)。
实施例520
Figure C03808042D05851
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基苯甲酸的制备
步骤1 3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05852
向安装了氮气入口、搅棒、加液漏斗和热电偶的1L3-颈圆底烧瓶中加入3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(50g，0.299mol)和甲醇(300mL)。将该体系冷却至0℃并逐滴加入乙酰氯(30mL，0.42mol)。可该体系温至室温，用回流冷凝器取代加液漏斗并加热至回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温、用饱和NaHCO3水溶液使反应骤停并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为深色固体(47.9g，88％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.40(t，J＝268Hz，1H)，7.37(t，J＝2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.81(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 182.0826(M+H对C9H12ClNO3计算的理论值182.0812)。
步骤2 3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05861
向安装了搅棒、迪安-斯达克榻分水器和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入步骤1的产物(23.5g，0.129mol)、4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(17.8g，0.14mol)和邻-二氯苯(200mL)。将该体系浸入170℃油浴中2小时且然后冷却至室温。用Na2CO3水溶液(28g，0.26mol、500mL水)洗涤该反应混合物。用乙酸乙酯洗涤水层且然后用浓HCI酸化至pH 1-2。将其用乙酸乙酯提取，然后用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粘性橙色油状物与MeOH一起研磨而得到标题化合物，为黄色固体(1.61g，4％)。
               1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.14(dd，J＝2.2和8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.05(d，J＝2.3Hz，1H)，5.77(d，J＝2.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，1.90(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 290.0997
(M+H对C15H16NO5计算的理论值290.1023)。
步骤3 3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D05862
向安装了搅棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入步骤2的产物(1.6g，5.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.91mL，6mmol)，随后加入2，4-二氟苄基溴(0.77mL，6mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌4小时、倾入饱和NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到标题化合物，为橙色泡沫(2.13g，93％)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.17(dd，J＝2.64和11.6Hz，1H)，7.82(td，J＝2.7 and 6.8Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.29(d，J＝11.6Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.16(m，1H)，6.03(d，J＝3.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.89(s，6H)，1.93(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.43(1F)，-116.04(1F)ppm.ES-HRMS m/z 416.1310
(M+H对C22H20F2NO5计算的理论值416.1304)。
步骤4 3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向安装了搅棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入步骤3的产物(2.1g，5.06mmol)和N-甲基-2-吡咯烷(10mL)。加入N-溴琥珀酰亚胺(1g，5.56mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倾入饱和NaHCO3并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(1:1己烷：乙酸乙酯)而得到标题化合物，为橙色油状物(0.77g，31％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.16(app qd，J＝2.5 and 7.2Hz，1H)，7.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H)，7.04(appt，J＝8.4Hz，2H)，6.60(s，1H)，5.33(s，2H)，3.80(s，6H)，1.99(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.56(1F)，-116.00(1F)ppm.ES-HRMS m/z 494.0398
(M+H对C22H19BrF2NO5计算的理论值494.0409)。
步骤5 3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基苯甲酸的制备
向100mL圆底烧瓶中加入步骤4的产物(0.77g，1.55mmol)、四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)。向该淤浆中加入2.5NNaOH(1.2mL，3.1mmol)。30分钟后该反应混合物变澄清并通过LC-MS证实反应在1小时后完成。用旋转蒸发器除去有机层并用6NHCl将剩余溶液酸化至pH 2-3。通过加入水和乙醚沉淀所需化合物且随后过滤。分离标题化合物，为白色粉末(0.60g，81％)。
      1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.17(dd，J＝2.2 and 8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(q，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(t，J＝8.8Hz，2H)，6.60(s，1H)，5.34(s，2H)，3.87(s，3H)，2.01(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 480.0259
(M+H对C21H17BrF2NO5计算的理论值480.0253)。
实施例521
Figure C03808042D05882
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备
步骤1
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例520(0.300g，0.624mmol)和1-羟基苯并三唑(0.042g，0.31mmol)。向该反应容器中加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，随后加入约1.06g聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.38mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N二甲基甲酰胺(2mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。随后向该反应容器中加入N-甲胺(2mL，4mmol)且在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用四氢呋喃(20mL)稀释该反应体系并用约2g聚胺树脂(2.63mmol/g)和约2.5g甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.5mmol/g)处理并在室温下以和200RPM持续进行轨道式振摇3小时。然后使该反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物且收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液并将所得固体与乙醚一起研磨而得到黄白色固体(0.094g，31％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 7.98(dd，J＝2.2 and 8.8Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.04(t，J＝9.2Hz，2H)，6.60(s，1H)，5.34(s，2H)，3.86(s，3H)，2.88(s，3H)，2.01(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.59(1F)，-116.01(1F)ppm.ES-HRMS m/z 493.0593(M+H对C22H20ClF3N2O4计算的理论值493.0569)。
实施例522
Figure C03808042D05891
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备
基本上如实施例521中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(m，1H)，7.61(dd，J＝2and8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，2H)，6.59(s，1H)，5.33(s，2H)，3.85(s，3H)，3.07(s，6H)，2.02(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.60(1F)，-116.01(1F)ppm.ES-HRMS m/z 507.0716
(M+H对C23H22BrF2N2O4计算的理论值507.0726)。
实施例523
1-[5-(氨甲基)-2-氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure C03808042D05901
步骤1 3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure C03808042D05902
向安装了搅棒和氮气入口的250mL圆底烧瓶中加入3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸(2.58g，6.1mmol)、4-甲基吗啉(2.0mL，18.3mm0l)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.28g，7.3mmol)和四氢呋喃(30mL)。在25℃下将该混合物搅拌30分钟后，加入NH4OH(15.0mL)。将该混合物搅拌30分钟并用水稀释。产物从溶液中沉淀。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到标题化合物(2.55g，78％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ 8.10(m，1H)，7.9(dd，J＝2.1 and 5.2Hz，1H)，7.65(q，6.7 and 8.5Hz，1H)，7.56(t，J＝9.1Hz，1H)，7.35(td，J＝2.4 and 8.2Hz，1H)7.17(td，J＝2 and 6.6Hz，1H)6.78(s，1H)，5.36(s，2H)，2(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 423.0719
    (M+H对C20H15ClF3N2O3计算的理论值423.0718)。
步骤21-[5-(氨甲基)-2-氟苯基]-3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
向安装了搅棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入来自步骤1的产物(1.5g，3.5mmol)、BH3·THF复合物(7.4mL，7.4mmol)和四氢呋喃(15mL)。将该混合物回流6小时、冷却至室温并用6N HCl使反应骤停。蒸发有机层并用2.5N NaOH饱和剩余的水溶液且用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩。加入6N HCl并在真空中浓缩。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ 8.2(m，1H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(t，J＝9.8Hz，1H)，7.16(t，J＝8.6Hz，1H)6.78(s，1H)，5.36(s，2H)，4.05(d，J＝5.8Hz，2H)，2(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 409.0940
(M+H对C20H17ClF3N2O2计算的理论值409.0925)。
实施例524
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺
Figure C03808042D05921
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺的制备
基本上如实施例521中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.1(m，1H)，7.8(dd，J＝2.3and 5.1Hz，1H)，7.6(q，J＝7.4and7.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.9Hz，1H)，7.04(m，2H)6.7(s，1H)，5.36(s，2H)，4.1(t，J＝5.8Hz，1H)，3.7(d，J＝5.1Hz，4H)2.1(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 497.1045
(M+H对C23H21ClF3N2O5计算的理论值497.1086)。
实施例525-528
Figure C03808042D05922
通过衍生实施例523制备实施例525-528的化合物。
 
实施例序号 R MF M+H ESHRMS
理论值 m/z
实施例525 -C(O)CH<sub>3</sub> C<sub>22</sub>H<sub>18</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 451.1031 451.1010
 
实施例526 -C(O)CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>20</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 481.1136 481.1132
实施例527 -SO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> C<sub>21</sub>H<sub>18</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S 487.0701 487.0679
实施例528 -C(O)NH<sub>2</sub> C<sub>21</sub>H<sub>16</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 452.0983 452.0987
实施例525-528化合物的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
525 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.6(q，J＝7.8 and 7.0Hz，1H)，7.5(m，1H)，7.3(t，J＝9.0Hz，1H)，7.2(dd，J＝1.9 and 5.1Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.65(s，1H)，5.36(s，2H)，4.39(s，2H)，2.1(s，3H)，1.98(s，3H)ppm
526 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>Cl<sub>3</sub>)δ 7.45(q，J＝8.6 and 6.2Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，2H)，6.85(q，J＝6.5 and 1.9Hz，1H)，6.78(td，J＝2.7and7.8Hz，1H)，6.2(s，1H)，5.2(s，2H)，4.39(d，J＝6.2Hz，2H)，4.0(s，3H)2.3(s，2H)，2.0(s，3H)，1.98(s，3H)ppm
527 1H NMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ 7.49(q，J＝8.2and6.3Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.23(m，1H)，7.1(t，J＝8.9，1H)，6.9(td，J＝0.78 and6.61H)，6.8(td，J＝2.7 and 6.25Hz，1H)，6.2(s，1H)，5.2(s，2H)，4.2(s，2H)，2.8(s，3H)2.0(s，3H)ppm
528 1H NMR(400MHz，(CD<sub>3</sub>)<sub>2</sub>SO)δ 7.61(q，J＝8.9 and 6.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.3(d，J＝10.2Hz，1H)7.21(d，J＝7.4Hz，1H)，7.1(t，J＝8.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.5(t，J＝5.8Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.3(s，2H)，4.18(d，J＝6.25Hz，2H)，3.61(s，1H)，1.98(s，3H)ppm
实施例529
Figure C03808042D05931
2-({[3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄腈
将2-(溴甲基)-5-氟苄腈(3.47g，16.2mmol)、3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(3.15g，11.6mmol)、K2CO3(2.56g，18.6mmol)和18-冠-6(0.15g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(25mL)。将该反应混合物在60℃的油浴上搅拌4小时。通过蒸馏除去溶剂。用5％柠檬酸中和该反应体系。用己烷、随后用30％EtOAc/己烷洗涤固体产物。过滤棕色固体(5.2g，产率79％)。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.82(m，2H)，7.61(m，4H)，6.75(s，1H)，5.49(s，2H)，2.13(s，3H).ESHRMS m/z 405.0616
(M+H C20H13ClF3N2O2计算的理论值405.0612)。
实施例530
Figure C03808042D05941
4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
将BH3THF(17.8mL，17.8mmol)逐滴加入到2-({[3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄腈(3.61g，8.92mmol)在THF(30mL)中的冷却(0℃)溶液中。在添加完成后，将该反应体系在60℃下加热1.5小时。用MeOH使该反应骤停，蒸发溶剂并通过制备型HPLC纯化粗产物。通过冻干并蒸发溶剂分离产物而得到白色固体(1.52g，32.6％)。1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.62(m，2H)，7.32(m，1H)，7.25(tr，2H，J＝8.00Hz)，7.18(m，1H)，6.78(s，1H)，5.43(s，1H)，4.22(s，1H)，2.14(s，3H).ESHRMS m/z 409.0900
                                   (M+H C20H17N2O2F3Cl理论值409.0925)。
实施例531-551
Figure C03808042D05951
通过衍生实施例530制备实施例531-551的化合物。分析数据如下所示。
 
化合物序号 R MF M+H理论值 ESHRMSm/z
实施例531 -OCH<sub>3</sub> C<sub>22</sub>H<sub>18</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 467.0980 467.0985
实施例532 -CF<sub>3</sub> C<sub>22</sub>H<sub>15</sub>ClF<sub>6</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 505.0748 505.0754
实施例533 -O-异丙基 C<sub>24</sub>H<sub>22</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 495.1293 495.1304
实施例534 -NH-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 480.1296 480.1277
实施例535 -O-四氢呋喃-3-基 C<sub>25</sub>H<sub>22</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> 523.1242 523.1282
实施例536 -O-丙基 C<sub>24</sub>H<sub>22</sub>C1F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 495.1293 495.1338
实施例537 -O-CH<sub>2</sub>CH＝CH<sub>2</sub> C<sub>24</sub>H<sub>20</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 493.1136 493.1116
实施例538 -O-CH<sub>2</sub>C≡CH C<sub>24</sub>H<sub>18</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 491.0980 491.0961
实施例539 -O-叔丁基 C<sub>25</sub>H<sub>24</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 509.1449 509.1436
实施例540 -NH-叔丁基 C<sub>25</sub>H<sub>25</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 508.1609 508.1574
实施例541 -SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S 515.1014 515.0979
实施例542 -SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
实施例543 -NH-异丙基 C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 494.1453 494.1456
实施例544 -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>20</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> 481.1136 481.1174
实施例545 -NHCH<sub>3</sub> C<sub>22</sub>H<sub>20</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 466.1140 466.1141
实施例546 -N(CH<sub>3</sub>)(叔丁基) C<sub>26</sub>H<sub>27</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 522.1766 522.1737
 
实施例547 -NH(环丙基) C<sub>24</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 492.1296 492.1285
实施例548 -NHCH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub> C<sub>23</sub>H<sub>17</sub>ClF<sub>6</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 534.1014 534.1005
实施例549 NHCH<sub>2</sub>(环丙基) C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 506.1453 506.1432
实施例550 -NHCH<sub>2</sub>(叔丁基) C<sub>26</sub>H<sub>27</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 522.1766 522.1740
实施例551 -N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> 480.1296 480，1307
实施例531-551化合物的NMR特征
 
实施例序号 NMR数据
531 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.24(t，2H，J＝8.00Hz)，7.14(m，1H)，7.05(m，1H)，6.74(s，1H)，5.40(s，2H)，4.42(s，2H)，3.63(s，3H)，2.12(s，3H)
532 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.59(m，2H)，7.24(t，2H，J＝8.00Hz)，7.11(m，2H)，6.73(s，1H)，5.43(s，2H)，4.62(s，2H)，2.12(s，3H)
533 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.24(t，2H，J＝7.60Hz)，7.13(m，1H)，7.05(m，1H)，6.74(s，1H)，5.40(s，2H)，4.81(m，1H)，4.41(s，2H)，2.12(s，3H)，1.21(d，6H，J＝6.00Hz)
534 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.24(t，2H，J＝0.80Hz)，7.13(m，1H)，7.03(m，1H)，6.73(s，1H)，5.39(s，2H)，4.44(s，2H)，3.12(q，2H，J＝7.20Hz)，2.12(s，3H)，1.08(t，3H，J＝7.20Hz)
535 1HNMR(CD<sub>3</sub>OD/300MHz)δ 7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.25(t，2H，J＝8.4Hz)，7.15(m，1H)，7.07(m，1H)，6.75(s，1H)，5.41(s，2H)，5.15(s br，1H)，4.44(s，2H)，3.82(m，4H)，2.13(s，4H)，2.03(s br，1H)
536 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/300MHz)δ 7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.25(t，2H，J＝8.1Hz)，7.15(m，1H)，7.06(m，1H)，6.74(s，1H)，5.41(8，2H)，4.43(s，2H)，3.98(t，2H，J＝6.6Hz)，2.13(s，3H)，1.63(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz)
537 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/300MHz)δ 7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.25(t，2H，J＝8.4Hz)，7.14(m，1H)，7.07(m，1H)，6.74(s，1H)，5.92(mbr，1H)，5.41(s，2H)，5.29(d，1H，J＝17.7Hz)，5.17(d，1H，J＝10.5Hz)，4.63(s，1H)，4.53(d，2H，J＝5.4Hz)，4.44(s，2H)，2.13(s，3H)
538 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.24(t，2H，J＝7.6Hz)，7.14(m，1H)，7.06(m，1H)，6.74(s，1H)，5.41(s，2H)，4.65(d，2H，J＝2.4Hz)，4.44(s，2H)，2.86(t，1H.J＝2.4Hz)，2.12(s，3H)
539 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.24(tr，2H，J＝8.40)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.74(s，1H)，5.39(s，2H)，4.36(s，2H)，2.12(s，3H)，1.43(s，9H)
540 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.24(tr，2H，J＝8.00Hz)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，6.73(s，1H)，5.37(s，2H)，4.39(s，2H)，2.12(s，3H)，1.28(s，9H)
541 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/300MHz)δ 7.59(m，2H)，7.26(m，3H)，7.11(m，1H)，6.75(s，1H)，5.46(s，2H)，4.40(s，2H)，3.02(m，2H)，2.12(s，3H)，1.80(m，2H)，1.03(tr，3H，J＝7.50MHz)
542 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.58(m，2H)，7.26(m，3H)，7.10(m，1H)，6.74(s，1H)，5.45(s，2H)，4.39(s，2H)，3.06(q，2H，J＝7.60Hz)，2.11(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)
 
543 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.24(t，2H，J＝8.40Hz)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，6.73(s，1H)，5.39(s，2H)，4.44(s，2H)，3.77(m，1H)，2.12(s，3H)，1，10(d，6H，J＝6.40Hz)
544 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.54(m，1H)，7.24(t，2H，J＝7.6Hz)，7.15(m，1H)，7.06(m，1H)，6.74(s，1H)，5.43(s，2H)，4.55(s，2H)，3.92(s，2H)，3.40(s，3H)，2.12(s，3H)
545 1H NMR(CD<sub>3</sub>OD/300MHz)δ 7.63(m，1H)，7.54(m，1H)，7.26(t，2H，J＝8.7Hz)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.75(s，1H)，5.42(s，2H)，4.47(s，2H)，2.70(s，3H)，2.14(s，3H)
546 1H NNMR(CD<sub>3</sub>OD/300MHz)δ 7.63(m，1H)，7.53(m，1H)，7.25(t，2H，J＝9.0Hz)，7.14(m，1H)，7.04(m，1H)，6.76(s，1H)，5.41(s，2H)，4.44(s，2H)，2.90(s，3H)，2.13(s，3H)，1.39(s，9H)
547 1HNNMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.24(t，2H，J＝7.6Hz)，7.14(m，1H)，7.03(m，1H)，6.74(s，1H)，5.41(s，2H)，4.47(s，2H)，2.46(m，1H)，2.12(s，3H)，0.68(q，2H，J＝5.2Hz)，0.46(m，2H)
548 1H NNMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.24(t，2H，J＝8.0Hz)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，6.73(s，1H)，5.39(s，2H)，4.47(s，2H)，3.79(q，2H，J＝9.6Hz)，2.12(s，3H)
549 1H NNMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.24(t，2H，J＝8.4Hz)，7.14(m，1H)，7.04(m，1H)，6.73(s，1H)，5.39(s，2H)，4.45(s，2H)，2.96(d，2H，J＝6.8Hz)，2.12(s，3H)，0.93(m，1H)，0.44(m，2H)，0.16(q，2H，J＝4.8Hz)
550 1HNNMR(CD<sub>3</sub>OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.24(t，2H，J＝8.0Hz)，7.14(m，1H)，7.04(m，1H)，6.73(s，1H)，5.39(s，2H)，4.46(s，2H)，2.92(d，2H，J＝4.8Hz)，2.12(s，3H)，0.87(s，9H)
551 1H NNMR(CD<sub>3</sub>OD/300MHz)δ 7.62(m，1H)，7.52(m，1H)，7.25(t，2H，J＝8.7Hz)，7.15(m，1H)，7.04(m，1H)，6.75(s，1H)，5.42(s，2H)，4.48(s，2H)，2.90(s，6H)，2.14(s，3H)
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.58(m，2H)，7.26(m，3H)，7.10(m，1H)，6.74(s，1H)，5.45(s，2H)，4.39(s，2H)，3.06(q，2H，J＝7.60Hz)，2.11(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)1H NMR(CD3OD/300MHz)δ 7.63(m，1H)，7.54(m，1H)，7.26(t，2H，J＝8.7Hz)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.75(s，1H)，5.42(s，2H)，4.47(s，2H)，2.70(s，3H)，2.14(s，3H).ESHRMS m/z466.1141
(M+H C22H20ClF3N3O3计算的理论值466.1140)。
实施例552
Figure C03808042D05971
3-溴-4-[(2/4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：6-甲基烟酸甲酯1-氧化物
在氮气环境中将6-甲基烟酸甲酯(6.0g，39.7mmol)加入到二氯甲烷(100mL)圆底烧瓶中。然后将3-氯过苯甲酸(10.0g，57.9mmol)加入到烧瓶中并搅拌5分钟。将饱和碳酸氢钠溶液(100ml)加入到该反应体系中并将该混合物转入分液漏斗。向漏斗中再加入200mL的二氯甲烷并得到有机层。用水(150mL)洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸发所得溶液而得到白色固体(6g，90％)。LC/MS，tr＝0.33分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z168(M+H)。ES-HRMS m/z 168.0628(M+H对C8H10NO3计算的理论值168.0655)。
步骤2：6-(氯甲基)烟酸甲酯的制备
Figure C03808042D05982
将6-甲基烟酸甲酯1-氧化物(来自步骤1)(6.0g，35.9mmol)加入对-甲苯磺酰氯(10g，52.4mmol)在100mL的1，4-二噁烷中的溶液中。将该混合物加热至回流20小时。向该反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(200ml)并将该混合物转入分液漏斗。用乙酸乙酯(300ml x 2)提取化合物并用硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯溶液并蒸发至得到黑色固体(5.2g，78％)。LC/MS，tr＝1.52分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 186(M+H)。
ES-HRMS m/z 186.0314(M+H对C8H9ClNO2计算的理论值186.0316)。
步骤3：6-{[4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}烟酸甲酯的制备
Figure C03808042D05991
将6-(氯甲基)烟酸甲酯(来自步骤2)(2g，10.8mm0l)加入在20mL二甲基甲酰胺中的4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮中，随后加入碳酸铯(5g，15.3mmol)。将该混合物加热至100℃下20小时。将其冷却至室温并加入400mL水。从溶液中析出棕色沉淀。将其过滤并用水(200mL x 3)冲洗并干燥而得到4g固体。使用Gilson反相制备型色谱法纯化产物而得到白色固体(1.4g，32％)。   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.09(d，J＝1.48Hz，1H)，8.19(dd，J＝6.04，2.15Hz，1H)，7.37(app q，J＝8.32Hz，1H)，7.25(d，J＝8.33Hz，1H)，6.84(m，2H)，5.94(d，J＝2.82Hz，1H)，5.83(d，J＝2.15Hz，1H)，5.36(s，2H)，4.97(s，2H)，3.90(s，3H)，2.27(s，3H)；LC/MS，tr＝2.30分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z401(M+H)。ES-HRMS m/z401.1307(M+H对C21H19F2N2O4计算的理论值401.1307)。
步骤4：标题化合物的制备
在氮气环境中的圆底烧瓶中将3摩尔甲基溴化镁在(5mL，15mmol)中的溶液加入5ml无水四氢呋喃。将该混合物冷却至0℃。在滴液漏斗中将6-{[4-[(2/4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}烟酸甲酯(来自步骤3)(300mg，0.75mmol)溶于5ml无水四氢呋喃并将该溶液缓慢加入到圆底烧瓶中的冷甲基溴化镁中。加入后，将该混合物在0℃下持续搅拌30分钟并将饱和氯化铵的冷溶液(100ml)缓慢加入到该反应混合物中。将该混合物转入分液漏斗并用乙酸乙酯(200ml x2)提取产物。用无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯溶液并蒸发至干。将所得残余物(220mg)加入到10ml二氯甲烷中，随后加入N-溴琥珀酰亚胺(100mg，0.56mm0l)。将该溶液在室温下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠溶液(100ml)加入到该反应混合物中并将其转入分液漏斗。用乙酸乙酯(200ml x2)提取产物。用无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯溶液并蒸发至干。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(d，J＝1.88Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.77，2.42Hz，1H)，7.55(app q，J＝6.31Hz，1H)，7.30(d，J＝8.19b Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(m，1H)，6.00(s，1H)，5.37(s，2H)，5.19(s，2H)，2.48(s，3H)，1.56(s，6H)；
LC/MS，tr＝2.29分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z479(M+H)。ES-HRMS m/z479.0791(M+H对C22H22BrF2N2O3计算的理论值479.0776)。
实施例553
Figure C03808042D06001
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D06002
将6-{[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}烟酸甲酯(来自制备步骤3)(350mg，0.87mmol)加入到无水四氢呋喃(15ml)中并将该溶液冷却至-78℃。向该冷溶液中加入氢化铝锂(100mg，2.6mmol)，加入后，将该反应混合物温至0℃且再持续搅拌1小时。将硫酸氢钾(1N溶液，150ml)缓慢加入到该反应混合物中以使反应骤停。将所得混合物转入分液漏斗并用乙酸乙酯(200ml x 2)提取产物。用无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯溶液并蒸发至干。LC/MS，tr＝1.88分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 373(M+H)。
步骤2：标题化合物的制备
将4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(230mg，0.62mmol)加入到10ml的二氯甲烷中，随后加入N-溴琥珀酰亚胺(110mg，0.62mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠溶液(100ml)加入到该反应混合物中并将其转入分液漏斗。用乙酸乙酯(200ml x2)提取产物。用无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯溶液并蒸发至干。                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(app s，1H)，7.64(dd，J＝5.77，2.29Hz，1H)，7.55(app q，J＝6.45Hz，1H)，7.33(d，J＝6.05Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(m，1H)，6.00(s，1H)，5.39(s，2H)，5.19(s，2H)，4.68(s，2H)，2.46(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.01分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 451(M+H)。
实施例554
Figure C03808042D06011
6-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基烟酰胺
步骤1：6-{[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}烟酸甲酯
Figure C03808042D06021
6-{[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}烟酸甲酯(350mg，0.87mmol)(1.0g，2.5mmol)加入到150ml的二氯甲烷中，随后加入N-溴琥珀酰亚胺(500mg，2.8mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠溶液(300ml)加入到该反应混合物中并将其转入分液漏斗。用乙酸乙酯(500ml x2)提取产物。用无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯溶液并蒸发至干。                     1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.08(app d，J＝2.15Hz，1H)，8.21(dd，J＝6.04，2.15Hz，1H)，7.55(app qt，J＝6.31Hz，1H)，7.41(d，J＝6.31Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.84(m，1H)，6.02(s，1H)，5.42(s，2H)，5.19(s，2H)，3.91(s，3H)，2.45(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.85分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 479(M+H)。ES-HRMS m/z479.0415(M+H对C21H18BrF2N2O4计算的理论值479.0413)。
步骤2：6-{[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}烟酸的制备
将6-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}烟酸甲酯(来自步骤1)(1.0g，2.1mmol)加入到100ml四氢呋喃和10ml甲醇混合物中，随后加入2.5N氢氧化钠(0.85mL，2.1mmol)。将该溶液加热至50℃下2小时。在将该溶液冷却至室温并蒸发至完全干燥残余物后，将残余物加入到在1，4-二噁烷(0.52mL，2.1mmol)中的50ml四氢呋喃和4N HCl中并将该混合物搅拌30分钟。将该混合物蒸发至干。向残余物中加入20ml水并通过滴加饱和碳酸氢钠溶液将该水溶液确切中和至ph 7。将所得不均匀混合物保持稳定20小时。过滤、用水(30mlx 3)冲洗并在高度真空烘箱中干燥而得到白色固体(950mg，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3and CD3OD)δ 8.98(app br s，1H)，8.15(dd，J＝6.17，2.02Hz，1H)，7.45(app q，J＝6.58Hz，1H)，7.21(d，J＝8.19Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.76(m，1H)，6.04(s，1H)，5.35(s，2H)，5.12(s，2H)，2.32(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.48分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 465(M+H)。ES-HRMS m/z465.0254(M+H对C20H16BrF2N2O4计算的理论值465.0256)。
步骤3：标题化合物的制备
将6-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}烟酸(来自步骤2)(230mg，0.5mmol)加入到在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的1-羟基苯并三唑(101mg，0.75mmol)。将4-甲基吗啉(0.16mL，1.5mmol)加入到该混合物中，随后加入1-(3-(二甲氨基)丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(143mg，0.75mmol)。将该混合物搅拌30分钟至变成均匀溶液。向该均匀溶液中加入2-(甲氨基)乙醇(0.06mL，0.75mmol)并将该混合物搅拌20小时。将水(150ml)加入到该反应混合物中并使用乙酸乙酯(400ml x2)提取产物。用无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯溶液并蒸发至干。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.47(app br s，1H)，7.80(br d，J＝7.92Hz，1H)，7.64(app q，J＝6.58Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.15(m，1H)，6.56(s，1H)，5.39(s，2H)，5.28(s，2H)，3.46(m，2H)，3.23(m，2H)2.93(m，3H)，2.36(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.29分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-HRMS m/z 522.0850(M+H对C23H23BrF2N3O4计算的理论值522.0835)。
实施例555
Figure C03808042D06041
6-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)烟酰胺
按照实施例554的方法(步骤3)并用2-(甲氨基)乙醇取代乙醇胺得到标题化合物，为白色固体(产率79％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.93(d，J＝2.01Hz，1H)，8.21(dd，J＝6·04，2.21Hz，1H)，7.67(app q，J＝6.44Hz，1H)，7.39(d，J＝8.06Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.58(s，1H)，5.55(s，2H)，5.35(s，2H)，3.74(app t，J＝5.73Hz，2H)，3.53(app t，J＝5.73Hz，2H)，2.49(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.45分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-HRMS m/z 508.0673(M+H对C22H21BrF2N3O4计算的理论值508.0678)。
实施例556
6-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基烟酰胺
按照实施例554的方法(步骤3)并且二甲胺取代乙醇胺得到标题化合物，为白色固体(产率79％)
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8，55(d，J＝1.62Hz，1H)，7.68(dd，J＝5.77，2.15Hz，1H)，7.55(appq，J＝6.45Hz，1H)，7.37(d，J＝8.06Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(m，1H)，6.02(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，3.09(s，3H)，2.97(s，3H)，2.45(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.45分钟(5-95乙腈/水，5分钟，流速1ml/min，在254nm处检测，50℃)。ES-HRMS m/z 492.0710，(M+H对C22H21BrF2N3O3的计算的理论值492.0729)。
实施例557
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-羟基-6-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D06052
在圆底烧瓶中将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(10g，79.3mmol)加入到在10ml的1，2-二氯苯中的2-(三氟甲基)苯胺(14mL，111.3mmol)中。然后将该混合物放入在165℃下预加热的油浴中。在加热30分钟后，将该混合物冷却至室温并加入250ml饱和碳酸氢钠溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟并转入分液漏斗。将乙酸乙酯(300ml)加入分液漏斗并分配各层。得到水层并向有机层中加入200ml饱和碳酸氢钠溶液。再次得到水层并用HCl溶液中和合并的水溶液。在中和时，从该溶液中沉淀出白色固体。过滤该固体、用水(100ml x5)冲洗并在高度真空烘箱内干燥而得到白色固体(7.5g，35.5％)。LC/MS，tr＝1.77分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 270(M+H)。
步骤2：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D06061
将4-羟基-6-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮(来自步骤1)(7.3g，27.1mmol)加入到在60ml二甲基甲酰胺中的3，4-二氟苄基溴(5.5g，26.5mmol)中。将该混合物冷却至0℃并将碳酸铯(20g，61.3mmol)加入到该混合物中。加入后，将该混合物温至室温并搅拌4小时。将水(500ml)加入到该反应混合物中。从溶液中析出黄色固体。过滤并用水(200ml x 2)冲洗而得到黄色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(500ml)和水(300ml)并转入分液漏斗且得到有机层。用水(200ml)再次洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。将有机溶液蒸发至干。   1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(d，J＝7.65Hz，1H)，7.7(t，J＝7.52Hz，1H)，7.58(t，J＝7.65Hz，1H)，7.42(q，J＝6.45Hz，1H)，7.27(d，J＝7.78Hz，2H)，6.89(m，2H)，5.95(app d，J＝2.42Hz，1H)，5.90(app d，J＝2.42Hz，1H)，5.01(app d，J＝2.94Hz，2H)，1.86(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.74分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 396(M+H)。
步骤3：标题化合物的制备
将N-溴琥珀酰亚胺(0.24g，1.36mmol)加入到在20ml二氯甲烷中的4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮(0.54g，1.36mmol)中。将该混合物在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠溶液(150ml)加入到该反应混合物中并将合并溶液转入分液漏斗。用乙酸乙酯(250ml)提取产物。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液并蒸发至干。
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(d，J＝7.25Hz，1H)，7.7(appt，J＝7.66Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.26(s，1H)，6.97(m，1H)，6.87(m，1H)，6.09(s，1H)，5.25(app d，J＝3.35Hz，2H)，1.94(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.84分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-HRMS m/z 474.0113(M+H对C20H14BrF5NO2计算的理论值474.0123)。
实施例558
Figure C03808042D06071
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-5-乙烯基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
在氩气环境中向室温下3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.00g，1.76mmol)在无水THF(12mL)中的溶液中依次加入三丁基(乙烯基)锡(1.21g，3.81mmol)和四(三苯膦)钯(236mg，0.204mmol)。然后给反应容器按照回流冷凝器并用氩气流净化该反应体系。将所得黄色溶液加热至68℃并在正压的氩气环境中搅拌12.0小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消失。在真空中浓缩该反应混合物并使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到微红色固体。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(app q，J＝7.8Hz，1H)，7.45(app tt，J＝8.4，6.2，1H)，7.09(app t，J＝8.8Hz，2H)，6.90(app t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(app dt，J＝6.8，2.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝17.7，11.4Hz，1H)，5.53(dd，J＝11.4，1.5Hz，1H)，5.41(dd，J＝17.8，1.5Hz，1H)，5.09(br s，2H)，2.09(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.20分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 468(M+H)。ES-HRMSm/z 468.0210(M+H对C21H15BrF4NO2计算的理论值468.0217)。
实施例560
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-(1，2-二羟乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
向室温下3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-5-乙烯基吡啶-2(1H)-酮(0.970g，2.07mmol)在水/丙酮1:3(8.7mL)中的溶液中由此加入四氧化锇(0.110g，0.433mmol)和N-甲基吗啉氧化物(1.32g，11.2mmol)。将所得溶液搅拌1小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全并在真空中浓缩该反应体系。使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(app q，J＝8.2Hz，1H)，7.45(ddd，J＝14.7，8.5，6.8Hz，1H)，7.08(app t，J＝8.5Hz，2H)，6.94(app t，J＝8.2Hz，1H)，6.88(app t，J＝8.5Hz，1H)，5.31(AB-q，J＝10.6Hz，Δ＝38.3Hz，2H)，5.07(dd，J＝9.1，3.8Hz，1H)，3.83(t，J＝10.8Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.4，3.9Hz，1H)，2.94(br s，1H)，2.16(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.26分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 502(M+H)。ES-HRMSm/z 468.0210(M+H对C21H17BrF4NO4计算的理论值502.0272)。
实施例561
Figure C03808042D06091
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
在1小时内向-20℃下5-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-醛(0.659g，1.40mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中逐步加入硼氢化钠固体(3.6g，96mmol)，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。接下来用500mL乙酸乙酯稀释该反应混合物并用3 X 200mL水洗涤。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩至约100mL体积。用己烷(100mL)稀释所得液体而得到无定形固体，将其收集并在1mm Hg真空中干燥而得到(620mg，94％)所需产物。
                        1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.70(app q，J＝8.3Hz，1H)，7.62(app tt，J＝10.4，6.3Hz，1H)，7.25(app t，J＝8.6Hz，2H)，7.03(app t，J＝8.6Hz，1H)，6.88(app t，J＝8.5Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.58(s，2H)，2.17(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.49分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 472(M+H)。ES-HRMSm/z 472.0152(M+H对C20H15BrF4NO3计算的理论值472.0166)。
实施例562
Figure C03808042D06101
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮步骤1：4-(苄氧基)-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D06102
向剧烈搅拌的室温下的1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.43g，6.03mmol)在二甲基甲酰胺(4.6mL)中的溶液中依次加入K2CO3(2.01g，14.5mmol)和苄基溴(2.40mL，20.2mmol)。将所得混悬液搅拌6.5小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩至约100mL体积。快速沉淀所得母液并得到无定形固体，将其收集并在1mm Hg真空中干燥而得到(1.62g，82％)。
                           1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ 7.62(apptt，J＝8.6，6.4Hz，1H)，7.52-7.32(m，4H)，7.30-7.12(m，3H)，6.27(d，J＝1.6Hz，1H)，6.04(d，J＝2.6Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.06(s，3H).
LC/MS C-18柱，tr＝2.51分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 328(M+H)。ES-HRMSm/z 328.1179(M+H对C19H16BrF2NO2计算的理论值328.1144)。
步骤2：
向室温下4-(苄氧基)-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.52g，4.64mm0l)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺固体(2.01g，11.3mmol)并将所得微红色溶液搅拌4.0小时。此时用乙酸乙酯(400mL)稀释该反应体系并用硫酸氢钠(5％水溶液，100mL)和盐水(3 X 200mL)洗涤。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩至约60mL体积。快速沉淀所得母液并得到无定形固体，将其收集并在1mm Hg真空中干燥而得到固体(1.70g，91％)。
                                              1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ 7.64(apptt，J＝8.6，6.4Hz，1H)，7.57(br d，J＝7.1Hz，1H)，7.50-7.34(m，4H)，7.27(app t，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.66(s，1H)，5.40(s，2H)，2.12(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.63分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 406(M+H)。ES-HRMSm/z 406.0228(M+H对C19H15BrF2NO2计算的理论值406.0249)。
实施例563
Figure C03808042D06111
5-溴-4-[(2，4--二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]甲基氨基甲酸酯
步骤1：
向室温下3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-(羟甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(76.2mg，0.161mmol)在二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中加入三异氰酸氯乙酰酯(甲苯，0.60M，0.5mL，0.30mmol)。将所得溶液搅拌1小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。然后使该反应混合物直接上Al2O3(0.5g的Broeckman-活性I型)并将使淤浆熟化3小时。此时用乙酸乙酯/甲醇(95:5)冲洗Al2O3塞并将所得母液浓缩至得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷(1:1)的SiO2色谱而得到白色固体(71.0mg，85％)。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.71-7.59(m，2H)，7.26(app t，J＝8.5Hz，2H)，7.02(app t，J＝9.2Hz，2H)，5.32(s，2H)，5.02(s，2H)，2.15(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.35分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 515(M+H)。ES-HRMSm/z 515.0188(M+H对C21H16BrF4N2O4计算的理论值515.0224)。
实施例564
Figure C03808042D06121
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-醛
步骤1：
向室温下3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-(1，2-二羟乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(550mg，1.10mmol)在甲苯(10.0mL)中的溶液中加入乙酸铅(IV)(810mg，1.82mmol)。将所得深棕色溶液搅拌2小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。用乙酸乙酯(400mL)稀释该反应混合物、用水洗涤(3 X 100mL)并用盐水洗涤(3 X 300mL)。分离所得的有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩。使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(1:1)的SiO2色谱而得到淡黄色固体(321mg，62％)。  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.08(s，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.12(app t，J＝7.3Hz，2H)，6.94(app t，J＝8.5Hz，1H)，6.88(app t，J＝8.7Hz，1H)，5.33(s，2H)，2.45(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.94分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 470(M+H)。ES-HRMSm/z 469.9996(M+H对C20H13BrF4NO3计算的理论值470.0009)。
实施例565
Figure C03808042D06131
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-醛肟
步骤1：
向室温下5-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-醛(316.5mg，0.673mmol)在甲醇(10.0mL)中的溶液中加入固体NH2OHH2O(300.0mg，4.32mmol)和乙酸钠(480.0mg，5.85mmol)。将所得混悬液搅拌1.5小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。然后在真空中浓缩该反应混合物并用二氯甲烷(300mL)稀释所得残余物并用水洗涤(2 X 100mL)。分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩而得到淡黄色固体(390mg，99％)。
                                    1HNMR(400MHz，d4-MeOHwith CDCl3)δ 8.06(s，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.06(app dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，6.88(app dt，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.83(appdt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，2.76(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.61分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 485(M+H)。ES-HRMSm/z485.0093(M+H对C20H14BrF4N2O3计算的理论值485.0118)。
实施例566
Figure C03808042D06141
5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-腈
步骤1：
向室温下5-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-醛肟(340.0mg，0.701mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的溶液中加入固体1，1′羰基二咪唑(290.0mg，1.79mmol)和乙酸钠(480.0mg，5.85mmol)。将所得溶液搅拌1.5小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。然后在真空中浓缩该反应混合物并使所得残余物直接上使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到白色固体(262mg，90％)。                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.61(app q，J＝7.4Hz，1H)，7.52(app tt，J＝8.4，6.3Hz，1H)，7.14(app dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，6.94(app dt，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.88(app dt，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.43(s，2H)，2.32(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.95分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。
                 IR(neat)3111，3067，3032，2914，2840，2215(nitrilestretch)，1678，1587，1470cm-1；ES-MS m/z 467(M+H).
                                 ES-MS m/z 485(M+H)。ES-HRMSm/z 467.0037(M+H对C20H12BrF4N2O2计算的理论值467.0013)。
实施例567
Figure C03808042D06151
4-(苄氧基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
用固体N-碘琥珀酰亚胺(1.59g，7.06mmol)和二氯乙酸(0.260g，2.01mmol)处理4-(苄氧基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.42g，3.50mmol)在1，2-二氯乙烷(18mL)中的溶液。搅拌所得溶液并加热至50℃下2.5小时，直到通过LCMS证实原料消耗完全。此时用乙酸乙酯(400mL)稀释该反应体系并用硫酸氢钠(5％水溶液，100mL)和盐水(3 X 200mL)洗涤。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩至约30mL体积。快速沉淀所得母液并得到无定形固体，将其收集并在1mm Hg真空中干燥而得到固体(1.49g，82％)。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(app d，J＝6.8Hz，2H)，7.51-7.38(m，4H)，7.09(appt，J＝8.0Hz，2H)，5.20(s，2H)，2.39(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.28分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 532(M+H)。ES-HRMSm/z 531.9196(M+H对C19H14BrF2INO2计算的理论值531.9215)。
实施例568
Figure C03808042D06152
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-5-环氧-2-基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
用二甲基二环氧乙烷在丙酮(约0.1M，5mL，0.5mmol)中的溶液处理3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-5-乙烯基吡啶-2(1H)-酮(10.0mg，0.0214mmol)样品。给反应容器加塞并密封且将所得溶液搅拌6.0小时。此时在真空中浓缩该反应体系并使所得残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(4:6)的SiO2色谱而得到半固体(5.0mg，48％)。                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(app q，J＝7.4Hz，1H)，7.46(app tt，J＝8.5，6.2，1H)，7.11(app t，J＝8.0Hz，2H)，6.94(app t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(app t，J＝9.2Hz，1H)，5.31(AB-q，J＝10.9Hz，Δ＝29.0Hz，2H)，3.63(app t，J＝3.5Hz，1H)，3.03(dd，J＝9.4，5.0，1H)，2.85(dd，J＝5.2，2.7，1H)，2.14(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.26分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 484(M+H)。ES-HRMSm/z 502.0273(M+H对C21H17BrF4NO4计算的理论值502.0272)。
实施例569
Figure C03808042D06161
4-(苄氨基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(80.0mg，0.141mmol)和苄胺(300mg，2.80mmol)的淤浆加热至63℃并搅拌1.0小时。直到通过LCMS证实原料完全消失。然后用乙酸乙酯(300mL)稀释该反应体系并用盐水(3 X 200mL)洗涤。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩至得到残余物，然后使其进行使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到棕色固体(60.0mg，81％)。
        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43-7.22(m，6H)，7·04(app t，J＝8.4Hz，2H)，5.02(br t，J＝1.6Hz，1H)，4.86(d，J＝5.5Hz，2H)，2.37(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.02分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 531(M+H)。ES-HRMSm/z 530.9344(M+H对C19H15BrF2IN2O计算的理论值530.9375)。
实施例570
Figure C03808042D06171
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
向无水的-78℃的β-溴苯乙烯(1.80g，10.0mmol)在乙醚(18mL)中的溶液中依次在1.0分钟内加入氯化锌(10.0mL，1.0M乙醚溶液，10.0mmol)并在8.0分钟内加入叔丁基锂溶液(15.0mL，1.6M的戊烷溶液，24.0mmol)。所得溶液变浑浊且随即将该反应混合物温至室温(30分钟内)。再经过1.0小时后，通过直接注射将该混悬液转入含有3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.50g，2.64mmol)和四(三苯膦)钯(294mg，0.254mmol)在无水THF(4mL)中的溶液的分液漏斗中。将所得混悬液加热至55℃下40分钟并冷却至室温，由此将该体系在正压的氩气环境中再搅拌4.0小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消失。随后依次用NaHCO3和盐水(分别100和200mL)处理反应混悬液。用乙酸乙酯(3 X 300mL)提取所得乳浊液并用Na2SO4干燥有机提取物、过滤并在真空中浓缩而得到残余物，然后使其进行使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到微红色固体(1.25g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.51-7.39(m，2H)，7.38-7.24(m，5H)，7.10(app t，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝17.2Hz，1H)，6.82-6.75(m，1H)，6.74-6.68(m，1H)，6.69(d，J＝17.2，1H)，5.11(br s，2H)，2.15(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.74分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 544(M+H)。ES-HRMSm/z 544.0565(M+H对C27H19BrF4NO2计算的理论值544.0530)。
实施例574
4-(烯丙氨基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.40g，2.46mmol)和烯丙胺(1.98mg，34.6mmol)的淤浆加热至50℃并搅拌1.0小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消失。然后在真空中(1.0mm Hg)和50℃下将该反应混合物浓缩2天而得到棕色固体(1.18g，99％)。                      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43(app tt，J＝8.4，6.2，1H)，7.09(app t，J＝8.4Hz，2H)，6.02(app dq，J＝11.0，6.2Hz，1H)，5.39(dd，J＝16.9，1.8Hz，1H)，5.30(dd，J＝11.0，1.8Hz，1H)，4.84(brs，1H)，4.35(br s，2H)，2.42(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.71分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 481(M+H)。ES-HRMSm/z 480.9261(M+H对C15H13BrF2N2O计算的理论值480.9219)。
实施例575
Figure C03808042D06191
4-(烯丙氨基)-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
在氩气流环境中将4-(烯丙氨基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.00g，2.07mmol)和四(三苯膦)钯(420mg，0.363mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加热至64℃并搅拌12小时，直到通过LCMS分析原料完全消失。随后用盐水(600mL)处理反应混悬液。用乙酸乙酯(3 X 400mL)提取所得乳浊液并用无水Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩至得到残余物，然后使其进行使用乙酸乙酯/己烷(梯度3:7)的SiO2色谱而得到固体(376mg，45％)。  1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.55(app tt，J＝8.7，6.3，1H)，7.18(app t，J＝7.6Hz，2H)，5.89(app ddd，J＝15.4，10.3，5.1Hz，1H)，5.01(app d，J＝17.0，Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.22(app d，J＝11.0Hz，1H)，4.35(app d，J＝5.0Hz，2H)，2.36(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.33分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 403(M+H)。ES-HRMSm/z 403.0133(M+H对C15H14F2IN2O计算的理论值403.0113)。
实施例576
Figure C03808042D06201
4-(烯丙氨基)-1-(2，6-二氟苯基)-5-碘-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
将3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(197mg，0.445mmol)和烯丙胺(1.32mg，23.1mmol)在THF(6.0mL)中的溶液加热至68℃并搅拌74.0小时。然后在真空中(30mm Hg)浓缩该反应混合物而得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到固体(36.0mg，23％)。
1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.55(app tt，J＝8.5，6.5，1H)，7.18(appt，J＝8.5Hz，2H)，6.14(s，1H)，5.91(app dq，J＝11.5，6.4Hz，1H)，5.23(dd，J＝17.0，1.5Hz，1H)，5.19(dd，J＝11.0，1.6Hz，1H)，4.00(app d，J＝4.7Hz，2H)，1.98(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.24分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z355(M+H)。ES-HRMSm/z355.0257(M+H对C15H14F2BrF2N2O计算的理论值355.0252)。
实施例577
Figure C03808042D06202
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-5′-甲酸乙酯
步骤1：
向室温下3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(500.0mg，1.51mmol)和Cs2CO3(1.50g，4.60mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3.0mL)中的溶液中加入6-氯烟酸乙酯(900mg，4.85mmol)。搅拌所得混悬液并加热至106℃下36小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。然后用乙酸乙酯(400mL)稀释该反应混合物、用水洗涤(3 X 200mL)。分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩。使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到固体。
     1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 8.68(appd，J＝2.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.62(app q，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.08-6.99(m，2H)，5.31(s，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.44分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 479(M+H)。ES-HRMSm/z 479.0401(M+H对C21H18BrF2N2O4计算的理论值479.0431)。
实施例578
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-5′-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-甲基-2H-1，2′-联吡啶-2-酮
步骤1：
在15分钟内向0℃的甲基溴化镁溶液(3.0M、3.5mL，10.5mmol)中逐滴加入3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代-2H-1，2′-联吡啶-5′-甲酸乙酯(500.0mg，1.05mmol)在THF(4.0mL)中的溶液。使该反应体系的内部温度始终不超过0℃。将所得溶液维持30分钟，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。接下来加入氯化铵溶液(饱和水溶液，160mL)。用乙酸乙酯(3 X 100mL)提取该反应混合物并分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷(梯度3:7-6:4)的SiO2色谱而得到固体(386mg，79％)。
         1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 8.23(app d，J＝2.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.61(app q，J＝8.2Hz，1H)，7.06-7.00(m，3H)，7.00(s，1H)，5.30(s，2H)，2.38(s，3H)，1.54(s，6H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.75分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 465(M+H)。ES-HRMSm/z 465.0615(M+H对C21H20BrF2N2O3计算的理论值465.0620)。
IR(净)3366，3030，2974，1600，1507，1362，1232c-1。13CNMR(400MHz，d4-MeOH，含有与氟化碳偶合的可见峰)δ 164.4，160.7，158.9，157.6，143.6，141.6，137.5，131.61，131.56，131.51，131.46，119.29，119.25，119.15，119.11，112.23，111.55，111.52，111.33，111.29，106.0，103.9，103.7，103.4，96.8，70.3，64.9，64.8，30.5，22.6。
实施例579
Figure C03808042D06221
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-呋喃基甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：标题化合物的制备
向室温下3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(330.0mg，1.00mmol))和NaH(48.0mg，2.0mmol)在THF(3.0mL)中的混悬液中加入2-(氯甲基)呋喃(461mg，3.97mmol)。搅拌所得混悬液并加热至68℃下9小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。然后用乙酸乙酯(400mL)稀释该反应混合物、用水洗涤(3X200mL)。分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩。使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(4:6)的SiO2色谱而得到固体。
                        1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ 7.62(appq，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.06(appt，J＝8.7Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.41-6.37(m，2H)，5.37(s，2H)，5.32(s，2H)，2.61(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.63分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 410(M+H)。ES-HRMSm/z 410.0177(M+H对C18H15BrF2NO3计算的理论值410.0198)。
实施例580
Figure C03808042D06231
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(噻吩-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
向室温下3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(330.0mg，1.00mmol))和NaH(48.0mg，2.0mmol)在THF(3.0mL)中的混悬液中加入2-(氯甲基)噻吩(461mg，3.97mmol)。搅拌所得混悬液并加热至68℃下12小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。然后用乙酸乙酯(400mL)稀释该反应混合物、用水洗涤(3X200mL)。分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩。使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(4:6)的SiO2色谱而得到固体。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.58(app q，J＝8.2Hz，1H)，7.30(app dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(app t，J＝8.1Hz，2H)，6.93(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.49(s，2H)，5.25(s，2H)，2.51(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.74分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 426(M+H)。ES-HRMSm/z 425.9936(M+H对C18H15BrF2NO2S计算的理论值425.9969)。
实施例581
Figure C03808042D06241
3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-(2-呋喃基甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：
向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg，0.445mmol)和糠醇(198mg，2.0mmol)在THF(2.5mL)中的混悬液中加入固体NaH(46.0mg，1.92mmol)。在有气体放出后，将所得混悬液加热(laws)至60℃并搅拌3.5小时，直到通过LCMS分析证实原料消耗完全。然后用氯化铵(饱和水溶液，100mL)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(3 X 100mL)提取。分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩而得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷(3：7)的SiO2色谱而得到固体(110.0mg，49％)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.63(app tt，J＝8.5，6.2，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.28(app t，J＝8.5Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.68(d，J＝4.1Hz，1H)，6.51(dd，J＝4.2，3.9Hz，1H)，5.34(s，2H)，2.15(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.43分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 396(M+H)。ES-HRMSm/z 396.0044(M+H对C17H13BrF2NO3计算的理论值396.0041)。
实施例582
Figure C03808042D06251
3-溴-1-[2-氟-6-(3-呋喃基甲氧基)苯基]-4-(3-呋喃基甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照制备3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-(2-呋喃基甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例581)的方法并用3-呋喃基甲醇取代糠醇，制备标题化合物，化学产率55％。
  1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.64(s，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.40(app t，J＝1.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(app t，J＝8.4Hz，1H)，6.58(s，2H)，6.34(br s，1H)，5.21(s，2H)，5.03(AB-q，J＝14.0Hz，Δ＝58.0Hz，2H)，1.99(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.67分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 474(M+H)。ES-HRMSm/z 474.0346(M+H对C22H18BrFNO5计算的理论值474.0347)。
实施例583
Figure C03808042D06252
3-溴-1-[2-氟-6-(噻吩-3-基甲氧基)苯基]-6-甲基-4-(噻吩-3-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
按照制备3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-(2-呋喃基甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例581)的方法并用噻吩-3-基甲醇取代糠醇，制备标题化合物，化学产率38％。
    1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.50-7.42(m，3H)，7.33(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.26(br d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝14.9，1.3Hz，1H)，6.93(dt，J＝8.7，1.0Hz，1H)，6.53(br s，1H)，5.33(s，2H)，5.14(AB-q，J＝12.1Hz，Δ＝50.0Hz，2H)，1.97(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.67分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 506(M+H)。ES-HRMSm/z 505.9881(M+H对C22H18BrFNO3S2计算的理论值505.9890)。
实施例584
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯
步骤1：3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-(甲氧基羰基)苯甲酸的制备
Figure C03808042D06262
在安装了J-Kem温度控制器探头、迪安-斯达克榻分水器和加热罩的500mL 3-颈圆底烧瓶中将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(75.0g，595mmol)和3-氨基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(40.0g，0.205mmol)悬浮于56ml的1，2-二氯苯中。在26分钟内将该反应体系加热至180℃，在此过程中所有固体溶解。在达到180℃的内部温度时，将该反应体系维持在该温度下再经过25.0分钟，在此过程中明显从该反应混合物中释放出水。接下来除去加热装置并使该反应体系自动冷却至约100℃。然后用160ml甲苯稀释该反应体系并搅拌。在约10分钟后，使该反应体系达到室温且形成树胶状固体。过滤沉淀、用EtOAc(400mL)和水(200mL，55℃)洗涤并在真空中干燥而得到黄褐色固体(30.5g，49％)。
               1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 8.20-8.09(m，2H)，7.84(s，1H)，6.08(app d，J＝1.0Hz，1H)，5.76(app d，J＝2.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.91(s，3H).
LC/MS C-18柱，tr＝1.96分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z304(M+H)。ES-HRMSm/z 304.0803(M+H对C15H14NO6计算的理论值304.0816)。
步骤2：2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06271
向3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(来自步骤1)(1.00g，3.30mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)和THF(10mL)中的溶液中加入装载量为0.60mmol/g的环己基碳化二亚胺-衍生的硅胶(Silicycle chemical division Quebec的产品，Canada)(15.2g，9.73mmol)。在搅拌30分钟后，加入甲胺溶液(2.0M，THF，2.9mL，5.8mmol)，随后加入1-羟基-苯并三唑(20.0mg，0.15mmol)。将该反应混悬液搅拌24小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消失为止。过滤硅胶混悬液并用300mL乙酸乙酯/甲醇(9:1)和300mL乙酸乙酯/甲醇(1:1)洗涤。浓缩所得母液而得到棕色半固体(898mg，86％)。
                          1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ 8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，6.13(d，J＝1.5，Hz，1H)，5.80(d，J＝2.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.03(s，3H)，1.97(s，3H).
LC/MS C-18柱，tr＝1.31分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z317(M+H)。ES-HRMSm/z 317.1142(M+H对C16H17N2O5计算的理论值317.1132)。
步骤3：2-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯的制备
向室温下的2-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯(来自步骤2)(406.0mg，1.28mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混悬液中加入固体N-溴琥珀酰亚胺(251mg，1.41mmol)并搅拌10分钟，直到通过LCMS分析证实原料完全消失为止。接下来用CH2Cl2(5mL)、乙酸乙酯(5mL)和己烷(1mL)稀释该反应体系，在约30分钟后，过滤所得白色沉淀并用乙酸乙酯(5mL)洗涤而得到固体(298mg，62％)。                                          1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ 8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，6.18(s1H)，3.75(s，3H)，2.91(s，3H)，1.91(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝1.27分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 395(M+H)。ES-HRMSm/z 395.0237(M+H对C16H16BrN2O5计算的理论值395.0237)。
步骤4：标题化合物的制备
向2-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯(来自步骤3)(241mg，0.610mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中依次加入K2CO3(240mg，1.73mmol)和2，4-二氟苄基溴(0.085mL，0.66mmol)。将所得混悬液搅拌6.5小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消耗为止。然后用乙酸乙酯(200mL)稀释该反应体系并用盐水洗涤(3 X 200mL)。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩至约5mL体积。快速沉淀所得母液并得到无定形固体，将其收集。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(app q，J＝8.3Hz，1H)，7.05(appt，J＝8.6Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.37(s，2H)，3.74(s，3H)，2.90(s，3H)，2.01(s，3H).
LC/MS C-18柱，tr＝2.87分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 521(M+H)。ES-HRMSm/z 521.0491(M+H对C23H20BrF2N2O5计算的理论值521.0518)。
实施例585
Figure C03808042D06301
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：
在10分钟内向-10℃的甲基溴化镁(3.0M、0.60mL，1.8mmol)中逐滴加入2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯(85.0mg，0.163mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。使该反应体系的内部温度始终不超过0℃。和所得溶液维持10分钟。接下来加入氯化铵溶液(饱和水溶液，100mL)。从浴中取出该反应混合物并用乙酸乙酯(3 X 100mL)提取所得乳浊液并分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷(梯度3:7-6:4)的SiO2色谱而得到固体(16mg，19％)。        1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(app q，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.57(s，1H)，5.30(s，2H)，2.83(s，3H)，2.05(s，3H)，1.51(s，3H)，1.39(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.28分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 521(M+H)。ES-HRMSm/z 521.0860(M+H对C24H24BrF2N2O4计算的理论值521.0882)。
实施例586
3-溴-1-[2-氟-6-(噻吩-3-基甲氧基)苯基]-6-甲基-4-(噻吩-3-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
按照制备实施例581的3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-(2-呋喃基甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的方法并用4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺取代3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物，化学产率为76％。                                  1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(app d，J＝1.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.43(dd，J＝3.1，1.8Hz，1H)，5.45(br s，2H)，5.22(s，2H)，2.34(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝1.98分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 417(M+H)。ES-HRMSm/z 417.0469(M+H对C24H24BrF2N2O4计算的理论值417.0444)。
实施例587
Figure C03808042D06321
(-)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
使用Chiral Technologies Chiralpak AD柱(21mmx250mm，20μm)分离实施例489(1.78g，4.36mmol)，其中用100％乙醇(等度，20ml/分钟)洗脱，每次注射的上样量为10mg。收集早期洗脱的阻转异构体级分并在真空中浓缩而得到标题化合物(718mg，80％)。分析型手性LC(Chiralpak AD，4.6mm x 50mm，10μm颗粒大小、0.5ml/分钟乙醇)保留时间：1.70分钟，ee94％。[α]D＝-23.8°(5mg/ml DMSO，22℃)。
1NMR
(400MHz，DMSO-d6)δ 8.2(br qr，J＝4.51Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.92，1.70Hz，1H)，7.68(dt，J＝8.24，6.58Hz，1H)，7.58(d，J＝1.59Hz，1H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)，7.34(dt，J＝9.90，2.50Hz，1H)，7.18(dt，J＝8.53，2.57Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.33(s，2H)，2.74(s，3H)，1.98(s，3H)，1.88(s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.58(五重峰，J＝7.49Hz，1F)，-113.65(四重峰，J＝9.11Hz，1F).ES-HRMS m/z 477.0612
(M+H对C22H20BrF2N2O3计算的理论值477.0620)。
实施例588
Figure C03808042D06331
(+)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
如实施例587所述制备标题化合物，收集新洗脱的阻转异构体(722mg，81％)。分析型手性LC(Chiralpak AD，4.6mm x 50mm，10μm颗粒大小、0.5ml/分钟乙醇)保留时间：2.00分钟，ee98％。[α]D＝-28.2°(5mg/ml DMSO，22℃)。                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.42(br qr，J＝4.51Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.92，1.70Hz，1H)，7.68(dt，J＝8.24，6.58Hz，1H)，7.58(d，J＝1.59Hz，1H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)，7.34(dt，J＝9.90，2.50Hz，1H)，7.18(dt，J＝8.53，2.57Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.33(s，2H)，2.74(s，3H)，1.98(s，3H)，1.88(s，3H).19F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-109.58(五重峰，J＝7.49Hz，1F)，-113.65(四重峰，J＝9.11Hz，1F).ES-HRMS m/z 477.0614
(M+H对C22H20BrF2N2O3计算的理论值477.0620)。
实施例589
Figure C03808042D06332
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酰胺
步骤1：3-氯-4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06341
在安装了J-Kem温度控制器探头、迪安-斯达克榻分水器和加热罩的250mL 3-颈圆底烧瓶中将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(24.5g，193.9mmol)和甲基-3-氨基-2-氯苯甲酸酯(30g，161.6mmol)悬浮于75ml的1，2-二氯苯中。将该反应体系加热至175℃下20分钟，在此过程中用迪安-斯达克榻分水器收集水和一定的1，2-二氯苯。将该反应体系冷却至约110℃。此时加入200ml甲苯。将该甲苯混合物在室温下搅拌72小时。将沉淀收集在滤垫上。过滤沉淀并用甲苯洗涤3次、用50℃的水洗涤3次以除去过量的吡喃酮并在真空中干燥而得到黄褐色固体(13.0g，产率27％)。
                           1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝1.81Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.26，1.81Hz，1H)，7.54(d，J＝8.26，Hz，1H)，6.14(dd，J＝2.42，1.0Hz，1H)，5.83(d，J＝2.42 1H)，4.00(s，3H)，1.96(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝1.81分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z 294(M+H)。
步骤2：3-氯-4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06342
将3-氯-4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(来自步骤1)(2.4g，8.17mmol)溶于DMF(10ml)。加入2，4-二氟苄基溴(1.05mL，8.17mmol)和K2CO3(1.13g，8.17mmol)。将该反应体系在室温下搅拌6小时。此时将该反应体系倾入水(200ml)并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层、过滤并在真空中除去溶剂而得到琥珀色油状物(2.62g，粗产率为77％)。LC/MS，tr＝2.79分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MS m/z294(M+H)。
步骤3：4-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酸甲酯的制备
将3-氯-4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯(来自步骤2)(2.60g，6.21mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.11g，6.21mmol)并将该混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去CH2Cl2并将残余物溶于CH3CN。将所得沉淀收集在滤垫上并用CH3CN洗涤而得到白色固体(0.75g，24％)。
                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(d，J＝1.88Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.19，1.75Hz，1H)，7.59(appq，J＝8.46Hz，1H)，7.33(d，J＝8.19，1H)，6.96(dt，J＝8.06，1.21Hz，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.13(s，1H)，5.26(s，2H)，3.95(s，3H)，1.95(s，3H)；ES-MS m/z 478(M+H).ES-HRMS m/z 497.9892
(M+H对C22H16BrClF2NO4计算的理论值497.9914)。
步骤4：4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酸的制备
Figure C03808042D06361
将甲基-4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酸酯(2.30g，4.61mmol)溶于THF(20ml)和H2O(4ml)。向容器内加入2.5N NaOH(9.2ml)并将该反应体系搅拌过夜至反应完全。逐滴加入浓HCl至反应体系呈酸性(pH＝1)。向该混合物中加入H2O(100ml)和THF(100ml)。将内含物倾入分液漏斗并用乙酸乙酯提取水层。用Na2SO4干燥有机层，在真空中除去溶剂并将残余物溶于50的乙酸乙酯/己烷混合物。将沉淀收集在滤垫上而得到白色粉末(1.5g，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 13.59(1H)，8.16(d，J＝1.81Hz，1H)，8.06(dd，J＝6.24，1.81Hz，1H)，7.73(app q，J＝8.46，1H)，7.68(d，J＝8.26Hz，1H)，7.38(dt，J＝9.48，2.62Hz，1H)7.26-7.18(m，1H)，6.80(s，1H)，5.39(s，2H)，3.93(s，3H)，1.96(s，3H)；ES-MSm/z 483(M+H).ES-HRMS m/z 483.9749
(M+H对C20H14BrClF2NO4计算的理论值483.9757)。
步骤5：
将4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酸(0.5g，1.03mmol)溶于THF(10ml)。加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.22g，1.24mmol)和N-甲基吗啉(0.34mL，3.09mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。此时加入NH4OH(2.5ml)并将该反应体系在室温下搅拌1小时以上。再向该反应混合物中加入THF(50ml)和水(200ml)。用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水溶液洗涤乙酸乙酯提取物。用乙酸乙酯提取盐水层。合并有机层、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并将所得沉淀收集在滤垫上而得到白色粉末(0.38g，76％)。 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.18(d，J＝1.81Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.26，2.01Hz，1H)，7.69(app q，J＝8.26Hz，1H)，7.55(d，J＝8.06Hz，1H)7.12-7.06(m，2H)，6.71(s，1H)，5.40(s，2H)，2.07(s，3H).ES-MS m/z 482(M+H).ES-HRMS m/z 482.9919
(M+H对C20H15BrClF2N2O3计算的理论值482.9917)。
实施例590
Figure C03808042D06371
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
步骤1：3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D06372
将3-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(来自上述)(7.5g，19.4mmol)和NCS(2.6g，19.4mmol)溶于65℃的二氯乙烷(100ml)。加入催化量的二氯乙酸(2滴)。2小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙醚。将沉淀收集在滤垫上且然后溶于50％乙酸乙酯/己烷以除去残余的琥珀酰亚胺。将沉淀收集在滤垫上且然后在真空中干燥而得到白色粉末(4.2g，52％)。
                                              1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.10(dd，J＝7.85，1.81Hz，1H)，7.83(d，J＝8.26，1.81Hz，1H)，7.40(app q，J＝8.26Hz，1H)，7.58(d，J＝7.85Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.74(s，1H)，5.40(s，2H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H)；ES-MS m/z 420(M+H).ES-HRMS m/z420.0786
(M+H对C21H17ClF2NO4计算的理论值420.0809)。
步骤2：
将3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(1.5g，3.57mmol)溶于THF(30ml)。加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.75g，4.28mmol)和N-甲基吗啉(1.18mL，10.72mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。此时加入NH4OH(7.5ml)并将该反应体系在室温下搅拌1小时以上。再向该反应混合物中加入THF(100ml)和水(150ml)。用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水溶液洗涤乙酸乙酯提取物。用乙酸乙酯提取盐水层。合并有机层、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并将所得沉淀收集在滤垫上而得到白色粉末(1.32g，880％)。   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.96(dd，J＝7.85，1.81Hz，1H)，7.71(d，J＝1.81Hz，1H)，7.67(app q，J＝8.06Hz，1H)，7.56(d，J＝8.06Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.74(s，1H)，5.40(s，2H)，2.13(s，3H)2.05(s，3H).ES-MS m/z 419(M+H).ES-HRMS m/z419.0979
(M+H对C21H18ClF2N2O3计算的理论值419.0969)。
实施例591
Figure C03808042D06381
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
由3-[3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4甲基苯甲酸(来自上述步骤1)(1.5g，3.57mmol)在二氯甲烷(35ml)中制备标题化合物。向该混合物中加入在THF(3.6mL，7.14mmol)中的2.0M甲胺，随后依次加入EDCI(0.67g，4.28mmol)、1-羟基苯并三唑(0.58g，4.28mmol)和三乙胺(0.99mL，7.14mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。用NH4Cl使反应骤停并用乙酸乙酯提取3次。然后用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤合并的有机层并用乙酸乙酯提取3次。合并有机层并用H2O洗涤且用乙酸乙酯提取3次。合并有机层并用Na2SO4干燥且蒸发。将所得残余物与乙醚/己烷一起研磨而得到固体，将其在真空中干燥而得到白色固体(1.5g，72％)。             1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 7.90(dd，J＝8.06，1.81Hz，1H)，7.67(app q，J＝6.44Hz，1H)，7.55(d，J＝8.06Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.74(s，1H)，5.40(s，2H)，2.93(s，3H)，2.13(s，3H)，2.04(s，3H)ES-MS m/z 433(M+H).ES-HRMS m/z433.1153
(M+H对C22H20ClF2N2O3计算的理论值433.1125)。
实施例592
Figure C03808042D06391
N-{3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苄基}丙酰胺
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入1-[5-(氨甲基)-2-氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(250mg，0.56mmol)、丙酰氯(49μL、0.56mmol)、三乙胺(195μL、1。4mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌5分钟后，通过LC-MS证实反应完全。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯提取含水混合物。用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩而得到(240mg，91％)，为黄色固体。                     1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ 8.3(t，J＝5.8Hz，1H)，7.6(q，J＝8.7 and 6.58Hz，1H)，7.38(d，J＝7.78Hz，1H)，7.3(dd，J＝2.6 and 7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.51Hz，1H)，7.12(td，J＝2.0 and 6.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.3(s，2H)，4.23(d，J＝3.6Hz，2H)，2.1(q，J＝7.7Hz 2H)，1.98(s，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.ES-HRMS m/z 465.1203
(M+H对C23H21ClF3N2O3计算的理论值465.1187)。
实施例593
Figure C03808042D06401
N-{3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苄基}二甲脲
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入1-[5-(氨甲基)-2-氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(250mg，0.56mmol)、二甲基氨基甲酰氯(52μL、0.56mmol)、三乙胺(195μL、1.4mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌5分钟后，通过LC-MS证实反应完全。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯提取含水混合物。用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩而得到(245mg，86％)，为白色固体。
                1H NMR(400MHz，(CD3OD)δ 7.61(q，J＝7.9 and 6.7Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.3(d，J＝9.3Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.1(m，2H)，6.65(s，1H)，5.35(s，2H)，4.38(s，2H)，2.9(s，6H)，2.1(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 480.1269
(M+H对C23H22ClF3N3O3计算的理论值480.1296)。
实施例594
Figure C03808042D06411
N-{3-[3-氯-4-[[2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苄基}-2-羟基乙酰胺
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入1-[5-(氨甲基)-2-氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(250mg，0.56mmol)、乙酰氧基乙酰氯(66μL、0.62mmol)、三乙胺(195μL、1.4mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌5分钟后，通过LC-MS证实反应完全。加入NaOH(2.5M，2.24mmol，1.0mL)和MeOH(2.0mL)并搅拌10分钟而得到标题化合物。用浓HCl酸化该反应混合物并用乙酸乙酯(ethyl)提取。用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩而得到(217mg，78％)的所需产物，为黄色固体。
                    1H NMR(400MHz，(CD3OD)δ 7.6(q，J＝7.6 and 6.9Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.34(m，2H)，7.22(m，2H)，6.63(s，1H)，5.35(s，2H)，4.41(s，2H)，4.0(s，2H)，2.05(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 467.0957
(M+H对C22H19ClF3N2O4计算的理论值467.0980)。
实施例595
Figure C03808042D06421
N-{3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苄基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺
基本上如实施例594中所述、使用1-氯羰基-1-甲基乙酸乙酯取代乙酰氧基乙酰氯制备标题化合物。
                             1H NMR(400MHz，(CDCl3)δ9.9(q，J＝8.2 and 6.5Hz，1H)，9.7(t，J＝2.6Hz，1H)，9.5(t，J＝8.9Hz，2H)，9.3(m，1H)，9.2(m，1H)，8.6(s，1H)7.6(s，2H)，6.8(d，J＝15Hz，1H)，6.63(d，J＝15Hz，1H)，4.42(d，J＝3.2Hz，6H)，3.99(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z495.1271
(M+H对C24H23ClF3N2O4计算的理论值495.1293)。
实施例596
Figure C03808042D06422
N1-3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苄基}甘氨酰胺盐酸盐
向安装了搅棒和氮气入口的25mL圆底烧瓶中加入boc-甘氨酸(105mg，0.6mmol)和8mL DMF。将该混合物冷却至0℃并加入异丁基氯甲酸酯(77.5pL、0.6mmol)并搅拌20分钟。加入1-[5-(氨甲基)-2-氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(250mg，0.6mmol)并搅拌3小时。在通过LC-MS证实反应完全后，加入浓HCl(2mL)和2mL的甲醇以除去boc基。将该反应体系搅拌24小时、用2M NaOH中和并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩而得到(196mg，66％)的所需产物，为HCl盐。
                                       1H NMR(400MHz，(CD3OD)δ 7.6(q，J＝8 and 6.5Hz，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，2H)，7.0(m，2H)，6.63(s，1H)，5.35(s，2H)，4.4(q，J＝15and 13.6Hz，2H)，3.7(s，2H)，2.05(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z466.1157
(M+H对C22H20ClF3N3O3计算的理论值466.1140)。
实施例597
Figure C03808042D06431
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酰胺
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸(3.65g，7.8mmol)、4-甲基吗啉(2.6mL，23.4mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.64g，9.36mmol)和四氢呋喃(40mL)。在25℃下搅拌30分钟后，将该混合物搅拌30分钟并用水稀释。产物从溶液中沉淀、过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到标题化合物(2.37g，65％)，为白色固体。                                    1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ 7.9(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61(q，J＝8.6 and 6.7Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.3(t，J＝9.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.7Hz，1H)，6.7(s，1H)，5.36(s，2H)，2(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 469.0172
(M+H对C20H15ClF3N2O3计算的理论值469.0195)。
实施例598
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
将3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸(1g，2.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液冷却至-10℃。向反应容器内加入氯甲酸异丁酯(0.27mL，2.1mmol)和N-甲基吗啉(0.23mL，2.1mmol)。在-10℃下搅拌20分钟后，加入N-甲胺溶液(2.1mL，4.2mmol，2M的THF溶液)并将该反应混合物温至室温，此时将其搅拌18小时。在真空中浓缩该反应混合物、悬浮于水中、过滤并用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。
                      1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(dddd，J＝3.0，6.4，9.2 and 11.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝3.0 and(.2Hz，1H)，7.66(q，J＝10.4Hz，1H)，7.47(t，J＝12Hz，1H)，7.06(t，J＝12Hz，2H)，6.67(s，1H)，5.38(s，2H)，2.91(s，3H)，2.10(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.50(1F)，-115.97(1F)，-120.16ppm.ES-HRMS m/z 481.0346
(M+H对C21H17BrF3N2O3计算的理论值481.0369)。
实施例599
Figure C03808042D06451
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
将3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸(1g，2.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液冷却至-10℃。向反应容器内加入氯甲酸异丁酯(0.27mL，2.1mmol)和N-甲基吗啉(0.23mL，2.1mmol)。在-10℃下搅拌20分钟后，加入N-甲胺溶液(2.1mL，4.2mmol，2M的THF溶液)并将该反应混合物温至室温，此时将其搅拌18小时。在真空中浓缩该反应混合物并使其分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层并在真空中浓缩。对固体进行硅胶色谱(95:5二氯甲烷:异丙醇)而得到所需产物，为白色粉末(0.31g，30％)。              1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(m，1H)，7.50(dd，J＝2.4 and 7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝9.6Hz，1H)，7.04(t，J＝9.2Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.36(s，2H)，3.09(s，3H)，3.05(s，3H)，2.10(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.51(1F)，-115.88(1F)，-121.90(1F)ppm.ES-HRMS m/z 495.0508
(M+H对C22H19BrF3N2O3计算的理论值495.0526)。
实施例600
Figure C03808042D06461
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2-氟-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1 3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2-氟-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D06462
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酸(0.300g，0.623mmol)和1-羟基苯并三唑(0.042g，0.45mmol)。向反应容器中加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.11M)，随后加入约1.10g的聚合物结合的碳化二亚胺树脂(1.8mmol/g)。然后向该反应容器中再加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)15分钟。然后向该反应容器中加入N-甲胺(1mL，2mmol)并在室温下将该反应器进行轨道式振摇过夜。此时用四氢呋喃(20mL)稀释该反应体系并用约2.0g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约2.6g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.50mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇3小时。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物并与部分还原的滤液合并。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液并将所得固体与乙醚一起研磨而得到黄白色固体(0.14g，41％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.63(m，1H)，7.51(dd，J＝2.2和7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.4Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.65(s，1H)，5.34(s，2H)，3.74(s，2H)，3.51(s，2H)，2.80(s，4H)，2.08(s，3H)ppm.19FNMR(400MHz，CD3OD)δ-111.31(1F)，-115.72(1F)，-121.41(1F)ppm.ES-HRMS m/z 550.0946
(M+H C25H24BrF3N3O3理论值550.0948)。
实施例601-603
安装实施例600的方法并用适宜的胺取代N-甲胺制备实施例601-603的化合物。
化合物                          ％                        M+H             ESHRMS
序号            R1      R2      产率         MF           理论值             m/z
实施例601    CH2CH2O-  CH2CH2-   98      C24H21BrF3N2O4   537.0631        537.0620
实施例602    CH3       CH2CH2OH  43      C23H21BrF3N2O4   525.0631        525.0618
实施例603    H         CH2C(CH3)2O
                       H          65     C24H23BrF3N2O4   539.0783        539.0788
实施例604
Figure C03808042D06481
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟苯甲酸甲酯
步骤1 4-氨基-3-氟苯甲酸的制备
Figure C03808042D06482
如文献中所述制备3-氟-4-氨基苯甲酸。(Schmelkes，F.C.；Rubin，M.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1944、66、1631-2。)
步骤2 4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯
向安装了氮气入口、搅棒、加液漏斗和热电偶的250mL3-颈圆底烧瓶中加入4-氨基-3-氟苯甲酸(11.8g，76mol)和甲醇(100mL)。将该体系冷却至0℃并逐滴加入乙酰氯(7.6mL，107mol)。将该体系温至室温，用回流冷凝器取代加液漏斗并加热至回流6小时。将该反应混合物冷却至室温、用饱和NaHCO3水溶液使反应骤停4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯，为黄褐色固体(8.2g，64％)。             1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.56(dd，J＝1.6 and 8.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.9and 12Hz，1H)，6.76(t，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-139.05(1F)ppm.ES-HRMS m/z 170.0565(M+H对C8H9FNO2计算的理论值170.0612)。
步骤33-氟-4-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯的制备
向安装了搅棒、迪安-斯达克榻分水器和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入步骤2的产物(8g，47.3mmol)、4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(12g，84.6mmol)和N-甲基-2-吡咯烷(8mL)。将该体系浸入150℃油浴中2小时且然后冷却至室温。用K2CO3水溶液(8.5g，200mL水)洗涤该反应混合物。用乙酸乙酯洗涤水层且然后用冰醋酸酸化至pH4-5。将该体系用乙酸乙酯提取、然后在真空中浓缩。将粘性油状物与乙腈一起研磨并过滤而得到标题化合物，为黄褐色固体(2.3g，17％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.98(dd，J＝1.8 and 8.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.7 and 10Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，6.09(dd，J＝0.9 and 2.4Hz，1H)，5.77(d，J＝2.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.97(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-123.00(1F)ppm.ES-HRMSm/z 278.0781
(M+H对C14H13FNO4计算的理论值278.0823)。
步骤4 4-[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06501
向安装了搅棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入步骤4的产物(2.3g，8.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)。加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.4mL，9.1mmol)，随后加入2，4-二氟苄基溴(1.2mL，9.1mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌3小时、倾入饱和NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层并在真空中浓缩。将固体与乙腈一起研磨并过滤而得到标题化合物(2.15g，64％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.99(dd，J＝1.7 and 8.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.8 and 10.4Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.48(t，J＝6.8Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.18(dd，J＝1.3 and 2.76Hz，1H)，6.02(d，J＝2.7Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.94(s，3H)，1.98(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.34(1F)，-115.97(1F)，-122.98(1F)ppm.ES-HRMS m/z 404.1133
(M+H对C21H17F3NO4计算的理论值404.1104)。
步骤5 4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06502
向安装了搅棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入步骤4的产物(2.15g，5.3mmol)和N-甲基-2-吡咯烷(15mL)。在冷却至0℃后，在15分钟内加入N-溴琥珀酰亚胺(1.03g，5.8mmol)在10mL N-甲基-2-吡咯烷中的溶液。再经过15分钟后，将该反应混合物温至室温并搅拌1小时，然后将该混合物倾入饱和NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层并在真空中浓缩。将残余物与乙腈一起研磨并过滤而得到标题化合物，为白色粉末(1.5g，59％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.00(dd，J＝2.0 and 8.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.7 and 10Hz，1H)，7.64(q，J＝8.8 and 14.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.66(s，1H)，5.36(s，2H)，3.95(s，3H)，2.01(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.50(1F)，-115.97(1F)，-123.01(1F)ppm.ES-HRMS m/z484.0169
(M+H对C21H16BrF3NO4计算的理论值484.0192)。
实施例605
Figure C03808042D06511
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸的制备
将甲基-4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸酯(30.4g，70.1mmol)悬浮于甲醇(150mL)和二噁烷(150mL)中。加入2.5N NaOH(30.8mL，77.08mmol)。将所得混合物加热至50℃下8.0小时。部分浓缩该反应体系并用1N HCl酸化该不均匀混合物(pH 2)。通过过滤收集沉淀，用H2O和乙醚洗涤而得到白色固体(29.2g，99％)。                           1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.31(dt，J＝2.4，9.9Hz，1H)，7.18(app d，J＝8.3Hz，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.60(s，1H)，5.35(s，2H)，5.27(s，2H)，2.28(s，3H).ES-HRMS m/z 420.0821
(M+H对C21H17ClF2NO4计算的理论值420.0809)。
实施例606
Figure C03808042D06521
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺的制备
将4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸(12.0g，28.58mmol)悬浮于四氢呋喃(100mL)中。加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(6.02g，34.3mmol)，随后加入4-甲基吗啉(9.43mL，85.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，此时加入NH4OH(50.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时且然后部分浓缩。通过过滤收集沉淀，用H2O和乙醚洗涤而得到黄白色固体(12.11g，>100％)。              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(br s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.31(dt，J＝2.6，10.5Hz，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.13(app d，J＝8.3Hz，2H)，6.59(s，1H)，5.32(s，2H)，5.27(s，2H)，2.28(s，3H).ES-HRMS m/z 419.0968
(M+H对C21H18ClF2N2O3计算的理论值419.0969)。
实施例607
Figure C03808042D06531
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}}-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备
将4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸(2.00g，4.76mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加入1-羟基苯并三唑(0.773g，5.72mmol)，随后加入4-甲基吗啉(1.57mL，14.28mmol)、二甲胺(7.14mL，2.0M的四氢呋喃溶液，14.28mmol)且然后加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.28g，6.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，此时用H2O(75mL)稀释该反应体系。然后用乙酸乙酯提取该反应混合物。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机提取物、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。用乙酸乙酯洗涤所得固体而得到标题化合物，为白色固体(1.67g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(app q，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95-6.90(m，1H)，6.84(app dt，J＝2.5，9.4Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.35(s，2H)，5.19(s，2H)，2.97-2.93(br m，6H)，2.26(s，3H).ES-HRMS m/z 447.1246
(M+H对C23H22ClF2N2O3计算的理论值447.1282)。
实施例608
Figure C03808042D06541
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺的制备
将4-{[3-氯-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸(2.00g，4.76mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入1-羟基苯并三唑(0.772g，5.71mmol)，随后加入4-甲基吗啉(1.57mL，14.28mmol)、1-氨基-2-甲基-2-丙醇盐酸盐(1.49g，11.90mmol)且然后加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.28g，6.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2天，此时用H2O(50mL)稀释该反应体系。然后用乙酸乙酯提取该反应混合物。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机提取物、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。用乙醚洗涤所得固体而得到标题化合物，为黄褐色固体(2.08g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(app dt，J＝1.6，8.3，9.4Hz，1H)，6.87-6.82(m，1H)，6.01(s，1H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)，3.42(d，J＝5.9Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.23(s，6H).ES-HRMS m/z491.1522
(M+H对C25H26ClF2N2O4计算的理论值491.1544)。
实施例609
Figure C03808042D06551
N-{4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-2-羟基乙酰胺
步骤1.1-[4-(氨甲基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D06552
将实施例244(0.250g，0.556mmol)悬浮于四氢呋喃(2.0mL)中并在冰浴中冷却。加入硼烷二甲硫(0.500mL，2.0M的四氢呋喃溶液，1.00mmol)。将所得混合物加热至回流过夜且然后用冰浴冷却。通过添加6.0N HCl(5.0mL)使该反应骤停，然后用乙酸乙酯洗涤。用2.5NNaOH使水层呈进行并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩而得到黄白色固体(0.180g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58(app q，J＝7.8Hz，1H)，7.44(app d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(app dt，J＝1.5，8.5Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.06(s，1H)，5.24(s，2H)，3.93(s，2H)，1.96(s，3H).
步骤2.2-((4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}氨基)-2-氧代乙基的制备
Figure C03808042D06561
将乙酰氧基乙酸(0.037g，0.310mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)。加入1-羟基苯并三唑(0.021g，0.155mmol)，随后加入3-(1-环己基碳化二亚胺)丙基-官能化的硅胶(1.00g，0.620mmol，装载量＝0.64mmol/g)。在室温下搅拌15分钟后，加入在二氯甲烷(2.0mL)中的1-[4-(氨甲基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤1)(0.180g，0.310mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，此时过滤该反应混合物并浓缩。进行色谱(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)而得到白色固体(0.130g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58(app q，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(app d，J＝8.3Hz，2H)，6.97-6.92(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.08(s，1H)，5.24(s，2H)，4.58(s，2H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.95(s，3H).
步骤3.N-{4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}-2-羟基乙酰胺的制备
将2-(4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苄基}氨基)-2-氧代乙基(步骤2)(0.130g，0.243mmol)溶于甲醇(5mL)和H2O(1mL)。加入K2CO3(0.055g，0.398mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后浓缩该混合物并使残余物分配在H2O与乙酸乙酯之间。除去有机层并进一步用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩而得到黄白色固体(0.100g，84％)。             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝5.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(app d，J＝8.3Hz，2H)，6.98-6.93(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.11(s，1H)，5.24(s，2H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，2H)，1.96(s，3H).ES-HRMS m/z493.0575
(M+H对C22H20BrF2N2O4计算的理论值493.0569)。
实施例610
Figure C03808042D06571
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺
将实施例291(2.00g，4.93mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.04g，5.91mmol)悬浮于四氢呋喃(20mL)中。加入4-甲基吗啉(1.6mL，14.79mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。加入NH4OH(10mL，148.00mmol)并将该反应体系在室温下搅拌0.5小时。加入H2O(50mL)和四氢呋喃(50mL)并分离有机层。用乙酸乙酯(75mL)提取水相并用饱和Na2CO3(50mL)、1N HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机相。用Na2SO4干燥有机相并蒸发。用乙醚洗涤所得固体而得到白色固体(1.96g，98％)。                         1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.24(brs，1H)，8.10(dt，J＝1.21，7.79Hz，1H)，7.90(t，J＝1.88Hz，1H)，7.79(app dt，J＝6.58，8.59Hz，1H)，7.66(t，J＝7.79Hz，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.46(br s，1H)，7.33(ddd，J＝2.55，9.26，11.82Hz，1H)7.24-7.19(m，1H)，6.78(s，1H)，5.44(s，2H)，2.04(s，3H).ES-HRMSm/z 405.0835
(M+H对C20H16BrF2N2O3计算的理论值405.0812)。
实施例611
1-(4-氨基苄基)-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：叔丁基-4-{[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基氨基甲酸酯的制备
Figure C03808042D06591
将4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸(8.00g，17.23mmol)悬浮于1:1乙腈:叔丁醇(172mL)中。加入二苯基膦酰基氮化物(5.69g，20.68mmol)和三乙胺(2.08g，20.68mmol)。将该反应体系加热至回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温、浓缩并进行色谱(硅胶，含有10％甲醇的乙酸乙酯/己烷)而得到黄白色固体(6.14g，66％)。
步骤2：
将1-叔丁基-4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基氨基甲酸酯(步骤1)(6.14g，11.47mmol)悬浮于在二噁烷(5.74mL，22.94mmol)中的4N HCl中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙醚稀释。通过过滤收集沉淀并用乙醚(3 x 30mL)洗涤而得到黄褐色固体(3.45g，69％)。
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 7.64(app dt，J＝6.58，8.59Hz，1H)，7.31(ddd，J＝2.55，9.53，10.61Hz，1H)7.29-7.12(m，5H)，6.56(s，1H)，5.28(s，2H)，5.27(s，2H)，2.28(s，3H).ES-HRMS m/z 435.0516
(M+H对C20H18BrF2N2O2计算的理论值435.0514)。
实施例612
1-(3-氨基苄基)-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
安装用于实施例611的方法并用3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸取代4-{[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸制备标题化合物(2.65g，67％)。
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 7.64(appdt，J＝6.58，8.59Hz，1H)，7.39(t，J＝7.79Hz，1H)，7.32(ddd，J＝2.55，9.53，10.61Hz，1H)7.18-7.08(m，3H)，6.96(s，1H)，6.58(s，1H)，5.30(s，2H)，5.27(s，2H)，2.29(s，3H).ES-HRMS m/z435.0513
(M+H对C20H18BrF2N2O2计算的理论值435.0514)。
实施例613
Figure C03808042D06602
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酰胺
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例611(0.300g，0.689mmol)和二氯甲烷(3.0mL)。加入N-甲基吗啉(0.30M、3.0mL)的储备溶液并在室温下将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(LablineBenchtop轨道式摇动器)10分钟。然后向反应容器中加入乙酰氯(0.074mL，1.033mmol)并在室温下进行轨道式振摇1.5小时。此时用二氯甲烷(15mL)稀释该反应体系并用约2.1g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约3.8g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.10mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇过夜。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用四氢呋喃(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液而得到白色固体(0.135g，41％)。
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 7.75(app dt，J＝6.58，8.59Hz，1H)，7.63(d，J＝8.59Hz，1H)，7.30(ddd，J＝2.55，9.53，10.61Hz，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.60(s，1H)，5.37(s，4H)，2.40(s，3H)，2.06(s，3H).ES-HRMS m/z477.0600
(M+H C22H21BrF2N2O3理论值477.0620)。
实施例614-616的制备
Figure C03808042D06611
按照用于实施例613的方法并用适宜的酰基氯或氨磺酰氯取代乙酰氯制备实施例614-616的化合物。用1M在甲醇中的K2CO3对被保护的中间体进行脱保护而得到标题化合物。
化合物                ％                        M+H     ES-HRMS
           R                     MF
序号                 产率                       理论值     m/z
实施例614 CH2OH       65        C22H20BrF2N2O4  493.0569 493.0593
实施例615 CH2OCOCH3   43        C24H22BrF2N2O5  535.0675 535.0702
实施例616 SO2N(CH3)2  43        C22H23BrF2N3O4S 542.0555 542.0572
实施例617
Figure C03808042D06621
N-(3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酰胺
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例612(0.300g，0.689mmol)和二氯甲烷(3.0mL)。加入N-甲基吗啉(0.30M，3.0mL)的储备溶液并在室温下将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(LablineBenchtop轨道式摇动器)10分钟。然后向反应容器中加入乙酰氯(0.074mL，1.033mmol)并在室温下进行轨道式振摇1.5小时。此时用二氯甲烷(15mL)稀释该反应体系并用约2.1g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约3.8g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.10mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇过夜。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用二氯甲烷(2 x 10mL)进一步冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2蒸发滤液而得到白色固体(0.167g，51％)。
      1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 7.77(app dt，J＝6.58，8.59Hz，1H)，7.69(d，J＝8.32Hz，1H)，7.41(br s，1H)，7.34-7.17(m，3H)，6.88(d，J＝7.65Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.39(s，3H)，5.38(s，2H)，2.40(s，3H)，2.06(s，3H).ES-HRMS m/z477.0620
(M+H C22H21BrF2N2O3理论值477.0620)。
实施例618-620的制备
Figure C03808042D06631
按照用于实施例617的方法并用适宜的酰基氯或氨磺酰氯取代乙酰氯制备实施例618-620的化合物。用1M在甲醇中的K2CO3对被保护的中间体进行脱保护而得到标题化合物。
化合物                 ％                    M+H      ES-HRMS
            R                    MF
序号                  产率                   理论值     m/z
实施例618 CH2OH       72    C22H20BrF2N2O4  493.0569 493.0604
实施例619 CH2OCOCH3   53    C24H22BrF2N2O5  535.0675 535.0692
实施例620 SO2N(CH3)2  21    C22H23BrF2N3O4S 542.0555 542.0567
实施例621
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-N′-甲脲
(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-N′-甲脲的制备
将实施例159(150mg，0.33mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)并冷却至0℃。加入氯甲酸4-硝基苯酯(100mg，0.5mmol)、随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.85mmol)并将该反应体系在0℃下搅拌5分钟。加入N-甲胺(0.5mL，1.0mmol，2M的四氢呋喃溶液)并使该反应体系达到室温且搅拌1小时。然后用四氢呋喃(40mL)稀释该反应体系并加入聚胺树脂(1.3g，2.81mmol/g)和甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1g，1.38mmol/g)。在环境温度下将该混合物振摇16小时、过滤并浓缩所得滤液至得到油状物，将其于乙醚一起研磨。收集所得白色固体、用乙醚洗涤并干燥(87mg，52％)。  1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.61(app q，J＝8.4Hz，1H)；7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(app t，J＝8.4Hz，2H)，6.47(s，1H)，5.39(s，2H)，5.28(s，2H)，4.26(s，2H)；2.68(s，3H)；2.34(s，3H).ES-HRMS m/z 506.0862
(M+H对C23H23BrF2N3O3计算的理论值506.0885)。
实施例622
Figure C03808042D06641
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-N′-(2-羟基-2-甲基丙基)脲
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-N′-(2-羟基-2-甲基丙基)脲的制备
将实施例159(300mg，0.67mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)并冷却至0℃。加入氯甲酸4-硝基苯酯(200mg，1.0mmol)、随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.7mmol)并将该反应体系在0℃下搅拌5分钟。加入3-氨基-2-甲基-2-丙醇(248mg，2.0mmol)并使该反应体系达到室温且搅拌3小时。然后用四氢呋喃(40mL)稀释该反应体系并加入聚胺树脂(1.3g，2.81mmol/g)和甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1g，1.38mmol/g)。在环境温度下将该混合物振摇16小时、过滤并浓缩所得滤液至得到油状物，将其于乙醚一起研磨。通过色谱法纯化所得白色固体(硅胶，己烷/乙酸乙酯/甲醇)、随后进行反相色谱(C18，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)而得到黄白色固体(43mg，11％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(app dt，J＝1.6，8.0Hz，2H)，6.83-6.88(m，1H)，6.06(s，1H)，5.26(s，2H)，5.21(s，2H)；4.22(s，2H)；3.09(s，2H)；2.30(s，3H)；1.14(s，6H).ES-HRMS m/z 564.1279
(M+H对C26H29BrF2N3O4计算的理论值564.1304)。
实施例623
Figure C03808042D06651
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)哌啶-1-甲酰胺
按照用于实施例622的一般方法并用哌啶(170mg，2.0mmol)取代3-氨基-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物且通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯/甲醇)而得到油状物，将其与乙醚一起研磨而得到白色固体(107mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(appq，J＝8.0Hz，1H)；7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(app t，J＝8.0Hz，2H)，6.81-6.88(m，1H)，5.97(s，1H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)；4.37(s，2H)；3.34-3.28(m，4H)；2.29(s，3H)；1.68-1.50(m，6H).ES-HRMS m/z 560.1365
(M+H对C27H29BrF2N3O3计算的理论值560.1355)。
实施例624
Figure C03808042D06661
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)吗啉-4-甲酰胺
按照用于实施例622的一般方法并用吗啉(175mg，2.0mmol)取代3-氨基-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物且通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯/甲醇)、随后通过反相色谱法(C18，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)纯化而得到黄白色固体(51mg，13％)。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(app dt，J＝2.4，8.0Hz，2H)，6.82-6.87(m，1H)，6.02(s，1H)，5.27(s，2H)，5.19(s，2H)；4.33(s，2H)；3.65-3.62(m，4H)；3.34-3.36(m，4H)；2.28(s，3H).ES-HRMS m/z 562.1152
(M+H对C26H27BrF2N3O4计算的理论值562.1148)。
实施例625
Figure C03808042D06662
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
按照用于实施例622的一般方法并用1-Boc-哌嗪(372mg，2.0mmol)取代3-氨基-2-甲基-2-丙醇而由标题化合物的通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯/甲醇)的N-叔丁氧羰基保护的中间体制备标题化合物。用在二噁烷中的4N HCl进行脱保护而得到标题化合物，为其乙酸盐(78mg，19％)。                                  1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 7.61(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.00(m，2H)，6.48(s，1H)，5.41(s，2H)，5.28(s，2H)；4.31(s，2H)；3.65-3.62(m，4H)；3.21-3.17(m，4H)；2.35(s，3H).ES-HRMS m/z 561.1318
(M+H对C26H28BrF2N4O3计算的理论值561.1307)。
实施例626
Figure C03808042D06671
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-N′-(2-羟乙基)脲
按照用于实施例622的一般方法并用乙醇胺(121mg，2.0mmol)取代3-氨基-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物且通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化而得到黄白色固体(130mg，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.54(appq，J＝7.6Hz，1H)；7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96-6.92(m，1H)；6.83-6.88(m，1H)，6.09(s，1H)，5.26(s，2H)，5.21(s，2H)；4.24(s，2H)；3.56(t，J＝4.8Hz，2H)；3.21(t，J＝4.8Hz，2H)；2.31(s，3H).ES-HRMS m/z 536.0948
(M+H对C24H25BrF2N3O4计算的理论值536.0991)。
实施例627
Figure C03808042D06672
N’-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-N，N-二甲脲
按照用于实施例622的一般方法并用N，N-二甲胺(1.0mL，2.0mmol，2M的四氢呋喃溶液)取代3-氨基-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物且通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化而得到油状物，将其与乙醚一起研磨而得到白色固体(65mg，19％)。           1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(app dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)；6.87-6.81(m，1H)；5.97(s，1H)，5.31(s，2H)，5.19(s，2H)；4.36(s，2H)；2.89(s，6H)；2.28(s，3H).ES-HRMS m/z 520.1072
(M+H对C24H25BrF2N3O3计算的理论值520.1042)。
实施例628
Figure C03808042D06681
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺
按照用于实施例622的一般方法并用4-羟基哌啶(202mg，2.0mmol)取代3-氨基-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物且通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化而得到油状物，将其与乙醚一起研磨而得到白色固体(41mg，11％)。                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(app q，J＝8.0Hz，1H)；7.20(d，J＝7.6Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(app t，J＝8.0Hz，1H)；6.84(app t，J＝8.0Hz，1H)；5.99(s，1H)，5.29(s，2H)，5.19(s，2H)；4.34(s，2H)；3.84-3.70(m，3H)；3.04-2.92(m，3H)；2.28(s，3H)；1.84-1.81(m，2H)；1.47-1.44(m，2H).ES-HRMSm/z 576.1348
(M+H对C27H29BrF2N3O4计算的理论值576.1304)。
实施例629
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺
步骤1：4-溴甲基-N，N-二甲基苯磺酰胺的制备
Figure C03808042D06692
将4-(溴甲基)苯磺酰氯(5.0g，18.6mmol)溶于四氢呋喃。加入N，N-二甲胺(7.7mL，15.5mmol，2M的四氢呋喃溶液)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20.1mmol)并将该反应体系在环境温度下搅拌2小时。将该反应体系浓缩至得到油状物，使其分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并过滤。将所得滤液浓缩至得到油状物，其中沉积有needles，为标题化合物和4-氯甲基N，N-二甲基苯磺酰胺的混合物。收集所得needles并干燥(2.3g，44％)。ES-MS m/z 534(M+H)和578(M+H)。
步骤2：4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺的制备
将3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(300mg，0.91mmol)悬浮于1，4-二噁烷(50mL)中。加入4-(溴甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(来自步骤1)(300mg，1.09mmol)，随后加入氢化钠(45mg，1.09mmol，60％的矿物油溶液)。将该反应体系加热至80℃并搅拌16小时，此后再加入氢化钠(45mg，1.09mmol，60％的矿物油溶液)和碘化钠(150mg，1.0mmol)。将该反应体系在80℃下搅拌4小时以上。然后将该反应体系通过C盐过滤并浓缩滤液至得到油状物，将其通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)、随后通过反相色谱法(C18，0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)纯化而得到黄白色固体(41mg，8％)。
     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；7.57(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.29(d，J＝8.0Hz，2H)；6.95(app dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)；6.05(s，1H)，5.42(s，2H)，5.22(s，2H)；2.69(s，6H)；2.29(s，3H).ES-HRMS m/z 527.0439
(M+H对C22H22Br2F2N2O4S计算的理论值527.0446)。
实施例630
Figure C03808042D06701
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺
步骤1：4-溴甲基-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺的制备
Figure C03808042D06702
将4-(溴甲基)苯磺酰氯(5.0g，18.6mmol)溶于四氢呋喃。加入乙醇胺(1.1mL，18.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.9mL，22.3mmol)并将该反应体系在环境温度下搅拌30分钟。浓缩该反应体系至得到油状物，使其分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯提取。合并有机提取物、用Na2SO4干燥并过滤。浓缩所得滤液至得到油状物，为标题化合物和4氯甲基N-(2-羟乙基)苯磺酰胺的混合物。在真空中干燥所得油状物(3.7g，68％)。ES-MS m/z 250(M+H)和294(M+H)。
步骤2：4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺的制备
安装实施例629步骤2中所述的步骤、使用4-溴甲基-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺(来自步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝8.4Hz，2H)；7.61(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.30(d，J＝8.4Hz，2H)；6.95(appt，J＝8.4Hz，2H)，6.53(s，1H)，5.49(s，2H)，5.30(s，2H)；3.50(t，J＝6.0Hz，2H)；2.92(t，J＝6.0Hz，2H)；2.36(s，3H).ES-HRMS m/z 543.0453
(M+H对C22H22Br2F2N2O5S计算的理论值543.0395)。
实施例631
Figure C03808042D06711
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
步骤1：4-溴甲基N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺的制备
Figure C03808042D06712
将4-(溴甲基)苯磺酰氯(2.0g，7.3mmol)溶于四氢呋喃。加入3-氨基-2-甲基-2-丙醇(1.0g，8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.8mmol)并将该反应体系在环境温度下搅拌30分钟。浓缩该反应体系至得到油状物，使其分配在水与乙酸乙酯之间并用乙酸乙酯提取。合并有机提取物、用盐水洗涤、用Na2SO4并过滤。浓缩所得滤液至得到油状物，为标题化合物和4-氯甲基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺的混合物。在真空中干燥所得油状物(1.9g，81％)。
步骤2：4-{[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺的制备
基本上按照实施例629步骤2中所述的步骤、使用4-溴甲基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺(来自步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.78(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56(app q，J＝7.6Hz，1H)；7.26(d，J＝8.4Hz)；6.95(app t，J＝8.4Hz，1H)，6.86-6.83(m，1H)；6.07(s，1H)，5.41(s，2H)，5.22(s，2H)；4.98(t，J＝6.4Hz，1H)；2.84(d，J＝6.4Hz，2H)；2.29(s，3H)；1.21(s，6H).ES-HRMS m/z571.0684
(M+H对C24H26Br2F2N2O5S计算的理论值571.0708)。
实施例632
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
将4-羟基-6-甲基-吡喃(pryan)-2-酮(25.8g，0.2mol)溶于180ml浓氢氧化铵。将该反应体系加热至回流状态下4小时。将该反应体系冷却至室温并用旋转蒸发器蒸发至得到原始体积的四分之一。过滤所得固体、用冷水、己烷洗涤并在真空烘箱内干燥而得到白色固体(25g，98％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.94(br s，1H)，10.34(s，1H)，5.59(d，J＝1.4Hz，1H)，5.32(d，J＝2.0Hz，1H)，2.07(s，3H).
步骤2.3-氯-4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
Figure C03808042D06723
将4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(25g，0.2mol)和N-氯琥珀酰亚胺(29.4g，0.22mol)溶于200ml乙酸。将该反应体系在115℃下加热6小时。将该反应体系冷却至室温，过滤固体并用乙酸和己烷洗涤。在真空烘箱内干燥固体过夜而得到白色固体(19.2g，60％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.46(br s，1H)，11.04(s，1H)，5.79(s，1H)，2.09(s，3H).
步骤3.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮的制备
Figure C03808042D06731
将3-氯-4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(19.2g，0.12mol)和DBU(19.9mL，0.13mol)溶于70mL NMP。逐滴加入2，4-二氟苄基溴(17mL，0.13mol)并将该反应体系在80℃下加热6小时。将该反应体系冷却至室温，过滤固体并用NMP和己烷洗涤。在真空烘箱内干燥固体过夜而得到白色固体(4.4g，13％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.88(br s，1H)，7.63(appq，J＝9Hz，1H)，7.33(app t，J＝10Hz，1H)，7.16(app t，J＝9Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.24(s，2H)，2.20(s，3H).
步骤4.3-甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure C03808042D06732
在室温下使3-甲基-1H-吡唑(5.3g，65mmol)、DMAP(0.79g，6.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.8g，13mmol)在90mL CH3CN中1小时。用旋转蒸发器蒸发该反应体系并将所得固体溶于EtOAc、用1N HCl、水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并用旋转蒸发器蒸发至得到淡黄色油状物(11.4g，96％)：
                                    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，6.17(d，J＝2.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.63(s，9H).
步骤5.3-溴甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure C03808042D06741
将3-甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯(6.0g，33mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.0g，5.6mmol)和苯甲酰过氧化物(50mg)溶于20mL四氯化碳。将该反应体系在回流状态下加热16小时。将该反应体系冷却至室温、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，1:4 EtOAc/己烷)而得到淡黄色油状物(4.5g，53％)。
                       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.47(d，J＝2.6Hz，1H)，4.48(s，2H)，1.64(s，9H).
步骤6.3-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
按照与对实施例401所述类似的步骤制备3-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯而得到黄色固体(1.4g，39％)：
                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53-7.49(m，2H)，6.97-6.81(m，2H)，6.35(d，J＝2.0Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.32(s，2H)，5.26(s，2H)，2.52(s，3H)，1.62(s，9H).
步骤7.标题化合物的制备
将实施例632的3-[3-氯-4-(2，4-氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.34mmol)加热至140℃下16小时。将该反应混合物冷却至室温。从二氯甲烷/己烷中重结晶而得到黄白色固体(1.0g，91％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.67(br s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.34(dt，J＝10.5，2.5Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.5，1.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.10(d，J＝1.9Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.20(s，2H)，2.48(s，2H).
实施例633
Figure C03808042D06751
3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
步骤1.5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C03808042D06752
按照对上海赛两632所述类似的步骤制备5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯，为黄白色固体(2.5g，61％)：              1H NMR(300MHZ，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，6.70(d，J＝3.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.40(s，2H)，5.29(s，2H)，2.33(s，3H)，1.62(s，9H).
步骤2.3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮的制备
Figure C03808042D06761
将溶于40mLDMSO的5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H吡啶-1-基甲基]吲哚-1-氨基甲酸叔丁酯(1.08g，2.1mmol)在120℃下搅拌20小时。将该反应体系冷却至室温、用水稀释并用乙酸乙酯提取5次。用盐水将合并的有机层氧代1次、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。
       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.1(br s，1H)，7.67(d，J＝6.7Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.23(s，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.38(s，1H)，5.37(s，2H)，5.29(s，2H)，2.35(s，3H).
步骤3
将3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(来自步骤2)(1.7g，4.1mmol)在26mL乙酸中搅拌并逐步加入NaCNBH3(0.27g，4.3mmol)。将该反应体系搅拌1小时。用水稀释该反应体系并用乙酸乙酯提取5次。用盐水将合并的有机层洗涤1次、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，100％EtOAc)而得到白色固体(1.2g，71％)：   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.64(app q，J＝8.5Hz，1H)，7.34(dt，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.17(app t，J＝8.5，1H)，6.82(s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，5.48(br s，1H)，5.27(s，2H)，5.13(s，2H)，3.37(t，J＝8.3Hz，2H)，2.82(t，J＝8.3Hz，2H)，2.35(s，3H).
实施例634
Figure C03808042D06771
5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
步骤1.5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-3，3-二溴-1H-吲哚-2-酮的制备
将3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-1-(1H-吲哚-5-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(0.45mg，1.1mmol)(实施例633，步骤2)悬浮于11mL叔丁醇中并逐步加入pyridinium bromide perbromide(1.04g，3.3mmol)。将该反应体系搅拌16小时。用水稀释该反应体系并用乙酸乙酯洗涤4次。用盐水将合并的有机层洗涤1次、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。与二氯甲烷一起研磨而得到黄白色固体(0.25g，39％)：
         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.26(br s，1H)，7.66(app q，J＝8.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.35(dt，J＝10.5，2.5Hz，1H)，7.18(dt，J＝8.7，1.9，1H)，7.05(dd，J＝8.2，1.5，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.29(s，4H)，2.36(s，3H).
步骤2
将5-[3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-3，3-二溴-1H-吲哚-2-酮(0.2g，0.34mmol)悬浮于5mL乙酸中并加入金属锌(0.22g，3.4mmol)。将该反应体系搅拌48小时。用水稀释该反应体系并用乙酸乙酯洗涤2次。用盐水将合并的有机层洗涤1次、干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(硅胶，100％EtOAc)而得到白色固体(0.12g，82％)：
         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.37(br s，1H)，7.65(app q，J＝6.9Hz，1H)，7.34(dt，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.1，1.9，1H)，6.98(br s，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.28(s，2H)，5.23(s，2H)，3.44(s，2H)，2.34(s，3H).
实施例635
Figure C03808042D06781
N-[(5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-基)甲基]-N-甲基甲磺酰胺
在0℃下向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-({5-[(甲氨基)甲基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.16g，0.34mmol)在乙腈中的混悬液中加入三乙胺(0.043g，0.42mmol)、随后添加甲磺酰氯(0.047g，0.41mmol)并在室温下和氩气环境中搅拌1小时。在真空中除去溶剂并将残余物与水一起研磨且过滤。将该体系用水、乙腈洗涤并在真空中干燥而得到0.11g物质。
       1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.62(s，1H)，8.55(s，1H)，7.61(m，1H)，7.0(m，2H)，6.53(s，1H)，5.47(s，2H)，5.29(s，2H)，4.49(s，2H)，2.95(s，3H)，2.85(s，3H)，and2.55(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)-111.70(m)and-116.07(m)；ES-HRMS m/z 543.0515
(M+H对C21H22BrF2N4O4S计算的理论值543.0508)。
实施例636
Figure C03808042D06791
(5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸甲酯
向3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-({5-[(甲氨基)甲基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.20g，0.4mmol)在DMF(2.0ml)中的冷(5℃)溶液中加入甲基氯甲酸酯(0.049g，0.52mmol)、随后添加三乙胺(0.072g，0.71mmol)。将该混合物在5℃下搅拌30分钟并在室温下再搅拌30分钟且在真空中浓缩。使残余物分配在水(5.0mL)与EtOAc(10.0mL)之间。用水洗涤有机提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩至干。通过反相HPLC纯化所得物质，其中使用10-90％CH3CN/水梯度(60分钟)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝523M+H)并冻干至得到白色粉末。使其分配在5％NaHCO3(10mL)与EtOAc(15mL)之间。用水洗涤有机层、干燥(Na2SO4)并浓缩至干而得到标题化合物(0.12g，53％)，为白色粉末：   1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.59(s，1H)，8.41(m，1H)，7.60(m，1H)，7.05(m，2H)，6.52(s，1H)，5.45(s，2H)，5.29(s，2H)，4.58(s，2H)，3.69and 3.64(s，3H)，2.97(s，3H)，2.85(s，3H)，and 2.55(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)-111.69(m)and-116.09(m)；ES-HRMS m/z 523.0775(M+H计算值C22H22BrF2N4O4理论值523.0787).
实施例637
Figure C03808042D06801
N-[(5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-基)甲基]-2-羟基-N，2-二甲基丙酰胺
向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-({5-[(甲氨基)甲基]吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.24g，0.52mmol)在DMF(2.0ml)中的冷(5℃)溶液中加入2-乙酰氧基异丁酰氯(0.093g，0.56mmol)、随后添加三乙胺(0.072g，0.71mmol)。将该混合物在室温下再搅拌2小时且在真空中浓缩。使残余物分配在水(5.0mL)与EtOAc(15.0mL)之间。用水洗涤EtOAc提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩至干。在室温下将所得物质(0.2g)与1M LiOH(0.5mL，MeOH/水1:1v/v)一起搅拌3小时、冷却、用三氟乙酸酸化并通过反相HPLC纯化产物，其中使用10-90％CH3CN/水梯度(60分钟)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝551M+H)并冻干至得到白色粉末。使其分配在5％NaHCO3(10mL)与EtOAc(15mL)之间。用水洗涤有机层、干燥(Na2SO4)并浓缩至干而得到标题化合物(0.075g)，为白色粉末：
     1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.59(s，1H)，8.41(br，1H)，7.60(m，2H)，7.01(m，2H)，6.52(s，1H)，5.45(s，2h)，5.29(s，2H)，
实施例638
Figure C03808042D06802
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡嗪-2-甲酰胺
向5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸(0.42g，0.9mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入异丁基氯甲酸酯(0.126g，0.13mmol)，随后添加N-甲基吗啉(0.11g，1.1mmol)并在-10℃下和氩气环境中搅拌。20分钟后，加入1，1-二甲基-2-氨基乙醇盐酸盐(0.135g，1.1mmol)在含有N-甲基吗啉(0.11g，1.1mmol)的DMF(2.0mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时并在真空中浓缩至干。通过反相HPLC纯化所得残余物，其中使用10-90％CH3CN/水梯度(60分钟)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝537M+H)并冻干而得到白色粉末。使其分配在5％NaHCO3(10mL)与EtOAc(15mL)之间。用水洗涤有机层、干燥(Na2SO4)并浓缩至干而得到标题化合物(0.35g，75％)，为白色粉末：
               1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 9.1(d，1H，J＝1.6Hz)，8.71(d，1H，J＝1.6Hz)，7.61(m1H)，7.02(m，2H)，6.54(s，1H)，5.54(s，2H)，5.30(s，2h).3.30(s，2h)，2.55(s，3H)，and1.21(s，6H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)-111.67(m)and-116.05(m)；ES-HRMS m/z 537.0948
(M+H对C23H24BrF2N4O4计算的理论值537.0943)。
实施例639
Figure C03808042D06811
1-[(5-氨基吡嗪-2-基)甲基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
将5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}吡嗪-2-甲酸(0.70g，1.5mmol)、二苯基膦酰基氮化物(0.51g，1.8mmol)在含有三乙胺(0.18g，1.8mmol)的二甲基乙酰胺(15.0mL)和叔丁醇(5.0mL)中的混合物在90℃下和氩气环境中加热6小时。将该反应混合物冷却，过滤沉淀。用乙腈洗涤沉淀并干燥而得到0.22g未反应的酸。在真空中浓缩合并的(combilned)滤液和洗涤液并通过反相HPLC纯化所得残余物，其中使用10-90％CH3CN/水梯度(60分钟)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝437M+H)并冻干而得到标题化合物(0.21g，37％)，为白色粉末：
                         1H NMR(DMSO-d6/400MHz)δ 7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，7.75(d，1H，J＝1.2Hz)，7.61(m1H)，7.34(m，1H)，7.18(m，1H)，6.49(s，1H)，5.25(s，2H)，5.10(s，2H)，and2.49(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)-111.72(m)and-116.11(m)；ES-HRMS m/z 437.0402
(M+H对C18H16BrF2N4O2计算的理论值437.0419)。
实施例640
Figure C03808042D06821
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[(3-甲基-1，2，4-三嗪-6-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
步骤1：(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇三氟乙酸盐的制备
Figure C03808042D06822
向2-甲基嘧啶甲酸甲酯(2.6g，17.1mmol)在THF中的溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(39.5mL，1M在THF中的溶液)并在-20℃下和氩气环境中搅拌1.5小时且在室温下搅拌2小时。通过添加硫酸钠十水合物粉(25g)使反应骤停，加入THF(25mL)并在室温下搅拌1小时。使该混合物在冰箱内稳定过夜并通过C盐垫过滤。将沉淀与含有10％乙醇的温THF(100mL)一起剧烈搅拌。浓缩合并的洗涤液和滤液而得到黄色糖浆状物，将其通过反相HPLC纯化，其中使用10-90％CH3CN/水梯度(60分钟)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝125M+H)并冻干而得到标题化合物(0.67g，32％)，为白色粉末：                                           1HNMR(CD3OD/400MHz)δ 8.65(s，2H)4.62(s，2H)，and 2.66(s，3H)；ES-HRMS m/z 125.0678
(M+H对C6H9N2O计算的理论值125.0709)。
步骤2：3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[(3-甲基-1，2，4-三嗪-6-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐的制备
在0℃下向(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇三氟乙酸盐(0.9g，3.76mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.95g，9.41mmol)、随后添加甲磺酰氯(0.59g，5.17mmol)并在0℃下搅拌1小时。在室温下搅拌1小时后，再加入三乙胺(0.22g)和甲磺酰基氯(0.15g)并将该混合物在室温下和氩气环境中再搅拌1小时。通过添加冷水(15mL)使该反应骤停并搅拌15分钟。用水、随后用5％碳酸氢钠(2 x 15mL)、水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。在减压条件下除去溶剂后，在真空中用干燥器将残余物干燥4小时。将该物质悬浮于THF(10mL)和DMF(5.0mL)中，加入3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.5g，1.52mmol)和NaH(0.04g)。将所得混合物在65℃下和氩气环境中加热16小时。在真空中蒸馏溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％CH3CN/水梯度(60分钟)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝436M+H)并冻干而得到标题化合物(0.045g，)，为其三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.58(s，2H)7.61(m，1H)，7.01(m，2H)，6.53(s，1H)，5.37(s，2h)，5.29(s，2H)，2.65(s，3H)，and2.46(s，3H)；19FNMR(CD3OD/400MHz)
-111.62(m)，and-116.08(m)；ES-HRMS m/z 436.0433
(M+H对C19H17F2N3O2计算的理论值436.0467)。
实施例641
Figure C03808042D06841
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基l-1-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-6甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D06842
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(3.75g，0.029mol)和5-氨基吲唑(4.0g，0.03mol)在水(70ml)中混合物在90℃下和氩气环境中加热1小时。将该混合物冷却、笔析上清液并将残余物与乙醇一起研磨、冷却并过滤固体。用冷乙醇洗涤该固体并干燥。
                   1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.11(s，1H)，7.64(m，2H)，7.18(d，1H，J＝2.0Hz)，7.16(d，1H，J＝2.0Hz)6.07(m，1H)，5.81(d，1H，J＝2.8Hz)，and 1.94(s，3H)；ES-HRMS m/z 242.0962
(M+H对C13H12N3O2计算的理论值242.0924)。
步骤2：
将4-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.2g，0.83mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(0.15g，0.84mmol)在二氯甲烷(4.0mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物在室温下和氩气环境中搅拌2.5小时。在除去溶剂后，在真空中用干燥器将残余物干燥4小时。然后将其悬浮于DMF(3.0mL)中，加入碳酸钾(0.1g)和2，4-二氟苄基溴并将该混合物在室温下搅拌3小时。在真空中蒸馏DMF并通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％CH3CN/水梯度(60分钟)，流速为70mL/分钟。合并适宜的级分(m/z＝537M+H)并冻干而得到白色粉末。使其分配在5％NaHCO3(10mL)与EtOAc(15mL)之间。用水洗涤有机层、干燥(Na2SO4)并浓缩至干而得到标题化合物(0.075g)，为白色粉末：
         1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.13(s，1H)，7.68(m，3H)，7.20(2d，1H，J＝1.2Hz)，7.05(m，2H)，6.61(s，1H)，5.35(s，2H)，and 2.05(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)-111.62(m)and-116.02(m)；ES-HRMS m/z 446.0305
(M+H对C20H15F2N3O2计算的理论值446.0310)。
实施例642
Figure C03808042D06851
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1H-吲唑-6-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-羟基-1-(1H-吲唑-6-基)-6甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D06852
按照与对4-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮所述类似的步骤制备标题化合物。产率＝12％；
          1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.12(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(s，1H)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)6.08(br s，1H)，5.81(d，1H，J＝2.4Hz)，and 1.96(s，3H)；ES-HRMS m/z 242.0946
(M+H对C13H12N3O2计算的理论值242.0924)。
步骤2：
按照与对3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮所述类似的步骤制备标题化合物。
          1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.14(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(m1H)，7.46(s，1H)，7，04(m，2H)，6.98(m，1H)6.62(s，1H)，5.36(s，2H)，and 2.06(s，3H)；19F NMR(CD3OD/400MHz)-111.62(m)and-116.03(m)；ES-HRMS m/z 446.0302
(M+H对C13H12N3O2计算的理论值446.0310)。
实施例643
Figure C03808042D06861
2-{[(3-溴-6-甲基-1-{2-甲基-5-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]甲基}-5-氟苄基氨基甲酸甲酯
步骤1：3-[4-[(2-氰基-4-氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06862
向冷却的(0℃)2-(溴甲基)-5-氟苄腈(4.31g，20.1mmol)和3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，18.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(3.00g，22.0mmol)。将该反应体系温至RT并搅拌过夜。再加入2-(溴甲基)-5-氟苄腈(0.39g，1.83mmol)和K2CO3(0.25g，1.83mmol)并将该反应体系在60℃下加热2小时。通过蒸馏除去溶剂。用5％柠檬酸(50mL)中和该反应体系。用DCM(3 x 25mL)提取有机产物、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至得到浓稠的深棕色油状物。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化，将EtOAc用作洗脱剂，从而得到产物，为棕色固体，将其在真空中干燥(6.18g，76％)。
                          1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.03(m，1H)，7.76(m，2H)，7.66(m，1H)，7.52(m，2H)，6.24(s，1H)，6.09(s，1H)，5.27(s，2H)，3.89(s，3H)，2.12(s，3H)，1.90(s，3H).ESHRMS m/z 407.1408
(M+H对C23H20FN2O4计算的理论值407.1402)。
步骤2：3-[4-([2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐的制备
Figure C03808042D06871
向冷却的(0℃)3-[4-[(2-氰基-4-氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(来自步骤1)(0.510g，1.25mmol)THF(5mL)中的溶液中逐滴加入BH3THF(2.51mL，2.51mmol)。然后将该反应体系在RT下搅拌2.5小时。反应体系冷却(0℃)、通过缓慢添加MeOH使反应停止、浓缩并通过制备型HPLC纯化。通过冻干分离产物并蒸发溶剂而得到白色固体、将其在真空中干燥(0.39g，76％)。
                           1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.04(m，1H)，7.75(s，1H)，7.63(m，1H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(m，1H)，7.24(m，1H)，6.25(s，1H)，6.12(s，1H)，5.23(s，2H)，4.25(s，2H)，3.90(s，3H)，2.11(s，3H)，1.90(s，3H).ESHRMS m/z 411.1691
(M+H对C23H24FN2O4计算的理论值411.1715)。
步骤3：3-[4-[(4-氟-2-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06881
向冷却的(0℃)3-[4-([2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(来自步骤2)(0.50g，0.95mmol)在DMA(4mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.21mL，1.9mmol)和氯甲酸甲酯(0.08mL，1.0mmol)。将该反应体系在RT下搅拌1小时。通过蒸馏除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发乙腈并用5％NaHCO3(30mL)洗涤溶液且用DCM(3 x 25mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤并浓缩至得到白色固体，将其在真空中干燥(0.36g，81％)。1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.03(m，1H)，7.77(s，1H)，7.53(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47(m，1H)，7.12(m，1H)，7.03(m，1H)，6.21(s，1H)，6.08(s，1H)，5.18(s，2H)，4.38(s，2H)，3.89(s，3H)，3.65(s，3H)，2.12(s，3H)，1.89(s，3H).ESHRMS m/z 469.1767
(M+H对C25H26FN2O6计算的理论值469.1769)。
步骤4：3-[4-[(4-氟-2-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D06891
向3-[4-[(4-氟-2-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(来自步骤3)(0.17g，0.36mmol)中加入1.5N NaOH在1:1MeOH：水中的溶液(0.39mL，0.59mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。将该溶液冷却(0℃)、通过缓慢加入5％柠檬酸中和并用DCM提取有机产物。过滤悬浮于有机层中的白色固体、用DCM和水洗涤、在真空中干燥并经测定得到所需产物(0.090g，55％)。                            1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.03(m，1H)，7.75(s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz)，7.47(m，1H)，7.12(m，1H)，7.03(m，1H)，6.21(s，1H)，6.08(s，1H)，5.18(s，2H)，4.38(s，2H)，3.65(s，3H)，2.12(s，3H)，1.90(s，3H).ESHRMS m/z 455.1632
(M+H对C24H24FN2O6计算的理论值455.1613)。
步骤5：3-[3-溴-4-[(4-氟-2-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D06901
将NBS(0.69g，3.85mmol)加入到3-[4-[(4-氟-2-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(来自步骤4)(1.75g，3.85mmol)在DCM(45mL)中的溶液中。在1.5小时后，用旋转蒸发器除去溶剂。加入溶于EtOAc和己烷的固体，得到固体沉淀。过滤固体，随后将固体溶于DCM并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩。在真空中干燥淡黄色固体(1.47g，72％)。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.04(m，1H)，7.77(s，1H)，7.54(m，2H)，7.13(m，1H)，7.05(m，1H)，6.68(s，1H)，5.40(s，2H)，4.44(s，2H)，3.64(s，3H)，2.09(s，3H)，1.99(s，3H).ESHRMS m/z 533.0700 and 535.0677
(M+H对C24H23BrFN2O6计算的理论值533.0718和535.0701)。
步骤6：标题化合物的制备
向冷却的(-10℃)3-[3-溴-4-[(4-氟-2-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(0.07g，0.13mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入氯甲酸叔丁酯(0.02mL，0.16mmol)和4-甲基吗啉(0.02mL，0.16mmol)。15分钟后，加入2.0M在THF(0.01mL，0.20mmol)中的甲胺。30分钟后通过蒸馏除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发乙腈并用5％NaHCO3(30mL)洗涤溶液且用DCM(3 x 25mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤浓缩并真空干燥得到白色泡沫(0.061g，86％)。
                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.85(m，1H)，7.54(m，3H)，7.14(m，1H)，7.05(m，1H)，6.68(s，1H)，5.40(s，2H)，4.43(s，2H)，3.64(s，3H)，2.89(s，3H)，2.08(s，3H)，1.99(s，3H).ESHRMS m/z 546.0987 and 548.1018
ESHRMS m/z 546.0987和548.1018(M+H对C25H26BrFN3O5计算的理论值546.1034和548.1018)。
实施例644
Figure C03808042D06911
2-({[3-溴-1-(5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸甲酯
使用用于制备实施例643类似的步骤制备标题化合物。
                                 1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.88(m，1H)，7.61(s，1H)，7.53(m，2H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.68(s，1H)，5.41(s，2H)，4.43(s，2H)，3.68(t，2H，J＝5.6Hz)，3.64(s，3H)，3.48(t，2H，J＝5.6Hz)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H).ESHRMS m/z 576.1101 and578.1072
ESHRMS m/z 576.1101和578.1072(M+H对C26H28BrFN3O6计算的理论值576.1140和578.1124)。
实施例645
Figure C03808042D06912
2-({[3-溴-1-(5-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸甲酯
使用用于制备实施例643类似的步骤制备标题化合物。
                                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.89(m，1H)，7.63(s，1H)，7.54(m，2H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.69(s，1H)，5.41(s，2H)，4.43(s，2H)，3.64(s，3H)，3.38(s，2H)，2.09(s，3H)，2.01(d，6H，J＝3.2Hz)，1.21(s，3H).ESHRMS m/z 604.1412 and 606.1418
ESHRMS m/z 604.1412和606.1418(M+H对C28H32BrFN3O6计算的理论值604.1453和606.1438)。
实施例646
Figure C03808042D06921
2-({[3-溴-1-(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸甲酯
使用用于制备实施例643类似的步骤制备标题化合物。
                                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.87(m，1H)，7.59(s，1H)，7.53(m，2H)，7.14(m，1H)，7.05(m，1H)，6.68(s，1H)，5.41(s，2H)，4.44(s，2H)，3.64(s，3H)，3.54(s，4H)，3.35(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H).ESHRMS m/z 590.1267 and 592.1219
ESHRMS m/z 590.1267和592.1219(M+H对C27H30BrFN3O6计算的理论值590.1297和592.1281)。
实施例647
Figure C03808042D06931
2-[({1-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-3-溴-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基}氧基)甲基]-5-氟苄基氨基甲酸甲酯
使用用于制备实施例643类似的步骤制备标题化合物。
                                 1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.91(m，1H)，7.64(s，1H)，7.54(m，2H)，7.14(m，1H)，7.05(m，1H)，6.68(s，1H)，5.40(s，2H)，4.44(s，2H)，3.64(s，3H)，2.09(s，3H)，2.00(s，3H).ESHRMS m/z 532.0836and 534.0787
ESHRMS m/z 532.0836和534.0787(M+H对C24H24BrFN3O5计算的理论值532.0878和534.0861)。
实施例648
N-[2-({[3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1、2二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基]-N′-苯脲
向冷却的(0℃)4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0.25g，0.48mmol)在DMA(2.0mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.02mL，0.16mmol)。将该反应体系在RT下搅拌1.5小时。蒸馏溶剂并通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发乙腈并用5％NaHCO3(30mL)洗涤溶液且用DCM(3 x 25mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤并浓缩至得到白色固体，将其在真空中干燥(0.18g，71％)。
             1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.60(m，1H)，7.54(m，1H)，7.33(d，2H，J＝7.6Hz)，7.22(m，5H)，7.06(m，1H)，6.95(t，1H，J＝7.2Hz)，6.73(s，1H)，5.44(s，2H)，4.53(s，2H)，2.07(s，3H).ESHRMS m/z 528.1304
(M+H对C27H22F3N3O3计算的理论值528.1296)。
实施例649
Figure C03808042D06941
2-({[3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸噻吩-3-基甲酯
向冷却的(0℃)4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐(0.26g，0.50mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.10g，0.60mmol)在DMA(2.0mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.06mL，0.55mmol)。在RT下1小时后，加入3-噻吩甲醇(0.09mL，0.99mmol)。在RT下2小时后没有观察到产物。加入NaH(0.01g，0.50mmol)并将该反应体系在60℃下搅拌。20分钟后反应完全。冷却该反应混合物(0℃)并加入乙酸使反应骤停。通过蒸馏除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发乙腈并用5％NaHCO3(30mL)洗涤溶液且用DCM(3 x 25mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤并浓缩至得到白色泡沫，将其在真空中干燥(0.20g，73％)。
                                  1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.34(s，2H)，7.23(t，3H，J＝8.4Hz)，7.10(m，2H)，6.71(s，1H)，5.40(s，2H)，5.07(s，2H)，4.43(s，2H)，2.10(s，3H).ESHRMS m/z 549.0858
(M+H对C26H21ClF3N2O4S计算的理论值549.0857)。
实施例650
Figure C03808042D06951
2-{[(3-溴-6-甲基-1-{2-甲基-5-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氧基]甲基}-5-氟苄基氨基甲酸乙酯
步骤1：3-[4-[(2-{[(乙氧基羰基)氨基]甲基}-4-氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06961
使用用于制备3-[4-[(4-氟-2-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯类似的步骤制备。
                           1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.03(m，1H)，7.76(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.0Hz)，7.47(m，1H)，7.12(m，1H)，7.03(m，1H)，6.21(s，1H)，6.08(s，1H)，5.18(s，2H)，4.38(s，2H)，4.08(q，2H，J＝6.8Hz)，3.89(s，3H)，2.12(s，3H)，1.89(s，3H)，1.23(t，3H，J＝6.8Hz).ESHRMS m/z 483.1900
(M+H对C26H28FN2O6计算的理论值483.1926)。
步骤2：3-[4-[(2-{[(乙氧羰基)氨基]甲基}-4-氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D06962
使用用于制备3-[4-[(4-氟-2-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸类似的步骤制备。
                                          1H NMR(CD3OD/400MHz)δ8.03(m，1H)，7.74(s，1H)，7.48(m，2H)，7.11(m，1H)，7.03(m，1H)，6.21(s，1H)，6.08(s，1H)，5.18(s，2H)，4.38(s，2H)，4.08(q，2H，J＝7.2Hz)，2.11(s，3H)，1.90(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).ESHRMS m/z 469.1738
(M+H对C25H26FN2O6计算的理论值469.1769)。
步骤3：3-[3-溴-4-[(2-{[(乙氧羰基)氨基]甲基}-4-氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
Figure C03808042D06971
使用用于合成实施例643的步骤5类似的步骤制备。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ8.04(m，1H)，7.76(s，1H)，7.55(m，2H)，7.13(m，1H)，7.05(m，1H)，6.68(s，1H)，5.40(s，2H)，4.43(s，2H)，4.07(m，2H)，2.09(s，3H)，1.99(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz).ESHRMSm/z 547.0842 and 549.0818
ESHRMSm/z 547.0842和549.0818(M+H对C25H25BrFN2O6计算的理论值547.0875和549.0858)。
步骤4：
使用用于制备实施例643类似的步骤制备。
                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.85(m，1H)，7.54(m，3H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.68(s，1H)，5.40(s，2H)，4.43(s，2H)，4.07(q，2H)，2.89(s，3H)，2.08(s，3H)，1.99(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).ESHRMS m/z560.1215 and 562.1193
ESHRMSm/z 560.1215和562.1193(M+H对C26H28BrFN3O5计算的理论值560.1191和562.1175)。
实施例651
Figure C03808042D06981
3-[3-溴-4-{[2-({[(环丙氨基)羰基]氨基}甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
步骤1：3-[4-{[2-({[(环丙氨基)羰基]氨基}甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D06982
向冷却的(0℃)3-[4-{[2-(氨甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐()(1.13g，2.16mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.42g，2.59mmol)在DMA(8.0mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.36mL，3.2mmol)。将该反应体系在RT下搅拌2小时。通过蒸馏除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发乙腈并用5％NaHCO3(30mL)洗涤溶液且用DCM(3 x 25mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤并在真空中浓缩(0.78g，73％)。
                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.03(m，1H)，7.76(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(m，1H)，7.12(m，1H)，7.01(m，1H)，6.22(s，1H)，6.08(s，1H)，5.19(s，2H)，4.44(s，2H)，3.89(s，3H)，2.48(m，1H)，2.12(s，3H)，1.89(s，3H)，0.70(m，2H)，0.47(m，2H).ESHRMS m/z494.2076
(M+H对C27H29FN3O5计算的理论值494.2086)。
步骤2：3-[4-([2-({[(环丙氨基)羰基]氨基}甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
使用用于制备3-[4-[(4-氟-2-{[(甲氧羰基)氨基]甲基}苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸类似的步骤制备。
                                1H NMR(CD3OD/400MHz)δ8.02(m，1H)，7.74(s，1H)，7.48(m，2H)，7.12(m，1H)，7.01(m，1H)，6.22(s，1H)，6.08(s，1H)，5.19(s，2H)，4.44(s，2H)，2.48(m，1H)，2.11(s，3H)，1.90(s，3H)，0.69(m，2H)，0.47(m，2H).ESHRMS m/z 480.1921
(M+H对C26H27BrFN3O5计算的理论值480.1929)。
步骤3：3-[3-溴-4-{[2-({[(环丙氨基)羰基]氨基}甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸的制备
使用用于合成实施例643的步骤5类似的步骤制备。
                         1H NMR(DMSO-d6/400MHz)δ7.92(m，1H)，7.67(s，1H)，7.54(m，2H)，7.12(m，2H)，6.71(s，1H)，5.37(s，2H)，4.31(d，2H，J＝6.4Hz)，2.40(m，1H)，2.00(s，3H)，1.88(s，3H)，0.56(m，2H)，0.33(m，2H).ESHRMS m/z 558.0988 and 560.0981
ESHRMS m/z 558.0988和560.0981(M+H对C26H26BrFN3O5计算的理论值558.1034和560.1018)。
步骤4：
使用用于制备实施例643类似的步骤制备。
                  1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.85(m，1H)，7.54(m，3H)，7.14(m，1H)，7.03(m，1H)，6.69(s，1H)，5.41(s，2H)，4.48(s，2H)，2.89(s，3H)，2.48(m，1H)，2.08(s，3H)，1.99(s，2H)，0.70(m，2H)，0.47(m，2H).ESHRMS m/z571.1348 and 573.1355
ESHRMS m/z571.1348和573.1355(M+H对C27H29BrFN4O4计算的理论值571.1351和573.1335)。
实施例652
Figure C03808042D07011
3-[3-溴-4-{[2-({[(环丙氨基)羰基]氨基}甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸
步骤1：(5-氟-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的制备
Figure C03808042D07012
向5-氟-2-甲基苯酚(1.00g，7.93mmol)和乙基溴乙酸酯(1.59g，9.51mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入K2CO3(1.10g，7.93mmol)。在RT下30分钟后，通过蒸馏除去DMF。用5％柠檬酸(30mL)和水(30mL)洗涤粗产物、用DCM(3 x 20mL)提取、用Na2SO4干燥、过滤、浓缩并真空中干燥。得到所需产物，为黄色油状物(1.30g，77％)。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ7.09(t，1H，J＝8.8Hz)，6.58(m，1H)，6.56(m，1H)，4.71(s，2H)，4.23(q，2H，J＝7.2Hz)，2.18(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz).ESHRMS m/z212.0847
(M+H对C11H13FO3计算的理论值212.0849)。
步骤2：[2-(溴甲基)-5-氟苯氧基]乙酸乙酯的制备
Figure C03808042D07021
将(5-氟-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(来自步骤1)(0.65g，3.06mmol)、NBS(0.65g，3.68mmol)和苯甲酰过氧化物(0.05g，0.21mmol)在CCl4(7.0mL)中的溶液在90℃下回流2.5小时。再加入NBS(0.16g，0.92mmol)并使反应持续过夜。过滤固体并用硅胶浓缩滤液。通过闪蒸塔色谱法纯化，其中将己烷和2.5％EtOAc/己烷用作洗脱剂。得到产物，为黄色液体(0.27g，30％)。                         1HNMR(CD3OD/400MHz)δ7.37(m，1H)，6.69(m，2H)，4.80(s，2H)，4.60(s，2H)，4.23(q，2H，J＝7.2Hz)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz).
步骤3：[2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苯氧基]乙酸乙酯的制备
Figure C03808042D07022
向[2-(溴甲基)-5-氟苯氧基]乙酸乙酯(来自步骤2)(0.59g，2.03mmol)和3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.61g，1.93mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入K2CO3(0.34g，2.43mmol)。在RT下2小时后，通过蒸馏除去DMF。用5％柠檬酸洗涤粗产物、用DCM提取、用Na2SO4干燥、过滤并在硅胶上浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化，其中将50％EtOAc/己烷用作洗脱剂。得到产物，为淡黄色固体(0.45g，42％)。                  1H NMR(CD3OD/400MHz)δ7.21(q，3H，J＝8.4Hz)，6.80(m，2H)，6.69(s，1H)，6.15(s，1H)，5.40(s，2H)，4.84(s，2H)，4.23(q，2H，J＝6.8Hz)，2.08(s，3H)，1.26(t，3H，J＝6.8Hz).ESHRMS m/z526.0446 and 528.0414
ESHRMS m/z 526.0446和528.0414(M+H对C23H20BrF3NO5计算的理论值526.0471和528.0454)。
步骤4：[2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苯氧基]乙酸的制备
Figure C03808042D07031
将[2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苯氧基]乙酸乙酯(来自步骤3)(0.62g，1.18mmol)、1.5N NaOH在1:1MeOH:水(1.2mL，1.77mmol)和THF(1.2mL)中的溶液在60℃下回流1小时。用旋转蒸发器浓缩溶液、冷却并加入5％柠檬酸。过滤固体沉淀并在真空中干燥。得到产物，为淡黄色固体(0.35g，60％)。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.59(m，1H)，7.49(m，1H)，7.22(m，2H)，6.75(m，2H)，6.72(s，1H)，5.43(s，2H)，4.66(s，2H)，2.07(s，3H).ESHRMS m/z 498.0143 and 500.0186
ESHRMS m/z 498.0143和500.0186(M+H对C21H16BrF3NO5计算的理论值498.0158和500.0141)。
步骤5：2-[2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苯氧基]-N-乙基乙酰胺的制备
Figure C03808042D07041
向冷却的(-10℃)[2-({[3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苯氧基]乙酸(来自步骤4)(0.15g，0.30mmol)在DMA(2.0mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.04mL，0.36mmol)。20分钟后加入乙胺(0.04mL，0.45mmol)。1小时后通过蒸馏除去DMF。通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发乙腈并用5％NaHCO3(30mL)洗涤溶液且用DCM(3 x 25mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤、浓缩并在真空中干燥而得到白色固体(0.080g，51％)。
                     1H NMR(CD3OD/400MHz)δ7.60(m，1H)，7.53(t，1H，J＝8.0Hz)，7.23(t，2H，J＝8.4Hz)，6.82(m，2H)，6.71(s，1H)，5.42(s，2H)，4.61(s，2H)，3.31(q，2H，J＝6.4Hz)，2.10(s，3H)，1.09(t，3H，J＝7.2Hz).ESHRMS m/z525.0616 and 527.0568
ESHRMS m/z 525.0616和527.0568(M+H对C23H21BrF3N2O4计算的理论值525.0631和527.0614)。
实施例653
Figure C03808042D07051
3-[6-[(乙酰基氧基)甲基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯
步骤1：3-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-二氧芑-6-基)-2-氧代丙基乙酸酯的制备
Figure C03808042D07052
将2，2，6-三甲基-4H-1，3-二氧芑-4-酮(20g，141mmol)在干THF(400mL)中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入LiHMDS(1M-THF、160mL，160mmol)。将所得溶液维持在-78℃，同时搅拌30分钟。向该反应混合物中加入乙酰氧基乙酰氯(17mL，160mmol)并将所得混合物维持在-78℃下1小时。然后将该反应体系缓慢温至室温并再搅拌1小时。随后通过添加1N氯化铵溶液使该反应骤停。分离各层并用乙酸乙酯(5x)提取水层。合并有机层、干燥并在真空中浓缩。使用中压液相色谱biotage系统纯化粗产物。使用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱而得到13.1g(38％)红棕色油状物。通过NMR观察发现产物看起来是纯的。            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 5.42(s，1H)，4.75(s，2H)，3.41(s，2H)，2.22(s，3H)，1.75(s，6H).
步骤2：3-[6-[(乙酰基氧基)甲基]-4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D07061
向含有3-氨基，4-甲基苯甲酸甲酯(1.65g，10mmol)的100mL RBF中加入来自步骤1的enone(2.6g，10.7mmol)。然后将该混合物溶于甲苯(40mL)、安装回流冷凝器并放入预先设定在115℃的油浴中。将该混合物加热至回流1.5小时。从油浴中取出反应烧瓶并加入催化量的TFA(5-6滴)。将该反应体系放回到油浴中并再加热至回流2小时。随后将该反应体系冷却至0℃。然后在真空中除去甲苯而得到浓稠的棕色残余物。将残余物溶于乙腈(10-15mL)并使其保持稳定20-30分钟后，得到沉淀，将其过滤并用乙醚洗涤。干燥后得到黄白色固体(1.9g，产率57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.94(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.73-5.71(m，1H)，4.47(AB quar，J＝10.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H)，1.91(s，3H).ES-HRMS m/z332.1096
(M+H对C17H18NO6计算的理论值332.1129)。
步骤3：3-[6-[(乙酰基氧基)甲基]-3-溴-4-羟基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D07062
在室温下向苯酚(2.5g，7.5mmol)在干乙腈(50mL)中的淤浆中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.33g，7.5mmol)。将所得均匀混合物在室温下搅拌3小时。过滤所得沉淀并依次用乙腈和乙醚洗涤。在真空烘箱内干燥产物而得到黄白色固体(2.5g，81％)。
               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.82(s，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.49(AB quar，J＝13.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.08(s，3H)，1.92(s，3H).ES-HRMS m/z 410.0225
(M+H对C17H17NBrO6计算的理论值410.0234)。
步骤4：标题化合物的制备
向上述苯酚(2.5g，6.0mmol)在干DMF(25mL)中的溶液中加入固体碳酸钾(804mg，6.0mmol)。然后用注射器向该混合物中加入2，4-二氟苄基溴(783μL、6.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应体系倾入冰水并剧烈搅拌。过滤所得沉淀并依次用水和乙醚洗涤。在真空烘箱内干燥固体而得到黄白色固体(3.3g，99％)。
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.97(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(q，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dt，J＝10.4，2.4Hz，1H)，7.21(dt，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.57(AB quar，J＝13.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.07(s，3H)，1.90(s，3H).ES-HRMS m/z 536.0484
(M+H对C24H21NF2BrO6计算的理论值536.0515)。
实施例654
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸
在室温下向实施例643(2.0g，3.7mmol)在THF(10mL)中的搅拌混悬液中加入2.5N NaOH溶液(3mL，7.5mmol)。将所得均匀溶液搅拌2小时。判定反应完全并逐滴加入1N HCl至得到pH～4。然后用CH2Cl2(10mL)稀释该反应体系。过滤所得沉淀并再用CH2Cl2洗涤。在真空烘箱内干燥固体而得到纯白色固体(1.8g，99％)。
         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.95(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(dq，J＝7.8，2.7Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.72(s，1H)，5.39(s，2H)，3.83(AB quar，J＝15.6Hz，2H)，2.02(s，3H).ES-HRMS m/z 480.0253
(M+H对C21H17NF2BrO5计算的理论值480.0253)。
实施例655
Figure C03808042D07081
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例654(500mg，1.04mmol)在无水CH2Cl2中的淤浆中加入Et3N(218L、1.56mmol)并在室温下搅拌所得均匀混合物。然后通过注射器向该混合物中加入乙醇胺(70μL、1.14mmol)。加入HOBt(155mg，1.14mmol)，随后添加EDC(217mg，1.14mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。通过添加1N NH4Cl溶液使反应骤停。分离两相混合物并用CH2Cl2(4X)提取水层。合并有机层、干燥并在真空中浓缩。通过16g Michele-Miller柱的急骤色谱法纯化所得残余物。使用CH2Cl2-MeOH(10:1→12:1)洗脱而得到所需产物，为粘性油状物。然后将该油状物溶于CH3CN-Et2O的组合中。5-10分钟后得到沉淀，过滤并干燥时得到纯白色固体(210mg，40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.46(t，J＝5.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(dq，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.20(dq，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.68(t，J＝5.6Hz，-OH)，5.40(s，2H)，4.73(t，J＝5.6Hz，-OH)，4.02(dd，J＝16.4，5.6Hz，1H)，3.70(dd，J＝16.4，5.6Hz，1H)，3.52-3.48(m，2H)，3.39-3.25(m，2H)，2.00(s，3H).ES-HRMS m/z 523.0674
(M+H对C23H22N2F2BrO5计算的理论值523.0675)。
实施例656
Figure C03808042D07091
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
按照与上述酰胺类似的方式、使用EDC(245mg，1.28mmol)、HOBt(171μL、1.28mmol)、Et3N(225mL，1.6mmol)和2.0MMeNH2-THF(1.2μL，2.48mmol)由实施例654的酸(550mg，1.07mmol)制备标题化合物。在用1N NH4Cl处理后，产物从两相混合物中沉淀出来，再用CH2Cl2稀释后得到白色固体(250mg，产率51％)。
      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.48(quar，J＝4.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.72(app quar，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(dt，J＝10.2，2.4Hz，1H)，7.20(app dt，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.71(t，J＝5.4Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.03(dd，J＝13.8，5.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝16.4，5.1Hz，1H)，2.78(d，J＝4.5Hz，3H)，2.02(s，3H).ES-HRMS m/z493.0575(M+H对C22H20N2F2BrO4计算的理论值493.0569)。
实施例657
Figure C03808042D07101
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
在室温下向实施例654的甲酸(400mg，0.80mmol)在无水THF(4mL)中的搅拌混悬液中加入4-甲基吗啉(274μL、2.5mmol)。然后向所得不均匀溶液中加入2-氯-4，6-二甲基三嗪(170mg，1.0mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后向该反应体系中加入氢氧化铵溶液(28-32％，2mL)并将该体系在室温下搅拌过夜。然后通过用H2O(2-3mL)稀释处理该反应体系并剧烈搅拌。过滤所得沉淀并用H2O且然后用乙醚洗涤。在真空烘箱内干燥后得到黄白色固体(140mg，32％)。
                                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.99-7.80(m，2H)，7.76(m，3H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.20(dt，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.41(s，2H)，4.02-3.62(m，2H)，2.03(s，3H).ES-HRMS m/z 479.0411
(M+H对C21H18N2F2BrO4计算的理论值479.0413)。
实施例658
Figure C03808042D07111
(5-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2-甲基-5-[(甲氨基)羰基]苯基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基乙酸酯
向3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(225mg，0.50mmol)在CH2Cl2中搅拌的溶液中加入吡啶(55μL，0.69mmol)。然后向所得不均匀溶液中加入乙酐(47μL，0.51mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。然后再加入吡啶(150μL，1.8mmol)和乙酐(100μL，1.05mmol)并将该反应体系在室温下搅拌过夜。随后用1N NHCl4使反应骤停并用CH2Cl2稀释。分离各层且然后用CH2Cl2(3X)提取有机层。合并有机层、干燥并在真空中浓缩。然后将残余物与Et2O一起研磨并过滤而得到(150mg，61％)黄白色固体。                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(br s，1H)，7.87(app d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(app t，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.19(m，1H)，6.91(s，1H)，5.43(s，2H)，4.60(s，2H)，2.79(s，3H)，2.06(s，3H)，1.94(s，3H).ES-HRMS m/z 535.0676
(M+H对C24H22N2F2BrO5计算的理论值535.0675)。
实施例659
Figure C03808042D07112
(2E)-4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-甲基丁-2-烯酰胺
步骤1(2E)-4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁-2-烯酸：
通过在THF(10mL)在中搅拌所述酯(900mg，2.1mmol)制备所述的羧酸化合物。向该溶液中加入1N NaOH(1mL)并在室温下搅拌所得混合物。2小时后，再向该反应体系中加入NaOH(1mL)且然后在室温下搅拌过夜。随后在真空中浓缩THF。然后将剩余的水层酸化至pH～4，此后形成白色沉淀。过滤并在真空中干燥而得到白色固体(900mg)，将其用于下一步。
在室温下通过在CH2Cl2中搅拌上述酸(480mg，1.16mmol)制备标题化合物。向该混合物中依次加入Et3N(244μL)、HOBt(188mg，1.4mmol)、MeNH2(2.0M-THF，700mL，1.4mmol)且最终加入EDC(266mg，1.4mmol)。然后将该均匀混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl使反应骤停。分离各层并用CH2Cl2(4x)提取水层。合并有机层、干燥并在真空中浓缩。将粗残余物与CH3CN-Et2O的组合一起研磨并过滤而得到纯白色固体(330mg，67％)。
1H-NMR(DMSOd6/300MHz)δ 8.20-7.90(m，1H)，7.68(q，J＝8.4hz，1H)；7.37(dt，J＝10.2，2.4Hz，1H)；7.20(dt，J＝15.6，4.2Hz，1H)；6.60(s，1H)，5.63(d，J＝15.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.81(d，J＝2.7Hz，2H)，3.33(d，J＝6.9Hz，1H)，2.61(d，J＝4.8Hz，3H)，2.37(s，3H).ES-HRMS m/z 427.0493
(M+HC18H18BrF2N2O3计算值＝427.0463)。
实施例660
Figure C03808042D07121
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-糠酸甲酯
步骤1：
向室温下的3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(330.1mg，1.00mmol))和NaH(48.0mg，2.0mmol)在THF(1.6mL)中的混悬液中加入甲基-5-氯甲基-2-糠酸酯(400mg，2.30mmol)。搅拌所得混悬液并加热至68℃下8小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消耗。然后用氯化铵(饱和水溶液，10mL)和水(100mL)稀释该反应混合物。随后用乙酸乙酯(3 X 300mL)提取所得乳浊液。分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩。使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(appq，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，6.93(app dt，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.84(app ddd，J＝10.2，8.7，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝3.4Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.27(s，2H)，5.18(s，2H)，3.85(s，3H)，2.54(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.64分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 468(M+H)。ES-HRMSm/z 468.0276(M+H对C20H17BrF2NO5计算的理论值468.0253)。
实施例661
Figure C03808042D07131
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(羟甲基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：2-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸的制备
Figure C03808042D07141
向室温下的2-[3-溴4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸甲酯(1.05g，2.02mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中逐滴加入氢氧化钠水溶液(3.0M，3.5mL，10mmol)。然后将该反应体系加热至60℃下8.0小时。随后用500mL的乙酸乙酯稀释所得混悬液并用盐酸水溶液(2.0N，5.0mL，10mmol)中和。分离所得两相溶液并用乙酸乙酯(2 X 200mL)进一步提取所得水层。用Na2SO4干燥所得的合并的有机提取物、过滤并在真空中浓缩至50mL体积。此时开始形成白色固体并将所得固体混悬液放置至看起来沉淀终止(约1.0小时)。收集沉淀并在真空中干燥(1.0mm Hg)而得到固体酸，为中间体(806mg，78％)。1HNMR(400MHz，d7-DMF)δ 13.19(s，1H)，8.63(app d，J＝4.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.34(app dt，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.16(appdt，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.33(s，2H)，3.29(s，3H)，1.92(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.15分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 507(M+H)。ES-HRMSm/z 507.0344(M+H对C22H18BrF2N2O5计算的理论值507.0362)。
步骤2：标题化合物的制备
向0℃下的2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸(500mg，0.986mmol)在THF(6.8mL)中的溶液中逐滴加入硼烷-二甲硫复合物溶液(THF溶液，2.0M，2.0mL，4.0mmol)。使该反应体系的内部温度始终不超过0℃。将所得溶液维持4.0小时，此时除去冷却浴并将该反应体系在室温下再维持2小时。接下来加入氯化铵(水溶液，300mL)。用乙酸乙酯(3 X 200mL)提取所得乳浊液并分离所得于有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷(6:4)的SiO2色谱而得到固体(392mg，81％)。  1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.96(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(app q，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝1.7Hz，1H)，7.05(app t，J＝8.5Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.36(s，2H)，4.35(AB-q，J＝14.1Hz，Δ＝60.8Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.03(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.16分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 493(M+H)。ES-HRMSm/z 507.0344(M+H对C22H20BrF2N2O4计算的理论值493.0596)。
实施例662
Figure C03808042D07151
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，N′-二甲基对苯二酰胺
步骤1：
向室温下的2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸(500mg，0.986mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl、350.0mg，1.83mmol)和1-羟基-苯并三唑(HOBT，100.0mg，0.74mmol)。然后向所得混悬液中加入甲胺溶液(2.0M THF，1.0mL，2.0mmol)。将该反应体系搅拌16.0小时，此时用乙酸乙酯(600mL)稀释该反应体系。用(3 X 200mL)水洗涤该混合物并分离有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至约60mL体积。此时形成固体沉淀并收集而得到(289mg，56％)。
1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ 8.06(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.70(app q，J＝7.4Hz，1H)，7.09(appt，J＝8.0Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.39(s，2H)，2.96(s，3H)，2.79(s，3H)，2.13(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.13分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 520(M+H)。ES-HRMSm/z 520.0700(M+H对C23H21BrF2N3O4计算的理论值520.0678)。
实施例663
Figure C03808042D07161
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-4-甲基对苯二酰胺
步骤1：
向室温下2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸(302mg，0.595mmol)在
THF(1.8mL)中的混悬液中依次加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(140.5mg，0.800mmol)和N-甲基吗啉(NMM、184mg，1.824mmol)。使所得溶液熟化2小时且然后加入饱和氢氧化铵水溶液(0.60mL)。使反应再持续进行1小时，此时形成沉淀并收集、用20mL乙醚洗涤并在真空中干燥而得到固体(201mg，66％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.59(brd，J＝8.0，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.72(d，J＝9.0，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.39-7.31(m，1H)，7.19(app t，J＝8.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.31(s，2H)，3.85(s，1H)，2.78(br d，J＝8.0Hz，3H)，1.96(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.20分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 506(M+H)。ES-HRMSm/z 506.0550(M+H对C22H19BrF2N3O4计算的理论值506.0522)。
实施例664
Figure C03808042D07171
4-(氨基羰基)-2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯
步骤1：
向室温下的3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(3.01g，9.93mmol)在DMF(20mL)中的溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，2.00g，10.4mmol)和1-羟基-苯并三唑(HOBT，50.0mg，0.367mmol)。然后向所得混悬液中加入氨溶液(0.5M 1，4二噁烷，30.0mL，15.0mmol)。将该反应体系搅拌16.0小时，直到通过LCMS分析观察到原料完全消耗为止。此时将反应容器置于30mm Hg真空的旋转蒸发器上并在30℃下维持30分钟以便从该反应混合物中汽提出任意残余氨。从旋转蒸发器上取下反应容器且随后加入固体N-溴琥珀酰亚胺(1.790g，10.06mmol)并将所得微红色溶液搅拌3.0小时。此时向该反应体系中加入K2CO3(3.00g，21.7mmol)和2，4-二氟苄基溴(1.95mL，15.2mmol)。将所得混悬液搅拌16.0小时。此时用水(400mL)稀释该反应混悬液并用乙酸乙酯(3 X 200mL)提取。分离有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩至得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷/甲醇(6:3.5:0.5)的SiO2色谱而得到黄白色固体(1.09g，21％)。
           1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 8.21(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.78(br s，1H)，7.65(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.03(app t，J＝8.0Hz，2H)，6.63(s，1H)，5.37(s，2H)，3.75(s，3H)，2.02(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.28分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 507(M+H)。ES-HRMSm/z 507.0385(M+H对C22H18BrF2N2O5计算的理论值507.0362)。
实施例665
Figure C03808042D07181
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N1，N1，N4-三甲基对苯二酰胺
步骤1：
向室温下的2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苯甲酸(300mg，0.591mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl，190.0mg，1.0mmol)和1-羟基-苯并三唑(HOBT，26.0mg，0.191mmol)。然后向所得混悬液中加入二甲胺溶液(2.0M THF，0.50mL，1.0mmol)。将该反应体系搅拌16.0小时，此时使该反应混合物直接进行使用乙酸乙酯/己烷(6:4)的SiO2色谱而得到固体(206mg，65％)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 8.01(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.73(app d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(app q，J＝7.2Hz，1H)，7.60(apd，J＝9.5Hz，1H)，7.04(app t，J＝8.0Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.32(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(s，6H)，2.13(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.20分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 507(M+H)。ES-HRMSm/z 534.0820(M+H对C24H23BrF2N3O4计算的理论值534.0835)。
实施例666
Figure C03808042D07191
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲氨基)羰基]苄氨基甲酸酯
步骤1：
向室温下的3-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(羟甲基)-N-甲基苯甲酰胺(493mg，1.00mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入异氰酸三氯乙酰酯(甲苯，0.53M，1.9mL，1.0mmol)。将所得溶液搅拌1小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消耗。然后使该反应混合物直接上Al2O3(0.5g的I型活性)并使所得淤浆熟化3小时。此时用乙酸乙酯/甲醇(95:5)冲洗Al2O3填充物并浓缩所得母液至得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷/甲醇(6:3.5:0.5)的SiO2色谱而得到白色固体(396mg，74％)。1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ 8.00(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.09(app t，J＝8.5Hz，2H)，6.69(s，1H)，5.40(s，2H)，4.85(m，2H)，2.90(s，3H)，2.10(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.15分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 536(M+H)。ES-HRMSm/z 536.0617(M+H对C23H21BrF2N3O5计算的理论值536.0627)。
实施例667
Figure C03808042D07201
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4乙烯基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D07202
在氩气环境中向室温下的1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(4.01g，9.06mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中依次加入三丁基(乙烯基)锡(5.00g，15.7mmol)和四(三苯膦)钯(1.00g，0.865mmol)。然后给反应容器安装回流冷凝器并用氩气流净化该反应体系。将所得黄色溶液加热至68℃并在正压的氩气环境中搅拌12.0小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消失为止。用300mL盐水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(3 X 300mL)提取。分离有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩且使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(1:1)的SiO2色谱而得到淡黄色固体(3.18g，90％)。                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(app q，J＝8.0Hz，1H)，7.08(app d，J＝8.3Hz，2H)，6.90(app t，J＝7.2Hz，1H)，6.85(app t，J＝7.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝17.5，10.9Hz，1H)，5.96(app d，15.8Hz，1H)，5.94(app d，J＝15.8.Hz，1H)，5.79(d，J＝17.4Hz，1H)，5.43(d，J＝10.9Hz，1H)，5.01(br s，2H)，1.99(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.93分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 390(M+H)。ES-HRMSm/z 390.1095(M+H对C21H16BrF4NO2计算的理论值390.1112)。
步骤2：
向在室温下剧烈搅拌的4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(721mg，1.85mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入固体N-溴琥珀酰亚胺(330mg，1.86mmol)并将所得微红色溶液搅拌10分钟。此时用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应体系并用硫酸氢钠洗涤(5％水溶液，50mL)。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩至约50mL体积。使所得母液快速沉淀并得到无定形固体，将其收集并在1mm Hg真空下干燥而得到固体(610mg，70％)。                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(app q，J＝8.0Hz，1H)，7.09(app d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(app t，J＝7.2Hz，1H)，6.87(app t，J＝7.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝17.5，10.9Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.81(d，J＝17.4Hz，1H)，5.43(d，J＝10.9Hz，1H)，5.25(brs，2H)，2.07(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.17分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 468(M+H)。ES-HRMSm/z 468.0249(M+H对C21H15BrF4NO2计算的理论值468.0217)。
实施例668
Figure C03808042D07221
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1，2-二羟乙基)-2，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：标题化合物的制备
向室温下3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(408.0mg，0.871mmol)在水/丙酮1：3(8.0mL)中的溶液中依次加入N-甲基吗啉氧化物(268.0mg，2.29mmol)和四氧化锇(4％水溶液，0.25mL；或约10mg，0.039mmol)。将所得溶液搅拌8小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消耗为止并在真空中将反应体系浓缩至原始体积的四分之一。用乙酸乙酯(300mL)稀释所得溶液并用水(2 X 100mL)洗涤。分离有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩且使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷/甲醇(6:3.5:0.5)的SiO2色谱而得到固体(389mg，88％)。1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.62(app q，J＝8.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.6，4.5Hz，2H)，7.04(app t，J＝8.6Hz，2H)，6.67(s，1H)，5.36(s，2H)，4.75(app t，J＝5.6Hz，1H)，3.68-3.61(m，2H)，2.11(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.26分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 502(M+H)。ES-HRMSm/z 502.0247(M+H对C21H17BrF4NO4计算的理论值502.0272)。
实施例669
Figure C03808042D07231
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯甲醛
步骤1：标题化合物的制备
向室温下3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-1-[4-(1，2-二羟乙基)-2，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-1(2H)-酮(310mg，0.615mmol)在甲苯(3.0mL)中的溶液中加入乙酸铅(IV)(443mg，1.63mmol)。将所得深色溶液搅拌1小时，直到通过LCMS分析证实原料完全消耗为止。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应混合物、用水(3 X 100mL)洗涤并用盐水(3 X 30mL)洗涤。分离所得有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩。使所得深色残余物进行使用乙酸乙酯/己烷(1:1)的SiO2色谱而得到黄色固体(269mg，93％)。注意产物易在空气中氧化。
1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ 10.05(s，1H)，7.68(appq，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(app t，J＝8.2Hz，2H)，6.73(s，1H)，5.40(s，2H)，2.15(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.72分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 470(M+H)。ES-HRMSm/z 470.0049(M+H对C20H13BrF4NO3计算的理论值470.0009)。
实施例670
Figure C03808042D07241
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苄基氨基甲酸酯
步骤1：
向室温下4-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氟苯甲酰胺(220mg，0.468mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(60.0mg，1.58mmol)。所得溶液放出气体约0.5分钟且再搅拌10分钟，直到通过LCMS分析证实原料完全消耗为止。然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释反应体系并用乙酸乙酯(4 X 50mL)提取。分离有机提取物、用Na2SO4干燥并浓缩至得到残余物。然后用二氯甲烷(5.0mL)稀释所得残余物并加入异氰酸氯乙酰酯溶液(甲苯，0.53M，1.0mL，0.53mmol)。将所得溶液搅拌1小时，然后使该反应混合物直接上Al2O3(0.5g的I型活性)并使所得淤浆熟化3小时。此时用乙酸乙酯/甲醇(95:5)冲洗Al2O3填充物并浓缩所得母液至得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷/甲醇(6:3.8:0.2)的SiO2色谱而得到白色固体(181mg，75％)。                     1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.63(app q，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(appt，J＝8.1Hz，2H)，6.68(s，1H)，5.37(s，2H)，5.12(m，2H)，2.11(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.54分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 515(M+H)。ES-HRMSm/z 515.0232(M+H对C21H16BrF4N2O3计算的理论值515.0234)。
实施例671-687
基本上按照上述合成方案和上述实施例中概括的步骤制备下列化合物。
Figure C03808042D07251
Figure C03808042D07261
Figure C03808042D07271
Figure C03808042D07281
Figure C03808042D07291
实施例701
N-(4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-2-羟基乙酰胺
步骤1.1-[4-(氨甲基)苄基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D07293
将实施例606的化合物(10.0g，23.38mmol)悬浮于四氢呋喃(100mL)中并用冰浴冷却。加入硼烷二甲硫(29.9mL，2.0M在四氢呋喃中的溶液，59.7mmol)。将所得混合物加热至回流过夜且然后用冰浴冷却。再加入硼烷二甲硫(5.85mL，2.0M在四氢呋喃中的溶液，11.7mmol)。将所得混合物加热至回流过夜并冷却至室温。给烧瓶安装蒸馏头并部分浓缩该反应体系。再加入硼烷二甲硫(5.85mL，2.0M在四氢呋喃中的溶液，11.7mmol)。将该混合物加热至回流过夜并用冰浴冷却。通过添加1.0N HCl(75.0mL)使反应骤停，然后部分浓缩。使用2.5N NaOH使水层呈碱性且发生沉淀。通过过滤收集固体，使用乙醚洗涤而得到淡紫色固体(3.00g，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.64(app q，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.32(app dt，J＝2.4，9.9Hz，1H)，7.14(app dt，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，6.61(s，1H)，5.27(s，4H)，3.90(s，2H)，2.29(s，3H).
步骤2.N-(4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-2-羟基乙酰胺的制备
将乙酰氧基乙酸(1.46g，12.35mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)并加入1-羟基苯并三唑(1.84g，13.59mmol)，随后加入4-甲基吗啉(2.04mL，18.53mmol)、1-[4-(氨甲基)苄基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤1的化合物)(2.50g，6.18mmol)且然后加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.84g，14.83
mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，此时用H2O(100mL)稀释该反应体系。然后用乙酸乙酯提取该反应混合物。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机提取物、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。进行色谱(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)得到白色泡沫。将所得泡沫溶于10％甲醇水溶液(20mL)。加入K2CO3(0.653g，4.73mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物并加入H2O(50mL)。通过过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤而得到黄白色固体(1.34g，47％)。
                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.50(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.27(app t，J＝5.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94-6.89(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，6.09(s，2H)，5.23(s，2H)，5.18(s，2H)，4.53(t，J＝5.8Hz，1H)，4.33(d，J＝5.9Hz，2H)，3.85(d，J＝5.6Hz，2H)，2.30(s，3H).ES-HRMSm/z 463.1256
(M+H对C23H22ClF2N2O4计算的理论值463.1231)。
实施例702
Figure C03808042D07311
N-(4-{[3-氨-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-1-羟基环丙烷甲酰胺
N-(4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄基)-1-羟基环丙烷甲酰胺的制备
将1-羟基-1-环丙烷-甲酸(1.26g，12.35mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。加入1-羟基苯并三唑(1.84g，13.59mmol)，随后加入4-甲基吗啉(2.04mL，18.53mmol)、1-[4-(氨甲基)苄基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例701，步骤1)(2.50g，6.18mmol)且然后加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.84g，14.83mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时，此时用H2O(100mL)稀释该反应体系。然后用乙酸乙酯提取该反应混合物。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机提取物、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。进行色谱(硅胶，己烷/含有10％甲醇的乙酸乙酯)得到白色泡沫。将所得泡沫溶于10％甲醇水溶液(20mL)而得到白色泡沫(1.45g，48％)。                                        1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52-7.46(m，1H)，7.34(t，J＝5.9Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(app d，J＝8.2Hz，2H)，6.92-6.89(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，6.11(s，1H)，5.22(s，2H)，5.18(s，2H)，4.30(d，J＝5.9Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.11(app q，J＝4.1Hz，2H)，0.90(app q，J＝4.1Hz，2H).
ES-HRMS m/z 489.1420
(M+H对C25H24ClF2N2O4计算的理论值489.1387)。
实施例703
Figure C03808042D07321
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄氨基甲酸酯
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苄氨基甲酸酯的制备
将实施例206的化合物(0.868g，1.93mmol)悬浮于二氯甲烷(7.0mL)中。加入异氰酸三氯乙酰酯(4.00mL，0.53M的甲苯溶液，2.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时、然后用四氢呋喃(50mL)稀释并加入Al2O3(5.0g)且将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过
Figure C03808042D07322
垫过滤，用甲醇洗涤。然后浓缩滤液并将残余物再溶于四氢呋喃(30mL)。加入Al2O3(5.0g)并将该混合物加热至40℃下3小时。在冷却至室温后，将该反应混合物通过
Figure C03808042D07323
垫过滤，用甲醇洗涤。浓缩滤液并用乙醚洗涤所得固体而得到黄白色固体(0.831g，87％)。
                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(app q，J＝7.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，6.25(app dt，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.86-6.30(m，1H)，5.97(s，1H)，5.32(s，2H)，5.18(s，2H)，5.02(s，2H)，4.81(br s，2H)，2.25(s，3H).ES-HRMS m/z 493.0580
(M+H对C22H20BrF2N2O4计算的理论值493.0569)。
实施例704
Figure C03808042D07331
2-[(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基乙酸酯
向反应容器(硼硅酸盐培养管)中加入实施例611的化合物(0.300g，0.69mmol)和二氯甲烷(3.0mL)。加入N-甲基吗啉的储备溶液(0.30M，3.0mL)且然后在室温下以约200RPM将平行反应器进行轨道式振摇(Labline Benchtop轨道式摇动器)10分钟。然后向该反应容器中加入(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯(0.131mL，1.04mmol)并在室温下将该反应器进行轨道式振摇1.5小时。此时用二氯甲烷(20mL)稀释该反应体系并用约2.1g的聚胺树脂(2.63mmol/g)和约3.8g的甲基异氰酸酯官能化的聚苯乙烯(1.10mmol/g)处理并在室温下以200RPM持续进行轨道式振摇过夜。然后使反应容器开放并通过过滤从不溶性冷却的副产物中分离溶液相产物并收集入瓶。在部分蒸发后，用二氯甲烷(2 x 10mL)冲洗不溶性副产物。通过在瓶上吹入N2浓缩滤液而得到黄白色固体(0.375g，99％)。
                      1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ10.14(s，1H)，7.75(app dt，J＝6.98，8.59Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.30(ddd，J＝2.55，9.26，11.81Hz，1H)，7.21-7.17(m，3H)，6.61(s，1H)，5.37(s，4H)，5.11(q，J＝6.85Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.10(s，3H)，1.46(d，J＝6.85Hz，3H).ES-HRMS m/z 549.0790
(M+H C25H23BrF2N2O5理论值549.0831)。
实施例705
Figure C03808042D07341
2-[(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯
按照用于实施例704的方法并用2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯取代(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯制备标题化合物(0.380g，98％)。1HNMR(400MHz，DMF-d6)δ 9.68(s，1H)，7.75(app dt，J＝6.72，8.60Hz，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.30(ddd，J＝2.55，9.40，11.95Hz，1H)，7.21-7.15(m，3H)，6.61(s，1H)，5.37(s，4H)，2.41(s，3H)，2.04(s，3H)，1.59(s，6H).ES-HRMS m/z563.1027
(M+H对C26H25BrF2N2O5计算的理论值563.0988)。
实施例706
{1-[3-(氨基羰基)苯基]-5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基}甲基乙酸酯
步骤1：1-[3-(氨基羰基)苯基]-4-羟基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基}甲基乙酸酯的制备
Figure C03808042D07352
将3-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-二氧芑-6-基)-2-氧代丙基乙酸酯(4.00g，16.52mmol)溶于1，4-二噁烷(160mL)并加入3-氨基苯甲酰胺(1.73g，12.71mmol)。将该反应体系加热至回流1小时，然后冷却至70℃。加入甲磺酸(1.22g，12.71mmol)并使反应回到回流状态下1小时。将该反应体系冷却至室温、浓缩并作为粗产物用于下一步。
步骤2：{1-[3-(氨基羰基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基}甲基乙酸酯的制备
Figure C03808042D07361
将{1-[3-(氨基羰基)苯基]-4-羟基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基}甲基乙酸酯(来自步骤1的粗品)(3.61g，11.94mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)。加入K2CO3(3.80g，27.46mmol)，随后加入2，4-二氟苄基溴(5.44g，26.27mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将该反应混合物部分浓缩并将残余物溶于二氯甲烷/四氢呋喃1:1并过滤。收集滤液、浓缩并将残余物与二氯甲烷一起研磨而得到黄褐色固体(1.64g，32％)。
1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.19(br s，1H)，8.07(app dt，J＝1.35，7.66Hz，1H)，7.91(appt，J＝1.81Hz，1H)，7.76(app dt，J＝6.58，8.59Hz，1H)7.62(t，J＝7.79Hz，1H)，7.55(ddd，J＝1.21，2.01，7.79Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.34(ddd，J＝2.55，9.40，10.47Hz，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.26(d，J＝2.55Hz，1H)，6.11(d，J＝2.69Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.62(AB q，JAB＝14.97Hz，2H)，1.96(s，3H).ES-HRMS m/z 429.1280
(M+H对C22H18F2N2O5计算的理论值429.1257)。
步骤3：标题化合物的制备
将{1-[3-(氨基羰基)苯基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基}甲基乙酸酯(来自步骤2)(1.02g，2.39mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)中并加入N-氯琥珀酰亚胺(0.37g，2.75mmol)。加入二氯乙酸(0.10mL，1.22mmol)并将该反应混合物在40℃下搅拌1.5小时。将该反应体系冷却至室温且形成沉淀。用乙醚稀释该反应混合物并通过过滤收集沉淀且用乙醚(3 x 15mL)洗涤而得到黄褐色固体(0.940g，85％)。1H NMR(400MHz，DMF-d6)δ 8.21(br s，1H)，8.11(appdt，J＝1.48，7.52Hz，1H)，7.95(app t，J＝1.61Hz，1H)，7.80(app dt，J＝6.72，8.59Hz，1H)7.69-7.60(m，2H)，7.48(br s，1H)，7.35(ddd，J＝2.55，9.53，10.61Hz，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.97(s，1H)，5.49(s，2H)，4.71(AB q，JAB＝15.04Hz，2H)，1.98(s，3H).ES-HRMS m/z 463.0883
(M+H对C22H17ClF2N2O5计算的理论值463.0867)。
实施例707
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
步骤1.2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D07372
将3，3-二甲氧基-2-甲氧基羰基丙烯-1-醇的钠盐(5.0g，25mmol)、2-甲基-2-假硫脲硫酸盐(3.5g，25mmol)在甲醇(25mL)中的溶液在无水条件下回流3小时。冷却该反应混合物并用乙酸乙酯稀释。过滤该反应混合物并用乙酸乙酯洗涤残余物。浓缩滤液并通过使用25％在己烷中的乙酸乙酯的急骤色谱法(硅胶)纯化残余物而得到所需产物(3.5g，75％)，为白色粉末。
                       1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.0(s，2H)，3.92(s，3H)，2.58(s，3H)；ES-HRMS m/z185.041
(M+H C7H8N2O2S理论值185.0379)。
步骤2.[2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇的制备
Figure C03808042D07381
通过加液漏斗向2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.74g，9.4mmol)在二氯甲烷(20mL，-70℃)中的冷溶液中逐滴加入DIBAL(20.8mL，20mmol)。将该混合物在-70℃下和氮气环境中搅拌1小时且然后在-50℃下搅拌3小时。用二氯甲烷(50mL)稀释该反应体系并使用硫酸钠十水合物(10g)在水(50mL)中的混悬液使反应骤停。将淤浆通过C盐过滤并浓缩滤液。通过使用100％乙酸乙酯的急骤色谱法(硅胶)纯化残余物而得到所需化合物(0.7813g，39％)，为黄色固体。     1H-NMR((CD3OD，400MHz)δ 8.53(s，2H)，4.56(s，2H)，2.54(s，3H)；ES-HRMS m/z 157.0409
(M+H C6H8N2OS计算的理论值157.0430)。
步骤3.5-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶的制备
Figure C03808042D07382
向[2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(0.7813g，5.0mmol)在无水二氯甲烷(10mL，0℃)中的冷溶液中加入三乙胺(0.836mL，8.2mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.465mL，6.0mmol)。将该反应混合物在0℃下和氮气环境中搅拌30分钟且然后在室温下搅拌3.5小时。用碳酸氢钠(5％，100mL))使反应骤停并用二氯甲烷(50mL)提取。浓缩有机提取物并通过使用15％在己烷中的乙酸乙酯的急骤色谱法(硅胶)纯化残余物而得到所需化合物(0.720g，82％)，为白色固体。1H-NMR((CD3OD，400MHz)δ 8.60(s，2H)，4.64(s，2H)，2.54(s，3H)；ES-HRMS m/z175.0106
(M+H C6H7N2ClS理论值175.0091)。
步骤4.3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮的制备
向5-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.62g，3.56mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入KBr(0.424，3.56mmol)。在室温下将该混悬液搅拌30分钟后，加入3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.05g，3.19mmol)，随后加入NaH(0.102g，4.25.mmol)。将该反应混合物在70℃下和氮气环境中搅拌3.5小时。蒸馏溶剂并用水洗涤残余物且用乙酸乙酯提取。浓缩有机提取物并通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％乙腈/水(30分钟梯度)，流速为70mL/分钟，从而得到所需TFA盐(0.32g，15％)，为白色粉末。用碳酸氢钠(5％)洗涤TFA化合物并用二氯甲烷提取。浓缩有机提取物而得到所需化合物(0.295g，18％)，为黄色固体。
      1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ　8.47(s，2H)，7.62(q，1H，J＝8Hz)，7.03(m，2H)，6.51(s，1H)，5.31(s，2H)，5.29(s，2H)，2.52(s，3H)，2.47(s，2H)；ES-HRMS m/z468.0174/470.0156
(M+H C19H16N3O2F2BrS理论值468.0187/470.0168)。
实施例708
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
向3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮(实施例707)(0.26g，0.55mmol)在乙腈：水(4:1v/v，10mL)中的溶液中加入MMPP(0.549g，1.1mmol)。将该反应体系在室温下搅拌30小时。用乙酸乙酯稀释该该反应混合物并过滤。浓缩滤液并通过反相HPLC纯化残余物，其中使用10-90％乙腈/水(30分钟梯度)，流速为70mL/分钟，从而得到所需并标题化合物的TFA盐(0.13g，38％)，为白色粉末。
1H-NMR((CD3OD，400MHz)δ 8.86(s，2H)，7.62(q，1H，J＝8Hz)，7.02(m，2H)，6.56(s，1H)，5.48(s，2H)，5.31(s，2H)，3.34(s，3H)，2.49(s，2H)；ES-HRMS m/z 500.0109/502.0066(M+H C19H16N3O4F2BrS理论值500.0086/502.0067)。
实施例709
Figure C03808042D07402
2-({[3-溴-1-(5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基)-2-甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄基氨基甲酸乙酯
向冷却的(-10℃)3-[3-溴-4-[(2-{[(乙氧羰基)氨基]甲基}-4-氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(0.25g，0.46mmol)和4-甲基吗啉(0.06mL，0.55mmol)在DMF中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.07mL，0.55mmol)。该无色溶液逐步变深棕色。30分钟后，加入乙醇胺(0.04mL，0.69mmol)并将该溶液温至RT。1小时后，除去溶剂并通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发乙腈并用5％NaHCO3(20mL)洗涤溶液且用DCM(3 x 15mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤并浓缩至得到白色固体、在真空中干燥(0.09g，33％)。1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.88(m，1H)，7.61(s，1H)，7.53(m，2H)，7.13(m，1H)，7.05(m，1H)，6.68(s，1H)，5.40(s，2H)，4.43(s，2H)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，3.68(t，2H，J＝5.6Hz)，3.48(t，2H，J＝5.6Hz)，2.09(s，3H)，2.00(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz).ESHRMS m/z590.1266 and 592.1254
ESHRMSm/z 590.1266和592.1254(M+H对C27H30BrFN3O6计算的理论值590.1297和592.1281)。
实施例710
Figure C03808042D07411
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
可以选择将烘干的烧瓶排空并充氩气。依次加入甲苯(2.18mL)和三甲基铝(1.25mL，2.51mmol)并将该溶液冷却至-5℃。逐滴加入乙二胺(0.17mL，2.51mmol)。向冷却的溶液中逐步加入3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸酯(0.75g，1.57mmol)。然后将该反应混合物在110℃下回流4小时。将该溶液冷却并加入水(0.7mL)、DCM(2.2mL)和MeOH(2.2mL)。在添加后将该溶液回流15分钟且然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶于EtOAc(20mL)、回流15分钟、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物。通过冻干分离产物并蒸发溶剂而得到白色固体、在真空中干燥(0.30g，31％)。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.88(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.64(m，2H)，7.05(m，2H)，6.70(s，1H)，5.37(s，2H)，4.09(s，4H)，2.16(s，3H)，2.01(s，3H).ESHRMS m/z 488.0750and 490.0774
ESHRMSm/z 488.0750和490.0774(M+H对C23H21BrF2N3O2计算的理论值488.0780和490.0762)。
实施例711
Figure C03808042D07421
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(5-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：3-{3-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯基}-3-氧代丙酸乙酯的制备
Figure C03808042D07431
在氩气环境中的烘干的圆底烧瓶中合并3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(参见实施例487)(0.75g，1.62mmol)、DCM(2.00mL)和草酰氯(0.97mL，1.94mmol)。加入DMF(3-5滴)以辅助溶解。在RT下搅拌过夜。除去溶剂并将酰基氯粗品与DCM(3-5mL x 3)一起共同蒸发且在真空中干燥而得到橙色固体。在氩气环境中的单独烘干的烧瓶中将丙二酸一乙酯(0.38mL，3.23mmol)在THF(3.00mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴加入异丙基氯化镁(3.23mL，6.46mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入作为在THF中的溶液的如上所述制备的酰基氯。将该反应体系温至RT。30分钟后，将该反应体系冷却(0℃)并加入10％柠檬酸(5.0mL)。用EtOAc提取粗产物、用5％NaHCO3洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至得到棕色油状物粗品。从DCM和己烷中重结晶。过滤淡棕色固体、在真空中干燥(0.41g，47％)。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 8.02(m，1H)，7.79(s，1H)，7.65(m，2H)，7.05(t，2H，J＝9.2Hz)，6.66(s，1H)，5.36(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，2.11(s，3H)，2.07(s，2H)，1.99(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).ESHRMS m/z 534.0744and 536.0746
ESHRMS m/z 534.0744和536.0746(M+H对C25H23BrF2NO5计算的理论值534.0722和536.0706)。
步骤2：标题化合物的制备
向3-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯基}-3-氧代丙酸乙酯(来自步骤1)(0.20g，0.37mmol)在EtOH(5.00mL)中的混合物中加入肼水合物(0.01mL，0.41mmol)。将该反应混合物在60℃下加热，同时进行冷凝。1小时后，再加入肼水合物(0.01mL)。2小时后，加入乙酸(2滴)。在4小时时再加入肼(0.1mL)。在5小时时，看起来反应完全。在冰箱内放置过夜。过滤沉淀、用己烷洗涤、得到产物，为白色固体(0.10g，54％)。
                  1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.66(m，2H)，7.45(m，2H)，7.05(t，2H，J＝9.6Hz)，6.65(s，1H)，5.36(s，2H)，2.04(s，3H)，2.02(s，3H).ESHRMS m/z 502.0552and 504.0569
ESHRMSm/z 502.0552和504.0569(M+H对C23H19BrF2N3O3计算的理论值502.0572和504.0555)。
实施例712
Figure C03808042D07441
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(5-羟基异噁唑-3-基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
借助于冷凝器将3-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯基}-3-氧代丙酸乙酯(0.20g，0.37mmol)、三乙胺(0.06mL，0.41mmol)和羟基胺盐酸盐(0.03g，0.41mmol)在EtOH(3.00mL)中的溶液在60℃下加热过夜。再加入三乙胺(0.06mL)和羟基胺盐酸盐(0.03g)。2.5小时后，重复添加三乙胺和羟基胺盐酸盐。1小时后，浓缩该反应体系并通过制备型HPLC纯化。通过冻干分离产物并蒸发溶剂而得到白色固体。将该固体溶于DCM。在添加5％NaHCO3时，溶液变成乳浊液。再加入DCM和一定的盐水。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤并浓缩至得到粉红色固体、在真空中干燥(120mg，64％)。
1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.66(m，2H)，7.44(m，2H)，7.04(t，2H，J＝8.8Hz)，6.64(s，1H)，5.36(s，2H)，2.04(s，3H)，2.01(s，3H).ESHRMS m/z 503.0415 and 505.0402
ESHRMS m/z 503.0415和505.0402(M+H对C23H18BrF2N2O4计算的理论值503.0413和505.0395)。
实施例713
Figure C03808042D07451
3-[4-{[2-({[(环丙氨基)羰基]氨基}甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
向冷却的(-15℃)3-14-f[2-({[(环丙氨基)羰基]氨基}甲基)-4-氟苄基]氧基}-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酸(参见实施例651)(0.30g，0.63mmol)和氯甲酸异丁酯(0.10mL，0.75mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.08mL，0.75mmol)。该溶液即刻变黄色且在几分钟内变深棕色。20分钟后，加入甲胺(0.47mL的2.0M在THF中的溶液，0.94mmol)。使反应在RT下进行。2.5小时后，加入催化量的DMAP且再加入甲胺(0.47mL，0.94mmol)。再经过2.5小时后，浓缩该反应体系至得到深红色油状物。通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发乙腈并用5％NaHCO3(20mL)洗涤溶液且用DCM(3 x 15mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物、过滤并浓缩至得到黄白色固体、在真空中干燥(0.06g，19％)。
                                          1H NMR(CD3OD/400MHz)δ 7.85(m，1H)，7.58(s，1H)，7.48(m，2H)，7.14(m，1H)，7.02(m，1H)，6.23(s，1H)，6.09(s，1H)，5.20(s，2H)，4.45(s，2H)，2.90(s，3H)，2.49(m，1H)，2.11(s，3H)，1.91(s，3H)，0.71(m，2H)，0.48(m，2H).ESHRMS m/z493.2260
(M+H对C27H30N4O4F计算的理论值493.2246)。
实施例714
Figure C03808042D07461
4-{[4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代喹啉-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯
步骤1：3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]喹啉-2(1H)-酮的制备
Figure C03808042D07462
向室温下4-羟基-1，2-二氢喹啉-2-酮(500mg，3.10mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中逐步加入固体N-溴琥珀酰亚胺(551.5mg，3.10mmol)。将该反应体系剧烈搅拌1.0小时，随后依次加入K2CO3(540mg，3.90mmol)、DMF(4.0mL)和2，4-二氟苄基溴(0.430mL，3.30mmol)。将所得混悬液搅拌4.5小时，直到通过LCMS分析观察到所需产物完全形成。然后用乙酸乙酯(400mL)稀释该反应体系并用盐水洗涤(3 X 200mL)。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩而得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷/甲醇(60:35:5)的SiO2色谱而得到固体(529mg，47％)。
               1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 12.23(s，1H)，7.68(app q，J＝7·5Hz，1H)，7.64(app q，J＝8.5Hz，1H)，7.54(app q，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.20(app t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(app dt，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.25(s，2H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.64分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 366(M+H)。ES-HRMSm/z 365.9967(M+H对C16H11BrF2NO2计算的理论值365.9936)。
步骤2：4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代喹啉-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
Figure C03808042D07471
向室温下3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]喹啉-2(1H)-酮(400mg，1.09mmol)在THF(4.5mL)中的溶液中逐步加入氢化钠固体(95％不含油，60.0mg，2.49mmol)。将该反应体系剧烈搅拌30分钟，随后加入甲基-4-(溴甲基)-苯甲酸酯(400mg，1.75mmol)。然后将所得混悬液加热至60℃下12.0小时。然后用饱和氯化铵水溶液(400mL)处理所得溶液并用乙酸乙酯(3 X 300mL)提取。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩至得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷(60：40)的SiO2色谱而得到固体(396mg，71％)。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.97(app d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(app q，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.30-7.15(m，4H)，6.94(app t，J＝6.3Hz，1H)，6.88(app t，J＝9.4Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.33(s，2H)，3.88(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.46分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 514(M+H)。ES-HRMSm/z 514.0451(M+H对C25H19BrF2NO4计算的理论值514.0460)。
步骤3：标题化合物的制备
在室温下的25mL圆底烧瓶中加入4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-2-氧代喹啉-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯(步骤2)(120mg，0.233mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液。接下来向用氩气净化且然后安装了隔板的该反应容器内加入Pd/碳的组合(10％Pd，重量/重量50％水，100mg，0.047mmol)和Pd(OAc)2(15mg，0.067mmol)。然后给容器安装2.0L氢balloon(约20psi)。将所得混悬液搅拌12.0小时且然后直接上使用乙酸乙酯/己烷(3:7)的SiO2色谱而得到所需标题化合物，为固体(52mg，51％)。                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05-7.98(m，3H)，7.55(app q，J＝8.3Hz，1H)，7.48(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz 2H)，7.19(app q，J＝8.5，2H)，7.05-6.90(m，2H)，6.28(s，1H)，5.60(s，2H)，5.26(s，2H)，3.91(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.71分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 436(M+H)。ES-HRMSm/z 436.1371(M+H对C25H20BrF2NO4计算的理论值436.1355)。
实施例715
Figure C03808042D07491
5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-糠酰胺
步骤1：5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-糠酸的制备
Figure C03808042D07492
向室温下5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-糠酸甲酯(实施例660)(608g，1.30mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中逐滴加入氢氧化钠水溶液(3.0M，0.50mL，1.50mmol)。然后将该反应体系加热至60℃下12.0小时。随后用500mL的乙酸乙酯稀释所得混悬液并用盐酸水溶液(1.0N，1.5mL，10mmol)中和。在真空中将所得两相溶液浓缩至50mL体积。此时开始形成白色固体并将所得固体混悬液放置至看起来沉淀终止(约1.0小时)。收集沉淀并在真空中干燥(1.0mm Hg)而得到固体酸，为中间体(500mg，85％)。                                               1HNMR(300MHz，d4-MeOH)δ 7.64(app q，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝3.4Hz，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.54(s，1H)，6.50(d，J＝3.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.37(s，2H)，2.64(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.38分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 454(M+H)。ES-HRMSm/z 454.0070(M+H对C19H15BrF2NO5计算的理论值454.0096)。
步骤2：标题化合物的制备
向室温下5-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-2-糠酸(500mg，1.10mmol)在THF(6.0mL)中的混悬液中依次加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(307mg，1.75mmol)和N-甲基吗啉(NMM、184mg，1.82mmol)。使所得溶液熟化2小时且然后加入饱和氢氧化铵水溶液(0.70mL)。使所得混悬液再持续1小时。用400mL盐水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(3 X 400mL)提取。分离有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩且使所得残余物进行使用乙酸乙酯/己烷/甲醇(57:38:5)的SiO2色谱而得到标题化合物(370g，74％)。
                                  1HNMR(300MHz，d4-MeOH)δ 7.64(app q，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.00(m，3H)，6.53(s，1H)，6.52(d，J＝3.4Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.32(s，2H)，2.61(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.15分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 453(M+H)。ES-HRMSm/z 453.0249(M+H对C19H16BrF2N2O4计算的理论值453.0256)。
实施例716
Figure C03808042D07501
5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-糠酰胺
步骤1：5-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-糠酸甲酯的制备
向室温下甲基-2-氨基-5-糠酸甲酯(4.85g，34.4mmol)在1，4-二噁烷(28.0mL)中的溶液中加入5-(1-羟基-3-氧代亚丁基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(8.16g，44.3mmol)。将该反应体系剧烈搅拌并快速加热(8分钟内)至98℃的内部温度。在达到该温度时，将该反应体系维持1.0小时。此时使用冰浴将该反应体系快速冷却至室温并加入甲磺酸(3.30g，34.4mmol)。再次使该反应混合物达到约100℃的内部温度。1.0小时后，用10mL的甲苯稀释该反应体系并使其自动冷却至室温。收集3.0小时后形成的固体且随后使其从甲醇/乙酸乙酯(1:1)中重结晶。形成晶体并使其保持温度12.0小时，此后收集而得到所需产物，为固体(3.78g，44％)。    1H NMR(400MHz，d7-DMF)δ 11.34(s，1H)，7.43(app d，J＝3·6Hz，1H)，6.79(appd，J＝3.6Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.63(d，J＝2.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.02(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝1.47分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 250(M+H)。ES-HRMSm/z 250.0696(M+H对C12H12NO5计算的理论值250.0710)。
步骤2：5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-糠酸甲酯的制备
Figure C03808042D07521
向室温下5-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-糠酸甲酯(步骤1)(3.19g，12.8mmol)在DMF(14mL)中的溶液中逐步加入固体N-溴琥珀酰亚胺(2.29g，12.9mmol)。将该反应体系剧烈搅拌1.0小时，随后依次加入K2CO3(1.88g，13.6mmol)、DMF(4.0mL)和2，4-二氟苄基溴(2.00mL，15.55mmol)。将所得混悬液搅拌9.0小时，直到通过LCMS分析观察到所需产物完全形成为止。然后用饱和盐水(300mL)稀释该反应体系并用乙酸乙酯(3 X 300mL)提取。用Na2SO4干燥所得有机提取物、过滤并在真空中浓缩而得到残余物，使其进行使用乙酸乙酯/己烷(40:60-60:40)的SiO2色谱而得到固体(3.20mg，55％)。
                  1H NMR(400MHz，d7-DMF)δ7.78(app q，J＝8.6Hz，1H)，7.48(app d，J＝3.6Hz，1H)，7.33(app dt，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.21(app dt，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝3.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.47(s，2H)，3.88(s，3H)，2.15(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝3.11分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 454(M+H)。ES-HRMSm/z 454.0117(M+H对C19H15BrF2N2O5计算的理论值454.0096)。
步骤3：5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-糠酸
Figure C03808042D07531
向室温下5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-糠酸甲酯(步骤2)(3.00g，6.61mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入氢氧化钠水溶液(3.0M，4.00mL，12.0mmol)。然后将该反应体系加热至60℃下12.0小时。然后用800mL乙酸乙酯稀释所得混悬液并用盐酸水溶液(3.0N，4.0mL，12mmol)中和。然后在真空中将所得两相溶浓缩至90mL体积。此时开始形成白色固体并将所得固体混悬液放置至看起来沉淀终止(约1.0小时)。收集沉淀并在真空中干燥(1.0mm Hg)而得到固体酸，为中间体(2.27g，78％)。
                                                    1HNMR(400MHz，d7-DMF)δ 7.79(app q，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝9.2Hz，1H)，7.20(app t，J＝7.4Hz，1H)，6.88(app d，J＝2.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，5.44(s，2H)，2.10(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.77分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 440(M+H)。ES-HRMSm/z 439.9959(M+H对C18H13BrF2NO5计算的理论值439.9940)。
步骤4：标题化合物的制备
向室温下5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-糠酸(1.00g，2.27mm0l)在THF(8.0mL)中的混悬液中依次加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(610mg，3.47mmol)和N-甲基吗啉(NMM，368mg，3.62mmol)。使所得溶液熟化2小时且然后加入饱和氢氧化铵水溶液(1.5mL)。使所得混悬液再持续1小时。用800mL盐水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(3 X 600mL)提取。分离有机提取物、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩且使所得残余物进行使用乙酸乙酯/己烷/甲醇(57:38:5)的SiO2色谱而得到标题化合物(710mg，71％)。
                                             1HNMR(400MHz，d7-DMF)δ 8.07(s，1H)，7.79(app q，J＝8.6Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.32(app dt，J＝10.1，2.2Hz，1H)，7.30(app dd，J＝8.0，3.3Hz，1H)，7.20(app dt，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.79(d，J＝3.4Hz，1H)，5.47(s，2H)，2.14(s，3H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.60分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 439(M+H)。ES-HRMSm/z 439.0088(M+H对C18H14BrF2N2O4计算的理论值439.0010)。
实施例717
1-[3，5-双(羟甲基)苯基]-3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)异邻苯二甲酸二甲酯的制备
Figure C03808042D07542
将5-氨基异邻苯二甲酸二甲酯(24.45g，117mmol)溶于500ml甲苯并加热至回流。加入5-(1-羟基-3-氧代亚丁基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(40.0g，175.3mmol)并回流15分钟。蒸发该反应体系。加入500ml乙腈和对甲苯磺酸(22.25g，117mmol)并回流1小时。将该反应体系冷却至室温并放置过夜。过滤所得沉淀、用250ml水和250ml乙腈洗涤3次并在真空中干燥而得到黄褐色固体(18.85g，产率51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.70(br s，1H)，8.47(t，J＝1.54Hz，1H)，7.99(d，J＝1.47Hz，2H)，5.90(d，J＝1.61Hz，1H)，5.55(d，J＝2.42Hz，1H)，3.87(s，6H)，1.82(s，3H)；
LC/MS，tr＝1.79分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 318(M+H)。ES-HRMS m/z318.0994(M+H对C16H16NO6计算的理论值318.0972)。
步骤2：5-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)异邻苯二甲酸二甲酯的制备
Figure C03808042D07551
在室温下将5-(4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)异邻苯二甲酸二甲酯(来自步骤1)(18.0g，56.7mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(10.6g，59.6mmol)一起在35ml N，N-二甲基甲酰胺和180ml二氯甲烷中搅拌。在搅拌1小时后，形成白色沉淀。过滤该沉淀、用乙腈洗涤并在真空中干燥而得到白色固体(11.55g，51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.49(br s，1H)，8.49(t，J＝1.24Hz，1H)，8.06(d，J＝1.47Hz，2H)，6.07(s，1H)，3.88(s，6H)，1.82(s，3H)；
LC/MS，tr＝1.81分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 396(M+H)。ES-HRMS m/z396.0102(M+H对C16H15BrNO6计算的理论值396.0077)。
步骤3：5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]异邻苯二甲酸二甲酯的制备
在室温下将5-(3-溴-4-羟基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)异邻苯二甲酸二甲酯(来自步骤2)(11.3g，28.5mmol)与2，4-二氟苄基溴(3.66mL，28.5mmol)和K2CO3(5.91g，42.8mmol)一起在50ml N，N-二甲基甲酰胺中剧烈搅拌3小时。然后将该反应体系倾入1L冷水并过滤所得沉淀、用水和乙醚洗涤并在真空中干燥而得到白色固体(13.8g，93％)。                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.51(t，J＝1.60Hz，1H)，8.12，(d，J＝1.60Hz，2H)，7.67(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.34(app dt，J＝9.94，2.19Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.53，2.11Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.33(s，2H)，3.88(s，6H)，1.93(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.77分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 522(M+H)。ES-HRMS m/z522.0335(M+H对C23H19Br2NO6计算的理论值522.0358)。
步骤4：5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]异邻苯二甲酸的制备
Figure C03808042D07571
在室温下将5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]异邻苯二甲酸二甲酯(来自步骤3)(5.0g，9.57mmol)与2.5NNaOH(15.3mL，38.3mmol)一起在30ml 5:1 THF/水中搅拌1小时。然后用1N HCl酸化该反应体系并过滤所得沉淀、用水洗涤并在真空中干燥而得到白色固体(4.48g，95％)。   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.50(br s，2H)，8.51(t，J＝1.41Hz，1H)，8.02，(d，J＝1.48Hz，2H)，7.67(app q，J＝7.88Hz，1H)，7.32(dt，J＝9.94，2.19Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.52，1.99Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.32(s，2H)，1.94(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.27分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MSm/z494(M+H)。ES-HRMS m/z494.0054(M+H对C21H15Br2NO6计算的理论值494.0045)。
步骤5：标题化合物的制备
在0℃下和2.5ml四氢呋喃中将5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]异邻苯二甲酸(来自步骤4 above)(500mg，1.01mmol)加入到1M硼烷-二甲硫复合物在四氢呋喃(9.0mL，9.00mmol)中的溶液中。将该反应体系温至室温，同时搅拌。在搅拌过夜后，再加入在四氢呋喃(0.60mL，0.60mmol)中的1M硼烷-二甲硫复合物并在室温下搅拌。4小时后，加入碎冰以终止反应。用乙酸乙酯将该反应体系提取2次并用盐水洗涤合并的有机层、用MgSO4干燥并蒸发。用乙腈和乙醚洗涤所得固体并在真空中干燥而得到白色固体(281mg，60％)。
                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.33(dt，J＝9.40，2.24Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.52，1.88Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.62(s，1H)，5.31(s，2H)，5.27(br s，2H)，4.51(s，4H)，1.93(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.19分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 466(M+H)。ES-HRMS m/z466.0454(M+H对C21H19Br2NO4计算的理论值466.0460)。
实施例718
Figure C03808042D07581
5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]异邻苯二酰胺
将5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]邻苯二甲酸(实施例717，步骤4)(500mg，1.01mmol)溶于4ml四氢呋喃。加入0.5M在1，4-二噁烷(12.12mL，6.06mmol)中的氨，随后依次加入EDCI(494mg，2.53mmol)、1-羟基苯并三唑(342mg，2.53mmol)和三乙胺(563μl、4.04mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。蒸发该反应体系并将水与产物一起研磨。过滤所得固体并用水、乙腈、乙酸乙酯和乙醚洗涤且在真空中干燥而得到白色固体(202mg，41％)。
                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.45(s，1H)，8.08(br s，2H)，7.86，(d，J＝1.34Hz，2H)，7.67(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.55(br s，2H)，7.33(dt，J＝9.94，2.18Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.59，1.92Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.34(s，2H)，1.96(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.10分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 492(M+H)。ES-HRMS m/z492.0381(M+H对C21H17BrF2N3O4计算的理论值492.0365)。
实施例719
Figure C03808042D07591
1-[3，5-双(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
在-5℃下和15ml的四氢呋喃中将5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]异邻苯二甲酸二甲酯(实施例717、步骤3)(500mg，0.96mmol)逐滴加入到在乙醚(1.6mL，4.79mmol)中的3M MeMgBr中并在-5℃下搅拌。该反应体系变红。2.5小时后，用饱和NH4Cl溶液使反应骤停并用乙酸乙酯提取2次。用NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层、用MgSO4干燥并蒸发。用乙醚洗涤所得固体并在真空中干燥而得到白色固体(329mg，66％)。
                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.69-7.63(m，2H)，7.33(dt，J＝9.87，2.41Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.46，1.75Hz，1H)，7.07(d，J＝1.48Hz，2H)，6.61(s，1H)，5.32(s，2H)，5.06(s，2H)，1.89(s，3H)，1.41(s，12H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.45分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 522(M+H)。ES-HRMSm/z 522.1098(M+H对C25H27BrF2NO4计算的理论值522.1086)。
实施例720
Figure C03808042D07601
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(羟甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
在0℃下和2.5ml四氢呋喃中将4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸(实施例203)(500mg，1.11mmol)加入到2M硼烷-二甲硫复合物在四氢呋喃(3.33mL，6.66mmol)中的溶液中。将该反应体系温至室温，同时搅拌。2.5小时后，加入碎冰以使反应骤停。过滤所得沉淀、用乙醚洗涤并在真空中干燥而得到白色固体(160mg，33％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(app q，J＝7.88Hz，1H)，7.42(d，J＝8.19Hz，2H)，7.33(dt，J＝9.87，2.06Hz，1H)，7.19-7.14(m，3H)，6.62(s，1H)，5.31(s，2H)，5.30(s，1H)，4.54(d，J＝5.24，2H)，1.92(s，3H)；
LC/MS，tr＝2.36分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 436(M+H)。ES-HRMS m/z436.0374(M+H对C20H17BrF2NO3计算的理论值436.0354)。
实施例721
Figure C03808042D07602
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
在-5℃下和15ml的四氢呋喃中将甲基-4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯(实施例202)(500mg，1.08mmol)逐滴加入到在乙醚(0.90mL，2.69mmol)中的3M MeMgBr中并在-5℃下搅拌。2.75小时后，再加入在乙醚(0.45mL，1.35mmol)中的3M MeMgBr并在-5℃下搅拌。4小时后，用饱和NH4Cl溶液使反应骤停并用乙酸乙酯提取2次。用NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层、用MgSO4干燥并蒸发。用乙醚洗涤所得固体并在真空中干燥而得到白色固体(268mg，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(app q，J＝7.92Hz，1H)，7.57(d，J＝8.46Hz，2H)，7.33(dt，J＝9.87，2.11Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.59，2.24Hz，1H)，7.14(d，J＝8.63Hz，2H)，6.62(s，1H)，5.31(s，2H)，5.12(s，1H)，1.91(s，3H)，1.44(s，6H)；
LC/MS C-18柱，tr＝2.54分钟(5-95％乙腈/水，5分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 464(M+H)。ES-HRMSm/z 464.0604(M+H对C22H21BrF2NO3计算的理论值464.0667)。
实施例722
Figure C03808042D07611
1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤1 3-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C03808042D07621
给实施例519的化合物(4.3g，9.2mmol)在叔丁醇(50mL)中的溶液中充氮气。加入二苯基膦酰基氮化物(2mL，9.2mmol)和三乙胺(1.3mL，9.2mmol)。在90℃下加热20小时后，在真空中浓缩该反应混合物。用二氯甲烷稀释残余物并依次用氯化铵水溶液和NaHCO3水溶液洗涤。在真空中浓缩有机层，将所得固体下悬浮于乙腈中并过滤而得到标题化合物(2.9g，58％)。
                 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(q，J＝7.2 and 14.4Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.43(m，1H)，7.24(t，J＝9.6Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，1H)，5.35(s，2H)，2.09(s，3H)，1.49(s，9H)ppm.19F NMR(300MHz，CD3OD)δ-111.53(1F)，-115.93(1F)，-132.58ppm.ES-HRMSm/z 540.0822
(M+H对C24H23BrF3N2O4计算的理论值540.0820)。
步骤2 1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure C03808042D07622
将步骤1的产物(2.9g，5.3mmol)溶于四氢呋喃(75mL)和6NHCl(10mL)。将该反应混合物在60℃下加热18小时并在真空中浓缩而得到终产物(1.89g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(q，J＝8.4 and 15.2Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.46(m，1H)，7.05(m，2H)，6.69(s，1H)，5.37(s，2H)，2.10(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.37(1F)，-115.86(1F)，-123.16ppm.ES-HRMS m/z 440.0334
(M+H对C19H15BrF3N2O2计算的理论值440.0295)。
实施例723
Figure C03808042D07631
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯基}-2-羟基乙酰胺
步骤12-((3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯基}氨基)-2-氧代乙基乙酸酯的制备
Figure C03808042D07632
用三乙胺(0.3mL，2.1mmol)和乙酰氧基乙酰氯(0.12mL，1.15mmol)处理实施例722的化合物(0.5g，1.05mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，反应完全。将该反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液。过滤出固体并用水和乙醚洗涤。分离标题产物，为白色固体(0.32g，58％)。                        1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.65(m，3H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.35(s，2H)，4.68(s，2H)，2.15(s，3H)，2.10(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.56(1F)，-115.99(1F)，-129.48(1F)ppm.
LC/MS C-18柱，tr＝5.35分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 540(M+H)。
步骤2 N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯基}-2-羟基乙酰胺的制备
Figure C03808042D07641
将步骤1的产物(0.1g，0.18mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)、甲醇(2mL)和2.5N NaOH(1mL)中。在室温下搅拌1小时后，反应完全并在真空中除去有机层。用6N HCl将水层酸化至pH1，将固体悬浮于水中、过滤并用乙醚洗涤。得到标题化合物，为白色粉末(56.2mg，61％)。          1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.75(dq，J＝2.9，4.8 and 9.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.4 and 6.8Hz，1H)，7.64(q，J＝8 and 14.8Hz，1H)，7.32(t，J＝9.6Hz，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.36(s，2H)，4.10(s，2H)，2.10(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.54(1F)，-115.99(1F)，-129.71(1F)ppm.
LC/MS C-18柱，tr＝5.04分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 498(M+H)。
实施例724
Figure C03808042D07651
N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺
步骤1 2-({3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯基}氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯的制备
Figure C03808042D07652
用三乙胺(0.3mL，2.1mmol)和1-氯羰基-1-甲基乙基乙酸酯(0.16mL，1.15mmol)处理实施例722的化合物(0.5g，1.05mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，反应完全。将该反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液。过滤出固体并用水和乙醚洗涤。分离步骤1的化合物，为白色固体(0.23g，39％)。
         1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(m，2H)，7.54(dd，J＝2.8 and 6.8Hz，1H)，7.30(t，J＝9.2Hz，1H)，7.04(t，J＝9.2Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.35(s，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.61(s，6H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.57(1F)，-116.00(1F)，-129.56(1F)ppm.
LC/MS C-18柱，tr＝5.65分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，流速1ml/分钟，在254nm出检测，50℃)。ES-MS m/z 568(M+H)。
步骤2 N-{3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
Figure C03808042D07661
将步骤1的产物(0.1g，0.17mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)、甲醇(2mL)和2.5N NaOH(1mL)中。在室温下搅拌1小时后，反应完全并在真空中除去有机层。用6N HCl将水层酸化至pH 1，将固体悬浮于水中、过滤并用乙醚洗涤。得到标题化合物，为白色粉末(56mg，61％)。
                           1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.75(dq，J＝2.8，4.4 and 9.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.8and6.8Hz，1H)，7.64(q，J＝8 and 14.8Hz，1H)，7.31(t，J＝9.2Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.35(s，2H)，2.10(s，3H)，1.43(s，6H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.55(1F)，-115.95(1F)，-129.80(1F)ppm.
LC/MS，tr＝5.34分钟(5-95％乙腈/水，8分钟内，流速1ml/分钟，在254nm处检测，50℃)。ES-MSm/z 526(M+H)。
实施例725
Figure C03808042D07671
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
步骤1 4-[3-溴-4-[(2，4二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟苯甲酸的制备
Figure C03808042D07672
将实施例604的化合物(4.1g，8.5mmol)悬浮于四氢呋喃(30mL)、甲醇(15mL)、水(15mL)和2.5N NaOH(6.8mL，17mmol))中。在室温下搅拌2小时后，反应完全并除去有机层。用3N HCl将水层酸化至pH 1，将固体悬浮于水中、过滤并用乙醚洗涤。得到标题化合物，为白色粉末且不经进一步纯化使用(4.4g)。
                        1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.00(dd，J＝1.8 and 8.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.48 and 10Hz，1H)，7.64(q，J＝8 and 14.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(t，J＝10Hz，2H)，6.66(s，1H)，5.36(s，2H)，2.08(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，CD3OD)δ-111.48(1F)，-115.96(1F)，-123.35(1F)ppm.ES-HRMS m/z 468.9987
(M+H对C20H14BrF3NO4计算的理论值469.0086)。
步骤2 4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备
将步骤1的产物(0.5g，1.07mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃。加入氯计算异丁酯(0.14mL，1.07mmol)和N-甲基吗啉(0.12mL，1.07mmol)。20分钟后，加入N，N-二甲胺(2.0M，1.1mL，2.14mmol)并在18小时内将该反应混合物温至室温。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3之间。用盐水洗涤有机层并在真空中浓缩。用乙酸乙酯和丙酮处理所得的半固体以沉淀标题化合物(90mg，17％)。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ 7.67(q，J＝8 and 14.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，7.18(td，J＝2.8 and 8.8Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.34(s，2H)，2.98(s，3H)，2.91(s，3H)，2.00(s，3H)ppm.19F NMR(400MHz，dmso-d6)δ-109.50(1F)，-113.63(1F)，-122.09(1F)ppm.ES-HRMS m/z 496.0570
(M+H对C22H19BrF3N2O3计算的理论值496.0558)。
实施例726
Figure C03808042D07691
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(1-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入实施例633的化合物(180mg，0.43mmol)、乙酰氧基乙酰氯(51μL、0.47mmol)、三乙胺(119μL、0.86mmol)和四氢呋喃(3.0mL)。在25℃下搅拌20分钟后，通过LC-MS证实反应完全。加入NaOH(2.5M，2.24mmol，1.5mL)和MeOH(2.0mL)并搅拌20分钟而得到标题化合物。化合物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到白色固体(130mg，64％)。                             1H NMR(400MHz，(DMSO)δ 7.9(d，J＝8.2，1H)，7.6(q，J＝8.5和6.9Hz，1H)，7.3(t，J＝8.7Hz，1H)，7.1(t，J＝7.9Hz，1H)，6.9(s，2H)，6.5(s，1H)，5.25(s，2H)，4.1(d，J＝5.5Hz，2H)，3.9(t，J＝8.6Hz，2H)，3.42(t，J＝5.4Hz，1H)，3.35(t，J＝4.8Hz，1H)，3.2(t，J＝8.5Hz，2H)，2.3(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z475.1220
(M+H对C24H22ClF2N2O4计算的理论值475.1231)。
实施例727
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入实施例633(200mg，0.48mmol)、乙酸1-氯羰基-1-甲基乙酯(104.3μL、0.72mmol)、三乙胺(133μL、0.96mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌20分钟后，通过LC-MS证实反应完全。加入NaOH(2.5M，2.24mmol，1.5mL)和MeOH(2.0mL)并搅拌20分钟而得到标题化合物。化合物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到白色固体(240mg，99％)。
                                    1H NMR(400MHz，(DMSO)δ 8.0(d，J＝8.3，1H)，7.6(q，J＝8.6和6.9Hz，1H)，7.3(td，J＝2.5和7.8Hz，1H)，7.1(td，J＝1.75 and 6.7Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.25(s，2H)，4.3(t，J＝8.3Hz，2H)，3.42(t，J＝5.4Hz，1H)，3.35(t，J＝5.2Hz，1H)，3.0(t，J＝8.2Hz，2H)，2.3(s，3H)，1.3(s，6H)ppm.ES-HRMS m/z 503.1561
(M+H对C26H26ClF2N2O4计算的理论值503.1544)。
实施例728
Figure C03808042D07702
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(甲氧基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入实施例633(200mg，0.48mmol)、甲氧基乙酰氯(66μL、0.72mmol)、三乙胺(134μL、0.96mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌20分钟后，通过LC-MS证实反应完全。化合物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到白色固体(195mg，83％)。
                                 1H NMR(400MHz，(DMSO)δ 8.0(d，J＝8.0，1H)，7.6(q，J＝8.6 and 6.7Hz，1H)，7.3(td，J＝2.4 and 6.7Hz，1H)，7.1(td，J＝1.88 and 6.6Hz，1H)，6.9(s，2H)，6.58(s，1H)，5.25(s，2H)，4.15(s，2H)，3.9(t，J＝8.3Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.4(m，1H)，3.32(s，3H)，3.0(t，J＝8.5Hz，2H)，2.3(s，3H)ppm.ES-HRMSm/z 489.1387
(M+H对C25H24ClF2N2O4计算的理论值489.1387)。
实施例729
Figure C03808042D07711
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基二氢吲哚-1-甲酰胺
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入实施例633(200mg，0.48mmol)、二甲基氨基甲酰氯(66μL、0.72mmol)、三乙胺(133μL、0.96mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌5分钟后，通过LC-MS证实反应完全。化合物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到白色固体(198mg，85％)。
                               1H NMR(400MHz，(DMSO)δ 7.6(q，J＝7.4Hz，1H)，7.3(t，J＝8.9Hz，1H)，7.1(t，J＝8.5Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.86(s，1H)，6.58(s，1H)，5.25(s，2H)，3.9(t，J＝8.2Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.4(m，1H)，2.9(t，J＝8.3Hz，2H)，2.8(s，6H)，2.3(s，3H)ppm.ES-HRMS m/z 488.1548
(M+H对C25H24ClF2N2O4计算的理论值488.1547)。
实施例730
Figure C03808042D07721
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(1-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入实施例88的化合物(200mg，0.5mmol)、乙酰氧基乙酰氯(59μL、0.55mmol)、三乙胺(140μL、1.0mmol)和四氢呋喃(3.0mL)。在25℃下搅拌20分钟后，通过LC-MS证实反应完全。加入NaOH(2.5M，2.24mmol，1.5mL)和MeOH(2.0mL)并搅拌20分钟而得到标题化合物。化合物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到标题化合物(200mg，81％)，为白色固体。                     1H NMR(400MHz，(DMSO)δ 7.98(d，J＝8.1，1H)，7.9(d，J＝7.8Hz，1H)，7.6(q，J＝8.6 and 6.6Hz，1H)，7.3(dt，J＝2.4and 7.2Hz，1H)，7.1(m，2H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.1(s，2H)，4.8(t，J＝5.8Hz，1H)，4.1(d，J＝5.6Hz，2H)，3.9(t，J＝7.9Hz，2H)，3.1(t，J＝7.9Hz，2H)ppm.ES-HRMS m/z461.1088
(M+H对C23H20ClF2N2O4计算的理论值461.1074)。
实施例731
Figure C03808042D07731
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[(1-乙醇酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮的制备
向安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入实施例88的化合物(200mg，0.50mmol)、1-氯羰基-1-甲基乙酸乙酯(80μL、0.55mmol)、三乙胺(140μL、1.0mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌20分钟后，通过LC-MS证实反应完全。加入NaOH(2.5M，2.24mmol，1.5mL)和MeOH(2.0mL)并搅拌20分钟而得到标题化合物。化合物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到标题化合物(136mg，55％)，为白色固体。
      1H NMR(400MHz，(DMSO)δ 7.98(d，J＝8.1，1H)，7.9(d，J＝7.8Hz，1H)，7.6(q，J＝8.6和6.6Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，2H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.0(s，2H)，4.3(t，J＝7.8Hz，2H)，3.0(t，J＝7.9Hz，2H)，1.3(s，6H)ppm.ES-HRMS m/z 489.1376
(M+H对C25H24ClF2N2O4计算的理论值489.1387)。
实施例732
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{[1-(甲氧基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
给安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入实施例88的化合物(200mg，0.5mmol)、甲氧基乙酰基氯(69μL、0.75mmol)、三乙胺(139μL、1.0mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌20分钟后，通过LC-MS完成反应。化合物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到白色固体(195mg，83％)。
                                1H NMR(400MHz，(DMSO)δ 7.98(d，J＝8.2，1H)，7.9(d，J＝7.7Hz，1H)，7.6(d，J＝8.5Hz，1H)，7.3(t，J＝9.6Hz，1H)，7.1(m，3H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.1(s，2H)，4.1(s，2H)，3.98(t，J＝7.9Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.0(t，J＝7.9Hz，2H)ppm.ES-HRMS m/z 461.1088
(M+H对C23H20ClF2N2O4计算的理论值461.1074)。
实施例733
5-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基二氢吲哚-1-甲酰胺
给安装了搅棒和氮气入口的10mL圆底烧瓶中加入实施例88的化合物(200mg，0.5mmol)、二甲基氨基甲酰氯(69μL、0.75mmol)、三乙胺(139L、1.0mmol)和四氢呋喃(4.0mL)。在25℃下搅拌5分钟后，通过LC-MS证实完成反应。化合物从溶液中沉淀出来。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤而得到白色固体(188mg，58％)。1H NMR(400MHz，(DMSO)δ 7.9(d，J＝8.1，1H)，7.6(q，J＝8.6 and6.6Hz，1H)，7.3(t，J＝9.3Hz，1H)，7.1(m，3H)，6.8(d，J＝8.0Hz，1H)，6.5(d，J＝7.8Hz，H)，5.25(s，2H)，5.0(s，2H)，3.7(t，J＝8.6Hz，2H)，2.9(t，J＝7.9Hz，2H)，2.8(s，6H)ppm.ES-HRMS m/z 474.1387
(M+H对C24H23ClF2N3O3计算的理论值474.1391)。
生物学评价
p38激酶试验
人p38a的克隆：
通过从获自人单核细胞系THP.1的RNA进行PCR-扩增获得人p38a cDNA的编码区。如下由总RNA合成第一链cDNA：通过加热至70℃下10分钟，随后在冰上放置2分钟使2μg的RNA在10μl反应体系中退火至100ng随机六聚体引物。然后通过加入1μlRNAsin(Promega、Madison Wis.)、2μl 50mM dNTP′s、4μl 5X缓冲液、2μl 100mM DTT和1μl(200U)Superscript IITM AMV逆录酶合成cDNA。随机引物、dNTP′s和Superscript IITM试剂全部购自Life-，Technologies，Gaithersburg，Mass。将该反应体系在42℃下保温1小时。通过将5μl逆录酶反应体系等分入含有如下成分的100μl PCR反应物进行p38cDNA扩增：80μl双蒸水2μl50mM dNTP′s、正向引物和反向引物各1μl(50pmol/l)、10μl 10X缓冲液和1μl ExpandTM聚合酶(Boehringer Mannheim)。PCR引物将Bam HI位点引入扩增片段的5′和3′端且这些引物购自Genosys。正向引物和反向引物的序列分别为5′-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3′和5′GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3′。在DNA热循环仪(Perkin Elmer)中通过94℃下1分钟、60℃下1分钟和68℃下2分钟的30个重复循环进行PCR扩增。扩增后，用Wizard PCRprep(Promega)从扩增片段上除去过量的引物和未引入的dNTP′s，并用Bam HI(New England Biolabs)消化。使用T-4DNA连接酶(NewEngland Biolabs)如T.Maniatis在《分子克隆实验指南》(MolecularCloning：A Laboratory Manual)第2版(1989)中所述，将Bam HI消化的片段连入BamHI消化的pGEX 2T质粒DNA(PharmaciaBiotech)。按照制造商的说明将该连接反应物转化购自Life-Technologies的化学感受态大肠杆菌DH10B细胞。使用Promega WizardTMminiprep试剂盒从所得菌落中分离质粒DNA。在DNA热循环仪(Perkin Elmer)中使用PrismTM(Applied Biosystems Inc.)对含有合适的Bam HI片段的质粒进行测序。cDNA克隆鉴定编码两种人p38a同种型(Lee等《自然》(Nature)372、739)的克隆。将含有插入PGEX 2T克隆位点的p38a-2(CSB-2)的cDNA的克隆之一3′GST编码区命名为pMON35802。对该克隆获得的序列为Lee等报导的cDNA克隆的正确配对序列。这种表达质粒可以产生GST-p38a融合蛋白。
人p38a的表达
在大肠杆菌菌株DH10B(Life Technologies、Gibco-BRL)中由质粒pMON 35802表达GST/p38a融合蛋白。使过夜培养物生长在含有100mg/ml氨苄西林的Luria肉汤(LB)中。第二天给500ml新鲜的LB接种10ml过夜培养物并使其生长在37℃下的2升烧瓶中，同时进行恒定振摇，直到培养物达到600nm处的吸收度为0.8为止。通过加入异丙基b-D-硫代半乳糖苷酶(IPTG)至终浓度为0.05mM诱导融合蛋白的表达。将该培养物在室温下振摇3小时并通过离心收集细胞。将细胞沉淀冷冻储存至蛋白质纯化为止。
P38激酶-α的纯化
除非另有说明，全部化学品均来自Sigma Chemical Co.。将从5个1L振摇烧瓶发酵中收集的20克大肠杆菌细胞沉淀重新悬浮于一定体积的PBS(140mM NaCl、2.7mM KCl、10mM NaHPO4、1.8mMKH2PO4、pH 7.3)中至200ml。用2M DTT将细胞混悬液调节至5mMDTT且然后等分入5支50ml Falcon锥形管。将细胞与1cm探针一起在冰上超声处理(Ultrasonics model W375)3次，每次1分钟(脉冲)。通过离心(12,000xg，15分钟)除去裂解的细胞并使澄清上清液上谷胱甘肽-琼脂糖树脂(Pharmacia)。
谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱法
将20ml50％谷胱甘肽琼脂糖-PBS混悬液加入到200ml澄清上清液中并在室温下分批保温30分钟。通过离心(600xg，5分钟)收集树脂并用150ml PBS/1％ Triton X-100洗涤2次、随后用40ml PBS许多4次。为了从GST-p38融合蛋白上裂解p38激酶，将谷胱苷肽-琼脂糖树脂重新悬浮于含有250个单位凝血酶蛋白酶(Pharmacia，特异性活性>7500单位/mg)的6ml PBS中并在室温下缓慢混合4小时。通过离心(600xg，5分钟)除去谷胱甘肽-琼脂糖树脂并用6ml PBS洗涤2次。收集含有p38激酶蛋白的PBS洗涤级分和消化上清液并调节至0.3mM PMSF。
Mono Q阴离子交换色谱法
通过FPLC-阴离子交换色谱进一步纯化凝血酶裂解的p38激酶。用缓冲液A(25mM HEPES、pH 7.5、25mM β-磷酸甘油、2mM DTT、5％甘油)将凝血酶裂解的样品稀释2倍并注射在用缓冲液A平衡的Mono Q HR 10/10(Pharmacia)阴离子交换柱上。用160ml0.1M-0.6MNaCl/缓冲液A梯度(2ml/分钟流速)洗脱该柱。收集在200mM NaCl下洗脱的p38激酶峰并用Filtron 10浓缩仪(Filtron Corp.)浓缩至3-4ml。
Sephacryl S100凝胶过滤色谱法
通过凝胶过滤色谱法(用缓冲液B(50mM HEPES、pH 7.5、50mMNaCl、2mM DTT、5％甘油)平衡的Pharmacia HiPrep 26/60 SephacrylS100柱)纯化浓缩的Mono Q-p38激酶纯化样品。用缓冲液B以0.5ml/分钟的流速从该柱上洗脱下蛋白质并通过在280nm处的吸收度检测蛋白质。收集含有p38激酶的级分(通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳检测)并冷冻在-80℃下。从5L大肠杆菌振摇烧瓶发酵得到的纯化蛋白质产量为35mg p38激酶。
体外试验
使用两种体外试验方法评价化合物抑制人p38激酶α的能力。在第一种方法中，活化的人p38激酶α在有γ32P-ATP(32P-ATP)存在的情况下使生物素化底物PHAS-I磷酸化(磷酸化热和酸稳定性蛋白质-胰岛素诱导型)。在本试验前使PHAS-I生物素化并提供一种俘获试验中磷酸化的底物的方式。用MKK6激活p38激酶。测试使用1％DMSO连续稀释10倍的100μM-0.001μM范围的化合物。按一式三份测试抑制剂的每一种浓度。
在96孔聚丙烯平板上进行全部反应。每一反应孔中含有25mMHEPES pH 7.5、10mM乙酸镁和50μM未标记的ATP。在本试验中需要活化p38以获得足够信号。使用1-2μg/50μl反应体积以及1.5μM终浓度的生物素化PHAS-I。使用表示终浓度为0.3μM的1μg/50μl反应体积的活化人p38激酶α。将γ32P-ATP用于随PHAS-I磷酸化。32P-ATP具有的比活性为3000Ci/mmol，以1.2μCi/50μl反应体积使用。使该反应在30℃下进行1小时或进行过夜。
保温后，将20μl反应混合物转入预先用磷酸缓冲盐水预湿润的高容量链霉抗生物素包被的滤板(SAM-链霉抗生物素-基质，Promega)。使转入的反应混合物与Promega板的链霉抗生物素膜接触1-2分钟。在用结合的32P俘获生物素化PHAS-I后，洗涤以除去未结合的32P-ATP，用2M NaCl洗涤三次、用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤三次、用蒸馏水洗涤三次且最终用95％乙醇洗涤一次。使滤板风干并加入20μl闪烁体。密封该平板并计数。
还使用第二种试验形式，它基于在有33P-ATP存在的情况下p38激酶α诱导的EGFRP磷酸化(表皮生长因子受体肽，21mer)。测试使用1％DMSO 10倍梯度稀释的100μM-0.001μM范围的化合物。按一式三份测试抑制剂的每一种浓度。在有25mM Hepes pH 7.5、10mM乙酸镁、4％甘油、0.4％牛血清清蛋白、0.4mM DTT、50μM未标记的ATP、25μgEGFRP(200μM)和0.05μCi 33P-ATP存在的情况下测试50μl反应体积中的化合物。通过添加0.09μg活化的纯化人GST-p38激酶α启动反应。在30℃和有50μM ATP存在的情况下使用GST-MKK6(5:1，p38：MKK6)活化1小时。在室温下保温60分钟后，通过在900mM甲酸钠缓冲液pH3.0(1个体积树脂：2个体积缓冲液)中添加150μl的AG1×8：树脂终止反应。通过用吸量管吸取将该混合物混合三次并使树脂稳定。将总计50μl的澄清溶液上部体积(headvolume)从反应孔中转入Microlite-2平板。然后向Microlite平板的各孔中加入150μl Microscint 40且密封平板、混合并计数。
表现出1-25μM IC50值的有代表性的化合物(p38α激酶试验)：实施例20、22、23、39、43、44、48、50、52、53、55、57、58、62、92、115、118、136、139、141、142、149、156、157、169、174、219、220、244、245、387、288、289、291、292、293、294、295、296、298、297、300、301、302、304、305、309、310、311、323、360、394、403、414、415、416、418、420、444、447、449、451、452、471、485、486、496、498、499、503、506、561、569、574、575和576。
表现出25-100μM IC50值的有代表性的化合物(p38α激酶试验)：实施例1、25、33、35、37、42、45、47、49、119、204、308、558、560、564、565、566、568和577。
表现出小于1μM IC50值的有代表性的化合物(p38α激酶试验)：实施例6、14、8、17、10、15、4、117、161、162、165、170、171、172、173、176、179、217、218、219、220、221、223、225、230、231、234、235、272、273、275、276、278、280、282、286、285、290、312、313、314、315、316、317、318、320、321、322、364、366、400、402、405、421、422、423、446、448、450、458、466、467、468、469、470、481、482、483、484、487、489、492、493、494、495、504、521、522、523、557、587、589、590、591、597、609、610、613、629、642和643。
表现出大于100μM IC50值的有代表性的化合物(p38α激酶试验)：实施例3、11、38、56、116、121、237、236、413、497和578。
TNF细胞试验
人外周血液单核细胞的分离方法：
在含有作为抗凝剂的EDTA的Vacutainer管中收集人全血。谨慎地使血样(7ml)铺层于15ml圆底离心管内的5ml PMN细胞分离培养基(Robbins Scientific)。在室温下用甩平式转头以450-500xg将样品离心30-35分钟。离心后，取出上部带中的细胞并用PBS w/o钙或镁洗涤3次。在室温下以400xg将细胞离心10分钟。将细胞以2百万个细胞/ml的浓度重新悬浮于不含血清的巨噬细胞培养基(Gibco BRL)中。
人PBMs的LPS刺激
将PBM细胞(0.1ml，2百万个/ml)与0.1ml化合物(终浓度10-0.41μM)一起在平底96孔微量滴定板中保温1小时。开始将化合物溶于DMSO并用TCM稀释至终浓度为0.1％DMSO。然后加入体积为0.010ml的LPS(Calbiochem，终浓度为20μg/ml)。将培养物在37℃下保温过夜。然后取出上清液并通过ELISA检测TNF-a和IL1-b。使用MTS分析存活力。在收集0.1ml上清液后，向剩余的0.1ml细胞中加入0.020ml MTS。将细胞在37℃下保温2-4小时，然后在490-650nM处测定O.D.。
U937人组织细胞淋巴瘤细胞系的维持和分化
使U937细胞(ATCC)在含有10％胎牛血清、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺(Gibco)的RPMI 1640中增殖。通过与20ng/ml佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma)一起保温24小时将100ml介质中的5千万个细胞诱导至最终单核细胞分化。通过离心(200xg，5分钟)洗涤细胞并重新悬浮于100ml新鲜培养基中。24-48小时后，收集细胞、离心并以2百万个细胞/ml重新悬浮于培养基中。
LPS刺激U937细胞的TNF产生
将U937细胞(0.1ml，2百万个/ml)与0.1ml化合物(终浓度0.004-50μM)一起在96孔微量滴定板中保温1小时。用DMSO将化合物制成10mM储备溶液并在细胞试验中的培养基中稀释至DMSO终浓度为0.1％。然后加入体积为0.02ml的LPS(大肠杆菌，终浓度100ng/ml)。在37℃下保温4小时后，通过ELISA对培养基中释放的TNF-α进行定量。将抑制功效表示为IC50(μM)。
大鼠试验
使用基于用LPS攻击的大鼠的模型评价新化合物在阻断TNF产生中的功效。将雄性Harlen Lewis大鼠[Sprague Dawley Co.]用于该模型。每只大鼠重约300g且在测试前禁食过夜。一般在LPS攻击前1-24小时通过口腔管饲法给予化合物(不过，在少数情况中也使用腹膜内、皮下和静脉内给药)。通过尾静脉对大鼠静脉内给予30μg/kgLPS[伤寒沙门氏菌，Sigma Co.]。在用PLS攻击后1小时通过心脏穿刺采血。将血清样品储存在-20℃，直到通过酶联免疫吸附测定(＂ELISA＂)[Biosource]对TNF-α进行定量分析为止。试验的其它具体内容描述在Perretti，M.等的《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)(1993)，110，868-874中，将该文献引入本申请作为参考。
小鼠试验
LPS-诱导的TNFα产生的小鼠模型
在10-12周龄BALB/c的雌性小鼠中通过尾静脉注射在0.2ml盐水中的100ng脂多糖(来自伤寒沙门氏菌)诱导TNFα。1小时后从小鼠的眶后窦放血并通过ELISA对TNF在来自凝固血液的血清中的浓度进行定量。一般来说，在LPS注射后1小时血清TNF的峰值浓度为2-6ng/ml。
在进行LPS注射前1小时或6小时，将测试化合物作为在0.2ml0.5％甲基纤维素和0.025％Tween 20水溶液中的混悬液通过口腔管饲法对禁食小鼠给药。将1小时方案用于评价化合物在Cmax血浆浓度下的功效，而将6小时方案用于评价化合物的作用期限。在每一时间点处将功效测定为LPS注射的小鼠与仅接受载体的小鼠的血清TNF水平抑制百分比。
胶原蛋白诱发的小鼠关节炎的诱导和评价
按照J.M.Stuart在“胶原蛋白自身免疫性关节炎”-《免疫学综述年鉴》(Annual Rev.Immunol.)2：199(1984)中所述的步骤在小鼠中诱发关节炎，将该文献引入本文作为参考。特别在第0天时通过基于尾注射在弗氏完全佐剂(Sigma)中的50μg小鸡II型胶原蛋白(CII)(由Dr.Marie Griffiths提供，Univ.of UtaH、Salt Lake City，Utah)在8-12周龄DBA/1雄性小鼠中诱发关节炎。注射体积为100μl。在第21天给单位加强注射在弗氏不完全佐剂(100μl体积)中的50μgCII。每周对动物评价几次关节炎征候。将具有爪发红或肿胀的任何动物计为关节炎。按照Wooley等在“II型胶原蛋白在小鼠中诱发的关节炎的遗传控制：影响疾病敏感性的因素和多MHC相关的基因控制的证据”-Trans.Proc.，15：180(1983)中所述的步骤对关节炎爪进行评分。使用1-3的评分对每只爪的严重程度进行评分(最高得分为12/小鼠)。将表现出趾或爪的任何发红或肿胀的动物评定为1。将整个爪肿胀明显或变形评定为2。将关节强硬评定为3。每组使用8-10只动物。
现在以这类完整、清楚、简明和确切的术语描述了本发明以及制备和使用它们的方式和方法，照此本领域技术人员能够实施和使用本发明涉及的技术方案。应理解上述描述的是本发明优选的实施方案且可以对其中进行修改而不会脱离如权利要求中所述的本发明的实质或范围。为了具体指出和明确地保护视为本发明的主题，从下面的权利要求可以推断出本说明书的技术方案。

Claims (3)

1.化合物(-)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺，或其药物上可接受的盐。
2.化合物(+)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺，或其药物上可接受的盐。
3.化合物，其选自
1-苄基-4-(苄基氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-(苄基氧基)-3-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(3-氯苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-乙酰基-4-(苄基氧基)-1-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄基氧基)-3-溴-1-(2，6-二氯苯基l)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺；
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺；
1-[2-(氨基甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-[3-(溴甲基)苄基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-[4-(溴甲基)苄基]-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[4-(氨基甲基)苄基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(羟基甲基)苄基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-{4-[(甲基氨基)甲基]苄基}吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(4-羟基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-羟吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺；
4-[4-(苄基氧基)-3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基苯甲酰胺；
甲基-4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸酯；
3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(羟基甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-1-(2，4，6-三氟苯基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2，6-二氟-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(3，5-二溴-2，6-二氟-4-羟基苯基)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-4-{[4-氟-2-(羟基甲基)苄基]氧基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-4-{[4-氟-2-(羟基甲基)苄基]氧基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，2-二甲基l苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟基乙基)-2-甲基苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基-4-[(2，4，6-三氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基l)-4-[(4-氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基l)-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3，5-二氯苯磺酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-(二甲基氨基)-4，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{2，4-二氟-6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-苄基-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-(2-甲基-4-乙烯基苯基)吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1，2-二羟基乙基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮 盐酸盐；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-{5-[(异丙基氨基)甲基]-2-甲基苯基}-6-甲基吡啶-2(1H)-酮 盐酸盐；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酸甲酯；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；
1-[5-(氨基甲基)-2-氟苯基]-3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮 盐酸盐；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺；
2-({[3-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氧基}甲基)-5-氟苄腈；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；
4-(苄基氧基)-3-溴-1-(2，6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-[(甲基氨基)羰基]苯甲酸甲酯；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(-)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基l苯甲酰胺；
(+)-3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基l苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氯苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基l苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟-N，N-二甲基l苯甲酰胺；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基l苯甲酰胺；
4-{[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
3-[3-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酰胺；
1-(4-氨基苄基)-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(3-氨基苄基)-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-(4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酰胺；
N-(3-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}苯基)乙酰胺；
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N，N-二甲基l苯磺酰胺；
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；
4-{[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，4-二甲基l苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-(羟基甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，N′-二甲基l对苯二甲酰胺；
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-4-甲基对苯二甲酰胺；
4-(氨基羰基)-2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯；
2-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N1，N1，N4-三甲基对苯二甲酰胺；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-[3，5-双(羟基甲基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]间苯二甲酰胺；
1-[3，5-双(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(羟基甲基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；
3-溴-1-(2，6-二氯苯基l)-4-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；和
3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸乙酯；
或其药物上可接受的盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101973936A (zh) * 2010-09-28 2011-02-16 太原理工大学 一种吡啶酮衍生物的制备方法

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL218749B1 (pl) * 2002-02-14 2015-01-30 Pharmacia Corp Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku
US7652039B2 (en) * 2002-05-17 2010-01-26 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
EP1405849A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-07 Corning Incorporated Halogenated styrene compounds and low-absorption-loss polymers obtainable therefrom
NL1026826C2 (nl) * 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
EP1670314A4 (en) * 2003-09-05 2009-02-25 Sequella Inc METHODS AND COMPOSITIONS INCLUDE DIAMINE AS A NEW THERAPEUTIC FOR TUBERCULOSIS
JP4614884B2 (ja) * 2003-11-14 2011-01-19 シャンハイ ゲノミックス インク ピリドンの誘導体とその使用
PT2251327E (pt) * 2003-11-19 2014-03-04 Array Biopharma Inc Inibidores heterocíclicos de mek
CA2548374C (en) 2003-12-23 2014-05-27 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7732456B2 (en) 2004-03-05 2010-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone derivative
US20080081825A1 (en) * 2004-04-28 2008-04-03 Hisao Nakai Nitrogen-Containing Heterocyclic Compounds and Medicinal Use Thereof
JP4853759B2 (ja) * 2004-05-27 2012-01-11 日本農薬株式会社 置換ピラジンカルボン酸アニリド誘導体又はその塩類、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
TWI355380B (en) * 2004-05-27 2012-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Substituted pyrazinecarboxanilide derivatives or s
MX2007001759A (es) 2004-08-12 2007-04-20 Pfizer Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhbidores de proteina quinasa activada por mitogenos.
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006040666A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted n-alkylpyrimidinones
EP1810972B1 (en) * 2004-11-10 2012-01-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof
JP2008520615A (ja) * 2004-11-24 2008-06-19 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 過増殖性障害を処置するためのｍｅｋ阻害剤としての新規４−アリールアミノピリドン誘導体
CN101124213B (zh) 2004-12-21 2012-02-01 默克雪兰诺有限公司 磺酰氨基环状衍生物及其应用
CA2592154C (en) 2005-01-31 2014-03-18 Laboratoires Serono S.A. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
PL1928454T3 (pl) * 2005-05-10 2015-03-31 Intermune Inc Pochodne pirydonu do modulowania układu kinazy białkowej aktywowanego stresem
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
WO2007006591A2 (fr) * 2005-07-13 2007-01-18 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation d'hydroxipyridones n,o-disubstituees et leurs utilisations
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
JP2009507792A (ja) 2005-08-29 2009-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
JP5112317B2 (ja) * 2005-08-29 2013-01-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
WO2007027729A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
AU2006286489B2 (en) 2005-09-01 2012-08-09 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
US7973060B2 (en) * 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US7618966B2 (en) 2006-04-24 2009-11-17 Allergan, Inc. Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7718830B2 (en) 2006-04-24 2010-05-18 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7968711B2 (en) 2006-04-24 2011-06-28 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
PE20080150A1 (es) * 2006-06-02 2008-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piridinona n-aril y n-heteroaril sustituidos como antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (mch)
WO2007143597A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Novartis Ag Organic compounds
CA2656535C (en) * 2006-07-14 2011-08-23 Amgen Inc. Alkyne-substituted pyridone compounds and methods of use
BRPI0716579A2 (pt) * 2006-08-25 2013-10-08 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridona com atividade antagonista ao mch e medicamentos que compreendem estes compostos
WO2008041090A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Pfizer Limited Malanin concentrating hormone receptor-1 antagonist pyridinones
US20100197908A1 (en) 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
EP2102161B1 (en) 2006-12-13 2012-05-02 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of 3-(4-(2,4-difluorobenzyloxy)-3-bromo-6-methyl- 2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N,4-dimethylbenzamide
CA2673299C (en) * 2006-12-21 2016-04-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinone compounds for the treatment of proliferative diseases
JP2010515745A (ja) * 2007-01-10 2010-05-13 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ５−フロピリジノン置換インダゾール
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
NZ599643A (en) 2007-06-20 2013-11-29 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted N-aryl pyridinones as fibrotic inhibitors
PL2173737T3 (pl) * 2007-07-17 2012-06-29 Bristol Myers Squibb Co Sposób modulowania receptora GPR119 sprzężonego z białkiem G i wybrane związki
ATE496906T1 (de) 2007-09-14 2011-02-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
CA2704199C (en) * 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
WO2009062676A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN101952274A (zh) * 2007-11-20 2011-01-19 默沙东公司 非核苷逆转录酶抑制剂
WO2009136965A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Sequella, Inc. Compositions and methods comprising capuramycin analogues
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
GEP20135793B (en) 2008-09-11 2013-03-25 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP2012515760A (ja) 2009-01-20 2012-07-12 ファイザー・インク 置換ピラジノンアミド
AU2010222589B2 (en) 2009-03-11 2012-08-16 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
KR101753826B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
KR101522924B1 (ko) 2009-05-25 2015-05-26 센트럴 사우스 유니버시티 1-(치환된 페닐)-5-트리플루오로메틸-2-(1ｈ)피리돈 화합물 및 이것의 염의 제조방법 및 용도
ES2536200T3 (es) 2009-05-25 2015-05-21 Central South University Preparación de compuestos de tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona, sales de estos y sus aplicaciones
US20110021570A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
US8507499B2 (en) 2010-12-06 2013-08-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
US8563558B2 (en) 2010-12-06 2013-10-22 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
CN103391718A (zh) 2010-12-06 2013-11-13 汇合生命科学股份有限公司 取代的吡啶酮-吡啶基化合物
CN104529883A (zh) * 2011-03-07 2015-04-22 辉瑞大药厂 可用作抗菌剂的氟吡啶酮衍生物
AU2012225611B2 (en) 2011-03-08 2016-09-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted N-Aryl pyridinones
BR112014004515A2 (pt) * 2011-08-29 2017-03-28 Ptc Therapeutics Inc "compostos antibacterianos, seu uso, composição farmacêutica e combinação terapêutica que os compreende"
US9650395B2 (en) 2011-08-29 2017-05-16 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
CN104144925A (zh) * 2011-10-17 2014-11-12 拜耳知识产权有限责任公司 作为hif抑制剂的取代的噁二唑基吡啶酮和噁二唑基哒嗪酮
US20130150426A1 (en) 2011-11-22 2013-06-13 Intermune, Inc. Methods of diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2013086208A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
EP3290413B9 (en) 2011-12-21 2020-04-29 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
EP2802571A1 (en) * 2012-01-12 2014-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as mch receptor antagonists
PH12015501654A1 (en) * 2012-03-01 2017-04-10 Genentech Inc Serine/threonine kinase inhibitors
CN103288719A (zh) * 2012-03-05 2013-09-11 苏州欧凯医药技术有限公司 非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成
JP5924984B2 (ja) * 2012-03-06 2016-05-25 国立大学法人東京農工大学 トリフルオロメチルピリジノン化合物およびその製造方法
JP6186434B2 (ja) 2012-07-18 2017-08-23 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 窒素複素環誘導体及びその医薬品への応用
US9018380B2 (en) 2012-08-24 2015-04-28 Boar of Regents, The University of Texas System Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
US20140073634A1 (en) * 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
ES2614281T3 (es) 2012-12-13 2017-05-30 Novartis Ag Derivados de piridona y derivados de los mismos en el tratamiento de tuberculosis
PT2953931T (pt) 2013-01-31 2017-06-14 Vertex Pharma Piridona amidas como moduladores dos canais de sódio
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
EP3003039B1 (en) 2013-06-07 2021-02-24 Aclaris Therapeutics, Inc. Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
EP3019487A1 (en) 2013-07-09 2016-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015089361A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
CN109999025A (zh) 2014-01-21 2019-07-12 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
NZ722385A (en) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EP3110420B8 (en) 2014-02-25 2019-07-10 Board of Regents, The University of Texas System Salts of heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
MX2016012808A (es) 2014-04-02 2017-01-05 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
US9840467B2 (en) * 2014-07-30 2017-12-12 ABAC Therapeutics, S.L. Arylhydrazides containing a 2-pyridone moiety as selective antibacterial agents
DK3231803T3 (da) 2014-12-10 2020-08-24 Ono Pharmaceutical Co Dihydroindolizinonderivat
SI3303330T1 (sl) * 2015-06-03 2019-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Agonisti 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj za uporabo pri zdravljenju kardiovaskularnih motenj
CN105153027A (zh) * 2015-07-21 2015-12-16 东华大学 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用
CN106466318B (zh) * 2015-08-21 2019-01-01 中南大学 1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
IL270680B (en) 2017-05-16 2022-06-01 Vertex Pharma Deuterium-converted pyridone amides and their prodrugs as sodium channel modulators
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
CN111918650A (zh) 2018-02-12 2020-11-10 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗疼痛的方法
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
GB201918413D0 (en) 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
KR20220161390A (ko) 2020-03-27 2022-12-06 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 면역 병태의 치료를 위한 mk2 경로 억제제의 경구 조성물
CN112552232B (zh) * 2020-12-16 2022-11-25 浙江工业大学 一种吡啶酮六位炔胺修饰衍生物及其制备方法与应用
CA3215746A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Xinthera, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
US11685719B2 (en) 2021-07-09 2023-06-27 Xinthera, Inc. Pyridinone MK2 inhibitors and uses thereof
WO2023134765A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 上海翰森生物医药科技有限公司 含五元环类衍生物、其制备方法和应用
WO2024022412A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种式(i)所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3654291A (en) * 1969-11-12 1972-04-04 Merck & Co Inc Certain 3-amino-2(1h)-pyridones
WO1997010712A1 (en) * 1995-09-19 1997-03-27 Margolin Solomon B Inhibition of tumor necrosis factor alpha
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE267045C (zh)
NL6816241A (zh) * 1967-12-01 1969-06-03
US3644626A (en) * 1969-11-25 1972-02-22 Merck & Co Inc Novel pyridones in compositions and methods for treating inflammation pain and fever
NL7016899A (zh) * 1969-12-03 1971-06-07
DE3434921A1 (de) * 1984-09-22 1986-05-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Heterocyclische monoazoverbindungen
JPH01305081A (ja) 1988-04-04 1989-12-08 E R Squibb & Sons Inc ３―アシルアミノ―１―［［［（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―２―アゼチジノン類
US5032602A (en) * 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
US5164506A (en) * 1988-12-14 1992-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4141788A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
AU692439B2 (en) 1993-03-29 1998-06-11 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
DE4314964A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Pyridinylmethyl-substiutierte Pyridine und Pyridone
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
US5744605A (en) * 1993-06-30 1998-04-28 University Of Pittsburgh Intermediates in the synthesis of (+) camptothecin and related compounds and synthesis thereof
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
AU720616B2 (en) 1996-02-22 2000-06-08 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
DE19619950A1 (de) * 1996-04-17 1997-10-23 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide
DE69709727T2 (de) 1996-04-23 2002-08-08 Merck & Co Inc Parazinon thrombin inhibitoren
JPH09315008A (ja) 1996-05-31 1997-12-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
WO1998014169A1 (en) * 1996-09-30 1998-04-09 Brigham & Women's Hospital Methods and compounds for treatment of abnormal uterine bleeding
CA2277929A1 (en) 1997-01-22 1998-07-23 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO1998042698A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Novartis Ag Pyrazole derivatives as herbicides
EP1076655A1 (en) 1998-04-08 2001-02-21 Novartis AG N-pyridonyl herbicides
DE19826671A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6344323B1 (en) 1998-09-16 2002-02-05 Vitagenix, Inc. Compositions and methods for inhibiting cox-2 expression and treating cox-2 associated disorders by using cox-2 antisense oligonucleotides
CZ300570B6 (cs) 1998-10-27 2009-06-17 Abbott Laboratories Inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy
JP2000128878A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Teijin Ltd ベンゾフリル−α−ピリドン誘導体
CA2348740A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
EP1176956B1 (en) * 1999-05-07 2008-01-09 Encysive Pharmaceuticals, Inc Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CN1622946A (zh) 2000-11-17 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 治疗与p38激酶有关的症状的方法以及用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物
PL218749B1 (pl) * 2002-02-14 2015-01-30 Pharmacia Corp Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku
RU2004133811A (ru) 2002-04-19 2005-04-20 Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) Новые соединения
NL1026826C2 (nl) * 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
US20090270350A1 (en) * 2006-02-10 2009-10-29 Pfizer Inc. Pyridinone Pyrazole Urea and Pyrimidinone Pyrazole Urea Derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3654291A (en) * 1969-11-12 1972-04-04 Merck & Co Inc Certain 3-amino-2(1h)-pyridones
WO1997010712A1 (en) * 1995-09-19 1997-03-27 Margolin Solomon B Inhibition of tumor necrosis factor alpha
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(WO9710712A1 1997.03.27

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101973936A (zh) * 2010-09-28 2011-02-16 太原理工大学 一种吡啶酮衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040707B1 (hr) 2012-12-31
MA27268A1 (fr) 2005-04-01
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AU2003217433A1 (en) 2003-09-04
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KR20040084914A (ko) 2004-10-06
US7629363B2 (en) 2009-12-08
US20040058964A1 (en) 2004-03-25
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