TW201336825A - 雙環芳基及雜芳基化合物之鈉通道抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為電壓門控鈉通道、尤其Nav1.7之抑制劑。□該等化合物適用於治療可藉由抑制鈉通道治療之疾病，諸如疼痛病症。亦提供含有本發明之化合物之醫藥組合物。

Description

雙環芳基及雜芳基化合物之鈉通道抑制劑
本發明提供一種化合物，其為電壓門控鈉通道(Nav)、尤其Nav 1.7之抑制劑，且適用於治療可藉由抑制鈉通道治療之疾病，諸如疼痛病症。亦提供含有本發明之化合物之醫藥組合物。
根據定義，慢性疼痛涉及疼痛路徑中之以下神經元之異常電尖峰(electrical spiking)：周邊感覺神經元、脊髓神經元、腦之疼痛基質中之神經元(例如軀體感覺皮質、島皮質、前帶皮質)及/或腦幹中之神經元。儘管此等神經元之放電(firing)係由許多不同的受體、酶及生長因子調節及控制，但在大部分神經元中，電尖峰之快速上升(upstroke)係藉由鈉離子經由電壓門控鈉通道進入而產生的(Hille B,Ion Channels of Excitable Membranes.Sinauer Associates,Inc.：Sunderland MA，第3版.2001)。電壓門控鈉通道有九種不同的同功異型物(Nav 1.1-Nav 1.9)，且其在包括神經元及心臟及骨骼肌之組織中具有不同表現模式(Goldin,A.L,「Resurgence of sodium channel research」,Ann Rev Physiol 63：871-894,2001；Wood,J.N.及Boorman,J.「Voltage-gated sodium channel blockers；target validation and therapeutic potential」Curr.Top Med.Chem.5：529-537,2005)。非選擇性鈉通道抑制劑，諸如利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)及卡馬西平 (carbamazepine)在慢性疼痛(包括神經病變性疼痛)中展示臨床功效，但其在劑量及使用方面受限制，可能歸因於對在疼痛路徑以外之鈉通道的作用。
來自若干獨立遺傳研究之最新證據已展示河豚毒素(tetrodotoxin)敏感性電壓門控鈉離子通道Nav 1.7(SCN9A)為感覺疼痛所需。嚴重慢性疼痛、原發性肢端紅痛症及陣發性劇痛症之罕見遺傳形式由增強Nav 1.7活性之突變引起(Fertleman C.R.,Baker M.D.,Parker K.A.,Moffatt S.等人，「SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder：allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes」,Neuron 52：767-774,2006；Yang Y.,Wang Y.,Li S等人，「Mutations in SCN9A,encoding a sodium channel alpha subunit,in patients with primary erythermalgia」,J.Med.Genet.41：171-174,2004；Drenth J.P.H.,te Morsche R.H.M.,Guillet G.,Taieb A.等人，「SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels」,J Invest Dermatol 124：1333-1338)。相反地，兩項獨立臨床研究已測定遺傳病症先天性無痛覺症(CIP)之根本原因為經由截斷蛋白質及破壞功能之突變而喪失Nav 1.7之功能(Cox J.J.,Reimann F,Nicholas A.K.等人「An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain」,Nature 444：894-898,2006；Goldberg Y.P.,MacFarlane J.,MacDonald M.L.,Thompson J.等人 「Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations」,Clin Genet 71：311-319,2007)。該病症以孟德爾(Mendelian)隱性方式遺傳，其中外顯率為100%。與CIP有關之表型為極端的：已報導所影響之個體經歷無痛性燒傷、分娩、闌尾炎及骨折以及對疼痛之臨床量測(諸如針紮或腱按壓)不敏感。但感覺功能、運動功能、自主神經功能及其他量測之功能正常，其中唯一報導之異常為嗅覺缺失(不能嗅味)。此等研究指示在疼痛路徑中之許多可能的標靶中，Nav 1.7控制對於疼痛感知至關重要之一或多個控制點。因此，抑制Nav 1.7之治療劑應有效治療人類之疼痛。本發明提供作為Nav 1.7之抑制劑之化合物。
在實施例1中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：X1為CRa或N；X2為CRa或N；X3為CRa或N； X4為CRd或N；X5為CRd或N；X6為CRd或N；Ra各自獨立地為氫、鹵基、-OH、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-CN；R1為-CN、-N(Re)(CReRe)mA、-(C=O)N(Re)(CReRe)mCF3、-C(=O)A、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA、-(C=O)C1-6烷基或5至10員芳基或雜芳基、或3至10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基CF3、-OC1-6烷基CN、-C1-6烷基OC1-6烷基、-(SO2)C1-6烷基、-(SO2)NRbRb、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-(CReRe)mCN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-(CReRe)mA、-N(Re)(CReRe)mA、-(C=N)OC1-6烷基、-(C=O)N(Re)(CReRe)mA、-(C=O)N(Re)(CReRe)mCF3、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA或-C(=O)A；A為4至9員芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；或為3至6員環烷基，且該芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CReRe)mOH、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN、-C(=O)NRbRb、-O(CReRe)mB或-(CReRe)mB；B為5至6員芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；或為3至5員環烷基，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN或-C(=O)NRbRb；R2為-(C=O)C1-6烷基、-(C=O)C1-6鹵烷基或5至10員芳基或雜芳基、或3至10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-(CRcRc)nNRbRb、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb；n各自獨立地為0、1、2、3或4；m各自獨立地為0、1、2、3或4；Rb各自獨立地為氫或-C1-6烷基；Rc各自獨立地為氫或-C1-6烷基；Rd各自獨立地為氫、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；及 Re各自獨立地為氫、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子的5至6員雜環烷基，其限制性條件為該化合物不為：1-(4-氟-2-(嘧啶-5-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；5-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；5-氰基-N-苯基-2-萘磺醯胺；N-(3,4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-哌啶基)-2-萘磺醯胺；或N-(3,4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[(苯基甲基)胺基]-2-萘磺醯胺。
在實施例1a中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中： X1為CRa或N；X2為CRa或N；X3為CRa或N；Ra各自獨立地為氫、鹵基、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或-CN；R1為5至10員芳基或雜芳基，或3至10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN、-C(=O)NRbRb-C(=O)ORb或A；A為5至6員芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基、雜芳基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN或-C(=O)NRbRb；R2為5至10員芳基或雜芳基，或3至10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-(CRcRc)nNRbRb、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN或- C(=O)NRbRb；n各自獨立地為0、1、2、3或4；Rb各自獨立地為氫或-C1-6烷基；Rc為氫或-C1-6烷基；及Rd為氫、鹵基、-C1-6烷基或-OC1-6烷基。
在實施例1b中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2及X3中之一者或兩者為N且餘者為CRa，其中Ra為-OH。因此，本發明亦包括式I化合物，其具有以下通式結構(X1、X2或X3=C-OH之互變異構體)：
其中R1、X1、X3、R2及Rd如以上及以下本文中所定義。
在實施例2中，本發明提供如實施例1、1a或1b中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH。
在實施例3中，本發明提供如實施例1、1a或1b中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N。
在實施例4中，本發明提供如實施例1或1a至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2為CH。
在實施例5中，本發明提供如實施例1或1a至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2為N。
在實施例6中，本發明提供如實施例1或1a至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3為CH。
在實施例7中，本發明提供如實施例1或1a至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3為N。
在實施例8中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2及X3為CH。
在實施例9中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，且X2及X3為CH。
在實施例10中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，X2為CH且X3為CRa。
在實施例11中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，X2為N且X3為CH。
在實施例12中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH，X2為N且X3為N。
在實施例13中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，X2為CH且 X3為N。
在實施例14中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH，X2為CH且X3為N。
在實施例15中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH，X2為N且X3為CH。
在實施例16中，本發明提供如實施例1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4為CH。
在實施例17中，本發明提供如實施例1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5為CH。
在實施例18中，本發明提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，X2為CH，X3為CH，X4為N且X5為CH。
在實施例19中，本發明提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH，X2為CH，X3為N，X4為CH且X5為N。
在實施例20中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為6員芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基、雜芳基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN、-C(=O)NRbRb- C(=O)ORb或A；及A為5至6員芳基或雜芳基，其中該雜芳基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基或雜芳基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN或-C(=O)NRbRb。
在實施例21中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為苯基、經取代之苯基、嗎啉基、經取代之嗎啉基、吡啶基或經取代之吡啶基。
在實施例22中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為苯基、經取代之苯基、嗎啉基、經取代之嗎啉基、吡啶基或經取代之吡啶基，其中任何取代基均獨立地選自-CF3、鹵基、-OCH3、5員雜芳基、經取代之5員雜芳基、6員雜芳基、經取代之6員雜芳基、6員芳基、經取代之6員芳基、-C1-6烷基、-OCF3、-C(=O)N(CH3)2、-C(OH)(CH3)2、-C(=O)OCH3、-CN、NH2、-C(=O)NH2或-OCHF2。
在實施例23中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-N(Re)(CReRe)mA。
在實施例24中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-N(H)(CH2)mA。
在實施例25中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-N(Re)(CReRe)mA。
在實施例26中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-N(H)(CH2)mA。
在實施例27中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-O(CReRe)mA。
在實施例28中，本發明提供如實施例1、1a或1b至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-O(CH2)mA。
在實施例29中，本發明提供如實施例1、1a或1b至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為噻二唑基、經取代之噻二唑基、噻唑基、經取代之噻唑基、噁唑基、經取代之噁唑基、嘧啶基、經取代之嘧啶基、異噁唑基、經取代之異噁唑基、吡唑基、經取代之吡唑基、吡啶基、經取代之吡啶基、噠嗪基、經取代之噠嗪基、吡嗪基或經取代之吡嗪基。
在實施例30中，本發明提供如實施例1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為噻二唑基。
在實施例31中，本發明提供如實施例1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為嘧啶基。
在實施例32中，本發明提供如實施例1至28中任一項之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為噻唑基。
在實施例33中，本發明提供如實施例1、1a或1b至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經取代之噻唑基。
在實施例34中，本發明提供如實施例1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd為氫。
在實施例35中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2及X3為CH且R2為噻二唑基。
在實施例36中，本發明提供如實施例1或1a中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為噻二唑基且X1為N且X2及X3為CH。
在實施例37中，本發明提供如技術方案1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6為CH。
在實施例38中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-溴-4-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺； 5-(2-氯-4-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(吡啶-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-苯基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-嗎啉基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲基-2-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；4-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)嗎啉-2-甲酸甲酯；5-(2-乙基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；4-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)-n,n-二甲基嗎啉-2-甲醯胺；5-(2-(2-羥基丙-2-基)嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二 唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2磺醯胺；5-(4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-胺基-4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；2-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺；5-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯 胺；5-(4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；5-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2,4-二氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-甲基異噁唑-3-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噁唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺； N-(嘧啶-4-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-2-基)萘-2-磺醯胺；1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)異喹啉-6- 磺醯胺；1-(2,4-二氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； 1-嗎啉基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；或5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺。
在實施例39中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘- 2-磺醯胺；(S)-5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；(R)-5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；((S)-5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；(R)-5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-苯基氮雜環丁烷-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺； 5-(苯甲基胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(苯甲基(甲基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-苯甲醯基吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；(S)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；(R)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-(氰基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(三氟 甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(甲磺醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺； 5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯丙基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；1-(4-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(吡啶-3-基甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((5-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；(S)-1-((1-(4-氯苯氧基)丙-2-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；(R)-1-((4-苯甲基嗎啉-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((1-氰基環丙基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯 胺；1-((3-氰基苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺； 1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-甲氧基萘-2-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(苯并[b]噻吩-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺； 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1,5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-乙氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺 醯胺；1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(噻唑-2-基)-1-(鄰甲苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； 1-(4-氟-2-(噠嗪-3-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(氰基甲氧基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3,4-二氯苯氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(5-氰基噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3'-氰基-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(噻唑-2-基)異喹 啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氟-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氟-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； 1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；3-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；3-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(甲基胺基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；3-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲亞胺酸甲酯； 2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺；1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(2,3-二羥基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-羥基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；(R)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； (S)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-側氧基噻唑啶-2-亞基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺； 1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺； 4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺； 4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；3-氰基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺；8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,7-啶-3-磺醯胺；8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)-1,7-啶- 3-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,6-啶-7-磺醯胺；1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((2-嗎啉基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,2-二氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((4-(1H-咪唑-1-基)苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙氧基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((4-嗎啉基苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯 胺；1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1,4-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1,6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(喹啉-8-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-((1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-基)磺醯基)乙醯胺；1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； 5-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；或6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯。
在實施例40中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自實例319至實例545中個別或共同例示於本文中之各化合物。
在實施例41中，本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其個別地選自本文中所揭示之實例319至實例545之化合物。
在實施例42中，本發明提供治療疼痛之方法，該等方法包含投與有需要之患者治療有效量之如實施例1或1a至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例43中，本發明提供實施例40之方法，其中該治療係針對慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性疼痛、與類風濕性關節炎有關之疼痛、與骨關節炎有關之疼痛或與癌症有關之疼痛。
在實施例44中，本發明提供醫藥組合物，其包含如實施例1或1a至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明提供如以上所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，及使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病及/或病況(諸如疼痛)之方法。
術語「烷基」意謂直鏈或分支鏈烴。烷基之代表性實例 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、戊基及己基。典型烷基為具有1至8個碳原子之烷基，該等基團通常表示為C1-8烷基。
術語「烷氧基」意謂鍵結至氧原子之烷基。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、丙氧基及異丁氧基。常見烷氧基為C1-8烷氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」意謂氯、氟、溴或碘。
術語「烯基」意謂分支鏈或直鏈烴，其具有一或多個碳-碳雙鍵。烯基之代表性實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。常見烯基為C2-8烯基。
術語「炔基」意謂分支鏈或直鏈烴，其具有一或多個碳-碳參鍵。炔基之代表性實例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)及丁炔基。常見炔基為C2-8炔基。
術語「環烷基」意謂環狀非芳族烴。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基可含有一或多個雙鍵。含有雙鍵之環烷基之實例包括環戊烯基、環己烯基、環己二烯基及環丁二烯基。常見環烷基為C3-8環烷基。
術語「全氟烷基」意謂所有氫原子均已經氟原子置換之烷基。常見全氟烷基為C1-8全氟烷基。常見全氟烷基之實例為-CF3。
術語「醯基」意謂藉由移除羥基(-OH)而自有機酸獲得之基團。舉例而言，醯基CH3C(=O)-係藉由自CH3C(=O)OH移除羥基而形成。
術語「芳基」意謂環狀芳族烴。芳基之實例包括苯基及萘基。常見芳基為6至13員環。
如本文所用之術語「雜原子」意謂氧、氮或硫原子。
術語「雜芳基」意謂環狀芳族烴，其中芳基之一或多個碳原子已經雜原子置換。若雜芳基含有一個以上雜原子，則雜原子可為相同或不同的。雜芳基之實例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、三唑基、噠嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、啶基、喹喏啉基、異噻唑基及苯并[b]噻吩基。常見雜芳基為含有1至4個雜原子之5至13員環。含有1至3個雜原子之5及6員環之雜芳基尤其常見。
術語「雜環烷基」意謂環烷基，其中一或多個碳原子已經雜原子置換。若雜環烷基含有一個以上雜原子，則雜原子可為相同或不同的。雜環烷基之實例包括四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基。雜環烷基亦可能具有一或多個雙鍵，但不為芳族。含有雙鍵之雜環烷基之實例包括二氫呋喃。常見雜環烷基為含有1至4個雜原子之3至10員環。含有1至2個雜原子之5及6員環之雜環烷基尤其常見。
亦應注意環狀環基團(亦即芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基)可包含一個以上環。舉例而言，萘基為稠合雙環系統。本發明亦意欲包括具有橋接原子之環基團或具有螺定向之環基團。
視情況具有1或2個雜原子之5至6員芳族環之代表性實例 為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
視情況具有1至3個雜原子之部分飽和、完全飽和或完全不飽和之5至8員環之代表性實例為環戊基，環己基、環庚基、環辛基及苯基。其他例示性5員環為呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、1,3-二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、1,2-二硫雜環戊二烯基(1,2-dithiolyl)、1,3-二硫雜環戊二烯基、3H-1,2-氧硫雜環戊二烯基(3H-1,2-oxathiolyl)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、3H-1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基、1,3,4-二噁唑基、5H-1,2,5-噁噻唑基及1,3-氧硫雜環戊二烯基。
其他例示性6員環為2H-哌喃基、4H-哌喃基、吡啶基、哌啶基、1,2-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、4H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、1,4-噁嗪基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,4-噁嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、 1,2,6-(3噁噻嗪基及1,4,2-噁二嗪基。
其他例示性7員環為氮雜卓基、氧雜卓基、硫雜卓基及1,2,4-三氮雜卓基。
其他例示性8員環為環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。
由視情況具有1至4個雜原子之兩個稠合之部分飽和、完全飽和或完全不飽和之5員及/或6員環組成的例示性雙環為吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、環戊并(b)吡啶基、哌喃并(3,4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚噁嗪基、苯并噁唑基、胺茴醯基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、1,8-啶基、喋啶基、茚基、異茚基、萘基、萘滿基、十氫萘基、2H-1-苯并哌喃基、吡啶并(3,4-b)吡啶基、吡啶并(3,2-b)吡啶基、吡啶并(4,3-b)-吡啶基、2H-1,3-苯并噁嗪基、2H-1,4-苯并噁嗪基、1H-2,3-苯并噁嗪基、4H-3,1-苯并噁嗪基、2H-1,2-苯并噁嗪基及4H-1,4-苯并噁嗪基。
環狀環基團可以一種以上方式鍵結至另一基團。若未指定特定鍵結配置，則意欲為所有可能的配置。舉例而言，術語「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且術語「噻吩基」包括2-噻吩基或3-噻吩基。
術語「經取代」意謂分子或基團上之氫原子經基團或原子置換。典型取代基包括：鹵素、C1-8烷基、羥基、C1-8烷氧基、-NRxRx、硝基、氰基、鹵基或全鹵C1-8烷基、C2-8烯 基、C2-8炔基、-SRx、-S(=O)2Rx、-C(=O)ORx、-C(=O)Rx，其中Rx各自獨立地為氫或C1-C8烷基。應注意當取代基為-NRxRx時，Rx基團可與氮原子連接在一起形成環。
術語「側氧基」當用作取代基時意謂=O基團，其通常連接至碳原子。
置換氫原子之基團或原子亦稱為取代基。任何特定分子或基團均可視可經置換之氫原子數目而具有一或多個取代基。
符號「-」表示共價鍵，且亦可用於基團以指示與另一基團之連接點。在化學結構中，該符號常用於表示分子中之甲基。
術語「治療有效量」意謂改善、減輕或消除特定疾病或病況之一或多種症狀、或預防或延緩特定疾病或病況之一或多種症狀發作之一定量的化合物。
術語「患者」意謂動物，諸如犬、貓、牛、馬、羊及人類。特定患者為哺乳動物。術語患者包括雄性及雌性。
術語「醫藥學上可接受」意謂所提及之物質(諸如本發明之化合物、或含有本發明化合物之調配物、或特定賦形劑)適於投與患者。
術語「治療(treating、treat或treatment及其類似變化形式)」包括預防性(例如防治性)及緩解性治療。
術語「有需要之患者」意謂患有疾病及/或病況或處於患有疾病及/或病況之風險中的患者，該疾病及/或病況可 藉由抑制Nav 1.7來治療，諸如為慢性疼痛。
術語「賦形劑」意謂除活性醫藥學成分(API)以外之任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、稀釋劑、佐劑或其他成分，通常將其包括在內以用於調配及/或投與患者。
本發明之化合物以治療有效量投與患者。化合物可單獨或作為醫藥學上可接受之組合物或調配物之一部分投與。此外，化合物或組合物可一次性(例如藉由快速注射)、多次(諸如藉由一系列錠劑)投與，或在一段時間內實質上均勻傳遞(例如使用經皮傳遞)。亦應注意化合物之劑量可隨時間而變化。
此外，本發明之化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合、或與其他醫藥活性化合物一起投與。其他醫藥活性化合物可意欲如本發明之化合物般治療相同疾病或病況或者治療不同疾病或病況。若患者欲接受或正在接受多種醫藥活性化合物，則該等化合物可同時或相繼投與。舉例而言，在錠劑之情況下，活性化合物可見於一個錠劑中或各別錠劑中，其可一次性投與或以任何順序相繼投與。此外，應認識到組合物可具有不同形式。舉例而言，一或多種化合物可利用錠劑傳遞，而其他化合物藉由注射或以糖漿形式經口投與。涵蓋所有組合、傳遞方法及投藥順序。
本發明之化合物可用於製造供治療由Nav 1.7介導之疾病及/或病況(諸如疼痛)用之藥物。
疼痛基於疼痛之持續時間通常分成以下主要類型：慢性疼痛及急性疼痛。慢性疼痛通常持續3個月以上。慢性疼 痛之實例包括與以下有關之疼痛：類風濕性關節炎、骨關節炎、腰骶神經根病變或癌症。慢性疼痛亦包括特發性疼痛，其為具有未經鑑別之病因的疼痛。特發性疼痛之實例為肌肉纖維疼痛。
其他類型疼痛為傷害感受性疼痛。傷害感受性疼痛由回應於高度有害事件(諸如熱、機械或化學刺激)之周邊神經纖維之刺激引起。
另一類型疼痛為神經病變性疼痛。神經病變性疼痛為由損傷或影響部分神經系統之疾病引起的疼痛。幻肢痛為一類神經病變性疼痛。在幻肢痛中，身體偵測到來自已不存在之身體部分之疼痛。舉例而言，腿截肢之人即使腿已不存在，亦可感覺到腿疼。
在由使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之本發明提供之治療方法的一個實施例中，疾病為慢性疼痛。在另一態樣中，慢性疼痛與以下有關(但不限於)：疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、類風濕性關節炎、骨關節炎、糖尿病神經病變、複雜區域疼痛症候群(CRPS)、癌症或化學療法誘發之疼痛、慢性背痛、幻肢痛、三叉神經痛、HIV誘發之神經病變、叢集性頭痛病症、及偏頭痛，原發性肢端紅痛症及陣發性劇痛症。Nav 1.7抑制劑之其他適應症包括(但不限於)抑鬱症(Morinville等人，J Comp Neurol.,504：680-689(2007))：雙極及其他CNS疾病(Ettinger及Argoff,Neurotherapeutics,4：75-83(2007))；癲癇症(同上及Gonzalez,Termin,Wilson,Methods and Principles in Medicinal Chemistry,29：168-192(2006))；多發性硬化症(Waxman,Nature Neurosci.7：932-941(2006))；帕金森氏(Parkinson's)(Do及Bean,Neuron 39：109-120(2003)；Puopolo等人，J.Neurosci.27：645-656(2007))；多動腿症候群、共濟失調、震顫、肌無力、張力障礙、破傷風(Hamann M.等人，Exp.Neurol.184(2)：830-838,2003)；焦慮、抑鬱症(McKinney B.C等人，Genes Brain Behav.7(6)：629-638,2008)；學習及記憶、認知(Woodruff-Pak D.S.等人，Behav.Neurosci.120(2)：229-240,2006)；心律不整及纖維化、收縮性、充血性心臟衰竭、病態竇症候群(Haufe V.等人，J Mol.Cell Cardiol.42(3)：469-477,2007)；精神分裂症、中風後神經保護、藥物及酒精濫用(Johannessen L.C.,CNS Drugs 22(1)27-47,2008)；阿茲海默氏(Alzheimer's)(Kim D.Y.等人，Nat.Cell.Biol.9(7)：755-764,2007)；及癌症(Gillet L.等人，J Biol Chem 2009年1月28日(電子出版))。
本發明之另一態樣係關於治療以下之方法：急性及/或慢性發炎性疼痛及神經病變性疼痛；牙痛；一般頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；混合型血管及非血管症候群；緊張性頭痛；一般發炎；關節炎；風濕病；類風濕性關節炎；骨關節炎；發炎性腸道失調症；發炎性眼病；發炎性或不穩定膀胱病症；牛皮癬；具有發炎性組分之皮膚病；慢性發炎性病況；發炎性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛；神經病變性疼痛及相關痛覺過敏及異常疼痛；糖尿病神經病變 疼痛；灼痛；交感神經維持性疼痛；傳入神經阻滯症候群；哮喘；上皮組織損傷或功能障礙；單純疱疹；呼吸、泌尿生殖、胃腸或血管區域處內臟蠕動紊亂；創傷；燒傷；過敏性皮膚反應；瘙癢；白斑症；一般性腸胃障礙；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；腹瀉；由壞死性藥劑誘發之胃病變；毛髮生長；血管舒縮性或過敏性鼻炎；支氣管病症或膀胱病症，該方法包含投與本發明之化合物之步驟。欲治療之較佳疼痛類型為慢性神經病變性疼痛。欲治療之其他較佳疼痛類型為慢性發炎性疼痛。
在本發明之另一態樣中，本發明之化合物可與用於治療疼痛之其他化合物組合使用。該等其他化合物之實例包括(但不限於)阿司匹靈(aspirin)、塞內昔布(celecoxib)、氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、乙醯胺苯酚、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)。含有可與本發明化合物組合使用之化合物之藥物種類之實例包括非類固醇抗發炎化合物(NSAID)、類固醇化合物、環氧酶抑制劑及類鴉片止痛劑。
本發明之化合物亦可用於治療肥胖及有助於體重減輕。
本發明之化合物可與其他醫藥活性化合物組合使用。應注意術語「醫藥活性化合物」可包括生物製品，諸如蛋白質、抗體及肽體。
由於本發明之一個態樣涵蓋用可分別投與之醫藥活性化 合物之組合治療疾病/病況，故本發明另外關於以套組形式組合各別醫藥組合物。套組包含兩種獨立醫藥組合物：本發明之化合物及第二醫藥化合物。套組包含用於容納獨立組合物之容器，諸如經分隔之瓶子或經分隔之箔封套。容器之其他實例包括注射器、盒子及袋子。套組通常包含獨立組分之用法說明。當獨立組分較佳以不同劑型(例如經口及非經腸劑型)投與，在不同給藥時間間隔下投與時或當處方醫師或獸醫需要滴定組合之個別組分時，該套組形式尤其有利。
該套組之實例為所謂泡殼包裝。泡殼包裝在包裝工業中已熟知且正廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似劑型)之封裝。泡殼包裝通常由經較佳透明塑膠材料箔覆蓋之相對較硬之材料薄片組成。在封裝製程期間，在塑膠箔中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或膠囊之尺寸及形狀。接著，將錠劑或膠囊置於凹槽中且相對於塑膠箔、在與形成凹槽之方向相反之箔面處密封相對較硬之材料薄片。因此，錠劑或膠囊被密封於介於塑膠箔與薄片之間的凹槽中。較佳地，薄片之強度可使得錠劑或膠囊可藉由手動施壓於凹槽上、藉此在薄片中之凹槽位置處形成開口而自泡殼包裝中移除。錠劑或膠囊隨後可由該開口移除。
套組上可能需要提供記憶輔助物，例如呈緊鄰錠劑或膠囊之編號形式，其中編號對應於方案中應攝取指定錠劑或膠囊之天數。該記憶輔助物之另一實例為印刷於卡片上之日曆，例如下列「第一週，星期一、星期二......等......第 二週，星期一、星期二......」等。記憶輔助物之其他變體將易於顯而易知。「日劑量」可為待於指定日服用之單一錠劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。此外，本發明化合物之日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助物應反映此資訊且幫助活性藥劑之正確投與。
在本發明之另一特定實施例中，分配器經設計以分配按所提供之預定用法次序一次一個分配日劑量。分配器較佳裝備有記憶輔助物，以便進一步有助於順應方案。該記憶輔助物之一實例為指示已分配之日劑量數目之機械計數器。該記憶輔助物之另一實例為電池供電之微晶片記憶體外加液晶讀出器、或可聽式提醒信號，後者(例如)讀出服用上一次日劑量之日期及/或提醒何時服用下一劑量。
必要時，本發明之化合物及其他醫藥活性化合物可經口、經直腸、非經腸(例如靜脈內、肌肉內或經皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(例如散劑、軟膏劑或滴劑)或作為經頰或經鼻噴霧劑投與患者。涵蓋由熟習此項技術者用於投與醫藥活性劑之所有方法。
適於非經腸注射之組合物可包含生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用於復原成無菌可注射式溶液或分散液之無菌散劑。適合之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物)、其適合之混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射之有機酯(諸如油酸 乙酯)。舉例而言，可藉由使用衣層(諸如卵磷脂)、維持分散情形下所需粒徑及使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由添加各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來防止微生物污染。亦可能需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由使用延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射醫藥組合物之吸收延長。
用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、散劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物與下列摻合：至少一種惰性習用賦形劑(或載劑)(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)或(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇及矽酸；(b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些錯合矽酸鹽及碳酸鈉；(a)溶解阻滯劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；濕潤劑，例如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯；(h)吸附劑，例如高嶺土及膨潤土；及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；或其混合物。在膠囊及錠劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之經填充之軟質及硬質明膠膠囊中的填充劑。
諸如錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備成具有衣層及外殼(諸如腸溶衣及此項技術中熟知之其他衣層及外殼)。其亦可含有乳濁劑，且亦可為使得其在腸道之特定部分中以延遲方式釋放活性化合物的組合物。可使用之包埋組合物之實例為聚合物質及蠟。活性組合物亦可呈微膠囊形式，若適當，其具有一或多種上述賦形劑。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其為棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及黑芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯或此等物質之混合物及其類似物。
除該等惰性稀釋劑之外，組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。除活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠、或此等物質之混合物及其類似物。
用於經直腸投與之組合物較佳為栓劑，該等栓劑可藉由將本發明之化合物與適合之非刺激性賦形劑或諸如可可 脂、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑混合而製備，該等載劑在常規室溫下為固體但在體溫下為液體且因此於直腸或陰道腔中融化且釋放活性成分。
用於局部投與本發明化合物之劑型包括軟膏劑、散劑、噴霧劑及吸入劑。活性化合物或適宜化合物在無菌條件下與生理學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑摻合。眼科調配物、眼用軟膏劑、散劑及溶液亦涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物可以每天約0.1 mg至約3,000 mg範圍內之劑量水準投與患者。對於具有約70 kg體重之正常成年人類而言，在每公斤體重約0.01 mg至約100 mg範圍內之劑量通常為足夠的。可使用之特定劑量及劑量範圍視大量因素而定，該等因素包括患者之要求、所治療之病況或疾病之嚴重度及所投與之化合物的藥理學活性。測定特定患者之劑量範圍及最佳劑量處於此項技術之一般技能範疇內。
本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽、共結晶、酯、醯胺或前藥之形式投與。術語「鹽」係指本發明化合物之無機及有機鹽。鹽可在化合物之最終分離及純化期間就地製備，或藉由使呈游離鹼或酸形式之經純化之化合物與適合之有機或無機鹼或酸分別反應並分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸 鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似鹽。該等鹽可包括基於鹼金屬及鹼土金屬(諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物)之陽離子以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。參見例如S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci,66：1-19(1977)。
本發明化合物之醫藥學上可接受之酯之實例包括C1-C8烷基酯。可接受之酯亦包括C5-C7環烷基酯，以及芳烷基酯，諸如苯甲基酯。常用C1-C4烷基酯。本發明化合物之酯可根據此項技術中熟知之方法製備。
本發明化合物之醫藥學上可接受之醯胺之實例包括衍生自氨、一級C1-C8烷基胺及二級C1-C8二烷基胺之醯胺。在二級胺之情況下，胺亦可呈含有至少一個氮原子之5或6員雜環烷基之形式。常用衍生自氨、C1-C3一級烷基胺及C1-C2二烷基二級胺之醯胺。本發明化合物之醯胺可根據熟習此項技術者所熟知之方法製備。
術語「前藥」意謂活體內轉化產生本發明化合物之化合物。轉化作用可藉由多種機制發生，諸如經由在血液中水解。前藥使用之論述由A.C.S論文集系列之T.Higuchi及W.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987來提供。
為了說明，若本發明之化合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用諸如以下之基團置換酸性基團之氫原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基甲基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及哌啶基(C2-3)烷基、吡咯啶基(C2-3)烷基或嗎啉基(C2-3)烷基。
類似地，若本發明化合物包含醇官能基，則前藥可藉由用諸如以下之基團置換醇基之氫原子而形成：(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基(其中各α-胺基醯基獨立地選自天然產生之L-胺基酸)、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團由移除半縮醛形式碳水化合物中之羥基而產生)。
此外，若本發明之化合物包含磺醯胺部分，則前藥可藉由用諸如-CH2P(O)(O(C1-C6)烷基)2或-CH2OC(O)(C1-C6)烷 基之基團置換磺醯胺N(H)而形成。
本發明之化合物亦包括前藥之互變異構形式。
本發明化合物可含有不對稱中心或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。涵蓋化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之一部分。此外，本發明涵蓋所有幾何異構體及位置異構體。舉例而言，若化合物含有雙鍵，則涵蓋順式及反式(分別指定為S及E)兩者以及混合物。
立體異構體之混合物(諸如非對映異構體混合物)可基於其物理化學差異藉由已知方法(諸如層析及/或分步結晶)而分離成其個別立體化學組分。對映異構體亦可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如醇)反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應之純對映異構體。此外，某些化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)。
本發明之化合物可與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水(水合物)、乙醇及其類似物)一起以非溶劑化以及溶劑化形式存在。本發明涵蓋並包含溶劑化及非溶劑化形式兩者。
亦有可能本發明之化合物可以不同互變異構形式存在。涵蓋本發明之化合物之所有互變異構體。舉例而言，四唑部分之所有互變異構形式均包括於本發明中。此外，舉例而言，化合物之所有酮-烯醇或亞胺-烯胺形式均包括於本發明中。互變異構之另一實例如下：
熟習此項技術者將認識到本文中所含之化合物名稱及結構可基於化合物之特定互變異構體。除非另有說明，否則雖然可使用僅特定互變異構體之名稱或結構，但本發明意欲包含所有互變異構體。
本發明亦意欲包含使用實驗室技術(諸如合成化學家所熟知之實驗室技術)活體外合成之化合物；或使用活體內技術(諸如經由代謝、醱酵、消化及其類似技術)合成之化合物。亦涵蓋本發明之化合物可使用活體外及活體內技術之組合來合成。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與本文中所述之化合物一致，但一或多個原子經原子質量或質量數與通常在自然界中發現之原子質量或質量數不同之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。在另一態樣中，本發明之化合物含有代替一或多個氫原子之一或多個氘原子(2H)。
含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明化合物在本發明範疇內。本發明之某些經同位素標記之化合物，例如併有諸如3H及14C之放射性同位素者，適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳14(亦即 14C)同位素因其易於製備及偵測而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代由於較大代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳。本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由使可易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本發明之化合物可以各種固態(包括結晶狀態及作為非晶形狀態)存在。本發明化合物之不同結晶狀態(亦稱為多晶型物)及非晶形狀態作為本發明之一部分涵蓋在內。
在合成本發明之化合物中，可能需要使用特定離去基。術語「離去基」(「LG」)通常指代可由親核試劑置換之基團。此項技術中已知該等離去基。離去基之實例包括(但不限於)鹵化物(例如I、Br、F、Cl)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)、硫化物(例如SCH3)、N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基苯并三唑及其類似物。親核試劑之實例包括(但不限於)胺、硫醇、醇、格林納試劑(Grignard reagent)、陰離子物質(例如醇鹽、醯胺、碳陰離子)及其類似物。
本文中所引述之所有專利及其他公開案均以全文引用之方式併入本文中。
以下呈現之實例說明本發明之特定實施例。此等實例意欲為代表性的且不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。
應注意當關於液體使用百分比(%)時，其為就溶液而言 之體積百分比。在固體情況下使用時，其為就固體組合物而言之百分比。自市售供應商獲得之物質通常在無進一步純化之情況下使用。涉及空氣或易潮試劑之反應通常在氮氣或氬氣氛圍下進行。純度使用高效液相層析(HPLC)系統用在254 nm及215 nm下之UV偵測來量測(系統A：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6×150 mm，5 μm，具有0.1% TFA之5%至100% CH3CN/H2O以1.5 mL/min持續15分鐘；系統B：Zorbax SB-C8，4.6×75 mm，具有0.1%甲酸之10%至90% CH3CN/H2O以1.0 mL/min持續12分鐘)(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)。矽膠層析通常用預填充之矽膠柱體(Biotage,Uppsala,Sweden或Teledyne-Isco,Lincoln,NE)進行。1H NMR光譜在環境溫度下記錄於Bruker AV-400(400 MHz)光譜儀(Bruker Corporation,Madison,WI)或Varian(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)400 MHz光譜儀上。所有經觀察之質子均以距離所指示之適當溶劑中之四甲基矽烷(TMS)或其他內部參考之百萬分率(ppm)低場的形式報導。資料報告如下：化學位移、多重性(s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，br=寬峰，m=多重峰)、偶合常數及質子數目。低解析度質譜(MS)資料在Agilent 1100系列(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)LC/MS上用在254 nm及215 nm下之UV偵測及低共振電噴霧模式(ESI)測定。
本文中可使用下列縮寫：
實例 一般合成流程
胺與磺醯氯偶合可用鹼(諸如LHMDS、NaHMDS、KHMDS、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或Na2CO3)及可經苯甲基、DMB、PMB、SEM或烯丙基保護之胺(PG為保護基)進行。此反應可在各種溶劑(諸如THF、乙醚、DME或二噁烷)中進行。亦可能在適當情況下在無保護基之情況下進行此化學過程。
可經由Pd催化之偶合用硼源(諸如雙(頻哪醇根基)二硼)、催化劑(諸如Pd(AmPhos)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)及溶劑(諸如水性1,4-二噁烷、DME、EtOH、DMF或t-BuOH)構築酸酯中間物。所得酸酯或酸隨後可使用催化劑(諸如Pd(AmPhos)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)在鹼(諸如Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或Na2CO3)及溶劑(諸如水性1,4-二噁烷、DME、EtOH、DMF或t-BuOH)存在下偶合。在偶合反應期間可以加熱方式或藉由使用酸性或還原性條件(諸如TFA、HCl、Pd/C在氫氣氛圍中等)進行保護基之移除。
可使用多種鹼(諸如Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或Na2CO3)、催化劑(諸如Pd(AmPhos)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)及溶劑(諸如水性1,4-二噁烷、DME、EtOH、DMF或t-BuOH)達成鈴木反應(Suzuki reaction)。後續偶合用安裝Re基團之各種反應搭配物(M)(諸如酸、錫烷、格林納(Grignard)或鋅試劑)及催化劑(諸如Pd(AmPhos)2Cl2、 Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)進行。在偶合反應期間可以加熱方式或藉由使用酸性或還原性條件(諸如TFA、HCl、Pd/C在氫氣氛圍中等)進行保護基之移除。
萘(X1=CH)或異喹啉(X1=N)可使用催化劑(諸如Pd2(dba)3/xantphos、Pd(AmPhos)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)在溶劑(諸如1,4-二噁烷、DME、DMF或甲苯)中經由與環胺偶合而經取代。Xa可為O或NR。
萘磺酸可使用氯化劑(諸如SO2Cl2、ClSO3H、POCl3、PCl5或三聚氰醯氯)在各種溶劑(諸如DCM、DCE或DMF)中轉化成磺醯氯。所得磺醯氯可用醇(ROH)(諸如五氟苯酚或三氟乙醇)轉化成磺酸酯。
可使用多種鹼(諸如Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或Na2CO3)、催化劑(諸如Pd(AmPhos)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)及溶劑(諸如水性1,4-二噁烷、DME、EtOH、DMF或t-BuOH)達成鈴木反應(Suzuki reaction)。胺與磺酸 酯偶合可用鹼(諸如LHMDS、NaHMDS、KHMDS、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或Na2CO3)進行。或者，磺酸酯可用鹼(諸如LiOH，KOH或NaOH)水解，其可轉化成如上所述之磺醯氯。胺與所得磺醯氯偶合可用鹼(諸如LHMDS、NaHMDS、KHMDS、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4或Na2CO3)進行。
中間物A
中間物A：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
在15分鐘內向1,2,4-噻二唑-5-胺(150 g，1.48 mol，1.1當量)及2,4-二甲氧基苯甲醛(224.1 g，1.35 mol，1當量)於無水DCM(6 L)中之溶液中緩慢添加三異丙氧化氯鈦(771.3 g，2.96 mol，2.2當量)。攪拌所得黃色溶液30分鐘，隨後用三乙醯氧基硼氫化鈉(715.3 g，3.38 mol，2.5當量)逐份處理(注意：反應溫度自室溫升高至34℃)。2小時後，LC/MS分析展示中間物A作為主要產物形成。使用冰水浴冷卻反應混合物，且用NaHCO3飽和水溶液中和至約7之pH值。使所得濃稠漿料通過diatomaceous earth®(矽藻土)且用DCM洗滌。收集留在diatomaceous earth®(矽藻土)上之白色固體，放入燒瓶中，饋入DCM及水，隨後充分攪拌。使所得漿料再通過diatomaceous earth®(矽藻土)且用DCM洗滌。合併所有濾液。分離有機層，乾燥，過濾且濃縮。油 狀殘餘物藉由管柱層析，用5%至10% EtOAc/己烷-DCM(1：1)溶離，使用矽膠(40 μm至63 μm，23目至400目)來純化，得到呈白色固體狀之中間物A(160 g)。MS(ESI,正離子)m/z：252.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm 8.68(s,1 H),7.89(s,1 H),7.17(d,J=8.2 Hz,1 H),6.57(s,1 H),6.49(d,J=8.3 Hz,1 H),4.37(d,J=5.2 Hz,2 H),3.80(s,3 H),3.75(s,3 H)。
中間物B、C、D及E
中間物B：5-溴萘-2-磺酸
步驟1：向冷的5-胺基萘-2-磺酸(380 g，1.70 mol，1當量；Alfa Aesar,Ward Hill,MA)於NaOH水溶液(0.85 M，2.4 L，2.04 mol，1.2當量)中之溶液中緩慢添加HBr水溶液(48%，519 mL，4.59 mol，2.7當量)。將所得懸浮液冷卻至-5℃，且在攪拌下逐滴添加NaNO2(129 g，1.87 mol，1.1當量)於水(280 mL)中之溶液，使內部溫度保持低於0℃。在-5℃至0℃下攪拌反應混合物30分鐘(注意：重氮鹽之形 成可藉由LC/MS偵測)，且添加脲(12.3 g，0.20 mol，0.12當量)以分解過量亞硝酸鹽。在攪拌下向經加熱(70℃)之CuBr(243.9 g，1.70 mol，1當量)於HBr水溶液(48%，1038.5 mL，9.18 mol，5.4當量)中之溶液中逐滴添加(1小時)重氮鹽。隨後在80℃下攪拌混合物30分鐘。LC/MS分析展示中間物B作為主要產物形成。將混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。過濾沈澱，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰色固體狀之中間物B(370 g)。MS(ESI)：286.9[M]+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.23(brs,1 H),8.09(t,J=9.0 Hz,2 H),7.90(d,J=9.0 Hz,2 H),7.47(t,J=9.0 Hz,2 H)。
中間物C：5-溴萘-2-磺醯氯
步驟2：向中間物B(287.1 g，1.0 mol，1當量)於無水DMF(1 L)中之懸浮液中逐滴添加SOCl2(145.9 mL，2 mol，2當量)，使溫度保持低於30℃。在室溫下攪拌所得黃色溶液1.5小時(LC/MS分析展示中間物B已消耗)，用DCM(4 L)稀釋，用冰水(4 Kg)處理，隨後充分攪拌。分離DCM層，用水(2 L×3)洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之中間物C(220 g)。
中間物D：5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
步驟3：將中間物C(160 g，0.64 mol，1.0當量)於無水THF(3 L)中之溶液冷卻至-40℃，且逐滴饋入LHMDS(1 M於THF中，0.96 L，0.96 mol，1.5當量)，使溫度保持低於 0℃。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘，隨後冷卻至-40℃。向其中逐滴添加中間物A(214 g，0.70 mol，1.1當量)於無水THF(300 mL)中之溶液，使溫度保持低於0℃。使反應混合物逐漸溫至室溫。LC/MS分析展示中間物D作為主要產物形成。反應混合物用1 N HCl淬滅至pH 5。分離各相。用EtOAc(500 mL×2)萃取水層。合併有機層，用1 M NaOH(500 mL×2)及鹽水洗滌以移除由過量中間物C產生之磺酸中間物B，乾燥且濃縮。殘餘物自熱丙酮中結晶，得到呈灰白色固體狀之中間物D(182 g)。MS(ESI)：542.0[M+Na]+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.65(d,J=1.8 Hz,1 H),8.41(s,1 H),8.28(d,J=8.7 Hz,1 H),8.25(d,J=8.7 Hz,1 H),8.13(d,J=7.5 Hz,1 H),7.96(dd,J=9.0,1.8 Hz,1 H),7.63(t,J=8.8 Hz,1 H),7.00(d,J=8.4 Hz,1 H),6.35(d,J=8.4 Hz,1 H),6.33(s,1 H),5.21(s,2 H),3.66(s,3 H),3.63(s,3 H)。
中間物E：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
步驟4：中間物D(100 g，0.19 mol，1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(73.2 g，0.29 mol，1.5當量)、KOAc(55.9 g，0.57 mol，3當量)及Pd(dppf)Cl2．DCM(7.76 g，0.0095 mol，0.05當量)於無水1,4-二噁烷(500 mL)中之混合物用N2脫氣10分鐘，隨後在80℃下加熱5小時。LC/MS分析展示中間物D已消耗。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水(400 mL)淬滅，且充分攪拌。分離各相。用DCM(500 mL×2)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由用DCM洗滌使殘餘物通過較短矽膠墊以移除Pd及其他極性雜質。濃縮DCM溶液，且用MeOH濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之中間物E(102 g)。MS(ESI)：568.2[M+H]+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.80(d,J=8.7 Hz,1 H),8.63(d,J=1.8 Hz,1 H),8.38(s,1 H),8.34(d,J=8.1 Hz,1 H),8.19(dd,J=6.9,1.2 Hz,1 H),7.91(dd,J=8.7,1.8 Hz,1 H),7.43(dt,J=8.1,1.8 Hz,1 H),7.02(d,J=8.7 Hz,1 H),6.40(s,1 H),6.39(d,J=8.1 Hz,1 H),5.18(s,2H),3.70(s,3 H),3.66(s,3 H),1.38(s,12 H)。
中間物F及G
中間物F：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
步驟1：將1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(5.00 g，14.25 mmol；Combi-blocks,San Diego,CA)、1-甲基-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯(3.41 g，16.39 mmol)、磷酸鉀(6.05 g，28.5 mmol)及Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(1.164 g，1.425 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar沖洗燒瓶，隨後添加DMF(47.5 mL)。密封燒瓶，加熱至60℃後持續12小時，隨後在室溫下攪拌48小 時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(三次)。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且在真空下濃縮。產物藉由層析使用矽膠來純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈棕色固體狀之5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.956 g，9.69 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.06(td,J=0.7,8.1 Hz,1 H),7.86-7.73(m,2 H),7.53(d,J=2.0 Hz,1 H),6.41(d,J=2.0 Hz,1 H),3.64(s,3 H)；m/z(ESI)305.0(M+H)+。
中間物G：(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸
步驟2：將5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(中間物F)(2.956 g，9.69 mmol)、乙醚(74.5 mL)及硼酸三異丙酯(2.70 mL，11.63 mmol)饋入250 mL圓底燒瓶。將燒瓶冷卻至-78℃後持續10分鐘，此後逐滴添加丁基鋰(2.5 M於己烷中)(4.65 mL，11.63 mmol)。攪拌混合物30分鐘，隨後溫至室溫。添加2 N NaOH水溶液(100 mL)，且劇烈攪拌所得雙相混合物1小時。用水稀釋混合物，且分離各層。用水萃取醚層(兩次)，且合併水層且用乙醚洗滌。再次反萃取醚層，且合併所有水層且用6 N HCl水溶液酸化至約2之pH值，得到澄清溶液。用乙酸乙酯萃取水層(兩次)，且合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。自DCM中濃縮殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸(2.36 g，8.74 mmol)。m/z(ESI)271.2(M+H)+。
中間物AA：(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸
步驟1：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡啶。向化合物1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(10 g，28.4 mmol)及吡啶-4-基酸(7 g，34.1 mmol)於二甲氧基乙烷(150 mL)及水(50 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(9.54 g，113.6 mmol)。反應混合物用氮氣淨化15分鐘，且添加Pd(dppf)2Cl2(2.3 g，2.84 mmol)。在90℃下攪拌反應物5小時。隨後，反應混合物用水(500 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到化合物，該化合物藉由管柱層析使用矽膠(100目至200目)及0%至30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來進一步純化，獲得呈灰白色固體狀之4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡啶(6.7 g，77.6%)。MS(ESI，正離子)[M+1]+：301.98；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.71(d,J=5.9 Hz,2H),8.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.84-7.75(d,J=11.3 Hz,2H),7.50(d,J=5.9 Hz,2H)。
步驟2：(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸。將4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡啶(2.0 g，6.62 mmol)、乙醚(50.9 ml)及硼酸三異丙酯(1.845 ml，7.94 mmol)饋入圓底燒瓶。將燒瓶冷卻至-78℃後持續10分鐘，此後逐滴添加丁基鋰(1.7 M於己烷中)(4.67 ml，7.94 mmol)。攪拌反應物30分鐘。移除乾冰浴，且添加2 N NaOH水溶液(50 mL)。劇烈 攪拌所得雙相混合物1小時。用水稀釋混合物，且分離各層。隨後，用水萃取乙醚(×2)，且合併水層且用乙醚洗滌兩次。水層用1 N HCl水溶液中和至約pH 7，且用乙酸乙酯萃取(三次)。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸。m/z(ESI)268.1(M+H)+。
實例1：5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將中間物D(0.100 g，0.192 mmol)、碳酸鉀(0.133 g，0.961 mmol)、(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸、中間物G(0.078 g，0.288 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.022 g，0.019 mmol)饋入微波小瓶。用二噁烷(1.281 mL)及水(0.641 mL)稀釋固體，且在100℃下在微波輻射下加熱反應物30分鐘。反應混合物用水稀釋且用DCM洗滌。丟棄有機層，隨後用1 N HCl酸化水層，且用DCM洗滌三次。使用相分離器(Radleys Discovery Technologies,Essex,UK)乾燥經合併之有機物，隨後在真空下濃縮，得到物質，該物質藉由MPLC(PuriFlash HP管柱，15 μ，25 g，Interchim,San Pedro,CA)，用0%至10%甲醇/DCM溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(0.0179 g，0.035 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.49(s,3 H)5.82(d,J=1.86 Hz,1 H)7.08(d,J=1.96 Hz,1 H)7.49(dd,J=7.09,1.12 Hz,1 H)7.57-7.63(m,2 H)7.70-7.75(m,2 H)7.95(s,1 H)7.98(m,J=8.50 Hz,1 H)8.15(d,J=8.31 Hz,1 H)8.37(s,1 H)8.46(d,J=1.86 Hz,1 H)；m/z(ESI)516.0(M+H)+。
實例2：5-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸(中間物AA)代替(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例1之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.08(d,J=5.97 Hz,2 H)7.36(d,J=7.34 Hz,1 H)7.47-7.57(m,2 H)7.64-7.73(m,2 H)7.85-7.98(m,3 H)8.07(d,J=8.51 Hz,1 H)8.28(d,J=5.97 Hz,2 H)8.34(d,J=1.37 Hz,1 H)。m/z(ESI)513.0 (M+H)+。
實例3：5-(2-溴-4-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-溴-4-氟苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)代替(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例1之方式類似的方式製備標題化合物。使用逆相製備型HPLC完成純化(管柱：Phenomenex 150×30 mm，5 μm，C18管柱，Phenomenex,Torrance,CA；0.1% TFA/CH3CN/H2O，梯度：在20分鐘內25%至90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.40-7.46(m,1 H)7.46-7.51(m,2 H)7.55(dd,J=7.04,1.17 Hz,1 H)7.74(dd,J=8.27,7.09 Hz,1 H)7.79(ddd,J=8.78,4.57,2.20 Hz,2 H)8.28(d,J=8.41 Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.58(d,J=1.96 Hz,1 H)。m/z(ESI)463.9(M+H)+。
實例4：5-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)代替(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸且在微波中在100℃下加熱反應混合物10分鐘以外，以與實例1之方式類似的方式製備標題化合物。使用逆相製備型HPLC完成純化(管柱：Phenomenex 150×30 mm，5 μm，C18管柱，Phenomenex,Torrance,CA；0.1% TFA/CH3CN/H2O，梯度：在20分鐘內25%至90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50(d,J=8.90 Hz,1 H)7.53-7.58(m,1 H)7.58-7.64(m,2 H)7.76(m,J=7.70,7.70 Hz,1 H)7.79-7.84(m,2 H)8.31(d,J=8.22 Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.59(d,J=1.66 Hz,1 H)；m/z(ESI)486.0(M+H)+。
實例5：5-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-氯-4-氟苯基)酸(Frontier Scientific,Logan,UT)代替(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸且在微波中在80℃下加熱反應混合物90分鐘以外，以與實例1之方式類似的方式製備標題化合物。使用逆相製備型HPLC完成純化(管柱：Phenomenex 150×30 mm，5 μm，C18管柱，Phenomenex,Torrance,CA；0.1% TFA/CH3CN/H2O，梯度：在20分鐘內25%至90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.40(td,J=8.46,2.64 Hz,1 H)7.51(dt,J=8.71,3.03 Hz,2 H)7.58(dd,J=7.04,1.17 Hz,1 H)7.67(dd,J=8.90,2.64 Hz,1 H)7.71-7.82(m,2 H)8.29(d,J=8.41 Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.58(d,J=1.96 Hz,1 H)；m/z(ESI)420.0(M+H)+。
實例6：5-(2-氯-4-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-氯-4-甲基苯基)酸(Alfa Aesar,Ward Hill,MA)代替(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸且在微波中在100℃下加熱反應混合物10分鐘以外，以與實例1之方式類似的方式製備標題化合物。使用逆相製備型HPLC完成純化(管柱：Phenomenex 150×30 mm，5 μm， C18管柱，Phenomenex,Torrance,CA；0.1% TFA/CH3CN/H2O，梯度：在20分鐘內25%至90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)7.31(d,J=0.78 Hz,2 H)7.48-7.53(m,2 H)7.54(dd,J=7.09,1.12 Hz,1 H)7.73(dd,J=8.31,7.14 Hz,1 H)7.78(dd,J=8.90,1.96 Hz,1 H)8.26(d,J=8.41 Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.56(d,J=1.86 Hz,1 H)；m/z(ESI)416.0(M+H)+。
實例7：5-(吡啶-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用4-吡啶酸代替(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸且用乙醚進行首次有機物洗滌以外，以與實例1之方式類似的方式製備標題化合物。化合物藉由逆相製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex 150×30 mm，5 μm，C18管柱，Phenomenex,Torrance,CA；0.1% TFA/CH3CN/H2O，梯度：在20分鐘內25%至90%)，得到呈白色固體狀之5-(吡啶-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69-7.75(m,1 H)7.77-7.88(m,4 H)7.96(d,J=8.90 Hz,1 H)8.36(d,J=8.22 Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.63(d,J=2.05 Hz,1 H)8.86 (m,J=6.30 Hz,2 H)；m/z(ESI)368.8(M+H)+。
實例8：5-(2-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將中間物D(0.100 g，0.192 mmol)、2-氯苯酸(0.090 g，0.576 mmol)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、碳酸銫(0.250 g，0.769 mmol)及Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.016 g，0.019 mmol)饋入微波小瓶。用氬氣沖洗小瓶，隨後依序添加二噁烷(0.582 mL)及水(0.058 mL)。密封小瓶，且在100℃下加熱隔夜直至完全轉化成所需產物為止。反應物用DCM稀釋，且用水洗滌(兩次)。隨後水溶液用1 N HCl酸化，且用DCM萃取(三次)。有機物使用相分離器乾燥且在真空下濃縮。物質藉由逆相製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex 150×30 mm，5 μm，C18管柱，Phenomenex,Torrance,CA；0.1% TFA/CH3CN/H2O，梯度：在22分鐘內25%至90%)，得到呈白色固體狀之5-(2-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(0.019 g，0.047 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.41-7.46(m,1 H)7.47-7.60(m,4 H)7.66(dd,J=7.73,1.57 Hz,1 H)7.75(dd,J=8.17,7.19 Hz,1 H)7.79(dd,J=8.90,1.96 Hz,1 H)8.28(d,J=8.41 Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.58(d,J=1.86 Hz,1 H)； m/z(ESI)402.0(M+H)+。
實例9：5-苯基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用苯基酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)代替2-氯苯酸且將反應混合物加熱至100℃後持續6小時以外，以與實例8之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45-7.52(m,3 H)7.52-7.58(m,2 H)7.61(dd,J=7.14,1.17 Hz,1 H)7.73(dd,J=8.07,7.19 Hz,1 H)7.80(dd,J=9.00,2.05 Hz,1 H)7.94(d,J=9.00 Hz,1 H)8.23(d,J=8.22 Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.56(d,J=1.96 Hz,1 H)；m/z(ESI)368.0(M+H)+。
實例10：5-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)代替2-氯苯酸以外，以與實例8之方式類 似的方式製備標題化合物。此外，用乙醚代替二氯甲烷進行最初的有機物洗滌。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(t,J=6.94 Hz,3 H)4.09(qd,J=6.86,3.86 Hz,2 H)7.41-7.51(m,3 H)7.54-7.61(m,2 H)7.68-7.79(m,2 H)8.23(d,J=8.31 Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.54(d,J=1.86 Hz,1 H)；m/z(ESI)480.0(M+H)+。
實例11：5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)代替(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例8之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02 (s,3 H)7.43(s,1 H)7.46(s,1 H)7.56(dd,J=6.99,1.03 Hz,1 H)7.69(d,J=7.34 Hz,1 H)7.72-7.82(m,3 H)8.28(d,J=8.22 Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.59(d,J=1.76 Hz,1 H)；m/z(ESI)450.0(M+H)+。
實例12：5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)代替(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例10之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)7.43-7.51(m,3 H)7.52-7.59(m,2 H)7.68-7.78(m,2 H)8.24(d,J=8.70 Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.54(d,J=1.86 Hz,1 H)；m/z(ESI)466.0(M+H)+。
實例13：5-嗎啉基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將中間物D(0.100 g，0.192 mmol)、xantphos(0.022 g，0.038 mmol)、嗎啉(0.020 mL，0.231 mmol)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、Pd2(dba)3(0.018 g，0.019 mmol)及碳酸銫(0.125 g，0.384 mmol)饋入小瓶。混合物用甲苯(1.922 mL)稀釋，用氮氣淨化，且在100℃下攪拌3.5小時，直至起始物質完全消耗為止。冷卻反應混合物，添加 水，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。依序添加DCM(2.0 mL)及TFA(2.0 mL)，且在室溫下攪拌反應物5分鐘。在真空下濃縮反應物，且藉由逆相製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex 150×30 mm，5 μm，C18管柱，Phenomenex,Torrance,CA；0.1% TFA/CH3CN/H2O，梯度：在22分鐘內25%至90%)，得到呈白色固體狀之5-嗎啉基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(0.053 g，0.141 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.96-3.05(m,4 H)3.82-3.90(m,4 H)7.31(dd,J=7.53,0.78 Hz,1 H)7.59(t,J=7.82 Hz,1 H)7.80(dd,J=8.95,1.91 Hz,1 H)7.87(d,J=8.31 Hz,1 H)8.31(d,J=8.90 Hz,1 H)8.45(d,J=1.96 Hz,1 H)8.48(s,1 H)；m/z(ESI)377.0(M+H)+。
實例14：5-(2-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用2-苯基嗎啉鹽酸鹽(ASDI,Newark,DE)代替嗎啉以外，以與實例13之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.78-2.88(m,1 H)2.96(td,J=11.32,3.28 Hz,1 H)3.21-3.36(m,2 H)4.02-4.17 (m,2 H)4.84-4.92(m,1 H)7.25-7.39(m,4 H)7.46(d,J=7.14 Hz,2 H)7.56(t,J=7.87 Hz,1 H)7.80-7.91(m,2 H)8.42(d,J=8.90 Hz,1 H)8.46(d,J=1.86 Hz,1 H)8.49(s,1 H)。m/z(ESI)453.0(M+H)+。對映異構體藉由SFC分離(Chiralpak® OJ-H管柱2×25 cm，50% CO2/50%甲醇，流動速率：65 mL/min)，得到：5-(2-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(異構體1-第一溶離峰)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.79-2.87(m,1 H)2.97(td,J=11.44,3.42 Hz,1 H)3.21-3.35(m,2 H)4.03-4.17(m,2 H)4.89(dd,J=10.12,2.20 Hz,1 H)7.26-7.39(m,4 H)7.44-7.46(m,1 H)7.46-7.48(m,1 H)7.56(t,J=7.87 Hz,1 H)7.81-7.89(m,2 H)8.41(d,J=8.90 Hz,1 H)8.45(d,J=1.96 Hz,1 H)8.46(s,1 H)；m/z(ESI)452.8(M+H)+)；及5-(2-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(異構體2-第二溶離峰)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.83(dd,J=11.44,10.27 Hz,1 H)2.97(td,J=11.37,3.37 Hz,1 H)3.20-3.35(m,2 H)4.03-4.17(m,2 H)4.89(dd,J=10.07,2.05 Hz,1 H)7.26-7.39(m,4 H)7.45(s,1 H)7.46-7.49(m,1 H)7.53-7.59(m,1 H)7.82-7.89(m,2 H)8.42(d,J=8.90 Hz,1 H)8.45(d,J=1.86 Hz,1 H)8.47(s,1 H)。m/z(ESI)452.8(M+H)+)。
實例15：5-(2-甲基-2-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用2-甲基-2-苯基嗎啉(ASDI,Newark,DE)代替嗎啉且加熱反應混合物隔夜以外，以與實例13之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60(br.s.,3 H)2.95-3.01(m,2 H)3.26(d,J=11.84 Hz,1 H)3.33-3.44(m,1 H)3.85-3.92(m,1 H)3.96-4.07(m,1 H)7.23-7.29(m,1 H)7.32-7.41(m,3 H)7.48(m,J=7.30 Hz,2 H)7.60(t,J=7.87 Hz,1 H)7.75(d,J=9.19 Hz,1 H)7.89(d,J=8.22 Hz,1 H)8.13-8.20(m,1 H)8.45(d,J=1.86 Hz,1 H)8.48(s,1 H)；m/z(ESI)466.8(M+H)+。
實例16：5-(2-甲基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用2-甲基嗎啉(ASDI,Newark,DE)代替嗎啉且加熱反應混合物隔夜以外，以與實例13之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d, J=6.26 Hz,3 H)2.52-2.57(m,1 H)2.84(td,J=11.32,3.28 Hz,1 H)3.06-3.14(m,1 H)3.18(d,J=11.54 Hz,1 H)3.81-3.96(m,3 H)7.29(d,J=6.85 Hz,1 H)7.58(t,J=7.83 Hz,1 H)7.80(dd,J=8.95,1.91 Hz,1 H)7.86(d,J=8.31 Hz,1 H)8.30(d,J=9.00 Hz,1 H)8.44(d,J=1.86 Hz,1 H)8.47(s,1 H)；m/z(ESI)390.8(M+H)+。
實例17：4-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)嗎啉-2-甲酸甲酯
除使用嗎啉-2-甲酸酯鹽酸鹽(ASDI,Newark,DE)代替嗎啉且加熱反應混合物隔夜以外，以與實例13之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.93-3.02(m,1 H)3.09(d,J=12.13 Hz,1 H)3.13-3.20(m,1 H)3.27(d,J=10.17 Hz,1 H)3.73(s,3 H)3.85-3.93(m,1 H)4.07-4.15(m,1 H)4.56-4.61(m,1 H)7.35(d,J=6.94 Hz,1 H)7.59(t,J=7.87 Hz,1 H)7.81(dd,J=8.90,1.96 Hz,1 H)7.90(d,J=8.12 Hz,1 H)8.30(d,J=9.00 Hz,1 H)8.43-8.46(m,2 H).；m/z(ESI)434.8(M+H)+。
實例18：5-(2-乙基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用2-乙基嗎啉(ASDI,Newark,DE)代替嗎啉且加熱反應混合物隔夜以外，以與實例13之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93(t,J=7.48 Hz,3 H)1.41-1.56(m,2 H)2.56(dd,J=11.54,9.98 Hz,1 H)2.85(td,J=11.40,2.93 Hz,1 H)3.06-3.14(m,1 H)3.18(d,J=11.54 Hz,1 H)3.61-3.72(m,1 H)3.85(td,J=11.13,2.30 Hz,1 H)3.91-3.99(m,1 H)7.30(d,J=6.85 Hz,1 H)7.58(t,J=7.87 Hz,1 H)7.80(dd,J=8.90,1.96 Hz,1 H)7.86(d,J=8.22 Hz,1 H)8.30(d,J=9.00 Hz,1 H)8.44(d,J=1.86 Hz,1 H)8.47(s,1 H)；m/z(ESI)404.8(M+H)+。
實例19：4-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)-N,N-二甲基嗎啉-2-甲醯胺
除使用N,N-二甲基嗎啉-2-甲醯胺鹽酸鹽(ASDI,Newark, DE)代替嗎啉且加熱反應混合物隔夜以外，以與實例13之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.83(s,3 H)2.87-3.03 (m,2 H)3.10(s,3 H)3.12-3.22(m,2 H)3.93-4.05(m,2 H)4.64(dd,J=9.59,2.45 Hz,1 H)7.33(d,J=6.94 Hz,1 H)7.59(t,J=7.87 Hz,1 H)7.79(dd,J=8.95,1.91 Hz,1 H)7.87(d,J=8.22 Hz,1 H)8.36(d,J=9.00 Hz,1 H)8.45(d,J=1.86 Hz,1 H)8.46(s,1 H)；m/z(ESI)447.8(M+H)+。
實例20：5-(2-(2-羥基丙-2-基)嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用2-(嗎啉-2-基)丙-2-醇鹽酸鹽(ASDI,Newark,DE)代替嗎啉且加熱反應混合物隔夜以外，以與實例13之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04-1.11(m,3 H)1.17(s,3 H)2.59-2.67(m,1 H)2.85(td,J=11.66,3.28 Hz,1 H)3.10(d,J=11.74 Hz,1 H)3.34(d,J=11.54 Hz,1 H)3.53(dd,J=10.07,1.66 Hz,1 H)3.81-3.90(m,1 H)3.98-4.05(m,1 H)7.32(d,J=6.94 Hz,1 H)7.58(t,J=7.87 Hz,1 H)7.79(dd,J=9.00,1.96 Hz,1 H)7.86(d,J=8.31 Hz,1 H)8.29(d,J=9.00 Hz,1 H)8.45 (d,J=1.86 Hz,1 H)8.48(s,1 H)；m/z(ESI)434.8(M+H)+。
中間物H
中間物H：5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物E)(4 g，7.05 mmol)、2-溴-1-碘基-4-(三氟甲基)苯(4.95 g，14.10 mmol)及Pd(dppf)Cl2．DCM(1.151 g，1.410 mmol)饋入反應容器。向反應混合物中依序添加二噁烷(35.2 mL)及第三丁醇(35.2 mL)以及碳酸鈉之水溶液(1.9 M)(11.13 mL，21.15 mmol)。隨後用氮氣吹掃反應小瓶，且用螺旋蓋密封。隨後，將所得混合物加熱至50℃且攪拌4小時。LC/MS指示產物形成。將所得混合物轉移至含水分液漏斗中，且用DCM洗滌水層三次。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮成深色油狀物，該深色油狀物藉由MPLC，使用120 g矽膠管柱，用0%至70% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯 基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(3.27 g，4.92 mmol)。m/z(ESI)685.8[M+Na]+。
實例21：5-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
用二噁烷(0.912 mL)及水(0.091 mL)稀釋含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.177 g，0.602 mmol)、中間物H(0.200 g，0.301 mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.025 g，0.030 mmol)及碳酸銫(0.392 g，1.204 mmol)之小瓶。用氬氣沖洗小瓶，且在90℃下加熱1小時直至藉由LC/MS觀察到完全轉化為止。將反應物冷卻至室溫，且用DCM稀釋，隨後用水洗滌。用DCM萃取水層，隨後合併之有機物用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥且在真空下濃縮。添加DCM(2.0 mL)以及TFA(2.0 mL)，且在室溫下攪拌反應物20分鐘直至完全轉化成所需產物為止。反應物在真空下濃縮，隨後藉由逆相製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex 150×30 mm，5 μm，C18管柱，Phenomenex,Torrance,CA；0.1% TFA/CH3CN/H2O，梯度：在22分鐘內25%至90%)，得到呈淡黃色固體狀之5-(2- (1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(0.083 g，0.166 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.01-7.16(m,2 H)7.42(d,J=9.00 Hz,1 H)7.52(m,J=7.90 Hz,2 H)7.59-7.63(m,1 H)7.64-7.69(m,1 H)7.70-7.80(m,2 H)8.04(s,1 H)8.30(d,J=8.02 Hz,1 H)8.43-8.50(m,1 H)8.55(d,J=1.76 Hz,1 H)；m/z(ESI)501.8(M+H)+。
實例22：5-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D)(150 mg，0.288 mmol)、碳酸鉀(199 mg，1.441 mmol)、(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)酸(124 mg，0.576 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(33.3 mg，0.029 mmol)、二噁烷(1922 μl)及水(961 μl)饋入壓力容器。將反應物在微波中加熱至100℃後持續60分鐘。再添加(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)酸(124 mg，0.576 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(33.3 mg，0.029 mmol)，且在微波中在100℃下再加熱所得混合物1小時。加熱後，使混合物冷卻至室溫， 分離有機層且濃縮有機層。所得產物藉由MPLC純化(40 g矽膠管柱，用0%至50% EtOAc/庚烷溶離)，得到白色固體，該白色固體藉由逆相HPLC進一步純化(管柱：Xbridge 19×100 mm，5 μm，Waters,Milford,MA，流動速率：40 mL/min，移動相：0.1% NH4OH/ACN及水)。在真空下乾燥含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之5-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(2.1 mg，0.004 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.58(d,J=8.76 Hz,1 H)7.69-7.74(m,1 H)7.75-7.83(m,2 H)7.87(d,J=8.01 Hz,1 H)8.16-8.24(m,2 H)8.34(d,J=8.34 Hz,1 H)8.52-8.57(m,2 H)；m/z(ESI)461.0(M+H)+。
實例23：5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
向5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(3.27 g，4.92 mmol)於DCM(49.2 mL，4.92 mmol)中之溶液中添加TFA(1.896 mL，24.60 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。30分鐘 後，LC/MS展示主要所需產物。在室溫下再攪拌混合物1小時直至反應完成為止。部分濃縮混合物直至析出白色固體為止。過濾固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(2.4 g，4.67 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.58(d,J=8.76 Hz,1 H)7.68-7.74(m,1 H)7.74-7.83(m,2 H)7.87(d,J=8.01 Hz,1 H)8.16-8.24(m,2 H)8.34(d,J=8.34 Hz,1 H)8.52-8.57(m,2 H)；m/z(ESI)513.7(M+H)+。
中間物I
中間物I：5-(2-溴-4-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(INT A7)
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物E)(5.00 g，8.81 mmol)、2-溴-4-氯-1-碘苯(5.59 g，17.6 mmol)及Pd(dppf)Cl2．DCM(1.44 g，1.76 mmol)饋入壓力容器。向反應小瓶中依序添加二噁烷(44.1 mL)及第三丁醇(44.1 mL)以及1.9 M碳酸鈉之水溶液(13.9 mL，26.4 mmol)。隨後用氮氣吹掃反應小瓶，且用螺旋蓋密封。攪拌反應混合物並音波處理5分鐘。隨後，將所得淡紅色混 合物加熱至50℃。2小時後，LC/MS指示約90%酸酯轉化成作為[M+Na]+=652之所需產物。將混合物冷卻至室溫，且用EtOAc(150 mL)通過燒結漏斗過濾。用鹽水洗滌濾液。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到黑色油狀物。混合物藉由MPLC純化(300 g矽膠管柱，用0至50% EtOAc：庚烷溶離)，得到白色固體。MS(ESI)：651.8[M+Na]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.64(s,3 H),3.66(s,3 H),5.18(d,J=16 Hz,1 H),5.24(d,J=16 Hz,1 H),6.31-6.41(m,2 H),6.95-7.04(d,J=9 Hz,1 H),7.46(d,J=8.3 Hz,1 H),7.50(d,J=8.9 Hz,1 H),7.64(d,J=6.1Hz,2 H),7.78-7.80(m,2 H),7.98(d,J=2.25 Hz,1 H),8.30(d,J=9.4 Hz,1 H),8.38(s,1 H),8.65(m,1 H)。
中間物J
中間物J：1-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯
根據揭示於公開之PCT專利申請案第WO2011/003065 A2號中之程序製備標題化合物。向2-溴-5-氯酚(4.34 g，20.92 mmol)(來自上文之油狀物)於N,N-二甲基甲醯胺(21.8 mL，20.9 mmol)中之溶液中添加氯二氟乙酸鈉(7.34 g，48.1 mmol)、碳酸銫(9.54 g，29.3 mmol)及水(2.18 mL，20.9 mmol)。在100℃下攪拌反應物16小時。將反應物冷卻至室溫且分配於EtOAc(100 mL)與水(50 mL)之間。用 EtOAc(2×70 mL)萃取水層。合併有機層，且用水(2×50 mL)、10%檸檬酸水溶液(1×30 mL)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到1-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯(4.35 g，16.9 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.30(dd,J=2.3,8.6 Hz,1 H),7.37(t,J=73 Hz,1 H),7.49(dt,J=2.40,0.81 Hz,1 H),7.79(d,J=8.6 Hz,1 H)。
中間物K
中間物K. 5-(4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物E)(130 mg，0.229 mmol)、1-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯(中間物J)(118 mg，0.458 mmol)及Pd(dppf)Cl2．DCM(37.4 mg，0.046 mmol)饋入微波小瓶。向反應小瓶中依序添加二噁烷(1145 μl)及第三丁醇(1145 μl)以及碳酸鈉之水溶液(362 μl，0.687 mmol，1.9 M)。用氮氣淨化小瓶並密封。攪拌混合物並音波處理5分鐘。隨後在微波中在100℃下加熱所得淡紅色混合物30分鐘。LC/MS指示酸酯完全轉化成所需產物。將反應物冷卻至室溫，且藉助於DCM(15 mL)通過燒結漏斗過濾。濾液用2 N HCl水溶液酸 化至約1之pH值。在室溫下攪拌5分鐘後，用DCM(2×20 mL)萃取產物。合併有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到深色油狀物。MS(ESI)：639.8[M+Na]+
實例24：5-(4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
步驟2：將來自步驟1之化合物(中間物K)溶解於1 mL DCM中。隨後添加TFA(88 μl，1.145 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，LC/MS展示起始物質之不完全轉化。隨後，添加0.05 mL TFA。再30分鐘後，濃縮反應混合物。產物藉由逆相LC，使用Phenomenex Gemini 5 μm，C18，110 Å，150×30 mm管柱，用0.1% TFA/乙腈/水之混合物溶離來純化。濃縮含有產物之溶離份。產物藉由逆相LC，使用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相來進一步純化，得到5-(4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(3 mg，6.41 μmol)。LC/MS(ESI)：468.0[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.15(t,J=73 Hz,1 H),7.43-7.52(m,5 H),7.69(t,J=8.2 Hz,1 H),7.74(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),8.11(s,1 H),8.21(d,J=8.3 Hz,1 H),8.46 (d,J=1.8 Hz,1 H)。
中間物L
中間物L：5-(2-溴-4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將含2-(2-溴-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.732 g，2.306 mmol)、碳酸鉀(1.328 g，9.61 mmol)、5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D)(1 g，1.922 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.222 g，0.192 mmol)之二噁烷(12.81 mL)及水(6.41 mL)饋入壓力容器。在油浴中在100℃下加熱反應物35分鐘。LC/MS指示生成所需產物(M+H=479.8)。向混合物中添加水且用EtOAc洗滌。水層用5% HCl(15 mL)酸化，且用EtOAc再次洗滌，得到淡黃色固體。產物在無進一步純化之情況下用於下一反應。m/z(ESI)480.0(M+H)+。
實例25：5-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-(2-溴-4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(80 mg，0.166 mmol)、碳酸鉀(115 mg，0.832 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酸(84 mg，0.666 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(19.23 mg，0.017 mmol)、二噁烷(1109 μl)及水(555 μl)饋入壓力容器。在微波中在100℃下加熱反應物30分鐘。濃縮所得混合物且藉由逆相HPLC純化(管柱：Xbridge 19×100 mm，5 μm，Waters,Milford,MA，流動速率：40 mL/min，移動相：0.1% TFA/ACN及水)。在真空下乾燥含有產物之溶離份，得到白色固體5-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(5 mg，0.01 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.48(s,3 H)7.01(s,1 H)7.05(d,J=1.82 Hz,1 H)7.11(s,1 H)7.21(s,1 H)7.43(d,J=6.41 Hz,1 H)7.49(d,J=8.55 Hz,1 H)7.53-7.64(m,3 H)7.64-7.75(m,3 H)8.11(d,J=8.23 Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.43(d,J=1.60 Hz,1 H)；m/z(ESI)482.0(M+H)+。
實例26：5-(4-氯-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-(2-溴-4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(80 mg，0.166 mmol)、碳酸鉀(115 mg，0.832 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(141 mg，0.666 mmol)(Frontier Scientific,Inc.,Logan,UT)、肆(三苯基膦)鈀(0)(19.23 mg，0.017 mmol)、二噁烷(1109 μl)及水(555 μl)饋入壓力容器。在微波中在100℃下加熱反應混合物30分鐘。隨後將混合物冷卻至室溫，且利用移液管使有機層與水層分離。所得有機層原樣注射至逆相HPLC裝置上以用於純化(管柱：Xbridge 19×100 mm，5 μm，Waters,Milford,MA，流動速率：40 mL/min，移動相：0.1% TFA/ACN及水)。在真空下乾燥含有產物之溶離份，得到白色固體。5-(4-氯-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(6 mg，0.012 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78-1.90(m,1 H)1.90-2.06(m,1 H)2.62-2.72(m,1 H)2.77(dt,J=12.18,5.88 Hz,1 H)5.59(br.s.,1 H)7.30(d,J=8.12 Hz,1 H)7.39-7.44(m,2 H)7.50(td,J=5.53,2.94 Hz,2 H)7.58-7.63(m,1 H)7.71-7.76(m,1 H)7.82(s,1 H)8.12(d,J=8.23 Hz,1 H)8.39(d,J=1.71 Hz,1 H)；m/z(ESI)483.0 (M+H)+。
實例27：5-(4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2磺醯胺
將5-(2-溴-4-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(0.8 g，1.268 mmol)、碳酸鉀(1.227 g，8.88 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.748 g，2.54 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.147 g，0.127 mmol)、二噁烷(8.45 mL)及水(4.23 mL)饋入壓力容器。在微波中在100℃下加熱反應物30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，隨後逐滴添加2 N HCl(10 mL)以中和鹼。隨後用DCM洗滌水層(三次)。合併有機層，且經硫酸鈉乾燥，經diatomaceous earth®(矽藻土)層過濾，且在真空下濃縮，得到黃色油狀物。向此油狀物中添加DCM(12.68 mL，1.268 mmol)及TFA(0.488 mL，6.34 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。LC/MS指示殘餘經二甲氧基苯甲基(DMB)保護之中間物。隨後，將混合物加熱至50℃後持續1小時。LC/MS指示生成所需產物(M+H=467.8)。濃縮混合物，用DCM(3 mL)稀 釋，且藉由逆相HPLC，使用Phenomenex Gemini 5 μm，C18，110 Å，150×30 mm管柱，用0.1% TFA/乙腈/水之混合物溶離來純化。乾燥含有產物之溶離份，得到白色固體。5-(4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(0.165 g，0.352 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(s,2 H)2.54(s,1 H)7.02(br.s.,2 H)7.30(d,J=8.23 Hz,1 H)7.40-7.47(m,2 H)7.56(d,J=7.05 Hz,1 H)7.65(dd,J=8.87,1.92 Hz,1 H)7.69-7.76(m,1 H)7.79(d,J=2.14 Hz,1 H)8.26(d,J=8.23 Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.53(d,J=1.71 Hz,1 H)；m/z(ESI)467.8(M+H)+。
實例28：5-(4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-(2-溴-4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(80 mg，0.166 mmol)、碳酸鉀(115 mg，0.832 mmol)、吡啶-4-基酸(30.7 mg，0.250 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(19.23 mg，0.017 mmol)、二噁烷(1109 μl)及水(555 μl)饋入壓力容器。在微波中在100℃下加熱反應混合物30分 鐘。隨後將混合物冷卻至室溫，且利用移液管使有機層與水層分離。所得有機層隨後原樣注射至逆相HPLC上以用於純化(管柱：Xbridge 19×100 mm，5 μm，Waters,Milford,MA，流動速率：40 mL/min，移動相：0.1% TFA/ACN及水)。在真空下乾燥含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之5-(4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(5 mg，0.01 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.54(s,2 H)7.04(d,J=5.98 Hz,2 H)7.36-7.41(m,1 H)7.46(d,J=8.76 Hz,1 H)7.51-7.60(m,2 H)7.63-7.70(m,3 H)8.09(d,J=8.33 Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.26(d,J=5.56 Hz,2 H)8.39(d,J=1.71 Hz,1 H)；m/z(ESI)479.0(M+H)+。
實例29：5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D)(110 mg，0.211 mmol)、碳酸鉀(146 mg，1.057 mmol)、(2-氯-4-(三氯甲基)苯基)酸(56.9 mg，0.254 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(24.42 mg，0.021 mmol)、二噁烷(1409 μl)及水(705 μl)饋入壓力容器。在微波中在100℃下加熱反應物30分鐘。隨後將混合物冷卻至室溫，且利用移液管使有機層與水層分離。所得有機層隨後原樣注射至逆相HPLC上(管柱：Gemini 150×30 mm，5 μm，Phenomenex,Torrance,CA，流動速率：40 mL/min，移動相：0.1% TFA/ACN及水)。合併含有產物之溶離份，且添加NaHCO3飽和水溶液(15 mL)。用乙酸乙酯(1×100 mL)洗滌水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(10 mg，0.021 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.22(d,J=8.90 Hz,1 H)7.36(dd,J=7.09,1.03 Hz,1 H)7.43-7.58(m,4 H)7.65(d,J=7.92 Hz,1 H)7.85(s,1 H)7.99-8.09(m,2 H)8.31(d,J=1.76 Hz,1 H)；m/z(ESI)470(M+H)+。
實例30：5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基) 萘-2-磺醯胺(80 mg，0.154 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(17.76 mg，0.015 mmol)、碳酸鉀(106 mg，0.769 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(57.3 mg，0.307 mmol)、二噁烷(1025 μl)及水(512 μl)饋入壓力小瓶。用氮氣吹掃小瓶並用蓋密封，隨後在微波中在100℃下加熱30分鐘。混合物藉由逆相HPLC純化(管柱：Xbridge 19×100 mm，5 μm，Waters,Milford,MA，流動速率：40 mL/min，移動相：0.1% TFA/ACN及水)。在真空下乾燥含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(10.7 mg，16 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-3.67(s,3 H)7.16(dd,J=8.02,1.95 Hz,1 H)7.24-7.28(m,2 H)7.50-7.58(m,2 H)7.67-7.75(m,2 H)8.20(d,J=8.36 Hz,1 H)8.43(s,1 H)8.52(d,J=1.72 Hz,1 H)；m/z(ESI)432.0(M+H)+。
實例31：5-(2-胺基-4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-胺基-4-氯苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯 基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-5.74(s,1 H)6.68(dd,J=8.02,2.06 Hz,1 H)6.86(d,J=2.18 Hz,1 H)6.95(d,J=8.02 Hz,1 H)7.53(d,J=6.07 Hz,1 H)7.63(d,J=8.94 Hz,1 H)7.69-7.79(m,2 H)8.21(d,J=8.25 Hz,1 H)8.43(s,1 H)8.53(d,J=1.72 Hz,1 H)；m/z(ESI)416.0(M+H)+。
實例32：2-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
除使用(2-胺甲醯基-4-(三氟甲基)苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-7.52(s,2 H)7.61-7.93(m,4 H)7.87(d,J=8.01 Hz,1 H)8.04(d,J=9.28 Hz,1 H)8.19(d,J=8.25 Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.42(d,J=1.72 Hz,1 H).8.57(d,J=1.98 Hz,1 H)；m/z(ESI)479.0(M+H)+。
實例33：5-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(4-氯-2-甲基苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-3.17(s,3 H)7.23(d,J=8.02 Hz,1 H)7.39(dd,J=8.08,2.12 Hz,1 H)7.46-7.69(m,6 H)7.71-7.78(m,1 H)8 .24(d,J=8.36 Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.56(d,J=1.83 Hz,1 H)；m/z(ESI)415.0(M+H)+。
實例34：5-(4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(4-氯苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48-7.55(m,2 H)7.57-7.63(m,3 H)7.69-7.77(m,1 H)7.81(dd,J=8.94,1.95 Hz,1 H)7.91(d,J=9.05 Hz,1 H)8.24(d,J=8.25 Hz,1 H)8.45 (s,1 H)8.56(d,J=1.83 Hz,1 H)；m/z(ESI)401.0(M+H)+。
實例35：5-(4-氯-2-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(4-氯-2-氟苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-7.46-7.54(m,2 H)7.62-7.70(m,3 H)7.73-7.83(m,2 H)8.30(d,J=8.25 Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.58(d,J=1.83 Hz,1 H)；m/z(ESI)419.0(M+H)+。
實例36：5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基 苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-3.17(br.s.,1 H)7.67-7.84(m,6 H)7.90(d,J=9.28 Hz,1 H)8.34(d,J=8.25 Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.60(d,J=1.72 Hz,1 H)；m/z(ESI)453.0(M+H)+。
實例37：N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺
除使用(4-(三氟甲基)苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-7.66(dd,J=7.05,0.97 Hz,1 H)7.71-7.78(m,3 H)7.82(dd,J=8.93,1.95 Hz,1 H)7.90(d,J=8.48 Hz,3 H)8.29(d,J=8.25 Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.59(d,J=1.83 Hz,1 H)；m/z(ESI)435.0(M+H)+。
實例38：5-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-7.07(s,1 H)7.27-7.33(m,2 H)7.41(d,J=8.25 Hz,1 H)7.53(d,J=7.10 Hz,1 H)7.58(d,J=8.94 Hz,1 H)7.63-7.82(m,2 H)8.17-8.33(m,2 H)8.48(d,J=1.60 Hz,1 H)10.17(s,1 H)；m/z(ESI)452.0(M+H)+。
實例39：5-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-6.97(s,1 H)7.61(s,1 H)7.55(s,1 H)7.61-7.65(m,1 H)7.51-7.72 (m,2 H)7.76(dd,J=8.94,1.83 Hz,1 H)7.82(d,J=2.06 Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.36(d,J=8.48 Hz,1 H)8.42(s,1 H)；m/z(ESI)470.0(M+H)+。
實例40：5-(2,4-二氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用(2,4-二氯苯基)酸代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例30之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-6.97(s,1 H)7.07(s,1 H)7.17(s,1 H)7.41-7.49(m,1 H)7.51-7.72(m,3 H)7.76(dd,J=8.94,1.83 Hz,1 H)7.82(d,J=2.06 Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.22(d,J=8.48 Hz,1 H)8.48(s,1 H)。m/z(ESI)436.0(M+H)+。
中間物M
中間物M：5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯
將5-溴萘-2-磺酸(2.346 g，8.17 mmol)及DMF(8.17 mL)饋入15 mL圓底燒瓶，得到綠色懸浮液。逐滴添加亞硫醯氯(1.193 mL，16.34 mmol)，且攪拌所得橙色混合物2小時。將混合物傾入冰中且用DCM萃取(三次)。合併之有機萃取物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(35 mL)中，且將所得溶液添加至2,3,4,5,6-五氟苯酚(2.256 g，12.26 mmol)中。逐滴添加三乙胺(1.708 mL，12.26 mmol)，且攪拌所得混合物30分鐘，隨後濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並過濾。濃縮濾液，且產物藉由矽膠層析純化(0%至20% EtOAc/庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯(2.4426 g，5.39 mmol)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.64-8.46(m,2 H),8.13-7.95(m,3 H),7.63-7.47(m,1 H)。
中間物N
中間物N：5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸全氟苯酯
將5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯(285.84 mg，0.631 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(277 mg，1.261 mmol)、磷酸鉀(402 mg，1.892 mmol)及Pd(AmPhos)2Cl2(22.33 mg，0.032 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加二噁烷(1577 μl)及水(526 μl)。密封小瓶，且在微波中在90℃下加熱20分鐘。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(三次)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析純化(0%至20% EtOAc/庚烷)，得到呈白色泡沫狀之5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸全氟苯酯(228.1 mg，0.416 mmol)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.62(d,J=1.9 Hz,1 H),8.07(d,J=8.2 Hz,1 H),7.85(dd,J=2.0,9.0 Hz,1 H),7.79-7.71(m,2 H),7.64(dd,J=1.3,7.1 Hz,1 H),7.47-7.38(m,2 H),7.29(s,1 H),3.77(s,3 H)。
實例41：5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸全氟苯酯(77.62 mg，0.142 mmol)、THF(1415 μl)及噻唑-2-胺(21.26 mg，0.212 mmol)饋入小瓶。在冰浴中冷卻小瓶5分鐘，隨後在1分鐘內逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(354 μl，0.354 mmol)。5分鐘後，LC/MS展示主要所需產物。總共20分鐘後，藉由添加乙酸(0.1 mL)來淬滅反應物。使所得混合物溫至室溫並濃縮。產物藉由矽膠層析純化(0%至5% MeOH/DCM)，得到呈灰白色泡沫狀之5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(59.52 mg，0.128 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.79(br.s.,1 H),8.51(d,J=1.9 Hz,1 H),8.21(d,J=8.3 Hz,1 H),7.81-7.65(m,2 H),7.57-7.41(m,5 H),7.26(d,J=4.6 Hz,1 H),6.84(d,J=4.6 Hz,1 H),3.73(s,3 H)；m/z(ESI)465.0(M+H)+。
實例42：5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
除使用嘧啶-4-胺代替噻唑-2-胺且所需產物5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-n-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺以灰白色固體形式分離以外，以與實例41之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.66(s,1 H),8.58(s,1 H),8.34-8.19(m,2 H),7.83(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.76-7.67(m,1 H),7.54(t,J=8.3 Hz,2 H),7.50-7.44(m,3 H),7.05(d,J=6.0 Hz,1 H),3.72(s,3 H)；m/z(ESI)459.9(M+H)+。
中間物O、P及Q
5-溴萘-2-磺醯氯
步驟1：向圓底燒瓶中依序添加5-溴萘-2-磺酸(5.00 g， 17.41 mmol)及DMF(17.41 mL)，生成深綠色非均質溶液。在室溫下使用注射器逐滴添加亞硫醯氯(2.54 mL，34.8 mmol)，溶液變為橙色且放熱。溶液變得均質。在室溫下維持溶液18小時。將所得橙色溶液傾入含有冰之分液漏斗中，且用DCM(200 mL)稀釋。當冰融化時，振盪混合物，隨後分離所得層。用DCM(1×50 mL)萃取水層。合併之有機層用水(3×200 mL)洗滌，隨後經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之5-溴萘-2-磺醯氯(5.00 g，16.36 mmol)，其在無進一步純化之情況下立即使用。
中間物O：5-溴萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯
步驟2：將5-溴萘-2-磺醯氯(5.00 g，16.36 mmol)饋入圓底燒瓶，且添加CH2Cl2(16.36 mL)。向此溶液中依序添加2,2,2-三氟乙醇(1.542 mL，21.27 mmol)及三乙胺(3.42 mL，24.54 mmol)。在室溫下維持所得溶液1小時，隨後濃縮。殘餘物藉由MPLC，使用矽膠管柱(80 g)，使用98：2庚烷：EtOAc至100% EtOAc梯度來純化，得到呈白色非晶形固體狀之5-溴萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.49 g，6.75 mmol)。
中間物P：5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯
步驟3：將5-溴萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.211 g，0.572 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(0.128 g，0.687 mmol)、磷酸鉀(0.486 g，2.289 mmol)及Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.047 g，0.057 mmol)饋入小瓶。小瓶用隔墊蓋密封，且用N2沖 洗。添加二噁烷(2.60 mL)及水(0.260 mL)，且混合物用N2鼓泡1分鐘，隨後在84℃下加熱2小時。所得混合物通過diatomaceous earth®(矽藻土)過濾，且濃縮成殘餘物以用於藉由MPLC純化。將殘餘物溶解於最小量CH2Cl2中，且吸至5 g裝載柱體上，且使用98：2庚烷：EtOAc至100% EtOAc梯度來通過矽膠管柱(12 g)，得到呈無色非晶形固體狀之5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.176 g，0.409 mmol)。
5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺酸鈉
步驟4：將5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.729 g，4.01 mmol)及CH2Cl2(8.03 mL)饋入圓底燒瓶。在室溫下添加氫氧化鈉(2 M於MeOH中)(4.01 mL，8.03 mmol)。給溶液加蓋且在室溫下維持18小時，產生白色沈澱。藉由真空過濾收集白色固體，用乙醚沖洗，得到呈蓬鬆白色固體狀之5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺酸鈉(1.481 g，3.99 mmol)。該固體在無進一步純化之情況下直接使用。
中間物Q：5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺醯氯：
步驟5：將5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺酸鈉(0.137 g，0.369 mmol)饋入圓底燒瓶，且附接隔墊，且用N2沖洗燒瓶。在室溫下利用注射器依序添加DMF(1.232 mL)及亞硫醯氯(0.081 mL，1.108 mmol)，觀察到放熱。在室溫下維持溶液1小時，隨後傾入含有冰之分液漏斗中。用DCM(2×15 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(2×10 mL)及鹽水(1×10 mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥且濃縮，得到5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺醯氯(0.121 g，0.329 mmol)，其在無進一步純化之情況下立即使用。
實例43：5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-基)萘-2-磺醯胺
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(76 mg，0.49 mmol)饋入小瓶，隨後用隔墊蓋密封。在N2流下添加THF(1 mL)，且使溶液冷卻至-78℃。使用注射器向溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.817 μl，0.817 μmol)。在-78℃下維持溶液25分鐘，隨後使用注射器添加5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺醯氯(0.498 μl，0.408 μmol)之THF溶液。隨後使溶液溫至0℃，維持20分鐘，隨後利用注射器添加乙酸(0.12 mL，2.0 mmol)。濃縮溶液，且將殘餘物溶解於最小量MeOH/DMSO中，且藉由製備型HPLC，使用Phenomenex Gemini 5 μm，C18，110 Å管柱，用0.1% TFA/乙腈/水：20%至90% CH3CN：H2O之混合物在15分鐘內溶離來純化。合併完全溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(71.4 mg，0.12 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.61(s,6 H)3.52(br.s.,1 H)3.67(s,3 H)4.30(t,J=6.33 Hz,2 H)6.04(d,J=2.35 Hz,1 H)7.17(dd,J=8.02,1.95 Hz,1 H)7.23-7.30(m,2 H)7.51-7.59(m,2 H)7.61-7.79(m,3 H)8.16(d,J=8.31 Hz,1 H)8.50(d,J=1.72 Hz,1 H)9.70(br.s.,1 H)10.71(s,1 H)；m/z(ESI，負離子)483.0(M-H)-。
實例44：5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-甲基異噁唑-3-基)萘-2-磺醯胺
使用5-甲基異噁唑-3-胺(48.0 mg，0.49 mmol)及5-(4-氯-2-甲氧基苯基)萘-2-磺醯氯(0.498 μl，0.408 μmol)，如實例43中所述製備此產物，得到呈灰白色固體狀之5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-甲基異噁唑-3-基)萘-2-磺醯胺(55.8 mg，0.13 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.27(s,3 H),3.67(s,3 H),6.19(s,1 H),7.12-7.21(m,1 H),7.23-7.31(m,2 H),7.53-7.64(m,2 H),7.69-7.81(m,2 H),8.21(d,J=8.30 Hz,1 H),8.59(d,J=1.78 Hz,1 H),11.55(br.s.,1 H)；m/z(ESI，正離子)429.9(M+H)+。
實例45：5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噁唑-2-基)萘-2-磺 醯胺
使用2-胺基噁唑代替1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-胺，如實例43中所述製備此產物。混合物藉由MPLC純化。將殘餘物溶解於最小量CH2Cl2中，且吸至5 g二氧化矽裝載管柱上，且用5%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來通過矽膠管柱(40 g)，得到呈白色固體狀之5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噁唑-2-基)萘-2-磺醯胺(0.018 g，0.043 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)7.17(dd,J=8.02,1.96 Hz,1 H)7.24-7.31(m,3 H)7.48-7.57(m,2 H)7.60(d,J=1.66 Hz,1 H)7.69(dd,J=8.27,7.09 Hz,1 H)7.79(dd,J=8.90,1.96 Hz,1 H)8.16(d,J=8.41 Hz,1 H)8.55(d,J=1.96 Hz,1 H)；m/z(ESI，正離子)414.9(M+H)+。
實例46：5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
使用2-胺基噻唑代替1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-胺，如實例43中所述製備標題化合物。將殘餘物溶解於最小量CH2Cl2中，且吸至5 g二氧化矽裝載管柱上，且用0%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來通過矽膠管柱(12 g)，得到呈淺棕色固體狀之5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(0.015 g，0.035 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)6.84(d,J=4.60 Hz,1 H)7.17(d,J=7.73 Hz,1 H)7.22-7.31(m,3 H)7.52(dd,J=19.95,7.92 Hz,2 H)7.63-7.79(m,2 H)8.18(d,J=8.31 Hz,1 H)8.50(s,1 H)；m/z(ESI，正離子)430.8(M+H)+。
中間物R、S及T
中間物R：4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺
步驟1：將4-氯-2-碘苯胺(6.189 g，24.42 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(7.62 g，36.6 mmol)、碳酸鉀(13.50 g，98 mmol)及Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.997 g，1.221 mmol)饋入250 mL圓底燒瓶。用Ar沖洗燒瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(61.0 mL)及水(20.35 mL)。附接回流冷凝器，且將燒瓶加熱至70℃後持續4小時。冷卻至室溫後，用水及EtOAc稀釋混合物，產生乳液(添加少量鹽水以使乳液澄清)。分離各層，且用EtOAc萃取水層(兩次)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析部分純化(30%至80% EtOAc/庚烷)。將經部分純化之產物溶解於沸騰的庚烷(100 mL)及EtOAc(5 mL)之混合物中，得到混濁溶液。將庚烷(100 mL)饋入含有固體之250 mL燒瓶。3小時後，將混合物冷卻至室溫，隨後藉由過濾來收集固體，用庚烷(3×50 mL) 洗滌，且在N2流下乾燥20分鐘，得到呈淺紫色固體狀之4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺(3.732 g，17.97 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=7.50(d,J=1.9 Hz,1 H),7.16(dd,J=2.6,8.7 Hz,1 H),7.02(d,J=2.5 Hz,1 H),6.78(d,J=8.7 Hz,1 H),6.29(d,J=1.8 Hz,1 H),5.07(s,2 H),3.65(s,3 H)。m/z(ESI)208.2(M+H)+。
中間物S：5-(2-溴-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑
步驟2：將溴化銅(II)(2.472 g，11.07 mmol)及乙腈(45 mL)饋入100 mL燒瓶，得到綠色懸浮液。添加亞硝酸1,1-二甲基乙酯(1.462 mL，11.07 mmol)，且攪拌所得深綠色混合物20分鐘。在冰浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後逐滴添加4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺(1.149 g，5.53 mmol)於乙腈(5 mL，其中2 mL燒瓶/注射器洗液)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物72小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(三次)，且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化兩次(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈棕色油狀之5-(2-溴-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑(0.9923，3.65 mmol)。m/z(ESI)271.0(M+H)+。
中間物T：(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)酸
步驟3：將5-(2-溴-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑(992.0 mg，3.65 mmol)、乙醚(18 mL)及硼酸三異丙酯(1 mL，4.38 mmol)饋入50 mL圓底燒瓶。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後在幾分種內逐滴添加n-BuLi(1.91 mL，4.38 mmol)。添加之後，移除冷卻浴，且將混合物溫至室 溫。添加2 N NaOH水溶液(20 mL，40 mmol)，且劇烈攪拌所得混合物2小時。用水及乙醚稀釋混合物。分離各層，且用水萃取醚層(兩次)。合併水層，且用乙醚洗滌經合併之水性混合物。再次反萃取醚層，且將水層全部合併。用3 N HCl水溶液將合併之水溶液酸化至約pH 1，得到澄清溶液。水溶液用EtOAc萃取(三次)，且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且在真空下濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀之(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)酸(660 mg，2.79 mmol)。m/z(ESI)237.0(M+H)+。
中間物U及V
中間物U：5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯
步驟1：將5-溴萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.082 g，0.222 mmol)、(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.072 g，0.267 mmol)、磷酸三鉀(0.074 mL，0.889 mmol)及Pd(PPh3)4(0.026 g，0.022 mmol)饋入反應小瓶。向此固體混合物中依序添加二噁烷(1.010 mL)及水(0.101 mL)。 用氮氣吹掃小瓶之頂部空間，且將小瓶在油浴中加熱至80℃。攪拌2小時後，LC/MS指示反應完成。將此反應混合物轉移至含水分液漏斗中，且用EtOAc洗滌水層三次。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮成油狀物。濃縮混合物，且藉由MPLC，使用80 g矽膠，用0%至40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到0.11 g之5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯。
中間物V：5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸
步驟2：在室溫下向5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.11 g，0.214 mmol)於DCM(1.425 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2 M於MeOH中)(0.225 mL，0.449 mmol)。攪拌所得溶液隔夜。溶液隨後用DCM稀釋且轉移至含水分液漏斗中。水層用DCM洗液兩次，分離且濃縮成固體。此固體在無進一步純化之情況下用於下一步驟。m/z(ESI，正離子)431.1(M-1)。
步驟3：在0℃下向5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸(來自步驟2)(0.093 g，0.214 mmol)於DMF(0.428 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.031 mL，0.428 mmol)。20分鐘後，LC/MS指示磺酸起始物質轉化成所需產物。隨後，將反應混合物轉移至含有水及DCM之分液漏斗中。分離各層，且用水洗滌有機層兩次。所得有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮成油狀物。m/z(ESI，正離子)450.9(M+1)。
實例47. 5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將2-胺基噻唑(20.26 mg，0.202 mmol)饋入圓底燒瓶，且用隔墊密封。添加THF(1686 μl)，且將溶液冷卻至0℃。添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(253 μl，0.253 mmol，1 M)之THF溶液，且在0℃下維持溶液5分鐘。向此溶液中添加呈THF溶液(總共3 mL)形式之5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯氯(76.0 mg，0.169 mmol)。15分鐘後，在0℃下向反應混合物中添加NH4Cl飽和水溶液(1 mL)。將反應混合物分配於NH4Cl飽和水溶液(10 mL)與EtOAc(15 mL)之間。分離各層，且用EtOAc(2×10 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於最小量DMSO中，且藉由製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex C18 150×30 mm，5 μm(Phenomenex,Torrance,CA)：在15分鐘內20%至90% CH3CN：H2O(1% TFA調節劑))。合併溶離份且濃縮，得到呈白色非晶形固體狀之5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(50.0 mg，0.097 mmol)。1H NMR (400 MHz,d 6-丙酮)δ ppm 3.50(s,3 H)5.84(d,J=1.86 Hz,1 H)6.74(d,J=4.69 Hz,1 H)7.02(d,J=1.96 Hz,1 H)7.19(d,J=4.70 Hz,1 H)7.46(d,J=7.04 Hz,1 H)7.51-7.59(m,1 H)7.64(d,J=8.90 Hz,1 H)7.72(d,J=8.02 Hz,1 H)7.75-7.82(m,1 H)7.87(s,1 H)7.94(d,J=8.12Hz,1 H)8.05(d,J=8.31 Hz,1 H)8.44(s,1 H)；m/z(ESI，正離子)515.2(M+H)+。
中間物W、X及Y
中間物W：5-溴-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：將5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯(中間物M)(0.677 g，1.494 mmol)及嘧啶-4-胺(0.185 g，1.942 mmol)饋入圓底燒瓶。附接隔墊且用N2沖洗燒瓶。添加THF(7.47 mL)且將溶液冷卻至-78℃，添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.195 mL，1.195 mmol)，且在完成添加之後，移除冷浴且使溶液溫至室溫。在室溫下30分鐘後，向溶液中添加乙酸(0.257 mL，4.48 mmol)以產生沈澱。濃縮混合物，且將所得淺棕色固體懸浮於DCM(20 mL)中且藉由真空過濾來收集，得到呈淺棕色固體狀之5-溴-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.54 g)，其具有足以供進一步使用之純度。
中間物X：5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
步驟2：將5-溴-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(中間物W)(0.508 g，1.395 mmol)、(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.469 g，2.092 mmol)、磷酸鉀(0.888 g，4.18 mmol)及氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(ii)(0.099 g，0.139 mmol)饋入微波小瓶。用隔墊蓋密封小瓶，且用N2沖洗。添加二噁烷(3.49 mL)及水(1.162 mL)，且混合物用N2鼓泡5分鐘。在微波中在90℃下加熱混合物30分鐘。所得混合物用EtOAc(5 mL)稀釋，且自不溶性固體中傾析。濃縮所得溶液以用於藉由MPLC純化。將殘餘物溶解於最小量CH2Cl2中且吸至5 g裝載柱體上，且使用98：2庚烷：EtOAc(具有5% EtOH添加劑)至100% EtOAc(5% EtOH添加劑)梯度來通過矽膠管柱(12 g)，得到呈橙色非晶形固體狀之5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.485 g，1.046 mmol)。
中間物Y：4-(2-(6-(N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
步驟3：將5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(中間物X)(82.5 mg，0.178 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(110 mg，0.356 mmol)、磷酸鉀(113 mg，0.534 mmol)及氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(12.59 mg，0.018 mmol)饋入微波小瓶。密封小瓶，用N2沖洗，且添加二噁烷(1334 μl)及水(445 μl)。混合物用N2鼓泡5分鐘。在微波中在110℃下加熱混合物4小時。濃縮混合物以用於藉由MPLC純化。將殘餘物溶解於最小量CH2Cl2中且吸至5 g裝載柱體上，且使用98：2庚烷：EtOAc至100% EtOAc(具有1%恆定EtOH添加劑)梯度來通過矽膠管柱(12 g)，得到呈淡黃色非晶形固體狀之4-(2-(6-(N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.082 mmol)。
實例48：N-(嘧啶-4-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺
步驟4：將4-(2-(6-(N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間 物Y)(0.031 g，0.051 mmol)及DCM(0.508 mL)饋入圓底燒瓶，且添加三氟乙酸(3.91 μl，0.051 mmol)。在室溫下維持所得溶液18小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於最小量MeOH/DMSO中，且藉由製備型HPLC純化(Phenomenex C18 150×30 mm，5 μm：在15分鐘內25%至85% CH3CN：H2O(1% TFA調節劑))。合併溶離份且濃縮，得到呈無色膜狀之N-(嘧啶-4-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(8.8 mg，0.014 mmol)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 1.98-2.28(m,2 H)2.73-2.97(m,2 H)3.41-3.62(m,2 H)5.70(dt,J=3.15,1.60 Hz,1 H)7.16(dd,J=6.36,1.08 Hz,1 H)7.52(d,J=8.02 Hz,1 H)7.60(dd,J=7.04,1.17 Hz,1 H)7.64(d,J=9.00 Hz,1 H)7.68-7.82(m,3 H)7.94(dd,J=8.90,1.96 Hz,1H)8.17(d,J=8.31 Hz,1 H)8.30(d,J=6.06 Hz,1 H)8.59(s,1 H)8.71(d,J=1.86 Hz,1 H)；m/z(ESI，正離子)510.9(M+H)+。
中間物Z
中間物Z：5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸全氟苯 酯
步驟1：使用5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯(中間物M)代替5-溴-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺，如實例48之步驟2中所述製備此產物。將殘餘物溶解於最小量CH2Cl2中且吸至5 g裝載柱體上，且使用5%至100% EtOAc：庚烷之梯度來通過矽膠管柱(40 g)，得到呈橙色油狀之所需產物5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸全氟苯酯(0.530 g，0.959 mmol)，其具有足以供進一步使用之純度。
實例49：5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-2-基)萘-2-磺醯胺
步驟2：使用5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸全氟苯酯及噁唑-2-胺代替5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯及噻唑-2-胺，如實例41中所述製備此產物。將殘餘物溶解於最小量CH2Cl2中且吸至5 g裝載柱體上，且使用5%至100% EtOAc：庚烷之梯度來通過矽膠管柱(12 g)，隨後用IPA/DCM/庚烷混合物濕磨，得到呈灰白色固體狀之所需產物5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-2-基)萘-2-磺醯胺(0.010 g，0.022 mmol)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 6.88(d, J=1.76 Hz,2 H)7.09(d,J=1.76 Hz,1 H)7.45-7.60(m,3 H)7.62-7.78(m,2 H)7.82-7.96(m,2 H)8.08(d,J=8.61 Hz,1 H)8.60(d,J=1.76 Hz,1 H)；m/z(ESI，正離子)453.0(M+H)+。
中間物AAA
中間物AAA：1-氯異喹啉-6-磺醯氯將6-溴-1-氯-異喹啉(10.1 g，41.6 mmol)及乙醚(416 mL)及THF(41.6 mL，41.6 mmol)饋入1 L圓底燒瓶，得到淡黃色溶液。在乾冰及丙酮浴中冷卻燒瓶20分鐘，隨後在5分鐘內逐滴添加含2.5 M正丁基鋰之己烷(18.3 mL，43.6 mmol)，得到深色溶液。10分鐘後，等分試樣於MeOH中之LC/MS展示6-溴-1-氯-異喹啉主要轉化成1-氯異喹啉。使用針將二氧化硫(氣態)自壓縮氣瓶(利用溫水浴溫熱以確保存在SO2(氣態)之正壓，該正壓由油起泡器監測)中壓縮至反應混合物中持續15分鐘，得到黃色懸浮液。20分鐘後，等分試樣於MeOH中之LC/MS展示6-溴-1-氯-異喹啉消耗成1-氯異喹啉-6-亞磺酸。氯化步驟應在-78℃下進行。在-78℃下以三份形式添加固體n-氯代丁二醯亞胺(5.55 g，41.6 mmol)。移除冷浴且將混合物溫至室溫。2小時後，在室溫下添加1.2 g NCS及100 mL THF。在室溫下再攪拌30分鐘後，等分試樣於MeOH中之LC/MS展示主要磺醯氯產 物。再30分鐘後，藉助於100 mL THF過濾固體。濃縮黃色濾液且在真空下置放隔夜，得到黃色固體。次日，在室溫下用i-PrOH(30 mL)濕磨固體，快速過濾(在燒結漏斗(frit)上殘留少於3分鐘)，且在真空下乾燥，得到米色固體。濃縮濾液，吸至矽膠柱塞上，且藉由層析，通過矽膠管柱(120 g)，用0%至20% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到第二批次。MS(ESI)：262[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.82(d,J=5.2Hz,1 H),8.23(dd,J=9.00,1.96 Hz,1H),8.53(d,J=5.67 Hz,1 H),8.58-8.65(m,2 H)。
中間物BB、CC及DD
中間物BB. N-(4-甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
步驟1：在5分鐘內向4-甲氧基苯甲醛(10.0 g，73.4 mmol)及1,2,4-噻二唑-5-胺(7.40 g，73.4 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之懸浮液中逐份添加三異丙氧化氯鈦(28.6 g，110 mmol)。攪拌3小時後，在0℃下逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(38.9 g，184 mmol)且使其再攪拌1小時。在冰及 水混合物中冷卻反應物，用NaHCO3飽和溶液(300 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×300 mL)萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得產物，該產物藉由管柱層析使用矽膠(100目至200目)及0%至30%乙酸乙酯/己烷來純化，得到呈灰白色固體狀之5.5 g。MS(ESI，正)m/z：222.1；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89(s,1 H),7.92(s,1 H),7.27(d,J=8.5 Hz,2 H),6.91(d,J=8.5 Hz,2 H),4.42(d,J=5.4 Hz,2 H),3.73(s,3 H)。
中間物CC. 1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟2：在-70℃下在氬氣氛圍下向N-(4-甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(1.40 g，6.33 mmol)於THF(42.2 mL)中之溶液中逐滴添加1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(6.96 mL，6.96 mmol)。自冷卻物中移出反應混合物且攪拌45分鐘。將混合物再次冷卻至-70℃(內部溫度)，得到黃色懸浮液。隨後，一次性添加固體1-氯異喹啉-6-磺醯氯(1.82 g，6.96 mmol)。15分鐘後，將混合物溫至室溫且濃縮。將殘餘物吸至矽膠柱塞上，且藉由層析，通過矽膠管柱(80 g)，用0%至50% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色固體狀之1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.73 g，1.633 mmol)。MS(ESI)：447.0[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.65(s,3 H),5.24(s,2 H),6.77(m,J=8.66 Hz,2 H),7.28(m,J=8.66 Hz,2 H),8.10(dd,J=5.9, 10.8 Hz,1 H),8.15(d,J=6.4 Hz,1 H),8.42(d,J=8.6 Hz,1 H),8.45(s,1H),8.50(d,J=5.56 Hz,1 H),8.77(d,J=1.71 Hz,1 H)。
中間物DD. 1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟3：將含1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(690 mg，1.54 mmol)、碳酸鉀(107 mg，7.72 mmol)、2-溴-4-(三氟甲基)苯基酸(498 mg，1.85 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(178 mg，0.154 mmol)之二噁烷(10.300 mL)及水(5.15 mL)饋入玻璃壓力管。用氬氣淨化反應物。密封管，且在100℃下在油浴中加熱。35分鐘後，將反應物冷卻至室溫。用EtOAc(3×30 mL)萃取混合物。分離有機層，合併，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色殘餘物。將殘餘物吸至矽膠柱塞上，且藉由層析，通過矽膠管柱(40 g)，用0%至20% DCM/庚烷之梯度溶離以移除PPh3，隨後用20%至90% DCM/庚烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.86 g，1.353 mmol)。MS(ESI)：634.0[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.64(s,3 H),5.24(s,2 H),6.78(d,J=8.90 Hz,2 H),7.27(d,J=8.80 Hz,2 H),7.69(d,J=10 Hz,1 H),7.75(d,J=8 Hz,1 H),7.91-7.99(m,2H),8.23-8.26(m,2H),8.46(s,1H),8.81-8.84(m,2H)。
實例50：1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
向1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物DD，100 mg，0.157 mmol)於DCM(1574 μl)中之溶液中添加TFA(60.6 μl，0.787 mmol)。在室溫下攪拌混合物。2小時後，LC/MS展示主要所需產物。將反應混合物濃縮且溶解於3 ml DMSO中。將此溶液注射至逆相HPLC上(Xbridge 10 μm，C18，19×100 mm管柱，用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相溶離)，最終得到1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(10.6 mg，0.021 mmol)。MS(ESI)：514.8[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68(d,J=8.87 Hz,1 H),7.76(d,J=7.80 Hz,1 H),7.90-7.98(m,2 H),8.22-8.26(m,2 H),8.48(s,1 H),8.65(m,1 H),8.76(d,J=5.66 Hz,1 H)。
中間物EE
中間物EE：1-氯-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：向噻唑-2-胺(0.963 g，9.61 mmol)於乙腈(48.1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.97 g，57.7 mmol)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加1-氯異喹啉-6-磺醯氯(2.52 g，9.61 mmol)。2天後，形成懸浮液，且等分試樣於DCM中之LC/MS展示起始物質消耗且形成產物。藉助於DCM(50 mL)濾出固體，得到((1-氯異喹啉-6-基)磺醯基)(噻唑-2-基)醯胺，將其帶入下一步驟。MS(ESI)：325.8[M+Na]+。
實例51：1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟2：將1-氯-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(3.13 g，9.61 mmol)、碳酸鉀(6.64 g，48.0 mmol)、(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸(3.23 g，14.41 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.11 g，0.961 mmol)、二噁烷(64.0 mL)及水(32.0 mL)饋入玻璃壓力管。反應容器用氬氣淨化，密封且在油浴中加熱至90℃。45分鐘後，將反應物冷卻至室溫。分離各層。用EtOAc(3×10 mL)洗滌水層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色殘餘物。殘餘物藉助於15 mL DCM裝載至管柱上，且藉由層析，通過矽膠管柱(120 g)，用0%至50% 90：10：1 DCM：MeOH：NH4OH/DCM之梯度 溶離來純化，得到1.79 g棕色泡沫。產物藉由逆相HPLC，使用Xbridge 10 μm，C18，19×100 mm管柱，用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相溶離來再次純化，得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(455 mg，0.968 mmol)。MS(ESI)：469.6[M+Na]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.87(d,J=4.60 Hz,1 H),7.28(d,J=4.60 Hz,1 H),7.68(d,J=8.90 Hz,1 H),7.79(d,J=7.92 Hz,1 H),7.88-7.96(m,2 H),8.12(s,1 H),8.23(d,J=5.77 Hz,1H),8.61(d,J=1.66 Hz,1 H),8.75(d,J=5.77 Hz,1 H),12.92(br.s.,1 H)。
實例52：1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
1-氯-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：除使用3-甲氧基吡啶-4-胺代替噻唑-2-胺以外，以與實例51之步驟1之方式類似的方式製備標題化合物。獲得349 mg(0.998 mmol)所需產物。MS(ESI)：350.0[M+H]+。
1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟2：除使用1-氯-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺代替1-氯-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺以外，以與實例51之步驟2之方式類似的方式製備標題化合物。獲得134 mg(0.271 mmol)所需產物。MS(ESI)：494.0[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H),7.11(d,J=8.98 Hz,1 H),7.36(dd,J=8.98,3.10 Hz,1 H),7.68(d,J=8.98 Hz,2 H),7.73-7.83(m,2 H),7.88-7.95(m,2 H),8.05-8.10(m,1 H),8.18-8.20(m,1 H),8.62-8.66(m,1 H)8.73(d,J=5.66 Hz,1 H)。
中間物FF
中間物FF. N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：將1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(100 mg，0.157 mmol)、碳酸鉀(109 mg，0.787 mmol)、4-吡啶酸(77 mg，0.629 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(18.18 mg，0.016 mmol)、二噁烷(1049 μl)及水(525 μl)饋入微波小瓶。用氬氣淨化小瓶，密封且在微波中在100℃下加熱35分鐘。將反應物冷卻至室溫，用60 mL EtOAc稀釋，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將該物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層 析，通過矽膠管柱(40 g)，用0%至100%(90：10 MeOH：DCM)/DCM之梯度溶離來純化，得到黃色玻璃N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(100 mg，0.158 mmol)。將此物質帶入下一步驟。MS(ESI)：634.0[M+H]+。
實例53：1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟2：向N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(100 mg，0.158 mmol)於DCM(1578 μl)中之溶液中添加TFA(60.8 μl，0.789 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。2小時後，LC/MS展示主要產物。使用Phenomenex Gemini 5 μm，C18，110 Å，150×30 mm管柱，用0.1% TFA/ACN及水作為移動相進行純化，得到1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(6.2 mg，0.012 mmol，7.65%)。MS(ESI)：514.0[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.19-7.22(m,2 H),7.80(s,2 H),7.85(d,J=8.01 Hz,1 H),8.01-8.06(m,2 H),8.11(d,J=5.77 Hz,1 H),8.37(br.s.,2 H),8.47(s,1 H),8.54(s,1 H),8.61(d,J=5.66 Hz,1 H)。
實例54：1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酸代替步驟1中之4-吡啶酸以外，以與實例53之步驟1之方式類似的方式製備標題化合物。獲得8 mg標題化合物。MS(ESI)：517.0[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.61(s,3 H),7.02(d,J=2.5 Hz,1 H),7.53-7.64(m,2 H),7.71(d,J=8.5 Hz,1 H),7.80-7.84(m,2 H),8.01-8.10(m,3 H),8.49(s,1 H),8.52(d,J=2 Hz,1 H),8.64(d,J=4.7 Hz,1 H)。
實例55. 1-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(1H-吡唑-5-基)酸代替步驟1中之4-吡啶酸以外，以與實例53之方式類似的方式製備標題化合物。獲得8 mg標題化合物。MS(ESI)：503.0[M+H]+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.07(br s,2 H),7.56(d,J=8.9 Hz,1 H),7.62(d,J=8.0 Hz,1 H),7.76-7.78(m,2 H),8.04(s,1 H),8.23(d,J=5.8 Hz,1 H),8.49(s,1 H),8.59(s,1 H),8.77(d,J=5.7 Hz,1 H)。
中間物X
中間物X：(1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(2.291 g，9.12 mmol)及THF(45.6 mL)饋入250 mL圓底燒瓶。在乾冰及丙酮浴中冷卻所得混合物10分鐘。在30秒內向此溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(13.68 mL，13.68 mmol)。移除冰浴持續10分鐘，隨後將燒瓶送回浴中再持續5分鐘。隨後，在5分鐘內逐滴添加1-氯異喹啉-6-磺醯氯(2.39 g，9.12 mmol)於7 mL THF中之溶液。移除冰浴，且攪拌所得混合物30分鐘。LC/MS指示生成所需產物。將反應混合物濃縮，溶解於最小量DCM中，裝載至柱體上且藉由矽膠層析(330 g)，使用0%至30%庚烷：EtOAc來純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之(1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(1.58 g，3.31 mmol)。
實例56：1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)異喹啉-6-磺醯胺
將(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸(56.5 mg，0.252 mmol)、碳酸鉀(145 mg，1.048 mmol)、1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(100 mg，0.210 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(24.23 mg，0.021 mmol)、二噁烷(1398 μl)及水(699 μl)饋入壓力容器。反應容器用氮氣吹掃，用蓋密封，隨後在微波中在100℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻至室溫。利用移液管分離有機層，隨後藉由逆相HPLC純化(管柱：Gemini 150×30 mm，5 μm，Phenomenex,Torrance,CA，流動速率：40 mL/min，移動相：0.1% TFA/ACN及水)。在真空下乾燥含有純產物之溶離份，得到呈白色固體狀之1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(22 mg，0.047 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.57(br.s.,1 H)3.63-3.80(m,1 H)7.70(d,J=8.82 Hz,1 H)7.79(d,J=7.90 Hz,1 H)7.86-7.96(m,1 H)8.12(s,1 H)8.25(d,J=5.61 Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.65(d,J=1.49 Hz,1 H)8.77(d,J=5.73 Hz,1 H)；m/z(ESI)471.0 (M+H)+。
實例57：1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(80 mg，0.168 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(19.38 mg，0.017 mmol)、碳酸鉀(116 mg，0.839 mmol)、3-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸、二噁烷(1118 μl)及水(559 μl)饋入壓力小瓶。所得混合物用氮氣吹掃，用蓋密封，隨後在微波中在100℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻至室溫。利用移液管分離有機層，隨後藉由逆相HPLC純化(管柱：Xbridge 19×100 mm，5 μm，Waters,Milford,MA，流動速率：40 mL/min，移動相：0.1% TFA/ACN及水)。在真空下乾燥含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm-3.10(br.s.,1 H)3.64(br.s.,1 H)3.74(s,1 H)7.92-7.97(m,1 H)8.03(dd,J=8.31,1.78 Hz,1 H)8.13-8.21(m,2 H)8.48(s,1 H)8.64(d,J=1.60 Hz,1 H)8.75(d,J=5.61 Hz,1 H)；m/z(ESI)471.0(M+H)+。
實例58：1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酸代替3-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例57之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-3.74(d,J=17.76 Hz,1 H)7.30-7.38(m,1 H)7.54(d,J=7.79 Hz,1 H)7.78-7.85(m,1 H)7.89-7.94(m,1 H)8.16(d,J=5.73 Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.59(d,J=1.60 Hz,1 H)8.72(d,J=5.73 Hz,1 H)10.35-10.46(m,1 H)；m/z(ESI)453.0(M+H)+。
實例59：1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(2,4-二甲氧基苯基)酸代替3-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例57之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm-3.02(d,J=15.92 Hz,1 H)3.59(s,3 H)3.58-3.74(m,1 H)3.65(s,3 H)6.70-6.78(m,1 H)7.29(d,J=8.25 Hz,1 H)7.79(d,J=8.94 Hz,1 H)7.88(dd,J=8.94,1.83 Hz,1 H)8.10(d,J=5.73 Hz,1 H)8.43(s,1 H)8.55(d,J=1.60 Hz,1 H)8.66(d,J=5.73 Hz,1 H)；m/z(ESI)429.0(M+H)+。
實例60：N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(2,4,6-三甲氧基苯基)酸代替3-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例57之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.53(br.s.,1 H)3.61(s,5 H)3.71-3.85(m,4 H)3.90(s,3 H)4.12(br.s.,1 H)6.45(s,1 H)7.80(d,J=8.82 Hz,1 H)7.95(dd,J=8.88,1.66 Hz,1 H)8.27(d,J=5.38 Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.64(s,1 H)8.71(d,J=6.07 Hz,1 H)；m/z(ESI)459.0(M+H)+。
實例61：1-(2,4-二氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(2,4-二氯苯基)酸代替3-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例57之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm -3.78(br.s.,1 H)7.57(d,J=8.13 Hz,1 H)7.64(dd,J=8.25,1.95 Hz,1 H)7.71(d,J=8.94Hz,1 H)7.86(d,J=1.95 Hz,1 H)7.92(dd,J=8.88,1.89 Hz,1 H)8.21(d,J=5.61 Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.63(d,J=1.60 Hz,1 H)8.74(d,J=5.61 Hz,1 H)；m/z(ESI)438.0(M+H)+。
實例62：1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(4-氯-2-甲基苯基)酸代替3-氯-4-(三氟甲基)苯 基)酸以外，以與實例57之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.67(d,J=13.98 Hz,3 H)3.78-3.99(m,1 H)7.42(dd,J=8.19,2.00 Hz,1 H)7.51-7.57(m,1 H)7.59-7.64(m,1 H)7.71(d,J=8.93 Hz,1 H)7.90(dd,J=8.94,1.83 Hz,1 H)8.17(d,J=5.73 Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.62(d,J=1.60 Hz,1 H)8.73(d,J=5.73 Hz,1 H)；m/z(ESI)417.0(M+H)+。
實例63：1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)酸代替3-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例57之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.54(s,1 H)3.06(br.s.,1 H)3.70-3.93(m,1 H)7.63(dd,J=19.07,8.53 Hz,1 H)7.84-7.94(m,1 H)8.06(d,J=1.95 Hz,1 H)8.21(d,J=5.61 Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.62(d,J=1.60 Hz,1 H)8.70(d,J=5.73 Hz,1 H)；m/z(ESI)471.0(M+H)+。
實例64：1-(4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(4-氯苯基)酸代替3-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例57之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm-3.17(s,2 H)3.75(br.s.,1H)7.64(d,J=8.36 Hz,1 H)7.72(d,J=8.48 Hz,1 H)7.94(dd,J=8.99,1.78 Hz,1 H)8.14-8.17(m,1 H)8.47(s,1 H)8.61(d,J=1.72 Hz,1 H)8.72(d,J=5.61 Hz,1 H)；m/z(ESI)403.0(M+H)+。
中間物GG：1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(660 mg，1.611 mmol)、嘧啶-4-胺(169 mg，1.772 mmol)及THF(8054 μl)饋入50 mL圓底燒瓶，得到橙色溶液。在冰浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後以快速逐滴速率添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(3544 μl，3.54 mmol)。20分鐘後，藉由添加冰乙酸(0.5 mL)來淬滅混合物，產生濃稠漿料。混合物用THF 及MeOH稀釋且濃縮，且殘餘物自EtOAc中濃縮(三次)。隨後，使殘餘物懸浮於EtOAc中，音波處理1分鐘，隨後過濾。所收集之固體用EtOAc洗滌(一次)，隨後依序在N2(氣態)流下及在真空下乾燥，得到676.5 mg淺棕色固體。將該物質溶解於DCM中，音波處理30秒，隨後過濾。所收集之固體用DCM洗滌(兩次)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在高真空下乾燥，得到583 mg淺棕色固體。將混合物溶解於沸騰甲醇中，冷卻至室溫，隨後過濾。所收集之固體用甲醇洗滌，隨後乾燥，得到呈淺棕色固體狀之1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(154.84 mg，0.483 mmol)。另一批產物藉由在矽膠上層析純化母液而獲得(0%至10% MeOH/DCM)，得到另外110 mg呈淺棕色固體狀之產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.58-12.66(br s.,1 H),8.75-8.66(m,1 H),8.55(s,1 H),8.47-8.37(m,2 H),8.26-8.11(m,3 H),7.07-6.90(m,1 H)。m/z(ESI)321.2(M+H)+。
實例65：1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(50 mg，0.137 mmol)、(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)酸(54.9 mg，0.206 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(9.71 mg，0.014 mmol)、磷酸鉀(87 mg，0.412 mmol)、二噁烷(514 μl)及水(171 μl)饋入小瓶。密封小瓶，且在微波反應器中在110℃下加熱20分鐘。用EtOAc萃取混合物(三次)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析依序用0%至7% MeOH/DCM及7%至10% MeOH/DCM來純化，得到28 mg灰白色固體。將該物質溶解於MeOH中，隨後裝載至1 g SCX-2管柱(Biotage AB,Uppsala,SE)上。管柱依序用MeOH及2 N氨/甲醇溶離。濃縮鹼性溶離份，且自DCM/庚烷中濃縮殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(24.82 mg，0.049 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.66-8.59(m,1 H),8.54(br.s.,1 H),8.47(br.s.,1 H),8.25(d,J=5.2 Hz,2 H),8.15(d,J=6.0 Hz,1 H),8.07(d,J=6.0 Hz,1 H),8.01(d,J=8.0 Hz,1 H),7.97(br.s.,1 H),7.83(d,J=8.0 Hz,2 H),7.66(d,J=9.0 Hz,1 H),7.01(d,J=4.9 Hz,2 H),6.86(d,J=5.8 Hz,1 H)。m/z(ESI)508.2(M+H)+。
實例66：1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(148 mg，0.461 mmol)、(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)酸(149 mg，0.554 mmol)、碳酸鉀(319 mg，2.307 mmol)及Pd(Ph3P)4(26.7 mg，0.023 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加二噁烷(1730 μl)及水(577 μl)。密封小瓶，且在微波反應器中在100℃下加熱2小時。LC/MS看上去相同。添加另一份(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)酸(149 mg，0.554 mmol)，且在100℃下在微波中再加熱混合物40分鐘。添加另一份酸(約130 mg)，且再加熱混合物1小時。用EtOAc萃取混合物(三次)，且濃縮經合併之有機萃取物。粗產物藉由矽膠層析用0%至10% MeOH/DCM純化，得到約212 mg固體。該物質藉由矽膠層析用0%至100% EtOAc/庚烷再純化，得到呈白色固體狀之1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(98.21 mg，0.193 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.68-12.77(br.s,1 H),8.78-8.69(m,2 H),8.57(s,1 H),8.31-8.18(m,3 H),8.03-7.93(m,2 H),7.76(d,J=8.0 Hz,1 H), 7.66(d,J=9.0 Hz,1 H),7.03(br.s.,1 H)。m/z(ESI)509.0(M+H)+。
實例67：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸用作酸且所需產物1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺以奶油色固體形式獲得以外，以與針對實例64描述之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.54-12.61(m,1 H),8.70(d,J=5.7 Hz,2 H),8.55(s,1 H),8.22(d,J=6.6 Hz,1 H),8.14(d,J=5.7 Hz,1 H),7.94(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.69(d,J=8.8 Hz,1 H),7.60-7.44(m,3 H),7.00(d,J=6.5 Hz,1 H),3.77-3.69(m,3 H)。m/z(ESI)461.2(M+H)+。
實例68：1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(42.16 mg，0.083 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(27.7 mg，0.124 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(2.93 mg，4.14 μmol)、磷酸鉀(52.7 mg，0.248 mmol)、二噁烷(414 μl)及水(138 μl)饋入小瓶。密封小瓶，且在微波反應器中在100℃下加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(三次)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析，用5%至10% MeOH/DCM溶 離，隨後用15% MeOH/EtOAc溶離，且最後用20% 2 N氨/甲醇/DCM之溶液溶離來純化。收集含有產物之溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且通過棉花過濾。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(41.4 mg，0.079 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.63(d,J=5.7 Hz,1 H),8.55(d,J=1.5 Hz,1 H),8.35(s,1 H),8.08(d,J=5.8 Hz,1 H),8.01(d,J=6.2 Hz,1 H),7.91(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.83(d,J=8.1 Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.63(dd,J=8.4,19.4 Hz,2 H),6.72(d,J=6.2 Hz,1 H),5.37(br.s.,1 H),2.98(br.s.,2 H),2.52(br.s.,2 H),2.20(s,3 H),2.16-1.96(m,2 H)。m/z(ESI)526.2(M+H)+。
實例69：N-(嘧啶-4-基)-1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(38.65 mg，0.076 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(35.2 mg，0.114 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(2.69 mg，3.79 μmol)、磷酸鉀(48.3 mg，0.228 mmol)、二噁烷(379 μl)及水(126 μl)饋入小瓶。密封小瓶，且在微波反應器中在100℃下加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(三次)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物用5%至10% MeOH/DCM矽膠層析，得到53.81 mg白色固體。將該固體溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中，且攪拌所得溶液1小時。濃縮混合物，且殘餘物用乙醚濕磨且音波處理1分鐘，得到灰白色固體。藉由過濾在膜過濾器上收集固體，用乙醚洗滌，在N2(氣態)流下乾燥5分鐘，隨後在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之N-(嘧啶-4-基)-1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(35.75 mg，0.057 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.70(d,J=5.6 Hz,2 H),8.61-8.47(m,3 H),8.24(br.s.,1 H),8.18(d,J=5.7 Hz,1 H),7.96(dd,J=1.6,8.9 Hz,1 H),7.86(d,J=8.5 Hz,1 H),7.79-7.70(m,2 H),7.65(d,J=7.7 Hz,1 H),7.07-6.90(m,1 H),5.51(br.s.,1 H),3.33(br.s.,2 H),2.85(br.s.,2 H),2.09(br.s.,2 H)。m/z(ESI)512.2(M+H)+。
實例70：1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-3-硝基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
除使用噻唑-2-胺代替1,2,4-噻二唑-5-胺並使用2,4-二甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛以外，以與中間物BB之步驟1之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)251.1(M+H)+。
步驟2：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
在乾冰-丙酮浴中冷卻N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.546 g，2.182 mmol)於THF(7 mL)中之溶液5分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(2.381 ml，2.381 mmol)，隨後自冷卻浴中移出燒瓶持續5分鐘。在乾冰-丙酮浴中再次冷卻燒瓶20分鐘，引起濃稠漿料形成。逐滴添加1-氯異喹啉-6-磺醯氯(0.520 g，1.984 mmol)於THF(5 mL)中之懸浮液，隨後移除冷卻浴。攪拌反應物1小時。反應物用氯化銨飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用 水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濾液藉由矽膠層析在40 g二氧化矽管柱上用0%至30% EtOAc/庚烷純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到白色固體。該固體用甲醇濕磨且攪拌五分鐘。過濾溶液且用甲醇洗滌固體。在真空下乾燥固體，得到呈白色固體狀之1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)498.1(M+H)+。
步驟3：1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.075 g，0.158 mmol)、(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.064 g，0.236 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.018 g，0.016 mmol)及碳酸鉀(0.109 g，0.788 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(1.182 ml)及水(0.394 ml)，用氬氣沖洗小瓶且密封，且在100℃下微波處理30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由矽膠層析純化(12 g管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)664.1(M+H)+。
步驟4：4-(2-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.063 g，0.095 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.044 g，0.142 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(6.71 mg，9.48 μmol)及磷酸鉀(0.070 g，0.332 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(0.474 ml)及水(0.158 ml)，用氬氣沖洗小瓶且密封，且在100℃下微波處理30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由矽膠層析純化(12 g管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈灰白色固體狀之4-(2-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。m/z(ESI)767.3(M+H)+。
步驟5：1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將4-(2-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.073 g，0.095 mmol)溶解於1 mL DCM中，且添加TFA(0.073 ml，0.948 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮溶液，且自DCM中再濃縮兩次。用乙醚濕磨所得黃色固體且攪拌15分鐘。過濾溶液，且用乙醚洗滌固體。將該物質溶解於甲醇中，且裝載至SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)(Biotage AB,Uppsala,SE)上。用甲 醇洗滌管柱數次，隨後用2.0 M氨/甲醇溶液釋放產物。濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.60(d,J=5.7 Hz,1 H),8.44(d,J=1.5 Hz,1 H),8.05(d,J=5.4 Hz,1 H),7.93-7.79(m,2 H),7.72(s,1 H),7.61(dd,J=8.4,16.3 Hz,2 H),6.96(d,J=3.9 Hz,1 H),6.52(d,J=3.9 Hz,1 H),5.49(br.s.,1 H),3.24(br.s.,2 H),2.72(t,J=5.8 Hz,2 H),2.04(br.s.,2 H)。m/z(ESI)517.2(M+H)+。
實例71：1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用吡啶-4-基酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯以外，以與實例70之步驟4及5之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.88(br.s.,1 H),8.61(d,J=5.7 Hz,1 H),8.49(d,J=1.6 Hz,1 H),8.31-8.23(m,2 H),8.09(d,J=5.4 Hz,1 H),8.01(d,J=8.0 Hz,1 H),7.97(s,1 H),7.86-7.80(m,J=8.0 Hz,1 H),7.79-7.75(m,1 H),7.74-7.69(m,1 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),7.07-6.98(m,2 H), 6.87(d,J=4.6 Hz,1 H)。m/z(ESI)513.2(M+H)+。
實例72：1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯以外，以與實例70之步驟4及5之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.66(d,J=5.7 Hz,1 H),8.52(d,J=1.7 Hz,1 H),8.11(d,J=5.5 Hz,1 H),7.91-7.79(m,2 H),7.74(s,1 H),7.65(dd,J=5.7,8.4 Hz,2 H),7.19(d,J=4.4 Hz,1 H),6.77(d,J=4.4 Hz,1 H),5.32(br.s.,1 H),2.77-2.59(m,2 H),2.21(br.s.,2 H),2.04(s,3 H),1.99(d,J=10.8 Hz,2 H)。m/z(ESI)531.2(M+H)+。
實例73：1-嗎啉基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將2,3,4,5,6-五氟苯酚(2.73 g，14.82 mmol)溶解於DCM(49.4 ml)中。添加1-氯異喹啉-6-磺醯氯(2.59 g，9.88 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(2.066 ml，14.82 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應物，且藉由矽膠層析純化(40 g管柱，梯度溶離0%至50% Et2O：庚烷)，得到呈白色固體狀之1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯。m/z(ESI)410.0(M+H)+。
步驟2：1-氯-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將含有噻唑-2-胺(0.185 g，1.843 mmol)、1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(0.719 g，1.755 mmol)及THF(0.163 mL)之燒瓶冷卻至0℃。逐滴添加LHMDS(1.0 M於THF中)(3.86 ml，3.86 mmol)，且在0℃下攪拌反應物5分鐘。反應物用氯化銨飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將該物質在DCM中濕磨且裝載至矽膠柱體上。將殘留在柱體頂部處之淺棕色固體刮入燒瓶中且放在一邊。殘餘物質藉由矽膠層析純化(40 g管柱，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷，用10% MeOH：DCM沖洗)。將產物溶離份與先前分離之物質合併，得到呈淺棕色固體狀之1-氯-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)326.0(M+H)+。
步驟3：1-嗎啉基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.200 g，0.614 mmol)及碳酸鉀(0.424 g，3.07 mmol)溶解於DMF(4.09 ml) 中。添加嗎啉(0.535 ml，6.14 mmol)，且在110℃下攪拌反應物隔夜。反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。水層用濃HCl溶液酸化至約1之pH值，且用乙酸乙酯萃取兩次。使水層通過SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)(Biotage AB,Uppsala,SE)，隨後用甲醇洗滌管柱數次。用氨之甲醇溶液釋放產物。用水性濾液及新的SCX管柱重複該製程。合併含有產物之濾液且濃縮，得到呈橙色固體狀之粗產物。該物質藉由矽膠層析純化(40 g管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-嗎啉基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.86(br.s.,1 H),8.38(d,J=1.9 Hz,1 H),8.28-8.19(m,2 H),7.86(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.62(d,J=5.5 Hz,1 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),3.88-3.80(m,4 H),3.35-3.26(m,4 H)。m/z(ESI)377.2(M+H)+。
實例74：5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
使用5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯 胺(57.0 mg，0.123 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酸(30.9 mg，0.246 mmol)、磷酸鉀(78 mg，0.369 mmol)及氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(ii)(8.70 mg，0.012 mmol)，以與中間物X類似的方式製備標題化合物，在藉由經三氟乙酸調節之製備型HPLC純化後，得到5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(6.3 mg，0.01 mmol)。1H NMR(400 MHz,d6-丙酮)δ ppm 3.51(s,3 H)6.98(d,J=1.86 Hz,1 H)7.25(d,J=5.87 Hz,1 H)7.54-7.60(m,1 H)7.62-7.68(m,1 H)7.74(dd,J=12.96,8.46 Hz,2 H)7.90(s,1 H)7.92-8.02(m,2 H)8.15(d,J=8.41 Hz,1 H)8.43(d,J=5.48 Hz,1 H)8.59-8.74(m,2 H)；m/z(ESI，正離子)510.3(M+H)+。
實例75：5-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
使用5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(112.0 mg，0.241 mmol)、吡啶-4-酸水合物(59.4 mg，0.483 mmol)、磷酸鉀(154 mg，0.724 mmol)及氯化1,1-雙 [(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(ii)(17.10 mg，0.024 mmol)，以與中間物X類似的方式製備標題化合物，在藉由經三氟乙酸調節之製備型HPLC純化後，得到5-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(110 mg，0.150 mmol)。1H NMR(400 MHz,MeOH)δ ppm 7.12(d,J=6.16 Hz,1 H)7.56-7.69(m,3 H)7.73(d,J=6.46 Hz,2 H)7.79(d,J=7.92 Hz,1 H)7.89(dd,J=8.90,1.66 Hz,1 H)8.00-8.09(m,2 H)8.13(d,J=7.83 Hz,1 H)8.29(d,J=6.36 Hz,1 H)8.48(d,J=6.36 Hz,2 H)8.56-8.72(m,2 H)；m/z(ESI，正離子)507.0(M+H)+。
實例76：5-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
向饋有N-(嘧啶-4-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺(實例48，167.0 mg，0.327 mmol)之圓底燒瓶中依序添加MeOH(3271 μl)及甲醛(265 μl，3.27 mmol)。在室溫下維持溶液15分鐘，隨後逐份添加三乙醯氧基氫硼化鈉(693 mg，3.27 mmol)。10分鐘後， 將反應混合物分配於冰及飽和NaHCO3與EtOAc之間。分離各層且用EtOAc(1×25 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水(1×20 mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於最小量MeOH中，且藉由逆相製備型HPLC純化(在15分鐘內20%至80% CH3CN：H2O(1% TFA調節劑))。合併完全溶離份且濃縮，得到呈灰白色非晶形固體狀之5-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(190 mg，0.298 mmol)。1H NMR(400 MHz,MeOH)δ ppm 1.98-2.47(m,2 H)2.49-2.90(m,4 H)3.08-3.28(m,1 H)3.37-3.58(m,1 H)3.64-3.90(m,1 H)5.68(d,J=8.51 Hz,1 H)7.16(dd,J=6.36,0.98 Hz,1 H)7.54(d,J=8.02 Hz,1 H)7.58-7.69(m,2 H)7.70-7.85(m,3 H)7.94(d,J=8.61 Hz,1 H)8.18(d,J=8.31 Hz,1 H)8.30(d,J=6.36 Hz,1 H)8.60(s,1 H)8.72(d,J=1.37 Hz,1 H)；m/z(ESI，正離子)525.2(M+H)+。
實例77及78：5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺及5-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺。
除使用N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺代替4-胺基嘧啶並使用5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸全氟苯酯(中間物Z)代替5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯以外，以與中間物W之方式類似的方式製備標題化合物。MS(ESI，正)m/z：588.9。
步驟2：4-(2-(6-(N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。
除使用5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺代替5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺以外，以與中間物Y之方式類似的方式製備標題化合物。
步驟3，實例77.
除使用第三丁基-4-(2-(6-(N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯代替4-(2-(6-(N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯以外，以與實例48之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.81-2.20(m,2 H)2.66-2.94(m,2 H)6.84(d,J=4.70 Hz,1 H)7.26(d,J=4.59 Hz,1 H)7.54(dd,J=7.53,2.72 Hz,2 H)7.59(d,J=8.65 Hz,1 H)7.65-7.72(m,2 H)7.74-7.87(m,2 H)8.25(d,J=8.44 Hz,1 H)8.54(d,J=1.71 Hz,3 H)。m/z(ESI，正離子)516.0(M+H)+。
步驟4，實例78：5-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
除使用5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺代替N-(嘧啶-4-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺以外，以與實例76之方式類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99(s,3 H)2.08(s,1 H)2.59-2.71(m,2 H)6.68(d,J=4.27 Hz,1 H)6.89(d, J=4.59 Hz,1 H)7.12(d,J=4.27 Hz,1 H)7.37(d,J=4.81 Hz,1 H)7.42-7.57(m,3 H)7.59-7.69(m,2 H)7.69-7.82(m,1 H)8.09-8.24(m,1 H)8.46(s,1 H)8.55(s,1 H)。m/z(ESI，正離子)
實例79：5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
向饋有5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺酸全氟苯酯(0.200 g，0.362 mmol)及THF(1 mL)之小瓶中添加呈THF溶液(2 mL)形式之噻唑-2-胺(0.040 g，0.398 mmol)。將溶液冷卻至-78℃，且利用注射器逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.724 ml，0.724 mmol，1 M)之THF溶液。在-78℃下維持溶液5分鐘，隨後溫至室溫。濃縮溶液，且將粗製殘餘物吸至5 g矽膠柱塞上，且藉由層析，通過矽膠管柱(40 g)，用5%至90% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(0.112 g，0.239 mmol)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δppm 6.83(d,J=4.59 Hz,1 H)7.24(d,J=4.59 Hz,1 H)7.47(d,J=8.98 Hz,1 H)7.60(d,J=7.16 Hz,1 H)7.66- 7.83(m,3 H)7.88(d,J=8.23 Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.29(d,J=8.33 Hz,1 H)8.56(d,J=1.71 Hz,1 H)12.80(br.s.,1 H)；m/z(ESI，正離子)468.9(M+H)+。
實例80：5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(51.89 mg，0.100 mmol)、Xantphos(11.56 mg，0.020 mmol)、Pd2(dba)3(9.15 mg，9.99 μmol)及碳酸銫(65.1 mg，0.200 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加甲苯(999 μl)及2-苯基吡咯啶(19.12 μl，0.130 mmol)。密封小瓶，且加熱至100℃後持續18小時。將混合物分配於EtOAc與水之間。分離各層，且用鹽水洗滌有機萃取物。用EtOAc萃取合併之水層，且合併有機層。合併之溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到澄清油狀物。將此油狀物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。2小時後，用MeOH稀釋混合物，隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙醚中，音波處理，隨後過濾。所收集之固體用乙醚洗滌(兩次)，在N2(氣態)流下乾燥10分鐘，隨後在高真空下乾燥，得到 呈白色固體狀之5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(15.25 mg，0.035 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.76(br.s.,1 H),8.45(d,J=9.0 Hz,1 H),8.31(d,J=1.7 Hz,1 H),7.77(dd,J=2.0,8.9 Hz,1 H),7.59(d,J=8.1 Hz,1 H),7.40(d,J=7.1 Hz,2 H),7.33(t,J=7.9 Hz,1 H),7.26(d,J=4.6 Hz,1 H),7.18(t,J=7.5 Hz,2 H),7.12-7.04(m,2 H),6.82(d,J=4.6 Hz,1 H),4.86-4.77(m,1 H),4.20-4.10(m,1 H),3.02(dt,J=4.7,8.9 Hz,1 H),2.47-2.39(m,1 H),2.16-2.05(m,1 H),2.00-1.78(m,2 H)。m/z(ESI)436.2(M+H)+。
中間物HH：6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(454.14 mg，0.874 mmol)及THF(8743 μl)饋入15 mL圓底燒瓶，得到橙色不透明混合物。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後在20秒內逐滴添加正丁基鋰(2.33 M於THF中)(450 μl，1.049 mmol)。20分鐘後，用DCM洗滌幾塊乾冰以移除任何水/冰，隨後將該等塊直接添加至燒瓶 中。移除冷卻浴。當混合物已溫至室溫時，用0.5 N HCl水溶液將其稀釋，用水稀釋，且用DCM萃取(三次)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由40 g矽膠管柱層析用10% MeOH/DCM純化，得到呈白色固體狀之6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸(224 mg，0.462 mmol)。m/z(ESI)483.0(M-H)+。
實例81：5-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-酮
如WO2010079443A1中所述製備標題化合物。在25℃下在氮氣氛圍下向化合物1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-醇(20 g，28.4 mmol)於三乙胺(60 mL)中之溶液中添加三氧化硫吡啶錯合物(SO3‧Py)(40 g，251.6 mmol)於二甲亞碸(260 mL)中之溶液。在50℃下攪拌反應物2小時。隨後，將反應混合物冷卻回至25℃，用水(500 mL)稀釋，且用乙酸乙酯 (2×500 mL)萃取。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗製化合物，該粗製化合物藉由管柱層析，使用矽膠(100目至200目)，用0%至20%乙酸乙酯/己烷溶離來進一步純化，得到呈白色固體狀之1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-酮(11.7 g)。MS(ESI，正離子)m/z(M+1)：238.30。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.50(d,J=7.5 Hz,4H),7.30(t,J=7.5 Hz,4H),7.20(t,J=7.3 Hz,2H),4.82(s,1H),4.00(s,4H)。
步驟2：2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-亞基)肼甲酸第三丁酯
如WO2010079443A1中所述製備標題化合物。向化合物1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-酮(11.7 g，49.3 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁酯(6.51 g，49.3 mmol)。隨後在0℃下逐滴添加冰乙酸(5.92 mL)。在氮氣氛圍下在25℃下攪拌反應物5小時。隨後，蒸發出溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(200 mL)中且用水(2×500 mL)洗滌。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之粗製2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-亞基)肼甲酸第三丁酯(16.9 g，97%)。將此物質原樣用於下一步驟。MS(ESI，正離子)m/z(M+1)：352.19。
步驟3：2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)肼甲酸第三丁酯
如WO2010079443A1中所述製備標題化合物。在25℃下向2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-亞基)肼甲酸第三丁酯(16.9 g，48.1 mmol)於乙酸(150 mL)中之溶液中逐份添加氰基硼 氫化鈉(3 g，48.1 mmol)，且在同一溫度下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完全蒸發出溶劑。用1 M氫氧化鈉水溶液將pH值調整到8至10。用二氯甲烷(2×500 mL)萃取整體。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之粗製2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)肼甲酸第三丁酯(16 g，94%)。將此物質原樣用於下一反應。MS(ESI,正離子)m/z(M+1)：354.4。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.26(s,1H),7.40(d,J=7.5 Hz,4H),7.26(t,J=7.5 Hz,4H),7.16(t,J=7.2 Hz,2H),4.68(t,J=4.6 Hz,1H),4.33(s,1H),3.50(dd,J=12.5,6.2 Hz,1H),3.16(t,J=7.0 Hz,2H),2.78(t,J=6.9 Hz,2H),1.36(s,9H)。
步驟4：1-二苯甲基-3-肼基氮雜環丁烷鹽酸鹽
如WO2010079443A1中所述製備標題化合物。在25℃下攪拌2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)肼甲酸第三丁酯(16 g)及4 N HCl於二噁烷(10 mL/1 g)中之混合物3小時。完全蒸發出溶劑，獲得粗產物。用乙醚洗滌該粗產物，獲得白色固體1-二苯甲基-3-肼基氮雜環丁烷鹽酸鹽(15.5 g)。將此產物原樣用於下一步驟。
步驟5：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇
在-78℃下向2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(10 g，39.6 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中逐滴添加氯化甲基鎂(3 M於THF中)(26.4 mL，79.3 mmol)。將反應物溫至25℃且在此溫度下在氮氣氛圍下攪拌1小時。隨後反應混合物用水(200 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。有機部分經硫酸 鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗製化合物，該粗製化合物藉由管柱層析，使用矽膠(100目至200目)，用0%至10%乙酸乙酯/己烷溶離來進一步純化，得到呈澄清液體狀之1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(10.4 g，98%)。MS(ESI，負離子)m/z(M-1)：267.0。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.87(s,1H),7.80(d,J=8.2 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),5.68(d,J=4.2 Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),1.32(d,J=6.3 Hz,3H)。
步驟6：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮
在0℃下向1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(10.4 g，44.6 mmol)於二甲亞碸(50 mL)中之溶液中添加2-碘醯基苯甲酸(25 g，89.2 mmol)。將反應物溫至25℃且在此溫度下在氮氣氛圍下攪拌2小時。隨後，反應混合物用水(500 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈棕色液體狀之粗製化合物1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(15 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.03(s,1H),7.95(d,J=8.4 Hz,1H),7.76(d,J=8.4 Hz,1H),2.62(s,3H)。
步驟7：(E)-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮
向1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(15 g，56.1 mmol)於甲苯(130 mL)中之溶液中添加N,N'-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(15 mL，84.2 mmol)。在氮氣氛圍下在120℃下攪拌反應物6小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水(500 mL)稀 釋，且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗製化合物(E)-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(20 g)。將此物質用於下一反應。MS(ESI，正離子)m/z(M+1)：322。
步驟8：1-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
在0℃下向1-二苯甲基-3-肼基氮雜環丁烷鹽酸鹽(15.5 g，49.6 mmol)於乙醇(150 mL)中之溶液中緩慢添加(E)-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(16 g，49.6 mmol)於乙酸(15 mL)中之混合物。在同一溫度下攪拌反應物8小時。溫至室溫後，完全蒸發出溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，用水(500 mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(30 mL)洗滌。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗產物，該粗產物藉由管柱層析，使用矽膠(100目至200目)，用0%至10%乙酸乙酯/己烷溶離來進一步純化，獲得呈黏性黃色固體狀之1-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(10 g，39.3%)。MS(ESI，正離子)m/z(M+1)：512.01。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.03(d,J=8.3 Hz,1H),7.80(d,J=8.5 Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J=1.5 Hz,1H),7.43(d,J=7.4 Hz,4H),7.26(t,J=7.5 Hz,4H),7.17(t,J=7.3 Hz,2H),6.41(d,J=1.5 Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),4.57(s,1H),3.46(dt,J=26.3,7.3 Hz,4H)。
步驟9：1-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-2-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑
向化合物1-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(3 g，5.8 mmol)於二噁烷(90 mL)中之溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(4.46 g，17.5 mmol)及乙酸鉀(1.72 g，17.5 mmol)，反應混合物用氮氣淨化15分鐘。隨後，添加Pd(dppf)2Cl2‧DCM(478 mg，0.58 mmol)。在110℃下在氮氣氛圍下加熱整體5小時。將反應物冷卻至室溫。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋後，整體藉助於EtOAc通過矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液，獲得粗產物，該粗產物藉由管柱層析使用中性氧化鋁及己烷作為溶離劑來進一步純化，獲得灰白色固體。產物用戊烷進一步再結晶，得到呈灰白色固體狀之1-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(2 g)。MS(ESI，正離子)m/z(M+1)：560.29。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.85(q,J=8.2 Hz,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=7.4 Hz,4H),7.25(t,J=7.6 Hz,4H),7.16(t,J=7.1 Hz,2H),6.25(s,1H),4.57(t,J=7.2 Hz,1H),4.53(s,1H),3.39(dt,J=15.7,6.5 Hz,4H),1.01(s,12H)。
步驟10：5-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(292.08 mg，0.562 mmol)、5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(292.08 mg，0.562 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(19.91 mg，0.028 mmol)、磷酸鉀(358 mg，1.687 mmol)、二噁烷(2812 μl)及水(937 μl)饋入小瓶。密封小瓶，且在微波反應器中在100℃下加熱30分鐘。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(兩次)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用20%至70% EtOAc/庚烷純化，得到呈灰白色固體狀之5-(2-(1-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺。將一部分此物質(97.97 mg，0.112 mmol)溶解於DCM(2 mL)中，且依次用質子海綿(1,8-雙(二甲基胺基)萘)(55.4 mg，0.258 mmol)及氯甲酸1-氯乙酯(25.5 μl，0.236 mmol)處理。攪拌所得混合物5小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(3 mL)中，且轉移至微波小瓶中。將小瓶在微波反應器中加熱至75℃後持續5小時。濃縮反應混合物，且粗產物藉由矽膠層析純化(5% MeOH/DCM)，得到呈淺棕色固體狀之5-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡 唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(38.07 mg，0.069 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.42(d,J=1.7 Hz,1 H),8.13(d,J=8.4 Hz,1 H),8.06-8.01(m,1 H),7.94(s,1 H),7.76(d,J=8.1 Hz,1 H),7.70(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.62-7.52(m,2 H),7.44(d,J=6.2 Hz,1 H),7.39(d,J=1.9 Hz,1 H),7.20(d,J=4.5 Hz,1 H),6.77(d,J=4.5 Hz,1 H),6.02(d,J=1.8 Hz,1 H),5.06-4.93(m,1 H),4.22-4.12(m,1 H),4.23-4.12(m,1 H),4.02-3.98(m,1 H),4.00(d,J=8.4 Hz,1 H),3.97(br.s.,1 H),3.76-3.57(m,3 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
實例82：5-(2-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將5-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(26.25 mg，0.047 mmol)、DCE(1 mL)、AcOH(0.05 mL)及甲醛(37%水溶液)(10.55 μl，0.142 mmol)饋入燒瓶。攪拌混合物2分鐘，隨後一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20.03 mg，0.094 mmol)。攪拌所得混合物3小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解 於MeOH中，且將此溶液裝載至500 mg SCX-2離子交換管柱(Biotage AB,Uppsala,SE)上。管柱依序用甲醇及2 N氨/甲醇溶離。濃縮鹼性溶離份，得到呈米色固體狀之5-(2-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(23.53 mg，0.041 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.40(s,1 H),8.09(d,J=7.9 Hz,1 H),8.00(d,J=6.9 Hz,1 H),7.82(s,1 H),7.74(d,J=8.4 Hz,2 H),7.62-7.51(m,2 H),7.39(d,J=6.8 Hz,1 H),7.29(s,1 H),7.15(d,J=4.1 Hz,1 H),6.71(d,J=4.0 Hz,1 H),5.99(s,1 H),4.59(td,J=7.3,14.2 Hz,1 H),3.66-3.59(m,1 H),3.33(t,J=7.0 Hz,1 H),3.09-2.95(m,2 H),2.27(s,3 H)。m/z(ESI)570.2(M+H)+。
實例83：5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(205 mg，0.394 mmol)、Xantphos(45.6 mg，0.079 mmol)、Pd2(dba)3(36.1 mg，0.039 mmol)及碳酸銫(257 mg，0.788 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加甲苯(3939 μl)及2-苯基吡咯啶(81 μl，0.551 mmol)。密封小瓶，且在100℃下加熱16小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。分離各層，且用鹽水洗滌有機萃取物。用EtOAc萃取合併之水層，且合併有機層。合併之溶液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0%至50% EtOAc/庚烷純化，得到澄清油狀物。將此物質溶解於DCM(2 mL)及TFA(1 mL)中，且攪拌所得混合物2小時。混合物用MeOH稀釋，隨後濃縮。粗產物藉由矽膠層析用0%至5% MeOH/DCM純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(76.7 mg，0.176 mmol)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.55-8.46(m,2 H),8.34(d,J=2.1 Hz,1 H),7.78(dd,J=2.1,9.0 Hz,1 H),7.63(d,J=8.2 Hz,1 H),7.43-7.33(m,3 H),7.22-7.16(m,2 H),7.12-7.06(m,2 H),4.82(dd,J=6.3,9.1 Hz,1 H),4.19-4.12(m,1 H),3.03(dt,J=4.5,8.9 Hz,1 H),2.47-2.40(m,1 H),2.14-2.10(m,1 H),2.00-1.79(m,2 H)。m/z(ESI)437.2(M+H)+。
中間物II：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺代替步驟3中之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(中間物A)，以與 中間物E類似的方式合成中間物II，得到呈白色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺。m/z(ESI)567.3(M+H)+。
中間物JJ：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌嗪
將1-甲基哌嗪(1.371 ml，12.35 mmol)及4-溴-3-氟三氟甲苯(1.000 ml，4.12 mmol)饋入微波小瓶，且在180℃下在微波輻射下加熱90分鐘。在真空下濃縮反應物，隨後過濾固體且用DCM洗滌(固體含有微量產物，但棄置)。隨後，在真空下濃縮濾液，得到1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌嗪。該物質在無進一步純化之情況下帶入後續步驟。m/z(ESI)323.0(M+H)+。
中間物KK：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)萘-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將1-吡咯啶甲酸第三丁酯(Sigma-Aldrich,St.Loius,MO，0.774 ml，4.41 mmol)及THF(22.07 ml)饋入100 mL圓底燒瓶，得到澄清溶液。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後在-30℃乾冰-丙酮浴中冷卻10分鐘。在2分鐘內逐滴添加第二丁基鋰(1.4 M於環己烷中)(3.15 ml，4.41 mmol)。攪拌所得混合物15分鐘，在此期間浴已溫至-25℃，隨後逐滴添加氯化鋅(1 M於乙醚中)(3.31 ml，3.31 mmol)。移除冷卻浴。25分鐘後，一次性添加5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯(中間物M，1.00 g，2.207 mmol)、乙酸鈀(ii)(0.050 g，0.221 mmol)及四氟硼酸三第三丁基鏻(0.064 g，0.221 mmol)之 固體混合物。再攪拌所得混合物2小時。添加30%氫氧化銨水溶液(1 mL)，且劇烈攪拌混合物10分鐘。隨後藉助於乙酸乙酯通過矽藻土過濾混合物。用0.5 N HCl水溶液洗滌濾液，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g，0%至30% EtOAc/庚烷)，得到呈白色固體狀之2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)萘-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(709.11 mg，1.305 mmol，59.1%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.85-8.73(m,1 H),8.49(d,J=9.0 Hz,1 H),8.17(d,J=8.2 Hz,1 H),7.99(d,J=8.3 Hz,1 H),7.80-7.68(m,1 H),7.62-7.42(m,1 H),5.81-5.50(m,1 H),3.77-3.65(m,1 H),3.62-3.49(m,1 H),1.98-1.60(m,3 H),1.42(br.s.,4 H),1.29-1.19(m,1 H),0.92(s,5 H)；m/z(ESI)488.2(M+H-t-Bu)+。
步驟2：5-(吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽
將2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)萘-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(674 mg，1.240 mmol)、DCM(4960 μl)及三氟乙酸(2389 μl，31.0 mmol)饋入25 mL圓底燒瓶，得到澄清的顏色極淡的溶液。1小時後，濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙醚中且音波處理，引起白色固體形成。過濾混合物，且所收集之固體用乙醚洗滌，經N2(氣態)流乾燥20分鐘，隨後在真空下乾燥30分鐘，得到呈白色固體狀之5-(吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽(647 mg， 1.161 mmol，94%產率)：m/z(ESI)444.2(M+H)+。
步驟3：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-(吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽(104.73 mg，0.188 mmol)、N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(56.7 mg，0.225 mmol)及THF(1879 μl)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後逐滴添加第三丁醇鋰(Sigma-Aldrich,St.Loius,MO，1 M於己烷中)(413 μl，0.413 mmol)。35分鐘後，使燒瓶浸沒於冰浴中持續2小時。混合物用氯化銨飽和水溶液稀釋，隨後用EtOAc萃取(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g，0%至10% MeOH/DCM)，得到呈白色泡沫狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(61.5 mg，0.120 mmol，64.1%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.55(d,J=2.2 Hz,1 H),8.41-8.33(m,2 H),8.01(dd,J=7.7,19.2 Hz,2 H),7.78(dd,J=2.2,9.1 Hz,1 H),7.68-7.61(m,1 H),7.03-6.95(m,1 H),6.36(qd,J=2.3,4.5 Hz,2 H),5.18(s,2 H),4.77(t,J=7.4 Hz,1 H),3.67(s,3 H),3.63(s,3 H),3.12-2.95(m,2 H),2.40-2.30(m,1 H),1.83-1.72(m,2 H),1.51-1.40(m,1 H)；m/z(ESI)511.4(M+H)+。
中間物LL：5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯
將5-(吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽(來自中間物KK之步驟2)(56.79 mg，0.102 mmol)、DCE(509 μl)及苯甲醛(31.0 μl，0.306 mmol)饋入10 mL圓底燒瓶，得到懸浮液。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(43.2 mg，0.204 mmol)，隨後添加另一份DCE(509 μl)以使混合物變稀。1小時後，添加羅雪鹽(Rochelle's salt)飽和水溶液(3 mL)及DCM(2 mL)，且劇烈攪拌所得混合物3小時。混合物用水稀釋且用DCM萃取(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由12 g層析用0%至40% EtOAc/庚烷純化，得到呈澄清油狀之5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯(52.93 mg，0.099 mmol，97%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.86-8.70(m,2 H),8.22-8.10(m,2 H),8.00(dd,J=2.2,9.1 Hz,1 H),7.81-7.73(m,1 H),7.33-7.26(m,4 H),7.25-7.17(m,1 H),4.20(t,J=8.2 Hz,1 H),3.77(d,J=13.2 Hz,1 H),3.20(d,J=13.2 Hz,1 H),3.13-3.02(m,1 H),2.48-2.40(m,1 H), 2.33(q,J=9.2 Hz,1 H),1.93-1.82(m,2 H),1.78-1.60(m,1 H)；m/z(ESI)534.4(M+H)+。
中間物MM：6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸
步驟1：6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D，10 g，19.22 mmol)、乙酸鈀(ii)(0.216 g，0.961 mmol)及Xantphos(1.112 g，1.922 mmol)饋入500 mL二頸燒瓶。添加三乙胺(77 ml，19.22 mmol)、甲苯(48.0 ml)及甲醇(15.55 ml，384 mmol)，且使反應物裝備回流冷凝器。將反應物抽空並用一氧化碳回填三次，隨後將反應物加熱至70℃且在一氧化碳氛圍下攪拌四小時。反應物通過矽藻土墊過濾，其用乙酸乙酯充分洗滌。濃縮濾液，在乙酸乙酯中濕磨並過濾。收集固體並濃縮濾液。重複兩次濕磨程序，且將自各次濕磨得到之固體與先前分離之物質合併。第三次濕磨之後，母液經由管柱層析純化(RediSep Gold 80 g矽膠管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)。將完全產物溶離份與先前分離之物質合 併，且濃縮所得漿料，得到呈淡黃色固體狀之6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯。m/z(ESI)500.3(M+H)+。
步驟2：6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸
將6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯(7.10 g，14.21 mmol)溶解於100 mL DCM中，且添加TFA(10.95 ml，142 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。將該物質濃縮，溶解於甲醇中，且再濃縮，得到淡黃色固體。使固體溶解於THF(47.4 ml)、甲醇(47.4 ml)及水(47.4 ml)中。添加氫氧化鋰(1.021 g，42.6 mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物濃縮且溶解於濃HCl溶液中。攪拌溶液5分鐘並過濾。所得白色固體用水洗滌，在氮氣層下乾燥且收集，得到呈灰白色固體狀之6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸(中間物MM)。m/z(ESI)336.2(M+H)+。
中間物NN：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)萘-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將1-吡咯啶甲酸第三丁酯(1.679 ml，9.58 mmol)及THF(47.9 ml)饋入250 mL圓底燒瓶，得到澄清溶液。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後在-30℃乾冰-丙酮浴中冷卻10分鐘。在2分鐘內逐滴添加第二丁基鋰(1.4 M於環己烷中)(6.84 ml，9.58 mmol)。攪拌所得混合物15分鐘，在此期間浴已溫至-25℃，隨後逐滴添加氯化鋅(1 M於乙醚中)(7.18 ml，7.18 mmol)。移除冷卻浴。25分鐘後，一次性添加5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯(中間物M，2.17 g，4.79 mmol)、乙酸鈀(ii)(0.108 g，0.479 mmol)及四氟硼酸三第 三丁基鏻(0.139 g，0.479 mmol)之固體混合物。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加30%氫氧化銨水溶液，且劇烈攪拌混合物10分鐘。隨後，藉助於乙酸乙酯通過矽藻土過濾混合物。用0.5 N HCl水溶液洗滌濾液，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(80 g Redi-Sep管柱，0%至30% EtOAc/庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)萘-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS離子化用於488.2(所需產物-t-Bu)。m/z(ESI)488.3(M+H)+。
步驟2：5-(吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽
將2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)萘-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.315 g，0.580 mmol)及DCM(3.0 mL)饋入圓底燒瓶，得到淡黃色溶液。一次性添加TFA(1.786 ml，23.18 mmol)，得到黃色溶液。攪拌反應物4小時。將反應物濃縮，溶解於乙醚中，且音波處理直至自溶液中濕磨出精細白色固體為止。過濾固體，用乙醚洗滌，且真空乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之5-(吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽。m/z(ESI)444.0(M+H)+。
步驟3：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將5-(吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽(0.234 g，0.420 mmol)、N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2- 胺(0.126 g，0.504 mmol)及THF(4.20 ml)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後在30秒內逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF 中)(0.924 ml，0.924 mmol)。攪拌反應物30分鐘，隨後移除冷卻浴且攪拌反應物30分鐘。混合物用氯化銨飽和水溶液稀釋，隨後用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g，0%至10% MeOH/DCM)，得到呈白色泡沫狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺。(ESI)510.2(M+H)+。
中間物OO：N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺
將對甲氧苯甲醛(320 g，2.35 mol，1.0當量；Aldrich,St.Louis,MO)及4-胺基嘧啶(246 g，2.58 mol，1.1當量；AK Scientific,Inc.,Union City,CA)溶解於無水DCM(8.0 L)中。在N2氛圍下在室溫下向此溶液中一次性添加Ti(Oi-Pr)3Cl(1348 g，5.17 mol，2.2當量；Aldrich)於無水DCM(1 L)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。隨後將反應混合物冷卻至10℃，且在30分鐘內逐份添加NaBH(OAc)3(1495 g，7.05 mol，3.0當量；Aldrich)，隨後添加乙酸(10 mL)。(注意：觀察到10℃至19℃之輕度放 熱)。完成添加後，使反應混合物溫至室溫且攪拌隔夜。使用LC/MS監測反應。觀察到產物形成以及許多其他峰。完成後，緩慢且小心的澆注經充分攪拌之NaHCO3飽和水溶液(30 L)來淬滅反應混合物。隨後用二氯甲烷(3×12 L)萃取粗產物，且合併有機萃取物，用鹽水(5 L)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。粗製殘餘物最初用己烷濕磨以獲得固體。粗製固體用MTBE進一步濕磨以移除大部分雜質。粗產物使用管柱層析用MeOH/乙酸乙酯(2：98至5：95)溶離來純化，得到呈白色固體狀之具有>99%純度之N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(中間物OO)(129 g，26%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 8.40(s,1H),8.02(d,J=6.1 Hz,1H),7.82(t,J=6.0 Hz,1H),7.24(d,J=8.0 Hz,2H),6.98-6.77(m,2H),6.48(s,1H),4.43(s,2H),3.72(s,3H)。m/z(ESI)216.0(M+H)+
中間物PP及QQ：5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺及N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(中間物PP)
在-78℃下向中間物OO(20.0 g，92.9 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中添加LiHMDS(1 M於THF中，186 mL，Aldrich)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。使反應混合物再冷卻至-78℃，且添加中間物C(42.5 g，139 mmol)於THF(100 mL)中之溶液。使反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應物用冰-冷水(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗物質，該粗物質藉由管柱層析純化(中性氧化鋁，0%至10%乙酸乙酯/己烷溶離)，獲得呈灰白色固體狀之中間物PP(4.0 g，9.0%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.83(s,1H),8.75(d,J=1.8 Hz,1H),8.59(d,J=5.9 Hz,1H),8.27(dd,J=15.1,8.6 Hz,2H),8.12(d,J=7.4 Hz,1H),8.01(dd,J=9.0,1.9 Hz,1H),7.63(t,J=7.9 Hz,1H),7.50(d,J=5.9 Hz,1H),7.29(d,J=8.7 Hz,2H),6.88(d,J=8.7 Hz,2H),5.31(s,2H),3.71(s,3H)。m/z(ESI)484.1(M+H)+。
步驟2：N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-磺醯胺(中間物QQ)
中間物PP(3.00 g，6.19 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.35 g，9.28 mmol)及KOAc(1.80 g，18.6 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物用N2脫氣10分鐘。添加PdCl2(dppf)‧DCM(252 mg，0.309 mmol)，且在80℃下加熱反應混合物5小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，且通過矽藻土床。濾液用水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗物質，該粗物 質藉由管柱層析純化(矽膠：100目至200目，0至20%乙酸乙酯/己烷溶離)，獲得呈灰白色固體狀之中間物QQ(1.9 g，56%)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 8.82(s,1H),8.80-8.73(m,1H),8.66(d,J=2.2 Hz,1H),8.57(d,J=5.9 Hz,1H),8.30(d,J=8.4 Hz,1H),8.16(dd,J=7.1,1.3 Hz,1H),7.96-7.86(m,1H),7.70(t,J=7.6 Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.35-7.27(m,2H),6.93-6.84(m,2H),5.32(s,2H),3.71(s,3H),1.37(s,12H)。m/z(ESI)532.1(M+H)+。
中間物RR：5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將5-氟-1H-吲哚(1.300 g，9.62 mmol)於10 mL THF中之溶液冷卻至-10℃且用正丁基鋰(4.23 ml，10.58 mmol)處理。攪拌10分鐘後，反應混合物用二碳酸二第三丁酯(1 N於THF中)(9.62 ml，9.62 mmol)處理且使其在室溫下攪拌1小時。LC/MS展示主要產物。將另一2,2,6,6-四甲基哌啶(2.59 ml，14.43 mmol)於15 mL THF中之溶液冷卻至0℃且用正丁基鋰(5.77 ml，14.43 mmol)處理。攪拌20分鐘後，將此溶液饋入加料漏斗。在室溫下原始反應混合物用2-異 丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.68 ml，14.43 mmol)處理，隨後逐滴添加LiTMP溶液。攪拌1小時後，LC/MS展示唯一產物，因此將反應混合物傾入鹽水及1 N檸檬酸(約1：1)之溶液中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(中間物RR；1.636 g，4.53 mmol，47.1%產率)。m/z(ESI)384.3(M+Na)+。
中間物SS：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
將饋有PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.126 g，0.155 mmol)、中間物RR(1.119 g，3.10 mmol)、5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(中間物PP，0.750 g，1.548 mmol)、碳酸鉀(0.856 g，6.19 mmol)及3 mL NMP之微波小瓶在微波中加熱至130℃後持續30分鐘。LC/MS展示經脫除保護基之起始物質，因此添加1.5 mL(立即冒泡溢出且損失一些物質)，且將反應混合物轉移至燒瓶中且加熱至100℃後再持續1小時。LC/MS展示主要產 物，因此將反應混合物傾入NH4Cl飽和水溶液中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.413 g，0.767 mmol，49.5%產率)。m/z(ESI)539.1(M+H)+
中間物TT及UU：5-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺及N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺
步驟1：5-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺
在室溫下攪拌5-氟噻唑-2-胺鹽酸鹽(16.14 g，104 mmol)及三乙胺(14.55 ml，104 mmol)於40 mL DMF中之溶液20分鐘。使反應混合物冷卻至0℃，且添加2-三甲基矽烷基乙氧基甲基氯(SEM-Cl)(19.72 ml，111 mmol)。10分鐘後，移除冷卻浴，且使反應混合物在室溫下攪拌1小時。LC/MS展示主要所需中間物，因此反應混合物用中間物 C(31.900 g，104 mmol)處理且用200 mL THF稀釋。添加1-甲基咪唑(24.90 ml，313 mmol)，使反應混合物再攪拌2小時。LC/MS展示主要所需產物，因此濃縮反應混合物。將粗製殘餘物溶解於DCM中且用1 N檸檬酸洗滌。過濾所得懸浮液以移除沈澱且破壞懸浮液。有機層經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到5-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺(中間物TT；29.16 g，56.3 mmol，54.0%產率)。m/z(ESI)517.9(M+H)+。
步驟2：N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.199 g，0.243 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.484 g，5.84 mmol)、5-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺(2.52 g，4.87 mmol)及乙酸鉀(1.912 g，19.48 mmol)於18 mL EtOH中之溶液加熱至90℃隔夜。LC/MS展示主要產物及減少之起始物質。濃縮反應混合物。將粗製殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至30% EtOAc/庚烷)，得到與脫溴之起始物質呈約1：1混合物形式之N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺(中間物UU；2.30 g，4.07 mmol，84%產率)。
中間物VV：4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)- 5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
步驟1：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.582 g，0.712 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4.63 g，14.96 mmol)、1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(2.298 ml，14.25 mmol)及磷酸鉀(9.07 g，42.7 mmol)於50 mL二噁烷/25 mL水中之溶液加熱至80℃後持續2小時。LC/MS展示主要產物，因此將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至30% EtOAc/庚烷)，得到呈澄清油狀之4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4.05 g，9.97 mmol，70.0%產率)。m/z(ESI)430.2(M+Na)+。
步驟2：4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將饋有XPhos(1.498 g，3.14 mmol)、Pd2(dba)3(0.959 g，1.048 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(10.64 g，41.9 mmol)、4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲 酸第三丁酯(8.513 g，20.96 mmol)、磷酸鉀(17.79 g，84 mmol)及100 mL二噁烷之燒瓶脫氣且加熱至80℃隔夜。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用庚烷稀釋，過濾且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至15% EtOAc/庚烷)，得到4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(10.64 g，23.47 mmol，112%產率)。m/z(ESI)476.1(M+Na)+。
中間物WW：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基哌啶
步驟1：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶
將Pd(Ph3P)4(0.986 g，0.854 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(2.000 g，8.96 mmol)、1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(1.377 ml，8.54 mmol)及磷酸鉀(5.44 g，25.6 mmol)於20 mL二噁烷及10 mL水中之溶液加熱至90℃後持續1小時。LC/MS展示主要產物，因此將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至97% EtOAc/庚烷，3% MeOH)，得到4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶。m/z(ESI)320.1 (M+H)+。
步驟2：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基哌啶(中間物WW)
將4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶溶解於20 mL乙醇中，且用氧化鉑(iv)(0.194 g，0.854 mmol)處理溶液，且在45磅/平方吋H2下置放1小時。LC/MS展示產物及脫溴之產物，因此反應混合物用DCM稀釋，通過矽藻土柱塞過濾且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至97% EtOAc/庚烷，3% MeOH)，得到4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基哌啶(0.065 g，0.202 mmol，2.363%產率)。m/z(ESI)322.0(M+Na)+。
中間物XX：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.233 g，0.285 mmol)、1-甲基-2-(三丁基錫烷基)咪唑(2.189 ml，6.84 mmol)、1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(0.919 ml，5.70 mmol)及氟化鉀(1.656 g，28.5 mmol)於6 mL DMF中之溶液加熱至80℃隔夜。LC/MS展示產物，因此將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑(1.122 g，3.68 mmol，64.5%產率)。m/z(ESI)307.2(M+H)+。
中間物YY：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑
使用1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑代替1-甲基-2-(三丁基錫烷基)咪唑，以與中間物XX類似的方式合成中間物YY，得到5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑(1.500 g，4.92 mmol，86%產率)。m/z(ESI)307.2(M+H)+。
中間物ZZ：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
將饋有第三丁醇鉀(1.108 g，9.88 mmol)、1H-咪唑(0.672 g，9.88 mmol)、1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(1.180 ml，8.23 mmol)及10 mL二噁烷之微波小瓶在微波中加熱至180℃後持續2小時。LC/MS展示主要產物，因此將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(1.277 g，4.39 mmol，53.3%產率)。m/z(ESI)291.9(M+H)+。
中間物BBB：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(來自中間物VV之步驟1；2.435 g，5.99 mmol)於20 mL EtOH中之溶液用氧化鉑(iv)(0.136 g，0.599 mmol)處理，且在45磅/平方吋H2下置放1小時。LC/MS展示主要產物及脫溴之產物。反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土過濾。濃縮濾液，隨後藉由管柱層析直接純化(0%至15% EtOAc/庚烷)，得到4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.970 g，2.376 mmol，39.6%產率)。m/z(ESI)431.0(M+Na)+。
中間物CCC及DDD：5-溴-N-(嘧啶-4-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺及N-(嘧啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺
步驟1：5-溴-N-(嘧啶-4-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺
嘧啶-4-胺(0.944 g，9.93 mmol)於10 mL DMF中之溶液 用SEM-Cl(1.761 ml，9.93 mmol)處理，且使其在室溫下攪拌30分鐘。添加5-溴萘-2-磺酸全氟苯酯(中間物M；4.50 g，9.93 mmol)，且反應混合物用含1 N第三丁醇鋰之THF(19.86 ml，19.86 mmol)逐滴處理。攪拌1小時後，濃縮反應混合物。粗製殘餘物用DCM稀釋，用水洗滌，有機物經MgSO4乾燥且濃縮。將該物質(中間物CCC)在無進一步純化之情況下以粗製物形式帶入後續步驟。
步驟2：N-(嘧啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺
隨後，將5-溴-N-(嘧啶-4-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺(中間物CCC)溶解於30 mL EtOH中，且用PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.811 g，0.993 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(5.04 g，19.86 mmol)及乙酸鉀(3.90 g，39.7 mmol)處理，且加熱至回流經週末。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到N-(嘧啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺(中間物DDD；1.122 g，2.072 mmol，20.86%產率)。
中間物EEE：1-溴-2-(甲磺醯基)-4-(三氟甲基)苯
1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(1.608 ml，9.97 mmol)於20 mL THF中之溶液用氯化異丙基鎂(2 N於乙醚中)(4.99 ml，9.97 mmol)處理且使其攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至0℃且用甲磺醯氯(0.777 ml，9.97 mmol)淬滅。攪拌1小時後，濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-溴-2-(甲磺醯基)-4-(三氟甲基)苯(1.36 g，4.49 mmol，45.0%產率)。m/z(ESI)305.1(M+H)+。
中間物FFF：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(1.608 ml，9.97 mmol)於20 mL THF中之溶液用氯化異丙基鎂(2 N於乙醚中)(4.99 ml，9.97 mmol)處理且使其攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至0℃，且用3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.049 g，11.97 mmol)淬滅。再攪拌30分鐘後，將反應混合物傾入1 N檸檬酸溶液中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。將粗製殘餘物溶解於20 mL THF中，冷卻至-10℃，且用脫氧加氟物(2.023 ml，10.97 mmol)處理。使反應混合物溫至室溫隔夜。LC/MS展示產物，因此將反應混合物傾入NaHCO3飽和溶液中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-氟氮雜環 丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.600 g，1.507 mmol，15.11%產率)。
中間物GGG：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.349 g，0.427 mmol)、1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(1.500 g，4.27 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(ASW MedChem,Inc.,New Brunswick,NJ，1.893 g，6.41 mmol)及碳酸鉀(3.54 g，25.6 mmol)於15 mL二噁烷/7.5 mL水中之溶液加熱至100℃後持續1小時。LC/MS展示產物，因此使反應混合物冷卻至室溫且移除水層。濃縮有機物，隨後藉由逆相管柱層析直接純化[Redisep Gold C18，20%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(1.040 g，2.65 mmol，62.0%產率)。m/z(ESI)413.9(M+Na)+。
中間物HHH：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶
步驟1：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡啶
將Pd(Ph3P)4(1.410 g，1.220 mmol)、1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(3.94 ml，24.41 mmol)、吡啶-3-基酸(3.00 g，24.41 mmol)及碳酸鉀(13.49 g，98 mmol)於32 mL二噁烷及16 mL水中之溶液加熱至120℃隔夜。LC/MS展示不完全轉化，因此添加另一份吡啶-3-基酸(3.00 g，24.41 mmol)及碳酸鉀(13.49 g，98 mmol)，且將反應混合物加熱至120℃後持續3小時。LC/MS展示無進一步轉化，因此將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。隨後濃縮有機物。粗製殘餘物藉由管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色固體狀之3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡啶(5.150 g，17.05 mmol，69.8%產率)。m/z(ESI)303.9(M+H)+。
步驟2：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶
3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡啶(2.000 g，6.62 mmol)於13 mL DCM中之溶液用三氟甲烷磺酸甲酯(0.802 ml，7.28 mmol)處理且使其在室溫下攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(4.21 g，19.86 mmol)處理且使其在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示僅少量產物，因此濃縮反應混合物，隨後溶解於12 mL THF 中且冷卻至0℃。添加硼氫化鋰(3.31 ml，6.62 mmol)，且使反應混合物攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用含7 N氨之MeOH淬滅且使其攪拌經週末。將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。濃縮有機物，藉由逆相管柱層析直接純化，得到具有雜質之5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(0.860 g，2.69 mmol，40.6%產率)。m/z(ESI)321.9(M+H)+。
中間物III：2-(4-氯丙基-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.391 g，1.703 mmol)、氯丙基酸(4.39 g，51.1 mmol)、1-溴-4-碘基-2-甲氧基苯(10.66 g，34.1 mmol)及碳酸鉀(18.83 g，136 mmol)於100 mL二噁烷/50 mL水中之溶液加熱至120℃後持續8小時。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用庚烷稀釋且用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。將粗製殘餘物溶解於100 mL二噁烷中，用Pd2(dba)3(0.399 g，1.703 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(4.06 g，8.52 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(12.98 g，51.1 mmol)及磷酸鉀(28.9 g，136 mmol)處理且加熱至120℃隔夜。LC/MS展示產物，因此反應混合物用庚烷稀 釋，隨後通過矽藻土柱塞過濾。濃縮濾液，隨後藉由矽膠管柱層析直接純化(0%至25% EtOAc/庚烷)，得到2-(4-氯丙基-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.68 g，9.78 mmol，28.7%產率)。m/z(ESI)297.3(M+Na)+。
中間物JJJ及KKK：1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺及1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
在10分鐘內向含有冰冷的N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.423 g，1.922 mmol)於2Me-THF(7.04 ml)中之懸浮液的燒瓶中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(2.014 ml，2.014 mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後添加1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1)(0.750 g，1.831 mmol)於2Me-THF(3.5 ml)中之溶液。攪拌1小時後(冰融化)，LC-MS指示約65%轉化成產物，且存在起始酯及胺。使混合物再冷卻至0℃，且再添加LiHMDS(0.5當量)。攪拌混合物且使其緩慢溫至室溫隔夜。LC-MS指示約90%轉化成所需產物。藉由添加乙酸(約2 ml)來淬滅反應物，且所得混合物 (一些沈澱形成)在減壓下乾燥，且用40 g silicycle HP管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%)來純化，得到呈白色泡沫狀之產物1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ)(0.530 g，1.188 mmol，64.9%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.71(s,3 H)5.11(s,2 H)6.69-6.76(m,2 H)7.04(d,J=3.62 Hz,1 H)7.26-7.33(m,2 H)7.42(d,J=3.62 Hz,1 H)7.59-7.64(m,1 H)7.85(dd,J=8.95,1.81 Hz,1 H)8.21(d,J=1.76 Hz,1 H)8.33-8.41(m,2 H)。m/z(ESI)446.1(M+H)+。
步驟2：1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.053 g，0.119 mmol)之微波小瓶中添加(2-溴-4-氟苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)(0.042 g，0.190 mmol)、碳酸鉀(0.082 g，0.594 mmol)、二噁烷(0.594 ml)及水(0.198 ml)。用氬氣淨化混合物，隨後添加Pd(PPh3)4(0.014 g，0.012 mmol)。密封容器，且在100℃下輻射30分鐘，得到相當完全地轉化成所需產物。傾析有機相，水相用EtOAc沖洗且傾析EtOAc。合併之有機物在減壓下乾燥，且用25 g HP silicycle管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至45%，隨後在45%下保持等度)來純化，得到產物呈灰白色泡沫狀之1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物KKK)(54 mg，0.092 mmol，78%產率)，根據LC/MS及NMR，其具有微量雜質 (約20%雜質)。m/z(ESI)582.2/584.2(M+H)+。
中間物LLL：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
步驟1：6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉
將6-溴-1-氯-異喹啉(1.574 ml，10.86 mmol)、Xantphos(0.314 g，0.543 mmol)及Pd2(dba)3(0.249 g，0.271 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(21.72 ml)、n,n-二異丙基乙胺(3.79 ml，21.72 mmol)及苯甲硫醇(1.349 ml，11.40 mmol)。使燒瓶裝備回流冷凝器且加熱至80℃後持續1小時。冷卻混合物且在真空下濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化(80 g Redi-Sep Gold管柱，25 g矽膠裝載管柱，0%至40% EtOAc/庚烷)，得到黃色固體。使該固體懸浮於庚烷中，音波處理且過濾。所收集之固體用庚烷洗滌，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈灰白色粉末狀之6-(苯甲硫基)-1- 氯異喹啉：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.26-8.10(m,2 H),7.63-7.51(m,2 H),7.46-7.39(m,3 H),7.37-7.28(m,3 H),4.31(s,2 H)；m/z(ESI)286.2(M+H)+。
步驟2：6-(苯甲硫基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉
將6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉(3.101 g，10.85 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(2.86 g，13.02 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(0.384 g，0.543 mmol)、磷酸鉀(6.91 g，32.6 mmol)、1,3-二噁烷(27.1 ml)及水(9.04 ml)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，裝備回流冷凝器，且在100℃加熱浴中置放45分鐘。使混合物冷卻至室溫，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化(120 g，10%至40% EtOAc/庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之6-(苯甲硫基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉(4.47 g，10.51 mmol，97%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.58(d,J=5.8 Hz,1 H),7.66(d,J=1.8 Hz,1 H),7.56-7.47(m,3 H),7.45-7.26(m,8 H),4.31(s,2 H),3.76(s,3 H)；m/z(ESI)426.2(M+H)+。
步驟3：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將6-(苯甲硫基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉(4.47 g，10.51 mmol)、乙腈(99 ml)、乙酸(3.71 ml)及水(2.472 ml)饋入圓底燒瓶，得到稀薄懸浮液。在冰浴中冷 卻燒瓶15分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.14 g，21.01 mmol)，產生溶液(12：40 am)。1小時後，依序添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(2.321 g，12.61 mmol)及三乙胺(2.197 ml，15.76 mmol)(逐滴添加鹼)，且移除冷卻浴。1小時後，添加另一份2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.967 g，5.25 mmol)及三乙胺(0.732 ml，5.25 mmol)。再1小時後，添加另一份三乙胺(0.732 ml，5.25 mmol)。再攪拌混合物10分鐘，隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且裝載至25 g矽膠裝載管柱上。管柱在真空下短暫乾燥，隨後用0%至30% EtOAc/庚烷在預平衡之120 g Redi-Sep Gold管柱上溶離，得到呈白色泡沫狀之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(5.45 g，9.92 mmol，94%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.94(d,J=2.0 Hz,1 H),8.84(d,J=5.7 Hz,1 H),8.23(dd,J=0.5,5.7 Hz,1 H),8.05(dd,J=2.0,8.9 Hz,1 H),7.90(d,J=9.0 Hz,1 H),7.66(d,J=7.5 Hz,1 H),7.59-7.49(m,2 H),3.76(s,3 H)；m/z(ESI)550.2(M+H)+。
中間物LLL-替代程序：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
步驟1：6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉
將6-溴-1-氯異喹啉(60.0 g，247 mmol)、xantphos(7.16 g，12.4 mmol)及Pd2(dba)3(5.66 g，6.19 mmol)以該順序饋入裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及氮氣入口之三頸2 L燒瓶。抽空燒瓶。向反應燒瓶中饋入經鼓泡之二噁烷(540 mL)及DIPEA(64.8 mL，371 mmol)。燒瓶用N2淨化且溫至63℃，此後在1小時內向反應混合物中逐滴饋入苯基甲硫醇(30.5 mL，260 mmol)於180 mL經鼓泡之二噁烷中之溶液。根據LC/MS反應完成。濾出固體。使濾液濃縮至較小體積。向另一燒瓶中添加500 mL異丙醇。將經濃縮之產物溶液緩慢饋入含有異丙醇之燒瓶中。自溶液中結晶出產物。在室溫下攪拌所得漿料2小時。使漿料冷卻至0℃，過濾，用50% IPA/庚烷洗滌，且在氮氣吹掃之情況下在真空下乾燥。獲得呈黃色固體狀之產物(44.3 g；63%分離產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.26-8.10(m,2 H),7.63-7.51(m,2 H),7.46-7.39(m,3 H),7.37-7.28(m,3 H),4.31(s,2 H)；m/z(ESI)286.2(M+H)+。
步驟2：6-(苯甲硫基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉
將6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉(23 g，80 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(22.1 g，101 mmol)、磷酸鉀(51.2 g，241 mmol)及Amphos(2.85 g，4.02 mmol)以該順序饋入裝備有頂置式攪拌器、熱電偶、冷凝器及氮氣入口之三頸2 L燒瓶中。抽空燒瓶。在另一燒瓶中饋入二噁烷(230 mL)及水(57.5 mL)。溶劑溶液用氮氣鼓泡且饋入反應燒瓶中。反應燒瓶用氮氣淨化且溫至回流。1小時後，根據LC/MS反應完成。使整體冷卻至0℃，饋入DCM及水。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黑色油狀物。向該黑色油狀物中添加異丙醇，且使整體再次濃縮以澈底移除DCM及二噁烷。將200 mL異丙醇饋入黑色殘餘物中。自溶液中結晶出產物。在室溫下攪拌漿料2小時且冷卻至0℃後持續1小時。濾出產物，用30%異丙醇/庚烷溶液洗滌，且在氮氣吹掃之情況下在真空下乾燥。獲得呈灰色固體狀之產物(24.1 g，70.4%；在215 nm下經由LC/MS純度>99%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.58(d,J=5.8 Hz,1 H),7.66(d,J=1.8 Hz,1 H),7.56-7.47(m,3 H),7.45-7.26(m,8 H),4.31(s,2 H),3.76(s,3 H)；m/z(ESI)426.2(M+H)+。
步驟3：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將6-(苯甲硫基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉(24.1 g，56.6 mmol)、乙腈(241 mL)、AcOH(29.9 mL)及水(19.8 mL)饋入裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及氮氣入口之三頸2 L燒瓶。使所得混合物冷卻0℃至5℃，此後逐份饋入固體1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(22.3 g，113 mmol)，同時使溫度維持<5℃。添加為放熱的。在0℃下攪拌1小時後，LCMS指示反應完成。向反應物中添加呈20 mL ACN溶液形式之2,3,4,5,6-五氟苯酚(20.9 g，113 mmol)。隨後，在2小時內經由注射器逐滴添加三乙胺(21.7 mL，156 mmol)。當根據LCMS反應完成時，用DCM及水稀釋整體。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。產物經由矽膠管柱層析用DCM溶離來純化。收集含有產物之溶離份，合併且濃縮，得到呈非晶形泡沫狀之所需產物(23.8 g；76%產率，在254 nm下95%純度)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.94(d,J=2.0 Hz,1 H),8.84(d,J=5.7 Hz,1 H),8.23(dd,J=0.5,5.7 Hz,1 H),8.05(dd,J=2.0,8.9 Hz,1 H),7.90(d,J=9.0 Hz,1 H),7.66(d,J=7.5 Hz,1 H),7.59-7.49(m,2 H),3.76(s,3 H)；m/z(ESI)550.2(M+H)+。
中間物MMM：5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺
步驟1：N-(5-氟噻唑-2-基)乙醯胺
向N-(噻唑-2-基)乙醯胺(150 g，1056 mmol，Combi-Blocks,San Diego,CA)於乙腈(3 L)中之溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Selectfluor®)(486 g，1373 mmol，Air Products,Allentown,PA)，且在80℃下加熱混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且添加水(2 L)。用乙酸乙酯(2×1.5 L)萃取混合物。合併之有機萃取物用NaHCO3飽和水溶液(1.5 L)及2 N HCl(1 L)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗製N-(5-氟噻唑-2-基)乙醯胺(70.0 g，粗製)，其在無任何純化之情況下用於下一反應。m/z(ESI)161.0(M+H)+。
步驟2：5-氟噻唑-2-胺。
向N-(5-氟噻唑-2-基)乙醯胺(70.0 g，437 mmol)於乙醇(500 mL)中之溶液中添加濃HCl(300 mL)，且在80℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於水中。混合物用NaHCO3飽和水溶液(500 mL)中和且用乙酸乙酯(2×1000 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗製5-氟噻唑-2-胺(15.0 g，粗製)，其在無任何純化之情況下用於下一反 應。m/z(ESI)119.0(M+H)+。
步驟3：5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺。
向5-氟噻唑-2-胺(15.0 g，127 mmol)及4-甲氧基苯甲醛(17.3 g，127 mmol，Spectrochem)於二氯甲烷(1.0 L)中之溶液中添加TiCl(O-iPr)3(66.1 g，254 mmol，Aldrich)。在室溫下攪拌混合物3小時。使反應混合物冷卻至0℃，且逐份添加NaBH(OAc)3(108 g，508 mmol)且在室溫下攪拌16小時。反應混合物(呈200 mL份形式)用NaHCO3飽和溶液(100 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗物質，該粗物質藉由管柱層析進一步純化(矽膠100目至200目及50%至100%二氯甲烷/己烷)，獲得呈棕色固體狀之5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(20.0 g，45%)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.84(t,J=5.7 Hz,1H),7.37-7.13(m,2H),6.89(dd,J=6.4,2.2 Hz,2H),6.77(d,J=2.4 Hz,1H),4.28(d,J=5.6 Hz,2H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)239.0(M+H)+。
中間物NNN：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
步驟1：6-(苯甲硫基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉
將6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉(來自中間物LLL之步驟1)(688.23 mg，2.408 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(494 mg，2.65 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(85 mg，0.120 mmol)、磷酸鉀(1534 mg，7.22 mmol)、二噁烷(6020 μl)及水(2007 μl)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(6020 μl)及水(2007 μl)。密封小瓶，且在100℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化(40 g，10%至40%、隨後40%至70% EtOAc/庚烷，25 g矽膠裝載管柱)，得到呈淡黃色泡沫狀之6-(苯甲硫基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉(704.36 mg，1.797 mmol，74.6%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.56(d,J=5.8 Hz,1 H),7.65(d,J=1.9 Hz,1 H),7.55- 7.48(m,2 H),7.44-7.39(m,2 H),7.38-7.27(m,5 H),7.11(dd,J=1.9,8.1 Hz,1 H),7.04(d,J=1.9 Hz,1 H),4.30(s,2 H),3.70(s,3 H)；m/z(ESI)392.2(M+H)+。
步驟2：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將6-(苯甲硫基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉(700 mg，1.786 mmol)、乙腈(1.68×104 μl)、乙酸(630 μl)及水(420 μl)饋入圓底燒瓶，得到稀薄懸浮液。在冰浴中冷卻燒瓶15分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(704 mg，3.57 mmol)，產生溶液。20分鐘後，依序添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(493 mg，2.68 mmol)及三乙胺(1245 μl，8.93 mmol)。幾分鐘後移除冷卻浴，且使混合物溫至室溫。混合物用矽膠處理，隨後濃縮。再添加矽膠，且自DCM中濃縮混合物。經浸漬之矽膠用0%至50% EtOAc/庚烷在預平衡之40 g管柱上溶離，得到呈白色泡沫狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物NNN；432 mg，0.837 mmol，46.9%產率)。NMR及LC/MS指示該物質為約82%純。m/z(ESI)516.0(M+H)+。
中間物OOO：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
在乾冰-丙酮浴中冷卻N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.642 g，2.56 mmol)於四氫呋喃(9.39 ml)中之溶液5分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(2.68 ml，2.68 mmol)，隨後自冷卻浴中移除燒瓶持續5分鐘。在乾冰-丙酮浴中再冷卻燒瓶20分鐘，引起濃稠漿料形成。逐滴添加1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1；1.0 g，2.441 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，且攪拌反應物30分鐘。將反應物溫至室溫且用氯化銨飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濾液藉由80 g層析用0%至50% EtOAc/庚烷純化，得到呈白色固體狀之1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO)。(ESI)498.2(M+Na)+。
中間物PPP：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：6-溴-4-氟異喹啉-1(2H)-酮
將6-溴-2h-異喹啉-1-酮(5.0 g，22.32 mmol)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Selectfluor®)(9.49 g，26.8 mmol，Air Products,Allcntown,PA)饋入圓底燒瓶。添加甲醇(55.8 ml)及乙腈(55.8 ml)，且將反應物加熱至50℃且攪拌1小時。濃縮反應物，溶解於DCE(110 mL)中，且添加POCl3(4.16 ml，44.6 mmol)。在50℃下攪拌反應物1小時。反應物在冰水中淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡粉色固體狀之粗製6-溴-4-氟異喹啉-1(2H)-酮。(ESI)242.1(M+H)+。
步驟2：6-(苯甲硫基)-4-氟異喹啉-1(2H)-酮
將6-溴-4-氟異喹啉-1(2H)-酮(3.88 g，16.03 mmol)、Xantphos(0.464 g，0.802 mmol)及Pd2(dba)3(0.367 g， 0.401 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後依序添加二噁烷(32.1 ml)、苯甲硫醇(2.086 ml，17.63 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(5.60 ml，32.1 mmol)。將反應物加熱至110℃且攪拌1小時。反應物用水稀釋且攪拌30分鐘。過濾溶液，且固體用水洗滌且在氮氣層下乾燥隔夜。在乙酸乙酯中濕磨固體，攪拌2小時且過濾。固體用乙酸乙酯洗滌且真空乾燥，得到呈黃/綠色固體狀之6-(苯甲硫基)-4-氟異喹啉-1(2H)-酮。(ESI)286.2(M+H)+。
步驟3：6-(苯甲硫基)-1-氯-4-氟異喹啉
將6-(苯甲硫基)-4-氟異喹啉-1(2H)-酮(0.083 g，0.291 mmol)及DCE(1.454 ml)饋入小瓶。添加POCl3(0.136 ml，1.454 mmol)，且在90℃下攪拌反應物隔夜。反應物淬滅於冰水中且用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗製6-(苯甲硫基)-1-氯-4-氟異喹啉。將該物質在無進一步純化之情況下帶入後續步驟。(ESI)304.1(M+H)+。
步驟4：1-氯-4-氟異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將6-(苯甲硫基)-1-氯-4-氟異喹啉(0.088 g，0.290 mmol)、乙腈(2.73 ml)、乙酸(0.102 ml)及水(0.068 ml)饋入圓底燒瓶，得到稀薄懸浮液。在冰浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.114 g，0.579 mmol)，產生溶液。攪拌反應物30分鐘。添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.061 ml，0.579 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(0.101 ml，0.724 mmol)。攪拌反應物30分 鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。該物質經由管柱層析純化(12 g，梯度溶離0%至25% EtOAc：庚烷)，得到呈澄清無色油狀之1-氯-4-氟異喹啉-6-磺酸全氟苯酯。(ESI)428.1(M+H)+。
步驟5：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
在乾冰-丙酮浴中冷卻N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.031 g，0.123 mmol)於四氫呋喃(0.450 ml)中之溶液5分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(0.129 ml，0.129 mmol)，隨後自冷卻浴中移除燒瓶持續5分鐘。在乾冰-丙酮浴中再冷卻燒瓶20分鐘，引起濃稠漿料形成。逐滴添加1-氯-4-氟異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(0.050 g，0.117 mmol)於THF(0.25 mL)中之溶液，且攪拌反應物30分鐘。將反應物溫至室溫且用氯化銨飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濾液藉由12 g管柱層析用0%至100% EtOAc/庚烷純化，得到呈油狀固體狀之1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物PPP)。(ESI)516.2(M+H)+。
中間物QQQ：1-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺代替步驟5中之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺以外，以與中間物PPP類似的方式製備中間物QQQ。最終化合物經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至75% EtOAc：庚烷)，得到呈白色油狀固體狀之1-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。(ESI)459.2(M+H)+。
中間物RRR：3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：6-(苯甲硫基)-3-氯異喹啉
將6-溴-3-氯異喹啉(1.3307 g，5.49 mmol)、Xantphos(0.159 g，0.274 mmol)及Pd2(dba)3(0.126 g，0.137 mmol)饋入壓力容器。用Ar(氣態)沖洗容器，隨後依序添加1,4-二噁烷(10.97 ml)、N,N-二異丙基乙胺(1.917 ml，10.97 mmol)及苯甲硫醇(0.682 ml，5.76 mmol)。密封容器，且在80℃加熱浴中加熱16小時。冷卻混合物，用EtOAc稀釋，且通過矽藻土過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g矽膠裝載管柱，0%至30% EtOAc/庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之6-(苯甲硫基)-3-氯異喹啉(1.398 g，4.89 mmol，89%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.94(s,1 H),7.81(d,J=8.6 Hz,1 H),7.55(d,J=0.2 Hz,1 H),7.50-7.39(m,4 H),7.38-7.28(m,3 H),4.30(s,2 H)；m/z(ESI)286.2(M+H)+。
步驟2：3-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將6-(苯甲硫基)-3-氯異喹啉(1.363 g，4.77 mmol)、乙腈(44.9 ml)及乙酸(1.683 ml)饋入圓底燒瓶，得到懸浮液。將燒瓶音波處理10分鐘，得到不透明黃色混合物。添加水(1.122 ml)，且使混合物變為稀薄懸浮液。在冰-水浴中冷卻燒瓶20分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.879 g，9.54 mmol)，在20秒內引起澄清溶液形成。15分鐘後，依序添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.756 g，9.54 mmol)及三乙胺(2.66 ml，19.08 mmol)。再攪拌25分鐘後，混合物用EtOAc(50 mL)稀釋且用水(2×50 ml)洗滌， 用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠層析純化(40 g管柱，25 g矽膠裝載管柱，0%至30% EtOAc/庚烷)，得到經一些五氟苯酚污染之呈澄清油狀之3-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(1.69522 g，4.14 mmol，87%產率)：m/z(ESI)286.2(M+H)+。
步驟3：1-溴-3-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將3-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(1.21 g，2.95 mmol)及DCM(11.81 ml)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。添加具有過氧化氫之脲化合物(1：1)(0.556 g，5.91 mmol)，產生懸浮液。在冰-水浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後在20秒內添加2,2,2-三氟乙酸酐(0.834 ml，5.91 mmol)。移除冷卻浴，密封燒瓶，且攪拌混合物隔夜持續15小時。添加另一份TFAA(0.3 mL)，攪拌混合物5小時。混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)小心淬滅，隨後用水稀釋且用DCM萃取(3×)。在硫酸鈉上攪拌混濁有機層2分鐘，引起橙色溶液形成。過濾混合物，且在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM(5 mL)中，得到橙色溶液。一次性添加磷醯三溴(1.693 g，5.91 mmol)，且在室溫下進一步攪拌混合物。1小時後，將混合物傾入冰中，隨後用水及DCM稀釋。當其已達至室溫時，分離各層。用DCM萃取水層(2×)，且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。水層用水進一步稀釋且用DCM萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且與來自首次有機物萃取之殘餘物一起濃縮。合併之殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱， 25 g裝載管柱，0%至40% EtOAc/庚烷)，得到呈白色固體狀之1-溴-3-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(0.482 g，0.986 mmol，33.4%產率)：m/z(ESI)488.0(M+H)+。
步驟4：1-溴-3-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(238 mg，1.081 mmol)及THF(4912 μl)饋入圓底燒瓶，得到不透明溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，得到乳狀懸浮液，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(1081 μl，1.081 mmol)。自浴中移除燒瓶持續2分鐘，得到澄清溶液，隨後再浸沒。混合物似乎保持溶液狀態。5分鐘後，逐滴添加1-溴-3-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(480 mg，0.982 mmol)於THF(3 mL，其中2 mL洗液)中之溶液。25分鐘後，混合物用氯化銨飽和水溶液稀釋且溫至室溫。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(0%至40% EtOAc/庚烷)，得到呈白色泡沫狀之1-溴-3-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(481 mg，0.916 mmol，93%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.32(d,J=9.0 Hz,1 H),8.04(d,J=1.8 Hz,1 H),7.83(dd,J=1.9,9.0 Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.44(d,J=3.6 Hz,1 H),7.30(d,J=8.8 Hz,2 H),7.07(d,J=3.5 Hz,1 H),6.75-6.71(m,2 H),5.12(s,2 H),3.74(s,3 H)。m/z(ESI)546.0(M+H)+。
步驟5：3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧 基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
在兩個獨立小瓶中進行此反應。在第一反應中，將1-溴-3-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(57.11 mg，0.109 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(25.1 mg，0.114 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(3.85 mg，5.44 μmol)、磷酸鉀(69.3 mg，0.326 mmol)、1,4-二噁烷(408 μl)及水(136 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在微波反應器中加熱15分鐘。將1-溴-3-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(422 mg，0.804 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(186 mg，0.844 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(28.5 mg，0.040 mmol)、磷酸鉀(512 mg，2.412 mmol)、1,4-二噁烷(3015 μl)及水(1005 μl)饋入第二小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱15分鐘。合併來自各小瓶之反應混合物，且用EtOAc萃取合併之混合物(3×)。濃縮經合併之有機萃取物，且殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g管柱，20%至60% EtOAc/庚烷)，得到呈灰白色泡沫狀之3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物RRR；500.9 mg，0.808 mmol，89%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.15(t,J=1.1 Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.68-7.65(m,2 H),7.50(s,1 H),7.44-7.38(m,2 H),7.30(d,J=8.8 Hz,2 H),7.27(s,1 H),7.04(d,J=3.6 Hz,1 H),6.73(d,J=8.8 Hz,2 H),5.11(s,2 H), 3.76(s,3 H),3.73(s,3 H)；m/z(ESI)620.2(M+H)+。
中間物SSS：1-氯-N-(噻唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)異喹啉-6-磺醯胺
噻唑-2-胺(0.134 g，1.342 mmol)於3 mL MeCN中之溶液用SEM-Cl(0.238 ml，1.342 mmol)處理且使其在室溫下攪拌30分鐘。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1；0.500 g，1.220 mmol)處理且冷卻至-10℃。添加第三丁醇鋰(1 N於THF中)(2.441 ml，2.441 mmol)，且使反應混合物溫至室溫隔夜。將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到1-氯-N-(噻唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)異喹啉-6-磺醯胺(0.220 g，0.482 mmol，39.5%產率)。m/z(ESI)456.0(M+H)+。
中間物TTT：2-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
使4-溴-3-甲氧基苯甲醛(Combi-Blocks,San Diego,CA，1.832 g，8.52 mmol)於25 mL DCM中之溶液冷卻至0℃，且在10分鐘內用DAST(1.407 ml，10.65 mmol)逐滴處理。攪拌1小時後，幾乎觀察不到轉化，因此用空氣加熱槍將反應混合物溫和加熱至回流，隨後使其在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物傾入NaHCO3飽和溶液(水溶液)中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。將粗製殘餘物溶解於20 mL DMF中，用雙(頻哪醇根基)二硼(3.25 g，12.78 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.696 g，0.852 mmol)及乙酸鉀(3.34 g，34.1 mmol)處理，且加熱至100℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋。反應混合物通過矽藻土柱塞過濾，且濃縮濾液。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到2-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.948 g，3.34 mmol，39.2%產率)。m/z(ESI)285.3(M+Na)+。
中間物UUU：2-(2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
1-溴-2-碘基-4-(三氟甲基)苯(1.000 g，2.85 mmol)於3 mL THF中之溶液用氯化異丙基鎂(1.567 ml，3.13 mmol)處理且使其攪拌10分鐘。添加MOM-Cl(0.260 ml，3.42 mmol)，且將反應混合物加熱至回流後持續1小時。將反應混合物傾入1 N HCl水溶液中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。將粗製殘餘物溶解於3 mL DMF中，用PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.233 g，0.285 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.447 g，5.70 mmol)及乙酸鉀(1.119 g，11.40 mmol)處理且加熱至80℃後持續72小時。反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土柱塞過濾。濃縮濾液，隨後藉由矽膠管柱層析直接純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到2-(2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.741 g，2.344 mmol，82%產率)。m/z(ESI)317.1(M+H)+。
中間物VVV：6-(苯甲硫基)-1-氯-4-甲氧基異喹啉
步驟1：6-溴-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮
將6-溴-2h-異喹啉-1-酮(1.0 g，4.46 mmol)、甲醇(8 mL)及甲烷磺酸(0.290 ml，4.46 mmol)饋入圓底燒瓶，且使燒瓶冷卻至0℃。在另一燒瓶中，將二乙酸氧碘苯(1.581 g，4.91 mmol)溶解於甲醇(8 mL)中且添加至反應物中。使反應混合物溫至室溫且攪拌1小時，隨後加熱至50℃且攪拌隔夜。濃縮反應物且用異丙醇濕磨。攪拌溶液10分鐘，隨後過濾。固體用異丙醇洗滌且真空乾燥，得到呈淺棕色固體狀之6-溴-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮。(ESI)254.1(M+H)+。
步驟2：6-(苯甲硫基)-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮
除使用6-溴-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮代替6-溴-4-氟異喹啉-1(2H)-酮以外，以與中間物PPP之步驟2之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈棕色固體狀之6-(苯甲硫基)-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮。(ESI)298.3(M+H)+。
步驟3：6-(苯甲硫基)-1-氯-4-甲氧基異喹啉
將6-(苯甲硫基)-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(0.933 g， 3.14 mmol)及DCE(15.69 ml)饋入小瓶。添加POCl3(0.585 ml，6.27 mmol)，且在90℃下攪拌反應物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之粗製6-(苯甲硫基)-1-氯-4-甲氧基異喹啉(中間物VVV)。(ESI)316.3(M+H)+。
中間物WWW：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉-4-醇
將6-(苯甲硫基)-1-氯-4-甲氧基異喹啉(中間物VVV；0.400 g，1.267 mmol)溶解於DCM(12.67 ml)中且冷卻至0℃。添加三溴化硼(0.487 ml，5.06 mmol)，且攪拌反應物30分鐘，隨後溫至室溫且攪拌隔夜。使反應物冷卻至0℃，且用碳酸氫鈉飽和溶液小心淬滅。用乙酸乙酯稀釋 反應物，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色固體狀之粗製6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉-4-醇。(ESI)302.1(M+H)+。
步驟2：1-氯-4-羥基異喹啉-6-磺醯氯
將6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉-4-醇(0.280 g，0.928 mmol)、DCM(8.84 ml)、乙酸(0.221 ml)及水(0.221 ml)饋入圓底燒瓶，得到稀薄懸浮液。在冰浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後一次性添加硫醯氯(0.226 ml，2.78 mmol)，產生溶液。攪拌反應物30分鐘，隨後溫至室溫且攪拌1小時。濃縮反應物，且經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈淡粉色固體狀之1-氯-4-羥基異喹啉-6-磺醯氯。(ESI)280.1(M+H)+。
步驟3：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用1-氯-4-羥基異喹啉-6-磺醯氯代替1-氯-4-氟異喹啉-6-磺酸全氟苯酯以外，以與中間物PPP之步驟5之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈黃色固體狀之1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。(ESI)492.2(M+H)+。
中間物XXX：1-氯-4-氰基異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
步驟1：6-(苯甲硫基)異喹啉-1(2H)-酮
除使用6-溴異喹啉-1(2H)-酮代替6-溴-4-氟異喹啉-1(2H)-酮以外，以與中間物PPP之步驟2之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈深黃色固體狀之6-(苯甲硫基)異喹啉-1(2H)-酮。(ESI)268.3(M+H)+。
步驟2：6-(苯甲硫基)-4-溴異喹啉-1(2H)-酮
將6-(苯甲硫基)異喹啉-1(2H)-酮(1.1 g，4.11 mmol)、NBS(0.732 g，4.11 mmol)及乙腈(20.57 ml)饋入圓底燒瓶。在室溫下攪拌反應物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到棕色固體。在DCM中濕磨該固體且過濾。分離固體，得到呈銀色固體狀之6-(苯甲硫基)-4-溴異喹啉-1(2H)-酮。m/z(ESI)346.1(M+H)+。
步驟3：6-(苯甲硫基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-甲腈
將6-(苯甲硫基)-4-溴異喹啉-1(2H)-酮(0.583 g，1.684 mmol)、氰化銅(i)(0.052 ml，1.684 mmol)及NMP(8.42 ml)饋入小瓶。將反應物加熱至200℃且攪拌4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：EtOAc)，得到呈棕色固體狀之6-(苯甲硫基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-甲腈。m/z(ESI)293.1(M+H)+。
步驟4：6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉-4-甲腈
將6-(苯甲硫基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-甲腈(0.492 g，1.683 mmol)及DCE(8.41 ml)饋入小瓶。添加POCl3(0.314 ml，3.37 mmol)，且在90℃下攪拌反應物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。該物質經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈棕色固體狀之6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉-4-甲腈。m/z(ESI)311.1(M+H)+。
步驟5：1-氯-4-氰基異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
除使用6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉-4-甲腈代替6-(苯甲硫基)-1-氯-4-氟異喹啉以外，以與中間物PPP之步驟4之方式類似的方式製備標題化合物。產物經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈澄清油狀之1-氯-4-氰基異喹啉-6-磺酸全氟苯酯。m/z(ESI)436.1(M+H)+。
中間物YYY：1-氯-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用1-氯-4-氰基異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物XXX)代替1-氯-4-氟異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(來自中間物PPP之步驟4)以外，以與中間物PPP之步驟5類似的方式合成中間物YYY。最終化合物經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈亮黃色固體狀之1-氯-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。(ESI)501.2(M+H)+。
中間物ZZZ：1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：2-(6-(苯甲硫基)異喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將1-吡咯啶甲酸第三丁酯(1.625 ml，9.27 mmol)及THF(23.33 ml)饋入100 mL圓底燒瓶，得到澄清溶液。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後在-30℃乾冰-丙酮浴中冷卻10分鐘。在5分鐘內逐滴添加第二丁基鋰(1.4 M於環己烷中)(8.75 ml，12.25 mmol)。在-30℃下攪拌所得混合物10分鐘，隨後逐滴添加氯化鋅(1.0 M於乙醚中)(7.00 ml，7.00 mmol)。攪拌反應物5分鐘，隨後移除冷卻浴。25分鐘後，一次性添加6-(苯甲硫基)-1-氯異喹啉(來自中間物LLL之步驟1；1.0 g，3.50 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.809 g，0.700 mmol)及碘化亞銅(i)(0.333 g，1.750 mmol)之固體混合 物。給反應物加蓋且在60℃下攪拌1小時。反應物通過矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。濃縮濾液，且經由管柱層析純化(80 g矽膠管柱，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷，繼而20% MeOH/EtOAc沖洗)，得到呈黃色固體狀之2-(6-(苯甲硫基)異喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。(ESI)421.3(M+H)+。
步驟2：2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)異喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將2-(6-(苯甲硫基)異喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.41 g，3.35 mmol)、乙腈(31.6 ml)、乙酸(1.183 ml)及水(0.789 ml)饋入圓底燒瓶。在冰浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.321 g，6.71 mmol)，且攪拌反應物30分鐘。添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.527 ml，5.03 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(1.869 ml，13.41 mmol)。攪拌混合物數分鐘，隨後移除冷卻浴且攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，且經由矽膠管柱層析純化(80 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)異喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS展示存在少量雜質，但將該物質在無進一步純化之情況下帶入後續步驟。(ESI)545.1(M+H)+。
步驟3：1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽
將2-(6-((全氟苯氧基)磺醯基)異喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲 酸第三丁酯(1.02 g，1.873 mmol)及DCM(5.0 mL)饋入圓底燒瓶，得到淡黃色溶液。一次性添加TFA(1.443 ml，18.73 mmol)，得到黃色溶液。攪拌反應物兩小時。將反應物濃縮，溶解於乙醚中，且音波處理直至自溶液中濕磨出精細白色固體為止。過濾固體，用乙醚洗滌，且真空乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽。(ESI)445.3(M+H)+。
中間物AAAA：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
步驟1：6-(苯甲硫基)-1-氯酞嗪
將6-溴-1-氯酞嗪(Pharmablock,Nanjing Hi-Tech Zone,China，4.44 g，18.24 mmol)、Xantphos(0.528 g，0.912 mmol)及Pd2(dba)3(0.417 g，0.456 mmol)饋入二頸圓底燒瓶。添加1,4-二噁烷(36.5 ml)及N,N-二異丙基乙胺(6.37 ml，36.5 mmol)。使燒瓶裝備回流冷凝器且置放於80℃加熱浴中。5分鐘後，逐滴添加苯甲硫醇(2.265 ml，19.15 mmol)。20分鐘後，冷卻混合物，隨後在真空下濃縮。向殘餘物中添加EtOAc(約25 mL)，且在40℃浴中在旋轉式汽化器上旋轉燒瓶持續1.5小時。此舉移除來自燒瓶側面之大部分固體。音波處理燒瓶30秒，隨後在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中以形成濃稠漿料。音波處理燒瓶30秒，隨後過濾混合物。用若干大量EtOAc洗滌所收集之固體(直至濾液基本上無色為止)。濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠層析純化(具有25 g矽膠裝載管柱之80 g管柱，0%至50% EtOAc/庚烷，隨後50%至100% EtOAc/庚烷)。將所得固體溶解於庚烷中，音波處理30秒，隨後過濾。所收集之固體用庚烷洗滌(3×，其移除一些黃色)，且在N2(氣態)流下乾燥20分鐘，得到呈淡橙色粉末狀之6-(苯甲硫基)-1-氯酞嗪(3.975 g，13.86 mmol，76%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=9.28(d,J=0.7 Hz,1 H),8.14(d,J=8.8 Hz,1 H),7.82(dd,J=1.9,8.8 Hz,1 H),7.69(d,J=1.8 Hz,1 H),7.45-7.28(m,5 H),4.35(s,2 H)；m/z(ESI)287.2(M+H)+。
步驟2：1-氯酞嗪-6-磺酸全氟苯酯
將6-(苯甲硫基)-1-氯酞嗪(2.20 g，7.67 mmol)、乙腈(72.2 ml)、乙酸(2.71 ml)及水(1.805 ml)饋入圓底燒瓶，得到澄清橙色溶液。在冰浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.02 g，15.34 mmol)。30分鐘後，依序添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(2.82 g，15.34 mmol)及三乙胺(4.28 ml，30.7 mmol)。30分鐘後，混合物用EtOAc(100 mL)稀釋，用水(50 ml)洗滌，用0.5 N HCl水溶液(100 mL)洗滌，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將殘餘物溶解於DCM中且裝載至經冷卻之25 g矽膠裝載管柱上。管柱用真空軟管乾燥，隨後用0%至50% EtOAc/庚烷在預平衡之80 g管柱上溶離，得到呈黃色固體狀之1-氯酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(2.134 g，5.20 mmol，67.7%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=9.64(d,J=0.7 Hz,1 H),8.72(d,J=1.8 Hz,1 H),8.65-8.59(m,1 H),8.56-8.50(m,1 H)；m/z(ESI)411.2(M+H)+。
步驟3：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(181 mg，0.723 mmol)及THF(3287 μl)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(723 μl，0.723 mmol)。燒瓶自浴中移除持續2分鐘，隨後再浸沒。5分鐘後，逐滴添加1-氯酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(270 mg，0.657 mmol)於THF(0.7 mL，其中0.3 mL洗液)中之溶液。5分鐘後，冰-水浴換出乾冰-丙酮浴。1小時後，混合物用氯化銨飽和水溶液及EtOAc稀釋。分離各層，且水層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g管柱，20%至70% EtOAc/庚烷)，得到呈奶油色固體狀之1-氯-N- (2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺(112 mg，0.235 mmol，35.7%產率)：m/z(ESI)477.2(M+H)+。
中間物BBBB：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-6-磺醯氯
步驟1：6-(苯甲硫基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪
將6-溴-1-氯酞嗪(0.500 g，2.053 mmol)、Pd2(dba)3(0.047 g，0.051 mmol)、Xantphos(0.059 g，0.103 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(1.076 ml，6.16 mmol)於6 mL二噁烷中之溶液加熱至60℃，且用苯甲硫醇(0.243 ml，2.053 mmol)逐滴處理。攪拌1小時後，LC/MS展示產物及雙偶合之產物。添加(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.407 g，1.848 mmol)、碳酸鉀(1.135 g，8.21 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.168 g，0.205 mmol)及2 mL水，且將反應混合物加熱至80℃隔夜。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫。移除水層，且濃縮有機物。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到6-(苯甲硫基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪(0.340 g，0.797 mmol，38.8%產率)。m/z (ESI)427.2(M+H)+。
步驟2：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-6-磺醯氯
使6-(苯甲硫基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪2(0.340 g，0.797 mmol)於20 mL MeCN、0.75 mL乙酸及0.5 mL水(20/0.75/0.5比率)中之溶液冷卻至0℃，且用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.314 g，1.595 mmol)處理。攪拌1小時後，LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用DCM稀釋且用MgSO4處理。攪拌10分鐘後，過濾反應混合物且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至40% EtOAc/庚烷)，得到1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-6-磺醯氯(0.200 g，0.497 mmol，62.3%產率)。
中間物CCCC：1-氯-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)酞嗪-6-磺醯胺
將5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(中間物MMM)(184 mg，0.774 mmol)及THF(1 mL)饋入圓底燒瓶，得到澄清淡橙色溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，得到懸浮液。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(774 μl，0.774 mmol)，得到黏土色懸浮液。攪拌混合物15分 鐘，此後其成為溶液。逐滴添加1-氯酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(來自中間物AAAA之步驟2；265 mg，0.645 mmol)於THF(1 mL，其中0.25 mL注射器/小瓶洗液)中之溶液。45分鐘後，混合物用氯化銨飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g管柱，20%至70% EtOAc/庚烷)，得到呈奶油色固體狀之1-氯-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)酞嗪-6-磺醯胺(129 mg，0.277 mmol，43.0%產率)：m/z(ESI)465.2(M+H)+。
中間物DDDD：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
步驟1：7-溴-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉
使PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.402 g，0.493 mmol)、2- 甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA；3.97 g，18.07 mmol)、7-溴-4-氯喹唑啉(Synnovator,Inc.,Raleigh,NC，4.000 g，16.43 mmol)及磷酸鉀(13.95 g，65.7 mmol)於33 mL二噁烷中之溶液冷卻至0℃，用11 mL水處理，且使其攪拌30分鐘，隨後室溫隔夜。反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土柱塞過濾。移除水層、且濃縮有機物，得到粗物質，將該粗物質在無進一步純化之情況下帶入後續步驟。m/z(ESI)384.9(M+H)+。
步驟2：7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉
將粗製7-溴-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉溶解於33 mL二噁烷中，用Pd2(dba)3(0.376 g，0.411 mmol)、Xantphos(0.475 g，0.821 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(8.61 ml，49.3 mmol)處理，且加熱至60℃。添加苯甲硫醇(1.943 ml，16.43 mmol)，且使反應混合物在60℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析純化(0%至75% EtOAc/庚烷)，得到具有微量雜質之7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉(4.616 g，10.82 mmol，65.9%產率)。m/z(ESI)427.2(M+H)+。
步驟3：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉(4.560 g，10.69 mmol)於44 mL DCM及0.44 mL之3：2 HOAc/水溶液中之溶液冷卻至0℃，且用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.21 g，21.39 mmol)處理。攪拌15分鐘 後，用水稀釋反應混合物。分離各層，且有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(2.475 g，6.14 mmol，57.5%產率)。m/z(ESI)402.9(M+H)+。
中間物EEEE：4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
使用2-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼代替第一步驟中之2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸，以與中間物DDDD類似的方式合成中間物EEEE。m/z(ESI)385.2。
中間物FFFF：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
使用(4-氯-2-甲氧基苯基)酸代替第一步驟中之2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸，以與中間物DDDD類似的方式合成中間物FFFF。m/z(ESI)371.1。
中間物GGGG：3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈
使4-溴-3-甲氧基苯甲腈(Combi-Blocks,San Diego,CA，2.500 g，11.79 mmol)於100 mL乙醚中之溶液冷卻至-78℃，且用正丁基鋰(4.95 ml，12.38 mmol)處理。攪拌10分鐘後，添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(3.07 ml，16.51 mmol)，且移除冷卻浴。再攪拌2小時後，LC/MS展示主要產物，因此用NH4Cl飽和溶液淬滅反應混合物。攪拌20分鐘後，將反應混合物傾入饋有EtOAc之分液漏斗中。分離有機層，經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到具有微量雜質之3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(1.62 g，6.25 mmol，53.0%產率)。m/z(ESI)260.1(M+H)+。
中間物HHHH：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
使用3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物GGGG)代替第一步驟中之2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸，以與中間物DDDD類似的方式合成中間物HHHH。m/z(ESI)360.0。
中間物IIII：2-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
步驟1：1-溴-5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯
使2-溴-4-氯-5-碘苯甲醚(3.50 g，10.08 mmol)於40 mL乙醚中之溶液冷卻至-78℃，且用正丁基鋰(2.5 M於己烷中；4.23 ml，10.58 mmol)處理。攪拌10分鐘後，反應混合物用DMF(1.560 ml，20.15 mmol)淬滅且移除冷卻浴。反應混合物用MeOH及NH4Cl飽和水溶液淬滅。將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。將粗製殘餘物溶解於10 mL DCM中，且用DAST(1.464 ml，11.08 mmol)處理。攪拌隔夜後，將反應混合物傾入 NaHCO3飽和溶液(水溶液)中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至20% EtOAc/庚烷)，得到1-溴-5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯(1.55 g，5.71 mmol，56.7%產率)。
步驟2：2-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.466 g，0.571 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.175 g，8.56 mmol)、1-溴-5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯(1.550 g，5.71 mmol)及乙酸鉀(2.241 g，22.84 mmol)於6 ml DMF中之溶液加熱至100℃隔夜。反應混合物用DCM稀釋，通過矽藻土柱塞過濾且在真空下濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至20% EtOAc/庚烷)，得到2-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.630 g，1.978 mmol，34.6%產率)。m/z(ESI)237.0(M+H)+。
中間物JJJJ：4-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
使用2-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(中間物IIII)代替第一步驟中之2-甲氧基- 4-(三氟甲基)苯基)酸，以與中間物DDDD類似的方式合成中間物JJJJ。m/z(ESI)459.0(M+H)+。
中間物KKKK：4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
步驟1：7-(苯甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮
將7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(10 g，44.4 mmol)、Xantphos(1.286 g，2.222 mmol)及Pd2(dba)3(1.017 g，1.111 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後依序添加二噁烷(89 ml)、苯甲硫醇(5.52 ml，46.7 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(15.52 ml，89 mmol)。使反應物裝備回流冷凝器，加熱至90℃，且攪拌1小時。用水稀釋反應物且過濾。用水充分洗滌固體，隨後風乾數小時且用乙酸乙酯濕磨。攪拌隔夜後，過濾固體，用乙酸乙酯洗滌，且在氮氣層內真空乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之7-(苯甲硫基) 喹唑啉-4(3H)-酮。(ESI)269.1(M+H)+。
步驟2：4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯
將7-(苯甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g，3.73 mmol)、乙腈(35.1 ml)、乙酸(1.315 ml)及水(0.877 ml)饋入圓底燒瓶，得到稀薄懸浮液。在冰浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.468 g，7.45 mmol)，產生溶液。攪拌反應物1小時。添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.781 ml，7.45 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(1.299 ml，9.32 mmol)。攪拌反應物90分鐘。濃縮反應物，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將該物質溶解於DCM中且裝載至矽膠柱體上，在頂部留下白色固體。將該固體自柱體中刮出且放在一邊。剩餘物質經由矽膠管柱層析純化(40 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，且與先前分離之物質合併，得到呈白色固體狀之4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯。(ESI)393.0(M+H)+。
步驟3：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-7-磺醯胺
在乾冰-丙酮浴中冷卻N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.791 g，3.16 mmol)於四氫呋喃(11.57 ml)中之溶液5分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(3.31 ml，3.31 mmol)，隨後燒瓶自冷卻浴中移除持續5分鐘。在乾冰-丙酮浴中再冷卻燒瓶20分鐘，引起濃稠漿料形成。逐滴添加4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯 (1.18,3.01 mmol)於THF(12 mL)中之溶液，且攪拌反應物30分鐘。再添加等量雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(3.31 ml，3.31 mmol)，且攪拌反應物30分鐘。將反應物溫至室溫且用氯化銨飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層三次，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將該物質溶解於乙酸乙酯中且裝載至二氧化矽柱體上，在頂部留下淺棕色固體。自柱體中刮出固體且放在一邊。剩餘物質藉由40 g矽膠管柱層析，依序用0%至100% EtOAc/庚烷及10% MeOH/DCM沖洗液來純化。濃縮含有產物之溶離份，且與先前分離之物質合併，得到呈淺棕色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)481.1(M+Na)+。
步驟4：4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-7-磺醯胺(0.990 g，2.159 mmol)溶解於甲苯(10.80 ml)中，且添加POCl3(0.403 ml，4.32 mmol)。在室溫下攪拌反應物90分鐘，隨後加熱至90℃且攪拌4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水層兩次，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到棕色油狀固體。在庚烷中濕磨該固體，攪拌30分鐘且過濾。真空乾燥所得物質，得到呈易流動淺棕色固體狀之粗製4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2- 基)喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)499.1(M+Na)+。
中間物LLLL：4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
步驟1：7-(苯甲硫基)-4-氯喹啉
將7-溴-4-氯喹啉(BioBlocks,Inc.,San Diego,CA；7.000 g，28.9 mmol)、Xantphos(0.835 g，1.443 mmol)及Pd2(dba)3(0.661 g，0.722 mmol)饋入250 mL 3頸圓底燒瓶，且用氬氣沖洗後，依序添加二噁烷(57.7 ml)及n,n-二異丙基乙胺(10.08 ml，57.7 mmol)。使燒瓶裝備回流冷凝器，且在80℃加熱浴中置放10分鐘，此後經由注射器逐滴添加苯甲硫醇(3.58 ml，30.3 mmol)。攪拌反應物20分鐘直至完成為止。該物質用水稀釋，且用DCM洗滌(×3)，且合併之有機物經由相分離器(Radley's Technology)乾燥且在 真空下濃縮。將該物質溶解於DCM中後，固體保持在溶液之外，且將其濾出並用DCM洗滌。在真空下濃縮相應濾液，且經由矽膠層析(120 g管柱)用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之7-(苯甲硫基)-4-氯喹啉(7.35 g，25.7 mmol，89%產率)。m/z(ESI)286.0(M+H)+。
步驟2：4-氯喹啉-7-磺酸全氟苯酯
將7-(苯甲硫基)-4-氯喹啉(7.35 g，25.7 mmol)、乙腈(242 ml)、乙酸(9.08 ml)及水(6.05 ml)饋入圓底燒瓶，且在冰浴中冷卻懸浮液10分鐘之後，一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(10.13 g，51.4 mmol)，形成非均質溶液。20分鐘之後，觀察到轉化成4-氯喹啉-7-磺醯氯，且添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(9.47 g，51.4 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(8.96 ml，64.3 mmol)。40分鐘後，混合物用EtOAc(200 mL)稀釋且用水(2×200 mL)及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。過濾且在真空下濃縮後，該物質經由矽膠層析(120 g管柱)用0%至35%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈淡黃色油狀固體狀之4-氯喹啉-7-磺酸全氟苯酯(10.54 g，25.7 mmol，100%產率)。m/z(ESI)410.1(M+H)+。
步驟3：4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
使N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.306 g，1.389 mmol)於THF(5.29 ml)中之溶液冷卻至-78℃後持續10分鐘，且逐 滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0 M之THF溶液)(1.323 ml，1.323 mmol)。移除冷浴5分鐘，隨後使反應容器再冷卻至-78℃後持續10分鐘。逐滴添加4-氯喹啉-7-磺酸全氟苯酯(0.542 g，1.323 mmol)於THF(2.65 ml，1.323 mmol)中之溶液，且攪拌反應物15分鐘直至完全轉化成所需產物為止。溫至室溫後，反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅，用EtOAc(5 mL)稀釋且用水(10 mL×2)洗滌。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。該物質隨後經由矽膠層析(40 g管柱)用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(0.481 g，1.079 mmol，82%產率)。m/z(ESI)446.1(M+H)+。
中間物MMMM：4-氯-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺
使含有4-胺基嘧啶(0.026 g，0.268 mmol)及4-氯喹啉-7-磺酸全氟苯酯(來自中間物LLLL之步驟2；0.100 g，0.244 mmol)於THF(1.220 ml)中之溶液的燒瓶冷卻至-78℃後持續10分鐘，隨後逐滴添加1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(0.488 ml，0.488 mmol)。20分鐘後，反應已完成。反應混合物用氯化銨水溶液淬滅且在真空下濃縮。添 加DCM：H2O之2：1混合物，音波處理燒瓶，且過濾固體，得到呈淺棕色固體狀之4-氯-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺(0.053 g，0.165 mmol，67.7%產率)(以粗製物形式帶入後續步驟)。m/z(ESI)321.0(M+H)+。
中間物NNNN：3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
步驟1：7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-硝基喹啉
將7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(1.083 g，3.77 mmol，來自Capot Chemical,Zhejiang,China)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.911 g，4.14 mmol)、碳酸鉀(1.562 g，11.30 mmol)及PdCl2(dppf)(0.138 g，0.188 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後添加1,4-二噁烷(9.42 ml)及水(3.14 ml)。使燒瓶裝備回流冷凝器且降入60℃油浴 中持續45分鐘。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於1,4-二噁烷(9.42 ml)中。依序添加Xantphos(0.109 g，0.188 mmol)、Pd2(dba)3(0.086 g，0.094 mmol)、n,n-二異丙基乙胺(1.316 ml，7.53 mmol)及苯甲硫醇(0.490 ml，4.14 mmol)。附接回流冷凝器，且將燒瓶加熱至60℃後持續2小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，隨後通過矽藻土過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g管柱，25 g矽膠裝載管柱，0%至40% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色固體狀之7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-硝基喹啉(1.4698 g，3.12 mmol，83%產率)。NMR指示來自第一步驟之所需產物：雙偶合副產物之70：30混合物。m/z(ESI)471.2(M+H)+。
步驟2：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-硝基喹啉-7-磺酸全氟苯酯
將7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-硝基喹啉(1.4698 g，2.343 mmol)、乙腈(22.05 ml)、乙酸(0.827 ml)及水(0.551 ml)饋入圓底燒瓶，得到澄清橙色溶液。在冰-水浴中冷卻燒瓶15分鐘，得到黃色懸浮液，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.923 g，4.69 mmol)，在20秒內引起澄清溶液形成。25分鐘後，依序添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.647 g，3.51 mmol)及三乙胺(1.306 ml，9.37 mmol)。攪拌混合物30分鐘，隨後用EtOAc(50 mL)稀釋且用水(2×50 ml)洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠層析純化(40 g管柱，25 g矽膠裝載管柱，0%至40% EtOAc/庚烷)，得到1.51 g黃色固體。NMR展示來自步驟1之所需產物：雙偶合副產物之3：1混合物。此結果等同於77重量%之產物純度。將該物質直接用於下一步驟。m/z(ESI)595.2(M+H)+。
步驟3：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.353 g，1.603 mmol)及THF(7.29 ml)饋入圓底燒瓶，得到不透明溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，得到乳狀懸浮液，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(1.603 ml，1.603 mmol)。燒瓶自浴中移除5分鐘，得到澄清溶液，隨後再浸沒。混合物似乎保持溶液狀態。5分鐘後，逐滴添加4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-硝基喹啉-7-磺酸全氟苯酯(1.125 g，1.457 mmol)於THF(3 mL，其中2 mL洗液)中之溶液。攪拌混合物45分鐘，隨後用氯化銨飽和水溶液稀釋且溫至室溫。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g管柱，0%至40% EtOAc/庚烷)，得到呈黃色泡沫狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(0.759 g，1.204 mmol，83%產率)。m/z(ESI)631.2(M+H)+。
步驟4：3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲 氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
將4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(0.759 g，1.204 mmol)、THF(2.006 ml)及(2.006 ml)饋入圓底燒瓶，得到黃色溶液。添加鐵(0.672 g，12.04 mmol)粉，且使燒瓶裝備回流冷凝器並置放於60℃加熱浴中。攪拌混合物50分鐘，隨後冷卻至室溫，用THF稀釋，且藉助於THF通過矽藻土過濾。濃縮濾液。殘餘物自DCM/庚烷中濃縮(2×)，隨後自DCM中濃縮，得到呈淺棕色泡沫狀之3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(0.714 g，1.189 mmol，99%產率)。m/z(ESI)601.2(M+H)+。
中間物OOOO及PPPP：4-溴-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺及4-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺
步驟1：7-(苯甲硫基)-4-溴異喹啉
向饋有4,7-二溴異喹啉(Pharmabridge,Inc.,Doylestown,PA)(0.783 g，2.73 mmol)之小瓶中添加二噁烷(10.91 ml)、DIEA(0.953 ml，5.46 mmol)、Xantphos(0.316 g，0.546 mmol)、Pd2(dba)3(0.250 g，0.273 mmol)及苯甲硫醇(0.323 ml，2.73 mmol)。密封容器，且加熱至60℃後持續4小時，得到轉化成作為主要物質之所需產物。在減壓下乾燥混合物，且粗物質用40 HP silicycle管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至25%，隨後在25%下保持等度，其中等度10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈橙色固體狀之產物7-(苯甲硫基)-4-溴異喹啉(0.573 g，1.735 mmol，63.6%產率)。m/z(ESI)330.2(M+H)+。
步驟2：4-溴異喹啉-7-磺酸全氟苯酯
向饋有7-(苯甲硫基)-4-溴異喹啉(0.570 g，1.726 mmol)之小瓶中添加乙腈(16.24 ml)、乙酸(0.609 ml)、水(0.406 ml)。在冰水浴中所得溶液冷卻，且添加1,3-二氯-5,5-二甲基-2-咪唑啶二酮(0.453 ml，3.45 mmol)。1小時後，所得溶液之LC/MS指示作為主要物質之產物4-溴異喹啉-7-磺醯氯。m/z(ESI)306.0(M+H)+。向混合物中添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.361 ml，3.45 mmol)及三乙胺(0.962 ml，6.90 mmol)，得到黃色溶液。45分鐘後，LC/MS指示轉化成所需產物(PFP酯)。混合物用EtOAc稀釋且用H2O萃取。用EtOAc萃取水相。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。粗物質用40 g silicycle HP管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至15%)來純化，得到呈淺黃色油狀之產物4-溴異喹啉-7-磺酸全氟苯酯(0.618 g，1.361 mmol，79%產率)。m/z(ESI)454.1(M+H)+。
步驟3A：4-溴-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺
在10分鐘內向含有冰冷的嘧啶-4-胺(0.402 g，4.23 mmol)於THF(5.42 ml)中之懸浮液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(1.550 ml，1.550 mmol)。攪拌混合物15分鐘，得到白色懸浮液。逐滴添加4-溴異喹啉-7-磺酸全氟苯酯(0.640 g，1.409 mmol)於THF(5.0 ml)中之溶液，且攪拌所得混合物1小時。向溶液中添加乙酸(500 μl) 且在減壓下乾燥溶液。粗物質用40 g HP Silicycle管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)，勻變EtOAc/庚烷(0%至25%)以溶離起始物質，隨後勻變MeOH/DCM(0%至20%)來純化，得到與胺基嘧啶共溶離之產物。混合物用10 g PE-AX管柱(Biotage AB,Uppsala,Sweden)，依序用MeOH及約3% HCl/MeOH洗滌來純化，得到呈白色固體狀之4-溴-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺(中間物OOOO)(0.125 g，0.342 mmol，24.29%產率)(可能為鹽酸鹽)。m/z(ESI)365.1(M+H)+。
步驟3B：4-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺
向饋有N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(180 mg，0.816 mmol)之燒瓶中添加THF(3 ml)，且在冰水浴中冷卻所得混合物，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(855 μl，0.855 mmol)。在0℃下攪拌所得淺棕色溶液15分鐘，隨後依序添加4-溴異喹啉-7-磺酸全氟苯酯(353 mg，0.777 mmol)於THF(2 ml)中之溶液及1 ml THF洗液。攪拌所得溶液且使其緩慢溫熱至室溫(冰融化)。2小時後，LC/MS指示約70%的相當完全的轉化率，其中存在起始胺及PFP酯(自1小時起無變化)。使溶液冷卻回至0℃且添加0.5當量LiHMDS(1 M)。1小時後，LC/MS指示起始物質完全消耗。向混合物中添加400 μl乙酸，且混合物在減壓下乾燥且用40 g HP Silicycle管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿 始終)來純化，得到呈白色固體狀之產物4-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺(中間物PPPP)(202 mg，0.412 mmol，53.0%產率)。m/z(ESI)490.0(M+H)+。
實例84：5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(中間物II，0.200 g，0.353 mmol)、1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌嗪(中間物JJ，0.228 g，0.706 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.058 g，0.071 mmol)饋入微波小瓶。依序添加二噁烷(1.765 ml)及t-BuOH(1.765 ml)以及碳酸鈉(2.0 M於H2O中)(0.530 ml，1.059 mmol)。反應物用氮氣淨化，隨後在50℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，固體通過燒結漏斗過濾且用乙酸乙酯洗滌。隨後用鹽水洗滌濾液，且有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到深色油狀物。脫除保護基之前，使物質溶解於甲醇中且用強陽離子交換管柱(SCX)進一步純化(產物用甲醇/氨洗液溶離)。濃縮後，物質用DCM(1.0 mL)稀釋，且添加TFA(1.0 mL)。攪拌反應物30分 鐘，在此期間在真空下濃縮反應物。該物質經由反相製備型HPLC，使用0.1% TFA/CH3CN/H2O在20分鐘內25%至90%梯度來純化，得到呈淺棕色玻璃狀之5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(0.064 g，0.099 mmol，28.0%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.98-2.17(m,1 H)2.23-2.42(m,1 H)2.76-2.95(m,2 H)3.00-3.15(m,4 H)3.17(s,3 H)6.85(d,J=4.60 Hz,1 H)7.27(d,J=4.60 Hz,1 H)7.45-7.57(m,3 H)7.65-7.82(m,4 H)8.25(d,J=7.63 Hz,1 H)8.55(d,J=1.86 Hz,1 H)9.61(br.s.,1 H)12.81(br.s.,1 H)。m/z(ESI)533.0(M+H)+。
實例85：5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用3-(吡咯啶-2-基)吡啶(ASDI,Newark,DE)代替2-苯基吡咯啶以外，以與針對製備實例83描述之方式類似的方式製備標題化合物。分離呈黃色固體狀之所需產物5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-n-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.78(d,J=1.8 Hz,1 H),8.55-8.45(m,3 H),8.37(d,J=1.9 Hz,1 H),8.16 (d,J=7.9 Hz,1 H),7.84-7.76(m,1 H),7.69(d,J=8.3 Hz,1 H),7.53(dd,J=5.2,7.9 Hz,1 H),7.39(t,J=7.9 Hz,1 H),7.20(d,J=7.4 Hz,1 H),5.09-4.96(m,1 H),4.23-4.09(m,1 H),3.05(dt,J=4.6,8.7 Hz,1 H),2.56-2.51(m,1 H),2.22-2.12(m,1 H),2.06-1.85(m,2 H)；m/z(ESI)438.2(M+H)+。
實例86及實例87：(S)-5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)及(R)-5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)
來自實例85之物質樣品藉由SFC在Chiralpak AY管柱(Chiral Technologies,West Chester,PA，2×25 cm)上分離。管柱用含有0.2%二乙胺/65% CO2之35%甲醇/乙腈以80 mL/min溶離。
峰1在0.73分鐘下溶離，得到淺棕色固體。立體化學任意指定為(S)，得到呈淺棕色固體狀之(S)-5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.61(d,J=1.8 Hz,1 H),8.35(d,J=8.9 Hz,1 H),8.29(dd,J=1.5, 4.7 Hz,1 H),8.19(m,3 H),7.82(s,1 H),7.79-7.72(m,2 H),7.55(d,J=8.1 Hz,1 H),7.30(t,J=7.9 Hz,1 H),7.18(dd,J=4.7,7.8 Hz,1 H),7.07(d,J=7.5 Hz,1 H),4.86(dd,J=6.6,9.1 Hz,1 H),4.17-4.08(m,1 H),3.03-2.88(m,5 H),2.48-2.42(m,1 H),2.17-2.09(m,1 H),2.03-1.81(m,2 H),1.15(t,J=7.3 Hz,6 H)；m/z(ESI)438.3(M+H)+。
峰2在1.41分鐘下溶離，得到淺棕色固體。立體化學任意指定為(R)，得到呈淺棕色固體狀之(R)-5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.61(d,J=1.8 Hz,1 H),8.35(d,J=8.9 Hz,1 H),8.29(dd,J=1.5,4.7 Hz,1 H),8.19(m,3 H),7.82(s,1 H),7.79-7.72(m,2 H),7.55(d,J=8.1 Hz,1 H),7.30(t,J=7.9 Hz,1 H),7.18(dd,J=4.7,7.8 Hz,1 H),7.07(d,J=7.5 Hz,1 H),4.86(dd,J=6.6,9.1 Hz,1 H),4.17-4.08(m,1 H),3.03-2.88(m,5 H),2.48-2.42(m,1 H),2.17-2.09(m,1 H),2.03-1.81(m,2 H),1.15(t,J=7.3 Hz,6 H)；m/z(ESI)438.3(M+H)+。
實例88：5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用4-(吡咯啶-2-基)吡啶(ASDI,Newark,DE)代替2-苯基吡咯啶以外，以與針對製備實例83描述之方式類似的方式製備標題化合物。分離呈橙色固體狀之所需產物5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.77-8.73(m,1 H),8.58(d,J=6.5 Hz,2 H),8.54-8.45(m,2 H),8.38(d,J=2.0 Hz,1 H),7.86-7.76(m,4 H),7.70(d,J=8.2 Hz,1 H),7.41-7.35(m,1 H),7.15(d,J=7.4 Hz,1 H),5.10(dd,J=7.0,9.0 Hz,1 H),4.23-4.15(m,1 H),3.12-3.05(m,1 H),2.60-2.53(m,1 H),2.15(td,J=3.6,7.5 Hz,1 H),2.09-1.97(m,1 H),1.92-1.81(m,1 H)；m/z(ESI)438.3(M+H)+。
實例89及實例90：((S)-5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)及(R)-5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)
來自實例88之物質樣品藉由SFC在WHELK-O管柱(Regis Technologies,Morton Grove,IL，2×25cm)上分離。管柱用含有0.2%二乙胺/45% CO2之55%甲醇/乙腈以80 mL/min溶離： 峰1在1.92分鐘下溶離，得到黃色固體。立體化學任意指定為(S)，得到呈淺棕色固體狀之(S)-5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.41-8.32(m,3 H),8.25-8.03(m,3 H),7.82(s,1 H),7.77(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.55(d,J=8.2 Hz,1 H),7.39-7.35(m,2 H),7.28(t,J=7.8 Hz,1 H),7.01(d,J=7.5 Hz,1 H),4.86(dd,J=6.7,9.3 Hz,1 H),4.18-4.10(m,1 H),3.00(dt,J=4.8,9.0 Hz,1 H),2.93(q,J=7.2 Hz,4 H),2.48-2.43(m,1 H),2.16-2.06(m,1 H),2.02-1.91(m,1 H),1.87-1.76(m,1 H),1.16(t,J=7.2 Hz,6 H)；m/z(ESI)438.4(M+H)+。
峰2在1.92分鐘下溶離，得到黃色固體。立體化學任意指定為(R)，得到呈淺棕色固體狀之(R)-5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.41-8.32(m,3 H),8.25-8.03(m,3 H),7.82(s,1 H),7.77(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.55(d,J=8.2 Hz,1 H),7.39-7.35(m,2 H),7.28(t,J=7.8 Hz,1 H),7.01(d,J=7.5 Hz,1 H),4.86(dd,J=6.7,9.3 Hz,1 H),4.18-4.10(m,1 H),3.00(dt,J=4.8,9.0 Hz,1 H),2.93(q,J=7.2 Hz,4 H),2.48-2.43(m,1 H),2.16-2.06(m,1 H),2.02-1.91(m,1 H),1.87-1.76(m,1 H),1.16(t,J=7.2 Hz,6 H)；m/z(ESI)438.4(M+H)+。
實例91：5-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用2-甲基吡咯啶(Sigma-Aldrich,St.Loius,MO)代替2-苯基吡咯啶以外，以與針對製備實例83描述之方式類似的方式製備標題化合物。分離呈黃色固體狀之所需產物5-(2-甲基吡咯啶-1-基)-n-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.49(s,1 H),8.39(d,J=1.9 Hz,1 H),8.29(d,J=9.1 Hz,1 H),7.74(dd,J=2.0,9.0 Hz,2 H),7.54(t,J=7.9 Hz,1 H),7.22(d,J=7.7 Hz,1 H),3.85-3.75(m,2 H),2.88(br.s.,1 H),2.27-2.18(m,1 H),1.96(td,J=4.0,7.6 Hz,1 H),1.86-1.76(m,1 H),1.70-1.58(m,1 H),0.99(d,J=6.0 Hz,3 H)；m/z(ESI)375.3(M+H)+。
實例92：5-(2-苯基氮雜環丁烷-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用2-苯基氮雜環丁烷(Pharmachem Laboratories, Kearny,NJ)代替2-苯基吡咯啶以外，以與針對製備實例83描述之方式類似的方式製備標題化合物。分離呈黃色固體狀之所需產物5-(2-苯基氮雜環丁烷-1-基)-n-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.34(s,1 H),8.23-8.10(m,2 H),7.64(dd,J=1.9,9.0 Hz,1 H),7.34-7.24(m,2 H),7.21-7.12(m,2 H),7.07(d,J=1.2 Hz,2 H),6.92(d,J=8.3 Hz,1 H),4.29(t,J=5.2 Hz,1 H),3.41-3.32(m,1 H),3.22-3.06(m,1 H),2.11(td,J=4.7,9.2 Hz,1 H),2.06-1.93(m,1 H)；m/z(ESI)432.2(M+H)+。
實例93：5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
除使用吡咯啶-2-酮(Sigma-Aldrich,St.Loius,MO)代替2-苯基吡咯啶以外，以與針對製備實例83描述之方式類似的方式製備標題化合物。分離呈灰白色固體狀之所需產物5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.54(s,1 H),8.44(s,1 H),8.18(d,J=8.1 Hz,1 H),7.94(d,J=8.9 Hz,1 H),7.81(d,J=8.9 Hz,1 H),7.74-7.67(m,1 H),7.66-7.61 (m,1 H),3.83(t,J=6.6 Hz,2 H),2.59-2.52(m,2 H),2.30-2.20(m,2 H)；m/z(ESI)375.2(M+H)+。
實例94：5-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D)(73.69 mg，0.142 mmol)、2-甲氧基苯基酸(43.0 mg，0.283 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(5.01 mg，7.08 μmol)、磷酸鉀(90 mg，0.425 mmol)、1,4-二噁烷(708 μl)及水(236 μl)饋入小瓶。密封小瓶，且在微波反應器中在100℃下加熱30分鐘。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。2小時後，用MeOH稀釋混合物且藉助於DCM通過矽藻土過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化兩次(12 g管柱，首先用0%至5% MeOH/DCM，隨後用2.5% MeOH/DCM)，且將所得物質溶解於DCM中且裝載至1 g PE-AX離子交換管柱(Biotage AB,Uppsala,Sweden)上。管柱用1：1 MeOH/DCM沖洗，隨後用10% HCl/MeOH溶離(藉由在9 mL MeOH中溶解1 mL濃HCl製得)。濃縮酸性溶離份，得到呈灰白色固體狀之5-(2-甲 氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(41.62 mg，0.105 mmol，74.0%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.59-8.44(m,2 H),8.20(d,J=8.2 Hz,1 H),7.77-7.66(m,2 H),7.58(d,J=8.9 Hz,1 H),7.54-7.45(m,2 H),7.26-7.16(m,2 H),7.13-7.05(m,1 H),3.63(s,3 H)；m/z(ESI)398.2(M+H)+。
實例95：5-(吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1-吡咯啶甲酸第三丁酯(84 μl，0.480 mmol)及THF(2402 μl)，得到澄清無色溶液。在-35℃至-30℃乾冰-丙酮浴中冷卻小瓶10分鐘。隨後在1分鐘內逐滴添加第二丁基鋰(1.4 M於環己烷中)(343 μl，0.480 mmol)。在冷卻浴中攪拌所得混濁黃色溶液10分鐘，隨後逐滴添加氯化鋅(1 M於乙醚中)(360 μl，0.360 mmol)。隨後移除冷卻浴。攪拌混合物30分鐘，得到澄清無色溶液。隨後添加5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D，125 mg，0.240 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(12.28 mg，0.024 mmol)，得 到混濁混合物。密封小瓶，且在60℃加熱浴中置放3小時。冷卻至室溫後，添加30%氫氧化銨水溶液(0.5 mL)，且劇烈攪拌混合物30分鐘。隨後藉助於乙醚通過矽藻土過濾混合物。濾液用0.5 N HCl水溶液(10 mL)洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，10%至50% EtOAc/庚烷)，得到105.5 mg白色固體。將此物質溶解於DCM(1 mL)中，得到澄清無色溶液。添加TFA(0.5 mL)，且攪拌所得混合物2小時。混合物用MeOH稀釋且用MeOH通過矽藻土過濾。濃縮濾液，得到約74 mg油狀物。將殘餘物溶解於DCM/MeOH中，且此溶液藉由反相HPLC純化(具有0.1% TFA之5%至50% CH3CN/H2O)。合併含有所需產物之溶離份且在真空下濃縮。自DCM中濃縮殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(36.41 mg，0.077 mmol，46.9%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=9.48(br.s.,1 H),8.82(br.s.,1 H),8.56(s,1 H),8.39(t,J=4.5 Hz,2 H),8.28(d,J=8.4 Hz,1 H),7.97-7.88(m,2 H),7.78-7.70(m,1 H),5.51-5.37(m,J=7.8,7.8 Hz,1 H),3.42(br.s.,2 H),2.49-2.41(m,1 H),2.29-2.06(m,3 H)；m/z(ESI)361.2(M+H)+。
實例96：5-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物KK)(34,01 mg，0.067 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)、甲基第三丁基醚加合物(Strem Chemical,Newburyport,MA，2.72 mg，3.33 μmol)及碳酸銫(65.1 mg，0.200 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加甲苯(0.3 mL)及2-溴吡啶(19.05 μl，0.200 mmol)。密封小瓶，且置放於100℃加熱浴中。4小時後，添加另一份催化劑(約3 mg)，且再加熱小瓶16小時。添加另一份催化劑(6 mg)及碳酸銫(約55 mg)，且將小瓶送回加熱浴後持續5小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且通過矽藻土過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，0%至10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之5-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(9.7 mg，0.022 mmol，33.3%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.54(d,J=2.0 Hz,1 H),8.45(s,1 H),8.38(d,J=9.2 Hz,1 H),8.12(d,J=8.2 Hz,1 H),8.02-7.88(m,2 H),7.72(br.s.,1 H),7.56-7.48(m,1 H),7.33(d,J=6.9 Hz,1 H),6.79(t,J=6.4 Hz,1 H),6.61(br. s.,1 H),5.91(d,J=7.8 Hz,1 H),4.04(t,J=8.6 Hz,1 H),3.77-3.62(m,1 H),2.71-2.59(m,1 H),2.17-2.05(m,1 H),2.01-1.84(m,2 H)；m/z(ESI)438.4(M+H)+。
實例97：5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯(中間物LL)(24.8 mg，0.046 mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(5.64 mg，0.056 mmol)及THF(465 μl)饋入燒瓶，得到澄清無色溶液。在冰浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後逐滴添加2-甲基丙-2-醇鋰(1 M於己烷中)(102 μl，0.102 mmol)。1小時後，混合物藉助於DCM直接裝載至5 g矽膠裝載管柱上。管柱在真空下乾燥，隨後用0%至10% MeOH/DCM在預平衡之12 g矽膠管柱上溶離，得到呈白色固體狀之5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(12.69 mg，0.028 mmol，60.6%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.46-8.33(m,2 H),8.07(d,J=8.0 Hz,1 H),8.02(s,1 H),7.97(d,J=7.1 Hz,1 H),7.83(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.65(t,J=7.7 Hz,1 H),7.34-7.21(m,5 H),4.62(br.s.,1 H),3.91(d,J=13.0 Hz,1 H),3.24(br.s.,4 H),1.97(d,J=14.1 Hz,2 H),1.86-1.72(m,1 H)；m/z(ESI)451.4(M+H)+。
實例98：5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)萘-2-磺酸全氟苯酯(中間物LL，21.5 mg，0.040 mmol)、噻唑-2-胺(4.84 mg，0.048 mmol)及THF(403 μl)饋入燒瓶，得到澄清無色溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後逐滴添加2-甲基丙-2-醇鋰(1 M於己烷中)(89 μl，0.089 mmol)。攪拌所得混合物1分鐘，隨後使燒瓶降入冰浴中。1小時後，使混合物溫至室溫，隨後藉助於DCM直接裝載至5 g矽膠裝載管柱上。管柱在真空下乾燥，隨後用0%至10% MeOH/DCM在預平衡之12 g管柱上溶離，得到呈灰白色固體狀之5-(1-苯甲基 吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(15.85 mg，0.035 mmol，87%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.97-12.23(m,1 H),8.51(d,J=9.1 Hz,1 H),8.46(d,J=1.9 Hz,1 H),8.09-7.96(m,2 H),7.83(dd,J=2.1,9.0 Hz,1 H),7.69-7.61(m,1 H),7.29(d,J=4.4 Hz,4 H),7.27-7.24(m,1 H),7.24-7.20(m,1 H),6.83(d,J=4.6 Hz,1 H),4.16(t,J=8.2 Hz,1 H),3.78(d,J=13.2 Hz,1 H),3.15(d,J=13.2 Hz,1 H),3.07(td,J=4.6,9.1 Hz,1 H),2.47-2.38(m,1 H),2.30(q,J=8.6 Hz,1 H),1.89-1.79(m,2 H),1.68-1.57(m,1 H)；m/z(ESI)450.4(M+H)+。
實例99：5-(苯甲基胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D，0.100 g，0.192 mmol)、Pd2(dba)3(0.018 g，0.019 mmol)、Xantphos(0.022 g，0.038 mmol)及甲苯(1.922 ml)饋入小瓶。添加苯甲胺(0.042 ml，0.384 mmol)，且在100℃下攪拌反應物1小時。反應物通過矽藻土柱塞過濾，其隨後用乙酸乙酯洗滌。濃 縮濾液，溶解於1 mL DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。濃縮反應物，且經由HPLC純化(具有0.1% TFA調節劑之50%至95% MeCN：H2O)，得到呈白色固體狀之5-(苯甲基胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.48(s,1 H),8.42(d,J=9.1 Hz,1 H),8.28(d,J=2.0 Hz,1 H),7.70(dd,J=2.0,9.0 Hz,1 H),7.39(d,J=7.6 Hz,2 H),7.34-7.27(m,4 H),7.24-7.17(m,1 H),6.51(dd,J=2.2,6.6 Hz,1 H),4.50(s,2 H)。m/z(ESI)397.3(M+H)+。
實例100：5-(苯甲基(甲基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
使用N-甲基苯甲胺代替苯甲胺，以與實例99類似的方式合成實例100，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.49-8.39(m,3 H),7.82(td,J=2.1,8.8 Hz,2 H),7.54(t,J=7.8 Hz,1 H),7.39-7.29(m,5 H),7.27-7.21(m,1 H),4.27(s,2 H),2.73(s,3 H)。m/z(ESI)411.2(M+H)+。
實例101：5-(1-苯甲醯基吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：5-(1-苯甲醯基吡咯啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(中間物NN，0.033 g，0.065 mmol)及HBTU(0.037 g，0.097 mmol)溶解於DMF(0.324 mL)中。添加許尼希氏鹼(0.034 mL，0.194 mmol)及苯甲酸(0.016 g，0.130 mmol)，且在室溫下攪拌反應物4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈灰白色固體狀之5-(1-苯甲醯基吡咯啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺。m/z(ESI)614.3(M+H)+。
步驟2：5-(1-苯甲醯基吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將5-(1-苯甲醯基吡咯啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(0.040 g，0.065 mmol)溶解於DCM及TFA(0.1 mL，1.298 mmol)中。在室溫下攪拌反應 物15分鐘。反應物用甲醇稀釋且濃縮。在乙醚中濕磨該物質，過濾且用乙醚洗滌固體。收集固體且真空乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之5-(1-苯甲醯基吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.79(br.s.,1 H),8.48(s,1 H),8.38(d,J=8.8 Hz,1 H),8.11-7.95(m,1 H),7.87(d,J=9.3 Hz,1 H),7.75-7.57(m,4 H),7.49(br.s.,3 H),7.26(br.s.,1 H),7.17-6.96(m,1 H),6.84(d,J=4.2 Hz,1 H),5.94(br.s.,1 H),3.90(br.s.,1 H),3.58(br.s.,1 H),2.70-2.58(m,1 H),1.89(br.s.,2 H),1.74(br.s.,1 H)。m/z(ESI)464.2(M+H)+。
實例102：5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(中間物NN，0.033 g，0.065 mmol)及四氫-4h-哌喃-4-酮(8.97 μl，0.097 mmol)溶解於DCM(0.648 ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.041 g，0.194 mmol)及乙 酸(5.56 μl，0.097 mmol)，且在室溫下攪拌反應物三小時。依序添加1 M氫氧化鈉溶液及乙酸乙酯，且攪拌反應物1小時。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗製N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺。m/z(ESI)594.3(M+H)+。
步驟2：5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(0.038 g，0.065 mmol)溶解於DCM(1 mL)中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，用乙醚濕磨且過濾。固體用乙醚洗滌且真空乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.79(br.s.,1 H),9.65.(br.s.,1 H),8.55(br.s.,1 H),8.43(d,J=9.1 Hz,1 H),8.27(d,J=7.2 Hz,1 H),8.04(d,J=7.3 Hz,1 H),7.91(d,J=8.9 Hz,1 H),7.82-7.72(m,1 H),7.27(d,J=4.6 Hz,1 H),6.85(d,J=4.5 Hz,1 H),5.61(d,J=6.1 Hz,1 H),3.91-3.68(m,5 H),3.63-3.45(m,3 H),3.13(t,J=11.3 Hz,3 H),2.71-2.57(m,2 H),2.20(br.s.,2 H),1.98(br.s.,1 H),1.84(d,J=10.5 Hz,1 H),1.65(br.s.,2 H),1.51(br.s.,1 H)。m/z(ESI)444.2(M+H)+。
實例103：(S)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)
5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(實例131)經由SFC對掌性層析純化(Chiralpak AS-H，2×15 cm管柱，具有0.2%二乙胺/CO2之53%甲醇，100巴(10,000 kPA)，60 ml/min)，得到呈淺棕色固體狀之(S)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)(立體化學隨機指定)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.33(s,1 H),8.26(d,J=8.8 Hz,1 H),7.94-7.83(m,2 H),7.78(d,J=8.6 Hz,1 H),7.53(t,J=7.5 Hz,1 H),7.00(br.s.,1 H),6.54(br.s.,1 H),4.53(dd,J=4.8,9.1 Hz,1 H),3.80(d,J=11.3 Hz,1 H),3.65(d,J=11.4 Hz,1 H),3.31(br.s.,2 H),3.23(d,J=5.8 Hz,1 H),3.19-3.04(m,3 H),2.92(q,J=7.2 Hz,3 H),2.71-2.54(m,3 H),2.42-2.29(m,1 H),1.74(d,J=8.6 Hz,4 H),1.55-1.42(m,3 H),1.15(t,J=7.2 Hz,8 H)。m/z(ESI)444.2(M+H)+。
實例104：(R)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)
5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(實例102)經由SFC對掌性層析純化(Chiralpak AS-H，2×15 cm管柱，具有0.2%二乙胺/CO2之53%甲醇，100巴(10,000 kPA)，60 ml/min)，得到呈淺棕色固體狀之(R)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺化合物與二乙胺(1：1)(立體化學隨機指定)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.31(s,1 H),8.24(d,J=9.1 Hz,1 H),7.86(d,J=7.6 Hz,2 H),7.78(d,J=8.9 Hz,1 H),7.51(t,J=7.7 Hz,1 H),6.95(br.s.,1 H),6.48(br.s.,1 H),4.53(dd,J=4.9,8.9 Hz,1 H),3.80(d,J=10.3 Hz,1 H),3.65(d,J=10.0 Hz,1 H),3.32(br.s.,2 H),3.25-3.19(m,1 H),3.18-3.04(m,2 H),2.91(q,J=7.2 Hz,4 H),2.69-2.53(m,3 H),2.35(td,J=9.6,19.4 Hz,1 H),1.74(d,J=8.7 Hz,4 H),1.54-1.43(m,3 H),1.15(t,J=7.2 Hz,8 H)。m/z(ESI)444.4(M+H)+。
實例105：5-(1-(氰基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
中間物SS(0.137 g，0.254 mmol)於1 mL THF中之溶液用溴乙腈(0.053 ml，0.763 mmol)處理，隨後逐滴添加第三丁醇鋰(1.0 M THF溶液)(0.763 ml，0.763 mmol)。攪拌1小時後，LC/MS展示不完全添加，因此添加另一份溴乙腈(0.053 ml，0.763 mmol)及第三丁醇鋰(1.0 M THF溶液)(0.763 ml，0.763 mmol)。攪拌1小時後，LC/MS展示主要產物，因此添加TFA(0.392 ml，5.09 mmol)，且將反應混合物加熱至100℃後持續4小時。LC/MS展示一些經脫除保護基之產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[C18 20 g，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(1-(氰基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.019 g，0.042 mmol，16.33%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ ppm：8.73(s,1H),8.52(s,1H),8.23-8.31(m,2H),7.92(dd,J=8.9,2.0 Hz,1H),7.76-7.84(m,3H),7.56(dd,J=9.0,4.4 Hz,1H),7.42(dd,J=9.5,2.5 Hz,1H),7.17(td,J=9.2,2.5 Hz,1H),7.10(d,J=6.2,1H),6.74(s,1H),4.68-4.97(m,2H)。m/z(ESI)458.0(M+H)+。
實例106：5-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
中間物SS(0.112 g，0.208 mmol)於1 mL THF中之溶液用第三丁醇鋰(1.0 M THF溶液)(0.229 ml，0.229 mmol)處理，且使其攪拌10分鐘。添加碘甲烷(0.016 ml，0.260 mmol)，且再攪拌反應混合物2小時。LC/MS展示主要產物，因此添加TFA(0.320 ml，4.16 mmol)，且將反應混合物加熱至100℃後持續4小時。LC/MS展示一些經脫除保護基之產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.008 g，0.018 mmol，8.90%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ ppm：8.71(s,1H),8.53(s,1H),8.29(d,J=6.1 Hz,1H),8.23(dd,J=6.7,2.7 Hz,1H),7.90(dd,J=9.0,2.0 Hz,1H),7.70-7.82(m,3H),7.45(dd,J=8.9,4.5 Hz,1H),7.34(dd,J=9.8,2.5 Hz,1H),7.00-7.14(m,2H),6.59(s,1H),3.45(s,3H)。m/z(ESI)433.0(M+H)+。
實例107：N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺
將饋有PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.039 g，0.048 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.319 g，1.449 mmol)、中間物TT(0.500 g，0.966 mmol)、碳酸鉀(0.401 g，2.90 mmol)及3 mL EtOH之微波小瓶在微波中加熱至150℃後持續30分鐘。LC/MS展示經脫除保護基之產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[25%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺(0.048 g，0.099 mmol，10.30%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.50(s,1H),8.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.66-7.76(m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.47(s,3H),7.26(s,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)483,0(M+H)+。
實例108：N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.270 g，0.331 mmol)、中 間物VV(1.500 g，3.31 mmol)、中間物TT(1.712 g，3.31 mmol)及碳酸鉀(1.829 g，13.24 mmol)於10 mL DMF中之溶液加熱至120℃隔夜。LC/MS展示一些產物(不具有-SEM基團)，因此反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土柱塞過濾。濃縮濾液，且粗製殘餘物用含4 N HCl之二噁烷(8.27 ml，33.1 mmol)處理且使其在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺(0.035 g，0.066 mmol，1.982%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.39(s,1H),8.15(d,J=8.3 Hz,1H),7.67-7.84(m,4H),7.58-7.66(m,1H),7.41-7.56(m,3H),6.65(s,1H),5.68(br.s.,1H),3.40-3.47(m,2H),2.72-2.89(m,2H),2.55-2.68(m,2H)。m/z(ESI)534.0(M+H)+。
實例109：N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺
將中間物UU(0.230 g，0.407 μmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.033 g，0.041 μmol)、中間物WW(0.164 g，0.41 mmol)及磷酸鉀(0.259 g，1.220 mmol)於3 mL二噁烷/1.5 mL水中之溶液加熱至100℃後持續1小時，隨後在80℃下隔夜。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫，且丟棄水層。反應混合物用含4 N HCl之二噁烷(1.017 ml，4.07 mmol)處理，且加熱至90℃後持續1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Redisep Gold C-18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺(2.7 mg，1.1%)。1H NMR(d6-丙酮)δ ppm：8.53(s,1H),8.14(d,J=8.3 Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J=8.9 Hz,1H),7.62-7.71(m,2H),7.49(d,J=7.0 Hz,1H),7.41(d,J=7.9 Hz,1H),7.34(d,J=8.9 Hz,1H),6.67(s,1H),3.04-3.22(m,2H),2.39-2.51(m,4H),2.08-2.29(m,4H),1.57-1.83(m,2H)。m/z(ESI)598.2(M+H)+。
實例110：N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺
使用中間物XX代替中間物WW，以與實例109類似的方式合成實例110。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.46(d,J=1.8 Hz, 1H),8.09(d,J=8.3 Hz,1H),7.90-7.96(m,1H),7.84-7.89(m,1H),7.80(dd,J=8.9,1.9 Hz,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.56-7.69(m,2H),7.52(dd,J=7.1,1.2 Hz,1H),7.26(s,1H),7.03(s,1H),6.49(d,J=0.9 Hz,1H),3.40(s,3H)。m/z(ESI)533.0(M+H)+。
實例111：N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺
使用中間物YY代替中間物WW，以與實例109類似的方式合成實例111。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.46(s,1H),8.09(d,J=8.3 Hz,1H),7.89-7.95(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.80(d,J=8.9 Hz,1H),7.73(d,J=7.9 Hz,1H),7.58-7.69(m,2H),7.52(d,J=7.1 Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(s,1H),6.49(s,1H),3.40(s,3H)。m/z(ESI)533.0(M+H)+。
實例112：5-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺
使用中間物ZZ代替中間物WW，以與實例109類似的方式合成實例112。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.48(s,1H),8.16(d,J=8 Hz,1H),7.97(s,1H),7.74-7.83(m,2H),7.57-7.68(m,4H),7.43(s,1H),7.05(s,1H),6.93(s,1H),6.64(s,1H)。m/z(ESI)519.0(M+H)+。
實例113：N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺
使用中間物BBB代替中間物WW，以與實例109類似的方式合成實例113。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.40(s,1H),8.17(d,J=8.2 Hz,1H),7.69-7.76(m,3H),7.66(dd,J=8.1,7.1 Hz,1H),7.39-7.47(m,2H),7.30(d,J=9.0 Hz,1H),6.57(s,1H),3.06-3.24(m,2H),2.55-2.73(m,2H),1.59-2.02(m,5H)。m/z(ESI)536.0(M+H)+。
實例114：5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
將饋有PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.104 g，0.127 mmol)、中間物RR(0.550 g，1.523 mmol)、中間物CCC(0.627 g，1.269 mmol)、碳酸鉀(0.701 g，5.08 mmol)及3 mL NMP之微波小瓶在微波中加熱至150℃後持續1小時。LC/MS展示主要經脫除保護基之產物，因此將反應混合物傾入1 N檸檬酸中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.220 g，0.526 mmol，41.4%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ ppm：8.68(s,1H),8.53(s,1H),8.43(d,J=9.1 Hz,1H),8.28(d,J=6.0 Hz,1H),8.15(d,J=8.2 Hz,1H),7.96(d,J=9.0 Hz,1H),7.85(d,J=7.1 Hz,1H),7.69-7.77(m,1H),7.46(dd,J=8.9,4.6 Hz,1H),7.34(dd,J=9.9,2.5 Hz,1H),7.11(d,J=6.2Hz,1H),7.00(t,J=9.2,1H),6.76(s,1H)。m/z(ESI)419.0(M+H)+。
實例115：5-(3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.060 g，0.074 mmol)、1-溴-4-碘基-2-甲氧基苯(0.347 g，1.108 mmol)、苯基酸(0.135 g，1.108 mmol)及磷酸鉀(0.941 g，4.43 mmol)於3 mL二噁烷及1.5 mL水中之溶液加熱至90℃後持續1小時。LC/MS展示主要產物，因此依序添加中間物DDD(0.400 g，0.739 mmol)及另一份PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.060 g，0.074 mmol)，且將反應混合物加熱至90℃後持續1小時。LC/MS展示產物，因此將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到5-(3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺(0.060 g，0.100 mmol，13.59%產率)。m/z(ESI)598.2(M+H)+。將該物質溶解於2mL THF中且用含4 N HCl之二噁烷(1.004 ml，4.01 mmol)處理，用空氣加熱槍加熱至回流，隨後使其在室溫下攪拌2小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(3-甲氧基-[1,1'-聯苯1-4-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.023 g， 0.049 mmol，49.0%產率)。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.75(s,1H),8.66(s,1H),8.45(d,J=6.0 Hz,1H),8.18(d,J=8.2 Hz,1H),7.95(d,J=9.0 Hz,1H),7.71-7.83(m,4H),7.63(d,J=7.0 Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),7.38-7.46(m,3H),7.28-7.37(m,2H),3.78(s,3H)。m/z(ESI)468.2(M+H)+。
實例116：5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
使用中間物DDD代替中間物UU，以與實例109類似的方式合成實例116。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.12(d,J=8.3 Hz,1H),8.02(d,J=6.0 Hz,1H),7.91(d,J=8.9 Hz,1H),7.81(s,1H),7.62-7.70(m,2H),7.49(d,J=7.0 Hz,1H),7.39(dd,J=16.5,8.4 Hz,2H),6.90(d,J=6.0 Hz,1H),2.79-2.96(m,2H),2.29(td,J=11.6,3.1 Hz,1H),2.18(s,3H),1.64-2.03(m,4H),1.49-1.62(m,2H)。m/z(ESI)527.1(M+H)+。
實例117：5-(2-(甲磺醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.030 g，0.037 mmol)、中間物EEE(0.123 g，0.406 mmol)、中間物DDD(0.200 g，0.369 mmol)及磷酸鉀(0.235 g，1.108 mmol)於3 mL二噁烷/1.5 mL水中之溶液加熱至80℃後持續2小時。LC/MS展示產物，因此使反應混合物冷卻至室溫。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到5-(2-(甲磺醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)萘-2-磺醯胺(0.050 g，0.078 mmol，21.23%產率)。m/z(ESI)638.0(M+H)+。將該物質溶解於1 mL THF中且用含4 N HCl之二噁烷(0.196 ml，0.784 mmol)處理，且加熱至100℃後持續30分鐘。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(2-(甲磺醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.018 g，0.035 mmol，45.2%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ ppm：8.64(s,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.23(d,J=6.2 Hz,1H),8.18(d,J=8.2 Hz,1H),8.02-8.07(m,1H),7.80(dd,J=8.9,2.0 Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,7.1 Hz,1H),7.60-7.64 (m,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.38(d,J=9.0 Hz,1H),7.06(d,J=6.1 Hz,1H),2.71(s,3H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。
實例118：5-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
使用中間物FFF代替中間物EEE，以與實例117類似的方式合成實例118，得到5-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.048 g，0.096 mmol，42.4%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.56(s,2H),8.36(s,1H),8.27(d,J=8.2 Hz,1H),7.95-8.07(m,3H),7.87(d,J=8.8 Hz,1H),7.66-7.73(m,1H),7.63(d,J=8.1 Hz,1H),7.37-7.49(m,2H),6.75(d,J=6.0 Hz,1H),3.65-3.95(m,4H)。m/z(ESI)503.0(M+H)+。
實例119：5-(2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.038 g，0.046 mmol)、中間物GGG(0.181 g，0.462 mmol)、中間物DDD(0.250 g，0.462 mmol)及磷酸鉀(0.294 g，1.385 mmol)於3 mL二噁烷/1.5 mL水中之溶液加熱至80℃後持續2小時。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫。移除水層，且有機物用含4 N HCl之二噁烷(1.154 ml，4.62 mmol)處理。在80℃下攪拌2小時後，LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.026 g，0.052 mmol，11.34%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.19(d,J=8.2 Hz,1H),7.75-7.89(m,4H),7.64(dd,J=8.2,7.1 Hz,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,1H),7.46(d,J=7.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.8 Hz,1H),6.60(d,J=6.0 Hz,1H),5.68(t,J=2.0 Hz,1H),3.66(d,J=2.6 Hz,2H),3.39-3.62(m,2H)。m/z(ESI)497.0(M+H)+。
實例120：5-(2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
使用中間物BBB代替中間物GGG，以與實例119類似的方式合成實例120。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.47(s,1H),8.23(s,1H),8.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.86(d,J=6.0 Hz,1H),7.79(d,J=8.8 Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.65(dd,J=8.3,7.0 Hz,1H),7.38-7.47(m,2H),7.27(d,J=8.8 Hz,1H),6.58(d,J=6.0 Hz,1H),3.06-3.37(m,5H),1.55-1.99(m,4H)。m/z(ESI)513.2(M+H)+。
實例121：5-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
步驟1：5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.075 g，0.092 mmol)、1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(0.247 g，1.016 mmol)、中間物DDD(0.500 g，0.923 mmol)及碳酸鉀(0.510 g，3.69 mmol)於4 mL二噁烷/2 mL水中之溶液加熱至80℃後持續2小時。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫。移除水層，且反應混合物用含4 N HCl之二噁烷(2.308 ml，9.23 mmol)處理且加熱至80℃後持續1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱 層析純化[C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.111 g，0.248 mmol，26.9%產率)。m/z(ESI)447.9(M+H)+。
步驟2：5-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
將饋有5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.111 g，0.248 mmol)、1H-咪唑(0.051 g，0.744 mmol)、1 mL二噁烷及第三丁醇鋰(1 N於THF中)(0.992 ml，0.992 mmol)之微波小瓶在微波中加熱至180℃後持續90分鐘。LC/MS展示不完全反應，因此將反應混合物加熱至180℃後再持續90分鐘。LC/MS展示主要產物，因此將反應混合物傾入1 N檸檬酸溶液中且用EtOAc萃取。濃縮有機物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.060 g，0.121 mmol，48.8%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：8.57(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,J=8.3 Hz,1H),7.95-8.04(m,2H),7.70-7.80(m,2H),7.62-7.68(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.53(d,J=9.0 Hz,1H),7.48(s,1H),6.98(d,J=6.3 Hz,1H),6.94(s,1H),6.60(s,1H)。m/z(ESI)496.0(M+H)+。
實例122：5-(2-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
使用中間物HHH代替中間物GGG，以與實例119類似的方式合成實例122。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J=6.0 Hz,1H),8.04(d,J=8.2 Hz,1H),7.72-7.79(m,1H),7.53-7.68(m,3H),7.39-7.50(m,3H),7.03(d,J=6.0 Hz,1H),5.46(d,J=3.9 Hz,1H),3.19(s,2H),2.69(d,J=2.0 Hz,2H),2.00-2.16(m,2H),1.85(s,3H)。m/z(ESI)525.0(M+H)+。
實例123：5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
使用中間物XX代替中間物GGG，以與實例119類似的方式合成實例123。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.42(d,J=8.0 Hz,1H),8.15(d,J=8.0 Hz,1H),7.90-7.97(m,2H),7.80(s,1H),7.63-7.76(m,3H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),6.43(s,1H),3.41(s, 3H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
實例124：5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
使用中間物YY代替中間物GGG，以與實例119類似的方式合成實例124。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.66(s,1H),8.62(s,1H),8.39(d,J=6.0 Hz,1H),8.14(d,J=8.0 Hz,1H),7.89-7.97(m,2H),7.88(s,1H),7.62-7.75(m,3H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.14-7.24(m,2H),6.43(s,1H),3.40(s,3H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
實例125：5-(4-氯丙基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺
將Pd(Amphos)2Cl2(0.032 g，0.045 mmol)、中間物W(0.163 g，0.448 mmol)、中間物III(0.153 g，0.559 mmol)及磷酸鉀(0.380 g，1.790 mmol)於10 mL二噁烷/5 mL水中之溶液加熱至80℃隔夜。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用EtOAc稀釋，隨後用1 N檸檬酸溶液洗滌。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到5-(4-氯丙基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺(0.028 g，0.065 mmol，14.50%產率)。1H NMR(丙酮)δ ppm：8.72(s,1H),8.65(s,1H),8.44(d,J=6.0 Hz,1H),8.14(d,J=8.3 Hz,1H),7.91(d,J=9.0 Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),7.53(d,J=7.1 Hz,1H),7.30(d,J=5.9 Hz,1H),7.11(d,J=7.6 Hz,1H),6.91(s,1H),6.81(d,J=7.8 Hz,1H),3.70-3.85(m,1H),3.65(s,3H),0.97-1.07(m,2H),0.75-0.85(m,2H)。m/z(ESI)432.0(M+H)+。
實例126：1-(4-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物KKK)(55 mg，0.094 mmol)之微波小瓶中添加4-吡啶酸(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)(17.35 mg，0.141 mmol)、碳酸鉀(65.0 mg，0.471 mmol)、二噁烷(471 μl)、水(157 μl)，且用氬氣淨化混合 物，隨後添加Pd(PPh3)4(10.87 mg，9.41 μmol)。容器在100℃下輻射30分鐘，得到轉化成作為主要物質之產物。進一步輻射30分鐘並不改良轉化。傾析有機層，且水層用EtOAc洗滌，且傾析EtOAc，且在減壓下乾燥經合併之有機物。向粗物質中依序添加DCM(0.9 ml)及TFA(0.4 ml)。在室溫下攪拌所得橙色溶液隔夜，得到PMB基團完全裂解。溶液在減壓下乾燥且藉由25 g球形二氧化矽管柱(15 μm球形)純化，得到具有酸污染之呈膜狀之產物(17 mg)。該物質用1 g PE-AX管柱(Biotage AB,Uppsala,Sweden)，依序用MeOH及含3%濃HCl之MeOH洗滌而再純化。酸性洗液在減壓下乾燥且自MeOH/H2O中凍乾，得到灰白色固體1-(4-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(6 mg，0.013 mmol，13.79%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.44(d,J=3.74 Hz,1 H)6.89(d,J=3.74 Hz,1 H)6.98(d,J=5.77 Hz,2 H)7.43-7.48(m,1 H)7.50(dd,J=9.67,2.30 Hz,1 H)7.54-7.61(m,2 H)7.78(d,J=8.76 Hz,1 H)7.90(d,J=5.56 Hz,1 H)8.26(d,J=5.88 Hz,2 H)8.30(s,1 H)8.45(d,J=5.66 Hz,1 H)。m/z(ESI)463.2(M+H)+。
實例127：1-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺三氟乙酸鹽
使用與2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(Frontier Scientific,Logan,UT)(29 mg，0.25 mmol)一起在100℃下熱加熱隔夜，以與實例126類似的方式合成實例127。粗物質相繼用分別使用NH4OH及TFA調節劑之逆相HPLC純化，得到1-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺三氟乙酸鹽(6 mg，6%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm4.13-4.34(m,4 H)5.28(s,1 H)6.87(d,J=4.60 Hz,1 H)7.28(d,J=4.50 Hz,1 H)7.32-7.37(m,1 H)7.39-7.46(m,2 H)7.63(d,J=8.90 Hz,1 H)7.86(dd,J=8.90,1.86 Hz,1 H)8.16(d,J=5.67 Hz,1 H)8.56(d,J=1.76 Hz,1 H)8.68(d,J=5.67 Hz,1 H)12.89(br.s.,1 H)。m/z(ESI)454.2(M+H)+。
實例128：1-(吡啶-3-基甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用吡啶-3-基甲醇(Sigma Aldrich)(27 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例128，得到1-(吡啶-3-基甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(36.5 mg，58%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm5.61(s,2 H)6.84(d,J=6.07 Hz,1 H)7.43(dd,J=7.45,5.04 Hz,1 H)7.63(d,J=5.79 Hz,1 H)7.97(t,J=6.90 Hz,2 H)8.11(t,J=5.30 Hz,2 H)8.30(d,J=8.65 Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.43(s,1 H)8.55(d,J=3.61 Hz,1 H)8.77(s,1 H)。m/z(ESI)394.3(M+H)+。
實例129：1-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺三氟乙酸鹽
使用與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(Alfa Aesar)(32 mg，0.25 mmol)一起在100℃下熱加熱隔夜，以與實例126類似的方式合成實例129。粗物質相繼用分別使用NH4OH及TFA調節劑之逆相HPLC純化，得到1-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺三氟乙酸鹽(15 mg，14%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.61(s,1 H)6.87(d,J=4.60 Hz,1 H)7.19-7.31(m,3 H)7.41(dd,J=8.46,6.11 Hz,1 H)7.50- 7.58(m,2 H)7.77(dd,J=8.90,1.86 Hz,1 H)8.19(d,J=5.67 Hz,1 H)8.55(d,J=1.66 Hz,1 H)8.71(d,J=5.67 Hz,1 H)12.88(br.s.,1 H)。m/z(ESI)466.2(M+H)+。
實例130：1-((5-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有(5-苯基噁唑-4-基)甲醇(Sigma Aldrich)(43 mg，0.248 mmol)之小瓶中依序添加DMF(500 μl)及NaH(60%於礦物油中)(0.013 g，0.336 mmol)。振盪小瓶1.5小時。向反應物中添加中間物GG之溶液(51 mg，0.16 mmol，於500 μl DMF中)。在室溫下振盪小瓶2小時。向混合物依序添加IPA(約1.5 ml)及乙酸(100 μl)中。反應物在減壓下乾燥且藉由經NH4OH調節之製備型逆相HPLC純化，得到1-((5-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(33.2 mg，45%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.65(s,2 H)6.96(d,J=6.36 Hz,1 H)7.40-7.46(m,1 H),7.50(t,J=7.53 Hz,2 H)7.66(d,J=5.84 Hz,1 H)7.74(d,J=7.39 Hz,2 H)7.96(d,J=8.71 Hz,1 H),8.12(d,J=5.79 Hz,1 H)8.15-8.26(m,2 H)8.45-8.58(m,3 H)。m/z(ESI)460.2 (M+H)+。
實例131：(S)-1-((1-(4-氯苯氧基)丙-2-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(S)-1-(4-氯苯氧基)丙-2-醇(FSSI)(46 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例131，得到(S)-1-((1-(4-氯苯氧基)丙-2-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(11.2 mg，15%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47(d,J=6.30 Hz,3 H)4.23-4.38(m,2 H)6.79(s,1 H)6.94(d,J=5.73 Hz,1 H)7.00(m,J=8.94 Hz,2 H)7.11(d,J=9.05 Hz,1 H)7.29(m,J=8.82 Hz,2 H)7.39(d,J=5.73 Hz,1 H)7.60(d,J=5.61 Hz,1 H)7.87-7.95(m,2 H)7.97(d,J=8.13 Hz,1 H)8.10(d,J=5.84 Hz,1 H)。m/z(ESI)471.1(M)+。
實例132：1-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用3-(4-氯苯基)丙-1-醇(Sigma Aldrich)(42 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例132，得到1-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(35.3 mg，48%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.10-2.19(m,2 H)2.78-2.90(m,2 H)4.45(t,J=6.19 Hz,2 H)6.99(d,J=6.13 Hz,1 H)7.19-7.34(m,4 H)7.58(d,J=5.73 Hz,1 H)7.98(d,J=8.65 Hz,1 H)8.08(d,J=5.79 Hz,1 H)8.24(d,J=8.76 Hz,2 H)8.48(s,1 H)8.55(s,1 H)。m/z(ESI)454.9(M)+。
實例133：1-((1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(Frontier Scientific,Logan,UT)(55 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例133，得 到1-((1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(53.9 mg，67%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.37(s,2 H)5.53(s,2 H)6.97(d,J=5.79 Hz,1 H)7.02(s,1 H)7.07(m,J=8.25 Hz,2 H)7.24(m,J=8.25 Hz,2 H)7.38(s,1 H)7.56-7.64(m,2 H)7.83(d,J=7.79 Hz,1 H)8.10(d,J=5.90 Hz,1 H)8.22(d,J=6.13 Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.54(s,1 H)。m/z(ESI)507.1(M)+。
實例134：(R)-1-((4-苯甲基嗎啉-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(R)-(4-苯甲基嗎啉-2-基)甲醇(Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL)(51 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例134，得到(R)-1-((4-苯甲基嗎啉-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(58.3 mg，74%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03-2.21(m,2 H)2.63(d,J=11.23 Hz,1 H)2.89(d,J=11.00 Hz,1 H)3.52-3.64(m,3 H)3.83(d,J=11.80 Hz,1 H)3.94(br.s.,1 H)4.47(qd,J=11.25,5.10 Hz,2 H)6.92 (d,J=5.96 Hz,1 H)7.25(dd,J=8.19,4.07 Hz,1 H)7.31(d,J=4.12 Hz,4 H)7.59(d,J=5.73 Hz,1 H)7.99(d,J=8.59 Hz,1 H)8.07(d,J=5.84 Hz,1 H)8.14-8.28(m,2 H)8.50(s,1 H)8.47(s,1 H)。m/z(ESI)492.4(M+H)+。
實例135：1-((1-氰基環丙基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用1-(羥甲基)環丙甲腈(Matrix Scientific,Columbia,SC)(24 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例135，得到1-((1-氰基環丙基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(32.6 mg，53%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.44(m,4 H)4.53(s,2 H)6.90(d,J=6.30 Hz,1 H)7.65(d,J=5.84 Hz,1 H)8.00-8.12(m,2 H)8.15(d,J=6.41 Hz,1 H)8.32(d,J=8.65 Hz,1 H)8.49(br.s.,2 H)。m/z(ESI)382.2(M+H)+。
實例136：1-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(1H-吲唑-4-基)甲醇(Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL)(37 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例136，得到1-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(25 mg，36%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.89(s,2 H)6.92(d,J=6.13 Hz,1 H)7.27(d,J=6.70 Hz,1 H)7.35(t,J=7.65 Hz,1 H)7.53(d,J=8.30 Hz,1 H)7.61-7.67(m,1 H)7.99(d,J=8.31 Hz,1 H)8.16(d,J=6.19 Hz,1 H)8.14(d,J=5.84 Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.31(d,J=8.71 Hz,1 H)8.49(s,2 H)13.16(br.s.,1 H)。m/z(ESI)433.3(M+H)+。
實例137：1-((3-氰基苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用3-(羥甲基)苯甲腈(Alfa Aesar,Ward Hill,MA)(33 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例137，得到1-((3-氰基苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(30.4 mg，45%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.63(s,2 H)6.98(d,J=6.47 Hz,1 H)7.60-7.70(m,2 H)7.82(d,J=7.73 Hz,1 H)7.90(d,J=7.85 Hz,1 H)7.96-8.06(m,2 H)8.13(d,J=5.79 Hz,1 H)8.21(d,J=6.07 Hz,1 H)8.39(d,J=8.71 Hz,1 H)8.53(d,J=6.47 Hz,2 H)。m/z(ESI)418.3(M+H)+。
實例138：1-((5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(Sigma Aldrich)(47 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例138，得到1-((5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(29.4 mg，39%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm2.46(s,3 H)5.70(s,2 H)6.98(br.s.,1 H)7.39 (t,J=7.39 Hz,1 H)7.54(t,J=7.93 Hz,2 H)7.68(d,J=5.78 Hz,1 H)7.90-8.01(m,3 H)8.13-8.25(m,2 H)8.30(d,J=8.76 Hz,1 H)8.53(br.s.,2 H)。m/z(ESI)474.1(M+H)+。
實例139：1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)酸作為酸以外，以與實例65類似的方式合成實例139。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(d,J=5.67 Hz,1 H)8.61(s,1 H)8.49(s,1 H)8.09-8.18(m,2 H)7.88-7.96(m,2 H)7.64-7.69(m,2 H)7.42(d,J=8.76 Hz,1 H)6.92(d,J=6.42 Hz,1 H)3.73(s,3 H)；m/z(ESI)461.1(M+H)+。
實例140：1-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將2-甲氧基酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例140。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm8.68-8.74(m,2 H)8.58(s,1 H)8.24(t,J=5.58 Hz,2 H)8.01(d,J=8.88 Hz,1 H)7.78(d,J=8.94 Hz,1 H)7.55-7.62(m,1 H)7.36-7.42(m,1 H)7.22-7.30(m,2 H)7.12-7.19(m,2 H)6.98-7.06(m,2 H)；m/z(ESI)393.1(M+H)+。
實例141：N-(嘧啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(4-(三氟甲基)苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例141。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(d,J=5.58 Hz,1 H)8.68(s,1 H)8.51(s,1 H)8.14-8.22(m,2 H)8.10(d,J=8.90 Hz,1 H)8.01(dd,J=9.05,1.81 Hz,1 H)7.88-7.97(m,4 H)6.96(d,J=6.26 Hz,1 H)m/z(ESI)431.1(M+H)+。
實例142：1-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例142。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63(d,J=5.67 Hz,1 H)8.56(s,1 H)8.08(dd,J=14.35,5.99 Hz,1 H)7.38(dd,J=12.83,6.76 Hz,1 H)3.64(s,3 H)；m/z(ESI)429.2(M+H)+。
實例143：1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例143。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(d,J=5.61 Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.36(dd,J=4.93,1.83 Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.03(d,J=5.84 Hz,1 H)7.89-7.96(m,3 H)7.79(dd,J=7.16,1.78 Hz,1 H)7.59(d,J=8.82 Hz,1 H)7.19(dd,J=7.10,5.04 Hz,1 H)6.62(d,J=5.96 Hz,1 H),3.76(s,3 H)；m/z(ESI) 429.2(M+H)+。
實例144：1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-甲氧基吡啶-3-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例144。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(d,J=5.61 Hz,1 H)8.45-8.50(m,1 H)8.36(dd,J=4.98,1.78 Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.03(d,J=5.61 Hz,1 H)7.89-7.95(m,3 H)7.79(dd,J=7.16,1.78 Hz,1 H)7.59(d,J=8.82 Hz,1 H)7.19(dd,J=7.10,5.04 Hz,1 H)6.62(d,J=5.96 Hz,1 H)3.76(s,3 H)；m/z(ESI)394.3(M+H)+。
實例145：1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)酸用作酸以外，以與 實例65類似的方式合成實例145。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(d,J=5.61 Hz,1 H)8.52(s,1 H)8.38(s,1 H)8.01(d,J=5.73 Hz,2 H)8.04(d,J=6.30 Hz,1 H)7.92(dd,J=8.88,1.66 Hz,1 H)7.73(t,J=8.71 Hz,3 H)6.77(d,J=6.07 Hz,1 H)6.57(d,J=8.02 Hz,1 H)3.79(s,4 H)3.76(s,3 H)；m/z(ESI)424.3(M+H)+。
實例146：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(5-氯-2-甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例146。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(d,J=5.73 Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.31(s,1 H)8.02(d,J=5.61 Hz,1 H)7.96(d,J=6.19 Hz,1 H)7.90(d,J=8.94 Hz,1 H)7.54-7.62(m,2 H)7.36(d,J=2.63 Hz,1 H)7.24(d,J=8.94 Hz,1 H)6.67(d,J=5.84 Hz,1 H)3.64(s,3 H)；m/z(ESI)427.3(M+H)+。
實例147：1-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2,5-二甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例177。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(d,J=5.73 Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.28(s,1 H)7.98(d,J=5.61 Hz,1 H)7.93(d,J=6.07 Hz,1 H)7.86-7.91(m,1 H)7.59(d,J=8.82 Hz,1 H)7.13(d,J=9.05 Hz,1 H)7.07(dd,J=8.99,3.04 Hz,1 H)6.88(d,J=2.98 Hz,1 H)6.62(d,J=5.96 Hz,1 H)3.74(s,3 H)3.58(s,3 H)；m/z(ESI)423.2(M+H)+。
實例148：1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(5-氟-2-甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例148。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.59(d,J=5.61 Hz,1 H)8.47(s,1 H)8.29(s,1 H)8.01(d,J=5.61 Hz,1 H)7.94(d,J=6.07 Hz,1 H)7.90 (dd,J=8.82,1.49 Hz,1 H)7.59(d,J=8.82 Hz,1 H)7.35(td,J=8.62,3.15 Hz,1 H)7.16-7.24(m,3 H)6.64(d,J=5.73 Hz,1 H)3.62(s,3H)；m/z(ESI)411.2(M+H)+。
實例149：1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-甲氧基-5-甲基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例149。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(d,J=5.61 Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.30(s,1 H)7.96(dd,J=9.22,5.90 Hz,3 H)7.88(dd,J=8.82,1.60 Hz,1 H)7.58(d,J=8.82 Hz,1 H)7.30(d,J=8.36 Hz,1 H)7.06-7.13(m,3 H)6.66(d,J=6.07 Hz,1 H)3.60(s,3 H)2.30(s,3 H)；m/z(ESI)407.3(M+H)+。
實例150：1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-甲氧基-5-氰基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例150。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63(d,J=5.73 Hz,1 H)8.54(s,1 H)8.37(s,1 H)8.08(d,J=5.61 Hz,2 H)7.99-8.05(m,3 H)7.91(dd,J=8.94,1.49 Hz,1 H)7.81(d,J=2.06 Hz,1 H)7.60(d,J=8.82 Hz,1 H)7.41(d,J=8.82 Hz,1 H)6.76(d,J=6.19 Hz,1 H)3.74(s,3 H)；m/z(ESI)418.3(M+H)+。
實例151：1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例151。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(d,J=5.73 Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.33(s,1 H)8.04(d,J=5.61 Hz,1 H)7.99(d,J=6.07 Hz,1 H)7.88-7.94(m,1 H)7.61(d,J=8.82 Hz,1 H)7.50-7.57(m,1 H)7.27-7.36(m,2 H)6.70(d,J=6.07 Hz,1 H)3.68(s,3 H)；m/z(ESI)477.2(M+H)+。
實例152：1-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例152。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(d,J=5.67 Hz,1H)8.64(s,1 H)8.46(s,1H)8.18(d,J=5.67 Hz,1H)8.13(d,J=6.41 Hz,1H)7.97(dd,J=8.85,1.63 Hz,1H)7.87(d,J=6.76 Hz,1H)7.60-7.80(m,2H)7.48(t,J=7.62 Hz,1H)6.89(d,J=6.18 Hz,1H)3.04-3.21(m,3H)；m/z(ESI)461.1(M+H)+。
實例153：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例153。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(d,J=5.67 Hz,1H)8.51-8.59(m,1 H)8.45(s,1H)8.02-8.13(m,2H)7.76-7.95(m,1 H) 7.66(d,J=8.88 Hz,1H)7.46(d,J=8.25 Hz,1H)7.22(s,1H)7.11(d,J=9.28 Hz,1H)6.87(d,J=6.18 Hz,1H)3.62-3.73(m,3H)；m/z(ESI)477.2(M+H)+。
實例154：1-(4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例154。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57-8.65(m,2H)8.52(s,1H)8.19(d,J=6.53 Hz,1H)8.06(d,J=5.73 Hz,1H)7.92(d,J=8.94 Hz,1H)7.70(d,J=9.00 Hz,1H)7.24(d,J=8.94 Hz,1H)7.08(d,J=11.97 Hz,1H)6.96(d,J=5.84 Hz,1H)3.62(s,3H)2.22(s,3H)1.23(s,1H)1.12-1.19(m,1H)；m/z(ESI)425.3(M+H)+。
實例155：1-(3-甲氧基萘-2-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(3-甲氧基萘-2-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例155。1H NMR(400 MHz，氯仿-d,DMSO-d6)δ ppm 8.62-8.69(m,1H)8.56(br.s.,1H)8.47(s,1H)8.23(s,1H)7.70-7.91(m,7H)7.41-7.51(m,1H)7.26-7.38(m,2H)7.07(s,1H)6.00(d,J=16.33 Hz,1H)3.72(t,J=2.25 Hz,3H)；m/z(ESI)443.3(M+H)+。
實例156：1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例156。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71-8.80(m,2H)8.58(br.s.,1H)8.24(br.s.,2H)8.12(s,1 H)7.99(d,J=8.59 Hz,1H)7.93(d,J=7.67 Hz,1H)7.79(d,J=8.02 Hz,1H)7.68(d,J=8.82 Hz,1H)7.04(br.s.,1H)；m/z(ESI)465.2(M+H)+。
實例157：1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(3-氟-2-甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例157。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65-8.74(m,2H)8.57(s,1H)8.25(br.s.,1H)8.16(d,J=5.73 Hz,1H)7.98(dd,J=8.88,1.66 Hz,1H)7.77(d,J=8.94 Hz,1H)7.47(ddd,J=11.74,8.25,1.32 Hz,1H)7.27(td,J=7.93,4.87 Hz,1H)7.20(d,J=7.33 Hz,1H)7.04(br.s.,1H)3.57(d,J=1.37 Hz,3H)；m/z(ESI)411.2(M+H)+。
實例158：1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-氟-6-甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例158。1H NMR(400 MHz,DMSO- d 6)δ ppm 8.64(d,J=5.58 Hz,1 H)8.51(s,1 H)8.32(s,1H)8.05(d,J=5.38 Hz,1H)7.97(br.s.,1H)7.91(d,J=8.80 Hz,1H)7.55(d,J=6.85 Hz,2H)7.07(d,J=7.92 Hz,1H)6.99(t,J=8.56 Hz,1H)6.69(br.s.,1H)3.60-3.69(m,3H)；m/z(ESI)411.2(M+H)+。
實例159：1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(4-氰基-2-甲基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例159。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69-8.76(m,2H)8.57(s,1H)8.24(br.s.,1H)8.19(d,J=5.61 Hz,1H)7.97(dd,J=8.82,1.60 Hz,1H)7.93(s,1H)7.83(d,J=7.90 Hz,1H)7.63(d,J=8.82 Hz,1H)7.52(d,J=7.90 Hz,1H)2.01(s,3H)；m/z(ESI)402.2(M+H)+。
實例160：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(4-氯-2-甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例160。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65-8.72(m,2H)8.58(s,1 H)8.25(br.s.,1H)8.14(d,J=5.73 Hz,1H)7.96(dd,J=8.88,1.66 Hz,1H)7.74(d,J=8.93 Hz,1H)7.37(d,J=8.13 Hz,1H)7.33(d,J=1.72 Hz,1H)7.20(dd,J=8.02,1.83 Hz,1H)7.04(br.s.,1 H)3.17(s,3H)；m/z(ESI)427.3(M+H)+。
實例161：1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例161。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63-8.72(m,2 H)8.57(br.s.,1H)8.25(br.s.,1H)8.14(d,J=5.50 Hz,1H)7.95(d,J=8.71 Hz,1H)7.76(d,J=8.82 Hz,1H)7.61(s,1H)7.53(s,1H)7.04(br. s.,1H),3.68(s,3H)；m/z(ESI)461.0(M+H)+。
實例162：1-(苯并[B]噻吩-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將苯并[b]噻吩-7-基酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例162。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(d,J=5.61 Hz,1H)8.74(br.s.,1H)8.57(s,1H)8.17-8.30(m,2H)7.94-8.10(m,3H)7.78(d,J=5.38 Hz,1H)7.54-7.65(m,3H)7.04(br.s.,1H)；m/z(ESI)419.1(M+H)+。
實例163：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例163。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70-8.81(m,2H)8.57(s,1H)8.24(d, J=5.61 Hz,2H)8.02(d,J=7.22 Hz,3H)7.86(d,J=7.10 Hz,1H)7.70(t,J=8.99 Hz,1H)7.03(br.s.,1H)；m/z(ESI)448.1(M+H)+。
實例164：1-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(1-甲基-1H-吲哚-7-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例164。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72-8.79(m,2H)8.58(s,1H)8.24(d,J=5.27 Hz,2H)7.98(d,J=8.71 Hz,1H)7.75(d,J=8.36 Hz,2H)7.27(d,J=2.86 Hz,1H)7.17(t,J=7.50 Hz,1H)7.10(d,J=6.99 Hz,1H)7.03(br.s.,1H)6.57(d,J=2.98 Hz,1H)2.90(s,3H)；m/z(ESI)416.0(M+H)+。
實例165：1-(1,5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(1,5-二甲基-1H-吲唑-6-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例165。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71-8.77(m,2 H)8.58(s,1 H)8.25(d,J=6.46 Hz,1 H)8.21(d,J=5.67 Hz,1 H)8.08(d,J=0.88 Hz,1 H)7.95(dd,J=8.90,1.86 Hz,1 H)7.75(s,1 H)7.70(d,J=8.90 Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.04(br.s.,1 H)4.01(s,3 H)3.96(s,3 H)；m/z(ESI)431.1(M+H)+。
實例166：1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例166。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(d,J=5.73 Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.36(d,J=2.98 Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.07(d,J=5.73 Hz,1 H)7.90-7.97(m,2 H)7.86(dd,J=8.19,2.92 Hz,1 H)7.65(d,J=8.82 Hz,1 H)6.64(d,J=5.96 Hz,1 H)3.75(s,3 H)；m/z(ESI)412.0(M+H)+。
實例167：1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(4-氟-2-甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例167。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(d,J=5.61 Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.27(s,1 H)7.98(d,J=5.73 Hz,1 H)7.86-7.94(m,2 H)7.57(d,J=8.94 Hz,1 H)7.34(t,J=7.62 Hz,1 H)7.11(dd,J=11.51,2.23 Hz,1 H)6.93(td,J=8.39,2.35 Hz,1 H)6.61(d,J=5.96 Hz,1 H)3.66(s,3 H)；m/z(ESI)411.0(M+H)+。
實例168：1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例168。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(d,J=5.61 Hz,1 H)8.64(s,1 H)8.50(s,1 H)8.43(d,J=2.52 Hz,1 H)8.14(d,J=5.73 Hz,1 H)8.17(d,J=6.41 Hz,1 H)7.94-8.00(m,2 H)7.75(d, J=8.94 Hz,1 H)6.93(d,J=6.41 Hz,1 H)3.76(s,3 H)；m/z(ESI)428.0(M+H)+。
實例169：1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(3-甲氧基吡啶-4-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例169。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.64(d,J=5.73 Hz,1 H)8.59(s,1 H)8.54(s,1 H)8.33-8.43(m,2 H)8.09(d,J=5.73 Hz,1 H)8.02(d,J=6.07 Hz,1 H)7.89-7.95(m,1 H)7.61(d,J=8.82 Hz,1 H)7.38(d,J=4.58 Hz,1 H)6.73(d,J=6.19 Hz,1 H)3.78(s,3 H)；m/z(ESI)394.0(M+H)+。
實例170：1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(4-甲氧基吡啶-3-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例170。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(d,J=5.84 Hz,1 H)8.65(d,J=5.73 Hz,1 H)8.54(s,1 H)8.38(d,J=8.94 Hz,2 H)8.02-8.10(m,2 H)7.92(d,J=8.94 Hz,1 H)7.64(d,J=8.82 Hz,1 H)7.28(d,J=5.84 Hz,1 H)6.76(d,J=6.07 Hz,1 H)3.75(s,3 H)；m/z(ESI)394.0(M+H)+。
實例171：1-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2,6-二甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例171。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61-8.68(m,2 H)8.57(s,1 H)8.24(d,J=6.53 Hz,1 H)8.03(d,J=5.73 Hz,1 H)7.88-7.93(m,1 H)7.59(d,J=8.94 Hz,1 H)7.47(t,J=8.36 Hz,1 H)7.03(d,J=5.27 Hz,1 H)6.84(d,J=8.48 Hz,2 H)3.56(s,6 H)；m/z(ESI)423.0(M+H)+。
實例172：1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2,4-二甲氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例172。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.75(s,1 H)8.70(d,J=5.96 Hz,1 H)8.58(s,1 H)8.31(d,J=6.19 Hz,1 H)8.24(d,J=6.41 Hz,1 H)8.06(d,J=8.82 Hz,1 H)7.90(d,J=8.82 Hz,1 H)7.38(d,J=8.36 Hz,1 H)7.02(br.s.,1 H)6.82(d,J=2.18 Hz,1 H)6.77(dd,J=8.42,2.12 Hz,2 H)3.89(s,3 H)；m/z(ESI)423.0(M+H)+。
實例173：1-(2-乙氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-乙氧基苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例173。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70-8.78(m,2 H)8.56(s,1 H)8.29(d,J=5.96 Hz,1 H)8.24(d,J=6.53 Hz,1 H)8.04(d,J=8.71 Hz,1 H)7.85(d,J=8.82 Hz,1 H)7.58(t,J=7.10 Hz,1 H)7.45(d,J=7.45 Hz,1 H)7.25(d,J=8.36 Hz,1 H)7.16(t,J=7.39 Hz,1 H)7.00(d,J=6.64 Hz,1 H)4.01(q,J=6.87 Hz,2 H)0.89(t,J=6.93 Hz,3 H)；m/z(ESI)407.0(M+H)+。
實例174：N-(嘧啶-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例174。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62-8.72(m,2 H)8.55(s,1 H)8.25(br.s.,1 H)8.11(d,J=5.61 Hz,1 H)7.92(dd,J=8.82,1.60 Hz,1 H)7.73(d,J=8.93 Hz,1 H)7.53-7.62(m,1 H)7.43(dd,J=7.45,1.49 Hz,1 H)7.33(d,J=8.36 Hz,1 H)7.24(t,J=7.39 Hz,1 H)4.67(q,J=8.74 Hz,2 H)；m/z(ESI)461.0(M+H)+。
實例175：1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
用氮氣淨化含有Cs2CO3(0.175 g，0.538 mmol)、(2-甲氧基4-甲基苯基)酸(27 mg，0.175 mmol)及1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ；0.06 g，0.135 mmol)於DME(1.500 ml)及水(0.225 ml)中之微波小瓶，且添加Pd(PPh3)4(0.016 g，0.013 mmol)，且反應物在微波輻射下在125℃下輻射1.5小時。丟棄水層且濃縮有機層。向此反應物中添加DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)，且振盪反應物2小時。反應混合物藉由逆相層析用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相來純化，獲得呈淡黃色固體狀之1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(28 mg，51%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.87(br.s.,1H)8.65(d,J=5.61 Hz,1H)8.51(s,1 H)8.05(d,J=5.73 Hz,1H)7.85(dd,J=8.88,1.66 Hz,1H)7.71(d,J=8.94 Hz,1H)7.27(d,J=4.58 Hz,1H)7.20(d,J=7.56 Hz,1H)7.04(s,1H)6.93(d,J=7.45 Hz,1H)6.87(d,J=4.58 Hz,1H)3.63(s,3H)2.43(s,3H)；m/z(ESI)416.0(M+H)+。
實例176：1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸代替(2-甲氧基4-甲基苯基)酸，以與實例175類似的方式合成實例176。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.92(s,1H)8.69(d,J=5.56 Hz,1H)8.57(s,1H)8.44(d,J=2.67 Hz,1H)8.16(d,J=5.56 Hz,1H)7.98(d,J=2.14 Hz,1H)7.89(d,J=8.12 Hz,1H)7.79(d,J=8.65 Hz,1H)7.28(d,J=4.49 Hz,1H)6.87(d,J=4.59 Hz,1H)3.77(s,3H)；m/z(ESI)433.1(M+H)+。
實例177：1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)酸代替(2-甲氧基4-甲基苯基)酸，以與實例175類似的方式合成實例177。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.89(br.s.,1H)8.67(d,J=5.61 Hz,1H)8.54(s,1 H)8.12(d,J=5.73 Hz,1H) 7.87(dd,J=8.82,1.60 Hz,1H)7.75(d,J=8.94 Hz,1H)7.60(s,1H)7.52(s,1H)7.28(d,J=4.47 Hz,1H)6.87(d,J=4.58 Hz,1H)3.69(s,3H)；m/z(ESI)465.8(M+H)+。
實例178：N-(噻唑-2-基)-1-(鄰甲苯基)異喹啉-6-磺醯胺
使用鄰甲苯酸代替(2-甲氧基4-甲基苯基)酸，以與實例175類似的方式合成實例178。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(d,J=5.67 Hz,1H)8.57(s,1H)8.11(d,J=5.67 Hz,1H)7.88(dd,J=8.85,1.63 Hz,1H)7.66(d,J=8.82 Hz,1H)7.37-7.47(m,2H)7.35(s,1H)7.25-7.31(m,2H)6.87(d,J=4.52 Hz,1H)1.97(s,3H)；m/z(ESI)382.0(M+H)+。
實例179：1-(2-氯苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-氯苯基)酸代替(2-甲氧基4-甲基苯基)酸，以與實例175類似的方式合成實例179。1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.89(br.s.,1H)8.71(d,J=5.67 Hz,1H)8.59(s,1 H)8.17(d,J=5.67 Hz,1H)7.91(dd,J=8.88,1.60 Hz,1H)7.49-7.68(m,5 H)7.28(d,J=4.53 Hz,1H)6.74-6.90(m,1H)；m/z(ESI)402.0(M+H)+。
實例180：1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸代替(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)酸，以與實例175類似的方式合成實例180。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(d,J=5.58 Hz,1H)8.49(s,1H)8.09(d,J=5.77 Hz,1H)7.84-7.94(m,2H)7.62-7.68(m,2H)7.43(d,J=8.71 Hz,1H)7.13(d,J=4.60 Hz,1H)6.70(d,J=2.93 Hz,1H)3.75(s,3H)；m/z(ESI)466.0(M+H)+。
實例181：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
在-78℃下向含有6-甲氧基嘧啶-4-胺(0.063，0.503 mmol)於2Me-THF(1 ml)中之小瓶中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(237 μl，0.237 mmol)且攪拌1小時。隨後，在-78℃下向此反應物中逐滴添加1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物LLL；100 mg，0.182 mmol)於2Me-THF(1 ml)中之溶液且攪拌1小時。反應混合物用3滴甲醇淬滅，且經由逆相層析用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相來純化，獲得呈白色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.005 g，6%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.77(d,J=5.77 Hz,1 H)8.63(s,1 H)8.52-8.56(m,1 H)7.82-7.89(m,2 H)7.77(d,J=8.80 Hz,1 H)7.50(d,J=7.83 Hz,1 H)7.41(d,J=8.12 Hz,1 H)7.28(br.s.,2 H)3.96(s,3 H)3.75(s,3 H)；m/z(ESI)491.1(M+H)+。
實例182：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-甲基嘧啶-4-胺代替6-甲氧基嘧啶-4-胺，以與實例181類似的方式合成實例182。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(d,J=5.67 Hz,1 H)8.63(s,1 H)8.12(d,J=5.77 Hz,1 H)7.94(d,J=10.56 Hz,1 H)7.68(d,J=9.29 Hz,1 H)7.55-7.59(m,1 H)7.47-7.53(m,2 H)3.74(s,3 H)1.91(s,4 H)；m/z(ESI)475.2(M+H)+。
實例183：N-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
使用5-氟嘧啶-4-胺代替6-甲氧基嘧啶-4-胺，以與實例181類似的方式合成實例183。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(d,J=5.67 Hz,1 H)8.54(d,J=1.37 Hz,1 H)8.02-8.08(m,3 H)7.96(dd,J=8.80,1.76 Hz,1 H)7.53-7.59(m,2 H)7.46-7.51(m,2 H)3.74(s,3 H)；m/z(ESI) 479.0(M+H)+。
實例184：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用1,3,4-噻二唑-2-胺代替6-甲氧基嘧啶-4-胺，以與實例181類似的方式合成實例184。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.75(d,J=5.67 Hz,1 H)8.51(d,J=1.66 Hz,1 H)8.24(s,1 H)7.91(dd,J=8.85,1.81 Hz,1 H)7.81(d,J=5.67 Hz,1 H)7.75(d,J=8.90 Hz,1 H)7.50(d,J=7.73 Hz,1 H)7.38-7.42(m,1 H)7.28(br.s.,1 H)3.75(s,3 H)；m/z(ESI)467.0(M+H)+。
實例185：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用噠嗪-3-胺代替6-甲氧基嘧啶-4-胺，以與實例181類 似的方式合成實例185。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(d,J=5.67 Hz,1 H)8.59(d,J=1.56 Hz,1 H)8.33(dd,J=4.11,1.17 Hz,1 H)8.09(d,J=5.67 Hz,1 H)7.91(dd,J=8.85,1.81 Hz,1 H)7.79(d,J=9.68 Hz,1 H)7.66(d,J=8.80 Hz,1 H)7.54-7.63(m,2 H)7.47-7.52(m,2 H)3.74(s,3 H)；m/z(ESI)461.0(M+H)+。
實例186：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用吡嗪-2-胺代替6-甲氧基嘧啶-4-胺，以與實例181類似的方式合成實例186。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(d,J=1.66 Hz,1 H)8.73(d,J=5.67 Hz,1 H)8.40(s,1 H)8.22(d,J=2.74 Hz,1 H)8.16-8.20(m,2 H)7.99(dd,J=8.90,1.96 Hz,1 H)7.76(d,J=9.00 Hz,1 H)7.55-7.59(m,1 H)7.47-7.52(m,2 H)3.73(s,3 H)；m/z(ESI)461.3(M+H)+。
實例187：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用6-甲基嘧啶-4-胺代替6-甲氧基嘧啶-4-胺，以與實例181類似的方式合成實例187。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65-8.74(m,3 H)8.47(s,1 H)8.15(d,J=5.67 Hz,1 H)7.95(dd,J=8.90,1.76 Hz,1 H)7.70(d,J=8.90 Hz,1 H)7.55-7.60(m,1 H)7.47-7.54(m,2 H)2.31(s,3 H)；m/z(ESI)475.0(M+H)+。
實例188：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用嘧啶-2-胺代替6-甲氧基嘧啶-4-胺，以與實例181類似的方式合成實例188。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.64(d,J=1.66 Hz,1 H)8.57(d,J=5.77 Hz,1 H)8.48(d,J=4.99 Hz,2 H)7.95(dd,J=8.95,1.81 Hz,1 H)7.76(d,J=5.67 Hz,1 H)7.61(d,J=8.90 Hz,1 H)7.28(d,J=7.73 Hz,1 H)7.17(d,J=7.82 Hz,1 H)7.06(s,1 H)6.86(t,J=4.99 Hz,1 H)3.56(s,3 H)；m/z(ESI)461.0(M+H)+。
實例189：1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
含有Cs2CO3(0.292 g，0.897 mmol)、(4-氟-2-羥基苯基)酸(0.045 g，0.292 mmol)及1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ；0.1 g，0.224 mmol)於DME(2.5 ml)及水(0.375 ml)中之懸浮液的小瓶用氮氣脫氣，且添加肆(三苯基膦)鈀(0.026 g，0.022 mmol)。密封小瓶，且在微波輻射下在125℃下加熱30分鐘。使用移液管丟棄水層，且濃縮有機層且藉由矽膠層析純化(25 g管柱，用己烷：EtOAc(0%至50%)溶離)。合併純的溶離份且濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.108 g，0.207 mmol，92%產率)。
步驟2：1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺 醯胺
將1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺溶解於DCM(1 ml)及TFA(1 ml)中且在環境溫度下攪拌2小時。混合物藉由逆相層析用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相溶離來純化，獲得1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(20 mg，22%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.88(br.s.,1 H)10.19(s,1 H)8.65(d,J=5.67 Hz,1 H)8.51(d,J=1.56 Hz,1 H)8.06(d,J=5.87 Hz,1 H)7.78-7.91(m,2 H)7.34(t,J=7.78 Hz,1 H)7.26(d,J=4.50 Hz,1 H)6.76-6.88(m,3 H)。m/z(ESI)402.0(M+H)+。
實例190：1-(4-氟-2-(噠嗪-3-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將含有Cs2CO3(0.035 ml，0.431 mmol)、3-氯噠嗪(0.016 g，0.144 mmol)及1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-n-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例219之步驟1；75 mg，0.144 mmol)於DMF(1438 ml)中之懸浮液的小瓶加 熱至100℃後持續3天。粗製混合物通過SPE(固相萃取燒結漏斗)過濾，隨後向濾液中添加TFA(1 mL)，且在環境溫度下攪拌溶液2小時。反應混合物藉由逆相層析用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相溶離來純化，獲得呈灰白色固體狀之1-(4-氟-2-(噠嗪-3-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(23 mg，37%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(dd,J=4.50,1.27 Hz,1H)8.56(d,J=5.67 Hz,1H)8.46(d,J=1.76 Hz,1H)8.01(d,J=5.67 Hz,1H)7.87(d,J=8.90 Hz,1H)7.77(dd,J=8.90,1.86 Hz,1H)7.64(dd,J=8.71,6.55 Hz,1H)7.41-7.48(m,2H)7.35(td,J=8.49,2.49 Hz,1H)7.27(d,J=4.60 Hz,1H)6.98(dd,J=8.90,1.27 Hz,1H)6.84-6.90(m,2H)；m/z(ESI)478.0(M+H)+。
實例191：1-(4-氟-2-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-氟吡啶代替3-氯噠嗪，以與實例190類似的方式合成實例191。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.52 (d,J=5.67 Hz,1H)8.37(s,1H)7.91-7.96(m,2H)7.74-7.84(m,2H)7.57(dd,J=8.41,6.85 Hz,1H)7.51(td,J=7.73,2.05 Hz,1H)7.20-7.29(m,2H)7.11(d,J=4.11 Hz,1H)6.89(dd,J=6.46,5.09 Hz,1H)6.67(d,J=4.30 Hz,1H)6.50(d,J=8.22 Hz,1H)；m/z(ESI)479.0(M+H)+。
實例192：1-(2-(氰基甲氧基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
在氮氣下向冰冷的1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-n-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例219之步驟1；0.1 g，0.192 mmol)及溴乙腈(0.383 mmol)於THF(1.917 mL)中之溶液中添加60% NaH之礦物油分散液(0.018 g，0.767 mmol)，且使溫度緩慢升高至環境溫度且攪拌16小時。混合物用甲醇(5滴)淬滅，且用DCM稀釋且通過SPE過濾。濃縮濾液且物質用DCM(1 mL)及TFA(1 mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌2小時。混合物藉由逆相層析用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相溶離來純化，獲得1-(2-(氰基甲氧基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.66(d,J=5.67 Hz,1H) 8.50(d,J=1.66 Hz,1H)8.08(d,J=5.67 Hz,1H)7.86(dd,J=8.85,1.81 Hz,1H)7.66(d,J=8.80 Hz,1H)7.46(dd,J=8.41,6.75 Hz,1H)7.37(dd,J=11.05,2.35 Hz,1H)7.08-7.17(m,2H)6.73(d,J=4.30 Hz,1H)5.14(s,2H)；m/z(ESI)441.2(M+H)+。
實例193：1-(3,4-二氯苯氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
含有Cs2CO3(305 mg，0.935 mmol)、3,4-二氯酚(0.076 g，0.468 mmol)及中間物GG(0.1 g，0.312 mmol)之混合物的小瓶在110℃下在反應振盪器上振盪16小時。粗製混合物通過SPE過濾且藉由逆相層析用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相溶離來純化，獲得呈灰白色固體狀之1-(3,4-二氯苯氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(10 mg，7%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.59(s,1 H)8.53(s,1 H)8.47(d,J=8.80 Hz,1 H)8.21(d,J=5.97 Hz,1 H)8.09(dd,J=8.75,1.81 Hz,1 H)8.06(d,J=5.77 Hz,1 H)7.80(d,J=5.87 Hz,1 H)7.71-7.75(m,2 H)7.36(dd,J=8.75,2.69 Hz,1 H)6.96(d,J=5.77 Hz,1 H)；m/z(ESI)447.2(M+H)+。
實例194：1-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物X)(79.4 mg，0.166 mmol)、2-甲氧基苯基酸(50.6 mg，0.333 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(5.89 mg，8.32 μmol)、磷酸鉀(106 mg，0.499 mmol)、1,4-二噁烷(832 μl)及水(277 μl)饋入小瓶。密封小瓶，且在微波反應器中在100℃下加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。2小時後，用甲醇稀釋混合物且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(使用0%至10% MeOH/DCM之12 g管柱)，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(34.26 mg，0.086 mmol，51.6%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.71(d,J=5.8 Hz,1 H),8.61(d,J=1.7 Hz,1 H),8.51(s,1 H),8.18(d,J=5.8 Hz,1 H),7.91(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.77(d,J=8.9 Hz,1 H),7.63-7.50(m,1 H),7.37(dd,J=1.6,7.4 Hz,1 H),7.25(d,J=8.2 Hz,1 H), 7.15(t,J=7.4 Hz,1 H),3.66(s,3 H)；m/z(ESI)399.2(M+H)+。
實例195：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(50.3 mg，0.200 mmol)及THF(1 mL)饋入圓底燒瓶，得到澄清淡橙色溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，得到懸浮液。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(200 μl，0.200 mmol)。約5分鐘後，逐滴添加1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物LLL；100 mg，0.182 mmol)於THF(0.5 mL，其中0.25 mL注射器/小瓶洗液)中之溶液。再2分鐘後，將燒瓶置放於冰-水浴中。再攪拌混合物20分鐘，隨後用氯化銨飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，10%至50% EtOAc/庚烷)。所需產物與一些過量胺一起收集，得到白色泡沫。將固體溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。2小時後，用甲醇稀釋混合物且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，0%至10% MeOH/DCM)，得到呈白色粉末狀 之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(56.9 mg，0.122 mmol，67.0%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.73(d,J=5.7 Hz,1 H),8.61(d,J=1.9 Hz,1 H),8.51(s,1 H),8.18(d,J=5.3 Hz,1 H),7.89(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.74(d,J=8.9 Hz,1 H),7.61-7.43(m,3 H),3.75(s,3 H)。m/z(ESI)467.2(M+H)+。
實例196：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
在冰-水浴中冷卻1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物LLL)(425.75 mg，0.775 mmol)、噻唑-2-胺(78 mg，0.775 mmol)及THF(3875 μl)之溶液15分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(1627 μl，1.627 mmol)。30分鐘後，使混合物溫至室溫，且與DCM一起裝載至25 g矽膠裝載管柱上。管柱在真空下乾燥5分鐘，隨後用0%至10% MeOH/DCM在預平衡之40 g矽膠管柱上溶離，得到黃色固體。混合物自DCM中濃縮(2×)。將殘餘物溶解於DCM中，音波處理，過濾，用DCM洗滌(3×)，且在N2(氣態)流下乾燥，得到白色固體。 用刮勺壓碎白色固體，隨後在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(271 mg，0.582 mmol，75%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.89(br.s.,1 H),8.69(d,J=5.7 Hz,1 H),8.55(d,J=1.8 Hz,1 H),8.13(d,J=5.7 Hz,1 H),7.87(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.70(d,J=8.9 Hz,1 H),7.60-7.45(m,3 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),3.74(s,3 H)；m/z(ESI)466.2(M+H)+。
實例197：N-(5-氰基噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-胺基噻唑-5-甲腈(2當量，Sigma-Aldrich Co,St.Louis,MO)代替2-胺基噻唑以外，以與實例196類似的方式合成實例197。分離呈黃色固體狀之所需產物N-(5-氰基噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.67(d,J=5.7 Hz,1 H),8.51(d,J=1.6 Hz,1 H),8.12(d,J=5.5 Hz,1 H),8.01(s,1 H),7.86(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.66(d,J=8.8 Hz,1 H),7.58-7.54(m,1 H),7.52-7.46(m,2 H),3.74(s,3 H)；m/z(ESI)491.2(M+H)+。
實例198：N-(5-氟噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
除使用5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(中間物MMM)代替N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺以外，以與實例195類似的方式合成實例198。分離呈淡黃色固體狀之所需產物n-(5-氟噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.76(br.s.,1 H),8.72(d,J=5.7 Hz,1 H),8.58(d,J=1.8 Hz,1 H),8.18(d,J=5.5 Hz,1 H),7.88(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.74(d,J=8.9 Hz,1 H),7.63-7.47(m,3 H),7.39(s,1 H),3.75(s,3 H)；m/z(ESI)484.2(M+H)+。
實例199：1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯 胺(53.86 mg，0.126 mmol)、(3-氟苯基)酸(35.3 mg，0.252 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(5.18 mg，0.013 mmol)、乙酸鈀(ii)(1.416 mg，6.31 μmol)及磷酸鉀(80 mg，0.379 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)中洗小瓶，隨後依序添加THF(0.5 mL)及水(0.05 mL)。密封小瓶，且在90℃加熱浴中置放8小時。使混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋，且用EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。粗產物藉由矽膠層析純化(使用5%至10% MeOH/DCM之12 g管柱)。將由此獲得之物質溶解於甲醇中且過濾。對濾液進行逆相HPLC(具有0.1% TFA之25%至70% CH3CN/H2O)。合併含有產物之溶離份且濃縮。所得殘餘物依序自DCM及DCM/庚烷中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.75-8.67(m,2 H),8.59(s,1 H),8.26(br.s.,1 H),8.15(d,J=5.7 Hz,1 H),7.98(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.81(d,J=8.9 Hz,1 H),7.74-7.67(m,2 H),7.57(dt,J=6.3,8.0 Hz,1 H),7.53-7.43(m,3 H),7.27(dt,J=2.1,8.7 Hz,1 H),7.05(br.s.,1 H),3.77(s,3 H)；m/z(ESI)487.2(M+H)+。
實例200：1-(3'-氰基-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(53.42 mg，0.125 mmol)、(3-氰基苯基)酸(55.2 mg，0.375 mmol)、磷酸鉀(106 mg，0.501 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(Strem Chemical,Newburyport,MA)(9.52 mg，0.013 mmol)饋入微波小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(501 μl)及水(125 μl)。密封小瓶，且在微波反應器中加熱至120℃後持續30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。粗產物藉由矽膠層析純化(0%至10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之1-(3'-氰基-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(37.15 mg，0.075 mmol，60.2%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.00(br.s.,1 H),8.70(d,J=5.7 Hz,1 H),8.66(d,J=1.4 Hz,1 H),8.58(s,1 H),8.37(d,J=1.6 Hz,1 H),8.30-8.17(m,2 H),8.15-8.05(m,1 H),8.01-7.94(m,1 H),7.92-7.86(m,1 H),7.81-7.70(m,2 H),7.60-7.43(m,3 H),7.03(d,J=6.5 Hz,1 H),3.78(s,3 H)；m/z(ESI)494.2(M+H)+。
實例201：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物NNN)(82.4 mg，0.160 mmol)、噻唑-2-胺(17.60 mg，0.176 mmol)及THF(799 μl)饋入小瓶，得到澄清無色溶液。在冰-水浴中冷卻小瓶10分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(335 μl，0.335 mmol)。30分鐘後，使混合物溫至室溫，且藉助於DCM裝載至5 g矽膠裝載管柱上。管柱在真空下乾燥5分鐘，隨後用0%至10% MeOH/DCM在預平衡之12 g管柱上溶離得到呈灰白色固體狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(54 mg，0.125 mmol，78%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.21-11.96(m,1 H),8.73-8.62(m,1 H),8.52(d,J=1.8 Hz,1 H),8.17-8.02(m,1 H),7.85(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.75-7.66(m,1 H),7.36-7.25(m,3 H),7.18(dd,J=2.0,8.0 Hz,1 H),6.85(d,J=4.6 Hz,1 H),3.67(s,3 H)；m/z(ESI)432.2(M+H)+。
實例202：1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO)(68.51 mg，0.144 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(29.5 mg，0.158 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(5.10 mg，7.20 μmol)、磷酸鉀(92 mg，0.432 mmol)、1,4-二噁烷(540 μl)及水(180 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在微波反應器中加熱30分鐘。添加(3-氟苯基)酸(40.3 mg，0.288 mmol)，且在微波反應器中在100℃下加熱小瓶2小時。分離各層，且用EtOAc萃取水層(2×)。在真空下濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。30分鐘後，用MeOH稀釋混合物且藉助於DCM通過矽藻土過濾。濃縮濾液，且粗產物藉由矽膠層析純化(12 g，0%至10% MeOH/DCM)。產物(68 mg黃色固體)與中間物苯基氯一起分離。物質用50%至100% EtOAc/庚烷再層析，得到灰白色固體。物質藉由逆相HPLC進一步純化(具有0.1% TFA之25%至70% CH3CN/H2O)。合併含有產物之溶離份且濃縮。所得黃色玻璃在真空下乾燥隔夜，隨後用空氣加熱槍短暫加熱，得到呈黃色固體狀之1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(30.28 mg，0.050 mmol，34.7%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.92(br.s.,1 H),8.72(d,J=5.8 Hz,1 H),8.60(d,J=1.6 Hz,1 H),8.21(d,J=5.8 Hz,1 H),7.96-7.90(m,1 H),7.86-7.81(m,1 H),7.75-7.66(m,2 H),7.62-7.45(m,4 H),7.31-7.22(m,2 H), 6.89(d,J=4.6 Hz,1 H),3.78(s,3 H)；m/z(ESI)492.2(M+H)+。
實例203：1-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO)(71.96 mg，0.151 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(31.0 mg，0.166 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(5.35 mg，7.56 μmol)、磷酸鉀(128 mg，0.605 mmol)、1,4-二噁烷(567 μl)及水(189 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在微波反應器中加熱30分鐘。此時，添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(62.9 mg，0.302 mmol)及另外催化劑(約3 mg)。密封小瓶，且在微波反應器中在100℃下加熱1小時。添加另一份1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(62.9 mg，0.302 mmol)、磷酸鉀(128 mg，0.605 mmol)及催化劑(約3 mg)，且在100℃下在微波中加熱小瓶1小時。在110℃下再加熱小瓶2小時。用EtOAc萃取混合物(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。35分鐘後，用 MeOH稀釋混合物且通過矽藻土過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之25%至70% CH3CN/H2O)。藉助於甲醇將含有所需產物之溶離份合併於碳酸氫鈉飽和水溶液中。用DCM萃取混合物(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(8.5 mg，0.018 mmol，11.77%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.88(br.s.,1 H),8.67(d,J=5.7 Hz,1 H),8.52(d,J=1.8 Hz,1 H),8.29(s,1 H),8.06(d,J=5.6 Hz,1 H),8.01(s,1 H),7.89-7.74(m,2 H),7.38(s,1 H),7.34-7.24(m,3 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),3.91(s,3 H),3.71(s,3 H)；m/z(ESI)478.2(M+H)+。
實例204：1-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO)(72.35 mg，0.152 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(31.2 mg，0.167 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(5.38 mg，7.60 μmol)、磷酸鉀(129 mg，0.608 mmol)、1,4-二噁烷(570 μl)及水(190 μl)饋入小瓶。 用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在微波反應器中加熱30分鐘。此時，添加吡啶-3-基酸(37.4 mg，0.304 mmol)及另外催化劑(約3 mg)。再密封小瓶，且在100℃下在微波反應器中加熱1.5小時。在120℃下再加熱混合物30分鐘。LC/MS未指示任何變化。添加另一份吡啶-3-基酸(70 mg)、磷酸鉀(129 mg)，隨後添加另外催化劑氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(16 mg，Strem Chemical,Newburyport,MA)。小瓶隨後在90℃下加熱30分鐘，接著在150℃下加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。1小時後，混合物用MeOH稀釋且通過矽藻土過濾。濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH中，且將該所得溶液裝載至1 g SCX-2離子交換管柱上。管柱依序用MeOH及2 N氨/甲醇溶離。濃縮鹼性溶離份，得到約150 mg黃色玻璃。物質藉由矽膠層析純化(12 g管柱，0%至6% MeOH/DCM，隨後10% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(41.3 mg，0.087 mmol，57.3%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.88(br.s.,1 H),9.06(dd,J=0.8,2.4 Hz,1 H),8.70(d,J=5.7 Hz,1 H),8.64(dd,J=1.6,4.8 Hz,1 H),8.54(d,J=1.9 Hz,1 H),8.28-8.20(m,1 H),8.10(d,J=5.3 Hz,1 H),7.91-7.86(m,1 H),7.79(d,J=8.9 Hz,1 H),7.59-7.42(m,4 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H), 6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),3.77(s,3 H)；m/z(ESI)475.2(M+H)+。
實例205：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1)(210 mg，0.513 mmol)、(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸(181 mg，1.025 mmol)、碳酸鉀(213 mg，1.538 mmol)及Pd(Ph3P)4(59.2 mg，0.051 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)中洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(1922 μl)及水(641 μl)。密封小瓶，且在50℃加熱浴中置放1.5小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。粗產物藉由矽膠層析純化(使用0%至40% EtOAc/庚烷之40 g管柱)，得到呈白色泡沫狀之1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(172.6 mg，0.341 mmol，66.5%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.86(d,J=5.7 Hz,1 H),8.61(d,J=2.0 Hz,1 H),7.99(dd,J=2.0,8.9 Hz,1 H),7.91- 7.82(m,2 H),7.61-7.57(m,1 H),7.54-7.47(m,1 H),7.34(d,J=1.4 Hz,1 H),3.77(s,3 H)；m/z(ESI)507.2(M+H)+。
步驟2：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(67.07 mg，0.132 mmol)、噻唑-2-胺(13.26 mg，0.132 mmol)及THF(662 μl)饋入小瓶，得到澄清無色溶液。在冰-水浴中冷卻小瓶15分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(265 μl，0.265 mmol)。20分鐘後，混合物與DCM一起裝載至5 g矽膠裝載管柱上。管柱在真空下乾燥5分鐘，隨後用0%至10% MeOH/DCM在預平衡之12 g管柱上溶離，得到呈灰白色泡沫狀之1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(56.25 mg，0.133 mmol，101%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.89(br.s.,1 H),8.70(d,J=5.7 Hz,1 H),8.56(d,J=1.8 Hz,1 H),8.14(d,J=5.3 Hz,1 H),7.87(dd,J=1.9,8.8 Hz,1 H),7.74(d,J=1.3 Hz,1 H),7.68(d,J=8.8 Hz,1 H),7.64-7.59(m,1 H),7.56-7.52(m,1 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.88(d,J=4.6 Hz,1 H),3.72(s,3 H)；m/z(ESI)423.2(M+H)+。
實例206：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用4-胺基嘧啶代替2-胺基噻唑以外，以與實例205類似的方式合成實例206。分離呈灰白色固體狀之所需產物1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.07(br.s.,1 H),8.74-8.62(m,2 H),8.54(s,1 H),8.21(d,J=6.6 Hz,1 H),8.17-8.10(m,1 H),7.93(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.72(d,J=1.3 Hz,1 H),7.66(d,J=8.9 Hz,1 H),7.62-7.58(m,1 H),7.54-7.51(m,1 H),6.99(d,J=6.6 Hz,1 H),3.70(s,3 H)；m/z(ESI)418.2(M+H)+。
實例207：1-(1-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO；50 mg，0.105 mmol)、1-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯(56.5 mg，0.210 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(3.72 mg，5.25 μmol)、磷 酸鉀(66.9 mg，0.315 mmol)、1,4-二噁烷(394 μl)及水(131 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在100℃下在微波反應器中加熱30分鐘。分離各層，且用EtOAc萃取水層(2×)。在真空下濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。30分鐘後，用MeOH稀釋混合物且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，0%至10% MeOH/DCM)。將所得固體溶解於DCM中，音波處理1分鐘且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，短暫音波處理，隨後過濾。所收集之固體用DCM洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾燥30分鐘，且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之1-(1-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(47 mg，0.086 mmol，82%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.96(br.s.,1 H),8.82(d,J=9.1 Hz,1 H),8.62(d,J=5.9 Hz,2 H),8.15(br.s.,2 H),8.05(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.78(dd,J=1.0,8.6 Hz,2 H),7.68(t,J=2.5 Hz,1 H),7.55(t,J=8.0 Hz,2 H),7.42-7.35(m,1 H),7.32(d,J=4.6 Hz,1 H),6.99-6.95(m,1 H),6.91(d,J=4.5 Hz,1 H)；m/z(ESI)433.2(M+H)+。
實例208：1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
除使用5-甲基-1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替1-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯以外，以與實例207類似的方式合成實例208。分離呈黃色固體狀之所需產物1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.92(br.s.,1 H),8.71(d,J=5.7 Hz,1 H),8.58(d,J=1.7 Hz,1 H),8.37(d,J=8.8 Hz,1 H),8.12-8.05(m,2 H),7.98(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.70-7.57(m,4 H),7.55-7.48(m,1 H),7.30(d,J=4.6 Hz,1 H),6.90(d,J=4.6 Hz,1 H),2.39(s,3 H)；m/z(ESI)448.2(M+H)+。
實例209：1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
除使用(4-氯-2-甲基苯基)酸代替1-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯以外，以與實例207類 似的方式合成實例209。分離呈黃色固體狀之所需產物1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.90(br.s.,1 H),8.72(d,J=5.7 Hz,1 H),8.60(d,J=1.8 Hz,1 H),8.19(d,J=5.7 Hz,1 H),7.90(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.70(d,J=8.8 Hz,1 H),7.53(d,J=2.0 Hz,1 H),7.46-7.32(m,2 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.88(d,J=4.6 Hz,1 H),1.98(s,3 H)；m/z(ESI)416.2(M+H)+。
實例210：1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
除使用2-甲基-4-氰基苯基酸代替1-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯以外，以與實例207類似的方式合成實例210。分離呈黃色固體狀之所需產物1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.91(br.s.,1 H),8.74(d,J=5.7 Hz,1 H),8.62(d,J=1.8 Hz,1 H),8.20(d,J=5.7 Hz,1 H),7.95(d,J=0.7 Hz,1 H),7.90(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.84(dd,J=1.1,7.9 Hz,1 H),7.65(d,.J=8.8 Hz,1 H),7.54(d,J=7.8 Hz,1 H),7.30(d,J=4.8 Hz,1 H),6.89(d,J=4.5 Hz,1 H),2.03(s,3 H)。m/z(ESI)407.2(M+H)+。
實例211：4-氟-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物PPP)(58.34 mg，0.118 mmol)、(2-甲氧基苯基)酸(35.9 mg，0.236 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(8.36 mg，0.012 mmol)、磷酸鉀(75 mg，0.354 mmol)、1,4-二噁烷(443 μl)及水(148 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在微波反應器中加熱30分鐘。LC/MS展示轉化成經保護在產物。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。2小時後，混合物用MeOH稀釋且濃縮，且粗產物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，3% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之4-氟-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(49 mg，0.118 mmol，100%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.99(br.s.,1 H),8.70(d,J=1.7 Hz,1 H),8.49(d,J=1.8 Hz,1 H),7.99(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.78(dd,J=1.8,8.8 Hz,1 H),7.58-7.50(m,1 H),7.38-7.27(m,2 H), 7.23(d,J=8.3 Hz,1 H),7.16-7.10(m,1 H),6.89(d,J=4.6 Hz,1 H),3.65(s,3 H)；m/z(ESI)416.2(M+H)+。
實例212：4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物PPP；0.041 g，0.083 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.027 g，0.125 mmol)、Pd(PPh3)4(9.59 mg，8.30 μmol)及碳酸鉀(0.057 g，0.415 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(0.415 mL)及水(0.138 mL)，用氬氣沖洗小瓶且密封，且在微波反應器中在100℃下加熱30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由矽膠層析純化(12 g，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。將物質溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 mL，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，此後濃縮反應物且用乙醚濕磨。過濾固體，用乙醚洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻 唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.008 g，0.017 mmol，19.94%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.00(s,1 H),8.74(d,J=1.6 Hz,1 H),8.51(d,J=1.4 Hz,1 H),7.99(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.79(dd,J=1.8,9.0 Hz,1 H),7.61-7.55(m,1 H),7.55-7.46(m,2 H),7.31(d,J=4.6 Hz,1 H),6.90(d,J=4.6 Hz,1 H),3.75(s,3 H)。m/z(ESI)484.2(M+H)+。
實例213：4-氟-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(4-氟-2-甲氧基苯基)酸代替(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例212類似的方式合成實例213。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之4-氟-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.99(br.s.,1 H),8.70(s,1 H),8.49(s,1 H),7.99(d,J=8.9 Hz,1 H),7.79(d,J=8.4 Hz,1 H),7.37(t,J=7.6 Hz,1 H),7.30(d,J=4.4 Hz,1 H),7.21-7.09(m,1 H),7.01-6.93(m,1 H),6.89(d,J=4.5 Hz,1 H),3.67(s,3 H)。m/z(ESI)434.2 (M+H)+。
實例214：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸代替(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例212類似的方式合成實例214。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.00(s,1 H),8.75(d,J=1.5 Hz,1 H),8.51(d,J=1.4 Hz,1 H),7.99(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.79-7.74(m,2 H),7.66-7.60(m,1 H),7.58-7.51(m,1 H),7.31(d,J=4.6 Hz,1 H),6.90(d,J=4.6 Hz,1 H),3.73(s,3 H)。m/z(ESI)441.2(M+H)+。
實例215：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(4-氯-2-甲氧基苯基)觸酸代替(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例212類似的方式合成實例215。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.99(s,1 H),8.71(d,J=1.6 Hz,1 H),8.49(d,J=1.8 Hz,1 H),7.98(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.80(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.36(d,J=8.0 Hz,1 H),7.32(d,J=1.9 Hz,1 H),7.30(d,J=4.6 Hz,1 H),7.20(dd,J=2.0,8.0 Hz,1 H),6.89(d,J=4.6 Hz,1 H),3.68(s,3 H)。m/z(ESI)450.2(M+H)+。
實例216：4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物QQQ)及(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例212類似的方式合成實例216。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異 喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.74(s,1 H),8.59(d,J=17.3 Hz,2 H),8.35-8.13(m,1 H),8.06(d,J=8.9 Hz,1 H),7.77(d,J=9.1 Hz,1 H),7.62-7.56(m,1 H),7.54-7.46(m,2 H),3.75(s,3 H)。m/z(ESI)479.2(M+H)+。
實例217：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物QQQ)及(4-氯-2-甲氧基苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例212類似的方式合成實例217。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.70(s,1 H),8.58(d,J=10.4 Hz,2 H),8.21(s,1 H),8.05(d,J=9.1 Hz,1 H),7.78(d,J=8.6 Hz,1 H),7.40-7.30(m,2 H),7.19(dd,J=2.0,8.0 Hz,1 H),7.10-6.80(m,1 H),3.67(s,3 H)。m/z(ESI)445.2(M+H)+。
實例218：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基) 異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物QQQ)及(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例212類似的方式合成實例218。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.74(s,1 H),8.59(d,J=15.7 Hz,2 H),8.37-8.14(m,1 H),8.05(d,J=7.4 Hz,1 H),7.75(d,J=1.3 Hz,2 H),7.66-7.60(m,1 H),7.57-7.50(m,1 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)436.2(M+H)+。
實例219：3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物RRR)(58.43 mg，0.094 mmol)、DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)饋入燒瓶，得到黃色溶液(8：45 am)。在室溫下攪拌30分鐘後，用MeOH稀釋混合物且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(0%至10% MeOH/DCM)，得到47 mg淡黃色固體。固體自DCM中濃縮(2×)，隨後溶解於DCM中且過濾。所收集之固體用DCM洗滌(2×)，隨後在真空下乾燥10分鐘，得到呈白色固體狀之3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-n-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.95(s,1 H),8.57(d,J=1.8 Hz,1 H),8.39(s,1 H),7.87(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.72(d,J=8.9 Hz,1 H),7.61(d,J=7.7 Hz,1 H),7.56-7.48(m,2 H),7.30(d,J=4.7 Hz,1 H),6.90(d,J=4.6 Hz,1 H),3.76(s,3 H)。m/z(ESI)500.2(M+H)+。
實例220：3-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物RRR)(59.39 mg，0.096 mmol)、二氰基鋅(22.49 mg，0.192 mmol)、外消旋-2-二-第三丁基膦基-1,1'-聯萘(Strem Chemical,Newburyport,MA)(7.63 mg，0.019 mmol)、三氟乙酸鈀 (ii)(3.18 mg，9.58 μmol)及鋅(3.13 mg，0.048 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加DMAC(479 μl)。密封小瓶，且在95℃加熱浴中加熱15小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(4×經由移液管)。將合併之有機萃取物合併且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。30分鐘後，用MeOH稀釋混合物，隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，0%至6% MeOH/DCM)。所得物質自DCM中濃縮(3×)，隨後溶解於DCM中且通過膜過濾器過濾。所收集之固體用DCM洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.99(br.s.,1 H),8.95(s,1 H),8.70(d,J=1.8 Hz,1 H),8.07(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.83(d,J=8.9 Hz,1 H),7.63(d,J=7.6 Hz,1 H),7.57-7.50(m,2 H),7.31(d,J=4.5 Hz,1 H),6.91(d,J=4.6 Hz,1 H),3.76(s,3 H)；m/z(ESI)491.2(M+H)+。
實例221：3-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例249)(35.79 mg，0.072 mmol)、甲醇鈉(25.1 mg，0.465 mmol)及MeOH(477 μl)饋入小瓶。密封小瓶，且在100℃加熱浴中加熱1小時。混合物用DMSO(0.5 mL)稀釋以使固體溶解，且添加另一份甲醇鈉(25.1 mg，0.465 mmol)。密封小瓶，且加熱至120℃後持續1.5小時。使混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，隨後用1 N HCl水溶液洗滌，用水洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(0%至5% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之3-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(23.2 mg，0.047 mmol，65.4%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.88(s,1 H),8.40(s,1 H),7.61-7.56(m,3 H),7.55-7.48(m,3 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),3.95(s,3 H),3.76(s,3 H)。m/z(ESI)496.2(M+H)+。
實例222：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(甲基胺基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例249)(34.13 mg，0.068 mmol)及氯[2- (二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(ii)(Strem Chemical,Newburyport,MA)(5.45 mg，6.83 μmol)饋入小瓶，隨後用Ar(氣態)沖洗。添加甲胺(2 M於THF中)(341 μl，0.683 mmol)，得到溶液。添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(341 μl，0.341 mmol)，引起栗色溶液形成。15分鐘後，用MeOH稀釋混合物且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，0%至10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(甲基胺基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(28.58 mg，0.058 mmol，85%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.81(br.s.,1 H),8.11(d,J=1.6 Hz,1 H),7.53-7.42(m,3 H),7.36-7.24(m,3 H),6.88-6.82(m,1 H),6.79-6.71(m,2 H),3.75(s,3 H),2.82(d,J=5.0 Hz,3 H)；m/z(ESI)495.2(M+H)+。
實例223：3-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用二甲胺於THF中之溶液代替甲胺於THF中之溶液以外，以與實例222類似的方式合成實例223。分離呈黃色固體狀之所需產物3-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲 基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.82(br.s.,1 H),8.17(d,J=1.5 Hz,1 H),7.56-7.43(m,3 H),7.39-7.21(m,3 H),7.05(s,1 H),6.90-6.79(m,1 H),3.77(br.s.,3 H),3.10(s,6 H)；m/z(ESI)509.2(M+H)+。
實例224：1-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將中間物SSS(0.110 g，0.241 mmol)、中間物TTT(0.086 g，0.301 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.020 g，0.024 mmol)及碳酸鉀(0.133 g，0.965 mmol)於1.5 mL二噁烷及0.5 mL水中之溶液加熱至110℃後持續1小時。使反應混合物冷卻至室溫且移除水層。添加含4 N HCl之二噁烷(1.809 ml，7.24 mmol)且將反應混合物加熱至110℃後再持續1小時。濃縮反應混合物，且粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Redisep Gold C18 50 g，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.020 g，0.045 mmol，18.53%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ ppm：8.68(d,J=5.7 Hz,1H),8.51(s,1H),7.92(d,J=5.7 Hz, 1H),7.86(d,J=8.9 Hz,1H),7.70(d,J=8.8 Hz,1H),7.47(d,J=7.5 Hz,1H),7.29-7.36(m,2H),6.72-7.06(m,2H),6.62(d,J=4.8 Hz,1H),3.71(s,3H)。m/z(ESI)448.0(M+H)+。
實例225：1-(2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用中間物UUU代替中間物TTT，以與實例224類似的方式合成實例225。1H NMR(MeCN-d3)δ ppm：8.68(d,J=5.7 Hz,1H),8.55(s,1H),7.97(d,J=6.0 Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J=8.9 Hz,1H),7.76(d,J=8.3 Hz,1H),7.68(d,J=8.9 Hz,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),6.99(d,J=4.7 Hz,1H),6.62(d,J=4.7 Hz,1H),4.25(bd,J=17.6 Hz,2H),3.04(s,3H)。m/z(ESI)480.0(M+H)+。
實例226：2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲亞胺酸甲酯
步驟1：1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO)及(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與中間物DD之方式類似的方式製備標題化合物。物質經由矽膠管柱層析純化(12 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)629.3(M+H)+。
步驟2：2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲亞胺酸甲酯
將1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.011 g，0.018 mmol)溶解於1 mL DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，溶解於甲醇中，且通過SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)。管柱用甲醇沖洗數次，隨後藉由用2.0 M氨/甲醇沖洗管柱數次來釋放產物。濃縮含有產物之濾液，得到橙色固體。物質經由矽膠管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈白色固體狀之2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲亞胺酸甲酯(0.008 g，0.016 mmol，9.10%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.90(br.s.,1 H),8.78(br.s.,1 H),8.66(d,J=5.6 Hz,1 H),8.58(s,1 H),8.14(d,J=5.0 Hz,1 H),8.06 (br.s.,1 H),7.99(d,J=7.5 Hz,1 H),7.89-7.83(m,1 H),7.77(d,J=8.5 Hz,2 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),3.02(s,3 H)。m/z(ESI)493.2(M+H)+。
實例227：2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO；0.085 g，0.179 mmol)、(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.058 g，0.268 mmol)、Pd(PPh3)4(0.021 g，0.018 mmol)及碳酸鉀(0.123 g，0.893 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(0.893 ml)及水(0.298 ml)，用氬氣沖洗小瓶且密封，且在90℃下微波處理30分鐘。觀察到少量1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；然而在腈水解之情況下觀察到呈偶合產物形式之主要產物。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由矽膠管柱層析純化(12 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺及2-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)- N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺。將經保護之腈溶解於1 mL DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，溶解於甲醇中，且通過SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)。管柱用甲醇沖洗數次，隨後藉由用2.0 M氨/甲醇沖洗管柱數次來釋放產物。濃縮含有產物之濾液，得到呈白色固體狀之2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.049 g，0.102 mmol，57.3%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.89(br.s.,1 H),8.61(d,J=5.7 Hz,1 H),8.54(s,1 H),8.10-8.03(m,3 H),7.98(d,J=8.4 Hz,1 H),7.87-7.81(m,1 H),7.79-7.68(m,2 H),7.34(br.s.,1 H),7.27(d,J=4.5 Hz,1 H),6.86(d,J=4.5 Hz,1 H)。m/z(ESI)479.2(M+H)+。
實例228：1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO；0.250 g，0.525 mmol)、(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.164 g，0.788 mmol)、Pd(PPh3)4(0.061 g，0.053 mmol)及碳酸鉀(0.363 g，2.63 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(2.63 mL)及水(0.875 mL)，用氬氣沖洗小瓶且密封，且在微波反應器中在90℃下加熱30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由矽膠管柱層析純化(12 g，梯度溶離五%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.271 g，0.449 mmol，85%產率)。將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(35 mg，0.058 mmol)溶解於1 mL DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，溶解於甲醇中，且通過SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)。管柱用甲醇沖洗數次，隨後藉由用2.0 M氨/甲醇沖洗管柱數次來釋放產物。濃縮含有產物之濾液，得到呈白色固體狀之1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.92(br.s.,1 H),8.77(d,J=5.7 Hz,1 H),8.62(d,J=1.6 Hz,1 H),8.24(d,J=5.6 Hz,1 H),7.99-7.91(m,2 H),7.89-7.77(m,3 H),7.27(d,J=4.6 Hz,1 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H)。m/z(ESI)454.1(M+H)+。
實例229：1-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.090 g，0.198 mmol)、咪唑(0.054 g，0.794 mmol)及第三丁醇鉀(0.111 g，0.992 mmol)饋入微波小瓶。添加DMF(0.992 ml)，且在微波反應器中在150℃下加熱反應物1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，隨後用濃HCl溶液酸化且用乙酸乙酯萃取兩次。使水層通過SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)。管柱用甲醇沖洗數次，隨後藉由用2.0 M氨/甲醇沖洗管柱數次來釋放產物。將氨/甲醇濾液與先前分離之有機層合併。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由矽膠管柱層析純化(12 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.90(br.s.,1 H),8.66(d,J=5.7 Hz,1 H),8.50(d,J=1.6 Hz,1 H),8.13(d,J=5.4 Hz,1 H),8.08(s,1 H),8.03(dd,J=1.2,8.1 Hz,1 H),7.88(d,J=7.9 Hz,1 H),7.79-7.73(m,1 H),7.70-7.63(m,1 H),7.48(t,J=1.0 Hz,1 H),7.26(d,J=4.6 Hz,1 H),6.89-6.81(m,2 H),6.62(t,J=1.1 Hz,1 H)。m/z(ESI)502.2(M+H)+。
實例230：1-(2-(2,3-二羥基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N- (噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：1-(2-烯丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(參見實例70之步驟3；0.185 g，0.278 mmol)、Pd(PPh3)4(0.016 g，0.014 mmol)及DMF(0.557 ml)饋入微波小瓶。添加烯丙基三丁基錫(0.104 ml，0.334 mmol)，且在微波反應器中在90℃下加熱反應物30分鐘。濃縮反應物，且經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈淡粉色固體狀之1-(2-烯丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)626.3 (M+H)+。
步驟2：1-(2-(2,3-二羥基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-烯丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.114 g，0.182 mmol)、NMO(0.043 g，0.364 mmol)、t-BuOH(0.607 ml)及水(0.304 ml)饋入小瓶。逐滴添加四氧化鋨(4%水溶液)(0.111 ml，0.018 mmol)，且攪拌反應物2小時。反應物用硫代硫酸鈉飽和溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由矽膠層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈澄清油狀之1-(2-(2,3-二羥基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)660.3(M+H)+。
步驟3：1-(2-(2,3-二羥基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-(2-(2,3-二羥基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.120 g，0.182 mmol)溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，且在乙醚中濕磨物質。過濾固體，且用乙醚洗滌，隨後真空乾燥隔夜，得到呈黃色固體狀之1-(2-(2,3-二羥基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.89(br.s., 1 H),8.71(dd,J=2.0,5.7 Hz,1 H),8.59(d,J=4.1 Hz,1 H),8.25-8.12(m,1 H),7.94-7.83(m,2 H),7.76-7.64(m,2 H),7.51(t,J=7.8 Hz,1 H),7.28(d,J=4.4 Hz,1 H),6.88(d,J=4.6 Hz,1 H),4.04(d,J=4.9 Hz,1 H),3.53-3.44(m,1 H),3.29(d,J=3.8 Hz,1 H),3.10-3.02(m,1 H),3.02-2.94(m,1 H),2.87(dd,J=4.0,14.3 Hz,1 H),2.37-2.29(m,1 H)。m/z(ESI)510.2(M+H)+。
實例231：4-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：1-氯-4-甲氧基異喹啉-6-磺醯氯
將6-(苯甲硫基)-1-氯-4-甲氧基異喹啉(中間物VVV；0.050 g，0.158 mmol)、乙腈(1.490 ml)、乙酸(0.056 ml)及水(0.037 ml)饋入圓底燒瓶，得到稀薄懸浮液。燒瓶在鹽水-冰浴中冷卻10分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲 基咪唑啶-2,4-二酮(0.062 g，0.317 mmol)，產生溶液。攪拌反應物5分鐘。反應物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈灰白色固體狀之1-氯-4-甲氧基異喹啉-6-磺醯氯。m/z(ESI)294.0(M+H)+。
步驟2：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲氧基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用1-氯-4-甲氧基異喹啉-6-磺醯氯代替1-氯-4-氟異喹啉-6-磺酸全氟苯酯以外，以與中間物PPP之步驟5之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲氧基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)507.3(M+H)+。
步驟3：4-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲氧基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺及(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：EtOAc)，得到呈黃色固體狀之4-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.91(br.s.,1 H),8.63(d,J=1.4 Hz,1 H),8.48-8.32(m,1 H),7.99-7.84(m,1 H),7.73-7.63(m,1 H),7.57-7.51(m,1 H),7.51-7.45(m,2 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.86(d,J=4.6 Hz,1 H),4.16(s,3 H),3.76-3.71(m,3 H)。m/z(ESI)496.2(M+H)+。
實例232：4-羥基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺及(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228類似的方式合成實例232。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至5% MeOH：DCM)，得到呈淡黃色固體狀之4-羥基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.89(s,1 H),11.03(s,1 H),8.64(d,J=1.4 Hz,1 H),8.24(s,1 H),7.84(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.60(d,J=8.9 Hz,1 H),7.55-7.49(m,1 H),7.48-7.42(m,2 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.86(d,J=4.5 Hz,1 H),3.73(s,3 H)。m/z(ESI)482.2(M+H)+。
實例233：1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基) 異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺及(4-氟-2-甲氧基苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228類似的方式合成實例233。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈黃色固體狀之1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.89(br.s.,1 H),10.99(br.s.,1 H),8.63(d,J=1.7 Hz,1 H),8.21(s,1 H),7.84(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.62(d,J=8.9 Hz,1 H),7.35-7.25(m,2 H),7.10(dd,J=2.3,11.5 Hz,1 H),6.92(dt,J=2.3,8.4 Hz,1 H),6.86(d,J=4.6 Hz,1 H),3.65(s,3 H)。m/z(ESI)432.2(M+H)+。
實例234：4-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺及2-甲氧基苯基酸用作偶合搭配物以外，以與實例228類似的方式合成實例234。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淡黃色固體狀之4-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.89(br.s.,1 H),11.03(br.s.,1 H),8.64(d,J=1.7 Hz,1 H),8.21(s,1 H),7.85(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.63(d,J=8.8 Hz,1 H),7.55-7.46(m,1 H),7.35-7.24(m,2 H),7.19(d,J=8.0 Hz,1 H),7.14-7.06(m,1 H),6.86(d,J=4.5 Hz,1 H),3.64(s,3 H)。m/z(ESI)414.2(M+H)+。
實例235：1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(參見實例70之步驟3；0.100 g，0.150 mmol)溶解於DCM(1 mL)中。添加TFA(0.1mL，1.298 mmol)，且攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，且物質經由矽膠管柱層析純化(12 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈黃色固體狀之1-(2-溴-4-(三氟甲基) 苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.92(br.s.,1 H),8.74(d,J=5.8 Hz,1 H),8.62(d,J=1.4 Hz,1 H),8.31-8.18(m,2 H),7.97(d,J=7.9 Hz,1 H),7.91(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.76(d,J=7.9 Hz,1 H),7.65(d,J=8.8 Hz,1 H),7.29(d,J=4.3 Hz,1 H),6.88(d,J=4.5 Hz,1 H)。m/z(ESI)514.0(M+H)+。
實例236：1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物X；0.080 g，0.168 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(8.57 mg，0.017 mmol)及磷酸鉀(0.142 g，0.671 mmol)饋入小瓶。添加二噁烷(1.677 ml)及2-苯基吡咯啶(0.074 ml，0.503 mmol)，且在90℃下攪拌反應物三小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈澄清油狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺。將該物質溶解於DCM(1 mL)中，且添加 TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，在乙醚中濕磨，且音波處理直至均一灰白色固體析出溶液為止。過濾固體，用乙醚洗滌，收集且真空乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.53(d,J=9.0 Hz,1 H),8.46(s,1 H),8.33(s,1 H),7.85(d,J=6.1 Hz,1 H),7.80(d,J=7.4 Hz,1 H),7.37(d,J=7.4 Hz,3 H),7.27(t,J=7.4 Hz,2 H),7.22-7.14(m,1 H),5.65-5.55(m,1 H),4.44-4.31(m,1 H),3.92(br.s.,1 H),2.02(br.s.,2 H),1.99-1.83(m,2 H)。m/z(ESI)438.2(M+H)+。
實例237：1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO)代替1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物X)以外，以與實例236類似的方式合成實例237。分離之1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺呈灰白色固體狀。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm=12.87(br.s.,1 H),8.51(br.s.,1 H),8.29(br.s.,1 H),7.84(br.s.,1 H),7.78(d,J=9.1 Hz,1 H),7.36(d,J=7.4 Hz,3 H),7.32-7.22(m,2 H),7.18(d,J=5.9 Hz,1 H),6.87(d,J=4.4 Hz,1 H),5.59(br.s.,1 H),4.36(br.s.,1 H),3.92(br.s.,1 H),2.02(br.s.,2 H),1.90(br.s.,2 H)。m/z(ESI)437.2(M+H)+。
實例238：(R)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例267)經由SFC對掌性層析純化(ChiralPak® AS-H，2×15 cm管柱(Daicel Corporation,Osaka,Japan)，具有0.2%二乙胺之40%甲醇，70 ml/min，100巴(10,000 kPA))，得到呈灰白色固體狀之(R)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(立體化學隨機指定)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.87(br.s.,1 H),8.51(br.s.,1 H),8.29(br.s.,1 H),7.84(br.s.,1 H),7.78(d,J=9.1 Hz,1 H),7.36(d,J=7.4 Hz,3 H),7.32-7.22(m,2 H),7.18(d,J=5.9 Hz,1 H),6.87(d,J=4.4 Hz,1 H),5.59(br.s.,1 H),4.36(br.s.,1 H),3.92(br.s.,1 H),2.02(br.s.,2 H),1.90(br.s.,2 H)。m/z(ESI)437.2(M+H)+。
實例239：(S)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例267)經由SFC對掌性層析純化(ChiralPak AS-H，2×15 cm管柱，具有0.2%二乙胺之40%甲醇，70 ml/min，100巴(10,000 kPA))，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(立體化學隨機指定)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.87(br.s.,1 H),8.51(br.s.,1 H),8.29(br.s.,1 H),7.84(br.s.,1 H),7.78(d,J=9.1 Hz,1 H),7.36(d,J=7.4 Hz,3 H),7.32-7.22(m,2 H),7.18(d,J=5.9 Hz,1 H),6.87(d,J=4.4 Hz,1 H),5.59(br.s.,1 H),4.36(br.s.,1 H),3.92(br.s.,1 H),2.02(br.s.,2 H),1.90(br.s.,2 H)。m/z(ESI)437.2(M+H)+。
實例240：4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺及(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228類似的方式合成實例240。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：EtOAc)，得到呈黃色固體狀之4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.07(s,1 H),9.29(s,1 H),8.52(d,J=1.3 Hz,1 H),8.06(dd,J=1.8,8.8 Hz,1 H),7.92(d,J=8.9 Hz,1 H),7.65-7.60(m,1 H),7.56(s,1 H),7.55-7.52(m,1 H),7.32(d,J=4.5 Hz,1 H),6.93(d,J=4.5 Hz,1 H),3.76(s,3 H)。m/z(ESI)491.1(M+H)+。
實例241：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2- 基)異喹啉-6-磺醯胺及(4-氯-2-甲氧基苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228類似的方式合成實例241。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氰基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.06(s,1 H),9.26(s,1 H),8.58-8.43(m,1 H),8.06(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.94(dd,J=0.6,8.9 Hz,1 H),7.42(d,J=8.1 Hz,1 H),7.37(d,J=1.9 Hz,1 H),7.32(d,J=4.6 Hz,1 H),7.24(dd,J=1.9,8.1 Hz,1 H),6.92(d,J=4.6 Hz,1 H),3.69(s,3 H)。m/z(ESI)457.2(M+H)+。
實例242：4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-氯-4-氰基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺代替N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺以外，以與中間物YYY之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(40 g矽膠管柱，梯度溶離0%至75% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之1-氯-4-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)466.3(M+H)+。
步驟2：4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-4-氰基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺及(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離50%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=9.30(s,1 H),8.68-8.51(m,2 H),8.14(d,J=9.6 Hz,1 H),7.91(d,J=8.7 Hz,1 H),7.67-7.60(m,1 H),7.59-7.49(m,2 H),3.76(s,3 H)。m/z(ESI)486.2(M+H)+。
實例243：1-(3-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例73之步驟2；0.050 g，0.153 mmol)及碳酸鉀(0.106 g，0.767 mmol)溶解於DMF(1.023 ml)中，添加3-苯基-吡咯啶(0.032 ml，0.230 mmol)，且在110℃下攪拌反應物隔夜。反應物通過針筒過濾器過濾，且經由HPLC純化(具有0.1% TFA調節劑之25%至70% MeCN：H2O)。合併產物溶離份且濃縮。將該物質溶解於甲醇中且通過SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)。管柱用甲醇沖洗，隨後藉由用2 M氨/甲醇沖洗管柱來釋放產物。合併濾液，得到呈淡黃色固體狀之1-(3-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.34(d,J=8.9 Hz,1 H),8.16(d,J=1.9 Hz,1 H),8.00(d,J=5.6 Hz,1 H),7.71(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.40-7.31(m,4 H),7.28-7.22(m,1 H),7.19(d,J=5.6 Hz,1 H),7.11(d,J=4.2 Hz,1 H),6.67(d,J=4.3 Hz,1 H),4.12-3.97(m,2 H),3.94-3.77(m,2 H),3.55-3.42(m,1 H),2.42-2.27(m,1 H),2.19-2.04(m,1 H)。m/z(ESI)437.2(M+H)+。
實例244：1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物OOO；0.050 g，0.105 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.012 g，10.50 μmol)及DMF(0.525 ml)饋入微波小瓶。添加1-甲基-2-(三丁基錫烷基)-1H-吡咯(0.078 ml，0.210 mmol)，且在微波反應器中在90℃下加熱反應物30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由矽膠管柱層析純化(12 g，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷，用10% MeOH/DCM沖洗)，得到呈灰白色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)522.2(M+H)+。將該物質溶解於DCM中，且添加TFA(8.09 μl，0.105 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，用乙醚濕磨且過濾。用乙醚洗滌固體，且濃縮濾液，且經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：EtOAc)，得到呈黃色固體狀之1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.93(br.s.,1 H),9.12(s,1 H),8.81(d,J=5.7 Hz,1 H),8.64(s,1 H),8.34(d,J=9.0 Hz,1 H),8.26(d,J=5.6 Hz,1 H),8.10(s,1 H),8.00(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.30 (d,J=4.5 Hz,1 H),6.89(d,J=4.5 Hz,1 H),3.88(s,3 H)。m/z(ESI)371.1(M+H)+。
實例245：1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物ZZZ；0.100 g，0.179 mmol)及四氫-4h-哌喃-4-酮(0.025 ml，0.269 mmol)溶解於DCM(1.791 ml)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.114 g，0.537 mmol)及乙酸(0.015 ml，0.269 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。依序添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀藍色固體狀之1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯。m/z(ESI)529.3(M+H)+。
步驟2：1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺酸 全氟苯酯(0.063 g，0.119 mmol)、噻唑-2-胺(0.012 g，0.119 mmol)及THF(0.596 ml)饋入小瓶，得到澄清無色溶液。在冰-水浴中冷卻小瓶15分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(0.358 ml，0.358 mmol)。攪拌反應物30分鐘。用氯化銨飽和溶液淬滅反應物且濃縮。所得固體稀釋於DMSO中且通過針筒過濾器過濾。物質經由HPLC純化(具有1% TFA調節劑之5%至50% MeCN：H2O)。合併產物溶離份，濃縮至最小水體積，且在乾冰/丙酮浴中冷凍。固體凍乾隔夜，得到呈白色固體狀之1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。NMR證實TFA鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.92(br.s.,1 H),10.02(br.s.,1 H),8.65(d,J=5.8 Hz,1 H),8.63(d,J=1.8 Hz,1 H),8.46(d,J=8.8 Hz,1 H),8.23(d,J=5.7 Hz,1 H),8.06(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.30(d,J=4.6 Hz,1 H),6.90(d,J=4.6 Hz,1 H),5.86(d,J=6.2 Hz,1 H),3.95-3.74(m,4 H),3.60(br.s.,2 H),3.53-3.40(m,J=8.0 Hz,1 H),3.30-3.10(m,2 H),2.85-2.70(m,1 H),2.20-2.06(m,1 H),2.00-1.84(m,3 H),1.77(dq,J=4.7,12.1 Hz,1 H),1.66(d,J=11.2 Hz,1 H),1.50(dq,J=4.2,12.0 Hz,1 H)。m/z(ESI)445.2(M+H)+。
實例246：1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
在乾冰-丙酮浴中冷卻1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物ZZZ；0.350 g，0.627 mmol)及N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.173 g，0.689 mmol)於四氫呋喃(6.27 ml)中之溶液10分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(1.316 ml，1.316 mmol)，隨後攪拌反應物5分鐘。移除冷卻浴，且攪拌反應物30分鐘。將反應物溫至室溫且用氯化銨飽和溶液(水溶液)淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濾液藉由80 g矽膠管柱層析，依序用0%至100% EtOAc/庚烷及20% 2.0 M氨/MeOH/DCM沖洗液純化，得到呈淡黃色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2- 基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)511.3(M+H)+。
步驟2：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.050 g，0.080 mmol)及碳酸鉀(0.055 g，0.400 mmol)溶解於DMF(0.800 ml)中。添加2-溴乙基甲基醚(9.03 μl，0.096 mmol)，且在70℃下攪拌反應物3小時。依序添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由矽膠管柱層析純化(12 g，梯度溶離具有5%三乙胺調節劑之0%至20% MeOH：EtOAc)，得到呈灰白色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)569.3(M+H)+。
步驟3：1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.046 g，0.080 mmol)溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，溶解於甲醇中，且通過SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)。管柱用甲醇洗液兩次，隨後藉由用2.0 M氨/甲醇溶液沖洗管柱數次來釋放產物。濃縮含有產物之溶液，得到呈淡黃色固體狀之1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.79(br. s.,1 H),8.53(d,J=5.7 Hz,1 H),8.46(s,1 H),8.00(d,J=5.9 Hz,1 H),7.93(d,J=9.0 Hz,1 H),7.17(d,J=4.2 Hz,1 H),6.74(d,J=4.3 Hz,1 H),4.60(br.s.,1 H),3.55(br.s.,2 H),2.96(s,3 H),2.82(br.s.,1 H),2.71(br.s.,2 H),2.42(br.s.,1 H),2.00(d,J=11.6 Hz,2 H),1.95(d,J=12.8 Hz,1 H)。m/z(ESI)419.1(M+H)+。
實例247：1-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例73之步驟2；0.050 g，0.153 mmol)及碳酸鉀(0.106 g，0.767 mmol)溶解於DMF(1.023 ml)中。添加1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.071 g，0.307 mmol)，且在120℃下攪拌反應物隔夜。反應物通過針筒過濾器過濾且經由HPLC純化(Phenominex C18管柱，150×30 mm，5微米；梯度溶離具有0.1% TFA調節劑之25%至70% MeCN：H2O)。使產物溶離份濃縮且通過SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)。管柱用甲醇沖洗數次，隨後藉由用2.0 M氨/甲醇沖洗管柱數次來釋放產物。濃縮含有產物之濾液，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-(3,4-二 氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.40(d,J=1.8 Hz,1 H),8.28(d,J=8.9 Hz,1 H),8.23(d,J=5.7 Hz,1 H),7.88(dd,J=1.9,8.8 Hz,1 H),7.63(d,J=5.8 Hz,1 H),7.44(d,J=9.0 Hz,1 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),7.22(d,J=2.9 Hz,1 H),7.02(dd,J=2.8,9.1 Hz,1 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),3.46(s,8 H)。m/z(ESI)521.1(M+H)+。
實例248：(E/Z)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-側氧基噻唑啶-2-亞基)異喹啉-6-磺醯胺
在氬氣氛圍下，將假乙內醯硫脲(0.262 g，2.26 mmol)、1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物LLL，0.62 g，1.13 mmol)及DCM(11.3 mL)饋入圓底燒瓶，得到白色懸浮液。隨後，逐滴添加DBU(0.51 mL，3.39 mmol)。40分鐘後，濃縮反應物。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過矽膠管柱(80 g)，用0%至100% 1 M NH3．MeOH/CH2Cl2溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之(E/Z)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-側氧基噻唑啶-2-亞基)異喹啉-6-磺醯胺(0.49 g，90%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H),3.96(br s,2 H),7.51-7.61(m,3 H),7.74(d,J=9.0 Hz,1 H),7.91(dd,J=9.1,1.9,1 H),8.17(d,J=5.77 Hz,1 H),8.63(s,1 H),8.73(d,J=5.67 Hz,1 H),12.6(br s,1H)。m/z(ESI)482.0(M+H)+。經由15N-H交叉峰之NMR分析證實9：1之(E/Z)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-側氧基噻唑啶-2-亞基)異喹啉-6-磺醯胺：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。異構體之(E/Z)比率混合物無法測定。
實例249：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺(中間物AAAA)(56.22 mg，0.118 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA，26.4 mg，0.141 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(4.17 mg，5.89 μmol)、磷酸鉀(75 mg，0.354 mmol)、1,4-二噁烷(442 μl)及水(147 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在微波反應器中加熱30分鐘。LC/MS展示相當完全的經保護之產物。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經 合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。2小時後，混合物用MeOH稀釋且藉助於MeOH通過矽藻土過濾。濃縮濾液，且粗產物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，0%至6% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺(26.3 mg，0.061 mmol，51.5%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.97(br.s.,1 H),9.92(s,1 H),8.73(d,J=1.8 Hz,1 H),8.22(dd,J=1.9,8.7 Hz,1 H),7.77(d,J=8.7 Hz,1 H),7.46(d,J=8.1 Hz,1 H),7.37(d,J=1.9 Hz,1 H),7.32-7.22(m,2 H),6.91(d,J=4.6 Hz,1 H),3.70(s,3 H)；m/z(ESI)433.2(M+H)+。
實例250：1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
除使用(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例249類似的方式合成實例250。分離呈淡橙色固體狀之所需產物1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.98(br.s.,1 H),9.91(s,1 H),8.73(d,J=1.7 Hz,1 H),8.26-8.19(m,1 H),7.76(d,J=8.7 Hz,1 H),7.47(dd,J=6.8,8.4 Hz,1 H),7.31(s,1 H),7.20(dd,J=2.3,11.4 Hz,1 H),7.01(dt,J=2.3,8.4 Hz,1 H),6.91(d,J=4.5 Hz,1 H),3.69(s,3 H)；m/z(ESI)417.2(M+H)+。
實例251：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
除使用(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例249類似的方式合成實例251。分離呈黃色固體狀之所需產物1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.97(br.s.,1 H),9.96(s,1 H),8.75(s,1 H),8.25-8.18(m,1 H),7.79(s,1 H),7.73(d,J=8.7 Hz,1 H),7.68-7.60(m,2 H),7.30(dd,J=4.6,5.9 Hz,1 H),3.74(s,3 H)；m/z(ESI)424.2(M+H)+。
實例252：1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
除使用(2-甲氧基苯基)酸(Sigma-Aldrich,St.Loius,MO)代替(4-氯-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例249類似的方式合成實例252。分離呈黃色固體狀之所需產物1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.98(br.s.,1 H),9.92(s,1 H),8.73(d,J=1.6 Hz,1 H),8.22(dd,J=1.8,8.7 Hz,1 H),7.74(d,J=8.7 Hz,1 H),7.66-7.54(m,1 H),7.47-7.39(m,1 H),7.36-7.24(m,2 H),7.17(t,J=7.3 Hz,1 H),6.91(d,J=4.6 Hz,1 H),3.67(s,3 H)；m/z(ESI)399.2(M+H)+。
實例253：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
噻唑-2-胺(0.027 g，0.273 mmol)於3 mL MeCN中之溶液用SEM-Cl(0.048 ml，0.273 mmol)處理，且使反應混合物攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此依序添加呈3 mL MeCN溶液形式之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-6-磺醯氯(中間物BBBB；0.100 g，0.248 mmol)以及1-甲基咪唑 (0.049 ml，0.497 mmol)。在室溫下再攪拌１小時後，LC/MS展示主要所需產物。濃縮反應混合物，隨後溶解於含4 N HCl之二噁烷(1.862 ml，7.45 mmol)中，且將反應混合物加熱至110℃後持續3小時。濃縮反應混合物，且藉由逆相管柱層析純化[C18 50 g 10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-n-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.70(s,1H),8.63(s,1H),8.20(d,J=8.7 Hz,1H),7.71(d,J=8.7 Hz,1H),7.62(d,J=7.7 Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.02(d,J=4.7 Hz,1H),6.65(d,J=4.7 Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)467.0(M+H)+
實例254：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺
使用4-胺基嘧啶代替2-胺基噻唑，以與實例253類似的方式合成實例254。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.70(s,1H),8.74(s,1H),8.43(s,1H),8.28(d,J=8.7 Hz,1H),8.11(d,J=6.6 Hz,1H),7.70(d,J=8.8 Hz,1H),7.61(d,J=7.6 Hz,1H),7.44-7.52(m,2H),6.97(d,J=6.5 Hz,1H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)462.0(M+H)+。
實例255：N-(5-氟噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-6-磺醯胺
將1-氯-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)酞嗪-6-磺醯胺(中間物CCCC)(55.94 mg，0.120 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA，31.8 mg，0.144 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(4.26 mg，6.02 μmol)、磷酸鉀(77 mg，0.361 mmol)、1,4-二噁烷(451 μl)及水(150 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在微波反應器中加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。30分鐘後，混合物用MeOH稀釋且濃縮，且粗產物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，0%至7% MeOH/DCM)，得到呈奶油色固體狀之N-(5-氟噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-6-磺醯胺(35.18 mg，0.073 mmol，60.4%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.88(s,1 H),9.96(s,1 H),8.76(d,J=1.9 Hz,1 H),8.22(dd,J=1.9,8.7 Hz,1 H),7.77(d,J=8.7 Hz,1 H),7.68(d,J=7.7 Hz,1 H),7.60-7.52(m,2 H),7.41(s,1 H),3.77(s,3 H)；m/z(ESI)485.2(M+H)+。
實例256：1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
除使用(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(Sigma-Aldrich,St.Loius,MO)代替(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例255類似的方式合成實例256。分離呈灰白色固體狀之所需產物1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.84(br.s.,1 H),9.91(s,1 H),8.73(d,J=1.7 Hz,1 H),8.22(dd,J=1.8,8.8 Hz,1 H),7.77(d,J=8.8 Hz,1 H),7.48(dd,J=6.8,8.3 Hz,1 H),7.40(s,1 H),7.21(dd,J=2.3,11.4 Hz,1 H),7.01(dt,J=2.3,8.4 Hz,1 H),3.69(s,3 H)；m/z(ESI)435.2(M+H)+。
實例257：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
除使用(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)代替(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例255類似的方式合成實例257。分離呈灰白色固體狀之所需產物1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.85(br.s.,1 H),9.96(d,J=0.7 Hz,1 H),8.76(d,J=1.9 Hz,1 H),8.22(dd,J=1.9,8.7 Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.75(d,J=8.7 Hz,1 H),7.71-7.59(m,2 H),7.40(s,1 H),3.75(s,3 H)；m/z(ESI)442.2(M+H)+。
實例258：1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺
使用(2-甲氧基苯基)酸(Sigma-Aldrich,St.Loius,MO)代替(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸以外，以與實例255類似的方式合成實例258。分離呈灰白色固體狀之所需產物1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.85(br.s.,1 H),9.91(s,1 H),8.73(d,J=1.6 Hz,1 H),8.28-8.18(m,1 H),7.74(d,J=8.7 Hz,1 H),7.67-7.57(m,1 H),7.46-7.36(m,2 H),7.28(d,J=8.3 Hz,1 H),7.18(t,J=7.4 Hz,1 H),3.68(d,J=1.9 Hz,3 H)；m/z(ESI)417.2(M+H)+。
實例259：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)啉-7-磺醯胺
步驟1：7-氯-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)啉
將4,7-二氯啉鹽酸鹽(HDH Pharma,Morrisville,NC)(0.400 g，1.7 mmol)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)(0.513 g，1.7 mmol)、碳酸鉀(1.172 g，8.49 mmol)、二噁烷(6.36 ml)及水(2.1 ml)饋入微波小瓶；系統用氬氣淨化，隨後添加Pd(PPh3)4(0.196 g，0.168 mmol)。在100℃下輻射混合物30分鐘。傾析有機層，且水相用EtOAc沖洗一次。合併之有機物在減壓下乾燥，且用40 g silicycle HP管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至35%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈淡黃色固體狀之7-氯-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)啉(0.212 g，0.626 mmol，36.8%產率)。m/z(ESI)339.2(M+H)+。
步驟2：7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-三氟甲基)苯基)啉
向饋有7-氯-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)啉(0.140 g，0.413 mmol)之2-5 ml微波小瓶中添加Xantphos(0.048 g，0.083 mmol)、Pd2(dba)3(0.038 g，0.041 mmol)、二噁烷(1.653 ml)、DIEA(0.144 ml，0.827 mmol)及苯甲硫醇(0.051 ml，0.434 mmol)。混合物用氬氣淨化且在140℃下微波輻射10小時。混合物通過矽藻土過濾，在減壓下乾燥，且粗製殘餘物用40 g HP silicycle管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，5% DCM貫穿始終)來純化，得到呈灰白色固體狀之7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)啉(0.138 g，0.324 mmol，78%產率)。m/z(ESI)427.3(M+H)+。
步驟3：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)啉-7-磺醯氯
向饋有7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)啉(138 mg，0.322 mmol)之小瓶中添加乙腈(2.65 ml)、乙酸(100 μl)及水(65 μl)。在冰水浴中冷卻所得溶液，且添加1,3-二氯-5,5-二甲基-2-咪唑啶二酮(56 μl，0.600 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。混合物用EtOAc稀釋且用H2O萃取。用EtOAc萃取水相。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。粗物質用25 g silicycle HP(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至35%，5% DCM貫穿始終)來純化，得到呈黃色油狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)啉-7-磺醯氯(109 mg， 0.271 mmol，84%產率)。m/z(ESI)403.1(M+H)+。
步驟4：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)啉-7-磺醯胺
在10分鐘內向含有冰冷的N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(40.2 mg，0.182 mmol)於THF(668 μl)中之懸浮液的燒瓶中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(191 μl，0.191 mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後逐滴添加4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)啉-7-磺醯氯(70 mg，0.174 mmol)於THF(0.7 ml)中之溶液。使溶液攪拌1小時(冰融化)，得到棕色溶液。向混合物中添加乙酸(約100 μl)，且在減壓下乾燥混合物。向粗物質中依序添加DCM(1 ml)及TFA(0.3 ml)，且在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下乾燥混合物，且粗物質用25 g球形二氧化矽管柱(15 μm球形，Interchim)勻變EtOAc/庚烷(0%至70%，等度10% DCM貫穿始終)來純化，得到產物，該產物自MeOH/H2O中凍乾，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)啉-7-磺醯胺(34 mg，0.073 mmol，41.9%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.79(s,3 H)6.91(d,J=4.50 Hz,1 H)7.32(d,J=4.60 Hz,1 H)7.51-7.60(m,2 H)7.66(d,J=7.53 Hz,1 H)7.77-7.84(m,1 H)8.08(dd,J=8.90,1.86 Hz,1 H)8.87(dd,J=1.81,0.54 Hz,1 H)9.45(s,1 H)13.03(br.s.,1 H)。m/z(ESI)467.2(M+H)+。
實例260：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4- 基)啉-7-磺醯胺
使用嘧啶-4-胺代替步驟4中之N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(不需要TFA脫除保護基)，以與實例259類似的方式合成實例260。反應完成後，混合物在減壓下乾燥，溶解於DMSO(1.4 ml)中且藉由RP-HPLC勻變ACN/H2O(25%至75%，0.1% TFA貫穿始終)來純化。在減壓下乾燥產物，且用2 g SCX-2管柱依序用MeOH及2 M NH3/MeOH洗滌來游離鹼化。鹼性洗液在減壓下乾燥且自MeOH/H2O中凍乾，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)啉-7-磺醯胺(4.4 mg，9.54 μmol，9.60%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.79(s,4 H)6.94(d,J=6.30 Hz,1 H)7.51-7.59(m,2 H)7.66(d,J=7.69 Hz,1 H)7.76(d,J=8.87 Hz,1 H)8.12-8.20(m,2 H)8.52(s,1 H)8.95(s,1 H)9.42(s,1 H)。m/z(ESI)462.2(M+H)+。
實例261：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(中間物DDDD；2.040 g，5.06 mmol)及噻唑-2-胺(2.54 g，25.3 mmol)於40 mL MeCN中之溶液用1-甲基咪唑(0.496 ml，5.06 mmol)處理，且用空氣加熱槍加熱至回流，隨後使其在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，且物質藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(1.230 g，2.64 mmol，52.1%產率)。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.42(s,1H),8.52(s,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,1H),7.77(d,J=8.7 Hz,1H),7.58(d,J=7.4 Hz,1H),7.45-7.51(m,2H),7.01(d,J=4.8 Hz,1H),6.64(d,J=4.7 Hz,1H),3.76(s,3H)。m/z(ESI)467.0(M+H)+。
實例262：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺
嘧啶-4-胺(0.029 g，0.300 mmol)於3 mL MeCN中之溶液用SEM-Cl(0.053 ml，0.300 mmol)處理，且使反應混合物 攪拌1小時。依序添加呈3 mL MeCN溶液形式之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(中間物DDDD；0.110 g，0.273 mmol)及1-甲基咪唑(0.054 ml，0.546 mmol)。在室溫下再攪拌1小時後，濃縮反應混合物，隨後溶解於1 mL THF中。添加4 N HCl二噁烷(1.024 ml，4.10 mmol)，且將反應混合物加熱至110℃後持續1小時。濃縮反應混合物，且粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[C18 50 g，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.44(s,1H),8.63(s,1H),8.44(s,1H),8.18(br.s.,1H),8.03(d,J=8.8 Hz,1H),7.79(d,J=8.8 Hz,1H),7.58(d,J=7.4 Hz,1H),7.43-7.51(m,2H),7.07(br.s.,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)462.0(M+H)+。
實例263：N-(5-氟噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用5-氟噻唑-2-胺鹽酸鹽(Milestone Pharmaceuticals,Quebec,Canada)及1.1當量三乙胺代替嘧啶-4-胺，以與實例262類似的方式合成實例263。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm： 9.43(s,1H),8.50(s,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,1H),7.78(d,J=8.8 Hz,1H),7.59(d,J=7.5 Hz,1H),7.44-7.52(m,2H),6.81(s,1H),3.76(s,3H)。m/z(ESI)485.0(M+H)+。
實例264：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用噁唑-2-胺代替嘧啶-4-胺，以與實例262類似的方式合成實例264。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.55(s,1H),8.79(s,1H),8.(d,J=8.8 Hz,1H),8.02(d,J=7.5 Hz,1H),7.56-7.69(m,2H),7.45-7.54(m,3H),3.77-3.79(m,3H)。m/z(ESI)451.0(M+H)+。
實例265：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用1,2,4-噻二唑-5-胺(Oakwood Chemical,West Columbia,SC)代替嘧啶-4-胺，以與實例262類似的方式合成實例265。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.39(s,1H),8.48 (s,1H),7.91-7.98(m,2H),7.71(d,J=8.8 Hz,1H),7.57(d,J=7.5 Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)468.0(M+H)+。
實例266：4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用中間物EEEE代替中間物DDDD，以與實例261類似的方式合成實例266。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.41(s,1H),8.51(s,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,1H),7.78(d,J=8.8 Hz,1H),7.52(d,J=7.6 Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),6.74-7.06(m,2H),6.64(d,J=4.8 Hz,1H),3.74(s,3H)。m/z(ESI)449.0(M+H)+。
實例267：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用中間物FFFF代替中間物DDDD，以與實例261類似的方式合成實例267。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.39(s, 1H),8.49(s,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,1H),7.80(d,J=8.8 Hz,1H),7.40(d,J=8.1 Hz,1H),7.25(d,J=1.9 Hz,1H),7.19(dd,J=8.1,1.9 Hz,1H),7.01(d,J=4.7 Hz,1H),6.63(d,J=4.7 Hz,1H),3.70(s,3H)。m/z(ESI)433.0(M+H)+。
實例268：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用1,3,4-噻二唑-2-胺(Aldrich)代替噻唑-2-胺，以與實例261類似的方式合成實例268。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.44(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),7.90-7.97(m,1H),7.76-7.82(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.45-7.52(m,2H),3.76(s,3H)。m/z(ESI)468.0(M+H)+。
實例269：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用中間物HHHH代替中間物DDDD，以與實例261類似的方式合成實例269。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.42(s, 1H),8.52(s,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,1H),7.75(d,J=8.8 Hz,1H),7.53-7.58(m,3H),7.01(d,J=4.7 Hz,1H),6.64(d,J=4.7 Hz,1H),3.73(s,3H)。m/z(ESI)424.0(M+H)+。
實例270：4-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用中間物JJJJ代替中間物DDDD，以與實例261類似的方式合成實例270。1H NMR(乙腈-d3)δ ppm：9.42(s,1H),8.52(s,1H),7.96(d,J=8.8 Hz,1H),7.80(d,J=8.7 Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),6.99-7.29(m,2H),6.64(d,J=4.7 Hz,1H),3.75(s,3H)。m/z(ESI)483.0(M+H)+。
實例271：4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(中間物KKKK；0.040 g，0.084 mmol)、(4-氟-2- 甲氧基苯基)酸(0.021 g，0.126 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(9.69 mg，8.39 μmol)及碳酸鉀(0.058 g，0.419 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(0.419 mL)及水(0.140 mL)，用氬氣沖洗小瓶且密封，且在100℃下微波處理30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。將該物質溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 mL，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應物，且經由管柱層析純化(12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈白色固體狀之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.01(br.s.,1 H),9.45(s,1 H),8.38(br.s.,1 H),8.06-7.76(m,2 H),7.49(t,J=7.2 Hz,1 H),7.31(d,J=4.1 Hz,1 H),7.21(d,J=11.2 Hz,1 H),7.01(t,J=7.1 Hz,1 H),6.90(d,J=4.3 Hz,1 H),3.70(br.s.,3 H)。m/z(ESI)417.2(M+H)+。
實例272：4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用(2-甲氧基苯基)酸代替(4-氟-2-甲氧基苯基)酸以外，以與實例271類似的方式合成實例272，得到呈白色固體狀之4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=13.01(s,1 H),9.45(s,1 H),8.39(d,J=1.7 Hz,1 H),7.96(dd,J=1.8,8.8 Hz,1 H),7.82(d,J=8.8 Hz,1 H),7.66-7.57(m,1 H),7.43(dd,J=1.7,7.4 Hz,1 H),7.34-7.25(m,2 H),7.17(t,J=7.5 Hz,1 H),6.90(d,J=4.6 Hz,1 H),3.69(s,3 H)。m/z(ESI)399.2(M+H)+。
實例273：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
將3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物GGGG；0.093 g，0.359 mmol)、中間物LLLL(0.080 g，0.179 mmol)、Pd(PPh3)4(0.021 g，0.018 mmol)及K2CO3(0.074 g，0.538 mmol)合併於二噁烷(0.673 ml)及水(0.224 ml)中。在50℃下攪拌反應物隔夜之時將其 用水(2 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×2 mL)萃取，此後合併有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。依序添加DCM(2.0 mL)及TFA(1.0 mL)，且在室溫下攪拌反應物50分鐘直至完全脫除保護基為止。物質在真空下濃縮，且經由矽膠層析用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到具有10%三苯基氧膦雜質之所需產物。將該物質溶解於DCM及MeOH之混合物中，且經由500 mg SCX管柱純化(用甲醇/氨洗液溶離產物)。濃縮後，獲得呈黃色固體狀之4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(0.048 g，63%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s,3 H)6.85(d,J=4.60 Hz,1 H)7.27(d,J=4.50 Hz,1 H)7.52(d,J=7.73 Hz,1 H)7.56(d,J=4.40 Hz,1 H)7.59-7.65(m,2 H)7.75(d,J=1.17 Hz,1 H)7.85(dd,J=8.80,1.86 Hz,1 H)8.46(d,J=1.76 Hz,1 H)9.07(d,J=4.40 Hz,1 H)12.89(br.s.,1 H)。m/z(ESI)423.0(M+H)+。
實例274：4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
使用4-氟-2-甲氧基苯基酸代替3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈，以與實例273類似的方 式合成實例274。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm3.69(s,3 H)6.86(d,J=4.60 Hz,1 H)6.97(td,J=8.41,2.45 Hz,1 H)7.17(dd,J=11.40,2.40 Hz,1 H)7.28(d,J=4.60 Hz,1 H)7.34(dd,J=8.41,6.85 Hz,1 H)7.52(d,J=4.40 Hz,1 H)7.66(d,J=8.80 Hz,1 H)7.84(dd,J=8.80,1.96 Hz,1 H)8.45(d,J=1.86 Hz,1 H)9.04(d,J=4.40 Hz,1 H)12.89(br.s.,1 H)。m/z(ESI)416.0(M+H)+。
實例275：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
除使用(4-氯-2-甲氧基苯基)酸代替3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈以外，以與實例273類似的方式合成實例275。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.70(s,3 H)6.86(d,J=4.60 Hz,1 H)7.21(dd,J=8.07,1.91 Hz,1 H)7.28(d,J=4.69 Hz,1 H)7.31-7.35(m,2 H)7.53(d,J=4.40 Hz,1 H)7.66(d,J=8.80 Hz,1 H)7.84(dd,J=8.80,1.86 Hz,1 H)8.45(d,J=1.86 Hz,1 H)9.05(d,J=4.30 Hz,1 H)12.89(br.s.,1 H)。m/z(ESI)432.0(M+H)+。
實例276：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2- 基)喹啉-7-磺醯胺
使用2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)代替3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈，以與實例273類似的方式合成實例276。不需要SCX純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm3.76(s,3 H)6.86(d,J=4.60 Hz,1 H)7.28(d,J=4.60 Hz,1 H)7.47-7.56(m,3 H)7.58(d,J=4.40 Hz,1 H)7.64(d,J=8.80 Hz,1 H)7.85(dd,J=8.85,1.91 Hz,1 H)8.47(d,J=1.76 Hz,1 H)9.08(d,J=4.40 Hz,1 H)12.89(br.s.,1 H)。m/z(ESI)466.0(M+H)+。
實例277：4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
使用2-甲氧基苯基酸代替3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈，以與實例273類似的方式合成實例277。不需要SCX純化。1H NMR(400 MHz,DMSO- d 6)δ ppm 3.67(s,3 H)6.86(d,J=4.60 Hz,1 H)7.14(td,J=7.43,0.88 Hz,1 H)7.24(d,J=8.41 Hz,1 H)7.27-7.31(m,2 H)7.51-7.55(m,2 H)7.66(d,J=8.90 Hz,1 H)7.84(dd,J=8.80,1.96 Hz,1 H)8.45(d,J=1.76 Hz,1 H)9.04(d,J=4.40 Hz,1 H)12.89(br.s.,1 H)。m/z(ESI)398.0(M+H)+。
實例278：4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
使用2-氯-4-(三氟甲基)苯硼酸(Synthonix)代替3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈，以與實例273類似的方式合成實例278。不需要SCX純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.87(d,J=4.60 Hz,1 H)7.29(d,J=4.60 Hz,1 H)7.59(d,J=8.80 Hz,1 H)7.66(d,J=4.30 Hz,1 H)7.76(d,J=7.92 Hz,1 H)7.89(dd,J=8.75,1.91 Hz,1 H)7.92-7.98(m,1 H)8.16(s,1 H)8.51(d,J=1.66 Hz,1 H)9.15(d,J=4.40 Hz,1 H)12.92(s,1 H)。m/z(ESI)470.0(M+H)+。
實例279：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺
將(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.069 g，0.312 mmol)、中間物MMMM(0.050 g，0.156 mmol)、Pd(PPh3)4(0.018 g，0.016 mmol)及K2CO3(0.065 g，0.468 mmol)合併於二噁烷(0.585 ml)及水(0.195 ml)中，且在80℃下攪拌反應物5小時。添加1 N HCl(達至pH值酸性)，且用乙酸乙酯萃取(2×5 mL)，此後合併有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。物質經由矽膠層析用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到具有三苯基氧膦雜質之產物。將該物質溶解於甲醇及DCM之混合物中，且經由2 g SCX管柱純化(產物在甲醇/氨洗液中完全地溶離)。在真空下濃縮物質，得到4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺(0.022 g，0.048 mmol，30.7%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.82(d,J=6.55 Hz,1 H)7.47-7.60(m,5 H)7.89(dd,J=8.80,1.86 Hz,1 H)8.09(d,J=6.16 Hz,1 H)8.42(s,1 H)8.50(d,J=1.76 Hz,1 H)9.04(d,J=4.40 Hz,1 H)(未觀察到磺醯胺-NH)。m/z(ESI)461.0(M+H)+。
實例280：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺
使用3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物GGGG)代替(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸，以與實例279類似的方式合成實例280。添加1 N HCl(達至pH值酸性)後，添加乙酸乙酯且分離各層，在水層中留下產物。將水層直接裝載至2 g SCX管柱上，且產物用甲醇/氨洗液完全地溶離，得到4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺(0.050 g，0.120 mmol，77%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H)6.77(d,J=6.26 Hz,1 H)7.49-7.54(m,3 H)7.61(dd,J=7.73,1.37 Hz,1 H)7.74(d,J=1.27 Hz,1 H)7.88(dd,J=8.85,1.81 Hz,1 H)8.05(d,J=6.26 Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.48(d,J=1.66 Hz,1 H)9.03(d,J=4.40 Hz,1 H)(未觀察到磺醯胺-NH)。m/z(ESI)418.2(M+H)+。
實例281：4-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺
使用2-甲氧基苯基酸代替3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈，以與實例280類似的方式合成實例281。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.66(s,3 H)6.84(d,J=6.75 Hz,1 H)7.10-7.16(m,1 H)7.23(d,J=8.80 Hz,1 H)7.28(dd,J=7.43,1.66 Hz,1 H)7.48(d,J=4.40 Hz,1 H)7.50-7.56(m,1 H)7.59(d,J=8.80 Hz,1 H)7.89(dd,J=8.80,1.86 Hz,1 H)8.10(d,J=6.36 Hz,1 H)8.43(s,1 H)8.49(d,J=1.76 Hz,1 H)9.01(d,J=4.30 Hz,1 H)(未觀察到磺醯胺-NH)。m/z(ESI)393.0(M+H)+。
實例282：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
步驟1：7-溴-5-甲基喹啉-4-醇及5-溴-7-甲基喹啉-4-醇
向饋有3-溴-5-甲基苯胺(Combi-Blocks,San Diego,CA)(0.110 g，0.591 mmol)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲 基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(Matrix Scientific,Columbia,SC)(0.116 g，0.621 mmol)之微波小瓶中添加1,2-二氯苯(1.182 ml)。在微波中在200℃下輻射容器10分鐘。向混合物中添加乙醚，且過濾所獲得之固體且用過量乙醚沖洗，得到呈異構體產物之3：1混合物形式的棕色固體(30 mg，21%)(7-溴-5-甲基喹啉-4-醇=主要產物)。m/z(ESI)238.0/240.0(M+H)+。
步驟2：7-溴-4-氯-5-甲基喹啉
向饋有7-溴-5-甲基喹啉-4-醇及5-溴-7-甲基喹啉-4-醇(0.09 g，0.378 mmol)之小瓶中依序添加乙腈(1.890 ml)及POCl3(0.035 ml，0.378 mmol)。將混合物加熱至90℃後持續1.5小時。在減壓下乾燥混合物，且粗製殘餘物用25 g Interchim HP球形二氧化矽管柱(15 μm球形)純化(0%至50%，10% DCM貫穿始終)，得到區位異構物之充分分離。完全地分離主要的第一溶離異構體，得到呈白色固體狀之7-溴-4-氯-5-甲基喹啉(48 mg，0.187 mmol，49.5%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.02(s,4 H)7.46(d,J=4.69 Hz,1 H)7.50(dd,J=2.01,0.93 Hz,1 H)8.15-8.19(m,1 H)8.67(d,J=4.70 Hz,1 H)。m/z(ESI)256.1(M+H)+。
步驟3：7-(苯甲硫基)-4-氯-5-甲基喹啉
向饋有7-溴-4-氯-5-甲基喹啉(0.048 g，0.187 mmol)之小瓶中添加Xantphos(0.022 g，0.037 mmol)、Pd2(dba)3(0.017 g，0.019 mmol)、二噁烷(0.748 ml)、DIEA(0.065 ml， 0.374 mmol)及苯甲硫醇。混合物用氬氣淨化且加熱至60℃隔夜。混合物直接裝載至25 HP silicycle管柱上且藉由勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈淡黃色固體狀之產物(35 mg，62%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.97(s,3 H)4.31(s,2 H)7.22-7.26(m,1 H)7.27-7.31(m,1 H)7.31-7.39(m,3 H)7.44(d,J=6.94 Hz,2 H)7.82(d,J=1.96 Hz,1 H)8.61(d,J=4.70 Hz,1 H)。m/z(ESI)300.2(M+H)+。
步驟4：4-氯-5-甲基喹啉-7-磺醯氯
向饋有7-(苯甲硫基)-4-氯-5-甲基喹啉(35 mg，0.117 mmol)之小瓶中添加乙腈(1099 μl)、乙酸(41.2 μl)及水(27.5 μl)。在冰水浴中冷卻所得溶液，且添加1,3-二氯-5,5-二甲基-2-咪唑啶二酮(30.7 μl，0.234 mmol)。10分鐘後，LC/MS指示產物：亞碸中間物之約1：1混合物。再攪拌10分鐘並不提供進一步轉化。再添加1,3-二氯-5,5-二甲基-2-咪唑啶二酮(30.7 μl，0.234 mmol)，同時仍在0℃下攪拌混合物。10分鐘後，LC/MS指示完全轉化成所需產物。混合物用EtOAc稀釋且用H2O萃取。再用EtOAc萃取水相。合併之有機物在減壓下乾燥且用25 g HP silicycle管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至35%，5% DCM貫穿始終)來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-5-甲基喹啉-7-磺醯氯(30 mg，0.109 mmol，93%產率)。m/z(ESI)276.0(M+H)+。
步驟5：4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基) 喹啉-7-磺醯胺
在10分鐘內向含有冰冷的N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(25.1 mg，0.114 mmol)於THF(418 μl)中之懸浮液的燒瓶中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(120 μl，0.120 mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後逐滴添加4-氯-5-甲基喹啉-7-磺醯氯(30 mg，0.109 mmol)於THF(0.6 ml)中之溶液。30分鐘後，LC/MS指示所需產物及磺醯氯之甲醇分解(約1：1)。在室溫下在攪拌下再添加固體N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(25.1 mg，0.114 mmol)。15分鐘後，未發生進一步轉化。冷卻回至0℃後，再添加LHMDS(0.5當量)，且持續攪拌。20分鐘後，LC/MS指示磺醯氯之消耗(甲醇分解)，其中產物作為次要物質可見。向橙/棕色溶液中添加乙酸(300 μl)且在減壓下乾燥混合物。粗物質用25 g(25 μm球形)二氧化矽管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，5% DCM貫穿始終)來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(6 mg，0.013 mmol，12.01%產率)。m/z(ESI)460.3(M+H)+。
步驟6(實例282)：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
向饋有(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(3.16 mg，0.014 mmol)、4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(6 mg，0.013 mmol)、磷酸三鉀(3.24 μl，0.039 mmol)及氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯 基]鈀(ii)(0.924 mg，1.304 μmol)之微波小瓶中添加二噁烷(52.3 μl)及水(17.44 μl)。在100℃下輻射混合物30分鐘，得到根據LC-MS轉化成所需產物4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺。m/z(ESI)600.2(M+H)+。在減壓下乾燥混合物。向粗製油狀物中添加DCM(0.9 ml)，且在室溫下添加TFA(0.3 ml)。攪拌1小時後，LC/MS指示PMB完全裂解。混合物在減壓下乾燥且用25 g(15 μm球形二氧化矽)管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至100%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到以膜形式獲得之產物。物質自MeOH/H2O中凍乾，得到呈黃色膜狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(2 mg，4.17 μmol，32.0%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.75(s,3 H)6.86(d,J=4.59 Hz,1 H)7.28(d,J=4.59 Hz,1 H)7.38(d,J=4.27 Hz,1 H)7.41-7.48(m,2 H)7.49(s,1 H)7.63(s,1 H)8.32-8.39(m,1 H)8.99(d,J=4.27 Hz,1 H)。m/z(ESI)480.2(M+H)+。
實例283：3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
將3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(中間物NNNN；42.59 mg，0.071 mmol)、DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)饋入圓底燒瓶。攪拌混合物1小時，隨後用MeOH稀釋且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且裝載至500 mg SCX-2離子交換管柱(Biotage,LLC)上。管柱依序用MeOH及2 N氨/甲醇溶離。合併鹼性溶離份且濃縮。殘餘物自DCM中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(30 mg，0.062 mmol，88%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.72(br.s.,1 H),8.65(s,1 H),8.22(d,J=2.0 Hz,1 H),7.59(dd,J=2.0,8.9 Hz,1 H),7.52-7.44(m,2 H),7.42-7.35(m,1 H),7.24(d,J=4.7 Hz,1 H),7.08(d,J=8.9 Hz,1 H),6.81(d,J=4.6 Hz,1 H),5.62(s,2 H),3.75(s,3 H)；m/z(ESI)481.2(M+H)+。
實例284：3-氰基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
將3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(中間物NNNN；70.9 mg，0.118 mmol)、氰化銅(i)(21.14 mg，0.236 mmol)及 DMSO(0.5 mL)饋入小瓶，得到深棕色溶液。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且降入60℃加熱浴中。5分鐘後，逐滴添加90%亞硝酸第三丁酯(46.8 μl，0.354 mmol)，且再密封小瓶。加熱50分鐘後，冷卻混合物，隨後用水及EtOAc稀釋。用水萃取水層(3×，乳液與有機層留在一起)。隨後，有機層用鹽水洗滌(清除乳液)，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到75 mg棕色固體。將混合物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。25分鐘後，用MeOH稀釋混合物，隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g管柱，50%至100% EtOAc/庚烷)，得到含有約60%所需產物之約15 mg棕色固體。物質藉由矽膠層析再純化(12 g管柱，25%至75% EtOAc/庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之4.41 mg標題化合物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=9.17(s,1 H),8.80(d,J=1.7 Hz,1 H),8.00(dd,J=1.9,8.8 Hz,1 H),7.69(d,J=8.8 Hz,1 H),7.46(dd,J=0.7,7.9 Hz,1 H),7.40-7.34(m,2 H),7.21(d,J=4.6 Hz,1 H),6.60(d,J=4.6 Hz,1 H),3.83(s,3 H)；m/z(ESI)491.2(M+H)+。
實例285：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺鹽酸鹽
向饋有2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)(0.014 g，0.063 mmol)、4-溴-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺(中間物OOOO)(0.023 g，0.063 mmol)及磷酸三鉀(0.016 ml，0.189 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(0.253 ml)及水(0.084 ml)。用氬氣淨化混合物，隨後添加氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(4.46 mg，6.30 μmol)。在100℃下在微波中輻射混合物30分鐘。將混合物裝載直接至裝載管柱上，且用25 g HP球形二氧化矽管柱(15 μm)勻變DCM：MeOH(90：10)/DCM來純化，得到與微量雜質共溶離之產物。溶離份通過2 g PE-AX管柱(Biotage AB,Uppsala,Sweden)，依序用MeOH及約3%濃HCl/MeOH洗滌來過濾，得到呈白色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺鹽酸鹽(21 mg，0.042 mmol，67.1%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.01(d,J=6.75 Hz,1 H)7.50-7.56(m,2 H)7.57-7.63(m,1 H)7.71(d,J=8.90 Hz,1 H)8.21-8.28(m,2 H)8.60(s,1 H)8.65(s,1 H)9.02(d,J=1.76 Hz,1 H)9.84(s,1 H)。m/z(ESI)461.2(M+H)+。
實例286：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺鹽酸鹽
向饋有3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物GGGG)(0.035 g，0.136 mmol)、4-溴-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺(中間物OOOO)(0.045 g，0.123 mmol)及磷酸三鉀(0.031 ml，0.370 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(0.494 ml)及水(0.165 ml)。用氬氣淨化混合物，隨後添加氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(8.72 mg，0.012 mmol)。在100℃下在微波中輻射混合物30分鐘。將混合物裝載直接至裝載管柱上，且用25 g(15 μm球形二氧化矽)管柱勻變DCM：MeOH(90：10)/DCM(0%至100%)來純化，得到與微量雜質共溶離之產物。混合物用2 g PE-AX管柱(Biotage AB,Uppsala,Sweden)，依序用MeOH及3% HCl/MeOH洗滌來再純化。在減壓下乾燥酸性洗液，得到呈白色固體狀之產物，該產物自MeOH/H2O中凍乾，得到呈蓬鬆白色固體狀之4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺鹽酸鹽(23 mg，41%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(br.s.,3 H)7.01(d,J=6.46 Hz,1 H)7.54-7.59(m,1 H)7.61-7.69(m,2 H)7.76(d,J=1.37 Hz,1 H)8.21(dd,J=8.90,1.86 Hz,1 H)8.25(d,J=6.85 Hz,1 H)8.59-8.62(m,2 H)8.98(d,J=1.76 Hz,1 H)9.78(s,1 H)。m/z(ESI)418.2(M+H)+。
實例287：4-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺鹽酸鹽
向饋有(2-甲氧基苯基)酸(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)(0.021 g，0.136 mmol)、4-溴-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺(中間物OOOO；0.045 g，0.123 mmol)及磷酸三鉀(0.031 ml，0.370 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(0.494 ml)及水(0.165 ml)。用氬氣淨化混合物，隨後添加氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(8.72 mg，0.012 mmol)。在100℃下輻射混合物30分鐘。傾析有機物，水溶液用EtOAc沖洗，且合併有機物且在減壓下乾燥。將粗物質溶解於DMSO(2 ml)中且用製備型RP-HPLC勻變ACN/H2O(25%至70%，0.1% TFA貫穿始終)來純化，得到產物分離。含有產物之溶離液在減壓下乾燥，且藉由裝載至2 g SCX-2管柱上，依序用MeOH及2 M NH3/MeOH洗滌來游離鹼化，得到產物以及微量雜質。在減壓下乾燥鹼性洗液，且依序用MeOH及3% HCl/MeOH洗滌，對物質進行PE-AX管柱(Biotage AB,Uppsala,Sweden)純化。酸性洗液 在減壓下乾燥且自MeOH/H2O中凍乾，得到呈灰白色固體狀之4-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺鹽酸鹽(23 mg，0.054 mmol，43.5%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.00(d,J=6.46 Hz,1 H)7.13-7.19(m,1 H)7.27(d,J=8.41 Hz,1 H)7.35(dd,J=5.33,2.01 Hz,1 H)7.51-7.61(m,1 H)7.72(d,J=8.90 Hz,1 H)8.19-8.30(m,2 H)8.55-8.63(m,2 H)9.01(d,J=1.76 Hz,1 H)9.81(s,1 H)。m/z(ESI)393.2(M+H)+。
實例288：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺
用氬氣淨化饋有4-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺(中間物PPPP)(0.066 g，0.135 mmol)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)(0.044 g，0.202 mmol)、碳酸鉀(0.093 g，0.673mmol)、二噁烷(0.673 ml)及水(0.224 ml)之微波小瓶，隨後添加Pd(PPh3)4(0.016 g，0.013 mmol)。密封容器，且在100℃下輻射30分鐘。所得混合物用EtOAc稀釋且用水萃取，用EtOAc萃取水相，且在減壓下乾燥經合併之有機物。向粗製棕色油狀物中添加DCM(3 ml)及TFA(1 ml)，且 在室溫下攪拌所得溶液隔夜，得到轉化成所需產物。混合物在減壓下乾燥且用25 g HP球形矽膠(Interchim,Mouintlucon,France,15 μm)勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，等度10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈膜狀之產物，該產物自MeOH/H2O中凍乾，得到呈白色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺(38 mg，0.082 mmol，60.7%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.87(d,J=4.60 Hz,1 H)7.28(d,J=4.60 Hz,1 H)7.46-7.53(m,2 H)7.54-7.59(m,1 H)7.61(d,J=8.90 Hz,1 H)8.02(dd,J=8.85,1.91 Hz,1 H)8.53(s,1 H)8.75(d,J=1.56 Hz,1 H)9.55-9.66(m,1 H)12.88(br.s.,1 H)。m/z(ESI)466.2(M+H)+。
實例289：4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺
向饋有(2-甲氧基苯基)酸(25.6 mg，0.168 mmol)、4-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺(中間物PPPP)(75 mg，0.153 mmol)及磷酸三鉀(38.0 μl，0.459 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(613 μl)及水(204 μl)。用氬氣淨化混合物，隨後添加氯化1,1-雙[(二-第三丁 基-對甲胺基苯基]鈀(II)(10.83 mg，0.015 mmol)。混合物在100℃下在微波中輻射30分鐘。傾析有機相，水溶液用EtOAc沖洗，且合併有機物且在減壓下乾燥。將粗物質中溶解於DCM(1.5 ml)中，且添加TFA(0.5 ml)，且在室溫下振盪混合物2小時。所得混合物在減壓下乾燥，且用25 g Interchim HP球形二氧化矽管柱(Interchim,Mouintlucon,France)(15 μm)勻變EtOAc/庚烷(0%至100%，10% DCM貫穿始終)來純化，其中產物以100%極性溶離劑溶離，得到呈灰白色固體狀之4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺(40 mg，0.101 mmol，65.8%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.87(d,J=4.60 Hz,1 H)7.08-7.16(m,1 H)7.22(d,J=8.22 Hz,1 H)7.25-7.35(m,2 H)7.48-7.55(m,1 H)7.61(d,J=8.90 Hz,1 H)8.00(dd,J=8.85,1.91 Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.71(d,J=1.76 Hz,1 H)9.55(s,1 H)12.87(br.s.,1 H)。m/z(ESI)398.2(M+H)+。
實例290：4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺
使用(4-氟-2-甲氧基苯基)酸代替(2-甲氧基苯基)酸，以與實例289類似的方式合成實例290，得到呈白色固 體狀之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺(56 mg，0.135 mmol，88%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.68(s,3 H)6.87(d,J=4.60 Hz,1 H)6.96(td,J=8.41,2.45 Hz,1 H)7.15(dd,J=11.40,2.40 Hz,1 H)7.28(d,J=4.60 Hz,1 H)7.35(dd,J=8.31,6.94 Hz,1 H)7.61(d,J=8.90 Hz,1 H)8.00(dd,J=8.90,1.96 Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.71(d,J=1.66 Hz,1 H)9.55(s,1 H)12.87(s,1 H)。m/z(ESI)416.2(M+H)+。
實例291：8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,7-啶-3-磺醯胺
步驟1：3-(苯甲硫基)-8-氯-1,7-啶
向饋有3-溴-8-氯-1,7-啶(Anichem,North Brunswick,NJ)(360 mg，1.479 mmol)之小瓶中添加二噁烷(5914 μl)、DIEA(516 μl，2.96 mmol)、Xantphos(171 mg，0.296 mmol)、Pd2(dba)3(135 mg，0.148 mmol)及苯甲硫醇(184 μl，1.552 mmol)。密封容器，且加熱至40℃隔夜。使混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾且在減壓下乾燥。粗製殘餘物用25 g silicycle HP管柱(25 μm球形二氧化矽)勻變EtOAc/庚烷(0%至100%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈淡黃色固體狀之3-(苯甲硫基)-8-氯-1,7-啶(0.218 g，0.760 mmol，51.4%產率)。m/z(ESI)287.1(M+H)+。
步驟2：3-(苯甲硫基)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,7-啶
向饋有2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(Combi-Blocks,San Diego,CA)(0.268 g，1.216 mmol)、3-(苯甲硫基)-8-氯-1,7-啶(0.218 g，0.760 mmol)及磷酸三鉀(0.189 ml，2.280 mmol)之小瓶中添加二噁烷(3.05 ml)及水(1.016 ml)。用氬氣淨化混合物，隨後添加氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(0.054 g，0.076 mmol)。密封容器，且加熱至60℃隔夜。冷卻至環境溫度後，將混合物直接裝載至矽膠裝載管柱上且用40 g HP球形管柱(silicycle)(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至35%，隨後在35%下保持等度)來純化，得到呈灰白色泡沫狀之3-(苯甲硫基)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,7-啶(0.295 g，0.692 mmol，91%產率)。m/z(ESI)427.3(M+H)+。
步驟3：8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,7-啶-3-磺酸全氟苯酯
向饋有3-(苯甲硫基)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,7-啶(0.295 g，0.692 mmol)之小瓶中添加乙腈(3.26 ml)、乙酸(0.122 ml)及水(0.081 ml)。在冰水浴中冷卻所得溶液，隨後添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(0.068 ml，0.519 mmol)。90分鐘攪拌(冰融化)後，LC/MS指示相當完全地轉化成磺醯氯。向混合物中添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.036 ml，0.346 mmol)，隨後逐滴添加(0.193 ml，1.384 mmol)。15分鐘後，LC/MS指示完全轉化成產物。黃色溶液用EtOAc稀釋且用水萃取。水相用EtOAc萃取，且合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下乾燥，且粗製油狀物用40 g silicycle HP管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)勻變EtOAc/庚烷(0%至65%，5% DCM貫穿始終)來純化，得到呈白色泡沫狀之8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,7-啶-3-磺酸全氟苯酯(0.145 g，0.263 mmol，76%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.30(s,1 H)7.45(dt,J=7.78,0.81 Hz,1 H)7.60-7.65(m,1 H)7.89(d,J=5.77 Hz,1 H)8.90(d,J=2.35 Hz,1 H)8.95(d,J=5.58 Hz,1 H)9.36(d,J=2.35 Hz,1 H)。m/z(ESI)551.2(M+H)+。
步驟4：8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,7-啶-3-磺醯胺
向饋有N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(29.4 mg，0.134 mmol)之小瓶中添加THF(509 μl)，且在冰水浴中冷卻所得懸浮液，隨後逐滴添加1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四 氫呋喃溶液(134 μl，0.134 mmol)，得到淡紅色懸浮液。在0℃下攪拌混合物20分鐘，隨後快於逐滴的速度添加8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,7-啶-3-磺酸全氟苯酯(70 mg，0.127 mmol)於THF(0.5 ml，0.1 ml沖洗液)中之溶液。攪拌所得混合物且使其緩慢溫熱至室溫(冰融化)後持續1小時。向溶液中添加乙酸(約10滴)，且在減壓下乾燥所得溶液。向殘餘物中添加DCM(2 ml)及TFA(0.5 ml)，且在室溫下攪拌溶液1小時。混合物在減壓下乾燥，且用HP球形二氧化矽管柱(15 μm球形，Interchim,Mouintlucon,France)勻變DCM：MeOH(90：10)/DCM(0%至50%，隨後在50%下保持等度)來純化，得到與微量雜質一起溶離之產物。物質在捕獲及釋放之情況下，使用1 g PE-AX管柱(Biotage AB,Uppsala,Sweden)，依序用MeOH及10% v/v濃HCl/MeOH洗滌來再純化。酸性洗液在減壓下乾燥，隨後通過2 g Si-碳酸鹽管柱過濾以游離鹼化。所獲得之膜自MeOH/H2O中凍乾，得到呈黃色固體狀之8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,7-啶-3-磺醯胺(7 mg，0.015 mmol，11.80%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)6.60(d,J=3.85 Hz,1 H)7.01(d,J=3.85 Hz,1 H)7.38-7.46(m,2 H)7.52(d,J=7.91 Hz,1 H)8.13(d,J=5.45 Hz,1 H)8.71(d,J=5.45 Hz,1 H)8.81(d,J=1.82 Hz,1 H)9.13(d,J=1.92 Hz,1 H)。m/z(ESI)467.2(M+H)+。
實例292：8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4- 基)-1,7-啶-3-磺醯胺
向饋有N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(中間物OO；28.7 mg，0.134 mmol)之小瓶中添加THF(509 μl)，且在冰水浴中冷卻所得澄清溶液，隨後逐滴添加1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(26.0 μl，0.134 mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘，隨後快於逐滴的速度添加8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,7-啶-3-磺酸全氟苯酯(參見實例322之步驟3)(70 mg，0.127 mmol)於THF(0.5 ml，0.1 ml沖洗液)中之溶液。攪拌所得混合物且使其緩慢溫熱至室溫(冰融化)後持續1小時。向混合物中添加乙酸(約10滴)，且在減壓下乾燥所得混合物。粗製殘餘物用25 g HP Silicycle管柱(SiliCycle,Inc.Quebec City,Canada)純化(0%至100% EtOAc/庚烷)。將所獲得之粗製油狀物(52 mg)溶解於DCM(3 ml)中，且添加TFA(0.5 ml)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。物質用25 g HP球形二氧化矽管柱(15 μm球形，Interchim,Mouintlucon,France)勻變DCM：MeOH(90：10)/DCM(0%至50%)來純化，得到以膜形式獲得之產物，該產物自MeOH/H2O中凍乾，得到呈白色粉末狀之8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)-1,7-啶-3-磺醯胺(3 mg，6.50 μmol，5.11%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.69(s,3 H)6.77(d,J=6.41 Hz,1 H)7.39-7.47(m,2 H)7.54(d,J=7.91 Hz,1 H)8.08(d,J=6.30 Hz,1 H)8.16(d,J=5.56 Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.75(d,J=5.56 Hz,1 H)8.97(s,1 H)9.23(d,J=1.82 Hz,1 H)。m/z(ESI)462.2(M+H)+。
實例293：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
步驟1：6-溴-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
將2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(2.05 g，9.32 mmol；Combi-Blocks,San Diego,CA)、5-溴-2-甲醯基苯甲酸甲酯(1.51 g，6.21 mmol；GLSyntech,LLC,Hatfield,PA)、三磷酸鉀(5.27 g，24.9 mmol；新鮮研磨)及THF(31.1 mL)添 加至小瓶中。用氬氣淨化小瓶。隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(i)二聚體(0.153 g，0.311 mmol；Strem Chemicals,Inc.,Newburyport,MA)。密封小瓶，且在室溫下攪拌。1小時後，過濾反應物且在真空下濃縮濾液。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過矽膠管柱(80 g)，用0%至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之6-溴-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(2.06 g，86%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm3.92(s,3H),6.72(s,1H),7.11-7.17(m,3H),7.25(dt,J=8.2,0.7 Hz,1H),7.65(dd,J=8.3,1.7 Hz,1H),8.00(d,J=1.8 Hz,1H)。m/z(ESI)405.0(M+H)+。此內酯在MS上不穩定。
步驟2：5-溴-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基)苯甲酸
向壓力管中之經攪拌之6-溴-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(2.06 g，5.32 mmol)於KOH(21.3 mL，5.32 mmol，25%水溶液)及吡啶(10.6 mL)中之混合物中添加粉末過錳酸鉀(1.26 g，7.98 mmol)。在100℃下加熱反應物。4小時後，使反應物冷卻至室溫且過濾混合物，且用水洗滌殘餘物。濾液用濃HCl酸化直至約2之pH值為止。藉助於水濾出自溶液中沈澱出之白色固體，且乾燥，得到5-溴-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基)苯甲酸(2.16 g，100%產率)。將此物質帶入下一步驟。m/z(ESI)405.0(M+H)+。
步驟3：7-溴-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪- 1(2H)-酮
在80℃下加熱螺旋帽小瓶中之5-溴-2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基)苯甲酸(2.16 g，5.36 mmol)、肼(0.504 mL，16.1 mmol)及乙醇(10.7 mL)之混合物。1小時後，自反應物中沈澱出淡黃色固體，且使反應物冷卻至室溫。藉助於Et2O過濾固體且乾燥，得到第一批呈白色固體狀之產物(1.14 g)。濃縮濾液且吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過矽膠管柱(40 g)，用0%至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之第二批(0.41 g)。總體而言，獲得7-溴-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(1.55 g，73%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm3.79(s,3 H),7.23(d,J=8.65 Hz,1 H),7.45-7.52(m,1 H),7.60(d,J=7.69 Hz,1 H),7.99(dd,J=8.66,2.14 Hz,1 H),8.39(d,J=2.03 Hz,1 H)。m/z(ESI)399.0(M+H)+。
步驟4：7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
向含有7-溴-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(1.14 g，2.86 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.99 mL，5.71 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之壓力管中依序添加XantPhos(0.083 g，0.143 mmol)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.065 g，0.071 mmol)以及(巰基甲基)苯(0.352 mL，3.00 mmol)。用氮氣淨化反應管。密封管，且在80℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，反應物經矽藻土墊過濾，用EtOAc充分沖洗。濃縮濾液。將粗物質吸至矽膠柱塞上， 且藉由層析通過矽膠管柱(120 g)，用0%至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(0.76 g，60%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 3.77(s,3 H),4.44(s,2 H),7.15(d,J=8.55 Hz,1 H),7.21-7.28(m,1 H),7.32(t,J=7.43 Hz,2 H),7.40-7.50(m,4 H),7.57(d,J=7.69 Hz,1 H),7.72(dd,J=8.60,2.08 Hz,1 H),8.11(d,J=1.92 Hz,1 H),12.85(s,1 H)。m/z(ESI)443.0(M+H)+。
步驟5：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯
將7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(0.73 g，1.650 mmol)、乙腈(15.5 mL)、乙酸(0.58 mL)及水(0.39 mL)饋入圓底燒瓶，得到黃色懸浮液。再添加MeCN(82 mL)。音波處理燒瓶，得到黃色懸浮液。在冰浴中冷卻燒瓶30分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.650 g，3.30 mmol；Aldrich,St.Louis,MO)。反應物在20分鐘內變為淺棕色懸浮液。20分鐘後，在0℃下添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.607 g，3.30 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(0.920 mL，6.60 mmol)。15分鐘後，反應混合物用EtOAc(50 mL)稀釋且用水(2×10 mL)洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過矽膠管柱(120 g)，用0%至30% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞 嗪-6-磺酸全氟苯酯(0.81 g，87%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 3.15(s,1H),7.31(s,1H),7.45(d,J=7.8 Hz,1H),7.57(d,J=8.5 Hz,2H),8.27(dd,J=8.6,2.1 Hz,1H),9.10(d,J=2.1 Hz,1H),10.46(br s,1H).19F NMR(Bruker 376 MHz,CDCl3)δ ppm -150.48(d,J=15 Hz,2F),-154.14(t,J=22.6 Hz,1F),-160.28(dd,J=22.6,15 Hz,2F)。m/z(ESI)567.0(M+H)+。
步驟6：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(46.7 mg，0.212 mmol)及THF(1.2 mL)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，得到懸浮液。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(212 μl，0.212 mmol，1 M於THF中)，得到淡黃色溶液。攪拌混合物15分鐘。隨後，逐滴添加1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(100 mg，0.177 mmol)於THF(1.2 mL)中之溶液。1.5小時後，在-78℃下再添加LHMDS(450 μL，1 M於THF中)。1小時後，反應物在-78℃下用氯化銨飽和水溶液淬滅。將反應物溫至室溫。用EtOAc萃取產物，且有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g管柱，20%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈灰白色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(40 mg，38%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.68(s, 3 H),3.80(s,3 H),5.06(s,2 H),6.81(m,J=8.66 Hz,2 H),7.21(m,J=8.66 Hz,2 H),7.45-7.54(m,4 H),7.62(d,J=7.69 Hz,1 H),8.13(dd,J=8.60,2.08 Hz,1 H),8.53(d,J=1.82 Hz,1 H),13.24(s,1 H)。m/z(ESI)603.0(M+H)+。
步驟7：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(40 mg，0.066 mmol)溶解於DCM(664 μl)中，隨後在室溫下添加TFA(25.6 μl，0.332 mmol)。攪拌30分鐘後，反應物用NaHCO3飽和水溶液(1 mL)淬滅。白色固體自溶液中沈澱出且藉助於水濾出。固體用3 mL水洗滌且乾燥，得到產物1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(16 mg，50%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.78(s,3 H),6.83(d,J=4.38 Hz,1 H),7.24(d,J=4.49 Hz,1 H),7.41-7.53(m,3 H),7.60(d,J=7.80 Hz,1 H),8.15(dd,J=8.49,1.87 Hz,1 H),8.63(d,J=1.82 Hz,1 H),13.10(s,1 H)。m/z(ESI)483.0(M+H)+。
實例294：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,6-啶-7-磺醯胺
步驟1 5,7-二氯-1,6-啶-4-醇
向裝備有回流冷凝器之燒瓶中，將2,6-二氯吡啶-4-胺(2.00 g，12.27 mmol)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.398 g，12.88 mmol)溶解於IPA(12.00 mL)中，且加熱至100℃後持續1小時。使反應物冷卻至室溫且過濾固體。向微波小瓶中依序添加固體及二氯苯(12.00 mL)。給小瓶加蓋且加熱至250℃後持續15分鐘。反應物經由矽膠MPLC層析(40 g)，用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化。收集溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之1.63 g 5,7-二氯-1,6-啶-4-醇。m/z(ESI)215.1(M+H)+。
步驟2：7-氯-1,6-啶-4-醇
向圓底燒瓶中依序添加5,7-二氯-1,6-啶-4-醇(1.6 g，7.44 mmol)以及鋅(2.432 g，37.2 mmol)及MeOH(44.6 mL)。添加乙酸(冰)(4.26 mL，74.4 mmol)，且將反應物加熱至60℃後持續16小時。過濾固體且用MeOH(20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到1.03 g呈白色固體狀之7-氯-1,6-啶-4-醇，其無需進一步純化即可使用。m/z(ESI)181.2(M+H)+。
步驟3：7-(苯甲硫基)-1,6-啶-4-醇
將7-氯-1,6-啶-4-醇(0.500 g，2.77 mmol)、Xantphos(0.080 g，0.138 mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0.063 g，0.069 mmol)、1,4-二噁烷(5.54 mL)及DIPEA(0.963 mL，5.54 mmol)饋入螺旋蓋小瓶。用氬氣淨化小瓶，密封且加熱至80℃後持續10分鐘。使反應物冷卻至室溫，且添加苯甲硫醇(0.385 mL，3.25 mmol)，且在80℃下再持續加熱反應物30分鐘。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取(3×)。合併之有機物用水及鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。濃縮所得物質，溶解於最小量DCM中，且經由管柱層析純化(矽膠40 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到0.168 g 7-(苯甲硫基)-1,6-啶-4-醇。m/z(ESI)269.1(M+H)+。
步驟4：7-(苯甲硫基)-4-溴-1,6-啶
向裝備有回流冷凝器之燒瓶中依序添加7-(苯甲硫基)-1,6-啶-4-醇(0.160 g，0.596 mmol)以及乙腈(2 mL)及氧溴化磷(0.121 mL，1.193 mmol)。將反應物加熱至65℃後持續1小時。使反應物冷卻至室溫，且用碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅且用DCM(20 mL×3)洗滌。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得物質經由矽膠MPLC(40 g)，用0%至10%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化。收集溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色固體狀之0.145 g 7-(苯甲硫基)-4-溴-1,6-啶。m/z(ESI)333.0(M+H)+。
步驟5：7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,6-啶
將2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(0.096 g，0.438 mmol)、7-(苯甲硫基)-4-溴-1,6-啶(0.145 g，0.438 mmol)及磷酸三鉀(0.279 ml，1.313 mmol)饋入加螺旋蓋之小瓶。添加二噁烷(1.756 ml)及水(0.585 ml)，且用氬氣淨化小瓶，隨後添加Pd(AmPhos)2Cl2(0.019 g，0.026 mmol)。給小瓶加蓋且加熱至110℃。3小時後，使反應物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得物質經由矽 膠MPLC層析(40 g)，用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化。收集溶離份，且在減壓下移除溶劑，得到0.129 g呈灰白色固體狀之7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,6-啶。m/z(ESI)427.2(M+H)+。
步驟6：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,6-啶-7-磺醯氯
將7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,6-啶(0.129 g，0.302 mmol)、DCM(2.88 ml)、乙酸(0.072 ml)及水(0.072 ml)饋入冷卻至0℃之圓底燒瓶。在0℃下攪拌5分鐘後，添加硫醯氯(0.025 ml，0.302 mmol)，且在0℃下再持續攪拌1小時。將反應物濃縮，溶解於最小量DCM中，且經由管柱層析純化(矽膠40 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到0.093 g呈灰白色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,6-啶-7-磺醯氯。m/z(ESI)402.9(M+H)+。
步驟7：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,6-啶-7-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.048 g，0.218 mmol)及THF(1.00 mL)饋入圓底燒瓶，且將容器冷卻至-78℃後持續15分鐘。隨後在1分鐘內逐滴添加LHMDS(1.0 M於THF中)(0.238 ml，0.238 mmol)。攪拌反應物10分鐘，隨後逐滴添加4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,6-啶-7-磺醯氯(0.080 g，0.199 mmol)於THF(1.00 mL)中之溶液。移除浴，且攪拌所得混合物45分鐘。反應物用氯化銨飽和溶液 (水溶液)(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得物質經由矽膠MPLC層析(40 g)，用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化。在減壓下濃縮溶離份，且將所得物質溶解於DCM(10 mL)中，且添加TFA(1 mL)。攪拌反應物2小時，隨後在減壓下移除溶劑。將所得物質溶解於DCM(30 mL)中且用碳酸氫鈉水溶液(飽和溶液)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得固體用乙醚(20 mL)濕磨且過濾。在減壓下乾燥固體，得到0.018 g呈灰白色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,6-啶-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.86(s,3 H)6.94(d,J=4.60 Hz,1 H)7.34(d,J=4.60 Hz,1 H)7.56-7.62(m,2 H)7.69(d,J=7.73 Hz,1 H)7.81(d,J=4.50 Hz,1 H)8.47-8.51(m,1 H)8.98-9.02(m,1 H)9.36(d,J=4.50 Hz,1 H)12.99(br.s.,1 H)。m/z(ESI)467.1(M+H)+。
實例295：1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(Aldrich,St. Louis,MO)(28 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例160類似的方式合成實例327，得到1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(45.6 mg，71%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.99(s,3 H)5.70(s,2 H)6.90-7.01(m,1 H)7.68(d,J=5.84 Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.00(d,J=8.59 Hz,1 H)8.14(d,J=5.84 Hz,1 H)8.20(d,J=5.90 Hz,1 H)8.30(d,J=8.65 Hz,1 H)8.48-8.59(m,2 H)。m/z(ESI)397.9(M+H)+。
實例296：1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醇(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)(28 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例296，得到1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(29.7 mg，46%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.86(d,J=4.41 Hz,2 H)4.92(d,J=4.64 Hz,2 H)6.89(d,J=6.19 Hz,1 H)7.61(d,J=5.73 Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.96 (d,J=8.88 Hz,1 H)8.08(d,J=5.79 Hz,1 H)8.11-8.18(m,2 H)8.27(s,1 H)8.46(d,J=9.45 Hz,2 H)。m/z(ESI)397.9(M+H)+。
實例297：1-((6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-B][1,3]噁嗪-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲醇(Princeton BioMolecular Research,Inc.,Monmouth Junction,NJ)(38 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例297，得到1-((6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(32.7 mg，47%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.13-2.21(m,2 H)4.07(t,J=6.07 Hz,2 H)4.17-4.34(m,2 H)5.34(s,2 H)5.62(s,1 H)6.95(d,J=6.24 Hz,1 H)7.62(d,J=5.84 Hz,1 H)7.98(d,J=8.65 Hz,1 H)8.13(d,J=5.84 Hz,1 H)8.16-8.29(m,2 H)8.51(s,1 H)8.48(s,1 H)。m/z(ESI)439.0(M+H)+。
實例298：1-((2-嗎啉基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-嗎啉基吡啶-3-基)甲醇(Sigma Aldrich)(48 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例298，得到1-((2-嗎啉基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(7.6 mg，10%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.07(br.s.,4 H)3.75(br.s.,4 H)5.34(s,2 H)6.75(d,J=6.70 Hz,1 H)7.02-7.05(m,1 H)7.33(d,J=5.79 Hz,2 H)7.53(d,J=7.85 Hz,1 H)7.94(d,J=7.45 Hz,1 H)8.21(br.s.,1 H)8.33(d,J=8.59 Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.61(d,J=5.67 Hz,1 H)8.77(s,1 H)11.59(br.s.,1 H)。m/z(ESI)479.2(M+H)+。
實例299：1-(2,2-二氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2,2-二氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(FSSI)(41 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例299，得到1-(2,2-二氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(40 mg，56%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47-1.59(m,2 H)1.72(d,J=12.60 Hz,2 H)3.87-3.96(m,2 H)4.83(t,J=13.57 Hz,2 H)6.88(d,J=6.41 Hz,1 H)7.68(d,J=5.84 Hz,1 H)8.03(d,J=8.59 Hz,1 H)8.14(d,J=6.41 Hz,1 H)8.11(d,J=5.73 Hz,1 H)8.29(d,J=8.59 Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.46(s,1 H)。m/z(ESI)451.3(M+H)+。
實例300：1-(3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-1-醇(Matrix Scientific,Columbia,SC)(37 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例300，得到1-(3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(9.8 mg，14%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm2.17-2.30(m,2 H)2.36-2.42(s,3 H)2.87-3.10(m,2 H)4.50(t,J=6.21 Hz,2 H)6.92-7.05(m,2 H)7.08(d,J=7.39 Hz,1 H)7.49-7.60(m,2 H)7.97(d,J=8.42 Hz,1 H)8.08 (d,J=5.84 Hz,1 H)8.21(d,J=8.65 Hz,2 H)8.48(s,1 H)8.54(s,1 H)。m/z(ESI)436.3(M+H)+。
實例301：1-((4-(1H-咪唑-1-基)苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)(43 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例301，得到1-((4-(1H-咪唑-1-基)苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(37.2 mg，51%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.62(s,2 H)6.86(d,J=6.24 Hz,1 H)7.11(s,1 H)7.62(d,J=5.73 Hz,1 H)7.68(s,4 H)7.75(s,1 H)8.00(d,J=8.65 Hz,1 H)8.12(d,J=5.90 Hz,2 H)8.26(s,1 H)8.31(d,J=8.76 Hz,1 H)8.45(d,J=7.22 Hz,2 H)。m/z(ESI)459.4(M+H)+。
實例302：N-(嘧啶-4-基)-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙氧基)異喹啉-6-磺醯胺
使用3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇(Frontier Scientific,Logan,UT)(48 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例302，得到N-(嘧啶-4-基)-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙氧基)異喹啉-6-磺醯胺(23.5 mg，31%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.76-1.84(m,2 H)2.69(t,J=7.56 Hz,2 H)3.49(t,J=5.99 Hz,2 H)4.56(br.s.,1 H)6.94(d,J=6.24 Hz,1 H)8.09-8.21(m,2 H)8.26(d,J=5.50 Hz,1 H)8.51(s,1 H)8.53-8.62(m,2 H)8.64-8.74(m,2 H)。m/z(ESI)478.9(M+H)+。
實例303：1-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-(1H-吡咯-1-基)乙醇(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)(28 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例303，得到1-(2-(1H-吡咯-1- 基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(43.9 mg，70%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.39(t,J=4.87 Hz,2 H)4.67(t,J=5.01 Hz,2 H)5.98(s,2 H)6.87(s,2 H)6.97(d,J=6.13 Hz,1 H)7.61(d,J=5.84 Hz,1 H)8.00(d,J=8.65 Hz,1 H)8.09(d,J=5.79 Hz,1 H)8.21(d,J=6.19 Hz,1 H)8.28(d,J=8.71 Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.53(s,1 H)。m/z(ESI)396.4(M+H)+。
實例304：1-((4-嗎啉基苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(4-嗎啉基苯基)甲醇(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)(48 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例304，得到1-((4-嗎啉基苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(13.4 mg，18%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.99-3.09(m,4 H)3.62-3.76(m,4 H)5.17(s,2 H)6.66(d,J=6.93 Hz,1 H)6.78(d,J=8.53 Hz,2 H)7.18(d,J=8.36 Hz,2 H)7.27(t,J=6.44 Hz,1 H)7.41(d,J=6.47 Hz,1 H)7.67(d,J=8.36 Hz,1 H)8.03(s,1 H)8.13-8.33(m,2 H)9.06(s,1 H) 11.47(br.s.,1 H)。m/z(ESI)478.4(M+H)+。
實例305：1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(ChemBridge Corporation,San Diego,CA)(31 mg，0.248 mmol)代替(5-苯基噁唑-4-基)甲醇，以與實例130類似的方式合成實例305，得到1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(17.7 mg，28%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.88-3.10(m,2 H)3.77(s,3 H)4.57(t,J=6.59 Hz,2 H)6.96(d,J=6.01 Hz,1 H)7.36(s,1 H)7.52-7.64(m,2 H)8.00(d,J=8.76 Hz,1 H)8.09(d,J=5.84 Hz,1 H)8.20(d,J=6.30 Hz,1 H)8.30(d,J=8.65 Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.52(s,1 H)。m/z(ESI)411.1(M+H)+。
實例306：1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(1-甲基-1H-吲唑-7-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例306。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74-8.83(m,3H)8.58(s,1H)8.19-8.30(m,4H)7.96-8.02(m,3H)7.79(d,J=8.82 Hz,1H)7.42(d,J=6.87 Hz,1H)7.30(t,J=7.50 Hz,1H)7.04(d,J=5.61 Hz,1H),3.22(s,3H)；m/z(ESI)417.2(M+H)+。
實例307：1-(1,4-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(1,4-二甲基-1H-吲唑-5-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例307。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.75-8.83(m,2H)8.58(s,1H)8.33(d,J=5.84 Hz,1H)8.21-8.30(m,2H)8.02(d,J=8.82 Hz,1H)7.77(d,J=8.94 Hz,1H)7.65(d,J=8.71 Hz,1H)7.39(d,J=8.59 Hz,1H)7.03(br.s.,1H)4.13(s,3H)2.26(s,3H)；m/z(ESI)431.1(M+H)+。
實例308：1-(1,6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(1,6-二甲基-1H-吲唑-5-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例308。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(d,J=5.61 Hz,1H)8.73(s,1H)8.57(s,1H)8.19-8.28(m,2H)7.91(d,J=8.82 Hz,1H)7.73(d,J=8.71 Hz,1H)7.52(d,J=9.05 Hz,1H)7.46(d,J=8.59 Hz,1H)7.25(s,1H)7.12(s,1H)6.98-7.08(m,1H)4.05-4.12(m,6H)2.54(s,3H)2.03(s,3H)；m/z(ESI)431.1(M+H)+。
實例309：1-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例309。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.64(d,J=5.61 Hz,1H)8.52(s,1 H)8.32(s,1H)8.00-8.07(m,2H)7.97(d,J=5.96 Hz,1H)7.88(d,J=8.71 Hz,1H)7.64(d,J=3.09 Hz,2H)7.56(d,J=8.82 Hz,1H)6.68(d,J=5.96 Hz,1H)4.09(s,3H)2.54(s,4H)2.08(s,3H)；m/z(ESI)431.1(M+H)+。
實例310：N-(嘧啶-4-基)-1-(喹啉-8-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將喹啉-8-基酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例310。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65-8.70(m,2H)8.57(s,1H)8.50(dd,J=8.36,1.71 Hz,1H)8.39(s,1 H)8.19(dd,J=8.12,1.66 Hz,1H)8.10(d,J=5.67 Hz,1H)8.06(d,J=6.06 Hz,1H)7.73-7.85(m,3H)7.55(dd,J=8.31,4.21 Hz,1H)7.34(d,J=8.71 Hz,1H)6.79(d,J=5.48 Hz,1H)；m/z(ESI)414.2(M+H)+。
實例311：1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(3,5-二甲基異噁唑-4-基)酸用作酸以外，以與 實例65類似的方式合成實例311。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71-8.79(m,2 H)8.59(s,1 H)8.26(d,J=5.50 Hz,1 H)8.19(d,J=5.61 Hz,1 H)8.05(d,J=8.71 Hz,1 H)7.99(d,J=8.82 Hz,1 H)7.05(d,J=6.19 Hz,1 H)2.29(s,3 H)2.13(s,3 H)；m/z(ESI)381.1(M+H)+。
實例312：1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)酸用作酸以外，以與實例65類似的方式合成實例312。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.81(d,J=5.61 Hz,1 H)8.75(br.s.,1 H)8.58(s,1 H)8.27(d,J=5.50 Hz,2 H)8.19(d,J=8.82 Hz,1 H)8.08(d,J=8.82 Hz,1 H)7.25(s,1 H)3.94(s,3 H)；m/z(ESI)435.1(M+H)+。
實例313：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-甲氧基嘧啶-4-胺代替6-甲氧基嘧啶-4-胺，以與實例181類似的方式合成實例313。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71-8.80(m,2H)8.12-8.27(m,2H)7.98(d,J=8.80 Hz,1H)7.77(d,J=8.22 Hz,1H)7.60(d,J=7.34 Hz,1H)7.48-7.56(m,2H)6.62(d,J=6.06 Hz,1H)3.72(s,3H)3.74(s,3H)；m/z(ESI)491.1(M+H)+。
實例314：N-((1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-基)磺醯基)乙醯胺
除使用乙醯胺代替2-胺基噻唑以外，以與實例196類似的方式合成實例314。分離呈白色固體狀之所需產物N-((1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-基)磺醯基)乙醯胺：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.19(br.s.,1 H),8.90-8.61(m,2 H),8.21(d,J=5.3 Hz,1 H),7.94(dd,J=2.0,8.9 Hz,1 H),7.79(d,J=8.9 Hz,1 H),7.62-7.46(m,3 H),3.76(s,3 H),1.94(s,3 H)；m/z(ESI)425.2(M+H)+。
實例315：1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
使用1-甲基-2-(三丁基錫烷基)咪唑代替1-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡咯，以與實例244之方式類似的方式合成實例315。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.93(br.s.,1 H),9.12(s,1 H),8.81(d,J=5.7 Hz,1 H),8.64(s,1 H),8.34(d,J=9.0 Hz,1 H),8.26(d,J=5.6 Hz,1 H),8.10(s,1 H),8.00(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.30(d,J=4.5 Hz,1 H),6.89(d,J=4.5 Hz,1 H),3.88(s,3 H)。m/z(ESI)372.2(M+H)+。
實例316：N-(嘧啶-4-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
使用嘧啶-4-胺代替噻唑-2-胺，以與實例245之方式類似的方式合成實例316。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=10.03(br.s.,1 H),8.73(s,1 H),8.66(d,J=5.7 Hz,1 H),8.58(s,1 H),8.46(d,J=8.9 Hz,1 H),8.23(d,J=5.8 Hz,2 H),8.15(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.12-6.92(m,1 H), 5.94-5.81(m,1 H),3.94-3.75(m,3 H),3.61(br.s.,1 H),3.54-3.42(m,1 H),3.29-3.11(m,2 H),2.84-2.70(m,1 H),2.21-2.05(m,1 H),2.00-1.84(m,3 H),1.77(dq,J=4.5,12.1 Hz,1 H),1.67(d,J=11.5 Hz,1 H),1.52(dq,J=4.3,12.0 Hz,1 H)。m/z(ESI)440.3(M+H)+。
實例317：5-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將Xantphos(44.5 mg，0.077 mmol)及Pd2(dba)3(35.2 mg，0.038 mmol)饋入微波小瓶。容器用Ar(氣態)沖洗，隨後添加DMF(3843 μl)。密封容器，且在微波反應器中在120℃下加熱10分鐘。冷卻混合物，隨後添加5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D；200 mg，0.384 mmol)及二氰基鋅(226 mg，1.922 mmol)之固體混合物。再密封小瓶，且在微波中在120℃下加熱3小時。混合物隨後用水稀釋且用EtOAc萃取(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析在40 g管柱上用50%至100% EtOAc/庚烷純化，得到呈灰白色固體狀之5-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺。將此物質溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。攪拌混合物4小時，隨後用2-丙醇稀釋且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g，用0%至10% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之5-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(12.98 mg，0.041 mmol，67.5%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.70(br.s.,1 H),8.60(d,J=9.0 Hz,1 H),8.48(br.s.,1 H),8.34(d,J=7.1 Hz,1 H),8.28(d,J=8.2 Hz,1 H),8.10(d,J=8.5 Hz,1 H),7.88-7.77(m,1 H)；m/z(ESI)317.2(M+H)+。
實例318：6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D；10 g，19.22 mmol)、乙酸鈀(ii)(0.216 g，0.961 mmol)及Xantphos(1.112 g，1.922 mmol)饋入500 mL二頸燒瓶。添加三乙胺(77 ml，19.22 mmol)、甲苯(48.0 ml)及甲醇(15.55 ml，384 mmol)，且使反應物裝備回流冷凝器。將反應物抽空並用一氧化碳回填三次，隨後將反應物加熱至70℃且在一氧化碳氛圍下攪拌四小時。反應物通過矽藻土墊過濾，其用乙酸乙酯充分洗滌。濃縮濾液，在乙酸乙酯中濕磨並過濾。收集固體並濃縮濾液。重複兩次濕磨程序，且將自各次濕磨得到之固體與先前分離之物質合併。第三次濕磨之後，母液經由管柱層析純化(80 g矽膠管柱，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚 烷)。將完全產物溶離份與先前分離之物質合併，且濃縮所得漿料，得到呈淡黃色固體狀之6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯。m/z(ESI)500.3(M+H)+。將60 mg 6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯溶解於1 mL DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮物質，溶解於乙腈中且裝載至Biotage Isolute® PEAX離子交換管柱(Biotage AB,Uppsala,Sweden)(用乙腈預潤濕)上。管柱用乙腈沖洗數次，隨後藉由用約1 M HCl於MeOH/EtOAc中之溶液沖洗管柱數次來釋放產物。濃縮第二濾液，得到6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm=8.90(d,J=9.2 Hz,1 H),8.60(d,J=2.0 Hz,1 H),8.53-8.44(m,2 H),8.29(dd,J=1.3,7.3 Hz,1 H),7.96(dd,J=2.1,9.2 Hz,1 H),7.76(dd,J=7.3,8.2 Hz,1 H),3.95(s,3 H)。m/z(ESI)350.1(M+H)+。
實例319：6-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：7-溴-6-氟喹啉-4-醇
將含5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(Bionet；0.102 g，0.552 mmol)及3-溴-4-氟苯胺(Matrix Scientific；0.100 g，0.526 mmol)之二氯苯(1.00 ml)饋入玻璃微波小瓶。攪拌反應混合物且在微波輻射(Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)下在200℃下加熱10分鐘。向反應物中添加乙醚，且過濾固體，用乙醚充分洗滌(一些產物與濾液一起通過)，得到61 mg粗製7-溴-6-氟喹啉-4-醇。物質在無進一步純化之情況下帶入後續步驟。m/z(ESI)243.9(M+H)+。
步驟2：7-溴-4-氯-6-氟喹啉
將7-溴-6-氟喹啉-4-醇(0.460 g，1.900 mmol)及乙腈(9.50 ml)饋入小瓶。隨後添加磷醯三氯(0.354 ml，3.80 mmol)， 且在90℃下攪拌反應物2小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。再用乙酸乙酯萃取水溶液一次，且合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。物質隨後經由矽膠層析，用0%至75%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之7-溴-4-氯-6-氟喹啉(0.141 g，0.541 mmol，28.5%產率)。m/z(ESI)260.1(M+H)+。
步驟3：7-(苯甲硫基)-4-氯-6-氟喹啉
將7-溴-4-氯-6-氟喹啉(0.141 g，0.541 mmol)、Xantphos(0.016 g，0.027 mmol)及Pd2(dba)3(0.012 g，0.014 mmol)饋入小瓶，且用氬氣沖洗後，依序添加二噁烷(1.083 ml)及n,n-二異丙基乙胺(0.189 ml，1.083 mmol)。密封小瓶，且置放於80℃加熱浴中10分鐘，此後經由注射器逐滴添加苯甲硫醇(0.067 ml，0.568 mmol)。攪拌反應物30分鐘。物質用水稀釋，且用DCM洗滌(×3)，且合併之有機物經由相分離器乾燥且在真空中濃縮。物質經由矽膠層析，用0%至50%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之7-(苯甲硫基)-4-氯-6-氟喹啉(0.148 g，0.487 mmol，90%產率)。m/z(ESI)304.2(M+H)+。
步驟4：4-氯-6-氟喹啉-7-磺酸全氟苯酯
將7-(苯甲硫基)-4-氯-6-氟喹啉(0.148 g，0.487 mmol)、乙腈(4.59 ml)、乙酸(0.172 ml)及水(0.115 ml)饋入圓底燒瓶，且使懸浮液在冰浴中冷卻10分鐘(物質自溶液中掉出)後，一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.192 g，0.974 mmol)(混合物變為均質的)。1小時後，觀 察到轉化成4-氯-6-氟喹啉-7-磺醯氯(淡黃色溶液)，且添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.179 g，0.974 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(0.170 ml，1.218 mmol)。25分鐘後，混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥。過濾且在真空下濃縮後，物質經由矽膠層析純化(12 g RediSep Gold管柱，用0%至50%乙酸乙酯/庚烷溶離)，得到呈白色固體狀之4-氯-6-氟喹啉-7-磺酸全氟苯酯。m/z(ESI)428.1(M+H)+。
步驟5：4-氯-6-氟-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
使含有2-胺基噻唑(0.039 g，0.386 mmol)及4-氯-6-氟喹啉-7-磺酸全氟苯酯(0.150 g，0.351 mmol)於THF(1.754 ml)中之溶液的燒瓶冷卻至-78℃後持續10分鐘，隨後逐滴添加1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(0.701 ml，0.701 mmol)(自無色溶液轉變成黃橙色)。20分鐘後，反應物用氯化銨飽和水溶液稀釋，且用DCM：MeOH(90：10)萃取(×3)。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。物質以粗製物形式帶入後續步驟。m/z(ESI)344.0(M+H)+。
步驟6：6-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.155 g，0.704 mmol)、4-氯-6-氟-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(0.121 g，0.352 mmol)、Pd(PPh3)4(0.041 g，0.035 mmol)及K2CO3(0.146 g，1.056 mmol)合併於二噁烷(1.320 ml)及水 (0.440 ml)中，且在80℃下攪拌1小時，此時無反應發生。添加碳酸銫(0.344 g，1.056 mmol)，以及更多的Pd(PPh3)4(0.041 g，0.035 mmol)及(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.155 g，0.704 mmol)，且在80℃下攪拌反應物4小時直至完成為止。使反應物冷卻至室溫，且添加水及0.500 mL乙酸(達至微酸性pH值)。用DCM：MeOH(90：10)萃取物質(×3)，合併有機物且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由矽膠層析用0%至100% DCM：MeOH：NH4OH之梯度溶離來純化，得到經三苯基氧膦污染之物質。粗產物藉由逆相製備型HPLC使用Phenomenex Luna管柱再次純化(5微米，C18(2)，100 Å，150×30 mm，0.1% TFA/CH3CN/H2O，在12分鐘內梯度10%至90%)，得到呈黃色固體狀之6-氟-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(0.030 g，0.050 mmol，14.27%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.09(br.s.,1 H),9.06(d,J=4.30 Hz,1 H),8.53(d,J=7.04 Hz,1 H),7.61(d,J=4.11 Hz,1 H),7.48-7.57(m,3 H),7.27-7.35(m,2 H),6.90(d,J=4.40 Hz,1 H),3.78(s,3 H)。m/z(ESI)483.9(M+H)+。
中間物QQQQ：4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-7-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(302 mg，1.204 mmol)及THF(5471 μl)饋入燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後逐滴添加4-氯喹啉-7-磺酸全氟苯酯(448.3 mg，1.094 mmol)於THF(1 mL，其中0.5 mL注射器洗液)中之溶液。1小時後，混合物用氯化銨飽和水溶液、水及EtOAc稀釋，且分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，20%至70% EtOAc/庚烷)，得到灰白色固體。將該固體溶解於庚烷中並過濾。所收集之固體用庚烷洗滌(2×)，隨後在N2(氣態)流下乾燥2小時，得到呈白色固體狀之4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-7-磺醯胺(426 mg，0.893 mmol，82%產率)。m/z(ESI)477.0(M+H)+。
實例320：4-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-7-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-7-磺醯胺(中間物QQQQ，58.7 mg，0.123 mmol)、(2-甲氧基苯基)酸(Combi-Blocks,Inc.,San Diego,CA，28.1 mg，0.185 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(4.36 mg，6.15 μmol)、磷酸鉀(78 mg，0.369 mmol)、1,4-二噁烷(462 μl)及水(154 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。30分鐘後，混合物用MeOH稀釋且濃縮，且粗產物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至6% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之4-(2-甲氧基苯基)-n-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-7-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.07(d,J=4.4 Hz,1 H),8.50(s,1 H),8.46(d,J=1.9 Hz,1 H),7.87(dd,J=2.0,8.8 Hz,1 H),7.69(d,J=8.8 Hz,1 H),7.58-7.52(m,2 H),7.30(dd,J=1.8,7.4 Hz,1 H),7.25(d,J=8.3 Hz,1 H),7.14(dt,J=0.9,7.4 Hz,1 H),3.67(s,3 H)。m/z(ESI)399.7(M+H)+。
實例321：4-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺
將4-氯-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺(中間物OOOO，103.75 mg，0.323 mmol)、(2-氯苯基)酸(53.1 mg，0.340 mmol)、碳酸鉀(134 mg，0.970 mmol)及Pd(Ph3P)4(18.69 mg，0.016 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(1213 μl)及水(404 μl)。密封小瓶，且在100℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。LCMS展示約5%起始物質剩餘。添加(3-氟苯基)酸(100 mg，0.712 mmol)、S-Phos預催化劑(Strem Chemical,Newburyport,MA，24.50 mg，0.032 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(6.64 mg，0.016 mmol)及磷酸鉀(206 mg，0.970 mmol)。在微波中在100℃下加熱小瓶1小時。用EtOAc萃取混合物(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，3.5% MeOH/DCM)。丟棄若干混合之溶離份。合併含有完全產物之該等溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺(22 mg，0.045 mmol，13.98%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.30-12.39(m,1 H),9.13-9.07(m,1 H),8.63-8.53(m,2 H),8.28(d,J=5.4 Hz,1 H),7.93(ddd,J=2.2,8.8,17.8 Hz,2 H),7.74(d,J=8.8 Hz,1 H),7.69-7.62(m,2 H),7.59-7.52(m,2 H),7.50-7.41(m,1 H),7.34(d,J=8.7 Hz,1 H),7.17-7.11(m,1 H),7.06(d,J=5.5 Hz,1 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)487.2(M+H)+。
實例322：4-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹 啉-7-磺醯胺
將4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-7-磺醯胺(中間物QQQQ，55.8 mg，0.117 mmol)、(4-氯-2-甲基苯基)酸(Indofine Chemical,Hillsborough,NJ，21.93 mg，0.129 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(4.14 mg，5.85 μmol)、磷酸鉀(74.5 mg，0.351 mmol)、1,4-二噁烷(439 μl)及水(146 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱30分鐘。LCMS展示具有大量經保護之所需產物之兩個峰。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。1小時後，逐滴添加三氟甲磺酸(0.05 mL)。再攪拌1小時之後，混合物用2-PrOH稀釋，隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim管柱，0%至60% EtOAc/庚烷，隨後用100% EtOAc)。所得物質藉由矽膠層析進一步純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至6% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之4-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-7-磺醯胺(24.08 mg，0.058 mmol，49.4%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.10(d,J=4.4 Hz,1 H),8.48(d,J=1.8 Hz,1 H),8.42(s,1 H),7.88(dd,J=2.0,8.8 Hz,1 H),7.61-7.53(m,3 H),7.43(dd,J=1.9,8.1 Hz,1 H),7.29(d,J=8.1 Hz,1 H),1.97(s,3 H)。m/z(ESI)417.2(M+H)+。
實例323：4-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-7-磺醯胺
除使用(4-氰基-2-甲基苯基)酸(35.9 mg，0.223 mmol)代替(4-氯-2-甲基苯基)酸以外，以與針對製備實例322描述之方式類似的方式製備標題化合物。分離呈淡黃色固體狀之所需產物：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.13(d,J=4.4 Hz,1 H),8.51-8.42(m,2 H),7.96(s,1 H),7.92-7.80(m,2 H),7.62-7.46(m,3 H),2.01(s,3 H)。m/z(ESI)408.2(M+H)+。
實例324：3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
步驟1：3-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-N- (噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
將3-胺基-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(中間物NNNN，441 mg，0.828 mmol)、CH3CN(8280 μl)及溴化銅(ii)(92 mg，0.414 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加90%亞硝酸第三丁酯(438 μl，3.31 mmol)。攪拌混合物1分鐘，隨後使燒瓶裝備回流冷凝器且轉移至60℃加熱浴中持續20分鐘。冷卻至室溫後，混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。水層用鹽水稀釋且用EtOAc萃取。此舉再重複1次，且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈白色泡沫狀之3-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(264 mg，0.443 mmol，53.5%產率)。m/z(ESI)596.2(M+H)+。
步驟2：3-氰基-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
將3-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(64.6 mg，0.108 mmol)、二氰基鋅(63.6 mg，0.541 mmol)、一刮勺尖鋅粉以及鈀化合物與三丁基鉑(1：2)(18.18 mg，0.022 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加DMAC(1 mL)。密封小瓶，且置放於100℃加熱浴中4小時。使混合物冷卻至室溫，隨後用水及EtOAc稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層(2×)。合併之 有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，20%至70% EtOAc/庚烷)，得到灰白色固體3-氰基-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺。m/z(ESI)543.0(M+H)+。
步驟3：3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
將3-氰基-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(23.3 mg，0.043 mmol)、DCM(0.5 mL)及TFA(0.25 mL)饋入小瓶。30分鐘後，混合物用MeOH稀釋且濃縮，且粗產物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至5% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(13.6 mg，0.032 mmol，75.0%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.99(br.s.,1 H),9.35(s,1 H),8.50(d,J=1.8 Hz,1 H),7.98(dd,J=1.9,8.8 Hz,1 H),7.72(d,J=8.9 Hz,1 H),7.67-7.58(m,1 H),7.40(dd,J=1.7,7.5 Hz,1 H),7.35-7.28(m,2 H),7.21(dt,J=0.8,7.5 Hz,1 H),6.89(d,J=4.6 Hz,1 H),3.71(s,3 H)。m/z(ESI)423.2(M+H)+。
實例325：3-溴-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
用TFA(0.5 mL)處理3-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(來自實例324之步驟1，15 mg，0.025 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液。30分鐘後，混合物用MeOH稀釋，隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至5% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之3-溴-4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(11.8 mg，0.025 mmol，99%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.12(br.s.,1 H),9.06(d,J=4.4 Hz,1 H),8.44(d,J=1.8 Hz,1 H),7.85(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.62-7.48(m,3 H),7.34-7.22(m,2 H),7.14(dt,J=0.7,7.4 Hz,1 H),3.67(s,3 H)。m/z(ESI)476.2(M+H)+。
實例326：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
步驟1：7-溴-6-甲基喹啉-4-醇
向饋有3-溴-4-甲基苯胺(1.00 g，5.37 mmol)之小瓶中分別添加IPA(10.75 ml)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.001 g，5.37 mmol)。將混合物加熱至90℃後持續2小時，得到棕色溶液，使該棕色溶液冷卻至室溫，得到橙色沈澱，該橙色沈澱藉由真空過濾收集，得到5-(((3-溴-4-甲基苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.535 g，4.51 mmol，84%產率)。將此固體轉移至5-20 ml微波小瓶中，且添加9 ml(0.5 M 1,2-二氯苯)，且在225℃下輻射混合物15分鐘，得到根據LC-MS轉化成所需產物。向懸浮液中添加乙醚(約5 ml)以幫助產物沈澱。沈澱經由真空過濾收集且用乙醚洗滌，得到呈異構體混合物形式之棕色固體(560 mg)。向已形成一些沈澱之濾液中添加庚烷，得到另外的沈澱。收集此第二批，得到另 外115 mg產物(總共53%產率)。m/z(ESI)238.1/240.1(M+H)+。
步驟2：7-溴-4-氯-6-甲基喹啉
向饋有7-溴-6-甲基喹啉-4-醇(0.675 g，2.84 mmol)之燒瓶中添加乙腈(14.18 ml)及POCl3(0.277 ml，2.98 mmol)，且將所得懸浮液加熱至90℃後持續2.5小時，得到棕色溶液及接近完全轉化成所需產物。將物質添加至冷的NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥，且用40 g Silicycle HP管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到異構體分離，兩者均以灰白色固體形式獲得。基於質子NMR，第一溶離異構體對應於以淡黃色固體形式獲得之產物7-溴-4-氯-6-甲基喹啉(240 mg，0.936 mmol，33.0%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 8.68(d,J=4.70 Hz,1H),8.31(s,1H),7.99(s,1H),7.43(d,J=4.69 Hz,1H),2.59(s,3H)。m/z(ESI)256.1/258.1(M+H)+。
步驟3：7-(苯甲硫基)-4-氯-6-甲基喹啉
向饋有7-溴-4-氯-6-甲基喹啉(0.240 g，0.936 mmol)之燒瓶中添加Xantphos(0.108 g，0.187 mmol)、Pd2(dba)3(0.086 g，0.094 mmol)、二噁烷(3.74 ml)、DIEA(0.327 ml，1.871 mmol)及苯甲硫醇(0.111 ml，0.936 mmol)中。在110℃下加熱容器2小時，得到轉化成所需產物。使混合物冷卻至室溫，通過矽藻土(Celite)過濾且在減壓下乾燥，且用25 g Interchim管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿 始終)來純化，得到具有微量雜質之呈黃色固體狀之產物7-(苯甲硫基)-4-氯-6-甲基喹啉(0.287 g，0.957 mmol，102%產率)。m/z(ESI)300.0(M+H)+。
步驟4：4-氯-6-甲基喹啉-7-磺醯氯
向饋有7-(苯甲硫基)-4-氯-6-甲基喹啉(287 mg，0.957 mmol)之小瓶中添加乙腈(9 ml)、乙酸(338 μl)及水(225 μl)。在冰水浴中冷卻所得溶液，且添加1,3-二氯-5,5-二甲基-2-咪唑啶二酮(251 μl，1.914 mmol)。30分鐘後，混合物用EtOAc稀釋且用H2O萃取。再用EtOAc萃取水相。合併之有機物在減壓下乾燥且用25 g HP silicycle管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至35%，5% DCM貫穿始終)來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-6-甲基喹啉-7-磺醯氯(175 mg，0.634 mmol，66.2%產率)。m/z(ESI)276.0(M+H)+。
步驟5：4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
向含有冰冷的N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(147 mg，0.665 mmol)於THF(2437 μl)中之懸浮液的燒瓶中快於逐滴的速度添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(1267 μl，1.267 mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後逐滴添加4-氯-6-甲基喹啉-7-磺醯氯(175 mg，0.634 mmol)於THF(2.0 ml，0.5 ml洗液)中之溶液。使溶液攪拌20分鐘(冰融化)，得到含有主要產物之棕色溶液。向含有NH4Cl飽和水溶液及冰之燒瓶中添加混合物。水性混合物用EtOAc萃取2×，且合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。粗 物質用25 g HP Silicycle管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到根據LC-MS具有約15%雜質之呈黃色固體狀之產物4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(162 mg，0.352 mmol，55.6%產率)。m/z(ESI)460.3(M+H)+。
步驟6：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
向饋有(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(42.1 mg，0.191 mmol)、磷酸三鉀(43.2 μl，0.522 mmol)及氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(12.32 mg，0.017 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(698 μl)及水(233 μl)。在100℃下輻射混合物30分鐘，得到轉化成所需產物。傾析有機層，且水溶液用EtOAc萃取。在減壓下乾燥有機物。將該物質溶解於DCM(1.5 ml)中，且添加TFA(0.5 ml)。在室溫下攪拌棕色溶液2小時，得到PMB完全裂解。在減壓下乾燥淺棕色溶液，且粗物質用25 g Interchim管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至100%)來純化，得到呈膜狀之產物(用100%極性溶離劑溶離)，該產物自MeOH/H2O中凍乾，得到呈白色粉末狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(60 mg，0.125 mmol，71.9%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.88(br.s.,1 H),9.00(d,J=4.3 Hz,1 H),8.59(s,1 H),7.60-7.46(m,4 H),7.37(s,1 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.83(d,J=4.6 Hz,1 H),3.77(s,3 H),2.66(s,3 H)。m/z(ESI)480.2 (M+H)+。
實例327：6-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
步驟1：7-溴-6-甲氧基喹啉-4-醇
向饋有3-溴-4-甲氧基苯胺(1.207 g，5.97 mmol)之小瓶中分別添加IPA(11.95 ml)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.112 g，5.97 mmol)。將混合物加熱至90℃後持續2小時，得到棕色溶液，使該棕色溶液冷卻至室溫，得到橙色沈澱，該橙色沈澱藉由真空過濾收集，得到5-(((3-溴-4-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.8 g，5.05 mmol，85%產率)。將此固體轉移至5-20 ml微波小瓶中，且添加10 ml(0.5 M 1,2-二氯苯)，且在225℃下輻射混合物15分鐘，得到根據LC-MS轉化成所需產物。向懸浮液中添加乙醚(約5 ml)以幫助產物 沈澱。經由真空過濾收集沈澱且用乙醚洗滌，得到呈異構體混合物(約10：1)形式之棕色固體(595 mg，39%)。m/z(ESI)256.1(M+H)+。
步驟2：7-溴-4-氯-6-甲氧基喹啉
向饋有7-溴-6-甲氧基喹啉-4-醇(0.595 g，2.342 mmol)之燒瓶中添加乙腈(11.71 ml)及POCl3(0.229 ml，2.459 mmol)，且將所得懸浮液加熱至90℃後持續2.5小時，得到棕色溶液及接近完全轉化成所需產物。向經冷卻之NaHCO3飽和水溶液中添加混合物且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。有機相在減壓下乾燥，且用40 g HP Silicycle管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到異構體分離，兩者均以白色固體形式獲得。NMR指示第一溶離峰為所需異構體，其為以灰白色固體形式獲得之7-溴-4-氯-6-甲氧基喹啉(0.240 g，0.881 mmol，37.6%產率)。第二峰(根據MPLC跡線看，像約60：40比率之產物1：產物2)不分離。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=8.66(d,J=4.7 Hz,1 H),8.38(s,1 H),7.49(d,J=4.7 Hz,1 H),7.47(s,1 H),4.08(s,3H)。m/z(ESI)272.1(M+H)+。
步驟3：7-(苯甲硫基)-4-氯-6-甲氧基喹啉
向饋有7-溴-4-氯-6-甲氧基喹啉(0.240 g，0.881 mmol)之小瓶中添加二噁烷(3.52 ml)、DIEA(0.308 ml，1.761 mmol)、Xantphos(0.102 g，0.176 mmol)、Pd2(dba)3(0.081 g，0.088 mmol)及苯甲硫醇(0.104 ml，0.881 mmol)。密封 容器，且加熱至110℃後持續90分鐘，得到根據LC-MS完全轉化。混合物通過矽藻土過濾且在減壓下乾燥，且用25 g Interchim管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈黃色固體狀之具有微量雜質之7-(苯甲硫基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(322 mg，1.020 mmol，定量產率)。m/z(ESI)316.3(M+H)+。
步驟4：4-氯-6-甲氧基喹啉-7-磺醯氯
向饋有7-(苯甲硫基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(322 mg，1.020 mmol)之小瓶中添加乙腈(9596 μl)、乙酸(360 μl)、水(240 μl)。在冰水浴中冷卻所得溶液，且添加1,3-二氯-5,5-二甲基-2-咪唑啶二酮(268 μl，2.04 mmol)。1.5小時後(冰融化)，橙色溶液之LC-MS指示完全轉化成所需產物。混合物用EtOAc稀釋且用H2O萃取。再用EtOAc萃取水相。合併之有機物在減壓下乾燥，且用40 g HP silicycle管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至35%，5% DCM貫穿始終)來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-6-甲氧基喹啉-7-磺醯氯(216 mg，0.739 mmol，72.5%產率)。m/z(ESI)294.0(M+H)+。
步驟5：4-氯-6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
向含有冰冷的N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(171 mg，0.776 mmol)於THF(2844 μl)中之懸浮液的燒瓶中快於逐滴的速度添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(1479 μl，1.479 mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後逐滴添加4-氯-6-甲氧基喹啉-7-磺醯氯(216 mg，0.739 mmol)於 THF(2.0 ml，0.4 ml洗液)中之溶液。使溶液攪拌4小時(冰融化)，得到根據LC-MS含有主要產物之棕色溶液。將混合物添加至含有NH4Cl飽和水溶液之燒瓶中。用EtOAc萃取水性混合物2×，且合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。粗物質用40 g HP silicycle管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈黃色固體狀之產物4-氯-6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(128 mg，0.269 mmol，36.4%產率)。m/z(ESI)476.1(M+H)+。
步驟6：6-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
向饋有(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(35.6 mg，0.162 mmol)、4-氯-6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(70 mg，0.147 mmol)、磷酸三鉀(36.5 μl，0.441 mmol)及氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(ii)(10.41 mg，0.015 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(590 μl)及水(197 μl)。在100℃下輻射混合物30分鐘，得到根據LC-MS轉化成所需產物。在減壓下乾燥混合物。向粗製油狀物中添加DCM(0.9 ml)，且在室溫下添加TFA(0.3 ml)。攪拌1小時後，LC-MS指示PMB完全裂解。混合物在減壓下乾燥且用25 g(15 μm球形二氧化矽)管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至100%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到以膜形式獲得之產物。物質自MeOH/H2O中凍乾，得到呈灰白色固體狀之6-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基) 苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(53 mg，0.107 mmol，72.7%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.62(s,3 H)3.80(s,3 H)6.83(s,1 H)6.88(d,J=4.60 Hz,1 H)7.28(d,J=4.60 Hz,1 H)7.47-7.54(m,3H)7.57(d,J=7.63 Hz,1 H)8.52(s,1 H)8.91(d,J=4.40 Hz,1 H)12.80(br.s.,1 H)。m/z(ESI)496.2(M+H)+。
實例328：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-8-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
步驟1：7-溴-8-甲基喹啉-4-醇
向饋有3-溴-2-甲基苯胺(1.207 g，6.49 mmol)之小瓶中分別添加IPA(12.98 ml)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.208 g，6.49 mmol)。將混合物加熱至90℃後持續2小時，得到棕色溶液，使該棕色溶液冷卻 至室溫，得到橙色沈澱，該橙色沈澱藉由真空過濾收集，得到5-(((3-溴-2-甲基苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.71 g，5.03 mmol，77%產率)。將此固體轉移至5-20 ml微波小瓶中，且添加10 ml(0.5 M 1,2-二氯苯)，且在225℃下輻射混合物15分鐘，得到根據LC-MS轉化成所需產物。很多沈澱在輻射及冷卻之後直接呈現。經由真空過濾收集固體且用庚烷洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈棕色固體狀之產物7-溴-8-甲基喹啉-4-醇(1.008 g，4.23 mmol，65.3%產率)。m/z(ESI)238.1(M+H)+。
步驟2：7-溴-4-氯-8-甲基喹啉
向饋有7-溴-8-甲基喹啉-4-醇(1.00 g，4.20 mmol)之燒瓶中添加乙腈(21.00 ml)及POCl3(0.411 ml，4.41 mmol)，且將所得懸浮液加熱至90℃後持續1.5小時，得到棕色溶液及接近完全轉化成所需產物。向經冷卻之NaHCO3飽和水溶液中添加混合物，得到淺棕色沈澱，該淺棕色沈澱經由真空過濾收集且用水洗滌且在高真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之產物。m/z(ESI)258.0(M+H)+。
步驟3：7-(苯甲硫基)-4-氯-8-甲基喹啉
向饋有7-溴-4-氯-8-甲基喹啉(0.950 g，3.70 mmol)之小瓶中添加二噁烷(14.81 ml)、DIEA(1.294 ml，7.41 mmol)、xantphos(0.429 g，0.741 mmol)、Pd2(dba)3(0.339 g，0.370 mmol)及苯甲硫醇(0.438 ml，3.70 mmol)。密封容器，且加熱至110℃後持續3小時，得到根據LC-MS完全轉化。混合物通過矽藻土過濾且在減壓下乾燥，且用25 g Interchim管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈黃色油狀之產物7-(苯甲硫基)-4-氯-8-甲基喹啉(1.100 g，3.67 mmol，99%產率)，其呈一個LC峰形式，根據MS呈單取代及雙取代之產物之混合物的形式。m/z(ESI)300.2(M+H)+。
步驟4：4-氯-8-甲基喹啉-7-磺醯氯
向饋有7-(苯甲硫基)-4-氯-8-甲基喹啉(1.1 g，3.67 mmol)之小瓶中添加乙腈(34.5 ml)、乙酸(1.295 ml)、水(0.863 ml)。在冰水浴中冷卻所得溶液，且添加1,3-二氯-5,5-二甲基-2-咪唑啶二酮(0.964 ml，7.34 mmol)。30分鐘後，所得橙色懸浮液之LC-MS指示完全轉化成所需產物。混合物用EtOAc稀釋且用H2O萃取。再用EtOAc萃取水相。合併之有機物在減壓下乾燥且用25 g HP silicycle管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至35%，5% DCM貫穿始終)來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-8-甲基喹啉-7-磺醯氯(0.728 g，2.64 mmol，71.9%產率)。m/z(ESI)276.0(M+H)+。
步驟5：4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-8-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
向含有冰冷的N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(557 mg，2.53 mmol)於THF(9.0 ml)中之懸浮液的燒瓶中快於逐滴的速度添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(4816 μl，4.82 mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後逐滴添加4-氯-8-甲基喹啉-7-磺醯氯(665 mg，2.408 mmol)於THF(6.0 ml，1.0 ml洗液)中之溶液。使溶液攪拌20分鐘(冰融化)， 得到根據LC-MS含有主要產物之棕色溶液。向含有NH4Cl飽和水溶液及冰之燒瓶中添加混合物。用EtOAc萃取水性混合物2×，且合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。粗物質用25 g HP silicycle管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至50%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈黃色固體狀之產物4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-8-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(326 mg，0.709 mmol，29.4%產率)。m/z(ESI)460.3(M+H)+。
步驟6：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-8-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺
向饋有(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(52.6 mg，0.239 mmol)、4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-8-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(100 mg，0.217 mmol)、磷酸三鉀(54.0 μl，0.652 mmol)及氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(15.39 mg，0.022 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(872 μl)及水(291 μl)。在100℃下輻射混合物30分鐘，得到根據LC-MS轉化成所需產物。傾析有機層，且用EtOAc萃取水溶液。在減壓下乾燥經合併之有機物。將粗物質溶解於DCM(3.0 ml)中，且添加TFA(1.0 ml)。在室溫下攪拌棕色溶液1小時，得到根據LC-MS PMB完全裂解。在減壓下乾燥淺棕色溶液，且粗物質用25 g Interchim管柱勻變EtOAc/庚烷(0%至100%)來純化，得到呈淺棕色固體狀之產物(用100%極性溶離劑溶離)4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-8-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺(84 mg，0.175 mmol，81%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.81(s,1 H),9.08(d,J=4.3 Hz,1 H),8.03(d,J=8.9 Hz,1 H),7.62-7.45(m,4 H),7.43(d,J=8.9 Hz,1H),7.26(d,J=4.6 Hz,1 H),6.81(d,J=4.6 Hz,1 H),3.13(s,3 H)。m/z(ESI)480.0(M+H)+。
中間物RRRR：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺
步驟1：6-(苯甲硫基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)酞嗪
將6-(苯甲硫基)-1-氯酞嗪(來自中間物AAAA中之步驟1，416.7 mg，1.453 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(Combi-Blocks,Inc.,San Diego,CA，406 mg，2.180 mmol)、碳酸鉀(602 mg，4.36 mmol)及Pd(Ph3P)4(168 mg，0.145 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後添加1,4-二噁烷(5812 μl)及水(1453 μl)。附接回流冷凝器，且使燒瓶降入50℃加熱浴中持續4小時，隨後在70℃下持續30分鐘。將混合物加熱至70℃後持續30分鐘。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，10%至60% EtOAc/庚烷，隨後用60%至80% EtOAc/庚烷)，得到呈橙色固體狀之6-(苯甲硫基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)酞嗪(369 mg，0.939 mmol，64.6%產率)。m/z(ESI)393.0(M+H)+。
步驟2：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)酞嗪-6-磺酸全氟苯酯
將6-(苯甲硫基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)酞嗪(369 mg，0.939 mmol)、DCM(8839 μl)、乙酸(331 μl)及水(221 μl)饋入圓底燒瓶，得到澄清橙色溶液。使燒瓶浸沒於冰-水浴中。5分鐘後，一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(379 mg，1.925 mmol)。40分鐘後，添加另一份1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(約180 mg)。5分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(259 mg，1.409 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(524 μl，3.76 mmol)。攪拌混合物10分鐘，隨後用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，且劇烈攪拌混合物5分鐘。隨後用DCM萃取混合物(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，0%至40% EtOAc/庚烷)，得到呈奶油色泡沫狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(234 mg，0.453 mmol，48.2%產率)。m/z(ESI)517.0(M+H)+。
步驟3：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(80 mg，0.371 mmol)及THF(1238 μl)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基 鋰(1 M於THF中)(371 μl，0.371 mmol)。燒瓶自冷卻浴中移除持續3分鐘，隨後再冷卻於浴中。逐滴添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(128 mg，0.248 mmol)於THF(1 mL，其中0.5 mL燒瓶洗液)中。再1分鐘後，將燒瓶轉移至冰-水浴中。5分鐘後，混合物用氯化銨飽和水溶液及水稀釋，隨後用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，50%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈灰白色固體狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺(50 mg，0.091 mmol，36.8%產率)。m/z(ESI)548.2(M+H)+。
實例329：1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺(中間物RRRR，50 mg，0.091 mmol)、(3-氟苯基)酸(25.5 mg，0.182 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.873 mg，4.56 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(6.91 mg，9.12 μmol)及磷酸鉀(58.1 mg，0.274 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(0.45 mL)及水(0.04 mL)。密封小瓶，且在90℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱45分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(0.5 mL)及TFA(0.25 mL)中，得到琥珀色溶液。15分鐘後，添加三氟甲磺酸(0.02 mL)及TFA(0.5 mL)，且攪拌混合物隔夜。混合物用MeOH稀釋，隨後濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各層，且用DCM萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，8% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺(17.41 mg，0.036 mmol，39.1%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.62-12.87(m,1 H),9.91(s,1 H),8.82(s,1 H),8.54(s,1 H),8.31(dd,J=1.8,8.8 Hz,1 H),8.24-8.16(m,1 H),7.78(d,J=8.8 Hz,1 H),7.75-7.67(m,2 H),7.63-7.47(m,4 H),7.32-7.23(m,1 H),6.95(d,J=6.0 Hz,1 H),3.78(s,3 H)。m/z(ESI)488.2(M+H)+。
實例330：5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺
將5-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(中間物D，82.49 mg，0.168 mmol)、(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸(59.5 mg，0.336 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(5.96 mg，8.41 μmol)、磷酸鉀(107 mg，0.505 mmol)、1,4-二噁烷(631 μl)及水(210 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。40分鐘後，用MeOH稀釋混合物且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至50% EtOAc/庚烷)，得到淡黃色固體。物質自DCM中濃縮，隨後溶解於DCM中。溶劑主要經由移液管移除，隨後固體自DCM中再濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺(35.5 mg，0.084 mmol，50.0%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.54(d,J=1.9 Hz,1 H),8.46(s,1 H),8.25(d,J=8.3 Hz,1 H),7.78-7.67(m,3 H),7.61-7.50(m,3 H),7.46(d,J=7.6 Hz,1 H),3.71(s,3 H)。m/z(ESI)423.2(M+H)+。
中間物SSSS：(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸
步驟1：2-氯-3'-氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯
將3-溴-4-氯苯甲醚(1.625 ml，7.34 mmol)、(3-氟苯基)酸(1.129 g，8.07 mmol)、碳酸鉀(3.04 g，22.01 mmol)及肆三苯基膦鈀(0)(0.424 g，0.367 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(19.57 mL)及水(4.89 mL)。附接回流冷凝器，且使燒瓶降入90℃加熱浴中。2小時後，冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(80 g Redi-Sep Gold管柱，0%至10% EtOAc/庚烷)，得到油狀固體作為產物，該產物直接用於下一步驟。m/z(ESI)281.1(M+H)+。
步驟2：2-氯-3'-氟-4-碘基-5-甲氧基-1,1'-聯苯
將2-氯-3'-氟-5-甲氧基-1,1'-聯苯(1.288 g，5.44 mmol)、DCM(8.00 ml)、AcOH(8.00 ml)及硫酸(0.160 ml，2.99 mmol)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。一次性添加n-碘代丁二醯亞胺(1.224 g，5.44 mmol)，得到栗色溶液。7小時後，混合物用DCM稀釋，用水洗滌，用硫代硫酸鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，25 g矽膠管柱，0%至5% EtOAc/庚烷)，得到呈澄清油狀之2-氯-3'-氟-4-碘基-5-甲氧基-1,1'-聯苯(1.68 g，4.63 mmol，85%產率)。m/z (ESI)362.0(M+H)+。
步驟3：(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸
將2-氯-3'-氟-4-碘基-5-甲氧基-1,1'-聯苯(1.68 g，4.63 mmol)、硼酸三異丙酯(1.399 ml，6.02 mmol)及THF(23.17 ml)饋入圓底燒瓶。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後在1分鐘內逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(2.409 ml，6.02 mmol)。40分鐘後，添加2 N NaOH水溶液(25 mL)。攪拌所得雙相混合物10分鐘，隨後分配於水與乙醚之間。分離各層，且用水萃取醚層(2×)。合併之水性萃取物用乙醚洗滌，且用水反萃取醚層。合併之水層用3 N HCl水溶液(50 mL)酸化，且水性混合物用DCM萃取(3×)。合併之DCM層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀固體狀之(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸(0.859 g，3.06 mmol，66.1%產率)。m/z(ESI)281.1(M+H)+。
中間物TTTT：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(來自實例73之步驟1，
500 mg，1.220 mmol)、(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸(中間物SSSS；479 mg，1.709 mmol)、碳酸鉀(506 mg，3.66 mmol)及Pd(Ph3P)4(141 mg，0.122 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(4576 μl)及水(1525 μl)。使燒瓶裝備回流冷凝器且在50℃加熱浴中加熱40分鐘。將混合物分配於水與EtOAc之間。分離各層，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，25 g矽膠裝載管柱，0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈白色泡沫狀之1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(593.7 mg，0.973 mmol，80%產率)。m/z(ESI)609.9(M+H)+。
實例331：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物TTTT；71.85 mg，0.118 mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(13.10 mg，0.130 mmol)及碳酸銫(115 mg，0.353 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加乙腈(589 μl)。2小時後，混合物用EtOAc及0.5 N HCl水溶液 稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自DCM/MeOH中濃縮。隨後將殘餘物溶解於MeOH中且過濾。所收集之固體用MeOH洗滌(1×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(40 mg，0.076 mmol，64.4%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.72(d,J=5.7 Hz,1 H),8.60(d,J=1.7 Hz,1 H),8.48(s,1 H),8.16(d,J=5.7 Hz,1 H),7.95-7.90(m,1 H),7.88-7.81(m,1 H),7.63-7.54(m,2 H),7.50-7.41(m,2 H),7.36-7.29(m,1 H),7.27(s,1 H),3.71(s,3 H)。m/z(ESI)527.2(M+H)+。
實例332：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物TTTT；68.6 mg，0.112 mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(12.51 mg，0.124 mmol)及碳酸銫(110 mg，0.337 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加乙腈(562 μl)。攪拌隔夜後，混合物用EtOAc及0.5 N HCl水 溶液稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至4% MeOH/DCM)。丟棄一些溶離份，且合併含有產物之剩餘部分且濃縮成呈白色固體狀之1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(35.19 mg，0.067 mmol，59.4%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=14.50(br.s.,1 H),8.80(s,1 H),8.71(d,J=5.7 Hz,1 H),8.58(d,J=1.8 Hz,1 H),8.14(d,J=5.6 Hz,1 H),7.95-7.89(m,1 H),7.87-7.79(m,1 H),7.62-7.53(m,2 H),7.49-7.41(m,2 H),7.32(dt,J=3.0,8.5 Hz,1 H),7.27(s,1 H),3.71(s,3 H)。m/z(ESI)527.2(M+H)+。
實例333：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物TTTT；72.97 mg，0.120 mmol)、嘧啶-4-胺(Alfa Aesar,Ward Hill,MA，12.52 mg，0.132 mmol)及THF(598 μl)饋入圓底燒瓶，得到澄清淡色溶液。在冰浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後在30秒內逐滴添加雙(三甲基矽烷 基)胺基鋰(1 M於THF中)(251 μl，0.251 mmol)，得到黃色懸浮液。30分鐘後，混合物藉由矽膠層析直接純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，3.5 MeOH/DCM，隨後3.5%至10% MeOH/DCM)。丟棄少數混合之溶離份，且合併含有產物之剩餘溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(40.83 mg，0.078 mmol，65.5%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.12(br.s.,1 H),8.71(s,1 H),8.67(s,1 H),8.57(s,1 H),8.24(d,J=6.6 Hz,1 H),8.14(d,J=5.8 Hz,1 H),7.99(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.81(d,J=8.9 Hz,1 H),7.58(dt,J=6.3,8.0 Hz,1 H),7.54(s,1 H),7.49-7.40(m,2 H),7.35-7.29(m,1 H),7.27(s,1 H),7.02(d,J=6.6 Hz,1 H),3.70(s,3 H)。m/z(ESI)521.2(M+H)+。
實例334：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,5-噻二唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物TTTT；45 mg，0.074 mmol)、1,2,5-噻二唑-3-胺(8.21 mg，0.081 mmol)及THF(0.5 mL)饋入小 瓶，得到澄清溶液。在冰-水浴中冷卻小瓶5分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(162 μl，0.162 mmol)。10分鐘後，混合物用少量甲醇稀釋，得到溶液，該溶液藉由矽膠層析直接純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至5% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,5-噻二唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺(22.2 mg，0.042 mmol，57.1%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.50(br.s.,1 H),8.81-8.69(m,2 H),8.50(s,1 H),8.18(d,J=5.4 Hz,1 H),8.00(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.88(d,J=8.9 Hz,1 H),7.65-7.52(m,2 H),7.48-7.39(m,2 H),7.35-7.29(m,1 H),7.27(s,1 H),3.70(s,3 H)。m/z(ESI)527.2(M+H)+。
實例335：1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺
將異噁唑-3-胺(6.09微升，6.93 mg，0.082 mmol)(來自Aldrich Co.)、1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物TTTT，45.67 mg，0.075 mmol)及THF(0.5 mL)饋入小瓶，得到澄清溶液。在冰-水浴中冷卻小瓶10分鐘，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 (1 M於THF中)(65.9 μl，0.065 mmol)。40分鐘後，添加另一份胺(10微升)及LHMDS溶液(0.05 mL)。10分鐘後，LCMS展示主要所需產物。混合物在矽膠上直接純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至5% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之1-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺(23.72 mg，0.047 mmol，62.1%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=11.92(br.s.,1 H),8.78-8.72(m,2 H),8.69(d,J=1.7 Hz,1 H),8.16(d,J=5.5 Hz,1 H),8.01-7.84(m,2 H),7.64-7.53(m,2 H),7.49-7.40(m,2 H),7.37-7.29(m,1 H),7.27(s,1 H),6.50(d,J=1.9 Hz,1 H),3.70(s,3 H)。m/z(ESI)510.2(M+H)+。
中間物UUUU：2-氯-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈
步驟1：5-溴-2-氯-4-羥基苯甲腈
在-30℃下向2-氯-4-羥基苯甲腈(10.0 g，65.11 mmol，Apollo Scientific)於MeCN(200 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(6.32 mL，71.62 mmol，Spectrochem)及NBS(13.90 g，78.13 mmol，Spectrochem)。使反應混合物溫至室溫且攪拌15小時。反應混合物用NaHSO3飽和水溶液(500 mL)淬 滅且用乙酸乙酯(2×1000 mL)萃取。合併之有機層用水(500 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗製化合物，該粗製化合物藉由管柱層析純化(矽膠100目至200目及0%至6% EtOAc/己烷)，獲得呈白色固體狀之5-溴-2-氯-4-羥基苯甲腈(7.0 g，46.2%)。m/z(ESI)230.0(M-H)+。
步驟2：5-溴-2-氯-4-甲氧基苯甲腈
向5-溴-2-氯-4-羥基苯甲腈(7.0 g，30.11 mmol)於DMF(70 mL)中之溶液中添加碳酸銫(19.62 g，60.22 mmol，GLR Scientific)及MeI(3.74 mL，60.22 mmol，Spectrochem)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用冰冷的水(500 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。合併之有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗製化合物，該粗製化合物藉由管柱層析純化(矽膠100目至200目及0%至4% EtOAc/己烷)，獲得呈白色固體狀之5-溴-2-氯-4-甲氧基苯甲腈(5.5 g，74.1%)。m/z(ESI)N/A(未觀察到離子化)。
步驟3：2-氯-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈
向5-溴-2-氯-4-甲氧基苯甲腈(5.5 g，22.31 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(8.49 g，33.46 mmol，RCP)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加KOAc(5.46 g，55.77 mmol，Spectrochem)，且反應混合物用氮氣脫氣20分鐘。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2(911 mg，1.11 mmol，GLR)，且在50℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且通過矽藻土床過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物，該粗產物藉由管柱層析進一步純化(中性氧化鋁，0%至70%乙酸乙酯/己烷)，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.6 g，24.4%)。m/z(ESI)294(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),6.94(s,1H),3.89(s,3H),1.34(s,12H)。
中間物VVVV：1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1；555 mg，1.355 mmol)、2-氯-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物UUUU，477 mg，1.626 mmol)、碳酸鉀(562 mg，4.06 mmol)及Pd(Ph3P)4(157 mg，0.135 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(5080 μl)及水(1693 μl)。使燒瓶降入50℃加熱浴中持續1小時。反應混合物用水及EtOAc稀釋。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱， 0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈灰白色泡沫狀之1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(583.89 mg，1.080 mmol，80%產率)。m/z(ESI)540.9(M+H)+。
實例336：1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物VVVV，154.38 mg，0.285 mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(34.6 mg，0.343 mmol)及碳酸銫(279 mg，0.856 mmol)饋入小瓶。添加乙腈(1427 μl)，且攪拌混合物1小時。混合物用EtOAc及0.5 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至10% MeOH/DCM，產物經一段較長時期溶離)。將所得白色固體溶解於MeOH中且過濾。所收集之固體用MeOH洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(76.6 mg，0.167 mmol，58.6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=7.43(d,J=5.7 Hz,1 H),7.32(d,J=1.7 Hz,1 H),7.21(s,1 H),6.90(d,J=5.6 Hz,1 H),6.70(s,1 H),6.62-6.55(m,1 H),6.52-6.46(m,1 H),6.37(s,1 H),2.50(s,3 H)。m/z(ESI)458.1(M+H)+。
實例337：1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物VVVV，145.2 mg，0.268 mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(32.6 mg，0.322 mmol)及碳酸銫(262 mg，0.805 mmol)饋入小瓶。添加乙腈(1342 μl)，且攪拌混合物2小時。混合物用EtOAc及0.5 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且用10% MeOH/EtOAc萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自MeOH中濃縮，隨後混合物通過膜過濾器過濾。所收集之固體用MeOH洗滌(3×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(65.89 mg，0.144 mmol，53.6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=14.51(br.s.,1 H),8.80(s,1 H),8.70(d,J=5.7 Hz,1 H),8.58(d,J=1.6 Hz,1 H),8.16(d,J=5.7 Hz,1 H),7.98(s,1 H),7.89-7.82(m,1 H),7.80-7.72(m,1 H),7.65(s,1 H),3.78(s,3 H)。m/z(ESI)458.2(M+H)+。
實例338：1-(2-氰基-3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例337，59 mg，0.129 mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(40.7 mg，0.258 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.322 mg，3.22 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(4.88 mg，6.44 μmol)及磷酸鉀(82 mg，0.387 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(586 μl)及水(58.6 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。混合物用EtOAc(3×)及MeOH-EtOAc萃取。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至7.5% MeOH/DCM)，得到57 mg奶油色固體。將該固體溶解於DCM中，音波處理且過濾。所收集之固體用DCM洗滌(3×)，在N2(氣態)流下乾燥，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(2-氰基-3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(25 mg，0.047 mmol，36.2%產率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ=14.52(br.s.,1 H),8.83-8.77(m,1 H),8.73(d,J=5.7 Hz,1 H),8.59(d,J=1.9 Hz,1 H),8.17(d,J=5.3 Hz,1 H),7.98(s,1 H),7.90(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.78(d,J=8.9 Hz,1 H),7.59-7.52(m,2 H),7.51-7.39(m,2 H),3.83(s,3 H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
實例339：1-(2-氰基-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例337，69.8 mg，0.152 mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)酸(57.9 mg，0.305 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3.13 mg，7.62 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(11.55 mg，0.015 mmol)及磷酸鉀(162 mg，0.762 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(693 μl)及水(69.3 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。混合物用EtOAc、MeOH-EtOAc及MeOH-DCM萃取。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至7.5% MeOH/DCM)，得到灰白色固體。將 該固體溶解於DCM中並過濾。所收集之固體用DCM洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾燥，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(2-氰基-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.80(s,1 H),8.73(d,J=5.7 Hz,1 H),8.62-8.55(m,1 H),8.17(d,J=5.6 Hz,1 H),8.11-8.04(m,2 H),7.98(s,1 H),7.96-7.78(m,3 H),7.51(s,1 H),7.19(br.s.,1 H),3.83(s,3 H)。m/z(ESI)567.9(M+H)+。
實例340：1-(2-氰基-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例337，68.14 mg，0.149 mmol)、(3-氟苯基)酸(62.5 mg，0.446 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3.05 mg，7.44 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(11.27 mg，0.015 mmol)及磷酸鉀(158 mg，0.744 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(676 μl)及水(67.6 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。LCMS展示>95%轉化成所需產物。用EtOAc萃取混合物(3×)，且合併 之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，7.5% MeOH/DCM)。將所得物質溶解於DCM中，音波處理，過濾，用DCM洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(2-氰基-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(58.22 mg，0.112 mmol，76%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.72(d,J=5.7 Hz,1 H),8.58(d,J=1.6 Hz,1 H),8.39(s,1 H),8.17(d,J=5.8 Hz,1 H),7.96(s,1 H),7.91(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.79(d,J=9.0 Hz,1 H),7.69-7.58(m,3 H),7.45(s,1 H),7.41(dt,J=1.6,8.5 Hz,1 H),3.82(s,3 H)。m/z(ESI)518.2(M+H)+。
實例341：1-(2-氰基-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例337，55.6 mg，0.121 mmol)、(3-氟苯基)酸(34.0 mg，0.243 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.492 mg，6.07 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)] 鈀(ii)二氯甲烷(9.20 mg，0.012 mmol)及磷酸鉀(129 mg，0.607 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(552 μl)及水(55.2 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。混合物用EtOAc(2×)及10% MeOH/EtOAc(2×)萃取，且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至7.5% MeOH/DCM，丟棄少數有色溶離份)。所得淺棕色固體溶解於DCM中並過濾。所收集之固體用DCM洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(2-氰基-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(30.69 mg，0.059 mmol，48.8%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=14.49(br.s.,1 H),8.79(s,1 H),8.73(d,J=5.7 Hz,1 H),8.59(d,J=1.7 Hz,1 H),8.17(d,J=5.8 Hz,1 H),7.96(s,1 H),7.90(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.80(d,J=8.8 Hz,1 H),7.68-7.57(m,3 H),7.45(s,1 H),7.41(dt,J=1.7,8.5 Hz,1 H),3.82(s,3 H)。m/z(ESI)518.2(M+H)+。
中間物WWWW：1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物VVVV，257 mg，0.475 mmol)、異噁唑-3-胺(77 μl，1.045 mmol)及THF(3 mL)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在冰-水浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(608 μl，0.608 mmol)。40分鐘後，添加另一份異噁唑-3-胺(77 μl，1.045 mmol)及雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(608 μl，0.608 mmol)。再攪拌10分鐘之後，反應混合物藉助於DCM直接裝載至25 g矽膠裝載管柱上。管柱在真空下乾燥5分鐘，隨後用0%至10% MeOH/DCM在預平衡之25 g SNAP Ultra管柱上溶離，得到橙色油狀物。該油狀物藉由矽膠層析進一步純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，4% MeOH/DCM)，得到約320 mg琥珀色油狀物。將該油狀物溶解於EtOAc中，且有機溶液用0.5 N HCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈澄清油狀之1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺(182 mg，0.413 mmol，87%產率)。m/z(ESI)441.3(M+H)+。
實例342：1-(2-氰基-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)- N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物WWWW，95.3 mg，0.216 mmol)、(3-氟苯基)酸(60.5 mg，0.432 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.219 mg，5.40 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(8.19 mg，10.81 μmol)及磷酸鉀(138 mg，0.649 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(983 μl)及水(98 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱2.5小時。添加另一份(3-氟苯基)酸(60.5 mg，0.432 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(8.19 mg，10.81 μmol)及磷酸鉀(138 mg，0.649 mmol)。在150℃下再加熱小瓶30分鐘。分離混合物有機層，且水層用0.5 N HCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，0%至4% MeOH/DCM)，得到淡黃色固體。將該物質溶解於DCM中，音波處理且過濾。所收集之固體用DCM洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾 燥，隨後在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(2-氰基-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺(22.04 mg，0.044 mmol，20.37%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=11.93(br.s.,1 H),8.82-8.64(m,3 H),8.19(d,J=5.7 Hz,1 H),8.01-7.83(m,3 H),7.71-7.55(m,3 H),7.49-7.33(m,2 H),6.50(d,J=1.7 Hz,1 H),3.81(s,3 H)。m/z(M+H)501.0(M+H)+。
實例343：1-(2-氰基-3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物WWWW，76.94 mg，0.175 mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(55.1 mg，0.349 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.791 mg，4.36 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(6.61 mg，8.73 μmol)及磷酸鉀(111 mg，0.524 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(793 μl)及水(79 μl)。密封小瓶，且在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下加熱1小時且在150℃下加熱1小時。分離有機層，且水層用0.5 N HCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，0%至3.5% MeOH/DCM)，得到25.2 mg淡黃色固體。將該物質溶解於2-PrOH中，音波處理且過濾。所收集之固體用2-PrOH洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-(2-氰基-3',5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺(12.07 mg，0.023 mmol，13.34%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=11.94(br.s.,1 H),8.81-8.60(m,3 H),8.20(d,J=5.7 Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.95(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.85(d,J=9.0 Hz,1 H),7.58-7.44(m,4 H),6.50(d,J=1.8 Hz,1 H),3.82(s,3 H)。m/z(M+H)519.0(M+H)+。
中間物XXXX：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1，1.12 g，2.73 mmol)、5-氯-2-甲氧基苯基)酸(0.764 g， 4.10 mmol)、碳酸鉀(1.133 g，8.20 mmol)及Pd(Ph3P)4(0.316 g，0.273 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(10.25 mL)及水(3.42 mL)。使燒瓶裝備回流冷凝器且在50℃加熱浴中加熱2小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(1×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈白色泡沫狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(1.073 g，2.080 mmol，76%產率)。m/z(ESI)516.0(M+H)+。
中間物YYYY：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物XXXX，464.57 mg，0.901 mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(182 mg，1.801 mmol)、碳酸銫(880 mg，2.70 mmol)饋入圓底燒瓶。添加DMF(4503 μl)，且攪拌混合物隔夜。混合物用EtOAc及0.5 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉 由矽膠層析純化(25 g SNAP Ultra管柱，0%至7% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色泡沫狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(378 mg，0.873 mmol，97%產率)。m/z(ESI)433.2(M+H)+。
實例344：1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物YYYY，83.06 mg，0.192 mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)酸(72.9 mg，0.384 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3.94 mg，9.59 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(14.53 mg，0.019 mmol)及磷酸鉀(122 mg，0.576 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(872 μl)及水(87 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱30分鐘。混合物用EtOAc萃取(4×)，且濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，3.5% MeOH/DCM)，得到約60 mg不純固體。物質藉由矽膠層析再純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至5% MeOH/DCM)， 得到呈淡黃色固體狀之1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(24.38 mg，0.045 mmol，23.42%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.79(s,1 H),8.71(d,J=5.7 Hz,1 H),8.56(d,J=1.8 Hz,1 H),8.12(d,J=5.5 Hz,1 H),8.04-7.93(m,3 H),7.90-7.84(m,1 H),7.82-7.78(m,1 H),7.75(d,J=2.4 Hz,1 H),7.69-7.64(m,2 H),7.35(d,J=8.7 Hz,1 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)543.2(M+H)+。
實例345：1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物YYYY，80.18 mg，0.185 mmol)、(3-氟苯基)酸(51.8 mg，0.370 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.901 mg，4.63 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(7.02 mg，9.26 μmol)及磷酸鉀(118 mg，0.556 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(842 μl)及水(84 μl)。密封小瓶，且在100℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1.5小時。用EtOAc萃取混合物 (3×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，3% MeOH/DCM)，得到約20.7 mg黃色固體。物質藉由矽膠層析進一步純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(14.02 mg，0.028 mmol，15.37%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.75(s,1 H),8.69(d,J=5.8 Hz,1 H),8.53(d,J=1.8 Hz,1 H),8.10(d,J=5.3 Hz,1 H),7.94-7.83(m,2 H),7.77(d,J=8.8 Hz,1 H),7.68(d,J=2.4 Hz,1 H),7.56-7.50(m,2 H),7.45(dt,J=6.2,8.0 Hz,1 H),7.32(d,J=8.8 Hz,1 H),7.17-7.10(m,1 H),3.70(s,3 H)。m/z(ESI)493.2(M+H)+。
實例346：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物XXXX，150.33 mg，0.291 mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(35.4 mg，0.350 mmol)及碳酸銫(285 mg，0.874 mmol)饋入圓底燒瓶。添加乙腈(1457 μl)，且攪拌混合物1.5小時。混合物用EtOAc及0.5 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且有 機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自MeOH中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，音波處理且在膜過濾器上過濾。所收集之固體用MeOH洗滌(3×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈奶油色固體狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(100.0 mg，0.231 mmol，79%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.69(d,J=5.7 Hz,1 H),8.58(d,J=1.7 Hz,1 H),8.49(s,1 H),8.15(d,J=5.5 Hz,1 H),7.89(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.75(d,J=8.9 Hz,1 H),7.59(dd,J=2.7,8.9 Hz,1 H),7.40(d,J=2.7 Hz,1 H),7.26(d,J=9.0 Hz,1 H),3.65(s,3 H)。m/z(ESI)432.9(M+H)+。
實例347：1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例346；88.16 mg，0.204 mmol)、(3-氟苯基)酸(57.0 mg，0.407 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.090 mg，5.09 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(7.71 mg，10.18 μmol)及磷酸鉀(130 mg，0.611 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(926 μl)及水(93 μl)。密封小瓶，且在Biotage Initiator微波反應器中在100℃下加熱1.5小時，隨後在120℃下加熱1.5小時。添加另一份酸(約50 mg)、磷酸鉀(約80 mg)及催化劑(約7 mg)。在120℃下再加熱小瓶1小時。混合物用10% MeOH-EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至10% MeOH/DCM)，得到黃色固體。物質藉由矽膠層析進一步純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，7.5% MeOH/DCM)，得到35 mg黃色固體。將物質溶解於DCM中且老化30分鐘，得到懸浮液。過濾懸浮液，且用DCM洗滌所收集之固體(2×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(17 mg，0.035 mmol，16.95%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.71(d,J=5.7 Hz,1 H),8.57(d,J=1.8 Hz,1 H),8.43(s,1 H),8.14(d,J=5.6 Hz,1 H),7.95-7.86(m,2 H),7.83-7.77(m,1 H),7.69(d,J=2.4 Hz,1 H),7.57-7.50(m,2 H),7.49-7.42(m,1 H),7.33(d,J=8.8 Hz,1 H),7.18-7.07(m,1 H),3.71(s,3 H)。m/z(ESI)493.2(M+H)+。
中間物ZZZZ：1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-胺(中間物OO；0.796 g，3.70 mmol)及THF(16.08 ml)饋入100 mL圓底燒瓶。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(3.70 ml，3.70 mmol)。燒瓶自冷卻浴中移除持續5分鐘，隨後再冷卻5分鐘。逐滴添加1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1，1.515 g，3.70 mmol)於THF(4 mL，其中1 mL燒瓶洗液)中之溶液。20分鐘後，將燒瓶轉換成冰-水浴。攪拌混合物20分鐘，隨後逐滴添加另一份LHMDS溶液(1 mL)。使混合物溫至室溫且藉由添加氯化銨飽和水溶液來淬滅。用EtOAc萃取混合物(2×)，且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，25 g矽膠裝載管柱，0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈淺棕色泡沫狀之1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(648 mg，1.470 mmol，39.7%產率)。m/z(ESI)441.2(M+H)+。
中間物AAAAA：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物ZZZZ；100 mg，0.227 mmol)、(5-氯-2-甲氧基苯基)酸(63.4 mg，0.340 mmol)、碳酸鉀(94 mg，0.680 mmol)及pd(ph3p)4(26.2 mg，0.023 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(851 μl)及水(284 μl)。密封小瓶，且在Biotage Initiator微波反應器中加熱至100℃後持續30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，0%至40% EtOAc/庚烷，隨後70%)，得到呈灰白色泡沫狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(91.2 mg，0.167 mmol，73.5%產率)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例348：1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(91 mg，0.166 mmol)、(3-氟苯基)酸(46.6 mg，0.333 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3.41 mg，8.32 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(12.60 mg，0.017 mmol)及磷酸鉀(106 mg，0.499 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(0.45 mL)及水(0.04 mL)。密封小瓶，且在90℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱45分鐘。用EtOAc萃取混合物(4×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(0.5 mL)及TFA(0.5 mL)中，得到琥珀色溶液，攪拌該琥珀色溶液隔夜。混合物用MeOH稀釋，隨後濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各層，且用DCM萃取水層(1×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析進一步純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，5% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(51.82 mg，0.107 mmol，64.0%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.04(br.s.,1 H),8.70(d,J=5.7 Hz,1 H),8.66(s,1 H),8.57(s,1 H),8.24(d,J=5.5 Hz,1 H),8.11(d,J=5.7 Hz,1 H),7.95(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.90(dd,J=2.4,8.6 Hz,1 H),7.77(d,J=8.9 Hz,1 H),7.68(d,J=2.4 Hz,1 H),7.56-7.49(m,3 H),7.45(dt,J=6.5,8.0 Hz,1 H),7.32(d,J=8.8 Hz,1 H),7.13(dt,J=2.1,8.3 Hz,1 H),7.03(d,J=5.4 Hz,1 H),3.70(s,3 H)。m/z(ESI)487.2(M+H)+。
實例349：1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例146；64.66 mg，0.151 mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)酸(57.5 mg，0.303 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3.11 mg，7.57 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(11.47 mg，0.015 mmol)及磷酸鉀(96 mg，0.454 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(689 μl)及水(68.9 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(4×)，且濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，3.5% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(35.6 mg，0.066 mmol，43.8%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.02(br.s.,1 H),8.76-8.64(m,2 H),8.57 (s,1 H),8.25(d,J=5.8 Hz,1 H),8.12(d,J=5.7 Hz,1 H),8.04-7.90(m,4 H),7.83-7.72(m,2 H),7.70-7.62(m,2 H),7.35(d,J=8.7 Hz,1 H),7.03(d,J=6.0 Hz,1 H),3.71(s,3 H)。m/z(ESI)537.2(M+H)+。
中間物BBBBB：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物ZZZZ，310.8 mg，0.705 mmol)、(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(197 mg，1.057 mmol)、碳酸鉀(292 mg，2.115 mmol)及Pd(PPh3)4(81 mg，0.070 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(2643 μl)及水(881 μl)。密封小瓶，且在Biotage Initiator微波反應器中加熱至100℃後持續30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，0%至40% EtOAc/庚烷)，得到呈奶油色泡沫狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(352 mg，0.643 mmol，91%產率)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例350：1-(4'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物BBBBB，42.9 mg，0.078 mmol)、(4-氟苯基)酸(21.95 mg，0.157 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.610 mg，3.92 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(2.97 mg，3.92 μmol)及磷酸鉀(49.9 mg，0.235 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加THF(0.4 mL)及水(0.04 mL)。密封小瓶，且置放於110℃加熱浴中隔夜，隨後將混合物冷卻且用EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)、TFA(0.5 mL)及三氟甲磺酸(0.05 mL)中(8：40 am)。45分鐘後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中。有機溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌(2×)，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，10% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之1-(4'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(28.7 mg，0.059 mmol，75%產率)。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.04(s,1 H),8.69(d,J=5.8 Hz,1 H),8.64(d,J=1.5 Hz,1 H),8.56(s,1 H),8.23(d,J=6.2 Hz,1 H),8.09(d,J=5.4 Hz,1 H),7.95(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.91-7.83(m,2 H),7.78(d,J=8.9 Hz,1 H),7.46-7.39(m,3 H),7.38-7.31(m,2 H),7.02(d,J=6.4 Hz,1 H),3.75(s,3 H)。m/z(ESI)487.2(M+H)+。
實例351：1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物BBBBB，75.8 mg，0.139 mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)酸(52.6 mg，0.277 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.84 mg，6.93 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(10.50 mg，0.014 mmol)及磷酸鉀(88 mg，0.416 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(630 μl)及水(63.0 μl)。密封小瓶，且在80℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱45分鐘。用EtOAc萃取混合物(4×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(0.5 mL)及TFA(0.5 mL)中，得到琥珀色溶液，攪拌該琥珀色溶液隔夜。混合物用MeOH稀釋且濃縮。混合物用MeOH稀釋且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各層，且用DCM萃取水層(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，3% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(48 mg，0.089 mmol，64.6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.07(br.s.,1 H),8.70(d,J=5.7 Hz,1 H),8.66(d,J=1.2 Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.25(d,J=6.3 Hz,1 H),8.17-8.09(m,3 H),7.96(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.83-7.71(m,3 H),7.57-7.43(m,3 H),7.03(d,J=6.1 Hz,1 H),3.77(s,3 H)。m/z(ESI)537.0(M+H)+。
實例352：1-(4-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物BBBBB，70.33 mg，0.129 mmol)、(6-氟吡啶-3-基)酸(36.2 mg，0.257 mmol)、二 環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.64 mg，6.43 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(9.74 mg，0.013 mmol)及磷酸鉀(82 mg，0.386 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(584 μl)及水(58.4 μl)。密封小瓶，且在80℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱45分鐘。用EtOAc萃取混合物(4×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(0.5 mL)及TFA(0.5 mL)中，得到溶液，攪拌該溶液隔夜。混合物用MeOH稀釋且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各層，且用DCM萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，3% MeOH/DCM，隨後5% MeOH/DCM)，得到46 mg淡黃色固體，該淡黃色固體根據LCMS僅80%至85%純。將混合物溶解於MeOH中且過濾。濾液藉由逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之25%至70% CH3CN/H2O)。將含有完全所需產物之溶離份合併於碳酸氫鈉飽和水溶液中且用DCM萃取(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之1-(4-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(12 mg，0.025 mmol，19.15%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.15(s,1 H),8.73(d,J=2.5 Hz,1 H),8.70(d,J=5.7 Hz,1 H),8.66(br.s.,1 H),8.58(s,1 H),8.46(dt,J=2.7,8.2 Hz,1 H),8.26(br.s.,1 H),8.11(d, J=5.8 Hz,1 H),7.96(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.77(d,J=9.1 Hz,1 H),7.54(d,J=1.2 Hz,1 H),7.51-7.42(m,2 H),7.35(dd,J=2.8,8.6 Hz,1 H),7.05(br.s.,1 H),3.76(s,3 H)。m/z(ESI)488.2(M+H)+。
實例353：1-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例146；64.07 mg，0.150 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(Pharmacore,High Point,NC；47.3 mg，0.225 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3.08 mg，7.50 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(11.37 mg，0.015 mmol)及磷酸鉀(127 mg，0.600 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(682 μl)及水(68.2 μl)。密封小瓶，且在100℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱3小時。添加另一份酸酯(約30 mg)及磷酸鉀(30 mg)，且在微波中在100℃下加熱小瓶20分鐘。混合物用EtOAc(2×)及MeOH-EtOAc(1×)萃取，且濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉 由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至10% MeOH/DCM)。丟棄少數含有產物之溶離份，且合併剩餘部分並濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(39 mg，0.082 mmol，54.8%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.04(s,1 H),8.71-8.62(m,2 H),8.56(s,1 H),8.24(br.s.,1 H),8.09(d,J=5.6 Hz,1 H),7.94(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.71(d,J=9.1 Hz,1 H),7.61(dd,J=2.4,8.7 Hz,1 H),7.39(d,J=2.3 Hz,1 H),7.20(d,J=8.7 Hz,1 H),7.02(br.s.,1 H),6.20(br.s.,1 H),4.19(d,J=2.5 Hz,2 H),3.80(t,J=5.5 Hz,2 H),3.65(s,3 H),2.44(br.s.,2 H)。m/z(ESI)475.2(M+H)+。
中間物CCCCC：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物NNN；102.15 mg，0.198 mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(40.1 mg，0.396 mmol)、碳酸銫(194 mg，0.594 mmol)及DMF(1 mL)饋入圓底燒瓶(1：30 pm)。混合物用EtOAc及0.5 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至7% MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(64.78 mg，0.150 mmol，76%產率)。m/z(ESI)433.0(M+H)+。
實例354：1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物CCCCC，103.03 mg，0.238 mmol)、(3-氟苯基)酸(43.3 mg，0.309 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.443 mg，5.95 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(9.01 mg，0.012 mmol)及磷酸鉀(152 mg，0.714 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(1082 μl)及水(108 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。用EtOAc萃取混合物(3×)。水層用0.5 N HCl水溶液酸化，隨後用EtOAc萃取(2×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由 矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至4% MeOH/DCM)，得到橙色固體。用沸騰2-PrOH萃取固體(2×)。將經傾析之溶液冷卻至室溫，隨後藉助於2-PrOH過濾。丟棄所收集之橙色固體，並濃縮濾液，得到黃色固體。物質藉由矽膠層析進一步純化(25 g Interchim 15微米管柱，4% MeOH/DCM)，得到另外的黃色固體。將該固體溶解於MeOH-DCM中，且裝載至1 g PEAX離子交換管柱(Biotage,LLC)上。管柱依序用MeOH-DCM及10% HCl(水溶液)/MeOH溶離。濃縮酸性溶離份，得到黃色固體。將該固體溶解於MeOH中，且此溶液藉由逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之25%至75% CH3CN/H2O)。合併含有完全產物之溶離份且濃縮，得到1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(28.6 mg，0.047 mmol，19.81%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=14.55(br.s.,1 H),8.84-8.79(m,1 H),8.74(d,J=5.9 Hz,1 H),8.65(d,J=1.3 Hz,1 H),8.28(d,J=5.8 Hz,1 H),7.98-7.87(m,2 H),7.75-7.68(m,2 H),7.61-7.53(m,2 H),7.51(s,2 H),7.31-7.24(m,1 H),3.79(s,3 H)。m/z(ESI)493.2(M+H)+。
實例355：1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物CCCCC，117 mg，0.270 mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(55.5 mg，0.351 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.77 mg，6.76 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(10.24 mg，0.014 mmol)及磷酸鉀(172 mg，0.811 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(1228 μl)及水(123 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。用EtOAc萃取混合物(4×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，3% MeOH/DCM)，得到固體。將該固體溶解於MeOH中且通過0.2微米過濾器過濾，且濾液藉由逆相HPLC純化(具有0.1% TFA之25%至75% CH3CN/H2O)。合併含有完全產物之溶離份且濃縮。殘餘物自DCM中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=14.53(br.s.,1 H),8.82(s,1 H),8.73(d,J=5.8 Hz,1 H),8.61(d,J=1.7 Hz,1 H),8.19(d,J=5.7 Hz,1 H),7.94-7.89(m,1 H),7.85-7.80(m,1 H),7.69-7.62(m,2 H),7.58-7.52(m,2 H),7.50-7.46(m,1 H),7.31(tt,J=2.2,9.2 Hz,1 H),3.79(s,3 H)。m/z(ESI)511.2(M+H)+。
中間物DDDDD：1-(4-氯-2-甲基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1，518.97 mg，1.267 mmol)、(4-氯-2-甲基苯基)酸(324 mg，1.900 mmol)、碳酸鉀(525 mg，3.80 mmol)及Pd(PPh3)4(146 mg，0.127 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後添加1,4-二噁烷(4750 μl)及水(1583 μl)。密封燒瓶，且在50℃加熱浴中加熱隔夜。用水稀釋混合物且用EtOAc(2×)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，0%至30% EtOAc/庚烷)，得到呈澄清油狀之1-(4-氯-2-甲基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(249 mg，0.498 mmol，39.3%產率)。m/z(ESI)500.0(M+H)+。
實例356：1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物DDDDD；59.9 mg，0.120 mmol)、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(27.6 mg，0.240 mmol)、碳酸銫(117 mg，0.360 mmol)及DMF(0.6 mL)饋入圓底燒瓶。音波處理小瓶20秒，且再攪拌混合物2小時。混合物用EtOAc及0.5 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，0%至5% MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(38.94 mg，0.090 mmol，75%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.72(d,J=5.7 Hz,1 H),8.60(d,J=1.8 Hz,1 H),8.16(d,J=5.8 Hz,1 H),7.89(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.69(d,J=8.9 Hz,1 H),7.52(d,J=1.9 Hz,1 H),7.44-7.39(m,1 H),7.33(d,J=8.1 Hz,1 H),2.27(s,3 H),1.97(s,3 H)。m/z(ESI)431.0(M+H)+。
實例357：1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物DDDDD，189 mg，0.378 mmol)、嘧啶-4-胺(39.6 mg，0.416 mmol)及THF(1891 μl)饋入圓底燒瓶，得到澄清淡色溶液。在冰浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後在30秒內逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(794 μl，0.794 mmol)，得到黃色懸浮液。15分鐘後，混合物藉由添加TFA(0.3 mL)來淬滅，隨後濃縮。殘餘物依序自DCM及MeOH中濃縮。隨後，殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，5%至10% MeOH/DCM)。合併含有產物之溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並過濾。所收集之固體用DCM洗滌(3×)，在N2(氣態)流下乾燥20分鐘，得到呈白色固體狀之1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(70.2 mg，0.171 mmol，45.2%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.72(d,J=5.7 Hz,2 H),8.58(br.s.,1 H),8.26(br.s.,1 H),8.16(d,J=5.4 Hz,1 H),8.00-7.94(m,1 H),7.69(d,J=8.3 Hz,1 H),7.53(d,J=2.0 Hz,1 H),7.46-7.40(m,1 H),7.36-7.30(m,1 H),7.05(s,1 H),1.98(s,3 H)。m/z(ESI)411.2(M+H)+。
實例358：1-(3'-氟-3-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例357；61.66 mg，0.150 mmol)、(3-氟苯基)酸(42.0 mg，0.300 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3.08 mg，7.50 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(11.37 mg，0.015 mmol)及磷酸鉀(96 mg，0.450 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(682 μl)及水(68.2 μl)。密封小瓶，且在100℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時45分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，3% MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之1-(3'-氟-3-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(29.49 mg，0.063 mmol，41.8%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.08(br.s.,1 H),8.77-8.67(m,2 H),8.58(s,1 H),8.24(br.s.,1 H),8.15(d,J=5.6 Hz,1 H),7.98(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.80-7.72(m,2 H),7.71-7.61(m,3 H),7.55(dt,J=6.2,8.0 Hz,1 H),7.39(d,J=7.9 Hz,1 H),7.28-7.19(m,1 H),7.03(br.s.,1 H),2.06(s,3 H)。m/z(ESI)471.2(M+H)+。
實例359：1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基) 異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物X，75.96 mg，0.159 mmol)、(4-氰基-2-甲基苯基)酸(51.3 mg，0.319 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(5.64 mg，7.96 μmol)、磷酸鉀(101 mg，0.478 mmol)、1,4-二噁烷(597 μl)及水(199 μl)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後密封且在90℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱30分鐘。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(0.5 mL)、TFA(0.25 mL)及三氟甲磺酸(0.025 mL)中(3：55 pm)，且攪拌混合物40分鐘。混合物用2-PrOH稀釋，隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(12 g Redi-Sep Gold管柱)，首先用50%至100% EtOAc/庚烷，隨後用0%至6% MeOH/DCM來純化兩次，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(27.27 mg，0.067 mmol，42.0%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.73(d,J=5.7 Hz,1 H),8.62(d,J=1.6 Hz,1 H),8.41(s,1 H),8.19(d,J=5.9 Hz,1 H),7.95-7.92(m,1 H),7.89(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.83(d,J=7.6 Hz,1 H), 7.64(d,J=8.9 Hz,1 H),7.52(d,J=7.9 Hz,1 H),2.01(s,3 H)。m/z(ESI)408.2(M+H)+。
實例360：1-(2-甲氧基-4-新戊基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例160；67 mg，0.157 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(6.44 mg，0.016 mmol)及Pd2(dba)3(7.19 mg，7.85 μmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加碘化新戊基鋅(II)(0.5 M於THF中)(1570 μl，0.785 mmol)。音波處理混合物30秒，得到懸浮液。將經密封之小瓶加熱至70℃後持續2小時，隨後加熱至90℃隔夜。混合物用MeOH稀釋，通過矽藻土過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至7.5% MeOH/DCM)，得到黃色泡沫。將該物質溶解於MeOH/DCM中且裝載至2 g SCX-2離子交換管柱上。濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，3.5% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-甲氧基-4-新戊基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(23.65 mg，0.051 mmol，32.6%產率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ=13.07(br.s,1 H),8.70-8.61(m,2 H),8.57(s,1 H),8.24(br.s.,1 H),8.06(d,J=5.8 Hz,1 H),7.94(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.71(d,J=8.8 Hz,1 H),7.22(d,J=7.6 Hz,1 H),7.03(br.s.,1 H),6.96(s,1 H),6.89(d,J=7.6 Hz,1 H),3.62(s,3 H),2.60(s,2 H),0.97(s,9 H)。m/z(ESI)463.2(M+H)+。
實例361：1-(4-異丁氧基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物ZZZZ，122 mg，0.277 mmol)、3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(138 mg，0.553 mmol)、碳酸鉀(191 mg，1.384 mmol)及Pd(PPh3)4(32.0 mg，0.028 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(1038 μl)及水(346 μl)。密封小瓶，且在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃後持續2小時。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。 殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim管柱，35%至85% EtOAc/庚烷，隨後用85%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈灰白色固體狀之1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(93.6 mg，0.177 mmol，64.0%產率)。m/z(ESI)529.2(M+H)+。
步驟2：1-(4-異丁氧基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(38.07 mg，0.072 mmol)、碳酸銫(70.4 mg，0.216 mmol)及DMF(360 μl)饋入小瓶。在幾分鐘內，形成深紅色溶液。添加1-碘基-2-甲基丙烷(16.58 μl，0.144 mmol)。密封小瓶，且降入50℃加熱浴中。2小時後，添加另一份碳酸銫(70.4 mg，0.216 mmol)及1-碘基-2-甲基丙烷(16.58 μl，0.144 mmol)。再加熱混合物1小時，隨後將其冷卻，用水稀釋，且用EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(1 mL)中。在冰浴中冷卻混合物5分鐘，隨後逐滴添加TFA(0.4 mL)。隨後，移除冰浴且添加另一份TFA(0.4 mL)。攪拌混合物隔夜，隨後用MeOH稀釋且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各層，且用DCM萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，50%至100% EtOAc/庚烷，隨後10% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-異丁氧基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異 喹啉-6-磺醯胺(29.3 mg，0.063 mmol，88%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.02(br.s.,1 H),8.69-8.51(m,3 H),8.25(br.s.,1 H),8.04(s,1 H),7.95-7.87(m,1 H),7.75(d,J=8.9 Hz,1 H),7.23(d,J=8.3 Hz,1 H),7.04(br.s.,1 H),6.74(d,J=2.2 Hz,1 H),6.69(dd,J=2.2,8.3 Hz,1 H),3.86(d,J=6.7 Hz,2 H),3.63(s,3 H),2.08(五重峰，J=6.6,13.2 Hz,1 H),1.03(d,J=6.7 Hz,6 H)。m/z(ESI)465.2(M+H)+。
實例362：1-(2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例361之步驟1；54 mg，0.102 mmol)、碳酸銫(100 mg，0.306 mmol)及DMF(511 μl)饋入小瓶。添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(28.0 μl，0.204 mmol)，且將小瓶加熱至50℃後持續1小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(1 mL)中，且攪拌所得溶液隔夜。混合物用MeOH稀釋且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。水性洗液用 EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(3.5% MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(32.7 mg，0.067 mmol，65.3%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.06(br.s.,1 H),8.70-8.61(m,2 H),8.57(s,1 H),8.25(d,J=5.6 Hz,1 H),8.06(d,J=5.8 Hz,1 H),7.94(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.72(d,J=8.9 Hz,1 H),7.30(d,J=8.3 Hz,1 H),7.03(d,J=5.1 Hz,1 H),6.90(d,J=2.3 Hz,1 H),6.82(dd,J=2.3,8.4 Hz,1 H),4.89(q,J=8.9 Hz,2 H),3.65(s,3 H)。m/z(ESI)491.2(M+H)+。
中間物EEEEE：1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物ZZZZ，97 mg，0.220 mmol)、(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸(45.3 mg，0.242 mmol)、碳酸鉀(91 mg，0.660 mmol)及pd(ph3p)4(12.71 mg，0.011 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(825 μl)及 水(275 μl)。密封小瓶，且在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃後持續45分鐘。LCMS展示主要所需產物。用EtOAc萃取混合物(3×)，且濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至50% EtOAc/庚烷，隨後50%至100% EtOAc/庚烷)，得到呈奶油色泡沫狀之1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(117 mg，0.213 mmol，97%產率)。m/z(ESI)548.2(M+H)+。
實例363：1-(6-(3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物EEEEE，64.35 mg，0.117 mmol)、(3-氟苯基)酸(32.9 mg，0.235 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.410 mg，5.87 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(8.89 mg，0.012 mmol)及磷酸鉀(74.8 mg，0.352 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(534 μl)及水(53.4 μl)。密封小瓶，且在90℃下在Biotage Initiator微波反應器中加 熱45分鐘。用EtOAc萃取混合物(4×)，且濃縮經合併之有機萃取物。將殘餘物溶解於DCM(0.5 mL)及TFA(0.5 mL)中，得到溶液，攪拌該溶液隔夜。濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中且添加碳酸氫鈉飽和水溶液。分離各層，且用DCM萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，4% MeOH/DCM)。丟棄少數混合之溶離份，且合併剩餘部分，得到呈淡黃色固體狀之1-(6-(3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(29 mg，0.059 mmol，50.7%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.11(br.s.,1 H),8.72(d,J=5.7 Hz,1 H),8.68(s,1 H),8.57(s,1 H),8.24(d,J=6.7 Hz,1 H),8.15(d,J=5.7 Hz,1 H),8.09(d,J=7.9 Hz,1 H),8.07-8.02(m,1 H),7.99-7.92(m,2 H),7.88-7.82(m,2 H),7.59(dt,J=6.2,7.9 Hz,1 H),7.32(dt,J=2.2,8.4 Hz,1 H),7.03(d,J=6.0 Hz,1 H),3.90(s,3 H)。m/z(ESI)488.2(M+H)+。
中間物FFFFF：(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)酸
步驟1：1-氯-2-氟-4-碘基-5-甲氧基苯
將2-氯-1-氟-4-甲氧基苯(Alfa Aesar,Ward Hill,MA，2.714 g，16.90 mmol)、DCM(24.86 ml)、AcOH(24.86 ml)及硫酸(0.496 ml，9.30 mmol)饋入圓底燒瓶，得到溶液。 以單一份形式添加n-碘代丁二醯亞胺(3.80 g，16.90 mmol)。TLC展示起始物質似乎轉化成稍較高移動UV活性點。混合物用DCM稀釋，用水洗滌(2×)，用硫代硫酸鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(50 g SNAP Ultra管柱，0%至10% EtOAc/庚烷)，得到3.409 g澄清油狀物。此油狀物在無進一步純化之情況下直接用於下一個反應。
步驟2：(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)酸
將1-氯-2-氟-4-碘基-5-甲氧基苯(3.40 g，11.87 mmol)、硼酸三異丙酯(3.58 ml，15.43 mmol)及THF(29.7 ml)饋入圓底燒瓶。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後在1分鐘內逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(6.17 ml，15.43 mmol)。1小時後，添加2 N NaOH水溶液(25 mL)，且使混合物溫至室溫。再20分鐘後，混合物用水稀釋，隨後用6 N HCl水溶液(40 mL)酸化。混合物用乙醚萃取(2×)，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且過濾，得到708 mg白色固體。濾液藉由矽膠層析純化(50 g SNAP Ultra管柱，0%至40% EtOAc/庚烷)，得到另一份白色固體。合併兩份固體，得到呈白色固體狀之(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)酸(1.273 g，6.23 mmol，52.5%產率)。m/z(ESI)205.2(M+H)+。
中間物GGGGG：1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1，1.7 g，4.15 mmol)、(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)酸(中間物FFFFF；1.272 g，6.22 mmol)、碳酸鉀(1.720 g，12.45 mmol)及Pd(PPh3)4(0.479 g，0.415 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(15.56 ml)及水(5.19 ml)。使燒瓶裝備回流冷凝器且在50℃加熱浴中加熱1小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈白色泡沫狀之1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(1.89 g，3.54 mmol，85%產率)。m/z(ESI)534.0(M+H)+。
中間物HHHHH：1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物GGGGG，1.233 g，2.310 mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(0.280 g，2.77 mmol)及碳酸銫(2.258 g，6.93 mmol)饋入小瓶。添加乙腈(11.55 ml)，且攪拌混合物隔夜。混合物用EtOAc及0.5 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g SNAP Ultra管柱，0%至5% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(632 mg，1.402 mmol，60.7%產率)。m/z(ESI)451.0(M+H)+。
實例364：N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物HHHHH；88.75 mg，0.197 mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(62.2 mg，0.394 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.020 mg，4.92 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(7.46 mg，9.84 μmol)及磷酸鉀(125 mg，0.590 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(895 μl)及水(89 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。用EtOAc萃取混合物(4×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至4% MeOH/DCM，隨後用4%至10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(31.54 mg，0.060 mmol，30.3%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=14.50(br.s.,1 H),8.78(s,1 H),8.71(d,J=5.7 Hz,1 H),8.57(d,J=1.6 Hz,1 H),8.14(d,J=5.5 Hz,1 H),7.90(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.80(d,J=8.8 Hz,1 H),7.49(d,J=7.6 Hz,2 H),7.43-7.34(m,3 H),3.73(s,3 H)。m/z(ESI)528.9(M+H)+。
實例365：N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物HHHHH；103.3 mg，0.229 mmol)、(3,4-二氟苯基)酸(54.3 mg，0.344 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.351 mg，5.73 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(8.68 mg，0.011 mmol)及磷酸鉀(146 mg，0.687 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(1041 μl)及水(104 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。用EtOAc萃取混合物(4×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，3.5% MeOH/DCM)，得到約80 mg黃色固體。將該固體溶解於MeOH中，音波處理且過濾。所收集之固體用MeOH洗滌(2×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈奶油色固體狀之N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(49.13 mg，0.093 mmol，40.6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.80(s,1 H),8.71(d,J=5.8 Hz,1 H),8.57(d,J=1.5 Hz,1 H),8.14(d,J=5.8 Hz,1 H),7.94-7.77(m,3 H),7.70-7.54(m,2 H),7.44-7.27(m,2 H),3.72(s,3 H)。m/z (ESI)529.2(M+H)+。
實例366：1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物HHHHH；80.29 mg，0.178 mmol)、(3-氟苯基)酸(49.8 mg，0.356 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.828 mg，4.45 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(6.74 mg，8.90 μmol)及磷酸鉀(113 mg，0.534 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(809 μl)及水(81 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。用EtOAc萃取混合物(3×)。水層用0.5 N HCl水溶液酸化，隨後用EtOAc萃取(2×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至7.5% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(58.84 mg，0.115 mmol，64.7%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=14.50(br.s.,1 H),8.79(s,1 H),8.71 (d,J=5.8 Hz,1 H),8.57(d,J=1.8 Hz,1 H),8.14(d,J=5.4 Hz,1 H),7.94-7.88(m,1 H),7.85-7.78(m,1 H),7.64-7.53(m,3 H),7.42-7.27(m,3 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)511.2(M+H)+。
實例367：1-(5-氟-2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物HHHHH；74.29 mg，0.165 mmol)、吡啶-3-基酸(24.30 mg，0.198 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.691 mg，4.12 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(6.24 mg，8.24 μmol)及磷酸鉀(105 mg，0.494 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(749 μl)及水(74.9 μl)。密封小瓶，且在120℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱1小時。用EtOAc萃取混合物(4×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至10% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(5-氟-2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺 (49.13 mg，0.100 mmol，60.4%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=14.53(br.s.,1 H),8.93(s,1 H),8.78(s,1 H),8.71(d,J=5.7 Hz,1 H),8.67(dd,J=1.3,4.7 Hz,1 H),8.57(d,J=1.7 Hz,1 H),8.14(d,J=5.8 Hz,2 H),7.96-7.87(m,1 H),7.86-7.78(m,1 H),7.63-7.54(m,1 H),7.45-7.36(m,2 H),3.73(s,3 H)。m/z(ESI)494.1(M+H)+。
實例368：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(33.3 mg，0.172 mmol)及THF(718 μl)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(172 μl，0.172 mmol)。燒瓶自冷卻浴中移除持續3分鐘，隨後在浴中再冷卻。逐滴添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物NNN，74.12 mg，0.144 mmol)於THF(0.6 mL，其中0.4 mL燒瓶洗液)中之溶液。再1分鐘後，將燒瓶轉移至冰-水浴中。攪拌10分鐘後，濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)中。攪拌混合物30分鐘，隨後用MeOH稀釋且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim管柱，25%至75% EtOAc/庚烷)，得到白色固體。將該固體溶解於EtOAc中，過濾，用EtOAc洗滌(3×)，在N2(氣態)流下乾燥，隨後在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(25.5 mg，0.059 mmol，41.0%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.69(d,J=5.7 Hz,1 H),8.57(d,J=1.9 Hz,1 H),8.48(s,1 H),8.13(d,J=5.6 Hz,1 H),7.89-7.89(m,0 H),7.91-7.81(m,1 H),7.75(d,J=8.9 Hz,1 H),7.37(d,J=8.1 Hz,1 H),7.32(d,J=1.9 Hz,1 H),7.20(dd,J=1.9,8.1 Hz,1 H),3.68(s,3 H)。m/z(ESI)433.0(M+H)+。
中間物IIIII：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(117 mg，0.466 mmol)及THF(1944 μl)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(466 μl，0.466 mmol)。 燒瓶自冷卻浴中移除持續3分鐘，隨後在浴中再冷卻。逐滴添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物NNN，200.53 mg，0.389 mmol)於THF(1 mL，其中0.5 mL燒瓶洗液)中之溶液。再1分鐘後，將燒瓶轉移至冰-水浴中。10分鐘後，混合物用氯化銨飽和水溶液及水稀釋，隨後用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 25微米管柱，25%至75% EtOAc/庚烷)，得到呈白色泡沫狀之1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(217 mg，0.372 mmol，96%產率)。m/z(ESI)583.0(M+H)+。
實例369：1-(3'-氯-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物IIIII；84.8 mg，0.145 mmol)、DCM(1 mL)及TFA(0.5 mL)饋入燒瓶。攪拌所得溶液30分鐘，隨後用MeOH稀釋且濃縮。殘餘物自MeOH/DCM中濃縮，隨後在微波小瓶中在真空下乾燥。添加(3-氟苯基)酸(40.7 mg，0.291 mmol)、氯(2-二環己 基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(11.02 mg，0.015 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.99 mg，7.27 μmol)及磷酸鉀(154 mg，0.727 mmol)。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加1,4-二噁烷(661 μl)及水(66.1 μl)。密封小瓶，且在100℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱3小時。用EtOAc萃取混合物(3×)。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(25 g Interchim 15微米管柱，0%至10% MeOH/DCM，隨後12 g Redi-Sep Gold管柱，6% MeOH/DCM，隨後25 g Interchim 15微米管柱，3.5% MeOH/DCM)，得到呈淡橙色固體狀之1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(23.3 mg，0.047 mmol，32.5%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.70(d,J=5.7 Hz,1 H),8.56(d,J=1.6 Hz,1 H),8.42(s,1 H),8.12(d,J=5.7 Hz,1 H),7.94-7.87(m,1 H),7.80(d,J=8.8 Hz,1 H),7.74-7.65(m,2 H),7.56(dt,J=6.4,8.1 Hz,1 H),7.52-7.41(m,3 H),7.26(dt,J=2.5,8.5 Hz,1 H),3.77(s,3 H)。m/z(ESI)493.2(M+H)+。
中間物JJJJJ：(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸
步驟1：4-溴-3',5'-二氟-3-甲氧基-1,1'-聯苯
將1-溴-4-碘基-2-甲氧基苯(Combi-Blocks,Inc.,San Diego,CA，6.25 g，19.97 mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(3.47 g，21.97 mmol)、碳酸鉀(8.28 g，59.9 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.816 g，0.999 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(30.0 ml)及水(9.99 ml)。在室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且裝載至預平衡之340 g SNAP Ultra管柱上。管柱用含有5% DCM之0%至10% EtOAc/庚烷溶離。合併含有所需產物之溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於庚烷中並過濾。所收集之固體用庚烷(3×)洗滌，隨後在N2(氣態)流下乾燥。用濾液重複該製程，得到第二批物質。在真空下乾燥兩批收穫物，得到呈白色固體狀之4-溴-3',5'-二氟-3-甲氧基-1,1'-聯苯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=7.66(d,J=8.2 Hz,1 H),7.58-7.49(m,2 H),7.40(d,J=1.9 Hz,1 H),7.33-7.20(m,2 H),3.96(s,3 H)。m/z(ESI)301.1。
步驟2：(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸
將4-溴-3',5'-二氟-3-甲氧基-1,1'-聯苯(5.147 g，17.21 mmol)、硼酸三異丙酯(4.79 ml，20.65 mmol)及THF(57.4 ml)饋入圓底燒瓶。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後在1分鐘內逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(8.26 ml，20.65 mmol)。攪拌混合物20分鐘，隨後使燒瓶降入冰-水浴中。10分鐘後，添加2 N NaOH水溶液，移除冷卻浴， 且劇烈攪拌混合物20分鐘。混合物用水及乙醚稀釋。分離各層，且用水萃取醚層。合併之水層隨後用6 N HCl水溶液(50 mL)酸化。過濾混合物，且所收集之固體在N2(氣態)流下乾燥2小時，得到約3.14 g白色固體。濾液用DCM萃取(3×)，且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到另外260 mg白色固體。合併固體，得到呈白色固體狀之(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸(3.40 g，12.88 mmol，74.8%產率)。m/z(ESI)265.1(M+H)+。
中間物KKKKK：1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(參見實例73之步驟1，4.40 g，10.74 mmol)、(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸(中間物JJJJJ；3.40 g，12.89 mmol)、碳酸鉀(4.45 g，32.2 mmol)及Pd(Ph3P)4(1.241 g，1.074 mmol)饋入圓底燒瓶。用Ar(氣態)沖洗燒瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(40.3 ml)及水(13.42 ml)。使燒瓶裝備回流冷凝器且降入 50℃加熱浴中持續1小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。TLC展示兩個主要點。殘餘物藉由矽膠層析純化(100 g SNAP Ultra管柱，0%至50% EtOAc/庚烷)。合併含有所需產物之溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(4.179 g，7.04 mmol，65.6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.93(d,J=1.6 Hz,1 H),8.84(d,J=5.6 Hz,1 H),8.20(d,J=5.7 Hz,1 H),8.07(dd,J=1.9,9.0 Hz,1 H),7.95(d,J=8.9 Hz,1 H),7.70-7.62(m,2 H),7.59-7.50(m,3 H),7.36-7.27(m,1 H),3.79(s,3 H)。m/z(ESI)594.0(M+H)+。
實例370：1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物KKKKK；64.75 mg，0.109 mmol)、2-甲基嘧啶-4-胺(12.50 mg，0.115 mmol)及THF(546 μl)(並非所有胺溶解)饋入小瓶。在冰-水浴中冷卻小瓶10分鐘，隨 後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(229 μl，0.229 mmol)。40分鐘後，將混合物直接裝載至矽膠裝載管柱上。管柱用0%至5% MeOH/DCM在預平衡之12 g Redi-Sep Gold管柱上溶離，得到呈淡黃色固體狀之1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(28.4 mg，0.055 mmol，50.2%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.32(br.s.,1 H),8.68(d,J=5.7 Hz,1 H),8.62(s,1 H),8.17-8.03(m,2 H),7.95(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.74(d,J=8.8 Hz,1 H),7.68-7.59(m,2 H),7.56-7.48(m,2 H),7.46-7.39(m,1 H),7.29(tt,J=2.2,9.3 Hz,1 H),6.90(br.s.,1 H),3.77(s,3 H),2.35(s,3 H)。m/z(ESI)519.0(M+H)+。
實例371：1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物KKKKK；63.5 mg，0.107 mmol)、6-甲基嘧啶-4-胺(12.26 mg，0.112 mmol)及THF(535 μl)饋入小瓶。在冰-水浴中冷卻小瓶10分鐘，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(225 μl，0.225 mmol)。攪拌20 分鐘後，將混合物直接裝載至矽膠裝載管柱上。管柱用0%至10% MeOH/DCM在預平衡之12 g Redi-Sep Gold管柱上溶離，得到橙色固體。對此固體進行矽膠層析(12 g Redi-Sep Gold管柱，4.5% MeOH/DCM)，得到呈淡粉紅色固體狀之1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(26.22 mg，0.051 mmol，47.3%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.48-12.42(m,1 H),8.75-8.62(m,2 H),8.47(s,1 H),8.11(d,J=5.6 Hz,1 H),7.95(d,J=9.1 Hz,1 H),7.75(d,J=8.7 Hz,1 H),7.63(d,J=6.9 Hz,2 H),7.57-7.48(m,2 H),7.46-7.40(m,1 H),7.34-7.23(m,1 H),7.06-6.86(m,J=17.2 Hz,1 H),3.77(s,3 H),2.31(s,3 H)。m/z(ESI)519.0(M+H)+。
實例372：1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噁二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物KKKKK；50.05 mg，0.084 mmol)、1,3,4-噁二唑-2-胺(7.89 mg，0.093 mmol)、碳酸銫(82 mg，0.253 mmol)及乙腈(0.42 mL)饋入小瓶。3小時或攪拌 後，混合物用0.5 N HCl水溶液稀釋，隨後用EtOAc(3×)、20% MeOH/EtOAc(2×)及DCM(1×)萃取。濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至7% MeOH/DCM)，得到呈白色泡沫狀之1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噁二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(19.1 mg，0.039 mmol，45.8%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.24(br.s.,1 H),8.82(d,J=2.0 Hz,1 H),8.78(d,J=5.7 Hz,1 H),8.23(d,J=5.3 Hz,1 H),8.17(s,1 H),8.00-7.94(m,1 H),7.92-7.84(m,1 H),7.68-7.60(m,2 H),7.58-7.49(m,2 H),7.47-7.41(m,1 H),7.30(tt,J=2.3,9.3 Hz,1 H),3.78(s,3 H)。m/z(ESI)495.1(M+H)+。
實例373：1-(4-氯-2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：1-(4-氯-2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ)(80 mg，0.179 mmol)、(4-氯-2-羥基苯基)酸(30.9 mg，0.179 mmol)、碳酸鉀(124 mg，0.897 mmol)及Pd(Ph3P)4(20.73 mg，0.018 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(897 μl)及水(299 μl)，且在100℃下輻射30分鐘，得到轉化成作為主要物質之所需產物。傾析有機層，水溶液用EtOAc沖洗且在減壓下乾燥經合併之有機物。m/z(ESI)537.9(M+H)+。
步驟2：1-(4-氯-2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向來自步驟1之粗物質中依序添加DMF(1.5 ml)以及碳酸銫(175 mg，0.538 mmol)及溴乙腈(24.99 μl，0.359 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物隔夜，得到根據LC-MS完全轉化成所需產物。混合物藉助於DCM通過矽藻土過濾且在減壓下乾燥濾液。m/z(ESI)577.1(M+H)+。
步驟3：1-(4-氯-2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向來自步驟2之淺棕色粗製油狀物中添加DCM(3 ml)及TFA(1 ml)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘，得到PMB脫除保護基。混合物在減壓下乾燥且依序分別使用鹼性及酸性條件純化，得到產物(16 mg，16%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.91(br.s.,1 H),8.69(d,J=5.8 Hz,1 H),8.56(d,J=1.9 Hz,1 H),8.14(d,J=5.2 Hz,1 H),7.86(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.71(d,J=8.9 Hz,1 H),7.54(d,J=1.9 Hz,1 H),7.45(d,J=8.1 Hz,1 H),7.34(dd,J=1.9,8.1 Hz,1 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),5.16(d,J=1.0 Hz,2 H)。m/z(ESI)457.0(M+H)+。
實例374：1-(2-(氰基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ)(87 mg，0.194 mmol)、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酸(40 mg，0.194 mmol)、碳酸鉀(134 mg，0.971 mmol)及Pd(Ph3P)4(22.45 mg，0.019 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(971 μl)及水(324 μl)，且在100℃下輻射30分鐘，得到轉化成作為主要物質之所需產物。傾析有機層，水溶液用EtOAc沖洗且在減壓下乾燥經合併之有機物。粗物質在無進一步純化之情況下使用。m/z(ESI)572.3(M+H)+。
步驟2：1-(2-(氰基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(111 mg，0.194 mmol)之小瓶中分別添加DMF(777 μl)及Cs2CO3(190 mg，0.583 mmol)及溴乙腈(46.6 mg，0.39 mmol)。將混合物加熱至 60℃隔夜，得到相當完全地轉化成所需產物。混合物在減壓下乾燥且用25 g Interchim管柱(25 μm二氧化矽)勻變EtOAc/庚烷(0%至100%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈淺棕色固體狀之產物。m/z(ESI)611.3(M+H)+。
步驟3：1-(2-(氰基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向含有固體之燒瓶中添加DCM(6 ml)及TFA(2 ml)，且攪拌所得溶液1小時，得到PMB完全裂解。溶液在減壓下乾燥且用HP Silicycle管柱勻變DCM：MeOH(90：10)/DCM(0%至50%)來純化，得到呈膜狀之產物，該產物自MeOH/H2O中凍乾，得到呈灰白色粉末狀之產物1-(2-(氰基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(78 mg，0.159 mmol，82%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.91(br.s.,1 H),8.72(d,J=5.7 Hz,1 H),8.58(d,J=1.8 Hz,1 H),8.22-8.14(m,1 H),7.87(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.72-7.67(m,1 H),7.67-7.62(m,2 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),5.35-5.14(m,2 H)。m/z(ESI)491.1(M+H)+。
實例375：1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：1-(2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ)(100 mg，0.224 mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(49 mg，0.224 mmol)、碳酸鉀(155 mg，1.121 mmol)及Pd(Ph3P)4(26 mg，0.022 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(1120 μl)及水(374 μl)，且在100℃下輻射30分鐘，得到轉化成作為主要物質之所需產物。傾析有機層，水溶液用EtOAc沖洗且在減壓下乾燥經合併之有機物。粗物質將原樣用於後續反應。m/z(ESI)504.0(M+H)+。
步驟2：1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-(2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(113 mg，0.224 mmol)之小瓶中分別添加DMF(898 μl)及Cs2CO3(219 mg，0.673 mmol)及溴乙腈(53.8 mg，0.45 mmol)。將混合物加熱至60℃隔夜，得到相當完全地轉化成所需產物。m/z(ESI)543.2(M+H)+。混合物在減壓下乾燥且用25 g Interchim管柱(25 μm二氧化矽)勻變EtOAc/庚烷(0%至100%，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈淺棕色固體狀之產物。m/z(ESI)543.2(M+H)+。
步驟3：1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-n-(4-甲氧基苯甲基)-n-(噻唑- 2-基)異喹啉-6-磺醯胺中添加TFA(2 ml)，且攪拌所得溶液1小時，得到PMB完全裂解。溶液在減壓下乾燥且用25 g Interchim管柱(15 μm球形)勻變DCM：MeOH(90：10)/DCM(0%至50%)來純化，得到呈膜狀之產物，該產物自MeOH/H2O中凍乾，得到黃色粉末(72 mg，60%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.00-5.16(m,2 H)6.88(d,J=4.60 Hz,1 H)7.21-7.34(m,2 H)7.35-7.49(m,2 H)7.59-7.68(m,1 H)7.73(d,J=8.90 Hz,1 H)7.89(dd,J=8.85,1.81 Hz,1 H)8.18(d,J=5.87 Hz,1 H)8.58(d,J=1.47 Hz,1 H)8.71(d,J=5.77 Hz,1 H)12.92(br.s.,1H)。m/z(ESI)423.0(M+H)+。
實例376：1-(4-氯-2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向饋有2-(5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)乙腈(137 mg，0.468 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(935 μl)、碳酸鉀(215 mg，1.559 mmol)、1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物GG)(100 mg，0.312 mmol)、Pd(Ph3P)4(36.0 mg，0.031 mmol)及水(312 μl)。在100℃下輻射混合物30分鐘，得到具有作為主要物質之一之產物的 混合物，其中起始物質完全消耗。傾析有機層，且在減壓下乾燥。粗製殘餘物溶解於DMSO(1.5 ml)中且用RP-HPLC(Gilson)、具有0.1% TFA之5%至50% ACN/H2O貫穿始終純化，在乾燥含有產物之溶離劑後，得到呈膜狀之產物。膜自MeOH/H2O中凍乾，得到呈白色固體狀之產物1-(4-氯-2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(26 mg，15%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.77-8.65(m,2 H),8.57(s,1 H),8.24(d,J=6.4 Hz,1 H),8.18(d,J=5.7 Hz,1 H),7.96(dd,J=1.9,8.9 Hz,1 H),7.74(d,J=9.0 Hz,1 H),7.54(d,J=1.9 Hz,1 H),7.47(d,J=8.1 Hz,1 H),7.35(dd,J=1.8,8.1 Hz,1 H),7.02(d,J=6.7 Hz,1 H),5.16(d,J=1.4 Hz,2 H)。m/z(ESI)452.2(M+H)+。
實例377：1-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ；500 mg，1.121 mmol)、2-氟-5-甲基吡啶-3-酸(136 μl，1.121 mmol)、碳酸鉀(775 mg，5.61 mmol)及Pd(Ph3P)4(130 mg，0.112 mmol)之微波小瓶中添 加二噁烷(5606 μl)及水(1869 μl)，且在100℃下輻射30分鐘，得到約75%轉化成作為主要物質之所需產物。再添加酸(80 mg)及Pd(PPh3)4(65 mg)，且在110℃下再輻射混合物30分鐘，得到完全轉化成所需產物。傾析有機物，用EtOAc沖洗且在減壓下乾燥經合併之有機物。將粗物質溶解於DCM(3 ml)中，且添加TFA(1 ml)，且在室溫下攪拌混合物2小時得到PMB完全裂解。粗物質用25 g Interchim管柱(25 μm球形)勻變EtOAc/庚烷(0%至100%，隨後等度在100% EtOAc下，其中產物溶離，10% DCM貫穿始終)來純化，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(377 mg，0.941 mmol，84%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.89(br.s.,1 H),8.74(d,J=5.7 Hz,1 H),8.60(d,J=1.7 Hz,1 H),8.26(s,1 H),8.21(d,J=5.6 Hz,1 H),8.02(dd,J=2.3,9.3 Hz,1 H),7.97-7.91(m,1 H),7.91-7.85(m,1 H),7.28(d,J=4.6 Hz,1 H),6.87(d,J=4.6 Hz,1 H),2.40(s,3 H)。m/z(ESI)401.2(M+H)+。
中間物LLLLL：1-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物GG；3.00 g，9.35 mmol)、2-氟-5-甲基吡啶-3-酸(1.469 ml，12.16 mmol)、碳酸鉀(6.46 g，46.8 mmol)及Pd(Ph3P)4(1.081 g，0.935 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(46.8 ml)及水(15.59 ml)，且以加熱方式加熱至120℃。3小時後，LC-MS指示約40%轉化，其中存在起始物質。再添加醯酸(1 g)，且在120℃下持續加熱4小時，得到約75%轉化率。在室溫下在3天內在氮氣下攪拌混合物，得到幾乎無進一步轉化。再添加酸(500 mg)及Pd(PPh3)4(500 mg)，且將混合物加熱回至120℃後持續3小時，得到根據LC-MS接近完全轉化。使混合物冷卻至室溫，轉移至分離漏斗，用水稀釋且用EtOAc萃取，但物質保持在水相中，不過此洗液移除許多雜質(包括PPh3O)。用DCM洗滌水溶液，但該物質再次留於水相中。將水溶液酸化至約pH 2，得到沈澱，該沈澱以棕色固體、根據LC-MS相當完全之產物形式收集(300 mg)。使水溶液乾燥至接近無水，得到沈澱，收集該沈澱，但大部分為鹽，有一些產物。合併固體及濾液，且添加矽膠且在減壓下乾燥混合物。物質用100 g ultra snap管柱勻變MeOH/DCM(0%至50%)來純化，得到呈淡黃色固體狀之產物(僅400 mg)。大部分物質已殘留在乾式填充物上。乾式填充之漿料藉由直接裝載在KP-C18-HS 60 g Biotage管柱上使用逆相MPLC勻變IPA/H2O(具有1% NH4OH)(0%至100%)來純化2×(分為兩個部分)，得到呈棕色固體狀之1 g產物，總共(1.4 g，38%)。m/z(ESI) 396.2(M+H)+。
實例378：1-(5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例377)(50 mg，0.125 mmol)之小瓶中添加1-boc-4-羥基哌啶(27.6 mg，0.137 mmol)及DMF(499 μl)，且在冰水浴中冷卻所得溶液，隨後添加NaH(60%於礦物油中)(12.48 mg，0.312 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜(冰融化)，得到轉化成作為主要物質之所需產物。向淺棕色溶液中添加IPA(0.5 ml)及乙酸(50 μl)。在減壓下乾燥所得混合物，得到黃色油狀物，向該黃色油狀物中添加DCM(1 ml)及TFA(0.3 ml)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，得到根據LC-MS無Boc裂解。再添加0.7 ml TFA，且在室溫下持續攪拌2小時，得到Boc完全裂解。混合物在減壓下乾燥，溶解於DMSO(1 ml)中且用RP-HPLC(Gilson)勻變ACN/H2O(5%至95%，0.1% TFA調節劑)來純化，得到雜質分離。在減壓下乾燥含有產物之溶離劑，且用5 g SCX-2管柱依序用MeOH及2 M NH3/MeOH洗滌來游離鹼化。在減 壓下乾燥鹼性洗液，得到淡黃色膜，該淡黃色膜自MeOH/H2O中凍乾，得到呈灰白色粉末狀之1-(5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(25 mg，0.052 mmol，41.6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.62(d,J=5.67 Hz,1H),8.43(d,J=1.66 Hz,1H),8.16(dd,J=0.78,2.45 Hz,1H),8.04(d,J=5.38 Hz,1H),7.88(dd,J=1.71,8.85 Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.02(d,J=4.01 Hz,1H),6.59(d,J=4.11 Hz,1H),5.27(td,J=3.47,6.94 Hz,1H),2.91(br.s.,2H),2.61-2.79(m,2H),2.30(s,3H),1.86-2.01(m,2H),1.56(br.s.,2H)。m/z(ESI)482.1(M+H)+。
實例379：1-(5-甲基-2-(2-苯氧基乙氧基)吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有2-苯氧基乙醇(0.25 mmol)之小瓶中添加1-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(實例377)(50 mg，0.125 mmol)及DMSO(499 μl)。向溶液中添加碳酸銫(122 mg，0.375 mmol)，且密封容器，且在130℃下 振盪隔夜。使所得混合物冷卻至室溫，通過用IPA沖洗之燒結漏斗過濾。在減壓下乾燥揮發物，且粗製混合物用RP-HPLC純化(勻變ACN/H2O，TFA調節劑)，得到產物1-(5-甲基-2-(2-苯氧基乙氧基)吡啶-3-基)-n-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(37 mg，47%)。m/z(ESI)518.1(M+H)+。
實例380：1-(2-(苯甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用苯甲醇(0.25 mmol)代替2-苯氧基乙醇，如針對實例379所述製備，得到1-(2-(苯甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-n-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(18 mg，18%)。m/z(ESI)489.0(M+H)+。
實例381：1-(2-(環丁基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用環丁基甲醇(0.25 mmol)代替2-苯氧基乙醇，如針對實例379所述製備，得到1-(2-(環丁基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-n-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)467.0(M+H)+。
實例382：1-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
向1-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物LLLLL；42 mg，0.11 mmol)於DCM(0.425 ml)中之溶液中添加2-(二甲基胺基)乙醇(0.25 mmol)及NaH(60%於礦物油中)(8.92 mg，0.223 mmol)，且密封容器，且在室溫下振盪隔夜。向混合物中小心依序添加IPA(約2 ml)及乙酸(約0.2 ml)，且所得混合物在減壓下乾燥且用RP-HPLC純化(勻變ACN/H2O，經NH4OH調節)，得到1-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-n-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(17.7 mg，36%)。m/z(ESI)465.1(M+H)+。
實例383：1-(5-甲基-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)吡啶-3- 基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用1-甲基哌啶-3-醇(0.25 mmol)代替2-(二甲基胺基)乙醇，如針對實例382所述製備，得到1-(5-甲基-2-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-n-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(25.7 mg，49%)。m/z(ESI)491.2(M+H)+。
實例384：1-(2-(2-羥基丙-2-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
向饋有1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ；50 mg，0.112 mmol)、碳酸鉀(77 mg，0.561 mmol)及Pd(Ph3P)4(12.96 mg，0.011 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(561 μl)及(2-(2-羥基丙-2-基)苯基)酸(20.18 mg，0.112 mmol)及水(187 μl)，且在100℃下輻射 30分鐘，得到轉化成所需產物(約40%)，其中殘留起始物質。再向混合物中添加酸酯(50 μl)及Pd(Ph3P)4(12.96 mg，0.011 mmol)，且在100℃下再輻射30分鐘，得到起始物質消耗及作為主要物質之產物。傾析有機層，且水溶液用EtOAc沖洗一次，且合併有機物並在減壓下乾燥。向所得油狀物中添加DCM(2 ml)及TFA(0.6 ml)，且在室溫下攪拌所得溶液。混合物在減壓下乾燥且用25 g HP球形二氧化矽凝膠(15 μm球形，Interchim)勻變DCM：MeOH(90：10)/DCM(0%至100%)來純化，得到呈黃色膜狀之產物，該產物自MeOH/H2O中凍乾，得到蓬鬆黃色固體1-(2-(2-羥基丙-2-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(39 mg，0.072 mmol，64.5%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.92(br.s.,1 H),8.67-8.55(m,2 H),8.27(br.s.,1 H),7.94(d,J=8.3 Hz,1 H),7.77-7.65(m,2 H),7.56(t,J=7.1 Hz,1 H),7.38(t,J=7.4 Hz,1 H),7.29(d,J=4.6 Hz,1 H),7.21(d,J=7.3 Hz,1 H),6.89(d,J=4.6 Hz,1 H),1.37(s,3 H),1.24(s,4 H)。m/z(ESI)426.0(M+H)+。
實例385：1-(2-(2-氰基丙-2-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-甲基-2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙腈代替(2-(2-羥基丙-2-基)苯基)酸，如針對實例384所述製備，得到呈灰白色固體狀之呈TFA鹽形式之產物(52 mg，46%)。步驟1：m/z(ESI)555.0(M+H)+，步驟2：m/z(ESI)435.0(M+H)+。
實例386：1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈代替(2-(2-羥基丙-2-基)苯基)酸，如針對實例384所述製備，得到呈灰白色固體狀之產物(17 mg，16%)。步驟1：m/z(ESI)581.2(M+H)+，步驟2：m/z(ESI)461.1(M+H)+。
實例387：(R)-1-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(S)-(四氫呋喃-3-基)甲醇(0.25 mmol)代替2-苯氧基乙醇，如針對實例379所述製備，得到(R)-1-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-n-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(21 mg，28%)。m/z(ESI)483.0(M+H)+。
實例388：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,5-噻二唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1,2,5-噻二唑-3-胺(28 mg，0.273 mmol)(Aquila Pharmtech)及1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物LLL；100 mg，0.182 mmol)溶解於圓底燒瓶中之THF(1 mL)中且冷卻至0℃，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中，364 μl，0.364 mmol)，且攪拌反應物30分鐘。反應物用飽和氯化銨淬滅且用EtOAc萃取(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發濃縮。殘餘物使用逆相HPLC，用Waters-Xbridge C18，19×100 mm，10 μm管柱，用具有0.1%氫氧化銨調節劑之5%至95%乙腈及水之梯度純化，得到1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,5-噻二唑-3-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)467.0(M+H)+。
實例389：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用噁唑-2-胺(Bionet)代替1,2,5-噻二唑-3-胺，且針對HPLC純化使用0.1% TFA代替氫氧化銨作為調節劑，以與實例388類似的方式製造實例389。m/z(ESI)448.0(M-H)-。
實例390：1-((1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-基)磺醯基)-1H-吡唑-3-胺
使用3-胺基吡唑(Alfa Aesar)代替1,2,5-噻二唑-3-胺，以與實例388類似的方式製造實例390。m/z(ESI)449.0 (M+H)+。
實例391：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-三嗪-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用1,2,4-三嗪-5-胺(Aldlab Chemicals)代替1,2,5-噻二唑-3-胺，以與實例388類似的方式製造實例391。m/z(ESI)462.0(M+H)+。
中間物MMMMM：1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺代替步驟5中之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺以外，以與中間物PPP之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g矽膠管柱，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈灰白色固體狀之1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉- 6-磺醯胺。(ESI)517.1(M+Na)+。
實例392：4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺及(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈灰白色固體狀之4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.76(s,1 H),8.49(d,J=9.3 Hz,2 H),8.00(d,J=8.4 Hz,1 H),7.81(d,J=8.4 Hz,1 H),7.64-7.42(m,3 H),3.75(s,3 H)。m/z(ESI)485.0(M+H)+。
實例393：4-氟-1-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺及(2-甲氧基苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈灰色固體狀之4-氟-1-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.72(s,1 H),8.49(s,2 H),8.01(dd,J=1.5,8.9 Hz,1 H),7.80(d,J=9.2 Hz,1 H),7.61-7.51(m,1 H),7.33(dd,J=1.4,7.4 Hz,1 H),7.23(d,J=8.2 Hz,1 H),7.18-7.08(m,1 H),3.65(s,3 H)。m/z(ESI)417.2(M+H)+。
實例394：4-氟-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺及(4-氟-2-甲氧基苯基)酸用作 偶合搭配物以外，以與實例228之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈灰白色固體狀之4-氟-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.72(d,J=1.5 Hz,1 H),8.49(s,2 H),8.00(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.86-7.78(m,1 H),7.38(dd,J=6.9,8.3 Hz,1 H),7.16(dd,J=2.3,11.4 Hz,1 H),6.97(dt,J=2.3,8.4 Hz,1 H),3.67(s,3 H)。m/z(ESI)435.2(M+H)+。
實例395：1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺及(4-氰基-2-甲氧基苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例228之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈灰白色固體狀之1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.76(d,J=1.4 Hz,1 H),8.50(d,J=1.4 Hz,1 H),8.48 (s,1 H),8.00(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.79(d,J=9.0 Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.62(dd,J=1.1,7.7 Hz,1 H),7.57-7.52(m,1 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)442.2(M+H)+。
實例396：4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺及2-甲氧基-3-吡啶酸用作偶合搭配物以外，以與實例228之方式類似的方式製備標題化合物。最終化合物經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈白色固體狀之4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.00(br.s.,1 H),8.73(d,J=1.3 Hz,1 H),8.51(d,J=1.3 Hz,1 H),8.39(dd,J=1.9,4.9 Hz,1 H),8.01(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.87-7.76(m,2 H),7.31(d,J=4.6 Hz,1 H),7.22(dd,J=5.0,7.2 Hz,1 H),6.90(d,J=4.5 Hz,1 H),3.77(s,3 H)。m/z(ESI)417.2(M+H)+。
實例397：1-(2-氰基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：2-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟異喹啉-1-基)苯甲醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物PPP；0.060 g，0.121 mmol)、(2-氰基苯基)酸(0.027 g，0.182 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.014 g，0.012 mmol)及碳酸鉀(0.084 g，0.607 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(0.607 mL)及水(0.202 mL)，用氬氣沖洗小瓶且密封，且在100℃下微波處理30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到2-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟異喹啉-1-基)苯甲醯胺。(ESI)579.2(M+H)+。
步驟2：1-(2-氰基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將2-(6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-4-氟異喹啉-1-基)苯甲醯胺溶解於吡啶(0.6 mL)中且冷卻至0℃。添加POCl3(0.023 mL，0.243 mmol)。在室溫下 攪拌反應物5分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將該物質溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 mL，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物且經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈白色固體狀之1-(2-氰基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.02(br.s.,1 H),8.84(d,J=1.6 Hz,1 H),8.57(d,J=1.3 Hz,1 H),8.13-8.03(m,2 H),7.99-7.86(m,2 H),7.83-7.73(m,2 H),7.68-7.51(m,2 H),7.31(d,J=4.5 Hz,1 H),6.90(d,J=4.6 Hz,1 H)。m/z(ESI)410.9(M+H)+。
實例398：1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-1-(2-羥基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物PPP；0.075 g，0.152 mmol)、(2-羥基苯基)酸(0.031 g，0.228 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.018 g，0.015 mmol)及碳酸鉀(0.105 g，0.759 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(0.759 mL)及水(0.253 mL)；用氬氣沖洗小瓶且密封；且在100℃下微波處理30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-1-(2-羥 基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。(ESI)522.2(M+H)+。
步驟2：1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-1-(2-羥基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.078 g，0.141 mmol)溶解於DMF(0.7 mL)中，且依序添加碳酸銫(0.148 g，0.456 mmol)及溴乙腈(10.58 μl，0.152 mmol)。將反應物加熱至60℃，且攪拌隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。(ESI)591.2(M+H)+。
步驟3：1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.084 g，0.141 mmol)溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 mL，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物且經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淺棕色固體狀之1-(2-(氰基甲氧基)苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.00(br.s.,1 H),8.74(d,J=1.6 Hz,1 H),8.51(d, J=1.6 Hz,1 H),7.98(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.77(d,J=8.8 Hz,1 H),7.69-7.59(m,1 H),7.48-7.36(m,2 H),7.34-7.22(m,2 H),6.89(d,J=4.4 Hz,1 H),5.09(s,2 H)。m/z(ESI)441.0(M+H)+。
實例399：4-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物WWW)(0.263 g，0.535 mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(0.136 g，0.802 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.062 g，0.053 mmol)及碳酸鉀(0.369 g，2.67 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(2.67 ml)及水(0.891 ml)，用氬氣沖洗小瓶且密封，且在100℃下微波處理30分 鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至100% EtOAc：庚烷)，得到N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。(ESI)582.2(M+H)+。
步驟2：三氟甲烷磺酸6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)異喹啉-4-酯將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.222 g，0.382 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(0.164 g，0.458 mmol)合併於DCM(7.63 ml)中。添加三乙胺(0.160 ml，1.145 mmol)，且在室溫下攪拌溶液隔夜。將溶液裝載在二氧化矽柱體上且經由管柱層析純化(RediSep 40 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之三氟甲烷磺酸6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)異喹啉-4-酯。(ESI)714.2(M+H)+。
步驟3：4-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將三氟甲烷磺酸6-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)異喹啉-4-酯(0.140 g，0.196 mmol)、Pd2(dba)3(0.018 g，0.020 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(0.022 g，0.039 mmol)及氰化鋅(0.025 ml，0.392 mmol)饋入小瓶。添加DMF(1.962 ml)，且在80℃下攪拌反應物1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)。將該物質溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物且經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離25%至100% EtOAc：庚烷)，得到呈灰白色固體狀之4-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.06(br.s.,1 H),9.26(s,1 H),8.50(d,J=1.5 Hz,1 H),8.06(dd,J=1.7,8.9 Hz,1 H),7.94(d,J=8.9 Hz,1 H),7.44(dd,J=6.8,8.4 Hz,1 H),7.32(d,J=4.6 Hz,1 H),7.20(dd,J=2.3,11.4 Hz,1 H),7.00(dt,J=2.4,8.4 Hz,1 H),6.92(d,J=4.6 Hz,1 H),3.68(s,3 H)。m/z(ESI)441.2(M+H)+。
實例400：4-氰基-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用(2-甲氧基苯基)酸代替步驟1中之(4-氟-2-甲氧 基苯基)酸以外，以與實例399之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之4-氟-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.04(br.s.,1 H),9.25(s,1 H),8.50(d,J=1.5 Hz,1 H),8.07(dd,J=1.7,8.8 Hz,1 H),7.92(d,J=8.8 Hz,1 H),7.63-7.55(m,1 H),7.38(dd,J=1.5,7.5 Hz,1 H),7.31(d,J=4.6 Hz,1 H),7.27(d,J=8.3 Hz,1 H),7.17(t,J=7.5 Hz,1 H),6.92(d,J=4.6 Hz,1 H),3.66(s,3 H)。m/z(ESI)423.2(M+H)+。
實例401：1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.075 g，0.234 mmol)、(4-氯苯基)酸(0.040 g，0.257 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.027 g，0.023 mmol)及碳酸鉀(0.097 g，0.701 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(0.877 ml)及水(0.292 ml)。密封小瓶，且在100℃下微波處理30分鐘。添加(3-氟苯基)酸(0.065 g，0.468 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(4.80 mg，0.012 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基- 1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(8.86 mg，0.012 mmol)，且在100℃下微波處理反應物45分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.74(d,J=5.8 Hz,1 H),8.70(br.s.,1 H),8.58(br.s.,1 H),8.23(d,J=9.1 Hz,2 H),8.13(d,J=5.5 Hz,1 H),8.03(d,J=9.3 Hz,1 H),7.92(d,J=8.3 Hz,2 H),7.80(d,J=8.2 Hz,2 H),7.66(d,J=8.0 Hz,2 H),7.60-7.51(m,2 H),7.30-7.20(m,2 H),7.15-6.97(m,1 H)。m/z(ESI)457.2(M+H)+。
實例402：1-(3-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物GG；0.200 g，0.624 mmol)、Pd2(dba)3(0.029 g，0.031 mmol)、 氯化1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑鎓(0.027 g，0.062 mmol)、3-(3-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0.202 g，0.935 mmol)及第三丁醇鈉(0.240 g，2.494 mmol)饋入小瓶。添加二噁烷(6.24 ml)，且反應物用氬氣沖洗且在130℃下攪拌1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 40 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淡黃色固體狀之1-(3-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.57(s,1 H),8.48(s,1 H),8.29-8.25(m,1 H),8.23(d,J=9.0 Hz,1 H),8.19(d,J=5.7 Hz,1 H),7.95(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.57(d,J=5.8 Hz,1 H),7.35(dt,J=6.5,8.0 Hz,1 H),7.25-7.16(m,2 H),7.08-6.97(m,2 H),3.79(t,J=13.0 Hz,2 H),3.21-3.10(m,1 H),3.08-2.91(m,2 H),2.09-1.99(m,1 H),1.97-1.83(m,2 H),1.79-1.65(m,1 H)。m/z(ESI)464.2(M+H)+。
實例403：1-(4-(3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：3-甲基-4-(6-(N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
除使用4-N-Boc-2-甲基-哌嗪代替3-(3-氟苯基)哌啶鹽酸鹽以外，以與實例402之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之3-甲基-4-(6-(N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。(ESI)485.3(M+H)+。
步驟2：1-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將3-甲基-4-(6-(N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.043 g，0.089 mmol)溶解於 DCM(0.887 ml)中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮反應物，用乙醚濕磨且過濾。固體用乙醚洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之1-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。(ESI)385.3(M+H)+。
步驟3：1-(4-(3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(2-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(0.037 g，0.074 mmol)、ruphos苯乙胺氯化鈀(ii)(6.06 mg，7.42 μmol)及第三丁醇鈉(0.029 g，0.297 mmol)饋入小瓶。添加二噁烷(0.742 ml)及1-氟-3-碘苯(0.013 ml，0.111 mmol)，且反應物用氬氣沖洗且在100℃下攪拌1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 40 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淺棕色固體狀之1-(4-(3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.64-8.49(m,2 H),8.38-8.21(m,3 H),7.97(d,J=10.1 Hz,1 H),7.68(d,J=5.8 Hz,1 H),7.24(q,J=8.2 Hz,1 H),7.05(br.s.,1 H),6.87-6.76(m,2 H),6.56(dt,J=1.9,8.2 Hz,1 H),4.02(d,J=3.1 Hz,1 H),3.61-3.44(m,3 H),3.29-3.22(m,1 H),1.08(d,J=6.3 Hz,5 H)。m/z(ESI)479.2(M+H)+。
實例404：1-(4-氯-2-(氰基甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二 唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
使用1-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物X)代替第一步驟中之1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ)，以與針對實例373描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)458.0(M+H)+。
實例405：1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(4-氟-2-甲氧基苯基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)416.0(M+H)+。
實例406：1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-甲氧基苯基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)398.1(M+H)+。
實例407：1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-甲氧基吡啶-3-基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)399.0(M+H)+。
實例408：1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)433.1(M+H)+。
實例409：1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)467.0(M+H)+。
實例410：1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)417.0(M+H)+。
實例411：1-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)413.0(M+H)+。
實例412：1-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)413.0(M+H)+。
實例413：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)酸代替(4-氟-2-羥基苯基)酸，以與針對實例189描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)452.1(M+H)+。
實例414：1-(4-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(4-溴四氫-2H-哌喃代替3-氯噠嗪，以與針對實例190描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)486.0(M+H)+。
實例415：1-(2-(1-氰基乙氧基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-溴丙腈代替3-氯噠嗪，以與針對實例190描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)455.1(M+H)+。
實例416：1-(2-(氰基氟甲氧基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用氟碘乙腈代替3-氯噠嗪，以與針對實例190描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)459.0(M+H)+。
實例417：2-(5-氟-2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)苯氧基)乙醯胺
步驟1：2-(5-氟-2-(6-(N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)苯氧基)乙酸乙酯
在60℃下攪拌Cs2CO3(0.281 g，0.863 mmol)、溴乙酸乙酯(0.048 ml，0.431 mmol)及1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例189中之步驟1；0.15 g，0.288 mmol)於DMF(2.88 ml)中之混合物16小時。反應混合物用EtOAc(75 mL)稀釋且用水(2×50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(25 g管柱)用EtOAc：己烷：0%至50%溶離來純化，獲得呈淡黃色固體狀之2-(5-氟-2-(6-(N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)苯氧基)乙酸乙酯。m/z(ESI)608.3(M+H)+。
步驟2：2-(5-氟-2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)苯氧基)乙醯胺
將2-(5-氟-2-(6-(N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)苯氧基)乙酸乙酯溶解於甲醇氨中，且在60℃下在密封管中加熱16小時。濃縮反應混合物，獲得呈淡黃色固體狀之2-(5-氟-2-(6-(N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)苯氧基)乙醯胺。m/z (ESI)579.2(M+H)+。此固體隨後溶解於DCM(1 mL)中且添加4滴TFA，且攪拌反應物15分鐘。將反應混合物裝載在10 g矽膠管柱上且用DCM：MeOH(90：10)至100%溶離，獲得呈淡黃色固體狀之2-(5-氟-2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)苯氧基)乙醯胺(3.9 mg，8.51 μmol，2.96%產率)。m/z(ESI)459.0(M+H)+。
實例418：2937163(119041-9-2)：1-(6-異丁氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
向含有Na2CO3(1.216 ml，2.432 mmol)、(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)酸(0.166 g，0.973 mmol)及1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.26 g，0.811 mmol)及二噁烷(4.05 ml)之微波小瓶中添加肆(三苯基膦)鈀(0.094 g，0.081 mmol)，且用氮氣淨化且在100℃下輻射30分鐘。反應混合物用DMSO稀釋以溶解所觀察到之黃色沈澱物。純化在逆相HPLC上用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相進行，獲得呈黃色固體狀之1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(133.2 mg，0.324 mmol，39.9%產 率)；m/z(ESI)412.0(M+H)+。
步驟2：1-(6-異丁氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
在氮氣下向冰冷的2-甲基丙-1-醇(110 mg，1.483 mmol)於DMF(1483 μl)中之溶液中添加氫化鈉(59.3 mg，1.483 mmol)且攪拌10分鐘，隨後向此溶液中添加1-(6-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(122 mg，0.297 mmol)於DMF(1483 μl)中之溶液且攪拌16小時，使溫度緩慢升高至環境溫度。反應混合物用MeOH淬滅，濃縮且經由逆相HPLC純化(0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相)，獲得呈淡黃色固體狀之1-(6-異丁氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(56 mg，120 mmol，41%產率)。m/z(ESI)466.2(M+H)+。
實例419：N-(4-氯噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
將中間物LLL(100 mg，0.182 mmol)及4-氯-噻唑-2-基胺(28.2 mg，0.209 mmol)合併於微波管中且密封。將管抽空且用N2回填。添加THF(910 μl)，且使管冷卻至0℃。逐滴 添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(382 μl，0.382 mmol)，且使反應混合物溫至室溫。反應混合物藉由經三氟乙酸調節之製備型HPLC純化：將粗製反應混合物溶解於最小量甲醇中且純化{在20分鐘內15%至85%(0.1% TFA/CH3CN)/H2O}。合併完全溶離份，且在冷凍乾燥器上濃縮，得到呈淺棕色固體狀之純的N-(4-氯噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)500.1(M+H)+。
實例420：N-(5-氯噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-胺基-5-氯噻唑鹽酸鹽代替4-氯-噻唑-2-基胺，以與實例419類似的方式製備N-(5-氯噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)500.1(M+H)+。
實例421：N-(4-氰基噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-胺基-4-氰基噻唑代替4-氯-噻唑-2-基胺且針對HPLC純化使用氫氧化銨代替TFA作為調節劑，以與實例419類似的方式製備N-(4-氰基噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)491.0(M+H)+。
實例422：N-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
使用6-氯嘧啶-4-胺代替4-氯-噻唑-2-基胺，以與實例419類似的方式製備N-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)495.0(M+H)+。
實例423：N-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
使用3-胺基異噁唑代替4-氯-噻唑-2-基胺，以與實例419類似的方式製備N-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)450.0(M+H)+。
實例424：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-胺基-4-甲基噻唑代替4-氯-噻唑-2-基胺，以與實例419類似的方式製備1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)480.0(M+H)+。
實例425：N-(5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
將碳酸銫(32.8 μl，0.410 mmol)、中間物LLL(75 mg，0.137 mmol)及5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(37.0 mg，0.273 mmol)合併於微波管中。將管抽空且用N2回填，隨後添加DMF(683 μl)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。LCMS分析指示存在N-(5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。殘餘物使用逆相HPLC，用Waters-Xbridge C18，19×100 mm，10 μm管柱，用具有0.1%氫氧化銨調節劑之5%至95%乙腈及水之梯度純化，得到N-(5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)503.0(M+H)+。
實例426：N-(5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
使用5-氟嘧啶-2-胺代替4-氯-噻唑-2-基胺，以與實例419類似的方式製備N-(5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)479.1(M+H)+。
實例427：N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-胺基-5-氟吡啶代替4-氯-噻唑-2-基胺，以與實例419類似的方式製備N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)477.9(M+H)+。
實例428：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用4-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺，以與實例425類似的方式製備1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)534.0(M+H)+。
實例429：1-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物GG)(53 mg，0.17 mmol)、(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)酸(44 mg，0.200 mmol)、Pd(AmPhos)2Cl2(12 mg，0.017 mmol)、磷酸鉀(106 mg，0.500 mmol)、二噁烷(1.042 μl)及水(0.347 μl)饋入小瓶。密封小瓶，且在100℃下在油浴中加熱隔夜。粗製反應混合物使用逆相HPLC，用Waters-Xbridge C18，19×100 mm，10 μm管柱，用具有0.1%氫氧化銨調節劑之5%至95%乙腈及水純化，得到1-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)463.0(M+H)+。
實例430：1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)酸代替(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)酸，以與實例429類似的方式製備1-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)445.0(M+H)+。
實例431：1-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)酸代替(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)酸，以與實例429類似的方式製備1-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)474.8(M+H)+。
實例432：1-(2,3-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(2,3-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)酸代替(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)酸，以與實例429類似的方式製備1-(2,3-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)482.0(M+H)+。
實例433：1-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-甲基苯基)酸代替(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)酸，以與實例429類似的方式製備1-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)483.8(M+H)+。
實例434：1-(1H-吲哚-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用(1H-吲哚-7-基)酸代替(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)酸，以與實例429類似的方式製備1-(1H-吲哚-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)402.0(M+H)+。
實例439：(+/-)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯亞胺醯胺
除使用1,2,4-噻二唑-5-胺代替第二步驟中之噻唑-2-胺以外，以與實例435類似的方式製備標題化合物。MS(ESI,正離子)[M+1]+：466.0。
實例440：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：噁唑-4-羰基疊氮化物
在10 mL圓底燒瓶中在N2下用含2滴DMF之10 mL DCM溶解4-噁唑甲酸(500 mg，4.42 mmol)及乙二醯氯(1.94 mL， 22.1 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且物質以粗製物形式帶入後續步驟。在N2下，將噁唑-4-甲醯氯(粗製)溶解於10 mL丙酮中且在0℃下用疊氮化鈉(575 mg，8.84 mmol)於1.0 mL水中之溶液處理。1小時後，反應混合物用AcOEt稀釋，隨後用H2O中和。水相用AcOEt萃取3×，隨後有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製噁唑-4-羰基疊氮化物(590 mg，4.27 mmol，97%產率)在無進一步純化之情況下帶入下一步驟中。MS(ESI，正離子)[M+1]+：139.0。
步驟2：噁唑-4-基胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲酯
在N2下將(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(1.12 g，6.63 mmol)及粗製噁唑-4-羰基疊氮化物(590 mg，4.27 mmol)溶解於10 mL密封管中之5 mL DCM中，隨後在70℃下加熱反應物10小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗製混合物藉由矽膠層析(ISCO)用己烷：AcOEt 100：0至0：100純化，得到呈白色固體狀之噁唑-4-基胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲基酯(0.850 g，3.05 mmol，69.1%產率)。MS(ESI，正離子)[M+1]+：301.0。
步驟3：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
在N2下將噁唑-4-基胺基甲酸2,4-二甲氧基苯甲基酯(100 mg，0.359 mmol)、1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(182 mg，0.395 mmol)(中間物LLL)及碳酸銫(351 mg，1.078 mmol)溶解於5 mL圓底燒瓶中之1 mL DMSO中，隨後在室溫下攪拌混合物10小時。反應混合物用AcOEt稀釋，隨後用NH4Cl/冰中和。水相用AcOEt萃取3×，隨後有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製混合物藉由MPLC(ISCO)用己烷：AcOEt 100：0至0：100來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(15 mg，0.033 mmol，9.29%)。MS(ESI，正離子)[M+1]+：450.0。
實例441：1-(3-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將饋有2-甲基苯基酸(0.022 g，0.158 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(4.33 mg，10.54 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(7.99 mg，10.54 μmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例160；45 mg，0.105 mmol)、磷酸鉀(90 mg，0.422 mmol)、1 mL二噁烷及0.25 mL水之微波小瓶在微波中加熱至150℃後持續30分鐘。LC/MS展示主要產物，因此移除水層。反應混合物用含4 N HCl之二噁烷酸化，隨後濃縮。粗產物藉由逆相管柱層析純化[製備型LC/MS-2系統管 柱：XBridge 19×100 mm 12230326114 03；移動相：0.1% NH4OH/水/乙腈；流動速率：40 ml/min；注射：2200 μl；梯度：10分鐘10%至40%_LV_NH3]，得到1-(3-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.017 g，0.034 mmol，32.6%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.36(s,3 H)3.68(s,3 H)6.95(br.s.,1 H)7.08(d,J=7.27 Hz,1 H)7.14(s,1 H)7.27(br.s.,1 H)7.29-7.44(m,5 H)7.78(d,J=8.82 Hz,1 H)7.97(d,J=8.71 Hz,1 H)8.08(d,J=5.96 Hz,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.52(br.s.,1 H)8.62(br.s.,1 H)8.68(d,J=5.56 Hz,1 H)；(M+H)+=483.0。
實例442：1-(3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-甲基苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.42(s,3 H)3.75(s,3 H)7.01(br.s.,1 H)7.24(d,J=6.36 Hz,1 H)7.31-7.46(m,4 H)7.56-7.67(m,2 H)7.78(d,J=8.65 Hz,1 H)7.95(d,J=8.71 Hz,1H)8.08(d,J=5.84 Hz,1 H)8.22(br.s.,1 H)8.55(s,1 H) 8.63(br.s.,1 H)8.69(d,J=5.15 Hz,1H)；(M+H)+=483.0。
實例443：1-(3-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用4-甲基苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.38(s,3H)3.74(s,3 H)7.00(br.s.,1 H)7.33(d,J=7.45 Hz,3 H)7.36-7.44(m,3 H)7.72(d,J=7.67 Hz,2 H)7.78(d,J=8.53 Hz,1 H)7.95(d,J=8.36 Hz,1 H)8.08(d,J=5.50 Hz,1 H)8.22(br.s.,1 H)8.55(s,1 H)8.63(br.s.,1 H)8.68(d,J=5.56 Hz,1 H)；(M+H)+=483.0。
實例444：1-(2',3'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2,3-二氟苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.71(s,3H)6.95(br.s.,1 H)7.33(d,J=7.50 Hz,1 H)7.39(br.s.,2 H)7.46(d,J=7.27 Hz,1 H)7.52(d,J=5.33 Hz,2 H)7.76(d,J=8.42 Hz,1 H)7.96(d,J=7.96 Hz,1 H)8.09(d,J=5.27 Hz,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.51(s,1 H)8.62(br.s.,1 H)8.68(d,J=5.38 Hz,1 H)；(M+H)+=505.0。
實例445：1-(2',4'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2,4-二氟苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.71(s,3 H)7.01(br.s.,1 H)7.24-7.31(m,2 H)7.34(br.s.,1 H)7.44(d,J=8.02 Hz,2 H)7.78(d,J=8.76 Hz,2 H)7.97(d,J=7.73 Hz,1 H)8.10(d,J=5.44 Hz,1 H)8.23(br.s.,1 H)8.56(s,1 H)8.65(br.s.,1 H)8.69(d,J=5.21 Hz,1 H)；(M+H)+=505.0。
實例446：1-(2',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2,5-二氟苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.72(s,3 H)6.99(br.s.,1 H)7.34(br.s.,3 H)7.39(br.s.,1 H)7.41-7.47(m,2 H)7.61(br.s.,1 H)7.76(d,J=8.71 Hz,1 H)7.96(d,J=8.59 Hz,1 H)8.10(d,J=5.50 Hz,1 H)8.21(br.s.,1 H)8.54(s,1 H)8.64(br.s.,1 H)8.69(d,J=4.87 Hz,1 H)；(M+H)+=505.0。
實例447：1-(2',6'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2,6-二氟苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.67(s,3 H)6.65(br.s.,1 H)6.98(br.s.,1 H)7.26(br.s.,4 H)7.33(d,J=6.82 Hz,2 H)7.43(br.s.,1 H)7.94(br.s.,2 H)8.45-8.60(m.,3H)；(M+H)+= 505.0。
實例448：1-(3',4'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3,4-二氟苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.76(s,3 H)7.00(br.s.,1 H)7.43(d,J=6.47 Hz,2 H)7.48(s,1 H)7.57(d,J=9.16 Hz,1 H)7.70(br.s.,1 H)7.76(d,J=9.28 Hz,1 H)7.95(d,J=7.39 Hz,2H)8.09(d,J=5.79 Hz,1 H)8.21(br.s.,1 H)8.55(s,1 H)8.64(br.s.,1 H)8.69(d,J=5.84 Hz,2H)；(M+H)+=505.0。
實例449：1-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3,5-二氟苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.76(s,3 H)7.00(br.s.,1 H)7.29(br.s.,2 H)7.43(d,J=7.05 Hz,1 H)7.47-7.57(m,2 H)7.63(d,J=7.56 Hz,2 H)7.75(d,J=9.16 Hz,1 H)7.95(d,J=8.76 Hz,1 H)8.10(d,J=5.56 Hz,1 H)8.22(br.s.,1 H)8.55(br.s.,1 H)8.64(br.s.,1 H)8.69(d,J=5.10 Hz,1 H)；(M+H)+=505.0。
實例450：1-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用吡啶-3-酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.76(s,3 H)6.92(d,J=5.61 Hz,1 H)7.44-7.51(m,2 H)7.51-7.67(m,2 H)7.75(d,J=8.88 Hz,1 H)7.95(d,J=8.13 Hz,1 H)8.08(d,J=5.50 Hz,1 H)8.16(d,J=5.96 Hz,1 H)8.23(d,J=8.02 Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.57-8.77(m,3H)9.06(br.s.,1 H)；(M+H)+=471.0。
實例451：1-(2-甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用吡啶-4-酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.77(s,3 H)7.00(br.s.,1 H)7.48(d,J=7.68 Hz,1 H)7.52-7.63(m,2 H)7.76(d,J=8.48 Hz,1 H)7.80-7.89(m,2H)7.95(d,J=9.85 Hz,1H)8.10(d,J=5.67 Hz,1 H)8.22(br.s.,1 H)8.55(s,1 H)8.64(br.s.,1 H)8.67-8.74(m,3 H)；(M+H)+=471.0。
中間物NNNNN：2-(4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
步驟1：4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛
將1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯(7.00 g，23.65 mmol)於100 mL乙醚中之溶液冷卻至-78℃，且用正丁基鋰(10.41 ml， 26.0 mmol)處理。攪拌10分鐘後，反應混合物用DMF(3.66 ml，47.3 mmol)淬滅且移除冷卻浴。再攪拌一小時後，LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用1 N檸檬酸溶液洗滌，有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗產物在無純化之情況下轉入步驟2。(M+H)+=245.1。
步驟2：1-溴-4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯
將來自步驟1之粗製殘餘物溶解於40 mL DCM中，置放在氬氣下，且冷卻至0℃。添加DAST(3.12 ml，23.65 mmol)，且使反應混合物溫至室溫隔夜。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用NaHCO3飽和溶液淬滅。分離有機物，經MgSO4乾燥且濃縮，得到具有雜質之1-溴-4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯(2.68 g，10.03 mmol，42.4%產率)。(M+H)+=267.0。
步驟3：2-(4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.410 g，0.502 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(5.10 g，20.07 mmol)、1-溴-4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯(2.68 g，10.03 mmol)及乙酸鉀(2.370 g，40.1 mmol)於20 mL DMF中之溶液加熱至110℃後持續4小時。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫，隨後用乙醚稀釋。反應混合物通過矽藻土柱塞過濾，隨後濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至20% EtOAc/庚烷)，得到具有雜質之2-(4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.80 g，8.91 mmol，89%產率)。(M+H)+=315.3。
實例452：1-(4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.78 mg，9.53 μmol)、2-(4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(中間物NNNNN；0.078 g，0.248 mmol)、1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物JJJ；0.085 g，0.191 mmol)及碳酸鉀(0.079 g，0.572 mmol)於2 mL二噁烷、1 mL水中之溶液加熱至100℃隔夜。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫。隨後移除水層。反應混合物用HCl(4 N於二噁烷中)(0.953 ml，3.81 mmol)處理，且加熱至100℃後持續1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18 30 μ，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.016 g，0.034 mmol，17.58%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.68(d,J=5.7 Hz,1H),8.51(s,1H),7.93(d,J=6.0 Hz,1H),7.87(d,J=8.9 Hz,1H),7.73(d,J=8.8 Hz, 1H),7.32(s,1H),7.10(d,J=6.1 Hz,1H),6.99(d,J=4.7 Hz,1H),6.61(d,J=4.7 Hz,1H),3.81(s,3H),3.65(s,3H)；(M+H)+=478.0。
實例453：1-(4-(二氟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物ZZZZ)代替1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺以外，以與實例452類似的方式製備此化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.71(d,J=5.8 Hz,1H),8.64(d,J=1.8 Hz,1H),8.48(br.s.,1H),7.92-7.98(m,2H),7.77(d,J=8.8 Hz,1H),7.32(s,1H),6.91-7.24(m,3H),6.30(d,J=6.7 Hz,1H),3.79-3.82(m,3H),3.63(s,3H)(M+H)+=473.0。
實例454：1-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用1-甲基吡唑-4-酸頻哪醇酯代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.67(d,J=5.7 Hz,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.20(d,J=6.3 Hz,1H),7.85-7.97(m,3H),7.80(d,J=9.0 Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.26-7.34(m,3H),7.04(d,J=6.4 Hz,1H),3.91(s,3H),3.70(s,3H)；(M+H)+=473.0。
實例455：1-(4'-氰基-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用4-氰基苯基酸代替2-甲基苯基酸以外，以與實例441類似的方式製備標題化合物。1H NMR(乙腈-d3)δ：8.67(d,J=5.8 Hz,1H),8.58(s,1H),8.45(s,1H),8.13(d,J=6.2 Hz,1H),7.83-7.97(m,6H),7.75(d,J=8.9 Hz,1H),7.40-7.48(m,3H),6.97(d,J=6.2 Hz,1H),3.74(s,3H)；(M+H)+=494.0。
中間物OOOOO：2-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噻唑
步驟1：2-(4-溴-3-甲氧基苯基)噻唑
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.391 g，0.479 mmol)、2-三丁基錫烷基噻唑(3.01 ml，9.59 mmol)、1-溴-4-碘基-2-甲氧基苯(3.00 g，9.59 mmol)及氟化鉀(1.499 g，38.3 mmol)於10 mL二噁烷中之溶液加熱至100℃隔夜。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到2-(4-溴-3-甲氧基苯基)噻唑(1.858 g，6.88 mmol，71.7%產率)。(M+H)+=271.2。
步驟2：2-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噻唑
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.559 g，0.685 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.61 g，10.27 mmol)、2-(4-溴-3-甲氧基苯基)噻唑(1.850 g，6.85 mmol)及乙酸鉀(1.617 g，27.4 mmol)於7 mL DMF中之溶液加熱至120℃後持續2小時。LC/MS展示產物，因此反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土柱塞過濾。濃縮濾液。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至100% EtOAc/庚烷)，得到2-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噻唑(1.64 g，5.17 mmol，75%產率)。(M+H)+=318.3。
實例456：1-(2-甲氧基-4-(噻唑-2-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.127 g，0.156 mmol)、2-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噻唑(中間物OOOOO；0.643 g，2.026 mmol)、1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物GG)(0.500 g，1.559 mmol)及碳酸鉀(0.862 g，6.24 mmol)於6 mL二噁烷/2 mL水中之溶液加熱至110℃後持續2小時。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫。移除水層，且反應混合物用HCl(4 N於二噁烷中)(1.559 ml，6.24 mmol)處理。再攪拌10分鐘後，濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18 30 μ，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(2-甲氧基-4-(噻唑-2-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.507 g，1.066 mmol，68.4%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.71(d,J=5.7 Hz,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.21(d,J=6.3 Hz,1H),7.91-7.97(m,3H),7.75-7.84(m,2H),7.72(sd,J=7.8 Hz,1H),7.60(d,J=3.2 Hz,1H),7.45(d,J=7.8 Hz, 1H),7.06(s,J=6.3 Hz,1H),3.75(s,3H)；(M+H)+=476.0。
實例457：1-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(中間物IIII)代替2-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噻唑以外，以與實例456類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.70(d,J=5.8 Hz,1H),8.64(s,1H),8.47(s,1H),8.21(d,J=6.3 Hz,1H),7.90-8.00(m,2H),7.75(d,J=8.9 Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(s,1H),6.97-7.28(m,2H),3.71(s,3H)；(M+H)+=477.0。
實例458：1-(4-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
1-(2-甲氧基-4-(噻唑-2-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.100 g，0.210 mmol)於2 mL MeOH中之溶液用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(0.028 ml，0.210 mmol)處理，且使其在室溫下攪拌隔夜，隨後加熱至回流後持續兩小時。LC/MS展示產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18 30 μ，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(4-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.006 g，0.012 mmol，5.59%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.60-8.64(m,1H),8.52-8.56(m,1H),8.10-8.13(m,1H),8.05-8.09(m,1H),7.95-8.00(m,1H),7.91-7.95(m,1H),7.87-7.91(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.66-7.74(m,2H),7.57-7.61(m,1H),7.42-7.47(m,1H),3.76(s,3H)；(M+H)+=510.1。
實例459：1-(5-氯丙基-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(4.59 mg，0.011 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)甲基第三丁基醚(8.48 mg， 0.011 mmol)、磷酸鉀(0.190 g，0.895 mmol)、氯丙基酸(0.038 g，0.448 mmol)及1-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例457；0.108 g，0.224 mmol)於1.5 mL二噁烷/0.5 mL水中之溶液在微波中加熱至180℃後持續45分鐘。LC/MS展示產物，因此移除水層。反應混合物用HCl(4 N於二噁烷中)(0.224 ml，0.895 mmol)處理，且使其攪拌10分鐘。隨後濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(5-氯丙基-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.040 g，0.083 mmol，37.0%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.65(d,J=5.7 Hz,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.14(d,J=6.3 Hz,1H),7.86-7.95(m,2H),7.63-7.69(m,1H),7.15-7.45(m,2H),7.12(s,1H),6.96(s,J=6.3,1H),3.67(s,3H),2.03-2.14(m,1H),0.88-1.00(m,2H),0.59-0.70(m,2H)；(M+H)+=483.0。
實例460：1-(4'-氯-2',3-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將Pd(Amphos)2Cl2(0.442 g，0.624 mmol)、(4-氯-2-甲氧 基苯基)酸(1.278 g，6.86 mmol)、1-氯-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(2.000 g，6.24 mmol)及磷酸鉀(5.29 g，24.94 mmol)於30 mL二噁烷/12 mL水中之溶液加熱至110℃後持續2小時。LC/MS展示產物，因此使反應混合物冷卻至室溫。移除水層，且反應混合物用HCl(4 N於二噁烷中)(6.24 ml，24.94 mmol)處理。攪拌10分鐘後，濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[RediSep Gold C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(4'-氯-2',3-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.073 g，0.137 mmol，2.197%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.69(m,1H),8.62(s,1H),8.44-8.52(m,1H),8.21(d,J=6.4 Hz,1H),7.89-7.99(m,2H),7.81(d,J=9.0 Hz,1H),7.42(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.29(s,1H),7.24(m,1H),7.16(d,1H),7.03-7.12(m,2H),3.84-3.88(m,3H),3.64-3.67(m,3H)；(M+H)+=533.0。
實例461：1-(2-甲氧基-4-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將饋有Pd(Amphos)2Cl2(0.012 g，0.018 mmol)、4,4,5,5- 四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧硼(0.073 g，0.351 mmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例160；0.075 g，0.176 mmol)、磷酸鉀(0.149 g，0.703 mmol)、1.5 mL二噁烷及0.25 mL水之微波小瓶在微波中加熱至150℃後持續30分鐘。LC/MS展示主要產物。移除水層，且反應混合物用HCl(4 N於二噁烷中)處理。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[RediSep Gold C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到標題化合物。
實例462：1-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將饋有二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.017 g，0.035 mmol)、4-氟苯酚(0.039 g，0.351 mmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.075 g，0.176 mmol)、磷酸鉀(0.149 g，0.703 mmol)、1.5 mL二噁烷之微波小瓶在微波中加熱至135℃後持續30分鐘。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物通過0.45 μm針筒過濾器過濾，且用HCl(4 N於二噁烷中)(0.176 ml，0.703 mmol)處理。攪拌10分鐘 後，濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[RediSep Gold C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.020 g，0.040 mmol，22.65%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.68(d,J=5.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.23(d,J=8.5 Hz,1H),7.88-7.98(m,2H),7.83(d,J=9.0 Hz,1H),7.25-7.33(m,1H),7.13-7.21(m,4H),7.08(d,J=5.4 Hz,1H),6.83(s,1H),6.62-6.69(m,1H),3.60(s,3H)；(M+H)+=503.0。
實例463：1-(4-(5-羥基戊醯基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
使用2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧硼，以與實例461類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.67-8.72(m,1H),8.63(s,1H),8.47(s,1H),8.20(d,J=6.4 Hz,1H),7.90-7.98(m,2H),7.66-7.77(m,3H),7.47(m,1H),7.01-7.07(m,1H),3.68-3.76(m,3H),3.52-3.59(m,2H),3.07-3.16(m,2H),1.70-1.84(m,2H), 1.51-1.65(m,2H)；(M+H)+=493.0。
實例464：1-(4-(3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將饋有二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.034 g，0.070 mmol)、3-氟苯酚(0.079 g，0.703 mmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.150 g，0.351 mmol)、磷酸鉀(0.298 g，1.406 mmol)及1.5 mL二噁烷之微波小瓶在微波中加熱至165℃後持續30分鐘。LC/MS展示產物，因此反應混合物通過0.45 μm針筒過濾器過濾，且用HCl(4 N於二噁烷中)(0.351 ml，1.406 mmol)處理。攪拌10分鐘後，濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[RediSep Gold C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(4-(3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.015 g，0.030 mmol，8.49%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.69(d,J=5.7 Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J=6.3 Hz,1H),7.89-7.97(m,2H),7.80-7.88(m,1H),7.38-7.47(m,1H),7.35(d,J=8.2 Hz,1H),7.08(d,J=5.9 Hz,1H), 6.87-6.99(m,4H),6.76(d,J=8.3 Hz,1H),3.59-3.62(m,3H)；(M+H)+=503.0。
實例465：1-(4-(2-氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-氟苯酚代替3-氟苯酚以外，以與實例464類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.68(d,J=5.6 Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(br.s.,1H),8.17-8.27(br.s.,1H),7.89-7.97(m,2H),7.82(d,J=8.7 Hz,1H),7.21-7.35(m,5H),7.09(br.s.,1H),6.85(s,1H),6.63(d,J=8.2 Hz,1H),3.61(s,3H)；(M+H)+=503.0。
實例466：1-(2',3-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將饋有Pd(Amphos)2Cl2(0.008 g，0.012 mmol)、2-甲氧基苯基酸(0.036 g，0.234 mmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯 基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(來自實例160；0.050 g，0.117 mmol)、磷酸鉀(0.099 g，0.469 mmol)、1.5 mL二噁烷及0.25 mL水之微波小瓶在微波中加熱至150℃後持續30分鐘。LC/MS展示主要產物，因此移除水層，且用HCl(4 N於二噁烷中)(117 μl，0.469 mmol)處理反應混合物。攪拌10分鐘後，濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由[製備型LC/MS-2系統管柱：XBridge 19×100 mm 12230326114 03；移動相：0.1% NH4OH/水/乙腈；流動速率：40 ml/min；注射：2200 μl；梯度：10分鐘10%至40%_LV_NH3]純化，得到1-(2',3-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.014 g，0.028 mmol，24.0%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.67(s,3 H)3.79-3.88(m,3H)6.99-7.13(m,2H)7.17(d,J=8.12 Hz,1H)7.22-7.32(m,2H)7.32-7.48(m,3H)7.81(d,J=8.76 Hz,1H)7.98(d,J=9.03 Hz,1H)8.09(d,J=5.61 Hz,1H)8.26(br.s.,1H)8.58(s,1H)8.61-8.72(m,2H)；(M+H)+=499.3。
實例467：1-(3,3'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-甲氧基苯基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.75(s,3H)3.86(s,3H)7.00(d,J=8.39 Hz,2H)7.32-7.51(m,6H)7.79(d,J=8.71 Hz,1 H)7.96(d,J=9.03 Hz,1 H)8.10(d,J=5.66 Hz,1 H)8.26(br.s.,1H)8.58(s,1H)8.61-8.76(m,2H)；(M+H)+=499.3。
實例468：1-(3,4'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用4-甲氧基苯基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.74(s,3H)3.83(s,3H)6.97-7.12(m,3H)7.25-7.45(m,3H)7.69-7.82(m,3 H)7.95(d,J=7.75 Hz,1H)8.08(d,J=5.82 Hz,1H)8.25(br.s.,1H)8.57(s,1H)8.61-8.71(m,2H)；(M+H)+=499.3。
實例469：1-(3-甲氧基-3',4'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3,4-二甲基苯基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.29(s,3H)2.34(s,3H)3.74(s,3H)7.05(br.s.,1H)7.27(d,J=7.75 Hz,1H)7.34-7.46(m,3H)7.53(d,J=8.12 Hz,1H)7.60(s,1H)7.72-7.85(m,1H)7.95(d,J=7.48 Hz,1H)8.09(d,J=5.61 Hz,1H)8.25(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H)8.61-8.71(m,2H)；(M+H)+=497.5。
實例470：1-(3-甲氧基-3',5'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3,5-二甲基苯基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.69(d,J=5.7 Hz,1H),8.65(br.s.,1H),8.58(s,1H),8.25(br.s.,1H),8.09(d,J=5.4 Hz,1H),7.96(d, J=10.0 Hz,1H),7.79(d,J=9.0 Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),7.05(br.s.,2H),3.74(s,3H),2.38(s,6H)；(M+H)+=497.5。
實例471：1-(3'-氟-3-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氟-4-甲基苯基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.27-2.33(m,3H)3.75(s,3H)7.34-7.52(m,6H)7.59(d,J=8.39 Hz,1H)7.65(d,J=10.90 Hz,1H)7.78(d,J=8.12 Hz,1H)7.95(d,J=7.96 Hz,1H)8.10(d,J=5.50 Hz,1H)8.57(br.s.,1H)8.62-8.71(m,2H)；(M+H)+=501.1。
實例472：1-(3'-氟-3-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氟-5-甲基苯基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.42(s,3H)3.76(s,3H)6.99-7.12(m,2H)7.38-7.56(m,7H)7.77(d,J=8.82 Hz,1H)7.96(d,J=7.27 Hz,1H)8.10(d,J=5.40 Hz,1H)8.25(br.s.,1H)8.57(s,1H)8.62-8.72(m,2H)(M+H)+=501.1。
實例473：1-(4-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-氟-3-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.67(s,3H)6.97(d,J=6.78 Hz,1H)7.19(d,J=8.01 Hz,1H)7.26-7.40(m,2H)7.41-7.49(m,1H)7.70(d,J=8.76 Hz,1H)7.87-8.02(m,1H)8.03-8.14(m,1H)8.19(d,J=6.09 Hz,1H)8.31(br.s.,1H)8.52(br.s.,1H)8.58-8.71(m,3H)；(M+H)+=488.2。
實例474：1-(4-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-氟-4-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.78(s,3H)7.03(br.s.,1H)7.49(d,J=7.69 Hz,1H)7.61-7.68(m,2H)7.68-7.80(m,2H)7.87(br.s.,1H)7.96(d,J=8.87 Hz,1H)8.11(d,J=5.66 Hz,1H)8.24(br.s.,1H)8.37(d,J=5.08 Hz,1H)8.56(s,1H)8.65-8.85(m,3H)；(M+H)+=488.2。
實例475：1-(4-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用5-氟-3-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.77(s,3H)7.01(d,J=6.04 Hz,1H)7.47(d,J=7.75 Hz,1H)7.52-7.62(m,2H)7.76(d,J=8.76 Hz,1H)7.96(d,J=7.43 Hz,1H)8.10(d,J=5.72 Hz, 1H)8.19-8.27(m,2H)8.55(s,1H)8.60-8.67(m,2H)8.70(d,J=5.61 Hz,1H)8.97(s,1H)；(M+H)+=488.2。
實例476：1-(2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-甲基-3-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.53-2.59(m,3H)3.69(s,3H)6.99(d,J=6.57 Hz,1H)7.15(d,J=7.48 Hz,1H)7.22(s,1H)7.30-7.39(m,1H)7.42(d,J=7.59 Hz,1H)7.79(d,J=8.82 Hz,1H)7.76(d,J=7.69 Hz,1H)7.97(d,J=8.92 Hz,1H)8.09(d,J=5.45 Hz,1H)8.21(d,J=6.20 Hz,1H)8.47-8.58(m,2H)8.64(s,1H)8.69(d,J=5.61 Hz,1H)；(M+H)+=484.3。
實例477：1-(2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用6-甲基-3-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.55(s,3H)3.75(s,3H)7.02(d,J=5.77 Hz,1H)7.32-7.52(m,4H)7.78(d,J=8.92 Hz,1H)7.95(d,J=10.42 Hz,1H)8.02-8.15(m,2H)8.23(d,J=5.45 Hz,1H)8.56(s,1H)8.64(s,1H)8.69(d,J=5.56 Hz,1H)8.91(s,1H)；(M+H)+=484.3。
實例478：1-(2-甲氧基-4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用5-甲基-3-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.42(s,3H)3.76(s,3 H)6.99(d,J=5.61 Hz,1H)7.33-7.50(m,2H)7.52(s,1H)7.77(d,J=8.76 Hz,1H)7.95(d,J=7.27 Hz,1H)8.01-8.13(m,2H) 8.21(d,J=6.68 Hz,1H)8.47(s,1H)8.54(s,1H)8.64(s,1H)8.69(d,J=5.66 Hz,1H)8.85(s,1H)；(M+H)+=484.3。
實例479：1-(2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-甲基-4-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.58(s,3H)3.77(s,3H)7.04(br.s.,1H)7.47(d,J=7.69 Hz,1H)7.51-7.60(m,2H)7.66(d,J=3.53 Hz,1H)7.71-7.80(m,2H)7.96(d,J=7.43 Hz,1H)8.11(d,J=5.50 Hz,1H)8.24(br.s.,1H)8.50-8.61(m,2H)8.62-8.72(m,2H)；(M+H)+=484.3。
實例480：1-(4-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-氟-4-甲基-3-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.33(s,3H)3.53-3.74(m,3H)7.10(d,J=8.07 Hz,1H)7.16-7.26(m,1H)7.28-7.42(m,1H)7.45(d,J=7.53 Hz,1H)7.80(d,J=8.44 Hz,1H)7.92-8.05(m,1H)8.08-8.21(m,2H)8.27(br.s.,1H)8.58(br.s.,1H)8.63-8.85(m,3H)；(M+H)+=502.3。
實例481：1-(4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-氟-3-甲基-5-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.36(s,3H)3.76(s,3H)7.03(br.s.,1H)7.43-7.49(m,2H)7.52(s,1H)7.76(d,J=8.92 Hz,1H)7.96(d,J=8.92 Hz,1H)8.10(d,J=5.56 Hz,1H)8.24(br.s.,1H)8.32(d,J=9.72 Hz,1H)8.51(br.s.,1H)8.56(s,1H)8.65(s,1H)8.69(d,J=5.77 Hz,2H)；(M+H)+=502.3。
實例482：1-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用2-甲氧基-3-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.69(s,3H)3.95(s,3H)7.03(br.s.,1H)7.16(dd,J=7.13,5.16 Hz,1H)7.23-7.36(m,1H)7.36-7.41(m,2H)7.79(d,J=8.92 Hz,1H)7.87-8.02(m,2H)8.09(d,J=5.50 Hz,1H)8.23(d,J=3.15 Hz,2H)8.56(s,1H)8.65(s,1H)8.69(d,J=5.61 Hz,1H)；(M+H)+=500.2。
實例483：1-(2-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用6-甲氧基-3-吡啶基酸代替2-甲氧基苯基酸以外，以與實例466類似的方式製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.75(s,3H)3.93(s,3H)6.97(d,J=8.66 Hz,1H)7.03(br.s.,1H)7.42(s,2H)7.47(s, 1H)7.79(d,J=8.71 Hz,1H)7.96(d,J=9.03 Hz,1H)8.09(d,J=5.56 Hz,1H)8.17(dd,J=8.41,2.54 Hz,1H)8.25(br.s.,1H)8.57(s,1H)8.61-8.71(m,3H)；(M+H)+=500.2。
實例484：1-(4'-氟-3,3'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將饋有PdCl2(Amphos)2(0.025 g，0.035 mmol)、4-氟-3-甲氧基苯基酸(0.119 g，0.703 mmol)、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.150 g，0.351 mmol)、磷酸鉀(0.298 g，1.406 mmol)、1.5 mL二噁烷及0.5 mL水之微波小瓶在微波中加熱至150℃後持續40分鐘。LC/MS展示產物，因此移除水層。反應混合物用過量HCl(4 N於二噁烷中)處理，且使其攪拌10分鐘。隨後濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到1-(4'-氟-3,3'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.030 g，0.058 mmol，16.5%)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.69(d,J=5.7 Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.20(d,J=6.4 Hz,1H),7.89-7.98(m,2H),7.80(d,J=9.0 Hz,1H),7.34-7.47(m,4H),7.19-7.33(m, 2H),7.06(d,J=6.3 Hz,1H),3.98(s,3H),3.71-3.75(m,3H)(M+H)+=517.1。
實例485：1-(3'-氟-3,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氟-5-甲氧基苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.69(d,J=5.8 Hz,1H),8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.21(d,J=6.3 Hz,1H),7.89-7.99(m,2H),7.79(d,J=9.0 Hz,1H),7.34-7.45(m,3H),7.09-7.18(m,2H),7.06(d,J=6.3,Hz,1H),6.77(dt,J=10.9,2.3 Hz,1H),3.89(s,3H),3.72-3.75(m,3H)；(M+H)+=517.1。
實例486：1-(3'-氰基-4'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氰基-4-氟苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.70(d,J=5.8 Hz,1H),8.61-8.67(m,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J=6.5 Hz,1H),8.17(d,J=6.0,1H),8.05-8.13(m,1H),7.91-8.00(m,2H),7.80(d,J=9.0 Hz,1H),7.43-7.51(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.07(d,J=6.3 Hz,1H),3.74(s,3H)；(M+H)+=512.0。
實例487：1-(3'-氰基-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氰基-5-氟苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.69(d,J=5.7 Hz,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.21(d,J=6.4 Hz,1H),7.91-8.03(m,3H),7.85(dt,J=10.1,1.8 Hz,1H),7.78(d,J=8.9 Hz,1H),7.56(dd,J=8.3,1.4 Hz,1H),7.38-7.48(m,3H),7.02-7.08(m,1H),3.74(s,3H)；(M+H)+=512.0。
實例488：1-(4'-氟-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用4-氟-3-甲基苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.68(d,J=5.7 Hz,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.18(d,J=5.6 Hz,1H),7.88-7.99(m,2H),7.79(d,J=8.8 Hz,1H),7.66(d,J=7.0 Hz,1H),7.59(d,J=8.4 Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.17(t,J=9.1 Hz,1H),7.02(d,J=6.6 Hz,1H),3.72(s,3H),2.37(s,3H)；(M+H)+=501.0。
實例489：1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用吲哚-5-酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：9.41(br.s.,1H),8.71(d,J=5.7 Hz,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J=6.2 Hz,1H),7.90-8.02(m, 3H),7.87(d,J=8.9 Hz,1H),7.57(s,2H),7.36-7.48(m,3H),7.29-7.36(m,1H),7.08(d,J=6.3 Hz,1H),6.58(d,J=2.2 Hz,1H),3.73-3.77(m,3H)；(M+H)+=508.0。
實例490：1-(3'-氯-4'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氯-4-氟苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.70(d,J=5.7 Hz,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J=6.4 Hz,1H),7.85-7.99(m,3H),7.77-7.84(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.31-7.39(m,3H),7.07(d,J=6.4 Hz,1H),3.71-3.75(m,3H)；(M+H)+=521.0。
實例491：1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氯-5-氟苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.71(d,J=5.9 Hz,1H),8.64(s,1H),8.48(br.s.,1H),7.91-7.99(m,3H),7.80(d,J=9.3 Hz,1H),7.67(s,1H),7.52(d,J=10.0 Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),7.27(d,J=8.5 Hz,1H),7.04-7.12(br.s.,1H),3.74(s,3H)；(M+H)+=521.0。
實例492：1-(4'-氯-3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用4-氯-3-氟苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.70(d,J=5.7 Hz,1H),8.64(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J=6.2 Hz,1H),7.90-7.98(m,2H),7.81(d,J=9.0 Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),7.57-7.64(m,2H),7.36-7.47(m,3H),7.08(d,J=6.4 Hz,1H),3.72-3.76(m,3H)；(M+H)+=521.0。
實例493：1-(4'-氯-3-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用4-氯-3-甲基苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.66(d,J=5.9 Hz,1H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.12(d,J=5.7 Hz,1H),7.94(d,J=9.1 Hz,1H),7.89(d,J=5.7 Hz,1H),7.70-7.78(m,2H),7.54-7.61(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.33-7.44(m,3H),6.93(d,J=6.3 Hz,1H),3.73(s,3H),2.47(s,3H)；(M+H)+=517.0。
實例494：1-(3'-氯-3-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氯-4-甲基苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.70(d,J=5.7 Hz,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J=6.4 Hz,1H),7.90-7.98(m,2H),7.77-7.84(m,2H),7.62(d,J=7.9 Hz,1H),7.35-7.45(m,4H),7.08(d, J=6.4 Hz,1H),3.73(s,3H),2.44(s,3H)；(M+H)+=517.0。
實例495：1-(3'-氯-3-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
除使用3-氯-5-甲基苯基酸代替4-氟-3-甲氧基苯基酸以外，以與實例484類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.70(d,J=5.7 Hz,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.23(d,J=6.1 Hz,1H),7.90-7.99(m,2H),7.81(d,J=8.9 Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.36-7.44(m,3H),7.28(s,1H),7.08(d,J=5.8 Hz,1H),3.74(s,3H),2.44(s,3H)；(M+H)+=517.0。
實例496：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(0.030 g，0.182 mmol))及THF(0.910 ml)饋入圓底燒瓶，且使容器冷卻至-78℃後持續15分鐘。隨後在1分鐘內逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.218 ml，0.218 mmol)。攪拌反應物10分鐘，隨後逐滴添加1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(中間物LLL；0.100 g，0.182 mmol)於THF(1.6 mL)中之溶液。移除浴，且攪拌所得混合物45分鐘。反應物用氯化銨飽和溶液(水溶液)(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得物質經由矽膠層析(ISCO，40 g)用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化。在減壓下濃縮溶離份，得到1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.015 g，0.028 mmol，15.60%產率)。m/z(ESI)528.9(M+H)+。
中間物PPPPP：N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-4-胺
步驟1：噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
向噻唑-4-甲酸(19.6 g，151 mmol，GLR)於第三丁醇 (400 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(24.8 mL，181 mmol，Finar)及二苯基磷醯基疊氮化物(41.7 mL，182 mmol，Aldrich)，且在回流下加熱反應混合物18小時。將反應混合物冷卻至室溫且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500 mL)中，依序用水(500 mL)及NaHCO3飽和水溶液(500 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗物質，該粗物質藉由管柱層析進一步純化(矽膠100目至200目及0%至20%乙酸乙酯/己烷)，獲得呈灰白色固體狀之噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(20.0 g，66.6%)。MS(ESI，正離子)m/z=201(M+1)+。
步驟2：4-甲氧基苯甲基(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯
向噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯(13.0 g，64.9 mmol)於DMF(150 mL)中之溶液中添加Cs2CO3(42.3 g，130 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(12.1 g，78.0 mmol，Spectrochem)。在80℃下攪拌反應混合物6小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加水(500 mL)。水層用乙醚(2×500 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗物質，該粗物質藉由管柱層析進一步純化(矽膠100目至200目及0%至20%乙酸乙酯/己烷)，獲得呈灰白色固體狀之4-甲氧基苯甲基(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(15.0 g，80%)。MS(ESI，正離子)m/z=321(M+1)+。
步驟3：N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-4-胺
在0℃下向4-甲氧基苯甲基(噻唑-4-基)胺基甲酸第三丁酯(20.0 g，62.4 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中添加 Me2AlCl(1 M於THF中，Aldrich)(93.6 mL，93.6 mmol)。使反應物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物傾入冰-冷水中且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗物質，該粗物質藉由管柱層析進一步純化(矽膠100目至200目及0%至50%乙酸乙酯/己烷)，獲得呈灰白色固體狀之N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-4-胺(9.8 g，73%)。MS(ESI，正離子)m/z=220.9(M+1)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.73(d,J=2.2 Hz,1H),7.28(d,J=8.5 Hz,2H),6.96-6.76(m,2H),6.54(t,J=6.3 Hz,1H),5.76(d,J=2.2 Hz,1H),4.18(d,J=6.2 Hz,2H),3.71(s,3H)。
實例497：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-4-基)異喹啉- 6-磺醯胺
在10分鐘內向含有冰冷的N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-4-胺(中間物PPPPP；0.085 g，0.384 mmol)於THF(1.408 ml)中之懸浮液的燒瓶中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.403 ml，0.403 mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後添加全氟苯基-1-氯異喹啉-6-磺酸酯(來自實例73中之步驟1；0.15 g，0.366 mmol)於THF(1.0 ml)中之溶液。攪拌45分鐘後(冰融化)，LCMS指示反應幾乎完成。攪拌混合物且使其緩慢溫至室溫隔夜。LCMS指示反應已完成。藉由添加乙酸(約2 ml)來淬滅反應物，且所得混合物在減壓下乾燥，且經由矽膠層析(40 g silicycle HP管柱)勻變EtOAc/庚烷(0%至50%)來純化，得到產物1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。m/z(ESI)446.1(M+H)+。
步驟2：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
向1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.10 g，0.224 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.064 g，0.292 mmol)及碳酸銫(0.292 g，0.897 mmol)於DME(2.437 ml)及水(0.366 ml)中之溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(0.026 g，0.022 mmol)。將所得混合物在微波中加熱至125℃後持續2小時。將所得混合物轉移至分離漏斗中，且用EtOAc洗滌水層3×。合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮成油狀物。粗製混合物藉由矽膠層析純化(100%己烷至25% EtOAc/己烷至90% EtOAc/庚烷)。m/z (ESI)586.2(M+H)+。
步驟3：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
在室溫下向1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.070 g，0.120 mmol)於DCM(1.195 ml)中之溶液中添加TFA(0.276 ml，3.59 mmol)。攪拌所得混合物總共3週，每隔幾天藉由LCMS監測。粗製混合物藉由使DCM蒸發來濃縮且溶解於DMSO中。將DMSO溶液直接注射在Gilson HPLC上以用於純化，得到24 mg(43%產率)所需產物。m/z(ESI)465.9(M+H)+。
實例498：1-(5-氯-6-(3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
步驟1：(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸
向圓底燒瓶中添加含(1,5-環辛二烯)(甲氧基)-銥(i)二聚體(0.223 g，0.337 mmol)、4,4-二-第三丁基-2,2-聯吡啶(0.181 g，0.674 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(2.85 g，11.23 mmol)之庚烷(112 ml)。使反應混合物真空且用乾燥氮氣(3×)再填充。攪拌10分鐘後，添加2,3-二氯-6-甲氧基吡啶(2.0 g，11.23 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋且用1 N HCl溶液洗滌兩次。有機層用1 N氫氧化鈉溶液萃取兩次，且合併之水層用濃HCl溶液酸化且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀淡黃色固體狀之(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸。m/z(ESI)222.1(M+H)+。
步驟2：1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯
將1-氯異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(來自實例73中之步驟1；0.050 g，0.122 mmol)、(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸(0.030 g，0.134 mmol)、碳酸鉀(0.051 g，0.366 mmol)及Pd(Ph3P)4(0.014 g，0.012 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加二噁烷(0.915 ml)及水(0.305 ml)。在40℃下加熱反應物1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯 酯。(ESI)551.0(M+H)+。
步驟3：1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)異喹啉-6-磺酸全氟苯酯(0.042 g，0.076 mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(8.48 mg，0.084 mmol)及碳酸銫(0.074 g，0.229 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加乙腈(0.381 ml)。在室溫下攪拌反應物4小時。混合物用EtOAc及1 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗製1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。(ESI)470.0(M+H)+。
步驟4：1-(5-氯-6-(3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(5,6-二氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺(0.032 g，0.068 mmol)、(3-氟苯基)酸(0.014 g，0.102 mmol)、碳酸鉀(0.028 g，0.205 mmol)及Pd(Ph3P)4(7.90 mg，6.83 μmol)饋入微波小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加二噁烷(0.512 ml)及水(0.171 ml)。反應物在90℃下微波處理1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g矽膠管柱，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淺棕色固體狀之1-(5-氯-6-(3-氟苯基)-2-甲氧基吡啶- 3-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.80(s,1 H),8.74(d,J=5.7 Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.19(d,J=5.9 Hz,1 H),8.12(s,1 H),7.91(s,2 H),7.74(d,J=8.0 Hz,1 H),7.72-7.67(m,J=2.2,9.7 Hz,1 H),7.61(dt,J=6.1,7.9 Hz,1 H),7.37(dt,J=2.2,8.5 Hz,1 H),3.82(s,3 H)。m/z(ESI)528.2(M+H)+。
實例499：1-(6-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺
將1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺(中間物EEEEE；0.052 g，0.095 mmol)、(3,4-二氟苯基)酸(0.022 g，0.142 mmol)、碳酸鉀(0.039 g，0.285 mmol)及Pd(Ph3P)4(10.96 mg，9.49 μmol)饋入微波小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加二噁烷(0.712 mL)及水(0.237 mL)。反應物在90℃下微波處理1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到1-(6-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡 啶-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。將該物質溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 mL，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加三氟甲磺酸(0.050 mL，0.563 mmol)，且攪拌反應物1小時。濃縮反應物，且物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈黃色固體狀之1-(6-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.78-8.71(m,2 H),8.59(s,1 H),8.33-8.28(m,1 H),8.28-8.23(m,2 H),8.13(br.s.,1 H),8.02(d,J=1.9 Hz,1 H),7.98(d,J=7.6 Hz,2 H),7.88(d,J=7.9 Hz,2 H),7.62(td,J=8.6,10.4 Hz,1 H),7.03(d,J=6.0 Hz,1 H),3.91(s,3 H)。m/z(ESI)506.1(M+H)+。
實例501：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
步驟1：6-溴-3-(2-甲氧基苯基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
向壓力管中添加(2-甲氧基苯基)酸(4.69 g，30.9 mmol)、5-溴-2-甲醯基苯甲酸甲酯(5.00 g，20.6 mmol；GLSyntech,LLC)、三磷酸鉀(17.5 g，82.0 mmol)及THF(103 mL)。用氬氣淨化管。隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.507 g，1.03 mmol)。密封管，且在室溫下攪拌。30分鐘後，LCMS展示內酯產物。TLC證實5-溴-2-甲醯基苯甲酸甲酯完全轉化至較低點。反應物藉助於EtOAc過濾。濃縮濾液，且將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(120 g)，用0%至30% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，得到6-溴-3-(2-甲氧基苯基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(5.15 g，78%產率)。m/z(ESI)319.0(M+H)+,321.0(M+3H)+。
步驟2：5-溴-2-(2-甲氧基苯甲醯基)苯甲酸
此化合物根據Ukita等人J.Med.Chem. 2001,44,2204製備。向壓力管中經攪拌之6-溴-3-(2-甲氧基苯基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(5.15 g，16.1 mmol)於KOH(25%水溶液)(64.5 mL，16.1 mmol)及吡啶(32.3 mL，16.1 mmol)中之混合物中添加粉末過錳酸鉀(3.83 g，24.2 mmol)。在100℃下加熱反應物。4小時後，LCMS展示約95%轉化成產物。將反應物冷卻至室溫。過濾混合物，且固體殘餘物用水洗滌。濾液用濃HCl酸化直至pH=2為止。黏性白色固體藉助於水濾出且乾燥，得到5-溴-2-(2-甲氧基苯甲醯基)苯甲酸(4.2 g，78%產率)。m/z(ESI)335.0(M+H)+,337.0 (M+3H)+。
步驟3：7-溴-4-(2-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
在80℃下加熱加螺旋蓋之小瓶中之5-溴-2-(2-甲氧基苯甲醯基)苯甲酸(4.20 g，12.5 mmol)、肼(1.18 mL，37.6 mmol)及乙醇(25.1 mL)。2小時後，自反應物中沈澱出白色固體。LCMS展示SM完全轉化成產物。將反應物冷卻至室溫。固體藉助於庚烷過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之第一批(3.22 g)。濃縮濾液且吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(40 g)，用0%至100% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之第二批(0.21 g)。總體而言，在兩步內以良好產率獲得7-溴-4-(2-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(3.43 g，83%產率)。m/z(ESI)331.0(M+H)+,333.0(M+3H)+。
步驟4：7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮
向含有7-溴-4-(2-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(3.43 g，10.4 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.60 mL，20.1 mmol)於1,4-二噁烷(72.4 mL)中之溶液的壓力管中依序添加Xantphos(0.300 g，0.518 mmol)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.237 g，0.259 mmol)以及(巰基甲基)苯(1.28 mL，10.9 mmol)。管用氮氣淨化。密封管，且在80℃下加熱30分鐘。1.5小時後，LCMS展示SM完全轉化成主要產物。使反應物冷卻至室溫，且藉助於EtOAc(250 mL)通過矽藻土墊直至溶劑顯出無色為止。濃縮濾液，得到黃色固體。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充 之矽膠管柱(120 g)，用0%至50% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化。然而，產物並不溶離。因此，管柱用100% 90：10：1 DCM：MeOH：NH4OH沖洗。僅合併含有產物之溶離份且濃縮，得到奶油色結晶(2.81 g)。合併不純的溶離份並濃縮。將此物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(80 g)，用50%至100% 1 M NH3‧MeOH/CH2Cl2之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之第二批(1.02 g)。總體而言，以良好產率獲得7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(3.83 g，99%產率)。m/z(ESI)375.2(M+H)+。
步驟5及6：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯氯及1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯
將7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(150 mg，0.401 mmol)、乙腈(3770 μl)、乙酸(141 μl)及水(94 μl)饋入圓底燒瓶，得到黃色懸浮液。音波處理混合物，得到黃色懸浮液。在冰浴中冷卻燒瓶30分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(158 mg，0.801 mmol)。20分鐘後，LCMS展示SM(m/z=375)、亞碸(m/z=391)、磺醯氯(m/z=352)、Cl-磺醯氯(m/z=385,387)。添加DCM(0.5 mL)，得到黃色溶液。1.5小時後，形成橙色懸浮液。LCMS展示主要1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯氯。隨後，在0℃下添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(147 mg，0.801 mmol)，隨後經由加料漏斗逐滴添 加三乙胺(223 μl，1.602 mmol)。15分鐘後，LCMS展示主要PFP磺酸酯產物。混合物用EtOAc(20 mL)稀釋且用水(2×10 mL)洗滌，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(40 g)，用0%至50% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(128 mg，60.0%產率)。HMBC連接性及ROESY交叉峰證實1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(128 mg，60%產率)之結構。特定言之，氯為甲氧基取代基之對位。m/z(ESI)533.0(M+H)+。
步驟7：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(63.5 mg，0.288 mmol)及THF(1.60 mL)饋入圓底燒瓶，得到澄清溶液。在乾冰-丙酮浴中冷卻燒瓶5分鐘，得到懸浮液。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中，961 μl，0.961 mmol)，得到淡黃色溶液。攪拌混合物15分鐘。隨後，逐滴添加1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(128 mg，0.240 mmol)於THF(1.60 mL)中之溶液。1小時後，LCMS展示SM完全轉化成主要產物。反應物在-78℃下用氯化銨飽和水溶液(0.5 mL)淬滅，隨後溫至室溫。用EtOAc萃取產物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(40 g Redi-Sep Gold管柱，20%至 50% EtOAc/庚烷)，得到呈灰白色固體狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(56 mg，41.0%產率)。m/z(ESI)569.0(M+H)+。
步驟8：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(56 mg，0.098 mmol)溶解於小瓶中之DCM(984 μl，0.098 mmol)中，隨後添加TFA(37.9 μl，0.492 mmol)。在室溫下30分鐘後，LCMS展示產物。反應物用NaHCO3飽和水溶液(1 mL)淬滅。白色固體自溶液中沈澱出且藉助於水濾出。固體用3 mL水洗滌且乾燥，得到1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(32 mg，72.4%產率)。m/z(ESI)449.0(M+H)+。
實例504：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(來自實例501之步驟6；126 mg，0.236 mmol)、嘧啶-4-胺(33.7 mg，0.355 mmol)及THF(1.18 mL)饋入小 瓶。在冰-水浴中冷卻所得溶液10分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(591 μl，0.591 mmol)。2小時後，LCMS展示SM完全轉化成產物。反應物用1 mL MeOH淬滅。純化經由RPLC用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相進行，得到1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(27 mg，25.7%產率)。m/z(ESI)444.0(M+H)+。
實例505：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(70.7 mg，0.282 mmol)及THF(938 μl)饋入小瓶。使所得溶液冷卻至-78℃後持續10分鐘。隨後，逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(413 μl，0.413 mmol)。小瓶自冷浴中暫時移除以確保PMB-胺基噻二唑之完全去質子化。當懸浮液變為均質時，使反應物冷卻回至-78℃。隨後，逐滴添加含1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(100 mg，0.188 mmol)之0.5 mL THF。15分鐘後，LCMS展示SM完全轉化成產物。將反應物溫至室溫，用1 mL MeOH淬滅且濃縮。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(12 g)，用0%至 70% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(38 mg，33.7%產率)。m/z(ESI)600.0(M+H)+,622.0(M+Na)+。將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(38 mg，0.063 mmol)溶解於DCM(633 μl，0.063 mmol)中，隨後添加TFA(24.4 μl，0.317 mmol)。在室溫下30分鐘後，LCMS展示SM完全轉化成主要產物。純化用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相進行，得到在約7.07 ppm下呈三重峰形式之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(17 mg，59.7%產率)及NH4OH。為了移除NH4OH，使產物溶解於MeOH(1 mL)中且裝載至2 g SCX管柱上。用MeOH沖洗出產物。濃縮，得到呈白色固體狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺。m/z(ESI)450.0(M+H)+。
實例506：1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞 嗪-6-磺酸全氟苯酯(來自實例293之步驟5；126 mg，0.222 mmol)、嘧啶-4-胺(31.7 mg，0.334 mmol)及THF(1.11 mL)饋入小瓶。在冰-水浴中冷卻所得溶液10分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(489 μl，0.489 mmol)。15分鐘後，LCMS展示SM完全轉化成產物。反應物用1 mL MeOH淬滅且濃縮。用20%甲醇及0.2%二乙胺，在OJ-H管柱上進行純化。由於產物含有一些DEA，故其用TFA藉由質量引導之LC純化來進一步純化，得到1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(23 mg，21.7%產率)。m/z(ESI)478.0(M+H)+。
實例507：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將5-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(67.1 mg，0.282 mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(100 mg，0.188 mmol)及THF(938 μl)饋入小瓶。使所得溶液冷卻至0℃後持續10分鐘。隨後，逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(413 μl，0.413 mmol)。15分鐘後，LCMS展示SM之不完全轉化。再添加 LHMDS(400 μl，1 M於THF中)。15分鐘後，TLC展示PFP-磺酸酯完全轉化至較低點。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(12 g)，用0%至70% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(65 mg，59.0%產率)。m/z(ESI)587.0(M+H)+,609.0(M+Na)+。將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(65 mg，0.105 mmol)溶解於DCM(1053 μl，0.105 mmol)中，隨後添加TFA(40.6 μl，0.527 mmol)。在室溫下30分鐘後，LCMS展示SM完全轉化成主要產物。用0.1% NH4OH/ACN及水作為移動相進行純化，得到不純產物。產物藉由RPLC在酸性Gilson上進一步純化。合併含有產物之溶離份，且用飽和NaHCO3洗滌。用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(1.3 mg，2.64%產率)。m/z(ESI)467.0(M+H)+。
實例508：1-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
步驟1. 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(1.25 g，2.35 mmol)饋入RBF。反應物用N2淨化。隨後依序添加乙酸乙酯(23.5 mL)及10重量%鈀/活性碳(0.749 g，0.704 mmol)。將燒瓶抽空且用N2回填(3×)。再抽空燒瓶，隨後用氫氣加壓至42磅/平方吋。將反應物加熱至75℃。2天後，LCMS展示產物：SM之92：8比率。使反應物冷卻至室溫，且藉助於EtOAc通過矽藻土墊過濾。濃縮濾液。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(80 g)，用0%至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(613 mg，52.4%產率)。m/z(ESI)499.0(M+H)+。
步驟2. N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將1-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫酞嗪-6-磺酸全氟苯酯(120 mg，0.241 mmol)、N-(4-甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻 二唑-5-胺(133 mg，0.602 mmol)及THF(1204 μl)饋入小瓶。用氬氣淨化反應物。在冰-水浴中冷卻所得溶液10分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(602 μl，0.602 mmol)。形成均質黃色溶液。1小時後，等分試樣於MeOH中之LCMS展示SM完全轉化成主要產物。將反應物溫至室溫且濃縮。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(12 g)，用0%至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(103 mg，80%產率)。m/z(ESI)536.0(M+H)+,558.0((M+Na)+。
步驟3. 1-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(65.0 mg，0.121 mmol)溶解於DCM(1.21 mL)中，隨後添加TFA(46.7 μl，0.607 mmol)。在室溫下1天後，LCMS展示主要產物。反應物用1 mL NaHCO3飽和水溶液淬滅且濃縮。用具有1% TFA之0%至60% MeCN/具有1% TFA之水溶離，通過預填充之C18管柱(12 g)，使用逆相Isolera進行層析。合併含有產物之溶離份且濃縮。白色固體自水中沈澱出。固體藉助於水濾出且乾燥，得到1-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(11 mg，21.8%產率)。m/z(ESI)416.0(M+H)+。
實例509：1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺(實例504；76.3 mg，0.172 mmol)、(3-氟苯基)酸(48.1 mg，0.344 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3.53 mg，8.59 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(13.02 mg，0.017 mmol)及磷酸鉀(146 mg，0.688 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(781 μl)及水(78 μl)。密封小瓶，且在100℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱3小時。混合物依序用EtOAc(1×)及1,4-二噁烷(2×)萃取，且濃縮經合併之有機萃取物。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，4% MeOH/DCM，隨後10% MeOH/DCM)，得到約55 mg淺棕色固體。物質藉由層析進一步純化(25 g Interchim 15微米管柱，5% MeOH/DCM)。合併所選擇之含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之1-(3'-氟-4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-羥基-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.08(br.s.,1 H),8.77-8.67 (m,2 H),8.58(s,1 H),8.24(br.s.,1 H),8.15(d,J=5.6 Hz,1 H),7.98(dd,J=1.8,8.9 Hz,1 H),7.80-7.72(m,2 H),7.71-7.61(m,3 H),7.55(dt,J=6.2,8.0 Hz,1 H),7.39(d,J=7.9 Hz,1 H),7.28-7.19(m,1 H),7.03(br.s.,1 H),2.06(s,3 H)。m/z(ESI)504.2(M+H)+。
中間物QQQQQ：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
步驟1：7-溴-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉
PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.159 g，0.194 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.940 g，4.27 mmol)、7-溴-4-氯-2-甲基喹唑啉(ACES Pharma，1.000 g，3.88 mmol)及碳酸鉀(2.147 g，15.53 mmol)於12 mL二噁烷中之溶液用4 mL水處理且使其在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示主要產物，因此移除水層，且濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到7- 溴-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉(0.797 g，2.007 mmol，51.7%產率)。(M+H)+=396.9。
步驟2：7-(苯甲硫基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉
將Pd2(dba)3(0.046 g，0.050 mmol)、Xantphos(0.058 g，0.100 mmol)、7-溴-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉(0.797 g，2.007 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(1.051 ml，6.02 mmol)於10 mL二噁烷中之溶液加熱至60℃且用苯甲硫醇(0.237 ml，2.007 mmol)處理。攪拌1小時後，LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。將此物質在無純化之情況下帶入步驟3。(M+H)+=441.0。
步驟3：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
將來自步驟2之粗製殘餘物溶解於30 mL DCM中且用0.3 mL(1.5：1 HOAc/水)處理且冷卻至0℃。添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.791 g，4.01 mmol)，且使反應混合物攪拌10分鐘。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至30% EtOAc/庚烷)，得到4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(0.420 g，1.008 mmol，50.2%產率)。(M+H)+=417.0。
實例510：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(中間物QQQQQ；0.210 g，0.504 mmol)及噻唑-2-胺(0.252 g，2.52 mmol)於5 mL MeCN中之溶液充滿氬氣，且用1-甲基咪唑(0.040 ml，0.504 mmol)處理。攪拌2小時後，LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18 30 μ，55 g，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到呈灰白色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(0.160 g，0.333 mmol，66.1%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.39(d,J=1.7 Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,1.8 Hz,1H),7.70(d,J=8.7 Hz,1H),7.52-7.57(m,1H),7.44-7.50(m,2H),7.01(d,J=4.7 Hz,1H),6.63(d,J=4.7 Hz,1H),3.75(s,3H),2.85(s,3H)；(M+H)+=481.0。
中間物RRRRR：2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
步驟1：7-溴-2-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
鄰甲基異脲鹽酸鹽(1.256 g，11.36 mmol)及4-溴靛紅酸酐(2.500 g，10.33 mmol)於10 mL DMF中之溶液用乙醇鈉(1.476 g，21.69 mmol)處理且使其在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示主要產物，因此將反應混合物傾入水中，且過濾所得固體且乾燥，得到具有雜質之7-溴-2-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(2.57 g，10.08 mmol，98%產率)。(M+H)+=255.0。
步驟2：7-溴-4-氯-2-甲氧基喹唑啉
7-溴-2-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.900 g，7.45 mmol)於30 mL DCM中之溶液用DBU(1.123 ml，7.45 mmol)處理，且使其攪拌20分鐘。隨後，混濁紫色溶液用POCl3(0.833 ml，8.94 mmol)處理，且使其在室溫下攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物在無純化之情況下帶入步驟3。(M+H)+=271.2。
步驟3：7-溴-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉
將來自步驟2之粗製殘餘物溶解於22 mL二噁烷中，且用 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.608 g，0.745 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酸(1.802 g，8.19 mmol)、碳酸鉀(4.12 g，29.8 mmol)處理，且添加8 mL水。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示產物，因此移除水層，且濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到7-溴-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉(0.166 g，0.402 mmol，5.39%產率)。(M+H)+=413.0。
步驟4：7-(苯甲硫基)-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉
將Pd2(dba)3(9.20 mg，10.04 μmol)、Xantphos(0.012 g，0.020 mmol)、7-溴-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉(0.166 g，0.402 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(0.211 ml，1.205 mmol)於2 mL二噁烷中之溶液加熱至60℃，且用苯甲硫醇(0.048 ml，0.402 mmol)處理。攪拌1小時後，LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。此物質在無純化之情況下帶入步驟5。(M+H)+=457.2。
步驟5：2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
將來自步驟4之粗製殘餘物溶解於8 mL DCM中且用0.8 mL(1.5：1 HOAc/水)處理且冷卻至0℃。添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.158 g，0.804 mmol)，且使反應混合物攪拌10分鐘。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純 化(0%至30% EtOAc/庚烷)，得到2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(0.141 g，0.326 mmol，81%產率)。(M+H)+=432.9。
實例511：2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(0.141 g，0.326 mmol)及噻唑-2-胺(0.163 g，1.629 mmol)於5 mL MeCN中之溶液充滿氬氣，且用1-甲基咪唑(0.026 ml，0.326 mmol)處理。攪拌2小時後，LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18 30 μ，55 g，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到呈灰白色固體狀之2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(0.100 g，0.201 mmol，61.8%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.26(d,J=1.7 Hz,1H),7.70-7.76(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.54-7.57(m,1H),7.42-7.48(m,2H),7.01(d,J=4.7 Hz,1H),6.64(d,J=4.7 Hz,1H),4.13(s,3H),3.76(s,3H)。m/z(M+H)+=497.0。
中間物SSSSS：2-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)- 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
步驟1：2-氟-4-碘基-5-甲氧基苯甲醛
2-氟-5-甲氧基苯甲醛(Oakwood，6.000 g，38.9 mmol)及Selectfluor(13.79 g，38.9 mmol)於40 mL MeCN中之溶液用碘(10.87 g，42.8 mmol)處理，且加熱至80℃後持續1小時。LC/MS展示主要產物，因此將反應混合物傾入水中且用DCM萃取。有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至20% EtOAc/庚烷)，得到呈與起始物質之3：1混合物形式之2-氟-4-碘基-5-甲氧基苯甲醛(8.92 g，31.9 mmol，82%產率)。(M+H)+=281.0。
步驟2：1-(二氟甲基)-2-氟-4-碘基-5-甲氧基苯
使2-氟-4-碘基-5-甲氧基苯甲醛(8.92 g，31.9 mmol)於100 mL DCM中之溶液冷卻至0℃，且用dast(5.05 ml，38.2 mmol)處理。攪拌30分鐘後，移除冷卻浴，且在室溫下攪拌反應混合物9天。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用NaHCO3飽和溶液淬滅。分離各層，且有機物經 MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物在無純化之情況下帶入步驟3。(M+H)+=並未離子化。
步驟3：2-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
將來自步驟2之粗製殘餘物溶解於30 mL DMF中，且用雙(頻哪醇根基)二硼(12.13 g，47.8 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.60 g，3.19 mmol)及乙酸鉀(12.50 g，127 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃隔夜。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫且用乙醚稀釋。反應混合物通過矽藻土柱塞過濾，且濃縮濾液。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Redisep Gold C18，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到呈黃色油狀之2-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.95 g，4.32 mmol，13.56%產率)。(M+H)+=303.3。
中間物TTTTT：4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
步驟1：7-溴-4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉
PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.101 g，0.123 mmol)、2-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(中間物SSSSS；1.365 g，4.52 mmol)、7-溴-4-氯喹唑啉(Synnovator，1.000 g，4.11 mmol)及碳酸鉀(2.270 g，16.43 mmol)於12 mL二噁烷中之溶液用4 mL水處理，且使其在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土柱塞過濾。移除水層且濃縮有機物。粗製殘餘物在無純化之情況下帶入步驟2。(M+H)+=384.9。
步驟2：7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉
將來自步驟1之粗製殘餘物溶解於33 mL二噁烷中，用Pd2(dba)3(0.094 g，0.103 mmol)、Xantphos(0.119 g，0.205 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(2.152 ml，12.32 mmol)處理，且加熱至60℃。添加苯甲硫醇(0.486 ml，4.11 mmol)，且 使反應混合物在60℃下攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至75% EtOAc/庚烷)，得到具有微量雜質之7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉(0.966 g，2.265 mmol，55.2%產率)。(M+H)+=427.2。
步驟3：4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯
將7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉(0.966 g，2.265 mmol)於22 mL DCM及0.44 mL(3：2 HOAc/水)溶液中之溶液冷卻至0℃，且用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.893 g，4.53 mmol)處理。攪拌15分鐘後，LC/MS展示主要產物，因此用水稀釋反應混合物。分離各層，且有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(0.634 g，1.574 mmol，69.5%產率)。(M+H)+=402.9。
實例512：4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯 (0.334 g，0.829 mmol)及噻唑-2-胺(0.249 g，2.488 mmol)於4 mL MeCN中之溶液置放在氬氣下，且用1-甲基咪唑(0.081 ml，0.829 mmol)處理。在室溫下攪拌3小時後，LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18 30 μ，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(0.171 g，0.367 mmol，44.2%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：9.42(s,1H),8.52(s,1H),7.96(d,J=8.7 Hz,1H),7.80(d,J=8.8 Hz,1H),7.38(d,J=5.4 Hz,1H),7.32(d,J=9.9 Hz,1H),6.93-7.24(m,2H),6.64(d,J=4.7 Hz,1H),3.70-3.73(s,3H)；(M+H)+=467.0。
實例513：4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(0.300 g，0.745 mmol)及N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-4-胺(中間物PPPPP；0.492 g，2.234 mmol)於6 mL MeCN中之溶液置放在氬氣下，且用1-甲基咪唑(0.073 ml，0.745 mmol)處理。在室溫下攪拌3小時後，LC/MS展示主要產物，因此 濃縮反應混合物。將粗製殘餘物溶解於TFA(2.295 ml，29.8 mmol)中，且加熱至100℃後持續2小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18 30 μ，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺(0.141 g，0.302 mmol，40.6%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：9.43(s,1H),8.61(s,1H),8.51(s,1H),7.93(d,J=8.8 Hz,1H),7.79-7.86(m,1H),7.37(d,J=5.4 Hz,1H),7.32(d,J=9.9 Hz,1H),6.92-7.25(m,2H),3.71(s,3H).(M+H)+=467.0。
中間物UUUUU：4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
步驟1：7-溴-4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉
PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.095 g，0.116 mmol)、2-(4- (二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(中間物SSSSS；1.290 g，4.27 mmol)、7-溴-4-氯-2-甲基喹唑啉(ACES Pharma，1.000 g，3.88 mmol)及碳酸鉀(2.147 g，15.53 mmol)於12 mL二噁烷中之溶液用4 mL水處理且使其在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土柱塞過濾。移除水層且濃縮有機物。粗製殘餘物在無純化之情況下帶入步驟2。(M+H)+=399.0。
步驟2：7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉
將來自步驟1之粗製殘餘物溶解於33 mL二噁烷中，用Pd2(dba)3(0.089 g，0.097 mmol)、Xantphos(0.112 g，0.194 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(2.035 ml，11.65 mmol)處理，且加熱至60℃。添加苯甲硫醇(0.459 ml，3.88 mmol)，且使反應混合物在60℃下攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至75% EtOAc/庚烷)，得到具有微量雜質之7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉(0.995 g，2.259 mmol，58.2%產率)117740-47-2。(M+H)+=441.0。
步驟3：4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
將7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉(0.995 g，2.259 mmol)於22 mL DCM及0.44 mL(3：2 HOAc/水)溶液中之溶液冷卻至0℃，且用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.890 g，4.52 mmol)處理。攪拌15分鐘後，LC/MS展示主要產物，因此用水稀釋反應混合物。分離各層，且有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至75% EtOAc/庚烷)，得到4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(0.550 g，1.320 mmol，58.4%產率)白色固體。(M+H)+=417.0。
實例514：4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(中間物UUUUU)代替4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(中間物TTTTT)以外，以與實例512類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.39(s,1H),7.87(d,J=8.7 Hz,1H),7.73(d,J=8.7 Hz,1H),7.36(d,J=5.4 Hz,1H),7.28(d,J=9.9 Hz,2H),6.92-7.24(m,2H),6.63(d,J=4.7 Hz,1H),3.69-3.74(m,3H),2.85(s,3H)；(M+H)+=481.0。
中間物VVVVV：4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基 喹唑啉-7-磺醯氯
步驟1：7-溴-4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉
PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.095 g，0.116 mmol)、2-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(中間物TTT)(0.863 g，4.27 mmol)、7-溴-4-氯-2-甲基喹唑啉(ACES Pharma，1.000 g，3.88 mmol)及碳酸鉀(2.147 g，15.53 mmol)於12 mL二噁烷中之溶液用4 mL水處理且使其在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用DCM稀釋且通過矽藻土柱塞過濾。移除水層且濃縮有機物。粗製殘餘物在無純化之情況下帶入步驟2。(M+H)+=381.0。
步驟2：7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉
將來自步驟1之粗製殘餘物溶解於33 mL二噁烷中，用Pd2(dba)3(0.089 g，0.097 mmol)、Xantphos(0.112 g，0.194 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(2.035 ml，11.65 mmol)處理，且加熱至60℃。添加苯甲硫醇(0.459 ml，3.88 mmol)，且使反應混合物在60℃下攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到具有微量雜質之7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉(0.380 g，0.899 mmol，23.16%產率)。(M+H)+=423.0。
步驟3：4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
將7-(苯甲硫基)-4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉(0.380 g，0.899 mmol)於11 mL DCM及0.22 mL(3：2 HOAc/水)中之溶液冷卻至0℃，且用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.354 g，1.799 mmol)處理。攪拌15分鐘後，LC/MS展示主要產物，因此用水稀釋反應混合物。分離各層，且有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(0.180 g，0.451 mmol，50.2%產率)。(M+H)+=399.0。
實例515：4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(中間物VVVVV)代替4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(中間物TTTTT)以外，以與實例512類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.38(s,1H),7.85(d,J=8.8 Hz,1H),7.70(d,J=8.7 Hz,1H),7.49(d,J=7.7 Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),6.73-7.05(m,2H),6.63(d,J=4.7 Hz,1H),3.73(s,3H),2.84(s,3H)；(M+H)+=462.9。
中間物WWWWW：4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
步驟1：3-(4-溴-3-甲氧基苯基)OXETAN-3-醇
將1-溴-4-碘基-2-甲氧基苯(Combi-Blocks，3.00 g，9.59 mmol)於40 mL乙醚中之溶液冷卻至-78℃，且用正丁基鋰 (4.22 ml，10.55 mmol)處理。攪拌10分鐘後，反應混合物用3-氧雜環丁酮(0.967 ml，13.42 mmol)淬滅且移除冷卻浴。再攪拌1小時後，LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用1 N檸檬酸溶液洗滌，有機物經MgSO4乾燥且濃縮。此物質在無純化之情況下帶入步驟2。(M+H)+=240.9。
步驟2：3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-氟氧雜環丁烷
將來自步驟1之粗製殘餘物溶解於40 mL DCM中，置放在氬氣下，且冷卻至0℃。添加DAST(1.393 ml，10.55 mmol)，且使反應混合物溫至室溫隔夜。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用NaHCO3飽和溶液淬滅。分離有機層，經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至20% EtOAc/庚烷)，得到呈白色固體狀之3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-氟氧雜環丁烷(0.594 g，2.275 mmol，23.73%產率)。(M+H)+=243.0。
步驟3：2-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.186 g，0.228 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.867 g，3.41 mmol)、3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-氟氧雜環丁烷(0.594 g，2.275 mmol)及乙酸鉀(0.893 g，9.10 mmol)於4 mL DMF中之溶液加熱至100℃隔夜。LC/MS展示主要產物，因此使反應混合物冷卻至室溫且用乙醚稀釋。反應混合物通過矽藻土柱塞過濾，且濃縮濾液。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至20% EtOAc/庚烷)，得到呈白色固體狀之2-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.343 g，1.113 mmol，48.9%產率)。(M+H)+=309.3。
步驟4：7-溴-4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉
PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.041 g，0.051 mmol)、2-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.343 g，1.113 mmol)、7-溴-4-氯-2-甲基喹唑啉(ACES Pharma，0.261 g，1.012 mmol)及碳酸鉀(0.559 g，4.05 mmol)於3 mL二噁烷中之溶液用1 mL水處理且使其在室溫下攪拌隔夜。LC/MS展示主要產物，因此移除水層。粗製反應混合物在無純化之情況下帶入步驟5。(M+H)+=405.0。
步驟5：7-(苯甲硫基)-4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉
來自步驟4之反應混合物用Pd2(dba)3(0.023 g，0.025 mmol)、Xantphos(0.029 g，0.051 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(0.530 ml，3.04 mmol)處理，且加熱至60℃。添加苯甲硫醇(0.120 ml，1.012 mmol)，且使反應混合物在60℃下攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至75% EtOAc/庚烷)，得到具有微量雜質之7-(苯甲硫基)-4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉(0.189 g，0.423 mmol，41.8%產率)。(M+H)+=447.0。
步驟6：4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
將7-(苯甲硫基)-4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉(0.189 g，0.423 mmol)於8 mL DCM及0.2 mL(3：2 HOAc/水)溶液中之溶液冷卻至0℃，且用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.167 g，0.847 mmol)處理。攪拌15分鐘後，LC/MS展示主要產物，因此用水稀釋反應混合物。分離各層，且有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到呈白色固體狀之4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(0.112 g，0.265 mmol，62.6%產率)。(M+H)+=423.0。
實例516：4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4-(4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(中間物WWWWW)代替4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(中間物TTTTT)以外，以與實例512類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.37(s,1H),7.86(d,J=8.7,1H),7.73(d, J=8.7 Hz,1H),7.42-7.49(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.01(d,J=4.7 Hz,1H),6.63(d,J=4.7 Hz,1H),4.92-5.14(m,4H),3.74(s,3H),2.82-2.89(m,3H)；(M+H)+=487.0。
中間物XXXXX：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
步驟1：4-(7-溴-2-甲基喹唑啉-4-基)-3-甲氧基苯甲腈
PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.072 g,，0.088 mmol)、3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物GGGG)(0.500 g，1.930 mmol)、7-溴-4-氯-2-甲基喹唑啉(0.452 g，1.754 mmol)及碳酸鉀(0.970 g，7.02 mmol)於3 mL二噁烷中之溶液用1 mL水處理且使其在室溫下攪拌3小時。LC/MS展示主要產物，因此反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。移除水層且濃縮反應混合物。粗製殘餘物在無純化之情況下轉入步驟2。(M+H)+=354.0。
步驟2：4-(7-(苯甲硫基)-2-甲基喹唑啉-4-基)-3-甲氧基 苯甲腈
將來自步驟1之粗製殘餘物溶解於3 mL二噁烷中，且用Pd2(dba)3(0.040 g，0.044 mmol)、Xantphos(0.051 g，0.088 mmol)及n,n-二異丙基乙胺(0.919 ml，5.26 mmol)處理，且加熱至60℃。添加苯甲硫醇(0.208 ml，1.754 mmol)，且使反應混合物在60℃下攪拌1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至75% EtOAc/庚烷)，得到具有微量雜質之4-(7-(苯甲硫基)-2-甲基喹唑啉-4-基)-3-甲氧基苯甲腈(0.371 g，0.933 mmol，53.2%產率)。(M+H)+=398.1。
步驟3：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯
4-(7-(苯甲硫基)-2-甲基喹唑啉-4-基)-3-甲氧基苯甲腈(0.371 g，0.933 mmol)於8 mL DCM及0.2 mL(3：2 HOAc/水)溶液中之溶液冷卻至0℃，且用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.368 g，1.867 mmol)處理。攪拌15分鐘後，LC/MS展示主要產物，因此用水稀釋反應混合物。分離各層，且有機物經MgSO4乾燥且濃縮。粗製殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(0%至50% EtOAc/庚烷)，得到4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(0.214 g，0.572 mmol，61.3%產率)。(M+H)+=374.1。
實例517：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-7-磺醯氯(中間物XXXXX)代替4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯(中間物TTTTT)以外，以與實例512類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.39(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.68(d,J=8.7 Hz,1H),7.50-7.56(m,3H),7.01(d,J=4.7 Hz,1H),6.63(d,J=4.7 Hz,1H),3.73(s,3H),2.84(s,3H)(M+H)+=438.0。
實例518：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4-胺基嘧啶代替2-胺基噻唑以外，以與實例510類似的方式製備標題化合物。1H NMR(MeCN-d3)δ：8.42-8.50(m,2H),8.15(d,J=6.4 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.70(d,J=8.7 Hz,1H),7.51-7.56(m,1H),7.38-7.49(m,2H),7.03(dd,J=6.4 Hz,1H),3.72-3.75(m,3H),2.84(s,3H)；(M+H)+=476.0。
實例519：4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4,5-二氫噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4,5-二氫噻唑-2-胺(Pfaltz & Bauer)代替2-胺基噻唑以外，以與實例512類似的方式製備標題化合物。(M+H)+=469.0。
實例520：N-(4,5-二氫噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4,5-二氫噻唑-2-胺(Pfaltz & Bauer)代替2-胺基噻唑且使用4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯氯代替4-(4-(二氟甲基)-5-氟-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺醯氯以外，以與實例512類似的方式製備標題化合物。(M+H)+=469.0。
中間物YYYYY：7-(苯甲硫基)-4-氯喹唑啉
將7-(苯甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.0 g，18.63 mmol)及DCE(93 ml)饋入燒瓶。依序添加POCl3(5.21 ml，55.9 mmol)及許尼希氏鹼(16.27 ml，93 mmol)。燒瓶裝備回流冷凝器，且反應物在90℃下兩小時。用水洗滌反應物且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 80 g，梯度溶離0%至75% EtOAc：庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之7-(苯甲硫基)-4-氯喹唑啉。(ESI)287.0(M+H)+。
中間物ZZZZZ：4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯
步驟1：7-(苯甲硫基)-4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉
將7-(苯甲硫基)-4-氯喹唑啉(0.372 g，1.298 mmol)、(2- 氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸(0.364 g，1.298 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.150 g，0.130 mmol)及碳酸鉀(0.897 g，6.49 mmol)饋入微波小瓶。添加二噁烷(3.24 ml)及水(1.081 ml)；用氬氣沖洗小瓶且密封；且在90℃下微波處理30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至75% EtOAc：庚烷)，得到呈黃色固體狀之7-(苯甲硫基)-4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉。(ESI)487.1(M+H)+。
步驟2：4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯
將7-(苯甲硫基)-4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉(0.490 g，1.006 mmol)、DCM(9.47 ml)、DCM(9.47 ml)、乙酸(0.355 ml)及水(0.237 ml)饋入圓底燒瓶，得到稀薄懸浮液。在冰浴中冷卻燒瓶10分鐘，隨後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.496 g，2.52 mmol)，產生溶液。攪拌反應物15分鐘。添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.211 ml，2.012 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(0.351 ml，2.52 mmol)。攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物且經由管柱層析純化(RediSep Gold 40 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯。(ESI)611.2(M+H)+。
實例521：4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯(0.060 g，0.098 mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(10.93 mg，0.108 mmol)及碳酸銫(0.096 g，0.295 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後添加乙腈(0.491 ml)。在室溫下攪拌反應物隔夜。混合物用EtOAc及1 N HCl水溶液稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層(2×)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(12 g Redi-Sep Gold管柱，0%至10% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.55-9.42(m,1 H),8.44-8.35(m,2 H),8.01(td,J=2.0,8.8 Hz,1 H),7.96-7.89(m,1 H),7.67(dd,J=1.5,2.3 Hz,1 H),7.63-7.54(m,1 H),7.49-7.41(m,2 H),7.38-7.28(m,2 H),3.75(d,J=2.2 Hz,3 H)。m/z(ESI)529.8(M+H)+。
實例522：4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N- (1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用1,3,4-噻二唑-2-胺代替1,2,4-噻二唑-5-胺以外，以與實例521之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.55-9.47(m,1 H),8.85-8.79(m,1 H),8.41(s,1 H),8.04-7.99(m,1 H),7.97-7.92(m,1 H),7.69-7.65(m,1 H),7.63-7.55(m,1 H),7.44(dd,J=2.2,4.5 Hz,2 H),7.39-7.29(m,2 H),3.75(d,J=1.2 Hz,3 H)。m/z(ESI)527.8(M+H)+。
實例523：4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯(中間物ZZZZZ；0.060 g，0.098 mmol)、嘧啶-4-胺(9.81 mg，0.103 mmol)及THF(0.982 ml)饋入燒瓶，且 冷卻至0℃。逐滴添加LHMDS(1.0 M於THF中)(0.206 ml，0.206 mmol)且攪拌反應物30分鐘。反應物用氯化銨飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 80 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈灰白色固體狀之4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺(0.044 g，0.084 mmol，86%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.49(s,1 H),8.57(s,1 H),8.51(d,J=1.6 Hz,1 H),8.22(d,J=6.9 Hz,1 H),8.08(dd,J=1.8,8.8 Hz,1 H),7.91(d,J=8.9 Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.59(dt,J=6.3,8.1 Hz,1 H),7.48-7.41(m,2 H),7.37-7.29(m,2 H),7.00(d,J=5.0 Hz,1 H),3.74(s,3 H)。m/z(ESI)522.0(M+H)+。
中間物AAAAAA：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯
除使用(4-氯-2-甲氧基苯基)酸代替步驟1中之(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1-聯苯]-4-基)酸以外，以與中間物ZZZZZ之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈黃色固 體狀之4-(4-氯-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯。(ESI)517.0(M+H)+。
實例524：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺
在乾冰-丙酮浴中冷卻N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(0.112 g，0.445 mmol)於四氫呋喃(1.780 ml)中之溶液5分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於THF中)(0.490 ml，0.490 mmol)，隨後燒瓶自冷卻浴中移除持續5分鐘。在乾冰-丙酮浴中再冷卻燒瓶20分鐘，引起濃稠漿料形成。逐滴添加4-(4-氯-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯(中間物AAAAAA；0.230 g，0.445 mmol)於THF(1.5 mL)中之溶液，且攪拌反應物兩小時。將反應物溫至室溫且用氯化銨飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。濾液藉由層析在12 g Redi-Sep Gold管柱上用0%至50% EtOAc/庚烷純化。將該物質溶解於DCM中，且添加TFA(0.1 ml，1.298 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物，且經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈白色 固體狀之4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.48(s,1 H),8.49(s,1 H),8.40(d,J=1.6 Hz,1 H),7.97(dd,J=1.8,8.7 Hz,1 H),7.87(d,J=8.8 Hz,1 H),7.47(d,J=8.1 Hz,1 H),7.39(d,J=1.7 Hz,1 H),7.25(dd,J=1.8,8.1 Hz,1 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)434.0(M+H)+。
實例525：4-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺(實例524；0.050 g，0.115 mmol)、(3-氟苯基)酸(0.032 g，0.230 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.365 mg，5.76 μmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(ii)二氯甲烷(4.36 mg，5.76 μmol)及磷酸鉀(0.073 g，0.346 mmol)饋入小瓶。用Ar(氣態)沖洗小瓶，隨後依序添加1,4-二噁烷(0.524 ml)及水(0.052 ml)。密封小瓶，且在80℃下微波處理3小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度 溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈灰白色固體狀之4-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.47(s,1 H),8.39(d,J=1.7 Hz,1 H),8.34(s,1 H),8.00-7.97(m,1 H),7.91-7.87(m,1 H),7.75-7.72(m,1 H),7.72-7.68(m,2 H),7.61-7.49(m,4 H),7.31-7.23(m,1 H),3.81(s,3 H)。m/z(ESI)494.2(M+H)+。
實例526：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-(4-氯-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯(中間物AAAAAA；1.0 g，1.935 mmol)，嘧啶-4-胺(0.193 g，2.032 mmol)及THF(19.35 ml)饋入燒瓶，且冷卻至0℃。逐滴添加LHMDS(1.0 M於THF中)(4.06 ml，4.06 mmol)且攪拌反應物30分鐘。反應物用氯化銨飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 80 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淺棕色固體狀之4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基) 喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.28(br.s.,1 H),9.46(s,1 H),8.57(t,J=1.0 Hz,1 H),8.48(d,J=1.7 Hz,1 H),8.22(d,J=6.5 Hz,1 H),8.03(dd,J=1.9,8.8 Hz,1 H),7.83(d,J=8.7 Hz,3 H),7.47(d,J=8.1 Hz,1 H),7.38(d,J=1.9 Hz,1 H),7.25(dd,J=2.0,8.1 Hz,1 H),7.00(d,J=6.7 Hz,1 H),3.72(s,3 H)。m/z(ESI)428.2(M+H)+。
實例527：4-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺代替4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺以外，以與實例525之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈白色固體狀之4-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.51(s,1 H),8.49(s,1 H),8.43(d,J=1.7 Hz,1 H),8.00(dd,J=1.9,8.7 Hz,1 H),7.82(dd,J=0.5,8.8 Hz,1 H),7.60-7.56(m,1 H),7.49-7.46(m,1 H),7.45-7.41(m,1 H),2.08(s,3 H)。m/z(ESI)488.2(M+H)+。
實例528：4-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除將4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺及(3-(三氟甲基)苯基)酸用作偶合搭配物以外，以與實例525之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.48(s,1 H),8.58(s,1 H),8.50(s,1 H),8.23(br.s.,1 H),8.19-8.11(m,2 H),8.10-8.01(m,1 H),7.89(d,J=8.8 Hz,1 H),7.85-7.72(m,2 H),7.62-7.53(m,3 H),7.01(br.s.,1 H),3.82(s,6 H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
實例529：4-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
步驟1：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺 除使用4-(4-氯-2-甲氧基苯基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯及1,3,4-噻二唑-2-胺代替4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯及1,2,4-噻二唑-5-胺以外，以與實例521之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)434.1(M+H)+。
步驟2：4-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺代替4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺以外，以與實例525之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.49(s,1 H),8.81(s,1 H),8.39(d,J=1.7 Hz,1 H),8.01-7.96(m,1 H),7.94-7.89(m,1 H),7.76-7.68(m,2 H),7.61-7.49(m,4 H),7.28(dt,J=1.8,8.6 Hz,1 H),3.81(s,3 H)。m/z(ESI)494.2(M+H)+。
實例530：4-(3',4'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用(3,4-二氟苯基)酸代替步驟2中之(3-氟苯基)酸以外，以與實例529之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(3',4'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.49(s,1 H),8.81(s,1 H),8.39(s,1 H),8.03-7.95(m,2 H),7.93-7.87(m,1 H),7.71(br.s.,1 H),7.65-7.48(m,4 H),3.80(s,3 H)。m/z(ESI)512.2(M+H)+。
實例531：4-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用(3,5-二氟苯基)酸代替步驟2中之(3-氟苯基)酸以外，以與實例529之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(3',5'-二氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.48(s,1 H),8.79(s,1 H),8.38(d,J=1.7 Hz,1 H),8.00-7.95(m,1 H),7.91-7.86(m,1 H),7.64(dd,J=2.2,9.0 Hz,2 H),7.58(d,J=0.5 Hz,1 H),7.55-7.53(m,2 H),7.31(tt,J=2.3,9.3 Hz,1 H),3.80(s,3 H)。m/z(ESI)512.2(M+H)+。
實例532：4-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺
步驟1：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用(4-氯-2-甲基苯基)酸代替步驟1中之(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)酸以外，以與中間物ZZZZZ之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-氯-2-甲基苯基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯。(ESI)501.0(M+H)+。
步驟2：4-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用4-(4-氯-2-甲基苯基)喹唑啉-7-磺酸全氟苯酯代替4-(2-氯-3'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)喹唑啉-7-磺酸全 氟苯酯以外，以與實例521之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈白色固體狀之4-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.51(s,1 H),8.49(s,1 H),8.43(d,J=1.7 Hz,1 H),8.00(dd,J=1.9,8.7 Hz,1 H),7.82(dd,J=0.5,8.8 Hz,1 H),7.60-7.56(m,1 H),7.49-7.46(m,1 H),7.45-7.41(m,1 H),2.08(s,3 H)。m/z(ESI)418.2(M+H)+。
實例533：4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(實例261；0.100 g，0.214 mmol)及DCM(2.144 ml)饋入小瓶，得到澄清溶液。在室溫下一次性添加三溴化硼(0.101 ml，1.072 mmol)，得到暗紅色懸浮液。攪拌混合物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經由管柱層析純化(RediSep Gold 40 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈黃色固體狀之4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=13.02(s,1 H), 10.65(s,1 H),9.49(s,1 H),8.41(d,J=1.5 Hz,1 H),8.02-7.96(m,1 H),7.94-7.88(m,1 H),7.63(d,J=7.7 Hz,1 H),7.38(d,J=8.1 Hz,1 H),7.34(s,1 H),7.31(d,J=4.6 Hz,1 H),6.90(d,J=4.5 Hz,1 H)。m/z(ESI)453.2(M+H)+。
實例534：(R)-4-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
將4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(中間物KKKK；0.075 g，0.157 mmol)及DMF(0.786 ml)饋入小瓶。依序添加(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(0.036 ml，0.314 mmol)及許尼希氏鹼(0.082 ml，0.472 mmol)。在室溫下攪拌反應物30秒。添加TFA(0.2 ml，2.60 mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。反應物通過燒結漏斗過濾，濃縮，且經由Gilson HPLC純化(5%至50% MeCN：H2O w/0.1% TFA調節劑)。產物溶離份通過Isolute SCX離子交換管柱(用甲醇預潤濕)。管柱用甲醇沖洗，隨後藉由用2.0 M氨/甲醇沖洗管柱數次來釋放產物。濃縮含有產物之濾液，得到呈灰白色固體狀之(R)-4-(2-(甲 氧基甲基)吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)406.2(M+H)+。
實例535：4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用2-乙基哌啶代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶以外，以與實例534之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-乙基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)404.0(M+H)+。
實例536：4-(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用3-(哌啶-2-基)吡啶代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶以外，以與實例534之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)452.8(M+H)+。
實例537：4-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉- 7-磺醯胺
除使用2-苯基吡咯啶代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶以外，以與實例534之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)438.2(M+H)+。
實例538：4-(2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
除使用2-苯基哌啶鹽酸鹽代替(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶以外，以與實例534之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-苯基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)452.2(M+H)+。
實例539：4-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺
步驟1：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫喹唑啉-7-磺醯胺
除使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺代替N-(2,4-二甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺以外，以與中間物KKKK之步驟3之方式類似的方式製備標題化合物，得到呈白色固體狀之4 N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)482.1(M+H)+。
步驟2：4-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺
向N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-3,4-二氫喹唑啉-7-磺醯胺(0.611 g，1.330 mmol)及BOP(0.765 g，1.729 mmol)於乙腈(6.65 ml)中之溶液中添加DBU(0.301 ml，1.995 mmol)。在40℃下攪拌反應物10分鐘。添加4-(吡咯啶-2-基)吡啶(0.272 ml，1.995 mmol)，且在40℃下攪拌反應物8小時。添加4-(吡咯啶-2-基)吡啶(0.272 ml，1.995 mmol)，且在40℃下攪拌反應物4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質經 由管柱層析純化(RediSep Gold 40 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)。將該物質溶解於DCM中，且添加TFA(0.2 ml，2.60 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮反應物且經由管柱層析純化(RediSep Gold 12 g，梯度溶離0%至10% MeOH：DCM)，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺。(ESI)440.2(M+H)+。
實例540：4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
向4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(中間物KKKK；0.07 g，0.147 mmol)、(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸(0.049 mg，0.220 mmol)及碳酸鉀(0.101 g，0.734 mmol)於二噁烷(溶劑比率：3，溶劑體積：0.734 ml)及水(溶劑比率：1.000，溶劑體積：0.245 ml)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(17 mg，0.015 mmol)，用氮氣脫氣且在微波中在100℃下輻射1小時。丟棄水層，且反應混合物通過SPE過濾且濃縮。隨後向此混合物中添加DCM(1 ml)及TFA(1 ml)，且攪拌反應物2小時。粗製混合物使用逆相HPLC純化，獲得呈白色固體狀之4-(2-氯-4-(三 氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(16 mg，23%產率)。m/z(ESI)470.0(M+H)+。
實例541：4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸代替(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸，以與針對實例540描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)434.0(M+H)+。
實例542：4-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺
使用(4-氰基-2-甲基苯基)酸代替(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)酸，以與針對實例實例540描述之方式類似的方式製備標題化合物。m/z(ESI)408.0(M+H)+。
實例543：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫喹唑啉-7-磺醯胺
2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺(實例511；0.075 g，0.151 mmol)於5 mL MeOH中之溶液用乙醯氯(0.215 ml，3.02 mmol)處理，且使其在室溫下攪拌隔夜。添加另一份乙醯氯(0.215 ml，3.02 mmol)，且將反應混合物加熱至100℃後持續1小時。LC/MS展示主要產物，因此濃縮反應混合物。粗製殘餘物藉由逆相管柱層析純化[Puriflash C18 30 μ，55 g，10%至100%(0.1% NH4OH/MeOH)/(0.1% NH4OH/水)]，得到呈灰白色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫喹唑啉-7-磺醯胺(0.055 g，0.114 mmol，75%產率)。1H NMR(MeCN-d3)δ：7.80(s,1H),7.43-7.55(m,5H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.02(d,J=4.7 Hz,1H),6.66(d,J=4.7 Hz,1H),3.78(s,3H)；(M+H)+=483.0。
實例544：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯胺
步驟1：7-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)異喹啉-1(2H)-酮
向螺旋蓋壓力容器中，向小瓶中依序添加7-溴-4-氯異喹啉-1(2H)-酮(Ark Chemicals，2.50 g，9.67 mmol)以及碳酸銫(6.30 g，19.34 mmol)及DMF(9.67 mL)。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.444 ml，10.64 mmol)，給小瓶加蓋且加熱至50℃後持續1小時。使反應物冷卻至室溫且添加水(20 mL)。再攪拌反應物1小時且過濾。收集固體且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之2.25 g 7-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)異喹啉-1(2H)-酮。m/z(ESI)380.1(M+H)+。
步驟2：7-(苯甲硫基)-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)異喹啉-1(2H)-酮
將7-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)異喹啉-1(2H)-酮(3.6 g，9.51 mmol)、Xantphos(0.275 g，0.475 mmol)、參(二亞 苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.218 g，0.238 mmol)、1,4-二噁烷(9.51 ml)及dipea(3.31 ml，19.02 mmol)饋入螺旋蓋小瓶。用氬氣淨化小瓶，密封且加熱至80℃後持續10分鐘。使反應物冷卻至室溫，且添加苯甲硫醇(1.18 ml，9.98 mmol)，且在80℃下再持續加熱反應物30分鐘。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取(3×)。合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。濃縮所得物質，溶解於最小量DCM中，且經由管柱層析純化(矽膠40 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到3.60 g 7-(苯甲硫基)-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)異喹啉-1(2H)-酮。m/z(ESI)442.1(M+H)+。
步驟3：4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯氯
使圓底燒瓶冷卻至0℃，饋入7-(苯甲硫基)-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)異喹啉-1(2H)-酮(0.400 g，0.948 mmol)、DCM(9.03 ml)、乙酸(0.226 ml)及水(0.226 ml)。在0℃下攪拌5分鐘後，添加硫醯氯(0.077 ml，0.948 mmol)且在0℃下再持續攪拌1小時。將反應物濃縮，溶解於最小量DCM中且經由管柱層析純化(矽膠40 g，梯度溶離0%至50% EtOAc：庚烷)，得到0.342 g 4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯氯。m/z(ESI)399.2(M+H)+。
步驟4：4-氯-N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(0.213 g，0.967 mmol)及THF(4.40 mL)饋入圓底燒瓶，且將容器冷卻至-78℃後持續15分鐘。隨後在1分鐘內逐滴添加LHMDS(1.0 M於THF中)(1.055 mL，1.055 mmol)。攪拌反應物10分鐘，隨後逐滴添加4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯氯(0.350 g，0.879 mmol)於THF(1.60 mL)中之溶液。移除浴，且攪拌所得混合物45分鐘，直至完全轉化成4-氯-N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯胺為止。反應物用氯化銨飽和溶液(水溶液)(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得物質經由矽膠層析(ISCO，40 g)用0%至100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到0.250 g 4-氯-N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯胺。m/z(ESI)583.2(M+H)+。
步驟5：4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯胺
將2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(0.094 g，0.429 mmol)、4-氯-N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯胺(0.250 g，0.429 mmol)及磷酸三鉀(0.273 ml，1.288 mmol)饋入加螺旋蓋之小瓶。添加二噁烷(1.72 ml)及水(0.57 ml)，且用氬氣淨化小瓶，且添加Amphos(0.030 g，0.043 mmol)。給小瓶加蓋且加熱至110℃。4小時後，使反應物冷卻至室溫。反應物用水(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(20 mL×3)洗滌。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得物質經由矽膠層析(ISCO，40 g)，用0%至100% MeOH/DCM溶離來純化。收集溶離份且在減壓下移除溶劑。將所得物質溶解於DCM(5 mL)中，且添加TFA(1 mL)。攪拌反應物2小時，隨後在減壓下移除溶劑。將所得物質溶解於DCM(30 mL)中且用碳酸氫鈉(飽和溶液)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。所得固體用乙醚(20 mL)濕磨且過濾。在減壓下乾燥固體，得到0.052 g呈灰白色固體狀之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2-二氫異喹啉-7-磺醯胺。m/z(ESI)482.1(M+H)+。
實例545：3-羥基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺
步驟1：4-溴-3-羥基異喹啉-7-磺醯氯
饋有4-溴異喹啉-3-醇(HDH Pharma,Inc；1000 mg，4.46 mmol)之小瓶添加10 mL不含溶劑之氯磺酸。將反應混合物加熱至100℃隔夜，此時LCMS指示完全轉化(其中存在SM)成4-溴-3-羥基異喹啉-7-磺醯氯及4-溴-3-羥基異喹啉-7-磺酸之混合物。冷卻至室溫後，將反應混合物添加至20 ml冰水中，過濾懸浮液，且用水洗滌固體，得到4-溴-3-羥基異喹啉-7-磺醯氯，將其風乾且在無進一步純化之情況下使用。m/z(ESI)323.8(M+H)+
步驟2：4-溴-3-羥基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺
向饋有N-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-2-胺(655 mg，2.97 mmol)之小瓶中添加THF(6940 μl)，且在冰水浴中冷卻混合物，隨後快於逐滴的速度添加1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(3185 μl，3.19 mmol)。攪拌15分鐘後，逐滴添加4-溴-3-羥基異喹啉-7-磺醯氯(685 mg，2.124 mmol)於THF(4 mL)中之溶液(其中1 mL THF洗液)。攪拌混合物1.5小時(冰融化)，LCMS指示完全轉化成所需產物。向冰中添加溶液，用EtOAc稀釋且用水及EtOAc萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(40 g)，用0%至60% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，得到4-溴-3-羥基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺。m/z(ESI)506.0(M+H)+。
步驟3：3-羥基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺
將二氯1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(ii)二氯甲烷加合物(28.2 mg，0.035 mmol)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基酸(76 mg，0.346 mmol)、4-溴-3-羥基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺(175 mg，0.346 mmol)及碳酸鈉(2 M，346 μl，0.691 mmol)於二噁烷中之溶液在微波中加熱至100℃後持續1小時。LC/MS展示主要產物，冷卻至室溫後，粗物質藉由逆相製備型HPLC，使用0.1% TFA/CH3CN/H2O在20分鐘內10%至90%之梯度來純化。合併純的溶離份且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(2 ml)及TFA(0.2 ml)中。在室溫下振盪混合物2小時。LC-MS指示作為主要物質之產物。將粗物質吸至矽膠柱塞上，且藉由層析通過Redi-Sep預填充之矽膠管柱(4 g)，用0%至100% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，且隨後用純甲醇洗滌，得到呈黃色固體狀之3-羥基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺。m/z(ESI)482.0[M+1]。
Nav 1.7或Nav 1.5 IWQ活體外分析
根據製造商之說明書用IonWorks® Quattro自動化電生理學系統(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以population patch-clamp模式記錄經Nav 1.7或Nav 1.5穩定轉染之293細胞。量測回應於一系列誘導接連更大之不活化之去極化之鈉通道電流。
細胞自-15 mV之保持電壓在-110 mV下保持三秒(Nav 1.7)或半秒(Nav 1.5)，隨後以5 Hz頻率接通一系列150毫秒 持續時間達至-20 mV之26個脈衝。隨後，使細胞不經鉗制持續3至8分鐘時間，同時添加單一濃度之測試化合物。隨後再鉗住細胞且接通相同電壓方案。自達至-20 mV之第26個脈衝引起之峰值電流減去在達至-20 mV之第26個脈衝結束時的電流以校正漏泄電流。計算一式兩份之各濃度的阻斷百分比，且使IC50曲線擬合隨濃度而變之阻斷百分比。
Nav 1.7活體外PX分析
用PatchXpress自動化電生理學系統(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以全細胞電壓鉗模式記錄經人類Nav1.7穩定轉染之293細胞。量測化合物對鈉通道之部分不活化狀態之作用。鉗住細胞至保持電勢，產生20%至50%不活化。為了引發鈉電流，藉由脈衝至-10 mV持續20毫秒來活化通道。在整個實驗中以0.1 Hz之速率重複此電壓方案。向細胞施用單一濃度之測試化合物持續3分鐘之持續時間。在化合物添加階段結束時量測峰值鈉電流以測定抑制百分比。每濃度測試3至5個細胞，且使IC50曲線擬合隨濃度而變之抑制百分比。
Nav 1.5活體外PX分析
根據製造商之說明書用PatchXpress自動化電生理學系統(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以全細胞電壓鉗模式記錄經人類Nav 1.5穩定轉染之293細胞。使細胞保持在-50 mV之保持電勢下以使鈉通道不活化。為了引發鈉電流，使電壓變為-120 mV以恢復一部分通道，隨後以0.1 Hz傳遞20毫秒持續時間達至0 mV之測試脈衝。向細胞施 用單一濃度之測試化合物持續5分鐘之持續時間。在化合物添加階段結束時量測峰值鈉電流以測定抑制百分比。每濃度測試最少兩個細胞。使IC50曲線擬合隨濃度而變之抑制百分比。
本發明化合物之數據展示於下表中。
在一些情況下，化合物在分析中運作兩次。因此，以上報導兩個百分比數據點。
本發明之化合物亦可在以下活體內分析中測試。
持續性疼痛之大鼠福馬林模型(Formalin Model)
在測試當天，可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時體重在260 g至300 g之間的動物(未處理，雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠)。所有動物均可在12小時/12小時光/暗循環下圈養，其中光在0600時開啟。齧齒動物可在具有玉米穗墊料之實心底部籠上兩隻一籠圈養，且可隨意獲取食物及水。應使動物在測試開始之前習慣飼養場(vivarium)至少五天，且應在給藥之前被帶入測試室至少30分鐘。在所需預處理時間(通常為測試開始之前兩小時)下藉由經口管飼或腹膜內注射來用適當測試化合物預處理動物，隨後送回至其舍籠。給藥後且在測試開始之前至少 30分鐘，可使動物適應個別測試箱。在測試時間時，可將各動物輕輕包覆於毛巾中，且使左後足曝露。福馬林(2.5%)於磷酸鹽緩衝鹽水中之稀溶液可用30號針以50 μl體積經皮下注射至左後足之背面中。注射之後，可立即用一滴LOCTITE(黏著劑)將小型金屬帶固定至左後足之足底側。隨後可將動物放入測試箱中，且可在福馬林注射後之10至40分鐘之間記錄縮回次數。縮回定義為與走動無關之經注射之後足之快速且自發的運動。縮回可藉助於由University of California,San Diego Department of Anesthesiology建造之自動化傷害感受分析器定量。個別數據可表示為最大潛在作用%(MPE%)，其用以下方程式計算：(-(個別分數-媒劑平均分)/媒劑平均分))×100=MPE%可藉由變異數分析(ANOVA)，用邦費羅尼(Bonferroni)事後分析，與媒劑組比較顯著主效應來進行統計分析。數據可表示為各組之平均MPE%+/-標準誤差。
大鼠開放場地分析
在測試當天，可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時體重在260 g至300 g之間的動物(未處理，雄性史泊格多利大鼠)。所有動物均可在12小時/12小時光/暗循環下圈養，其中光在0600時開啟。齧齒動物可在具有玉米穗墊料之實心底部籠上兩隻一籠圈養，且可隨意獲取食物及水。應使動物在測試開始之前習慣飼養場至少五天，且應在投藥之前被帶入測試室至少30分鐘。在與測試室分離之室中，在所需預處理時間(通常為測試開始之前兩小時)下 可藉由經口管飼或腹膜內注射來用適當測試化合物預處理動物，隨後可送回至其舍籠直至已經過預處理時間。在測試時間時，動物可在其舍籠中轉移至開放場地測試室。各動物可置放於獨立測試箱中，且啟動運動追蹤系統。應關掉測試室中之舍光，且可使動物探索新穎開放場地30分鐘。由San Diego Instruments,San Diego,CA製造之自動化運動追蹤器可用於藉助於紅外光束捕獲動物探索過程以偵測動物運動。此等行為包括基礎運動及垂直豎起，其可用作此分析之主要終點。在測試結束時，可開啟舍光，且應自測試裝置中移出動物。數據可使用以下方程式表示為與媒劑對照之變化百分比。
(1-(測試平均值/媒劑平均值))×100=變化%。
可藉由變異數分析(ANOVA)，用鄧尼特(Dunnett)事後分析來進行統計分析以跟蹤顯著主效應。
CFA-熱分析
可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時體重在260 g至300 g之間的動物(未處理，雄性史泊格多利大鼠)。所有動物均可在12小時/12小時光/暗循環下圈養，其中光在0600時開啟。齧齒動物可在具有玉米穗墊料之實心底部籠上兩隻一籠圈養，且可隨意獲取食物及水。可使動物在測試開始之前習慣飼養場至少五天，且可在投藥之前被帶入測試室至少30分鐘。完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant，CFA)-熱分析可使用由習慣日、基線日及測試日組成之三個連續日測試時程。在第1天，動物可 被帶入測試室，標記，且置放於測試裝置上之其個別測試盒上。可使動物在實際上無測試之情況下探索此環境至少一小時。習慣後，可將動物放回其舍籠且送回飼養場。在第2天，可將動物帶回測試室且置放於測試裝置上且使其鎮定下來(通常30至45分鐘)。隨後用以下程序獲取基礎熱閾值：一旦平靜下來，即將Ugo Basile足底器件置放在動物左後足下方；壓下啟動按鈕，打開穩定遞增熱源及計時器；當動物達至其熱閾值時，其將縮回其後足，停止計時器及熱刺激。此縮回潛伏期可針對各動物記錄三次，其中各試驗之間間隔至少5分鐘，且可將平均分數用作動物之基線閾值。測試後，動物可用25 μg/50 μl完全弗氏佐劑足底內注射於左後足中。隨後將動物送回其舍籠且送回飼養場。在測試當天，可將動物再次置放於熱測試裝置上且用以上概述之程序獲得其CFA後基線。在所需預處理時間(通常為測試開始之前兩小時)下可藉由經口管飼或腹膜內注射來用適當測試化合物預處理動物，隨後可送回其舍籠。在測試之前三十分鐘，可將動物再次置放於裝置上。一旦經過預處理時間，即可用上述程序再次測試動物。數據可用以下方程式表示為最大潛在作用百分比：((藥物後平均值-藥物前平均值)/(基線平均值-藥物前平均值))×100=MPE%
可藉由變異數分析(ANOVA)，用邦費羅尼(Bonferroni)事後分析，與媒劑組比較顯著主效應來進行統計分析。數據可表示為各組之平均MPE%+/-標準誤差。
脊神經結紮(Chung)
可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在第一次測試開始時體重在150 g至200 g之間的動物(未處理，雄性史泊格多利大鼠)。所有動物均可在12小時/12小時光/暗循環下圈養，其中光在0600時開啟。齧齒動物可在具有玉米穗墊料之實心底部籠上兩隻一籠圈養，且可隨意獲取食物及水。可使動物在測試開始之前習慣飼養場至少五天。隨後，可基於由Kim及Chung(1992)描述之方法進行手術。簡言之，動物可在異氟烷麻醉下置放且置放於無菌手術區域中。切除腰脊椎區域，且曝露L4至L5處之脊神經。鑑別L5脊神經且用5-0絲質縫合線緊緊結紮。用可吸收縫合線閉合肌肉且用創緣夾閉合皮膚。可將動物送回飼養場持續7至14天且每日監測。在測試當天上，動物可被帶入測試室且置放於個別測試箱中之金屬絲網底板上。可使其適應箱直至其平靜為止。隨後施用彎力經校準之一系列Semmes-Weinstein單絲(馮弗雷毛(von Frey hair))以根據由Chaplan等人(1994)闡述之方法測定痛覺過敏基線。簡言之，對長絲施用遞增力(若對先前刺激無反應)或遞減力(若對先前刺激有反應)，直至達至基線值為止。隨後，在所需預處理時間(通常為測試開始之前兩小時)下藉由經口管飼或腹膜內注射用適當測試化合物來預處理動物，隨後將其送回其舍籠。在測試之前三十分鐘，將動物再次置放於裝置上。已經過預處理時間之後，重複上述程序以測定藥物功效。數據可表示為引發傷害感受性行為之平均克力。可藉由變異數分 析(ANOVA)，用邦費羅尼事後分析，與媒劑組比較顯著主效應來進行統計分析。

Claims (42)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：X1為CRa或N；X2為CRa或N；X3為CRa或N；X4為CRd或N；X5為CRd或N；X6為CRd或N；Ra各自獨立地為氫、鹵基、-OH、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-CN；R1為-CN、-N(Re)(CReRe)mA、-(C=O)N(Re)(CReRe)mCF3、-C(=O)A、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA、-(C=O)C1-6烷基或5至10員芳基或雜芳基、或3至10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、- NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OC1-6烷基CF3、-OC1-6烷基CN、A、-C1-6烷基OC1-6烷基、-(SO2)C1-6烷基、-(SO2)NRbRb、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-(CReRe)mCN、-C(=O)NRbRb、-C(=O)ORb、-(CReRe)mA、-N(Re)(CReRe)mA、-(C=N)OC1-6烷基、-(C=O)N(Re)(CReRe)mA、(C=O)N(Re)(CReRe)mCF3、-O(CReRe)mA、-O(CReRe)mOA或-C(=O)A；A為4至9員芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；或為3至6員環烷基，且該芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CReRe)mOH、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN、-C(=O)NRbRb、-O(CReRe)mB或-(CReRe)mB；B為5至6員芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；或為3至5員環烷基，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN或-C(=O)NRbRb；R2為-(C=O)C1-6烷基、-(C=O)C1-6鹵烷基或5至10員芳 基或雜芳基、或3至10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-NRbRb、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-(CRcRc)nNRbRb、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRbRb；n各自獨立地為0、1、2、3或4；m各自獨立地為0、1、2、3或4；Rb各自獨立地為氫或-C1-6烷基；Rc各自獨立地為氫或-C1-6烷基；Rd各自獨立地為氫、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；及Re各自獨立地為氫、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基或具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子的5至6員雜環烷基；其限制性條件為該化合物不為：1-(4-氟-2-(嘧啶-5-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；5-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺； 5-氰基-N-苯基-2-萘磺醯胺；N-(3,4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-哌啶基)-2-萘磺醯胺；或N-(3,4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[(苯基甲基)胺基]-2-萘磺醯胺。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2為CH。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2為N。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3為CH。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3為N。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2及X3為CH。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，且X2及X3為CH。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，X2為CH且X3為CRa。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2為N且X3為CH。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH，X2為N且X3為N。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，X2為CH且X3為N。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH，X2為CH且X3為N。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH，X2為N且X3為CH。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4為CH。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5為CH。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N，X2為CH，X3為CH，X4為N且X5為CH。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CH，X2為CH，X3為N，X4為CH且X5為N。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為6員芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基、雜芳基或雜環烷基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN、-C(=O)NRbRb-C(=O)ORb或A；及 A為5至6員芳基或雜芳基，其中該雜芳基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，且該芳基或雜芳基可未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-CN或-C(=O)NRbRb。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為苯基、經取代之苯基、嗎啉基、經取代之嗎啉基、吡啶基或經取代之吡啶基。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為苯基、經取代之苯基、嗎啉基、經取代之嗎啉基、吡啶基或經取代之吡啶基，其中任何取代基均獨立地選自-CF3、鹵基、-OCH3、5員雜芳基、經取代之5員雜芳基、6員雜芳基、經取代之6員雜芳基、6員芳基、經取代之6員芳基、-C1-6烷基、-OCF3、-C(=O)N(CH3)2、-C(OH)(CH3)2、-C(=O)OCH3、-CN、NH2、-C(=O)NH2或-OCHF2。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-N(Re)(CReRe)mA。
  24. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-N(H)(CH2)mA。
  25. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-N(Re)(CReRe)mA。
  26. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-N(H)(CH2)mA。
  27. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-O(CReRe)mA。
  28. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-O(CH2)mA。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為噻二唑基、經取代之噻二唑基、噻唑基、經取代之噻唑基、噁唑基、經取代之噁唑基、嘧啶基、經取代之嘧啶基、異噁唑基、經取代之異噁唑基、吡唑基、經取代之吡唑基、吡啶基、經取代之吡啶基、噠嗪基、經取代之噠嗪基、吡嗪基或經取代之吡嗪基。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為噻二唑基。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為嘧啶基。
  32. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為噻唑基。
  33. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經取代之噻唑基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd為氫。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2及X3為CH且R2為噻二唑基。
  36. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為噻二唑基且X1為N且X2及X3為CH。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6為CH。
  38. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-溴-4-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(吡啶-4-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-苯基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺； 5-嗎啉基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲基-2-苯基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；4-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)嗎啉-2-甲酸甲酯；5-(2-乙基嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；4-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)-n,n-二甲基嗎啉-2-甲醯胺；5-(2-(2-羥基丙-2-基)嗎啉基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二 唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2磺醯胺；5-(4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-胺基-4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；2-(6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)萘-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺；5-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-氟苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺； 5-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2,4-二氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-甲基異噁唑-3-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噁唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-2-基)萘-2-磺醯胺；1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺 醯胺；1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,4-二氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹 啉-6-磺醯胺；1-(4-氯苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；1-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-嗎啉基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺； 5-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；或5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺。
  39. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；(S)-5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；(R)-5-(2-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺； 5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；((S)-5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；(R)-5-(2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-苯基氮雜環丁烷-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-苯甲基吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(苯甲基胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(苯甲基(甲基)胺基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-苯甲醯基吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯 胺；5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；(S)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；(R)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；5-(1-(氰基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)萘-2-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-5-(2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯 基)萘-2-磺醯胺；5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(甲磺醯基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺；5-(4-氯丙基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)萘-2-磺醯胺； 1-(4-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(吡啶-3-基甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((5-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；(S)-1-((1-(4-氯苯氧基)丙-2-基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；(R)-1-((4-苯甲基嗎啉-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((1-氰基環丙基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((3-氰基苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺； 1-((5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯 胺；1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-甲氧基萘-2-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(苯并[b]噻吩-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺； 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1,5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-乙氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯 胺；1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(噻唑-2-基)-1-(鄰甲苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-氯苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)異喹啉- 6-磺醯胺；1-(4-氟-2-羥基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-(噠嗪-3-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(氰基甲氧基)-4-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3,4-二氯苯氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(5-氰基噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3'-氰基-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯 胺；1-(3'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氟-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氟-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； 1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氟-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-4-氟-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；3-氯-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；3-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；3-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(甲基胺基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；3-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； 2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲亞胺酸甲酯；2-(6-(N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺；1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(2,3-二羥基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-羥基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； (R)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；(S)-1-(2-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；4-氰基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-苯基吡咯啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-側氧基噻唑啶-2-亞基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺； 1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)酞嗪-6-磺醯胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)酞嗪-6-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹唑啉-7-磺醯胺，N-(5-氟噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-7-磺醯胺； 4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噁唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(5-氯-4-(二氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹唑啉-7-磺醯胺；4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺； 4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；3-胺基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；3-氰基-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-7-磺醯胺；8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,7- 啶-3-磺醯胺；8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)-1,7-啶-3-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-N-(噻唑-2-基)-3,4-二氫酞嗪-6-磺醯胺4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噻唑-2-基)-1,6-啶-7-磺醯胺；1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((2-嗎啉基吡啶-3-基)甲氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2,2-二氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-((4-(1H-咪唑-1-基)苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙氧基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6- 磺醯胺；1-((4-嗎啉基苯甲基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1,4-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1,6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-(嘧啶-4-基)-1-(喹啉-8-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)異喹啉-6-磺醯胺；N-((1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-6-基)磺醯基)乙醯胺；1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)異喹啉-6-磺醯胺； N-(嘧啶-4-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-2-基)異喹啉-6-磺醯胺；5-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)萘-2-磺醯胺；或6-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)胺磺醯基)-1-萘甲酸甲酯。
  40. 一種治療疼痛之方法，該方法包含投與有需要之患者治療有效量之如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項40之方法，其中該治療係針對慢性疼痛、急性疼痛、神經病變性疼痛、與類風濕性關節炎有關之疼痛、與骨關節炎有關之疼痛或與癌症有關之疼痛。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。
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