KR20160004258A - Flap 조절제 - Google Patents

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KR20160004258A
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cyclobutyl
fluoro
phenyl
pyrazin
fluorophenoxy
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Application number
KR1020157024124A
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앤 이. 피츠제럴드
마이클 디. 하크
나탈리 에이. 호우리룩
윌리엄 엠. 존스
존 엠. 키이스
파울 크로우주크
알렉 디. 레브사크
류징
닐라칸다 에스. 마니
켈리 제이. 맥클루어
스티븐 피. 메두나
마크 디. 로센
웬디 에클레스
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 FLAP 조절제로서 유용한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00499

상기 식에서, 고리 A, R1, L 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물을 제조하고 사용하는 방법이 또한 본 발명의 범주 내에 있다.

Description

FLAP 조절제{FLAP MODULATORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2013년 2월 4일자로 출원된 미국 가출원 제61/760,615호 및 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 제61/798,951호의 이익을 주장하고, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 5-리폭시게네이스 활성화 단백질(FLAP) 조절제로서 유용한 치환된 화합물, 이러한 화합물의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 특히, FLAP 조절제는 피부 및 호흡기 장애와 관련된 염증 질환 및/또는 장애, 알러지성 장애, 자가면역, 암, 심혈관 및 대사 장애를 비롯한 FLAP 매개 질환 및/또는 장애를 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
FLAP은 아라키돈산에 결합한 후에, 아라키돈산을 5-리폭시게네이스로 옮기는 류코트리엔 합성 경로의 주요 개시제이다(문헌[M. Abramovitz et al., "5-lipoxygenase-activating protein stimulates the utilization of arachidonic acid by 5-lipoxygenase," Eur. J. Biochem., 1993, 215, 105-11]). FLAP은 LTC4 합성효소와 상호작용하는 것으로 보여지며, LTC4의 생성을 조절할 수 있는 것으로 추정된다(문헌[T. Strid et al., "Distinct parts of leukotriene C(4) synthase interact with 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase activating protein," Biochem. Biophys. Res. Comm., 2009, 381(4), 518-22]). FLAP의 조절(억제를 포함하나 이에 한정되지 않음) 또는 유전적 결실은 류코트리엔 생성, 구체적으로 LTB4, 시스테인 류코트리엔(LTC4, LTD4 및 LTE4)뿐만 아니라 5-옥소-ETE를 차단한다(문헌[J.Z.
Figure pct00001
et al., "Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease," Chem Rev., 2011, 111(10), 5866-98]).
류코트리엔은 아라키돈산으로부터 생성된 면역을 조절하는 지질이다(문헌[B. Samuelsson, "Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation," Science, 1983, 220, 568-75]에서 검토됨). 이들은 주로 호산구, 호중구, 비만세포, 호염구, 수지상세포, 대식세포 및 단핵구에 의해 합성된다. 류코트리엔은 단지 예로서 평활근 수축, 백혈구 동원(recruitment) 및 활성화, 사이토카인 분비, 섬유증, 점액 분비 및 혈관 기능을 포함하는 다수의 생물학적 작용을 매개한다(문헌[J.Z.
Figure pct00002
, at 5866-98]).
FLAP 결핍 마우스는 건강하고 정상적으로 번식한다. 이들은 류코트리엔을 생성하지 않고, 관절염 마우스 모델에서 감수성이 감소된다(문헌[R.J. Griffiths et al., "Collagen-induced arthritis is reduced in 5-lipoxygenase-activating protein-deficient mice," J. Exp . Med ., 1997, 185, 1123-29]). 인간에서, FLAP 자체는 유전학적 연구에 의해 호흡기 장애 및 심근경색증, 죽상동맥경화증, 뇌경색증, 관상동맥질환 및 뇌졸중을 포함하는 심혈관 질환과 연관된다(문헌[A. Helgadottir et al., "The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction, atherosclerosis and stroke," Nat. Genet., 2004, 36, 233-39]; 문헌[A.S. Tulah et al., "The role of ALOX5AP, LTA4H and LTB4R polymorphisms in determining baseline lung function and COPD susceptibility in UK smokers," BMC Med. Genet., 2011, 29(12), 173]; 문헌[R. Ji et al., "Genetic variants in the promoter region of the ALOX5AP gene and susceptibility of ischemic stroke," Cerebrovasc. Dis., 2011, 32(3), 261-68]; 문헌[J.W. Holloway et al., "The role of LTA4H and ALOX5AP polymorphism in asthma and allergy susceptibility," Allergy, 2008, 63(8), 1046-53]; 문헌[J. Nair et al., "Expression analysis of leukotriene-inflammatory gene interaction network in patients with coronary artery disease," J Atheroscler . Thromb., 2013]; 문헌[L.F. Chi et al., "Interaction between ALOX5AP and CYP3A5 gene variants significantly increases the risk for cerebral infarctions in Chinese," Neuroreport ., 2013]). 게다가, 동물 모델을 사용한 연구는 대동맥류, 죽상동맥경화증, 폐동맥 고혈압, 심근경색증, 죽상동맥경화증 및 뇌졸중에서 류코트리엔의 원인적 역할(causative role)을 입증한다(문헌[J.Z.
Figure pct00003
, at 5866-98]에서 검토됨).
류코트리엔은 또한 자가면역 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 신장염, 척추관절염, 다발성 근염, 피부근염, 통풍성 삼출(gouty effusion), 전신성 홍반성 낭창, 전신 경화증, 알츠하이머병 및 다발성 경화증의 요인이다(문헌[S.
Figure pct00004
-Minarowska et al., "The role of leukotrienes in the pathogenesis of systemic sclerosis," Folia Histochem . Cytobiol ., 2012, 50(2), 180-85]; 문헌[M. Rosnowska et al., "leukotrienes C4 and B4 in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis," Pol. Merkuriusz Lek., 1997, 2, 254-55]; 및 문헌[J.Z.
Figure pct00005
, at 5866-98; I. Loell et al., "Activated LTB4 pathway in muscle tissue of patients with polymyositis or dermatomyositis," Ann. Rheum. Dis., 2013, 72(2), 293-99]에서 검토됨; 문헌[J. Chu et al., "Involvement of 5-lipoxygenase activating protein in the amyloidotic phenotype of an Alzheimer's disease mouse model," J. Neuroinflammation, 2012, 9, 127]). 류코트리엔은 또한 종양 세포 증식, 분화 및 아포프토시스(apoptosis), 종양관련 혈관신생 및 암종세포의 이동 및 침윤(invasion)을 포함하는 발암의 여러 가지 측면에 관련되어 있다(문헌[D. Wang and R.N. Dubois, "Eicosanoids and cancer," Nat. Rev. Cancer, 2010, 10(3), 181-93]).
류코트리엔은 알러지성 장애, 예를 들어, 알러지성 비염, 알러지성 피부염 및 천식, 및 호흡기 장애, 예를 들어, 악화(exacerbation), 비알러지성 천식, 아스피린 과민성 호흡기 질환(aspirin exacerbated respiratory disease), 섬유성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군 및 만성 폐쇄성 폐질환에서 주된 역할을 한다(문헌[J.Z.
Figure pct00006
at 5866-98]에서 검토됨). 승인된 LTC4 수용체의 길항제 및 질류톤(zileuton)과 같은 류코트리엔 합성 조절제는 여러 가지 호흡기 장애에서 임상 효능을 나타내었다(문헌[M.E. Krawiec and S.E. Wenzel, "Leukotriene modulators and non-steroidal therapies in the treatment of asthma," Expert. Opin. Pharmacotherapy, 2001, 2(1), 47-65]에서 검토됨).
상기 모든 증거는 여러 가지 인간의 질환 및/또는 장애에서 류코트리엔의 주된 역할을 입증하고, FLAP 조절은 이들 면역 매개 염증성 질환 및/또는 장애의 예방, 치료 또는 개선에 효과적일 것이다. 게다가, 인체용 약제로 사용하기에 적합한 약동학적 및 약력학적 특성을 갖는 FLAP 조절제 화합물의 필요성이 여전히 남아있다.
다수의 실시 형태에서, 본 발명은 예를 들어, FLAP 조절제(FLAP을 억제하는 신규 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않음)로서 유용한 신규 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여, FLAP과 관련된 하나 이상의 질환 및/또는 장애를 억제를 포함하나 이에 한정되지 않는 예방, 치료, 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 폐, 알러지성, 섬유성, 신경, 염증성, 자가면역 및 심혈관 질환 및 암, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증을 포함하는, 류코트리엔의 활성을 통해 매개되거나 유지되는 여러 가지 질환 및/또는 장애의 치료 또는 예방 또는 개선을 위한 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 FLAP 조절제를 투여하는 단계를 포함하는, 악화, 비알러지성 천식, 섬유성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군 및 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증에 걸린 대상에서의 이러한 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 FLAP 조절제를 투여하는 단계를 포함하는, 심근경색증, 죽상동맥경화증, 뇌졸중 및 죽상동맥경화증 대동맥류, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 심장 및 심혈관 질환 및/또는 장애, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증에 걸린 대상에서의 이러한 질환 및/또는 장애를 치료 또는 예방 또는 개선하기 위한 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 FLAP 조절제를 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 신장염, 척추관절염, 다발성 근염, 피부근염, 통풍성 삼출, 전신성 홍반성 낭창, 전신 경화증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 또는 알러지성 비염, 알러지성 피부염 및 천식을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 알러지성 장애, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 자기면역 질환 및/또는 장애, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증에 걸린 대상에서의 이러한 질환 및/또는 장애를 예방, 치료, 또는 개선하기 위한 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명의 한 측면은 종양 세포 증식, 아포프토시스, 종양관련 혈관신생 및 암종세포의 이동 및 침윤을 포함하나, 이에 한정되지 않는 발암, 이의 관련 증상 또는 합병증을 이런 질환 및/또는 장애에 걸린 대상에서 예방, 치료 또는 개선하기 위한 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 수화물, 대사물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 라세미체, 전구약체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
Figure pct00007
[I]
상기 식에서,
L은 결합(bond), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH2C(=O)NH-, -CH2C(OH)(H)CH2- 또는 -CH2C(OH)(H)CH2NH-이고;
R1은 할로, C1-5알킬, C3-6사이클로알킬 또는 사이클로헥실메틸이며;
R2는 H, C1- 4알킬, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CH2C(=O)O-(tert -부틸), -CH2C(=O)O-(에틸), -CH2C(=O)OH, -NHS(=O)2CH3, tert -부틸(다이메틸)실릴-옥시, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-(아이소프로필), 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 페닐은 C1- 4알킬, -CH2-메톡시, -C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-(tert-부틸), -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-(아이소부틸), -NH(CH2)2NHC(=O)-O-tert -부틸, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, 옥소, 할로, 하이드록실, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시메틸, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S-CH3, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 티오펜-2-일, 사이클로프로필, 아제티딘-1-일, 페닐, 4'-(트라이플루오로메틸) 페닐, 벤질, 1,5-다이옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 5-피리미딘-2-아민 및 펜타플루오로-람다~6~-설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
고리 A는
Figure pct00008
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H, 시아노, 메틸, 메톡시, 할로 또는 -NH2이며;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 H, 시아노, 할로, CF3 또는 -NH2이다.
본 발명의 다른 측면은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 조성물을 제형화하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제형화 방법의 제공에 관한 것이다. 본 발명은 또한 어느 하나의 화학식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 FLAP 활성에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애를 앓고 있거나 진단 받은 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이러한 질환 및/또는 장애는 호흡기 장애, 심장 및 심혈관 질환, 자가면역 장애, 발암, 또는 관련 증상 또는 합병증을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 악화, 비알러지성 천식, 섬유성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 심근경색증, 죽상동맥경화증 및 뇌졸중 대동맥류, 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 신장염, 척추관절염, 다발성 근염, 피부근염, 통풍성 삼출, 전신성 홍반성 낭창, 전신 경화증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 알러지성 비염, 알러지성 피부염 및 천식, 종양 세포 증식, 분화 및 아포프토시스, 종양관련 혈관신생 및 암종세포의 이동 및 침윤, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 FLAP 조절제, 바람직하게는 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 중의 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환 및/또는 장애, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증에 걸린 대상에서의 악화, 비알러지성 천식, 섬유성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 심근경색증, 죽상동맥경화증 및 뇌졸중 대동맥류, 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 신장염, 척추관절염, 다발성 근염, 피부근염, 통풍성 삼출, 전신성 홍반성 낭창, 전신 경화증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 알러지성 비염, 알러지성 피부염 및 천식, 종양 세포 증식, 분화 및 아포프토시스, 종양관련 혈관신생 및 암종세포의 이동 및 침윤, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태 및 이점은 하기의 상술한 토의, 반응 도식, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 호흡기 질환 및/또는 장애, 심장 및 심혈관 질환 및/또는 장애, 자가면역 질환 및/또는 장애, 발암, 및 이들의 관련 증상 또는 합병증을 포함하나, 이에 한정되지 않는 많은 질환 및/또는 장애의 예방, 치료 또는 개선을 위한 신규한 FLAP 조절제 및 이의 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 화학식(I)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00010
[I]
상기 식에서,
L은 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(OH)(H)CH2, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH2C(=O)NH- 또는 -CH2C(OH)(H)CH2NH-이고;
R1은 할로, C1-5알킬, C3-6사이클로알킬 또는 사이클로헥실메틸이며;
R2는 H, C1- 4알킬, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CH2C(=O)O-(tert -부틸), -CH2C(=O)O-(에틸), -CH2C(=O)OH, -NHS(=O)2CH3, tert -부틸(다이메틸)실릴-옥시, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-(아이소프로필), 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 페닐은 C1- 4알킬, -CH2-메톡시, -C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-(tert-부틸), -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-(아이소부틸), -NH(CH2)2NHC(=O)-O-tert -부틸, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, 옥소, 할로, 하이드록실, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시메틸, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S-CH3, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 티오펜-2-일, 사이클로프로필, 아제티딘-1-일, 페닐, 4'-(트라이플루오로메틸) 페닐, 벤질, 1,5-다이옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 5-피리미딘-2-아민 및 펜타플루오로-람다~6~-설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
고리 A는
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H, 시아노, 메틸, 메톡시, 할로 또는 -NH2이며;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 H, 시아노, 할로, CF3 또는 -NH2이다.
본 발명의 일부 실시 형태는 R1이 tert -부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이며, R3가 H 또는 시아노이고, R4가 H이며, R5가 H인 화학식(I)의 화합물로 제공된다.
다른 실시 형태는 R1이 tert -부틸, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸인 화학식(I)의 화합물로 제공된다.
또 다른 실시 형태는 R1이 tert -부틸 또는 사이클로부틸이고, R3가 H 또는 시아노이며, R4가 H이고, R5가 H인 화학식(I)의 화합물로 제공된다.
일부 실시 형태는 고리 A가
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
인 화학식(I)의 화합물로 제공된다.
이들 실시 형태의 일부에서, 고리 A는
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고, R3는 시아노이며, R4는 시아노이다.
이들 실시 형태의 일부에서, 고리 A는
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고, R3는 H이며, R4는 H이다.
일부 실시 형태는 R1이 tert-부틸인 화학식(I)의 화합물로 제공된다.
일부 실시 형태는 R1이 사이클로부틸인 화학식(I)의 화합물로 제공된다.
이들 실시 형태의 일부에서, R1은 사이클로부틸이고, R2는 -CH2C(=O)O-(tert-부틸), -CH2C(=O)O-(에틸), -CH2C(=O)OH 또는 -NHS(=O)2CH3이다.
이들 실시 형태의 일부에서, R1은 사이클로부틸이고, R2는 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
이들 실시 형태의 일부에서, R1은 사이클로부틸이고, L은 결합 또는 -CH2-이다.
이들 실시 형태의 일부에서, R1은 사이클로부틸이고, 고리 A는
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이다.
이들 실시 형태의 일부에서, R1은 사이클로부틸이고, 고리 A는
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
이다.
이들 실시 형태의 일부에서, R1은 사이클로부틸이고, 고리 A는
Figure pct00022
이다.
일부 실시 형태는 L은 결합 또는 -CH2-인 화학식(I)의 화합물로 제공된다.
이들 실시 형태의 일부에서, L은 결합 또는 -CH2-이고, R1은 사이클로부틸이며, 고리 A는
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은
L이 결합 또는 -CH2-이고;
R1이 tert -부틸 또는 사이클로부틸이며;
R2가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이고;
여기서, 페닐 또는 6원 헤테로아릴의 치환기가 하이드록실, 플루오로, 메톡시, 시아노, 아미노, -C(=O)-NH2 및 펜타플루오로-람다~6~-설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 A가
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고;
R3가 H 또는 시아노인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은
L이 결합 또는 -CH2-이고;
R1이 tert -부틸 또는 사이클로부틸이며;
R2가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딘 또는 임의로 치환된 피리미딘이고;
여기서, 페닐, 피리딘 또는 피리미딘의 치환기가 하이드록실, 플루오로, 메톡시, 시아노, 아미노, -C(=O)-NH2 및 펜타플루오로-람다~6~-설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 A가
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 또한 이의 광학 이성질체, 수화물, 대사물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 라세미체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[표 1]
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
특히, 본 발명의 실시 형태는 표 2에 열거된 화합물로부터 선택된 화합물을 포함한다.
[표 2]
Figure pct00041
본 발명의 실시 형태는 표 1A에 열거된 화합물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[표 1A]
Figure pct00042
본 발명의 다른 실시 형태는 표 1, 표 2 및 표 1A에서 열거된 화합물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 제한 없이, 본 명세서에 개시된 화합물 중 하나 이상 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물이다. 본 발명의 다른 실시 형태는 표 3에 열거된 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물이다.
특히, 본 발명의 실시 형태는 표 2에 열거된 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 FLAP 활성에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애를 앓고 있거나 진단 받은 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 FLAP 매개 질환 및/또는 장애의 진행의 억제를 포함하나 이에 한정되지 않는, 예방, 치료, 개선을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 FLAP 매개 질환 및/또는 장애의 진행을 예방, 치료, 개선하는 방법을 특징으로 한다. 이러한 질환 및/또는 장애는 당뇨병, 호흡기 장애, 및 이들의 관련 증상 또는 합병증을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 악화, 비알러지성 천식, 섬유성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군 및 만성 폐쇄성 폐질환, 및 이들의 관련 증상 또는 합병증을 포함하나 이에 한정되지 않는 질환 및/또는 장애에 걸린 대상에서의 이러한 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 심장 및 심혈관 질환 및/또는 장애에 걸린 대상에서의 이러한 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 이들의 관련 증상의 개선에 유용하다: 심근경색증, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화증 및 뇌졸중 대동맥류, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 또는 알러지성 질환 및/또는 장애에 걸린 대상에서의 이러한 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 이들의 관련 증상의 개선에 유용하며, 상기 자가면역 또는 알러지성 질환 및/또는 장애는 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 신장염, 척추관절염, 다발성 근염, 피부근염, 통풍성 삼출, 전신성 홍반성 낭창, 전신 경화증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 알러지성 비염, 알러지성 피부염 및 천식, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 발암의 예방 또는 치료 및/또는 관련 증상의 개선에 유용하며, 상기 발암은 종양 세포 증식, 분화, 아포프토시스, 종양관련 혈관신생, 및 암종세포의 이동 및 침윤을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 어느 하나의 화학식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, FLAP 매개 질환 및/또는 장애의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에서의 상기 치료 또는 개선 방법은 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/용량(dose) 내지 약 5 g/용량이다. 특히, 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.5 mg/용량 내지 약 1000 mg/용량이다.
특히, 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 1 mg/용량 내지 약 100 mg/용량이다. 본 발명의 추가의 실시 형태에서, 화학식(I)의 화합물의 1일 투여 횟수는 1 내지 3회의 투여이다. 본 발명의 추가의 실시 형태에서, 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/㎏/일 내지 약 30 mg/㎏/일이다. 특히, 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg/㎏/일 내지 약 2 mg/㎏/일이다.
본 발명은 하기에서 더욱더 기술된다.
A) 용어
일부 용어들은 하기에 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 있는 그 용법에 따라 정의된다.
또한 본 명세서 상의 전체 내용, 반응 도식, 실시예, 구조식 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 원자가 원자가를 충족시키도록 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 추정되는 것에 주목해야 한다.
본 명세서에 사용되는 하기의 용어는 하기 정의를 갖는 것으로 의도된다. 본 명세서에서의 정의는 화학 용어가 지시된 화학식을 가짐을 명시할 수 있다. 제공된 특정 화학식은 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않으며, 용어의 예시로서 제공된다. 용어 그 자체의 정의의 범주는 당업자에 의해 포함될 것으로 예상되는 복수의 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "C1-n알킬"은 선형 또는 분지형 배열의 1 내지 n개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 분지쇄형 또는 직쇄형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 n은 4 또는 5이다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 아이소부틸, tert -부틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 펜탄-3-일 등과 하기 실시예에 예시된 것 모두가 포함된다. 알킬 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 원자에 의해 코어 분자에 부착될 수 있다.
용어 "C3-6사이클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 탄화수소 고리계 라디칼을 의미한다. 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 하기 실시예에 예시된 것 모두가 포함된다. C3 - 5사이클로알킬 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 고리 원자에 의해 코어 분자에 부착될 수 있다.
용어 "아릴"은 불포화 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리계 라디칼을 의미한다. 예로는 페닐 등과 하기 실시예에 예시된 것 모두가 포함된다. 아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 고리 원자에 의해 코어 분자에 부착될 수 있다.
고리계에 있어서 접두사로 사용되는 경우, 용어 "헤테로"는 고리계 내의 적어도 하나의 탄소 원자 구성원이 N, O, S, S(O) 또는 SO2로부터 선택되는 헤테로원자로 치환됨을 말한다. 헤테로 고리는 질소 원자에 의해 치환된 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 구성원을 가질 수 있다. 대안적으로, 고리는 1, 2 또는 3개의 질소 원자 구성원 및 1개의 산소 또는 황 원자 구성원을 가질 수 있다. 대안적으로, 고리는 1개의 산소 또는 황 원자 구성원을 가질 수 있다. 대안적으로, 최대 2개의 인접한 고리 구성원이 헤테로원자일 수 있으며, 여기서, 하나의 헤테로원자는 질소이고 다른 하나의 헤테로원자는 N, S 또는 O로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸로피리딜, 티에노피리미디닐 및 아이소인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 불포화 모노사이클릭, 폴리사이클릭 방향족 "헤테로" 고리계 라디칼을 의미한다. 예로는 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 푸란-2-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 이미다졸리딘-1-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-1-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-2-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-1-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-1-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈옥사졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴나졸린-2-일, 벤조티아졸-2-일, 아이속사졸-3-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-옥사졸-2-일, 아이소인돌-1-일, 티아졸로[4,5-b]피리딜, 티에노[2,3-d]피리미디닐 등과 하기 실시예에 예시된 것 모두가 포함된다. 헤테로아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 고리 원자에 의해 코어 분자에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 테트라하이드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 포화 모노사이클릭 "헤테로" 고리계 라디칼을 의미한다. 예로는 아제티딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 등과 하기 실시예에 예시된 것 모두가 포함된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 고리 원자에 의해 코어 분자에 부착될 수 있다.
용어 "카르복시"는 화학식: -C(O)OH의 라디칼을 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼을 의미한다.
용어 "옥소"는 화학식: =O의 라디칼을 의미한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기(들)로 치환되는 라디칼을 말한다. 바람직한 실시 형태에서, 3개 이하의 수소 원자는 각각 독립적으로 치환된다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 2개 이상의 이러한 치환기가 가능할 경우, 이러한 치환기가 동일하거나 서로 상이할 수 있음을 의미한다.
분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다.
달리 명시되지 않는다면, 일반적으로 IUPAC 명명법 규칙이 본 명세서에 사용된다.
용어 "약"은 본 명세서에 주어진 정량적 표현에 관하여 명시적으로 사용되든 되지 않든, 이 용어로 한정되거나 그렇지 않은 본 명세서에 주어진 모든 양이 실제로 주어진 값 및 본 기술분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 이러한 주어진 값에 대한 근사치 - 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함함 - 둘 모두를 말하는 의미임을 의미한다.
용어 "형태"는 본 발명의 화합물을 지칭할 때, 그러한 것이 제한 없이, 염, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 결정체, 다형체, 무정형체, 용매화물, 수화물, 에스테르, 전구체 또는 대사물 형태로서 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명은 모든 그러한 화합물 형태와 그 혼합물을 포함한다.
용어 "분리된 형태"는 본 발명의 화합물을 지칭할 때, 그러한 것이 제한 없이, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스 입체 이성질체), 기하 이성질체의 혼합물 등과 같이 본질적으로 순수한 상태로 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명은 모든 이러한 화합물 형태와 이의 혼합물을 포함한다.
용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 유도되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔으며, FLAP 매개 장애가 발병될 위험이 있는 (또는 발병되기 쉬운) 동물, 포유류 또는 인간 등의 환자를 말한다.
또한, 용어 "투여하는"은 배합되는 개별 성분이 하나의 제제 또는 상이한 제제로서, 치료 기간 동안, 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있음을 의미한다. 따라서, 본 발명은 동시에 또는 상이한 시간에서의 모든 투여 방법을 포함하도록 해석되어야 한다. 상술한 장애에 유용한 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 배합 범위는 원칙적으로, 상술한 장애에 유용한 본 발명의 화합물과 모든 약제학적 제제의 모든 배합물을 포함한다.
용어 "치료하는"은 제한 없이, FLAP 매개 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증의 근절을 촉진하거나, 이의 진행을 예방, 개선, 또는 달리 억제하거나 이의 정체(stasis)를 촉진하는 것을 말한다.
용어 "전구약물"은 생체 내에서 치료적 생물 활성에 기여할 수 있는 작용성 유도체 형태로 전환되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 의미하며, 여기서 전환 형태는 1) 상대적으로 활성인 형태; 2) 상대적으로 불활성인 형태; 3) 상대적으로 덜 활성인 형태; 또는 4) 이러한 생체 내 전환으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 임의의 형태일 수 있다. 전구약물은 상기 화합물이 전신 투여되기에는 독성이 너무 강하거나, 소화관에 의해 잘 흡수되지 않거나, 이의 타겟에 도달하기 전에 신체에 의해 분해될 수 있는 경우에 유용하다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조에 관한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
용어 "대사물"은 생체 내 대사 또는 대사 과정에 의해 상대적으로 덜 활성인 상기 화합물의 작용성 유도체로 전환되는 화학식(I)의 화합물의 전구약물 형태 또는 이의 형태를 의미한다.
용어 "약제" 또는 "의약"은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 함유하는 제품을 말한다. 본 발명은 FLAP 매개 장애를 치료하기 위한 이러한 약제의 용도를 포함한다.
용어 "배합 형태"는 FLAP 매개 장애를 치료하기 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태, 약제학적 조성물, 의약 또는 약제, 및 적어도 하나의 치료제를 포함하는 배합물의 사용을 말한다.
동일한 조성물로 제제화되든지 그렇지 않든지 상관없이, 개시된 약제학적 조성물 또는 개시된 약물 배합물에 대한 치료 및 예방 목적을 위한 유효 용량을 결정하는 방법은 해당 분야에 알려져 있다.
치료 목적의 경우, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 구하고자 하는, 치료될 질환 및/또는 장애의 증상의 완화를 포함하여, 조직계, 동물 또는 인간에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 단독의 또는 배합된 각 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 예방 목적의 경우 (즉, 장애의 진행 억제), 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 구하고자 하는, 대상의 장애의 진행을 치료하거나 억제하는 단독의 또는 배합된 각 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, (a) 각 약물이 독립적으로 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여되거나; (b) 배합물 중의 적어도 하나의 약물이 단독으로 투여되는 경우 하위 치료적(sub-therapeutic) 또는 하위 예방적(sub-prophylactic)이나, 본 발명에 따른 제2 또는 추가의 약물과 병용 투여되는 경우 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되거나; (c) 2개(이상)의 약물이 단독으로 투여되는 경우 하위 치료적 또는 하위 예방적이나, 함께 투여되는 경우 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되는 2개 이상의 약물의 배합물을 제공한다. 상기 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/㎏/일 내지 약 300 mg/㎏/일이다.
유리하게는, FLAP 매개 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증을 치료하기 위한 배합물의 유효량은, 상기 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증을 치료하기 위해 달리 권장되지 않으면 화합물 또는 치료제의 유효량과 비교하여, 화합물 또는 치료제 중 어느 하나 또는 둘 모두보다 양이 감소될 수 있다. 따라서, 치료제의 투여 전, 투여 시 또는 투여 후에 화합물이 대상에게 투여되는 것이 고려된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성인 약제학적으로 허용가능한 염을 말한다 (문헌[Int'l J. Pharm., 1986, 33: 201-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan), 66(1): 1]참조). 그러나, 당업자에게 잘 알려진 다른 염이 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 대표적인 유기 또는 무기 염기는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연과 같은 염기성 염 또는 양이온성 염을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약에서의 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 말한다.
적절한 염 형태는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 용액을 아세트산, 아디프산, 벤조산, 탄산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 염산, 말레산, 말론산, 인산, 사카린산, 석신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물이 산성 부분을 지니는 경우, 이의 적절한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 과정 중 어느 시점 동안, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 본 발명의 범주는 모든 이러한 보호된 화합물 형태 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 다양한 이성질체의 화합물과 이의 혼합물을 포함한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성과 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 말한다. 이러한 물질은 동일한 개수와 종류의 원자를 가지나 구조가 상이하다. 구조적 차이는 구성에 있을 수 있거나(기하학적 이성질체), 편광면을 회전시키는 능력에 있을 수 있다(광학 이성질체).
용어 "입체 이성질체"는 동일한 분자식을 가지며 공유 결합된 원자들의 순서가 동일하지만, 공간적 배향이 상이한 이성질체를 말한다.
용어 "광학 이성질체"는 그들의 기의 공간적 배향에서만 상이한, 동일한 구성의 이성질체를 의미한다. 광학 이성질체는 편광면을 상이한 방향으로 회전시킨다. 용어 "광학 활성"은 광학 이성질체가 편광면을 회전시키는 정도를 의미한다.
용어 "라세미체" 또는 "라세미 화합물"은 두 가지 거울상 이성질체 화학종의 등몰 혼합물을 의미하며, 여기서 각각의 분리된 화학종은 편광면을 반대 방향으로 회전시켜 혼합물이 광학 활성이 없도록 한다.
용어 "거울상 이성질체"는 겹쳐질 수 없는 거울상을 갖는 이성질체를 의미한다. 용어 "부분입체 이성질체"는 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체를 의미한다.
용어 "키랄"은 주어진 배열에서 이의 거울상에 겹쳐질 수 없는 분자를 의미한다. 이것은 그들의 거울상에 겹쳐질 수 있는 비키랄 분자와 대조된다.
키랄 분자의 두 가지 상이한 거울상 형태는 또한 그들이 편광을 회전시키는 방식에 따라, 좌선성(반시계 방향으로의 회전(left-handed), L로 약칭) 또는 우선성(시계 방향으로의 회전(right-handed); D로 약칭)으로도 알려져 있다. 기호 "R" 및 "S"는 입체중심 탄소 원자(들) 주위의 기들의 배열을 나타낸다.
용어 "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 고리 또는 가교된 바이사이클릭 고리계에 대한 관계에서 치환기 원자의 배향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측에 있는 치환기 원자(수소 의외의 것)는 칸-인골드-프렐로그 우선 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog priority rules)에 따라 E 또는 Z 배열로 될 수 있다. "E" 배열에 있어서, 우선 순위가 가장 높은 치환기들은 탄소-탄소 이중 결합에 대한 관계에서 반대 측에 있다. "Z" 배열에 있어서, 우선 순위가 가장 높은 치환기들은 탄소-탄소 이중 결합에 대한 관계에서 동일한 측에 배향된다.
고리계에 부착된 치환기 원자(수소 이외의 것)는 "시스" 또는 "트랜스" 배열일 수 있다. "시스" 배열에 있어서, 치환기들이 고리의 평면에 대한 관계에서 동일한 측에 있으며; "트랜스" 배열에 있어서, 치환기들이 고리의 평면에 대한 관계에서 반대 측에 있다. "시스"와 "트랜스" 화학종의 혼합물을 갖는 화합물은 "시스/트랜스"로 표기된다.
이성질체 표시자("R," "S", "E" 및 "Z")는 원자 배열을 나타내며, 문헌에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성에 의해 개별 이성질체로서 제조될 수 있거나, 이성질체 혼합물로부터 분할될 수 있다. 통상적인 분할 기술은 광학적으로 활성인 산 (또는 염기)을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기 (또는 유기 산)를 배합하여, 광학적으로 활성인 염을 형성하거나 (이후에, 유리 염기의 분별 결정 및 재생을 행함), 적절한 키랄 보조제와 반응시켜 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나 (이후에, 분별 결정 또는 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거를 행함), 다양한 잘 알려진 크로마토그래피법을 이용하여 중간체 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으므로, 그 자체로 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물 중 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매(예를 들어, 에탄올레이트 등과 같은 유기 에스테르)와 용매화물을 형성할 수 있으므로, 그 자체로도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
B) 화합물
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 3에 기재되어 있다.
[표 3]
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C) 합성
본 발명은 통상적인 유기 합성 방법 및 매트릭스 또는 조합 합성 방법에 따라 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 반응 도식 A는 제안된 합성 경로를 기술하였다. 반응 도식, 하기 지침 및 실시예를 이용하여, 당업자는 본 발명 내에서 제공된 화합물에 대한 유사하거나 비슷한 방법을 개발할 수 있다. 이들 방법은 합성 반응 도식을 대표하나, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 따라서 그들은 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체, 또는 입체특이적 합성 또는 분할에 의해 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 광학 활성 염기를 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리산의 재생에 의한 입체 이성질체 쌍의 형성 등의 표준 기술에 의해 이들의 성분 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의하여 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다. 모든 입체 이성질체, 이의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 거울상 이성질체가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 기술된 일반적인 합성 반응 도식에 따라 합성될 수 있으며, 이후의 구체적인 합성 실시예에서 더욱 상세히 설명된다. 일반적인 반응 도식은 예로서 제시되며; 본 발명은 제시된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 반응 도식 및 실시예에 사용되는 다양한 출발 물질의 제조 방법은 충분히 당업자의 기술 범위 내이다. 실시예의 임의의 반응에서 얻어지는 수율을 최적화하려는 시도는 이루어지지 않았다. 당업자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약의 통상적인 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 방법을 알 것이다.
개요: 내부 표준물질로서, 각각 테르라메틸실란 및 중수소화 용매를 사용하여 브루커(Bruker) AC-300(300 ㎒) 분광계에서 1H 및 13C NMR 스펨트럼을 측정하였다. 퀀터테이티브 테크놀러지즈 인코포레이티드(Quantitative Technologies Inc.; Whitehouse, New Jersey)에 의해 원소 분석을 얻었으며, 그 결과는 달리 언급되지 않는 한, 계산치의 0.4% 이내이었다. 융점을 Mel-Temp II 장치(래보레이토리 디바이스 인코포레이티드; Laboratory Devices Inc.)를 사용하여 개방형 모세관에서 측정하고, 보정하지 않았다. 전기분무 질량 스펙트럼(MS-ESI)을 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 59987A 분광계로 포지티브 모드에서 기록하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(HRMS)을 고속 원자 충격(FAB) 기술에 의해 마이크로매스 오토스펙 이(Micromass Autospec. E) 분광계에서 얻었다.
더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
기술된 합성 경로의 예로는 반응 도식 A, 중간체 A 내지 N, 실시예 1 내지 351 및 예언적 실시예(prophetic example) 1 내지 36을 포함한다. 이들 실시예의 표적 화합물과 유사한 화합물은 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 약제학적 제제로서 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 약어 또는 머리글자는 다음을 포함한다:
Figure pct00097
일반적인 지침
본 발명의 대표적인 화합물은 후술하는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있으며, 구체적으로 하기 반응 도식에 예시된다. 반응 도식은 예시이므로, 본 발명은 제시된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 반응 도식에서 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 충분히 당업자의 기술 이내이다. 하기 반응 도식에 나타낸 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 있어서의 치환기가 이전에 본 명세서에 정의된 바와 같다.
달리 명시되지 않는 한, 반응 용액을 N2(g) 또는 Ar(g) 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 용액을 "농축 건조"시킬 때, 이들을 감압 하에, 회전식 증발기를 사용하여 농축시키고, 용액을 건조시킬 때, 이들을 전형적으로 건조제, 예를 들어, 황산마그네슘(MgSO4) 또는 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켰다.
달리 지시되지 않는다면, 용리제로서 아세트산에틸(EtOAc)/헥산, CH2Cl2/MeOH, CH2Cl2/MeOH 중의 10% 2 N NH3, CH2Cl2/i-PrOH 등을 사용하여, 레디세프(RediSep)® 실리카 겔 컬럼을 사용한 실리카 겔 상에서 순상(normal phase) 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)를 수행하였다.
역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 하기 조건하에서 수행하였다: 1) 기기, 시마즈(Shimadzu); 컬럼, 워터즈 엑스브릿지(Waters XBridge) C18 10 μm (250 × 50 mm), 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 컬럼 5 μm C18 (150 × 21.2 mm) 또는 워터즈 엑스테라(Waters Xterra) RP18 OBD 5 μm(100 × 30 mm); 그래디언트(Gradient), 95:5 내지 0:100 물(0.05% 트라이플루오로아세트산 (TFA))/CH3CN(0.05% TFA); 유속, 30-80 mL/min; 검출, λ = 220-254 nM에서 UV; 2) 기기, 길슨(Gilson); 컬럼, 페노메넥스 루나(LUNA) 컬럼 5 μm C18 (250 × 50 mm) 또는 워터즈 엑스브릿지 프렙(Prep) C18 OBD 5 μm (30 × 150 mm); 그래디언트, 95:5 내지 0:100 물(0.05% TFA)/CH3CN(0.05% TFA); 유속, 30-80 mL/min; 검출, λ = 220-254 nM에서 UV; 3) 기기, 길슨/시마즈: 컬럼, 이널트실(Inertsil) ODS-3 컬럼(30 × 100 mm) 또는 이널트실 ODS-3 (30 × 50 mm, 5 μm); 그래디언트, 물-아세토니트릴 상 모두에 트라이플루오로아세트산 0.05 체적% 함유; 5% ACN으로 1분 유지한 후, 6분 동안 99% ACN으로 그래디언트, 이어서 이 농도에서 3분 동안 유지. 유속, 80 ml/min; 컬럼을 46℃로 가열하여, λ = 254 nm에서의 UV 광의 검출; 및 4) 기기, 다이오넥스(Dionex): 데이터 수집용 UVD 170U 다이오드 어레이 검출기(Diode array detector) 및 써모피네간 서베이어 MSQ 플러스(ThermoFinnegan Surveyor MSQ plus) 질량 분석계. 워터즈 엑스브릿지 C18 5 μm OBD 50 × 100 mm 프렙 컬럼. 모든 실행(run)에서 수상에 20 mM NH4OH가 첨가된 물-아세토니트릴을 사용하였고, 모든 그래디언트의 유속이 80 mL/min인 4가지의 가능한 그래디언트를 사용하였음: 1) 12분에 걸쳐 5-60% MeCN, 이어서 100% MeCN으로 증가시켜 6.3분 동안 유지하였음; 2) 12분에 걸쳐 30-70% MeCN, 이어서 100% MeCN으로 증가시켜 6.3분 동안 유지하였음; 3) 12분에 걸쳐 50-80% MeCN, 이어서 100% MeCN으로 증가시켜 6.3분 동안 유지하였음; 및 4) 12분에 걸쳐서 60-100% MeCN, 이어서 6.3분 동안 유지하였음. 모든 그래디언트 시스템의 총 실행 시간은 18.5분 이었다.
시린지 필터를 통해 용액을 여과한 경우, 폴(Pall) 0.45 μm GHP 멤브레인 13 mm 및 25 mm 직경의 시린지 필터를 사용하였다.
박층 크로마토그래피를 머크(Merck) 실리카 겔 60 F254 2.5 cm × 7.5 cm 250 μm 또는 5.0 cm × 10.0 cm 250 μm 사전 코팅된 실리카겔 플레이트를 사용하여 수행하였다. 분취용 박층 크로마토그래피를 20 cm × 4 cm 집중 구역(concentrating zone)이 있는 이엠 사이언스(EM Science) 실리카 겔 60 F254 20 cm × 20 cm 0.5 mm 사전 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였다. 특정 온도에서, 마이크로웨이브 반응을 CEM 디스커버(Discover)® 또는 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)™ 또는 옵티마이저(Optimizer)™ 마이크로웨이브에서 수행하였다. 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드의 전기분무 이온화(ESI)를 이용하여 아질런트(Agilent) 시리즈 1100 MSD 상에서 질량 스펙트럼을 얻었다. 계산된 질량은 정확한 질량에 상응한다. NMR 스펙트럼을 브루커 모델 DPX400(400 ㎒), DPX500 (500 ㎒) 또는 DRX600 (600 ㎒) 분광계에서 얻었다. 하기 1H NMR 데이터의 포맷은 테트라메틸실란 기준물질(다중도, ㎐로 나타낸 커플링 상수 J, 적분)의 ppm 다운필드로 나타낸 화학적 이동이다.
실온에서, 대응하는 유리 염기를 HCl(다이옥산 중의 4 N, Et2O 중의 2 M 또는 MeOH 중의 1.25 N)로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 수득하였고, 이어서 혼합물을 농축시켜 HCl 염을 얻거나, 생성된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 분취용 역상 HPLC에 의한 조 반응 생성물을 정제함으로써, 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였고, 이에 의해 최종 생성물을 모노-, 다이- 또는 트라이 트라이플루오로아세트산 염으로서 분리하였다.
화학명은 켐드로우(ChemDraw) 울트라 12.0(캠브리지소프트(CambridgeSoft) 코포레이션, 메사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 ACD/네임(Name) 버전 10.01(어드밴스드 케미스트리(Advanced Chemistry))을 사용하여 생성하였다.
고리 A, L, R1, R2, R3, R4 및 R5가 화학식(I)에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 반응 도식 A에 예시된 일반적인 합성 경로에 의해 개요된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응 도식 A를 참조하면, 화학식(XIII)의 화합물은 적절하게 치환된 페놀(X)(여기서, 페놀(-OP)은 알킬 또는 알킬 및 아릴 실릴 에테르로서 보호된다)로부터 제조될 수 있다. 메틸 에테르로서 보호된 페놀은 알려진 방법에 의해 제조되거나, 상업적으로 수득할 수 있다. W가 수소이고, X가 브로모 또는 클로로인 화합물(X)은 -78 내지 0℃의 범위의 온도에서, THF, DME, 에테르, 및 이들의 혼합물 등의 용매 중에서 LDA 및 리튬 테트라메틸피페리디드(LTMP)(원위치(in situ)에서 제조되거나, 상업적인 공급원으로부터 수득됨) 등의 염기를 사용한 지향성 오르토 금속화(directed ortho-metallation; DOM) 및 트라이아이소프로필 붕산염을 통해 대응하는 보론산(XIV)으로 전환될 수 있다. X가 브로모 또는 클로로이고, Z가 플루오로 또는 수소인 화학식(XIV)의 화합물에서, 화합물(XV)을 Ar1 이어서, Y를 도입하는 연속적 Pd 크로스 커플링 반응을 통해 얻을 수 있다. 크로스 커플링 반응을 위한 바람직한 용매는 실온 내지 120℃의 온도 범위를 사용하여, DME, DMSO, DMF, DMA, 다이옥산, THF, EtOH 또는 톨루엔 등의 용매에서, 또는 전술한 용매의 혼합물에서, 물의 첨가 유무에 관계없이, Na2CO3, K2CO3, KOAc, KH2PO4, K2HPO4, 또는 K3PO4 등의 염기의 존재 하에, 팔라듐 촉매, 예를 들어, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, 팔라듐(II) 트라이플루오로아세테이트 및 Ph3P, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]-팔라듐(II), 1,1'-비스[다이-t-부틸포스피노)페로센]-팔라듐(II) 클로라이드를 사용하여 행해진다.
추가로, W가 수소이고, Z가 H 또는 플루오로이며, Y가 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식(XI)의 화합물은 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 다이-에틸 에테르 또는 THF와 같은 용매 중에서 X가 브로모인 화합물(X)로부터 알킬리튬 또는 알킬마그네슘 할라이드 시약, 예를 들어, nBuLi 또는 i-PrMgCl를 사용한 금속 할로겐 교환를 통해, 이어서, 친전자체로 처리하여 제조될 수 있다. 사이클로부탄온 또는 사이클로펜탄온 등의 케톤이 친전자체로 사용되는 경우, 얻어진 하이드록실기의 환원을 TFA의 존재 하에, DCM 중의 Et3SiH 등의 알려진 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 대안적으로, 화학식(XI)의 화합물은 실온 내지 100℃의 온도 범위에서, THF와 같은 용매 중에, 2-다이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐과 같은 첨가된 리간드를 사용하여, (X)를 알킬 또는 아릴아연 시약, 예를 들어, 사이클로부틸아연 브로마이드에 커플링하여, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매의 사용을 통해 얻을 수 있다. 화학식(XI)의 화합물은 이전에 기술된 방법, 예를 들어, DOM, 보릴화(borylation) 및 Pd 매개 크로스 커플링을 사용하여 화학식(XII)의 화합물로 추가로 합성될 수 있다. X가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(X)의 화합물은 DOM, 보릴화 및 Pd 매개 크로스 커플링을 사용한 방법을 통해, 화학식(XII)의 화합물 또는 화학식(XV)의 화합물로 전환될 수 있다.
0 내지 140℃의 온도 범위에서, 먼저 용매 예컨대, THF 중의 플루오라이드 공급원, 예를 들어, TBAF 또는 CsF를 사용하여 실릴 보호기를 제거한 후, 적절한 친전자체 및 용매, 예를 들어, DMF, DMSO 및 DMA의 존재 하에, 염기, 예를 들어, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 및 K2PO4의 존재 하에, 생성된 페놀을 SN2 또는 SNAr 반응 조건에 두어 화학식(XII) 또는 화학식(XV)의 화합물로부터 화학식(XIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화학식(XIII)의 화합물을 P가 메틸기인 화학식(XII)의 중간체 및 화학식(XV)의 중간체를 통해 제조할 수 있다. 메틸기의 제거는 알려진 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 메틸 에테르를 제거하는 바람직한 방법에는 -78℃ 내지 0℃의 온도 범위에서 DCM 중의 BBr3를 포함한다. 0 내지 140℃의 온도 범위에서 DMSO, DMA, ACN, DMF 및 이들의 혼합물 등의 용매 중에서 염기, 예를 들어, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에 양이온 킬레이트제, 예를 들어, 18-크라운-6의 유무에 관계없이, 통상적인 방법이나 마이크로웨이브 가열(microwave heating)을 이용하여 적절한 친전자체, 예를 들어, 다양한 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 할라이드를 사용하여 화학식(XIII)의 화합물을 제조한다.
반응 도식 A
Figure pct00098
실시예
하기 실시예는 예로서 제시되며, 본 발명은 제시된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
중간체 A
Figure pct00099
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민
단계 A: 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로부탄올.
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 2-브로모-6-플루오로아니솔(11.03 g, 53.8 mmol) 및 건조 THF(215 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하여 0℃로 냉각시킨 후, 3분간에 걸쳐서 THF 중의 2.0 M i-PrMgCl(60 mL, 120 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 사이클로부탄온(5.0 mL, 67 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, Et2O(500 mL)로 희석하여, 포화 NH4Cl, 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 담황색 오일을 얻었다. 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 담황색 오일(5.18 g, 49%)로서의 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로부탄올을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 3.99 (d, J = 2.4, 3H), 3.39 (s, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H).
단계 B: 1-사이클로부틸-3-플루오로-2-메톡시벤젠.
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로부탄올(5.21 g, 26.6 mmol), 건조 DCM(250 mL), Et3SiH(39.0 mL, 244 mmol) 및 TFA(20 mL, 260 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켜, 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 담황색 오일(3.78 g, 79%)로서의 1-사이클로부틸-3-플루오로-2-메톡시벤젠을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.86 (d, J = 1.6, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H).
단계 C: (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산.
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 건조 THF(60 mL) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(8.0 mL, 47 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 -78℃(욕 온도(bath temp))로 냉각시키고, 이어서 2분간에 걸쳐서 헥산 중의 2.5 M n-BuLi(18.0 mL, 45 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 0℃로 가온시켰다. 35분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각시켜, 4분간에 걸쳐서 B(O-iPr)3(10.20 mL, 44 mmol)로 처리하였다. 16분 후, 1-사이클로부틸-3-플루오로-2-메톡시벤젠(7.24 g, 40.2 mmol)과 건조 THF(20.0 mL)로 이루어진 용액을 6분간에 걸쳐서 첨가하고, 3.5시간 동안 연속 교반한 후, HOAc(8 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 물에 부어 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 추출하여, 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 황백색 고체(8.08 g, 90%)로서의 (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산을 얻었다. 조 생성물을 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민.
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 2-아미노-5-브로모피라진(19.95 g, 115.3 mmol), (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산(25.0 g, 112 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.92 g, 7.28 mmol) 및 K2CO3(47.33 g, 343 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 질소로 플러싱한 후, 스파징된 톨루엔(97 mL), 스파징된 물(97 mL) 및 스파징된 DMF(61 mL)를 주입하였다. 반응 용기를 17시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하여, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물에 대해 FCC를 행하여 표제 화합물(29.68 g)을 얻었다. MS (ESI): C15H16FN3O에 대한 질량 계산치, 273.13; m/z 실측치, 274.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.26 (dd, J = 2.5, 1.5, 1H), 8.02 - 7.96 (d, J = 1.5, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 3.87 - 3.79 (d, J = 1.0, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
중간체 B
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀
방법 1:
단계 A: 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로부탄올.
3L 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 2-브로모-6-플루오로아니솔(75.00 g, 370 mmol) 및 건조 THF(1460 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하여 0℃로 냉각시킨 후, 15분간에 걸쳐서 THF 중의 2.0 M i-PrMgCl(408 mL, 916 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 동안 교반한 후, 사이클로부탄온(34 mL, 455 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, Et2O(2.50 L)로 희석하여, 포화 NH4Cl, 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 조 생성물을 얻었다. 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물(55.58 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.98-6.88 (m, 3H), 3.90-3.90 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H).
단계 B: 1-사이클로부틸-3-플루오로-2-메톡시벤젠.
3L 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-사이클로부탄올(80.17 g, 410 mmol), 건조 DCM(1231 mL), Et3SiH(200 mL, 1.23 mol) 및 TFA(93 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켜, 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 담황색 오일(51.90 g, 70.5%)로서의 1-사이클로부틸-3-플루오로-2-메톡시벤젠을 얻었다. 1HNMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.07 - 6.93 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H).
단계 C: (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산.
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 건조 THF(83 mL) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(11 mL, 65 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 -78℃(욕 온도)로 냉각시키고, 이어서 2분간에 걸쳐서 헥산 중의 2.5 M n-BuLi(25 mL, 62.5 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 0℃로 가온시켰다. 35분 후, 혼합물을 -78℃ 로 재냉각시켜, 4분간에 걸쳐서 B(O-iPr)3(14 mL, 60 mmol)로 처리하였다. 16분 후, 1-사이클로부틸-3-플루오로-2-메톡시벤젠(10.0 g, 55.6 mmol)과 건조 THF(27 mL)로 이루어진 용액을 6분간에 걸쳐서 첨가하고, 3.5시간 동안 연속 교반한 후, 포화 NH4Cl(200 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 물에 부어 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc(200 mL × 3)으로 추출하여, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 황백색 고체로서의 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물(7.21 g)을 얻었다. 1HNMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.11-7.07 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 3H), 2.09-1.90 (m, 1H).
단계 D: 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민.
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 2-아미노-5-브로모피라진(19.95 g, 115.3 mmol), (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산(25.0 g, 112 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.92 g, 7.28 mmol) 및 K2CO3(47.33 g, 343 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 질소를 플러싱한 후, 스파징된 톨루엔(97 mL), 스파징된 물(97 mL) 및 스파징된 DMF(61 mL)를 주입하였다. 반응 용기를 17시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하여, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물에 대해 FCC를 행하여 표제 화합물(29.68 g)을 얻었다. MS (ESI): C15H16FN3O에 대한 질량 계산치, 273.13; m/z 실측치, 273.9 [M+H]+.
단계 E:
3L 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민 (29.68 g, 121.0 mmol) 및 건조 DCM(1190 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하여, 균일하게 될 때까지 교반하여, -78℃로 냉각시켰다. 일단 냉각되면, 플라스크에 DCM 중의 1.0 M BBr3(364 mL, 364 mmol)를 주입하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음(300 mL) 및 포화 NaHCO3를 포함하는 플라스크로 조심스럽게 부었더니, 황갈색 침전물이 나타났다. 얻어진 혼합물에 진공 여과를 행하여, 황갈색 고체(86%)로서의 순수한 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD), δ 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.08-7.05 (d, J = 8.4, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.23- 2.12 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H).
방법 2:
단계 A: (2-브로모-6-플루오로페녹시)( tert -부틸)다이메틸실란.
교반 막대, 온도 프로브 및 질소 주입구를 갖춘 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-6-플루오로페놀(25 g, 130.9 mmol, 1.00 eq), DMF(252 mL, 0.52 M), 이미다졸(12.3 g, 181 mmol, 1.38 eq) 및 tert -부틸다이메틸실릴 클로라이드(19.7 g, 131 mmol, 1.00 eq)를 주입하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 물로 희석하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 농축 건조시켜, FCC를 이용하여 정제하여, 무색 오일(33 g, 82%)로서의 (2-브로모-6-플루오로페녹시)(tert-부틸)다이메틸실란을 얻었다.
단계 B: (2-사이클로부틸-6-플루오로페녹시)( tert -부틸)다이메틸실란.
교반 막대, 온도 프로브 및 질소 주입구를 갖춘 1L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (2-브로모-6-플루오로페녹시)(tert-부틸)다이메틸실란(27.2 g, 89.1 mmol), THF(181.2 mL) 및 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(3.4 g, 6.68 mmol)을 주입하였다. 사이클로부틸아연 브로마이드(267.2 mL, 134 mmol)를 첨가하여, 반응물을 22시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 1M HCl로 켄칭(quenching)하였다. 수상을 MTBE로 추출하여, 합한 유기 추출물을 물, 포화 티오요소 수용액, 1M HCl 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜, 담황색 오일(24.5 g, 98%)로서의 (2-사이클로부틸-6-플루오로페녹시)(tert-부틸)다이메틸실란을 얻었다. MS (EI): C16H25FOSi에 대한 계산치, 280.5; m/z 실측치 280.1 [M]. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3), δ 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 3.81 (tt, J = 9.4, 7.8 ㎐, 1H), 2.32 (dtd, J = 10.3, 7.8, 2.4 ㎐, 2H), 2.14 - 1.80 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.19 (s, 3H).
단계 C: (3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)보론산.
교반 막대, 온도 프로브 및 질소 주입구를 갖춘 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.7 mL, 10mmol) 및 THF(10 mL)를 주입하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켜, 2.5 M n-BuLi(4.1 mL, 10mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 40분 동안 0℃까지 가온시켰다. 40분 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켜, 10분간에 걸쳐서 B(O-iPr)3(13.0 mL, 10.2 mmol)로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, THF(4 mL) 중의 (2-사이클로부틸-6-플루오로페녹시)(tert-부틸)다이메틸실란(1.8 g, 6.3 mmol)의 용액을 2분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 0℃로 가온시켰다. 아세트산(3.6 mL, 64 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온으로 가온시켜, 물로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜, (3-((tert-부틸다이메틸실릴)-옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)보론산(1.8 g, 86%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3), δ 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.41 - 2.06 (m, 5H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
단계 D: 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀.
교반 막대, 질소 주입구 및 온도 프로브를 갖춘 50 mL 3구 플라스크에 (3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)보론산(1.7 g, 5.3 mmol), 톨루엔(4.7 mL), DMF(2.8 mL) 및 물(4.7 mL)을 주입하였다. 용매 혼합물을 30분 동안 스파징한 후, 2-아미노-5-브로모피라진(923 mg, 5.3 mmol), 탄산칼륨(2.19 g, 15.8 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II)·CH2Cl2(137 mg, 0.17 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(8 mL)로 희석하여, 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 하룻밤 동안 진공 오븐에서 60℃에서 건조시켜, 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(1.2 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI+) C14H14FN3O에 대한 계산치, 260.3; m/z 실측치 260.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO), δ 8.24 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.57 (s, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.69 (m, 4H).
실시예 1
Figure pct00101
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
15 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(51 mg, 0.20 mmol), 4-트라이플루오로메틸벤질 브로마이드(52 mg, 0.22 mmol), 분말형 KOH(42 mg, 0.75 mmol) 및 DMSO(2.0 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 22.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 100 mL EtOAc으로 희석하여, 물로 세척하였다(3회). 유기층을 분리하여, 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물에 대해 FCC를 행하여, 담황색 고체(54 mg, 66%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H19F4N3O에 대한 질량 계산치, 417.15; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.26 (dd, J = 2.5, 1.4, 1H), 8.02 - 7.99 (d, J = 1.5, 1H), 7.82 - 7.76 (dd, J = 8.8, 0.9, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (d, J = 8.3, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.79 - 3.69 (p, J = 8.9, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H).
실시예 2
Figure pct00102
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 3-트라이플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N3O에 대한 질량 계산치, 417.15; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (s, 2H), 7.82 - 7.78 (d, J = 2.0, 1H), 7.76 - 7.70 (d, J = 7.5, 1H), 7.69 - 7.64 (d, J = 7.9, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 3
Figure pct00103
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 2-트라이플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N3O에 대한 질량 계산치, 417.15; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.29 - 8.22 (m, 2H), 7.92 - 7.86 (d, J = 7.7, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H).
실시예 4
Figure pct00104
3-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 3-(브로모메틸)벤조산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20FN3O3에 대한 질량 계산치, 393.15; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (dd, J = 12.3, 1.6, 2H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (d, J = 8.2, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 5
Figure pct00105
4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 4-(브로모메틸)벤조산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20FN3O3에 대한 질량 계산치, 393.42; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.37 - 8.31 (d, J = 1.5, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (d, J = 8.2, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (d, J = 8.0, 2H), 7.27 - 7.21 (d, J = 8.4, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (p, J = 8.7, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H).
실시예 6
Figure pct00106
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(메틸설포닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1-(브로모메틸)-3-(메틸설포닐)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22FN3O3S에 대한 질량 계산치, 427.14; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.34 - 8.29 (dd, J = 2.3, 1.4, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (d, J = 1.5, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (d, J = 8.3, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H).
실시예 7
Figure pct00107
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(메틸설포닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1-(브로모메틸)-4-(메틸설포닐)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22FN3O3S에 대한 질량 계산치, 427.14; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.27 (m, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 3H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (d, J = 8.2, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H).
실시예 8
Figure pct00108
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(트라이플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N3O2에 대한 질량 계산치, 433.14; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.27 (dd, J = 2.3, 1.4, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (dd, J = 7.6, 1.8, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H).
실시예 9
Figure pct00109
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(트라이플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N3O2에 대한 질량 계산치, 433.14; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (d, J = 8.2, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.77 - 3.64 (p, J = 8.9, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H).
실시예 10
Figure pct00110
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N3O2에 대한 질량 계산치, 433.14; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H).
실시예 11
Figure pct00111
5-(3-{[4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질]옥시}-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(메틸설포닐)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClFN3O3S에 대한 질량 계산치, 461.10; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.03 - 8.00 (dd, J = 2.9, 1.5, 1H), 8.00 - 7.97 (d, J = 1.7, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H).
실시예 12
Figure pct00112
1-(4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}페닐)에탄온
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1-(4-(브로모메틸)페닐)에탄온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H22FN3O2에 대한 질량 계산치, 391.17; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H).
실시예 13
Figure pct00113
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 3-클로로메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN4O에 대한 질량 계산치, 350.15; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 9.03 - 8.97 (d, J = 2.1, 1H), 8.88 - 8.82 (dd, J = 5.3, 1.5, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.22 - 8.19 (d, J = 1.5, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 5.35 - 5.28 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H).
실시예 14
Figure pct00114
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리딘-4-일메톡시)페닐]피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 4-클로로메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN4O에 대한 질량 계산치, 350.15; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 9.03 - 8.76 (m, 2H), 8.33 - 8.16 (m, 4H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H).
실시예 15
Figure pct00115
4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 4-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN4O에 대한 질량 계산치, 374.15; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.32 - 8.28 (d, J = 1.4, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H).
실시예 16
Figure pct00116
3-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 3-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN4O에 대한 질량 계산치, 374.15; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 - 8.42 (dd, J = 2.3, 1.5, 1H), 8.10 - 8.06 (d, J = 1.5, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (dd, J = 8.2, 7.4, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H).
실시예 17
Figure pct00117
3-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤즈아미드
실시예 16의 3-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴의 생성 시에 부산물로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H21FN4O2에 대한 질량 계산치, 392.16; m/z 실측치, 393.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.28 - 8.22 (dd, J = 5.9, 1.5, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (dd, J = 7.4, 1.0, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H).
실시예 18
Figure pct00118
2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 2-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN4O에 대한 질량 계산치, 374.15; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35 - 8.28 (dd, J = 2.5, 1.4, 1H), 8.03 - 7.97 (d, J = 1.5, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (d, J = 8.3, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H).
실시예 19
Figure pct00119
2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤즈아미드
실시예 18의 2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴의 생성 시에 부산물로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H21FN4O2에 대한 질량 계산치, 392.16; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (d, J = 1.5, 1H), 7.77 - 7.72 (dd, J = 7.8, 1.2, 1H), 7.63 - 7.59 (dd, J = 7.6, 1.3, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (d, J = 8.2, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.89 - 3.77 (p, J = 8.8, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 20
Figure pct00120
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
20 mL 바이알에 교반 막대, 4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴(82 mg, 0.22 mmol), NaN3(576 mg, 8.85 mmol), NH4Cl(557 mg, 10.4 mmol) 및 건조 DMF(2.0 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 21.5시간 동안 125℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 시린지 필터를 통과시켜, 여과액에 대해 HPLC 정제를 행하여, 황색 고체(47 mg, 40%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H20FN7O에 대한 질량 계산치, 417.17; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.04 - 7.97 (d, J = 1.5, 1H), 7.77 - 7.69 (d, J = 7.9, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (d, J = 8.3, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H).
실시예 21
Figure pct00121
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(1H-테트라졸-5-일)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 20에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 3-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20FN7O에 대한 질량 계산치, 417.17; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (d, J = 8.2, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H).
실시예 22
Figure pct00122
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(1H-테트라졸-5-일)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 20에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-벤조니트릴을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20FN7O에 대한 질량 계산치, 417.17; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (d, J = 1.5, 1H), 7.90 - 7.85 (d, J = 7.7, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (d, J = 7.7, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (d, J = 8.3, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H).
실시예 23
Figure pct00123
(4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}페닐)아세트산
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H22FN3O3에 대한 질량 계산치, 407.16; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.31 - 8.15 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (d, J = 7.9, 2H), 7.33 - 7.29 (d, J = 7.8, 2H), 7.19 - 7.14 (d, J = 8.2, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
실시예 24
Figure pct00124
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐]피라진-2-아민
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 2-클로로메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN4O에 대한 질량 계산치, 350.15; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.32 - 8.28 (dd, J = 2.3, 1.5, 1H), 8.06 - 8.02 (d, J = 1.5, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).
실시예 25
Figure pct00125
4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-N,N-다이메틸벤젠설폰아미드
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 4-(브로모메틸)-N,N-다이메틸벤젠설폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25FN4O3S에 대한 질량 계산치, 456.16; m/z 실측치, 457.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.44 (d, J = 1.4, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (d, J = 8.3, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H).
실시예 26
Figure pct00126
4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤젠설폰아미드
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 4-(브로모메틸)벤젠설폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21FN4O3S에 대한 질량 계산치, 428.13; m/z 실측치, 429.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.30 (dd, J = 2.4, 1.4, 1H), 8.02 - 7.99 (d, J = 1.5, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (d, J = 8.3, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H).
실시예 27
Figure pct00127
4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-N-메틸벤젠설폰아미드
실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 4-(브로모메틸)-N-메틸벤젠설폰아미드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H23FN4O3S에 대한 질량 계산치, 442.15; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.34 - 8.29 (dd, J = 2.3, 1.4, 1H), 8.05 - 7.99 (d, J = 1.4, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (d, J = 8.2, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (d, J = 5.0, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H).
실시예 28
Figure pct00128
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}피라진-2-아민
DMSO(1 mL) 중의 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(50 mg, 0.19 mmol)과 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(36 μL, 0.29 mmol)의 용액에 수산화칼륨 1 펠릿(~ 125 mg)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과하여, HPLC에 의해 정제하여, 5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}피라진-2-아민(37 mg, 39%)을 얻었다. MS (ESI): C21H19F2N3O에 대한 질량 계산치, 367.15; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 1.3, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H).
실시예 29
Figure pct00129
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠를 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F2N3O에 대한 질량 계산치, 367.15; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 4.5, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.9, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H).
실시예 30
Figure pct00130
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F2N3O에 대한 질량 계산치, 367.15; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 1.2, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H).
실시예 31
Figure pct00131
5-{4-사이클로부틸-3-[(2,6-다이플루오로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-(브로모메틸)-1,3-다이플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N3O에 대한 질량 계산치, 385.14; m/z 실측치, 386.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.4, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.6, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 1H).
실시예 32
Figure pct00132
5-{4-사이클로부틸-3-[(2,3-다이플루오로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-2,3-다이플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N3O에 대한 질량 계산치, 385.14; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 1.2, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 4H), 5.15 (d, J = 1.0, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 1H).
실시예 33
Figure pct00133
5-{4-사이클로부틸-3-[(3,4-다이플루오로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N3O에 대한 질량 계산치, 385.14; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 1.3, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).
실시예 34
Figure pct00134
5-{3-[(2-클로로벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClFN3O에 대한 질량 계산치, 383.12; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.27 - 8.23 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8, 1H), 5.16 (d, J = 3.7, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
실시예 35
Figure pct00135
5-{3-[(3-클로로벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClFN3O에 대한 질량 계산치, 383.12; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (s, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H).
실시예 36
Figure pct00136
5-{3-[(4-클로로벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClFN3O에 대한 질량 계산치, 383.12; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 1.3, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.9, 1H), 5.00 (d, J = 9.7, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 1H).
실시예 37
Figure pct00137
5-{4-사이클로부틸-3-[(2,6-다이클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-(브로모메틸)-1,3-다이클로로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18Cl2FN3O에 대한 질량 계산치, 417.08; m/z 실측치, 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 1.4, 1H), 8.21 (t, J = 1.4, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.7, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.19 - 1.75 (m, 6H).
실시예 38
Figure pct00138
5-{4-사이클로부틸-3-[(2,5-다이클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-(브로모메틸)-1,4-다이클로로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18Cl2FN3O에 대한 질량 계산치, 417.08; m/z 실측치, 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.5, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H).
실시예 39
Figure pct00139
5-{4-사이클로부틸-3-[(2,3-다이클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-2,3-다이클로로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18Cl2FN3O에 대한 질량 계산치, 417.08; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (s, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 2.29 - 1.78 (m, 7H).
실시예 40
Figure pct00140
5-{4-사이클로부틸-3-[(2,4-다이클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-2,4-다이클로로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18Cl2FN3O에 대한 질량 계산치, 417.08; m/z 실측치, 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 1.3, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.9, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).
실시예 41
Figure pct00141
5-{4-사이클로부틸-3-[(3,4-다이메틸벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-(브로모메틸)-1,2-다이메틸벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H24FN3O에 대한 질량 계산치, 377.19; m/z 실측치, 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.29 - 8.21 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.23 - 7.02 (m, 4H), 5.02 (d, J = 43.3, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 6H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 42
Figure pct00142
5-(3-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H18ClF4N3O에 대한 질량 계산치, 451.11; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.30 - 8.22 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.9, 1H), 5.23 (d, J = 6.5, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H).
실시예 43
Figure pct00143
5-(3-{[5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H18ClF4N3O에 대한 질량 계산치, 451.11; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4, 1H), 7.27 (d, J = 7.9, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H).
실시예 44
Figure pct00144
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H18F5N3O에 대한 질량 계산치, 435.14; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 1.3, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H).
실시예 45
Figure pct00145
5-{3-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18ClF2N3O에 대한 질량 계산치, 401.11; m/z 실측치, 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 46
Figure pct00146
2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 에틸 2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20FN3O3에 대한 질량 계산치, 393.15; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 1.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.7, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H).
실시예 47
Figure pct00147
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O에 대한 질량 계산치, 353.16; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.03 (d, J = 5.7, 2H), 3.88 (d, J = 6.0, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).
실시예 48
Figure pct00148
5-{4-사이클로부틸-3-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메톡시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 5-(브로모메틸)-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN5O2에 대한 질량 계산치, 381.16; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 1.6, 1H), 8.16 (d, J = 1.4, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3, 1H), 5.26 (d, J = 6.7, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 4H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H).
실시예 49
Figure pct00149
tert-부틸 [3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세테이트
4 mL 바이알에 교반 막대, 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(47 mg, 0.18 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트(35 μL, 0.24 mmol), 분말형 KOH(19 mg, 0.34 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반한 후, 시린지 필터를 통과시켜, 여과액에 대해 HPLC 정제를 행하여, 표제 화합물(20 mg, 22%)과 회수된 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(20 mg, 26%)을 얻었다. MS (ESI): C20H24FN3O3에 대한 질량 계산치, 373.18; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.44 - 8.38 (d, J = 1.4, 1H), 8.21 - 8.16 (d, J = 1.4, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (d, J = 1.3, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
실시예 50
Figure pct00150
[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세트산
tert-부틸 [3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세테이트(17 mg, 0.034 mmol)를 포함하는 20 mL 바이알에 교반 막대와 포름산(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조시켜, 표제 화합물(12 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C16H16FN3O3에 대한 질량 계산치, 317.12; m/z 실측치, 318.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (d, J = 8.2, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 - 3.86 (p, J = 8.7, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H).
실시예 51
Figure pct00151
라세미체 1-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피리딘-2(1H)-온
질소 하에서, 환류 냉각기를 갖춘 5 mL 반응 튜브에 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(옥시란-2-일메톡시)페닐)피라진-2-아민(100 mg, 0.317 mmol), Cs2CO3 (103 mg, 0.317 mmol), 피리딘-2(1H)-온(151 mg, 1.59 mmol) 및 DMF(2 mL)를 첨가하여, 황색 현탁액을 얻었다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(110 mg, 85%)을 얻었다. MS (ESI): C22H23FN4O3에 대한 질량 계산치, 410.18; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (dd, J = 2.4, 1.5, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.2, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 9.1, 0.8, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.40 (d, J = 5.8, 1H), 4.35 (dd, J = 13.0, 3.8, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.93 (d, J = 5.1, 2H), 3.85 (dd, J = 17.8, 8.9, 1H), 3.74 (dd, J = 13.0, 8.4, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
실시예 52
Figure pct00152
라세미체 3-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4(3H)-온
피리미딘-4(3H)-온을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O3에 대한 질량 계산치, 411.17; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 8.00 (d, J = 1.5, 1H), 7.92 (d, J = 6.6, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 6.6, 0.7, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 13.2, 3.3, 1H), 4.11 (dd, J = 8.7, 3.5, 1H), 3.96 (d, J = 5.3, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H).
실시예 53
Figure pct00153
라세미체 2-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피리다진-3(2H)-온
피리다진-3(2H)-온을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O3에 대한 질량 계산치, 411.17; m/z 실측치, 412.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.30-8.25 (m, 1H), 7.99 (d, J = 1.5, 1H), 7.93 (dd, J = 3.8, 1.7, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 9.4, 3.8, 1H), 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 6.95 (dd, J = 9.4, 1.6, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.31 (d, J = 5.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (d, J = 6.6, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 14.3, 7.8, 2H), 2.08 (dd, J = 19.5, 9.4, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H).
실시예 54
Figure pct00154
라세미체 1-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피라진-2(1H)-온
피라진-2(1H)-온을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O3에 대한 질량 계산치, 411.17; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 1.5, 1H), 8.07 (dd, J = 9.7, 1.3, 2H), 7.66 (dd, J = 4.3, 1.1, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.39 (d, J = 4.3, 1H), 7.28 (d, J = 8.2, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 12.9, 3.4, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.02 (d, J = 5.2, 2H), 3.91 (dd, J = 17.8, 8.8, 1H), 3.82 (dd, J = 12.9, 9.0, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 19.1, 9.5, 2H), 2.06 (dd, J = 18.7, 9.0, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H).
실시예 55
Figure pct00155
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(피리미딘-5-일아미노)프로판-2-올
5-아미노피리미딘을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23FN6O2에 대한 질량 계산치, 410.19; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.95 (d, J = 1.4, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.2, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.11 (t, J = 6.0, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.03-3.91 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H).
실시예 56
Figure pct00156
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올
단계 A: 1-아미노-3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-2-올.
MeOH(5 mL) 중의 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(옥시란-2-일메톡시)페닐)피라진-2-아민(500 mg, 1.59 mmol)과 6 N NH3의 혼합물을 약 8시간 동안 60℃에서 밀폐관에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켜, 1-아미노-3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-2-올(510 mg, 96%)을 얻었다.
단계 B:
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 1-아미노-3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-2-올(150 mg, 0.45 mmol), 2-클로로피리미딘(62 mg, 0.54 mmol), Cs2CO3(440 mg, 1.35 mmol) 및 DMF(6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 24시간 동안 60℃에서 교반한 후, 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 × 30 mL)으로 추출하여, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(25 mg, 55%)을 얻었다. MS (ESI): C21H23FN6O2에 대한 질량 계산치, 410.19; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.18 (m, 3H), 7.95 (d, J = 1.4, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 5.19 (d, J = 5.3, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H).
실시예 57
Figure pct00157
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(피라진-2-일아미노)프로판-2-올
2-클로로피라진을 사용하여, 실시예 56에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23FN6O2에 대한 질량 계산치, 410.19; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22-6.96 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.86 (d, J = 8.5, 1H), 1.76 (s, 1H).
실시예 58
Figure pct00158
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올
실시예 56에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 2-클로로-5-아미노피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.00 (d, J = 1.5, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.18 (d, J = 5.2, 1H), 4.04-3.80 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
실시예 59
Figure pct00159
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올
실시예 56에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 4-아미노-6-클로로피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24FN7O2에 대한 질량 계산치, 425.20; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.98-3.78 (m, 6H), 2.24 (s, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 18.5, 9.0, 1H), 1.77 (d, J = 9.1, 1H).
실시예 60
Figure pct00160
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22FN5O2에 대한 질량 계산치, 383.18; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.2, 1H), 6.23 (d, J = 1.9, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 16.1, 5.7, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 9.6, 4.8, 1H), 3.83 (dd, J = 9.6, 5.5, 1H), 3.73 (dd, J = 17.6, 8.5, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 18.7, 9.2, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H).
실시예 61
Figure pct00161
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올
실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 이미다졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22FN5O2에 대한 질량 계산치, 383.18; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.32-4.08 (m, 3H), 3.92 (d, J = 12.2, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 19.5, 8.6, 1H).
실시예 62
Figure pct00162
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)프로판-2-올
실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1,2,4-트라이아졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 384.17; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 16.7, 6.1, 1H), 4.35 (dd, J = 14.0, 4.7, 2H), 3.93 (d, J = 4.2, 2H), 3.70 (dd, J = 17.6, 8.7, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 14.4, 5.4, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 19.2, 8.7, 1H).
실시예 63
Figure pct00163
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로판-2-올
실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1,2,3-트라이아졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 384.17; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.38-8.32 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.5, 1H), 7.71 (d, J = 0.8, 1H), 7.68 (d, J = 3.8, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.2, 1H), 4.75-4.60 (m, 3H), 4.53 (dd, J = 14.1, 7.1, 1H), 4.39 (dd, J = 13.1, 8.0, 1H), 3.98 (dd, J = 9.8, 4.9, 1H), 3.89 (dd, J = 9.9, 5.9, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 1H).
실시예 64
Figure pct00164
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)프로판-2-올
실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1,2,3-트라이아졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 384.17; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.5, 1H), 7.60 (d, J = 1.7, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.3, 1H), 4.76 (dd, J = 13.9, 4.0, 1H), 4.67 (d, J = 7.2, 1H), 4.64 (d, J = 7.2, 2H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H).
실시예 65
Figure pct00165
라세미체 5-아미노-1-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 3-아미노-4-시아노피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN7O2에 대한 질량 계산치, 423.18; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59-7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H).
실시예 66
Figure pct00166
라세미체 1-(5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-2-올
단계 A: 1H-1,2,3-트라이아졸-5-아민.
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 5-니트로-1H-1,2,3-트라이아졸(300 mg, 2.63 mmol), 라니(Raney)-Ni(30 mg) 및 MeOH(5 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 1 atm의 H2에 두어, 약 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 1H-1,2,3-트라이아졸-5-아민(181 mg, 수율: 82%)을 얻었다.
단계 B:
실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 1H-1,2,3-트라이아졸-5-아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22FN7O2에 대한 질량 계산치, 399.18; m/z 실측치, 400.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.35 (d, J = 4.8, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.33-4.16 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H).
실시예 67
Figure pct00167
라세미체 1-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-2-올
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(옥시란-2-일메톡시)페닐)피라진-2-아민(200 mg, 0.63 mmol), 3-아미노피라졸(79 mg, 0.95 mmol), Yb(OTf)3(80 mg, 0.13 mmol) 및 DMF(1 mL)의 혼합물을 약 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(15%, 37 mg)을 얻었다. MS (ESI): C20H23FN6O2에 대한 질량 계산치, 398.19; m/z 실측치, 399.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.4, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.9, 1H), 7.17 (d, J = 8.3, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.45 (d, J = 2.1, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.04 - 3.73 (m, 5H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H).
실시예 68
Figure pct00168
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)피라진-2-아민
단계 A:
tert-부틸 4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.11 mmol)를 포름산(1 mL)에서 용해시켜, 2 당량의 6 N HCl(수성)로 처리하였다. 혼합물 2시간 동안 교반시킨 후, 농축시켜, 비스-HCl 염을 얻었다. 조 생성물을 아세토니트릴로 트리튜레이션(trituration)한 후, HPLC로 정제하여, 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)피라진-2-아민(46 mg, 98%)을 얻었다.
단계 B:
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)피라진-2-아민을 피리딘(0.32 mL)에 용해시켜, DCM(0.25 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(10 mg, 0.11 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 FCC로 정제하여, 표제 화합물(6 mg, 10%)을 얻었다. MS (ESI): C21H27FN4O3S에 대한 질량 계산치, 434.18; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (m, 1H), 8.20 (d, J = 1.4, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2, 1H), 3.89 (t, J = 7.8, 3H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.23 - 1.84 (m, 8H), 1.62 - 1.48 (m, 2H).
실시예 69
Figure pct00169
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-메틸피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
DMSO(2 mL) 중의 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(25 mg, 0.096 mmol), 2-클로로-4-메틸피리미딘(14 mg, 0.11 mmol) 및 K2CO3(27 mg, 0.19 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 여과하여, 여과액에 대해 HPLC 정제를 바로 행하여, 5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-메틸피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민(15 mg, 45%)을 얻었다. MS (ESI): C19H18FN5O에 대한 질량 계산치, 351.15; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.26 (d, J = 1.9, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.3, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.52 (d, J = 2.0, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
실시예 70
Figure pct00170
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN5O2에 대한 질량 계산치, 355.14; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 1H).
실시예 71
Figure pct00171
5-[4-사이클로부틸-3-(사이클로헥실메톡시)-2-플루오로페닐]피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 사이클로헥실메틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H26FN3O에 대한 질량 계산치, 355.21; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.4, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.21 - 1.99 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.39 - 1.05 (m, 5H).
실시예 72
Figure pct00172
5-[4-사이클로부틸-3-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로페닐]피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H20FN3O에 대한 질량 계산치, 313.16; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 2H).
실시예 73
Figure pct00173
에틸 5-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}푸란-2-카르복실레이트
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 에틸 5-(클로로메틸)-2-푸란카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22FN3O4에 대한 질량 계산치, 411.16; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.4, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.50 (d, J = 3.4, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1, 3H).
실시예 74
Figure pct00174
tert-부틸 4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H33FN4O3에 대한 질량 계산치, 456.25; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.4, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 2.92 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 1.93 (m, 4H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.21 (m, 2 H).
실시예 75
Figure pct00175
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN5O2에 대한 질량 계산치, 355.14; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 2.4, 1.6, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.1, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H).
실시예 76
Figure pct00176
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-메톡시-5-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 2-메톡시-5-(펜타플루오로황)벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21F6N3O2S에 대한 질량 계산치, 505.13; m/z 실측치, 506.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 8.03 (d, J = 2.8, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.8, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2, 1H), 6.90 (d, J = 9.0, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H).
실시예 77
Figure pct00177
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-플루오로-5-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 2-플루오로-5-(펜타플루오로황)벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18F7N3OS에 대한 질량 계산치, 493.10 m/z 실측치, 494.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 78
Figure pct00178
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-플루오로-4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 2-플루오로-4-(펜타플루오로황)벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18F7N3OS에 대한 질량 계산치, 493.10; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.9, 2.1, 1H), 7.18 (d, J = 8.2, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.78 (p, J = 8.7, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
실시예 79
Figure pct00179
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴 및 4-(펜타플루오로황)벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F6N3OS에 대한 질량 계산치, 475.11; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.80 (d, J = 8.7, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.1, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.78 (p, J = 8.7, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
실시예 80
Figure pct00180
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴 및 3-(펜타플루오로황)벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F6N3OS에 대한 질량 계산치, 475.11; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 2.2, 1.6, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2, 1H), 7.59 (dd, J = 15.1, 7.3, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.1, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H).
실시예 81
Figure pct00181
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴 및 2-(펜타플루오로황)벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F6N3OS에 대한 질량 계산치, 475.11; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.4, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.2, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.76 (p, J = 8.7, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H).
실시예 82
Figure pct00182
5-[4-사이클로부틸-3-(사이클로부틸메톡시)-2-플루오로페닐]피라진-2-아민
실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴 및 사이클로부틸메틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22FN3O에 대한 질량 계산치, 327.17; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 2.2, 1.6, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.51 (dd, J = 13.7, 6.1, 1H), 7.14 (d, J = 8.0, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 6.8, 0.9, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 1.81 (m, 11H).
실시예 83
Figure pct00183
5-[3-(벤질옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]-피라진-2-아민
5-[3-(벤질옥시)-4-클로로-2-플루오로페닐]피라진-2-아민(59 mg, 0.18 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐(6 mg, 0.01 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(2 mg, 0.009 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑(capping)하여, 배기시켜, N2로 재충전하였다. 사이클로부틸아연 브로마이드(THF 중의 0.5 M 용액; 0.54 mL, 0.27 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물에 대해 FCC를 행하였다. HPLC 및 분취용 TLC로 추가로 정제하여, 표제 화합물(6 mg, 10%)을 얻었다. MS (ESI): C21H20FN3O에 대한 질량 계산치, 349.16; m/z 실측치, 350.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.1, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.79 (p, J = 8.7, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H).
실시예 84
Figure pct00184
4-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}벤조산
교반 막대, 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(50 mg, 0.19 mmol) 및 4-(2-브로모에틸)벤조산(49 mg, 0.21 mmol)을 포함한 5 mL 바이알에 KOt-Bu(37 mg, 0.42 mmol) 및 DMSO(0.5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 시린지 필터를 통과시켜, 여과액에 대해 HPLC 정제를 행하여, 표제 화합물(10 mg, 13%)을 얻었다. MS (ESI): C23H22FN3O3에 대한 질량 계산치, 407.16; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2, 2H), 7.13 (d, J = 8.0, 1H), 4.26 (t, J = 6.6, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.7, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.74 (m, 2H).
실시예 85
Figure pct00185
5-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}푸란-2-카르복실산
에틸 5-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}푸란-2-카르복실레이트(48 mg, 0.12 mmol)를 THF(2 mL)에 용해시켜, LiOH(1.0 N, 0.5 mL) 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C20H18FN3O4에 대한 질량 계산치, 383.13; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.43 (d, J = 3.4, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
실시예 86
Figure pct00186
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-메틸피리미딘-4-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN6O에 대한 질량 계산치, 366.16; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.2, 1H), 6.32 (d, J = 0.9, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H).
실시예 87
Figure pct00187
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-페닐피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-4-페닐피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H20FN5O에 대한 질량 계산치, 413.17; m/z 실측치, 414.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.0, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.9, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.3, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H).
실시예 88
Figure pct00188
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(메틸설파닐)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-4-(메틸티오)피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5OS에 대한 질량 계산치, 383.12; m/z 실측치, 384.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.24 - 8.18 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2, 1H), 7.09 (d, J = 5.5, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H).
실시예 89
Figure pct00189
5-{4-사이클로부틸-3-[(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN5O에 대한 질량 계산치, 365.16; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 1.2, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.27 - 2.08 (m, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
실시예 90
Figure pct00190
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-4-아이소프로필피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O에 대한 질량 계산치, 379.18; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.4, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 4H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.52 (s, 6H).
실시예 91
Figure pct00191
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-티오펜-2-일피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-4-(티오펜-2-일)피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H18FN5OS에 대한 질량 계산치, 419.12; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 5.3, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.4, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.34 (d, J = 3.2, 1H), 7.26 (d, J = 8.3, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
실시예 92
Figure pct00192
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르보니트릴
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로피리미딘-4-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 4.9, 5H), 8.71 (d, J = 1.5, 5H), 8.47 (d, J = 6.0, 4H), 7.97 (s, 4H), 7.93 - 7.82 (m, 11H), 3.74 - 3.61 (m, 7H), 2.25 - 2.10 (m, 23H), 2.03 - 1.91 (m, 7H), 1.81 (d, J = 8.1, 6H).
실시예 93
Figure pct00193
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O2에 대한 질량 계산치, 367.14; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.18 (d, J = 5.7, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3, 1H), 6.47 (d, J = 5.7, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H).
실시예 94
Figure pct00194
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(5-메톡시피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-5-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O2에 대한 질량 계산치, 367.14; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.20 (m, 4H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H).
실시예 95
Figure pct00195
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O3S에 대한 질량 계산치, 415.11; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.8, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.4, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (d, J = 4.8, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.27 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H).
실시예 96
Figure pct00196
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-메틸피리미딘-2-아민
DMSO(2 mL) 중의 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(50 mg, 0.19 mmol), 4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민(30 mg, 0.20 mmol), K2CO3(53 mg, 0.39 mmol) 및 18-크라운-6(3 mg, 0.01 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 140℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 여과하여, 여과액에 대해 HPLC 정제를 바로 행하여, 4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-메틸피리미딘-2-아민(12 mg, 16%)을 얻었다. MS (ESI): C19H19FN6O에 대한 질량 계산치, 366.16; m/z 실측치, 367.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.5, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.3, 1H), 6.67 (d, J = 0.8, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 2.51 (d, J = 0.7, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 4H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
실시예 97
Figure pct00197
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(6-메톡시피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O2에 대한 질량 계산치, 367.14; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.43 - 8.42 (m, 1H), 8.09 - 8.08 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.26 - 6.25 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H).
실시예 98
Figure pct00198
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-올
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 96에 기재된 반응의 부산물로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H16FN5O2에 대한 질량 계산치, 353.13; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.30 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (s, 1H).
실시예 99
Figure pct00199
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-메톡시피리미딘-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN6O2에 대한 질량 계산치, 382.15; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26 - 8.21 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H).
실시예 100
Figure pct00200
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-메톡시피리미딘-4-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 6-클로로-2-메톡시피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN6O2에 대한 질량 계산치, 382.15; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.82 (CDCl3, 1H), 7.33 (d, J = 8.3, 1H), 5.69 (d, J = 8.6, 1H), 3.86 (d, J = 8.8, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.87 (t, J = 9.0, 1H).
실시예 101
Figure pct00201
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤조니트릴
교반 막대, 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(50 mg, 0.19 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴(26 mg, 0.21 mmol)을 포함한 5 mL 바이알에 Cs2CO3(96 mg, 0.29 mmol)와 0.55 mL DMSO를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 시린지 필터를 통과시켰다. 여과액에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물(36 mg, 52%)을 얻었다. MS (ESI): C21H17FN4O에 대한 질량 계산치, 360.14; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.11 - 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
실시예 102
Figure pct00202
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 404.13; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 2.4, 1.6, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.84 (dd, J = 11.7, 4.0, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.3, 1H), 7.23 (d, J = 8.1, 1H), 7.12 (d, J = 8.4, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.64 (p, J = 8.8, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H).
실시예 103
Figure pct00203
메틸 4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤조에이트
메틸 4-플루오로벤조에이트를 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20FN3O3에 대한 질량 계산치, 393.15; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.2, 1H), 8.19 (d, J = 1.0, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4, 1H), 6.88 (d, J = 8.8, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H).
실시예 104
Figure pct00204
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5O에 대한 질량 계산치, 405.12; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 0.6, 2H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.3, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.67 (p, J = 8.9, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H).
실시예 105
Figure pct00205
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5O에 대한 질량 계산치, 405.12; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 0.9, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.41 (d, J = 0.4, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.7, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.60 (p, J = 8.8, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H).
실시예 106
Figure pct00206
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
3-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리다진을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5O에 대한 질량 계산치, 405.12; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.4, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.1, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H).
실시예 107
Figure pct00207
메틸 6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-3-카르복실레이트
용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 6-플루오로니코틴산 메틸 에스테르를 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19FN4O3에 대한 질량 계산치, 394.14; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (dd, J = 2.3, 0.5, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 8.08 (d, J = 1.3, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 0.6, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
실시예 108
Figure pct00208
5-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-2-카르보니트릴
용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 2-시아노-5-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 계산치, 361.13; m/z 실측치, 362.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.8, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.6, 1H), 7.28 (d, J = 7.7, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.58 (p, J = 8.8, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 109
Figure pct00209
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-2-카르보니트릴
4-클로로-피리딘-2-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 계산치, 361.13; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.7, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.2, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.3, 1H), 6.99 (dd, J = 5.7, 2.4, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.54 (p, J = 8.9, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).
실시예 110
Figure pct00210
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-3-카르보니트릴
3-시아노-2-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 계산치, 361.13; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 5.0, 1.9, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1.9, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 5.0, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.65 (p, J = 8.9, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 4H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
실시예 111
Figure pct00211
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-2-카르보니트릴
2-시아노-6-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 계산치, 361.13; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 2.2, 1.6, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.3, 0.7, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.59 (p, J = 8.9, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H).
실시예 112
Figure pct00212
3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-2-카르보니트릴
2-시아노-3-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 계산치, 361.13; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 2.2, 1.6, 1H), 8.39 (dd, J = 4.5, 1.2, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 4.5, 1H), 7.28 (d, J = 7.2, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 4H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 113
Figure pct00213
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 404.13; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.4, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 7.12 (d, J = 8.7, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.61 (p, J = 8.9, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H).
실시예 114
Figure pct00214
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-3-카르보니트릴
용매로서 10% DMF를 함유한 아세토니트릴과 5-시아노-2-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 계산치, 361.13; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 - 8.41 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 0.6, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.58 (p, J = 8.9, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H).
실시예 115
Figure pct00215
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페녹시]페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 130℃로 가열하고, 4-플루오로페닐황 펜타플루오라이드를 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F6N3OS에 대한 질량 계산치, 461.10; m/z 실측치, 462.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 1.2, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.9, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H).
실시예 116
Figure pct00216
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 130℃로 가열하고, 4-플루오로페닐 메틸 설폰을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN3O3S에 대한 질량 계산치, 413.12; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.2, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4, 1H), 7.00 (d, J = 8.8, 2H), 3.61 (p, J = 8.9, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.29 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
실시예 117
Figure pct00217
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[2-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-플루오로페닐메틸설폰을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN3O3S에 대한 질량 계산치, 413.12; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.3, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (p, J = 8.7, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H).
실시예 118
Figure pct00218
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-브로모피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.13; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8, 2H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.70 (p, J = 8.8, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
실시예 119
Figure pct00219
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민
방법 1:
2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 4-아미노-2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
방법 2:
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(17.0 g, 65.6 mmol), K2CO3(13.6 g, 98.4 mmol), 2-클로로피리미딘-4-아민(8.9 g, 69 mmol), 18-크라운-6(0.87 g, 3.3 mmol) 및 DMA(131 mL)의 혼합물을 15시간 동안 120℃에서 교반하였다. 물(306 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 70℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 조 생성물(23.1 g, 100%)을 얻었다. 고체를 EtOH로 재결정하여, 활성탄 및 실리카에 담지된 티올로 연속적으로 처리하여, 잔류 Pd를 제거하여, 표제 화합물(13.0 g, 56%)을 얻었다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.5, 1H), 7.83 (d, J = 5.8, 1H), 7.66 (,m 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.17 (d, J = 5.8, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 4H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H).
실시예 120
Figure pct00220
5-{3-[3,4-비스(트라이플루오로메틸)페녹시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 3,4-비스-(트라이플루오로메틸)플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H16F7N3O에 대한 질량 계산치, 471.12; m/z 실측치, 472.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 2.2, 1.6, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8, 1H), 7.42 (d, J = 2.5, 1H), 7.29 (d, J = 8.3, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.1, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.59 (p, J = 8.8, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H).
실시예 121
Figure pct00221
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 404.13; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.7, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H).
실시예 122
Figure pct00222
5-{3-[(3-클로로피리딘-2-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 3-클로로-2-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClFN4O에 대한 질량 계산치, 370.10; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.5, 1H), 7.82 (d, J = 5.8, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.17 (d, J = 5.8, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H).
실시예 123
Figure pct00223
5-{3-[2-클로로-4-(메틸설포닐)페녹시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 2-클로로-1-플루오로-4-메틸설포닐벤젠을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClFN3O3S에 대한 질량 계산치, 447.08; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.3, 1H), 8.01 (d, J = 1.5, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.3, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 1.1, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H).
실시예 124
Figure pct00224
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5O에 대한 질량 계산치, 405.12; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 5.7, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 7.12 (d, J = 5.7, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H).
실시예 125
Figure pct00225
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 4-클로로-6-트라이플루오로메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5O에 대한 질량 계산치, 405.12; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.0, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.58 (p, J = 8.8, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H).
실시예 126
Figure pct00226
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[3-메틸-4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피라진-2-아민
2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 4-플루오로-2-메틸-1-(메틸설포닐)벤젠을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22FN3O3S에 대한 질량 계산치, 427.14; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.95 (d, J = 8.8, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.3, 1H), 6.84 (d, J = 2.5, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.6, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.58 (p, J = 8.9, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H).
실시예 127
Figure pct00227
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(4-(메틸설포닐)-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로-5-메탄설포닐벤조트라이플루오라이드를 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N3O3S에 대한 질량 계산치, 481.11; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.28 (d, J = 2.2, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3, 1H), 6.82 (d, J = 8.8, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.62 (p, J = 8.8, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.43 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.69 (m, 2H).
실시예 128
Figure pct00228
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 404.13; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.8, 1H), 8.44 (dd, J = 2.2, 1.7, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.7, 1H), 7.28 (d, J = 7.8, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.8, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.61 (p, J = 8.8, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
실시예 129
Figure pct00229
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(3-메톡시피리딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-플루오로-3-메톡시피리딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 366.15; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0, 1.4, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H).
실시예 130
Figure pct00230
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-아미노-4-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.15 (d, J = 5.7, 1H), 8.06 (d, J = 1.5, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3, 1H), 6.25 (d, J = 5.7, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.59 (p, J = 8.9, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H).
실시예 131
Figure pct00231
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5O에 대한 질량 계산치, 405.12; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 4.8, 1H), 8.45 (dd, J = 2.1, 1.7, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.39 (d, J = 4.9, 1H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.70 (p, J = 8.9, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H).
실시예 132
Figure pct00232
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-5-(메틸설포닐)벤조니트릴
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 2-플루오로-5-(메틸설포닐)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN4O3S에 대한 질량 계산치, 438.12; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, THF-d 8 ) δ 8.44 (d, J = 2.3, 1H), 8.39 (dd, J = 2.6, 1.5, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.3, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 1.5, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H).
실시예 133
Figure pct00233
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[4-(메틸설포닐)-3-(트라이플루오로메틸)페녹시]페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 5-브로모-2-(메틸설포닐)벤조트라이플루오라이드를 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N3O3S에 대한 질량 계산치, 481.11; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.9, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.6, 1H), 7.29 (d, J = 8.3, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.57 (p, J = 8.8, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 134
Figure pct00234
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(2-메틸피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 4-클로로-2-메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O에 대한 질량 계산치, 351.15; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.43 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.3, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 6.70 (d, J = 5.8, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.59 (p, J = 8.9, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H).
실시예 135
Figure pct00235
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 4-클로로-2-아이소프로필-피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23FN6O에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 5.7, 1H), 8.47 - 8.44 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.4, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3, 1H), 6.73 (d, J = 5.7, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.61 (p, J = 8.8, 1H), 3.02 (hept, J = 6.9, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9, 6H).
실시예 136
Figure pct00236
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민
3시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 4-아미노-6-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.25 (d, J = 0.6, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.2, 1H), 5.94 (d, J = 0.9, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.61 (p, J = 8.8, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H).
실시예 137
Figure pct00237
5-{3-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 2,4-다이클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClFN5O에 대한 질량 계산치, 371.09; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d, J = 5.7, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H).
실시예 138
Figure pct00238
5-{3-[(6-아제티딘-1-일피리미딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세테이트 염
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 4-아제티딘-1-일-6-클로로-피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21FN6O에 대한 질량 계산치, 392.18; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.1, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J = 0.9, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.33 (t, J = 7.1, 4H), 3.57 (p, J = 8.8, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.29 - 2.07 (m, 4H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H).
실시예 139
Figure pct00239
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-N,N-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, (6-클로로-2-트라이플루오로메틸피리미딘-4-일)다이메틸-아민을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 448.16; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.4, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.62 (p, J = 8.9, 1H), 3.11 (s, 6H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.75 (m, 2H).
실시예 140
Figure pct00240
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-메틸피리미딘-4-아민 트라이플루오로아세테이트 염
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN6O에 대한 질량 계산치, 366.16; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 1.7, 1H), 8.11 (d, J = 1.5, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.13 (m, 4H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H).
실시예 141
Figure pct00241
5-{4-사이클로부틸-3-[(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 4-클로로-6-사이클로프로필-피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 계산치, 377.16; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 0.7, 1H), 8.47 (d, J = 1.8, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3, 1H), 6.83 (d, J = 1.0, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.59 (p, J = 9.0, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H).
실시예 142
Figure pct00242
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 4-클로로-6-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 396.17; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.5, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H).
실시예 143
Figure pct00243
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-클로로피리미딘-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16ClFN6O에 대한 질량 계산치, 386.10; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.23 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2, 1H), 6.29 (d, J = 2.6, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H).
실시예 144
Figure pct00244
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(2-페닐피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 4-클로로-2-페닐피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H20FN5O에 대한 질량 계산치, 413.16; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 5.7, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.86 (d, J = 5.6, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (p, J = 8.9, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H).
실시예 145
Figure pct00245
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(6-페닐피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 4-클로로-6-페닐피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H20FN5O에 대한 질량 계산치, 413.16; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 1.0, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 3H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.39 (d, J = 1.0, 1H), 7.25 (d, J = 8.8, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.63 (p, J = 8.9, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H).
실시예 146
Figure pct00246
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-벤질피리미딘-4-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 6-아미노-2-벤질-4-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H23FN6O에 대한 질량 계산치, 442.19; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.8, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 5.62 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H).
실시예 147
Figure pct00247
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]옥시}페닐)피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 4-클로로-6-아이소프로필-피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O에 대한 질량 계산치, 379.18; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 0.9, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 1H), 6.86 (d, J = 0.5, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.60 (p, J = 8.9, 1H), 3.02 (hept, J = 6.9, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9, 6H).
실시예 148
Figure pct00248
3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 5-클로로-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N6O에 대한 질량 계산치, 432.13; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 2.2, 1.6, 1H), 8.06 (d, J = 1.5, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (p, J = 8.8, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H).
중간체 C
Figure pct00249
tert-부틸-(2-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트
중간체 D
Figure pct00250
tert-부틸-(2-((4-클로로피리미딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
2,4-다이클로로피리미딘(1.0 g, 6.7 mmol), tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트(1.06 mL, 6.71 mmol) 및 트라이에틸아민(1.12 mL, 8.05 mmol)을 아세토니트릴(22.5 mL)에 부분적으로 용해시켰다. 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 혼합물을 FCC로 정제하여, tert -부틸-(2-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트(1.07 g, 58%) 및 tert -부틸-(2-((4-클로로피리미딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트(280 mg, 15%)를 얻었다.
실시예 149
Figure pct00251
tert-부틸 [2-({2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-일}아미노)에틸]카르바메이트
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 중간체 C를 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H30FN7O3에 대한 질량 계산치, 495.24; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3, 1H), 6.20 (d, J = 5.6, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (d, J = 52.0, 4H), 2.31 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
실시예 150
Figure pct00252
N-{4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-2-일}에탄-1,2-다이아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 중간체 D를 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22FN7O에 대한 질량 계산치, 395.19; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.5, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2, 1H), 6.25 (d, J = 5.8, 1H), 3.66 (p, J = 8.9, 1H), 3.26 (t, J = 6.2, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
실시예 151
Figure pct00253
메틸 2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복실레이트 트라이플루오로아세테이트 염
2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(280 mg, 15%)를 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O3에 대한 질량 계산치, 395.14; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.9, 1H), 8.37 (d, J = 1.3, 1H), 8.11 (d, J = 1.2, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4.9, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H).
실시예 152
Figure pct00254
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복실산
실시예 151의 메틸 2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복실레이트의 생성 시에 추가의 생성물로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H16FN5O3에 대한 질량 계산치, 381.12; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 4.9, 1H), 8.25 (d, J = 1.5, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.3, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H).
실시예 153
Figure pct00255
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤조산
실시예 85에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 실시예 103을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN3O3에 대한 질량 계산치, 379.13; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.3, 1H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H).
실시예 154
Figure pct00256
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-3-카르복실산
실시예 85에 기재된 유사한 조건을 사용하여, 실시예 107을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4O3에 대한 질량 계산치, 380.13; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 2.4, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.5, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).
실시예 155
Figure pct00257
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤즈아미드
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤조니트릴(30 mg, 0.083 mmol)을 TFA(0.75 mL)에 용해시켜, 진한 H2SO4(0.25 mL)로 처리하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수(100 mL)에 부어, 수층을 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 수층을 NaOH 수용액을 사용하여 pH 7로 조절하여, 10% MeOH/DCM으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(28 mg, 89%)을 얻었다. MS (ESI): C21H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 378.15; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.3, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 4H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
실시예 156
Figure pct00258
N'-{4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-2-일}-N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
5-{3-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민(77 mg, 0.21 mmol)을 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(0.23 mL)에 부분적으로 용해시켜, 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 대해 직접 HPLC 정제를 행하였다. 이어서, HPLC후 물질에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 최종 생성물을 MeOH에 용해함으로써 HCl 염으로 전환시키고, 용액을 수중에서 HCl(1.0 M, 0.42 mL)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 표제 화합물(13 mg, 13%)을 얻었다. MS (ESI): C22H26FN7O에 대한 질량 계산치, 423.22; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.5, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3, 1H), 6.08 (d, J = 5.9, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.51 (t, J = 5.9, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 11H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H).
실시예 157
Figure pct00259
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복스아미드
2시간 동안 80℃로 가열하고, 중간체 B와 2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드를 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O2에 대한 질량 계산치, 380.14; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.84 - 8.78 (d, J = 4.9, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 8.06 - 7.97 (d, J = 1.5, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (d, J = 8.3, 1H), 6.78 - 6.66 (s, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 4H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H).
실시예 158
Figure pct00260
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-5-아민
18시간 동안 140℃로 가열하고, 중간체 B와 5-아미노-2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.5, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 4H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H).
실시예 159
Figure pct00261
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-2-아민
(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산과 2-아미노-5-브로모피리미딘을 사용하여, 중간체 A의 단계 D에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H16FN3O에 대한 질량 계산치, 273.13; m/z 실측치, 274.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.4, 2H), 7.10 (d, J = 8.2, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.4, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.22 - 1.99 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H).
중간체 E
Figure pct00262
3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀
200 mL 플라스크에 교반 막대, 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-2-아민 (729 mg, 2.7 mmol) 및 건조 DCM(27 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 균일하게 될 때까지 교반하여, -78℃로 냉각시켰다. 얻어진 용액에 삼브롬화붕소(DCM 중의 1.0 M, 8.09 mL)를 주입하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃로 유지한 후, 실온으로 가온하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 얼음과 포화 NaHCO3의 혼합물(500 mL)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc과 수층에 분배하였다. EtOAc 층을 분리하여, 건조시켜, 농축 건조시켰다. 얻어진 고체를 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(602 mg, 87%)을 얻었다. MS (ESI): C14H14FN3O에 대한 질량 계산치, 259.11; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (d, J = 2.0, 1H), 8.39 (d, J = 1.4, 2H), 7.04 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.15 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 1H).
실시예 160
Figure pct00263
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피리미딘-2-아민
교반 막대, 3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(80 mg, 0.31 mmol) 및 2-클로로피리미딘(41 mg, 0.34 mmol)을 포함하는 5 mL 바이알에 Cs2CO3(203 mg, 0.62 mmol) 및 DMSO(0.8 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 약 1시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 시린지 필터에 통과시켜, 여과액에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물(81 mg, 78%)얻었다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.13; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8, 2H), 8.50 (d, J = 1.0, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.71 (p, J = 8.9, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H).
실시예 161
Figure pct00264
5-{3-[(4-아미노피리미딘-2-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민
용매로서 DMF를 사용하고, 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 가열하고, 4-아미노-2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 1.3, 2H), 8.01 (d, J = 5.7, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.17 (d, J = 5.7, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.33 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H).
실시예 162
Figure pct00265
4-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민
2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 가열하고, 4-클로로-6-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 396.17; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.0, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.29 - 2.06 (m, 4H), 2.05 - 1.89 (m, 1H).
실시예 163
Figure pct00266
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-메틸피리미딘-2-일)옥시]페닐}피리미딘-2-아민
3시간 동안 핫플레이트(hotplate) 상에서 80℃로 가열하고, 2-클로로-4-메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O에 대한 질량 계산치, 351.15; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 1.3, 2H), 8.33 (d, J = 5.0, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J = 5.0, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.71 (p, J = 8.9, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H).
실시예 164
Figure pct00267
5-{3-[(6-아미노피리미딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민
교반 막대, 3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(88 mg, 0.34 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘(46 mg, 0.36 mmol)을 포함하는 5 mL 바이알에 K2CO3(70 mg, mg, 0.51 mmol), 18-크라운-6(9 mg, 0.03 mmol) 및 DMA(0.68 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 3시간 동안 120℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 시린지 필터를 통과시켜, 여과액에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물(42 mg, 35%)을 얻었다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.1, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.61 (p, J = 8.9, 1H), 2.31 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 165
Figure pct00268
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민
3시간 동안 80℃로 가열하고, 2-클로로-4-아이소프로필-피리미딘을 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O에 대한 질량 계산치, 379.180; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.3, 2H), 8.38 (d, J = 5.1, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J = 5.1, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9, 6H).
실시예 166
Figure pct00269
4-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-2-아민
반응물을 18시간 동안 가열하고, 2-아미노-4-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 1.2, 2H), 8.16 (d, J = 5.6, 1H), 7.24 (d, J = 7.1, 1H), 7.19 (d, J = 8.2, 1H), 6.27 (d, J = 5.7, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H).
실시예 167
Figure pct00270
5-{4-사이클로부틸-3-[(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥시]-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민
3시간 동안 80℃로 가열하고, 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN5O에 대한 질량 계산치, 365.17; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 1.1, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.27 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
실시예 168
Figure pct00271
4-(3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-6-아이소프로필피리미딘-2-아민
반응물을 18시간 동안 가열하고, 2-아미노-4-클로로-6-아이소프로필피리미딘을 사용하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23FN6O에 대한 질량 계산치, 394.19; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.60 (p, J = 8.8, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 4H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9, 6H).
실시예 169
Figure pct00272
2-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복스아미드
2시간 동안 마이크로웨이브 방사선을 통해 80℃로 가열하고, 2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드를 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O2에 대한 질량 계산치, 380.14; m/z 실측치, 381.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d, J = 4.9, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.9, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H).
실시예 170
Figure pct00273
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트 염
반응물을 18시간 동안 140℃로 가열하고, 6-클로로-4-피리미디닐 메틸 에테르를 사용하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트 염과 6-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-올 트라이플루오로아세테이트(실시예 171)를 이 반응물로부터 분리하였다. MS (ESI): C19H18FN5O2에 대한 질량 계산치, 367.14; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.41 - 8.36 (d, J = 1.2, 2H), 8.33 - 8.26 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (d, J = 8.1, 1H), 7.03 - 6.88 (s, 1H), 5.73 - 5.67 (s, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 4H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 3H).
실시예 171
Figure pct00274
6-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-올 트라이플루오로아세테이트 염
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-2-아민(실시예 170)의 생성 시에 추가의 생성물로서 생성됨. MS (ESI): C18H16FN5O2에 대한 질량 계산치, 353.13; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2, 2H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).
실시예 172
Figure pct00275
6-아미노-3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-카르보니트릴
(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산과 2-아미노-5-브로모-6-시아노피라진을 사용하여, 중간체 A의 단계 D에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H15FN4O에 대한 질량 계산치, 298.12; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
실시예 173
Figure pct00276
6-아미노-3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-하이드록시페닐)피라진-2-카르보니트릴
6-아미노-3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-카르보니트릴을 사용하여, 중간체 B에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H13FN4O에 대한 질량 계산치, 284.11; m/z 실측치, 285.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (dd, J = 8.0, 6.8, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).
실시예 174
Figure pct00277
3-{[3-(5-아미노-3-시아노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산
6-아미노-3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-하이드록시페닐)피라진-2-카르보니트릴과 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 실시예 1에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H19FN4O3에 대한 질량 계산치, 418.14; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.80 - 3.70 (p, J = 9.0, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H).
실시예 175
Figure pct00278
2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산 및 5-브로모-4,7-다이아자인돌을 사용하여, 중간체 A의 단계 D에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN3O에 대한 질량 계산치, 297.13; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 9.43 - 9.28 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (d, J = 2.6, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.82 - 6.78 (dd, J = 3.7, 1.9, 1H), 3.96 - 3.89 (d, J = 1.3, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).
실시예 176
Figure pct00279
6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페놀
2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 출발 물질로 하여, 중간체 B에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14FN3O에 대한 질량 계산치, 283.11; m/z 실측치, 284.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.6, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H).
실시예 177
Figure pct00280
2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 트라이플루오로아세테이트 염
교반 막대, 6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페놀(40 mg, 0.14 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드(41 mg, 0.17 mmol)을 포함하는 5 mL 바이알에 KOH(24 mg, 0.42 mmol)과 DMSO 0.78 mL를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 시린지 필터에 통과시켜, 여과액에 대해 HPLC 정제를 행하여, 표제 화합물(12 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C24H19F4N3O에 대한 질량 계산치, 441.15; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0, 1H), 7.76 (dd, J = 3.5, 2.7, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.1, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 3.7, 1.9, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.82 (p, J = 8.7, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H).
실시예 178
Figure pct00281
2-[3-(벤질옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진
단계 A:
5-브로모-4,7-다이아자인돌을 사용하여, 실시예 216에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]를 제조하였다. MS (ESI): C19H13ClFN3O에 대한 질량 계산치, 353.07; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.9, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 3.7, 1.9, 1H), 5.20 (s, 2H).
단계 B:
2-(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 사용하여, 실시예 83에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H20FN3O에 대한 질량 계산치, 373.16; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
실시예 179
Figure pct00282
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 염
고체 (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산(350 mg, 1.56 mmol), 2-아미노-5-브로모피리딘(270 mg, 1.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(102 mg, 0.16 mmol)를 질소 하에서, 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 플라스크에 스파징된 THF(7 mL), KOH(760 mg, 14 mmol) 및 물(2 mL)을 주입하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 건조하고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다. 물질을 에테르(10 mL)에 용해시키고, 이어서, 1,4-다이옥산(0.3 mL) 중의 4 M HCl 용액을 첨가함으로써, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 에테르로 세정하여, 건조하여, 표제 화합물(330 mg, 78%)을 얻었다. MS (CI): C16H17FN2O에 대한 질량 계산치, 272.13; m/z 실측치, 273.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 14.12 (s, 1H), 8.31 - 8.05 (m, J = 22.9, 5.6, 4H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.3, 1H), 3.83 (d, J = 0.8, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, J = 18.5, 8.7, 1H).
중간체 F
Figure pct00283
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-하이드록시페닐)피리딘-2-아민
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-아민(333 mg, 1.08 mmol)과 DCM(10 mL)으로 이루어진 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, DCM 중의 1 M BBr3(3.3 mL, 3.3 mmol)로 적하 처리하였다. 용액을 30분 동안 -78℃로 유지한 후, 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 포화 NaHCO3를 포함하는 비커에 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (CI): C15H15FN2O에 대한 질량 계산치, 258.12; m/z 실측치, 259.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (d, J = 2.0, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 0.6, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.77 - 3.66 (m, J = 8.6, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H).
실시예 180
Figure pct00284
5-메틸-4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)벤조에이트
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-하이드록시페닐)피리딘-2-아민(50 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3(190 mg, 0.58 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(56 mg, 0.25 mmol) 및 DMF(1 mL)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 건조시켜, 농축 건조시키고, 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물(74 mg, 94%)을 얻었다. MS (CI): C24H23FN2O3에 대한 질량 계산치, 406.17; m/z 실측치, 407.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4, 2H), 7.57 (d, J = 8.6, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.6, 0.6, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, J = 8.8, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, J = 8.9, 8.4, 1H).
실시예 181
Figure pct00285
4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)벤조산
5-메틸-4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-메틸)-벤조에이트(54 mg, 0.13 mmol), KOH(2 M, 0.3 mL), THF(2 mL) 및 MeOH(1 mL)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 물(2 mL)과 HCl(1M, 0.75 mL)로 처리하였다. 얻어진 침전물을 수집하여, 물로 세정하여, 건조시켜, 표제 화합물(0.48 mg, 92%)을 얻었다. MS (CI): C23H21FN2O3에 대한 질량 계산치, 392.15; m/z 실측치, 393.3 [M+H]+.
중간체 F'
Figure pct00286
5-브로모-1H-이미다조-[4,5-b]피라진
질소 하에서, 환류 냉각기가 부착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모피라진-2,3-다이아민(400 mg, 2.1 mmol)과 트라이에틸 오르토포르메이트(3.1 g, 21.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시켜, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켜, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 320 mg(76% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C5H3BrN4에 대한 질량 계산치, 197.95; m/z 실측치, 199.1 [M+H]+.
실시예 182
Figure pct00287
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진
마이크로웨이브 바이알 중의 5-브로모-1H-이미다조-[4,5-b]피라진(50 mg, 0.25 mmol), (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산(67 mg, 0.30 mmol) 및 [1,1'비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II)·CH2Cl2(10 mg, 0.01 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(2.0 mL)과 중탄산나트륨 용액(포화 2.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈가스시켜, 바이알을 캡핑하고, 90분 동안 110℃에서 마이크로웨이브 방사선으로 조사한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(50 mL)로 희석하여, 물(25 mL)과 염수(25 mL)로 세정하여, 건조시켜(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(30 mg, 40%)을 얻었다. MS (ESI): C16H15FN4O에 대한 질량 계산치, 298.12; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 다수의 입체구조(conformation)의 존재로 의한 NMR 시간-스케일 상의 복잡한 피크들은 단지 동정 목적을 위해 열거되었다: δ 11.38 (s), 10.85 (s), 9.02 (d, J = 2.03), 8.91 (d, J = 2.10), 8.53 (s), 7.87-7.77 (m), 7.58-7.49 (m), 7.26-7.17 (m), 3.96 (s), 3.94 (s), 3.92-3.80 (m), 2.51-2.32 (m), 2.30-1.98 (m), 1.97-1.78 (m).
실시예 183
Figure pct00288
6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산과 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하여, 실시예 182에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN3O에 대한 질량 계산치, 297.13; m/z 실측치, 298.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.78 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.29-2.00 (m, 3H), 1.97-1.79 (m, 1H).
실시예 184
Figure pct00289
7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산과 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 사용하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN2O2에 대한 질량 계산치, 314.14; m/z 실측치, 315.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H).
실시예 185
Figure pct00290
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀
CH2Cl2(10 mL) 중의 7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(0.103 g, 0.328 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켜, BBr3(CH2Cl2 중의 1 M, 1.6 mL)로 적하 처리하였다. 실온으로 서서히 가온하면서, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(81 mg, 82%)을 얻었다. MS (ESI): C17H17FN2O2에 대한 질량 계산치, 300.13; m/z 실측치, 301.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.84 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H).
실시예 186
Figure pct00291
7-[3-(벤질옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 (브로모메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H23FN2O2에 대한 질량 계산치, 390.17; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (t, J = 4.6, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H).
실시예 187
Figure pct00292
3-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H22FN3O2에 대한 질량 계산치, 415.17; m/z 실측치, 416.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).
실시예 188
Figure pct00293
7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(메틸설포닐)벤질]옥시}페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-3-(메틸설포닐)벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H25FN2O4S에 대한 질량 계산치, 468.15; m/z 실측치, 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9, 1H), 7.81 (d, J = 7.7, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).
실시예 189
Figure pct00294
7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(메틸설포닐)벤질]옥시}페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-4-(메틸설포닐)벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H25FN2O4S에 대한 질량 계산치, 468.15; m/z 실측치, 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4, 3H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.13 (d, J = 3.7, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 190
Figure pct00295
4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 4-(브로모메틸)벤조니트릴를 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H22FN3O2에 대한 질량 계산치, 415.17; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, J = 0.8, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 191
Figure pct00296
7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H22F4N2O2에 대한 질량 계산치, 458.16; m/z 실측치, 459.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.74 - 7.61 (m, 6H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H).
실시예 192
Figure pct00297
3-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤즈아미드
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 3-(브로모메틸)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H24FN3O3에 대한 질량 계산치, 433.18; m/z 실측치, 434.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.14 - 5.10 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H).
실시예 193
Figure pct00298
4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤즈아미드
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 4-(브로모메틸)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H24FN3O3에 대한 질량 계산치, 433.18; m/z 실측치, 434.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.3, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.3, 1H), 7.56 (d, J = 8.3, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.37 - 4.34 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H).
실시예 194
Figure pct00299
7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 2-브로모-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H19F4N3O2에 대한 질량 계산치, 445.14; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.05 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.4, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.4, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H).
실시예 195
Figure pct00300
(4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}페닐)아세트산
DMSO(1 mL) 중의 6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀(50 mg, 0.17 mmol)과 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산(38 mg, 0.17 mmol)의 용액을 칼륨 tert -부톡사이드(38 mg, 0.33 mmol)로 처리하여, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 여과하여, 여과액에 대해 HPLC 정제를 바로 행하여, (4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}페닐)아세트산(8 mg, 9%)을 얻었다. MS (ESI): C26H25FN2O4에 대한 질량 계산치, 448.18; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1, 2H), 7.31 (d, J = 8.1, 2H), 7.19 (d, J = 6.0, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.84 (t, J = 9.6, 1H).
실시예 196
Figure pct00301
4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 4-(브로모메틸)벤조산의 반응에 의해, 실시예 195에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨. MS (ESI): C25H23FN2O4에 대한 질량 계산치, 434.16; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1.3, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4, 2H), 7.22 (d, J = 4.4, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.368 - 4.35 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H).
실시예 197
Figure pct00302
3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진
(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산과 3-클로로-7H-피롤로[2,3-c]피리다진을 사용하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN3O에 대한 질량 계산치, 297.13; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 12.05 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2, 1H), 7.80 (d, J = 3.4, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1, 1H), 6.61 (d, J = 3.4, 1H), 3.94 (d, J = 1.2, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.81 (d, J = 7.1, 2H).
실시예 198
Figure pct00303
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.5 g, 2.5 mmol), (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산(0.563 g, 2.51 mmol), 탄산칼륨(1.041 g, 7.54 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)·CH2Cl2(0.093 g, 0.13 mmol)를 포함하는 반응 플라스크를 밀봉하여, 분위기를 N2(3x)로 교환하였다. 플라스크에 새로 스파징된 DMF(2 mL), 톨루엔(5 mL) 및 탈이온 H2O(5 mL)를 주입하였다. 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc(50 mL)로 희석하여, 염수(3 × 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.605 g, 81%)을 얻었다. MS (ESI): C18H19FN2O에 대한 질량 계산치, 298.15; m/z 실측치, 299.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.89 (d, J = 1.3 ㎐, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.12 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H).
실시예 199
Figure pct00304
6-사이클로부틸-3-(2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페놀
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 반응에 의해, 실시예 185에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조됨. MS (ESI): C17H17FN2O에 대한 질량 계산치, 284.13; m/z 실측치, 285.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.95 (t, J = 8.3, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 1.99 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).
중간체 G
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-tert -부틸-2-플루오로페놀
단계 A:
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 2-(1,1-다이메틸에틸)-6-플루오로페놀(2.62 g, 15.6 mmol), tert-부틸다이메틸클로로실란(4.84 g, 31.1 mmol), 이미다졸(1.46 g, 21.5 mmol) 및 건조 DMF(48 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하여, 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc과 물에 분배하였다. EtOAc 층을 물, 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. FCC에 의한 정제로, tert -부틸(2-(tert -부틸)-6-플루오로페녹시)다이메틸실란(4.2 g, 96%)을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.04 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.01 (d, J = 0.7, 9H).
단계 B:
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 건조 THF(15.0 mL) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.3 mL, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 -78℃(욕 온도)로 냉각시킨 후, 2분간에 걸쳐서 헥산 중의 2.5 M n-BuLi(5.46 mL, 13.6 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 0℃로 가온시켰다. 65분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각시켜, 4분간에 걸쳐서 B(O-iPr)3(17.5 mL, 13.6 mmol)로 처리하였다. 20분 후, tert-부틸(2-(tert-부틸)-6-플루오로페녹시)다이메틸실란(2.57 g, 9.1 mmol)과 건조 THF(5.0 mL)로 이루어진 용액을 2분간에 걸쳐서 첨가하여, 3시간 동안 연속 교반하였다. 18시간 동안 교반하면서, 반응물을 서서히 실온으로 가온시킨 후, HOAc(5.2 mL, 91 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 물에 부어, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 추출하여, 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. FCC에 의한 정제로 (4-(tert-부틸)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로페닐)보론산(2.13 g, 72%)을 얻었다.
단계 C:
중간체 A의 단계 D와 유사한 방법으로, (4-(tert -부틸)-3-((tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로페닐)보론산을 2-아미노-5-브로모피라진에 커플링시켜, 표제 화합물(658 mg, 78%)을 얻었다. MS (ESI): C14H16FN3O에 대한 질량 계산치, 261.13; m/z 실측치, 262.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (d, J = 3.2, 1H), 8.21 (dd, J = 2.3, 1.5, 1H), 7.93 (d, J = 1.5, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4, 1H), 6.56 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 200
Figure pct00306
5-(4-tert-부틸-3-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-플루오로페닐)피라진-2-아민
단계 C의 중간체 E(56 mg, 5% 수율)의 합성 시에 추가의 생성물로서 표제 화합물을 생성하였다. MS (ESI): C20H30FN3OSi에 대한 질량 계산치, 375.21; m/z 실측치, 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 - 8.40 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.5, 1H), 4.62 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.02 (d, J = 0.7, 9H), 0.34 (d, J = 4.3, 6H).
실시예 201
Figure pct00307
5-[4-tert-부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민
4시간 동안 120℃에서 가열하고, 중간체 G를 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN5O에 대한 질량 계산치, 339.15; m/z 실측치, 340.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d, J = 4.8, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.4, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 202
Figure pct00308
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-tert-부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민
5시간 동안 120℃로 가열하고, 중간체 G와 4-아미노-6-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN6O에 대한 질량 계산치, 354.16; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.6, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
실시예 203
Figure pct00309
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-tert-부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민
15시간 동안 140℃에서 가열하고, 중간체 G와 4-아미노-2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN6O에 대한 질량 계산치, 354.16; m/z 실측치, 355.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.4, 1H), 7.88 (d, J = 5.9, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 1.2, 1H), 6.24 (d, J = 5.9, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 204
Figure pct00310
5-{4-tert-부틸-2-플루오로-3-[(6-메톡시피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민
3시간 동안 120℃에서 가열하고, 중간체 G와 6-클로로-4-피리미디닐 메틸 에테르를 사용하여, 표제 화합물과 실시예 205를 얻는 것으로, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O2에 대한 질량 계산치, 369.16; m/z 실측치, 370.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 205
Figure pct00311
5-(4-tert-부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민
실시예 204의 제조로부터의 추가의 생성물로서 표제 화합물을 생성하였다. MS (ESI): C15H18FN3O에 대한 질량 계산치, 275.14; m/z 실측치, 276.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.99 (d, J = 2.2, 3H), 1.40 (s, 9H).
중간체 H
Figure pct00312
3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-tert-부틸-2-플루오로페놀
단계 C의 2-아미노-5-브로모피리미딘을 사용하여, 중간체 E에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H16FN3O에 대한 질량 계산치, 261.13; m/z 실측치, 262.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5, 2H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.3, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 206
Figure pct00313
5-(4-tert-부틸-3-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
단계 C의 중간체 F의 생성 시에 추가의 생성물로서 생성됨. MS (ESI): C20H30FN3OSi에 대한 질량 계산치, 375.21; m/z 실측치, 376.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.53 - 8.40 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 0.33 (d, J = 4.2, 6H).
실시예 207
Figure pct00314
5-[4-tert-부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피리미딘-2-아민
2시간 동안 120℃에서 가열하고, 중간체 H를 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN5O에 대한 질량 계산치, 339.15; m/z 실측치, 340.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (d, J = 4.8, 2H), 8.41 (d, J = 1.4, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 208
Figure pct00315
5-{3-[(6-아미노피리미딘-4-일)옥시]-4-tert-부틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민
15시간 동안 140℃에서 가열하고, 중간체 H와 4-아미노-6-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN6O에 대한 질량 계산치, 354.16; m/z 실측치, 355.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d, J = 1.0, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4, 1H), 6.89 (d, J = 4.5, 4H), 5.97 - 5.89 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
실시예 209
Figure pct00316
5-{3-[(4-아미노피리미딘-2-일)옥시]-4-tert-부틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민
13시간 동안 140℃에서 가열하고, 중간체 H와 4-아미노-2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN6O에 대한 질량 계산치, 354.16; m/z 실측치, 355.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.2, 2H), 8.02 (d, J = 5.7, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.12 (d, J = 5.7, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 210
Figure pct00317
5-(4-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민
단계 A: (4-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산.
THF(9.8 ml) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 TMP(0.98 ml, 5.76 mmol)의 용액을 N2 하에서, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.21 N, 2.45 mL, 5.41 mmol)을 몇 분간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20 내지 30분 동안 0℃로 가온시켜, 트라이아이소프로필 보레이트(1.25 ml, 5.41 mmol)를 첨가하여, 처리하였다. 5분 후, 1-브로모-3-플루오로-2-메톡시벤젠(1.0 g, 4.9 mmol)을 서서히 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, AcOH(2.8 ml, 49 mmol)을 사용하여 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, 물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 고체(940 mg, 77%)로서의 (5-(4-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-일)보론산을 얻었다.
단계 B:
조 (4-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산(940 mg, 1.69 mmol)과 5-브로모피라진-2-아민(1.31 g, 7.56 mmol)의 혼합물을 EtOH(12.4 ml)과 톨루엔(12.8 ml)으로 처리하였다. 이어서, 얻어진 현탁액을 Na2CO3(2.0 N, 9.44 ml, 18.9 mmol) 수용액으로 처리하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 10분 동안 질소로 스파징한 후, Pd(PPh3)4(218 mg, 0.189 mmol)를 첨가하여, 17시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 포화 NH4Cl과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하여, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물(300 mg, 27%)을 얻었다. 추가의 생성물을 DCM 층을 농축시켜 얻고, 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물(560 mg, 50%)을 얻었다. MS (ESI): C11H9BrFN3O에 대한 질량 계산치, 296.99; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (dd, J = 2.6, 1.5, 1H), 8.00 (d, J = 1.5, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 3.90 (d, J = 0.6, 3H).
실시예 211
Figure pct00318
5-(4-사이클로펜틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민
마이크로웨이브 바이알에 5-(4-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피라진-2-아민(50 mg, 0.17 mmol), 팔라듐 아세테이트(2.9 mg, 0.013 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐(7.7 mg, 0.018 mmol)을 주입하였다. 바이알을 배기하여, 다시 질소로 충전하였다. 이어서, 사이클로펜틸아연 브로마이드(THF 중의 0.5 M, 0.67 ml, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 19시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 혼합물에 대해 HPLC 정제를 행하여, 표제 화합물(7 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C16H18FN3O에 대한 질량 계산치, 287.14; m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.1, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 (d, J = 1.2, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H).
실시예 212
Figure pct00319
5-[3-(벤질옥시)-4-사이클로펜틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민
사이클로펜틸아연 브로마이드(THF 중의 0.5 M 용액)를 사용하여, 실시예 83에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22FN3O에 대한 질량 계산치, 363.17; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.1, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 4H).
실시예 213
Figure pct00320
5-[4-사이클로펜틸-2-플루오로-3-(1-메틸에톡시)페닐]피라진-2-아민
단계 A:
4-클로로-2-플루오로-3-아이소프로폭시페닐보론산을 사용하여, 실시예 216에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-클로로-2-플루오로-3-아이소프로폭시페닐)피라진-2-아민을 제조하였다. MS (ESI): C13H13ClFN3O에 대한 질량 계산치, 281.07; m/z 실측치, 282.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 3.6, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 6H).
단계 B:
5-(4-클로로-3-아이소프로폭시페닐)피라진-2-아민과 사이클로펜틸아연 브로마이드(THF 중의 0.5 M 용액)를 사용하여, 실시예 83에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H22FN3O에 대한 질량 계산치, 315.17; m/z 실측치, 316.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.2, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 3H), 1.35 (dd, J = 6.1, 0.6, 6H).
실시예 214
Figure pct00321
2-[3-(벤질옥시)-4-사이클로펜틸-2-플루오로페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진
단계 A:
5-브로모-4,7-다이아자인돌을 사용하여, 실시예 216에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 2-(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 제조하였다. MS (ESI): C19H13ClFN3O에 대한 질량 계산치, 353.07; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.9, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 3.7, 1.9, 1H), 5.20 (s, 2H).
단계 B:
2-(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진과 사이클로펜틸아연 브로마이드(THF 중의 0.5 M 용액)를 사용하여, 실시예 83에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H22FN3O에 대한 질량 계산치, 387.1747; m/z 실측치, 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.8, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1, 6.5, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.1, 1H), 6.82 (dd, J = 3.7, 1.9, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 4H).
실시예 215
Figure pct00322
5-[3-(벤질옥시)-4-tert-부틸페닐]피라진-2-아민
단계 A: 2-(벤질옥시)-4-브로모-1-( tert- 부틸)벤젠.
5-브로모-2-tert-부틸페놀(1.08 g, 4.71 mmol), 벤질 브로마이드(0.69 mL, 5.7 mmol) 및 Cs2CO3(2.3 g, 7.1 mmol)를 아세토니트릴 23.6 mL에 첨가하고, 64 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 농축 건조시켰다. FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.39 g, 92%)을 얻었다.
단계 B: 2-(3-(벤질옥시)-4-( tert- 부틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
2-(벤질옥시)-4-브로모-1-(tert-부틸)벤젠(495 mg, 1.55 mmol)과 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(482 mg, 1.86 mmol)을 1,4-다이옥산(10.3 mL)에 용해시켜, KOAc(461 mg, 4.65 mmol)로 처리하였다. 용액을 N2로 스파징하여, 트리스((E,E)-다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(42 mg, 0.047 mmol)과 트라이사이클로헥실포스핀(30 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 무수 NaSO4와 규조토 플러그(plug)를 통해 여과한 후, FCC를 행하여, 표제 화합물(138 mg, 24%)을 얻었다.
단계 C:
2-아미노-5-브로모피라진(65 mg, 0.38 mmol)과 2-(3-(벤질옥시)-4-(tert-부틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(138 mg, 0.38 mmol)을 DME(2.5 mL)에 부분적으로 용해시켜, 2.0 M K2CO3(0.83 mL) 수용액으로 처리하였다. 용액을 스파징하여, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30 mg, 0.038 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 건조시켜, 규조토 패드(pad)를 통해 여과한 후, FCC와 이어서 HPLC를 수행하여, 표제 화합물(4 mg, 2%)을 얻었다. MS (ESI): C21H23N3O에 대한 질량 계산치, 333.18; m/z 실측치, 334.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 1.4, 1H), 8.18 (d, J = 1.4, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 5.21 (s, 2H), 1.42 (s, 10H).
실시예 216
Figure pct00323
5-[3-(벤질옥시)-4-클로로-2-플루오로페닐]피라진-2-아민
2-아미노-5-브로모피라진(100 mg, 0.57 mmol)과 3-벤질옥시-4-클로로-2-플루오로페닐보론산(193 mg, 0.57 mmol)을 DME(2.5 mL)에 부분적으로 용해하여, 2.0 M K2CO3(0.83 mL) 수용액으로 처리하였다. 용액을 스파징하여, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(47 mg, 0.057 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물 건조시켜, 규조토 패드를 통해 여과한 후, FCC를 수행하여, 표제 화합물(146 mg, 77%)을 얻었다. MS (ESI): C17H13ClFN3O에 대한 질량 계산치, 329.07; m/z 실측치, 330.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 2.4, 1.6, 1H), 8.06 (d, J = 1.5, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.9, 1.9, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (s, 2H).
실시예 217
Figure pct00324
5-[3-(벤질옥시)-4-사이클로부틸페닐]피라진-2-아민
단계 A:
(3-(벤질옥시)-4-클로로페닐)-보론산을 사용하여, 실시예 216에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 5-(3-벤질옥시)-4-클로로페닐)피라진-2-아민을 제조하였다. MS (ESI): C17H14ClN3O에 대한 질량 계산치, 311.08; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 1.4, 1H), 8.03 (d, J = 1.5, 1H), 7.59 (d, J = 1.9, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.4, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.69 (s, 2H).
단계 B:
5-(3-(벤질옥시)-4-클로로페닐)피라진-2-아민을 사용하여, 실시예 83에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3O에 대한 질량 계산치, 331.17; m/z 실측치, 332.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 1.5, 1H), 8.06 (d, J = 1.5, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
실시예 218
Figure pct00325
3-아미노-6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-카르보니트릴.
(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산과 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 198에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H15FN4O2에 대한 질량 계산치, 298.12; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.62 - 8.61 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 3.89 - 3.88 (m, 3H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 1H).
실시예 219
Figure pct00326
6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리다진-3-아민
(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산과 6-클로로피리다진-3-아민을 사용하여, 실시예 198에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H16FN3O에 대한 질량 계산치, 273.13; m/z 실측치, 274.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H).
실시예 220
Figure pct00327
6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페놀
중간체 I의 반응에 의해 실시예 185에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15FN2O에 대한 질량 계산치, 282.12; m/z 실측치, 283.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.90 - 8.83 (m, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H).
실시예 221
Figure pct00328
6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페놀
3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진의 반응에 의해, 실시예 185에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14FN3O에 대한 질량 계산치, 283.11; m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.69 - 8.65 (m, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H).
실시예 222
Figure pct00329
3-아미노-6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-하이드록시페닐)피라진-2-카르보니트릴
3-아미노-6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피라진-2-카르보니트릴의 반응에 의해, 실시예 185에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H13FN4O에 대한 질량 계산치, 284.11; m/z 실측치, 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.63 - 8.58 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 1.99 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H).
실시예 223
Figure pct00330
3-(6-아미노피리다진-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀
6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리다진-3-아민의 반응에 의해, 실시예 185에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14FN3O에 대한 질량 계산치, 259.11; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H).
실시예 224
Figure pct00331
5,5'-((피리미딘-2,4-다일비스(옥시))비스(4-사이클로부틸-2-플루오로-3,1-페닐렌))비스(피라진-2-아민)
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C32H28F2N8O2에 대한 질량 계산치, 594.23; m/z 실측치, 595.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 5.7, 1H), 8.36 (d, J = 4.4, 2H), 7.95 (d, J = 8.4, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.81 (d, J = 5.6, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 2.20 - 1.89 (m, 10H), 1.78 (d, J = 12.3, 2H).
실시예 225
Figure pct00332
7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 378.15; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.63 - 8.58 (m, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
실시예 226
Figure pct00333
2-(6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 2-클로로-4-아미노피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN5O2에 대한 질량 계산치, 393.16; m/z 실측치, 394.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H).
실시예 227
Figure pct00334
7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀과 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21FN4O3에 대한 질량 계산치, 408.16; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.35 - 8.30 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.44 - 6.39 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H).
실시예 228
Figure pct00335
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-I]피리딘
6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페놀과 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 390.15; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.51 - 8.44 (m, 2H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).
실시예 229
Figure pct00336
2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페놀과 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5O2에 대한 질량 계산치, 391.14; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H).
실시예 230
Figure pct00337
2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페놀과 2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 계산치, 361.13; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.60 - 8.56 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
실시예 231
Figure pct00338
6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리다진-3-아민
3-(6-아미노피리다진-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.13; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H).
실시예 232
Figure pct00339
6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)피리다진-3-아민
3-(6-아미노피리다진-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O2에 대한 질량 계산치, 367.14; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.29 - 8.26 (m, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 5.84 - 5.81 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).
실시예 233
Figure pct00340
6-(3-(6-아미노피리다진-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-올
3-(6-아미노피리다진-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O2에 대한 질량 계산치, 353.13; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H).
실시예 234
Figure pct00341
4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-클로로피리미딘-2-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.1, 1H), 8.00 (d, J = 6.1, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.1, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).
실시예 235
Figure pct00342
6-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-N,N,2-트라이메틸피리미딘-4-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 6-클로로-N,N,2-트라이메틸피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23FN6O에 대한 질량 계산치, 394.19; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.5, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 4H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H).
실시예 236
Figure pct00343
4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-N,N,6-트라이메틸피리미딘-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-클로로-N,N,6-트라이메틸피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23FN6O에 대한 질량 계산치, 394.19; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.12 (d, J = 1.5, 1H), 7.82 (t, J = 7.9, 1H), 7.33 (d, J = 8.3, 1H), 6.65 (d, J = 0.7, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.19 - 2.95 (m, 5H), 2.56 (d, J = 0.6, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
실시예 237
Figure pct00344
6-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-N,N-다이메틸피리미딘-4-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 6-클로로-N,N-다이메틸피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN6O에 대한 질량 계산치, 380.18; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 1.4, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.1, 1H), 6.11 (d, J = 0.6, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.14 (d, J = 10.6, 6H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 238
Figure pct00345
에틸 5-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 에틸 5-클로로-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O3에 대한 질량 계산치, 479.16; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 1.4, 1H), 8.11 (d, J = 1.6, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 6H), 2.42 - 2.23 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.1, 3H).
실시예 239
Figure pct00346
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 2-클로로-5-(메틸설포닐)피리딘을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN4O3S에 대한 질량 계산치, 414.12; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.25 (d, J = 1.4, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H).
실시예 240
Figure pct00347
4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-6-(tert-부틸)피리미딘-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-(tert-부틸)-6-클로로피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25FN6O에 대한 질량 계산치, 408.21; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.27 - 8.23 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.79 (t, J = 7.9, 1H), 7.31 (d, J = 8.2, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
실시예 241
Figure pct00348
5-(3-((4-(1,5-다이옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리미딘-2-일)옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 9-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,5-다이옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H29FN6O3에 대한 질량 계산치, 492.23; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.4, 1H), 7.86 (t, J = 7.9, 1H), 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.5, 4H), 3.74 - 3.57 (m, 5H), 2.35 - 2.16 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.63 (m, 7H).
실시예 242
Figure pct00349
4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-6-아이소부틸피리미딘-2-아민
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀과 4-클로로-6-아이소부틸피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 96에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25FN6O에 대한 질량 계산치, 408.21; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.4, 1H), 7.77 (t, J = 7.9, 1H), 7.28 (d, J = 8.3, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.4, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6, 6H).
중간체 I
Figure pct00350
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 교반 막대, 5-브로모-7-아자인돌(59 mg, 0.30 mmol), (4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산(74 mg, 0.33 mmol), 14.7 mg Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(15 mg, 0.18 mmol) 및 K2CO3(129 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱한 후, 스파징된 톨루엔(0.50 mL), 스파징된 물(0.50 mL) 및 스파징된 DMF(0.30 mL)를 주입하였다. 바이알을 24시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켜, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하여, 혼합물을 MgSO4로 건조시켜, 규조토 플러그를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 짙은 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 백색 고체(67 mg, 76%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H17N2FO에 대한 질량 계산치, 296.13, m/z 실측치 297.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (dd, J = 3.5, 2.3, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (dd, J = 3.5, 1.9, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H).
실시예 243
Figure pct00351
N-(2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-에틸)-메탄-설폰아미드
N-(2-클로로에틸)메탄설폰아미드(146 mg, 0.93 mmol), 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(200 mg, 0.77 mmol), Cs2CO3(376 mg, 1.16 mmol) 및 DMF(6 mL)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜, 농축 건조시키고, 잔류물을 FCC를 이용하여 정제하여, 표제 화합물(165 mg, 56%)을 얻었다. MS (CI): C21H21FN4O3S에 대한 질량 계산치, 380.13; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.10 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 1H).
실시예 244
Figure pct00352
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피라진-2-아민
4-(2-브로모에틸)모르폴린을 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C20H25FN4O2에 대한 질량 계산치, 372.20; m/z 실측치, 373.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.3, 2H), 3.84 (dd, J = 18.0, 6.6, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10.4, 1H).
실시예 245
Figure pct00353
에틸 4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)부타노에이트
에틸 4-브로모부타노에이트를 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C20H24FN3O3에 대한 질량 계산치, 373.18; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.52 - 8.38 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.6, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2, 2H), 4.04 (t, J = 6.2, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.59 (t, J = 7.4, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 5H), 1.87 (ddd, J = 11.3, 10.3, 8.7, 1H), 1.28 (t, J = 7.1, 3H).
실시예 246
Figure pct00354
tert-부틸 3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C23H29FN4O3에 대한 질량 계산치, 428.22; m/z 실측치, 429.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.16 (d, J = 6.5, 2H), 4.09 (t, J = 8.5, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
실시예 247
Figure pct00355
tert-부틸 3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C24H31FN4O3에 대한 질량 계산치, 442.24; m/z 실측치, 465.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.34 (m, 3H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 248
Figure pct00356
tert-부틸 2-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C24H31FN4O3에 대한 질량 계산치, 442.24; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 3H), 2.18-1.98 (m, 5H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
실시예 249
Figure pct00357
tert-부틸 3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 2-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C25H33FN4O3에 대한 질량 계산치, 456.25; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 1.96 (m, 5H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
실시예 250
Figure pct00358
2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)에탄올
2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 초기 알킬화 생성물을 0.2 M 메탄올성 HCl로 처리하여, 얻어진 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (CI): C16H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 303.14; m/z 실측치, 304.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 1.6, 1H), 7.99 (d, J = 1.4, 1H), 7.50 (t, J = 7.9, 1H), 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.5, 1H), 3.98 (t, J = 5.0, 2H), 3.85 (dd, J = 17.8, 8.8, 1H), 3.70 (dd, J = 10.4, 5.2, 2H), 2.30 (ddd, J = 13.8, 8.3, 5.8, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 18.6, 9.3, 1H).
실시예 251
Figure pct00359
4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)부탄산
에틸 4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)부타노에이트(300 mg, 0.8 mmol)를 THF(6 ml)에 용해한 후, LiOH·H2O(101 mg, 2.41 mmol)과 물(2 ml)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물에 1M HCl을 첨가하여, pH = 7로 산성화하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, FCC를 수행하여, 표제 화합물(135 mg. 45%)을 얻었다. MS (CI): C18H20FN3O3에 대한 질량 계산치, 345.15; m/z 실측치, 346.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.6, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.3, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 1.99 (m, 5H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).
실시예 252
Figure pct00360
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)피라진-2-아민
60℃에서 2-(브로모메틸)테트라하이드로-[2H]-피란을 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C19H22FN3O2에 대한 질량 계산치, 343.17; m/z 실측치, 344.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.56 - 8.37 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.53 (dd, J = 10.2, 5.4, 1H), 7.15 (d, J = 8.3, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 4H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 8H).
실시예 253
Figure pct00361
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(아이소부틸아미노)프로판-2-올
단계 A: 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(옥시란-2-일메톡시)페닐)피라진-2-아민.
60℃에서 가열하고, (rac)-에피클로로하이드린을 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.57 - 8.40 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5, 1H), 7.54 (dd, J = 14.2, 6.6, 1H), 7.15 (d, J = 8.2, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.2, 3.2, 1H), 3.98 (dd, J = 11.2, 6.1, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.38 (td, J = 6.4, 3.2, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 5.0, 2.6, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H).
단계 B: 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(아이소부틸아미노)-프로판-2-올.
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(옥시란-2-일메톡시)페닐)피라진-2-아민(150 mg, 0.48 mmol), 아이소부틸아민(105 mg, 1.43 mmol) 및 MeOH(5 mL)의 혼합물을 밀폐관에서 60℃로 5시간 동안 가열한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물에 대해 FCC를 행하여, 표제 화합물(125 mg, 67%)을 얻었다. MS (CI): C21H29FN4O2에 대한 질량 계산치, 388.23; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.39 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.4, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 4H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 254
Figure pct00362
라세미체 3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-1,2-다이올
표제 화합물은 실시예 253의 단계 B의 조건을 사용하여, 물이 에폭시드인 5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(옥시란-2-일메톡시)페닐)피라진-2-아민을 개열(open)할 때 나타나는 부산물이다. MS (CI): C17H20FN3O3에 대한 질량 계산치, 333.15; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.4, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.93 (d, J = 5.1, 1H), 4.64 (t, J = 5.6, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.46 (t, J = 5.6, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H).
실시예 255
Figure pct00363
라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-모르폴리노프로판-2-올
단계 B에서 모르폴린을 사용하여, 실시예 253에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C21H27FN4O3에 대한 질량 계산치, 402.21; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.2, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (d, J = 4.9, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.17 (dt, J = 9.3, 5.4, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H).
실시예 256
Figure pct00364
라세미체 4-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드
단계 B에서 티오모르폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여, 실시예 253에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (CI): C21H27FN4O4S에 대한 질량 계산치, 450.17; m/z 실측치, 451.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.94 (d, J = 4.4, 1H), 3.96-3.79 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 13.2, 4.3, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.83-1.73 (m, 1H).
실시예 257
Figure pct00365
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리다진-4-일옥시)페닐)피라진-2-아민
용매로서 DMSO를 사용하고, 마이크로웨이브 방사선을 통해 2시간 동안 80℃로 가열하고, 중간체 B와 4-브로모-피리다진 하이드로브로마이드로 대체하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.13; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.12 - 9.05 (m, 1H), 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 4H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H).
실시예 258
Figure pct00366
3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)피라진-2-아민
용매로서 DMSO를 사용하고, 마이크로웨이브 방사선을 통해 2시간 동안 140℃에서 마이크로웨이브 방사선을 통해 가열하고, 중간체 B와 2-아미노-3-클로로피라진으로 대체하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.29 - 8.23 (m, 3H), 8.01 (d, J = 1.5 ㎐, 3H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.61 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 7.28 (d, J = 8.3 ㎐, 3H), 7.14 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 6.70 (s, 11H), 3.62 - 3.49 (m, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 12H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 3H).
실시예 259
Figure pct00367
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피라진-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민
용매로서 DMSO를 사용하고, 마이크로웨이브 방사선을 통해 2시간 동안 80℃에서 가열하여, 중간체 B와 2-플루오로피라진으로 대체하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.13; m/z 실측치, 337.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
실시예 260
Figure pct00368
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-4-일옥시)페닐)피라진-2-아민
용매로서 피리딘을 사용하고, 18시간 동안 80℃에서 가열하여, 4-클로로피리미딘 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.13 m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 5.8, 1.0 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H).
실시예 261
Figure pct00369
4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-N-아이소부틸피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
단계 A: 5-{3-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
용매로서 DMSO를 사용하고, 마이크로웨이브 방사선을 통해 1시간 동안 120℃로 가열하고, 2,4-다이클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여, 실시예 137을 제조하였다.
단계 B:
단계 A의 조 물질을 10 당량의 아이소부틸아민으로 처리하여, 마이크로웨이브 방사선을 통해 1시간 동안 140℃에서 가열하였다. 얻어진 혼합물에 대해 FCC, 이어서 역상 HPLC를 행하여, 표제화합물 6 mg(6%)을 얻었다. MS (ESI): C22H25FN6O에 대한 질량 계산치, 408.21; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.38 - 10.29 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.46 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.31 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 0.66 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
실시예 262
Figure pct00370
메틸-2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복실레이트
메틸 2-(클로로메틸)벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H21FN4O4에 대한 질량 계산치, 448.15; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+.
실시예 263
Figure pct00371
메틸 3-({[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세틸}아미노)-4-하이드록시벤조에이트
표제 화합물은 실시예 262의 제조로부터의 부산물이었다. MS (ESI): C24H23FN4O5에 대한 질량 계산치, 466.17; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+.
실시예 264
Figure pct00372
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]피라진-2-아민
4-브로모메틸테트라하이드로피란을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H24FN3O2에 대한 질량 계산치, 357.19; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+.
실시예 265
Figure pct00373
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
4-플루오로-3-(메틸설포닐)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN4O3에 대한 질량 계산치, 438.12; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+.
실시예 266
Figure pct00374
5-{3-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페녹시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
2,4-비스-(트라이플루오로메틸)플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H16F7N3O에 대한 질량 계산치, 471.12; m/z 실측치, 472.1 [M+H]+.
실시예 267
Figure pct00375
5-{4-사이클로부틸-3-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H25FN4O에 대한 질량 계산치, 344.20; m/z 실측치, 345.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.3, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.0, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 5H), 1.89 - 1.84 (m, 1H).
실시예 268
Figure pct00376
5-{4-사이클로부틸-3-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
2-클로로-N,N-다이메틸에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H23FN4O에 대한 질량 계산치, 330.19; m/z 실측치, 331.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.52 - 8.39 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H).
실시예 269
Figure pct00377
4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-N,6-다이메틸피리미딘-2-아민
4-클로로-N,6-다이메틸피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN6O에 대한 질량 계산치, 380.18; m/z 실측치, 381.2 [M+H]+.
실시예 270
Figure pct00378
2-[6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페녹시]피리미딘-4-아민
4-아미노-2-클로로피리미딘과 6-사이클로부틸-2-플루오로-3-{7-[(4-메틸페닐)-설포닐]-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일}페놀을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN6O에 대한 질량 계산치, 376.14; m/z 실측치, 376.9 [M+H]+.
실시예 271
Figure pct00379
5-{4-사이클로부틸-3-[(6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로-6,7-다이플루오로퀴녹살린을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 423.13; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 1.5, 0.7, 1H), 7.94 (dd, J = 10.7, 8.3, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 11.1, 8.1, 1H), 7.33 (d, J = 8.3, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 1H), 2.19 (t, J = 8.9, 4H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H).
실시예 272
Figure pct00380
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]퀴나졸린-4-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로퀴나졸린-4-아민을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN6O에 대한 질량 계산치, 402.16; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 2.1, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 13.1, 6.9, 2H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.3, 1H), 3.71 (t, J = 9.0, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.81 (d, J = 9.6, 1H).
실시예 273
Figure pct00381
2-아미노-5-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르보니트릴
2-아미노-5-브로모피리미딘-4-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN7O에 대한 질량 계산치, 377.14; m/z 실측치, 377.9 [M+H]+.
실시예 274
Figure pct00382
메틸 2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복실레이트
메틸 2-(클로로메틸)벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H21FN4O4에 대한 질량 계산치, 448.15; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+.
실시예 275
Figure pct00383
메틸 3-({[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세틸}아미노)-4-하이드록시벤조에이트
표제 화합물은 실시예 274의 제조로부터의 부산물이었다. MS (ESI): C24H23FN4O5에 대한 질량 계산치, 466.17; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+.
실시예 276
Figure pct00384
[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세토니트릴
클로로아세토니트릴을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H15FN4O에 대한 질량 계산치, 298.12; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+.
실시예 277
Figure pct00385
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리다진-3-일옥시)페닐]피라진-2-아민
3-클로로피리다진을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.13; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+.
실시예 278
Figure pct00386
5-[4-사이클로프로필-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민
마이크로웨이브 조사를 통해 1시간 동안 120℃로 가열하고, 2-브로모피리미딘과 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로프로필-2-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14FN5O에 대한 질량 계산치, 323.12; m/z 실측치, 324.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.62 (d, J = 4.8, 2H), 8.25 (dd, J = 2.3, 1.5, 1H), 8.04 (d, J = 1.5, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H).
실시예 279
Figure pct00387
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로프로필-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민
마이크로웨이브 조사를 통해 1시간 동안 120℃로 가열하고, 2-클로로피리미딘-4-아민과 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로프로필-2-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H15FN6O에 대한 질량 계산치, 338.13; m/z 실측치, 339.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.03 (d, J = 1.5, 1H), 7.88 (d, J = 5.9, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5, 1H), 6.25 (d, J = 5.9, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H).
실시예 280
Figure pct00388
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O에 대한 질량 계산치, 353.17; m/z 실측치, 354.2 [M+H]+.
실시예 281
Figure pct00389
메틸 2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 트라이플루오로아세트산 염
메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN4O4에 대한 질량 계산치, 398.14; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+.
실시예 282
Figure pct00390
2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실산 트라이플루오로아세트산 염
표제 화합물은 실시예 284의 제조에서 얻은 부산물이었다. MS (ESI): C19H17FN4O4에 대한 질량 계산치, 384.12; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+.
실시예 283
Figure pct00391
5-[3-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
2-(클로로메틸)벤조[d]티아졸을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN4OS에 대한 질량 계산치, 406.13; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+.
실시예 284
Figure pct00392
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O에 대한 질량 계산치, 353.17; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+.
실시예 285
Figure pct00393
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O에 대한 질량 계산치, 353.17; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+.
실시예 286
Figure pct00394
2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}피리딘-3-카르보니트릴 트라이플루오로아세트산 염
2-(클로로메틸)니코티노니트릴을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O에 대한 질량 계산치, 375.15; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+.
실시예 287
Figure pct00395
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN4OS에 대한 질량 계산치, 370.13; m/z 실측치, 371.0 [M+H]+.
실시예 288
Figure pct00396
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리다진-3-일메톡시)페닐]피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
3-(클로로메틸)피리다진을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O에 대한 질량 계산치, 351.15; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+.
실시예 289
Figure pct00397
5-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
5-클로로-2-(클로로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FClN4O에 대한 질량 계산치, 384.12; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+.
실시예 290
Figure pct00398
5-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}피리딘-2-카르보니트릴 트라이플루오로아세트산 염
5-(클로로메틸)피콜리노니트릴을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5O에 대한 질량 계산치, 375.15; m/z 실측치, 376.1 [M+H]+.
실시예 291
Figure pct00399
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
3-(클로로메틸)-5-메틸아이속사졸을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 354.15; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+.
실시예 292
Figure pct00400
6-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}피리딘-2-카르보니트릴 트라이플루오로아세트산 염
6-(클로로메틸)피콜리노니트릴을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5O에 대한 질량 계산치, 375.15; m/z 실측치, 376.0 [M+H]+.
실시예 293
Figure pct00401
2-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온
2-(2-브로모에틸)아이소인돌린-1,3-다이온을 사용하여, 실시예 69에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H21FN4O3에 대한 질량 계산치, 432.16; m/z 실측치, 433.0 [M+H]+.
실시예 294
Figure pct00402
5-[3-(2-아미노에톡시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민
2-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온(550 mg, 1.27 mmol)을 포함하는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대와 EtOH(26 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 철저하게 스파징한 후(N2 버블링), 플라스크에 하이드라진 일수화물(1.00 mL, 21 mmol)를 주입하였다. 이어서, 플라스크를 22시간 동안 77℃에서 가열하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하여, NaOH(1 N, x 3)로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 원하는 생성물(365 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C16H19FN4O에 대한 질량 계산치, 302.15; m/z 실측치, 303.1 [M+H]+.
실시예 295
Figure pct00403
5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[2-(피라진-2-일아미노)에톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 스핀베인(spin-vane), 5-[3-(2-아미노에톡시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민(47 mg, 0.16 mmol), 2-플루오로피라진(35 mg, 0.35 mmol) 및 Cs2CO3(115 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 철처하게 퍼징하여, DMSO(1.0 mL)로 충전하여, 14.5시간 100℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켜, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액에 대해 HPLC 정제를 행하여, 표제 화합물(26 mg, 34%)을 얻었다. MS (ESI): C20H21FN6O에 대한 질량 계산치, 380.18; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+.
실시예 296
Figure pct00404
N-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세트산 염
2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 295에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN6O에 대한 질량 계산치, 380.18; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+.
실시예 297
Figure pct00405
N-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}피리미딘-4-아민
4-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 295에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN6O에 대한 질량 계산치, 380.18; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+.
실시예 298
Figure pct00406
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]피라진-2-아민 염산염
tert-부틸 4-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 68의 단계 A에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H25FN4O에 대한 질량 계산치, 356.20; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+.
실시예 299
Figure pct00407
라세미체 5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]피라진-2-아민
라세미체 tert-부틸 3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 68의 단계 A에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H25FN4O에 대한 질량 계산치, 356.20; m/z 실측치, 357.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.2, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.19 - 1.83 (m, 7H), 1.63 - 1.44 (m, 1H).
실시예 300
Figure pct00408
라세미체 5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]피라진-2-아민
라세미체 tert-부틸 3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로-페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 68의 단계 A에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23FN4O에 대한 질량 계산치, 342.19; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ9.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.7, 1H), 8.08 (d, J = 1.1, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 1H).
실시예 301
Figure pct00409
5-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민
tert-부틸-3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 68의 단계 A에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21FN4O에 대한 질량 계산치, 328.17; m/z 실측치, 329.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.10 (d, J = 5.7, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H).
실시예 302
Figure pct00410
라세미체 5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐]피라진-2-아민
라세미체 tert-부틸 2-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 68의 단계 A에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23FN4O에 대한 질량 계산치, 342.19; m/z 실측치, 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 1.5, 1H), 7.97 (d, J = 1.4, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 5H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.51 (m, 1H).
실시예 303
Figure pct00411
라세미체 5 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-피페리딘-1-일프로판-2-올
피페리딘을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H29FN4O2에 대한 질량 계산치, 400.23; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.03 (d, J = 1.5, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 8.4, 4.9, 2H), 3.23 (d, J = 13.2, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 5H), 1.68 (s, 2H).
실시예 304
Figure pct00412
라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-(메틸아미노)프로판-2-올
메틸아민을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H23FN4O2에 대한 질량 계산치, 346.18; m/z 실측치, 347.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H).
실시예 305
Figure pct00413
라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로판-2-올
아이소프로필아민을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H27FN4O2에 대한 질량 계산치, 374.21; m/z 실측치, 375.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.4, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 6H).
실시예 306
Figure pct00414
라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-피롤리딘-1-일프로판-2-올
피롤리딘을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H27FN4O2에 대한 질량 계산치, 386.21; m/z 실측치, 387.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.54 - 8.36 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.02 (d, J = 5.1, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 5H).
실시예 307
Figure pct00415
라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-(다이메틸아미노)프로판-2-올
다이메틸아민을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H25FN4O2에 대한 질량 계산치, 360.20; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.4, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H).
실시예 308
Figure pct00416
부분입체 이성질체 혼합물 1-{3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-하이드록시프로필}피롤리딘-3-올
라세미체 3-하이드록시피롤리딘을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H27FN4O3에 대한 질량 계산치, 402.21; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.4, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.46 - 5.14 (m, 1H), 4.96 (d, J = 14.5, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.07 - 2.64 (m, 6H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H).
실시예 309
Figure pct00417
라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-피페라진-1-일프로판-2-올
피페라진을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H28FN5O2에 대한 질량 계산치, 401.22; m/z 실측치, 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.4, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 4H), 2.97 (t, J = 4.9, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
실시예 310
Figure pct00418
라세미체 1-{3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-하이드록시프로필}피리미딘-2(1H)-온
2-피리미디논을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O3에 대한 질량 계산치, 411.17; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (dd, J = 4.2, 2.8, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 6.5, 2.8, 1H), 8.00 (d, J = 1.5, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 6.4, 4.2, 1H), 5.48 (d, J = 5.8, 1H), 4.33 (dd, J = 13.0, 3.3, 1H), 4.19 (t, J = 7.1, 1H), 3.96 (d, J = 5.2, 2H), 3.85 (dd, J = 17.7, 8.7, 1H), 3.71 (dd, J = 13.0, 9.0, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 17.9, 7.9, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H).
실시예 311
Figure pct00419
라세미체 1-{3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-하이드록시프로필}-1,3-다이하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H24FN5O3에 대한 질량 계산치, 449.19; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.99 (d, J = 1.5, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 6.63 (s, 2H), 5.36 (d, J = 4.9, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 18.7, 9.1, 1H).
실시예 312
Figure pct00420
라세미체 1-{3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-하이드록시프로필}이미다졸리딘-2-온
이미다졸리딘-2-온을 사용하여, 실시예 51에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H24FN5O3에 대한 질량 계산치, 401.19; m/z 실측치, 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.2, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.20 (d, J = 4.7, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 19.6, 11.7, 5H), 3.09 (dd, J = 13.8, 7.0, 1H), 2.30 (d, J = 7.9, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (d, J = 9.9, 1H), 1.82 (d, J = 9.1, 1H).
실시예 313
Figure pct00421
2'-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-5,5'-바이피리미딘-2-아민
단계 A: 5-(3-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민.
교반 막대를 포함하는 마이크로웨이브 바이알에 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀(100 mg, 0.386 mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘(74 mg, 0.39 mmol), 탄산세슘(188 mg, 0.580) 및 DMSO(2 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 30분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시린지 필터를 통과시키고, 여과액에 대해 HPLC 정제를 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, 2 mL) δ 8.69 (d, J = 1.5, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H).
단계 B: 2'-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-5,5'-바이피리미딘-2-아민.
5-(3-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민(60 mg, 0.14 mmol)과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(32 mg, 0.14 mmol)을 교반 막대를 갖춘, 밀봉가능한 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-다이옥산(0.58 mL)과 Na2CO3(2 M, 0.14 mL)를 첨가하여, 혼합물을 10분 동안 Ar으로 스파징한 후, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5 mg, 0.007 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 물(5 mL)로 희석시켜, 아세트산에틸(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H19FN8O에 대한 질량 계산치, 430.17; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 8.67 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3, 1H), 3.68 (p, J = 8.9, 1H), 2.31 - 2.08 (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H).
중간체 J
Figure pct00422
3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페놀
단계 A: tert -부틸(2-플루오로-6-메틸페녹시)다이메틸실란.
0℃로 냉각시킨 DCM(6.3 mL) 중의 2-플루오로-6-메틸페놀(176 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에, 이미다졸(142 mg, 2.09 mmol), 이어서 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(231 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 실온으로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 부어, DCM(3 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 2.24 (t, J = 0.7, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.20 (d, J = 2.5, 6H).
단계 B: (3-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)보론산.
25 mL 플라스크 바이알에 교반 막대, 2.1 mL 건조 THF 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.22 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 -78℃로 냉각시킨 후, 2분간에 걸쳐서 n-BuLi(0.48 mL, 1.9 mmol, 헥산 중의 2.5 M)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 0℃로 가온시켰다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 재냉각시켜, 4분간에 걸쳐서 B(O-iPr)3(0.26 mL, 1.1 mmol)로 처리하였다. 15분 후, 건조 THF(2.1 mL) 중의 tert-부틸(2-플루오로-6-메틸페녹시)다이메틸실란(247 mg, 1.03 mmol)으로 이루어진 용액을 6분간에 걸쳐서 첨가하고, 1시간 동안 -78℃에서 연속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시켜, HOAc(0.5 mL)로 처리한 후, 물(100 mL)에 부어 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 다음 합성 단계에서 직접 사용되는 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 5-(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)피라진-2-아민.
(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)보론산(292 mg, 1.03 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진(179 mg, 1.03 mmol), 1,4-다이옥산(6.1 mL) 및 Na2CO3 (2.1 mL, 2 M)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 스파징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2·DCM을 혼합물에 첨가하고, 바이알을 밀봉시킨 후, 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시켜, EtOAc(4 × 5 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 이 화합물을 정제없이 다음 합성 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: 3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페놀.
실온에서 5-(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)피라진-2-아민(342 mg, 1.03 mmol)을 THF(1.2 mL)에 용해시키고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.2 mL, THF 중의 1 M)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (dd, J = 2.3, 1.5, 1H), 8.01 (d, J = 1.5, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).
중간체 K
Figure pct00423
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-에틸-2-플루오로페놀
단계 A: 2-플루오로-6-비닐페놀.
교반 막대를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에, 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(5.6 g, 16 mmol)와 무수 THF(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 균일하게 될 때까지 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 플라스크를 n-BuLi(6.85 mL, 헥산 중의 2.5 M)로 적하 주입하였다. 실온에서 아르곤 분위기 하에 얻어진 용액을 30분 동안 교반한 후, 캐뉼라(cannula)를 통해 3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(1 g, 7 mmol)와 THF(28 mL)의 교반 혼합물로 옮겼다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하여, 물로 희석하여, 에테르(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켜, 실리카 겔 플러그를 통해 여과한 후, 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.20 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 17.8, 1.3, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 11.2, 1.3, 1H).
단계 B: tert -부틸(2-플루오로-6-비닐페녹시)다이메틸실란.
2-플루오로-6-비닐페놀을 사용하여, 중간체 J의 단계 A의 tert-부틸(2-플루오로-6-메틸페녹시)다이메틸실란과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.26 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 17.8, 11.1, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 17.8, 1.3, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.19 (d, J = 2.4, 6H).
단계 C: tert -부틸(2-에틸-6-플루오로페녹시)다이메틸실란.
질소 하에 아세트산에틸(61 mL) 중의 tert-부틸(2-플루오로-6-비닐페녹시)다이메틸실란(1.18 g, 4.67 mmol)의 교반 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 497 mg을 첨가하였다. 이어서, 플라스크에 수소를 함유한 풍선을 부착하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 신속하게 교반하였다. 수소 풍선을 제거하고, 반응 혼합물을 질소로 스파징한 후, 셀라이트(Celite)® 플러그를 통해 여과하여, EtOAc로 추출하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.6, 2H), 1.19 (t, J = 7.5, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.21 (d, J = 2.7, 6H).
단계 D: 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-에틸-2-플루오로페놀.
tert-부틸(2-에틸-6-플루오로페녹시)다이메틸실란을 사용하여, 중간체 J의 단계 B 내지 D의 3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페놀과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (dd, J = 2.3, 1.5, 1H), 8.02 (d, J = 1.5, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 7.3, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.5, 2H), 1.21 (t, J = 7.5, 3H).
중간체 L
Figure pct00424
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로프로필-2-플루오로페놀.
단계 B에서 사이클로프로필아연 브로마이드를 사용하여, 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀에 대해 방법 2에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.5, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 1.3, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H).
중간체 M
Figure pct00425
3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-아이소프로필페놀
단계 B에서 아이소프로필아연 브로마이드를 사용하여, 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀에 대해 방법 2에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H14FN3O에 대한 질량 계산치, 247.11; m/z 실측치, 248.1 [M+H]+.
중간체 N
Figure pct00426
3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-프로필페놀
단계 B에서 프로필아연 브로마이드를 사용하여, 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀에 대해 방법 2에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H14FN3O에 대한 질량 계산치, 247.11; m/z 실측치, 248.1 [M+H]+.
실시예 314
Figure pct00427
5-[2-플루오로-4-메틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로피리미딘과 3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페놀을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12FN5O에 대한 질량 계산치, 297.10; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8, 2H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 8.20 - 8.19 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 2.23 (d, J = 0.7, 3H).
실시예 315
Figure pct00428
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페녹시]피리미딘-4-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로피리미딘-4-아민과 3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페놀을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H13FN6O에 대한 질량 계산치, 312.11; m/z 실측치, 313.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.5, 1H), 7.87 (d, J = 5.9, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.1, 1H), 6.25 (d, J = 5.9, 1H), 2.22 (s, 3H).
실시예 316
Figure pct00429
5-[4-에틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로피리미딘과 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-에틸-2-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14FN5O에 대한 질량 계산치, 311.12; m/z 실측치, 312.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8, 2H), 8.20 (dd, J = 6.7, 1.6, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3, 7.5, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6, 2H), 1.17 (t, J = 7.6, 3H).
실시예 317
Figure pct00430
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-에틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로피리미딘-4-아민과 3-(5-아미노피라진-2-일)-6-에틸-2-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H15FN6O에 대한 질량 계산치, 326.13; m/z 실측치, 327.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.27 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.5, 1H), 7.87 (d, J = 5.9, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.3, 1H), 6.24 (d, J = 5.9, 1H), 2.62 (q, J = 7.6, 2H), 1.19 (t, J = 7.6, 3H).
실시예 318
Figure pct00431
5-[2-플루오로-4-(1-메틸에틸)-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로피리미딘과 3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-아이소프로필페놀을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN5O에 대한 질량 계산치, 325.13; m/z 실측치, 326.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.62 (d, J = 4.8, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.5, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.4, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9, 6H).
실시예 319
Figure pct00432
5-[2-플루오로-4-프로필-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민
1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하고, 2-클로로피리미딘과 3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-프로필페놀을 사용하여, 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN5O에 대한 질량 계산치, 325.13; m/z 실측치, 326.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.5, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.4, 1H), 2.58 (t, J = 7.6, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3, 3H).
실시예 320
Figure pct00433
5-(4-사이클로헥실-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민
단계 A: tert - 부틸(2-사이클로헥실-6-플루오로페녹시)다이메틸실란 .
(2-브로모-6-플루오로페녹시)(tert-부틸)다이메틸실란(0.832 g, 2.73 mmol)과 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.070 g, 0.14 mmol) 및 건조 THF(5 mL)로 이루어진 용액을 사이클로헥실아연(II) 브로마이드(7.0 mL, 3.5 mmol, THF 중의 0.5 M)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 45분 동안 50℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물에 대해 FCC 정제를 행하여, 정제없이 사용되는 표제 화합물(0.841 g, 89%)을 얻었다.
단계 B: (3-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-4- 사이클로헥실 -2- 플루오로페닐 ) 보론산 .
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.50 mL, 3.0 mmol)과 건조 THF(2 mL)로 이루어진 용액을 -78℃로 냉각시켜, n-부틸리튬(1.1 mL, 2.75 mmol, 헥산 중의 2.5 M)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 5분 동안 실온으로 가온시키고, 이어서 -78℃로 다시 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 tert-부틸(2-사이클로헥실-6-플루오로페녹시)다이메틸실란(0.719 g, 2.33 mmol)과 트라이아이소프로필 보레이트(0.60 mL, 2.6 mmol)로 처리하여, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 포화 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하여, EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 정제없이 사용되는 표제 화합물(0.833 g, 101%)을 얻었다.
단계 C: 5-(3-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-4- 사이클로헥실 -2- 플루오로페닐 ) 피라진 -2-아민.
(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-사이클로헥실-2-플루오로페닐)보론산 (0.821 g, 2.33 mmol), 5-브로모피라진-2-아민(0.40 g, 2.3 mmol), K2CO3(0.659 g, 4.77 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.086 g, 0.12 mmol), 탈산소화된 톨루엔(10 mL) 및 탈산소화된 탈이온수(10 mL)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 다이클로로메탄(25 mL)으로 희석시켜, 염수(2 x 25 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켜, 정제없이 사용되는 표제 화합물(0.936 g, 100%)을 얻었다.
단계 D: 3-(5- 아미노피라진 -2-일)-6- 사이클로헥실 -2- 플루오로페놀 .
5-(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-사이클로헥실-2-플루오로페닐)피라진-2-아민(936 mg, 2.33 mmol)과 THF(15 mL)로 이루어진 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5 mL, 5 mmol, THF 중의 1 M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이때 농축 건조시켜, FCC에 의해 정제하여, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물(0.403 g, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C16H18FN3O에 대한 질량 계산치, 287.14; m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 5.60 (d, J = 6.3, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 4H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 1H).
단계 E: 5-(4- 사이클로헥실 -2- 플루오로 -3-(피리미딘-2- 일옥시 )페닐) 피라진 -2- 아민 .
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로헥실-2-플루오로페놀(0.05 g, 0.2 mmol), 2-클로로피리미딘(0.025 g, 0.22 mmol), K2CO3(0.05 g, 0.4 mmol), 18-크라운-6(0.01 g, 0.04 mmol) 및 DMSO(2 mL)로 이루어진 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여, HPLC를 통해 바로 정제하여, 표제 화합물(42 mg, 65%)을 얻었다. MS (ESI): C20H20FN5O에 대한 질량 계산치, 365.17; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 - 8.60 (m, 2H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 5H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 3H).
실시예 321
Figure pct00434
5-(4-(사이클로헥실메틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민
단계 A에서 (사이클로헥실메틸)아연(II) 브로마이드를 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O에 대한 질량 계산치, 379.18; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8, 2H), 8.26 (d, J = 1.5, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.1, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 5H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 2H).
실시예 322
Figure pct00435
5-(2-플루오로-4-아이소펜틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민
단계 A에서 아이소펜틸아연(II) 브로마이드를 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O에 대한 질량 계산치, 353.17; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 - 8.59 (m, 2H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.56 -1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
실시예 323
Figure pct00436
5-(2-플루오로-4-아이소부틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민
단계 A에서 아이소부틸아연(II) 브로마이드를 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN5O에 대한 질량 계산치, 339.15; m/z 실측치, 340.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8, 2H), 8.27 (d, J = 1.4, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.8, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.3, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6, 6H).
실시예 324
Figure pct00437
5-(2-플루오로-4-네오펜틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민
단계 A에서 네오펜틸아연(II) 브로마이드를 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O에 대한 질량 계산치, 353.17; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8, 2H), 8.26 - 8.25 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 0.94 (s, 9H).
실시예 325
Figure pct00438
2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로헥실-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민
단계 E에서 2-클로로피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN6O에 대한 질량 계산치, 380.18; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 - 8.25 (m, 1H), 8.13 (d, J = 1.5, 1H), 8.06 (d, J = 7.0, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.0, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 3H).
실시예 326
Figure pct00439
2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-(사이클로헥실메틸)-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민
단계 A에서 (사이클로헥실메틸)아연(II) 브로마이드와, 단계 E에서 2-클로로피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23FN6O에 대한 질량 계산치, 394.19; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.5, 1H), 8.05 (d, J = 7.0, 1H), 7.76 (t, J = 7.9, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.1, 1H), 2.53 (d, J = 7.2, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 5H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 2H).
실시예 327
Figure pct00440
2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-아이소펜틸페녹시)피리미딘-4-아민
단계 A에서 아이소펜틸아연(II) 브로마이드와 단계 E에서 2-클로로피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21FN6O에 대한 질량 계산치, 368.18; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 - 8.26 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.5, 1H), 8.05 (d, J = 7.0, 1H), 7.77 (t, J = 7.9, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.0, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.5, 6H).
실시예 328
Figure pct00441
2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-아이소부틸페녹시)피리미딘-4-아민
단계 A에서 아이소부틸아연(II) 브로마이드와, 단계 E에서 2-클로로피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN6O에 대한 질량 계산치, 354.16; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.12 (d, J = 1.5, 1H), 8.05 (d, J = 7.0, 1H), 7.77 (t, J = 7.9, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.0, 1H), 2.53 (d, J = 7.3, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6, 6H).
실시예 329
Figure pct00442
5-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카르복스아미드
5-브로모-2-시아노피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 계산치, 380.14; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.2, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 5H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H).
실시예 330
Figure pct00443
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민
2-클로로티아졸로[4,5-b]피리딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 계산치, 393.11; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.45 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.03 (d, J = 1.5, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.72 (br s, 2H), 3.67 (p, J = 8.9, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H).
실시예 331
Figure pct00444
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)피라진-2-아민
4-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘을 사용하여, 실시예 69에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5OS에 대한 질량 계산치, 407.12; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.5, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.4, 1H), 7.32 (d, J = 8.3, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.66 (d, J = 1.3, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H).
실시예 332
Figure pct00445
N 4 -(2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2,4-다이아민
2-아미노-4-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 295에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22FN7O에 대한 질량 계산치, 395.19; m/z 실측치, 396.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.03 (d, J = 1.5, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2, 1H), 5.93 (d, J = 6.1, 1H), 4.14 (t, J = 5.4, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H).
실시예 333
Figure pct00446
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-에틸-2-플루오로페놀.
중간체 K에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H12FN3O에 대한 질량 계산치, 233.10; m/z 실측치, 234.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 334
Figure pct00447
5-[4-사이클로펜틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피리미딘-2-아민.
단계 A에서 사이클로펜틸아연(II) 브로마이드와, 단계 C에서 5-브로모피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O에 대한 질량 계산치, 351.15; m/z 실측치, 352.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 4H).
실시예 335
Figure pct00448
5-{3-[(4-아미노피리미딘-2-일)옥시]-4-사이클로펜틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민.
단계 A에서 사이클로펜틸아연(II) 브로마이드와, 단계 C에서 5-브로모피리미딘-2-아민 및 단계 E에서 2-클로로피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN6O에 대한 질량 계산치, 366.16; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 4H).
실시예 336
Figure pct00449
2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로펜틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민.
단계 A에서 사이클로펜틸아연(II) 브로마이드와, 단계 E에서 2-클로로피리미딘-4-아민을 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN6O에 대한 질량 계산치, 366.16; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.35 - 8.21 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 6.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H).
실시예 337
Figure pct00450
5-[4-사이클로펜틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민.
단계 A에서 사이클로펜틸아연(II) 브로마이드를 사용하여, 실시예 320에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O에 대한 질량 계산치, 351.15; m/z 실측치, 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H).
실시예 338
Figure pct00451
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리다진-3-아민.
6-플루오로피리다진-3-아민을 사용하여, 실시예 160에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.26 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.66 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H).
실시예 339
Figure pct00452
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]피라진-2-아민.
2-(클로로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O에 대한 질량 계산치, 351.15; m/z 실측치, 352.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H).
실시예 340
Figure pct00453
5-{3-[(4-브로모벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민.
1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 243에 기재된 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19BrFN3O에 대한 질량 계산치, 427.07; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H).
실시예 341
Figure pct00454
5-(4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}페닐)피리미딘-2-아민.
밀봉가능한 바이알에 5-{3-[(4-브로모벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민(42 mg, 0.098 mmol)과 (2-아미노피리미딘-5-일)보론산(13 mg, 0.098 mmol), 이어서 1,4-다이옥산(0.5 mL)과 Na2CO3(0.2 mL, 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 스파징한 후, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4 mg, 0.005 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 바이알을 3시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켜, 이의 내용물을 EtOAc(50 mL)과 물(50 mL)에 분배하였다. 수층을 EtOAc(50 mL)로 세정하여, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H23FN6O에 대한 질량 계산치, 442.19; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 2H), 8.30 - 8.27 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H).
실시예 342
Figure pct00455
5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]메톡시}페닐)피라진-2-아민.
(4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 341과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H23F4N3O에 대한 질량 계산치, 493.18; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 4H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H).
실시예 343
Figure pct00456
5-[4-사이클로헥실-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피리미딘-2-아민.
단계 A: 1- 브로모 -3- 플루오로 -2-( 메톡시메톡시 )벤젠.
2-브로모-6-플루오로페놀(5.0 g, 26 mmol), DIPEA(9.0 mL, 52.4 mmol) 및 CH2Cl2(131 mL)로 이루어진 용액에 클로로(메톡시)메탄(2.2 mL, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)으로 세정하였다. 유기층 분리하여, 농축 건조시키고, 얻어진 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.5 g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
단계 B: 1- 사이클로헥실 -3- 플루오로 -2-( 메톡시메톡시 )벤젠.
둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 1-브로모-3-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠(12.9 g, 12.3 mmol) 및 THF(41 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 고무 격막(septa)으로 밀봉하고 5분 동안 N2로 플러싱하였다. 이어서, 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(473 mg, 0.92 mmol), 이어서 사이클로헥실아연(II) 브로마이드(THF 중의 0.5 M, 37 mL, 19 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 실리카 겔 상에서 농축시켜, FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.4 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.46 - 1.21 (m, 6H).
단계 C: (4- 사이클로헥실 -2- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )페닐) 보론산 .
-78℃에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(3.2 mL, 19 mmol)과 THF(40 mL)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.3 M, 8.2 mL, 19 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시켜, 5분간 교반하여, -78℃로 냉각시켰다. 트라이아이소프로필 보레이트(4.3 mL, 19 mmol), 이어서 1-사이클로헥실-3-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠(3.0 g, 13 mmol)과 THF(20 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 -78℃에서 교반하여, 실온으로 가온시켜, 포화 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(40 mL)에 분배하였다. 유기상을 분리하여, 수용액을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 농축 건조시키고, 조 생성물을 직접 사용하였다.
단계 D: 5-(4- 사이클로헥실 -2- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )페닐)피리미딘-2- 아민 .
(4-사이클로헥실-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐)보론산(1.4 g, 5.0 mmol), 2-아미노-5-브로모피리미딘(0.95 g, 5.5 mmol) 및 THF(25 mL)로 이루어진 용액을 10분 동안 N2로 스파징하였다. 이어서, Na2CO3(25 mL, 50 mmol, 2 M) 용액을 첨가하여, 혼합물을 20분 동안 N2로 추가로 스파징하였다. 1,1''비스(다이-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(162 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하여, 실온으로 냉각시켜, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 실리카 상에서 농축시켜, FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.84 g, 51%)을 얻었다. MS (ESI): C18H22FN3O2에 대한 질량 계산치, 331.17; m/z 실측치, 332.3 [M+H]+.
단계 E: 3 -(2- 아미노피리미딘 -5-일)-6- 사이클로헥실 -2- 플루오로페놀 .
5-(4-사이클로헥실-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐)피리미딘-2-아민(840 mg, 2.5 mmol)과 CH2Cl2(25 mL)로 이루어진 용액에 TFA(0.6 mL, 7.6 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2(95 mL)로 희석시켜, 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)으로 세정하였다. 유기층 분리하여, 농축 건조시키고, 얻어진 잔류물을 FCC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
단계 F: 5-[4- 사이클로헥실 -2- 플루오로 -3-(피리미딘-2- 일옥시 )페닐]피리미딘-2-아민.
교반 막대가 부착된 마이크로웨이브 바이알에 3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로헥실-2-플루오로페놀(100 mg, 0.35 mmol), 2-클로로피리미딘(42 mg, 0.35 mmol), K2CO3(96 mg, 0.70 mmol), 18-크라운-6(5 mg, 0.02 mmol) 및 DMA(0.5 mL)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 110℃에서 조사한 후, 실온으로 냉각하여, EtOAc(10 mL)와 물(5 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하여, 농축 건조시켜, 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(65 mg, 39%)을 얻었다. MS (ESI): C20H20FN5O에 대한 질량 계산치, 365.17; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 5H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 3H).
실시예 344
Figure pct00457
5-{3-[(4-아미노피리미딘-2-일)옥시]-4-사이클로헥실-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민.
단계 F에서 4-아미노-2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 343에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21FN6O에 대한 질량 계산치, 380.18; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 5H), 1.52 - 1.20 (m, 5H).
실시예 345
Figure pct00458
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로헥실-2-플루오로페놀.
단계 A에서 사이클로헥실아연(II) 브로마이드를 사용하여, 실시예 320에 대해 단계 A 내지 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H18FN3O에 대한 질량 계산치, 287.14; m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 5.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 4H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 1H).
실시예 346
Figure pct00459
3-(5-아미노피라진-2-일)-6-(사이클로헥실메틸)-2-플루오로페놀.
단계 A에서 (사이클로헥실메틸)아연(II) 브로마이드를 사용하여, 실시예 320에 대해 단계 A 내지 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 7H), 1.23 - 1.13 (m, 3H), 1.05 - 0.94 (m, 2H).
실시예 347
Figure pct00460
5-{3-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민.
용매로서 DMSO를 사용하고, 2-아미노-4-브로모피리딘을 사용하여, 마이크로웨이브 조사를 통해 10시간 동안 140℃에서 가열하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN5O에 대한 질량 계산치, 351.15; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 1H), 5.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
실시예 348
Figure pct00461
5-{3-[(6-아미노피라진-2-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민.
용매로서 DMSO를 사용하고, 2-아미노-6-클로로피라진을 사용하여, 마이크로웨이브 조사를 통해 6시간 동안 140℃에서 가열하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H).
실시예 349
Figure pct00462
5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-5-일옥시)페닐]피라진-2-아민.
용매로서 DMSO를 사용하고, 5-브로모피리미딘을 사용하여, 마이크로웨이브 조사를 통해 2시간 동안 140℃에서 가열하여, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.13; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H).
실시예 350
Figure pct00463
6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리다진-4-아민.
용매로서 DMSO를 사용하고, 6-클로로-4-피리다진아민을 사용하여, 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃로 가열하고, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN6O에 대한 질량 계산치, 352.14; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H).
실시예 351
Figure pct00464
5-[4-tert-부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
단계 A: (3- 브로모 -6-( tert -부틸)-2- 플루오로페녹시 )( tert -부틸) 다이메틸실란 .
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, THF(38.0 mL), tert-부틸(2-(tert-부틸)-6-플루오로페녹시)다이메틸실란(5.0 g, 18 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(1.6 mL, 19 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 -78℃로 냉각시킨 후, 6분에 걸쳐서 sec-BuLi(14 mL, 20 mmol, 헥산 중의 1.4 M)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 2분간에 걸쳐서 사브롬화탄소(8.7 mL, 26 mmol)와 THF(8.0 mL)로 이루어진 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 실온으로 가온시켜, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부어, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. FCC에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 3- 브로모 -6-( tert -부틸)-2- 플루오로페놀 .
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, (3-브로모-6-(tert-부틸)-2-플루오로페녹시)(tert-부틸)다이메틸실란(6.4 g, 18 mmol), THF(44.0 mL) 및 TBAF(25.0 g, 24.0 mmol, THF 중의 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl(100 mL, 포화 용액)에 부었다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. FCC에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다.
단계 C: 2-(3- 브로모 -6-( tert -부틸)-2- 플루오로페녹시 )피리미딘.
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 교반 막대, 3-브로모-6-(tert-부틸)-2-플루오로페놀(1.4 g, 5.7 mmol), 2-클로로피리미딘(0.76 g, 6.3 mmol), 탄산 세슘(3.6 g, 11 mmol) 및 아세토니트릴(11.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액에 대해 FCC를 바로 행하여, 표제 화합물(0.95 g, 51%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
단계 D: 5-[4- tert -부틸-2- 플루오로 -3-(피리미딘-2- 일옥시 )페닐]-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘
중간체 A의 단계 D와 유사한 방법으로, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 2-(3-브로모-6-(tert-부틸)-2-플루오로페녹시)피리미딘에 커플링시켜, 표제 화합물(10 mg, 8%)을 얻었다. MS (ESI): C21H19FN4O에 대한 질량 계산치, 362.15; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 9H).
표 4에 요약된 하기 실시예 1 내지 36은 예언적이고, 달리 명시되지 않는 한, 상기에 기재된 반응 도식을 이용하거나, 당업자에 일반적으로 알려진 합성 경로로 당업자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 현재 개시된 화합물을 기초로 하여, 당업자는 하기 예언적 화합물이 FLAP에 대해 활성일 것으로 추론할 것이다.
[표 4]
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
D) 일반적인 투여, 제제 및 용량
본 발명은 FLAP 조절제로 유용한 치환된 헤테로아릴 케톤 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, FLAP 매개 질환 및/또는 장애에 걸린 대상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 특히, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 FLAP 매개 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증에 걸린 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 이러한 질환 및/또는 장애의 진행을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식(I)의 화합물이 FLAP 조절제인 방법을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 FLAP 매개 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 의약으로서의 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 FLAP 조절 효과를 가지고, 다양한 FLAP 매개 장애 및/또는 질환, 또는 관련 증상 또는 합병증, 예를 들어, 호흡기 장애, 심장 및 심혈관 질환, 자가면역 질환, 발암 및 이들의 관련 증상 또는 합병증의 치료제로서 유용하다.
화학식(I)의 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 의도된 투여 경로에 적합한 제제로 제형화 후에, 이는 FLAP 매개 질환 및/또는 장애를 치료하는 치료제로서 사용될 수 있다. FLAP 매개 질환 및/또는 장애는 류코트리엔 합성 경로에 관련된 질환 및/또는 장애를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 따라서 본 발명의 화합물로 처리하여 치료 또는 억제되거나, 일부 경우에는 예방될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 치료적 또는 예방적 유효량을 FLAP의 조절에 반응하여, 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 FLAP의 조절에 반응하여, 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 치료적 또는 예방적 유효량을 호흡기 질환 및/또는 장애, 심장 및 심혈관 질환 및/또는 장애, 자기면역 질환 및/또는 장애, 발암, 및 이의 관련 증상 또는 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 및/또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 상기 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 치료적 또는 예방적 유효량을 악화, 비알러지성 천식, 아스피린 과민성 호흡기 질환, 폐동맥 고혈압, 섬유성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 이러한 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 치료적 또는 예방적 유효량을 심근경색증, 죽상동맥경화증 및 관상동맥질환, 뇌졸중 대동맥류, 죽상동맥경화증, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 이러한 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 치료적 또는 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 신장염, 척추관절염, 다발성 근염, 피부근염, 통풍성 삼출, 전신성 홍반성 낭창, 전신 경화증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 알러지성 비염, 만성 부비동염, 알러지성 피부염 및 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 치료적 또는 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 세포 증식, 분화 및 아포프토시스, 종양관련 혈관신생 및 암종세포의 이동 및 침윤을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 FLAP 매개 질환 및/또는 장애에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 FLAP 매개 질환 및/또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서의 FLAP 매개 질환 및/또는 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 임상 용도에서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 첨가되어, 이의 의도된 투여 경로에 따라 다양한 제제를 제형화할 수 있으며, 제제가 투여될 수 있다.
예를 들어, 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 산화티탄, 전분, 결정 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 옥수수 전분, 미정질 왁스, 백색 바셀린, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 무수 인산칼슘, 시트르산, 시트르산삼나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 소르비톨, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산마그네슘, 팔미톨레산, 경질 무수규산, 탤크, 식물유, 벤질 알코올, 아라비아 검, 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 사이클로덱스트린, 및 하이드록시프로필사이클로덱스트린을 비롯하여, 약제학적 조성물의 분야에 통상 사용되는 다양한 첨가제가 본 명세서에 사용될 수 있다.
이러한 첨가제와 병용하여, 본 발명의 화합물은 다양한 형태의 제제, 예를 들어, 고형 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 좌약; 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르(elixir) 및 주사액으로 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 약제학적 조성물의 분야에 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 액체 제제는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 매질에 용해되거나 현탁된 그러한 형태로 될 수 있다. 특히 주사액의 경우, 제제는 필요에 따라, 생리 식염수 또는 글루코스 용액에 용해되거나 현탁될 수 있으며, 완충제와 방부제가 이것에 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 동물에 효과적이다. 통상적인 의사, 수의사 또는 임상의는 있다면, 본 발명의 화합물을 이용한 치료의 필요성을 용이하게 결정할 수 있다.
FLAP에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증의 치료에서의 당업자는 하기 기술된 시험 결과 및 다른 정보로부터 1일 유효 용량을 결정할 수 있다. 정확한 투여 용량 및 빈도는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 치료할 특정 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증, 치료할 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전신적인 신체 상태 및 환자가 취할 수 있는 기타 약물에 따라 달라진다. 또한, 치료되는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 따라 상기 1일 유효 용량을 낮추거나 높일 수 있는 것이 명백하다. 따라서, 본 명세서에 언급된 1일 유효 용량의 범위는 본 발명의 실시의 지침일 뿐이다.
바람직하게는, 본 발명에 기재된 FLAP 질환 및/또는 장애의 치료 방법은 본 명세서에 정의된 어느 하나의 화합물을 사용하며, 약 1 mg 내지 약1000 mg; 특히 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 화합물을 함유하는 제형은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유할 것이며, 선택된 투여 방법에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 그러나, 용량은 대상의 요구, 치료할 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 연일 투여 또는 주기 후 투여(post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 예를 들어, 임상 용도에 사용되는 경우에, 이의 용량 및 이의 투여 빈도는 환자의 성별, 연령, 체중 및 상태, 및 화합물을 이용한 필요한 치료의 종류 및 범위에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로, 화합물의 용량은 약 0.01 mg/kg(체중)/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위 또는 약 0.03 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1일에 1회 내지 수회이다. 비경구 투여의 경우, 용량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일의 범위 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 비경구 투여 빈도는 바람직하게는 1일에 1회 내지 수회이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료할 환자에 대한 용량의 증상에 따른 조정을 위해 활성 성분 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 특히 활성 성분 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg 및 1000 mg을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 투여 요법으로 투여될 수 있다.
통상적인 의사, 수의사 및 임상의는 대상으로 하는 질환을 치료, 예방, 억제, 지연 또는 중지시키는데 필요한 약제학적 화합물의 유효 용량을 쉽게 결정할 수 있으며, 병에 걸린 환자를 화합물로 쉽게 치료할 수 있다.
본 명세서에서 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 좌약, 티스푼(teaspoonful) 등의 단위 제형 단위 당 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일(특히 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일; 더욱 특히 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일)을 함유할 것이며, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일(특히 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2 mg/kg/일, 더욱 특히 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 더더욱 특히 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일)의 용량으로 제공될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비강내, 설하, 안구내, 경피, 비경구, 직장, 질내, 건조 분말 흡입기 또는 기타 흡입 또는 통기 수단에 의한 투여를 위해 정제, 환약, 캡슐, 재구성 또는 흡입용 건조 분말, 과립, 로젠지, 멸균 주사액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플, 자기주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 제형으로 되어 있다. 대안적으로, 조성물은 1일에 1회 내지 4회, 바람직하게는 투여 일에 1회 또는 2회에 적합한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제(depot preparation)를 제공하기 위하여 사용될 수 있다.
제제는 본 발명의 화합물을 제제 중 약 1.0 내지 약 100 중량%의 범위, 또는 약 1.0 내지 약 60 중량%의 범위의 양으로 함유할 수 있다. 제제는 다른 치료적으로 유효한 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로 이러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않았으나 대상에게 투여 후 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로 기재된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함한다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 화합물 중 일부는 물과 용매화물 (즉, 수화물)을 형성하거나, 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의하여 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체, 또는 입체특이적 합성이나 분해에 의하여 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 이를 테면 광학 활성 염기와의 염 형성으로 입체 이성질체 쌍을 형성한 다음, 분별 결정 및 유리산의 재생성에 의하여 이들의 성분 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의하여 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다. 모든 입체 이성질체, 이의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체, 시스 -트랜스 이성질체 및 거울상 이성질체가 본발명의 범주 내에 포함되는 것을 이해하여야 한다.
E) 용도
용량
정제 등의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 주된 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 부착방지제 및 유동촉진제 등의 통상의 정제화 성분과 혼합된다. 적절한 희석제로는, 전분(즉, 가수분해될 수 있는 옥수수, 밀 또는 감자 전분), 락토오스(과립화, 분무 건조 또는 무수), 수크로오스, 수크로오스계 희석제(정제 설탕; 수크로오스 + 약 7 내지 10 중량% 전화당; 수크로오스 + 약 3 중량% 변성 덱스트린; 수크로오스 + 전화당, 약 4 중량% 전화당, 약 0.1 내지 0.2 중량% 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘), 덱스트로스, 이노시톨, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로오스(즉, FMC 코포레이션으로부터 입수할 수 있는 아비셀(AVICEL)™ 미정질 셀룰로오스), 인산이칼슘, 황산칼슘 이수화물, 락트산칼슘 삼수화물 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 결합제 및 접착제로는 아카시아 검, 구아 검, 트래거캔스 검, 수크로오스, 젤라틴, 글루코오스, 전분 및 셀룰로오스류(즉, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등), 수용성 또는 수분산성 결합제(즉, 알긴산 및 이의 염, 규산알루미늄마그네슘, 하이드록시에틸셀룰로오스[즉, 훽스트 셀라니즈(Hoechst Celanese)로부터 입수할 수 있는 타이로스(TYLOSE)™], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드산, 벤토나이트류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 호화 전분) 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 붕해제로는 전분(옥수수, 감자 등), 소듐 전분 글리콜레이트류, 호화 전분, 점토류(규산알루미늄마그네슘), 셀룰로오스류(예컨대, 가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스 등), 알기산염류, 호화 전분(즉, 옥수수 전분 등), 검(즉, 한천, 구아, 구주콩, 카라야(karaya), 펙틴 및 트래거캔스 검), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 윤활제 및 부착방지제로는 스테아르산염류(마그네슘, 칼슘 및 나트륨), 스테아르산, 탤크 왁스, 스테아로웨트(stearowet), 붕산, 염화나트륨, DL-류신, 카르보왁스(carbowax) 4000, 카르보왁스 6000, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 유동촉진제로는 탤크, 옥수수 전분, 실리카(즉, 캐벗(Cabot)으로부터 입수가능한 CAB-O-SIL™ 실리카, W.R. 그레이스/데이빈슨(Grace/Davison)으로부터 입수가능한 실로이드(SYLOID)™ 실리카 및 데구사(Degussa)로부터 입수가능한 에어로실(AEROSIL)™ 실리카) 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 감미제 및 향미제는 씹을 수 있는 고형 제형에 첨가되어, 경구 제형의 맛을 향상시킬 수 있다. 또한, 착색제 및 코팅은 용이한 약물 식별 또는 미적 목적을 위해 고형 제형에 첨가되거나 적용될 수 있다. 이들 담체는 약제학적 활성제와 제형화되어, 치료상 방출 프로파일을 갖는 약제학적 활성제의 정확한 적정 용량을 제공한다.
일반적으로, 이들 담체는 약제학적 활성제와 혼합되어 본 발명의 약제학적 활성 형태 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고형 예비제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 일반적으로 예비제형은 다음 3가지 통상의 방법 중의 하나로 형성될 것이다: (a) 습식 과립화, (b) 건식 과립화 및 (c) 건식 블렌딩. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어, 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고형 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 약 0.1 mg 내지 약 500 mg을 함유하는 상술한 형태의 단위 제형으로 세분된다. 신규 조성물을 함유하는 정제 또는 환약은 또한 서방형 또는 이중 방출형 제품을 제공하도록 다층 정제 또는 환약으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 이중 방출형 정제 또는 환약은 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대한 엔벨로프(envelope) 형태로 되어 있다. 두 성분은 장용층에 의해 분리될 수 있고, 이것에 의해 위장 속에서의 분해에 견뎌서 내부 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하거나 방출이 지연될 수 있는 역할을 한다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질로는 셸락, 셀룰로오스 아세테이트(즉, 셀룰로오스 아세트테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등의 다수의 폴리머 물질을 포함한다. 서방형 정제는 또한 용액 중에 용해하기 어렵거나 불용성인 물질(습식 과립화의 경우에는 결합제로서 작용함) 또는 용융 형태의 저융점 고형물(습식 과립화의 경우에는 활성 성분을 혼입할 수 있음)을 사용하여 필름 코팅 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이들 물질은 천연 및 합성 폴리머 왁스, 경화유, 지방산 및 알코올 (즉, 밀랍, 카르나우바 왁스, 세틸 알코올, 세틸스테아릴 알코올 등), 지방산 금속 비누의 에스테르, 및 그 밖에, 지속 방출형 또는 서방형 제품을 얻기 위해 활성 성분의 용해도를 제한하거나 과립화, 코팅, 포획하는데 사용될 수 있는 기타 허용가능한 물질을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 수성 현탁액용의 적절한 현탁화제는 아카시아, 한천, 알기네이트 (즉, 알긴산프로필렌, 알긴산나트륨 등), 구아, 카라야, 구주콩, 펙틴, 트래거캔스 및 잔탄 검과 같은 합성 및 천연 검, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 이들의 배합물과 같은 셀룰로오스류, 폴리비닐피롤리돈, 카르보머(즉, 카르복시폴리메틸렌) 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 합성 폴리머; 벤토나이트, 헥토라이트, 애터펄자이트 또는 세피오라이트 등의 점토류; 및 레시틴, 젤라틴 등의 기타 약제학적으로 허용가능한 현탁화제를 포함한다. 적절한 계면활성제로는 소듐 도큐세이트, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 옥토시놀-9, 논옥시놀-10, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 235 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 응집방지제 또는 분산제는 약제학적 등급의 레시틴류를 포함한다. 적절한 응집제로는 단순 중성 전해질(즉, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 고하전 불용성 폴리머 및 고분자 전해질종, 수용성 2가 또는 3가 이온(즉, 칼슘염, 명반 또는 황산염), 구연산염 및 인산염 (pH 완충액 및 응집제로서 제제 중에 병용될 수 있음)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 방부제로는 파라벤류(즉, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소르브산, 티메로살, 사차 암모늄염, 벤질알코올, 벤조산, 클로르헥시딘 글루코네이트, 페닐에탄올 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 액상 약제학적 제형에 사용될 수 있는 다수의 액체 비히클이 있으나, 특정 제형에 사용되는 액체 비히클은 현탁화제(들)와 상용성을 지녀야 한다. 예를 들어, 지방산 에스테르 등의 비극성 액체 비히클 및 유성 액체 비히클은 저 HLB(친수성-친유성 밸런스) 계면활성제, 스테아르알코늄 헥토라이트, 수불용성 수지, 수불용성 필름형성용 폴리머 등의 현탁화제와 가장 잘 사용된다. 반대로, 물, 알코올, 폴리올 및 글리콜과 같은 극성 액체는 고 HLB 계면활성제, 점토 규산염, 고무, 수용성 셀룰로오스류, 수용성 폴리머 등과 같은 현탁화제와 가장 잘 사용된다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액과 용액이 요구된다. 비경구 투여에 유용한 액체 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소 이용을 통한 비강내 제형으로 또는 경피용 피부 패치를 통해 투여될 수 있고, 그 조성은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 치료적 용량의 투여는 물론 투여 요법을 통해 간헐적이라기보다 오히려 연속적일 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 소형 단층(unilamellar) 소낭, 대형 단층 소낭, 다층(multilamellar) 소낭 등과 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포스파티딜콜린 등과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 1일 용량은 하루에 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg의 광범위한 범위에 걸쳐 다양할 수 있고; 바람직하게는, 평균적인 인간에 대한 용량은 하루에 약 1 mg 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 대상에 대한 용량의 증상에 따른 조정을 위해 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 또는 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여량으로 투여되거나, 총 1일 용량이 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여되는 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도 및 질환 상태의 진행도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자들로 인해 용량의 적절한 치료 수준으로 조정이 필요할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 더 많거나 더 적은 투여량의 범위가 유익한 개별적인 경우가 당연히 있을 수 있으며, 이러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
본 발명의 화합물은 FLAP 조절제로서 본 발명의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에서 요구되는 경우는 언제나, 상기 조성물 및 투여 요법으로 또는 당업계에 확립된 조성물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
이의 사용 중에, 본 발명의 화합물은 FLAP 매개 장애의 치료에 유용한 다른 치료제와 배합될 수 있다.
배합물은 본 발명의 화합물과 하나의 다른 활성 물질의 조성물뿐만 아니라, 본 발명의 화합물과 둘 이상의 다른 활성 물질의 조성물, 또는 비약물 요법도 포함한다. 본 발명의 화합물과 하나의 활성 물질 또는 둘 이상의 활성 물질의 가능한 배합물의 범위는 FLAP 매개 장애의 치료에 있어서 당업자의 지식 내에 있다.
구체적으로, FLAP 조절제와 프로스타글란딘 조절제, 사이클로옥시제네이즈-1 조절제, 또는 사이클로옥시제네이즈-2 조절제의 배합물은 염증성 및 자기면역 질환 및/또는 장애뿐만 아니라, 심혈관 질환 및/또는 장애, 또는 혈관 손상을 치료하는데 사용될 수도 있을 것이다(문헌[Z. Yu et al., “Disruption of the 5-lipoxygenase pathway attenuates atherogenesis consequent to COX-2 deletion in mice," Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 2012, 109(17), 6727-32]; 문헌[Z. Yu et al., “Myeloid Cell 5-lipoxygenase Activating Protein Modulates the Response to Vascular Injury,”Circ . Res., 201, Epub Dec. 18]). 히스타민과 류코트리엔의 상승효과로 인해, FLAP 조절제와 히스타민 수용체 1 또는 4 길항제의 배합물은 호흡기, 알러지성, 피부 및 자가면역 질환을 치료하는데 있어서 유용성을 나타낼 수 있을 것이다(문헌[A. Reicin et al., "Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in combination with loratadine, a histamine receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma," Arch. Intern. Med ., 2000, 160(16), 2418-88]; 문헌[S. Sanada et al., "The effectiveness of montelukast for the treatment of anti-histamine-resistant chronic urticaria," Arch. Dermatol . Res., 2005, 297(3), 134-38]).
제형
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되고, 이때의 담체는 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구)에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약학적으로 허용가능한 담체들 중 일부에 대한 설명을 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association 및 the Pharmaceutical Society of Great Britain]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 마셀 데커 인코포레이티드(Marcel Dekker, Inc.)에서 간행된 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, Lieberman 등에 의해 편집]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, Avis 등에 의해 편집]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, Lieberman 등에 의해 편집]과 같은 많은 간행물에 기재되어 있다.
F) 생물학적 실시예
FLAP 매개 질환 및/또는 장애, 또는 이의 관련 증상 또는 합병증을 치료하는 본 발명의 화합물의 능력을 하기 절차를 사용하여 측정하였다. 결합 분석 데이터는 샘플이 각 플레이트 상에서 2회 중복 실행되는, 2개의 상이한 분석 플레이트로부터 구한 평균값을 나타낸다. 인간 전혈 분석 데이터는 적어도 하나의 건강한 공여자로부터의 전혈을 사용한 분석 플레이트 상의 단일 복제물을 나타낸다.
FLAP 결합 분석
하기 분석을 사용하여, FLAP에 대한 화합물의 조절 활성을 테스트하였다. 인간 및 마우스 FLAP 암호화 DNA를 폴리머라제 연쇄 반응으로 증폭시키고, 스포도프테라 프루기페르다 ( Spodoptera frugiperda )(Sf-9) 세포에서 발현하기 위해, NH2-말단 6-His tag를 함유한 pFastBac1(인비트로겐(Invitrogen)에 클로닝하였다. FLAP 함유 막을 FITC 표지된 FLAP 조절제 (3-(3-(tert -부틸티오)-1-(4-클로로벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-다이메틸프로판산)과 같이 제조하였다. FLAP 결합 분석을 HTRF(균일 시간 분해 형광;homogeneous time resolved fluorescence) 포맷으로 수행하였다. HTRF 리간드, [5-[({[2-(2-{3-[3-(tert-부틸설파닐)-1-(4-클로로벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-다이메틸프로파노일}하이드라지노)-2-옥소에틸]설파닐}아세틸)아미노]-2-(6-하이드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산](25 nM 최종), 테르븀 표지된 항His tag 항체(0.5 ng/웰 최종, 시스바이오(Cisbio) 소재) 및 화합물의 존재 하에, FLAP 함유 막(인간에 대해 1 μg/웰 최종)을 인큐베이션하였다. 반응을 2시간 동안 진행하고 나서, 플레이트를 HTRF 모드로 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기에서 검침하였다. 데이터를 HTRF 비율(ratio)로서 나타내었다.
인간 FLAP 결합 분석에 대한 데이터를 3DX 익스플로어(Explorer) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 비율을 495 nm에서의 상대발광도(relative light unit)에 대한 520 nm에서의 상대발광도를 사용하여 계산하였다. 분석을 위해, 다중 실행으로부터의 데이터를 평균내고, 각 화합물을 2 내지 20회로 테스트할 수 있다. 각 실행은 2개의 플레이트를 포함하고, 각각의 플레이트는 중복을 포함한다. 각 플레이트의 데이터를 평균내고, 데이터를 3DX로 임포팅(import)하였다. 다중 실행으로부터의 데이터를 계산된 비율의 중복의 평균으로서 종합하여, Ki 및 IC50 값을 계산하였다. 표 5와 표 6의 칸에서의 문자 "ND" 및/또는 데이터의 부재는 Ki 또는 IC50 값이 측정되지 않았음을 나타낸다.
인간 전혈 분석
인간 전혈에서 류코트리엔 경로를 조절하는 화합물의 능력을 테스트하기 위해 사용되는, 헤파린 함유 튜브에 수집한 인간 전혈을 사용하여, 시험관 내 세포 분석을 수행하였다. RPMI 배지에서 혈액을 1:1로 희석하고, 15분 동안 37℃에서, 다양한 농도의 시험 화합물로 프리인큐베이팅(pre-incubate)하였고, 이어서 30분 동안 37℃에서 칼슘운반체 A23187(7 μg/mL)를 사용하여 자극하였다. 이어서 샘플을 원심분리하여, 혈장을 제거하였다. 혈장을 분석용 완충액에 희석하여, LTB4 레벨을 시판 키트(엔조 라이프 사이언시스(Enzo Life Sciences))를 사용하여 측정하였다. 재조합 효소 활성의 1/2 최대 저해(half-maximal inhibition(조절))(IC50)를 위해 요구되는 각각의 화합물의 농도를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(그래프패드 소프트웨어) 프로그램을 이용하여 4-파라미터 방정식에 의해 계산하였다.
[표 5]
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
상술한 분석에 대한 추가의 실행으로 하기 화합물을 테스트하였고, 데이터를 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
본 출원의 전체에 걸쳐, 다양한 간행물이 인용되어 있다. 이들 간행물의 개시내용은 본 발명이 속하는 기술의 상태를 더욱 충분히 기술하기 위해, 본 출원에 참고로 포함된다.
상술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 본 발명의 실시가 하기 청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00485

    상기 식에서,
    L은 결합(bond), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH2C(=O)NH-, -CH2C(OH)(H)CH2- 또는 -CH2C(OH)(H)CH2NH-이고;
    R1은 할로, C1-5알킬, C3-6사이클로알킬 또는 사이클로헥실메틸이며;
    R2는 H, C1- 4알킬, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CH2C(=O)O-(tert -부틸), -CH2C(=O)O-(에틸), -CH2C(=O)OH, -NHS(=O)2CH3, tert -부틸(다이메틸)실릴-옥시, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-(아이소프로필), 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    여기서, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 페닐은 C1- 4알킬, -CH2-메톡시, -C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-(tert-부틸), -NH2, -N(CH3)2, -NH-(아이소부틸), -NH(CH2)2NHC(=O)-O-tert -부틸, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -C(=O)NH2 , -C(=O)CH3, 옥소, 할로, 하이드록실, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시메틸, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S-CH3, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 티오펜-2-일, 사이클로프로필, 아제티딘-1-일, 페닐, 4'-(트라이플루오로메틸) 페닐, 벤질, 1,5-다이옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 5-피리미딘-2-아민 및 펜타플루오로-람다~6~-설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
    고리 A는
    Figure pct00486

    Figure pct00487
    및
    Figure pct00488
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 H, 시아노, 메틸, 메톡시, 할로 또는 -NH2이며;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    R5는 H, 시아노, 할로, CF3 또는 -NH2이다.
  2. 제1항에 있어서, L은 결합 또는 -CH2-이고;
    R1은 tert-부틸 또는 사이클로부틸이며;
    R2는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이고;
    여기서, 페닐 또는 6원 헤테로아릴의 치환기는 하이드록실, 플루오로, 메톡시, 시아노, 아미노, -C(=O)-NH2 및 펜타플루오로-람다~6~-설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 A는
    Figure pct00489
    또는
    Figure pct00490
    이고;
    R3는 H 또는 시아노인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, L은 결합 또는 -CH2-이고;
    R1은 tert-부틸 또는 사이클로부틸이며;
    R2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딘 또는 임의로 치환된 피리미딘이고;
    여기서, 페닐, 피리딘 또는 피리미딘의 치환기는 하이드록실, 플루오로, 메톡시, 시아노, 아미노, -C(=O)-NH2 및 펜타플루오로-람다~6~-설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 A는
    Figure pct00491
    또는
    Figure pct00492
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민,
    3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    3-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산,
    4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(메틸설포닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(메틸설포닐)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(트라이플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(트라이플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(3-{[4-클로로-2-(메틸설포닐)벤질]옥시}-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민,
    1-(4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-메틸}페닐)-에탄온,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리딘-3-일메톡시)페닐]피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리딘-4-일메톡시)페닐]피라진-2-아민,
    4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴,
    3-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴,
    3-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤즈아미드,
    2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴,
    2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤즈아미드,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(1H-테트라졸-5-일)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(1H-테트라졸-5-일)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    (4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}페닐)아세트산,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐]피라진-2-아민,
    4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드,
    4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-메틸}-벤젠설폰아미드,
    4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-N-메틸벤젠설폰아미드,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(2,6-다이플루오로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(2,3-다이플루오로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(3,4-다이플루오로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{3-[(2-클로로벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{3-[(3-클로로벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{3-[(4-클로로벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(2,6-다이클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(2,5-다이클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(2,3-다이클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(2,4-다이클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(3,4-다이메틸벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-(3-{[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민,
    5-(3-{[5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-{3-[(2-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메톡시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    tert -부틸 [3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세테이트,
    [3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세트산,
    라세미체 1-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피리딘-2(1H)-온,
    라세미체 3-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4(3H)-온,
    라세미체 2-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피리다진-3(2H)-온,
    라세미체 1-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피라진-2(1H)-온,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(피리미딘-5-일아미노)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(피라진-2-일아미노)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-((5-아미노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로판-2-올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)프로판-2-올,
    라세미체 5-아미노-1-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-카르보니트릴,
    라세미체 1-(5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-2-올,
    라세미체 1-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-2-올,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메톡시}-페닐)-피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-메틸피리미딘-2-일)-옥시]-페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로부틸-3-(사이클로헥실메톡시)-2-플루오로페닐]피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로부틸-3-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로페닐]피라진-2-아민,
    에틸 5-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}푸란-2-카르복실레이트,
    tert -부틸 4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-메틸}-피페리딘-1-카르복실레이트,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-메톡시]-페닐}-피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-메톡시-5-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)-벤질]-옥시}-페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-플루오로-5-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]-옥시}-페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-플루오로-4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]-옥시}-페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]-옥시}-페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]-옥시}-페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)벤질]-옥시}-페닐)-피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로부틸-3-(사이클로부틸메톡시)-2-플루오로페닐]피라진-2-아민,
    5-[3-(벤질옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민,
    4-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}벤조산,
    5-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}푸란-2-카르복실산,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-메틸피리미딘-4-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-페닐피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(메틸설파닐)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-티오펜-2-일피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르보니트릴,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-메톡시피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(5-메톡시피리미딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-메틸피리미딘-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(6-메톡시피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-올,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-메톡시피리미딘-2-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-메톡시피리미딘-4-아민,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤조니트릴,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    메틸 4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤조에이트,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    메틸 6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-3-카르복실레이트,
    5-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-2-카르보니트릴,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-2-카르보니트릴,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-3-카르보니트릴,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-2-카르보니트릴,
    3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-2-카르보니트릴,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-3-카르보니트릴,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페녹시]-페닐}-피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[2-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민,
    5-{3-[3,4-비스(트라이플루오로메틸)페녹시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-{3-[(3-클로로피리딘-2-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{3-[2-클로로-4-(메틸설포닐)페녹시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[3-메틸-4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(4-(메틸설포닐)-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)-페닐)-피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(3-메톡시피리딘-2-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-5-(메틸설포닐)-벤조니트릴,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[4-(메틸설포닐)-3-(트라이플루오로메틸)-페녹시]-페닐}-피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(2-메틸피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[2-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민,
    5-{3-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{3-[(6-아제티딘-1-일피리미딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세테이트 염,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-N,N-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-메틸피리미딘-4-아민 트라이플루오로아세테이트 염,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-클로로피리미딘-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(2-페닐피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(6-페닐피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-벤질피리미딘-4-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(1-메틸에틸)피리미딘-4-일]옥시}페닐)피라진-2-아민,
    3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴,
    tert -부틸 [2-({2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-일}아미노)에틸]카르바메이트,
    N-{4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-2-일}에탄-1,2-다이아민,
    메틸 2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복실레이트 트라이플루오로아세테이트 염,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복실산,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤조산,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리딘-3-카르복실산,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]벤즈아미드,
    N'-{4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-2-일}-N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복스아미드,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-5-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-2-아민,
    3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피리미딘-2-아민,
    5-{3-[(4-아미노피리미딘-2-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민,
    4-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-6-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(4-메틸피리미딘-2-일)옥시]페닐}피리미딘-2-아민,
    5-{3-[(6-아미노피리미딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민,
    4-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥시]-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민,
    4-(3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-6-아이소프로필피리미딘-2-아민,
    2-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르복스아미드,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트 염,
    6-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-올 트라이플루오로아세테이트 염,
    6-아미노-3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-카르보니트릴,
    6-아미노-3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-하이드록시페닐)피라진-2-카르보니트릴,
    3-{[3-(5-아미노-3-시아노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산,
    2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진,
    6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페놀,
    2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 트라이플루오로아세테이트 염,
    2-[3-(벤질옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 염,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-하이드록시페닐)피리딘-2-아민,
    5-메틸-4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)벤조에이트,
    4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)벤조산,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진,
    6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페놀,
    7-[3-(벤질옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    3-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴,
    7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[3-(메틸설포닐)벤질]옥시}페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(메틸설포닐)벤질]옥시}페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤조니트릴,
    7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    3-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤즈아미드,
    4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤즈아미드,
    7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    (4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}페닐)아세트산,
    4-{[6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시]메틸}벤조산,
    3-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    6-사이클로부틸-3-(2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-플루오로페놀,
    3-(5-아미노피라진-2-일)-6-tert-부틸-2-플루오로페놀,
    5-(4-tert -부틸-3-{[tert -부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-플루오로페닐)피라진-2-아민,
    5-[4-tert-부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-tert -부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-tert -부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민,
    5-{4-tert -부틸-2-플루오로-3-[(6-메톡시피리미딘-4-일)옥시]페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-tert-부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민,
    3-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-tert-부틸-2-플루오로페놀,
    5-(4-tert -부틸-3-{[tert -부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-플루오로페닐)피리미딘-2-아민,
    5-[4-tert-부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피리미딘-2-아민,
    5-{3-[(6-아미노피리미딘-4-일)옥시]-4-tert -부틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민,
    5-{3-[(4-아미노피리미딘-2-일)옥시]-4-tert-부틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민,
    5-(4-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로펜틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-아민,
    5-[3-(벤질옥시)-4-사이클로펜틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로펜틸-2-플루오로-3-(1-메틸에톡시)페닐]피라진-2-아민,
    2-[3-(벤질옥시)-4-사이클로펜틸-2-플루오로페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진,
    5-[3-(벤질옥시)-4-tert-부틸페닐]피라진-2-아민,
    5-[3-(벤질옥시)-4-클로로-2-플루오로페닐]피라진-2-아민,
    5-[3-(벤질옥시)-4-사이클로부틸페닐]피라진-2-아민,
    3-아미노-6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피라진-2-카르보니트릴,
    6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리다진-3-아민,
    6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페놀,
    6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페놀,
    3-아미노-6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-하이드록시페닐)피라진-2-카르보니트릴,
    3-(6-아미노피리다진-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페놀,
    5,5'-((피리미딘-2,4-다일비스(옥시))비스(4-사이클로부틸-2-플루오로-3,1-페닐렌))비스(피라진-2-아민),
    7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    2-(6-사이클로부틸-3-(3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민,
    7-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진,
    2-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진,
    6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리다진-3-아민,
    6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((6-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)피리다진-3-아민,
    6-(3-(6-아미노피리다진-3-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-올,
    4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴,
    6-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-N,N,2-트라이메틸피리미딘-4-아민,
    4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-N,N,6-트라이메틸피리미딘-2-아민,
    6-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-N,N-다이메틸피리미딘-4-아민,
    에틸 5-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)옥시)페닐)피라진-2-아민,
    4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-6-(tert -부틸)피리미딘-2-아민,
    5-(3-((4-(1,5-다이옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리미딘-2-일)옥시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐)피라진-2-아민,
    4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-6-아이소부틸피리미딘-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    N-(2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-에틸)-메탄-설폰아미드,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피라진-2-아민,
    에틸 4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)부타노에이트,
    tert -부틸 3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트,
    tert -부틸 3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트,
    tert -부틸 2-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트,
    tert -부틸 3-((3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트,
    2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)에탄올,
    4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)부탄산,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)피라진-2-아민,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-(아이소부틸아미노)-프로판-2-올,
    라세미체 3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)프로판-1,2-다이올,
    라세미체 1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-3-모르폴리노프로판-2-올,
    라세미체 4-(3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)-티오모르폴린 1,1-다이옥사이드,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리다진-4-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    3-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피라진-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-4-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    4-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)-N-아이소부틸피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    메틸 2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복실레이트,
    메틸 3-({[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세틸}아미노)-4-하이드록시벤조에이트,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]피라진-2-아민,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-(메틸설포닐)벤조니트릴,
    5-{3-[2,4-비스(트라이플루오로메틸)페녹시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    4-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-N,6-다이메틸피리미딘-2-아민,
    2-[6-사이클로부틸-2-플루오로-3-(7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페녹시]피리미딘-4-아민,
    5-{4-사이클로부틸-3-[(6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)옥시]-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]퀴나졸린-4-아민,
    2-아미노-5-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-카르보니트릴,
    메틸 2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복실레이트,
    메틸 3-({[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세틸}아미노)-4-하이드록시벤조에이트,
    [3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]아세토니트릴,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리다진-3-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로프로필-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로프로필-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    메틸 2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 트라이플루오로아세트산 염,
    2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실산 트라이플루오로아세트산 염,
    5-[3-(1,3-벤조티아졸-2-일메톡시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}피리딘-3-카르보니트릴 트라이플루오로아세트산 염,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리다진-3-일메톡시)페닐]피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    5-{3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    5-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}피리딘-2-카르보니트릴 트라이플루오로아세트산 염,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    6-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}피리딘-2-카르보니트릴 트라이플루오로아세트산 염,
    2-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온,
    5-[3-(2-아미노에톡시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민,
    5-{4-사이클로부틸-2-플루오로-3-[2-(피라진-2-일아미노)에톡시]페닐}피라진-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N-{2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]에틸}피리미딘-4-아민,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]피라진-2-아민 염산염,
    라세미체 5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]피라진-2-아민,
    라세미체 5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐]피라진-2-아민,
    5-[3-(아제티딘-3-일메톡시)-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐]피라진-2-아민,
    라세미체 5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐]피라진-2-아민,
    라세미체 5 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-피페리딘-1-일프로판-2-올,
    라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-(메틸아미노)프로판-2-올,
    라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로판-2-올,
    라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-피롤리딘-1-일프로판-2-올,
    라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-(다이메틸아미노)프로판-2-올,
    부분입체 이성질체 혼합물 1-{3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-하이드록시프로필}피롤리딘-3-올,
    라세미체 1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-3-피페라진-1-일프로판-2-올,
    라세미체 1-{3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-하이드록시프로필}피리미딘-2(1H)-온,
    라세미체 1-{3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-하이드록시프로필}-1,3-다이하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온,
    라세미체 1-{3-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-2-하이드록시프로필}이미다졸리딘-2-온,
    2'-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]-5,5'-바이피리미딘-2-아민,
    5-[2-플루오로-4-메틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸페녹시]피리미딘-4-아민,
    5-[4-에틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-에틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민,
    5-[2-플루오로-4-(1-메틸에틸)-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    5-[2-플루오로-4-프로필-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로헥실-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-(사이클로헥실메틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-아이소펜틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-아이소부틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-네오펜틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로헥실-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민,
    2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-(사이클로헥실메틸)-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-아민,
    2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-아이소펜틸페녹시)피리미딘-4-아민,
    2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-2-플루오로-6-아이소부틸페녹시)피리미딘-4-아민,
    5-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카르복스아미드,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-((5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)피라진-2-아민,
    N 4 -(2-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시)에틸)피리미딘-2,4-다이아민,
    5-(2-플루오로-4-(펜탄-3-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-메틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(4-에틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-프로필-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-아이소프로필-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(4-사이클로프로필-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-아이소부틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-네오펜틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-(펜탄-3-일)-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(4-사이클로헥실-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(4-(사이클로헥실메틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(2-플루오로-4-아이소펜틸-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-4-메틸피리미딘-2-아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-4-메틸피리미딘-2-아민,
    3-클로로-5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리딘-2-아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-클로로피리딘-2-아민,
    2-아미노-5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)니코티노니트릴,
    2-아미노-5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)니코티노니트릴,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-플루오로피리딘-2-아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-플루오로피리딘-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리딘-2,3-다이아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리딘-2,3-다이아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-메틸피라진-2-아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-메틸피라진-2-아민,
    3-클로로-5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-클로로피라진-2-아민,
    3-아미노-6-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-카르보니트릴,
    3-아미노-6-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2-카르보니트릴,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-플루오로피라진-2-아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-플루오로피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-메톡시피라진-2-아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-메톡시피라진-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2,3-다이아민,
    5-(4-(tert -부틸)-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피라진-2,3-다이아민,
    3-(5-아미노피라진-2-일)-6-에틸-2-플루오로페놀,
    5-[4-tert-부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-{3-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-{3-[(6-아미노피라진-2-일)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-5-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리다진-4-아민,
    3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로헥실-2-플루오로페놀,
    3-(5-아미노피라진-2-일)-6-(사이클로헥실메틸)-2-플루오로페놀,
    5-[4-사이클로펜틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피리미딘-2-아민,
    5-[4-사이클로펜틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피라진-2-아민,
    2-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로펜틸-2-플루오로페녹시]피리미딘-4-아민,
    5-{3-[(4-아미노피리미딘-2-일)옥시]-4-사이클로펜틸-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민,
    6-[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]피리다진-3-아민,
    5-[4-사이클로부틸-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]피라진-2-아민,
    5-{3-[(4-브로모벤질)옥시]-4-사이클로부틸-2-플루오로페닐}피라진-2-아민,
    5-(4-{[3-(5-아미노피라진-2-일)-6-사이클로부틸-2-플루오로페녹시]메틸}페닐)피리미딘-2-아민,
    5-(4-사이클로부틸-2-플루오로-3-{[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일]메톡시}페닐)피라진-2-아민,
    5-[4-사이클로헥실-2-플루오로-3-(피리미딘-2-일옥시)페닐]피리미딘-2-아민, 및
    5-{3-[(4-아미노피리미딘-2-일)옥시]-4-사이클로헥실-2-플루오로페닐}피리미딘-2-아민으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 제4항의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 FLAP 활성에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애를 앓고 있거나 진단 받은 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상을 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 질환 및/또는 장애는 호흡기, 심장 및 심혈관, 자가면역 및 알러지성, 발암 질환 및/또는 장애, 및 이들의 관련 증상 또는 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 호흡기 질환 및/또는 장애는 악화(exacerbation), 비알러지성 천식, 섬유성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군 및 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 심장 및 심혈관 질환 및/또는 장애는 심근경색증, 죽상동맥경화증 및 뇌졸중 대동맥류, 죽상동맥경화증, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 자가면역 및 알러지성 질환 및/또는 장애는 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 신장염, 척추관절염, 다발성 근염, 피부근염, 통풍성 삼출(gouty effusion), 전신성 홍반성 낭창, 전신 경화증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 알러지성 비염, 알러지성 피부염 및 천식, 또는 이들의 관련 증상 또는 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 발암 질환 및/또는 장애는 종양 세포 증식, 분화, 아포프토시스(apoptosis), 종양관련 혈관신생 및 암종세포의 이동 및 침윤(invasion)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제7항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/용량(dose) 내지 약 5 g/용량인 방법.
  14. 제1항에 따른 어느 하나의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  15. L이 결합이고, R1이 사이클로부틸이며, 고리 A가
    Figure pct00493
    이고, R2가 임의로 치환된 페닐이거나, 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00494

    화학식(II)의 화합물을 용매의 존재 하에 tert-부틸-다이메틸실릴(TBS) 클로라이드와 반응시켜, 대응하는 화학식(III)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00495

    화학식(III)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 사이클로부틸아연 브로마이드와 반응시켜, 대응하는 화학식(IV)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pct00496

    화학식(IV)의 화합물을 산 및 n-부틸리튬의 존재 하에 트라이-아이소-프로필 보레이트와 반응시켜, 대응하는 화학식(V)의 화합물을 얻는 단계; 및
    Figure pct00497

    화학식(V)의 화합물을 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식(VII)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pct00498

    화학식(VII)의 화합물을 18-크라운-6 및 염기의 존재 하에 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식(I)의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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