EA030404B1 - Модуляторы flap - Google Patents

Модуляторы flap Download PDF

Info

Publication number
EA030404B1
EA030404B1 EA201591451A EA201591451A EA030404B1 EA 030404 B1 EA030404 B1 EA 030404B1 EA 201591451 A EA201591451 A EA 201591451A EA 201591451 A EA201591451 A EA 201591451A EA 030404 B1 EA030404 B1 EA 030404B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclobutyl
amine
fluoro
pyrazin
phenyl
Prior art date
Application number
EA201591451A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591451A1 (ru
Inventor
Уэнди Экклс
Энн Е. Фитцджералд
Майкл Д. Хэк
Натали А. Гаврилюк
Уилльям М. Джоунс
Джон М. Кейт
Пол Кравчук
Алек Д. Лебсак
Цзин Лю
Неелакандха С. Мани
Келли Дж. Макклур
Стивен П. Медуна
Марк Д. Роузен
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201591451A1 publication Critical patent/EA201591451A1/ru
Publication of EA030404B1 publication Critical patent/EA030404B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)или их форме, в которых кольца A, R, L и Rподходят, как определено в настоящем документе, для использования в качестве модуляторов FLAP. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I). Способы получения и использования соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения.

Description

изобретение относится к соединениям формулы (Ι)
030404 Β1
или их форме, в которых кольца Α, К1, Ь и К2 подходят, как определено в настоящем документе, для использования в качестве модуляторов ΕΕΑΡ. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (Ι). Способы получения и использования соединений формулы (Ι) также входят в объем настоящего изобретения.
030404
Ссылки на смежные заявки
Настоящая заявка испрашивает преимущество по предварительной заявке на патент США № 61/760615, поданной 4 февраля 2013 г., и предварительной заявке на патент США № 61/798951, поданной 15 марта 2013 г., каждая из которых полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям, подходящим для использования в качестве модуляторов белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР), фармацевтическим композициям таких соединений, способам их получения и применения. Более конкретно, модуляторы РЬЛР можно применять для профилактики, лечения или облегчения опосредованных РЬЛР заболеваний и/или расстройств, включая воспалительные заболевания и/или расстройства, связанные с дерматологическими и респираторными расстройствами, аллергическими расстройствами, аутоиммунными расстройствами, раком, сердечно-сосудистыми и метаболическими расстройствами.
Предпосылки создания изобретения
РЬАР является ключевым инициатором пути синтеза лейкотриенов, который связывает, а затем переносит арахидоновую кислоту на 5-липоксигеназу (М. АЬгатоуй/ е! а1., "5-йрохудепаке-асйуайпд рго!еш кйти1а!ек !Ье ийй/айоп οί агасЫбошс ашб Ьу 5-йрохудеиаке", Еиг. 1. ВюсЬет., 1993, 215, 105-11). Было показано, что РЬЛР взаимодействует с ЬТС4-синтазой и может предположительно модулировать продукцию ЬТС4 (Т. 8!г1б е! а1., "ОйОпс! райк оГ 1еикойтепе С(4) куп!Ьаке ш!егас! \\ЙЬ 5-Ьрохудеиаке апб 5йрохудепаке асйуайпд рго!еш", ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Сотт., 2009, 381(4), 518-22). Модуляция (включая, без ограничений, ингибирование) или генетическое устранение РЬЛР блокирует продукцию лейкотриенов, в частности ЬТВ4, цистеиниловых лейкотриенов (ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4), а также 5-оксо-ЕТЕ (Ι.Ζ. Наеддк!гот е! а1., "Ырохудепаке апб 1еикойтепе ра!Ьуаук: ЬюсЬетЫгу, Ью1оду, апб го1ек ш Шкеаке", СЬет Кеу., 2011, 111(10), 5866-98).
Лейкотриены представляют собой иммуномодулирующие липиды, образующиеся из арахидоновой кислоты (обзор в публикации В. 8атие1ккоп, "Ьеикойтепек: теб1а!огк оГ 1ттеб1а!е ЬурегкепкЫуйу геасйопк апб шйаттайоп", 8с1епсе, 1983, 220, 568-75). Они синтезируются преимущественно эозинофилами, нейтрофилами, тучными клетками, базофилами, дендритными клетками, макрофагами и моноцитами. Лейкотриены опосредуют множество биологических эффектов, включая, исключительно в качестве примера, сокращение гладкой мускулатуры, рекрутинг и активацию лейкоцитов, секрецию цитокинов, фиброз, секрецию слизи и сосудистые реакции (6.Ζ. Наеддк!гот, а! а1., 5866-98).
Мыши с дефицитом РЬЛР здоровы и нормально размножаются. У них не продуцируются лейкотриены, и они обладают пониженной восприимчивостью в моделях артрита на мышах (К.1. ОпГЙЬк е! а1., "Сойадеп-тбисеб айЬпйк 1к гебисеб ш 5-Ирохудепаке-асЙуайпд рго!ет-бейс1еп! тюе", 1. Ехр. Меб. 1997, 185, 1123-29). У людей генетические исследования связывают сам РЬЛР с респираторными расстройствами и сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая инфаркт миокарда, атеросклероз, инфаркты головного мозга, ишемическую болезнь сердца и инсульт (А. Не1дабо!йг е! а1., "ТЬе депе епсобшд 5Ьрохудепаке асйуайпд рго!еш сопГегк тткк оГ туосагб1а1 1пРагс!юп, а!Ьегокс1егок1к апб к!гоке", Ыа!. Оепе!., 2004, 36, 233-39; А.8. Ти1аЬ е! а1., "ТЬе го1е оГ АЬОХ5АР, БТЛ4Н апб ЙТВ4К ро1утогрЫктк ш бе!егт1тпд ЬакеЬпе 1ипд Гипсйоп апб СОРЭ киксерйЬййу ш ИК ктокегк", ВМС Меб. Оепе!., 2011, 29(12), 173; К. й е! а1., "Оепейс уапаШк ш !Ье ргото!ег гедюп оГ !Ье АЕОХ5АР депе апб киксерйЬййу оГ 1ксЬетю кйоке", СегеЬгоуакс. ΌΝ, 2011, 32(3), 261-68; 1.А. Но11оуау е! а1., "ТЬе го1е оГ ЙТА4Н апб АЙОХ5АР ро1утогрЫкт т ак!Ьта апб а11егду киксерйЬййу", А11егду, 2008, 63(8), 1046-53; 1. №иг е! а1., "Ехргеккюп апаййк оГ 1еико!г1епе-1пйатта!огу депе ш!егасйоп пе!уогк ш райеп!к уйЬ согопагу айегу бйеаке", 1. А!Ьегокс1ег. ТЬготЬ., 2013; Ь.Р. СЫ е! а1., "1п!егас!юп Ье!уееп АЙОХ5АР апб СУР3А5 депе уайап!к ыдтйсапйу шсгеакек !Ье гбкк Гог сегеЬга1 шГагсйопк ш СЫпеке", Ыеигогерогк, 2013). Кроме этого, исследования на животных моделях подтверждают причинную роль лейкотриенов в развитии аневризм аорты, атеросклероза, легочной артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, атеросклероза и инсульта (обзор в публикации Ι.Ζ. Наеддк!гот, а! а1., 5866-98).
Лейкотриены также играют роль в аутоиммунных расстройствах, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, нефрит, спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, подагрические выпоты, системная красная волчанка, системный склероз, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (8. СЬМекко-Мшагоукка е! а1., "ТЬе го1е оГ 1еико!йепек ш !Ье ра!Ьодепейк оГ кук!етю кс1егок1к", Ройа Шк!осЬет. Су!оЬю1., 2012, 50(2), 180-85; М. Кокпоукка е! а1., "Ьеикойтепек С4 апб В4 ш сегеЬгокрР па1 йшб оГ райеп!к уйЬ ти1йр1е кс1егок1к", Ро1. Мегкигшк/ Ьек., 1997, 2, 254-55; и обзор в публикации ΡΖ. Наеддк!гот, а! а1., 5866-98; I. Ьое11 е! а1., "Асйуа!еб ЬТВ4 ра!Ьуау ш тикс1е йккие оГ райеп!к уйЬ ро1утуокй1к ог бегта!отуокй1к", Апп. КЬеит. О1к., 2013, 72(2), 293-99; 1. СЬи е! а1., "1пуо1уетеп! оГ 5йрохудепаке асйуайпд рго!еш ш !Ье ату1о1бойс рЬепо!уре оГ ап АкЬешег'к бйеаке тоике тобе1", 1. ЫеигоίπΡ 1атгпайоп, 2012, 9, 127). Лейкотриены также вовлечены в ряд аспектов канцерогенеза, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз опухолевых клеток, ассоциированный с опухолью ангиогенез, а также миграцию и инвазию раковых клеток (Ό. Аапд апб К.Ы. ОиЬоА "Еюокапо1бк апб сапсег", Ыа!. Кеу. Сапсег, 2010, 10 (3), 181-93).
Лейкотриены играют ключевую роль в аллергических расстройствах, таких как аллергический ри- 1 030404
нит, аллергический дерматит и бронхиальная астма, а также в респираторных расстройствах, таких как обострения заболеваний, неаллергическая астма, обострение аспирин-индуцированного респираторного заболевания, легочные фиброзы, острый респираторный дистресс-синдром и хроническая обструктивная болезнь легких (обзор в публикации Ι.Ζ. Наеддз1гош а! а1., 5866-98). Одобренные антагонисты БТС4рецептора и модуляторы синтеза лейкотриенов, такие как зилеутон, продемонстрировали клиническую эффективность при различных респираторных расстройствах (обзор в публикации М.Е. Кгамтес апб З.Е. Аеп/е!, "Ееико1пепе шоби1а1ог8 апб поп-81его1ба1 1йегар1е8 ΐπ 1йе 1геа1шеп1 о£ азШша", ЕхрегБ Θρΐπ. РйагшаеоШегару, 2001, 2(1), 47-65).
Все приведенные выше доказательства подтверждают ключевую роль лейкотриенов в различных заболеваниях и/или расстройствах человека, и модуляция ЕБАР может быть эффективным средством предотвращения, лечения или облегчения этих иммуноопосредованных воспалительных заболеваний и/или расстройств. Кроме того, по-прежнему сохраняется потребность в соединениях модуляторов ЕБАР, которые обладают фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, подходящими для применения в качестве фармацевтических препаратов у человека.
Изложение сущности изобретения
В его множестве вариантов осуществления в настоящем изобретении предложены новые соединения, которые можно использовать, например, как модуляторы ЕБАР (включая, без ограничений, новые соединения, которые ингибируют ЕБАР), способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или более таких соединений, способы получения фармацевтических композиций, содержащих одно или более таких соединений, и способы профилактики, лечения, облегчения, включая, без ограничений, ингибирование одного или более заболеваний и/или расстройств, связанных с ЕБАР, с использованием таких соединений или фармацевтических композиций.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, способам и композициям для лечения, или профилактики, или облегчения различных заболеваний и/или расстройств, которые опосредованы или поддерживаются за счет активности лейкотриенов, включая легочные, аллергические, фиброзные, неврологические, воспалительные, аутоиммунные, сердечно-сосудистые заболевания и рак или связанные с ними симптомы или осложнения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения обострений заболеваний, неаллергической астмы, легочных фиброзов, острого респираторного дистресс-синдрома и хронической обструктивной болезни легких или связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством, причем способ лечения включает введение модулятора ЕБАР.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям, способам и композициям для лечения, или профилактики, или облегчения сердечных и сердечно-сосудистых заболеваний и/или расстройств или связанных с ними симптомов или осложнений, которые включают, без ограничений, инфаркт миокарда, атеросклероз, инсульт и атеросклеротические аневризмы аорты или связанные с ними симптомы или осложнения у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством, причем способ лечения включает введение модулятора ЕБАР.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, способам и композициям для профилактики, лечения или облегчения аутоиммунных заболеваний и/или расстройств или связанных с ними симптомов или осложнений, которые включают, без ограничений, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, нефрит, спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, подагрические выпоты, системную красную волчанку, системный склероз, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз или аллергические расстройства, которые включают, без ограничений, аллергический ринит, аллергический дерматит и бронхиальную астму или связанные с ними симптомы или осложнения у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или нарушением, причем способ лечения включает введение модулятора ЕБАР.
Наконец, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, способам и композициям для профилактики, лечения или облегчения канцерогенеза, включая, без ограничений, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз опухолевых клеток, ассоциированный с опухолью ангиогенез, а также миграцию и инвазию раковых клеток или связанные с ними симптомы или осложнения у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством, причем способ лечения включает введение модулятора ЕБАР.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I)
- 2 030404
где Ь представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -ϋΗ^ΗΝΗ-, -0Η20(=Θ)ΝΗ-, -СН2С(ОН)(Н)СН2- или -^ΑΘΗΧ^^ΝΗ-;
К! представляет собой галоген, С1-5алкил, С3-6циклоалкил или циклогексилметил;
К2 представляет собой Н, С1-4алкил, гидроксил, амино, циано, -СН2С(=О)О-(трет-бутил), -СН2С(=О)О-(этил), -СН2С(=О)ОН, -ΝΗδ(=Θ)^Η3, трет-бутил (диметил)силилокси, -\11С1к -Ν^Η3)2, ^^^о^опил), необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-членный или 6членный гетероарил, С3-6циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил;
причем 5-членный или 6-членный гетероарил, гетероциклил или фенил необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из С1-4алкила, -СН2-метокси, -С(=О)ОН, -СН2С(=О)ОН, -С(=О)-О-СН2СНз, -С(=О)-О-СНз, -С(=О)-О-(трет-бутила), -ΝΗ2, -ΝΗ^, -Ν№)2, -^-(изобутила), -NΗ(СΗ2)2NΗС(=О)-О-трет-бутила, -ΝΗ^Η^ΝΒζ, -ΝΗ^ΗϋΗΧ
-С^О^^ -С(=О)С^, оксо, галогена, гидроксила, метокси, трифторметила, трифторметокси, метоксиметила, -δ(=О)2СΗз, -δ^ζΝΗζ, -δ(=О)2NΗ(СΗз), -δ(=О)2N(СΗз)2, -8<Η3, циано, 1Н-тетразол-5-ила, тиофен-2-ила, циклопропила, азетидин-1-ила, фенила, 4'-(трифторметил)фенила, бензила, 1,5-диокса-9азаспиро[5,5]ундекан-9-ила, 5-пиримидин-2-амина и пентафтор-Х6-сульфанила;
кольцо А выбирают из группы, состоящей из
К3 представляет собой Н, циано, метил, метокси, галоген или -ΝΗ2;
К4 представляет собой Н или метил;
К5 представляет собой Н, циано, галоген, СР3 или -ΝΗ2;
или их оптического изомера, гидрата, метаболита, энантиомера, диастереомера, цис-транс-изомера, рацемата, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к обеспечению способа создания фармацевтической композиции, включающего создание фармацевтической композиции по меньшей мере из одного соединения формулы (I) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любых соединений в соответствии с формулой (I) и фармацевтически приемлемого носителя.
Настоящее изобретение также представляет способ лечения субъекта, который страдает заболеванием и/или расстройством, опосредованным активностью РЬАР, или у которого оно диагностировано, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I). Такие заболевания и/или расстройства могут включать, без ограничений, респираторные расстройства, сердечные и сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные расстройства, канцерогенез или связанные с ними симптомы или осложнения. Более конкретно, данное изобретение относится к способу лечения обострений заболеваний, неаллергической астмы, легочных фиброзов, острого респираторного дистресс-синдрома, хронической обструктивной болезни легких, инфаркта миокарда, аневризм аорты, связанных с атеросклерозом и инсультом, атеросклероза, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, нефрита, спондилоартрита, полимиозита, дерматомиозита, подагрических выпотов, системной красной волчанки, системного склероза, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, аллергического ринита, аллергического дерматита и астмы, пролиферации, дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток, ассоциированного с опухолью ангиогенеза, а также миграции и инвазии раковых клеток или связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством или связанными с ним симптомами или осложнениями, причем способ включает введение модулятора РЬАР нуждающемуся в этом субъекту, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), предпочтительно в фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I).
- 3 030404
Дополнительные варианты осуществления и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из подробного описания, схем, примеров и формулы изобретения, представленных ниже.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к новым модуляторам ΙΊ.ΛΡ и их композициям для профилактики, лечения или облегчения многих заболеваний и/или расстройств, включая, без ограничений, респираторные заболевания и/или расстройства, сердечные и сердечно-сосудистые заболевания и/или расстройства, аутоиммунные заболевания и/или расстройства, канцерогенез и связанные с ними симптомы или осложнения.
где Ь представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(ОН)(Н)СН2, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2ИН-, -СН2С(=О)ИН- или -СН2С(ОН)(Н)СН2ИН-;
Κι представляет собой галоген, С1-5алкил, С3-6диклоалкил или циклогексилметил;
К2 представляет собой связь Н, С1-4алкил, гидроксил, амино, циано, -СН2С(=О)О-(трет-бутил), -СН2С(=о)о-(этил), -СН2С(=О)ОН, -ИНЗ(=О)2СН3, трет-бутил(диметил)силилокси, -ИНСН3, -И(СН3)2, -ИН-(изопропил), необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-членный или 6членный гетероарил, С3-6диклоалкил или необязательно замещенный гетероциклил;
причем 5-членный или 6-членный гетероарил, гетероциклил или фенил необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из С1-4алкила, -СН2-метокси, -С(=О)ОН, -СН2С(=О)ОН, -С(=О)-О-СН2СН3, -С(=О)-О-СН3, -С(=О)-О-(трет-бутила), -ИН2, -ИНСН3, -и(сН3)2, -ИН-(изобутила), -ИН(СН2)2ИНС(=О)-О-трет-бутила, -ИН(СН2)2ИН2, -ИН(СН2)2И(СН3)2, -С(=О)ИН2, -С(=О)СН3, оксо, галогена, гидроксила, метокси, трифторметила, трифторметокси, метоксиметила, -3(=ОДСН3, -3(=О)2ИН2, -3(=О)2ИН(СН3), -3(=О)2И(СЩ)2, -З-СН3, циано, 1Н-тетразол-5-ила, тиофен-2-ила, циклопропила, азетидин-1-ила, фенила, 4'-(трифторметил)фенила, бензила, 1,5-диокса-9азаспиро[5,5]ундекан-9-ила, 5-пиримидин-2-амина и пентафтор-Х6-сульфанила;
кольцо А выбирают из группы, состоящей из
К3 представляет собой Н, циано, метил, метокси, галоген или -N112;
К4 представляет собой Н или метил;
К5 представляет собой Н, циано, галоген, СР3 или -N112.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения образованы соединениями формулы (I), в которых Κ1 представляет собой трет-бутил, циклопропил, циклобутил или циклопентил, К3 представляет собой Н или циано, К4 представляет собой Н и К5 представляет собой Н.
Другие варианты осуществления образованы соединениями формулы (I), в которых Κ1 представляет собой трет-бутил, циклобутил или циклопентил.
Другие варианты осуществления образованы соединениями формулы (I), в которых Κ1 представляет собой трет-бутил или циклобутил, К3 представляет собой Н или циано, К4 представляет собой Н и К5 представляет собой Н.
Некоторые варианты осуществления образованы соединениями формулы (I), в которых кольцо А представляет собой
- 4 030404
В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых кольцо А представляет собой
К3 представляет собой циано и Кд представляет собой циано. В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых кольцо А представляет собой
К3 представляет собой Н и Кд представляет собой Н.
Некоторые варианты осуществления образованы соединениями формулы (I), в которых К! представляет собой трет-бутил.
Некоторые варианты осуществления образованы соединениями формулы (I), в которых Κι представляет собой циклобутил.
В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых К! представляет собой циклобутил, К2 представляет собой -СН2С(=О)О-(трет-бутил), -СН2С(=О)О-(этил), -СН2С(=О)ОН или -№Н8(=О)2СН3.
В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых К! представляет собой циклобутил, К2 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-членный или 6членный гетероарил.
В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых К! представляет собой циклобутил, Ь представляет собой связь или -СН2-.
В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых К! представляет собой циклобутил, кольцо А представляет собой
В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых К! представляет собой циклобутил, кольцо А представляет собой
В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых К! представляет собой циклобутил, кольцо А представляет собой
Некоторые варианты осуществления образованы соединениями формулы (I), в которых Ь представляет собой связь или -СН2-.
В некоторых из этих вариантов осуществления, в которых Ь представляет собой связь или -СН2-, К! представляет собой циклобутил, а кольцо А представляет собой
или
- 5 030404
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в котором
Ь представляет собой связь или -СН2-;
К! представляет собой трет-бутил или циклобутил;
К2 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 6членный гетероарил;
причем заместитель в фениле или 6-членном гетероариле выбирают из группы, состоящей из гидроксила, фтора, метокси, циано, амино, -С(=О)-УН2 и пентафтор-Х6-сульфанила;
кольцо А представляет собой
и
К3 представляет собой Н или циано.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в котором
к представляет собой связь или -СН2-;
К! представляет собой трет-бутил или циклобутил;
К2 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин;
причем заместитель в фениле, пиридине или пиримидине выбирают из группы, состоящей из гидроксила, фтора, метокси, циано, амино, -С(=О)-№Н2 и пентафтор-Х6-сульфанила;
К вариантам осуществления настоящего изобретения также относятся оптические изомеры, гидраты, метаболиты, энантиомеры, диастереомеры, цис-транс-изомеры, рацематы, пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение, выбираемое из соединений, перечисленных в табл. 1.
Таблица 1
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин,
3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол,
3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
- 6 030404
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
3- {[3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензойная кислота,
4- {[3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензойная кислота,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[3(метилсульфонил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4(метилсульфонил)бензил]окси]фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2(трифторметокси)бензил]окси]фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3(трифторметокси)бензил]окси]фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4(трифторметокси)бензил]окси]фенил)пиразин-2-амин,
5- (3-{ [4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил]окси}-4
циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2-амин
1- (4-{ [3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]-метил}фенил)этанон,
5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-3илметокси)фенил]пиразин-2-амин,
5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-4илметокси)фенил]пиразин-2-амин,
4-{ [3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензонитрил,
3-{ [3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензонитрил,
3-{ [3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]метил]бензамид,
2- { [3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензонитрил,
2-{ [3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2- 7 030404
фторфенокси]метил}бензамид,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(1Н-тетразол-5ил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(1Н-тетразол-5ил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(1Н-тетразол-5ил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
(4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}фенил)уксусная кислота,
5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-2илметокси)фенил]пиразин-2-амин,
4-{ [3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}-Ν,Ν-диметил-бензолсульфонамид,
4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]
метил}-бензолсульфонамид,
4- {[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]метил}-Ν-метилбензолсульфонамид,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(4фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(3фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(2фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-3-[(2,6-дифторбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-3-[(2,3-дифторбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-3-[(3,4-дифторбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{3- [ (2-хлорбензил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{3- [ (3-хлорбензил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{3- [ (4-хлорбензил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
- 8 030404
5-{4-циклобутил-З-[(2, б-дихлорбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-З-[(2,5-дихлорбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-З-[(2,3-дихлорбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-З-[(2,4-дихлорбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-З-[(3,4-диметилбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5- (3-{ [2-хлор-3-(трифторметил)бензил]окси}-4-циклобутил2-фторфенил)пиразин-2-амин,
5- (3-{ [5-хлор-2-(трифторметил)бензил]окси}-4-циклобутил2-фторфенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-фтор-2(трифторметил)бензил]окси[фенил)пиразин-2-амин,
5-{3- [ (2-хлор-5-фторбензил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
2-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензойная кислота,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(1-метил-1Н-пиразол-3ил)метокси]фенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-З-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метокси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин,
трет-бутил [3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2
фторфенокси]ацетат,
[3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси]уксусная кислота,
рацемический 1-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил· 2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиридин-2(1Н)-он,
рацемический 3-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил· 2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиримидин-4(ЗН)-он,
рацемический 2-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил· 2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиридазин-3(2Н)-он,
рацемический 1-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил·
- 9 030404
2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиразин-2(1Н)-он,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-(пиримидин-5-иламино)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-(пиримидин-2-иламино)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-(пиразин-2-иламино)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-((5-аминопиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-((6-аминопиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-2-ол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропан-2-ол,
рацемический 5-амино-1-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6
циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4карбонитрил,
рацемический 1-(5-амино-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3-(3-(5 аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-2-ол,
рацемический 1-((1Н-пиразол-5-ил)амино)-3-(3-(5
аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-2-ол,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил]метокси}-фенил)пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-метилпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)метокси]фенил}пиразин-2-амин,
5-[4-циклобутил-З-(циклогексилметокси)-2- 10 030404
фторфенил]пиразин-2-амин,
5-[4-циклобутил-З-(циклопропилметокси)-2фторфенил]пиразин-2-амин,
этил 5-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2
фторфенокси]метил}фуран-2-карбоксилат,
трет-бутил 4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2
фторфенокси]-метил}-пиперидин-1-карбоксилат,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метокси]-фенил}пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-метокси-5-(пентафторлямбда~6~-сульфанил)бензил]-окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-фтор-5-(пентафторлямбд а~ 6~-сульфанил)бензил]-окси}-фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-фтор-4-(пентафторлямбд а~ 6~-сульфанил)бензил]-окси}-фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]-окси}-фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]-окси}-фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]-окси}-фенил)пиразин-2-амин,
5-[4-циклобутил-З-(циклобутилметокси)-2фторфенил]пиразин-2-амин,
5-[3-(бензилокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2амин,
4- {2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)- б-циклобутил-2фторфенокси]этил}бензойная кислота,
5- {[3-(5-аминопиразин-2-ил)- б-циклобутил-2фторфенокси]метил}фуран-2-карбоновая кислота,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2-фторфенокси]б-ме тилпиримидин-4-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-фенилпиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(метилсульфанил)пиримидин2-ил]окси]фенил)пиразин-2-амин,
- 11 030404
5-{4-циклобутил-З-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(1-метилэтил)пиримидин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-тиофен-2-илпиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-карбонитрил,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-метоксипиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(5-метоксипиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(метилсульфонил)пиримидин2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]6-ме тилпиримидин-2-амин,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(6-метоксипиримидин-4ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-ол,
4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]6-метоксипиримидин-2-амин,
6-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]2-метоксипиримидин-4-амин,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]бензонитрил,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
метил 4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси]бензоат,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиримидин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиразин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридазин-3- 12 030404
ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
метил 6-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси]пиридин-3-карбоксилат,
5- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридин-2-карбонитрил,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридин-2-карбонитрил,
2- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридин-3-карбонитрил,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридин-2-карбонитрил,
3- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридин-2-карбонитрил,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридин-3-карбонитрил,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[4-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)фенокси]-фенил}-пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[4(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[2(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиразин-2-амин,
5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил]пиразин-2-амин,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин,
5-{3-[3,4-бис(трифторметил)фенокси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-{3- [ (З-хлорпиридин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5-{3-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
- 13 030404
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(трифторметил)пиримидин-4ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[б-(трифторметил)пиримидин-4ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-З-[3-метил-4(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(4-(метилсульфонил)-2(трифторметил)фенокси)фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[б-(трифторметил)пиридин-3ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(З-метоксипиридин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-2-амин,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(трифторметил)пиримидин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2-фторфенокси]5-(метилсульфонил)бензонитрил,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[4-(метилсульфонил)-3(трифторметил)фенокси]-фенил}-пиразин-2-амин,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(2-метилпиримидин-4ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5- (4-циклобутил-2-фтор-З-{[2-(1-метилэтил)пиримидин-4ил]окси]фенил)пиразин-2-амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин,
5-{3-[(2-хлорпиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5- {3- [ (б-азетидин-1-илпиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил· 2-фторфенил}пиразин-2-амин трифторацетатная соль,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2-фторфенокси]Ν,Ν-диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин,
б-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2-фторфенокси]2-метилпиримидин-4-амин трифторацетатная соль,
5-{4-циклобутил-З-[(б-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2
- 14 030404
фторфенил}пиразин-2-амин,
4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2-фторфенокси]6-(метоксиметил)пиримидин-2-амин,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]6-хлорпиримидин-2-амин,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(2-фенилпиримидин-4ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(6-фенилпиримидин-4ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]2-бензилпиримидин-4-амин,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(1-метилэтил)пиримидин-4ил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
3- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]1- метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил,
трет-бутил [2-({2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил·
2- фторфенокси]пиримидин-4-ил}амино)этил]карбамат,
Ν-{4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-2-ил}этан-1,2-диамин,
метил 2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси]пиримидин-4-карбоксилат трифторацетатная соль,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-карбоновая кислота,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]бензойная кислота,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридин-3-карбоновая кислота,
4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]бензамид,
N'-{4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-2-ил}-Ν,Ы-диметилэтан-1,2-диамин гидрохлорид,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-карбоксамид,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2- 15 030404
фторфенокси]пиримидин-5-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиримидин-2-амин,
3- (2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол,
5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил]пиримидин-2-амин,
5-{3- [ (4-аминопиримидин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
4- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]-6-(метоксиметил)пиримидин-2-амин,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-метилпиримидин-2ил)окси]фенил}пиримидин-2-амин,
5-{3- [ (6-аминопиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(1-метилэтил)пиримидин-2ил]окси}фенил)пиримидин-2-амин,
4- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-2-амин,
5- {4-циклобутил-З-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
4- (3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)-6-изопропилпиримидин-2-амин,
2- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-карбоксамид,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)пиримидин-2-амин трифторацетатная соль,
6- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-ол трифторацетатная соль,
6-амино-З-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2 карбонитрил,
6-амино-З-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиразин2-карбонитрил,
3- {[3-(5-амино-3-цианопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензойная кислота,
2-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин,
- 16 030404
6-циклобутил-2-фтор-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил)фенол,
2-(4-циклобутил-2-фтор-3-{ [4(трифторметил)бензил]окси}фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин трифторацетатная соль,
2- [3-(бензилокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-амин гидрохлоридная соль,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиридин-2-амин,
5-метил-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)метил)бензоат,
4- ((3-(6-аминопиридин-3-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)метил)бензойная кислота,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиразин,
6- (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин,
7- (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин,
6- циклобутил-З-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол,
7- [3-(бензилокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]-3,4-дигидро 2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин,
3- { [6-циклобутил-З-(3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензонитрил,
7-(4-циклобутил-2-фтор-3-{ [3(метилсульфонил)бензил]окси[фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2 Ь][1,4]оксазин,
7-(4-циклобутил-2-фтор-3-{ [4(метилсульфонил)бензил]окси[фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2 Ь][1,4]оксазин,
4- {[6-циклобутил-З-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2—
Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензонитрил,
7-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4- 17 030404
(трифторметил)бензил]окси}фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин,
3- {[6-циклобутил-З-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2—
Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензамид,
4- {[6-циклобутил-З-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2—
Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензамид,
7-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин,
(4-{[6-циклобутил-З-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2—
Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}фенил)уксусная
кислота,
4- {[6-циклобутил-З-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2—
b] [1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензойная кислота,
3-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3c] пиридазин,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-2,3-дигидро-1Нпирроло[2,3—Ь]пиридин,
6- циклобутил-З-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5 ил)-2-фторфенол,
3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенол,
5-(4-трет-бутил-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2фторфенил)пиразин-2-амин,
5- [4-трет-бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил]пиразин-2-амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин,
2- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин,
5-{4-трет-бутил-2-фтор-3-[(6-метоксипиримидин-4ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-(4-трет-бутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин,
3- (2-аминопиримидин-5-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенол,
5-(4-трет-бутил-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2фторфенил)пиримидин-2-амин,
5-[4-трет-бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2- 18 030404
илокси)фенил]пиримидин-2-амин,
5-{3- [ (6-аминопиримидин-4-ил)окси]-4-трет-бутил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
5-{3- [ (4-аминопиримидин-2-ил)окси]-4-трет-бутил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
5-(4-циклопентил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин, 5-[3-(бензилокси)-4-циклопентил-2-фторфенил]пиразин-2амин,
5-[4-циклопентил-2-фтор-3-(1-метилэтокси)фенил]пиразин2-амин,
2- [3-(бензилокси)-4-циклопентил-2-фторфенил]-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин,
5-[3-(бензилокси)-4-трет-бутилфенил]пиразин-2-амин,
5- [3-(бензилокси)-4-циклобутилфенил]пиразин-2-амин,
3- амино-6-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2 карбонитрил,
6- (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиридазин-3-амин, 6-циклобутил-2-фтор-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)фенол,
6- циклобутил-2-фтор-3-(7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил)фенол,
З-амино-6-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиразин2-карбонитрил,
3-(6-аминопиридазин-З-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол,
7- (4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3,4 дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин,
2-(б-циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси)пиримидин-4-амин,
7-(4-циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин,
2-(4-циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин,
2-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-5Н- 19 030404
пирроло[2,3-Ь]пиразин,
6-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил)пиридазин-3-амин,
6-(4-циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)пиридазин-3-амин,
6-(3-(6-аминопиридазин-З-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)пиримидин-4-ол,
4-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)пиримидин-2-карбонитрил,
6-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)Ν,Ν,2-триметилпиримидин-4-амин,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)Ν,Ν,6-триметилпиримидин-2-амин,
6-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)Ν,Ы-диметилпиримидин-4-амин,
этил 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)-1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-((5-(метилсульфонил)пиридин-2ил)окси)фенил)пиразин-2-амин,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)6-(трет-бутил)пиримидин-2-амин,
5- (3- ( (4-(1,5-диокса-9-азаспиро[5,5]ундекан-9ил)пиримидин-2-ил)окси)-4-циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2амин,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)6-изо бутилпиримидин-2-амин,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин,
Ν-(2-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)-этил)-метан-сульфонамид,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(2морфолиноэтокси)фенил)пиразин-2-амин,
этил 4-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2
фторфенокси)бутаноат,
- 20 030404
трет-бутил 3- ( (3-(5-аминопиразин-2-ил) -б-циклобутил-2фторфенокси)метил)-азетидин-1-карбоксилат,
трет-бутил 3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)метил)-пирролидин-1-карбоксилат,
трет-бутил 2- ( (3- (5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)метил)-пирролидин-1-карбоксилат,
трет-бутил 3- ( (3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)-метил)-пиперидин-1-карбоксилат,
2- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)этанол,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)бутановая кислота,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)фенил)пиразин-2-амин,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)-3-(изобутиламино)-пропан-2-ол,
рацемический 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)пропан-1,2-диол,
рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)-З-морфолинопропан-2-ол,
рацемический 4-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)-тиоморфолин 1,1-диоксид,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридазин-4илокси)фенил)пиразин-2-амин,
3- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиразин-2илокси)фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-4илокси)фенил)пиразин-2-амин и
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-б-циклобутил-2-фторфенокси)Ы-изобутилпиримидин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
В частности, один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединение, выбираемое из соединений, перечисленных в табл. 2.
- 21 030404
Таблица 2
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]-окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]-окси}фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]окси}-фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-фтор-4-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)-бензил]окси]фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-фтор-5-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]окси]фенил)пиразин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-метокси-5-(пентафторлямбда~6~-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридин-3-карбонитрил,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[4-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)фенокси]фенил}пиразин-2-амин,
5- [4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин2-амин,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-2-амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин,
5- [4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил]пиримидин-2-амин,
5-{3- [ (4-аминопиримидин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
5- {3- [ (6-аминопиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-ол,
4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6метоксипиримидин-2-амин,
- 22 030404
6-[3-(5-аминопиразин-2-ил) -6-циклобутил-2-фторфенокси]-2метоксипиримидин-4-амин,
4- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-2-амин,
6-[3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-ол трифторацетат,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(6-метоксипиримидин-4ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
5-{4-трет-бутил-2-фтор-3-[(6-метоксипиримидин-4ил)окси]фенил}пиразин-2-амин,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-5-амин,
2-[3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-карбоксамид,
5-{3- [ (6-аминопиримидин-4-ил)окси]-4-трет-бутил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
5-{3- [ (4-аминопиримидин-2-ил)окси]-4-трет-бутил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
5-[4-трет-бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин2-амин,
5- [4-трет-бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил]пиримидин-2-амин и
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение, выбираемое из соединений, перечисленных в табл. 1А.
Таблица 1А
3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-этил-2-фторфенол,
5-[4-трет-бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]-ΙΗпирроло [2,3—Ь]пиридин,
5-{3- [ (2-аминопиридин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
- 23 030404
5-{3-[(6-аминопиразин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2фторфенил}пиразин-2-амин,
5- [ 4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-5-илокси)фенил]пиразин2- амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридазин-4-амин,
3- (5-аминопиразин-2-ил)-6-циклогексил-2-фторфенол,
3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-(циклогексилметил)-2-фторфенол,
5-[4-циклопентил-2-фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил]пиримидин-2-амин,
5-[4-циклопентил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин2-амин,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклопентил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин,
5- {3-[(4-аминопиримидин-2-ил)окси]-4-циклопентил-2фторфенил}пиримидин-2-амин,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиридазин-3-амин,
5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2илметокси)фенил]пиразин-2-амин,
5-{3-[(4-бромбензил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин2-амин,
5-(4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]метил}фенил)пиримидин-2-амин,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)пиразин-2-амин,
5-[4-циклогексил-2-фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил]пиримидин-2-амин,
5-{3-[(4-аминопиримидин-2-ил)окси]-4-циклогексил-2фторфенил}пиримидин-2-амин.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение, выбираемое из соединений, перечисленных в табл. 1, 2 и 1А.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим, без ограничений, одно или более из описанных в настоящем документе соединений, а также фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию настоящего изобретения, которая содержит, по меньшей мере, соединение, выбираемое из соединений, перечисленных в табл. 1. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию настоящего изобретения, которая содержит, по меньшей мере, соединение, выбираемое из соединений, перечисленных в табл. 3.
В частности, один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию настоящего изобретения, которая содержит, по меньшей мере, соединение, выбираемое из соединений, перечисленных в табл. 2.
Настоящее изобретение также представляет способ лечения субъекта, который страдает заболеванием и/или расстройством, опосредованным активностью РЬАР, или у которого оно диагностировано, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также представляет способ предотвращения, лечения, облегчения, включая, без ограничений, ингибирование прогрессирования опосредованного РЬАР заболевания и/или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эф- 24 030404
фективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I). Такое заболевание и/или расстройство включает, без ограничений, сахарный диабет, респираторные заболевания и связанные с ними симптомы и осложнения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения, без ограничений, обострений заболеваний, неаллергической астмы, легочных фиброзов, острого респираторного дистресс-синдрома и хронической обструктивной болезни легких и связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для облегчения симптомов и/или лечения следующих сердечных и сердечно-сосудистых заболеваний и/или расстройств: инфаркт миокарда, атеросклероз, аневризмы аорты, связанные с атеросклерозом и инсультом, или связанных с ними симптомов и осложнений у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для облегчения симптомов и/или лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний и/или расстройств, где указанные аутоиммунные или аллергические заболевания и/или расстройства включают, без ограничений, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, нефрит, спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, подагрические выпоты, системную красную волчанку, системный склероз, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, аллергический ринит, аллергический дерматит и бронхиальную астму или связанные с ними симптомы или осложнения у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством.
В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для облегчения симптомов, связанных с профилактикой и/или лечением канцерогенеза, причем указанный канцерогенез включает, без ограничений, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз опухолевых клеток, ассоциированный с опухолью ангиогенез, а также миграцию и инвазию раковых клеток.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений в соответствии с формулой (I) и фармацевтически приемлемого носителя.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения или облегчения опосредованного РЬАР заболевания и/или расстройства у требующего лечения субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), причем терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 мг/доза до приблизительно 5 г/доза. В частности, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,5 мг/доза до приблизительно 1000 мг/доза.
Более конкретно, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 1 мг/доза до приблизительно 100 мг/доза. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения число доз соединения формулы (I) в сутки составляет от 1 до 3. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки. Более конкретно, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 2 мг/кг/сутки.
Настоящее изобретение дополнительно описано ниже.
А) Термины.
Ниже представлены определения некоторых терминов и значения, в которых они используются в настоящем описании.
Также следует отметить, что любой атом с ненасыщенными валентностями, встречающийся в тексте, схемах, примерах, структурных формулах и любых таблицах настоящего документа, считается имеющим атом или атомы водорода, необходимые для насыщения его валентности.
Для целей настоящего документа следующие термины определяются приводимым ниже образом. Приведенные в настоящем документе определения могут уточнять, что химический термин характеризуется указанной формулой. Предполагается, что представленная конкретная формула не ограничивает объем настоящего изобретения, а приводится в качестве иллюстрации термина. Подразумевается, что объем самого определения термина включает множество вариантов, которые предположительно будут включены специалистом в данной области.
Термин "С1-Палкил" означает насыщенный разветвленный или линейно-цепочечный углеводородный радикал, имеющий от 1 до η атомов углерода, причем η равно 4 или 5, в линейном или разветвленном расположении. Примеры включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, изобутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, пентан-3-ил и т.п. и все радикалы, приведенные в указанных ниже примерах. Алкильный радикал может присоединяться к основной молекуле посредством любого атома, когда это позволяют имеющиеся валентности.
Термин "Сз^циклоалкил" означает радикал с насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системой. К примерам относятся циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. и все радикалы, приведенные в указанных ниже примерах. С3-5циклоалкильный радикал может присоединяться к основной молекуле посредством любого атома кольца, когда это
- 25 030404
позволяют имеющиеся валентности.
Термин "арил" означает радикал с ненасыщенной ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системой. К примерам относятся фенил и т.п. и все радикалы, приведенные в указанных ниже примерах. Арильный радикал может присоединяться к основной молекуле посредством любого атома кольца, когда это позволяют имеющиеся валентности.
Термин "гетеро-", используемый в качестве префикса применительно к кольцевой системе, означает замещение по меньшей мере одного атома углерода - члена данной кольцевой системы - гетероатомом, выбираемым из Ν, О, 8, §(О) или §О2. Гетерокольцо может иметь в качестве членов кольцевой системы 1, 2, 3 или 4 атома углерода, замененных атомом азота. Альтернативно кольцо может иметь в качестве членов кольцевой системы 1, 2 или 3 атома азота и 1 атом кислорода или серы. Альтернативно кольцо может иметь в качестве членов кольцевой системы 1 атом кислорода или серы. Альтернативно до двух смежных членов кольца могут представлять собой гетероатомы, причем один гетероатом представляет собой азот, а другой гетероатом выбирают из Ν, § или О.
Термин "гетероарил" означает радикал с "гетеро"-кольцевой ненасыщенной моноциклической, полициклической ароматической системой, выбираемый из группы, содержащей пиразолил, оксадиазолил, фуранил, имидазолил, имидазолидинил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотиазолинил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, тиазопиридил, тиенопиримидинил и изоиндолил. Примеры включают 1Н-пиразол-1-ил, 1Нпиразол-3-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, фуран-2-ил, 1Н-имидазол1-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1Н-имидазол-5-ил, имидазолидин-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1ил, 1Н-1,2,4-триазол-2-ил, 1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1Н-1,2,4-триазол-4-ил, 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 2Н-1,2,3триазол-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-1-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-2-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-1-ил, пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, бензимидазол-1ил, бензоксазол-2-ил, хиноксалин-2-ил, хиназолин-2-ил, бензотиазол-2-ил, изоксазол-3-ил, 1,3-тиазол-4ил, 1,3-оксазол-2-ил, изоиндол-1-ил, тиазоло[4,5-Ь]пиридил, тиено[2,3-б]пиримидинил и т.п. и все радикалы, указанные в приведенных ниже примерах. Гетероарильный радикал может присоединяться к основной молекуле посредством любого атома кольца, когда это позволяют имеющиеся валентности.
Термин "гетероциклил" означает радикал с насыщенной гетерокольцевой моноциклической системой, выбираемый из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидро-2Н-пиранил. Примеры включают азетидин3-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил и т.п. и все радикалы, указанные в приведенных ниже примерах. Гетероциклический радикал может присоединяться к основной молекуле посредством любого атома кольца, когда это позволяют имеющиеся валентности.
Термин "карбокси" означает радикал формулы -С(О)ОН.
Термин "галоген" означает радикал, выбираемый из группы, состоящей из хлора, брома, фтора и
йода.
Термин "оксо" означает радикал формулы =О.
Термин "замещенный" относится к радикалу, в котором один или более атомов водорода независимо замещены одинаковыми или разными заместителями. В предпочтительном варианте осуществления независимо замещаются до трех атомов водорода.
По отношению к заместителям термин "независимо" означает, что при возможности наличия более одного из таких заместителей они могут быть одинаковыми или разными.
Предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной в определенном положении в молекуле не зависит от соответствующих определений в других участках этой молекулы. Считается, что специалист в данной области может выбрать заместители и схемы замещения соединений настоящего изобретения для обеспечения химически устойчивых соединений, которые можно легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также способами, изложенными в настоящем документе.
По существу, в настоящем документе, если не указано иное, применяются правила номенклатуры ИЮПАК.
Термин "приблизительно", который относится в прямой или непрямой форме к приведенному в данном документе количественному выражению, означает, что каждое приведенное значение, характеризуемое термином или каким-либо другим образом, обозначает как фактическое приведенное значение, так и приближенное к нему значение, которое специалист в данной области может обоснованно предположить, включая приблизительные соответствия для такого приведенного значения, обусловленные условиями проведения экспериментов и/или измерений.
В контексте соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, термин "форма" означает, что описываемое вещество может существовать в виде следующих форм, без ограничений: соль, стереоизомер, таутомер, кристаллическое вещество, полиморфное вещество, аморфное вещество, сольват, гидрат, сложный эфир, пролекарство или метаболит. Настоящее изобретение охватывает все такие фор- 26 030404
мы соединений и их смеси.
В контексте соединений настоящего изобретения термин "изолированная форма" означает, что соединение может существовать в следующих, по существу, чистых состояниях, без ограничений: энантиомер, рацемическая смесь, геометрический изомер (например, цис- или транс-стереоизомер), смесь геометрических изомеров и т.п. Настоящее изобретение охватывает все такие формы соединений и их смеси.
Термин "композиция" относится к любому продукту, содержащему установленные компоненты в установленных количествах, а также к любым продуктам, которые можно получить непосредственно или косвенно из комбинаций установленных компонентов в установленных количествах.
В настоящем документе термин "субъект" относится к пациенту, такому как животное, млекопитающее или человек, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента и подвергается риску развития (или склонен к развитию) опосредованного РЬЛР расстройства.
Термин "введение" дополнительно означает, что отдельные компоненты, подлежащие комбинированию, можно вводить одновременно или в разное время в течение периода лечения в виде одного или различных препаратов. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все без исключения способы введения одновременно или в разное время. Диапазон комбинаций соединения настоящего изобретения с другим терапевтическим агентом, подходящим для лечения указанных выше расстройств, по существу, охватывает все комбинации соединения настоящего изобретения с любым фармацевтическим агентом, подходящим для лечения указанных выше расстройств.
Термин «лечение» относится, без ограничений, к облегчению устранения, предотвращению, облегчению или другому способу ингибирования прогрессирования или прекращения развития опосредованного РЬЛР заболевания и/или расстройства или связанных с ним симптомов или осложнений.
Термин "пролекарство" означает соединение формулы (I) или его форму, преобразующуюся ίη νίνο в функциональную производную форму, которая может способствовать терапевтической биологической активности, причем преобразованная форма может представлять собой: 1) относительно активную форму; 2) относительно неактивную форму; 3) относительно менее активную форму или 4) любую форму, возникающую, прямо или косвенно, в результате таких преобразований ίη νίνο. Пролекарства подходят для применения в случаях, когда указанное соединение может быть слишком токсичным для системного введения, плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте или разлагается организмом прежде, чем достигает своей мишени. Общепринятые процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе "Όοδίβη οί Ртобгидк", сб. Н. Випбдаагб, ЕЕсуюг. 1985.
Термин "метаболит" означает пролекарственную форму соединения формулы (I) или его форму, преобразованную путем метаболизма ίη νίνο или в ходе метаболического процесса в относительно менее активное функциональное производное указанного соединения.
Термин "лекарственное средство" или "лекарственный препарат" относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) или его форму. Настоящее изобретение включает применение такого лекарственного средства для лечения опосредованного РЬЛР расстройства.
Термин "комбинированная форма" относится к применению комбинированного продукта, содержащего соединение формулы (I) или его форму, фармацевтическую композицию или лекарственное средство и по меньшей мере один терапевтический агент для лечения опосредованного РЬЛР расстройства.
Специалистам в данной области известны способы определения эффективных доз для терапевтических или профилактических целей относительно описанных фармацевтических композиций или описанных комбинаций лекарственных средств независимо от того, входят они в состав одной и той же композиции или нет.
Для терапевтических целей термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" при использовании в настоящем документе означает количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, вызывающее биологический или медицинский ответ в системе тканей животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным специалистом, который включает облегчение симптомов заболевания и/или подлежащего лечению расстройства. Для профилактических целей (т.е. ингибирования прогрессирования расстройства) термин "терапевтически эффективное количество" означает то количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое лечит или ингибирует у субъекта прогрессирование расстройства, как ожидается исследователем, ветеринаром, врачом или иным специалистом. Таким образом, в настоящем изобретении предложены комбинации двух или более лекарственных средств, в которых, например: (а) каждое лекарственное средство вводят в терапевтически или профилактически эффективном количестве, рассчитанном независимо; (Ь) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое при отдельном введении является субтерапевтическим или субпрофилактическим, но становится терапевтическим или профилактическим при введении его в комбинации со вторым или дополнительным лекарственным средством в соответствии с настоящим изобретением; (с) оба (или более) лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при отдельном введении, но при совместном введении становится те- 27 030404
рапевтическим или профилактическим. Эффективное количество указанного соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 300 мг/кг/сутки.
Преимуществом является то, что эффективное количество комбинированного продукта для лечения опосредованного РЬЛР заболевания и/или расстройства или связанных с ним симптомов или осложнений может составлять уменьшенное количество соединения или терапевтического агента или их обоих по сравнению с эффективным количеством соединения или терапевтического агента, рекомендуемого в иных случаях для лечения заболевания и/или расстройства или связанных с ним симптомов или осложнений. Следовательно, предполагается, что соединение вводят субъекту до, во время или после введения агента.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям (Ке£. Ιηΐ'1 1. Рйагт., 1986, 33: 201-217; 1. Рйагт.§сР, 1997 (Таи), 66(1): 1). Однако для получения в соответствии с настоящим изобретением соединений или их фармацевтически приемлемых солей могут подходить другие соли, хорошо известные специалистам в данной области. Репрезентативные органические или неорганические кислоты включают, без ограничений, соляную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, хлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую и трифторуксусную кислоту. Репрезентативные органические или неорганические основания включают, без ограничений, основные или катионные соли, такие как бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминиевую, кальциевую, литиевую, магниевую, калиевую, натриевую и цинковую соли.
Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в лекарственных средствах термин "фармацевтически приемлемые соли" соединений настоящего изобретения относится к формам нетоксичной кислой/анионной или основной/катионной соли.
Подходящие формы соли включают кислотно-аддитивные соли, которые, например, можно получить при смешивании раствора соединения настоящего изобретения с раствором кислоты, такой как, например, уксусная кислота, адипиновая кислота, бензойная кислота, углекислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, соляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фосфорная кислота, сахариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.
Кроме того, когда соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, несут кислотный фрагмент, их приемлемые соли могут также включать в себя соответствующие соли щелочных металлов, например соответствующие натриевые или калиевые соли; соответствующие соли щелочно-земельных металлов, например соответствующие кальциевые или магниевые соли; а также соли с соответствующими органическим лигандами, например четвертичные аммонийные соли.
В ходе любого из процессов получения соединений настоящего изобретения может возникнуть необходимость и/или желание защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Для данных целей можно использовать стандартные защитные группы, такие как группы, описанные в публикациях Рго1есОуе Сгоирк ίη Огдашс Сйетгкйу, еб. ΤΡ.Ά. МсОт1е, Р1еиит Ргекс, 1973; и Т.А. Сгеепе & Р.С.М. АШк, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8утйек1к, 3"'1 Εάίΐίοη, ίοΐιη АПеу & 8ои8, 1999. Защитные группы можно удалить на любой удобной для этого последующей стадии, используя способы, известные в данной области. Настоящее изобретение охватывает все такие защищенные формы соединений и их смеси.
Настоящее изобретение включает соединения различных изомеров и их смеси. Термин "изомер" означает соединения, которые имеют одинаковую композицию и молекулярную массу, но различаются по физическим и/или химическим свойствам. Такие соединения имеют одинаковое число атомов каждого типа, но различаются по структуре. Структурные различия могут проявляться в строении соединений (геометрические изомеры) или в способности соединения поворачивать плоскость поляризованного света (оптические изомеры).
Термин "стереоизомер" относится к изомерам с одинаковой молекулярной формулой и одинаковой последовательностью ковалентно связанных атомов, но с различной пространственной ориентацией.
Термин "оптические изомеры" означает изомеры идентичного строения, которые различаются только пространственным расположением их групп. Оптические изомеры поворачивают плоскость поляризованного света в разных направлениях. Термин "оптическая активность" означает степень поворота плоскости поляризованного света оптическим изомером.
Термин "рацемат" или "рацемическая" означает эквимолярную смесь двух энантиомерных форм, в которой каждая из форм по отдельности поворачивает плоскость поляризованного света в противоположном направлении, так что их смесь лишена оптической активности.
Термин "энантиомер" означает изомер, имеющий не совмещаемое в пространстве зеркальное отражение. Термин "диастереомер" означает стереоизомеры, не являющиеся энантиомерами.
- 28 030404
Термин "хиральная" означает молекулу, которая в приведенной конфигурации не может быть совмещена со своим зеркальным отражением, в отличие от ахиральных молекул, которые могут быть совмещены со своим зеркальным отражением.
Две различные версии зеркального отражения хиральной молекулы также известны как левовращающая (1еуо, левая), сокращенно Ь, и правовращающая (кех!то, правая), сокращенно Ό, в зависимости от направления поворота поляризованного света. Символы К и δ отображают конфигурацию групп относительно стереогенного(ых) атома(ов) углерода.
Термин "геометрические изомеры" означает изомеры, которые различаются расположением атомов-заместителей относительно двойной углеродной связи, циклоалкильного кольца или мостиковой бициклической системы. Атомы заместителей (отличные от водорода) с каждой стороны углеродной связи могут быть в конфигурации Е или Ζ в соответствии с правилами Кана-Ингольда Прелога. В Еконфигурации заместители с наиболее высоким старшинством находятся на противоположных сторонах относительно углеродной связи. В Ζ-конфигурации заместители с наиболее высоким старшинством находятся на одной стороне относительно углеродной связи.
Атомы-заместители (отличные от атомов водорода), присоединенные к циклической системе, могут находиться в цис- или транс-конфигурации. В цис-конфигурации заместители находятся на одной стороне относительно плоскости кольца, в транс-конфигурации заместители находятся на противоположных сторонах относительно плоскости кольца. Соединения, имеющие смеси цис- и транс-форм, обозначаются "цис-/транс-".
Изомерные обозначения (К, δ, Е и Ζ) указывают конкретные конфигурации атомов и используются в соответствии с принятыми в литературе правилами.
Соединения настоящего изобретения можно получить в виде отдельных изомеров либо путем изомер-специфичного синтеза, либо путем разделения смеси изомеров. Стандартные методы разделения изомеров включают сочетание свободного основания (или свободной кислоты) каждого изомера пары изомеров с оптически активной кислотой (или основанием) с образованием оптически активной соли (с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания), образование эфира или амида каждого изомера пары изомеров при взаимодействии с соответствующим хиральным вспомогательным реагентом (с последующей фракционной кристаллизацией или хроматографическим разделением и удалением хиральной вспомогательной группы) или разделение изомерной смеси промежуточного или конечного продукта с использованием различных хорошо известных хроматографических способов.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут иметь одну или более полиморфных или аморфных кристаллических форм, и такие соединения включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями (например, органическими сложными эфирами, такими как этанолат и т.п.), и такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.
В) Соединения.
Репрезентативные соединения настоящего изобретения перечислены ниже в табл. 3.
- 29 030404
Т аблица 3
СТРУКТУРА № СОЕДИНЕНИЯ НАЗВАНИЕ
О Р \ А 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)пиразин-2-амин
^=^Λ>ΝΗ2 НО7 Р В 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенол
<2>——О-Н2 /—О Р Я) Р / ЬР р Е 1 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4(трифторметил)бензил]окси}фен ил)-пиразин-2-амин
....... <0>——θ-ΝΗ2 ζ/ р д; 2 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3(трифторметил)бензил]окси}фен ил)-пиразин-2-амин
Г-О р О“~А V--/ р 3 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2(трифторметил)бензил]окси}фен ил)-пиразин-2-амин
θ-··θ......Ο“··ΝΗ2 ДА. /—О Р с! но 4 3-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензойная кислота
х\ А—X ·ν“Ά <0>—У у—У %—νη2 /—О Р с ? но-А о 5 4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензойная кислота
ЫЛАД х ^--- N /—О Г +0 0 λ— 6 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3(метилсульфонил)бензил]окси}ф енил)-пиразин-2-амин
- 30 030404
о.....-о.......СО™2 ΟΖ Р 0 % 7 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4(метилсульфонил)бензил]окси}ф енил)-пиразин-2-амин
оу о-» Оу 8 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2(трифторметокси)бензил]окси}ф енил)-пиразин-2-амин
Ζ“θ Р 0 р О % Р г 9 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3(трифторметокси)бензил]окси}ф енил)-пиразин-2-амин
хч О‘‘‘У >~У </\_У /0 Ζ~ΝΗ2 , Л ' Р 10 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4(трифторметокси)бензил]окси}ф енил)-пиразин-2-амин
Ό-.....Ол”}.....ΝΗ2 АЗ' ζ-Ο Р + С! 11 5- (3-{ [4-Хлор-2(метилсульфонил)бензил]окси]4-циклобутил-2фторфенил)пиразин-2-амин
0х Р о оО 12 1—(4—{ [3-(5-Аминопиразин-2ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]метил}фенил)этано н
ζ\-У У-У Υ~ΝΗ2 сГ......'..... 13 5- [4-Циклобутил-2-фтор-3(пиридин-3илметокси)фенил]пиразин-2амин
- 31 030404
О.............(Л..... А ' ” Ν---ζ 14 5- [4-Циклобутил-2-фтор-3(пиридин-4илметокси)фенил]пиразин-2амин
/\ /Г'Ъ Ν=\ Γ~Ό Р #ч (Г 15 4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензонитрил
<р-Р Ρρ Π>~"νη2 ν УА 4-·~ν /—0 Р ΝΜΖ) 16 3-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензонитрил
Ο^Ζ444ΝΗ2 г-0 Р η2ν V/ 17 3-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензамид
Ν оррррнг у-ζ) Р /Ч 18 2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензонитрил
о......о......2.....>.....мн* Ον У=А N Η2Ν-Ύ /—О Р о 19 2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензамид
,, /."” χ Ν' "\ *\Р—С___у™~с_ г° р Ν р Ν=\ ν,ν.νη 20 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4(1Н-тетразол-5ил)бензил]окси]фенил)пиразин2-амин
- 32 030404
о А N у -0 -ΝΗ У Р _// %ΝΗ2 21 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3(1Η-тетразол-5ил)бензил]окси]фенил)пиразин2-амин
-/ "V N ”5-νη2 5-( 4-Циклобутил-2-фтор-3-{ [2-
и /~ -°Н N ч Р 'Ν У -Ν 22 (1Н-тетразол-5ил)бензил]окси]фенил)пиразин-
-4 N м -Ν 2-амин
у Л Ν-л %”ΝΗ2 —Η (4-{ [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-
/"' ...../ о Р 23 6-циклобутил-2-
у фторфенокси]метил}фенил)уксус ная кислота
нс/
у у Ν„Л Υ~νη2 5- [4-Циклобутил-2-фтор-3-
-о Р =Ν 24 (пиридин-2илметокси)фенил]пиразин-2-
о амин
< с б V""1 4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-
г 3 Р 25 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}-Ν,Ν-
диметилбензолсульфонамид
у у Ν-λ 4 ρ-”ΝΗ2 \=Ν 4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-
-Г о Р 26 6-циклобутил-2-
с ) фторфенокси]метил}бензолсульф
онамид
- 33 030404
ΗΝ ° \ Ν ж у—^н2 ν-Ν 27 4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]метил}-Νметилбензолсульфонамид
г
”Л / -Ν +-ΝΗ2 —/
о Р N 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4-
28 фторбензил)окси]фенил}пиразин
у э -2-амин
Р
/" ~у_ ~Ν +-νη2
0 Р N 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(3-
29 фторбензил)окси]фенил}пиразин
V л -2-амин
Р
А ~у_ / N -Ν ^η·νη2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(2-
0 Р 30 фторбензил)окси]фенил}пиразин
С 1- -Р -2-амин
л. ί Ν= -Ν +-νη2 5-{4-Циклобутил-З-[(2,6-
г °г Р 31 дифторбензил)окси]-2-
с -Р фторфенил}пиразин-2-амин
ы 0 ~у_ Р / Ν -Ν ^-ΝΗ2 5-{4-Циклобутил-З-[(2,3—
) 32 дифторбензил)окси]-2-
с -Р фторфенил}пиразин-2-амин
г
- 34 030404
0 Л Р Ν -у ν~ΝΗ2 33 5-{4-Циклобутил-3-[(3,4дифторбензил)окси]-2фторфенил}пиразин-2-амин
ί Ρ 1 Ρ
л А /Γ~Ν У '/--ΝΗ2 5-{3-[(2-Хлорбензил)окси]-4-
0 ) Р 34 циклобутил — 2 —
=? фторфенил}пиразин-2-амин
< Л С(
“У Ν ~~3 ν~-ΝΗ2
0 Р 5-{3 - [ (З-Хлорбензил)окси]-4-
) 35 циклобутил-2-
( 1 фторфенил}пиразин-2-амин
"\ с
/” л Ν -у ')—ΝΗ2
0 Р 5-{3-[(4-Хлорбензил)окси]-4-
36 циклобутил-2-
с Л фторфенил}пиразин-2-амин
сг
Л л Ν ν-ΝΗ2 5-{4-Циклобутил-З-[(2,6-
α > 0 > Р 37 дихлорбензил)окси]-2-
=< фторфенил}пиразин-2-амин
с ΐλ ~а
у /—Ν У +-~МН2
0 Р 5-{4-Циклобутил-З-[(2,5-
С! ) 38 дихлорбензил)окси]-2-
фторфенил}пиразин-2-амин
а
- 35 030404
- 36 030404
у.„ Ν '{ ν~ΝΗ2 μ·:.·.·.Ύ 5-{3-[(2-Хлор-5-
0 α } V 45 фторбензил)окси]-4циклобутил-2-
V/ фторфенил}пиразин-2-амин
Ρ
Ο-Г" А л—Ν \ —νη2 2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-
0 V 46 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}бензойная
СО2Н кислота
А /г-Ν 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(1-
ο \ Р 47 метил-1Н-пиразол-3-
Η Ν ил)метокси]фенил}пиразин-2 амин
Ο θ'-? Δ А. Р /г-Ν У-НН2 48 5-{4-Циклобутил-З-[(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)метокси]-2фторфенил}пиразин-2-амин
Ο—С "’у Ν=\ А /—νη2 Трет-бутил [3- (5-
/—ο Р ^-Ν 49 аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси]ацетат
ОЯ -у Ν—л А у-мн2 \— [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
г /—о ΗΟ—Ζ о -----\ Р 50 циклобутил-2фторфенокси]уксусная кислота
/к N—· )——мн2 'Ν Рацемический 1-(3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6-
/"“О О /—ζ У-Ν ОН V? Р 51 циклобутил-2-фторфенокси)-2гидроксипропил)пиридин-2(1Н)он
- 37 030404
<2>——\Ζ^ΝΗ2 /-θ е У-ν’ он V/ 52 Рацемический 3-(3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-2гидроксипропил)пиримидин4(ЗН)-он
<уЛ-£у«нг г- О Р % Ή у-ν он О 53 Рацемический 2-(3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-2гидроксипропил)пиридазин3(2Н)-он
оЖЖ /~° ρ Ν к-Ν ОН и 54 Рацемический 1-(3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-2гидроксипропил)пиразин-2(1Н)он
<>уу£у*г ΟΖ Р N—:\ /-( ( ν-ΝΗ ОН 55 Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-3(пиримидин-5-иламино)пропан2-ол
<НК> /-° р N \ б у—-ΝΗ ОН Ж-ί 56 Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-3(пиримидин-2-иламино)пропан2-ол
л /Ж \/—X р—Е у--мн2 /— О Р Ν /—( / У~-МН он Ν=/ 57 Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-3(пиразин-2-иламино)пропан-2ол
/-О > N Η2Ν·—С ?—-ΝΗ он Х=м 58 Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-3((5-аминопиримидин-2ил)амино)пропан-2-ол
- 38 030404
оη2ν / Ул ζ Ν 7-ΝΗ ΟΡ \=Ν -/ У.....к \-МН2 УЛ 59 Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-3((6-аминопиримидин-4ил)амино)пропан-2-ол
О Р
/\ /" "У N—х // уΝη2 Рацемический 1-(3-(5-
ζ<ο/ α °Η Р —N 60 аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-3(1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол
/\_у ··/ \ V ./ Лл У™МН2 Рацемический 1-(3-(5-
/“θ Р \-N 61 аминопиразин-2-ил)-6-
/“Λ σ-Ν ΟΗ У циклобутил-2-фторфенокси)-3(1Н-имидазол-1-ил)пропан-2-ол
/\У~ у Ν~Λ -ν у—ΝΗ2 \=Ν Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6-
И”° он Р 62 циклобутил-2-фторфенокси)-3(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ол
>- Ν—л л у.Мн2 \=ν Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6-
Л“° Р 63 циклобутил-2-фторфенокси)-3-
л—N ОН ά. /ν N (1Н-1,2,З-триазол-1ил)пропан-2-ол
у Ν —с у—νη2 λ,ν Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6-
/~Г ν-ν он Ιί 1 » V 64 циклобутил-2-фторфенокси)-3(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)пропан-2-ол
/“ΥΤΛνη, Рацемический 5-амино-1-(3-(3-
/ \ ' « \ —Ν £ (5-аминопиразин-2-ил)-6-
ЛУ......ъ„ Ζ-Α Γ 65 циклобутил-2-фторфенокси)-2гидроксипропил)-1Н-пиразол-4карбонитрил
- 39 030404
<2>—У—У~МН2 г° е Ν η2ν /Ш Υ-Ν ОН φ ?Ν N 66 Рацемический 1-(5-амино-1Н1,2,З-триазол-1-ил)-3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)пропан-2-ол
нн2 Н /“О Р ν-\ /—< у Х-ΝΗ ОН 67 Рацемический 1-((1Н-пиразол5-ил)амино)-3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)пропан-2-ол
<ф>— /“<>Ρ О / -о 68 5-(4-Циклобутил-2-фтор-З-{[1(метилсульфонил)пиперидин-4ил]метокси}фенил)пиразин-2амин
X #”Ч V/ Vνη2 О Р У-Ν СГ 69 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4метилпиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
О7 Р Ν-Χ А/ 70 Рацемический 5-{4-циклобутил2-фтор-З-[(5-метил-1,2,4оксадиазол-3ил)метокси]фенил}пиразин-2амин
^^.......^Х).......^ Α"-ΝΗ2 ο ζ γ О 71 5- [4-Циклобутил-3(циклогексилметокси)-2фторфенил]пиразин-2-амин
Ν-л <УАх А% 72 5-[4-Циклобутил-З(циклопропилметокси)-2фторфенил]пиразин-2-амин
- 40 030404
о. ^,0 о о-/ / % ......./у. у=Л Ν=\ -—6, Л—ΝΗ? V—.^ϊ 73 Этил 5-{ [3-(5-аминопиразин-2ил)-б-циклобутил-2фторфенокси]метил}фуран-2карбоксилат
—0 Р
< г >—( /—0 у Р Ν—л ~4 >-ΝΗ2 74 Трет-бутил 4—{[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-
оА Ν—· Ч О / фторфенокси]метил}пиперидин1-карбоксилат
< Ν= =л р ί э г Е £Ун2 75 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(3метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метокси]фенил}пиразин-2амин
< —о ί > “С” £ 2— 0 /)—νη2 76 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2метокси-5-(пентафторлямбда~6~сульфанил)бензил]окси}фенил)п
\ ЗР 5 иразин-2-амин
Ρδ8— Ч ?—о У Р Ν—α —ρ —МН? >=Ν 77 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2фтор-5-(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]окси}фенил)п иразин-2-амин
у У / —νη2 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-
о Е 78 фтор-4-(пентафтор-лямбда~6~-
<> Г53 Е сульфанил)бензил]окси}фенил)п иразин-2-амин
у А Ν-~λ / γ-^Η2 χ—Ν 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{ [4-
ί Р53 0 о Е 79 (пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]окси}фенил)п иразин-2-амин
- 41 030404
V V Ν—Λ -V 7~·νη2 Υ=Ν 80 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]окси}фенил)п иразин-2-амин
с /~~О ί 8Р5
о- ...../” -О У Р Ν—л ? у-мн2 \.—Ν 81 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)бензил]окси}фенил)п
8Р5 иразин-2-амин
ί -О у Р -V —νη2 82 5-[4-Циклобутил-З(циклобутилметокси)-2фторфенил]пиразин-2-амин
_/ Г —О л Р Ν—χ —Ρ Υ”ΝΗ2 \=Ν 83 5- [3-(Бензилокси)-4циклобутил-2-фторфенил]-
с 1 пиразин-2-амин
но у__/ ^Γ\\ζ^···γ_ΝΗ2 У=( \....Ν <—о' Р 84 4-{2 - [3-(5-Аминопиразин-2ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]этил}бензойная
о7 кислота
У Ν—л —χ™·ΝΗ2 ν=Ν 5-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-
~~о Р 85 6-циклобутил-2фторфенокси]метил}фуран-2карбоновая кислота
НО' "''О
ГТ ζο-Ν У %-^Н2 Η---'' 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
О и N 4 Р >---νη2 86 циклобутил-2-фторфенокси]-6метилпиримидин-4-амин
- 42 030404
#“Ч # у—ν~ΝΗ2 О Р Ν\Ζ^ΧΖ) 87 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4фенилпиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
0 Р )--Ν <λ\ 88 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4(метилсульфанил)пиримидин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин
<0>—С У—\ ν~ΝΗ2 О Р >л N А— 89 5-{4-Циклобутил-З-[(4,6диметилпиримидин-2-ил)окси]2-фторфенил}пиразин-2-амин
/Г-^ ΖΓ”Ν <>-С 2—Ч к~-МН2 О Р О-( 90 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4(1-метилэтил)пиримидин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин
<0>-Ηζ у.....// ^>-··νη2 О Р СНз 91 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4тиофен-2-илпиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
<чхь 0 Р Υ--Ν ί/ у>-—-ΟΝ 92 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4карбонитрил
ц / V™{ ν~ΝΗ2 0 Р \“Ν к ^-~ОМе 93 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4метоксипиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
Ν СН.М. νΝΗ2 О7 Р Υ~Ν ОМе 94 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(5метоксипиримидин-2ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
- 43 030404
Ο Ρ ν_Ν Ν=/ ί>Ο^Μθ -νη2 95 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4(метилсульфонил)пиримидин-2ил]окси}фенил)пиразин-2-амин
/ V Ν==/ -νη2 4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
Ο Ρ Λν >Ν η2ν 96 циклобутил-2-фторфенокси]-6метилпиримидин-2-амин
00~Λ Ν==/ -νη2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(6-
Ο Ρ \_ 97 метоксипиримидин-4-
/“V □Ме ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
η Ν=/ νη2 6- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
0 Ρ 98 циклобутил-2-
ΖΛ--ηΗ фторфенокси]пиримидин-4-ол
\^;Ν
0/~Λ νη£
ΛΛ ν=7 4- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
Ο Ρ ?”у 4/ η2ν 99 циклобутил-2-фторфенокси]-6-
ОМе метоксипиримидин-2-амин
00Λ /А -νη2
Ο Ρ Ν>Ζ % )-Ν МеО 6- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
100 циклобутил-2-фторфенокси]-2-
νη2 метоксипиримидин-4-амин
0/~Λ ΟΖ Ρ ν -νη2 4- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
ь 101 циклобутил-2-
фторфенокси]бензонитрил
\\ Ν
- 44 030404
- 45 030404
С "“СУ" / \ Ν=\ у—νη2 108 5- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил — 2 — фторфенокси]пиридин-2карбонитрил
о Р л 3 N
с г Л...... =( Ν.·~-·.·\ 4 э—νη2 Α~ν 4- [3-(5-Аминопиразин-2-ил) -6-
о Р 109 циклобутил-2-
с // фторфенокси]пиридин-2-
-Ν карбонитрил
%
N
_______·ΖΖ "У_ — У Α--νη2 Ν=/ 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил) циклобутил-2- -6-
О Р 110
-Ν фторфенокси]пиридин-3-
ΝΞ Ξ~Λ карбонитрил
с ч ~л___ Ν=λ -4 —νη2 6- [3-(5-Аминопиразин-2-ил) -6-
г Σ=Ζ Ν циклобутил-2-
о Р 111 фторфенокси]пиридин-2-
=Ν
V (ΞΝ карбонитрил
>___/ “Л /г-Ν -ξ —νη2 Ν=/ 3- [3-(5-Аминопиразин-2-ил) циклобутил-2- -6-
О л Р ==\ 112 фторфенокси]пиридин-2-
Ν- карбонитрил
о Л Ν~-λ ( 7™νη2
==( 5- (4-Циклобутил-2-фтор-3- [5-
О Р 113
-Ν (трифторметил)пиридин-2-
{ \\ ил]окси}фенил)пиразин-2-амин
СР3
_я \= У4 Νς=ς\ λ Α”ΝΗ2 Ν 6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил) -6-
о Р циклобутил-2-
у N 114
) фторфенокси]пиридин-3-
\= \ карбонитрил
N
- 46 030404
У о7 с” ~Л Р Л ЗР5 N—л у-мн2 \=Ν 115 5-{4-Циклобутил-2-φτορ-3-[4(пентафтор-лямбда~6~сульфанил)фенокси]фенил}пираз ин-2-амин
О" о ч Р β-—νη2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[4-
К Л ~д-А О \ 116 (метилсульфонил)фенокси]фенил
) }пиразин-2-амин
О” -Л у ''у··· (\ ^--ΝΗ2 Υ-Ν 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[2-
о —8д о О < 117 (метилсульфонил)фенокси]фенил }пиразин-2-амин
л. Ν—л / —νη2 5- [4-Циклобутил-2-фтор-3-
о Р 118 (пиримидин-2 -
Ъ-Ν (/_ илокси)фенил]пиразин-2-амин
О" ч У <\ >”ΝΗ2 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
/ о \ Р 119 циклобутил-2 -
N У—1 А...у ΜΗ2 фторфенокси]пиримидин-4-амин
О ~Ύ„ Р 7 СР; Ν—λ. 4 у~МН2 \=Ν 120 5-{3- [3,4Бис(трифторметил)фенокси]-4циклобутил-2-
V Р3С фторфенил}пиразин-2-амин
л. Ν—а Υ”ΝΗ2 Υ=Ν 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3-
О \ Р 121 (трифторметил)пиридин-2-
р3с- < :Ν } ил]окси}фенил)пиразин-2-амин
- 47 030404
- 48 030404
/у/“ о Л, Р У СР3 Ν— у—ΝΗ2 Υ=Ν 128 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6(трифторметил)пиридин-3ил]окси}фенил)пиразин-2-амин
"У„ ζτ“Ν у ν-ΝΗ2 ^«υλ/ 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(3-
о Р 129 метоксипиридин-2-
о-ч / V =Ν ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
/V-/" ~у_„ С γ-ΝΗ2 ν=Ν 4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
о Ρ 130 циклобутил-2-
“Ν ~Ν 1Η2 фторфенокси]пиримидин-2-амин
"Λ Ν—л / ;) νη2
о У 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-
Ε ”Ν 131 (трифторметил)пиримидин-2-
N V _} ил]окси}фенил)пиразин-2-амин
р3с
Ν=\ 4 —νη2
> 0 > 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
Ρ --ΥΛ 132 циклобутил-2-фторфенокси]-5-
МС··— (метилсульфонил)бензонитрил
3Ο5 »Ме
<Н Х-ч Νς=\ У Χ~νη2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[4-
7 о ~ Ρ 133 (метилсульфонил)-3-
у Λ (трифторметил)фенокси]фенил}п
иразин-2-амин
Р3С ЗО2Ме
О-У ~ν__ =Γ" У У νη2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(2-
/ о Ρ 134 метилпиримидин-4-
V =Ν /}~“ -Ν ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
- 49 030404
- 50 030404
уу о } у Р -Ν Ч> -Ν N Ы у —N -νη2 141 5-{4-Циклобутил-З-[(6циклопропилпиримидин-4ил)окси]-2-фторфенил}пиразин2-амин
<У~~{ у N А // —νη2
о V =Ν -Ν 142 4- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-6-
с —ΝΗ -Ν 2 (метоксиметил)пиримидин-2амин
о /
уу у. Ν- у =Ν ™νη2 4- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
г -Ν =Ν 143 циклобутил-2-фторфенокси]-6хлорпиримидин-2-амин
у. Ν_?/ у -Ν -~νη2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(2-
о Р -Ν =Ν V _/ 144 фенилпиримидин-4ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
0 у Р Ν- у =Ν —-νη2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(6-
-Ν Х> 145 фенилпиримидин-4-
=Ν ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
о
уу у Ν7/ у νη2
о Р N 6- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
ζ η2ν N к 1 > 146 циклобутил-2-фторфенокси] -2бензилпиримидин-4-амин
- 51 030404
/\У” о Ч V :Ν /) •Ν N Л =\ А—ΝΗ2 —N 147 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6(1-метилэтил)пиримидин-4ил]окси}фенил)пиразин-2-амин
о/~ У -N Л —НН2 3- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
ί о V \ Р 148 циклобутил-2-фторфенокси]-1-
у" •Ν метил-5-(трифторметил)-1Н-
Г пиразол-4-карбонитрил
Р3С
о- < N=4 Ч У~МН2 Трет-бутил [2-({2-[3-(5-
о Р
\—N о аминопиразин-2-ил)-6-
149 циклобутил-2-
-ΝΗ фторфенокси]пиримидин-4-
ΗΝ-Ζ
рЧ ил}амино)этил]карбамат
"X 0
ОЧ 3 ^2277*5. —ά )}—νη2 Ν-{4-[3-(5-Аминопиразин-2-
/ о ”л Р 150 ил)-б-циклобутил-2-
"Л фторфенокси]пиримидин-2-
Η2Ν—\ 4Ν \— ΝΗ ил}этан-1,2-диамин
Ν= ί ,/-мн2 Метил 2-[3-(5-аминопиразин-2-
< -Ν
Ζ О Р ил)-б-циклобутил-2-
151 фторфенокси]пиримидин-4-
N карбоксилат трифторацетатная
Р “4 / о СОЛЬ
0/” У Ν У/ “Λ у—νη2 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
=Ν циклобутил-2-
О Р 152
X N \— N О фторфенокси]пиримидин-4-
У~ он карбоновая кислота
- 52 030404
- 53 030404
о Р \ V =Ν УΝΡί2 ~Ν 159 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)пиримидин-2-амин
л Ν Ό-νη2 Ε 3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-
/"""\ НО Р \~ ~Ν циклобутил-2-фторфенол
Л-А- -Ν 0~νη2 =Ν 5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-
0 Р ΖΓ“Ν О 160 (пиримидин-2-
илокси)фенил]пиримидин-2-амин
о < Ν —νη2 Ν 5-{3-[(4-Аминопиримидин-2-
Уу. 161 ил)окси]-4-циклобутил-2-
N С фторфенил}пиримидин-2-амин
η2ν
/\ОЛ V ~Ν У νη2 -Ν 4-[3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-
О Р \_ 162 6-циклобутил-2-фторфенокси]-
А- 6-(метоксиметил)пиримидин-2-
>Ν η2ν Л амин
ог -< =Ν /)—ΝΗ2 -Ν 163 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4метилпиримидин-2-
Ο-Ν р ил)окси]фенил}пиримидин-2амин
О......р- -с ζ}---ΝΗ2 -Ν 5-{3-[(6-Аминопиримидин-4-
0 Р \_ 164 ил)окси]-4-циклобутил-2-
м -ΝΗ фторфенил}пиримидин-2-амин
V =Ν —νη2 -Ν 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-
0 Р N У 165 (1-метилэтил)пиримидин-2ил]окси}фенил)пиримидин-2-
"Л амин
- 54 030404
Ν τ~νη2 Ο Ρ \-Ν {/ >~νη2 \τ=Ν 166 4-[3-(2-Аминопиримидин-5-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-2-амин
,-^Ν Ο Ρ 167 5-{4-Циклобутил-З-[(4,6диметилпиримидин-2-ил)окси]2-фторфенил}пиримидин-2-амин
θ" Ρ \-Ν # у~мн2 >-Ν 168 4-(3-(2-Аминопиримидин-5-ил)6-циклобутил-2-фторфенокси)6-изопропилпиримидин-2-амин
/\ /7""Χ \ζ—\ /—С Ο Ρ У-Ν ΝΖ χ) νη2 169 2-[3-(2-Аминопиримидин-5-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4карбоксамид
<ζ>-4)—νη2 0 Ρ Ϊ-Ν }·····Η Ο \ 170 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-( (6метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)пиримидин-2амин трифторацетатная соль
Ο......X.....ΟΟΖ Ρ V Ν Ο ΗΟ 171 6-[3-(2-Аминопиримидин-5-ил)6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4-ол трифторацетат
° Ν 172 6-Амино-З-(4-циклобутил-2фтор-3-метоксифенил)пиразин2-карбонитрил
- 55 030404
нс/ р Я N 173 6-Амино-З-(4-циклобутил-2фтор-3-гидроксифенил)пиразин2-карбонитрил
/-о2Р // / Ν у? уо но 174 3—{[3-(5-Амино-Зцианопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси]метил}бензойная кислота
о<урн °\ г 175 2-(4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин
НО7 Р Г 6-Циклобутил-2-фтор-3-(5Н— пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил)фенол
ο+ζ/λζΡ" ΟΖ Ρ 0 Р3С 176 2-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4(трифторметил)бензил]окси}фен ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин трифторацетатная соль
οχ<Ρθζ γ о 177 2- [3-(Бензилокси)-4циклобутил-2-фторфенил]-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин
О....../Λ-Η0-ΝΗ, МеО Р 178 5- (4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)пиридин-2-амин гидрохлорид
/ч #"Ч —С 0"Νη2 НС5 Р 179 5- (4-Циклобутил-2-фтор-3гидроксифенил)пиридин-2-амин
- 56 030404
о......с 0 р оЦ ОМе > Р < 0 —νη2 180 5-Метил-4-((3-(6аминопиридин-3-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)метил)бензоат
О......ς О "V Р -Ν \\ “ΝΗ, 181 4-((3-(6-Аминопиридин-З-ил)6-циклобутил-2фторфенокси)метил)бензойная
кислота
О=/ он
л Ν: 0 // -Ν ...-ΝΗ 182 5- (4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-
О \ р Ь]пиразин
у 0 // -Ν 0 ..-НН 183 6-(4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)-ЗН-имидазо[4,5-
О \ Р Ь]пиридин
у.../ у 0 =Ν Ч н-ΝΗ и 184 7-(4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-
МеСЗ Р { пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин
0~0 А 0 :Ν 0 —ΝΗ > 185 6-Циклобутил-З-(3,4-дигидро2Н-пиридо[3,2-Ь] [1,4]оксазин-
но7 Р с >--/ 7-ил)-2-фторфенол
0-0 у 0 £ -Ν -ΝΗ 7- [3-(Бензилокси)-4-
0 Р 0 186 циклобутил-2-фторфенил]-3,4-
) дигидро-2Н-пиридо[3,2—
о Ь] [1,4]оксазин
- 57 030404
- 58 030404
о— О η2νοο ~У Р < —N У-ΝΗ \ \ о—7 193 4-{[6-Циклобутил-3-(3,4дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь] [ 1,4]оксазин-7-ил)-2фторфенокси]-метил}-бензамид
04 %>- 4 —N У-ΝΗ у \ о-·7 7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6-
о Е 194 (трифторметил)пиридин-2-
/У ил]окси}фенил)-3,4-дигидро-
у/ 2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин
Η2ΝΟΟ
4_ € N У-ΝΗ Ο-Δ (4-{[6-Циклобутил-3-(3,4-
о Р дигидро-2Н-пиридо[3,2-
Г-\ 195 Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-
у/ фторфенокси]метил}фенил)уксус
/ ная кислота
СО2Н
у 4 -Ν У-ΝΗ 4-{[6-Циклобутил-3-(3,4-
г О —\ Р у \ О__У дигидро-2Н-пиридо[3,2-
\ 196 Ь] [ 1,4]оксазин-7-ил)-2-
О НО2С фторфенокси]метил}бензойная кислота
~у у N Л. =Ν Уг 197 3-(4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-
МеО \ Р \ж с]пиридазин
0/“ "У V -Ν У-ΝΗ У 1 198 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)-2,3-дигидро-1Н-
МеО7 Р пирроло[2,3-Ь]пиридин
"У V =Ν У-ΝΗ 199 6-Циклобутил-З-(2,3-дигидро1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-
но Р \У ил)-2-фторфенол
1 но7 у~ Р у Ν— N —νη2 6 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6трет-бутил-2-фторфенол
- 59 030404
О Р V Έί л Ν —νη2 200 5-(4-Трет-бутил-З-{[третбутил (диметил)силил]окси]-2фторфенил)пиразин-2-амин
ууу Ν ~~О V-ΝΗ2 5- [4-Трет-бутил-2-фтор-3-
О Р \ », 201 (пиримидин-2-
ν/ илокси)фенил]пиразин-2-амин
1 У'Л.... Ν —ξ —νη2 6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
О Р \_ 202 трет-бутил-2-
/=4 N /)V_ -νη2 фторфенокси]пиримидин-4-амин
у_уу О Р у—-"^ #”Ч ~у —МНз 203 2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6трет-бутил-2-
у фторфенокси]пиримидин-4-амин
η2ν
уу~у ~4 —^н2 5-{4-Трет-бутил-2-фтор-3-[(6-
0 Р \_ 204 метоксипиримидин-4-
УЛ Ν V А ил)окси]фенил}пиразин-2-амин
1у~у О Р \ 222224 "4 к~~МН2 "'-Ν 205 5-(4-Трет-бутил-2-фтор-3метоксифенил)пиразин-2-амин
Цуу~ Н<5 Р #“Ν # к“МН2 ν=Ν Η 3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6трет-бутил-2-фторфенол
|ул Ν —νη2 Χ=Ν 5-(4-Трет-бутил-З-{[трет-
О Р ?з< X 206 бутил(диметил)силил]окси} -2фторфенил)пиримидин-2-амин
- 60 030404
1/Л ζτ~Ν -/ у_мн2
5-[4-Трет-бутил-2-фтор-3-
О Р 207 (пиримидин-2-
>4 Ν0 илокси)фенил]пиримидин-2-амин
......./'''Л Ν -Д —νη2 5-{3-[(6-Аминопиримидин-4-
О Р \ 208 ил)окси]-4-трет-бутил-2-
N /)— 'М7 νη2 фторфенил}пиримидин-2-амин
Ν / ΆΝΗ2 —Ν 5-{3-[(4-Аминопиримидин-2-
и г /""Ν 209 ил)окси]-4-трет-бутил-2-
Ν0 фторфенил}пиримидин-2-амин
η2ν
Вг у....... 0 Р \ (\ >-νη2 210 5-(4-Бром-2-фтор-3метоксифенил)пиразин-2-амин
гл#л О Р \ —Д д-мн2 ν=Ν 211 5-(4-Циклопентил-2-фтор-3метоксифенил)пиразин-2-амин
гЛ/Л Ν —Ε Υ~ΝΗ2 5- [3-(Бензилокси)-4-
/—СЭ Ρ 212 циклопентил-2-
с фторфенил]пиразин-2-амин
ГЛ /~Л„ О Р д ~4 /Λ”ΝΗ2 Д-ν 213 5-[4-Циклопентил-2-фтор-3-(1метилэтокси)фенил]пиразин-2амин
суНД О7 Р 214 2- [3-(Бензилокси)-4циклопентил-2-фторфенил]-5Н-
< 1 пирроло[2,3-Ь]пиразин
- 61 030404
Ν / у-у %—νη2 0 215 5- [3-(Бензилокси)-4-третбутилфенил]пиразин-2-амин
—, Ν—Λ α—# э—σ 7~-νη2 γ~ ο ρ Ο 216 5- [3-(Бензилокси)-4-хлор-2фторфенил]пиразин-2-амин
УЧ гл кж —у.....у—(ж~~'Ш2 Ж.......... 217 5- [3-(Бензилокси)-4циклобутилфенил]пиразин-2амин
МеО Ρ ΟΝ 218 З-Амино-6-(4-циклобутил-2фтор-3-метоксифенил)пиразин2-карбонитрил
ζ\ ΛΛ /ΝΛ Ο™ννν_Ζ”ΝΗ2 МеО7 Ρ 219 6-(4-Циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)пиридазин-3-амин
уч ΖΓ-а /=Ν жуЗж Жн нс/ ρ кЖ 220 6-Циклобутил-2-фтор-3-(ΙΗпирроло [2,3-Ь]пиридин-5ил)фенол
/"Α Ν=Ν ΗΟ Ρ 221 6-Циклобутил-2-фтор-3- (7Н— пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил)фенол
Ο^Ζν^^~ΝΗ2 ΗΟ Ρ ΟΝ 222 З-Амино-6-(4-циклобутил-2фтор-3-гидроксифенил)пиразин2-карбонитрил
ζ—‘λ Νο'-Μ ЖОаН ΗΟΖ ρ 223 3-(6-Аминопиридазин-З-ил)-6циклобутил-2-фторфенол
- 62 030404
О Р 5,5'-( (Пиримидин-2,4-
О 224 диилбис(окси))бис(4циклобутил-2-фтор-3,1-
О Р о-ЧЧХ фенилен))бис(пиразин-2-амин)
/\—/XV / У-ΝΗ 7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
АК X ) О Р о-7 У-Ν 225 (пиримидин-2-илокси)фенил)3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-
К Ь] [1,4]оксазин
/Г~Ч </>—# У—# V- ΝΗ 2-(6-Циклобутил-З-(3,4-
0 Р <Х У-Ν К......У-ш-ь 226 дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2фторфенокси)пиримидин-4-амин
ΆΆ-у”/ Χ-ΝΗ 7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-
о ρ о V У у-ОМе \=Ν 227 метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)-3,4-дигидро2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]оксазин
у\ //“А #~Ч О—Ох2Хн 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-
о ~ Р ΝΖ у-0Ме \=Ν 228 метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)-ΙΗпирроло [ 2,3-Ь]пиридин
2-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-
X ^Чх 0 Р м^~Ч~ОМе 229 метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин
<>ЧЧЧ 2-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
оЧ 230 (пиримидин-2-илокси)фенил)-
X N У 5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин
- 63 030404
<у о > Ν V Р -Ν У Ν-Ν ——νη2 231 6-(4-Циклобутил-2-фтор-3(пиримидин-2илокси)фенил)пиридазин-3-амин
у/" "У Ν---Ν -? умн2 6-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-
о V ν. Е У =Ν -ОМе 232 метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)пиридазин-3амин
у/ у Ν-Ν У уын2 6-(3-(6-Аминопиридазин-З-ил)-
о Е 233 6-циклобутил-2-
с У N ОН фторфенокси)пиримидин-4-ол
у~/ о 1 — /—\ —νη2 ^2222^ Е —N У-см =Ν 234 4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)пиримидин-2карбонитрил
у #~~Ν У у^н2 6- (3- (5-Аминопиразин-2-ил)-6-
о Е -Ν 235 циклобутил-2-фторфенокси)Ν,Ν,2-триметилпиримидин-4-
К Ме2М -Ν амин
о7 К ""'к-——ΝΗ2 Ч Ν-/ Е -Ν —ΝΜβ2 =Ν 236 4- (3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)Ν,Ν,6-триметилпиримидин-2амин
у Ζ—Ν У унн2 6-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
0 К Μβ2Ν Р -Ν х> =Ν 237 циклобутил-2-фторфенокси)Ν, ^диметилпиримидин-4-амин
- 64 030404
/ У О Р ЕЮ2С--\^^ 238 Этил 5-(3-(5-аминопиразин-2ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)-1-метил-З(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат
1
0/" Ν Λ-/ >-νη2 =( Ν==> 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((5-
О /Г Ρ -Ν \\ 239 (метилсульфонил)пиридин-2ил)окси)фенил)пиразин-2-амин
δΟ2Μθ
О-Л л #~”4 УУ \\ ΝΗ2 =( Ν·····/ 4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
о Ρ Ν 240 циклобутил-2-фторфенокси)-6-
К ©и >-νη2 Ν (трет-бутил)пиримидин-2-амин
Ν V—ν-ΝΗ2 =( Ν==/ 5-(3-((4-(1,5-Диокса-9азаспиро[5,5]ундекан-9-
О Ρ 241 ил)пиримидин-2-ил)окси)-4-
« ζ"“\υ-Λ Ν ν~Ν X > циклобутил-2-
=/ V....../ Ο.....Ζ фторфенил)пиразин-2-амин
~κ #”4 Э( ν~ΝΗ2 У Ν=ν 4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
и г У-А 242 циклобутил-2-фторфенокси)-6-
N > η2ν Ν / изобутилпиримидин-2-амин
Λ /-О 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
О~Ч К И1 Ν I метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-
—о7 Ρ Ь]пиридин
О”й--Сгс/ р О ΗΝ--/ 243 Ν-(2-(3-(5-Аминопиразин-2ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)-этил)-метан-
/% сульфонамид
~€ )—/ ^ΝΗ2 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(2-
—χ— >\ Χ"“Ν Ο Ρ 244 морфолиноэтокси)фенил)пиразин
О7_/ -2-амин
- 65 030404
<у/у...Ч уНг У ^·~Ν О Р ЕЮ-/ О 245 Этил 4-(3-(5-аминопиразин-2ил)-б-циклобутил-2фторфенокси)бутаноат
У”° р Ν 246 Трет-бутил 3-((3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)метил)азетидин-1карбоксилат
<ууь у р " Вое 247 Трет-бутил 3-((3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)метил)пирролидин1-карбоксилат
г,—л Ν=\ />---/ уу у \у ν_Ν Р ' 248 Трет-бутил 2-((3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)метил)пирролидин1-карбоксилат
рууу χ- О Р А-МВос 249 Трет-бутил 3-((3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)метил)пиперидин1-карбоксилат
<>ЧУЧУ ζ-о Р но-7 250 2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)этанол
ν ноЧ о 251 4- (3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)бутановая кислота
Аусу О , Р° 252 5-(4-Циклобутил-2-фтор-З((тетрагидрофуран-2ил)метокси)фенил)пиразин-2амин
- 66 030404
<2>У~Л-а ~~Υ~νη2 253 Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-3(изобутиламино)пропан-2-ол
О° у—ΝΗ ОН / —ч Ρ
уул / \ уО /'"\ но он Ν.^\ -4 >-νη2 ^~Ν 254 Рацемический 3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси)пропан-1,2-диол
<у>— —0 /—Ν ОН ο ο-7 -ά Ν==Κ УЧ />-νη2 к ^-~- ν Ρ 255 Рацемический 1-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-3морфолинопропан-2-ол
Ок ыг° /—Ν ОН < ? οΟ ό У—Ζ ~У~-МН2 Ρ 256 Рацемический 4-(3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-2гидроксипропил)тиоморфолин 1,1-диоксид
ОкУ Ν.·.·.·.·λ. '—Ν 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
/ \ Ο Ρ \_ 257 (пиридазин-4-
<Ά илокси)фенил)пиразин-2-амин
ο^- Ν=τ\ _Ζ Λ—ΝΗο ο-ν 2 3-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
/ \ Ο Ρ 258 циклобутил-2-
Η?νΑΛ фторфенокси)пиразин-2-амин
ОУ V- к ^—νη2 Α-Ν 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
Ό Ρ Ν Ν Уддггд/ 259 (пиразин-2-
илокси)фенил)пиразин-2-амин
ууу Ν—л к у—νη2 ν=Ν 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
0 Ρ \ Ν К 4> 2 60 (пиримидин-4илокси)фенил)пиразин-2-амин
- 67 030404
/г“\ Ν—χ >—ру—νη2 261 4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси)-Νизобутилпиримидин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты
СЗ Р У-Ν у \у_Νί. \ ··'··· Ν ίν
о ''СУ' •ч N ~~\\ / —у/ /—/ γ—ΝΗο \/ у-/ \~У 2 κγν^ο у 2 62 Метил 2-{[3-(5-аминопиразин2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]метил} -1,3беизоксазол-5-карбоксилат
У)......\.....V 4--ΝΗ;, Х' ν.Ν -0 р у/ о ζ <; о 2 63 Метил 3-({ [3-(5-аминопиразин2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]ацетил}амино)-4гидроксибензоат
\0У_ V 0ΝΗ2 \— 5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-
/—о Р < 2 64 (тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)фенил]пиразин-2-
< О— ) амин
<Гу~У"У Ν--Λ —у у—νη2 >--·-·Ν 4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
Г0° ν 2 65 циклобутил-2-фторфенокси]-3-
/ Кд?Кч^ СУ 'С (метилсульфонил)бензонитрил
ζ-θ Ρ ГТ Ν—Λ -/ 0ΝΗ2 '--ν 266 5-{3- [2,4Бис(трифторметил)фенокси]-4циклобутил-2-
РдСГ "Άκ фторфенил}пиразин-2-амин
к//...... У у—ΝΗ2 λ— 5-{4-Циклобутил-З-[3-
^/\ХС р УК 267 (диметиламино)пропокси]-2фторфенил}пиразин-2-амин
000 УУ“МН2 5-{4-Циклобутил-З-[2-
<\0 ρ 2 68 (диметиламино)этокси]-2фторфенил}пиразин-2-амин
- 68 030404
о......рНЭ..... γγ° р ΝγΝ χΝΗ 269 4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]Ν,6-диметилпиримидин-2-амин
О..... Ζ )={ Ν=Ν Η2ΝνΝ^Ο Р 270 2- [ 6-Циклобутил-2-фтор-3-(7Н — пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил)фенокси]пиримидин-4-амин
ζ\ ,Ν“Λ <0>-к /-Ч У~^н2 хсу~р Ν 271 5-{4-Циклобутил-З-[(6,7 — дифторхиноксалин-2-ил)окси]2-фторфенил}пиразин-2-амин
ο-ρ......ο.....ΡγΝγ° Γ νη2 272 2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси]хиназолин-4-амин
<ρ—С”"/1—рУ~мнг Ν-Υ°”~Ρ " η2ν-^·νΑ>ν 273 2-Амино-5-[3-(5-аминопиразин2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]пиримидин-4карбонитрил
ο Ο-ΡΡΪΛ-ΝΗ. γ^»γ“< Ν 274 Метил 2-{ [3-(5-аминопиразин2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]метил}-1,3бензоксазол-5-карбоксилат
<>ρΥ». Η»-ΓΟ ν —Ο ζ=Ζ 'ο Μ />”ΟΗ ο 2-2 275 Метил 3-({[3-(5-аминопиразин2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]ацетил}амино)-4гидроксибензоат
/\ /“Λ /Ν~Λ <0>—/ 9—У"-НН2 Г Ν 276 [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2фторфенокси]ацетонитрил
- 69 030404
к, λΝ Ν у Ρ Ν—л —У —νη2 \=Ν 277 5- [4-Циклобутил-2-фтор-3(пиридазин-3илокси)фенил]пиразин-2-амин
О-/ Λ Ν—λ —σ Υ~·νη2 5- [4-Циклопропил-2-фтор-3-
ίΝγ° Ρ ν=·Ν 278 (пиримидин-2илокси)фенил]пиразин-2-амин
Г>__ —, уу 7“ΝΗ2 У λ— 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
Η?Ν Ν. , о, Αύ 0 Ρ 279 циклопропил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин
<Α/ ~Α Ν—л —χ-ΝΗ2 ±=Ν 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[ίίметил- 1Н -имидазол- 2-
Ρ 280 ил)метокси]фенил}пиразин-2-
Λ Ч/Х амин, соль трифторуксусной кислоты
Ζν/~ у. Ν~-λ -? у-мн2 Метил 2-{ [3-(5-аминопиразин-
.0 Ρ 2-ил)-б-циклобутил-2-
Γ 281 фторфенокси]метил}-1,3-
0 Α \===7 / У-О оксазол-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты
ο
/\У~ у —ί —^4Η2 2-{ [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-
у Ρ б-циклобутил-2-
X 282 фторфенокси]метил}-1,3-
οαν V / оксазол-4-карбоновая кислота,
У°н соль трифторуксусной кислоты
0
7 -У —νη2 5- [3-(1,3-Бензотиазол-2-
X Ρ 283 илметокси)-4-циклобутил-2-
δ^Ν фторфенил]пиразин-2-амин,
Ο соль трифторуксусной кислоты
- 70 030404
А„/ г /"Л N— / "Р Р N—л + /—ΝΗ2 \=Ν 284 5-{4-Циклобутил-2-φτορ-3-[(1ме тил—ΙΗ—имидазол—4 — ил)метокси]фенил}пиразин-2амин, соль трифторуксусной кислоты
V......ί л N—л 7/ \)-~νη2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[ίίметил- 1Н -имидазол- 5-
г° Р 285 ил)метокси]фенил}пиразин-2-
Ο'Ν'-' амин, соль трифторуксусной
N—Ζ КИСЛОТЫ
о/ О Ν--Λ // |....ΝΗ2 Χ^Ν 2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)б-циклобутил-2-
О Г у® Р 286 фторфенокси]метил}пиридин-3карбонитрил, соль
00 трифторуксусной кислоты
л -7 —ΝΗ2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(2-
+Ν метил-1,З-тиазол-4-
ХО г Р 287 ил)метокси]фенил}пиразин-2-
Ρν амин, соль трифторуксусной
§р КИСЛОТЫ
/\_р "V. _// —νη2 5- [4-Циклобутил-2-фтор-3-
χ (пиридазин-3-
г° Р 288 илметокси)фенил]пиразин-2-
Ρν амин, соль трифторуксусной
ЧУ КИСЛОТЫ
л/" А 7 —νη2 \=Ν 5-{3-[(5-Хлорпиридин-2-
Х°” Р 289 ил)метокси]-4-циклобутил-2-
Ρ'Ν фторфенил}пиразин-2-амин,
соль трифторуксусной кислоты
С!
5-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-
ζ л N х у/ уо Умн2 б-циклобутил-2-
3.....Ν Ρ 2 90 фторфенокси]метил}пиридин-2-
\=/ карбонитрил, соль
трифторуксусной кислоты
- 71 030404
V- Ν-Λ < Υ-νη2 291 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(5метилизоксазол-3ил)метокси]фенил}пиразин-2амин, соль трифторуксусной кислоты
θ"Ν Р
ч г 6-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2-
г 2 92 фторфенокси]метил}пиридин-2-
карбонитрил, соль
У трифторуксусной кислоты
УУ у_ Ν—л -/ γ~ΝΗ2 2-{2- [3-(5-Аминопиразин-2-
.0 р г /'ίΆ Р 2 93 ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]этил}-1Н-
/уА \—/ о изоиндол-1,3(2 Н)-дион
о......С г° ~^г "^-МН2 =Ν 2 94 5- [3-(2-Аминоэтокси)-4циклобутил-2-
НАГ фторфенил]пиразин-2-амин
Я л -/ Υ-ΝΗ2 5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[2-
__/ "Л_ (пиразин-2-
н ^0 Р \—ν 2 95 иламино)этокси]фенил}пиразин2-амин, соль трифторуксусной
КИСЛОТЫ
Ν -/ у- νη2 Ν- {2 - [3-(5-Аминопиразин-2-
V ил)-6-циклобутил-2-
н /С! V Υ-μ 296 фторфенокси]этил}пиримидин-2амин, соль трифторуксусной
кислоты
о н ,Ν _ ^,о Р Ν Κ Γ-νη2 Υ--Ν 297 Ν-{2-[3-(5-Аминопиразин-2ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]этил}пиримидин-4амин
- 72 030404
!— ό ΗΝ—/ η >—Ζ У— νη2 —ν Ρ 2 98 5- [4-Циклобутил-2-фтор-3(пиперидин-4илметокси)фенил]пиразин-2амин, соль соляной кислоты
/V/” / “У V Ν—л Υ“ΝΗ2 4Ν 299 Рацемический 5-[4-циклобутил2-фтор-З-(пиперидин-3илметокси)фенил]пиразин-2-
П 4-ΝΗ амин
ζ\-/ ~Ά_ ,4 —& у—νη2 Рацемический 5-[4-циклобутил-
у Ρ — 300 2-фтор-З-(пирролидин-3илметокси)фенил]пиразин-2-
ό Ν Η амин
Λ_/ "У ""~ν -Ζ >“ΝΗ2 Υ=Ν 5-[3-(Азетидин-З-илметокси)-
Ρ 301 4-циклобутил-2-
ΧΝ Η фторфенил]пиразин-2-амин
Ζ\~/ ”Λ_ —Ζ —νη2 Рацемический 5-[4-циклобутил-
/ Ρ Υ- Ν 302 2-фтор-З-(пирролидин-2илметокси)фенил]пиразин-2-
0/ΝΗ амин
η ί 0 V ΖΝ“Λ —Φ \)—νη2 -( ν,,Ν Ρ 303 Рацемический 5 1—[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-3-
ΟΗ пиперидин-1-илпропан-2-ол
у ”У~НН2 304 Рацемический 1—[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6-
ΗΗΟ. Γ~ хОч X— Ν Ρ циклобутил-2-фторфенокси]-3(метиламино)пропан-2-ол
Рацемический 1— [3—(5 —
<χ/ нноу Ζ •"γ 4¼ =Α ν=Ν Ρ 305 аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-3[(1-метилэтил)амино]пропан-2-
ОЛ
- 73 030404
0—Я у—(/ у—νη2 /Т НС! /=% ЧЛчА/О Р 306 Рацемический 1—[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-3пирролидин-1-илпропан-2-ол
Α. /Τ—χ 0—<ЛА—/ 0—ш2 \ НС; ).......( '.....N 307 Рацемический 1—[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-3(диметиламино)пропан-2-ол
НО /\,-ЛА—( 0—ΝΗ2 / ', НО/ /=А Х-’КАх/О р 308 Диастереоизомерная смесь 1{3-[3-(5-аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2-фторфенокси]2- гидроксипропил}пирролидин3- ол
0—ЛА—4 А—нн2 НС> УА / \ К .О Р ΚΝ Ν— \...._У 309 Рацемический 1—[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-3пиперазин-1-илпропан-2-ол
Л А Мл —(/ у—у_мн2 но ΛΑ \^Ν /Л.Хл’ г N— О 310 Рацемический 1—{3—[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-2гидроксипропил}пиримидин2(1Н)-он
у\--/ V--// Α-νη2 /Ал /К 0/ г° р ΗΝ¥Ν-%η ό 311 Рацемический 1—{3—[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-2гидроксипропил}-1,3-дигидро2Н-бензимидазол-2-он
0—(/А,—(АУ-нн2 ЛЛХ/ ν о 312 Рацемический 1—{3—[3—(5— аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]-2гидроксипропил}имидазолидин2-он
Γ Νγ° р ν-%/Χν А / ΗΖΝ N 313 2'-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2-фторфенокси]5,5'-бипиримидин-2-амин
- 74 030404
АЛ Ν уу 4 7-° р ζ--Ν / умн2 314 5- [2-Фтор-4-метил-3(пиримидин-2илокси)фенил]пиразин-2-амин
ΗζΝ ал ч Ν уу <\ λ-θ г 'У--Ν Ν ~~/ у-мн2 М==/ 315 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2фтор-6метилфенокси]пиримидин-4-амин
у» 4 у° г <уН2 316 5- [4-Этил-2-фтор-3(пиримидин-2илокси)фенил]пиразин-2-амин
Η,Ν '—/ у “ %=Ν \=( ( р —N λ~Ν Λ Λνη2 Ν+ 317 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6этил-2-фторфенокси]пиримидин4-амин
У_АЛ_у —Ν Λ-νη? =+ 5- [2-Фтор-4-(1-метилэтил)-3-
/ уу О Р }/-Ν л 318 (пиримидин-2илокси)фенил]пиразин-2-амин
<Г у° р +-Ν Ν у у~мн2 Ν=+ 319 5- [2-Фтор-4-пропил-3(пиримидин-2илокси)фенил]пиразин-2-амин
.гу _νη2 ' ·ί>< *
Л+А 1гИ 5-(4-Циклогексил-2-фтор-3-
аАД 320 (пиримидин-2-
Μ °γ% илокси)фенил)пиразин-2-амин
V 5-(4-(Циклогексилметил)-2-
ρ 321 фтор-3-(пиримидин-2-
О Ϊ 4 илокси)фенил)пиразин-2-амин
А
/Ν Νη2
Αν 'Μ 5- (2-Фтор-4-изопентил-3-
\у\А\ук Ρ 322 (пиримидин-2-
У илокси)фенил)пиразин-2-амин
А
- 75 030404
ίΓ0^ \¥·¥ о Ν. ,Ν. .ΝΗ, АТ Ν Р N. Τ 323 5-(2-Фтор-4-изобутил-3(пиримидин-2илокси)фенил)пиразин-2-амин
Ν ΝΗ2
0 Ύ-0 ζ
х 1 (ΡΥ Αχ <Α Ν 5-(2-Фтор-4-неопентил-3-
р/χ 0 Ρ 324 (пиримидин-2-
О χ илокси)фенил)пиразин-2-амин
Ίί Τ
Ν, 0
.ν^νη2
4. 0 Ν 2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
N циклогексил-2-
325 фторфенокси)пиримидин-4-амин
< 0 Ск л . .ΝΗ,
¥ Ά *
Т/
.Ν ΝΗ2
¥ ¥¥ ζ
Λ ¥ 2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
Р¥ (циклогексилметил)-2-
/^νζΖ4 х£? 326
фторфенокси)пиримидин-4-амин
сц .Ν ΝΗ2
¥ • γ Λ
N 0
¥< Χ.ΝΗ,
ττ 2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-
РР Ν' фтор-6-
Ύ- >\0 о. "Τ .Ν. ΝΗ-, 327 изопентилфенокси)пиримидин-4-
у Ау амин
N χΑ
.Ν..ΝΗ2
Υ X* *
Λ Ρ 2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-
А/ ¥0х Ν' Ρ 328 фтор-6изобутилфенокси)пиримидин-4-
О X ,νη2
н ΎΑ амин
Ν, 0
< %>—\)—ΝΗΖ 5-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
/ —V ί^ί циклобутил-2-
у¥ц Ρ 329
η2ν_Α ,) фторфенокси)пиримидин-2-
¥ 0 N карбоксамид
- 76 030404
Μ Мч Ν_. /О Ρ Ν-/ + // у-8 330 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3(тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2илокси)фенил)пиразин-2-амин
+0Ζ0ί+“ΝΗ2 +Υ° Ε Νϊ+ 331 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((5метилтиено[2,3-ά]пиримидин-4ил)окси)фенил)пиразин-2-амин
<2>—00—\-νη2 _Л Ρ ΝγΝ νη2 332 N4-(2-(3-(5-Аминопиразин-2ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)этил)пиримидин2,4-диамин
\ /ГА ΖΓ~Ν \—/ Υ,—0 у-ын2 НО Ρ 333 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6этил-2-фторфенол
/г-у Λ--Ν Ο\0\__ 4^"ΝΗ2 Ο Ρ Υ~Ν Ο 334 5-[4-Циклопентил-2-фтор-3(пиримидин-2илокси)фенил]пиримидин-2-амин
О0У+Н2 Ο Ρ V Ν 0 η2ν 335 5-{3-[(4-Аминопиримидин-2ил)окси]-4-циклопентил-2фторфенил}пиримидин-2-амин
ο......ρ......0.....νηζ Ο Ρ ΝΡ η2ν 336 2- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклопентил-2фторфенокси]пиримидин-4-амин
снуу»2 Ο Ρ \— ο 337 5- [4-Циклопентил-2-фтор-3(пиримидин-2илокси)фенил]пиразин-2-амин
- 77 030404
О......£ О Р Ν-"-λ\ 4 /)--МН2 0--.^ 338 6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклобутил — 2 —
Ν-Д ΝΗ 2 фторфенокси]пиридазин-3-амин
у/ у ί\ _// “А Υ-ΝΗ2 5- [4-Циклобутил-2-фтор-3-
г° Р 339 (пиримидин-2илметокси)фенил]пиразин-2-
С/ амин
О.....< н° "У 0, Р N Л Λ >-νη2 —N 340 5-{3 - [ (4-Бромбензил)окси]-4циклобутил-2-
У? в/ фторфенил}пиразин-2-амин
/~ -о “У Р Ν ----·. С 0-νη2 \^Ν 5— (4 —{ [3-(5-Аминопиразин-2-
341 ил)-б-циклобутил-2фторфенокси]метил}фенил)пирим
>—N Η2Ν идин-2-амин
/г -Я V Р ,=Ν Ч Υ-νη2 Ν—Ζ 5- (4-Циклобутил-2-фтор-3-
/ 342 {[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)пиразин-2-
0 амин
Л Р3С
/ \ // У/У у у/ \\УзтМ 5- [4-Циклогексил-2-фтор-3-
0 \ Р 343 (пиримидин-2-
илокси)фенил]пиримидин-2-амин
су о \ у Р у Ν 0-νη2 Ν 344 5-{3- [ (4-Аминопиримидин-2ил)окси]-4-циклогексил-2-
Ν' η2ν ч> N фторфенил}пиримидин-2-амин
- 78 030404
О...... но Р -О.....ΝΗ* 345 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6циклогексил-2-фторфенол
о 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
......{ А .....4}.....νη2 346 (циклогексилметил)-2-
У .....Ν фторфенол
но Р
у_ Ν--Λ у у—ΝΗ2
ν····Ν 5-{3 - [ (2-Аминопиридин-4-
о7 Р 347 ил)окси]-4-циклобутил-2-
Ϊ V νη2 фторфенил}пиразин-2-амин
у N
ОУ" "V _У/ У-мн2
у \^Ν 5-{3-[(6-Аминопиразин-2-
о7 Р 348 ил)окси]-4-циклобутил-2-
У -Ν νη2 фторфенил}пиразин-2-амин
Ν: =/
4 // у-^н2
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-
< Р 349 (пиримидин-5-
илокси)фенил]пиразин-2-амин
04 У -Гу,
> 4 ^-~Ν 6- [3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-
О Р
\ -Ν 350 ци кл о бу т ил - 2 -
у у фторфенокси]пиридазин-4-амин
η2ν
\ У Л Ν
/V у \ Ά~νη 5- [4-Трет-бутил-2-фтор-3-
/ о Р 351 (пиримидин-2-илокси)фенил]-
1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
V у
С) Синтез.
В настоящем изобретении предложены способы получения описанных соединений в соответствии с традиционными способами органического синтеза, а также матрица или комбинаторные способы синтеза. На схеме А описаны предлагаемые пути синтеза. Используя соответствующие схемы, приведенные ниже инструкции и примеры, специалист в данной области может разработать аналогичные или подобные способы для приведенного соединения, описанного в настоящем изобретении. Данные способы являются репрезентативными для схем синтеза, но не должны считаться ограничивающими объем настоящего изобретения.
Когда соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Если в способе получения соединений в соответствии с настоящим изобретением образуются смеси стереоизомеров, данные изомеры можно выделить традиционными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме или в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров в процессе стереоспецифичного синтеза или путем разделения. Соединения можно, например, разделить на их составляющие энантиомерные или диастереомерные компоненты с использованием стандартных методов, таких как образование стереоизомерных пар путем образования соли с оптически активным основанием с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободной кислоты. Соединения также можно разделить путем образования стереоизомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХколонки. Следует понимать, что все такие стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры, геометрические изомеры и их энантиомеры входят в объем настоящего изобретения.
- 79 030404
Репрезентативные соединения настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с описанными ниже общими схемами синтеза, как более подробно проиллюстрировано в следующих конкретных примерах синтеза. Общие схемы представлены для иллюстрации; предполагается, что настоящее изобретение не ограничено приведенными химическими реакциями и условиями их проведения. Способы получения различных исходных материалов, используемых в приведенных схемах и примерах, хорошо известны специалистам в данной области. Попытки оптимизировать выход продукта какой-либо из реакций, приведенных в примерах, не предпринимались. Специалистам в данной области известно, как можно увеличить такой выход продуктов реакций посредством стандартной вариации времени реакции, температуры, растворителей и/или реагентов.
Общая информация.
ЯМР-спектры 1Н и 13С измеряли с помощью спектрометра Вгикег АС-300 (300 МГц), используя в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилан и дейтерированный растворитель соответственно. Элементный анализ был проведен компанией ОнапШаИуе ТесЬпо1од1ек 1пс. (г. Уайтхаус, штат Нью-Джерси, США), и отклонение результатов было в пределах 0,4% от рассчетных значений, если не указано иное. Температуру плавления определяли в открытых капиллярных трубках с помощью устройства Ме1-Тетр II (компании ЬаЬога!огу Эеукек 1пс.) без учета поправок. Спектры, полученные методом массспектрометрии с ионизацией электрораспылением (МС (ИЭР)), регистрировали в режиме регистрации положительных ионов с помощью спектрометра Не\\'1еП Раскагк 59987А. Масс-спектры высокого разрешения (ΗΚΜδ) получали с помощью спектрометра Мкготакк Аиккрес Е методом бомбардировки быстрыми атомами (РАВ).
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве подразумевается их включение в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.
К примерам описанных путей синтеза относятся схема А, промежуточные соединения А-Ν, примеры 1-351 и примеры возможного использования 1-36. Соединения, аналогичные целевым соединениям данных примеров, можно получить в соответствии с аналогичными путями. Описанные соединения подходят для применения в качестве фармацевтических агентов, как описано в настоящем документе.
В настоящем документе использованы следующие сокращения, или акронимы:
- 80 030404
Сокращение Значение
ВОС/Вос трет-бутилоксикарбонил
ВОР бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат
0ϋ013 дейтерированный хлороформ
Соед. соединение
ОСЕ дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
ДМАП диметиламинопиридин
ΏΙΡΕΑ диизопропилэтиламин
ϋΜΑ Ν,Ν-диметилацетамид
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ϋΡΒΕ фосфатно-солевой буферный раствор Дульбекко
ЕЭС гидрохлорид 1- (3-диметиламинопропил) -3этилкарбодиимида
ИЭР ионизация электрораспылением
Ε03Ν или триэтиламин
ТЭА
ед2о диэтиловый эфир
ЕЬОАс этилацетат
ч час (-ы)
НОВТ гидрат 1-гидроксибензотриазола
нвти 0-бензотриазол-1-илокси-Ы,Ν,Ν',Ν'тетраметилуронийгексафторфосфат
нАти 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
ьс уходящая группа
ыон гидроксид лития
Меси ацетонитрил
МеОН метанол
мин минута (—ы)
МС масс-спектроскопия
- 81 030404
ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса
ОТ£ трифлат
РС защитная группа
НТ или г£ комнатная температура
ТВМЕ трет-бутил-метиловый эфир
ТРА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
Тоз п-толуолсульфонил
МдЗО4 сульфат магния
ЕГОН этанол
ВВг3 трибромид бора
Общие указания.
Репрезентативные соединения настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с описанными ниже общими способами синтеза, как более подробно проиллюстрировано в приведенных ниже схемах. Поскольку схемы представляют собой иллюстрации, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено описанными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных материалов, используемых в приведенных схемах, хорошо известно специалистам в данной области. Заместители для соединений формулы (I) или их форм, представленных в приведенных ниже схемах, определены выше в настоящем документе.
Если не указано иное, реакционные растворы перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2(§) либо Аг(8). Когда растворы "концентрировали досуха", их концентрировали при помощи роторного испарителя при пониженном давлении, когда растворы высушивали, их, как правило, высушивали над агентом-осушителем, таким как сульфат магния (М§804) или сульфат натрия (Να23ϋ.ι).
Если не указано иное, нормально-фазную колоночную флеш-хроматографию (РСС) выполняли на силикагеле (силикагелевые колонки КеШ8ер®) с использованием в качестве элюента смесей этилацетат (ЕЮАс)/гексаны, СН2С12/Ме0Н, СН2С12/10% 2н. ΝΗ3 в МеОН, СН2С12/1-Рг0Н и т.п.
Обращенно-фазную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили при следующих условиях: 1) прибор 81нтас1/и; колонка \Са1е'13 ХВпйде С18 10 мкм (250x50 мм), колонка РНепотепе\ Сет1т 5 мкм С18 (150x21,2 мм) или \\'а1е'13 Х1егга КР18 0В1) 5 мкм (100x30 мм); градиент 95:5-0:100 воды (0,05% трифторуксусной кислоты (ΤΕΑ))^Π^Ν (0,05% ТЕА); скорость потока 30-80 мл/мин; детекция УФ при λ=220-254 нм; 2) прибор Θΐίδοη; колонка Рйепотепех ΕϋΝΑ 5 мкм С18 (250x50 мм) или \\'а1е1Х ХВпйде Ргер С18 0В1) 5 мкм (30x150 мм); градиент 95:5-0:100 воды (0,05% ΤΕΑ)^Π^Ν (0,05% ТЕА); скорость протока 30-80 мл/мин; детекция УФ при λ=220-254 нм; 3) прибор СПзоп/ЗЫтай/и; колонка 1пе'г1л1 0Ώ8-3 (30x100 мм) или Ιικ'ΐΊδΠ 0Ώ8-3 (30x50 мм, 5 мкм); градиент вода-ацетонитрил, в обеих фазах 0,05% по объему трифторуксусной кислоты; выдерживание 1 мин в 5% АСН затем в течение 6 мин градиент до 99% ΑСN с последующим выдерживанием при этой концентрации 3 мин. Скорость протока 80 мл/мин; нагревание колонки до 46°С с детекцией УФ при λ=254 нм; и 4) прибор [)ίοικ'\: ΕΥΊ) 170ϋ, детектор с диодной матрицей и масс-спектрометр ТЬегтоЕтиедап 8игуеуог М8Ц р1и§ для сбора данных. Препаративная колонка ХСаНнз ХВпйде С18 5 мкм 0В1) 50x100 мм. При всех прогонах использовали ацетонитрил с добавлением 20 ммоль/л NΗ4ОΗ в водную фазу; скорость протока для всех градиентов составляла 80 мл/мин, причем использовали четыре возможных градиента: 1) 5-60% МеСN в течение 12 мин, затем переход к 100% МеСХ и выдерживание в течение 6,3 мин; 2) 3070% МеСN в течение 12 мин, затем переход к 100% МеСN и выдерживание 6,3 мин; 3) 50-80% МеСХ в течение 12 мин, затем переход к 100% МеСN и выдерживание 6,3 мин; и 4) 60-100% МеСХ в течение 12 мин, затем выдерживание 6,3 мин. Суммарное время прогона для всех систем градиентов составляло 18,5 мин.
В тех случаях, когда растворы фильтровали через шприцевой фильтр, использовали шприцевые фильтры Ра11 с размером пор 0,45 мкм с мембраной из ОНР, диаметр 13 мм и 25 мм.
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинах с нанесенным силикагелевым покрытием Мегск 60 Е254 2,5 см x 7,5 см, 250 мкм или 5,0 см x 10,0 см, 250 мкм. Препаративную тонкослойную хроматографию проводили на пластинах с нанесенным силикагелевым покрытием ЕМ 8с1епсе 60 Е254 20 см x 20 см, 0,5 мм с концентрирующей зоной 20 см x 4 см. Микроволновые реакции проводили в микроволновых устройствах СЕМ ЭьсоуегХ, или Вкладе ПнПакл™1, или 0рйт17ег™ при указанных температурах. Если не указано иное, масс-спектры получали на анализаторе Адйеп! серии 1100 М8И при ионизации электрораспылением (ИЭР) в положительном режиме. Рассчетная масса соответствует точной
- 82 030404
массе. ЯМР-спектры получали на спектрометрах Вгикег модели ΌΡΧ400 (400 МГц), ΌΡΧ500 (500 МГц) или ΌΡΧ600 (600 МГц). Формат данных !Н ЯМР представлен ниже: химический сдвиг в ч./млн в сторону слабого поля относительно сигнала резонанса эталонного соединения тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействия 1 в Гц, интеграция).
Соли соляной кислоты получали путем обработки соответствующих свободных оснований НС1 (4н. в диоксане, 2М в ЕьО или 1,25н. в МеОН) при комнатной температуре при перемешивании, а затем либо концентрировали с получением соли НС1, либо полученное твердое вещество изолировали путем фильтрации. Соли трифторуксусной кислоты получали с помощью очистки неочищенного продукта реакции путем препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ, причем конечные продукты изолировали в виде одно-, двух- или трехосновных солей трифторуксусной кислоты.
Химические названия были составлены с помощью СНетЭгаи ИЙта 12.0 (СатЪпбде8ой Согр., г. Кембридж, штат Массачусетс, США) или ЛСЭ/№ппе версии 10.01 (Лйуаиеей СНетМгу).
Соединения формулы (I), в которых А, Ь, К1, К2, К3, К4 и К5 определены в формуле (I), могут быть синтезированы, как показано в общем пути синтеза, изображенном на схеме А.
Как видно на схеме А, соединения формулы (XIII) можно получить из содержащих подходящие заместители фенолов (X), где фенол (-ΟΡ) содержит защитную группу в виде содержащего алкил или алкил и арил простого силильного эфира. Защищенные фенолы, например их простые метиловые эфиры, можно получить известными способами или приобрести имеющиеся в продаже. Соединения (X), в которых А представляет собой водород, а X представляет собой бром или хлор, можно превратить в соответствующую бороновую кислоту (XIV) путем направленного ортометаллирования (ЭОМ) с помощью оснований, таких как ЬЭА, и тетраметилпиперидида лития (ЬТМР) (либо полученного ίη δίΐιι. либо приобретенного из коммерческих источников) и триизопропилбората в таких растворителях, как ТГФ, ΌΜΕ, простой эфир и их смеси, при температурах в диапазоне от -78 до 0°С. В соединениях формулы (XIV), в которых X представляет собой бром или хлор, а Ζ представляет собой фтор или водород, соединение (XV) можно получить посредством последовательных реакций поперечного сшивания с Ρά для введения Аг1, а затем Υ. Предпочтительными растворителями для проведения реакций поперечного сшивания являются ΌΜΕ, ДМСО, ДМФ, ΌΜΑ, диоксан, ТГФ, ЕЮН или толуол или смеси вышеуказанных растворителей, с добавлением или без добавления воды в присутствии основания, такого как Ыа2СО3, К2СО3, КОАс, КН^О^ К2НΡΟ4 или К^О4, с использованием палладиевых катализаторов, таких как Ρά(άρρΓ)Ο2·ΤΉ2Ο2 палладий(П)трифторацетат и ΡΗ3Ρ, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2-аминоэтил)фенил)]палладий(П), 1,1 '-бис [ди-трет-бутилфосфино) фер роцен]палладий(П)хлорид при температурах в диапазоне от комнатной до 120°С.
Кроме этого, соединения формулы (XI), в которых А представляет собой водород, Ζ представляет собой Н или фтор и Υ представляет собой алкил или циклоалкил, можно получить из соединения (X), в котором X представляет собой бром, посредством металл-галогенного обмена с использованием галогенидных реагентов алкиллития или алкилмагния, таких как пВиЫ или ί-ΡιΜ§ίΤ в таких растворителях, как простой диэтиловый эфир или ТГФ при температурах от -78°С до комнатной, с последующей обработкой электрофильным агентом. В тех случаях, в которых в качестве электрофильного агента используется кетон, такой как циклобутанон или циклопентанон, восстановление получающейся гидроксильной группы можно осуществить с использованием известных способов, например Е138тН в ДХМ в присутствии ТРА. В альтернативном варианте осуществления соединение формулы (XI) можно получить с использованием палладиевого катализатора, например ацетата палладия(П), с добавлением лиганда, например 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила, для соединения (X) с алкил- или арилцинковым реагентом, таким как бромид циклобутилцинка, в таком растворителе, как ТГФ, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С. Соединения формулы (XI) дополнительно можно превратить в соединения формулы (XII), используя ранее описанные способы, например ЭОМ, борилирование и катализируемое Ρά поперечное сшивание. Соединения формулы (X), в которых X представляет собой алкил, арил или гетероарил, можно превратить в соединения формулы (XII) или (XV) при помощи ЭОМ, борилирования и катализируемого Ρά поперечного сшивания.
Соединения формулы (XIII) можно получить из соединений формулы (XII) или (XV) путем первоначального удаления защитной силильной группы с помощью источника фторида, например ТВАР или СкР, в таких растворителях, как ТГФ, с последующим воздействием на полученный фенол условий реакции с 8ν2 или 84Аг в присутствии подходящего электрофильного агента и таких растворителей, как ДМФ, ДМСО и ЭМА, в присутствии оснований, таких как К2СО3, С82СО3, Ыа2СО3 и К^О4, при температурах в диапазоне 0-140°С. В альтернативном варианте осуществления соединения формулы (XIII) можно получить при помощи промежуточных соединений формулы (XII) и (XV), в которых Р представляет собой метильную группу. Удаление метильной группы можно выполнить известными способами. К предпочтительным способам удаления метиловых эфиров относится ВВг3 в ДХМ при температурах в диапазоне от -78 до 0°С. Соединения формулы (XIII) получают с использованием подходящих электрофильных соединений, например различных алкил-, арил- и гетероарилгалогенидов в присутствии оснований, таких как К2СО3 или Ск2СО3, в присутствии или в отсутствие катион-хелатирующих агентов, таких как 18-краун-6, в таких растворителях, как ДМСО, ЭМА, АСЫ, ДМФ и их смеси, при температурах в
- 83 030404
диапазоне 0-140°С с применением традиционного или микроволнового нагревания.
Следующие примеры даны с целью иллюстрации; настоящее изобретение ни в коей мере не должно считаться ограниченным приведенными химическими реакциями и условиями их проведения.
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин.
Стадия А. 1-(3-Фтор-2-метоксифенил)циклобутанол.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали магнитный мешальник, 2-бром-6-фторанизол (11,03 г, 53,8 ммоль) и безводный ТГФ (215 мл). Колбу продували азотом и охлаждали до 0°С, после чего добавляли 2,0М 1-РгМ§С1 в ТГФ (60 мл, 120 ммоль) в течение 3 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли циклобутанон (5,0 мл, 67 ммоль).
Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, после чего разбавляли Е12О (500 мл) и промывали насыщенным ΝΗ4ί'.Ί. а затем солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали досуха с получением бледно-желтого масла. Подвергая осадок РСС, получали 1-(3-фтор-2-метоксифенил)циклобутанол в виде бледно-желтого масла (5,18 г, 49%).
Ί I ЯМР (600 МГц, С1)С1;) δ 7,07-7,03 (м, 1Η), 7,03-6,98 (м, 1Η), 6,98-6,94 (м, 1Η), 3,99 (д, 1=2,4, 3Η), 3,39 (с, 1Η), 2,57-2,45 (м, 2Η), 2,41-2,31 (м, 2Η), 2,17-2,05 (м, 1Η), 1,75-1, 65 (м, 1Η).
Стадия В. 1-Циклобутил-3-фтор-2-метоксибензол.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали магнитный мешальник, 1-(3-фтор-2метоксифенил)циклобутанол (5,21 г, 26,6 ммоль), безводный ДХМ (250 мл), Εί3δίΗ (39,0 мл, 244 ммоль) и ТРА (20 мл, 260 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, после чего концентрировали досуха и остаток подвергали РСС с получением 1-циклобутил-3-фтор-2метоксибензола в виде бледно-желтого масла (3,78 г, 79%).
Ί I ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 7,03-6,99 (м, 1Η), 6,99-6,95 (м, 1Η), 6,91 (м, 1Η), 3,86 (д, 1=1,6, 3Η), 3,83-3,72 (м, 1Η), 2,39-2,28 (м, 2Η), 2,19-2,07 (м, 2Η), 2,07-1,98 (м, 1Η), 1,89-1,80 (м, 1Η).
Стадия С. (4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновая кислота.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали магнитный мешальник, безводный ТГФ (60 мл) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (8,0 мл, 47 ммоль). Колбу охлаждали до -78°С (температура бани) и обрабатывали 2,5М н-ВиЫ в гексанах (18,0 мл, 45 ммоль) в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего давали нагреться до 0°С. Через 35 мин смесь снова охлаждали до -78°С и обрабатывали В(ОчРг)3 (10,20 мл, 44 ммоль) в течение 4 мин. Через 16 мин добавляли раствор, состоящий из 1-циклобутил-3-фтор-2-метоксибензола (7,24 г, 40,2 ммоль) и безводного ТГФ (20,0 мл), в течение 6 мин, перемешивание продолжали 3,5 ч, после чего добавляли НОАс (8 мл). Далее смесь вливали в воду и перемешивали в течение 5 мин. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (200 мл), экстракт высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали досуха с получением (4-циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)бороновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета (8,08 г, 90%). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии синтеза.
- 84 030404
Стадия Ώ. 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин.
В круглодонную колбу емкостью 1000 мл помещали магнитный мешальник, 2-амино-5бромпиразин (19,95 г, 115,3 ммоль), (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту (25,0 г, 112 ммоль), Рд(дрр1)С12-СН2С12 (5,92 г, 7,28 ммоль) и К2СО3 (47,33 г, 343 ммоль). Колбу продували азотом и вносили в нее прошедший барботаж толуол (97 мл), прошедшую барботаж воду (97 мл) и прошедший барботаж ДМФ (61 мл). Сосуд с реакционной смесью нагревали до 80°С в течение 17 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали досуха. Остаток экстрагировали ЕЮАс (200 мл х 3), объединенные экстракты высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток подвергали РСС с получением заявляемого соединения (29,68 г). МС (ИЭР): рассч. масса для С15Н16РК3О - 273,13; получено т/ζ - 274,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Щ) δ 8,32-8,26 (дд, 1=2,5, 1,5, 1Н), 8,02-7,96 (д, 1=1,5, 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 6,65 (с, 2Н), 3,87-3,79 (д, 1=1,0, 3Н), 3,79-3,68 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 2Н), 2,17-2,06 (м, 2Н), 2,06-1,94 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 1Н).
Промежуточное вещество В
НО Р
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол.
Способ 1.
Стадия А. 1-(3-Фтор-2-метоксифенил)циклобутанол.
В круглодонную колбу емкостью 3 л помещали магнитный мешальник, 2-бром-6-фторанизол (75,00 г, 370 ммоль) и безводный ТГФ (1460 мл). Колбу продували азотом и охлаждали до 0°С, после чего добавляли 2,0М 1-РгМ§С1 в ТГФ (408 мл, 916 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли циклобутанон (34 мл, 455 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, после чего разбавляли Е12О (2,50 л) и промывали насыщенным ЫН4С1, а затем солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого продукта. Обработав остаток РСС, получали заявляемое соединение (55,58 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,98-6,88 (м, 3Н), 3,90-3.90 (с, 3Н), 2,46-2,42 (м, 2Н), 2,31-2,28 (м, 2Н), 2,04 (м, 1Н), 1,67-1,64 (м, 1Н).
Стадия В. 1-Циклобутил-3-фтор-2-метоксибензол.
В круглодонную колбу емкостью 3 л помещали магнитный мешальник, 1-(3-фтор-2-метоксифенил) циклобутанол (80,17 г, 410 ммоль), безводный ДХМ (1231 мл), Е1381Н (200 мл, 1,23 моль) и ТРА (93 мл, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, после чего концентрировали досуха и остаток подвергали РСС с получением 1-циклобутил-3-фтор-2метоксибензола в виде бледно-желтого масла (51,90 г, 70,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,07-6,93 (м, 3Н), 3.91 (с, 3Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 2,40-2,36 (м, 2Н), 2,202,07 (м, 3Н), 1,91-1,88 (м, 1Н).
Стадия С. (4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновая кислота.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали магнитный мешальник, безводный ТГФ (83 мл) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (11 мл, 65 ммоль). Колбу охлаждали до -78°С (температура бани) и обрабатывали 2,5М н-ВиЕ1 в гексанах (25 мл, 62,5 ммоль) в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего давали нагреться до 0°С. Через 35 мин смесь снова охлаждали до -78°С и обрабатывали В(О4Рг)3 (14 мл, 60 ммоль) в течение 4 мин. Через 16 мин добавляли раствор, состоящий из 1-циклобутил-3-фтор-2-метоксибензола (10,0 г, 55,6 ммоль) и безводного ТГФ (27 мл) в течение 6 мин, перемешивание продолжали в течение 3,5 ч, после чего добавляли насыщенный ХН4С1 (200 мл). Далее смесь вливали в воду и перемешивали в течение 5 мин. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (200 мл х 3), объединенные экстракты высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Сырой продукт подвергали РСС с получением заявляемого соединения (7,21 г).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)3О1)): δ 7,11-7,07 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,82-3,80 (м, 1Н), 2,37-2,33 (м, 2Н), 2,19-2,11 (м, 3Н), 2,09-1,90 (м, 1Н).
Стадия Ώ. 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин.
В круглодонную колбу емкостью 1000 мл помещали магнитный мешальник, 2-амино-5бромпиразин (19,95 г, 115,3 ммоль), (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту (25,0 г, 112 ммоль), Рд(дрр£) С12-СН2С12 (5,92 г, 7,28 ммоль) и К2СО3 (47,33 г, 343 ммоль). Колбу продували азотом и вносили в нее прошедший барботаж толуол (97 мл), прошедшую барботаж воду (97 мл) и прошедший барботаж ДМФ (61 мл). Сосуд с реакционной смесью нагревали до 80°С в течение 17 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали досуха. Остаток экстрагировали ЕЮАс (200 мл х 3), объединенные экстракты высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток подвергали РСС с получением заявляемого
- 85 030404
соединения (29,68 г). МС (ИЭР): рассч. масса для С^^Р^О - 273,13; получено т/ζ - 273,9 [М+Н]+.
Стадия Е.
В круглодонную колбу емкостью 3 л помещали магнитный мешальник, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)пиразин-2-амин (29,68 г, 121,0 ммоль) и безводный ДХМ (1190 мл). Колбу продували азотом до гомогенного состояния и охлаждали до -78°С. После охлаждения в колбу добавляли 1,0М ВВг3 в ДХМ (364 мл, 364 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь далее осторожно вливали в колбу, содержащую лед (300 мл) и насыщенный \аΗСΘ3, с получением осадка желто-коричневого цвета. Полученную смесь отфильтровывали под вакуумом с получением чистого заявляемого соединения в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (86%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8,29 (с, 1Η), 8,04 (с, 1Η), 7,21-7,17 (м, 1Η), 7,08-7,05 (д, 1=8,4, 1Η), 3,87-3,78 (м, 1Η), 2,40-2,34 (м, 2Η), 2,23-2,12 (м, 2Η), 2,10-2,01 (м, 1Η), 1,91-1,85 (м, 1Η).
Способ 2.
Стадия А. (2-Бром-6-фторфенокси)(трет-бутил)диметилсилан.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, оснащенную магнитным мешальником, температурным датчиком и входом для азота, вносили 2-бром-6-фторфенол (25 г, 130,9 ммоль, 1,00 экв.), ДМФ (252 мл, 0,52 моль/л), имидазол (12,3 г, 181 ммоль, 1,3 8 экв.) и третбутилдиметилсилил хлорид (19,7 г, 131 ммоль, 1,00 экв.). Полученную смесь выдерживали при температуре 60°С в течение 3 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и полученный органический раствор промывали водой и солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали досуха и очищали с помощью РСС с получением (2-бром-6-фторфенокси)(трет-бутил)диметилсилана в виде бесцветного масла (33 г, 82%).
Стадия В. (2-Циклобутил-6-фторфенокси)(трет-бутил)диметилсилан.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, оснащенную магнитным мешальником, температурным датчиком и входом для азота, вносили (2-бром-6-фторфенокси)(трет-бутил)диметилсилан (27,2 г,
89,1 ммоль), ТГФ (181,2 мл) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (3,4 г, 6,68 ммоль). Добавляли циклобутилцинкбромид (267,2 мл, 134 ммоль) и нагревали смесь при 45°С в течение 22 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и гасили 1 моль/л ΗΟ. Водную фазу экстрагировали МТВЕ и объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором тиомочевины, солевым раствором (1 моль/л ΗΟ), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением (2-циклобутил-6-фторфенокси)(трет-бутил)диметилсилана в виде светло-желтого масла (24,5 г, 98%). МС (ИЭР): рассч. масса для СЩ^РОЗг - 280,5; получено т/ζ - 280,1 [М].
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,08-7,04 (м, 1Η), 6,90-6,83 (м, 2Η), 3,81 (тт, 1=9,4, 7,8 Гц, 1Η), 2,32 (дтд, 1=10,3, 7,8, 2,4 Гц, 2Η), 2,14-1,80 (м, 4Η), 1,03 (с, 9Η), 0,20 (с, 3Η), 0,19 (с, 3Η).
Стадия С. (3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-4-циклобутил-2-фторфенил)бороновая кислота.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, оснащенную магнитным мешальником, температурным датчиком и входом для азота, вносили 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1,7 мл, 10 ммоль) и ТГФ (10 мл). Смесь охлаждали до -78°С и добавляли 2,5М Η-Вии (4,1 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего нагревали до 0°С в течение 40 мин. Через 40 мин реакционную смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали В(ОчРг)3 (13,0 мл, 10,2 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания в течение 20 мин добавляли раствор (2-циклобутил-6-фторфенокси)(третбутил)диметилсилана (1,8 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (4 мл) в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, после чего нагревали до 0°С. Добавляли уксусную кислоту (3,6 мл, 64 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и разбавляли водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую часть высушивали над сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением (3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-циклобутил-2-фторфенил)бороновой кислоты (1,8 г, 86%).
1Η ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 7,39-7,32 (м, 1Η), 7,18-7,13 (м, 1Η), 5,10-4,97 (м, 2Η), 3,82 (т, 1=8,8 Гц, 1Η), 2,41-2,06 (м, 5Η), 2,03-1,95 (м, 1Η), 1,03 (с, 9Η), 0,19 (с, 6Η).
Стадия Ό. 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол.
В трехгорлую колбу емкостью 50 мл, оснащенную магнитным мешальником, входом для азота и температурным датчиком, вносили (3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-циклобутил-2фторфенил)бороновую кислоту (1,7 г, 5,3 ммоль), толуол (4,7 мл), ДМФ (2,8 мл) и воду (4,7 мл). Смесь растворителей барботировали в течение 30 мин, а затем добавляли 2-амино-5-бромпиразин (923 мг, 5,3 ммоль), карбонат калия (2,19 г, 15,8 ммоль) и дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)·СΗ2С12 (137 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (8 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали фильтрацией и высушивали в вакуумной печи при 60°С в течение ночи с получением 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенола (1,2 г, 87%). МС (ИЭР+): рассч. масса для СиЩР^О - 260,3; получено т/ζ - 260,1 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,24 (м, 1Η), 7,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Η), 7,09 (м, 1Η), 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Η),
- 86 030404
6,57 (с, 2Н), 3,81-3,72 (м, 1Н), 2,34-2,14 (м, 2Н), 2,14-1,69 (м, 4Н). Пример 1
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
В круглодонную колбу емкостью 15 мл помещали магнитный мешальник, 3-(5-аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2-фторфенол (51 мг, 0,20 ммоль), 4-трифторметилбензилбромид (52 мг, 0,22 ммоль), порошок КОН (42 мг, 0,75 ммоль) и ДМСО (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22,5 ч, после чего разводили 100 мл Е!ОАс и промывали водой (х3). Органический слой выделяли, высушивали, отфильтровывали и концентрировали досуха. Сырой продукт подвергали РСС с получением заявляемого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (54 мг, 66%). МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19Р4Ы3О - 417,15; получено т/ζ - 418,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 8,36-8,26 (дд, 1=2,5, 1,4, 1Н), 8,02-7,99 (д, 1=1,5, 1Н), 7,82-7,76 (дд, 1=8,8, 0,9, 2Н), 7,74-7,68 (м, 2Н), 7,59-7,51 (м, 1Н), 7,26-7,19 (д, 1=8,3, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,793,69 (п, 1=8,9, 1Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 2,14-2,04 (м, 2Н), 2,00-1,88 (м, 1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н).
Пример 2
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3-(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 3-трифторметилбензилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19Р4Ы3О - 417,15; получено т/ζ 418,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,25 (с, 2Н), 7,82-7,78 (д, 1=2,0, 1Н), 7,76-7,70 (д, 1=7,5, 1Н), 7,69-7,64 (д, 1=7,9, 1Н), 7,63-7,56 (м, 2Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 2,212,10 (м, 2Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н).
Пример 3
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 2-трифторметилбензилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19Р4Ы3О - 417,15; получено т/ζ 418,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,29-8,22 (м, 2Н), 7,92-7,86 (д, 1=7,7, 1Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,86-3,72 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,07 (м, 2Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,90-1,78 (м, 1Н).
Пример 4
- 87 030404
3-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензойная кислота.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 3-(бромметил)бензойную кислоту. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н20РХ3О3 - 393,15; получено т/ζ - 394,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,32-8,24 (м, 1Н), 8,21-8,12 (дд, 1=12,3, 1,6, 2Н), 8,06-7,98 (м, 1Н), 7,737,66 (м, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,24-7,19 (д, 1=8,2, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,202,08 (м, 2Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н).
Пример 5
4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензойная кислота.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 4-(бромметил)бензойную кислоту. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н20КЫзО3 - 393,42; получено т/ζ - 394,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, С1)3О1)) δ 8,37-8,31 (д, 1=1,5, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,09-8,04 (д, 1=8,2, 2Н), 7,66-7,60 (м, 1Н), 7,60-7,56 (д, 1=8,0, 2Н), 7,27-7,21 (д, 1=8,4, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,87-3,74 (п, 1=8,7, 1Н), 2,35-2,22 (м, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,89-1,82 (м, 1Н).
Пример 6
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3-(метилсульфонил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 1-(бромметил)-3-(метилсульфонил) бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н22РХ3О38 - 427,14; получено т/ζ - 428,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 8,34-8,29 (дд, 1=2,3, 1,4, 1Н), 8,08-8,03 (м, 1Н), 8,03-7,99 (д, 1=1,5, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,87-7,82 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,25-7,20 (д, 1=8,3, 1Н), 6,71 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 3,80-3,69 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,28-2,16 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 2,02-1,89 (м, 1Н), 1,86-1,74 (м, 1Н).
Пример 7
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(метилсульфонил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 1-(бромметил)-4-(метилсульфонил) бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н22РХ3О38 - 427,14; получено т/ζ - 428,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 8,36-8,27 (м, 1Н), 8,05-7,95 (м, 3Н), 7,81-7,72 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 7,27-7,18 (д, 1=8,2, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,81-3,71 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,27-2,18 (м, 2Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 1Н), 1,85-1,74 (м, 1Н).
Пример 8
- 88 030404
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 1-(бромметил)-2-(трифторметокси)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для Ο22Η19Ρ4Ν3Ο2 - 433,14; получено т/ζ - 434,1 [М+Н]+.
1Η ЯМР (600 МГц, ДМСО-Щ) δ 8,33-8,27 (дд, 1=2,3, 1,4, 1Η), 8,05-8,01 (м, 1Η), 7,73-7,68 (дд, 1=7,6, 1,8, 1Η), 7,59-7,51 (м, 2Η), 7,51-7,41 (м, 2Η), 7,25-7,20 (д, 1=8,2, 1Η), 5,07 (с, 2Η), 3,78-3,58 (м, 1н), 2,232,12 (м, 2Н), 2,12-2,01 (м, 2Н), 1,96-1,86 (м, 1Н), 1,82-1,73 (м, 1Н).
Пример 9
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3 -{[3 -(трифторметокси)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 1-(бромметил)-3-(трифторметокси) бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для Ο22Η19Ρ4Ν3Ο2 - 433,14; получено т/ζ - 434,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Щ) δ 8,33-8,28 (м, 1Н), 8,06-8,01 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,24-7,18 (д, 1=8,2, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,77-3,64 (п, 1=8,9, 1Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 2,132,01 (м, 2Н), 1,98-1,86 (м, 1н), 1,83-1,72 (м, 1Н).
Пример 10
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для Ο22Η19Ρ4Ν3Ο2 - 433,14; получено т/ζ - 434,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Щ) δ 8,33-8,28 (м, 1Н), 8,06-8,01 (м, 1Н), 7,63-7,58 (м, 2Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,24-7,20 (д, 1=8,2, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 2,12-2,02 (м, 2Н), 1,99-1,88 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м, 1Н).
Пример 11
5- (3-{[4-Хлор-2-(метилсульфонил)бензил]окси}-4-циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2-амин. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1,
используя 1-(бромметил)-4-хлор-2-(метилсульфонил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для Ο22Η21Ο1ΡΝ3Ο3δ 461,10; получено т/ζ - 462,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6) δ 8,30-8,26 (м, 1Н), 8,03-8,00 (дд, 1=2,9, 1,5, 1Н), 8,00-7,97 (д, 1=1,7,
- 89 030404
1Н), 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,61-7,56 (м, 1Н), 7,28-7,23 (д, 1=8,3, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 3,83-3,73 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 2,28-2,18 (м, 2Н), 2,16-2,04 (м, 2Н), 2,01-1,89 (м, 1Н), 1,84-1,75 (м, 1Н).
Пример 12
1-(4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фенил)этанон.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 1-(4-(бромметил)фенил)этанон. МС (ИЭР): рассч. масса для С23Н22Р^зО2 - 391,17; получено т/ζ 392,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6) δ 8,33-8,29 (м, 1Н), 8,05-7,98 (м, 3Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,24-7,20 (д, 1=8,2, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 3,81-3,78 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,28-2,16 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,84-1,75 (м, 1Н).
Пример 13
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-3-илметокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 3-хлорметилпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н19Р^О - 350,15; получено т/ζ - 351,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СИ3ОИ) δ 9,03-8,97 (д, 1=2,1, 1Н), 8,88-8,82 (дд, 1=5,3, 1,5, 1Н), 8,71-8,65 (м, 1Н), 8,28-8,23 (м, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=1,5, 1Н), 8,11-8,06 (м, 1Н), 7,66-7,60 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,35-5,28 (с, 2Н), 3,91-3,80 (т, 1Н), 2,39-2,29 (м, 2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,92-1,84 (м, 1Н).
Пример 14
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-4-илметокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 4-хлорметилпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н19Р^О - 350,15; получено т/ζ - 351,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СИ3ОИ) δ 9,03-8,76 (м, 2Н), 8,33-8,16 (м, 4Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,94-3,85 (м, 1Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,29-2,18 (м, 2Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н).
Пример 15
4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1,
используя 4-бромметилбензонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19Р^О - 374,15; получено т/ζ 375,1 [М+Н]+.
- 90 030404
1Н ЯМР (600 МГц, СТРОП) δ 8,32-8,28 (д, 1=1,4, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,79-7,75 (м, 2Н), 7,69-7,64 (м, 2Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,84-3,73 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 2н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 2,08-1,96 (м, 1Н), 1,89-1,80 (м, 1Н).
Пример 16
3-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 3-бромметилбензонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19РК4О - 374,15; получено т/ζ 375,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 8,47-8,42 (дд, 1=2,3, 1,5, 1Н), 8,10-8,06 (д, 1=1,5, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,73-7,67 (м, 1Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,59-7,53 (дд, 1=8,2, 7,4, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,81-3,67 (м, 1Н), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,19-2,06 (м, 2Н), 2,06-1,94 (м, 1Н), 1,92-1,78 (м, 1Н).
Пример 17
3-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензамид.
Заявляемое соединение получали как побочный продукт образования 3-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензонитрила, пример 16. МС (ИЭР): рассч. масса для С\1 РЦА/О; - 392,16; получено т/ζ - 393,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИзОИ) δ 8,28-8,22 (дд, 1=5,9, 1,5, 2Н), 8,03-7,98 (м, 1Н), 7,90-7,83 (м, 1Н), 7,697,64 (м, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1н), 7,24-7,19 (дд, 1=7,4, 1,0, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,86-3,75 (м, 1Н), 2,33-2,21 (м, 2Н), 2,19-2,08 (м, 2Н), 2,08-1,96 (м, 1н), 1,91-1,79 (м, 1н).
Пример 18
2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 2-бромметилбензонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19РК4О - 374,15; получено т/ζ 375,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 8,35-8,28 (дд, 1=2,5, 1,4, 1Н), 8,03-7,97 (д, 1=1,5, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1Н), 7,83-7,72 (м, 2Н), 7,64-7,52 (м, 2Н), 7,25-7,18 (д, 1=8,3, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 5,20 (с, 2н), 3,77-3,65 (м, 1Н), 2,25-2,12 (м, 2Н), 2,12-2,01 (м, 2Н), 1,96-1,85 (м, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н).
Пример 19
2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензамид.
Заявляемое соединение получали как побочный продукт образования 2-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензонитрила, пример 18. МС (ИЭР): рассч. масса для С\1 РЦА/О; - 392,16; получено т/ζ - 393,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИ3ОИ) δ 8,27 (с, 1Н), 8,22-8,16 (д, 1=1,5, 1Н), 7,77-7,72 (дд, 1=7,8, 1,2, 1Н), 7,63- 91 030404
7,59 (дд, 1=7,6, 1,3, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,26-7,21 (д, 1=8,2, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,89-3,77 (п, 1=8,8, 1Н), 2,35-2,23 (м, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 1Н).
Пример 20
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3 -{[4-(1 Н-тетразол-5-ил)бензил] окси } фенил)пиразин-2-амин.
Во флакон емкостью 20 мл помещали магнитный мешальник, 4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензонитрил (82 мг, 0,22 ммоль), ΝαΝ3 (576 мг, 8,8 5 ммоль), N11.|С1 (557 мг, 10,4 ммоль) и безводный ДМФ (2,0 мл). Полученную смесь нагревали до 125°С в течение 21,5 ч, а затем дали остыть до комнатной температуры. Далее смесь пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (47 мг, 40%). МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н20Р^О - 417,17; получено т/ζ 418,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,35-8,29 (м, 1Н), 8,12-8,06 (м, 2Н), 8,04-7,97 (д, 1=1,5, 1Н), 7,77-7,69 (д, 1=7,9, 2Н), 7,60-7,51 (м, 1Н), 7,24-7,19 (д, 1=8,3, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,84-3,71 (м, 1Н), 2,28-2,18 (м, 2Н), 2,17-2,03 (м, 2Н), 2,02-1,90 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 1Н).
Пример 21
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3 -{[3-(1 Н-тетразол-5-ил)бензил] окси } фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 20, начиная от 3-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензонитрила. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н20Р^О - 417,17; получено т/ζ - 418,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,35-8,30 (м, 1Н), 8,24-8,19 (м, 1Н), 8,08-8,01 (м, 2Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,26-7,19 (д, 1=8,2, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 2,29-2,18 (м, 2Н), 2,15-2,04 (м, 2Н), 2,00-1,87 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 1Н).
Пример 22
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3 -{[2-(1 Н-тетразол-5-ил)бензил] окси } фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 20, начиная от 2-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензонитрила. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н20Р^О - 417,17; получено т/ζ - 418,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,28-8,23 (м, 1Н), 8,01-7,97 (д, 1=1,5, 1Н), 7,90-7,85 (д, 1=7,7, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,73-7,66 (м, 1Н), 7,64-7,57 (д, 1=7,7, 1Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,21-7,14 (д, 1=8,3, 1Н), 6,66 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 3,57-3,46 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, 2Н), 1,93-1,82 (м, 1Н), 1,79-1,68 (м, 1Н).
Пример 23
- 92 030404
(4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил} фенил)уксусная кислота.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 2-(4-(бромметил)фенил)уксусную кислоту. МС (ИЭР): рассч. масса для С23Н22РИ3О3 - 407,16; получено т/ζ - 408,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, С1РОО) δ 8,31-8,15 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 7,44-7,37 (д, 1=7,9, 2Н), 7,33-7,29 (д, 1=7,8, 2Н), 7,19-7,14 (д, 1=8,2, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,32-2,20 (м, 2Н), 2,18-2,05 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,88-1,77 (м, 1Н).
Пример 24
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-2-илметокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 2-хлорметилпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н19РИ4О - 350,15; получено т/ζ - 351,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, С1РОО) δ 8,57-8,52 (м, 1Н), 8,32-8,28 (дд, 1=2,3, 1,5, 1Н), 8,06-8,02 (д, 1=1,5, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,74-7,69 (м, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,86-3,75 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 2Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 2,07-1,94 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 1Н).
Пример 25
4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}-И,И-диметилбензолсульфонамид.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 4-(бромметил)-И,И-диметилбензолсульфонамид. МС (ИЭР): рассч. масса для С23Н25РИ4О3§ 456,16; получено т/ζ - 457,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,50-8,44 (д, 1=1,4, 1Н), 8,19-8,11 (м, 1Н), 7,83-7,74 (м, 2Н), 7,69-7,58 (м, 3Н), 7,19-7,13 (д, 1=8,3, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,82-3,67 (м, 1Н), 2,74 (с, 6Н), 2,35-2,19 (м, 2Н), 2,19-2,05 (м, 2Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 1Н).
Пример 26
4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензолсульфонамид.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1,
- 93 030404
используя 4-(бромметил)бензолсульфонамид. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^Е^ОзЗ - 428,13; получено т/ζ - 429,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,33-8,30 (дд, 1=2,4, 1,4, 1Н), 8,02-7,99 (д, 1=1,5, 1Н), 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,25-7,19 (д, 1=8,3, 1Н), 5,11 (с, 2н), 3,79-3,63 (м, 1Н), 2,28-2,16 (м, 2Н), 2,16-2,03 (м, 2Н), 2,02-1,88 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 1Н).
Пример 27
4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}-Ы-метилбензолсульфонамид. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1,
используя 4-(бромметил)-Ы-метилбензолсульфонамид. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н23РК4О38 442,15; получено т/ζ - 443,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 8,34-8,29 (дд, 1=2,3, 1,4, 1Н), 8,057,99 (д, 1=1,4, 1Н), 7,86-7,79 (м, 2Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,25-7,19 (д, 1=8,2, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,79-3,67 (м, 1Н), 2,46-2,37 (д, 1=5,0, 3Н), 2,27-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,02 (м, 2Н), 2,021,88 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 1Н).
Пример 28
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4-фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
К раствору 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенола (50 мг, 0,19 ммоль) и 1(бромметил)-4-фторбензола (36 мкл, 0,29 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли 1 таблетку (~125 мг) гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего фильтровали и очищали методом ВЭЖХ с получением 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амина (37 мг, 39%). МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19РЧ3О - 367,15; получено т/ζ - 368,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1М)1)) δ 8,30 (д, 1=1,3, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,20 (д, 1=8,0, 1Н), 7,15-7,07 (м, 2Н), 5,01 (с, 2н), 3,83-3,68 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,18-1,93 (м, 3Н), 1,87-1,78 (м, 1Н).
Пример 29
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(3-фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-3-фторбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для СгД^Р^О - 367,15; получено т/ζ - 368,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1М)1)) δ 8,25 (д, 1=4,5, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,29-7,19 (м, 3Н), 7,11-7,04 (м, 1Н), 5,05 (д, 1=9,9, 2Н), 3,86-3,73 (м, 1Н), 2,34-2,21 (м, 2Н), 2,20-1,95 (м, 3Н), 1,91-1,80 (м, 1Н).
Пример 30
- 94 030404
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(2-фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-2-фторбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19Р2Ы3О - 367,15; получено т/ζ - 368,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ 8,32 (д, 1=1,2, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,427,35 (м, 1Н), 7,24-7,09 (м, 3Н), 5,11 (с, 2Н), 3,81-3,67 (м, 1Н), 2,29-2,17 (м, 2Н), 2,15-1,91 (м, 3Н), 1,88-1,75 (м, 1Н).
Пример 31
5-{4-Циклобутил-3-[ (2,б-дифторбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-(бромметил)-1,3-дифторбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18Р3Ы3О - 385,14; получено т/ζ - 386,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПДО) δ 8,24 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=1,4, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,48-7,39 (м, 1Н),
7,20 (д, 1=7,6, 1Н), 7,05-6,97 (м, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 3,80-3,66 (м, 1Н), 2,26-2,15 (м, 2Н), 2,13-1,91 (м, 3Н), 1,86-1,79 (м, 1Н).
Пример 32
5-{4-Циклобутил-3-[(2,3-дифторбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-2,3-дифторбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18Р3Ы3О - 385,14; получено т/ζ - 386,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ 8,27 (д, 1=1,2, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,36-7,13 (м, 4Н), 5,15 (д, 1=1,0, 2Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 2,29-2,19 (м, 2Н), 2,17-1,92 (м, 3Н), 1,90-1,78 (м, 1Н).
Пример 33
5-{4-Циклобутил-3-[(3,4-дифторбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-(бромметил)-1,2-дифторбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18Р3Ы3О - 385,14; получено т/ζ - 386,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,29 (д, 1=1,3, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,337,20 (м, 3Н), 5,02 (с, 2Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 2,34-2,23 (м, 2Н), 2,21-1,97 (м, 3Н), 1,90-1,81 (м, 1н).
Пример 34
- 95 030404
5-{3-[(2-Хлорбензил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-2-хлорбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19С1ГХ3О - 383,12; получено т/ζ - 384,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,27-8,23 (м, 2Н), 7,63-7,56 (м, 2Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=7,8, 1Н), 5,16 (д, 1=3,7, 2Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 2Н), 2,18-1,91 (м, 3Н), 1,88-1,78 (м, 1Н).
Пример 35
5-{3-[(3-Хлорбензил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-3-хлорбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19С1ГХ3О - 383,12; получено т/ζ - 384,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОЮП) δ 8,25 (с, 2Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,39-7,33 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=8,3, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,84-3,70 (м, 1Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,20-1,94 (м, 3Н), 1,91-1,79 (м, 1Н).
Пример 36
5-{3-[ (4-Хлорбензил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-4-хлорбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19С1ГХ3О - 383,12; получено т/ζ - 384,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,31 (д, 1=1,3, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,62-7,55 (м, 1Н), 7,46-7,36 (м, 4Н),
7,20 (д, 1=7,9, 1Н), 5,00 (д, 1=9,7, 2Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 2,31-2,20 (м, 2Н), 2,17-1,93 (м, 3Н), 1,90-1,78 (м, 1Н).
Пример 37
5-{4-Циклобутил-3-[ (2,6-дихлорбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-(бромметил)-1,3-дихлорбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18С12ГХ3О - 417,08; получено т/ζ - 418,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЩОП) δ 8,29 (д, 1=1,4, 1Н), 8,21 (т, 1=1,4, 1Н), 7,62-7,56 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,38-7,31 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=7,7, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 3,84-3,70 (м, 1Н), 2,19-1,75 (м, 6Н).
- 96 030404
Пример 38
5-{4-Циклобутил-3-[(2,5-дихлорбензил)окси] -2-фторфенил }пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-(бромметил)-1,4-дихлорбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С2хН18С12ЕХ3О - 417,08; получено т/ζ - 418,0 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЩОС) δ 8,27-8,21 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=2,5, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,86-3,73 (м, 1Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,92-1,79 (м, 1Н).
Пример 39
5-{4-Циклобутил-3- [ (2,3-дихлорбензил)окси] -2-фторфенил }пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С2хН18С12ЕХ3О - 417,08; получено т/ζ - 418,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЩОС) δ 8,25 (с, 2Н), 7,62-7,52 (м, 3Н), 7,35 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,86-3,73 (м, 1Н), 2,29-1,78 (м, 7Н).
Пример 40
5-{4-Циклобутил-3-[(2,4-дихлорбензил)окси] -2-фторфенил }пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-2,4-дихлорбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С2хН18С12ЕХ3О - 417,08; получено т/ζ - 418,0 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПДО) δ 8,27 (д, 1=1,3, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,63-7,57 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=2,1, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=7,9, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,84-3,72 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,18-1,95 (м, 3Н), 1,89-1,79 (м, 1Н).
Пример 41
5-{4-Циклобутил-3-[(3,4-диметилбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-(бромметил)-1,2-диметилбензол. МС (ИЭР):
- 97 030404
рассч. масса для С^Н^Р^О - 377,19; получено т/ζ - 378,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОО) δ 8,29-8,21 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,23-7,02 (м, 4Н), 5,02 (д, 1=43,3,
2Н), 3,82-3,67 (м, 1Н), 2,38 (с, 1Н), 2,33 (с, 1Н), 2,29-2,16 (м, 6Н), 2,15-1,92 (м, 3Н), 1,89-1,78 (м, 1Н). Пример 42
5-(3-{[2-Хлор-3-(трифторметил)бензил]окси}-4-циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^СШ^О - 451,11; получено т/ζ - 452,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,30-8,22 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=7,7, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,64-7,52 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=7,9, 1Н), 5,23 (д, 1=6,5, 2Н), 3,84-3,72 (м, 1Н), 2,30-2,18 (м, 2Н), 2,17-2,07 (м, 2Н), 2,07-1,93 (м, 1Н), 1,88-1,79 (м, 1Н).
Пример 43
5-(3-{[5-Хлор-2-(трифторметил)бензил]окси}-4-циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-(бромметил)-4-хлор-1-(трифторметил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^СШ^О - 451,11; получено т/ζ - 452,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,25 (с, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=8,5, 1Н), 7,66-7,60 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=8,4, 1Н), 7,27 (д, 1=7,9, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,85-3,73 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 2Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,91-1,82 (м, 1Н).
Пример 44
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 1-(бромметил)-4-фтор-2-(трифторметил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^Р^О - 435,14; получено т/ζ - 436,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОО) δ 8,26 (д, 1=1,3, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,92-7,86 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,557,51 (м, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,0, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,83-3,70 (м, 1Н), 2,29-2,19 (м, 2Н), 2,182,08 (м, 2Н), 2,06-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,79 (м, 1Н).
Пример 45
5-{3-[(2-Хлор-5-фторбензил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
- 98 030404
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-(бромметил)-1-хлор-4-фторбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18С1р2^О - 401,11; получено т/ζ - 402,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИэОП) δ 8,25 (м, 2Н), 7,64-7,57 (м, 1Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=7,9, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,87-3,75 (м, 1Н), 2,33-2,21 (м, 2Н), 2,21-1,94 (м, 3Н), 1,90-1,80 (м, 1Н).
Пример 46
2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензойная кислота.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и этил 2-(бромметил)бензоат. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н20РЖО3 - 393,15; получено т/ζ - 394,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПэОП) δ 8,30 (д, 1=1,0, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06-8,02 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=7,7, 1Н), 7,66-7,56 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3, 1н), 5,47 (с, 2Н), 3,87-3,72 (м, 1н), 2,31-2,20 (м, 2Н), 2,172,07 (м, 2Н), 2,05-1,92 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н).
Пример 47
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 3-(бромметил)-1-метил-1Н-пиразол. МС (ИЭР): рассч. масса для %9Η20ΡΝ5Ο - 353,16; получено т/ζ - 354,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,30-8,25 (м, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,19 (д, 1=8,3, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 5,03 (д, 1=5,7, 2Н), 3,88 (д, 1=6,0, 3Н), 3,82-3,71 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,15-1,95 (м, 3н), 1,89-1,79 (м, 1Н).
Пример 48
5-{4-Циклобутил-3-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 5-(бромметил)-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н20Р^О2 - 381,16; получено т/ζ - 382,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,25 (д, 1=1,6, 1Н), 8,16 (д, 1=1,4, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3, 1Н), 5,26 (д, 1=6,7, 2Н), 3,85-3,74 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 2Н), 2,20-2,01 (м, 4Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,14-1,05 (м, 2Н), 1,01-0, 95 (м, 2Н).
Пример 49
- 99 030404
трет-Бутил [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]ацетат.
Во флакон емкостью 4 мл помещали магнитный мешальник, 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенол (47 мг, 0,18 ммоль), трет-бутил бромацетат (35 мкл, 0,24 ммоль), порошок КОН (19 мг, 0,34 ммоль) и ДМСО (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч, после чего пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат очищали методом ВЭЖХ с получением как заявляемого соединения (20 мг, 22%), так и восстановленного 3-(5-аминопиразин-2-ил)6-циклобутил-2-фторфенола (20 мг, 26%). МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н24РХ3О3 - 373,18; получено т/ζ 374,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СПС13) δ 8,44-8,38 (д, 1=1,4, 1Н), 8,21-8,16 (д, 1=1,4, 1Н), 7,64-7,57 (м, 1Н), 7,177,10 (м, 1Н), 4,57-4,49 (д, 1=1,3, 2Н), 3,99-3,88 (м, 1Н), 2,41-2,30 (м, 2Н), 2,18-1,99 (м, 3Н), 1,91-1,79 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н).
Пример 50
[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]уксусная кислота.
Во флакон емкостью 20 мл, содержащий трет-бутил [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси]ацетат (17 мг, 0,034 ммоль), помещали магнитный мешальник и муравьиную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и затем концентрировали досуха с получением заявляемого соединения (12 мг, 95%). МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н16ЕХ3О3 317,12; получено т/ζ - 318,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,25 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,22-7,16 (д, 1=8,2, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,04-3,86 (п, 1=8,7, 1Н), 2,42-2,31 (м, 2н), 2,25-2,12 (м, 2н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,941,80 (м, 1Н).
Пример 51
Рацемический 1-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиридин-2(1Н)-он.
В реакционную пробирку емкостью 5 мл, оснащенную обратным холодильником, в азотной атмосфере добавляли 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(оксиран-2-илметокси)фенил)пиразин-2-амин (100 мг, 0,317 ммоль), Сз2СО3 (103 мг, 0,317 ммоль), пиридин-2(1Н)-он (151 мг, 1,59 ммоль) и ДМФ (2 мл) с получением желтой суспензии. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали досуха и остаток очищали методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (110 мг, 85%). МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н23ГХ4О3 - 410,18; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,29 (дд, 1=2,4, 1,5, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,66-7,60 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,2, 1Н), 6,65 (с, 2Н), 6,40 (дд, 1=9,1, 0,8, 1Н), 6,21 (м, 1н), 5,40 (д, 1=5,8, 1н), 4,35 (дд, 1=13,0, 3,8, 1Н), 4,18-4,08 (м, 1Н), 3,93 (д, 1=5,1, 2Н), 3,85 (дд, 1=17,8, 8,9, 1Н), 3,74 (дд, 1=13,0, 8,4, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,13-2,04 (м, 2Н), 2,03-1,94 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н).
Пример 52
Рацемический 3-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиримидин-4(3Н)-он.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя пиримидин-4(3Н)-он. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н22РХ5О3 - 411,17; получено т/ζ 412,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,36 (с, 1Н), 8,31-8,27 (м, 1Н), 8,00 (д, 1=1,5, 1Н), 7,92 (д, 1=6,6, 1Н),
- 100 030404
7,52 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2, 1Н), б, 65 (с, 2Н), 6,43 (дд, 1=6,6, 0,7, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 4,37 (дд, 1=13,2, 3,3, 1Н), 4,11 (дд, 1=8,7, 3,5, 1Н), 3,96 (д, 1=5,3, 2Н), 3,90-3,82 (м, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,10 (м, 2н), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,86-1,77 (м, 1Н).
Пример 53
Рацемический 2-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиридазин-3(2Н)-он.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя пиридазин-3(2Н)-он. МС (ИЭР): рассч. масса для ^ιΗ22ΡΝ5Ο3 - 411,17; получено т/ζ 412,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,30-8,25 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=1,5, 1Н), 7,93 (дд, 1=3,8, 1,7, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,41 (дд, 1=9,4, 3,8, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2, 1Н), 6,95 (дд, 1=9,4, 1,6, 1н), 6,64 (с, 2Н), 5,31 (д, 1=5,7, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,22 (д, 1=6,6, 2Н), 3,98-3,91 (м, 2Н), 3,90-3,79 (м, 1Н), 2,28 (дд, 1=14,3, 7,8, 2Н), 2,08 (дд, 1=19,5, 9,4, 2Н), 2,03-1,95 (м, 1н), 1,86-1,75 (м, 1Н).
Пример 54
Рацемический 1-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиразин-2(1Н)-он.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя пиразин-2(1Н)-он. МС (ИЭР): рассч. масса для ^ιΗ22ΡΝ5Ο3 - 411,17; получено т/ζ - 412,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,35 (д, 1=1,5, 1Н), 8,07 (дд, 1=9,7, 1,3, 2Н), 7,66 (дд, 1=4,3, 1,1, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=4,3, 1Н), 7,28 (д, 1=8,2, 1н), 6,70 (с, 2Н), 5,54 (с, 1Н), 4,41 (дд, 1=12,9, 3,4, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,02 (д, 1=5,2, 2Н), 3,91 (дд, 1=17,8, 8,8, 1Н), 3,82 (дд, 1=12,9, 9,0, 1Н), 2,41-2,33 (м, 2Н), 2,15 (дд, 1=19,1, 9,5, 2Н), 2,06 (дд, 1=18,7, 9,0, 1Н), 1,94-1,83 (м, 1Н).
Пример 55
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(пиримидин-5иламино)пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя 5-аминопиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для ^ιΗ23ΡΝ6Ο2 - 410,19; получено т/ζ 411,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,35 (с, 1Н), 8,26-8,21 (м, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 7,95 (д, 1=1,4, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,2, 1Н), 6,60 (с, 2Н), 6,11 (т, 1=6,0, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,03-3,91 (м, 3Н), 3,85-3,74 (м, 1Н), 3,24-3,11 (м, 2Н), 2,28-2,16 (м, 2н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,80-1,69 (м, 1Н).
Пример 56
- 101 030404
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(пиримидин-2-иламино) пропан-2-ол.
Стадия А. 1-Амино-3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-2-ол.
Смесь 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(оксиран-2-илметокси)фенил)пиразин-2-амина (500 мг, 1,59 ммоль) и 6н. ЫН3 в МеОН (5 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 60°С приблизительно в течение 8 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха с получением 1амино-3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-2-ола (510 мг, 96%).
Стадия В.
В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещали магнитный мешальник, 1-амино-3-(3-(5аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-2-ол (150 мг, 0,45 ммоль), 2-хлорпиримидин (62 мг, 0,54 ммоль), Сз2СО3 (440 мг, 1,35 ммоль) и ДМФ (6 мл). Смесь перемешивали при 60°С приблизительно 24 ч, а затем разбавляли водой (20 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл) и объединенные экстракты высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (25 мг, 55%). МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н23РЫ6О2 - 410,19; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 8,33-8,18 (м, 3Н), 7,95 (д, 1=1,4, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,61 (с, 2Н), 6,54 (м, 1Н), 5,19 (д, 1=5,3, 1Н), 4,03-3,96 (м, 1Н), 3,94-3,85 (м, 2Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 2,26-2,17 (м, 2Н), 2,09-1,97 (м, 2Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,80-1,71 (м, 1Н).
Пример 57
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(пиразин-2-иламино) пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 56, используя 2-хлорпиразин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н23РЫ6О2 - 410,19; получено т/ζ - 411,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 8,23 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,226,96 (м, 2Н), 6,60 (с, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 3,98 (с, 2н), 3,91 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,21 (с, 2Н), 2,03 (с, 2Н), 1,86 (д, 1=8,5, 1Н), 1,76 (с, 1Н).
Пример 58
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-((5-аминопиримидин-2ил)амино)пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 56, используя 2-хлор-5-аминопиримидин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 9,09 (с, 1Н), 8,31-8,25 (м, 1Н), 8,00 (д, 1=1,5, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,3, 1Н), 6,64 (с, 2н), 6,38 (м, 1Н), 5,18 (д, 1=5,2, 1Н), 4,04-3,80 (м, 4Н), 3,44 (м, 2Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н).
Пример 59
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-((6-аминопиримидин-4ил)амино)пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 56, используя 4-амино-6-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н24РЫ7О2 - 425,20; получено т/ζ 426,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 8,25 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=8,3, 1Н),
- 102 030404
6,61 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,98-3,78 (м, 6Н), 2,24 (с, 2Н), 2,10-2,01 (м, 2Н), 1,92 (дд, 1=18,5, 9,0, 1Н), 1,77 (д, 1=9,1, 1Н).
Пример 60
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя пиразол. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н22РХО2 - 383,18; получено т/ζ - 384,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,36 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,54-7,42 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=8,2, 1Н), 6,23 (д, 1=1,9, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,43 (дд, 1=16,1, 5,7, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 3,89 (дд, 1=9,6, 4,8, 1Н), 3,83 (дд, 1=9,6, 5,5, 1Н), 3,73 (дд, 1=17,6, 8,5, 1Н), 2,31-2,22 (м, 2Н), 2,07 (дд, 1=18,7, 9,2, 2Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,84-1,77 (м, 1Н).
Пример 61
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(1Н-имидазол-1ил)пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя имидазол. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н22РХО2 - 383,18; получено т/ζ - 384,0 [М+Н] .
1Н ЯМР (500 МГц, СИзОИ) δ 8,32 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=8,3, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,83 (с, 1Н), 4,32-4,08 (м, 3Н), 3,92 (д, 1=12,2, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 2,021,93 (м, 1Н), 1,81 (дд, 1=19,5, 8,6, 1Н).
Пример 62
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя 1,2,4-триазол. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н21РХО2 - 384,17; получено т/ζ - 385,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,36 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=8,3, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,48 (дд, 1=16,7, 6,1, 1Н), 4,35 (дд, 1=14,0, 4,7, 2Н), 3,93 (д, 1=4,2, 2Н), 3,70 (дд, 1=17,6, 8,7, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,09 (дд, 1=14,4, 5,4, 2Н), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,82 (дд, 1=19,2, 8,7, 1Н).
Пример 63
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
- 103 030404
51, используя 1,2,3-триазол. МС (ИЭР): рассч. масса для С^^Д^Ог - 384,17; получено т/ζ - 385,0
[М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,38-8,32 (м, 1Η), 8,01 (д, 1=1,5, 1Η), 7,71 (д, 1=0,8, 1Η), 7,68 (д, 1=3,8, 1Η), 7,51 (м, 1Η), 7,09 (д, 1=8,2, 1Η), 4,75-4,60 (м, 3Η), 4,53 (дд, 1=14,1, 7,1, 1Η), 4,39 (дд, 1=13,1, 8,0, 1Η), 3,98 (дд, 1=9,8, 4,9, 1Η), 3,89 (дд, 1=9,9, 5,9, 1Η), 3,71 (м, 1Η), 3,38-3,13 (м, 1Η), 2,27 (м, 2Η), 2,14-2,05 (м, 2Η), 2,03-1,94 (м, 1Η), 1,81 (м, 1Η).
Пример 64
Рацемический 1 -(3 -(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя 1,2,3-триазол. МС (ИЭР): рассч. масса для Сщ^Д^Ог - 384,17; получено т/ζ - 385,0 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,39-8,35 (м, 1Η), 8,01 (д, 1=1,5, 1Η), 7,60 (д, 1=1,7, 2Η), 7,52-7,46 (м, 1Η), 7,08 (д, 1=8,3, 1Η), 4,76 (дд, 1=13,9, 4,0, 1Η), 4,67 (д, 1=7,2, 1Η), 4,64 (д, 1=7,2, 2Η), 4,49-4,42 (м, 1Η), 4,03-3,92 (м, 2Η), 3,75 (м, 1Η), 3,53-3,35 (м, 1Η), 2,32-2,22 (м, 2Η), 2,12-2,04 (м, 2Η), 1,98 (м, 1Η), 1,85-1,75 (м, 1Η).
Пример 65
Рацемический 5-амино-1-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя 3-амино-4-цианопиразол. МС (ИЭР): рассч. масса для (фЗ ГОГЛАСГ - 423,18; получено т/ζ 424,0 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 8,24 (с, 1Η), 7,95 (с, 1Η), 7,59-7,34 (м, 2Η), 7,17 (д, 1=8,0, 1Η), 6,61 (с, 2Η), 6,44 (с, 2Η), 5,44 (с, 1Η), 4,22-4,11 (м, 1Η), 4,07-3,96 (м, 2Η), 3,92-3,86 (м, 2Η), 3,84-3,76 (м, 1Η), 2,29-2,20 (м, 2Η), 2,08-1,93 (м, 3Η), 1,82-1,73 (м, 1Η) .
Пример 66
Рацемический 1-(5-амино-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)пропан-2-ол.
Стадия А.
1Н-1,2,3-Триазол-5-амин.
В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещали магнитный мешальник, 5-нитро-1Н-1,2,3-триазол (300 мг, 2,63 ммоль), реактив Капеу-Νί (30 мг) и МеОН (5 мл). Колбу продували Н2 под давлением 1 атм и перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч. Далее смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением 1Н-1,2,3-триазол-5-амина (181 мг, выход: 82%).
Стадия В.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя 1Н-1,2,3-триазол-5-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С^^гР^Ог - 399,18; получено т/ζ 400,0 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 8,25 (с, 1Η), 7,98 (с, 1Η), 7,53-7,42 (м, 1Η), 7,18 (д, 1=8,5, 1Η), 6,86
- 104 030404
(с, 1Н), 6,63 (с, 2Н), 5,35 (д, 1=4,8, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 4,33-4,16 (м, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 3,85-3,79 (м, 1Н), 2,322,21 (м, 2Н), 2,12-1,92 (м, 3Н), 1,82-1,73 (м, 1Н).
Пример 67
Рацемический 1-((1Н-пиразол-5-ил)амино)-3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-2-ол.
Смесь 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(оксиран-2-илметокси)фенил)пиразин-2-амина (200 мг, 0,63 ммоль), 3-аминопиразола (79 мг, 0,95 ммоль), УЬ(0Т1)3 (80 мг, 0,13 ммоль) и ДМФ (1 мл) перемешивали при 100°С в течение приблизительно 24 ч. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (15%, 37 мг). МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н23РП6О2 398,19; получено т/ζ - 399,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,25 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=1,4, 1Н), 7,50-7,42 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=1,9, 1Н), 7,17 (д, 1=8,3, 1Н), 6,63 (с, 2Н), 5,45 (д, 1=2,1, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,04-3,73 (м, 5Н), 3,13-3,05 (м, 1Н), 2,28-2,21 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 2Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м, 1Н).
Пример 68
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)пиразин-2-амин.
Стадия А.
трет-Бутил 4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (1 мл) и обрабатывали 2 экв. 6н. НС1 (водный раствор). Смесь оставляли перемешиваться на 2 ч, а затем концентрировали с получением соли бис-НС1. Сырой продукт растирали с ацетонитрилом и очищали методом ВЭЖХ с получением 5-(4-циклобутил-2фтор-3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиразин-2-амина (46 мг, 98%).
Стадия В.
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиразин-2-амин растворяли в пиридине (0,32 мл) и добавляли раствор метансульфонилхлорида (10 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали по методу РСС с получением заявляемого соединения (6 мг, 10%). МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^руОУ -434,18; получено т/ζ - 435,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,38 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=1,4, 1Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,2, 1Н), 3,89 (т, 1=7,8, 3Н), 3,84-3,72 (м, 1Н), 2,81 (с, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,40-2,28 (м, 2Н), 2,23-1,84 (м, 8Н), 1,621,48 (м, 2Н).
Пример 69
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4-метилпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Суспензию 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенола (25 мг, 0,096 ммоль), 2-хлор-4метилпиримидина (14 мг, 0,11 ммоль) и К2СО3 (27 мг, 0,19 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат непосредственно подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4метилпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина (15 мг, 45%). МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н1УУО - 351,15; получено т/ζ - 352,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСС) δ 8,37-8,33 (м, 1Н), 8,26 (д, 1=1,9, 2Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=8,3,
1Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 3,75-3,63 (м, 1Н), 2,52 (д, 1=2,0, 3Н), 2,27-2,09 (м, 4Н), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,87-1,76
(м, 1Н).
- 105 030404
Пример 70
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4оксадиазол. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н18РИ5О2 - 355,14; получено т/ζ - 356,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,51-8,46 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,2, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 3,91-3,79 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,39-2,27 (м, 2Н), 2,20-1,96 (м, 3Н), 1,92-1,79 (м, 1Н).
Пример 71
5-[4-Циклобутил-3-(циклогексилметокси)-2-фторфенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и циклогексилметилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н26РИ3О -355,21; получено т/ζ - 356,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,46 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=1,4, 1Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,2, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,88-3,77 (м, 3Н), 2,35 (м, 2Н), 2,21-1,99 (м, 3Н), 1,96-1,75 (м, 6Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,39-1,05 (м, 5Н).
Пример 72
5-[4-Циклобутил-3-(циклопропилметокси)-2-фторфенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и циклопропилметилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н20РИ3О - 313,16; получено т/ζ - 314,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,49-8,44 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,3, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,95-3,83 (м, 3Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,23-1,98 (м, 3Н), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,34-1,23 (м, 1Н),
Этил 5-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фуран-2-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и этил 5-(хлорметил)-2фуранкарбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н22РИ3О4 - 411,16; получено т/ζ - 412,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4, 1Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,50
(д, 1=3,4, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,38 (к, 1=7,1, 2Н), 3,83-3,70 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 2Н), 2,16-1,95 (м,
3Н), 1,90-1,79 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=7,1, 3Н).
Пример 74
- 106 030404
трет-Бутил 4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}пиперидин-1-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и трет-бутил 4-(бромметил)пиперидин1-карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н33РХО3 - 456,25; получено т/ζ - 457,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,45 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4, 1Н), 7,59-7,46 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,3, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,31-4,10 (м, 2Н), 3,92-3,73 (м, 3Н), 2,92-2,63 (м, 2Н), 2,42-2,27 (м, 2Н), 2,24-1,93 (м, 4Н), 1,94-1,80 (м, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 1,44-1,21 (м, 2Н).
Пример 75
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4оксадиазол. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н18Р^О2 - 355,14; получено т/ζ - 356,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,47 (дд, 1=2,4, 1,6, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,66-7,58 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,1, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,39-2,29 (м, 2Н), 2,21-1,98 (м, 3Н), 1,92-1,81 (м, 1Н).
Пример 76
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-метокси-5-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 2-метокси-5-(пентафторсульфур)бензилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н21РХ3О25 - 505,13; получено т/ζ - 506,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,50-8,46 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 8,03 (д, 1=2,8, 1Н), 7,72 (дд, 1=9,0, 2,8, 1Н), 7,61-7,54 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,2, 1Н), 6,90 (д, 1=9,0, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н),
3,85-3,73 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 2Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 2,06-1,91 (м, 2Н), 1,91-1,78 (м, 1Н).
Пример 77
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-фтор-5-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 2-фтор-5- 107 030404
(пентафторсульфур)бензилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18Р7ЫзО8 - 493,10; получено т/ζ 494,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,49-8,46 (м, 1Н), 8,13-8,08 (м, 2Н), 7,76 (м, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,217,14 (м, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 2Н), 2,21-2,09 (м, 2Н), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н).
Пример 78
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-фтор-4-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 2-фтор-4-(пентафторсульфур)бензилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18Р7ЫзО8 - 493,10; получено т/ζ - 494,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,50-8,45 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,66-7,58 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=9,9, 2,1, 1Н), 7,18 (д, 1=8,2, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,78 (п, 1=8,7, 1Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,212,10 (м, 2Н), 2,09-1,96 (м, 2Н), 1,91-1,81 (м, 1Н).
Пример 79
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 4-(пентафторсульфур)бензилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19Р6ИзО8 - 475,11; получено т/ζ - 476,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,49-8,46 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,80 (д, 1=8,7, 2Н), 7,62-7,55 (м, 3Н), 7,18 (д, 1=8,1, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,78 (п, 1=8,7, 1Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 2Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 1Н).
Пример 80
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 3-(пентафторсульфур)бензилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19Р6ИзО8 - 475,11; получено т/ζ - 476,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,48 (дд, 1=2,2, 1,6, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,2, 1Н), 7,59 (дд, 1=15,1, 7,3, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,1, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,82-3,71 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 2Н), 2,21-2,08 (м, 2Н), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,91-1,80 (м, 1Н).
Пример 81
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
- 108 030404
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 2-(пентафторсульфур)бензилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для ^χΗ19Ρ6Ν3Οδ - 475,11; получено т/ζ - 476,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,49-8,46 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,4, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,3, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,2, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,76 (п, 1=8,7, 1Н), 2,33-2,24 (м, 2Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 2,07-1,94 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 1Н).
Пример 82
5 - [4-Циклобутил-3 -(циклобутилметокси)-2-фторфенил] пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и циклобутилметилбромид. МС (ИЭР): рассч. масса для ^9Η22ΡΝ3Ο - 327,17; получено т/ζ - 328,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47 (дд, 1=2,2, 1,6, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,51 (дд, 1=13,7, 6,1, 1Н), 7,14 (д, 1=8,0, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,00 (дд, 1=6,8, 0,9, 2Н), 3,88-3,78 (м, 1Н), 2,86-2,74 (м, 1Н), 2,39-2,30 (м, 2Н), 2,22-1,81 (м, 11Н).
Пример 83
5-[3-(Бензилокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2-амин.
Во флакон помещали 5-[3-(бензилокси)-4-хлор-2-фторфенил]пиразин-2-амин (59 мг, 0,18 ммоль), 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (6 мг, 0,01 ммоль) и ацетат палладия (2 мг, 0,009 ммоль). Флакон закрывали крышкой, подвергали вакуумированию и снова заполняли Ν2. Добавляли бромид циклобутилцинка (раствор 0,5М в ТГФ; 0,54 мл, 0,27 ммоль) и смесь нагревали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток подвергали РСС. Дополнительная очистка методом ВЭЖХ и препаративной ТСХ позволила получить заявляемое соединение (6 мг, 10%). МС (ИЭР): рассч. масса для ^Η20ΡΝ3Ο - 349,16; получено т/ζ - 350,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,52-8,47 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 7,16 (д, 1=8,1, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 3,79 (п, 1=8,7, 1Н), 2,34-2,23 (м, 2Н), 2,192,07 (м, 2Н), 2,06-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,78 (м, 1Н).
Пример 84
4-{2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]этил}бензойная кислота.
Во флакон емкостью 5 мл, содержащий магнитный мешальник, 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенол (50 мг, 0,19 ммоль) и 4-(2-бромэтил)бензойную кислоту (49 мг, 0,21 ммоль), добавляли ΚΟΐ-Ви (37 мг, 0,42 ммоль) и ДМСО (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Далее смесь пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (10 мг, 13%). МС (ИЭР): рассч. масса для С231 ΙΛΊ;\3Ο3 - 407,16; получено т/ζ - 408,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,32 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,2, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,41 (д, 1=8,2, 2Н), 7,13 (д, 1=8,0, 1Н), 4,26 (т, 1=6,6, 2Н), 3,61-3,48 (м, 1н), 3,18 (т, 1=6,7, 2Н), 2,23-2,00 (м, 4Н), 1,98-1,74 (м, 2Н).
Пример 85
- 109 030404
5-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фуран-2-карбоновая кислота. Этил-5-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фуран-2-карбоксилат (48
мг, 0,12 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли водный МОН (1,0н., 0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением заявляемого соединения. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н18РХ3О4 - 383,13; получено т/ζ - 384,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,22-8,15 (м, 2Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 6,43 (д, 1=3,4, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 2,27-2,16 (м, 2Н), 2,07-1,89 (м, 3Н), 1,80-1,70 (м, 1Н).
Пример 86
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-метилпиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н19РХ6О - 366,16; получено т/ζ - 367,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,29-8,24 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,2, 1Н), 6,32 (д, 1=0,9, 1Н), 3,73-3,63 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,32-2,18 (м, 4Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,94-1,82 (м, 1Н).
Пример 87
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4-фенилпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-4-фенилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н20РХ5О - 413,17; получено т/ζ - 414,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,57 (д, 1=5,0, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,06-8,01 (м, 2Н), 7,89 (т, 1=7,9, 1Н), 7,54-7,45 (м, 4Н), 7,29 (д, 1=8,3, 1Н), 3,82-3,70 (м, 1Н), 2,28-2,13 (м, 4Н), 2,03-1,92 (м, 1Н),
1,86-1,75 (м, 1Н).
Пример 88
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(метилсульфанил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин. Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-4-(метилтио)пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18РХ5О5 - 383,12; получено т/ζ - 384,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,24-8,18 (м, 3Н), 7,78 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=8,2, 1Н), 7,09 (д, 1=5,5, 1Н), 3,73-3,58 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,24-2,13 (м, 4Н), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н).
Пример 89
- 110 030404
5-{ 4-Циклобутил-3 -[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси] -2-фторфенил } пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-4,6-диметилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н20РХ5О - 365,16; получено т/ζ - 366,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,35 (д, 1=1,2, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,86-7,78 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 3,77-3,65 (м, 1Н), 2,41 (с, 6Н), 2,27-2,08 (м, 4Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н).
Пример 90
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-4-изопропилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н22РХ5О - 379,18; получено т/ζ - 380,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,56-8,51 (м, 1Н), 8,31 (д, 1=1,4, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8,4, 1Н), 3,79-3,66 (м, 1Н), 3,41-3,38 (м, 1Н), 2,26-2,10 (м, 4Н), 2,07-1,94 (м, 1Н), 1,891,79 (м, 1Н), 1,52 (с, 6Н).
Пример 91
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4-тиофен-2-илпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-4-(тиофен-2-ил)пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н18ЕХ5О8 - 419,12; получено т/ζ - 420,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47 (д, 1=5,3, 1Н), 8,42-8,37 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=1,4, 1Н), 7,81-7,71 (м, 2Н), 7,54-7,51 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=3,2, 1Н), 7,26 (д, 1=8,3, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 3,80-3,66 (м, 1Н), 2,29-2,10 (м, 4Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н).
Пример 92
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлорпиримидин-4-карбонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,76 (д, 1=4,9, 5Н), 8,71 (д, 1=1,5, 5Н), 8,47 (д, 1=6,0, 4Н), 7,97 (с, 4Н),
7,93-7,82 (м, 11Н), 3,74-3,61 (м, 7Н), 2,25-2,10 (м, 23Н), 2,03-1,91 (м, 7Н), 1,81 (д, 1=8, I, 6Н).
Пример 93
- 111 030404
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4-метоксипиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-4-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18РЫ5О2 - 367,14; получено т/ζ - 368,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,49-8,45 (м, 1Н), 8,18 (д, 1=5,7, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,82-7,74 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3, 1Н), 6,47 (д, 1=5,7, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,76-3,66 (м, 1Н), 2,26-2,12 (м, 4Н), 2,03-1,91 (м, 1Н), 1,86-1,77 (м, 1Н).
Пример 94
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(5-метоксипиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-5-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18РЫ5О2 - 367,14; получено т/ζ - 368,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,29-8,20 (м, 4Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,2, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,753,63 (м, 1Н), 2,27-2,09 (м, 4Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,85-1,76 (м, 1Н).
Пример 95
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-4-(метилсульфонил)пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18РЫ5О38 - 415,11; получено т/ζ - 416,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,87 (д, 1=4,8, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4, 1Н), 7,86-7,81 (м, 1Н), 7,72 (д, 1=4,8, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,73-3,63 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,27-2,08 (м, 4Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 1Н).
Пример 96
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-метилпиримидин-2-амин.
Суспензию 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенола (50 мг, 0,19 ммоль), 4-хлор-6метилпиримидин-2-амина (30 мг, 0,20 ммоль), К2СО3 (53 мг, 0,3 9 ммоль) и 18-краун-6 (3 мг, 0,01 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали в течение 16 ч при 140°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат непосредственно подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением 4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]- 6-метилпиримидин-2-амина (12 мг, 16%). МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н19РЫ6О - 366,16; получено т/ζ - 367,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,27-8,22 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=1,5, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8,3, 1Н), 6,67 (д, 1=0,8, 1Н), 3,68-3,55 (м, 1Н), 2,51 (д, 1=0,7, 3Н), 2,31-2,13 (м, 4Н), 2,11-1,98 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 1Н).
Пример 97
- 112 030404
5-{ 4-Циклобутил-2-фтор-3 - [ (6-метоксипиримидин-4-ил)окси] фенил } пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-хлор-6-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18ЕЖ02 - 367,14; получено т/ζ - 368,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47-8,46 (м, 1Н), 8,43-8,42 (м, 1Н), 8,09-8,08 (м, 1Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 6,26-6,25 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,64-3,57 (м, 1Н), 2,25-2,11 (м, 4Н), 2,01-1,92 (м, 1Н), 1,84-1,78 (м, 1Н).
Пример 98
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-ол.
Заявляемое соединение получали в качестве побочного продукта реакции, описанной в примере 96, используя 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-хлор-6-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Η16ЕN5О2 - 353,13; получено т/ζ - 354,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,32-8,30 (м, 1Н), 8,15-8,13 (м, 1Н), 8,00-7,98 (м, 1Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,54-7,52 (м, 1Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 3,67-3,61 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,91-1,82 (с, 1Н).
Пример 99
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-метоксипиримидин-2-амин. Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-хлор-6-метоксипиримидин-2-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н19ЕЖ02 - 382,15; получено т/ζ - 383,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП30П) δ 8,26-8,21 (м, 2Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,67-3,57 (м, 1Н), 2,30-2,13 (м, 4н), 2,08-1,97 (м, 1н), 1,89-1,80 (м, 1Н).
Пример 100
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-метоксипиримидин-4-амин. Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 6-хлор-2-метоксипиримидин-4-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н19ЕЖ02 - 382,15; получено т/ζ - 383,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП30П) δ 8,27-8,18 (м, 2Н), 7,82 (СПС13, 1Н), 7,33 (д, 1=8,3, 1Н), 5,69 (д, 1=8,6, 1Н), 3,86 (д, 1=8,8, 3Н), 3,71-3,59 (м, 1Н), 2,32-2,15 (м, 4Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1, 87 (т, 1=9,0, 1Н).
Пример 101
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензонитрил.
Во флакон емкостью 5 мл, содержащий магнитный мешальник, 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенол (50 мг, 0,19 ммоль) и 4-фторбензонитрил (26 мг, 0,21 ммоль), добавляли
- 113 030404
Сз2СО3 (96 мг, 0,29 ммоль) и 0,55 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение приблизительно 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через шприцевой фильтр. Фильтрат подвергали РСС с получением заявляемого соединения (36 мг, 52%). МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н17РХ4О - 360,14; получено т/ζ - 361,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,46-8,42 (м, 1Н), 8,11-8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,63-7,56 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 6,97-6,90 (м, 2Н), 4,77-4,66 (с, 2Н), 3,63-3,51 (м, 1Н), 2,26-2,07 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 1Н).
Пример 102
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя 2-фтор-6-(трифторметил)пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16Р4Х4О - 404,13; получено т/ζ - 405,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,45 (дд, 1=2,4, 1,6, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,84 (дд, 1=11,7, 4,0, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=7,3, 1Н), 7,23 (д, 1=8,1, 1Н), 7,12 (д, 1=8,4, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,64 (п, 1=8,8, 1н), 2,23-2,07 (м, 4н), 2,00-1,87 (м, 1Н), 1,85-1,74 (м, 1Н).
Пример 103
Метил 4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензоат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя 4-фторбензоат. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н20РХ3О3 - 393,15; получено т/ζ - 394,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,46 (д, 1=1,2, 1Н), 8,19 (д, 1=1,0, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,87 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4, 1Н), 6,88 (д, 1=8,8, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,68-3,57 (м, 1Н), 2,26-2,06 (м, 4Н), 2,02-1,88 (м, 1Н),
1,86-1,75 (м, 1Н).
Пример 104
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н15Р4Х5О - 405,12; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,81 (д, 1=0,6, 2Н), 8,48-8,43 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,88-7,79 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,3, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,67 (п, 1=8,9, 1Н), 2,27-2,08 (м, 4Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,88-1,76 (м, 1Н).
Пример 105
- 114 030404
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин. МС (ИЭР): рассч. масса для СщН^Рд^О - 405,12; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,60 (д, 1=0,9, 1Н), 8,47-8,43 (м, 1Н), 8,41 (д, 1=0,4, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,7, 1н), 4,71 (с, 2Н), 3,60 (п, 1=8,8, 1Н), 2,26-2,08 (м, 4Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,89-1,75 (м, 1Н).
Пример 106
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя 3-хлор-6-трифторметил-пиридазин. МС (ИЭР): рассч. масса для СщН^Рд^О - 405,12; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=1,4, 1Н), 7,88-7,79 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=9,1, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,68-3,56 (м, 1Н), 2,24-2,14 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н).
Пример 107
Метил 6-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-3-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и сложный метиловый эфир 6фторникотиновой кислоты. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19РХ4О3 - 394,14; получено т/ζ - 395,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,77 (дд, 1=2,3, 0,5, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,31 (дд, 1=8,6, 2,3, 1Н), 8,08 (д, 1=1,3, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3, 1Н), 7,04 (дд, 1=8,6, 0,6, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,67-3,55 (м, 1Н), 2,23-2,07 (м, 4Н), 2,00-1,87 (м, 1н), 1,85-1,75 (м, 1Н).
Пример 108
5-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-2-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 2-циано-5-фторпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16РХ5О - 361,13; получено т/ζ - 362,0 [М+Н]+.
- 115 030404
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47 (д, 1=2,8, 1Н), 8,45-8,41 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,88-7,81 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=8,6, 1Н), 7,28 (д, 1=7,7, 1Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 4,79 (с, 2н), 3,58 (п, 1=8,8, 1Н), 2,26-2,07 (м, 4н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 1Н).
Пример 109
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-2-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя 4-хлорпиридин-2-карбонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16РИ5О - 361,13; получено т/ζ - 362,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,54 (д, 1=5,7, 1Н), 8,47-8,43 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,2, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=2,3, 1Н), 6,99 (дд, 1=5,7, 2,4, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,54 (п, 1=8,9, 1Н), 2,25-2,08 (м, 4Н), 2,05-1,92 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 1Н).
Пример 110
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-3-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя 3-циано-2-фторпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16РИ5О - 361,13; получено т/ζ 362,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,48-8,44 (м, 1Н), 8,29 (дд, 1=5,0, 1,9, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 8,03 (дд, 1=7,6, 1,9, 1Н), 7,86-7,78 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3, 1н), 7,11 (дд, 1=7,6, 5,0, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,65 (п, 1=8,9, 1Н), 2,29-2,11 (м, 4Н), 2,06-1,92 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 1Н).
Пример 111
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-2-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя 2-циано-6-фторпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16РИ5О - 361,13; получено т/ζ 362,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46 (дд, 1=2,2, 1,6, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1=7,3, 0,7, 1Н), 7,25-7,19 (м, 2н), 4,69 (с, 2Н), 3,59 (п, 1=8,9, 1Н), 2,22-2,09 (м, 4Н), 1,99-1,87 (м, 1Н), 1,861,76 (м, 1Н).
Пример 112
3-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-2-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
101, используя 2-циано-3-фторпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16РИ5О - 361,13; получено т/ζ 362,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,44 (дд, 1=2,2, 1,6, 1Н), 8,39 (дд, 1=4,5, 1,2, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н),
- 116 030404
7,89-7,80 (м, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,7, 4,5, 1Н), 7,28 (д, 1=7,2, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,69-3,58 (м, 1Н), 2,31-2,09 (м, 4Н), 2,07-1,94 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 1Н).
Пример 113
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 2-фтор-5-(трифторметил)пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16Р4Х4О - 404,13; получено т/ζ - 405,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=1,4, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,7, 2,3, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3, 1Н), 7,12 (д, 1=8,7, 1н), 4,70 (с, 2Н), 3,61 (п, 1=8,9, 1Н), 2,25-2,08 (м, 4Н), 2,001,89 (м, 1Н), 1,86-1,75 (м, 1Н).
Пример 114
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-3-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, используя ацетонитрил с 10% ДМФ в качестве растворителя и 5-циано-2-фторпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16РХ5О - 361,13; получено т/ζ - 362,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47-8,41 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,6, 2,3, 1Н), 7,84-7,78 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,6, 0,6, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,58 (п, 1=8,9, 1Н), 2,23-2,08 (м, 4Н), 2,021,89 (м, 1Н), 1,86-1,75 (м, 1Н).
Пример 115
5-{4-Цнклобутнл-2-фтор-3-[4-(пентафтор-Х6-еульфаннл)фенокен]феннл}пнразнн-2-амнн.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреваннем прн 130°С посредством микроволнового нзлучення в течение 1 ч, используя пентафторнд 4-фторфеннлееры. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н17Р6Х3О8 - 461,10; получено т/ζ - 462,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,42 (д, 1=1,2, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=8,9, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,68-3,56 (м, 1Н), 2,30-2,19 (м, 2Н), 2,19-2,09 (м, 2Н), 2,06-1,92 (м, 1Н), 1,89-1,75 (м, 1Н).
Пример 116
5-{4-Цнклобутнл-2-фтор-3-[4-(метнлеульфоннл)фенокен]феннл}пнразнн-2-амнн.
- 117 030404
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 130°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4фторфенилметилсульфон. МС (ИЭР): рассч. масса для С2хН20РХ3О38 - 413,12; получено т/ζ - 414,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47 (д, 1=1,2, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,94-7,84 (м, 3Н), 7,31 (д, 1=8,4, 1Н), 7,00 (д, 1=8,8, 2Н), 3,61 (п, 1=8,9, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,29-2,07 (м, 4Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,77 (м, 1Н).
Пример 117
5 -{4-Циклобутил-2-фтор-3-[2-(метилсульфонил)фенокси]фенил } пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2фторфенилметилсульфон. МС (ИЭР): рассч. масса для С2хН20РХ3О38 - 413,12; получено т/ζ - 414,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,44-8,41 (м, 1Н), 8,11-8,06 (м, 2Н), 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=8,3, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,4, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,73 (п, 1=8,7, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 2,45-2,33 (м, 1Н), 2,29-2,16 (м, 1Н), 2,12-1,90 (м, 3Н), 1,86-1,75 (м, 1Н).
Пример 118
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2бромпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н16ТХ5О - 337,13; получено т/ζ - 338,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,57 (д, 1=4,8, 2Н), 8,49-8,45 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,2, 1Н), 7,83-7,78 (м, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,70 (п, 1=8,8, 1Н), 2,27-2,08 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н).
Пример 119
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амин.
Способ 1.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, используя 4-амино2-хлорпиримидин.
Способ 2.
Смесь 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенола (17,0 г, 65,6 ммоль), К2СО3 (13,6 г, 98,4 ммоль), 2-хлорпиримидин-4-амина (8,9 г, 69 ммоль), 18-краун-6 (0,87 г, 3,3 ммоль) и ΌΜΑ (131 мл) перемешивали при 120°С в течение 15 ч. Добавляли воду (306 мл) и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердый осадок собирали вакуумной фильтрацией и высушивали в вакуумной печи при 70°С с получением сырого продукта (23,1 г, 100%). Твердое вещество перекристаллизовывали из ЕЮН и обрабатывали последовательно активированным углем и тиолом на кремниевой подложке для удаления остаточного Ρά с получением заявляемого соединения (13,0 г, 56%). МС (ИЭР): рассч. масса для ('ι8Ι Х^ХО - 352,14; получено т/ζ - 353,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,25 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=1,5, 1Н), 7,83 (д, 1=5,8, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3, 1Н), 7,06 (с, 2Н), 6,67 (с, 2Н), 6,17 (д, 1=5,8, 1Н), 3,60-3,47 (м, 1Н), 2,19-2,01 (м, 4Н), 1,98-1,85 (м, 1Н), 1,80-1,68 (м, 1Н).
- 118 030404
Пример 120
5-{3-[3,4-бис(Трифторметил)фенокси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 3,4-бис(трифторметил)фторбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для СггНщРу^О - 471,12; получено т/ζ - 472,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,45 (дд, 1=2,2, 1,6, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,89-7,82 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8, 1Н), 7,42 (д, 1=2,5, 1Н), 7,29 (д, 1=8,3, 1н), 7,00 (дд, 1=8,8, 2,1, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,59 (п, 1=8,8, 1Н), 2,27-2,07 (м, 4Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,76 (м, 1Н).
Пример 121
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2-фтор-3(трифторметил)пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16Рф№4О - 404,13; получено т/ζ - 405,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,46 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=3,7, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,7, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,4, 1Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,71-3,60 (м, 1н), 2,28-2,05 (м, 4Н), 2,01-1,89 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 1Н).
Пример 122
5-{3-[(3-Хлорпиридин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 3-хлор-2фторпиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для СщНщОР^О - 370,10; получено т/ζ - 371,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,23 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=1,5, 1Н), 7,82 (д, 1=5,8, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3, 1Н), 7,04 (с, 2Н), 6,65 (с, 2н), 6,17 (д, 1=5,8, 1Н), 2,14-2,01 (м, 4Н), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,76-1,69 (м, 1Н).
Пример 123
5-{3-[2-Хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, используя 2-хлор-1фтор-4-метилсульфонилбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^СШНЮ^ - 447,08; получено т/ζ 448,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,30-8,26 (м, 1Н), 8,13 (д, 1=2,3, 1Н), 8,01 (д, 1=1,5, 1Н), 7,85-7,74 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=8,3, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,7, 1,1, 1н), 6,72 (с, 2н), 3,24 (с, 3н), 2,17-2,07 (м, 4Н), 1,96-1,84 (м,
- 119 030404
1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н). Пример 124
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4-хлор-2(трифторметил)пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н15Р4ЖО - 405,12; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,75 (д, 1=5,7, 1Н), 8,46-8,42 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,3, 1Н), 7,12 (д, 1=5,7, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,64-3,52 (м, 1Н), 2,24-2,08 (м, 4Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н).
Пример 125
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4-хлор-6трифторметилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н15Р4ЭДО - 405,12; получено т/ζ - 406,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,86 (с, 1Н), 8,48-8,42 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,91-7,82 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=1,0, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,58 (п, 1=8,8, 1Н), 2,27-2,09 (м, 4Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,881,76 (м, 1Н).
Пример 126
5-{ 4-Циклобутил-2-фтор-3 - [ 3 -метил-4-(метилсульфонил)фенокси] фенил } пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, используя 4-фтор-2метил-1-(метилсульфонил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^Р^О^ - 427,14; получено т/ζ 428,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46-8,43 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=9,3, 1Н), 6,84 (д, 1=2,5, 1Н), 6,78 (дд, 1=8,8, 2,6, 1н), 4,85 (с, 2Н), 3,58 (п, 1=8,9, 1Н), 3,07 (с, 3н), 2,26-2,07 (м, 4Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,75 (м, 1Н).
Пример 127
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(4-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)фенокси)фенил)пиразин-2-амин. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
- 120 030404
101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2-хлор-5метансульфонилбензотрифторид. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19РХ3О38 - 481,11; получено т/ζ 482,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46-8,41 (м, 1Н), 8,28 (д, 1=2,2, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,8, 2,3, 1Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=8,3, 1Н), 6,82 (д, 1=8,8, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 3,62 (п, 1=8,8, 1Н), 3,09 (с,
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, используя 5-фтор-2(трифторметил)пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16Р4ХО - 404,13; получено т/ζ - 405,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,47 (д, 1=2,8, 1Н), 8,44 (дд, 1=2,2, 1,7, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,60 (д, 1=8,7, 1Н), 7,28 (д, 1=7,8, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,7, 2,8, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,61 (п, 1=8,8, 1Н), 2,28-2,08 (м, 4Н), 2,04-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н).
Пример 129
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(3-метоксипиридин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2-фтор-3метоксипиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20НщРХО2 - 366,15; получено т/ζ - 367,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,27 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,63 (дд, 1=5,0, 1,4, 1Н), 7,277,21 (м, 2Н), 6,99 (дд, 1=7,9, 4,9, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,74-3,61 (м, 1Н), 2,25-2,11 (м, 4Н), 2,01-1,88 (м, 1Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Пример 130
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2-амино4-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17Р^О - 352,14; получено т/ζ - 353,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,48-8,45 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=5,7, 1Н), 8,06 (д, 1=1,5, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3, 1Н), 6,25 (д, 1=5,7, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,59 (п, 1=8,9, 1Н), 2,30-2,07 (м, 4Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,75 (м, 1Н).
Пример 131
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
- 121 030404
101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2-хлор-4(трифторметил)пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н15Р^5О - 405,12; получено т/ζ - 406,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,77 (д, 1=4,8, 1Н), 8,45 (дд, 1=2,1, 1,7, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,87-7,78 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=4,9, 1Н), 7,24 (д, 1=8,3, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,70 (п, 1=8,9, 1Н), 2,26-2,08 (м, 4н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 1Н).
Пример 132
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-5-(метилсульфонил)бензонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2-фтор-5(метилсульфонил)бензонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19Е^О38 - 438,12; получено т/ζ - 439,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ТГФ-а6) δ 8,44 (д, 1=2,3, 1Н), 8,39 (дд, 1=2,6, 1,5, 1Н), 8,08-7,96 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,3, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,9, 1,5, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 2,35-2,18 (м, 4Н), 2,12-1,99 (м, 1Н), 1,94-1,82 (м, 1Н).
Пример 133
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенокси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 5-бром-2(метилсульфонил)бензотрифторид. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19Р4И3О38 - 481,11; получено т/ζ 482,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47-8,42 (м, 1Н), 8,21 (д, 1=8,9, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,90-7,82 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=2,6, 1Н), 7,29 (д, 1=8,3, 1Н), 7,04 (дд, 1=8,9, 2,5, 1н), 4,75 (с, 2Н), 3,57 (п, 1=8,8, 1Н), 3,18 (с, 3н), 2,27-2,09 (м, 4Н), 2,05-1,92 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 1Н).
Пример 134
5-{ 4-Циклобутил-2-фтор-3- [ (2-метилпиримидин-4-ил)окси] фенил } пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4-хлор-2метилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18Р^О - 351,15; получено т/ζ - 352,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,51-8,43 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=1,3, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3, 1Н), 6,70 (д, 1=5,8, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,59 (п, 1=8,9, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,25-2,07 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,871,72 (м, 1Н).
Пример 135
- 122 030404
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[2-(1-метилэтил)пиримидин-4-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, используя 4-хлор-2изопропилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С2хН23РХ6О - 394,2; получено т/ζ - 395,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,52 (д, 1=5,7, 1Н), 8,47-8,44 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,4, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3, 1Н), 6,73 (д, 1=5,7, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,61 (п, 1=8,8, 1Н), 3,02 (гепт., 1=6, 9, 1Н), 2,24-2,06 (м, 4Н), 2,03-1,88 (м, 1Н), 1,86-1,75 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 136
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 3 ч, используя 4-амино6-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17РХ6О - 352,14; получено т/ζ - 353,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,49-8,44 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=0,6, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,2, 1Н), 5,94 (д, 1=0,9, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,73 (с, 2н), 3,61 (п, 1=8,8, 1Н), 2,29-2,09 (м, 4Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н).
Пример 137
5-{3-[(2-Хлорпиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, используя 2,4дихлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н15С1РХ5О - 371,09; получено т/ζ - 372,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,67 (д, 1=5,7, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=1,4, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,377,29 (м, 2Н), 6,70 (с, 2Н), 3,55-3,43 (м, 1Н), 2,17-2,00 (м, 4Н), 1,98-1,83 (м, 1Н), 1,81-1,68 (м, 1Н).
Пример 138
5-{3-[(6-Азетидин-1-илпиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин трифторацетатная соль.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4азетидин-1-ил-6-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для (/1 Е/Х/.) - 392,18; получено т/ζ - 393,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46 (д, 1=1,1, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=0,9, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,24 (д,
- 123 030404
1=8,4, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,33 (т, 1=7,1, 4Н), 3,57 (п, 1=8,8, 1Н), 2,63-2,52 (м, 2Н), 2,29-2,07 (м, 4Н), 2,08-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,77 (м, 1Н).
Пример 139
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-Ы/Х-диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя (6-хлор-2трифторметилпиримидин-4-ил)диметиламин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н20Р4Х6О - 448,16; получено т/ζ - 449,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,45 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=1,4, 1Н), 7,82-7,74 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 3,62 (п, 1=8,9, 1Н), 3,11 (с, 6Н), 2,27-2,07 (м, 4Н), 2,03-1,75 (м, 2Н).
Пример 140
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-метилпиримидин-4-амин трифторацетатная соль.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4-амино6-хлор-2-метилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н19РХ6О - 366,16; получено т/ζ - 367,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПэОП) δ 8,25 (д, 1=1,7, 1Н), 8,11 (д, 1=1,5, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,2, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,69-3,57 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,33-2,13 (м, 4Н), 2,12-1,97 (м, 1Н), 1,92-1,81 (м, 1Н).
Пример 141
5-{4-Циклобутил-3-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4-хлор-6циклопропилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С2|1 БЮ/О - 377,16; получено т/ζ - 378,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,56 (д, 1=0,7, 1Н), 8,47 (д, 1=1,8, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3, 1Н), 6,83 (д, 1=1,0, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,59 (п, 1=9,0, 1Н), 2,28-2,09 (м, 4Н), 2,04-1,89 (м, 2н), 1,87-1,75 (м, 1Н), 1,21-1,15 (м, 2Н), 1,13-1,05 (м, 2Н).
Пример 142
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-(метоксиметил)пиримидин-2-амин. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
- 124 030404
101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4-хлор-6(метоксиметил)пиримидин-2-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н21РЫ6О2 - 396,17; получено т/ζ 397,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,51-8,45 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=1,5, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,66-3,53 (м, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 2,30-2,07 (м, 4Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Пример 143
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-хлорпиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 2-амино4,6-дихлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н16С1РЫ6О - 3 8 6,10; получено т/ζ - 387,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,30-8,23 (м, 2Н), 7,77 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,2, 1Н), 6,29 (д, 1=2,6, 1Н), 3,64-3,52 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,21-2,09 (м, 2н), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,90-1,78 (м, 1Н).
Пример 144
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(2-фенилпиримидин-4-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение одного часа, используя 4-хлор-2-фенилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н20РЫ5О - 413,16; получено т/ζ - 414,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,68 (д, 1=5,7, 1Н), 8,50-8,46 (м, 1Н), 8,24-8,18 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,88-7,81 (м, 1Н), 7,44-7,33 (м, 3Н), 7,26 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=5,6, 1н), 4,71 (с, 2Н), 3,63 (п, 1=8,9, 1Н), 2,25-2,10 (м, 4Н), 1,99-1,88 (м, 1Н), 1,83-1,75 (м, 1Н).
Пример 145
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(6-фенилпиримидин-4-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4-хлор-6фенилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н20РЫ5О - 413,16; получено т/ζ - 414,1 [М+Н] .
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,82 (д, 1=1,0, 1Н), 8,52-8,46 (м, 1Н), 8,14-8,06 (м, 3Н), 7,88-7,80 (м, 1Н), 7,58-7,48 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=1,0, 1н), 7,25 (д, 1=8,8, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,63 (п, 1=8,9, 1Н), 2,29-2,10 (м, 4н), 2,05-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,75 (м, 1Н).
Пример 146
- 125 030404
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-бензилпиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 6-амино2-бензил-4-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С^ЩзР^О - 442,19; получено т/ζ - 443,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,32 (м, 1Η), 8,08 (м, 1Η), 7,69 (т, 1=7,8, 1Η), 7,37 (с, 1Η), 7,30-7,13 (м, 5Η), 5,62 (с, 1Η), 3,90 (с, 2Η), 3,63-3,52 (м, 1Η), 2,26-2,04 (м, 4Η), 2,02-1,88 (м, 1Η), 1,85-1,74 (м, 1Η).
Пример 147
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6-(1-метилэтил)пиримидин-4-ил]окси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 4-хлор-6изопропилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для СгЩггР^О - 379,18; получено т/ζ - 380,1 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,68 (д, 1=0,9, 1Η), 8,49-8,43 (м, 1Η), 8,08 (д, 1=1,5, 1Η), 7,84-7,78 (м, 1Η), 7,23 (д, 1=8,3, 1Η), 6,86 (д, 1=0,5, 1Η), 4,70 (с, 2Η), 3,60 (п, 1=8,9, 1Η), 3,02 (гепт., 1=6,9, 1Η), 2,26-2,08 (м, 4Η), 2,04-1,89 (м, 1Η), 1,87-1,77 (м, 1Η), 1,34 (д, 1=6,9, 6Η).
Пример 148
3-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя 5-хлор-1метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Щ^^О - 432,13; получено т/ζ - 433,1 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,46 (дд, 1=2,2, 1,6, 1Η), 8,06 (д, 1=1,5, 1Η), 7,91 (м, 1Η), 7,30-7,20 (м, 1Η), 4,76 (с, 2Η), 3,95 (с, 3Η), 3,74 (п, 1=8,8, 1Η), 2,38-2,19 (м, 4Η), 2,14-1,99 (м, 1Η), 1,98-1,85 (м, 1Η).
Промежуточное соединение С
трет-Бутил-(2-((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)карбамат. Промежуточное соединение Ό
трет-Бутил-(2-((4-хлорпиримидин-2-ил)амино)этил)карбамат.
2,4-Дихлорпиримидин (1,0 г, 6,7 ммоль), трет-бутил-^(2-аминоэтил)карбамат (1,06 мл, 6,71 ммоль) и триэтиламин (1,12 мл, 8,05 ммоль) частично растворяли в ацетонитриле (22,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Экстракт ДХМ высушивали над Nа2δО4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырую смесь очищали методом РСС с получением трет-бутил-(2-((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)карбамата (1,07 г, 58%) и третбутил-(2-((4-хлорпиримидин-2-ил)амино)этил)карбамата (280 мг, 15%).
Пример 149
- 126 030404
трет-Бутил [2-({2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-ил}амино) этил]карбамат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя промежуточное соединение С. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н30Ки7О3 - 495,24; получено т/ζ - 496,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,43 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=5,6, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,3, 1Н), 6,20 (д, 1=5,6, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,03 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,66-3,53 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=52,0, 4Н), 2,312,05 (м, 4Н), 2,05-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,72 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 150
и-{4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-2-ил}этан-1,2-диамин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч, используя промежуточное соединение Ώ. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н22РХ7О - 395,19; получено т/ζ - 396,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,30-8,25 (м, 1Н), 8,05 (д, 1=1,5, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,2, 1Н), 6,25 (д, 1=5,8, 1Н), 3,66 (п, 1=8,9, 1Н), 3,26 (т, 1=6,2, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 2,29-2,09 (м, 4Н), 2,061,93 (м, 1Н), 1,88-1,77 (м, 1н).
Пример 151
Метил 2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоксилат трифторацетатная соль.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 2 ч, используя метил 2хлорпиримидин-4-карбоксилат (280 мг, 15%). МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н18РХ5О3 - 395,14; получено т/ζ - 396,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,79 (д, 1=4,9, 1Н), 8,37 (д, 1=1,3, 1Н), 8,11 (д, 1=1,2, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=4,9, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 3,76-3,63 (м, 1н), 2,27-2,07 (м, 4Н), 2,041,88 (м, 1Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Пример 152
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоновая кислота.
- 127 030404
Заявляемое соединение было выявлено в качестве дополнительного продукта образования метил 2[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоксилата, пример 151. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н16ЕЖ03 - 381,12; получено т/ζ - 382,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП30П) δ 8.78 (д, 1=4,9, 1Н), 8,25 (д, 1=1,5, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,85-7.79 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=8,3, 1Н), 3,73-3,61 (м, 1Н), 2,24-2,08 (м, 4Н), 2,06-1,91 (м, 1Н), 1,86-1,75 (м, 1Н).
Пример 153
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензойная кислота.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 85, используя пример 103 в качестве исходного материала. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18ЕЖ03 379,13; получено т/ζ - 380,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП30П) δ 8,24 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,03-7,97 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,3, 1Н), 6,92 (д, 1=8,8, 2Н), 3,69-3,57 (м, 1Н), 2,24-2,11 (м, 4Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,88-1,76 (м, 1Н).
Пример 154
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-3-карбоновая кислота. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
85, используя пример 107 в качестве исходного материала. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н17ЕЖ03 380,13; получено т/ζ - 381,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,59-8,53 (м, 1Н), 8,27 (дд, 1=8,6, 2,4, 1Н), 8,21-8,16 (м, 1Н), 7,98 (д, 1=1,5, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,26-7,17 (м, 2Н), 2,08-1,95 (м, 4Н), 1,90-1,76 (м, 1Н), 1,73-1,61 (м, 1Н).
Пример 155
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензамид.
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензонитрил (30 мг, 0,083 ммоль) растворяли в ТЕА (0,75 мл) и обрабатывали конц. Н2804 (0,25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Далее смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и водный слой экстрагировали 10% МеОН/ДХМ. Водный слой доводили до рН 7 водным \а0Н и снова экстрагировали 10% МеОН/ДХМ. Объединенные органические экстракты высушивали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали методом ЕСС с получением заявляемого соединения (28 мг, 89%). МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19ЕЖ02 -378,15; получено т/ζ - 379,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП30П) δ 8,26 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=8,3, 1Н), 6,94-6,87 (м, 2Н), 3,69-3,57 (м, 1Н), 2,24-2,10 (м, 4Н), 2,04-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 1Н).
Пример 156
- 128 030404
Х'-{4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-2-ил}-ЫУ-диметилэтан1,2-диамин гидрохлорид.
5-{3-[(2-Хлорпиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин (77 мг, 0,21 ммоль) частично растворяли в Ν,Ν-диметилэтилендиамине (0,23 мл) и нагревали посредством микроволнового излучения при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали непосредственной очистке методом ВЭЖХ. Полученный в результате ВЭЖХ материал подвергали очистке посредством РСС с получением заявляемого соединения. Готовый продукт преобразовывали в соль НС1 путем растворения в МеОН и обработки раствором НС1 (1,0 моль/л, 0,42 мл) в воде. Реакционную смесь затем концентрировали досуха с получением заявляемого соединения (13 мг, 13%). МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н26РУО - 423,22; получено т/ζ - 424,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,50-8,45 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=1,5, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,79-7,71 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3, 1Н), 6,08 (д, 1=5,9, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,69 (с, 2н), 3,78-3,65 (м, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 2,51 (т, 1=5,9, 2Н), 2,30-2,07 (м, 11Н), 2,04-1,88 (м, 1н), 1,86-1,73 (м, 1Н).
Пример 157
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоксамид.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 160, с нагреванием в течение 2 ч при 80°С и используя промежуточное соединение В и 2хлорпиримидин-4-карбоксамид. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н17РН5О2 - 380,14; получено т/ζ - 381,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,84-8,78 (д, 1=4,9, 1Н), 8,30-8,21 (м, 2Н), 8,06-7,97 (д, 1=1,5, 2Н), 7,80-7,71 (м, 2Н), 7,35-7,28 (д, 1=8,3, 1Н), 6,78-6,66 (с, 2Н), 3,64-3,51 (м, 1Н), 2,16-2,01 (м, 4Н), 1,98-1,84 (м, 1Н), 1,81-1,66 (м, 1Н).
Пример 158
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-5-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 164, с нагреванием в течение 18 ч при 140°С и используя промежуточное соединение В и 5-амино-2хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17РНзО -352,14; получено т/ζ - 353,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1СО1)) δ 8,17-8,13 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=1,5, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,3, 1Н), 3,61-3,49 (м, 1Н), 2,16-1,98 (м, 4Н), 1,96-1,80 (м, 1Н), 1,77-1,63 (м, 1Н).
Пример 159
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в стадии I)
- 129 030404
для промежуточного соединения А, используя (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту и 2-амино-5-бромпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для ^5Η16ΡΝ3Ο - 273,13; получено т/ζ - 274,1
[М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,48 (д, 1=1,4, 2Н), 7,10 (д, 1=8,2, 1Н), 7,08-6,99 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,90 (д, 1=1,4, 3Н), 3,88-3,74 (м, 1Н), 2,41-2,31 (м, 2Н), 2,22-1,99 (м, 3Н), 1,93-1,82 (м, 1Н).
Промежуточное соединение Е
НО Р
3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол.
В колбу емкостью 200 мл помещали магнитный мешальник, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)пиримидин-2-амин (729 мг, 2,7 ммоль) и безводный ДХМ (27 мл). Колбу продували азотом, перемешивали содержимое до гомогенного состояния и охлаждали до -78°С. К полученному раствору добавляли трибромид бора (1,0М в ДХМ, 8,09 мл). Смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин, после чего нагревали до комнатной температуры. Через 5 ч реакционную смесь выливали в 500 мл смеси льда и насыщенного NаΗСΟ3. Смесь разделяли между ЕЮАс и водным слоем. Слой ЕЮАс отделяли, высушивали и концентрировали досуха. Полученное твердое вещество очищали методом РСС с получением заявляемого соединения (602 мг, 87%). МС (ИЭР): рассч. масса для ^4Ηί4ΡΝ3Ο -259,11; получено т/ζ - 260,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,41 (д, 1=2,0, 1Н), 8,39 (д, 1=1,4, 2Н), 7,04 (д, 1=8,0, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 6,83 (с, 2Н), 3,80-3,65 (м, 1Н), 2,34-2,20 (м, 2Н), 2,15-1,89 (м, 3Н), 1,89-1,74 (м, 1Н).
Пример 160
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиримидин-2-амин.
Во флакон емкостью 5 мл, содержащий магнитный мешальник, 3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6циклобутил-2-фторфенол (80 мг, 0,31 ммоль) и 2-хлорпиримидин (41 мг, 0,34 ммоль), добавляли Сз2СО3 (203 мг, 0,62 ммоль) и ДМСО (0,8 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С приблизительно в течение 1 ч при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат подвергали обработке РСС с получением заявляемого соединения (81 мг, 78%). МС (ИЭР): рассч. масса для ^8Η16ΡΝ5Ο - 337,13; получено т/ζ - 338,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,57 (д, 1=4,8, 2Н), 8,50 (д, 1=1,0, 2Н), 7,31-7,19 (м, 2Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 3,71 (п, 1=8,9, 1Н), 2,28-2,07 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,86-1,74 (м, 1Н).
Пример 161
5-{3-[(4-Аминопиримидин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
160, с применением ДМФ в качестве растворителя, нагреванием посредством микроволнового излучения в течение 2 ч и используя 4-амино-2-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для ^8Η17ΡΝ6Ο - 352,14; получено т/ζ - 353,1 [М+Н]+.
Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,50 (д, 1=1,3, 2Н), 8,01 (д, 1=5,7, 1Н), 7,25-7,16 (м, 2Н), 6,17 (д, 1=5,7, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,77-3,64 (м, 1Н), 2,33-2,07 (м, 4Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Пример 162
- 130 030404
4-[3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-(метоксиметил)пиримидин-2амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 160, с нагреванием посредством микроволнового излучения в течение 2 ч и используя 4-хлор-6(метоксиметил)пиримидин-2-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н21РХ~6О2 - 396,17; получено т/ζ 397,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,48 (д, 1=1,0, 2Н), 7,25-7,15 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 3,66-3,53 (м, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 2,29-2,06 (м, 4Н), 2,05-1,89 (м, 1Н).
Пример 163
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(4-метилпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
160, с нагреванием при 80°С на горячей пластине в течение 3 ч и используя 2-хлор-4-метилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18РН5О - 351,15; получено т/ζ - 352,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,50 (д, 1=1,3, 2Н), 8,33 (д, 1=5,0, 1Н), 7,26-7,18 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=5,0, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,71 (п, 1=8,9, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,27-2,07 (м, 4Н), 2,02-1,90 (м, 1Н), 1,85-1,73 (м, 1Н).
Пример 164
5-{3-[(6-Аминопиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиримидин-2-амин.
Во флакон емкостью 5 мл, содержащий магнитный мешальник, 3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6циклобутил-2-фторфенол (88 мг, 0,34 ммоль) и 4-амино-6-хлорпиримидин (46 мг, мг, 0,36 ммоль), добавляли К2СО3 (70 мг, 0,51 ммоль), 18-краун-6 (9 мг, 0,03 ммоль) и ΌΜΑ (0,68 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение приблизительно 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, пропускали через шприцевой фильтр и обрабатывали фильтрат методом РСС с получением заявляемого соединения (42 мг, 35%). МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17РН6О - 352,14; получено т/ζ - 353,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,49 (д, 1=1,1, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 3,61 (п, 1=8,9, 1Н), 2,31-2,08 (м, 4Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 1Н).
Пример 165
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2-амин. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
160, с нагреванием при 80°С в течение 3 ч и используя 2-хлор-4-изопропилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н22РХ~5О - 379,180; получено т/ζ - 380,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,49 (д, 1=1,3, 2Н), 8,38 (д, 1=5,1, 1Н), 7,26-7,18 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=5,1,
- 131 030404
1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,79-3,66 (м, 1Н), 3,03-2,92 (м, 1Н), 2,27-2,06 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,85-1,74 (м, 1Н), 1,28 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 166
4-[3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 164, с нагреванием смеси в течение 18 ч и используя 2-амино-4-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17РХ6О - 352,14; получено т/ζ - 353,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,50 (д, 1=1,2, 2Н), 8,16 (д, 1=5,6, 1Н), 7,24 (д, 1=7,1, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2, 1Н), 6,27 (д, 1=5,7, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,65-3,54 (м, 1Н), 2,29-2,07 (м, 4н), 2,04-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,76 (м, 1Н).
Пример 167
5-{4-Циклобутил-3-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2-фторфенил}пиримидин-2-амин. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
160, с нагреванием при 80°С в течение 3 ч и используя 2-хлор-4,6-диметилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н20РХ5О - 365,17; получено т/ζ - 366,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,50 (д, 1=1,1, 2Н), 7,25-7,16 (м, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,77-3,65 (м, 1Н), 2,39 (с, 6Н), 2,27-2,06 (м, 4Н), 2,01-1,88 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н).
Пример 168
4-(3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)- 6-изопропилпиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 164, с нагреванием смеси в течение 18 ч и используя 2-амино-4-хлор-6-изопропилпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н23РХ6О - 394,19; получено т/ζ - 395,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 8,45 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 3,60 (п, 1=8,8, 1Н), 2,85-2,71 (м, 1Н), 2,30-2,06 (м, 4Н), 2,05-1,90 (м, 1н), 1,891,74 (м, 1Н), 1,24 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 169
2-[3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоксамид. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
160, с нагреванием при 80°С посредством микроволнового излучения в течение 2 ч и используя 2хлорпиримидин-4-карбоксамид. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н17РХ6О2 - 380,14; получено т/ζ - 381,0
- 132 030404
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,81 (д, 1=4,9, 1Н), 8,44 (с, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=4,9, 1Н), 7,52-7,42 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=8,2, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 3,63-3,51 (м, 1н), 2,15-2,00 (м, 4Н), 1,99-1,84 (м, 1Н), 1,81-1,68 (м, 1Н).
Пример 170
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4-ил)окси)фенил)пиримидин-2-амин трифторацетатная соль.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 164, с нагреванием смеси при 140°С в течение 18 ч и используя простой метиловый эфир 6-хлор-4пиримидинила. Из реакционной смеси выделяли как (4-циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4ил)окси)фенил)пиримидин-2-амин трифторацетатную соль, так и 6-[3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-ол трифторацетат (пример 171). МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18РЫ5О2 - 367,14; получено т/ζ - 368,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,41-8,36 (д, 1=1,2, 2Н), 8,33-8,26 (с, 1Н), 7,44-7,34 (м, 1Н), 7,26-7,17 (д, 1=8,1, 1Н), 7,03-6,88 (с, 1Н), 5,73-5,67 (с, 1н), 3,54-3,39 (м, 1н), 2,18-1,96 (м, 4Н), 1,95-1,82 (м, 1Н), 1,76-1,64 (м, 1Н), 3,32-3,26 (м, 3Н).
Пример 171
6-[3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-ол трифторацетатная
соль.
Образуется как дополнительный продукт реакции образования 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-((6метоксипиримидин-4-ил)окси)фенил)пиримидин-2-амина (пример 170). МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н16РЫ5О2 - 353,13; получено т/ζ - 354,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,60 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=1,2, 2Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2, 1Н), 7,18-6,94 (м, 2Н), 5,62 (с, 1Н), 3,54-3,39 (м, 1Н), 2,19-1,96 (м, 4Н), 1,96-1,81 (м, 1Н), 1,77-1,64 (м, 1Н).
Пример 172
6-Амино-3-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-карбонитрил
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в стадии I) для промежуточного соединения А, используя (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую
кислоту и 2-амино-5-бром-6-цианопиразин. МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н15РЫ4О - 298,12; получено т/ζ - 299,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СПС13) δ 8,21 (с, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 3,86-3,76 (м, 1Н), 2,392,30 (м, 2Н), 2,21-2,09 (м, 2Н), 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 1Н).
Пример 173
6-Амино-3-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиразин-2-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным для проме- 133 030404
жуточного соединения В, используя 6-амино-3-(4-циклобутнл-2-фтор-3-метоксифеннл)пиразин-2карбонитрнл. МС (ИЭР): рассч. масса для С15Н13РК4О - 284,11; получено т/ζ - 285,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СВ3ОВ) δ 8,17 (с, 1Н), 7,13-7,07 (м, 1Н), 6,95-6,90 (дд, 1=8,0, 6,8, 1Н), 3,89-3,79 (м, 1Н), 2,43-2,33 (м, 2Н), 2,25-2,14 (м, 2Н), 2,13-2,01 (м, 1Н), 1,92-1,83 (м, 1Н).
Пример 174
3-{[3-(5-Амино-3-цианопиразин-2-нл)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метнл}бензойная кислота.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 1, используя 6-амино-3-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиразин-2-карбонитрил и метил 3(бромметнл) бензоат. МС (ИЭР): рассч. масса для С23Н19РП4О3 - 418,14; получено т/ζ - 419,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,22 (с, 1Н), 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,80-3,70 (п, 1=9,0, 1Н), 2,26-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,04 (м, 2Н), 1,99-1,88 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 1Н).
Пример 175
2-(4-Циклобутнл-2-фтор-3-метоксифеннл)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в стадии Ό для промежуточного соединения А, используя (4-циклобутнл-2-фтор-3-метоксифеннл)бороновую кислоту и 5-бром-4,7-диазаиндол. МС (ИЭР): рассч. масса для С17Н16РП3О - 297,13; получено т/ζ - 298,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СВС13) δ 9,43-9,28 (с, 1Н), 8,72-8,67 (д, 1=2,6, 1Н), 7,67-7,58 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 6,82-6,78 (дд, 1=3,7, 1,9, 1Н), 3,96-3,89 (д, 1=1,3, 3Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,92-1,83 (м, 1Н).
Пример 176
6-Циклобутнл-2-фтор-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)фенол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным для промежуточного соединения В, начиная от 2-(4-циклобутнл-2-фтор-3-метоксифеннл)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразина. МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н14РП3О - 283,11; получено т/ζ - 284,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 9,16 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=2,6, 1Н), 7,69-7,61 (м, 1Н), 7,49-7,39 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,1, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 3,89-3,76 (м, 1Н), 2,48-2,34 (м, 2Н), 2,30-2,15 (м, 2Н), 2,161,99 (м, 1Н), 1,96-1,82 (м, 1Н).
Пример 177
2-(4-Циклобутнл-2-фтор-3-{[4-(трифторметнл)бензнл]окси}феннл)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин трифторацетатная соль.
Во флакон емкостью 5 мл, содержащий магнитный мешальник, 6-циклобутнл-2-фтор-3-(5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2-нл)фенол (40 мг, 0,14 ммоль) и 4-(трифторметил)бензнл бромнд (41 мг, 0,17 ммоль) добавляли КОН (24 мг, 0,42 ммоль) и 0,78 мл ДМСО. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Далее смесь пропускали через шприцевой фильтр, и фильтрат под- 134 030404
вергали очистке методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (12 мг, 15%). МС (ИЭР): рассч. масса для ^4Η19Ρ4Ν3Ο - 441,15; получено т/ζ - 442,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,95 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=2,0, 1Н), 7,76 (дд, 1=3,5, 2,7, 1Н), 7,74-7,64 (м, 3Н), 7,61 (д, 1=8,1, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,92 (дд, 1=3,7, 1,9, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,82 (п, 1=8,7, 1Н), 2,372,26 (м, 2Н), 2,25-2,11 (м, 2Н), 2,11-1,97 (м, 1Н), 1,94-1,79 (м, 1Н).
Пример 178
2-[3-(Бензилокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин.
Стадия А.
2-(3-(Бензилокси)-4-хлор-2-фторфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин получали с использованием методик, аналогичных описанным в примере 216, используя 5-бром-4,7-диазаиндол. МС (ИЭР): рассч. масса для ^9Η13ΟΡΝ3Ο - 353,07; получено т/ζ - 354,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,35 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=2,9, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,447,30 (м, 4Н), 6,82 (дд, 1=3,7, 1,9, 1Н), 5,20 (с, 2н).
Стадия В.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 83, используя 2-(3-(бензилокси)-4-хлор-2-фторфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин. МС (ИЭР): рассч. масса для ^3Η20ΡΝ3Ο - 373,16; получено т/ζ - 374,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,09 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,76-7,65 (м, 2Н), 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,45-7,33 (м, 3Н), 7,24 (д, 1=8,3, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,88-3,76 (м, 1Н), 2,36-2,26 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 2Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 1Н).
Пример 179
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-амин гидрохлоридная соль.
Твердую (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту (350 мг, 1,56 ммоль), 2-амино5-бромпиридин (270 мг, 1,5 6 ммоль) и Р4(4рр£)С12-СН2С12 (102 мг, 0,16 ммоль) помещали в круглодонную колбу в азотной атмосфере. В колбу вносили прошедший барботаж ТГФ (7 мл), ΚΟΗ (760 мг, 14 ммоль) и воду (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем обрабатывали ЕЮАс (20 мл). Смесь высушивали, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток подвергали очистке методом РСС с получением заявляемого соединения. Материал преобразовывали в хлористо-водородную соль путем растворения в эфире (10 мл) с последующим добавлением раствора 4М НС1 в 1,4-диоксане (0,3 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали простым эфиром и высушивали с получением заявляемого соединения (330 мг, 78%). МС (ХИ): рассч. масса для Ο^Η^ΕΝ^ - 272,13; получено т/ζ - 273,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМ^-Щ) δ 14,12 (с, 1Н), 8,31-8,05 (м, 1=22,9, 5,6, 4Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=9,3, 1Н), 3,83 (д, 1=0,8, 3Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 2Н), 2,16-1,96 (м, 3Н), 1,87-1,77 (м, 1=18,5, 8,7, 1Н).
Промежуточное соединение Р
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиридин-2-амин.
Раствор, состоящий из 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-амина (333 мг, 1,08 ммоль) и ДХМ (10 мл), охлаждали до -78°С и добавляли по каплям 1М ВВг3 в ДХМ (3,3 мл, 3,3 ммоль). Раствор выдерживали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в стакан, содержащий лед и насыщенный NаΗСΟ3, после чего экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, высушивали и концентрировали досуха с получением заявляемого соединения. МС (ХИ): рассч. масса для С15Η15рN2Ο - 258,12; получено т/ζ - 259,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 9,29 (д, 1=2,0, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,59-7,46 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=8,0, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,52 (дд, 1=8,6, 0,6, 1Н), 6,10 (с, 2н), 3,77-3,66 (м, 1=8,6, 1Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,14-2,02 (м,
- 135 030404
5-Метил-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)бензоат.
Смесь 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиридин-2-амина (50 мг, 0,19 ммоль), С§2СО3 (190 мг, 0,58 ммоль), метил 4-(бромметил)бензоата (56 мг, 0,25 ммоль) и ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, высушивали, концентрировали досуха и остаток подвергали РСС с получением заявляемого соединения (74 мг, 94%). МС (ХИ): рассч. масса для С24Н23Р^О3 - 406,17; получено т/ζ - 407,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,09 (с, 1Н), 8,05-7,97 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,4, 2Н), 7,57 (д, 1=8,6, 1Н), 7,23-7,12 (м, 2Н), 6,52 (дд, 1=8,6, 0,6, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2н), 3,87 (с, 3Н), 3,79-3,67 (м, 1=8,8, 1Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 2,14-2,02 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 1=8,9, 8,4, 1Н).
Пример 181
4-((3-(6-Аминопиридин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)бензойная кислота.
Смесь 5-метил-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)бензоата (54 мг,
0,13 ммоль), КОН (2М, 0,3 мл), ТГФ (2 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали досуха, добавляли воду (2 мл) и НС1 (1 моль/л, 0,75 мл). Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали с получением заявляемого соединения (0,48 мг, 92%). МС (ХИ): рассч. масса для С23Н21Р^О3 - 3 92,15; получено т/ζ - 3 93,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение Р'
5 -Бром-1 Н-имидазо-[4,5-Ь]пиразин.
В круглодонную колбу емкостью 50 мл, оснащенную обратным холодильником, в азотной атмосфере добавляли 5-бромпиразин-2,3-диамин (400 мг, 2,1 ммоль) и триэтилортоформиат (3,1 г, 21,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали досуха и остаток очищали методом ВЭЖХ с получением 320 мг (выход 76%) заявляемого соединения. МС (ИЭР): рассч. масса для СИ Ι3ΒιΝ, 197,95; получено т/ζ - 199,1 [М+Н]+.
Пример 182
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин.
К смеси 5-бром-1Н-имидазо-[4,5-Ь]пиразина (50 мг, 0,25 ммоль), (4-циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)бороновой кислоты (67 мг, 0,30 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11)-СН2С12 (10 мг, 0,01 ммоль) в сосуде для микроволновой обработки добавляли ацетонитрил (2,0 мл) и раствор бикарбоната натрия (насыщенный, 2,0 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом, флакон закрывали крышкой и облучали микроволновым излучением в течение 90 мин при 110°С, после чего охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и про- 136 030404
мывали водой (25 мл) и соляным раствором (25 мл), высушивали (Ха28О4) и сконцентрировали досуха. Сырой остаток очищали методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (30 мг, 40%). МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н15РХ4О - 298,12; получено т/ζ - 299,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13).
Пики на временной шкале ЯМР, осложненные присутствием множества конформаций, представлены только в целях идентификации: δ 11,38 (с), 10,85 (с), 9,02 (д, 1=2,03), 8,91 (д, 1=2,10), 8,53 (с), 7,877,77 (м), 7,58-7,49 (м), 7,26-7,17 (м), 3,96 (с), 3,94 (с), 3,92-3,80 (м), 2,51-2,32 (м), 2,30-1,98 (м), 1,97-1,78 (м).
Пример 183
6-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
Заявляемое соединение получали с применением способов, аналогичных описанным в примере 182, используя (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту и 6-бром-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С17Н16РХ3О - 297,13; получено т/ζ - 298,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 11,41 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92-3,78 (м, 1Н), 2,48-2,33 (м, 2Н), 2,29-2,00 (м, 3Н), 1,97-1,79 (м, 1Н).
Пример 184
7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, используя (4циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту и 7-бром-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4] оксазин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н19РХ2О2 - 314,14; получено т/ζ - 315,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,86 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,09-7,02 (м, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,28-4,19 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84-3,75 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 2,39-2,31 (м, 2Н), 2,20-2,10 (м, 2н), 2,09-2,00 (м, 1н), 1,901,82 (м, 1Н).
Пример 185
6-Циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол.
Раствор 7-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазина (0,103 г, 0,328 ммоль) в СН2С12 (10 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли ВВг3 (1М в СН2С12, 1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч с постепенным нагревом до комнатной температуры. Смесь концентрировали досуха, и остаток очищали методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (81 мг, 82%). МС (ИЭР): рассч. масса для С17Н17РХ2О2 - 300,13; получено т/ζ - 301,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,84 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=8,1, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 4,27-4,23 (м, 2Н), 3,88-3,74 (м, 1Н), 3,63-3,52 (м, 2Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,23-2,10 (м, 2Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 1Н).
Пример 186
7-[3 -(Бензилокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь] [1,4] оксазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и (бромметил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н23РХ2О2 - 390,17; получено т/ζ - 391,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,72 (с, 1Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м, 3Н), 7,237,16 (м, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,36 (т, 1=4,6, 2Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,73-3,65 (м, 2Н), 2,31-2,20 (м, 2Н), 2,171,95 (м, 3Н), 1,87-1,79 (м, 1Н).
- 137 030404
Пример 187
3-{[6-Циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензонитрил.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3 -(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь] [ 1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 3 -(бромметил)бензонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н22РХ3О2 - 415,17; получено т/ζ - 416,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3О1)) δ 7,82 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=7,8, 1Н), 7,74-7,70 (м, 2Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 2н), 5,12 (с, 2Н), 4,40-4,33 (м, 2Н), 3,84-3,68 (м, 3Н), 2,34-2,24 (м, 2Н), 2,20-1,97 (м, 3Н), 1,90-1,81 (м, 1Н).
Пример 188
7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{ [3 -(метилсульфонил)бензил] окси}фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь] [1,4]оксазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3 -(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 1 -(бромметил)-3 (метилсульфонил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н25РХ2О48 - 468,15; получено т/ζ - 469,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3О1)) δ 8,06 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=7,9, 1Н), 7,81 (д, 1=7,7, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,707,61 (м, 2Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,38-4,33 (м, 2н), 3,84-3,73 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 2,34-2,23 (м, 2Н), 2,18-1,98 (м, 3Н), 1,89-1,79 (м, 1Н).
Пример 189
7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{ [4-(метилсульфонил)бензил] окси}фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3 -(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 1 -(бромметил)-4(метилсульфонил) бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н25РХ2О48 - 468,15; получено т/ζ - 469,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3О1)) δ 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,74 (д, 1=8,4, 3Н), 7,65-7,62 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,38-4,34 (м, 2Н), 3,87-3,74 (м, 1Н), 3,73-3,66 (м, 2Н), 3,13 (д, 1=3,7, 3Н), 2,34-2,24 (м, 2Н), 2,21-1,98 (м, 3Н), 1,90-1,80 (м, 1Н).
Пример 190
- 138 030404
4-{[6-Никлобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензонитрил.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 4-(бромметил)бензонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н22РИ3О2 - 415,17; получено т/ζ - 416,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=0,8, 1Н), 7,69-7,61 (м, 3Н), 7,26-7,19 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,39-4,31 (м, 2Н), 3,86-3,74 (м, 1Н), 3,72-3,68 (м, 2Н), 2,34-2,23 (м, 2Н), 2,21-1,95 (м, 3Н), 1,90-1,80 (м, 1Н).
Пример 191
7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]
[1,4]оксазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н22Р4И2О2 - 458,16; получено т/ζ - 459,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,74-7,61 (м, 6Н), 7,26-7,19 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,39-4,31 (м, 2Н), 3,873,74 (м, 1Н), 3,72-3,68 (м, 2Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 2,19-1,97 (м, 3Н), 1,89-1,80 (м, 1Н).
Пример 192
3-{[6-Циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензамид.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 3-(бромметил)бензамид. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н24РИ3О3 - 433,18; получено т/ζ - 434,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ 8,01-7,97 (м, 1Н), 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 5,14-5,10 (м, 2Н), 4,38-4,33 (м, 2Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 2,32-2,22 (м, 2Н), 2,17-2,07 (м, 2Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, 1Н).
Пример 193
4-{[6-Циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензамид.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 4-(бромметил)бензамид.
- 139 030404
МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н24Е/3О3 - 433,18; получено т/ζ - 434,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 7,90 (д, 1=8,3, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=5,3, 1Н), 7,56 (д, 1=8,3, 2Н),
7,23-7,20 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,37-4,34 (м, 2Н), 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,72-3,69 (м, 2н), 2,31-2,24 (м, 2Н), 2,17-2,11 (м, 2Н), 2,06-1,99 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н).
Пример 194
7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4-дигидро-2Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 2-бром-6-(трифторметил) пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С23Н19Р4Х3О2 - 445,14; получено т/ζ - 446,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,05 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=1,4, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=7,4, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 4,37-4,33 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 2н), 3,67-3,61 (м, 1Н), 2,22-2,09 (м, 4н), 2,03-1,92 (м, 1Н), 1,85-1,76 (м, 1Н).
Пример 195
(4-{[6-Циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}фенил)уксусная кислота.
Раствор 6-циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенола (50 мг, 0,17 ммоль ) и 2-(4-(бромметил)фенил)уксусной кислоты (38 мг, 0,17 ммоль) в ДМСО (1 мл) обрабатывали трет-бутоксидом калия (38 мг, 0,33 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат непосредственно подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением (4-{[6-циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7ил)-2-фторфенокси]метил}фенил)уксусной кислоты (8 мг, 9%). МС (ИЭР): рассч. масса для С26Н25РХ2О4 - 448,18; получено т/ζ - 449,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 7,72 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,1, 2Н), 7,31 (д, 1=8,1, 2Н), 7,19 (д, 1=6,0, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,38-4,32 (м, 2Н), 3,78-3,72 (м, 1Н), 3,71-3,67 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,29-2,22 (м, 2Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 2,04-1,97 (м, 1Н), 1,84 (т, 1=9,6, 1Н).
Пример 196
4-{[6-Циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси]метил}бензойная кислота.
Получали способом, аналогичным описанному в примере 195, в реакции 6-циклобутил-3-(3,4дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол 4-(бромметил)бензойной кислоты. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н23РХ2О4 - 434,16; получено т/ζ - 435,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,07-8,03 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=1,3, 1Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=8,4, 2Н), 7,22 (д, 1=4,4, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,368-4,35 (м, 2Н), 3,83-3,76 (м, 1Н), 3,74-3,69 (м, 2Н), 2,31-2,25 (м, 2Н), 2,17-2,09 (м, 2Н), 2,06-1,98 (м, 1н), 1,88-1,81 (м, 1Н).
- 140 030404
Пример 197
3-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, используя (4циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту и 3-хлор-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин. МС (ИЭР): рассч. масса для С^ЩД^О - 297,13; получено т/ζ - 298,1 [М+Н]+.
1Η ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 12,05 (с, 1Η), 8,15 (д, 1=2,2, 1Η), 7,80 (д, 1=3,4, 1Η), 7,71 (м, 1Η), 7,21 (д, 1=8,1, 1Η), 6,61 (д, 1=3,4, 1Η), 3,94 (д, 1=1,2, 3Η), 2,44-2,35 (м, 2Η), 2,25-2,14 (м, 2Η), 2,13-2,05 (м, 1Η), 1,81 (д, 1=7,1, 2Η).
Пример 198
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
Реакционную колбу, содержащую 5-бром-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,5 г, 2,5 ммоль), (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту (0,563 г, 2,51 ммоль), карбонат калия (1,041 г, 7,54 ммоль) и [ГГ-биХдифенилфосфино^ерроценЬихлорпалладийЦЦ-СЩСк (0,093 г, 0,13 ммоль) герметично закрывали и атмосферу заменяли на Ν2 (3х). В колбу вводили только прошедший барботаж ДМФ (2 мл), толуол (5 мл) и деионизированную Н2О (5 мл). Смесь нагревали в течение 16 ч при 80°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали соляным раствором (3х50 мл). Органический слой выделяли, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом РСС с получением заявляемого соединения (0,605 г, 81%). МС (ИЭР): рассч. масса для С^ЩдР^О - 298,15; получено т/ζ - 299,2 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,98 (д, 1=0,9 Гц, 1Η), 7,44 (с, 1Η), 7,09-7,01 (м, 2Η), 4,62 (с, 1Η), 3,89 (д, 1=1,3 Гц, 3Η), 3,85-3,74 (м, 1Η), 3,72-3,63 (м, 2Η), 3,12 (т, 1=8,4 Гц, 2Η), 2,41-2,30 (м, 2Η), 2,22-1,99 (м, 3Η), 1,95-1,81 (м, 1Η).
Пример 199
6-Циклобутил-3-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2-фторфенол.
Получали способом, аналогичным описанному в примере 185, в реакции 5-(4-циклобутил-2-фтор-3метоксифенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина. МС (ИЭР): рассч. масса для С^ЩуР^О 284,13; получено т/ζ - 285,2 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,82-7,76 (м, 1Η), 7,64 (с, 1Η), 7,06 (д, 1=8,0, 1Η), 6,86 (м, 1Η), 3,95 (т, 1=8,3, 2Η), 3,85-3,72 (м, 1Η), 3,30-3,22 (м, 2Η), 2,41-2,29 (м, 2Η), 2,21-1,99 (м, 3Η), 1,90-1,81 (м, 1Η).
Промежуточное соединение О
НО Е
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенол.
Стадия А.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали мешальник, 2-(1,1-диметилэтил)-6-фторфенол (2,62 г, 15,6 ммоль), трет-бутилдиметилхлорсилан (4,84 г, 31,1 ммоль), имидазол (1,46 г, 21,5 ммоль) и безводный ДМФ (48 мл). Колбу продували азотом и нагревали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли между ЕЮАс и водой. Слой ЕЮАс промывали водой, а затем соляным раствором. Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали. В результате очистки методом РСС получали трет-бутил-(2-(трет-бутил)-6-фторфенокси)диметилсилан (4,2 г, 96%).
1Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 7,04 (м, 1Η), 6,92 (м, 1Η), 6,77 (м, 1Η), 1,56 (с, 6Η), 1,39 (с, 9Η), 1,01 (д, 1=0,7, 9Η).
Стадия В.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали магнитный мешальник, сухой ТГФ (15,0 мл) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (2,3 мл, 13,6 ммоль). Колбу охлаждали до -78°С (температура бани) и добавляли 2,5М н-ВиГ1 в гексанах (5,46 мл, 13,6 ммоль) в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали
- 141 030404
в течение 5 мин и затем нагревали до 0°С. Через 65 мин смесь повторно охлаждали до -78°С и добавляли Б(ОчРг)3 (17,5 мл, 13,6 ммоль) в течение 4 мин. Через 20 мин добавляли раствор, состоящий из третбутил-(2-(трет-бутил)-6-фторфенокси)диметилсилана (2,57 г, 9,1 ммоль) и безводного ТГФ (5,0 мл) в течение 2 мин, перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч, после чего добавляли НОАс (5,2 мл, 91 ммоль). Далее смесь вливали в воду и перемешивали 5 мин. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (200 мл), экстракт высушивали над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. В результате очистки методом РСС получали (4-(трет-бутил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-фторфенил)бороновую кислоту (2,13 г, 72%).
Стадия С.
(4-(трет-Бутил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-фторфенил)бороновую кислоту соединяли с 2амино-5-бромпиразином способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения А в стадии Ω, с получением заявляемого соединения (658 мг, 78%). МС (ИЭР): рассч. масса для С14Н16Р^О 261,13; получено т/ζ - 262,1 [М+Н]+.
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 9,38 (д, 1=3,2, 1Н), 8,21 (дд, 1=2,3, 1,5, 1Н), 7,93 (д, 1=1,5, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,4, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
Пример 200
5-(4-трет-Бутил-3-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2-фторфенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали в качестве дополнительного продукта синтеза промежуточного
соединения Е в стадии С (56 мг, выход 5%). МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н30Р^О§1 - 375,21; получено т/ζ - 376,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,47-8,40 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4, 1Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,5, 1,5, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,02 (д, 1=0,7, 9Н), 0,34 (д, 1=4,3, 6Н).
Пример 201
5-[4-трет-Бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 160, с нагреванием в течение 4 ч при 120°С и используя промежуточное соединение О. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н18Р^О - 339,15; получено т/ζ - 340,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,69 (д, 1=4,8, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=1,4, 1Н), 7,71-7,62 (м, 1Н), 7,35-7,26 (м, 2Н), 6,68 (с, 2Н), 1,30 (с, 9Н).
Пример 202
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 164, с нагреванием в течение 5 ч при 120°С и используя промежуточное соединение О и 4-амино-6хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^Р^О - 354,16; получено т/ζ - 355,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,23 (с, 1Н), 8,08-7,99 (м, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=8,6, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 6,71 (с, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 1,30 (с, 9Н).
Пример 203
- 142 030404
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 164, с нагреванием в течение 15 ч при 140°С и используя промежуточное соединение О и 4-амино-2хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н19РХ6О - 354,16; получено т/ζ - 355,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,25 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=1,4, 1Н), 7,88 (д, 1=5, 9, 1Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,6, 1,2, 1Н), 6,24 (д, 1=5,9, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Пример 204
5-{4-трет-Бутил-2-фтор-3-[(6-метоксипиримидин-4-ил)окси]фенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
164, с нагреванием в течение 3 ч при 120°С, используя промежуточное соединение О и простой метиловый эфир 6-хлор-4-пиримидинила, с получением заявляемого соединения и примера 205. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н20РХ5О2 - 369,16; получено т/ζ - 370,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46-8,42 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,78-7,69 (м, 1Н), 7,327,27 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 1,37 (с, 9Н).
Пример 205
5-(4-трет-Бутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали в качестве дополнительного продукта синтеза примера 204. МС (ИЭР): рассч. масса для С15Н18РХ3О - 275,14; получено т/ζ - 276,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ 8,50-8,45 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,48-7,40 (м, 1Н), 7,17-7,09 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,99 (д, 1=2,2, 3Н), 1,40 (с, 9Н).
Промежуточное соединение Н
3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, сходных с описанными для промежуточного соединения Е, с использованием 2-амино-5-бромпиримидина в стадии С. МС (ИЭР): рассч. масса для С14Н16РХ3О - 261,13; получено т/ζ - 262,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 9,48 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=1,5, 2Н), 7,02 (дд, 1=8,3, 1,3, 1Н), 6,89-6,76 (м, 3Н), 1,37 (с, 9Н).
Пример 206
5-(4-трет-Бутил-3-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2-фторфенил)пиримидин-2-амин.
Соединение образовывалось в качестве дополнительного продукта получения промежуточного соединения Р на стадии С. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н30РХ3О81 - 375,21; получено т/ζ - 376,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ 8,53-8,40 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 1Н), 6,87-6,77 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 1,41
- 143 030404
5-[4-трет-Бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 160, с нагреванием при 120°С в течение 2 ч и используя промежуточное соединение Н. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н18РЫ5О - 339,15; получено т/ζ - 340,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 8,68 (д, 1=4,8, 2Н), 8,41 (д, 1=1,4, 2Н), 7,43-7,35 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 1,30 (с, 9Н).
Пример 208
5-{3-[(6-Аминопиримидин-4-ил)окси]-4-трет-бутил-2-фторфенил}пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
164, с нагреванием в течение 15 ч при 140°С и используя промежуточное соединение Н и 4-амино-6хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н19РЫ6О -354,16; получено т/ζ - 355,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 8,41 (д, 1=1,0, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 7,41-7,32 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4, 1Н), 6,89 (д, 1=4,5, 4Н), 5,97-5,89 (м, 1Н), 1,30 (с, 9Н).
Пример 209
5-{3-[(4-Аминопиримидин-2-ил)окси]-4-трет-бутил-2-фторфенил}пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
164, с нагреванием в течение 13 ч при 140°С и используя промежуточное соединение Н и 4-амино-2хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н19РЫ6О - 354,16; получено т/ζ - 355,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46 (д, 1=1,2, 2Н), 8,02 (д, 1=5,7, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 6,12 (д, 1=5,7, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,80 (с, 2н), 1,40 (с, 9Н).
Пример 210
5-(4-Бром-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин.
Стадия А.
(4-Бром-2-фтор-3-метоксифенил)бороновая кислота.
Раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина ТМР (0,98 мл, 5,76 ммоль) в ТГФ (9,8 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере Ν2. Далее к раствору медленно добавляли Н-ВиЬ1 (2,21 N в гексанах, 2,45 мл, 5,41 ммоль) в течение нескольких минут. Далее смесь нагревали до 0°С в течение 20-30 мин и добавляли триизопропилборат (1,25 мл, 5,41 ммоль). Через 5 мин медленно добавляли 1-бром-3-фтор-2-метоксибензол (1,0 г, 4,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С. Через 1,5 ч полученную смесь нагревали до комнатной температуры с добавлением АсОН (2,8 мл, 49 ммоль), выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением (5-(4-бром-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-ил)бороновой кислоты в виде твердого вещества (940 мг, 77%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия В.
К смеси сырой (4-бром-2-фтор-3-метоксифенил)бороновой кислоты (940 мг, 1,69 ммоль) и 5- 144 030404
бромпиразин-2-амина (1,31 г, 7,56 ммоль) добавляли ЕЮН (12,4 мл) и толуол (12,8 мл). Полученную суспензию обрабатывали водным раствором №2С03 (2,0н., 9,4 4 мл, 18,9 ммоль). Полученную смесь барботировали азотом в течение 10 мин, после чего добавляли Рд(РРН3)4 (218 мг, 0,189 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным раствором ЫН4С1 и водой. Органический слой высушивали над Мд§04 и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в ДХМ и полученное твердое вещество отделяли фильтрацией с получением заявляемого соединения (300 мг, 27%), которое использовали без дополнительной очистки. Дополнительное количество продукта получали путем концентрирования слоя ДХМ и обработки остатка методом ЕСС с получением заявляемого соединения (560 мг, 50%). МС (ИЭР): рассч. масса для СпН9ВгЕЖ0 - 296,99; получено т/ζ - 298,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ 8,34 (дд, 1=2,6, 1,5, 1Н), 8,00 (д, 1=1,5, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 3,90 (д, 1=0,6, 3Н).
Пример 211
5-(4-Циклопентил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин.
Во флакон для микроволновой печи помещали 5-(4-бром-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амин (50 мг, 0,17 ммоль), ацетат палладия (2,9 мг, 0,013 ммоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диметокси-1,1'бифенил (7,7 мг, 0,018 ммоль). Флакон вакуумировали и заполняли азотом. Затем добавляли бромид циклопентилцинка (0,5М в ТГФ, 0,67 мл, 0,34 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали очистке методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (7 мг, 15%). МС (ИЭР): рассч. масса для С1бН18РК30 - 287,14; получено т/ζ - 288,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,50-8,46 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,3, 1,1, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,94 (д, 1=1,2, 3Н), 3,42-3,33 (м, 1Н), 2,11-1,99 (м, 2н), 1,88-1,78 (м, 2Н), 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,59-1,53 (м, 2Н).
Пример 212
5-[3-(Бензилокси)-4-циклопентил-2-фторфенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 83, используя бромид циклопентилцинка (раствор в ТГФ, 0,5М). МС (ИЭР): рассч. масса для С22Η22ЕN3О 363,17; получено т/ζ - 364,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,50 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 7,10 (дд, 1=8,3, 1,1, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 3,43-3,31 (м, 1Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,84-1,72 (м, 2Н), 1,71-1,47 (м, 4Н).
Пример 213
5-[4-Циклопентил-2-фтор-3-(1-метилэтокси)фенил]пиразин-2-амин.
Стадия А.
5-(4-Хлор-2-фтор-3-изопропоксифенил)пиразин-2-амин получали с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 216, используя 4-хлор-2-фтор-3-изопропоксифенилбороновую кислоту. МС (ИЭР): рассч. масса для С13Н13С1ЕЖ0 - 281,07; получено т/ζ - 282,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,32 (д, 1=3,6, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 1,41-1,38 (м, 6Н).
Стадия В.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 83, используя 5-(4-хлор-3-изопропоксифенил)пиразин-2-амин и бромид циклопропилцинка (раствор в ТГФ, 0,5М). МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н22ЕЖ0 - 315,17; получено т/ζ - 316,1 [М+Н]+.
- 145 030404
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,48-8,45 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=1,5, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,3, 1,2, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,48-4,38 (м, 1Н), 3,49-3,40 (м, 1Н), 2,10-2,01 (м, 2Н), 1,88-1,79 (м, 2Н), 1,75-1,67 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 3Н), 1,35 (дд, 1=6,1, 0,6, 6Н).
Пример 214
2-[3-(Бензилокси)-4-циклопентил-2-фторфенил]-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин.
Стадия А.
2-(3-(Бензилокси)-4-хлор-2-фторфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин] получали с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 216, используя 5-бром-4,7-диазаиндол. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^СКЕ^О - 353,07; получено т/ζ -354,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,35 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=2,9, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,447,30 (м, 4Н), 6,82 (дд, 1=3,7, 1,9, 1н), 5,20 (с, 2н).
Стадия В.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 83, используя 2-(3-(бензилокси)-4-хлор-2-фторфенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин и бромид циклопропилцинка (раствор в ТГФ, 0,5М). МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н22Е^О - 387,1747; получено т/ζ 388,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,26 (с, 1Н), 8,73 (д, 1=2,8, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1=8,1, 6,5, 2Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 7,16 (дд, 1=8,3, 1,1, 1Н), 6,82 (дд, 1=3,7, 1,9, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,46-3,33 (м, 1Н), 2,04-1,91 (м, 2Н), 1,87-1,75 (м, 2Н), 1,73-1,49 (м, 4Н).
Пример 215
5-[3-(Бензилокси)-4-трет-бутилфенил]пиразин-2-амин.
Стадия А. 2-(Бензилокси)-4-бром-1-(трет-бутил)бензол.
5-Бром-2-трет-бутилфенол (1,08 г, 4,71 ммоль), бензил бромид (0,69 мл, 5,7 ммоль) и Сз2СО3 (2,3 г, 7,1 ммоль) добавляли к 23,6 мл ацетонитрила и перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали досуха. Очистка методом ЕСС позволила получить заявляемое соединение (1,39 г, 92%).
Стадия В. 2-(3-(Бензилокси)-4-(трет-бутил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
2-(Бензилокси)-4-бром-1-(трет-бутил)бензол (495 мг, 1,55 ммоль) и 4,4, ', 4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (482 мг, 1,86 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10,3 мл) и добавляли КОАс (461 мг, 4,65 ммоль). Раствор барботировали Ν2 и добавляли трис-((Е,Е)-дибензилиденацетон)дипалладий (42 мг, 0,04 7 ммоль) и трициклогексилфосфин (30 мг, 0,11 ммоль). Полученную смесь выдерживали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через безводный №§О4 и пробку из диатомитовой земли, после чего обрабатывали методом ЕСС с получением заявляемого соединения (138 мг, 24%).
Стадия С.
2-Амино-5-бромпиразин (65 мг, 0,38 ммоль) и 2-(3-(бензилокси)-4-(трет-бутил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (138 мг, 0,38 ммоль) частично растворяли в ΌΜΕ (2,5 мл) и обрабатывали водным раствором К2СО3 2,0М (0,83 мл). Раствор подвергали барботированию и добавляли Р0(брр1)С12-СН2С12 (30 мг, 0,038 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Смесь высушивали, фильтровали через диатомитовую землю и обрабатывали методом ЕСС, а затем ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (4 мг, 2%). МС (ИЭР): рассч. масса для СяН^О - 333,18; получено т/ζ - 334,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,30 (д, 1=1,4, 1Н), 8,18 (д, 1=1,4, 1Н), 7,56-7,48 (м, 3Н), 7,45-7,32 (м, 6Н), 5,21 (с, 2Н), 1,42 (с, 10Н).
Пример 216
- 146 030404
5-[3-(Бензилокси)-4-хлор-2-фторфенил]пиразин-2-амин.
2-Амино-5-бромпиразин (100 мг, 0,57 ммоль) и 3-бензилокси-4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту (193 мг, 0,57 ммоль) частично растворяли в ΌΜΕ (2,5 мл) и добавляли водный раствор К2СО3 2,0М (0,83 мл). Раствор подвергали барботированию и добавляли Рб(брр1) С12-СН2С12 (47 мг, 0,057 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь высушивали, фильтровали через диатомитовую землю и обрабатывали методом РСС с получением заявляемого соединения (146 мг, 77%). МС (ИЭР): рассч. масса для С17Н13С1РХ3О - 329,07; получено т/ζ - 330,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,47 (дд, 1=2,4, 1,6, 1Н), 8,06 (д, 1=1,5, 1Н), 7,61-7,50 (м, 3Н), 7,43-7,31 (м, 3Н), 7,24 (дд, 1=8,9, 1,9, 1н), 5,16 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н).
Пример 217
5-[3-(Бензилокси)-4-циклобутилфенил]пиразин-2-амин.
Стадия А.
5-(3-Бензилокси)-4-хлорфенил)пиразин-2-амин получали с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 216, используя (3-(бензилокси)-4-хлорфенил)бороновую кислоту. МС (ИЭР): рассч. масса для С17Н14СШ3О - 311,08; получено т/ζ - 312,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 8,38 (д, 1=1,4, 1Н), 8,03 (д, 1=1,5, 1Н), 7,59 (д, 1=1,9, 1Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,47-7,36 (м, 4Н), 7,33 (т, 1=7,4, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н).
Стадия В.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 83, используя 5-(3-(бензилокси)-4-хлорфенил)пиразин-2-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н21Х3О 331,17; получено т/ζ - 332,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,42 (д, 1=1,5, 1Н), 8,06 (д, 1=1,5, 1Н), 7,50-7,45 (м, 3Н), 7,45-7,37 (м, 3Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,88-3,78 (м, 1Н), 2,41-2,30 (м, 2Н), 2,23-2,10 (м, 2н), 2,091,95 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н).
Пример 218
МеО Р СМ
3-Амино-6-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 198, используя (4циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту и 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н15РХ4О2 - 298,12; получено т/ζ - 299,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИзОИ) δ 8,62-8,61 (м, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 3,89-3,88 (м, 3Н),
3.86- 3,79 (м, 1Н), 2,41-2,32 (м, 2Н), 2,24-2,04 (м, 3Н), 1,94-1,85 (м, 1Н).
Пример 219
ΝΗ2
МеО Р
6-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиридазин-3-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 198, используя (4циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту и 6-хлорпиридазин-3-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С15Н16РХ3О - 273,13; получено т/ζ - 274,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,73-7,62 (м, 2Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 3,92-3,87 (м, 3Н),
3.86- 3,77 (м, 1Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,23-1,98 (м, 3Н), 1,93-1,83 (м, 1н).
Пример 220
- 147 030404
6-Циклобутил-2-фтор-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)фенол.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 185, путем реакции промежуточного соединения I. МС (ИЭР): рассч. масса для С17Н15Р^О - 282,12; получено т/ζ 283,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, С1УО1)) δ 8,90-8,83 (м, 1Н), 8,63-8,56 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 7,08-7,01 (м, 1Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 3,91-3,76 (м, 1Н), 2,45-2,34 (м, 2Н), 2,25-2,14 (м, 2Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н).
Пример 221
6-Циклобутил-2-фтор-3-(7Н-пирроло[2,3-е]пиридазин-3-ил)фенол.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 185, путем реакции 3-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-е]пиридазина. МС (ИЭР): рассч. масса для СщНнРИзО - 283,11; получено т/ζ - 284,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 8,69-8,65 (м, 1Н), 8,57-8,51 (м, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 3,95-3,82 (м, 1Н), 2,46-2,38 (м, 2Н), 2,26-2,07 (м, 3Н), 1,95-1,86 (м, 1Н).
Пример 222
3-Амино-6-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиразин-2-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 185, путем реакции 3-амино-6-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-карбонитрила. МС (ИЭР): рассч. масса для СцЩзЕЩО - 284,11; получено т/ζ - 285,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8,63-8,58 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,11-7,05 (м, 1Н), 3,89-3,74 (м, 1Н), 2,42-2,31 (м, 2Н), 2,24-1,99 (м, 3Н), 1,92-1,81 (м, 1Н).
Пример 223
3-(6-Аминопиридазин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 185, путем реакции 6-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиридазин-3-амина. МС (ИЭР): рассч. масса для СфНнРНЮ - 259,11; получено т/ζ - 260,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8,15-8,08 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 3,89-3,76 (м, 1Н), 2,42-2,33 (м, 2Н), 2,22-2,00 (м, 3Н), 1,92-1,82 (м, 1Н).
Пример 224
5,5'-((Пиримидин-2,4-диилбис(окси))бис(4-циклобутил-2-фтор-3,1-фенилен))бис(пиразин-2-амин). Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-4-(метилсульфонил)пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С32Н28Р2^О2 - 594,23; получено т/ζ 595,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,50 (д, 1=5,7, 1Н), 8,36 (д, 1=4,4, 2Н), 7,95 (д, 1=8,4, 2Н), 7,61-7,52 (м, 2Н), 7,06-6,99 (м, 2Н), 6,81 (д, 1=5, 6, 1Н), 3,61-3,41 (м, 2Н), 2,20-1,89 (м, 10Н), 1,78 (д, 1=12,3, 2Н).
- 148 030404
Пример 225
7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 2-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19РХ4О2 - 378,15; получено т/ζ - 379,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЩОС) δ 8,63-8,58 (м, 2Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,66-7,62 (м, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 4,39-4,33 (м, 2Н), 3,73-3,59 (м, 3Н), 2,24-2,08 (м, 4Н), 2,04-1,93 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 1Н).
Пример 226
2-(6-Циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенокси)пиримидин-4амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 2-хлор-4-аминопиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н20РХ5О2 - 393,16; получено т/ζ - 394,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЩОС) δ 8,05-8,00 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,51-7,45 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 6,50-6,45 (м, 1Н), 4,39-4,33 (м, 2Н), 3,74-3,64 (м, 3Н), 2,33-2,23 (м, 2Н), 2,23-2,14 (м, 2Н), 2,11-2,01 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н).
Пример 227
7-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4-ил)окси)фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 6циклобутил-3-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2-фторфенол и 4-хлор-6-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н21РХ4О3 - 408,16; получено т/ζ - 409,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЩОС) δ 8,35-8,30 (м, 1Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,66-7,61 (м, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 6,44-6,39 (м, 1Н), 4,40-4,31 (м, 2Н), 4,05-3,97 (м, 3Н), 3,74-3,67 (м, 2Н), 3,67-3,54 (м, 1Н), 2,28-2,09 (м, 4Н), 2,06-1,93 (м, 1н), 1,87-1,78 (м, 1Н).
Пример 228
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-1]пиридин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 6циклобутил-2-фтор-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)фенол и 4-хлор-6-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19РХ4О2 - 390,15; получено т/ζ -391,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЩОС) δ 8,51-8,44 (м, 2Н), 8,38-8,33 (м, 1Н), 7,61-7,56 (м, 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н),
7,38-7,31 (м, 1Н), 6,77-6,71 (м, 1Н), 6,45-6,39 (м, 1Н), 4,03-3,98 (м, 3Н), 3,70-3,59 (м, 1Н), 2,28-2,13 (м,
4Н), 2,08-1,96 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 1Н).
Пример 229
- 149 030404
2-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4-ил)окси)фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 6циклобутил-2-фтор-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)фенол и 4-хлор-6-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18РХ5О2 - 391,14; получено т/ζ -392,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 8,61-8,57 (м, 1Н), 8,38-8,34 (м, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 6,43-6,40 (м, 1Н), 4,03-3,98 (м, 3Н), 3,71-3,60 (м, 1Н), 2,26-2,15 (м, 4Н), 2,08-1,97 (м, 1Н), 1,89-1,81 (м, 1н).
Пример 230
2-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 6циклобутил-2-фтор-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)фенол и 2-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16РХ5О - 361,13; получено т/ζ - 362,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1РОП) δ 8,65-8,61 (м, 2Н), 8,60-8,56 (м, 1Н), 7,86-7,83 (м, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 3,75-3,64 (м, 1Н), 2,26-2,15 (м, 4Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н).
Пример 231
6-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиридазин-3-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(6-аминопиридазин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н16РХ5О - 337,13; получено т/ζ - 338,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 8,64-8,59 (м, 2Н), 8,16-8,10 (м, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 3,74-3,62 (м, 1Н), 2,26-2,09 (м, 4Н), 2,06-1,94 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н).
Пример 232
6-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4-ил)окси)фенил)пиридазин-3-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(6-аминопиридазин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-хлор-6-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для Сх9Н18РХ5О2 - 367,14; получено т/ζ - 368,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 8,29-8,26 (м, 1Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,57-7,53 (м, 1Н),
7,39-7,35 (м, 1Н), 5,84-5,81 (м, 1Н), 3,74-3,61 (м, 1Н), 3,53-3,47 (м, 3Н), 2,35-2,24 (м, 2Н), 2,23-2,14 (м,
2Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,90-1,81 (м, 1н).
Пример 233
- 150 030404
6-(3-(6-Аминопиридазин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пиримидин-4-ол.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 69, используя 3(6-аминопиридазин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-хлор-6-метоксипиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для ^8Η16ΡΝ5Ο2 - 353,13; получено т/ζ - 354,1 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (400 МГц, ('□;()□) δ 8,15-8,11 (м, 1Н), 8,08-8,05 (м, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,41-7,35 (м, 1Н), 5,81-5,76 (м, 1Н), 3,74-3,63 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 1,91-1,82 (м, 1Н).
Пример 234
4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пиримидин-2-карбонитрил.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-хлорпиримидин-2-карбонитрил.
Ίί ЯМР (400 МГц, ('□;()□) δ 8,99 (с, 1Н), 8,76-8,72 (м, 1Н), 8,53 (д, 1=6,1, 1Н), 8,00 (д, 1=6,1, 1Н),
7,38-7,30 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=8,1, 1Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,92-1,83 (м, 1Н).
Пример 235
6-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-Ы^,2-триметилпиримидин-4-амин. Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 6-хлор-Ы^,2-триметилпиримидин-4-амин.
МС (ИЭР): рассч. масса для ^χΗ23ΡΝ6Ο - 394,19; получено т/ζ - 395,1 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (400 МГц, ('□;()□) δ 8,30-8,25 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=1,5, 1Н), 7,89-7,82 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0,
1Н), 5,74 (с, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 3,17 (с, 6Н), 2,53 (с, 3Н), 2,34-2,18 (м, 4Н), 2,13-2,00 (м, 1Н), 1,94-1,83 (м, 1Н).
Пример 236
4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-Ы^,6-триметилпиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-хлор-Ы^,6-триметилпиримидин-2-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для ^Η23ΡΝ6Ο - 394,19; получено т/ζ -395,1 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (400 МГц, ('□;()□) δ 8,25-8,22 (м, 1Н), 8,12 (д, 1=1,5, 1Н), 7,82 (т, 1=7,9, 1Н), 7,33 (д, 1=8,3,
1Н), б, 65 (д, 1=0,7, 1Н), 3,67-3,57 (м, 1Н), 3,19-2,95 (м, 5Н), 2,56 (д, 1=0,6, 3Н), 2,30-2,15 (м, 4Н), 2,08-1,99
(м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 1Н).
Пример 237
- 151 030404
6-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-уЖдиметилпиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 6-хлор-КЖдиметилпиримидин-4-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для (\0Ι ΡιΓΝΙ.') - 380,18; получено т/ζ - 381,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1),О1)) δ 8,26 (д, 1=1,4, 1Н), 8,23-8,18 (м, 2Н), 7,86-7,79 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,1, 1Н), 6,11 (д, 1=0,6, 1Н), 3,70-3,59 (м, 1Н), 3,14 (д, 1=10,6, 6Н), 2,29-2,14 (м, 4Н), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,901,80 (м, 1Н).
Пример 238
Этил-5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и этил-5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н21Р4^О3 - 479,16; получено т/ζ - 480,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,19 (д, 1=1,4, 1Н), 8,11 (д, 1=1,6, 1Н), 7,71-7,64 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,3, 1Н), 3,99-3,86 (м, 6Н), 2,42-2,23 (м, 4Н), 2,16-2,05 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 0,98 (т, 1=7,1, 3Н).
Пример 239
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-амин. Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н19РЖО3§ - 414,12; получено т/ζ -415,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,61-8,59 (м, 1Н), 8,37-8,33 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=1,4, 1Н), 8,19 (с, 1Н),
7.85- 7,78 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 2Н), 3,68-3,56 (м, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 2,23-2,12 (м, 4Н), 2,04-1,93 (м, 1Н),
1.86- 1,77 (м, 1Н).
Пример 240
4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-6-(трет-бутил)пиримидин-2-амин. Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-(трет-бутил)-6-хлорпиримидин-2-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н25Р^О - 408,21; получено т/ζ -409,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 8,27-8,23 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,79 (т, 1=7,9, 1Н), 7,31 (д, 1=8,2, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,69-3,59 (м, 1Н), 2,30-2,15 (м, 4Н), 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,91-1,82 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
Пример 241
- 152 030404
5-(3-((4-(1,5-Диокса-9-азаспиро[5,5]ундекан-9-ил)пиримидин-2-ил)окси)-4-циклобутил-2фторфенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 9-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1,5-диокса-9-азаспиро [5,5]ундекан. МС (ИЭР): рассч. масса для С26Н29РХ6О3 -492,23; получено т/ζ - 493,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,25 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=7,4, 1Н), 7,86 (т, 1=7,9, 1Н), 7,36 (д, 1=8,3, 1Н), 6,89-6,86 (м, 1Н), 3,87 (т, 1=5,5, 4Н), 3,74-3,57 (м, 5Н), 2,35-2,16 (м, 4Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,961,63 (м, 7Н).
Пример 242
4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-6-изобутилпиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 96, используя 3(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол и 4-хлор-6-изобутилпиримидин-2-амин. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н25РХ6О - 408,21; получено т/ζ -409,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,26 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=1,4, 1Н), 7,77 (т, 1=7,9, 1Н), 7,28 (д, 1=8,3, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,68-3,57 (м, 1Н), 2,65 (д, 1=7,4, 2Н), 2,30-2,23 (м, 2Н), 2,21-2,15 (м, 2Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 2,07-2,01 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,05 (д, 1=6,6, 6Н).
Промежуточное соединение I
О Р
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин.
Во флакон емкостью 5 мл для микроволновой печи помещали магнитный мешальник и 5-бром-7азаиндол (59 мг, 0,30 ммоль), (4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту (74 мг, 0,33 ммоль), 14,7 мг Ρά(άρρί) С12-СН2С12 (15 мг, 0,18 ммоль) и К2СО3 (129 мг, 0,93 ммоль). Флакон продували азотом и помещали в него прошедший барботаж толуол (0,50 мл), прошедшую барботаж воду (0,50 мл) и прошедший барботаж ДМФ (0,30 мл). Флакон нагревали при 80°С в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли реакционную смесь ДХМ, сушили над М§5О4, отфильтровывали через слой диатомита и концентрировали досуха. Темный остаток подвергали очистке методом РСС с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества (67 мг, 76%). МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17Х2РО - 296,13; получено т/ζ - 297,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СПС13) δ 9,88 (с, 1Н), 8,52-8,46 (м, 1Н), 8,13-8,09 (м, 1Н), 7,42-7,37 (дд, 1=3,5, 2,3, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 6,59-6,54 (дд, 1=3,5, 1,9, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,89-3,79 (м, 1Н), 2,432,34 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 2,13-2,02 (м, 1Н), 1,93-1,85 (м, 1Н).
Пример 243
Х-(2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-этил)метансульфонамид.
Смесь Х-(2-хлорэтил)метансульфонамида (146 мг, 0,93 ммоль), 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенола (200 мг, 0,7 7 ммоль), С§2СО3 (37 6 мг, 1,16 ммоль) и ДМФ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем обрабатывали водой (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс (3х20 мл). Объединенные органические фазы сушили, концентрировали досуха, а остаток подвергали очистке методом РСС с получением заявляемого соединения (165 мг, 56%). МС
- 153 030404
(ХИ): рассч. масса для С2хН21РИ4О38 - 3 80,13; получено т/ζ - 381,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,43 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,44-5,26
(м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,10 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,84-3,69 (м, 1Н), 3,60-3,49 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,42-2,27 (м, 2Н), 2,22-2,01 (м, 3Н), 1,94-1,80 (м, 1Н).
Пример 244
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя 4-(2-бромэтил) морфолин. МС (ХИ): рассч. масса для С20Н25РИ4О2 - 372,20; получено т/ζ 373,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,51-8,42 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,18 (т, 1=5,3, 2Н), 3,84 (дд, 1=18,0, 6,6, 5Н), 2,89 (с, 2Н), 2,70 (с, 4Н), 2,39-2,32 (м, 2Н), 2,202,12 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,88 (д, 1=10,4, 1Н).
Пример 245
Этил 4-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)бутаноат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя этил-4-бромбутаноат. МС (ХИ): рассч. масса для С20Н24РИ3О3 - 373,18; получено т/ζ 374,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,52-8,38 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=1,6, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,2, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,17 (к, 1=7,2, 2Н), 4,04 (т, 1=6,2, 2Н), 3,86-3,75 (м, 1Н), 2,59 (т, 1=7,4, 2Н), 2,39-2,30 (м, 2н), 2,20-2,03 (м, 5Н), 1,87 (ддд, 1=11,3, 10,3, 8,7, 1Н), 1,28 (т, 1=7,1, 3Н).
Пример 246
трет-Бутил 3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)-азетидин-1-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя трет-бутил-3-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат. МС (ХИ): рассч. масса для С23Н29РИ4О3 - 428,22; получено т/ζ - 429,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,45 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,2, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,16 (д, 1=6,5, 2Н), 4,09 (т, 1=8,5, 2Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 3,82-3,73 (м, 1Н), 3,04-2,92 (м, 1Н), 2,40-2,28 (м, 2Н), 2,21-2,01 (м, 3Н), 1,92-1,83 (м, 1н), 1,45 (с, 9Н).
Пример 247
трет-Бутил 3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя трет-бутил-3-(((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат. МС (ХИ): рассч. масса для С24Н31РИ4О3 - 442,24; получено т/ζ - 465,2 [М+Иа]+.
- 154 030404
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,48-8,43 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,3, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,04-3,91 (м, 2Н), 3,86-3,75 (м, 1Н), 3,69-3,34 (м, 3Н), 3,29-3,25 (м, 1Н), 2,71-2,63 (м, 1Н), 2,38-2,31 (м, 2Н), 2,19-2,03 (м, 4Н), 1,92-1,76 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Пример 248
трет-Бутил 2-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя трет-бутил-2-(((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат. МС (ХИ): рассч. масса для С24Н31РИ4О3 - 442,24; получено т/ζ - 443,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,46 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,85-3,77 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 2,39-2,25 (м, 3Н), 2,18-1,98 (м, 5Н), 1,92-1,81 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Пример 249
трет-Бутил 3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-метил)пиперидин-1карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя трет-бутил-2-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат. МС (ХИ): рассч. масса для С25Н33РИ4О3 - 456,25; получено т/ζ - 457,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,45 (м, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,2, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,30-4,18 (м, 1Н), 4,04-3,93 (м, 1Н), 3,91-3,85 (м, 2Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 2,88-2,72 (м, 2Н), 2,41-2,30 (м, 2Н), 2,24-1,96 (м, 5Н), 1,95-1,80 (м, 2н), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,57-1,50 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
Пример 250
2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)этанол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран. Исходный продукт алкилирования обрабатывали 0,2М метанольного раствора НС1, а полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, а остаток подвергали очистке методом РСС с получением заявляемого соединения. МС (ХИ): рассч. масса для С16Н18РИ3О2 - 303,14; получено т/ζ - 304,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ 8,28 (д, 1=1,6, 1Н), 7,99 (д, 1=1,4, 1Н), 7,50 (т, 1=7,9, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2, 1Н), б, 64 (с, 2Н), 4,86 (т, 1=5,5, 1Н), 3,98 (т, 1=5,0, 2Н), 3,85 (дд, 1=17,8, 8,8, 1Н), 3,70 (дд, 1=10,4, 5,2, 2Н), 2,30 (ддд, 1=13,8, 8,3, 5,8, 2Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 2,02-1,95 (м, 1Н), 1,82 (дд, 1=18,6, 9,3, 1Н).
Пример 251
4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)бутановая кислота.
Этил-4-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)бутаноат (300 мг, 0,8 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), затем добавляли раствор ЫОН-Н2О (101 мг, 2,41 ммоль) и воду (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем смесь подкисляли до рН 7 путем добавления 1 моль/л НС1. Смесь концентрировали досуха и подвергали очистке методом РСС с получением заявляемого со- 155 030404
единения (135 мг, 45%). МС (ХИ): рассч. масса для Όι^οΤΝ^ - 345,15; получено т/ζ - 346,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 12,22 (с, 1Η), 8,38-8,29 (м, 1Η), 8,05 (д, 1=1,6, 1Η), 7,56 (м, 1Η), 7,26
(д, 1=8,2, 1Η), 6,70 (с, 2Η), 4,02 (т, 1=6,4, 2Η), 3,87-3,77 (м, 1Η), 2,50 (т, 1=7,3, 2Η), 2,40-2,30 (м, 2Η), 2,201,99 (м, 5Η), 1,92-1,83 (м, 1Η).
Пример 252
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя 2-(бромметил)тетрагидро-[2Н]-пиран при 60°С. МС (ХИ): рассч. масса для Ό^Η^ίΝ^ 343,17; получено т/ζ - 344,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,56-8,37 (м, 1Η), 8,08 (д, 1=1,5, 1Η), 7,53 (дд, 1=10,2, 5,4, 1Η), 7,15 (д, 1=8,3, 1Η), 4,62 (с, 2Η), 4,34-4,21 (м, 1Η), 4,08-4,03 (м, 1Η), 4,00-3,81 (м, 4Η), 2,41-2,32 (м, 2Η), 2,17-1,82 (м, 8Η).
Пример 253
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(изобутиламино)пропан-2-ол.
Стадия А. 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(оксиран-2-илметокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
243, с нагреванием при 60°С, используя (рац)-эпихлоргидрин.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,57-8,40 (м, 1Η), 8,08 (д, 1=1,5, 1Η), 7,54 (дд, 1=14,2, 6,6, 1Η), 7,15 (д,
1=8,2, 1Η), 4,64 (с, 2Η), 4,28 (дд, 1=11,2, 3,2, 1Η), 3,98 (дд, 1=11,2, 6,1, 1Η), 3,92-3,81 (м, 1Η), 3,38 (тд, 1=6,4, 3,2, 1Η), 2,92-2,86 (м, 1Η), 2,72 (дд, 1=5,0, 2,6, 1Η), 2,43-2,34 (м, 2Η), 2,20-2,01 (м, 3Η), 1,93-1,83 (м, 1Η).
Стадия В. 1-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(изобутиламино)-пропан-2ол.
Смесь 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(оксиран-2-илметокси)фенил)пиразин-2-амина (150 мг, 0,48 ммоль), изобутиламина (105 мг, 1,43 ммоль) и метанола (5 мл) нагревали в загерметизированной пробирке до 60°С в течение 5 ч, затем растворитель удаляли. Остаток был очищен методом РСС с получением заявляемого соединения (125 г, 67%). МС (ХИ): рассч. масса для СгЛз^^Ог - 388,23; получено т/ζ 389,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,48-8,39 (м, 1Η), 8,08 (д, 1=1,4, 1Η), 7,54 (м, 1Η), 7,14 (д, 1=8,2, 1Η), 4,72 (с, 2Η), 4,45-4,37 (м, 1Η), 4,09-3,99 (м, 2Η), 3,86-3,73 (м, 1Η), 3,29-3,21 (м, 1Η), 3,16-3,07 (м, 1Η),
2,86-2,69 (м, 2Η), 2,41-2,30 (м, 2Η), 2,19-2,01 (м, 4Η), 1,90-1,81 (м, 1Η), 1,05 (д, 1=6,7, 6Η).
Пример 254
Рацемический 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-1,2-диол.
Заявляемое соединение представляет собой побочный продукт, полученный при раскрытии эпоксидного кольца под действием воды, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(оксиран-2-илметокси)фенил)пиразин-2амин, при использовании условий для стадии В примера 253. МС (ХИ): рассч. масса для С17Η20РN3О3 333,15; получено т/ζ - 334,1 [М+Н]+.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 8,28 (с, 1Η), 7,99 (д, 1=1,4, 1Η), 7,50 (м, 1Η), 7,20 (д, 1=8,2, 1Η), 6,64 (с, 2Η), 4,93 (д, 1=5,1, 1Η), 4,64 (т, 1=5,6, 1Η), 4,02-3,97 (м, 1Η), 3,92-3,83 (м, 2Η), 3,82-3,77 (м, 1Η), 3,46 (т, 1=5,6, 2Η), 2,35-2,27 (м, 2Η), 2,14-1,95 (м, 3Η), 1,86-1,78 (м, 1Η).
- 156 030404
Пример 255
Рацемический 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-морфолинопропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 253, используя морфолин на стадии В. МС (ХИ): рассч. масса для С21Н27РХ4О3 - 402,21; получено т/ζ 403,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,48-8,44 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,2, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,18 (с, 1Н), 4,03 (д, 1=4,9, 2Н), 3,88-3,83 (м, 1Н), 3,79 (с, 4Н), 2,76 (с, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,40-2,33 (м, 2Н), 2,17 (дт, 1=9,3, 5,4, 2Н), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н).
Пример 256
Рацемический 4-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)тиоморфолин 1,1-диоксид.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 253, используя тиоморфолин-1,1-диоксид на стадии В. МС (ХИ): рассч. масса для С21Н27РХ4О48 - 450,17; получено т/ζ - 451,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,26 (с, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=8,2, 1Н), 6,62 (с, 2Н), 4,94 (д, 1=4,4, 1Н), 3,96-3,79 (м, 4Н), 3,12-3,03 (м, 4Н), 3,02-2,95 (м, 4Н), 2,68 (дд, 1=13,2, 4,3, 1Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 2Н), 2,13-1,92 (м, 3Н), 1,83-1,73 (м, 1Н).
Пример 257
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиридазин-4-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 160, при использовании ДМСО в качестве растворителя, нагревании в течение 2 ч при 80°С посредством микроволнового излучения и замещении промежуточного соединения В и гидробромида 4бромпиридазина. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н16РХ5О - 337,13; получено т/ζ - 338,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,12-9,05 (м, 1Н), 9,01-8,95 (м, 1Н), 8,47-8,41 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,91-7,82 (м, 1Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 6,83-6,75 (м, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 3,63-3,49 (м, 1н), 2,28-2,06 (м, 4Н), 2,08-1,90 (м, 1Н), 1,90-1,79 (м, 1Н).
Пример 258
3-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 160, при использовании ДМСО в качестве растворителя, нагревании в течение 2 ч при 140°С посредством микроволнового излучения и замещении промежуточного соединения В и 2-амино-3-хлорпиразина. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17РХ6О - 352,14; получено т/ζ - 353,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,29-8,23 (м, 3Н), 8,01 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 7,76-7,68 (м, 3Н), 7,61 (д, 1=3,0 Гц, 3Н), 7,28 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 7,14 (д, 1=3,0 Гц, 3Н), 6,70 (с, 11Н), 3,62-3,49 (м, 3Н), 2,17-2,00 (м,
- 157 030404
12Н), 1,98-1,83 (м, 3Н), 1,81-1,67 (м, 3Н). Пример 259
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиразин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 160, при использовании ДМСО в качестве растворителя, нагревании в течение 2 ч при 80°С посредством микроволнового излучения и замещении промежуточного соединения В и 2-фторпиразина. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н16РХ5О - 337,13; получено т/ζ - 337,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,53 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,49-8,42 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,12-8,03 (м, 2Н), 7,85-7,76 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,68-3,56 (м, 1н), 2,26-2,08 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н),
1,87-1,76 (м, 1Н).
Пример 260
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-4-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при использовании пиридина в качестве растворителя, нагревании при 80°С в течение 18 ч и замещении гидрохлорида 4-хлорпиримидина. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н16РХО - 337,13; получено т/ζ 338,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,76 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=5, 8 Гц, 1Н), 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=5,8, 1,0 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 2,25-2,08 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 1Н).
Пример 261
4-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-Ы-изобутилпиримидин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Стадия А. 5-{3-[(2-Хлорпиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Пример 137 выполняли с использованием условий, описанных в примере 101, при использовании ДМСО в качестве растворителя, нагревании посредством микроволнового излучения при 120°С в течение 1 ч и использовании 2,4-дихлорпиримидина.
Стадия В.
Неочищенный материал, полученный на стадии А, обрабатывали 10 экв. изобутиламина и нагревали посредством микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч. Полученную смесь подвергали очистке методом РСС и последующей обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 6 мг (6%) заявляемого соединения. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н25РХО - 408,21; получено т/ζ - 409,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,38-10,29 (м, 1Н), 8,38 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,96-7,88 (м, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 6,46 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,63-3,49 (м, 1Н), 2,94-2,84 (м, 2Н), 2,311,96 (м, 4Н), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,68-1,54 (м, 1н), 0,66 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 262
Метил 2- {[3 -(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил }-1,3 -бензоксазол-5- 158 030404
карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя метил-2-(хлорметил)бензо[й]оксазол-5-карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н21РХ4О4 - 448,15; получено т/ζ - 449,1 [М+Н]+.
Пример 263
Метил 3-({[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]ацетил}амино)-4-гидроксибензоат.
Заявляемое соединение представляет собой побочный продукт, полученный при выполнении примера 262. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н23РХ4О5 - 466,17; получено т/ζ - 467,1 [М+Н]+.
Пример 264
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
69, используя 4-бромметилтетрагидропиран. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н24РХ3О2 -357,19; получено т/ζ - 358,1 [М+Н]+.
Пример 265
4-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-(метилсульфонил)бензонитрил. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
69, используя 4-фтор-3-(метилсульфонил)бензонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19РХ4О3 - 438,12; получено т/ζ - 439,1 [М+Н]+.
Пример 266
5-{3-[2,4-бис(Трифторметил)фенокси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
69, используя 2,4-бис-(трифторметил)фторбензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н16Р7Х3О - 471,12; получено т/ζ - 472,1 [М+Н]+.
Пример 267
5-{4-Циклобутил-3-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
243, используя гидрохлорид 3-хлор-НХ-диметилпропан-1-амина. МС (ИЭР): рассч. масса для
- 159 030404
С|9Н25Г\.,О - 344,20; получено т/ζ - 345,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,45 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,3, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,2, 1Н), 4,73 (с,
2Н), 4,06 (т, 1=6,0, 2Н), 3,88-3,71 (м, 1Н), 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,47 (с, 6Н), 2,36-2,32 (м, 2Н), 2,20-2,02 (м, 5Н), 1,89-1,84 (м, 1Н).
Пример 268
5 - {4-Цнклобутнл-3- [2-(днметнламнно)этокен] -2-фторфеннл }пнразнн-2-амнн.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 243, используя гндрохлорнд 2-хлор-Х, Ν-днметнлэтанамнна. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н23Р^О 330,19; получено т/ζ - 331,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,52-8,39 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,4, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,25 (с, 2н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,06 (с, 2Н), 2,64 (с, 6Н), 2,41-2,31 (м, 2Н), 2,23-2,02 (м, 3н), 1,93-1,83 (м, 1Н).
Пример 269
4-[3-(5-Амннопнразнн-2-нл)-6-цнклобутнл-2-фторфеноксн]-^6-днметнлпнрнмнднн-2-амнн. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
69, используя 4-хлор-^6-днметнлпнрнмнднн-2-амнн. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н21РН,О - 380,18; получено т/ζ - 381,2 [М+Н]+.
Пример 270
2-[6-Цнклобутнл-2-фтор-3-(7Н-пнрроло[2,3-е]пнрндазнн-3-нл)феноксн]пнрнмнднн-4-амнн. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
69, используя 4-амнно-2-хлорпнрнмнднн н 6-цнклобутнл-2-фтор-3-{7-[(4-метнлфеннл)сульфоннл]-7Нпнрроло[2,3-е]пнрндазнн-3-нл}фенол. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н17Р^О - 376,14; получено т/ζ 376,9 [М+Н]+.
Пример 271
5-{4-Цнклобутнл-3-[(6,7-днфторхнноксалнн-2-нл)оксн]-2-фторфеннл}пнразнн-2-амнн.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, прн нагреваннн прн 120°С посредством микроволнового нзлучення в течение 1 ч н нспользованнн 2хлор-6,7-днфторхнноксалнна. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н16Р3^О - 423,13; получено т/ζ - 424,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 8,86 (с, 1Н), 8,31-8,21 (м, 1Н), 8,06 (дд, 1=1,5, 0,7, 1Н), 7,94 (дд, 1=10,7,
8,3, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,59 (дд, 1=11,1, 8,1, 1Н), 7,33 (д, 1=8,3, 1Н), 3,78-3,54 (м, 1Н), 2,19 (т, 1=8,9,
4Н), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,85-1,77 (м, 1Н).
Пример 272
- 160 030404
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]хиназолин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2хлорхиназолин-4-амина. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19РХ6О - 402,16; получено т/ζ - 403,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,29 (д, 1=2,1, 1Н), 8,10-7,97 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1=13,1, 6,9, 2Н), 7,55 (д, 1=8,5, 1Н), 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=8,3, 1Н), 3,71 (т, 1=9,0, 1Н), 2,28-2,08 (м, 4Н), 2,02-1,92 (м, 1Н), 1,81 (д, 1=9,6, 1Н).
Пример 273
2-Амино-5-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбонитрил. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
69, используя 2-амино-5-бромпиримидин-4-карбонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н16РХ7О 377,14; получено т/ζ - 377,9 [М+Н]+.
Пример 274
Метил 2-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}-1,3-бензоксазол-5карбоксилат.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя метил-2-(хлорметил)бензо[й]оксазол-5-карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н21РХ4О4 - 448,15; получено т/ζ - 449,1 [М+Н]+.
Пример 275
Метил 3-({[3-(5 -аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси] ацетил}амино)-4-гидроксибензоат.
Заявляемое соединение представляет собой побочный продукт, полученный при выполнении примера 274. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н23РХ4О5 - 466,17; получено т/ζ - 467,1 [М+Н]+.
Пример 276
[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]ацетонитрил.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя хлорацетонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н15РХ4О - 298,12; получено т/ζ - 299,1 [М+Н]+.
Пример 277
- 161 030404
5 -[4-Циклобутил-2-фтор-3 -(пиридазин-3 -илокси)фенил] пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 3-хлорпиридазин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н16Р^О - 337,13; получено т/ζ - 338,1 [М+Н]+.
Пример 278
5-[4-Циклопропил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2бромпиримидина и 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклопропил-2-фторфенола. МС (ИЭР): рассч. масса для С17Н14Р^О - 323,12; получено т/ζ - 324,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,62 (д, 1=4,8, 2Н), 8,25 (дд, 1=2,3, 1,5, 1Н), 8,04 (д, 1=1,5, 1Н), 7,697,61 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 1Н), 6,95-6,86 (м, 1Н), 2,07-1,87 (м, 1Н), 0,95-0,82 (м, 2Н), 0,74-0,65 (м, 2Н).
Пример 279
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклопропил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2хлорпиримидин-4-амина и 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклопропил-2-фторфенола. МС (ИЭР): рассч. масса для С17Н15РН5О - 338,13; получено т/ζ - 339,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)3О1)) δ 8,31-8,22 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=1,5, 1Н), 7,88 (д, 1=5,9, 1Н), 7,65-7,57 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=8,5, 1Н), 6,25 (д, 1=5,9, 1Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 0,75-0,68 (м, 2Н).
Пример 280
5 - {4-Циклобутил-2-фтор-3 -[(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)метокси] фенил } пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя гидрохлорид 2-(хлорметил)-1-метил-1Н-имидазола. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н20Р^О - 353,17; получено т/ζ - 354,2 [М+Н]+.
Пример 281
- 162 030404
Метил 2- {[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}- 1,3-оксазол-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя метил-2-(хлорметил)оксазол-4-карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Η19ЕN4О4 398,14; получено т/ζ - 399,1 [М+Н]+.
Пример 282
2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}-1,3-оксазол-4-карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение представляет собой побочный продукт, полученный при выполнении примера 284. МС (ИЭР): рассч. масса для ^^^^04 - 384,12; получено т/ζ - 385,1 [М+Н]+.
Пример 283
5-[3-(1,3-Бензотиазол-2-илметокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 2-(хлорметил) бензо[б]тиазол. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19ЕЖ08 - 40 6,13; получено т/ζ - 407,1 [М+Н]+.
Пример 284
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя гидрохлорид 4-(хлорметил)-1-метил-1Н-имидазола. МС (ИЭР): рассч. масса для ЖН20ЕЖ0 - 353,17; получено т/ζ - 354,1 [М+Н]+.
Пример 285
- 163 030404
5 - {4-Циклобутил-2-фтор-3 -[(1 -метил-1 Н-имидазол-5 -ил)метокси] фенил } пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя гидрохлорид 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-имидазола. МС (ИЭР): рассч. масса для ^Η^^Ο - 353,17; получено т/ζ - 354,1 [М+Н]+.
Пример 286
2-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}пиридин-3-карбонитрил, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 2-(хлорметил) никотинонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Η20РN5Ο -375,15; получено т/ζ - 354,1 [М+Н]+.
Пример 287
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 4-(хлорметил)-2-метилтиазол. МС (ИЭР): рассч. масса для - 370,13; получено
т/ζ - 371,0 [М+Н]+.
Пример 288
5 -[4-Циклобутил-2-фтор-3 -(пиридазин-3 -илметокси)фенил] пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 3-(хлорметил) пиридазин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Η18РN5Ο - 351,15; получено т/ζ 352,1 [М+Н]+.
Пример 289
- 164 030404
5-{3-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 5-хлор-2-(хлорметил)пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н18РСШ4О - 384,12; получено т/ζ - 385,0 [М+Н]+.
Пример 290
5-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}пиридин-2-карбонитрил, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 5-(хлорметил)пиколинонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18Р^О - 375,15; получено т/ζ - 376,1 [М+Н]+.
Пример 291
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 3-(хлорметил)-5-метилизоксазол. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н19Р^О2 - 354,15; получено т/ζ - 355,1 [М+Н]+.
Пример 292
6-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}пиридин-2-карбонитрил, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 6-(хлорметил) пиколинонитрил. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18Г^О - 375,15; получено т/ζ - 376,0 [М+Н]+.
Пример 293
2-{2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]этил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
69, используя 2-(2-бромэтил)изоиндолин-1,3-дион. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н21Р^О3 - 432,16; получено т/ζ - 433,0 [М+Н]+.
Пример 294
- 165 030404
5-[3-(2-Аминоэтокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2-амин.
В круглодонную колбу емкостью 200 мл, содержащую 2-{2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6циклобутил-2-фторфенокси]этил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (550 мг, 1,27 ммоль), помещали магнитный мешальник и добавляли Е1ОН (26 мл). Затем смесь тщательно барботировали (с помощью Ν2), после чего помещали в колбу моногидрат гидразина (1,00 мл, 21 ммоль). Затем колбу нагревали при 77°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали Να(')Ι I (1н.х3), сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением требуемого продукта (365 мг, 95%). МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н19РНЮ - 302,15; получено т/ζ - 303,1 [М+Н]+.
Пример 295
5-{4-Циклобутил-2-фтор-3-[2-(пиразин-2-иламино)этокси]фенил}пиразин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Во флакон емкостью 5 мл для микроволновой печи помещали лопастной магнитный мешальник для конических флаконов, 5-[3-(2-аминоэтокси)-4-циклобутил-2-фторфенол]пиразин-2-амин (47 мг, 0,16 ммоль), 2-фторпиразин (35 мг, 0,35 ммоль) и Сз2СО3 (115 мг, 0,35 ммоль). Колбу тщательно продували азотом, помещали в нее ДМСО (1,0 мл) и нагревали при 100°С в течение 14,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали твердые вещества, а фильтрат очищали методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (26 мг, 34%). МС (ИЭР): рассч. масса для С201 Е|Е\-,О - 380,18; получено т/ζ - 381,1 [М+Н]+.
Пример 296
^{2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]этил}пиримидин-2-амин, соль трифторуксусной кислоты.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 295, используя 2-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С201 Е|ЕК,О - 380,18; получено т/ζ - 381,1 [М+Н]+.
Пример 297
^{2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]этил}пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
295, используя 4-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С201 Е|Е\,О - 380,18; получено т/ζ - 381,1 [М+Н]+.
Пример 298
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиперидин-4-илметокси)фенил]пиразин-2-амин, соль соляной кислоты. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
68, используя трет-бутил-4-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для С201 ЕЙА/О - 356,20; получено т/ζ - 357,1 [М+Н]+.
Пример 299
- 166 030404
Рацемический 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиперидин-3-илметокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 68, используя рацемический трет-бутил-3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Η25ΡN4Ο - 356,20; получено т/ζ - 357,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,60 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=8,2, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,96-3,83 (м, 2Н), 3,80-3,68 (м, 1Н), 3,65-3,57 (м, 1н), 3,52-3,35 (м, 1Н), 2,93-2,76 (м, 2н), 2,55-2,38 (м, 1Н), 2,38-2,27 (м, 2Н), 2,19-1,83 (м, 7Н), 1,63-1,44 (м, 1Н).
Пример 300
Рацемический 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 68, используя рацемический трет-бутил-3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для (/>1 ΕΙΑ/Ο - 342,19; получено т/ζ 343,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,90 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=1,7, 1Н), 8,08 (д, 1=1,1, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,2, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,12-3,97 (м, 2Н), 3,78-3,64 (м, 2Н), 3,55-3,39 (м, 2Н), 3,38-3,28 (м, 1Н), 2,99-2,81 (м, 1Н), 2,39-2,26 (м, 3Н), 2,19-2,01 (м, 4Н), 1,92-1,83 (м, 1Н).
Пример 301
5-[3-(Азетидин-3-илметокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 68, используя трет-бутил-3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)азетидин-1карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для ^8Η21ΡΝ4Ο - 328,17; получено т/ζ - 329,5 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,35 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2, 1Н), 6,65 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=5,7, 2Н), 4,06-3,96 (м, 2Н), 3,87-3,77 (м, 2Н), 3,77-3,69 (м, 1Н), 3,17-3,09 (м, 1Н), 2,33-2,19 (м, 2Н), 2,15-1,92 (м, 3Н), 1,87-1,74 (м, 1Н).
Пример 302
Рацемический 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пирролидин-2-илметокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 68, используя рацемический трет-бутил-2-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат. МС (ИЭР): рассч. масса для ^9Η23ΡΝ4Ο - 342,19; получено т/ζ - 343,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,26 (д, 1=1,5, 1Н), 7,97 (д, 1=1,4, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2, 1Н), 6,63 (с, 2Н), 3,98-3,88 (м, 2Н), 3,85-3,76 (м, 1Н), 3,59-3,52 (м, 1Н), 3,01-2,91 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 2Н), 2,17-1,89 (м, 5Н), 1,84-1,70 (м, 3Н), 1, 61-1, 51 (м, 1Н).
- 167 030404
Пример 303
Рацемический 1-[3-(5 -аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси] -3-пиперидин-1 -илпропан2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя пиперидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н29ЕЖ02 - 400,23; получено т/ζ - 401,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ30И) δ 8,28-8,23 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=1,5, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,43-4,34 (м, 1Н), 4,04-3,94 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,34 (дд, 1=8,4, 4,9, 2Н), 3,23 (д, 1=13,2, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,25-2,12 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 1,93-1,79 (м, 5Н), 1,68 (с, 2Н).
Пример 304
Рацемический 1-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-(метиламино)пропан-2ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя метиламин. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н23ЕЖ02 - 346,18; получено т/ζ - 347,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ30И) δ 8,32-8,23 (м, 1Н), 8,11-8,00 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,2, 1Н), 4,29-4,21 (м, 1Н), 4,08-3,98 (м, 2Н), 3,95-3,86 (м, 1Н), 3,39-3,35 (м, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,79 (с, 3Н), 2,44-2,34 (м, 2Н), 2,23-2,06 (м, 3Н), 1,96-1,86 (м, 1Н).
Пример 305
Рацемический 1-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-[(1-метилэтил)амино] пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя изопропиламин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н27ЕЖ02 - 374,21; получено т/ζ - 375,5 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,31-8,21 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=1,4, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 5,73 (с, 1Н), 4,19-4,07 (м, 1Н), 3,99-3,89 (м, 2Н), 3,88-3,76 (м, 1Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 3,15-3,07 (м, 1Н), 2,98-2,88 (м, 1н), 2,34-2,23 (м, 2н), 2,14-1,90 (м, 3Н), 1,86-1,73 (м, 1Н), 1,24-1,14 (м, 6Н).
Пример 306
Рацемический 1-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-пирролидин-1-ил- 168 030404
пропан-2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя пирролидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н27РХ4О2 - 386,21; получено т/ζ - 387,2
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,54-8,36 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,4, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,23-4,12 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=5,1, 2Н), 3,94-3,78 (м, 1Н), 3,20 (с, 1н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,912,83 (м, 2Н), 2,78-2,68 (м, 3Н), 2,42-2,31 (м, 2Н), 2,21-2,01 (м, 3Н), 1,93-1,81 (м, 5Н).
Пример 307
Рацемический 1-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-(метиламино)пропан-2ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя диметиламин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н25РХ4О2 - 360,20; получено т/ζ - 361,2
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,26 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=1,4, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 3,91-3,79 (м, 3Н), 2,88-2,82 (м, 1Н), 2,81-2,72 (м, 1Н), 2,51 (с, 6Н), 2,322,23 (м, 2Н), 2,12-1,92 (м, 3Н), 1,84-1,73 (м, 1Н).
Пример 308
Диастереомерная смесь 1-{3-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2гидроксипропил}пирролидин-3-ола.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя рацемический 3-гидроксипирролидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н27РХ4О3 - 402,21; получено т/ζ - 403,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,28-8,23 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=1,4, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,4, 1Н), б, 63 (с, 2Н), 5,46-5,14 (м, 1Н), 4,96 (д, 1=14,5, 1Н), 4,28-4,21 (м, 1н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,93-3,79 (м, 3н), 3,07-2,64 (м, 6Н), 2,33-2,24 (м, 2Н), 2,13-1,94 (м, 4Н), 1,86-1,75 (м, 1н), 1,70-1,57 (м, 1Н).
Пример 309
Рацемический 1-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-пиперазин-1-илпропан2-ол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя пиперазин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н28РХ5О2 - 401,22; получено т/ζ - 402,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,28 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=1,4, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,3, 1Н), 6,66 (с, 2Н), 4,95 (с, 1Н), 4,01-3,82 (м, 4Н), 2,97 (т, 1=4,9, 4Н), 2,63 (с, 3Н), 2,58-2,53 (м, 1Н), 2,52-2,49 (м, 2Н), 2,47-2,41 (м, 1Н), 2,35-2,26 (м, 2Н), 2,16-1,94 (м, 3Н), 1,88-1,78 (м, 1н).
Пример 310
- 169 030404
Рацемический 1-{3-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-гидроксипропил} пиримидин-2( 1 Н)-он.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя 2-пиримидинон. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н22Р^О3 - 411,17; получено т/ζ - 412,1
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 8,55 (дд, 1=4,2, 2,8, 1Н), 8,32-8,26 (м, 1Н), 8,10 (дд, 1=6,5, 2,8, 1Н), 8,00 (д, 1=1,5, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 6,43 (дд, 1=6,4, 4,2, 1Н), 5,48 (д, 1=5,8, 1Н), 4,33 (дд, 1=13,0, 3,3, 1н), 4,19 (т, 1=7,1, 1Н), 3,96 (д, 1=5,2, 2н), 3,85 (дд, 1=17,7, 8,7, 1Н), 3,71 (дд, 1=13,0, 9,0, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,00 (дд, 1=17,9, 7,9, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н).
Пример 311
Рацемический 1-{3-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-гидроксипропил}1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя 1Н-бензо[й]имидазол-2 (3Н)-он. МС (ИЭР): рассч. масса для С24Н24Р^О3 - 449,19; получено т/ζ - 450,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<36) δ 10,83 (с, 1Н), 8,29-8,24 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=1,5, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,237,13 (м, 2Н), 7,06-6,93 (м, 3Н), 6,63 (с, 2Н), 5,36 (д, 1=4,9, 1н), 4,18 (с, 1Н), 4,00-3,91 (м, 3Н), 3,89-3,78 (м, 2Н), 2,32-2,20 (м, 2Н), 2,14-2,01 (м, 2Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,79 (дд, 1=18,7, 9,1, 1н).
Пример 312
Рацемический 1-{3-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-гидроксипропил} имидазолидин-2-он.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 51, используя имидазолидин-2-он. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н24Р^О3 - 401,19; получено т/ζ 402,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 8,28 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,2, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,20 (д, 1=4,7, 1Н), 3,94 (с, 1Н), 3,87 (с, 3н), 3,25 (дд, 1=19,6, 11,7, 5Н), 3,09 (дд, 1=13,8, 7,0, 1Н), 2,30 (д, 1=7,9, 2Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 2,00 (д, 1=9,9, 1Н), 1,82 (д, 1=9,1, 1н).
Пример 313
- 170 030404
2'-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-5,5'-бипиримидин-2-амин.
Стадия А. 5-(3 -((5-Бромпиримидин-2-ил)окси)-4-циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2-амин.
Во флакон для микроволновой печи, содержащий магнитный мешальник, добавляли 3-(5аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенол (100 мг, 0,386 ммоль), 5-бром-2-хлорпиримидин (74 мг, 0,39 ммоль), карбонат цезия (188 мг, 0,580) и ДМСО (2 мл). Флакон герметизировали и нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при температуре 120°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем пропускали через шприцевой фильтр, а фильтрат очищали методом ВЭЖХ с получением заявляемого соединения.
'Н ЯМР (500 МГц, 2 мл) δ 8,69 (д, 1=1,5, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,79-7,69 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,3, 1Н), 3,72-3,58 (м, 1Н), 2,23-2,10 (м, 3Н), 2,02-1,94 (м, 1Н), 1,89-1,75 (м, 1Н).
Стадия В. 2'-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-5,5'-бипиримидин-2-амин.
Во флакон для микроволновой печи, выполненный с возможностью герметизации и оснащенный
магнитным мешальником, добавляли 5-(3-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-4-циклобутил-2фторфенил)пиразин-2-амин (60 мг, 0,14 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-амин (32 мг, 0,14 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (0,58 мл) и Иа2СО3 (2 моль/л, 0,14 мл). Смесь барботировали Аг в течение 10 мин, затем добавляли Р0(0ррГ)С12-СН2С12 (5 мг, 0,007 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали методом ВЭЖХ, в результате получали заявляемое соединение. МС (ИЭР): рассч. масса для С22Н19РИ8О - 430,17; получено т/ζ - 431,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СО;ОО) δ 8,83 (с, 2Н), 8,67 (с, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,82-7,74 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=8,3, 1Н), 3,68 (п, 1=8,9, 1Н), 2,31-2,08 (м, 4Н), 2,07-1,92 (м, 1Н), 1,92-1,76 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 1
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-метилфенол.
Стадия А. трет-Бутил(2-фтор-6-метилфенокси)диметилсилан.
К перемешиваемому раствору 2-фтор-6-метилфенола (176 мг, 1,40 ммоль) в ДХМ (6,3 мл), охлажденному до 0°С, добавляли имидазол (142 мг, 2,09 ммоль), а затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (231 мг, 1,54 ммоль). Колбу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением заявляемого соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСр) δ 6,91-6,85 (м, 2Н), 6,80-6,73 (м, 1Н), 2,24 (т, 1=0,7, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 0,20 (д, 1=2,5, 6Н).
Стадия В. (3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-фтор-4-метилфенил)бороновая кислота.
В колбу емкостью 25 мл помещали магнитный мешальник, 2,1 мл безводного ТГФ и 2,2,6,6тетраметилпиперидин (0,22 мл, 1,0 ммоль). Колбу охлаждали до -78°С, затем смесь обрабатывали н-ВиЬ1 (0,48 мл, 1,9 ммоль, 2,5М в гексанах) в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем нагревали до 0°С. Через 30 мин смесь повторно охлаждали до -78°С и обрабатывали В(ОчРг)3 (0,26 мл, 1,1 ммоль) в течение 4 мин. Через 15 мин добавляли раствор, состоящий из трет-бутил(2-фтор6-метилфенокси)диметилсилана (247 мг, 1,03 ммоль) в безводном ТГФ (2,1 мл), в течение 6 мин и продолжали перемешивание в течение 1 ч при -78°С. Затем смесь нагревали до комнатной температуры, обрабатывали НОАс (0,5 мл), после чего выливали в воду (100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем водную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл), объединенные экстракты сушили над Иа28О4, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением заявляемого соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии синтеза.
Стадия С. 5-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-фтор-4-метилфенил)пиразин-2-амин.
Во флакон для микроволновой печи добавляли (3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-фтор-4метилфенил)бороновую кислоту (292 мг, 1,03 ммоль), 2-амино-5-бромпиразин (179 мг, 1,03 ммоль), 1,4диоксан (6,1 мл) и №2СО3 (2,1 мл, 2 моль/л) и полученную смесь барботировали аргоном в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли Р0(0ррГ)С12-ДХМ, флакон герметизировали и затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (4x5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением заявляемого соединения. Данное соединение использовали непосредственно на следующей стадии синтеза, без очистки.
Стадия Ώ. 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-метилфенол.
5-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-фтор-4-метилфенил)пиразин-2-амин (342 мг, 1,03 ммоль)
- 171 030404
растворяли в ТГФ (1,2 мл) при комнатной температуре, а затем обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1,2 мл, 1М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (10 мл х 4). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над Nа2δО4, отфильтровывали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт подвергали очистке методом РСС с получением заявляемого соединения.
Ίί ЯМР (500 МГц, СОЮО) δ 8,26 (дд, 1=2,3, 1,5, 1Н), 8,01 (д, 1=1,5, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н),
2,25 (с, 3Н).
Промежуточное соединение Κ
НО Р
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-этил-2-фторфенол.
Стадия А. 2-Фтор-6-винилфенол.
В круглодонную колбу, содержащую магнитный мешальник, добавляли бромид метилтрифенилфосфония (5,6 г, 16 ммоль) и безводный ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали до гомогенного состояния, а затем охлаждали до 0°С. Затем в колбу по каплям помещали н-ВиП (6,85 мл, 2,5М в гексанах). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин, а затем посредством канюли переносили в перемешиваемую смесь 3-фтор-2-гидроксибензальдегида (1 г, 7 ммоль) и ТГФ (28 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем гасили насыщенным ЫН4С1 (50 мл), разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3 х 100 мл). Объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом магния, отфильтровывали через слой силикагеля, а затем концентрировали досуха с получением заявляемого соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Ίί ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,20 (м, 1Н), 7,04-6,92 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 5,81 (дд, 1=17,8, 1,3, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 5,35 (дд, 1=11,2, 1,3, 1Н).
Стадия В. трет-Бутил-(2-фтор-6-винилфенокси)диметилсилан.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному для трет-бутил-(2-фтор-6метилфенокси)диметилсилана при получении промежуточного соединения 1 (стадия А), используя 2фтор-6-винилфенол.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,26 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1=17,8, 11,1, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,89-6,81 (м, 1Н), 5,68 (дд, 1=17,8, 1,3, 1Н), 5,34-5,24 (м, 1Н), 1,02 (с, 9Н), 0,19 (д, 1=2,4, 6Н).
Стадия С. трет-Бутил-(2-этил-6-фторфенокси)диметилсилан.
К перемешиваемому в атмосфере азота раствору трет-бутил-(2-фтор-6винилфенокси)диметилсилана (1,18 г, 4,67 ммоль) в этилацетате (61 мл) добавляли 497 мг 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе. Затем к колбе подсоединяли баллон, содержащий водород, и реакционную смесь быстро перемешивали в течение 4 ч. Баллон с водородом отсоединяли, реакционную смесь барботировали азотом, а затем отфильтровывали через слой СеШе® и элюировали с помощью ЕЮАс. Фильтрат концентрировали досуха с получением заявляемого соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 6,94-6,85 (м, 2Н), 6,85-6,77 (м, 1Н), 2,65 (к, 1=7,6, 2Н), 1,19 (т, 1=7,5, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 0,21 (д, 1=2,7, 6Н).
Стадия Ό. 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-этил-2-фторфенол.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному для 3-(5-аминопиразин-2ил)-2-фтор-6-метилфенола при получении промежуточного соединения 1 (стадии В-Ό), используя третбутил-(2-этил-6-фторфенокси)диметилсилан.
'Н ЯМР (500 МГц, СОЮО) δ 8,26 (дд, 1=2,3, 1,5, 1Н), 8,02 (д, 1=1,5, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,0, 7,3, 1Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 2,68 (к, 1=7,5, 2Н), 1,21 (т, 1=7,5, 3н).
Промежуточное соединение Ь
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклопропил-2-фторфенол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в способе 2 для 3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2-фторфенола, используя бромид циклопропилцинка на стадии В.
'Н ЯМР (500 МГц, СОЮО) δ 8,29-8,24 (м, 1Н), 8,02 (д, 1=1,5, 1Н), 7,16-7,05 (м, 1Н), 6,65 (дд, 1=8,2, 1,3, 1Н), 2,28-2,11 (м, 1Н), 1,02-0,90 (м, 2Н), 0,72-0,63 (м, 2н).
Промежуточное соединение М
- 172 030404
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-изопропилфенол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в способе 2 для 3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2-фторфенола, используя бромид изопропилцинка на стадии В. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^Р^О - 247,11; получено т/ζ - 248,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение N
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-пропилфенол.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в способе 2 для 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенола, используя бромид пропилцинка на стадии В. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^Р^О - 247,11; получено т/ζ - 248,1 [М+Н]+.
Пример 314
5-[2-Фтор-4-метил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2хлорпиримидина и 3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-метилфенола. МС (ИЭР): рассч. масса для С15Н12Р^О - 297,10; получено т/ζ - 298,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 8,61 (д, 1=4,8, 2Н), 8,22-8,20 (м, 1Н), 8,20-8,19 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 2,23 (д, 1=0,7, 3Н).
Пример 315
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-метилфенокси]пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2хлорпиримидин-4-амина и 3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-метилфенола. МС (ИЭР): рассч. масса для С15Н13РЯО - 312,11; получено т/ζ - 313,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 8,29-8,25 (м, 1Н), 8,04 (д, 1=1,5, 1Н), 7,87 (д, 1=5,9, 1Н), 7,63-7,53 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,1, 1Н), 6,25 (д, 1=5,9, 1Н), 2,22 (с, 3Н).
Пример 316
5-[4-Этил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2хлорпиримидина и 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-этил-2-фторфенола. МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н14Р^О - 311,12; получено т/ζ - 312,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СИ3ОИ) δ 8,61 (д, 1=4,8, 2Н), 8,20 (дд, 1=6,7, 1,6, 2Н), 7,74 (дд, 1=8,3, 7,5, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 2,63 (к, 1=7,6, 2Н), 1,17 (т, 1=7,6, 3Н).
Пример 317
- 173 030404
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-этил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2хлорпиримидин-4-амина и 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-этил-2-фторфенола. МС (ИЭР): рассч. масса для С^иРНЛ - 326,13; получено т/ζ - 327,3 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (СОЮО) δ 8,27 (м, 1Η), 8,04 (д, 1=1,5, 1Η), 7,87 (д, 1=5,9, 1Η), 7,63 (м, 1Η), 7,17 (дд, 1=8,1, 1,3, 1Η), 6,24 (д, 1=5,9, 1Η), 2,62 (к, 1=7,6, 2Η), 1,19 (т, 1=7,6, 3Η).
Пример 318
5 - [2-Фтор-4-( 1 -метилэтил)-3 -(пиримидин-2-илокси)фенил] пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2хлорпиримидина и 3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-изопропилфенола. МС (ИЭР): рассч. масса для СиЩбР^О - 325,13; получено т/ζ - 326,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СПДО) δ 8,62 (д, 1=4,8, 2Η), 8,25 (с, 1Η), 8,04 (д, 1=1,5, 1Η), 7,72 (т, 1=7,9, 1Η), 7,28 (дд, 1=8,4, 1,4, 1Η), 7,25 (м, 1Η), 3,18-3,10 (м, 1Η), 1,22 (д, 1=6,9, 6Η).
Пример 319
5-[2-Фтор-4-пропил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 101, при нагревании при 120°С посредством микроволнового излучения в течение 1 ч и использовании 2хлорпиримидина и 3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-пропилфенола. МС (ИЭР): рассч. масса для СиЩбР^О - 325,13; получено т/ζ - 326,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СПДО) δ 8,61 (д, 1=4,8, 2Η), 8,25 (с, 1Η), 8,04 (д, 1=1,5, 1Η), 7,71-7.62 (м, 1Η), 7,27-7,23 (м, 1Η), 7,20 (дд, 1=8,2, 1,4, 1Η), 2,58 (т, 1=7,6, 2Η), 1,66-1,51 (м, 2Η), 0,90 (т, 1=7,3, 3Η).
Пример 320
5-(4-Циклогексил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Стадия А. трет-Бутил-(2-циклогексил-6-фторфенокси)диметилсилан.
Раствор, состоящий из (2-бром-6-фторфенокси)(трет-бутил)диметилсилана (0,832 г, 2,73 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,070 г, 0,14 ммоль) и безводного ТГФ (5 мл), обрабатывали бромидом циклогексилцинка(П) (7,0 мл, 3,5 ммоль, 0,5М в ТГФ). Полученную смесь нагревали в течение 45 мин при 50°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Полученный остаток подвергали очистке методом РСС с получением заявляемого соединения (0,841 г, 89%), которое использовали без очистки.
Стадия В. (3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-4-циклогексил-2-фторфенил)бороновая кислота.
Раствор, состоящий из 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,50 мл, 3,0 ммоль) и безводного ТГФ (2 мл), охлаждали до -78°С и обрабатывали н-бутиллитием (1,1 мл, 2,75 ммоль, 2,5М в гексанах). После 5минутного перемешивания реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 5 мин, после чего снова охлаждали до -78°С. Затем реакционную смесь обрабатывали трет-бутил-(2циклогексил-6-фторфенокси)диметилсиланом (0,719 г, 2,33 ммоль) и триизопропилборатом (0,60 мл, 2,6 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, гасили насыщенным ΝΗ4Γ1 (2 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х5 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (3 цикла по 5 мл), сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением заявляемого соединения (0,833 г, 101%), которое использовали
- 174 030404
без очистки.
Стадия С. 5-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-4-циклогексил-2-фторфенил)пиразин-2-амин.
Смесь (3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-циклогексил-2-фторфенил)бороновой кислоты (0,821 г, 2,33 ммоль), 5-бромпиразин-2-амина (0,40 г, 2,3 ммоль), К2СО3 (0,659 г, 4,77 ммоль), Рд(дрр1)С12-СН2С12 (0,086 г, 0,12 ммоль), бескислородного толуола (10 мл) и бескислородной деионизированной воды (10 мл) нагревали в течение 16 ч при 80°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (25 мл) и промывали соляным раствором (2x25 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением заявляемого соединения (0,936 г, 100%), которое использовали без очистки.
Стадия Ό. 3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклогексил-2-фторфенол.
Раствор, состоящий из 5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-циклогексил-2-фторфенил)пиразин2-амина (936 мг, 2,33 ммоль) и ТГФ (15 мл), обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (5 мл, 5 ммоль, 1М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, в результате ее концентрировали досуха и подвергали очистке методом РСС с получением заявляемого соединения (0,403 г, 60%), которое использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): рассч. масса для Сх6Н18РХ3О - 287,14; получено т/ζ 288,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 5,60 (д, 1=6,3, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,00-2,92 (м, 1Н), 1,94-1,81 (м, 4Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,52-1,38 (м, 4Н), 1,331,25 (м, 1Н).
Стадия Е. 5-(4-Циклогексил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Смесь, состоящую из 3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклогексил-2-фторфенола (0,05 г, 0,2 ммоль), 2хлорпиримидина (0,025 г, 0,22 ммоль), К2СО3 (0,05 г, 0,4 ммоль), 18-краун-6 (0,01 г, 0,04 ммоль) и ДМСО (2 мл), нагревали посредством микроволнового излучения в течение 1 ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали и сразу же очищали посредством ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (42 мг, 65%). МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н20РХ5О - 365,17; получено т/ζ - 366,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ГОП) δ 8,63-8,60 (м, 2Н), 8,28-8,24 (м, 1Н), 8,20-8,18 (м, 1Н), 7,80-7,76 (м, 1Н),
7,31-7,23 (м, 2Н), 2,81-2,74 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 5Н), 1,53-1,43 (м, 2Н), 1,35-1,24 (м, 3Н).
Пример 321
5-(4-(Циклогексилметил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид (циклогексилметил)цинка(П) на стадии А. МС (ИЭР): рассч. масса для СД ЕТЛ/О - 379,18; получено т/ζ - 380,1 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (500 МГц, СПДО) δ 8,61 (д, 1=4,8, 2Н), 8,26 (д, 1=1,5, 1Н), 8,21-8,19 (м, 1Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 2,49 (д, 1=7,1, 2Н), 1,68-1,60 (м, 5Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,17-1,09 (м, 3Н), 0,98-0,88 (м, 2Н).
Пример 322
5-(2-Фтор-4-изопентил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид изопентилцинка(П) на стадии А. МС (ИЭР): рассч. масса для СД! (ДА/О - 353,17; получено т/ζ 354,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, С1ДОО) δ 8,65-8,59 (м, 2Н), 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,21-8,19 (м, 1Н), 7,77-7,73 (м, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 2,65-2,57 (м, 2Н), 1,56-1,48 (м, 1Н), 1,46-1,39 (м, 2Н), 0,85 (с, 3Н), 0,83 (с, 3Н).
Пример 323
- 175 030404
5-(2-Фтор-4-изобутил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид изобутилцинка(П) на стадии А. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н18РХ5О - 339,15; получено т/ζ 340,1 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (500 МГц, СЩОО) δ 8,61 (д, 1=4,8, 2Н), 8,27 (д, 1=1,4, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,75 (т, 1=7,8, 1Н),
7,25 (м, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 2,49 (д, 1=7,3, 2Н), 1,91-1,84 (м, 1Н), 0,88 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 324
5-(2-Фтор-4-неопентил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид неопентилцинка(П) на стадии А. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н20РХ5О - 353,17; получено т/ζ 354,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 8,61 (д, 1=4,8, 2Н), 8,26-8,25 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,74 (т, 1=7,9, 1Н),
7,24 (м, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 2,53 (с, 2н), 0,94 (с, 9Н).
Пример 325
2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклогексил-2-фторфенокси)пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя 2хлорпиримидин-4-амин на стадии Е. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н21РХ6О - 3 80,18; получено т/ζ 381,1 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 8,26-8,25 (м, 1Н), 8,13 (д, 1=1,5, 1Н), 8,06 (д, 1=7,0, 1Н), 7,80 (м, 1Н),
7,32-7,29 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=7,0, 1Н), 2,79-2,71 (м, 1Н), 1,89-1,80 (м, 4Н), 1,78-1,73 (м, 1н), 1,56-1,47 (м, 2Н), 1,44-1,26 (м, 3Н).
Пример 326
2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-(циклогексилметил)-2-фторфенокси)пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид (циклогексилметил)цинка(П) на стадии А и 2-хлорпиримидин-4-амин на стадии Е. МС (ИЭР): рассч. масса для (XI 1231;\6О - 394,19; получено т/ζ - 395,1 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=1,5, 1Н), 8,05 (д, 1=7,0, 1Н), 7,76 (т, 1=7,9, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=7,1, 1Н), 2,53 (д, 1=7,2, 2Н), 1,73-1,65 (м, 5Н), 1,60-1,52 (м, 1Н), 1,23-1,14 (м, 3Н), 1,04-0,94 (м, 2Н).
Пример 327
- 176 030404
2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-изопентилфенокси)пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид изопентилцинка(П) на стадии А и 2-хлорпиримидин-4-амин на стадии Е. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н21РИ6О - 368,18; получено т/ζ - 369,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПэОП) δ 8,27-8,26 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=1,5, 1Н), 8,05 (д, 1=7,0, 1Н), 7,77 (т, 1=7,9, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=7,0, 1Н), 2,68-2,62 (м, 2Н), 1,62-1,54 (м, 1Н), 1,52-1,46 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,5, 6Н).
Пример 328
2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-изобутилфенокси)пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид изобутилцинка(П) на стадии А и 2-хлорпиримидин-4-амин на стадии Е. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н19РИ6О - 354,16; получено т/ζ - 355,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИзОИ) δ 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,12 (д, 1=1,5, 1Н), 8,05 (д, 1=7,0, 1Н), 7,77 (т, 1=7,9, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 6,50 (д, 1=7,0, 1Н), 2,53 (д, 1=7,3, 2Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 0,94 (д, 1=6, 6, 6Н).
Пример 329
5-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пиримидин-2-карбоксамид.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
69, используя 5-бром-2-цианопиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н17РИ6О - 380,14; получено т/ζ 381,1 [М+Н] +.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 8,56 (с, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5, 1Н), 7,88-7,81 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=8,2, 1Н), 3,76-3,64 (м, 1Н), 2,33-2,14 (м, 5Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, 1Н).
Пример 330
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-(тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 2-хлортиазоло[4, 5-Ь]пиридин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н16РИ5О - 393,11; получено т/ζ - 394,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,52 (дд, 1=4,8, 1,7, 1Н), 8,45 (дд, 1=8,0, 1,7, 1Н), 8,33-8,28 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=1,5, 1Н), 7,91-7,83 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 6,72 (уш. с, 2Н), 3,67 (п, 1=8,9, 1Н), 2,27-2,09 (м, 4Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 1Н).
Пример 331
- 177 030404
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-((5-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере 69, используя 4-хлор-5-метилтиено[2,3-й]пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н18Р^ОЗ - 407,12; получено т/ζ - 408,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,56 (с, 1Н), 8,29-8,25 (м, 1Н), 8,01 (д, 1=1,5, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,61 (д, 1=1,4, 1Н), 7,32 (д, 1=8,3, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 2,66 (д, 1=1,3, 3Н), 2,31-2,22 (м, 1н), 2,22-2,12 (м, 1Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 2,01-1,95 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,78-1,69 (м, 1Н).
Пример 332
^-(2-(3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)этил)пиримидин-2,4-диамин. Заявляемое соединение получали с использованием условий, аналогичных описанным в примере
295, используя 2-амино-4-хлорпиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н22РЩО - 395,19; получено
т/ζ - 396,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СИ3ОИ) δ 8,30-8,24 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=1,5, 1Н), 7,64 (уш. с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2, 1Н), 5,93 (д, 1=6,1, 1Н), 4,14 (т, 1=5,4, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,78-3,67 (м, 2н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,17-2,06 (м, 2Н), 2,05-1,93 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1н).
Пример 333
НО7 Р
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-этил-2-фторфенол.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения К. МС (ИЭР): рассч. масса для С12Н12РЫ3О - 233,10; получено т/ζ - 234,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СИ3ОИ) δ 8,26 (дд, 1=2,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,0, 7,3 Гц, 1Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 2,68 (к, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=7,5 Гц, 3н).
Пример 334
5-[4-Циклопентил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиримидин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид циклогексилцинка(П) на стадии А и 5-бромпиримидин-2-амин на стадии С. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18Р^О - 351,15; получено т/ζ - 352,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 8,61 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,55 (д, 1=1,2 Гц, 2Н), 7,41-7,35 (м, 1Н), 7,347,28 (м, 1Н), 7,25 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 2,00-1,88 (м, 2Н), 1,87-1,73 (м, 2Н), 1,71-1,53 (м, 4Н).
Пример 335
- 178 030404
5-{3-[(4-Аминопиримидин-2-ил)окси]-4-циклопентил-2-фторфенил}пиримидин-2-амин #55672500#
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид циклогексилцинка(П) на стадии А, 5-бромпиримидин-2-амин на стадии С и 2-хлорпиримидин-4амин на стадии Е. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^РХО - 366,16; получено т/ζ - 367,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 8,45 (д, 1=1,2 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,267,21 (м, 1Н), 6,25 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,26-3,10 (м, 1Н), 2,04-1,91 (м, 2Н), 1,85-1,74 (м, 2Н), 1,70-1,55 (м, 4Н).
Пример 336
2-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклопентил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид циклогексилцинка(П) на стадии А и 2-хлорпиримидин-4-амин на стадии Е. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^РХО - 366,16; получено т/ζ - 367,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 8,35-8,21 (м, 1Н), 8,04 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,71-7,57 (м, 1Н), 7,30-7,17 (м, 1Н), 6,24 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,23-3,12 (м, 1Н), 2,03-1,89 (м, 2н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,72-1,52 (м, 4Н).
Пример 337
5-[4-Циклопентил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 320, используя бромид циклогексилцинка(П) на стадии А. МС (ИЭР): рассч. масса для С|<)Н|8РК5О - 351,15; получено т/ζ - 352,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ 8,61 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,24-8,21 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,757,70 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 3,25-3,10 (м, 1н), 2,01-1,88 (м, 2Н), 1,87-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,56 (м, 4Н).
Пример 338
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридазин-3-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 160, с применением 6-фторпиридазин-3-амина. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^РХО - 352,14; получено т/ζ - 353,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 8,26 (дд, 1=2,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,72-7,61 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,66 (п, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,27-2,09 (м, 4Н), 2,05-1,93 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н).
Пример 339
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илметокси)фенил]пиразин-2-амин.
- 179 030404
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 243, используя 2(хлорметил)пиримидин. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18РИ5О - 351,15; получено т/ζ - 352,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 8,84 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,27 (дд, 1=2,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,2, 7,4 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,00-3,85 (м, 1Н),
2,33-2,21 (м, 2Н), 2,21-2,08 (м, 2Н), 2,08-1,94 (м, 1Н), 1,92-1,77 (м, 1Н).
Пример 340
5 - {3-[(4-Бромбензил)окси] -4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 243, используя 1бром-4-(бромметил)бензол. МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19ВгРИ3О - 427,07; получено т/ζ - 428,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8,29 (дд, 1=2,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,23-7,13 (м, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 3,76 (п, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,32-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,07 (м, 2Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,91-1,77 (м, 1Н).
Пример 341
5- (4-{[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фенил)пиримидин-2-амин.
В герметизируемый флакон добавляли 5-{3-[(4-бромбензил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин (42 мг, 0,098 ммоль) и (2-аминопиримидин-5-ил)бороновую кислоту (13 мг, 0,098 ммоль), а затем 1,4-диоксан (0,5 мл) и Иа2СО3 (0,2 мл, 2 моль/л). Смесь барботировали аргоном в течение 10 мин, затем добавляли Ρά(άρρί)Ο2^Η2Ο2 (4 мг, 0,005 ммоль), а флакон герметизировали. Флакон нагревали при 80°С в течение 3 ч, а затем охлаждали его до комнатной температуры и разделяли его содержимое между ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой промывали ЕЮАс (50 мл), а объединенные органические экстракты сушили с помощью Иа28О4, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением заявляемого соединения. МС (ИЭР): рассч. масса для С25Н23РИ6О - 442,19; получено т/ζ - 443,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПЛЮ) δ 8,72 (с, 2Н), 8,30-8,27 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (м, 2Н), 7,62-7,57 (м, 2Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,81 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,21-2,08 (м, 2Н), 2,01 (к, 1=10,0 Гц, 1Н), 1,92-1,80 (м, 1Н).
Пример 342
5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-{[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 341, используя (4(трифторметил)фенил)бороновую кислоту. МС (ИЭР): рассч. масса для С28Н23Р4И3О - 493,18; получено т/ζ - 494,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ 8,32-8,28 (м, 1Н), 8,07 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,88-7,81 (м, 2Н), 7,78-7,70 (м, 4Н), 7,62-7,57 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1=8,2, 7,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,93-3,74 (м, 1Н), 2,35-2,22 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 2Н), 2,08-1,94 (м, 1Н), 1,90-1,79 (м, 1Н).
- 180 030404
Пример 343
5-[4-Циклогексил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиримидин-2-амин.
Стадия А. 1-Бром-3-фтор-2-(метоксиметокси)бензол.
К раствору, содержащему 2-бром-6-фторфенол (5,0 г, 26 ммоль), ΏΙΡΕΑ (9,0 мл, 52,4 ммоль) и СН2С12 (131 мл) добавляли хлор(метокси)метан (2,2 мл, 29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывали насыщенным водным раствором №НСО3 (30 мл). Органическую фазу выделяли, концентрировали досуха, а полученный остаток очищали методом РСС с получением заявляемого соединения (5,5 г, 89%).
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,97-6,92 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н).
Стадия В. 1-Циклогексил-3-фтор-2-(метоксиметокси)бензол.
В круглодонную колбу помещали магнитный мешальник, 1-бром-3-фтор-2-(метоксиметокси)бензол (12,9 г, 12,3 ммоль) и ТГФ (41 мл). Колбу герметично закрывали резиновой мембраной и продували Ν2 в течение 5 мин. Затем в колбу добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (473 мг, 0,92 ммоль) с последующим добавлением бромида циклогексилцинка(П) (0,5М в ТГФ, 37 мл, 19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали на силикагеле и очищали методом РСС с получением заявляемого соединения (2,4 г, 80%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,02-6,96 (м, 2Н), 6,96-6,86 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,07-2,97 (м, 1Н), 1,89-1,77 (м, 4Н), 1,46-1,21 (м, 6Н).
Стадия С. (4-Циклогексил-2-фтор-3-(метоксиметокси)фенил)бороновая кислота.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (3,2 мл, 19 ммоль) и ТГФ (40 мл) при -78°С каплями добавляли н-бутиллитий (2,3М в гексанах, 8,2 мл, 19 ммоль). Реакционной смеси давали прогреться до 0°С, перемешивали в течение 5 мин и охлаждали до -78°С. Добавляли триизопропилборат (4,3 мл, 19 ммоль), а затем раствор, содержащий 1-циклогексил-3-фтор-2-(метоксиметокси)бензол (3,0 г, 13 ммоль) и ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин при -78°С, нагревали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором ΝΗ4ίΊ (20 мл). Реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и ЕЮАс (40 мл). Органические фазы разделяли и водный раствор дополнительно экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x40 мл). Органические экстракты объединяли, концентрировали досуха, а сырой продукт непосредственно использовали.
Стадия Ώ. 5-(4-Циклогексил-2-фтор-3-(метоксиметокси)фенил)пиримидин-2-амин.
Раствор, содержащий (4-циклогексил-2-фтор-3-(метоксиметокси)фенил)бороновую кислоту (1,4 г, 5,0 ммоль), 2-амино-5-бромпиримидин (0,95 г, 5,5 ммоль) и ТГФ (25 мл) барботировали с помощью Ν2 в течение 10 мин. Затем добавляли раствор №2СО3 (25 мл, 50 ммоль, 2 моль/л) и смесь дополнительно барботировали с помощью Ν2 в течение 20 мин. Добавляли дихлорид 1,1"-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия (162 мг, 0,25 ммоль), реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу выделяли, концентрировали на кремнеземе и очищали методом РСС с получением заявляемого соединения (0,84 г, 51%). МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н22Р^О2 - 331,17; получено т/ζ - 332,3 [М+Н]+.
Стадия Е. 3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-циклогексил-2-фторфенол.
К раствору, содержащему 5-(4-циклогексил-2-фтор-3-(метоксиметокси)фенил)пиримидин-2-амин (840 мг, 2,5 ммоль) и СН2С12 (25 мл), добавляли ТРА (0,6 мл, 7,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли СН2С12 (95 мл) и промывали насыщенным водным раствором №НСО3 (50 мл) . Органическую фазу выделяли, концентрировали досуха, а полученный остаток очищали методом РСС с получением заявляемого соединения.
Стадия Р. 5-[4-Циклогексил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиримидин-2-амин.
Во флакон для микроволновой печи с магнитным мешальником добавляли 3-(2-аминопиримидин-5ил)-6-циклогексил-2-фторфенол (100 мг, 0,35 ммоль), 2-хлорпиримидин (42 мг, 0,35 ммоль), К2СО3 (96 мг, 0,70 ммоль), 18-краун-6 (5 мг, 0,02 ммоль) и ЭМА (0,5 мл). Флакон закрывали крышкой и облучали в микроволновом реакторе в течение 10 мин при 110°С, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (10 мл) и водой (5 мл). Органическую фазу выделяли, концентрировали досуха, а полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (65 мг, 39%). МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н20Т№5О - 365,17; получено т/ζ - 366,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,62 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,56 (д, 1=1,2 Гц, 2Н), 7,44-7,36 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,85-2,70 (м, 1Н), 1,86-1,64 (м, 5Н), 1,59-1,39 (м, 2Н), 1,35-1,21 (м, 3Н).
- 181 030404
Пример 344
5-{3-[(4-Амннопнрнмнднн-2-нл)оксн]-4-цнклогекснл-2-фторфеннл}пнрнмнднн-2-амнн.
Заявляемое соеднненне получали в условиях, аналогичных описанным в примере 343, используя 4амнно-2-хлорпнрнмнднн на стаднн Р. МС (ИЭР): рассч. масса для С20Н21Р^О - 380,18; получено т/ζ 381,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПДО) δ 8,44 (д, 1=1,4 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,25 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,84-2,68 (м, 1Н), 1,87-1,65 (м, 5Н), 1,52-1,20 (м, 5Н).
Пример 345
НО Е
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклогексил-2-фторфенол.
Заявляемое соеднненне получали способом, аналогичным описанному в стадиях А-ϋ примера 320, используя бромнд цнклогекснлцннка(П) на стаднн А. МС (ИЭР): рассч. масса для С16Н18РНЦ - 287,14; получено т/ζ - 288,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 5,60 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,00-2,92 (м, 1Н), 1,94-1,81 (м, 4Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,52-1,38 (м, 4Н), 1,33-1,25 (м, 1Н).
Пример 346
3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-(циклогексилметил)-2-фторфенол.
Заявляемое соеднненне получали способом, аналогичным описанному в стадиях А-ϋ примера 320, используя бромнд (цнклогекснлметнл)цннка(П) на стаднн А.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,47-8,45 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 2,56 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,74-1,58 (м, 7Н), 1,23-1,13 (м, 3Н), 1,05-0,94 (м, 2Н).
Пример 347
5-{3-[(2-Амннопнрнднн-4-нл)оксн]-4-цнклобутнл-2-фторфеннл}пнразнн-2-амнн.
Заявляемое соединение получали в условиях, аналогичных описанным в примере 164, используя 2амнно-4-бромпнрнднн н ДМСО в качестве растворителя, с нагреваннем посредством микроволнового нзлучення прн 140°С в течение 10 ч. МС (ИЭР): рассч. масса для С19Н18Р^О - 351,15; получено т/ζ 352,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,49-8,46 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,30-6,24 (м, 1Н), 5,89 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,40 (с, 2н), 3,64-3,53 (м, 1Н), 2,29-2,07 (м, 4Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 1Н).
Пример 348
- 182 030404
5-{3-[(6-Аминопиразин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали в условиях, аналогичных описанным в примере 164, используя 2амино-6-хлорпиразин и ДМСО в качестве растворителя, с нагреванием посредством микроволнового излучения при 140°С в течение 6 ч. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17РК6О - 352,14; получено т/ζ 353,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,28-8,24 (м, 1Н), 8,00 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,72-7,65 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 6,51 (с, 2Н), 3,60-3,47 (м, 1Н), 2,22-2,03 (м, 4Н), 1,99-1,85 (м, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н).
Пример 349
5-[4-Циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-5-илокси)фенил]пиразин-2-амин.
Заявляемое соединение получали в условиях, аналогичных описанным в примере 164, используя 5бромпиримидин и ДМСО в качестве растворителя, с нагреванием посредством микроволнового излучения при 140°С в течение 2 ч. МС (ИЭР): рассч. масса для С^Н^Р^О - 337,13; получено т/ζ - 338,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,94 (с, 1Н), 8,46-8,42 (м, 1Н), 8,40 (с, 2Н), 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,877,80 (м, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,69-3,58 (м, 1н), 2,30-2,10 (м, 4Н), 2,07-1,92 (м, 1Н), 1,90-1,76 (м, 1Н).
Пример 350
6-[3-(5-Аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридазин-4-амин.
Заявляемое соединение получали в условиях, аналогичных описанным в примере 164, используя 6хлор-4-пиридазинамин и ДМСО в качестве растворителя, с нагреванием посредством микроволнового излучения при 180°С в течение 2 ч. МС (ИЭР): рассч. масса для С18Н17РК6О - 352,14; получено т/ζ 353,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) δ 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,04-7,97 (м, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 6,60 (с, 2Н), 6,23 (д, 1=2,0 Гц, 1н), 3,58-3,46 (м, 1Н), 2,17-2,02 (м, 4н), 1,98-1,84 (м, 1Н), 1,80-1,69 (м, 1Н).
Пример 351
5-[4-трет-Бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин.
Стадия А. (3-Бром-6-(трет-бутил)-2-фторфенокси)(трет-бутил)диметилсилан.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали магнитный мешальник, ТГФ (38,0 мл), третбутил-(2-(трет-бутил)-6-фторфенокси)диметилсилан (5,0 г, 18 ммоль) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (1,6 мл, 19 ммоль). Колбу охлаждали до -78°С, а затем обрабатывали втор-бутиллитием (14 мл, 20 ммоль, 1,4М в гексанах) в течение 6 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем обрабатывали раствором, состоящим из тетрабромида углерода (8,7 мл, 26 ммоль) и ТГФ (8,0 мл) в течение 2 мин. Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 18 ч. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор ΝΗ4ίΊ и экстрагировали с помощью Е!ОАс (200 мл). Органическую фазу выделяли, сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. Очистка методом РСС позволила получить заявляемое соединение.
Стадия В. 3-Бром-6-(трет-бутил)-2-фторфенол.
- 183 030404
В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали магнитный мешальник, (3-бром-6-(трет-бутил)2-фторфенокси)(трет-бутил) диметилсилан (6,4 г, 18 ммоль), ТГФ (44,0 мл) и ТВАР (25,0 г, 24,0 ммоль, 1 моль/л в ТГФ). Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем выливали в ΝΗ4Ο (100 мл, насыщенный водный раствор). Затем водную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (200 мл), органический экстракт сушили Να280ι. фильтровали и концентрировали досуха. Очистка методом РСС позволила получить заявляемое соединение.
Стадия С. 2-(3-Бром-6-(трет-бутил)-2-фторфенокси)пиримидин.
Во флакон для микроволновой печи емкостью 20 мл помещали магнитный мешальник, 3-бром-6(трет-бутил)-2-фторфенол (1,4 г, 5,7 ммоль), 2-хлорпиримидин (0,76 г, 6,3 ммоль), карбонат цезия (3,6 г, 11 ммоль) и ацетонитрил (11,0 мл). Смесь выдерживали при температуре 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат без дальнейшей обработки подвергали РСС с получением заявляемого соединения (0,95 г, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,58 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,8, 6,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н).
Стадия Ώ. 5-[4-трет-Бутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин соединяли с 2-(3-бром6-(трет-бутил)-2-фторфенокси)пиримидином способом, аналогичным описанному в стадии О промежуточного соединения А, с образованием заявляемого соединения (10 мг, 8%). МС (ИЭР): рассч. масса для С21Н19РХО - 362,15; получено т/ζ - 363,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,11 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,53-8,46 (м, 1Н), 8,15-8,08 (м, 1Н), 7,40-7,30 (м, 3Н), 7,11-7,01 (м, 1Н), 6,53 (дд, 1=3,5, 1,8 Гц, 1Н), 1,45-1,41 (м, 9Н).
Нижеприведенные примеры 1-36, обобщенные в табл. 4, представляют собой примеры возможного использования и, если не указано иное, могут быть быстро синтезированы специалистом в данной области с использованием вышеописанных схем реакций или с помощью путей синтеза, по существу, известных специалисту в данной области. На основании описанных на настоящий момент соединений специалист в данной области смог бы сделать вывод, что следующие возможные соединения обладают активностью против РЬАР.
Таблица 4
Примеры возможного использования
СТРУКТУРА № НАЗВАНИЕ
0ОУА \ „А А А 1 5-(2-Фтор-4-(пентан-3-ил)-3(пиримидин-2илокси)фенил)пиразин-2-амин
- 184 030404
к Л=\ Νν7 кк- 2 5-(2-Фтор-4-метил-3(пиримидин-2илокси)фенил)пиримидин-2-амин
/:::::: N \ у^н2 —Ν 5- (4-Этил-2-фтор-3-(пиримидин-
У \__У 3 2-илокси)фенил)пиримидин-2амин
......я χ=Ν ~Ч хАНг ^--- N 5-(2-Фтор-4-пропил-3-
°ч \....../ 4 (пиримидин-2илокси)фенил)пиримидин-2-амин
/==\
уу кк“г 5- (2-Фтор-4-изопропил-3-
О Г к \...../ 5 (пиримидин-2илокси)фенил)пиримидин-2-амин
/===\
Ч \__ш2 А— N 5-(4-Циклопропил-2-фтор-3-
6 (пиримидин-2-
о илокси)фенил)пиримидин-2-амин
к.....О И >у V/ /=Ν __/ \~~!ЧН, X 7 - 7 5- (2-Фтор-4-изобутил-3(пиримидин-2илокси)фенил)пиримидин-2-амин
\ /=Ν -Ζ )—νη2 —N 5- (2-Фтор-4-неопентил-3-
8 (пиримидин-2-
\.....) илокси)фенил)пиримидин-2-амин
- 185 030404
7 9 5- (2-Фтор-4-(пентан-3-ил)-3(пиримидин-2илокси)фенил)пиримидин-2-амин
' ΟΖ Ρ о :::::Ν ^~~~ΝΗ2 —Ν
/УСУ- У —^н2 \ϊ— 5- (4-Циклогексил-2-фтор-3-
/ \ О Р о 10 (пиримидин-2илокси)фенил)пиримидин-2-амин
У .......о...... 0 г =Ν \ хУ^2 У_ 11 5-(4-(Циклогексилметил)-2фтор-3-(пиримидин-2-
N У А__У илокси)фенил)пиримидин-2-амин
Χ=Ν -ΝΗ2 У— 5-(2-Фтор-4-изопентил-3-
0 г 12 (пиримидин-2-
О илокси)фенил)пиримидин-2-амин
..—* λ^Ν </\—Л ^-—Ζ Λ—ΝΗ2 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
О р / У 13 (пиримидин-2-илокси)фенил)-4ме тилпиримидин-2-амин
| γ-Λ χ=Ν 1 ( э—/)—νη2 5- (4-(Трет-бутил)-2-фтор-З-
О Е / 0 Чттт-/ 14 (пиримидин-2-илокси)фенил)-4ме тилпиримидин-2-амин
/\ ул у=ф \У~~ \ /-Л У/-ΝΗ2 З-Хлор-5-(4-циклобутил-2-фтор-
0 Е Λ-Ν У Л ъ 15 3-(пиримидин-2илокси)фенил)пиридин-2-амин
- 186 030404
1 /π-л /=Ν ЧжМ Λ”νη2 5- (4-(Трет-бутил)-2-φτορ-3-
ο ρ α 16 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3-
Υ—
ν3 χлорпиридин-2-амин
2\ ί/—Λ /=Ν ν~νΥΛ_Α^“ΝΗ2 2-Амин-5-(4-циклобутил-2-фтор-
Ο Ρ ΟΝ \ Μ 17 3-(пиримидин-2-
ο илокси)фенил)никотинонитрил
I Ζ—Λ ζ^Ν --2-—ΝΗ2 2-Амин-5-(4-(трет-бутил)-2-
Ο Ρ ΟΝ 18 фтор-3-(пиримидин-2-
γ—
ο илокси)фенил)никотинонитрил
О'''”'чу^С^^н2 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
0 Ρ Ρ 19 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3-
Υ—Ν
к_ фторпиридин-2-амин
1 ГЛ /Л -1-----......-ζ-У'......·^— Ν 5- (4-(Трет-бутил)-2-фтор-З-
0 Ρ V 20 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3-
ΰ фторпиридин-2-амин
ЖШж 5- (4-Циклобутил-2-фтор-3-
ζ \ \ 0 Ρ 0Ρ3 21 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3-
(Γ Ж2 (трифторметил)пиридин-2-амин
—ζ2^~~ΝΗ2 5-(4-(Трет-бутил)-2-фтор-З-
0 Ρ СР, 22 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3-
\—Ν
(трифторметил)пиридин-2-амин
^.„...^"у....../ /-νΗ2 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
/—\ '—\ (пиримидин-2-
0 Ρ ΝΗ, 23
Ул Ν илокси)фенил)пиридин-2,3-
диамин
- 187 030404
Υ—N О 4 N Χ"ΝΗ2 Ч νη2 24 5-(4-(Трет-бутил)-2-φτορ-3(пиримидин-2илокси)фенил)пиридин-2,3диамин
ууу "ί ~Ν У—νη2 5- (4-Циклобутил-2-фтор-3-
0 г ϊ- N V сн3 25 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3метилпиразин-2-амин
уул с :Ν —νη2 5- (4- (Трет-бутил)-2-фтор-З-
ох V \—N У СН3 26 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3метилпиразин-2-амин
Чуу 4 Ν- ;Ν Ь—νη2 З-Хлор-5-(4-циклобутил-2-фтор-
/ \ О Р у Уддгдл/ \ α 27 3-(пиримидин-2илокси)фенил)пиразин-2-амин
........|. Г Ν- :Ν />-νη2 5-(4-(Трет-бутил)-2-фтор-З-
0 Р ζ—Ν г/ \ С! 28 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3хлорпиразин-2-амин
Ο--Χν а р \—N νΧ Ν- Ν —νη2 ΟΝ 29 3-Амин-6-(4-циклобутил-2-фтор3-(пиримидин-2илокси)фенил)пиразин-2карбонитрил
уЧЛ <3 Р \—|ХЗ ν' Ν- ςΝ Χ”ΝΗ2 ΟΝ 30 З-Амин-6-(4-(трет-бутил)-2фтор-3-(пиримидин-2илокси)фенил)пиразин-2карбонитрил
ο^ζ^··· О Р У-Ν ΝΖ ч) \=/ < N -..Ν ^---νη2 \ Ρ 31 5- (4-Циклобутил-2-фтор-3(пиримидин-2-илокси)фенил)-3фторпиразин-2-амин
- 188 030404
ПУ......О Р У-ν О Р 32 5-(4-(Трет-бутил)-2-фтор-З(пиримидин-2-илокси)фенил)-3фторпиразин-2-амин
< >....../у- (\ Х Ν—4 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3-
О Р У-Ν О осн3 33 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3метоксипиразин-2-амин
/\-νη2 м-у
......V 5-(4-(Трет-бутил)-2-фтор-З-
О Р У-Ν о осн3 34 (пиримидин-2-илокси)фенил)-3-
метоксипиразин-2-амин
О Р λ—Ν Ό СН νη2 35 5-(4-Циклобутил-2-фтор-3(пиримидин-2илокси)фенил)пиразин-2,3диамин
/Л/ γ=Ν 5-(4-(Трет-бутил)-2-фтор-З-
\ 7—у X О Р У-Ν О /—νη2 Η νη2 36 (пиримидин-2илокси)фенил)пиразин-2,3диамин
Ό) Общие принципы введения, состава и дозировки.
В настоящем изобретении предложены замещенные гетероарилкетоновые соединения, которые подходят для использования в качестве модуляторов РЬАР.
Изобретение представляет собой способ лечения опосредованного РЬАР заболевания и/или расстройства у требующего лечения субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В частности, в настоящем изобретении также предложен способ лечения или ингибирования прогрессирования опосредованного РЬАР заболевания и/или расстройства или связанных с ним симптомов и осложнений у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством, причем данный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают способ, в котором соединение формулы (I) представляет собой модулятор РЬАР.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают применение соединения формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения опосредованного РЬАР заболевания и/или расстройства.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства.
Соединения формулы (I) оказывают РЬАР-модулирующее действие и подходят для использования в качестве терапевтических средств при различных опосредованных РЬАР заболеваниях и/или расстройствах или связанных с ними симптомах или осложнениях, например респираторных расстройствах, сердечных и сердечно-сосудистых заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях, канцерогенезе и связанных с ними симптомах или осложнениях.
Соединения формулы (I) можно вводить перорально или парентерально и после включения в состав лекарственных форм, подходящих для предполагаемого способа введения, их можно использовать в качестве терапевтических средств для лечения опосредованного РЬАР заболевания и/или расстройства.
Опосредованные РЬАР заболевания и/или расстройства включают, без ограничений, заболевания и/или расстройства, которые связаны с путем синтеза лейкотриенов, и, следовательно, их можно лечить, контролировать или в некоторых случаях предотвращать путем лечения соединениями данного изобретения.
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний и/или расстройств или связанных с ними симптомов или осложнений, чувствительных к модуляции РЬАР, у тре- 189 030404
бующего лечения субъекта, причем данный способ включает введение субъекту терапевтически или
профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания и/или расстройства, выбранного из группы, состоящей из респираторных заболеваний и/или расстройств, сердечных и сердечно-сосудистых заболеваний и/или расстройств, аутоиммунных заболеваний и/или расстройств, канцерогенеза и связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, требующего такого лечения, который включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
Более конкретно, данное изобретение относится к способам лечения обострений заболеваний, неаллергической астмы, аспирин-индуцированного респираторного заболевания, легочной артериальной гипертензии, легочных фиброзов, острого респираторного дистресс-синдрома, обструктивного апноэ во сне, хронической обструктивной болезни легких или связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, страдающего от такого заболевания и/или расстройства, причем способ включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения инфаркта миокарда, атеросклероза и ишемической болезни сердца, инсульта, аневризм аорты, атеросклероза или связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, страдающего таким заболеванием и/или расстройством, причем способ включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
При этом данное изобретение также относится к способу лечения ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, нефрита, спондилоартрита, полимиозита, дерматомиозита, подагрических выпотов, системной красной волчанки, системного склероза, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, аллергического ринита, хронического синусита, аллергического дерматита и бронхиальной астмы, причем способ включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
Наконец, данное изобретение также относится к способу лечения пролиферации, дифференцировки, апоптоза опухолевых клеток, ассоциированного с опухолью ангиогенеза, а также миграции и инвазии раковых клеток, причем способ включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его форму и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также представляет собой способ лечения опосредованного РЬЛР заболевания и/или расстройства у требующего лечения субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его формы при производстве лекарственного средства, подходящего для лечения опосредованного РЬЛР заболевания и/или расстройства у требующего лечения субъекта.
При клиническом применении соединений настоящего изобретения к ним можно добавлять фармацевтически приемлемые добавки для составления различных лекарственных форм в соответствии с предполагаемым способом введения данных соединений и вводить лекарственные формы.
Для этих целей можно использовать различные добавки, которые, по существу, используются при составлении фармацевтических композиций, включая, например, желатин, лактозу, сахарозу, оксид титана, крахмал, кристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, микрокристаллический воск, белый вазелин, алюмометасиликат магния, безводный фосфат кальция, лимонную кислоту, тринатрийцитрат, гидроксипропилцеллюлозу, сорбит, сложный эфир сорбита и жирной кислоты, полисорбат, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полиоксиэтилен, отвержденное касторовое масло, поливинилпирролидон, стеарат магния, пальмитинолеиновую кислоту, неуплотненный ангидрид кремниевой кислоты, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, гуммиарабик, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль, циклодекстрин и гидроксипропилциклодекстрин.
В комбинации с такими добавками соединение настоящего изобретения можно включить в состав различных лекарственных форм, например твердых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и суппозитории, и жидких лекарственных форм, таких как сиропы, эликсиры и растворы для инъекций. Данные лекарственные формы можно получить любым способом, известным в области фармацевтических композиций. Жидкие лекарственные формы могут представлять собой форму, предназначенную для растворения или суспендирования в воде или любой другой подходящей среде перед применением. В частности, в случае инъекций лекарственную форму при необходимости можно растворить или суспендировать в физиологическом растворе или растворе глюкозы с возможным добавлением в него буфера и консерванта.
Соединения настоящего изобретения эффективны для лечения животных, включая людей и других
- 190 030404
млекопитающих. Любой врач, ветеринар или специалист может легко определить необходимость, если
таковая имеется, в лечении соединением настоящего изобретения.
Специалисты в области лечения опосредованных РЬАР заболеваний и/или расстройств или связанных с ними симптомов или осложнений могут определить эффективное суточное количество на основании результатов испытаний, представленных в данном документе, и другой информации. Как хорошо известно специалистам в данной области, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения настоящего изобретения, конкретного подлежащего лечению заболевания и/или расстройства или связанных с ними симптомов или осложнений и степени их тяжести, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые пациент может принимать. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от реакции пациента, проходящего лечение, и/или от оценки врача, назначающего соединения настоящего изобретения. Таким образом, указанные в настоящем документе диапазоны эффективных суточных количеств приведены только в качестве рекомендаций по применению настоящего изобретения.
Предпочтительно способ лечения опосредованных РЬАР заболеваний и/или расстройств, описанных в настоящем изобретении, включает использование любого из соединений, описанных в настоящем документе; дозированная форма будет содержать фармацевтически приемлемый носитель, содержащий от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг; конкретно, от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг соединения и может представлять собой любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Однако дозы можно варьировать в зависимости от требований субъектов, тяжести подлежащего лечению заболевания и/или расстройства или связанных с ним симптомов или осложнений и используемого соединения. Возможно ежедневное введение или периодическая ревизия дозы.
Например, при клиническом применении соединения настоящего изобретения возможно изменение его дозировки и частоты введения в зависимости от пола, возраста, массы тела и состояния пациента, а также от типа и периода необходимого лечения соединением. Для перорального введения доза, по существу, может составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,03 до приблизительно 1 мг/кг/сутки. Частота перорального введения предпочтительно составляет от одного до нескольких раз в сутки. Для парентерального введения доза может составлять от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мг/кг/сутки. Частота парентерального введения предпочтительно составляет от одного до нескольких раз в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно представлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 1,0 до приблизительно 1000 мг активного компонента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного компонента в целях симптоматической коррекции дозы у получающего лечение пациента. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.
Любой врач, ветеринар или специалист может легко определить эффективную дозу фармацевтического соединения, необходимую для лечения, предотвращения, ингибирования, замедления или прекращения развития конкретного заболевания, и может легко лечить пациента с данным заболеванием с помощью соединения.
Представленные в настоящем документе фармацевтические композиции будут содержать в одной единице дозированной формы, например в таблетке, капсуле, дозе порошка, инъекции, суппозитории, чайной ложке и т.п., от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг/сутки (конкретно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг/сутки и более конкретно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки) и могут вводиться в дозировке от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг/сутки (конкретно от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки; более конкретно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг/кг/сутки; еще более конкретно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1 мг/кг/сутки).
Предпочтительно данные композиции находятся в единичных дозированных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, сухие порошки для восстановления или ингаляции, гранулы, пастилки, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозируемый аэрозоль или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для самостоятельной инъекции или суппозитории для перорального, интраназального, сублингвального, интраокулярного, трансдермального, парентерального, ректального, вагинального введения и введения посредством ингаляции или инсуфляции сухого порошка. В альтернативном варианте осуществления композиция может быть представлена в виде лекарственной формы, подходящей для введения 1-4 раза в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки; например, нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоат, можно адаптировать для внутримышечной инъекции с формированием тканевого депо.
Лекарственная форма может содержать соединение настоящего изобретения в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 100 вес.% или от приблизительно 1,0 до приблизительно 60 вес.%
лекарственной формы. Лекарственная форма может содержать любое другое терапевтически эффективное соединение.
- 191 030404
В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений настоящего изобретения. В целом такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые ίη νίνο легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин "вводить" охватывает лечение различных описанных расстройств с использованием конкретных описанных соединений или с использованием соединения, которое не было конкретно описано, но которое превращается в установленное соединение после введения субъекту ίη νίνο. Общепринятые процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе "Эемдп о£ Ртобтидк", еб. Н. Випбдаагб, ЕЬсуюг. 1985.
Некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и предполагается, что такие формы включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широкораспространенными органическими растворителями, и такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.
Если в ходе способов получения соединений в соответствии с настоящим изобретением образуются смеси стереоизомеров, данные стереоизомеры можно выделить традиционными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме или в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров в процессе стереоспецифнчного синтеза или путем разделения. Соединения можно, например, разделить на их составляющие энантиомерные или диастереомерные компоненты с использованием стандартных методов, таких как образование стереоизомерных пар путем образования соли с оптически активным основанием с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободной кислоты. Соединения также можно разделить путем образования стереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки. Следует понимать, что все стереомеры, рацемические смеси, диастереомеры и цнс-, транс-изомеры и их энтантиомеры входят в объем настоящего изобретения.
Е) Применение.
Дозировки.
Для получения фармацевтических композиций, таких как таблетки, основной активный компонент смешивают с фармацевтическим носителем, например с традиционными компонентами для таблетирования, такими как разбавители, связующие вещества, адгезивы, разрыхлители, смазывающие вещества, антиадгезионные вещества и регуляторы сыпучести. Подходящие разбавители включают, без ограннчений, крахмал (например, кукурузный, пшеничный или картофельный крахмал, способный к гидролизации), лактозу (гранулированную, высушенную распылением или безводную), сахарозу, разбавители на основании сахарозы (сахарную пудру; смесь сахарозы с приблизительно 7-10 вес.% инвертного сахара; смесь сахарозы с приблизительно 3 вес.% модифицированных декстринов; смесь сахарозы с инвертным сахаром, приблизительно 4 вес.% инвертного сахара, приблизительно 0,1-0,2 вес.% кукурузного крахмала и стеарата магния), декстрозу, инозит, маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (например, микрокристаллнческую целлюлозу АУ1СЕЬ™ производства компании РМС Согр.), дикальцийфосфат, дигидрат сульфата кальция, тригидрат лактата кальция и т.п. Подходящие связующие вещества и адгезивы включают, без ограничений, гуммиарабик, гуаровую камедь, трагакантовую камедь, сахарозу, желатин, глюкозу, крахмал и производные целлюлозы (например, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрня, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.), диспергируемые или растворимые в воде связующие вещества (например, альгиновую кислоту и ее соли, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу [например, ТУЪО§Е™ от компании НоссНД Сс1апс5с|, полиэтиленгликоль, полисахаридные кислоты, бентониты, поливинилпирролидон, полиметакрилаты и предварительно желатинизированный крахмал) и т.п. Подходящие разрыхлители включают, без ограничений, крахмалы (кукурузный, картофельный и т.п.), крахмалгликоляты натрия, предварительно желатинизированные крахмалы, глины (алюмосиликат магния), производные целлюлозы (такие как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза), альгинаты, предварительно желатинизированные крахмалы (например, кукурузный крахмал и т.п.), камеди (например, агаровая, гуаровая, камедь плодов рожкового дерева, карайи, пектиновая и трагакантовая камедь), поперечносшитый поливинилпирролидон и т.п. Подходящие смазывающие и антиадгезионные вещества включают, без ограничений, стеараты (магния, кальция и натрия), стеариновую кислоту, тальк, воски, стеариновый жир, борную кислоту, хлорид натрия, ОЬ-лейцин, карбовакс 4000, карбовакс 6000, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и т.п. Подходящие регуляторы сыпучести включают, без ограничений, тальк, кукурузный крахмал, кремнезем (т.е. кремнезем САВ-О-§1Ь™, поставляемый компанией СаЬоБ кремнезем §УЪОГО™, поставляемый компанией ν.Κ. Сгасе/ЭауРоп, и кремнезем АЕКО§1Ь™, поставляемым компанией Оедикка) и т.п. Для улучшения вкусовых качеств дозированной формы для перорального применения в жевательные твердые дозированные формы можно добавлять подсластители и вкусовые агенты. Кроме того, в твердые дозированные формы можно добавлять красители или наносить на них покрытия для упрощения идентификации лекарственного средства или в эстетических целях. Данные носители используют в смеси с активным фармацевтическим компонентом
- 192 030404
для точного обеспечения соответствующей дозы активного фармацевтического компонента и профиля
высвобождения лекарственного средства.
Как правило, данные носители смешивают с активным фармацевтическим компонентом с образованием твердой преформулирующей композиции, содержащей однородную смесь активной формы фармацевтического компонента настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Как правило, преформулирующий состав получают одним из трех общепринятых способов: (а) влажное гранулирование, (Ь) сухое гранулирование и (с) сухое смешивание. Характеристика таких преформулирующих композиций как однородных означает, что активный компонент равномерно диспергирован внутри композиции, так что композицию можно легко разделить на равноэффективные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую преформулирующую композицию затем делят на единичные дозированные лекарственные формы указанных выше типов, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного компонента настоящего изобретения. Таблетки или пилюли, содержащие новые композиции, также можно изготовить в виде многослойных таблеток или пилюль, чтобы получить продукты с замедленным или бимодальным высвобождением. Например, таблетка или пилюля с бимодальным высвобождением может содержать внутренний и внешний дозированные компоненты, причем внешний компонент находится над внутренним компонентом, образуя оболочку. Два компонента можно разделить кишечно-растворимым слоем, который служит для защиты от расщепления в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти интактным в двенадцатиперстную кишку либо способствует его пролонгированному высвобождению. Для таких кишечно-растворимых слоев или покрытий можно использовать различные материалы, включая ряд полимерных материалов, таких как шеллак, ацетат целлюлозы (например, фталат ацетата целлюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы), фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакрилата и этилакрилата, сополимеры метакрилата и метилметакрилата и т.п. Таблетки с замедленным высвобождением также можно получить путем нанесения пленочного покрытия или методом влажного гранулирования, используя растворы с малорастворимыми или нерастворимыми веществами (которые в случае влажного гранулирования функционируют в качестве связующих агентов) или легкоплавкие твердые вещества в расплавленном виде (которые в случае влажного гранулирования могут нести активный компонент). Данные материалы включают натуральные и синтетические полимеры, воски, гидрогенизированные масла, жирные кислоты и спирты (например, пчелиный воск, карнаубский воск, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и т.п.), сложные эфиры жирных кислот, металлсодержащие мыла и другие приемлемые материалы, которые можно использовать для гранулирования, покрытия, удерживания активного компонента или ограничения его растворимости какимлибо другим способом, чтобы получить продукт с пролонгированным или замедленным высвобождением.
Жидкие формы для перорального или инъекционного введения, в которые можно вводить новые композиции настоящего изобретения, включают, без ограничений, водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, ароматизированные эмульсии в пищевых маслах, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные им фармацевтические носители. Подходящие суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и натуральные камеди, такие как гуммиарабик, агар, альгинат (например, пропиленальгинат, альгинат натрия и т.п.), гуаровая камедь, камедь карайи, камедь плодов рожкового дерева, пектин, трагакантовая и ксантановая камедь, производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и их комбинации; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, карбомер (например, карбоксиполиметилен) и полиэтиленгликоль; глины, такие как бентонит, гекторит, аттапульгит или сепиолит; и другие фармацевтически приемлемые суспендирующие агенты, такие как лецитин, желатин или т.п. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, без ограничений, докузат натрия, лаурилсульфат натрия, полисорбат, октоксинол-9, ноноксинол-10, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксамер 188, полиоксамер 235 и их комбинации. Подходящие дефлокулирующие или диспергирующие агенты включают лецитины фармацевтического качества. Подходящие флокулирующие агенты включают, без ограничений, простые нейтральные электролиты (например, хлорид натрия, хлорид калия и т.п.), высокозаряженные нерастворимые полимеры и частицы полиэлектролитов, водорастворимые двухвалентные или трехвалентны ионы (например, кальциевые соли, квасцы или сульфаты, цитраты и фосфаты, которые можно использовать в составах совместно в качестве рН-буферов и флокулирующих агентов). Подходящие консерванты включают, без ограничений, парабены (например, метил-, этил-, н-пропил- и нбутилпарабены), сорбиновую кислоту, тиомерсал, четвертичные аммониевые соли, бензиловый спирт, бензойную кислоту, глюконат хлоргексидина, фенилэтанол и т.п. Существует много жидких носителей, которые можно использовать в жидких фармацевтических дозированных формах; однако для конкретной дозированной формы необходимо использовать жидкий носитель, совместимый с суспендирующим(ими) агентом(ами). Например, неполярные жидкие носители, такие как сложные эфиры жирных кислот и жидкие масла, лучше всего подходят для таких суспендирующих агентов, как поверхностно-активные
- 193 030404
вещества с низким НЬВ (гидрофильно-липофильный баланс), гекторит стеарилалкония, водорастворимые смолы, полимеры, образующие водонерастворимую пленку и т.п. В отличие от этого полярные жидкости, такие как вода, спирты, полиолы и гликоли, лучше всего подходят для таких суспендирующих агентов, как поверхностно-активные вещества с высоким НЬВ, глины, силикаты, камеди, водорастворимые производные целлюлозы, водорастворимые полимеры и т.п. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Жидкие формы, подходящие для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Изотонические лекарственные формы, по существу содержащие подходящие консерванты, применяются в тех случаях, когда желательным является внутривенное введение.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить в интраназальной дозированной форме при местном применении подходящих интраназальных носителей или посредством трансдермальных кожных пластырей, композиция которых хорошо известна специалистам в данной области. При трансдермальном введении терапевтическую дозу вводят, несомненно, непрерывно, а не периодически на протяжении всей схемы дозирования.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить посредством систем липосомной доставки, таких как маленькие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы, многослойные везикулы и т.п. Липосомы можно образовать из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин, фосфатидилхолины и т.п.
Суточная доза фармацевтической композиции настоящего изобретения может варьироваться в широком диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 5000 мг; предпочтительно доза будет находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг в сутки для среднего человека. Для перорального введения композиции предпочтительно поставляются в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 или 500 мг активного компонента в целях симптоматической коррекции дозы у получающего лечение субъекта. Преимуществом является то, что соединение настоящего изобретения можно вводить в виде однократной дневной дозы или общую дневную дозу можно вводить многократными дозами два, три или четыре раза в сутки.
Специалисту в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная доза активных соединений настоящего изобретения или содержащей их фармацевтической композиции будет варьироваться в зависимости от желаемого эффекта. Следовательно, оптимальные дозировки для введения могут легко определяться специалистами в данной области и будут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, концентрации лекарственной формы и развития болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, получающим лечение, включая возраст, вес, диету и время введения, приводят к необходимости корректировки дозы до соответствующего терапевтического уровня. Следовательно, приведенные выше дозировки представляют собой примеры для среднего случая. Несомненно, возможны индивидуальные обстоятельства, требующие применения более высоких или более низких диапазонов дозировки, которые входят в объем настоящего изобретения.
Составляющие предмет настоящего изобретения соединения могут вводиться в виде любой из описанных выше композиций и при любой описанной выше схеме дозирования либо с использованием любых известных специалистам в данной области композиций и схем дозирования, когда для субъекта необходимо применение соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, в качестве модуляторов РЬЛР.
Возможно применение соединений настоящего изобретения в комбинации с любыми другими терапевтическими средствами, подходящими для лечения опосредованного РЬЛР расстройства.
Комбинация включает не только композицию, содержащую соединения настоящего изобретения и еще одно активное вещество, но также композицию, содержащую соединения настоящего изобретения и два или более других активных веществ или безмедикаментозную терапию. Все возможные комбинации соединения настоящего изобретения и одного, двух или более активных веществ находятся в пределах компетенции специалиста в области лечения опосредованного РЬЛР расстройства.
В частности, комбинацию модулятора РЬЛР с модуляторами простагландинов, модуляторами циклооксигеназы-1 или модуляторами циклооксигеназы-2 можно использовать для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний и/или расстройств, а также сердечно-сосудистых заболеваний и/или расстройств или травмы сосудов (Ζ. Уи е! а1., "Όίδτπρίίοη о£ !йе 5-Ирохудепазе ра!йетау а!!епиа!ез а!йегодепе818 сопзедиеп! !о СОХ-2 бе1е!юп ίη тюе", Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. δα. υδΆ, 2012, 109(17), 6727-32; Ζ. Уи е! а1., "Муе1о1б Се11 5-Ырохудепазе ЛсЦуабпд Рто!еш Моби1а!ез !йе Кезропзе !о Уазси1аг Ьдшу", Стгс. Кез., 2012, ЕриЬ Оес. 18). Благодаря синергетическому действию гистамина и лейкотриенов комбинация модулятора РЬАР и антагониста рецептора гистамина 1 или 4 может использоваться при лечении респираторных, аллергических, дерматологических и аутоиммунных расстройств (А. Кеюш е! а1., "Моп!е1иказ!, а 1еико!пепе гесер!ог аШадошз!, ш сотЬша!юп νίΐΐι 1ота!абше, а Ыз1ат1пе гесер!ог ап!адошз!, ш !йе !геа!теп! о£ сйгошс аз!йта", Агсй. 1п!егп. Меб., 2000, 160(16), 2418-88; δ. δаηаба е! а1., "Тйе ейесйуепезз о£ топ!е1иказ! Юг !йе !геа!теп! о£ ап11-й1з1ат1пе-гез1з!ап! сйгошс игйсапа", Агсй. ЭегтаЮ1. Кез., 2005, 297(3), 134-38).
- 194 030404
Составы.
Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения одно или более соединений формулы (I) или их соли в качестве активных компонентов тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными технологиями получения фармацевтических композиций, причем такой носитель можно выбрать из широкого разнообразия форм в зависимости от желательной для введения (например, перорального или парентерального) лекарственной формы. Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей можно найти в публикации ТЬе НапйЬоок о£ РЬагтасеи!1са1 Εχαρίβηΐδ, опубликованной Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании.
Соединения настоящего изобретения могут быть включены для введения в состав различных фармацевтических форм. Способы получения фармацевтических композиций описаны в многочисленных публикациях, таких как РЬагтасеи!1са1 Эо8аде Рогтк: ТаЫеК 8есопй Εάίΐίοη, Кеу18ей апй Ехрапйей, Уо1итез 1-3, ейПей Ьу ЫеЬегтап е! а1.; РЬагтасеийса1 Эозаде Рогтз: Рагеп1ега1 Мейюа!юп8, Уо1ите8 1-2, ейЦей Ьу Λνί8 е! а1.; апй РЬагтасеиИса1 Эозаде Рогтз: О|8регзе §у81етз, Уо1итез 1-2, еййей Ьу ЫеЬегтап е! а1.; риЬ118Ьей Ьу Магсе1 Эеккег 1пс.
Р) Биологические примеры.
Способность соединений настоящего изобретения излечивать опосредованное РЬЛР заболевание и/или расстройство или связанные с ним симптомы или осложнения определили с использованием следующих процедур. Данные анализа связывания представляют среднее значение, полученное на двух различных аналитических планшетах, при этом образцы исследовали дважды на каждом планшете. Данные анализа цельной крови человека представляют одну копию на аналитическом планшете с использованием цельной крови как минимум одного здорового донора.
Анализ связывания РЬЛР.
Нижеописанный анализ используется для проверки модулирующего действия соединений в отношении РЬЛР. Человеческую и мышиную ДНК, кодирующую РЬЛР, амплифицировали путем полимеразной цепной реакции и клонировали в рРа8!Вас1 (ЫуПгодеп) с использованием МН2-терминальной 6гистидиновой метки для экспрессии в клетках 8ройор!ега £гид1регйа (8£-9). Содержащие РЬЛР мембраны получали с использованием меченого Р1ТС модулятора РЬЛР (3-(3-(трет-бутилтио)-1-(4-хлорбензил)-5(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил)-2,2-диметилпропановая кислота). Анализ связывания РЬЛР выполняют в формате НТКЕ (гомогенная флуоресценция с временным разрешением). Содержащие РЬЛР мембраны (конечное содержание 1 мкг/лунка для человека) инкубируют в присутствии НТКЕ, лиганда, [5-[({[2-(2-{3-[3-(трет-бутилсульфанил)-1-(4-хлорбензил)-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропаноил}гидразино)-2-оксоэтил]сульфанил}ацетил)амино]-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен9-ил)бензоевой кислоты] (конечное содержание 25 нмоль/л), меченного тербием антитела к гистидиновой метке (конечное содержание 0,5 нг/лунка, производства компании С18Ью) и соединений. Реакции позволяют протекать в течение двух часов, после чего считывают планшет на спектрофотометре для прочтения планшетов Епивюп в режиме НТКР. Данные выражают в виде коэффициента НТКР.
Для анализа связывания РЬЛР человека данные анализируют с использованием программного обеспечения 3ΌΧ Ехр1огег. Коэффициент рассчитывают путем деления числа относительных световых единиц при 520 нм на число относительных световых единиц при 495 нм. Для анализа данные множества циклов анализа усредняют, и каждое соединение может тестироваться от 2 до 20 раз. Каждый цикл анализа содержит два планшета, и каждый планшет включает копии. Данные от каждого планшета усредняют и данные импортируют в 3ΌΧ. Данные множества циклов анализа усредняют в виде среднего копий вычисленных коэффициентов для рассчета значений К1 и 1С50. Буквы ΝΏ и/или отсутствие данных в любой из ячеек в табл. 5 и 6 указывают на то, что значения К1 или 1С50 не были определены.
Анализ цельной крови человека.
Клеточный анализ ш νίϋΌ выполняли с использованием цельной крови человека, собранной в содержащие гепарин пробирки, которые использовали для проверки способности соединений модулировать лейкотриеновый путь в цельной крови человека. Кровь разводили 1:1 в среде КРМ1, предварительно инкубировали в течение 15 мин при 37°С с испытуемыми соединениями в различных концентрациях, а затем стимулировали кальциевым ионофором, А23187 (7 мкг/мл), в течение 30 мин при 37°С. Затем образцы центрифугировали, а плазму удаляли. Плазму разбавляли в аналитическом буфере и уровни ЬТВ4 измеряли с помощью коммерческого набора (Еп/о ЫГе 8с1епсе8). Концентрацию каждого соединения, требующуюся для полумаксимального ингибирования (модуляции) активности рекомбинантного фермента (1С50), рассчитывали по уравнению с 4 параметрами с использованием программы СгарЬРай Рп8т (программное обеспечение СгарЬРай).
- 195 030404
Таблица 5
Данные анализа связывания РЬАР и цельной крови человека
Комп. № Связывание ВЪАР с НТНВ дикого типа К± (мкмоль/л) Цельная кровь человека, Ю50 ЬТВ4, 1:1 (мкмоль/л)
А 0, 064 0,5311
В 0,354 0,9601
1 0,286 0,5882
2 0, 158 0,5255
3 0,250 0,2712
4 0, 004 0,2983
5 0, 011 0,2632
б 0, 014 1,2165
7 0, 007 1,4025
8 0,750
9 0, 808
10 0, 866
11 0,750
12 0, 090
13 0,250 1,2900
14 0, 122 2,2888
15 0, 193 1,2379
16 0, 098 0,4670
17 0, 016 0,2755
18 0, 120 1,1684
19 0, 100 0,8115
20 0, 005 >10
21 0, 008 4,1267
22 0, 006 >10
23 0, 002 0,3633
24 0, 100 >10
25 0, 012 0,5758
- 196 030404
26 0, 020 >10
27 0, 006 0,8048
28 0, 304
29 0,224 1,0605
30 0, 354
31 0, 170 1,9552
32 0, 354
33 0,250 1,4135
34 0, 304 1,5696
35 0, 173 1,1387
36 0,220 2,5433
37 0,250 2,4963
38 0,250 0,7364
39 0, 750
40 0, 612
41 0,250 1,3462
42 2, 000
43 0, 430
44 1,500
45 0, 193 0,7196
46 0, 008 5,6157
47 0, 042 0,2998
48 0, 012 0,1751
49 0, 132 1,1471
50 1,500
51 0, 324
52 0, 366 0,6797
53 0, 138 0,6449
54 0,296 0,9087
55 0, 152 0,5550
56 0, 082 0,6437
57 0, 036 0,3454
58 0, 030 0,3736
59 0, 327 1,5371
- 197 030404
60 0, 116 0,7318
61 0,262 0,6971
62 0,315 0,8316
63 0, 120 0,2125
64 0, 086 0,2753
65 0, 018 0,1067
66 0,422 0,7534
67 0, 176 0,7268
68 0,750
69 0, 030 0,0739
70 0, 034 0,4127
71 0, 620
72 0, 018 0,7372
73 0,275 1,0249
74 0,750
75 0,370
76 0,250 1,7656
77 0,200 1,3823
78 0, 173 1,2888
79 0,250 2,2295
80 0,304 3,2931
81 0,394
82 0,304
83 0, 037 0,6046
84 0, 070 0,8865
85 0, 028 10
86 0, 005 0,0351
87 0, 001 0,0067
88 0, 004 0,0361
89 0, 004 0,0222
90 0,0538
91 0, 001 0,0048
92 6,6635
93 0, 003 0,0308
- 198 030404
94 0, 027 0,1010
95 0, 005 >1
96 0, 007 0,0338
97 0, 032 0,1534
98 0, 008 0,1751
99 0, 006 0,0407
100 0, 001 0,0126
101 0, 023 0,9143
102 0, 002 0,1028
103 0, 035 0,6750
104 0, 100 2,8054
105 0,250
106 0, 084 0,3759
107 0,0069 0,1770
108 0,0246 1,3056
109 0,0089 0,3075
110 0,0024 0,0522
111 0,0019 0,0654
112 0,0148 0,1812
113 0,0270 0,6076
114 0,0172 0,3746
115 0,297 1,1064
116 0,0146 0,5034
117 2,500
118 0,0105 0,0657
119 0, 006 0,0263
120 0,304
121 0,250
122 0, 004 0,4596
123 0, 007 4,4771
124 0, 003 0,1192
125 0,250
126 0,0107 0,4059
127 2,200
- 199 030404
128 0,297
129 0, 119 0,2813
130 0,0037 0,0841
131 0,0056 0,0679
132 0,0170 0,1327
133 0,0102 0,0796
134 0,0062 0,0397
135 0,0013 0,0124
136 0,0035 0,0459
137 0,0037 0,0510
138 0,0055 0,0703
139 0,0039 0,0485
140 0,0013 0,0117
141 0,0050 0,0586
142 0,0017 0,0185
143 0,0029 0,0377
144 0, ООН 0,0223
145 0,0054 0,1774
146 0,0004 0,0045
147 0,0064 0,1854
148 0,1007
149 0,0013 0,1119
150 0,1764 3,5859
151 0,0089 0,0754
152 0,0625 >10
153 0,0023 0,4245
154 0,0125 >10
155 0,0041 0, 1701
156 2,236
157 0,0206 0,1090
158 0,0078 0,0359
159 0,0557 3,3052
Е 0,0995 1,0950
160 0,0947 0,4935
- 200 030404
161 0,0222 0,0880
162 0,0072 0,1238
163 0,0704 0,4941
164 0,0368 0,1185
165 0,0056 0,3039
166 0,0117 0,1286
167 0,0147 0,0456
168 0,0028 0,0361
169 0,2053 0,2680
170 0,0903 1,4256
171 0,0398 0,2519
172 0,394 1,6615
173 0, 682
174 0,0054 1,2142
175 ο,ι 1,2835
Г 0, 075 1,2960
176 ο,ι 0,8917
177 0, 093 0,7711
178 0,354
179 0,750
180 0,370
181 0, 041 10,0000
182 1,936
183 0,328 >10
184 0,0140 0,8310
185 0,0196 1,0074
186 0,0205 0,5309
187 0,0120 0,3551
188 0,0086 1,1036
189 0,0098 1,1397
190 0,0472 1,0575
191 0,2500 3,4316
192 0,0053 0,4184
193 0,0037 0,7688
- 201 030404
194 0,0029 0,1682
195 0,0022 0,4457
196 0,0041 0,8712
197 0,750
198 0,0187 2,3681
199 0,0242 1,0566
С 0,0779 0,5748
200 0,1551 1,3583
201 0,0085 0,0518
202 0,0061 0,0805
203 0,0069 0,0308
204 0,0815 0,1713
205 0,0402 0,1496
Η 0,0723 0,2866
206 0,7690
207 0,0474 0,0726
208 0,0465 0,2146
209 0,0233 0,0511
210 2,500
211 0,527
212 0,0640 1,0950
213 0,0921 1,0146
214 0,0308 1,0872
215 0, 620
216 0, 866
217 1,250
218 0,0773 >5,000
219 >10
220 0,0218 1, 117
221 0,5932
222 0,1798 3,475
223 >10
224 0,0232 0,2867
225 0,0025 0,0684
- 202 030404
226 0,0014 0,0901
227 0,0085 0,3317
228 0,0244 0,4804
229 0,0077 0,4075
230 0,0025 0,2379
231 2,1389
232 1,5907
233 1,6792
234 1,3002 >10
235 0,0033 0,1132
236 0,0022 0,0371
237 0,0033 0,0847
238 0,1551 0,5710
239 0,0083 0,1967
240 0,0236 0,1045
241 0,0012 0,0207
242 0,0036 0,0300
I 0, 090 1,6688
243 0,2355 0,8588
244 0,4622 1,8168
245 0,0622 2,8016
246 0,0986 1,5929
247 0,2594 0,4173
248 0,2610 10
249 0,2076 1,2636
250 0,0992 0,3567
251 1,1951
252 0,0296 >1
253 0,8541
254 0,9922
255 1,1392 1,1387
256 0,4335 0,7180
257 0,0311 0,3324
258 0,0038 0,0101
- 203 030404
259 0,0070 0,1344
260 0,0199 0,1973
261 0,0013 0,0401
262 0,0196 0,1596
263 0,1375 1,9579
264 >10
265 >10
266 >10
267 >10
268 >10
269 0,0009 0,0151
270 0,7995
271 0,0051 0,0853
272 0,0005 0,0419
273 >10
274 0,0196 0,1596
275 0,1375 1,9579
276 0,0392 0,4063
277 0,0177 0,1346
278 0,1000 0,2160
279 0,0675 0,1466
280 >10
281 0, 1006 0,3696
282 0,0294 >10
283 0,0976
284 >10
285 >10
286
287
288 0,3646
289 0,2292 0,7825
290 0,0399 0,5059
291 0,0466 0,5761
292 0,0372 0,4125
- 204 030404
293 0,0165 1
294 0,6914
295 0,0042 0,1488
296 0,0068 0,3499
297 0,0144 0,2626
298 >10
299 >10
300 >10
301 >10
302 >10
303 >10
304 >10
305 >10
306 >10
307 >10
308 >10
309 >10
310 >10
311 0,0081 0,1099
312 0,9745
313 0,0024 0,0270
314 >10
315 1,3649
316 0,2893
317 0,1978 0,4639
318 0,0581 0,1031
319 0,3367 0,2845
320 0,0364 0,1674
321 0,1165 >10
322 0,5730
323 0,2106 0,1406
324 0,0738 0,2600
325 0,0095 0,0527
326 0,3584
- 205 030404
Следующие соединения протестировали в дополнительных сериях анализов, описанных выше, данные приведены в табл. 6.
Таблица 6
Данные анализа связывания РЬАР и цельной крови человека
Комп. № Связывание ВЪАР с НТНВ дикого типа К± (мкмоль/л) Цельная кровь человека, 1С50 ЪТВ4, 1:1 (мкмоль/л)
А 0,0526 0,5311
В 0,0839 0,9601
1 0,0628 0,5882
2 0,0861 0,8954
3 0,1184 0,2712
4 0,0058 0,2983
5 0,0102 0,2632
б 0,0136 1,2165
7 0,0074 1,4025
8 -0,7500
9 -0,8077
10 -0,8659
11 -0,7500
12 -0,0899
13 0,0271 1,2900
14 0,0226 2,2888
15 -0,1933 1,2379
16 0,0199 0,4670
17 0,0125 0,2820
18 0,0590 1,1684
- 206 030404
19 0,0038 0,8115
20 0,0051 >10
21 0,0081 4,1267
22 0,0059 >10
23 0,0037 0,3633
24 0,0162 >10
25 0,0122 0,5758
26 - 0,0199 >10
27 0,0064 0,8048
28 0,0662
29 0,0246 1,0605
30 0,0335
31 - 0,1699 1,9552
32 -0,3535
33 -0,2499 1,4135
34 -0,3041 1,5696
35 -0,1732 1,1387
36 -0,2199 2,5433
37 -0,2499 2,4963
38 -0,2499 0,7364
39 -0,7500
40 -0,6123
41 -0,2499 1,3462
42 -1,9998
43 -0,4301
44 -1,5000
45 -0,1933 0,7196
46 0,0069 5,6157
47 0,0418 0,2998
48 0,0121 0,1751
49 -0,1319 1,1471
50 0,7872
51 0,3240
52 0,3661 0,6797
- 207 030404
53 0,1381 0,6449
54 0,2957 0,9087
55 0,1516 0,5550
56 0,0819 0,6437
57 0,0356 0,3454
58 0,0303 0,3736
59 0,3269 1,5371
60 0,1161 0,7318
61 0,2618 0,6971
62 0,3145 0,8316
63 0,1202 0,2125
64 0,0860 0,2753
65 0,0182 0,1067
66 0,4216 0,7534
67 0,1762 0,7268
68 0,1355
69 0,0140 0,0739
70 0,0342 0,4127
71 0,4208
72 0,0237 0,7372
73 0,2748 1,0249
74 0,1747
75 -0,3699
76 -0,2499 1,7656
77 -0,1999 1,3823
78 -0,1732 1,2888
79 -0,2499 2,2295
80 -0,3041 3,2931
81 -0,3937
82 0,2085
83 0,0445 0,6046
84 -0,0700 0,8865
85 0,0281 -10
86 0,0062 0,0351
- 208 030404
87 0,0021 0,0067
88 0,0035 0,0361
89 0,0053 0,0222
90 0,0538
91 0,0008 0,0048
92 6,6635
93 0,0052 0,0308
94 0,0445 0,1010
95 0,0047 >1
96 0,0071 0,0338
97 0,0317 0,1261
98 0,0084 0,1239
99 0,0055 0,0407
100 0,0012 0,0126
101 0,0233 0,9143
102 0,0018 0, 1028
103 -0,0353 0,6750
104 0,0183 2,8054
105 0,0394
106 0,0123 0,3759
107 0,0054 0,1770
108 0,0281 1,3056
109 0,0112 0,3075
110 0,0026 0,0522
111 0,0024 0,0654
112 0,0136 0,1812
113 0,0308 0,6076
114 0,0102 0,3746
115 0,0537 1,1064
116 0,0139 0,5034
117 -2,4997
118 0,0105 0,0657
119 0,0066 0,0274
120 -0,3041
- 209 030404
121 0,0072
122 0,0037 0,4596
123 0,0070 4,4771
124 0,0028 0,1192
125 -0,2499
126 0,0107 0,4059
127 -2,2003
128 -0,2973
129 -0,1192 0,2813
130 0,0037 0,0214
131 0,0056 0,0679
132 0,0170 0,1327
133 0,0102 0,0796
134 0,0046 0,0397
135 0,0013 0,0124
136 0,0039 0,0566
137 0,0043 0,0510
138 0,0053 0,0703
139 0,0038 0,0485
140 0,0013 0,0117
141 0,0055 0,0586
142 0,0017 0,0185
143 0,0029 0,0377
144 0, ООН 0,0223
145 0,0054 0,1774
146 0,0004 0,0045
147 0,0064 0,1854
148 0, 1007
149 0,0013 0, 1119
150 0,1764 3,5859
151 0,0089 0,0754
152 0,0625 >10
153 0,0023 0,4245
154 0,0176 >10
- 210 030404
155 0,0049 0, 1279
156 -2,2361
157 0,0206 0,1090
158 0,0078 0,0359
159 0,0557 3,3052
Ε 0,0995 1,0950
160 0,0947 0,4935
161 0,0222 0,0880
162 0,0072 0,1238
163 0,0704 0,4941
164 0,0368 0,1185
165 0,0056 0,3039
166 0,0117 0,1286
167 0,0147 0,0456
168 0,0028 0,0361
169 0,2053 0,2680
170 0,0903 1,4256
171 0,0398 0,2519
172 -0,3937 1,6615
173 -0,6818
174 0,0039 1,2142
175 -0, 1 1,2835
176 -0,0750 1,2960
177 -0, 1 0,8917
178 -0,0930 0,7711
179 -0,3535
Ε -0,7500
180 -0,3699
181 0,0407 10,0000
182 -1,9364
183 -0,3279 >10
184 0,0140 0,8310
185 0,0196 1,0074
186 0,0205 0,5309
- 211 030404
187 0,0120 0,3551
188 0,0086 1,1036
189 0,0098 1,1397
190 0,0472 1,0575
191 -0,2499 3,4316
192 0,0053 0,4184
193 0,0037 0,7688
194 0,0029 0,1682
195 0,0022 0,4457
196 0,0041 0,8712
197 -0,7500
198 0,0187 2,3681
199 0,0242 1,0566
С 0,0779 0,5748
200 0,1551 1,3583
201 0,0085 0,0518
202 0,0061 0,0805
203 0,0069 0,0308
204 0,0815 0,1713
205 0,0402 0,1496
Η 0,0723 0,2866
206 0,7690
207 0,0515 0,0780
208 0,0465 0,1605
209 0,0233 0,0511
210 -2,4997
211 -0,5267
212 0,0640 1,0950
213 0,0921 1,0146
214 0,0308 1,0872
215 0,7049
216 0,7135
217 1,0378
218 0,0773 >5,00034
- 212 030404
219 >10
220 0,0218 1,1169
221 0,5932
222 0,1798 3,4754
223 >10
224 0,0232 0,2867
225 0,0232 0,2867
226 0,0014 0,0901
227 0,0085 0,3317
228 0,0244 0,4804
229 0,0077 0,4075
230 0,0025 0,2379
231 2,1389
232 1,5907
233 1,6792
234 1,3002 >10
235 0,0033 0,1132
236 0,0022 0,0371
237 0,0033 0,0847
238 0,1551 0,5710
239 0,0083 0,1967
240 0,0236 0,1045
241 0,0012 0,0207
242 0,0036 0,0300
I -0,0899 1,6688
243 0,2355 0,8588
244 0,4622 1,8168
245 0,0622 2,8016
246 0,0986 1,5929
247 0,2594 0,4173
248 0,2610 -10
249 0,2817 1,2636
250 0,0992 0,3567
251 1,1951
- 213 030404
252 0,0296 >1
253 0,8541
254 0,9922
255 1,1392 1,1387
256 0,4335 0,7180
257 0,0311 0,3324
258 0,0038 0,0101
259 0,0070 0,1344
260 0,0199 0,1973
261 0,0022 0,0401
262 0,0196 0,1568
263 0,1375 1,9579
264 0,1013
265 >10
266 >10
267 >10
268 >10
269 0,0009 0,0151
270 0,7995
271 0,0051 0,0853
272 0,0005 0,0419
273 >10
274 0,0196 0,1568
275 0,1375 1,9579
276 0,0392 1,8557
277 0,0177 0,1909
278 0,1001 0,2160
279 0,0676 0,1141
280 >10
281 0,1006 0,4533
282 0,0294 >10
283 0,0976 0,5378
284 >10
285 >10
- 214 030404
286 0,0817 1,1882
287 0,0176 >1
288 0,3646
289 0,2292 0,7825
290 0,0399 0,5059
291 0,0466 0,5761
292 0,0372 0,4125
293 0,0165 0,1004
294 0,6914
295 0,0042 0,1881
296 0,0068 0,2829
297 0,0144 0,2125
298 0,8680
299 1,9566
300 >10
301 >10
302 >10
303 >10
304 >10
305 >10
306 >10
307 >10
308 >10
309 >10
310 >10
311 0,0081 0,2658
312 0,9745
313 0,0024 0,0270
314 >10
315 1,3649
316 1,3649
317 0,1979 0,4640
318 0,0582 0,1041
319 0,3367 0,2846
- 215 030404
320 0,0365 0,1674
321 0,1165 >10
322 0,5731
323 0,2107 0,1407
324 0,0738 0,2601
325 0,0096 0,0528
326 0,3584
327 0,5278
328 0,1128 0,3125
329 0,0097 0,0391
330 0,0051 >1
331 0,0037 0,0129
332 0,0459 0,4501
333 0,4211
334 0,0046 0,0527
335 0,0036 0,0369
336 0,0039 0,0238
337 0,0148 0,1615
338 0,0017 0,0959
339 0,1077 1,6376
340 0,6501
341 0,0226 0,1238
342 0,0081 0,0263
343 0,0054 0,0144
344 0,0269 0,0915
345 0,0142 0,0151
346 0,0453 0,1762
347 0,0476 0,3961
348 0,0131 0,1467
349 0,0310 >1
350 0,0529 0,4491
351 0,0544 0,1242
В настоящей заявке приводятся ссылки на различные публикации. Описание данных публикаций включено в настоящую заявку путем ссылки для более подробного описания области, к которой относится настоящее изобретение.
Приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение настоящего изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с объемом следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (17)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-морфолинопропан-2-ола,
1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(пиримидин-5-ил1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(пиримидин-2-ил1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(пиразин-2-илами1 -(3 -(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3 -(1Н-имидазол-1 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-(1Н-1,2,4-триазол-11 -(3 -(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3 -(1Н-1,2,3-триазол-11 -(3 -(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2разин-2(1Н)-она, рацемического
амино)пропан-2-ола, рацемического амино)пропан-2-ола, рацемического
но)пропан-2-ола,
рацемического 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-((5-аминопиримидин2-ил)амино)пропан-2-ола,
рацемического 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3-((6-аминопиримидин4-ил)амино)пропан-2-ола,
рацемического 1 -(3 -(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ола,
рацемического ил)пропан-2-ола,
рацемического ил)пропан-2-ола,
рацемического ил)пропан-2-ола,
рацемического ил)пропан-2-ола,
рацемического 5-амино-1-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила,
рацемического 1-(5-амино-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2фторфенокси)пропан-2-ола,
рацемического 1-((1Н-пиразол-5-ил)амино)-3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-2-ола,
1- (4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фенил)этанона, 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-3-илметокси)фенил]пиразин-2-амина, 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-4-илметокси)фенил]пиразин-2-амина,
1. Соединение формулы (I)
- 216 030404
где Ь представляет собой связь -СН2-, -СН2СН2-, -СЩС(ОН)(Н)СН2- или -СЩ^ОНХЩСЩМН-;
Ηι представляет собой С1-5 алкил, С3-6 циклоалкил или циклогексилметил;
К2 представляет собой гидроксил, -СН2С(=О)О-(трет-бутил), -СН2С(=О)О-(этил), -СН2С(=О)ОН, ЧН8(=О)2СН3, трет-бутил(диметил)силилокси, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5-членный или 6-членный гетероарил, С3-6циклоалкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
причем заместитель в 5-членном или 6-членном гетероариле, гетероциклиле или фениле выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, -СН2-метокси, -С(=О)ОН, -СН2С(=О)ОН, -С(=О)-О-СН2СН3, -С(=О)О-СН3, -С(=О)-О-(трет-бутил), -ΝΗ2, -М(СН3)2, ЧН-(изобутил), ЧН(СН2^НС(=О)-О-трет-бутил, -ΝΗ^Η2)2ΝΗ2, КН(СН2)^(СН3)2, -С(=О)NΗ2, -С(=О)СН3, оксо, галогена, гидроксила, метокси, трифторметила, трифторметокси, -8(=О)2СН3, -5(=О^Н2, -8(=О)2КН(СН3), -8(=О)^(СН3)2, -8-СН3, циано, 1Н-тетразол-5-ила, тиофен-2-ила, циклопропила, азетидин-1-ила, фенила, бензила, 1,5-диокса-9азаспиро[5.5]ундекан-9-ила и пентафтор-Х6-сульфанила;
кольцо А выбирают из группы, состоящей из
Н3 представляет собой Н, циано, метил, метокси, галоген или -ΝΗ2;
К4 представляет собой Н или метил;
К5 представляет собой Н, циано, галоген, СГ3 или -ΝΗ2;
причем гетероарил или гетероциклил содержат по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из Ν, О, 8, 8(О) или 8О2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2- амино-5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)никотинонитрила, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-фторпиридин-2-амина, 5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-фторпиридин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина, 5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиридин-2,3-диамина, 5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиридин-2,3-диамина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-метилпиразин-2-амина, 5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-метилпиразин-2-амина,
2-амино-5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)никотинонитрила,
^-(2-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)этил)пиримидин-2,4-диамина,
2-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-изобутилфенокси)пиримидин-4-амина,
2-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-изопентилфенокси)пиримидин-4-амина,
2-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-(циклогексилметил)-2-фторфенокси)пиримидин-4-амина,
2-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклогексил-2-фторфенокси)пиримидин-4-амина,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-2-фтор-6-метилфенокси]пиримидин-4-амина,
2'-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-5.5'-бипиримидин-2-амина,
^{2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]этил}пиримидин-4-амина, 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиперидин-4-илметокси)фенил]пиразин-2-амина, соли соляной кислоты, рацемического 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиперидин-3-илметокси)фенил]пиразин-2-амина, рацемического 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил]пиразин-2-амина, 5-[3-(азетидин-3-илметокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2-амина,
рацемического 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пирролидин-2-илметокси)фенил]пиразин-2-амина, рацемического 5-1-[3-(5 -аминопиразин-2-ил) -6-циклобутил-2-фторфенокси] -3 -пиперидин-1 -илпропан-2-ола,
рацемического 1-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-(метиламино)пропан-2ола,
рацемического 1-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]пропан-2-ола,
рацемического 1-[3 -(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси] -3 -пирролидин-1-илпропан-2-ола,
рацемического 1-[3 -(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси] -3 -(диметиламино)пропан-2-ола,
диастереомерной смеси 1-{3-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-гидроксипропил}пирролидин-3 -ола,
рацемического 1-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3-пиперазин-1-илпропан2-ола,
рацемического 1-{3-[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6 -циклобутил-2 -фторфенокси] -2 -гидроксипропил}
пиримидин-2(1Н)-она,
рацемического 1-{3-[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6 -циклобутил-2 -фторфенокси] -2 -гидроксипропил} 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,
рацемического 1-{3-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-гидроксипропил} имидазолидин-2-она,
^{2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]этил}пиримидин-2-амина, соли трифторуксусной кислоты,
2-{2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]этил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона,
2-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}пиридин-3-карбонитрила, соли
трифторуксусной кислоты,
2-{[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} -1,3 -оксазол-4-карбоновой кислоты, соли трифторуксусной кислоты,
2-амино-5-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбонитрила, метил 2-{[3-(5 -аминопиразин-2-ил) -6-циклобутил-2-фторфенокси] метил} -1,3 -бензоксазол-5 -карбоксилата,
метил 3-({[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]ацетил}амино)-4-гидроксибензоата,
2- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]хиназолин-4-амина,
2- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)этанола,
2- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амина, 5-{4-трет-бутил-2-фтор-3-[(6-метоксипиримидин-4-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
2- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоксамида,
2- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-5-амина,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоксамида,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоновой кислоты,
- 220 030404
2- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-5-(метилсульфонил)бензонитрила, 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенокси]фенил}пиразин-2амина,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амина,
2- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-3-карбонитрила,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбонитрила, 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-метоксипиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-метилпиримидин-4-амина, 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-фенилпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(метилсульфанил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-3-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-тиофен-2-илпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
2-{[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензойной кислоты,
2-{[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензамида,
2- {[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензонитрила,
2. Соединение по п.1, в котором Ь представляет собой связь или -СН2-;
Ηι представляет собой трет-бутил или циклобутил;
Н2 представляет собой незамещенный или замещенный фенил или незамещенный или замещенный 6-членный гетероарил;
причем заместитель в фениле или 6-членном гетероариле выбирают из группы, состоящей из гидроксила, фтора, метокси, циано, амино, -С(=О)-КН2 и пентафтор-Х6-сульфанила;
кольцо А представляет собой
и
Н3 представляет собой Н или циано; или его фармацевтически приемлемая соль.
3-амино-6-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-карбонитрила,
3-амино-6-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-карбонитрила,
3- хлор-5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
3-хлор-5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиридин-2-амина,
[3-(5 -аминопиразин-2-ил) -6-циклобутил-2 -фторфенокси] ацетонитрила, 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридазин-3-илокси)фенил]пиразин-2-амина, 5-[4-циклопропил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амина, 2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклопропил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амина,
3- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиразин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-4-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
3- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пропан-1,2-диола,
3 -(6-аминопиридазин-3 -ил)-6-циклобутил-2-фторфенола,
3- амино-6-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиразин-2-карбонитрила,
3- (2-аминопиримидин-5-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенола,
3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенола,
3- {[3-(5-амино-3-цианопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}бензойной кислоты, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиридин-2-амина,
3- (2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенола,
3- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбонитрила,
трет-бутил [2-({2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-ил}амино) этил]карбамата,
И-{4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-2-ил}этан-1,2-диамина,
метил 2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-карбоксилат трифторацетатной соли,
3- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-2-карбонитрила,
3- {[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензамида,
3-{[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензонитрила,
3- {[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензойной кислоты,
3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенола,
3. Соединение по п.2, в котором Ь представляет собой связь или -СН2-;
К1 представляет собой трет-бутил или циклобутил;
К2 представляет собой незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридин или незамещенный или замещенный пиримидин;
причем заместитель в фениле, пиридине или пиримидине выбирают из группы, состоящей из гидроксила, фтора, метокси, циано, амино, -С(=О)-КН2 и пентафтор-Х6-сульфанила;
кольцо А представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 217 030404
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-Ы,6-диметилпиримидин-2-амина,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-3 -(метилсульфонил)бензонитрила,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-Ы-изобутилпиримидин-2-амина, соли
трифторуксусной кислоты,
метил 2-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}-1,3-бензоксазол-5карбоксилата,
метил 3-({[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]ацетил}амино)-4-гидроксибензоата,
4- (3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)тиоморфолин 1,1диоксида,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)бутановой кислоты,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-6-изобутилпиримидин-2-амина,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-6-(трет-бутил)пиримидин-2-амина,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-Н,М,6-триметилпиримидин-2-амина,
4- (3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пиримидин-2-карбонитрила,
4- ((3 -(6-аминопиридин-3 -ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)бензойной кислоты,
4- (3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-6-изопропилпиримидин-2-амина,
4- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-2-амина,
4- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-(метоксиметил)пиримидин-2амина,
№-{4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-2-ил}-Н,М-диметилэтан1,2-диамин гидрохлорида,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензамида,
4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензойной кислоты, 6-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-3-карбоновой кислоты,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-хлорпиримидин-2-амина,
4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-(метоксиметил)пиримидин-2-амина,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-2-амина,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-2-карбонитрила,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензонитрила,
4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-метоксипиримидин-2-амина,
4- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-6-метилпиримидин-2-амина,
4- {2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]этил}бензойной кислоты,
4- {[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}-Н-метилбензолсульфонамида,
4-{[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензолсульфонамида,
4- {[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}-Н,Шдиметилбензолсульфонамида,
4- {[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензонитрила,
4- {[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} бензойной кислоты,
4. Соединение по п.1, причем соединение выбирают из
5. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2,3-диамина.
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2,3-диамина,
5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-метоксипиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-метоксипиразин-2-амина,
5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-фторпиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-фторпиразин-2-амина,
5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-хлорпиразин-2-амина,
5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-3-хлорпиридин-2-амина,
5-(4-(трет-бутил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-метилпиримидин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)-4-метилпиримидин-2-амина,
5-(2-фтор-4-изопентил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(4-(циклогексилметил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(4-циклогексил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(2-фтор-4-(пентан-3-ил)-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(2-фтор-4-неопентил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(2-фтор-4-изобутил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(4-циклопропил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5- (2-фтор-4-изопропил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(2-фтор-4-пропил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(4-этил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(2-фтор-4-метил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиримидин-2-амина,
5-(2-фтор-4-(пентан-3-ил)-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
- 223 030404
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-((5-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)окси)фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пиримидин-2-карбоксамида,
5-(2-фтор-4-неопентил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
5-(2-фтор-4-изобутил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
5-(2-фтор-4-изопентил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-(циклогексилметил)-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
5 -(4-циклогексил-2 -фтор-3 -(пиримидин-2 -илокси)фенил)пиразин-2 -амина,
5-[4 -этил-2 -фтор-3 -(пиримидин-2 -илокси) фенил] пиразин-2 -амина, 2-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-этил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амина, 5-[2-фтор-4-(1-метилэтил)-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амина, 5-[2-фтор-4-пропил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амина,
5-[2-фтор-4-метил-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[2-(пиразин-2-иламино)этокси]фенил}пиразин-2-амина, соли трифторуксусной кислоты,
5-[3-(2-аминоэтокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2-амина,
5 -{4-циклобутил-2 -фтор-3 -[(5 -метилизоксазол-3 -ил)метокси] фенил}пиразин-2 -амина, соли трифторуксусной кислоты,
5- {[3-(5 -аминопиразин-2 -ил)-6-циклобутил-2 -фторфенокси] метил} пиридин-2-карбонитрила, соли
трифторуксусной кислоты,
5-{3-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина, соли трифторуксусной кислоты,
5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридазин-3-илметокси)фенил]пиразин-2-амина, соли трифторуксусной
- 222 030404
кислоты,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амина, соли трифторуксусной кислоты,
5 -{4-циклобутил-2 -фтор-3 -[(1 -метил-1Н-имидазол-5 -ил)метокси] фенил} пиразин-2-амина, соли
трифторуксусной кислоты,
5 -{4-циклобутил-2 -фтор-3 -[(1 -метил-1Н-имидазол-4 -ил)метокси] фенил} пиразин-2-амина, соли
трифторуксусной кислоты,
5-[3-(1,3-бензотиазол-2-илметокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2-амина, соли трифторуксусной кислоты,
5 -{4-циклобутил-2 -фтор-3 -[(1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил)метокси] фенил} пиразин-2-амина, соли
трифторуксусной кислоты,
метил 2-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}-1,3-оксазол-4-карбоксилата, соли трифторуксусной кислоты,
5- {4-циклобутил-3-[(6,7-дифторхиноксалин-2-ил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5- {3-[2,4-бис(трифторметил)фенокси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-3-[3-(диметиламино)пропокси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-3-[2-(диметиламино)этокси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5- [4-циклобутил-2-фтор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]пиразин-2-амина,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридазин-4-илокси)фенил)пиразин-2-амина,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)фенил)пиразин-2-амина, 1-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-3 -(изобутиламино)пропан-2-ола,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиразин-2-амина, этил 4-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)бутаноата,
трет-бутил 3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)азетидин-1-карбоксилата,
трет-бутил 3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата,
трет-бутил 2-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пирролидин-1карбоксилата,
трет-бутил 3-((3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина, М-(2-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)этил)метансульфонамида,
- 221 030404
5- (3-((4-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиримидин-2-ил)окси)-4-циклобутил-2фторфенил)пиразин-2-амина,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-((5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)окси)фенил)пиразин-2-амина,
5,5'-((пиримидин-2,4-диилбис(окси))бис(4-циклобутил-2-фтор-3,1-фенилен))бис(пиразин-2-амина),
5- [3-(бензилокси)-4-циклобутилфенил]пиразин-2-амина,
5-[3-(бензилокси)-4-хлор-2-фторфенил]пиразин-2-амина,
5-[3-(бензилокси)-4-трет-бутилфенил]пиразин-2-амина,
5-[3-(бензилокси)-4-циклопентил-2-фторфенил]пиразин-2-амина,
5-{3-[(4-аминопиримидин-2-ил)окси]-4-трет-бутил-2-фторфенил}пиримидин-2-амина,
5-{3-[(6-аминопиримидин-4-ил)окси]-4-трет-бутил-2-фторфенил}пиримидин-2-амина,
5-[4 -трет-бутил-2 -фтор -3 -(пиримидин-2 -илокси) фенил] пиримидин-2 -амина,
5-(4-трет-бутил-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-фторфенил)пиримидин-2-амина,
5- [4 -трет-бутил-2 -фтор -3 -(пиримидин-2 -илокси) фенил] пиразин-2 -амина,
5- (4-трет-бутил-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-фторфенил)пиразин-2-амина,
5-метил-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)метил)бензоата,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4-ил)окси)фенил)пиримидин-2-амин трифторацетатной соли,
5- {4-циклобутил-3-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-2-фторфенил}пиримидин-2-амина,
5- {3-[(6-аминопиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиримидин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(1-метилэтил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиримидин-2-амина,
5 -{4-циклобутил-2 -фтор-3 - [(4-метилпиримидин-2-ил)окси] фенил} пиримидин-2 -амина,
5- [4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиримидин-2-амина, 5-{3-[(4-аминопиримидин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиримидин-2-амина,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(6-фенилпиримидин-4-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(2-фенилпиримидин-4-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-3-[(6-циклопропилпиримидин-4-ил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5- { 3-[(6-азетидин-1 -илпиримидин-4-ил)окси] -4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амин трифторацетатной соли,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(1-метилэтил)пиримидин-4-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(2-метилпиримидин-4-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(3-метоксипиридин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-(4-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)фенокси)фенил)пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[3-метил-4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-{3-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-{3-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-{3-[3,4-бис(трифторметил)фенокси] -4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-2-карбонитрила,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина, метил 4-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]бензоата, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина, метил 6-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-3-карбоксилата,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(6-метоксипиримидин-4-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
- 219 030404
5 -{4-циклобутил-2 -фтор-3 -[(5 -метоксипиримидин-2-ил)окси] фенил}пиразин-2 -амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5- { [3-(5-аминопиразин-2-ил)- 6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фуран-2-карбоновой кислоты,
5-[3-(бензилокси)-4-циклобутил-2-фторфенил]пиразин-2-амина,
5-[4-циклобутил-3-(циклобутилметокси)-2-фторфенил]пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-фтор-4-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-фтор-5-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-метокси-5-(пентафтор-Х6-сульфанил)бензил]окси}фенил)пиразин-2амина,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амина,
5-[4-циклобутил-3-(циклопропилметокси)-2-фторфенил]пиразин-2-амина,
этил 5-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фуран-2-карбоксилата,
трет-бутил 4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}пиперидин-1-карбоксилата,
5-[4-циклобутил-3-(циклогексилметокси)-2-фторфенил]пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-метилпиримидин-2-ил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-3-[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метокси]-2-фторфенил}пиразин-2амина,
трет-бутил [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]ацетата, [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]уксусной кислоты,
рацемического 1 -(3 -(3 -(5 -аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиридин-2(1Н)-она,
рацемического 3 -(3 -(3 -(5 -аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиримидин-4(3Н)-она,
рацемического 2-(3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пиридазин-3(2Н)-она,
рацемического 1 -(3 -(3 -(5 -аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-2-гидроксипропил)пи- 218 030404
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метокси]фенил}пиразин-2-амина,
5-{ 3-[(2-хлор-5 -фторбензил)окси] -4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-(3-{[2-хлор-3 -(трифторметил)бензил]окси}-4-циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2-амина, 5-(3-{[5-хлор-2-(трифторметил)бензил]окси}-4-циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-3-[(3,4-диметилбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-3-[(2,4-дихлорбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-3-[(2,3-дихлорбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-3-[(2,5-дихлорбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-3-[(2,6-дихлорбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-{3-[(4-хлорбензил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5-{3-[(3 -хлорбензил)окси] -4 -циклобутил-2-фторфенил} пиразин-2-амина,
5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(3-фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[(2-фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-3-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-3-[(2,3-дифторбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-3-[(3,4-дифторбензил)окси]-2-фторфенил}пиразин-2-амина, 5-{3-[(2-хлорбензил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
5- {4-циклобутил-2-фтор-3-[(4-фторбензил)окси]фенил}пиразин-2-амина,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(1Н-тетразол-5-ил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(1Н-тетразол-5-ил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(1Н-тетразол-5-ил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина, (4-{[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}фенил)уксусной кислоты, 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиридин-2-илметокси)фенил]пиразин-2-амина,
5- (4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(метилсульфонил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(метилсульфонил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина, 5-(3-{[4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил]окси}-4-циклобутил-2-фторфенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[3-(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
5-(4-циклобутил-2-фтор-3-метоксифенил)пиразин-2-амина,
6. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР), содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
6- {[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]метил}пиридин-2-карбонитрила, соли
трифторуксусной кислоты,
6-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-Н,М-диметилпиримидин-4-амина,
этил 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата,
6-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)-Н,М,2-триметилпиримидин-4-амина,
6-(3-(6-аминопиридазин-3-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси)пиримидин-4-ола,
6- (4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил)пиридазин-3-амина, 6-(4-циклобутил-2-фтор-3-((6-метоксипиримидин-4-ил)окси)фенил)пиридазин-3-амина,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-трет-бутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амина,
6-амино-3-(4-циклобутил-2-фтор-3-гидроксифенил)пиразин-2-карбонитрила,
6- [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-ол трифторацетатной
соли,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-бензилпиримидин-4-амина, 5-(4-циклобутил-2-фтор-3-{[6-(1-метилэтил)пиримидин-4-ил]окси}фенил)пиразин-2-амина,
6-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-метилпиримидин-4-амин трифторацетатной соли,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-И,И-диметил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амина,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-амина, 5-{3-[(2-хлорпиримидин-4-ил)окси]-4-циклобутил-2-фторфенил}пиразин-2-амина,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-3-карбонитрила, 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[4-(пентафтор-Х6-сульфанил)фенокси]фенил}пиразин-2-амин, 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиразин-2-амина, 5-{4-циклобутил-2-фтор-3-[2-(метилсульфонил)фенокси]фенил}пиразин-2-амина, 5-[4-циклобутил-2-фтор-3-(пиримидин-2-илокси)фенил]пиразин-2-амина,
6- [3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиридин-2-карбонитрила,
6-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]-2-метоксипиримидин-4-амина,
6-[3-(5-аминопиразин-2-ил)-6-циклобутил-2-фторфенокси]пиримидин-4-ола,
7. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.4.
8. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием и/или расстройством, опосредованным активностью белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР), или у которого оно диагностировано, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5.
9. Способ по п.8, в котором заболевание и/или расстройство выбирают из группы, состоящей из респираторного, сердечного и сердечно-сосудистого, аутоиммунного и аллергического, ракового заболевания и/или расстройства и связанных с ними симптомов или осложнений.
10. Способ по п.9, в котором респираторное заболевание и/или расстройство выбирают из группы, состоящей из обострений заболеваний, неаллергической астмы, легочных фиброзов, острого респираторного дистресс-синдрома и хронической обструктивной болезни легких или связанных с ними симптомов или осложнений.
11. Способ по п.9, в котором сердечное или сердечно-сосудистое заболевание и/или расстройство выбирают из группы, состоящей из инфаркта миокарда, аневризм аорты, связанных с атеросклерозом и
- 224 030404
инсультом, атеросклероза или связанных с ними симптомов или осложнений.
12. Способ по п.9, в котором аутоиммунное и аллергическое заболевание и/или расстройство выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, нефрита, спондилоартрита, полимиозита, дерматомиозита, подагрических выпотов, системной красной волчанки, системного склероза, рассеянного склероза, аллергического ринита, аллергического дерматита и астмы или связанных с ними симптомов или осложнений.
13. Способ по п.9, в котором раковое заболевание и/или расстройство выбирают из группы, состоящей из пролиферации, дифференциации, апоптоза опухолевых клеток, ассоциированного с опухолью ангиогенеза и миграции или инвазии раковых клеток.
14. Способ по п.8, в котором терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от 0,1 мг/доза до 5 г/доза.
15. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любых из соединений по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
16. Способ получения соединения по п.1, где I. представляет собой связь, К1 представляет собой циклобутил, кольцо А представляет собой
и К2 представляет собой незамещенный или замещенный фенил или незамещенный или замещенный 5членный или 6-членный гетероарил,
причем указанный способ включает
взаимодействие соединения формулы (II) с хлоридом трет-бутилдиметилсилила (ТВЗ) в присутствии растворителя с получением соответствующего соединения формулы (III);
взаимодействие соединения формулы (III) с бромидом циклобутилцинка в присутствии палладиевого катализатора с получением соответствующего соединения формулы (IV);
взаимодействие соединения формулы (IV) с триизопропилборатом в присутствии кислоты и нбутиллития с получением соответствующего соединения формулы (V);
- 225 030404
взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) в присутствии катализатора и основания с получением соответствующего соединения формулы (VII).
17. Способ по п.16, дополнительно включающий
взаимодействие соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) в присутствии 18-краун-6 и основания с получением соответствующего соединения формулы (I).
EA201591451A 2013-02-04 2014-01-31 Модуляторы flap EA030404B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361760615P 2013-02-04 2013-02-04
US201361798951P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/014088 WO2014121040A1 (en) 2013-02-04 2014-01-31 Flap modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591451A1 EA201591451A1 (ru) 2015-12-30
EA030404B1 true EA030404B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=50102272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591451A EA030404B1 (ru) 2013-02-04 2014-01-31 Модуляторы flap

Country Status (14)

Country Link
US (4) US9073876B2 (ru)
EP (1) EP2951169B1 (ru)
JP (1) JP6328145B2 (ru)
KR (1) KR20160004258A (ru)
CN (1) CN105073742B (ru)
AU (2) AU2014212193B2 (ru)
BR (1) BR112015018504A2 (ru)
CA (1) CA2899904A1 (ru)
EA (1) EA030404B1 (ru)
HK (1) HK1217489A1 (ru)
MX (1) MX364069B (ru)
TW (1) TWI644899B (ru)
UY (1) UY35305A (ru)
WO (1) WO2014121040A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
US9745328B2 (en) 2013-02-04 2017-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
US9718816B2 (en) 2013-03-15 2017-08-01 Epizyme, Inc. 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as CARM1 inhibitors and uses thereof
BR112015022787A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-07 Epizyme Inc compostos, composições farmacêuticas, kit ou artigo farmacêutico embalado, e método de tratamento de um distúrbio mediado por carm1
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
WO2016044641A2 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
CN104961642A (zh) * 2015-06-26 2015-10-07 华中药业股份有限公司 一种合成普萘洛尔的新方法
CN108026079B (zh) 2015-09-24 2020-09-22 株式会社Lg化学 化合物和包含其的有机发光器件
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
KR20210116549A (ko) 2019-01-18 2021-09-27 아스트라제네카 아베 Pcsk9 억제제 및 이의 이용 방법
JP7486382B2 (ja) 2020-08-31 2024-05-17 東京エレクトロン株式会社 搬送装置および搬送方法
WO2022166920A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 杭州中美华东制药有限公司 一种吡咯并哒嗪类化合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0372934A2 (en) * 1988-12-07 1990-06-13 The Wellcome Foundation Limited Pharmacologically active CNS compounds
WO2007082098A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Dow Agrosciences Llc 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides
WO2007082076A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Dow Agrosciences Llc 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides
EP2471776A1 (de) * 2010-12-28 2012-07-04 Bayer CropScience AG Pyridin-2-ylpropandinitrile und deren Verwendung als Herbizide

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550138A (en) 1992-03-25 1996-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed thiadiazole derivative, method of its production, and use thereof
AT400845B (de) 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5780473A (en) 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
FR2766822B1 (fr) 1997-07-30 2001-02-23 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002536446A (ja) 1999-02-09 2002-10-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての、ヘテロアリールアミジン類、メチルアミジン類およびグアニジン類
WO2001074793A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
US20020198219A1 (en) 2000-08-08 2002-12-26 Grant Elfrida R. 2-pyridinamine compositions and related methods
IL153995A0 (en) 2000-08-11 2003-07-31 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2002022605A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002057216A1 (fr) 2001-01-18 2002-07-25 Shionogi & Co., Ltd. Composes de terphenyle supportant des groupes amino substitues
EP1354877A1 (en) 2001-01-22 2003-10-22 Shionogi & Co., Ltd. Hetero-tricyclic compounds having substituted amino groups
EP1389616B1 (en) 2001-04-27 2011-07-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3,4-Dihalobenzylpiperidine derivatives and their medical use
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
WO2003082869A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
GB0209891D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003251970A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0400895D0 (en) 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
AU2005236055B2 (en) 2004-04-20 2011-10-06 Transtech Pharma, Llc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
US20050245543A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
DE102004028862A1 (de) 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
AR050917A1 (es) 2004-08-13 2006-12-06 Amphora Discovery Corp Compuestos basados en 2-amido-tiazol que presentan actividad inhibidora de enzimas que utilizan atp, y composiciones y usos de los mismos
US20100286211A1 (en) 2004-10-08 2010-11-11 Biswajit Das Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
WO2006074262A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
TW201431849A (zh) 2005-06-06 2014-08-16 Lilly Co Eli Ａｍｐａ受體強化劑
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
KR101456721B1 (ko) 2006-03-31 2014-10-31 노파르티스 아게 신규 화합물
KR100969686B1 (ko) 2006-08-07 2010-07-14 한국과학기술연구원 신규한 티아졸계 화합물 및 이를 함유하는 ｔ-형 칼슘 채널저해제
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009023986A (ja) * 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
US8207179B2 (en) 2007-06-12 2012-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted indolines as tyrosine kinase inhibitors
AU2009212135B2 (en) 2008-02-07 2014-08-21 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance Atoh-1 expression
EP2107054A1 (en) 2008-04-01 2009-10-07 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
CA2720654A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Merck Frosst Canada Ltd. Novel substituted heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
US8853420B2 (en) 2008-07-29 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2010019828A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon receptor antagonists
US8586754B2 (en) * 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
NZ595819A (en) 2009-04-02 2013-02-22 Merck Serono Sa DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE INHIBITORS; benzimidazole-4-carboxylic acid
EP2443096A1 (en) 2009-06-19 2012-04-25 AstraZeneca AB Pyrazine carboxamides as inhibitors of dgat1
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
US20110269759A1 (en) 2009-10-30 2011-11-03 Coats Steven J Pyrimidine compounds as delta opioid receptor modulators
US8420655B2 (en) * 2009-12-04 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
CA2781888C (en) 2009-12-11 2019-06-18 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2011276539A1 (en) 2010-06-28 2013-02-07 President And Fellows Of Harvard College Compounds for the inhibition of cellular proliferation
JP5928958B2 (ja) * 2010-10-29 2016-06-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成のベンゾイミダゾールインヒビター
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
US8962623B2 (en) 2011-03-04 2015-02-24 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
WO2012119978A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Quinolinone derivatives
WO2012166145A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Lawrence Livermore National Security, Llc Charged particle focusing and deflection system utlizing deformed conducting electrodes
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
US9745328B2 (en) 2013-02-04 2017-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0372934A2 (en) * 1988-12-07 1990-06-13 The Wellcome Foundation Limited Pharmacologically active CNS compounds
WO2007082098A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Dow Agrosciences Llc 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides
WO2007082076A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Dow Agrosciences Llc 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides
EP2471776A1 (de) * 2010-12-28 2012-07-04 Bayer CropScience AG Pyridin-2-ylpropandinitrile und deren Verwendung als Herbizide

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MCMILLAN R M, WALKER E R H: "Designing therapeutically effective 5-lipoxygenase inhibitors", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES., ELSEVIER, HAYWARTH., GB, vol. 13, 1 August 1992 (1992-08-01), GB, pages 323 - 330, XP002724232, ISSN: 0165-6147, DOI: 10.1016/0165-6147(92)90100-K *
QUEENER S. F.: "INHIBITION OF PNEUMOCYSTIS DIHYDROFOLATE REDUCTASE BY ANALOGS OF PYRIMETHAMINE, METHOTREXATE AND TRIMETREXATE.", JOURNAL OF PROTOZOOLOGY, LAWRENCE, KANSAS, US, vol. 38., no. 06., 1 January 1991 (1991-01-01), US, pages 1545 - 1575., XP000931166, ISSN: 0022-3921 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105073742A (zh) 2015-11-18
MX2015010106A (es) 2016-01-14
AU2017213500A1 (en) 2017-08-31
US10047101B2 (en) 2018-08-14
US20150252008A1 (en) 2015-09-10
US9926333B2 (en) 2018-03-27
AU2014212193A1 (en) 2015-07-30
US9732093B2 (en) 2017-08-15
US9073876B2 (en) 2015-07-07
WO2014121040A8 (en) 2015-02-12
JP6328145B2 (ja) 2018-05-23
MX364069B (es) 2019-04-10
US20140221310A1 (en) 2014-08-07
JP2016514089A (ja) 2016-05-19
US20150368270A1 (en) 2015-12-24
EP2951169A1 (en) 2015-12-09
EP2951169B1 (en) 2019-08-28
AU2014212193B2 (en) 2017-06-15
KR20160004258A (ko) 2016-01-12
WO2014121040A1 (en) 2014-08-07
TWI644899B (zh) 2018-12-21
CA2899904A1 (en) 2014-08-07
AU2017213500B2 (en) 2019-02-28
US20170327514A1 (en) 2017-11-16
TW201444799A (zh) 2014-12-01
UY35305A (es) 2014-08-29
HK1217489A1 (zh) 2017-01-13
CN105073742B (zh) 2017-08-08
EA201591451A1 (ru) 2015-12-30
BR112015018504A2 (pt) 2017-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10047101B2 (en) Flap modulators
US10494374B2 (en) Pyrrolopyrimidines as CFTR potentiators
US20180170929A1 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
US10898481B2 (en) Pyrazine compounds and uses thereof
US8901313B2 (en) 6,5-heterocyclic propargylic alcohol compounds and uses therefor
US20100137313A1 (en) Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
EA028626B1 (ru) БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
EP2702043A1 (en) Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
US9884878B2 (en) FLAP modulators
JP2023537357A (ja) ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用
WO2021256569A1 (ja) Ｈ－ｐｇｄｓを阻害する縮環化合物
WO2023107603A1 (en) Pyrimidines and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU