JP2002536446A - プロテアーゼ阻害剤としての、ヘテロアリールアミジン類、メチルアミジン類およびグアニジン類 - Google Patents

プロテアーゼ阻害剤としての、ヘテロアリールアミジン類、メチルアミジン類およびグアニジン類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり、そしてＲ１−Ｒ７、Ｙ、およびＺは、明細書中に示す。］の化合物、さらにはまた、その水和物、溶媒和物、または薬学的に許容され得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物を製造する方法にもまた記載する。本発明の新規化合物は、キモトリプシン、トリプシン、プラスミン、およびウロキナーゼといったようなプロテアーゼ、とりわけトリプシン様セリンプロテアーゼの強力な阻害剤である。幾つかの化合物は、ウロキナーゼの直接的で選択的な阻害を示し、またはそのような活性を有する化合物を形成するのに有用な中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 発明の分野 本発明は、酵素阻害剤として機能する新規ヘテロアリール化合物、特にウロキ
ナーゼ（uＰa）のようなタンパク質分解酵素の新たな非ペプチド阻害剤群に関す
る。
【０００２】 先行技術 プロテアーゼは、タンパク質を１つの特異的なペプチド結合位置で切断する酵
素である。プロテアーゼは、４つの属性群：セリン、チオールまたはシステイニ
ル、酸またはアスパルチル、並びにメタロプロテアーゼに分類することができる
（Ｃuypersら，Ｊ. Ｂiol. Ｃhem. ２５７：７０８６（１９８２））。プロテア
ーゼは、凝血の消化、形成および溶解、再生、並びに外来細胞および臓器に対す
る免疫応答といったような、様々な生物活性に必須である。異常なタンパク質分
解は、人間および他の動物における多数の疾患状態と関連がある。ヒト好中球プ
ロテアーゼ、エラスターゼ、およびカテプシンＧは、組織破壊により特徴付けら
れる疾患状態の原因になるものとして関係している。これらの疾患状態には、気
腫、慢性関節リウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎が含まれる（Ｂarret，Ｅnzy
me Ｉnhibitors as Ｄrugsにて，Ｓandler編，Ｕniversity Ｐark Ｐress，Ｂal
timore（１９８０））。プラスミン、Ｃ−１ エステラーゼ、Ｃ−３ コンベルタ
ーゼ、ウロキナーゼおよび組織型プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシン
、並びにカリクレインといったような、さらなるプロテアーゼは、哺乳動物の正
常な生体機能において重要な役割を担う。多くの場合、哺乳動物を治療的に処置
する間、１つ以上のタンパク質分解酵素の機能を分断させるのが有益である。
【０００３】 セリンプロテアーゼには、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラ
スミン、Ｃ−１ エステラーゼ、Ｃ−３ コンベルターゼ、ウロキナーゼおよび組
織型プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシ
ン、トロンビン、Ｘa因子、並びにカリクレインといったような酵素が含まれる
。
【０００４】 ヒト白血球エラスターゼは、多形核白血球により炎症部位で放出されることか
ら、多数の疾患状態に寄与する原因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球セ
リンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力をもつ化合物は、
痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置において、並びに気腫の処
置において有用な抗炎症効果を有することが期待される。キモトリプシンおよび
トリプシンは、消化酵素である。これらの酵素の阻害剤は、膵炎を処置する際に
有用である。ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤は、良性前
立腺肥大症、前立腺癌および乾癬といったような、過度の細胞増殖疾患状態を処
置する際に有用である。
【０００５】 ウロキナーゼ（尿型プラスミノーゲンアクチベーターまたはuＰＡ；Ｉnternat
ional Ｕnion of Ｂiochemistry Ｃlassification Ｎumber：ＥＣ３.４.２１.３
１）は、プラスミノーゲンにおける１つのペプチド結合に対して非常に特異的な
タンパク質分解酵素である。それは、触媒「Ｂ」鎖（アミノ酸（aa）１４４−４
１１）、並びに増殖因子様ドメイン（４−４３）およびＫringleドメイン（aa
４７−１３５）からなるアミノ末端フラグメント（「ＡＴＦ」、aa １−１４３
）を有する、マルチドメインセリンプロテアーゼである。そのuＰＡのＫringle
ドメインは、ヘパリンを結合するが、フィブリン、リジン、またはアミノヘキサ
ン酸は結合しないらしい。その増殖因子様ドメインは、上皮増殖因子（ＥＧＦ）
の構造に対して類似性を幾らか有することから、「ＥＧＦ様」ドメインとも呼ば
れる。一本鎖のプロuＰＡをプラスミンにより活性化して、その鎖をジスルフィ
ド結合により安定化される二本鎖活性型へと切断する。
【０００６】 プラスミノーゲンにおけるペプチド結合のウロキナーゼによる切断（「プラス
ミノーゲン活性化」）は、強力で一般的なプロテアーゼであるプラスミンの形成
を引き起こす。多くの細胞型は、プラスミン媒介型タンパク質分解性崩壊または
細胞外支持構造（例えば、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）および基底膜（ＢＭ）
）の変形の重要なイニシエーターとしてウロキナーゼを使用する。細胞は、ＥＣ
ＭおよびＢＭにより与えられる身体的枠組み内の組織およひ臓器において、存在
し、動いて、互いに相互作用する。ＥＣＭ内での、またはＢＭを越えての細胞の
移動は、細胞が以前は利用できなかった隣接領域へと「侵襲する」のを可能とす
る、これらの構造の局所的タンパク質分解性崩壊または変形を必要とする。
【０００７】 ウロキナーゼが細胞移動および侵襲を媒介する能力の中心は、ウロキナーゼを
細胞表面上に集めて、局所的に高いプラスミン濃度の発生を細胞とＥＣＭまたは
ＢＭとの間にもたらす、特異的な高親和性ウロキナーゼ受容体（uＰＡＲ）の存
在である（Ｂlasi，Ｆ.ら，Ｃell Ｂiol. １０４：８０１−８０４（１９８７）
；Ｒoldan，Ａ. Ｌ.ら，ＥＭＢＯ Ｊ. ９：４６７−７４（１９９０））。結合
相互作用は、明らかに、ＥＧＦ様ドメインにより媒介される（Ｒabbani，Ｓ. Ａ
.ら，Ｊ. Ｂiol. Ｃhem. ２６７：１４１５１−５６（１９９２））。プロuＰＡ
の活性uＰＡへの切断は、プロuＰＡおよびプラスミノーゲンを受容体に結合させ
る場合に促進される。従って、プラスミンがプロuＰＡを活性化し、次に、これ
がプラスミノーゲンを切断することによってより多くのプラスミンを活性化する
。α２抗プラスミン、ＰＡＩ−１およびＰＡＩ−２を含め、大過剰のプロテアー
ゼ阻害剤が血漿中に見出されることから、この正のフィードバックサイクルは、
明らかに、細胞表面上での受容体に基づいたタンパク質分解に限定される。侵襲
細胞とＥＣＭまたはＢＭとの間の高いプラスミン濃度は、これらの遍在するプラ
スミン阻害剤の阻害効果を克服するために必要である。従って、それは、細胞表
面の受容体に結合するウロキナーゼであって、単に細胞により分泌される遊離ウ
ロキナーゼではなく、これは、細胞侵襲を開始する際に主要な役割を担う。
【０００８】 プラスミンは、マトリックスメタロプロテイナーゼを含め、フィブリノーゲン
、フィブロネクチンおよびチモーゲンといったような細胞外タンパク質を活性化
または崩壊することができる。従って、プラスミノーゲンアクチベーターは、細
胞外タンパク質分解、フィブリンクロット溶解、組織リモデリング、成長細胞お
よび平滑筋細胞移動、炎症、並びに転移を調節することができる。ウロキナーゼ
により開始される細胞侵襲は、広範囲にわたる様々な正常および疾患状態の生理
的プロセスの中心である（Ｂlasi，Ｆ.ら，Ｊ. Ｃell Ｂiol. １０４：８０１−
８０４（１９８７）；Ｄan，Ｋ.ら，Ａdv. Ｃancer Ｒes. ４４：１３９−２６
６（１９８５）；Ｌittlefield，Ｂ. Ａ.，Ａnn. Ｎ.Ｙ. Ａcad. Ｓci. ６２２
：１６７−１７５（１９９１）；Ｓaksela，Ｏ.，Ｂiochim. Ｂiophys. Ａcta
８２３：３５−６５（１９８５）；Ｔesta，Ｊ. Ｅ.およびＱuigley，Ｊ. Ｐ.，
Ｃancer Ｍetast. Ｒev. ９：３５３−３６７（１９９０）にて概説されている
。）。そのようなプロセスには、限定されるものではないが、血管形成（新血管
新生）、骨の再構築、子宮における受精卵着床、免疫細胞の炎症部位への浸潤、
排卵、精子形成、創傷修復の間の組織リモデリング、再狭窄および臓器分化、線
維症、腫瘍の隣接領域への局所侵襲、腫瘍細胞の一次または二次部位からの転移
性拡散、並びに関節炎における組織破壊が含まれる。従って、ウロキナーゼの阻
害剤は、抗血管形成、抗関節炎、抗炎症、抗再狭窄、抗侵襲、抗転移、抗骨粗鬆
症、抗網膜症（血管形成依存性網膜症に関する）、避妊および腫瘍静止活性に基
づいた機構を有する。ウロキナーゼの阻害剤は、限定されるものではないが、良
性前立腺肥大症、前立腺癌および乾癬を含め、様々な疾患状態の処置において有
用な薬剤である。
【０００９】 抗ウロキナーゼモノクローナル抗体およびある他の既知のウロキナーゼ阻害剤
を使用して、ウロキナーゼ阻害剤の有益な効果が報告されている。例えば、抗ウ
ロキナーゼモノクローナル抗体は、インビトロでの腫瘍細胞侵襲（Ｈollas，Ｗ.
ら，Ｃancer Ｒes. ５１：３６９０−３６９５（１９９１）；Ｍeissauer，Ａ.
ら，Ｅxp. Ｃell Ｒes. １９２：４５３−４５９（１９９１））、インビボでの
腫瘍転移および侵襲（Ｏssowski，Ｌ.，Ｊ. Ｃell Ｂiol. １０７：２４３７−
２４４５（１９８８）；Ｏssowski，Ｌ.ら，Ｊ. Ｃancer Ｒes. ５１：２７４−
８１（１９９１））、並びにインビボでの血管形成（Ｊerdan，Ｊ. Ａ.ら，Ｊ.
Ｃell Ｂiol. １１５［３ Ｐt ２］：４０２ａ（１９９１））をブロックするこ
とが報告されている。加えて、唯一穏やかな効力をもつ既知のウロキナーゼ阻害
剤であるアミロライドは、インビボでの腫瘍転移（Ｋellen，Ｊ. Ａ.ら，Ａntic
ancer Ｒes. ８：１３７３−１３７６（１９８８））、およびインビトロでの血
管形成／毛細管のネットワーク情報（Ａlliegro，Ｍ. Ａ.ら，Ｊ. Ｃell Ｂiol.
１１５［３ Ｐt ２］：４０２ａ（１９９１））を阻害することが報告されてい
る。
【００１０】 ウロキナーゼは、損傷後の血管創傷治癒および動脈新内膜形成において重大な
役割を担い、恐らくは、細胞移動に影響を及ぼすであろう。ウロキナーゼは、プ
ラスミンタンパク質分解を媒介し、次に、これが血管創傷治癒および関連のある
新内膜形成を促進する（Ｃarmelietら，Ｃirc. Ｒes. ８１：８２９−８３９（
１９９７年１１月），Ｌupuら，Ｆibrinolysis １０ Ｓupp ２：３３−３５（１
９９６））。ウイルス性セリンプロテイナーゼ阻害剤であるＳＥＲＰ−１は、ウ
サギにおける一次バルーン血管形成術後のプラーク形成を減少させるために使用
されている。この活性は、プラスミンまたはウロキナーゼといったような、細胞
プロテイナーゼのＳＥＲＰ−１による阻害に帰している（Ｌucasら，Ｃirculati
on ９４：２８９０−２９００（１９９６））。
【００１１】 強力で選択的なウロキナーゼ阻害剤であって、現在利用できるウロキナーゼ阻
害剤より優れたバイオアベイラビリティと少ない副作用を有する、非ペプチド化
合物が依然として必要である。従って、強力な阻害力と低い毒性により特徴付け
られる、新しい強力なウロキナーゼ阻害剤群は、様々な状態に対して可能性を秘
めた価値ある治療剤である。
【００１２】 発明の要約 本発明は、プロテアーゼ阻害剤としての、好ましくはウロキナーゼ阻害剤とし
ての、式Ｉ（以下）を有するヘテロアリールアミジン類、メチルアミジン類およ
びグアニジン類の使用に広く関する。
【００１３】 本発明の化合物は、ウロキナーゼの直接的で選択的な阻害によって抗ウロキナ
ーゼ活性を示し、またはそのような活性を有する化合物を形成するのに有用な中
間体である。本発明の化合物は、ウロキナーゼを阻害し、従って、有用な抗血管
形成、抗関節炎、抗炎症、抗再狭窄、抗侵襲、抗転移、抗骨粗鬆症、抗網膜症（
血管形成依存性網膜症に関する）、避妊および腫瘍静止処置剤である。例えば、
そのような処置剤は、限定されるものではないが、良性前立腺肥大症、前立腺癌
、腫瘍転移および乾癬を含め、様々な疾患状態の処置において有用である。
【００１４】 式Ｉの化合物を投与することにより、細胞外タンパク質分解を阻害する方法、
良性前立腺肥大症、前立腺癌、腫瘍転移、乾癬および他の状態を処置する方法も
また提供する。
【００１５】 本明細書中に記載する多数のヘテロアリール化合物は、新規化合物である。従
って、本発明はまた、式Ｉの新規化合物にも関する。
【００１６】 式Ｉの化合物、および１つ以上の薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含
んでなる医薬組成物をさらに提供し、そして該医薬組成物はさらに、組織プラス
ミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼといったような血栓溶解剤
を含んでなる。
【００１７】 式Ｉの化合物を合成する方法をさらに提供する。
【００１８】 好ましい態様の詳細な説明 本発明は、セリンプロテアーゼを、一般式Ｉ：
【化１９】 ［式中、 Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７（ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、アルアルキル
、ヒドロキシ(Ｃ２−４)アルキルまたはアルコキシ(Ｃ２−４)アルキルである。
）であり； Ｙは、直接共有結合、ＣＨ２またはＮＨであり； Ｚは、ＮＲ５Ｒ６、水素またはアルキルであり（ただし、Ｚが水素またはアル
キルである時はいつでも、ＹがＮＨである。）； Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルま
たは−ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−３アルコキシ
である。）であり； Ｒ２およびＲ３は独立して、 ｉ． 水素； ii． ハロゲン； iii． ヒドロキシ； iv． ニトロ； ｖ． シアノ； vi． アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールア
ミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキル
アミノ、ジアルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘ
テロ環アミノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ、アルコキ
シカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボ
ニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アル
アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスル
ホニルアミノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホ
ニル)アミノ、ジ(アリールスルホニル)アミノ、またはジ(ヘテロアリールスルホ
ニル)アミノ、ホルミルアミノ、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、ア
ルキノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイ
ルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアルアルカノイルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮ
Ｈ−、またはチオアシルアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む
基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがあり得、そして
ヘテロ環を含む基はいずれも、場合により環置換されていることがあり得る。）
； vii． アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
ミノカルボニル、アシル、アミノアシル、モノアリールアミノカルボニル、ジア
リールアミノカルボニルまたはモノアルキルモノアリールアミノカルボニル； viii． アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジア
ルキルアミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル； ix． アミノカルボニルアミノ、モノおよびジアルキルアミノカルボニル
アミノ、モノおよびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノおよびジア
ルアルキルアミノカルボニルアミノ； ｘ． アミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルキルアミノカルボニル
オキシ、モノおよびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルアル
キルアミノカルボニルオキシ； xi． アミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、モノ
およびジアリールアミノスルホニル、またはモノおよびジアルアルキルアミノス
ルホニル； xii． アルコキシまたはアルキルチオ（ここで、各々の基のアルキル部分
は、場合により置換されていてもよい。）； xiii． アルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルア
ルキルチオ、アリールチオまたはヘテロアリールチオ（ここで、各々の基のアリ
ール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）； xiv． アルキルスルホニル（ここで、そのアルキル部分は、場合により置
換されていることがあり得る。）； xv． アルアルキルスルホニル、アルアルケニルスルホニル、アリールス
ルホニルまたはヘテロアリールスルホニル（ここで、各々の基のアリール部分は
、場合により置換されていることがあり得る。）； xvi． アルケニルまたはアルキニル； xvii． 場合により置換されていることのあるアリール； xviii． 場合により置換されていることのあるアルキル； xix． 場合により置換されていることのあるアルアルキル； xx． 場合により置換されていることのあるヘテロ環；または xxi． 場合により置換されていることのあるシクロアルキル； であり；そして Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヒド
ロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、
ジアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ
、アルコキシ、またはヒドロキシ、または−ＣＯ２Ｒｗ（ここで、Ｒｗは、アル
キル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化２０】 または
【化２１】 （式中、 ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルま
たはフェニルであり； Ｒfは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり
； Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり
；そして Ｒｈは、アルアルキルまたはＣ１−６アルキルである。） である。）である。］ の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩と接触
させることにより、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼを阻害する方法に広
く関する。
【００１９】 本発明はまた、Ｘ、ＹおよびＲ１−Ｒ６が上に定義した通りである； ただし、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、 （ａ）場合により置換されていることのあるアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ６ 、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル； （ｂ）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオ（これら
はいずれも、場合により置換されていることがある。）； （ｃ）場合により置換されていることのあるＣ６−Ｃ１４アリール、または場合
により置換されていることのあるアルアルキル（Ｒ１およびＲ２が両方とも水素
またはメチルである場合、Ｒ３がニトロフェニルまたはアミノフェニルではない
ことを除く。）； （ｄ）場合により置換されていることのあるヘテロ環；および （ｅ）場合により置換されていることのあるシクロアルキル； よりなる群から選択される； 式Ｉの新規化合物にも関する。
【００２０】 Ｒ２またはＲ３のアルキルを含む基、ヘテロ環を含む基、またはアリールを含
む基が場合により置換されていることがある場合、任意の置換基は、１−４つの
非水素置換基（ただし、その結果得られる化合物は、安定である。）であり得る
。アルキル基での任意の置換基の意義は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アミノイミノ
メチル、アシルアミノ、アミノアシル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル
、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカ
ルボニルオキシ、モノまたはジアリールアミノカルボニルオキシ、モノまたはジ
アルアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニル
アミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルア
ルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノまたはジア
ルキルアミノチオカルボニル、アルアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオである。
【００２１】 アルキル基での任意の置換基の好ましい意義は、クロロ、ヒドロキシ、アミノ
、モノ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ホルミルアミ
ノ、Ｃ２−６アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ２−８アミノアシル、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ１−６)
アルキル、Ｃ２−８アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ１−６アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ７−１５アルアルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールス
ルホニルアミノ、モノまたはジ(Ｃ１−６)アルキルアミノカルボニルオキシ、モ
ノまたはジ(Ｃ６−１０)アリールアミノカルボニルオキシ、モノまたはジ(Ｃ７
−１５)アルアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ
、Ｃ７−Ｃ１５アルアルコキシカルボニルアミノおよびＣ６−Ｃ１０アリールオ
キシカルボニルアミノである。
【００２２】 アリールを含む、およびヘテロ環を含む基での任意の置換基の好ましい意義に
は、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−
４)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ２−６アシルアミノ、アミノカルボニ
ル、Ｃ２−８アミノアシル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１ −６ アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ１−
６)アルキル、Ｃ２−８アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ６−１４アリール
、置換されているフェニル、テトラゾリル、チエニル（さらに、クロロ、ヒドロ
キシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはカルボキシの１つ
、２つまたは３つで場合により置換されていることがある。）、３,４−メチレ
ンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、Ｃ１−６ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ７−１５アルアルキルスルホニルアミノ、Ｃ１− ６ アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル／スルホニル、Ｃ６−１０アリ
ールスルホニル、モノまたはジ(Ｃ１−６)アルキルアミノカルボニルオキシ、モ
ノまたはジＣ６−１０アリールアミノカルボニルオキシ、モノまたはジ(Ｃ７−
１５)アルアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ７−Ｃ１５アルアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシカ
ルボニルアミノ、Ｃ２−６チオアシルアミノ、アミノチオカルボニルおよびＣ２ −８ アミノチオアシルが含まれる。
【００２３】 Ｒ１の好ましい意義には、水素、アミノ、ヒドロキシおよびフルオロが含まれ
る。
【００２４】 Ｒ２の好ましい意義は、式II：
【化２２】 ［式中、Ａrは、フェニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチ
アゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、チエニル（チオフェニル）、ピロリル、オキサゾリニルおよびベンゾチエ
ニルである。］ である。
【００２５】 Ｒ３の好ましい意義には、Ｃ１−４アルキル（場合により置換されていること
がある。）、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ（例えば
、メチルチオまたはエチルチオ）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシおよ
びエトキシ）、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、並びにベンジルチオが
含まれる。
【００２６】 Ｘの好ましい意義は、二価の硫黄（Ｓ）である。
【００２７】 Ｙの好ましい意義は、共有結合または−ＮＨ−、最も好ましくは共有結合であ
る。
【００２８】 式ＩにおけるＲ４、Ｒ５およびＲ６の好ましい意義は、水素、ヒドロキシ、シ
アノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。Ｒ４、Ｒ５およびＲ ６ の適当な意義には、水素、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、ヒドロキ
シ、メトキシおよびエトキシが含まれる。最も好ましい態様において、Ｒ４、Ｒ ５ およびＲ６は、各々、水素である。
【００２９】 式ＩにおけるＲ４、Ｒ５およびＲ６の好ましい意義にはまた、−ＣＯ２Ｒｗ（
ここで、Ｒｗは、各々の場合、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロ
アルキルまたはベンジルオキシカルボニルの１つである。）といったようなプロ
ドラッグが含まれる。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の適当な意義には、水素、メチル、
エチル、プロピル、n−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−
ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が含ま
れる。最も好ましい態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々、水素である
。
【００３０】 Ｒ４、Ｒ５およびＲ６ではまた、−ＣＯ２ＲＷ基（ここで、Ｒｗは、
【化２３】 または
【化２４】 （式中、Ｒｄ−Ｒｈは、上に定義した通りである。） の１つである。）も好ましい。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＯ２ＲＷ（ここで、
ＲＷは、これらの部分の１つのものである。）である場合、その結果得られる化
合物は、所望の形成およびバイオアベイラビリティ特性を有するプロドラッグで
ある。Ｒｄ、ＲｃおよびＲｇの各々に関する好ましい意義は、水素であり、Ｒf
は、メチルであり、そしてＲｈに関する好ましい意義には、ベンジルおよびtert
−ブチルが含まれる。
【００３１】 Ｒ７の好ましい意義には、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−
４)アルキルおよびＣ２−６ヒドロキシアルキルが含まれる。適当な意義は、水
素、メチル、エチルおよびベンジルである。
【００３２】 本明細書中で使用する「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基
の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチ
ルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシルといったような、１２個までの炭素の直鎖状および分枝鎖状基
の両方をいう。
【００３３】 「アルケニル」という用語は、それに対して鎖長が限定されない限り、限定さ
れるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル
−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含め、２−２０個の炭素原
子の直鎖状または分枝鎖状基を意味するよう、本明細書中で使用する。好ましく
は、そのアルケニル鎖は、長さが２−１０個の炭素原子、より好ましくは長さが
２−８個の炭素原子、最も好ましくは、長さが２−４個の炭素原子である。
【００３４】 「アルキニル」という用語は、それに対して鎖長が限定されない限り、限定さ
れるものではないが、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン等を含め、
その鎖における２個の炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在する、２
−２０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基を意味するよう、本明細書中で使
用する。好ましくは、そのアルキニル鎖は、長さが２−１０個の炭素原子、より
好ましくは長さが２−８個の炭素原子、最も好ましくは長さが２−４個の炭素原
子である。
【００３５】 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する、本明細書中の全て
の場合、不飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、好ましくは
、窒素、酸素または硫黄部分には直接結合しない。
【００３６】 本明細書中で使用する「アルキルチオ」という用語は、それ自体で、または別
の基の一部として、それに対して鎖長が限定されない限り、限定されるものでは
ないが、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ等を含
め、硫黄原子に結合する、１−２０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基をい
う。好ましくは、そのアルキルチオ鎖は、長さが１−１０個の炭素原子、より好
ましくは長さが１−８個の炭素原子である。
【００３７】 本明細書中で使用する「アルコキシ」という用語は、それ自体で、または別の
基の一部として、それに対して鎖長が限定されない限り、限定されるものではな
いが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等を含め、酸素原
子に結合した、１−２０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基をいう。好まし
くは、そのアルコキシ鎖は、長さが１−１０個の炭素原子、より好ましくは長さ
が１−８個の炭素原子である。
【００３８】 本明細書中で使用する「シクロアルキル」という用語は、それ自体で、または
別の基の一部として、３−９個の炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。典型
的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００３９】 本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、それ自体で
、または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、塩素が
好ましい。
【００４０】 本明細書中で使用する「アシル」という用語は、それ自体で、または別の基の
一部として、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ基（ここで、Ｒｇは、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アルアルキル、アルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルである。）をいう。好ましいアシ
ル基は、アルカノイル、アルアルカノイルおよびアロイル基（Ｒｇが、Ｃ１−８ アルキル、Ｃ６−１０アリール(Ｃ１−４)アルキルまたはＣ６−１０アリールで
ある−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ）である。
【００４１】 本明細書中で使用する「チオアシル」という用語は、それ自体で、または別の
基の一部として、−Ｃ(Ｓ)Ｒｇ基（ここで、Ｒｇは、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アルアルキル、アルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル、好ましくはＣ１−８アルキ
ルである。）をいう。
【００４２】 本明細書中で使用する「チオカルボニル」という用語は、それ自体で、または
別の基の一部として、−Ｃ(Ｓ)−基をいう。
【００４３】 本明細書中で使用する「モノアルキルアミン」という用語は、それ自体で、ま
たは別の基の一部として、１−６個の炭素原子を有する１つのアルキル基で置換
されているアミノ基をいう。
【００４４】 本明細書中で使用する「ジアルキルアミン」という用語は、それ自体で、また
は別の基の一部として、各々、１−６個の炭素原子を有する２つのアルキル基で
置換されているアミノ基をいう。
【００４５】 本明細書中で使用する「アリール」という用語は、それ自体で、または別の基
の一部として、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルといったような
、環部分において６−１４個の炭素、好ましくは環部分において６−１０個の炭
素を含む単環式または二環式芳香族基をいう。
【００４６】 本明細書中で使用する「アルアルキル」または「アリールアルキル」という用
語は、それ自体で、または別の基の一部として、ベンジル、フェニルエチルまた
は２−ナフチルメチルといったようなアリール置換基を有する、上に論じたよう
なＣ１−６アルキル基をいう。
【００４７】 本明細書中で使用する「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」
という用語は、それら自体で、またはより大きな基の一部として、炭素原子、並
びにＯ、ＮおよびＳ（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化さ
れていることがあり得、そして窒素は、場合により四級化されていることがあり
得る。）よりなる群から独立して選択される１−４個のヘテロ原子からなり、そ
して上に定義したヘテロ環式環（ここで、そのヘテロ環式環は、その結果得られ
る化合物が安定ならば、炭素または窒素原子が置換されていることがあり得る。
）の幾つかがベンゼン環に縮合した、幾つかの二環式基が含まれる、飽和または
全体的もしくは部分的に不飽和の３−７員の単環式、または７−１０員の二環式
環構造をいう。１個の酸素もしくは硫黄、１−３個の窒素原子、または１個もし
くは２個の窒素原子と組合わせた１個の酸素もしくは硫黄を含む環がとりわけ有
用である。そのようなヘテロ環式基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２
−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２
−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル
、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オ
キサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チ
アゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジ
ニル、インドリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾ
リル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチ
エニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル
スルホンおよびオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノは、モルホリニルと同
じである。
【００４８】 「ヘテロ原子」という用語は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）また
は窒素原子（「Ｎ」）を意味するよう、本明細書中で使用する。そのヘテロ原子
が窒素である場合、それは、ＮＲｙＲｚ部分（ここで、ＲｙおよびＲｚは互いに
独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルであるか、またはそれらが結合する
窒素と一緒になって、飽和もしくは不飽和の５、６もしくは７員環を形成する。
）を形成し得ることが認識されるであろう。
【００４９】 本明細書中で使用する「ヘテロアリール」という用語は、５−１４個の環原子
；環式アレイにおいて共有される、６、１０または１４πの電子を有し、そして
炭素原子、および１、２または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む基
をいう（ここで、ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ナ
フト[２,３−ｂ]チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフ
ラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル
、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−イ
ンドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキ
ノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニ
ル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、
フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェ
ナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル
およびフェノキサジニル基である。）。
【００５０】 「プロドラッグ」という表現は、既知の直接作用する薬物の誘導体を示し、こ
の誘導体は、その薬物に比べて高められた送達特性および治療価値を有し、そし
て酵素的または化学的プロセスにより活性薬物へと転換される。有用なプロドラ
ッグは、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６が−ＣＯ２Ｒｗ（ここで、Ｒｗは、上に
定義した。）であるプロドラッグである。米国特許第５,４６６,８１１号、およ
びＳaulnierら，Ｂioorg. Ｍed. Ｃhem. Ｌett. ４：１９８５−１９９０（１９
９４）を参照されたい。
【００５１】 本明細書中で使用する「置換されている」という用語は、指定する部分の１個
以上の水素が指示された基から選択されるもので置換されていることを意味する
（ただし、原子の正常な原子価は超えず、そしてその置換は、安定な化合物を生
ずる。）。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その部分の原子に結合
する２個の水素を置換する。
【００５２】 本明細書中、「安定な化合物」または「安定な処方」という語は、反応混合物
からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化の後でも残
存するほど十分強い化合物を意味する。
【００５３】 本発明の範囲内に含まれる、第一の好ましい化合物群には、 Ｘが硫黄または酸素であり； Ｙが共有結合または−ＮＨ−であり； Ｒ１が、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素、Ｃ１−４アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ１− ４ アルコキシまたはヒドロキシであって、好ましくは全て水素であり； Ｒ２またはＲ３の一方が、水素、Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシもしくはアミノカルボニルで場合により置換されていることがある。）
、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルコキシであり；そしてＲ２またはＲ ３ のもう一方が、アミノアシル、アシルアミノ、アミノスルホニル、スルホニル
アミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、場合により置
換されていることのあるオキサゾリル、場合により置換されていることのあるイ
ソオキサゾリル、場合により置換されていることのあるベンゾチエニル、場合に
より置換されていることのあるフラニル、場合により置換されていることのある
ピラゾリル、または場合により置換されていることのあるピリジルである； 式Ｉの化合物が含まれる。
【００５４】 本発明の範囲内の具体的な化合物には、次のような、実施例に記載する化合物
が含まれる。
【００５５】 ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−[４−(４−フェニルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル； ４−[４−(３−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−フェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−[４−(４−ニトロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−(ナフト−２−イル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン、 ４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン； ４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン；
【００５６】 ４−[４−(４−フェニルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−ナフチルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−フェニルオキサゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−[４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチルチ
アゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−メチルチアゾー
ル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−２
−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−メチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−２−イル
]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン；
【００５７】 ４−(４−フェニルイミダゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−ベンジルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４,５−ジフェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−(２−フェニル)チアゾール−４−イル−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−[４−(２−クロロ−３−ピリジル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(フェノキシメチル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン；
【００５８】 ４−[４−(３−トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−クロロ−４−ピリジル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−フェニル−２−ピリジル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[２−(２−クロロフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３−メトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(フェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,５−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−アミノチアゾール−４−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−[２−(４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−メトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−フルオロフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
【００５９】 ４−[２−(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−イソプロピルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−ベンジルオキシフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ブロモフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,５−ジクロロフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,３−ジクロロフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ピペリジニルエチル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−フェニルオキサゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−[２−(ジフェニルメチル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン；および ４−[２−(３−フェニルプロピル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； さらにはまた、その薬学的に許容され得る塩、例えば、その塩酸塩、臭化水素
酸塩および酢酸塩、またはそのプロドラッグ。
【００６０】 本発明の範囲内に含まれる、第二の好ましい化合物群には、 Ｘが硫黄または酸素であり； Ｙが共有結合または−ＮＨ−であり； ＺがＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１が、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１− ４ アルコキシまたはヒドロキシであって、好ましくは全て水素であり； Ｒ２またはＲ３の一方が、水素、Ｃ１−６アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ
ＯＨもしくはアミノカルボニルで場合により置換されていることがあるＣ１−６ アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり；そしてＲ２またはＲ３のもう一方
が、
【化２５】 ［式中、 Ａrは、フェニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、チエニル（チオフェニル）、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、
オキサジアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ト
リアゾリル、ピロリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、１,３−オキサゾリジン−２−オンイル、イミダゾリン−２−オンイル（
好ましくは、フェニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イソチア
ゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル
、ピロリニル、オキサゾリニルおよびベンゾチエニル）（これらにはいずれも、
環外＝Ｏ（ケト）または＝ＮＲｖ（イミノ）基（ここで、Ｒｖは、アルキル、ア
リール、アルアルキル、アルキルアミノ、アリールイミノまたはアルアルキルイ
ミノである。）が場合により含まれることがあり得る。）よりなる群から選択さ
れる基であり；そして Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、アミノ、モノ(Ｃ１−４)アルキルアミノ
、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、アリールアミノ、モノおよびジ(Ｃ６−１４)ア
リールアミノ、モノおよびジ(Ｃ６−１４)アル(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ホル
ミルアミノ、Ｃ２−６アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ２−８アミノアシル
、Ｃ２−６チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ２−８アミノチオアシ
ル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボ
キシ、カルボキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ２−８アルコキシカルボニル、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イ
ソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、チエニル（チオフェニル）、テトラゾリル、ピロリル、ピ
ラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾ
リニル、トリアゾリル、ピロリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾイミダゾリル、１,３−オキサゾリジン−２−オンイル、イミダゾリン−２−
オンイル、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリ
ールチオ、Ｃ６−１４アリールまたはＣ６−１４アル(Ｃ１−６)アルキル（ここ
で、前述のヘテロアリール基、並びにＣ６−１４アリールオキシ、モノおよびジ
Ｃ６−１４アリールアミノ、モノおよびジＣ６−１４アル(Ｃ１−６)アルキルア
ミノ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ６−１４アル(Ｃ１−６)アルキル、およびＣ ６−１４ アリールのアリール部分はさらに、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ
、アミノ、モノ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ホル
ミルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−４アミノアシル、モノもしくはジ(
Ｃ１−４)アルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、Ｃ１−４チオア
シルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１０アリール
オキシ、アミノカルボニルオキシ、モノもしくはジ(Ｃ１−４)アルキルアミノカ
ルボニルオキシ、モノもしくはジ(Ｃ６−１０)アリールアミノカルボニルオキシ
、モノもしくはジ(Ｃ７−１５)アルアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４ アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、(Ｃ７−１５)アルアルキ
ルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホ
ニルアミノ、(Ｃ７−１５)アルアルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、
モノおよびジアルキルアミノスルホニル、モノおよびジアリールアミノスルホニ
ル、モノおよびジアルアルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニ
ルアミノ、Ｃ７−１５アルアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールオ
キシカルボニルアミノ、モノもしくはジ(Ｃ１−４)アルキルアミノチオカルボニ
ル、Ｃ７−１５アルアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、
Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、カル
ボキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルチオ、並びにＣ６−１０アリールチ
オの１つ、２つまたは３つで、または３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレ
ンジオキシおよび３,４−プロピレンジオキシで場合により置換されていること
があり得る。）よりなる群から独立して選択される。］ である； 式Ｉの化合物が含まれる。
【００６１】 Ｒ８およびＲ９の好ましい意義は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ６−１０アリール（さ
らに、クロロ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４
−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシまたはアミノで場合により置
換されていることがある。）、４−フェニルフェニル（ビフェニル）、Ｃ１−６ アミノアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、３,４−メチレンジオキシ、
３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、アミノ、Ｃ１−６アル
カノイルアミノ、Ｃ６−１４アロイルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、チ
エニル（さらに、クロロ、アミノ、メチル、メトキシまたはヒドロキシの１つま
たは２つで場合により置換されていることがある。）およびテトラゾリルである
。より好ましくは、Ｒ２は、前述の基のいずれかで場合により置換されているこ
とがある、チエニル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。
【００６２】 好ましいＲ８およびＲ９基の例には、４−クロロフェニル、２,４−ジクロロ
フェニル、メチル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−(２,４−ジメチル
チエン−５−イル)フェニル、３−ヒドロキシフェニル、５−(カルボキシメチル
)チエン−２−イル、フェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−プ
ロピレンジオキシフェニル、ナフト−２−イル、３−フェニル−４−(テトラゾ
ール−５−イル)フェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−フェニルフェニル、
３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フェニルフェニル、フェ
ニルチオメチル、２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル、４−クロロ−３−
メチルフェニル、５−メチル−４−フェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル
、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ビス(トリフルオロ
メチル)、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェノ
ール、３,４−メチレンジオキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフ
ェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、２−メトキシフェニル、
６−フェニル−２−ピリジル、２,４−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシ
フェニル、ベンジル、３,４−ジクロロフェニル、３−メチルフェニル、３,５−
ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、２−
クロロ−３−ピリジル、フェノキシメチル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシフ
ェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−ピリジル、３−
クロロ−４−ピリジル、２−クロロフェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミ
ノ、フェニルアミノ、２,５−ジメトキシフェニルアミノ、アミノ、４−クロロ
−２−メチルフェニルアミノ、４−ジメチルアミノフェニルアミノ、４−メトキ
シフェニルアミノ、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニルアミノ、２,４,５−トリメチルフ
ェニルアミノ、３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ、２−イソプロピルフェ
ニルアミノ、４−ベンジルオキシフェニルアミノ、２−ブロモフェニルアミノ、
２,５−ジクロロフェニルアミノ、２−ブロモ−４−メチルフェニルアミノ、２,
３−ジクロロフェニルアミノ、３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ、２−ピ
ペリジニルエチルアミノ、４−メチルフェニルアミノ、２−チエニル、２−５,
６,７,８−テトラヒドロナフチル、３−(２−フェノキシ酢酸)フェニル、２−(
２−フェノキシ酢酸)フェニル、ジフェニルメチルアミノ、３−フェニルプロピ
ルアミノ、３−フェニルフェニル、フェニルチオメチル、２−クロロ−４,５−
ジメトキシフェニルおよびイソプロピルが含まれる。
【００６３】 第三の好ましい化合物群は、 Ｘが硫黄であり； Ｙが共有結合であり； ＺがＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１が水素であり； Ｒ３がメチルチオまたはメチルであり； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全て水素であり；そして Ｒ２が、式II（ここで、Ａrは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
ゾチエニル、ピリジルまたはイミダゾリルであり；そしてＲ８およびＲ９は独立
して、水素、またはクロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、カルボキシ、フェニル、ナフチル、ビフ
ェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、カルボ
キシアルコキシフェニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボキシエトキ
シ、アルキルスルホニルアミノフェニル、アリールスルホニルアミノフェニル、
アシルスルホニルアミノフェニル、アルアルキルスルホニルアミノフェニル、ヘ
テロアリールスルホニルアミノフェニル（ここで、そのヘテロアリール部分は、
場合によりハロもしくはＣ１−６アルキル置換されている。）、クロロフェニル
、ジクロロフェニル、アミノフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフェニルの
１つ、２つ、もしくは３つで、または３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレ
ンジオキシおよび３,４−プロピレンジオキシで場合により置換されていること
があるＣ６−１０アリールもしくはヘテロ環である。）である； 式Ｉの化合物である。
【００６４】 第四の好ましい化合物群は、 Ｘが硫黄であり； Ｙが直接共有結合であり； ＺがＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１が水素であり； Ｒ２が、アルキル、アル(アルキル)、アルキルスルホニル、−ＳＯ２−アルキ
ル、アミド、アミジノ、
【化２６】 ［式中、 Ａrは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジル
よりなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族基であり； Ｒ８およびＲ９は、水素、カルボキシ、フェニル、ナフチル、アルキル、ピリ
ジル、オキサゾリル、フラニル、シクロアルキルおよびアミノ（これらはいずれ
も、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、フェニ
ル、ナフチル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チ
オフェニル、ベンゾチオフェニル、フルオレニル、３,４−エチレンジオキシ、
３,４−メチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、アリールスルホンアミ
ド、アルキルスルホンアミドおよびアリールオキシよりなる群から独立して選択
される１−３つの置換基で場合により置換されていてもよく、該１−３つの置換
基はさらに、各々、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アルキル、アミノ、
アセチル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアシル、モノアル
キルアミノアシル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリールまたはアリ
ールから選択される１つ以上の基で場合により置換されていてもよい。）よりな
る群から独立して選択される。］ であり； Ｒ３は、−ＳＯ２−アルキル、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)−アルキル、水素
、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルアルキルチオであり；そして Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素である； 式Ｉの化合物である。
【００６５】 この態様の好ましい化合物は、Ａrが、チアゾリル、好ましくはチアゾール−
２−イルまたはチアゾール−４−イルであり、そしてＲ８およびＲ９の少なくと
も１つが、最も好ましくは、チアゾール−２−イル基の４位での置換されている
フェニルである化合物である。Ｒ２が４−フェニルチアゾール−２−イル基（こ
こで、該フェニルはさらに、場合により置換されていることがある。）であり、
そしてＲ３がメチルチオである化合物もまた好ましい。
【００６６】 第五の好ましい化合物群は、式III：
【化２７】 ［式中、 Ａは、メチルチオまたはメチルであり； Ｇ'は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または共有結合であり； ｎは、１−１０、好ましくは１−６の整数であり； ｍは、０−１の整数であり；そして Ｒ'およびＲ''は、水素、アルキル、アリールもしくはアルアルキルから独立
して選択されるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合するＮ原子と一緒に
なって、さらなるＯ、ＮもしくはＳ原子を場合により含むことのある３−８員の
ヘテロ環式環（該３−８員のヘテロ環式環がさらなるＮ原子を含む場合、該さら
なるＮ原子は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル
(Ｃ１−４)アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニルで場合により置換されていることがある。）を形成する。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００６７】 式IIIの最も好ましい化合物は、Ｒ'およびＲ''が、それらが結合するＮ原子と
一緒になって、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル
（これらはさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノまたはジア
ルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチ
オカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノま
たはジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノまたはジアリールアミノカルボニ
ルオキシ、モノまたはジアルアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミ
ノ、アリールスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニル
アミノ、モノまたはジアルキルアミノチオカルボニル、アルアルコキシ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアル
キル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオ
から選択される１−４つの非水素置換基（ここで、これらの置換基は、各々、上
の式ＩおよびIIに関して示した好ましい意義を有する。）で場合により置換され
ていることがある。）から選択される環を形成する化合物である。
【００６８】 式IIIの好ましい化合物の例には、次のものが含まれる。
【００６９】 ５−メチルチオ−４−[４−(３−{[Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)カ
ルバモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−
２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエ
トキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサ
ミジン； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フ
ェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(
１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン； ４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェ
ニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニ
ル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； 実施例１５１に記載する化合物； ５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニ
ル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カル
ボキサミジン； (Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキ
シ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペリジルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； (Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニ
ル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−２−カ
ルボン酸エチル； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピロリジニルエトキシ)フ
ェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペリジル
]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボ
キサミジン； (Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ
]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−(４−{３−[２−(４−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン；
【００７０】 ４−(４−{３−[２−(２−アザビシクロ[４.４.０]デク−２−イル)−２−オ
キソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； (Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニ
ル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カ
ルボン酸エチル ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−(１,２,３,４−テトラヒ
ドロキノリル)エトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン
−２−カルボキサミジン； １−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３
−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−４−カルボン酸エ
チル； ４−(４−{３−[２−((３Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジル)−２−オキソエト
キシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； Ｄ,Ｌ−４−(４−{３−[２−(２−エチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]
フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−(４−{３−[２−((３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−オキソエ
トキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； Ｄ,Ｌ−４−[４−(３−{２−[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジル]−２−オキ
ソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−{４−[３−(２−{(２Ｒ)−２−[(フェニルアミノ)メチル]ピロリジニル}
−２−オキソエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−{２−[(３Ｒ)−３−(メトキシメチル)ピロリジニル]−２−オ
キソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； １−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３
−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボキサミ
ド；および ２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【００７１】 第六の好ましい化合物群は、式IV：
【化２８】 ［式中、 Ａは、メチルチオまたはメチルであり；そして Ｒ'''は、水素、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキ
シ(Ｃ６−１４)アリール、アミノ(Ｃ６−１４)アリール、モノアルキルアミノ(
Ｃ６−１４)アリール、ジアルキルアミノ(Ｃ６−１４)アリール、Ｃ６−１０ア
ル(Ｃ１−６)アルキル、モルホリノアルキル、ピペラジニルアルキル等といった
ようなヘテロ環(Ｃ２−６)アルキル、Ｃ１−６アルク(Ｃ６−１４)アリール、ア
ミノ(Ｃ１−６)アルキル、モノ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、
ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ６−１４)アリ
ールまたはヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル（ここで、そのアリールおよびヘテロ
環式環はさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルアミ
ノ、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、(Ｃ１−６)アシルアミノ、
アミノ(Ｃ１−６)アシル、モノまたはジ(Ｃ１−６)アルキルアミノカルボニル、
チオカルボニルアミノ、(Ｃ１−６)チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、
(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ６−１０)アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ
、モノまたはジ(Ｃ１−６)アルキルアミノカルボニルオキシ、モノまたはジ(Ｃ
６−１０)アリールアミノカルボニルオキシ、モノまたはジ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ １−６ )アルキルアミノカルボニルオキシ、(Ｃ１−６)アルキルスルホニル、(Ｃ ６−１０ )アリールスルホニル、(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニ
ル、(Ｃ１−６)アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミ
ノ、(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−６)アルコ
キシカルボニルアミノ、(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６)アルコキシカルボニルアミ
ノ、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ、モノまたはジ(Ｃ１−６)アル
キルアミノチオカルボニル、(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６)アルコキシ、カルボキ
シ、(Ｃ１−６)カルボキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、(Ｃ１−
６)アルコキシカルボニル(Ｃ１−６)アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、(Ｃ１−６)アルキルチオおよびＣ６−１０アリールチオから選択される
１−４つの非水素置換基で場合により置換されていることがあり得る。）である
。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００７２】 式IVの好ましい化合物の例には、次のものが含まれる。
【００７３】 ４−{２−[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４
−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
【００７４】 ４−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル)
)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３
−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾ
ール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン；
【００７５】 ５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)(
１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン； ４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(１
,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−
チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)
}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾー
ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チ
オフェン−２−カルボキサミジン；および ４−(４−イソオキサゾール−５−イル−(１,３−チアゾール−２−イル))−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； さらにはまた、その薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグ。
【００７６】 第７の好ましい化合物群は、 Ｘが、硫黄または酸素、好ましくは硫黄であり； Ｙが、共有結合または−ＮＨ−、好ましくは共有結合であり； ＺがＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１が、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン、好ましくは水素であり； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１− ４ アルコキシまたはヒドロキシであって、好ましくは全て水素であり； Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨもしくはアミ
ノカルボニルで場合により置換されていることのあるＣ１−６アルキル、または
Ｃ１−６アルコキシ、好ましくはメチルチオもしくはメチルであり；そして Ｒ２が、 アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルアルケニル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミ
ノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホニル)アミノ
、ジ(アリールスルホニル)アミノもしくはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ
（ここで、アリールもしくはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環
が場合により置換されていることがあり得る。）；または アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジア
リールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキルアミノ、ジ
アルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘテロ環アミ
ノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ（ここで、アリールま
たはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されて
いることがあり得、そしてヘテロ環を含む基はいずれも、場合により環置換され
ていることがあり得る。）；または アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルア
ミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミ
ノ、ヘテロアリールアルカノイルアミノ（これらはいずれも、その芳香族環が場
合により置換されていることがある。）；または アルコキシおよびアルキルチオ（これらのどちらかは、場合により置換されて
いることがある。）、もしくはアリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ
、アルアルキルチオ、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、アルアル
ケニルスルホニル（これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されてい
ることがある。）；または アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオ
キシカルボニルアミノ（ここで、アリールを含む基はいずれも、その芳香族環が
場合により置換されていることがあり得る。）；または ホルミルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−もしくはチオアシルアミノ； である； 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである
。
【００７７】 好ましい任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ
、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールメトキシ（ここで、これらのアリールを含
む置換基上のアリール基はさらに、クロロ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１ −６ アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボ
キシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレ
ンジオキシまたはアミノの１つまたは２つで場合により置換されていることがあ
る。）、Ｃ１−６アミノアルキル、カルボキシ、アルキル、３,４−メチレンジ
オキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、アミノ、モノ
またはジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、モノまたはジＣ６−１０アリールアミノ、
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ １−８ アシルアミノ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルア
ミノ、Ｃ６−１４アロイルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、メチルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、チエニル（さらに、クロロ、アミノ、メチル、メト
キシ、またはヒドロキシの１つまたは２つで場合により置換されていることがあ
る。）およびテトラゾリルである。
【００７８】 この態様の一面において、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル
アミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アル
(Ｃ２−６)アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ
、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６)アルキルス
ルホニル)アミノ、ジ(Ｃ６−１０アル(Ｃ２−６)アルケニルスルホニル)アミノ
、ジ(Ｃ６−１０アリールスルホニル)アミノまたはジ(ヘテロアリールスルホニ
ル)アミノ（ここで、アリールもしくはヘテロアリールを含む基はいずれも、そ
の芳香族環が場合により置換されていることがあり得る。）である。
【００７９】 本発明のこの態様において、とりわけ好ましいＲ２基には、Ｃ６−１０アリー
ルスルホニルアミノ、ジ(Ｃ６−１０アリールスルホニル)アミノ、Ｃ６−１０ア
ル(Ｃ１−３)アルキルスルホニルアミノ、ジ(Ｃ６−１０アル(Ｃ１−３)アルキ
ルスルホニル)アミノ、チエニルスルホニルアミノ（これらはいずれも、その芳
香族環が場合により置換されていることがある。）が含まれる。
【００８０】 Ｒ２が置換されているスルホニルアミノ基である場合、Ｒ２の有用な意義には
、ビフェニルスルホニルアミノ、ビス(ビフェニルスルホニル)アミノ、ナフト−
２−イルスルホニルアミノ、ジ(ナフト−２−イルスルホニル)アミノ、６−ブロ
モナフト−２−イルスルホニルアミノ、ジ(６−ブロモナフト−２−イルスルホ
ニル)アミノ、ナフト−１−イルスルホニルアミノ、ジ(ナフト−１−イルスルホ
ニル)アミノ、２−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(２−メチルフェニルス
ルホニル)アミノ、３−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(３−メチルフェニ
ルスルホニル)アミノ、４−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−メチルフ
ェニルスルホニル)アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、４−メトキシフェニル
スルホニルアミノ、ジ(４−メトキシフェニルスルホニル)アミノ、４−ヨードフ
ェニルスルホニルアミノ、ジ(４−ヨードフェニルスルホニル)アミノ、３,４−
ジメトキシフェニルスルホニルアミノ、ビス(３,４−ジメトキシフェニルスルホ
ニル)アミノ、２−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(２−クロロフェニルス
ルホニル)アミノ、３−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(３−クロロフェニ
ルスルホニル)アミノ、４−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−クロロフ
ェニルスルホニル)アミノ、フェニルスルホニルアミノ、ジ(フェニルスルホニル
)アミノ、４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−tert−ブチルフ
ェニルスルホニル)アミノ、２−フェニルエテニルスルホニルアミノおよび４−(
フェニルスルホニル)チエン−２−イルスルホニルアミノが含まれる。
【００８１】 この態様の別の面において、Ｒ２は、好ましくは、アミノ、モノ(Ｃ１−６)ア
ルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ
、ジ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)ア
リールアミノ、モノアル(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１
−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６ )アルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、モノ(
Ｃ１−６)アルキルモノヘテロアリールアミノ（ここで、アリールまたはヘテロ
アリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることが
あり得る。）である。
【００８２】 本発明のこの態様において、とりわけ好ましいＲ２基には、モノ(Ｃ６−１０)
アリールアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モ
ノ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−３)アルキルアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(
Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−３)アルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノおよび
モノ(Ｃ１−６)アルキルモノヘテロアリールアミノが含まれる。適当なヘテロア
リールアミノ基の例には、１,３−チアゾール−２−イルアミノ、イミダゾール
−４−イルアミノ、キノリン−２−イルアミノおよびキノリン−６−イルアミノ
が含まれる。
【００８３】 Ｒ２が置換されているアミノ基である場合、Ｒ２の有用な意義には、アニリノ
、ナフト−２−イルアミノ、ナフト−１−イルアミノ、４−(ビフェニル)チアゾ
ール−２−イルアミノ、４−(フェニル)チアゾール−２−イルアミノ、４−フェ
ニル−５−メチルチアゾール−２−イルアミノ、４−ヒドロキシ−４−トリフル
オロメチルチアゾール−２−イルアミノ、３−フェニルフェニルアミノ、ピリミ
ジン−２−イルアミノ、４−イソプロピルフェニルアミノ、３−イソプロピルフ
ェニルアミノ、４−フェニルフェニルアミノ、３−フルオロ−４−フェニルフェ
ニルアミノ、３,４−メチレンジオキシフェニルアミノ、n−ブチルフェニルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルフェニル)アミノ、３−ニトロフェニルアミノ
、４−メトキシフェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、２−メトキシフ
ェニルアミノ、２−メチルフェニルアミノ、３−メチルフェニルアミノ、３,４
−ジメチルフェニルアミノ、３−クロロフェニルアミノ、４−クロロフェニルア
ミノ、４−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ、４−(インダン−５−
イル)アミノ、ベンジルアミノ、インダニルメチルアミノ、２,３−ジヒドロベン
ゾフラニルメチル、２−フェニルイミダゾール−５−イル、３−ヒドロキシベン
ジル、３−フェノキシフェニルアミノ、４−フェノキシフェニルアミノ、３−ベ
ンジルオキシフェニルアミノ、４−ベンジルオキシフェニルアミノ、キノリン−
６−イルアミノ、キノリン−３−イルアミノ、４−(フェニルアミノ)フェニルア
ミノ、４−(４−エチルフェニル)フェニルアミノ、４−(ジメチルアミノ)フェニ
ルアミノ、４−シクロヘキシルフェニルアミノ、４−(９−エチルカルバゾール
−３−イル)アミノ、４−(t−ブチル)フェニルアミノおよび４−メチルチオフェ
ニルアミノが含まれる。
【００８４】 この態様の別の面において、Ｒ２は、好ましくは、アルカノイルアミノ、アル
ケノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイル
アミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールアルカノイルアミノ（これらは
いずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）といったよ
うなアシルアミノ基である。
【００８５】 本発明のこの態様において、とりわけ好ましいＲ２基には、(Ｃ６−１０)アリ
ールカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−３)アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ６−１０アル(Ｃ２−３)アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールオ
キシ(Ｃ１−３)アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル
アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、並びにヘテロアリールカルボニル
アミノおよびキノリニルカルボニルアミノといったようなフラニルカルボニルア
ミノが含まれる。
【００８６】 Ｒ２がアシルアミノ基である場合、Ｒ２の有用な意義には、３−ヒドロキシフ
ェニルカルボニルアミノ、２−フェニルエテニルカルボニルアミノ、フェニルカ
ルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、４−メチル−３−ニトロフ
ェニルカルボニルアミノ、フラン−２−イルカルボニルアミノ、tert−ブチルカ
ルボニルアミノ、５−(３,５−ジクロロフェノキシ)フラン−２−イルカルボニ
ルアミノ、ナフト−１−イルカルボニルアミノ、キノリン−２−イルカルボニル
アミノ、４−エトキシフェニルカルボニルアミノ、フェノキシメチルカルボニル
アミノおよび３−メチルフェニルカルボニルアミノが含まれる。
【００８７】 この態様の別の面において、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ６−１０アリールオキシ
、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６ −１０ アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニル、またはＣ６−１０アル(Ｃ２−６)ア
ルケニルスルホニル（これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されて
いることがある。）である。本発明のこの態様において、とりわけ好ましいＲ２ 基には、Ｃ６−１０アリールオキシおよびＣ６−１０アリールスルホニルが含ま
れる。
【００８８】 Ｒ２がアリールオキシまたはアリールスルホニル基である場合、Ｒ２の有用な
意義には、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニルおよびナフチルス
ルホニルが含まれる。
【００８９】 本発明のこの７つの態様の範囲内の代表的な化合物には、次のものが含まれる
。
【００９０】 ５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジ
ン； ５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジ
ン； ５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル； ４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル； ５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ
]チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−
イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジ
ン； ４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン；
【００９１】 ４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イルアミノ)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
サミジン；
【００９２】 ４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル； ４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
サミジン； ５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボキサミジン；
【００９３】 ５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン； ５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン； ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェ
ン−２−カルボキサミジン；
【００９４】 ４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−[ビス(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−{[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[ビス(ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−{[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−{[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[ベンジルスルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジ
ン； さらにはまた、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩といったようなその塩、および
そのプロドラッグ。
【００９５】 使用方法および医薬組成物 医薬での使用には、薬学的に許容され得る酸付加塩、アニオンが著しく有機カ
チオンの毒性または薬理学的活性の原因にならない酸付加塩が好ましい。その酸
付加塩は、式Ｉの有機塩基の有機もしくは無機酸との反応により、好ましくは、
溶液中での接触により、または全ての当業者が入手可能な文献に詳述されている
幾つかの標準的な方法により得られる。有用な有機酸の例は、マレイン酸、酢酸
、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸、
ピバル酸等といったようなカルボン酸であり；有用な無機酸は、ＨＣl、ＨＢr、
ＨＩといったようなハロゲン化水素酸；硫酸；リン酸等である。酸付加塩を形成
するのに好ましい酸には、ＨＣlおよび酢酸が含まれる。
【００９６】 本発明の化合物は、メタロ、酸性、チオールおよびセリンプロテアーゼの強力
な新規阻害剤群を表わす。本発明の範囲内の化合物により阻害されるセリンプロ
テアーゼの例には、気腫の病因に関係するタンパク質分解酵素である、白血球の
好中球エラスターゼ；消化酵素である、キモトリプシンおよびトリプシン；白血
球ともまた関連のあるキモトリプシン様プロテアーゼである、膵臓のエラスター
ゼおよびカテプシンＧ；血液凝固経路におけるタンパク質分解酵素である、トロ
ンビンおよびＸa因子が含まれる。酸性プロテアーゼである、サーモライシン、
メタロプロテアーゼおよびペプシンの阻害もまた、本発明の化合物の意図する使
用である。本発明の化合物は、好ましくは、トリプシン様プロテアーゼを阻害す
るのに使用する。
【００９７】 ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターを阻害する本発明の化合物は、
過度の細胞増殖疾患状態を処置する際に可能性をもって有用である。従って、ウ
ロキナーゼを阻害する本発明の化合物は、抗血管形成、抗関節炎、抗炎症、抗侵
襲、抗転移、抗再狭窄、抗骨粗鬆症、抗網膜症（血管形成依存性網膜症に関する
）、避妊および腫瘍静止処置剤として有用である。例えば、そのような処置剤は
、限定されるものではないが、良性前立腺肥大症、前立腺癌、腫瘍転移、再狭窄
および乾癬を含め、様々な疾患状態の処置において有用である。式Ｉの化合物を
投与することにより、細胞外タンパク質分解を阻害する方法、良性前立腺肥大症
、前立腺癌、腫瘍転移、再狭窄および乾癬を処置する方法もまた提供する。それ
らの最終用途適用のために、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力および他の生
化学的パラメーターは、当業界で十分知られている標準的な生化学的技術により
容易に確かめられる。この適用に関する実際の用量範囲は、担当する診断医によ
り決定されるように、処置すべき患者または動物の疾患状態の性質および重篤度
に依存する。一般的な用量範囲は、有効な治療効果のために、約０.０１−５０m
g、好ましくは０.１−約２０mg／kg／日であることが期待されるべきである。
【００９８】 キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する化合物の最終用途適用は、膵炎の
処置におけるものである。それらの最終用途適用のために、本発明の化合物の酵
素阻害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当業界で十分知られてい
る標準的な生化学的技術により容易に確かめられる。それらの具体的な最終用途
適用に関する実際の用量範囲は、勿論、担当する診断医により決定されるように
、処置すべき患者または動物の疾患状態の性質および重篤度に依存する。有用な
用量範囲は、有効な治療効果のために、約０.０１−約５０mg、好ましくは約０.
１−約２０mg／kg／日であることが期待される。
【００９９】 それらのＸa因子またはトロンビンのいずれかを阻害する能力により特徴付け
られる本発明の化合物は、多数の治療目的に使用され得る。Ｘa因子またはトロ
ンビン阻害剤として、本発明の化合物は、トロンビンの生成を阻害する。従って
、これらの化合物は、トロンビンの生成または作用のいずれかを伴う異常な静脈
または動脈血栓症により特徴付けられる状態の処置または予防に有用である。こ
れらの状態には、限定されるものではないが、深部静脈血栓症；敗血症ショック
、ウィルス感染および癌の間に起こる播種性血管内凝固障害；心筋梗塞；発作；
環状動脈バイパス；眼におけるフィブリン形成；人工股関節；並びに血栓溶解治
療または経皮経管冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）のいずれかにより引き起こされる血
栓形成が含まれる。
【０１００】 平滑筋細胞、内皮細胞および好中球といったような、ある宿主の細胞型に対す
るＸa因子およびトロンビンの両方の効果によって、本発明の化合物は、成人呼
吸窮迫症候群；炎症応答；創傷治癒；再潅流損傷；アテローム性動脈硬化症；並
びにバルーン血管形成術、粥腫切除および動脈ステント配置といったような損傷
後の再狭窄の処置または予防におけるさらなる使用を見出している。本発明の化
合物は、組織異常増殖および転移、さらにはまた、アルツハイマー病およびパー
キンソン病といったような神経変性疾患を処置する際に有用であり得る。
【０１０１】 トロンビンまたはＸa因子の阻害剤として使用する場合、本発明の化合物は、
単回または２−４回に分けた一日用量でのレジメに関して、約０.１−約５００m
g／kg、好ましくは０.１−３０mg／kg（体重）の間の投薬範囲内の有効量で投与
するのがよい。
【０１０２】 ヒト白血球エラスターゼは、多形核白血球により炎症部位で放出されることか
ら、多数の疾患状態に寄与する原因である。本発明の化合物は、痛風、慢性関節
リウマチおよび他の炎症性疾患の処置において、並びに気腫の処置において有用
な抗炎症効果を有することが期待される。本発明の化合物の白血球エラスターゼ
阻害特性は、以下に記載する方法により決定される。カテプシンＧはまた、関節
炎、痛風および気腫の疾患状態、加えて、糸球体腎炎、および肺における感染に
より引き起こされる肺侵襲にも関係している。それらの最終用途適用において、
式Ｉの化合物の酵素阻害特性は、当業界で十分知られている標準的な生化学的技
術により容易に確かめられる。
【０１０３】 本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、次の方法により決定され
る。Ｂaughら，Ｂiochemistry １５：８３６（１９７９）の手順により、部分的
に精製したヒトカテプシンＧの調製物を得る。白血球顆粒は、白血球エラスター
ゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の主要な製造源である。白血球
を溶解して、顆粒を単離する。その白血球顆粒を０.２０Ｍ 酢酸ナトリウム（p
Ｈ ４.０）で抽出して、抽出物を、０.０５Ｍ ＮaＣlを含む０.０５Ｍ Ｔris緩
衝液（pＨ ８.０）に対して４℃で一晩透析する。タンパク質画分が透析の間に
沈殿して、遠心分離により単離する。この画分は、白血球顆粒のキモトリプシン
様活性の大部分を含む。特異的な基質、すなわち、Ｎ−Ｓuc-Ａla−Ａla−Ｐro
−Ｖal−p−ニトロアニリドおよびＳuc−Ａla−Ａla−Ｐro−Ｐhe−p−ニトロア
ニリドを各々の酵素に対して製造する。後者は、白血球エラスターゼによっては
加水分解されない。酵素調製物を、０.５０Ｍ ＮaＣl、１０％ ジメチルスルホ
キシドおよび０.００２０Ｍ Ｓuc−Ａla−Ａla−Ｐro−Ｐhe−p−ニトロアニリ
ドを基質として含む、０.１０Ｍ Ｈepes緩衝液（pＨ ７.５）２.００mL中でアッ
セイする。p−ニトロアニリド基質の加水分解を２５℃にて４０５nmでモニター
する。
【０１０４】 本発明の化合物の、好中球エラスターゼ阻害剤としての、そしてカテプシンＧ
阻害剤としての適用に有用な用量範囲は、担当する診断医により決定されるよう
に、前述の疾患状態に有用である０.０１−１０mg／kg（体重）／日の範囲で、
疾患状態の性質および重篤度に依存する。
【０１０５】 本発明の化合物のさらなる使用には、市販の試薬酵素の活性部位濃度に関する
分析が含まれる。例えば、キモトリプシンは、膵液および糞便中のキモトリプシ
ン活性の臨床定量において使用するための標準的な試薬として供給されている。
そのようなアッセイは、胃腸管および膵臓の障害を診断するものである。膵臓の
エラスターゼもまた、血漿中のα１−抗トリプシンの定量のための試薬として商
業上供給されている。血漿のα１−抗トリプシンは、幾つかの炎症性疾患の経過
の間に濃度が増大し、そしてα１−抗トリプシン欠乏は、肺疾患の発生率の増大
と関連がある。本発明の化合物を使用して、試薬として供給される市販のエラス
ターゼの定量的標準化により、これらのアッセイの精度および再現性を高めるこ
とができる。米国特許第４,４９９,０８２号を参照されたい。
【０１０６】 特定のタンパク質の精製の間の、あるタンパク質抽出物中のプロテアーゼ活性
は、タンパク質の単離操作の結果を複雑にし、かつ損ない得るという、繰り返さ
れる問題である。そのような抽出物中に存在する、あるプロテアーゼは、様々な
タンパク質分解酵素にしっかりと結合する本発明の化合物により、精製段階の間
に阻害することができる。
【０１０７】 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有利な効果を体験することができる
全ての動物に投与することができる。そのような動物の中でも一番は、ヒトであ
るが、本発明は、そのように限定しようと意図するものではない。
【０１０８】 本発明の医薬組成物は、それらの意図する目的を達成する全ての手段により投
与することができる。例えば、投与は、非経腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内
、経皮、頬側または眼球経路によるものであり得る。代わりに、または並行して
、投与は、経口経路によるものであり得る。投与する投薬量は、レシピエントの
年齢、健康状態および体重、もしあれば、並行処置の種類、処置の頻度、並びに
所望の効果の性質に依存する。
【０１０９】 薬理学的に活性な化合物に加えて、新たな医薬製剤は、薬学的に使用すること
ができる製剤への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含んでなる
、適当な薬学的に許容され得る担体を含み得る。
【０１１０】 本発明の医薬製剤は、それ自体が知られている方法で、例えば、従来の混合、
造粒、糖衣錠の製造、溶解または凍結乾燥プロセスによって製造する。従って、
活性化合物を固形賦形剤と合わせ、その結果得られる混合物を場合により粉砕し
て、所望または必要ならば、適当な助剤を加えた後、その顆粒混合物を処理して
、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、経口使用のための医薬製剤を得るこ
とができる。
【０１１１】 適当な賦形剤は、特に、糖類（例えば、ラクトースもしくはスクロース、マン
ニトールもしくはソルビトール）、セルロース調製物および／またはリン酸カル
シウム（例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム）といった
ような充填剤、さらにはまた、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、
コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストのよ
うな結合剤である。所望ならば、上述のデンプン、そしてまた、カルボキシメチ
ルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくはア
ルギン酸ナトリウムのようなその塩といったような、崩壊剤を添加することがで
きる。助剤は、上の全てのもの、流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タ
ルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カ
ルシウムといったようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである
。糖衣錠コアは、所望ならば、胃液に耐性である適当なコーティングが施される
。この目的には、濃縮した糖類溶液を使用することができ、これは、アラビアゴ
ム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二
酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適当な有機溶媒または溶媒混合物を場合によ
り含んでいてもよい。胃液に耐性のコーティングを作るためには、アセチルセル
ロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートといっ
たような適当なセルロース調製物の溶液を使用する。例えば、同定のために、ま
たは活性化合物用量の組合わせを特徴付けるために、染料または色素を錠剤また
は糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０１１２】 経口で使用することができる他の医薬製剤には、ゼラチンから作られるプッシ
ュ−フィット(push-fit)カプセル、さらにはまた、ゼラチン、およびグリセロー
ルまたはソルビトールといったような可塑剤から作られる密封軟カプセルが含ま
れる。そのプッシュ−フィットカプセルは、活性化合物を、ラクトースのような
充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸
マグネシウムといったような滑沢剤、そして場合により、安定化剤と混合するの
がよい、顆粒の形態で含み得る。軟カプセルでは、活性化合物を、好ましくは、
脂肪油または液体パラフィンといったような、適当な液体に溶解または懸濁させ
る。加えて、安定化剤を加えてもよい。
【０１１３】 非経腸投与に適当な製剤には、水溶性の形態、例えば、水溶性の塩での活性化
合物の水溶液、アルカリ性溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
とりわけ好ましい塩は、塩酸塩および酢酸塩である。１つ以上の修飾または非修
飾シクロデキストリンを使用して、本発明の化合物を安定化して、その水溶性を
増大させることができる。この目的に有用なシクロデキストリンは、米国特許第
４,７２７,０６４号、同第４,７６４,６０４号および同第５,０２４,９９８号に
開示されている。
【０１１４】 加えて、適当な油性注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与すること
ができる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えば、ゴマ油、ま
たは合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドも
しくはポリエチレングリコール−４００（その化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶
性である。）が含まれる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質
、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／また
はデキストランを含み得る。場合により、その懸濁液はまた、安定化剤を含んで
いてもよい。
【０１１５】 製造方法 本発明の化合物を形成するために使用する多くの合成方法は、一般に、エステ
ルまたはニトリルといったような、カルボン酸誘導体からのアミジンの形成を伴
う。そのプロセスでは、不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴンガスの雰
囲気下）、トルエンのような非プロトン性溶媒中、トリメチルアルミニウムのよ
うなルイス酸を、−１５℃−５℃の間の温度、好ましくは０℃で、塩化アンモニ
ウムのようなアンモニア源に加える。適当なカルボン酸誘導体を混合物に加えて
、その混合物を、還流温度で、予め決めておいた時間、好ましくは１時間−２４
時間の間、最も好ましくは１時間−４時間の間加熱する。その結果得られる溶液
を室温まで冷却して、アミジン生成物を既知の方法により単離する。
【０１１６】 合成の説明 化学スキームは、スキームの説明の後に記す。
【０１１７】 スキーム１ａ スキーム１ａは、Ｘ＝ＯまたはＳであり、Ｒ３＝アルキルチオ、アルアルキル
チオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アルアルキルオキシまたはアリールオキ
シであり、Ｙ＝結合であり、そしてＺ＝ＮＲ５Ｒ６である、式Ｉの化合物への一
般的なアプローチを説明する。化合物 ２および３のＲ２２およびＲ２１が最終
生成物において保持される場合、それらは、各々、式ＩのＲ２およびＲ３に対応
する。そうでなければ、Ｒ２２およびＲ２１は、さらなる転換の後、式ＩのＲ２ およびＲ３になる基を表わす。
【０１１８】 Ｘ＝２つの脱離基で適当に置換されているＯまたはＳであるヘテロ環で出発し
て、脱離基を適当な求核試薬（好ましくは、置換すべきＲ２１またはＲ２２基の
アニオン）で連続的に置換して、一または二置換されているヘテロ環を製造する
ことができる。脱離基の例には、ハロゲン類（塩素、臭素もしくはヨウ素）、ス
ルホネート類（メタンスルホネート、トルエンスルホネートもしくはトリフルオ
ロメタンスルホネート）、またはスルホン類（メチルスルホニル）が含まれる。
好ましい求核試薬には、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウムもしく
はセシウムといったようなアルカリもしくはアルカリ土類金属、または幾つかの
場合には、亜鉛、銅もしくはニッケルといったような遷移グループの金属を対イ
オンとして有する、チオール類またはアルコール類のアニオンが含まれる。使用
する求核試薬が炭素上にアニオンを含む場合には、置換の触媒作用がこの転換に
有用となり得る。触媒の例には、パラジウム、銀またはＮi塩を含む化合物が含
まれる。
【０１１９】 スキーム１ｂ スキーム１ｂは、Ｘ＝Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ２２およびＲ２１がスキーム
１ａでのように定義される、式Ｉの化合物において、Ｙ(ＣＮＲ４)Ｚの官能性を
与えるためのアプローチを説明する。３におけるＷ基の性質により、幾つかの方
法をＷのＹ(ＣＮＲ４)Ｚへの転換に使用し得る。
【０１２０】 ３におけるＷが、シアノ基（ＣＮ）、第一級アミド（ＣＯＮＨ２）またはエス
テル（ＣＯ２Ｒ２３）である場合、置換されていないアミジン ５（すなわち、
Ｙ＝結合であり、Ｚ＝ＮＲ５Ｒ６であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈである、
式Ｉ)への直接的転換は、アンモニアに錯体形成したルイス酸からなる試薬での
処理により行うことができる。この錯体は、使用するルイス酸に不活性な溶媒中
での、アンモニアまたはアンモニウム塩、好ましくはハロゲン化アンモニウム、
そして最も好ましくは塩化または臭化アンモニウムの、適当なルイス酸、好まし
くはトリアルキルアルミニウム、そして最も好ましくはトリメチルまたはトリエ
チルアルミニウムでの処理により製造される。例えば、トリアルキルアルミニウ
ムのルイス酸をハロゲン化アンモニウムと共に使用する場合、反応が１当量のア
ルカンの損失と共に起こって、アンモニアのジアルキルハロアルミニウム錯体を
製造する（例えば、Ｓidler，Ｄ. Ｒ.ら，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ５９：１２３１（
１９９４）を参照されたい）。適当な溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、キシ
レンもしくはメシチレン、好ましくはトルエンといったような不飽和炭化水素類
、またはジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンといったよ
うなハロゲン化炭化水素類が含まれる。アミジン化反応は、一般に、高温、好ま
しくは４０−２００℃、より好ましくは８０−１４０℃、そして最も好ましくは
８０−１２０℃の範囲での溶媒の還流温度で行う。
【０１２１】 Ｗがシアノ基（ＣＮ）である場合、一または二置換されているアミジン ５（
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ）への直接的転換はまた、一または二置換されているアミ
ン Ｈ２ＮＲ５またはＨＮＲ５Ｒ６に錯体形成した、ルイス酸、好ましくはトリ
アルキルアルミニウムからなる試薬での処理によっても可能である（Ｇarigipat
i，Ｒ.，Ｔetrahedron Ｌett. ３１：１９６９（１９９０））。あるいはまた、
一または二置換されているアミンの同様の添加は、塩化Ｃu（Ｉ）のような銅塩
により触媒され得る（Ｒousselet，Ｇ.ら，Ｔetrahedron Ｌett. ３４：６３９
５（１９９３））。
【０１２２】 ３におけるＷがカルボキシル基（ＣＯ２Ｈ）である場合、置換されていないア
ミジン ５への間接的転換は、多数の周知の脱水剤（例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミド）のいずれかによるアルコール（Ｒ２３ＯＨ）での４への初期エ
ステル化により行うことができる。より好ましくは、４は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）のような触媒を加えての、またはそれらを加えずしての、
ＨＣl、および塩化チオニル、ＰＯＣl３、ＰＣl３、ＰＣl５、またはより好まし
くは塩化オキサリルといったような別の酸の多数の無水物のいずれかでの、続い
て、アルコール Ｒ２３ＯＨでの、３の処理による、酸クロリドの初期形成によ
り製造することができる。置換されていないアミジン ５（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝
Ｈ）への転換は、アンモニアに錯体形成したルイス酸での処理により行うことが
できる。
【０１２３】 アミジン ５はまた、アルコール Ｒ２３ＯＨ（Ｒ２３＝アルキル、分枝鎖状ア
ルキルまたはシクロアルキル、好ましくはＭeまたはＥt）の存在下における、そ
して最も好ましくは、アルコールを溶媒としての、ハロゲン化水素、ＨＢＦ４、
または他の非求核酸、好ましくはＨＣlガスといったような強酸への曝露による
、３（Ｗ＝ＣＮ）のイミノエーテル ６への転換によっても間接的に製造するこ
とができる。あるいはまた、Ｗ＝ＣＯＮＨ２である場合、イミノエーテルへの転
換は、トリアルキルオキソニウム塩（Ｍeerweinの塩）での処理により行うこと
ができる。いずれの場合でも、イミノエーテル ６のアンモニア（Ｒ５、Ｒ６＝
Ｈ）または一もしくは二置換されているアミン（ＨＮＲ５Ｒ６）での処理は、対
応する、置換されていない、または置換されているアミジン ５を与える（すな
わち、古典的なＰinner合成によって：Ｐinner，Ａ.，Ｄie Ｉminoaether und i
hre Ｄerivate，Ｖerlg Ｒ. Ｏppenheim，Ｂerlin（１８９２））。
【０１２４】 ３においてＷ＝ＮＨ２である場合、試薬 Ｚ(ＣＮＲ４)Ｌ（ここで、Ｚ＝アル
キルであり、そしてＬは、Ｏ−アルキル、好ましくはＯＭeといったような脱離
基である。）での処理は、５（Ｙ＝ＮＨであり、Ｚ＝Ｈまたはアルキルである、
式Ｉ）の異性体であるアミジン １３５（Ｚ＝アルキル）のサブクラスを与える
。この反応のための試薬の例には、アセトイミド酸メチルまたはエチル 塩酸塩
が含まれる。あるいはまた、３（Ｗ＝ＮＨ２）の、トリアルキルオルトフマル酸
エステル、好ましくはオルトフマル酸トリメチルまたはトリエチルでの、続いて
、アミン Ｒ４ＮＨ２での処理は、対応するホルミジン １３５（Ｚ＝Ｈ）（Ｙ＝
ＮＨであり、Ｚ＝Ｈである、式Ｉ）を与える。
【０１２５】 そしてまた、Ｗ＝ＮＨ２である場合、３は、試薬 Ｚ(ＣＮＲ４)Ｌ（ここで、
Ｒ４＝Ｈであり、そしてＺ＝ＮＲ５Ｒ６であり、そして、Ｌは、ピラゾール、メ
チルピラゾール、ＳＯ３Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、トリフルオロメタン
スルホネート(ＯＴf)、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴf)、好
ましくは、ピラゾール、ＳＯ３Ｈ、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(
ＮＨＴf)といったような脱離基である。）で処理することができる。これらの試
薬の例には、アミノイミノスルホン酸（Ｍiller，Ａ. Ｅ.およびＢischoff，Ｊ.
Ｊ.，Ｓynthesis，７７７（１９８６））および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボ
キサミジン 塩酸塩（Ｂernatowicz，Ｍ. Ｓ.ら，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ５７：２４
９７（１９９２））が含まれる。そのような処理は、グアニジン １３６を直接
提供する（Ｙ＝ＮＨであり、Ｚ＝ＮＲ５Ｒ６である、式Ｉ)。あるいはまた、試
薬 Ｚ(ＣＮＰ１)Ｌ（ここで、Ｚ＝ＮＨＰ２であり、そしてＬは再び、ピラゾー
ル、メチルピラゾール、ＳＯ３Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、トリフルオロ
メタンスルホネート(ＯＴf)、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴ
f)といったような脱離基である。）を使用して、保護されているグアニジン（Ｐ １ 、Ｐ２＝アルコキシルカルボニル、アルアルコキシカルボニル、または以下に
スキーム４ａで記載するものと類似のポリマーに結合したアルコキシルカルボニ
ル）もまた提供し得、ここで、次いで、その保護基 Ｐ１およびＰ２を除去して
、置換されていない１３６（Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６＝Ｈ）を与えることができ
る。保護されているグアニジンは、保護されていないグアニジンが安定ではない
グアニジン官能性の導入後、さらなる転換が必要とされる場合に有利である。こ
れらの保護されている試薬の例には、Ｎ,Ｎ'−ビス(tert−ブトキシカルボニル)
−Ｓ−メチルチオ尿素（Ｂergeron，Ｒ. Ｊ.およびＭcＭanis，Ｊ. Ｓ，Ｊ. Ｏr
g. Ｃhem. ５２：１７００（１９８７））、Ｎ,Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカル
ボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、またはＮ,Ｎ'−ビス(tert
−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｂernatow
icz，Ｍ. Ｓ.ら，Ｔetrahedron Ｌetters ３４：３３８９（１９９３））、Ｎ,
Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ''−トリフルオロメタンスルホニル
グアニジン、およびＮ,Ｎ'−ビス(ビス(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ''−ト
リフルオロメタンスルホニルグアニジン（Ｆeichtinger，Ｋ.ら，Ｊ. Ｏrg. Ｃh
em. ６３：３８０４（１９９８））といったような試薬が含まれる。これらの保
護基の詳細な記載および例、並びにそれらのアミジン保護としての使用をさらに
、キーム４ａ、４ｂ、および５に概説する。
【０１２６】 ３におけるＷがエステル（ＣＯ２Ｒ２３）またはカルボキシル基（ＣＯ２Ｈ）
である場合、Ｎ置換されている、または置換されていないメチルアミジン（Ｙ＝
ＣＨ２であり、Ｚ＝ＮＲ５Ｒ６である、式Ｉ)への間接的転換は、多数の周知の
還元剤のいずれかによる、エステルまたはカルボキシルの初期還元により行うこ
とができる。３におけるＷがエステル（ＣＯ２Ｒ２３）である場合、還元剤の例
には、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）およびホウ水素化リチウムといっ
たような還元剤が含まれる。３におけるＷがカルボキシル基（ＣＯ２Ｈ）である
場合、還元剤の例には、ＴＨＦに錯体形成したＬＡＨおよびボラン、ジメチルス
ルフィド、ジメチルアミン、またはピリジンが含まれる。その結果得られるヒド
ロキシメチル誘導体（Ｗ＝ＣＨ２ＯＨ）を、脱離基（Ｗ＝ＣＨ２Ｌ）（ここで、
脱離基 Ｌは、ハロゲン（塩素、臭素、もしくはヨウ素）またはスルホン酸エス
テル（例えば、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、もしくはトリフル
オロメタンスルホネート）である。）の初期形成により、シアノメチル誘導体（
Ｗ＝ＣＨ２ＣＮ）に転換する。次いで、Ｌのシアニドでの置換を、ＤＭＦのよう
な極性溶媒中、クラウンエーテルのような触媒を用いての、またはそれらなしで
の、ＬiＣＮ、ＮaＣＮ、ＫＣＮ、またはＣuＣＮといったようなシアン化金属で
の処理により行って、シアノメチル誘導体を与えることができる（例えば、Ｍiz
uno，Ｙ.ら，Ｓynthesis，１００８（１９８０））。より好ましくは、Ｗ＝ＣＨ ２ ＯＨのＷ＝ＣＨ２ＣＮへの転換は、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカ
ルボン酸ジイソプロピルといったようなアゾジカルボン酸エステル、Ｐh３Ｐ、
およびＨＣＮ、またはより好ましくはアセトンシアノヒドリンといったようなシ
アニド源を使用するＭitsunobu反応（Ｍitsunobu，Ｏ., Ｓynthesis, １（１９
８１））により行うのがよい（Ｗilk，Ｂ.，Ｓynthetic Ｃommun. ２３：２４８
１（１９９３））。その結果得られるシアノメチル中間体（Ｗ＝ＣＨ２ＣＮ）の
、３（Ｗ＝ＣＮ）の５への転換（６を経て直接的に、または間接的に)に関して
記載した条件下での処理は、対応するアミジノメチル生成物を与える。
【０１２７】 スキーム１ｃ 商業上入手可能ではない場合、アルキルチオチオフェン（３、Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝
ＯＨまたはＮＨ２、Ｒ２１＝ＳＲ５４、Ｗ＝ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮＨ２）
は、スキーム１ｃに説明する方法により合成することができる。適当な媒体中、
２つのアルキル化剤 Ｒ５４ＬおよびＷＣＨ２Ｌ、並びに塩基の存在下での、二
硫化炭素およびマロン酸誘導体（Ｒ５２ＣＨ２Ｒ２２）の縮合は、３を与える（
Ｄolman，Ｈ.，欧州特許出願第０ ２３４ ６２２ Ａ１号（１９８７））。Ｒ２
２＝Ｒ５２＝ＣＮである場合、その結果得られるＲ１は、ＮＨ２であり；Ｒ２２ ＝Ｒ５２＝ＣＯ２Ｒ２３である場合、その結果得られるＲ１は、ＯＨであり；そ
してＲ２２およびＲ５２＝ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２３である場合、その結果得られるＲ １ は、反応条件および試薬添加順序により、ＯＨまたはＮＨ２（およびＲ２２＝
ＣＮまたはＣＯ２Ｒ２３）となるよう選択することができる。この転換に適当な
マロン酸誘導体の例には、限定されるものではないが、マロン酸ジメチルもしく
はマロン酸ジエチル（Ｒ５２、Ｒ２２＝ＣＯ２Ｒ２３、Ｒ２３＝ＭeまたはＥt）
、マロノニトリル（Ｒ５２、Ｒ２２＝ＣＮ）、またはシアノ酢酸メチルもしくは
エチル（Ｒ５２＝ＣＯ２Ｒ２３、Ｒ２２＝ＣＮ、Ｒ２３＝ＭeまたはＥt)といっ
たようなマロン酸ジエステルが含まれる。脱離基 Ｌには、塩化物、臭化物、も
しくはヨウ化物、好ましくは臭化物もしくはヨウ化物といったようなハロゲン化
物、またはトルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート
、もしくはトリフルオロメタンスルホネートのようなスルホネートが含まれる。
アルキル化剤 Ｒ５４Ｌには、ヨウ化メチル、臭化イソプロピル、臭化アリル、
塩化ベンジル、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸メチルといったような、
第一級もしくは第二級の、アルキル、アリル、もしくはアルアルキルの、ハロゲ
ン化物もしくはスルホネート、またはtert−ブチル ２−ブロモアセテートのよ
うな２−ハロ酢酸エステルが含まれる。アルキル化剤 ＷＣＨ２Ｌには、２−ク
ロロアセトニトリル、２−ブロモ酢酸メチル、または２−ブロモアセトアミドが
含まれる。適当な媒体は、一般に、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ
−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
好ましくはＤＭＦである。
【０１２８】 あるいはまた、化合物 ３（Ｒ２２＝ＣＮ）は、適当な極性溶媒、好ましくは
メタノール中、前駆体 １３８(マロノニトリル、Ｒ５４Ｌ、および二硫化炭素か
ら得られる)、チオグリコレート ＷＣＨＳＨ、および塩基から合成することがで
きる（Ｔominaga，Ｙ.ら，Ｊ. Ｈeterocyclic Ｃhem. ３１：７７１（１９９４
））。
【０１２９】 ３がＲ１にアミノ基を含む場合、それを、適当な溶媒中でのニトロソ化剤での
処理により、その後の窒素の欠失でジアゾして、Ｒ１＝Ｈである３を得ることが
できる。ニトロソ化剤には、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、亜硝酸、ま
たはより好ましくは、亜硝酸tert−ブチルのようなアルキル亜硝酸エステルが含
まれる。適当な溶媒は、ニトロソ化剤に安定である溶媒、好ましくはＤＭＦ、ベ
ンゼン、またはトルエンである。
【０１３０】 スキーム１ｄ 商業上入手可能ではない場合、スキーム１ａで使用するヘテロ環式前駆体 １
または２（Ｘ＝Ｏ、Ｓ；Ｗ＝ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＯＨ；Ｌ＝ハロゲン）は、スキ
ーム１ｄに説明する方法により合成することができる。使用する条件により、１
３９のような化合物の、元素ハロゲン（Ｃl２、Ｂr２、もしくはＩ２、好ましく
はＢr２）、またはＮ−ハロスクシンイミド試薬、好ましくはＮ−ブロモスクシ
ンイミド（ＮＢＳ）での処理は、１または２のいずれかを直接与える。１または
２を選択的に製造するのに適当な溶媒および条件の記載は、Ｋarminski−Ｚamol
a，Ｇ.ら，Ｈeterocycles ３８：７５９（１９９４）；Ｄivald，Ｓ.ら，Ｊ. Ｏ
rg. Ｃhem. ４１：２８３５（１９７６）；およびＢury，Ｐ.ら，Ｔetrahedron
５０：８７９３（１９９４）に見出される。
【０１３１】 スキーム２ａ スキーム２ａは、Ｒ２が式II（ここで、Ａr＝２−チアゾリルであり、Ｙ＝結
合であり、そしてＺ＝ＮＲ５Ｒ６である）である化合物のサブクラスを表わす化
合物 １２の合成を説明する。化合物 １（Ｌ＝Ｂr）で出発し、そしてスキーム
１ａに関して論じた連続置換法を使用して、Ｒ２１を最初に導入して、７を得る
ことができる。この後、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＤＭＳ
Ｏ中、８０−２００℃、好ましくは１００−１４０℃の温度で、シアン化銅（Ｉ
）、シアン化ナトリウム、またはシアン化リチウム、そして最も好ましくはシア
ン化銅（Ｉ）といったようなシアン化金属を用いての第二置換が続いて、８を得
る。３の４への転換に関して記載した方法の幾つかによるエステル化の後、当業
界で十分知られている方法の幾つかでのニトリルの処理により、チオアミドへの
転換を行う（例えば、Ｒen，Ｗ.ら，Ｊ. Ｈeterocyclic Ｃhem. ２３：１７５７
（１９８６）およびＰaventi，Ｍ.およびＥdward，Ｊ. Ｔ.，Ｃan. Ｊ. Ｃhem.
６５：２８２（１９８７）を参照されたい。）。好ましい方法は、アセトン、メ
タノール、またはＤＭＦ、好ましくはメタノールといったような極性溶媒中、ト
リアルキルまたはヘテロ環式アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジ
ンといったような塩基存在下における、ニトリルの硫化水素での処理である。チ
アゾールへの転換は、古典的なＨantzschのチアゾール合成、続いて、スキーム
１ｂに論じたアミジン形成により実施することができる。
【０１３２】 スキーム２ｂ スキーム２ｂは、Ｒ２が式IIである化合物のサブクラスを表わす化合物の合成
を説明し、ここでは、Ａr＝２−チアゾリル（２０）への別の経路であること加
えて（１２、スキーム２ａを参照されたい。）、Ａr＝２−オキサゾリル（１６
）または２−イミダゾリル（１８）（Ｙ＝結合およびＺ＝ＮＲ５Ｒ６）である式
IIの化合物もまた与える。Ｇribble，Ｇ. Ｗ.ら，Ｔetrahedron Ｌett. ２９：
６５５７（１９８８）の方法により、化合物 ９で出発して、ニトリルの、テト
ラハロフタル酸、好ましくはテトラフルオロまたはテトラクロロフタル酸での選
択的な加水分解を使用して、７を得ることができる。酸クロリドへの転換は、３
の４への転換に関して論じた手順を使用して、好ましくは、触媒量のＤＭＦの存
在下にジクロロメタン中の塩化オキサリルを用いて達成することができる。酸ク
ロリドのアミノケトン（Ｒ２６ＣＯＣＨ(Ｒ２７)ＮＨ２）への結合は、ＤＭＦ、
ジクロロメタン、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）といったような適当な溶
媒中、酸スカベンジャー、好ましくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＥＡ）またはピリジンの存在下に行って、共通中間体１４を得ることができる
。あるいはまた、塩基、好ましくはＮaＨまたはt−ＢuＯＫの存在下におけるア
ルキル化剤 Ｒ２７Ｌでの任意のアルキル化に続いて、酸クロリドの置換されて
いるのが少ないアミノケトン（Ｒ２６ＣＯＣＨ２ＮＨ２）への結合を使用するこ
とができる。１４の、対応する２−オキサゾリル（１５）、２−イミダゾリル（
１７）、または２−チアゾリル（１９）エステルへの転換は、Ｓuzuki，Ｍ.ら，
Ｃhem. Ｐharm. Ｂull. ３４：３１１１（１９８６）の方法、続いて、スキーム
１ｂによるアミジン化により行うことができる。加えて、ケトアミド １４のイ
ミダゾリル誘導体 １８への転換は、長時間、好ましくは２時間以上行う場合、
１７の１８への転換に関する条件と同じ条件下で可能である。
【０１３３】 スキーム２ｃ スキーム２ｃは、各々、構造 ２７、２９、および３１のオキサゾール、イミ
ダゾール、およびチアゾールの合成の一般的な経路を記載する。当業界で十分知
られている方法（Ｔheodora Ｗ. ＧreeneおよびＰeter Ｇ. Ｍ. Ｗuts，Ｊohn
Ｗiley and Ｓons, Ｉnc. １９９１）により、酸 ２（スキーム１ａを参照され
たい。)をエステルに転換する。例えば、メタノールのような適当な溶媒中、酸
をトリメチルシリルジアゾメタンで処理することにより、メチルエステル２１を
形成する。あるいはまた、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、酸を塩化オキ
サリルおよび触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理して、酸クロリド
を形成し、次いで、これをメタノールで処理して、メチルエステルを得る。ＤＭ
Ｆのような適当な溶媒中、エステル ２１を、パラジウムテトラキストリスフェ
ニルホスフィンのようなパラジウム(０)触媒、およびヘキサ−n−ブチルジスタ
ナンまたはトリ−n−ブチルスズクロリドといったようなアルキルスタナンを用
いて、高温（５０℃−１２０℃）で処理して、一般構造 ２２のアリールスタナ
ンを得る（Ｓtille，Ｊ. Ｋ.，Ａngew. Ｃhem. Ｉnt. Ｅd. Ｅngl. ２５：５０
８−５２４（１９８６））。次いで、スタナン ２２をパラジウム(０)触媒の存
在下に酸クロリドで処理して、ケトン ２３を得る。そのケトンをアンモニア／
塩化アンモニウムで処理して、アミン ２４を得る。あるいはまた、ＤＭＦのよ
うな適当な溶媒中、そのケトンをアジ化ナトリウムのようなアジドと反応させて
、その結果得られるアジドケトンを、炭素に担持させたパラジウム、およびＨＣ
lのような酸の存在下における触媒的水素化のような適当な還元剤で、アミン ２
３に還元する（Ｃhem. Ｐharm. Ｂull. ３３：５０９−５１４（１９８５））。
ケトアミン ２４を様々な適当に官能化した酸クロリドと結合することにより、
ケトアミド ２５を形成する。あるいはまた、１,３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（Ｓheehan，Ｊ. Ｃ.ら，Ｊ. Ａm. Ｃhem. Ｓoc. ７７：１０６７（１９
５５））またはＣastroの試薬（ＢＯＰ，Ｃastro，Ｂ.ら，Ｓynthesis ４１３（
１９７６））といったような多数のペプチド結合剤のいずれかを使用して、アミ
ド結合を行ってもよい。別のアプローチでは、ＤＭＦのような適当な溶媒中、様
々なアミド塩と反応させることにより、アミド２５をケトン２３から直接形成す
る。そのアミド塩は、一般に、アミドを、水素化ナトリウム（ＮaＨ）のような
適当な塩基で処理することにより生成する。例えば、アセトアミドを、ＤＭＦ中
、ＮaＨを用いて０℃で処理して、ナトリウムアセトアミドを得る。スキーム２
ｂに示すものと類似の手順を使用して、ケトアミド ２５を、オキサゾール ２６
、イミダゾール ２８、およびチアゾール ３０に環化する。還流するトルエン中
、オキサゾール ２６、イミダゾール ２８、およびチアゾール ３０をトリメチ
ルアルミニウムおよび塩化アンモニウムで処理して、各々、アミジン ２７、２
９、および３１を得る。
【０１３４】 スキーム２ｄ スキーム２ｄは、Ｒ２１およびＲ４３が、各々、式Ｉにおいて、Ｒ３およびＲ ２ 基に対応する、実施例４２−４３の化合物の製造を説明する。酸 ２を、n−ブ
チルリチウムまたはsec−ブチルリチウムといったような塩基、続いて、塩化ト
リメチルスズで処理することにより、スタナンに転換することができる。次いで
、当業界で十分知られている方法により、その結果得られる酸をエステル２２に
転換することができる（Ｔheodora Ｗ. ＧreeneおよびＰeter Ｇ. Ｍ. Ｗuts，
Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，Ｊohn Ｗiley and Ｓons, Ｉnc
. １９９１）。例えば、メタノールのような適当な溶媒中、酸 ２をトリメチル
シリルジアゾメタンで処理することにより、メチルエステルを製造することがで
きる。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのような、触媒量のパラジ
ウム触媒の存在下、スタナン ２２を適当なハロゲン化物と反応させて、エステ
ル ３２を得ることができる（Ｓtille，Ｊ. Ｋ.，Ａngew. Ｃhem. Ｉnt. Ｅd.
Ｅngl. ２５：５０８−５２４（１９８６））。次いで、還流するトルエン中、
これらのエステルをトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムで処理して
、アミジン ３３を得る。Ｒ４３Ｌｎ（ｎ＝２）である場合、これを、アリール
、ヘテロアリール、またはビニルボロン酸もしくはエステルと交差結合させて、
化合物３４を得ることができる（Ｍiyaura，Ｎ.およびＳuzuki, Ａ., Ｃhem. Ｒ
ev. ９５：２４５７−２４８３（１９９５））。これは、通常、ＤＭＦ中、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム(０)触媒、および
炭酸カリウムのような塩基の存在下に９０℃で行うことができる。同様の交差結
合反応はまた、ボロン酸またはエステルの代わりに、アリール、ヘテロアリール
、およびビニルスタナンを使用することによっても達成することができる。これ
らのエステルを先に記載した方法でアミジン ３５に転換する。
【０１３５】 スキーム２ｅ スキーム２ｅは、Ａr＝２−チアゾリル、２−オキサゾリル、または２−イミ
ダゾリル（Ｙ＝結合およびＺ＝ＮＲ５Ｒ６）であるが、置換基 Ｒ２６およびＲ
２７の相対的位置では、１６、１８、または２０に対して位置異性体である式II
の化合物の合成を可能とする、スキーム２ｂに概説した方法に対する変更を表わ
す。２−オキサゾリル誘導体 ３９の合成により、これをスキーム２ｂにおいて
説明する。従って、当分野で十分知られている多数のアミド結合試薬のいずれか
により、酸１３をヒドロキシ含有アミン Ｒ２７ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ(Ｒ２６)ＯＨ
に結合して、アミド ３６を得ることができる（Ｂodanszky，Ｍ.およびＢodansz
ky，Ａ.，Ｔhe Ｐractice of Ｐeptide Ｓynthesis，Ｓpringer−Ｖerlag，Ｎew
Ｙork（１９８４））。より好ましくは、３の４への転換に関して述べた手順の
いずれか、続いて、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）といったような適当な溶媒中、酸スカベンジャー、好ましくはＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはピリジンの存在下におけるＲ２７Ｃ
Ｈ(ＮＨ２)ＣＨ(Ｒ２６)ＯＨでの処理を使用して、１３を対応する酸クロリドに
転換して、３６を得ることができる。当業界で知られている多数の一般的な方法
（例えば、Ｆ. Ｃarey，Ｆ. Ａ.，Ｓundberg，Ｒ. Ｊ. Ａdvanced Ｏrganic Ｃh
emistry，Ｐart Ｂ：Ｒeactions and Ｓynthesis，第三版，Ｐlenum Ｐress，Ｎ
ew Ｙork（１９９０）を参照されたい。）のいずれかにより、好ましくはＳwern
酸化のような穏やかなＭoffatt型酸化（Ｍancuso，Ａ. Ｊ.，Ｈuang，Ｓ. Ｌ.，
およびＳwern，Ｄ.，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ３３２９（１９７６））により、または
より好ましくはＤess−Ｍartin試薬（Ｄess，Ｄ. Ｂ.およびＭartin, Ｊ. Ｃ.，
Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ４８：４１５５（１９８３））を使用して、アルコール ３６
のアルデヒド ３７（Ｒ２６＝Ｈ）またはケトン ３７（Ｒ２６＝アルキル、アリ
ール、アルアルキル、ヘテロ環)への酸化を行うことができる。ヘテロ環（この
場合、オキサゾール）への転換は、オキシ塩化リン、Ｐ２Ｏ５、または塩化チオ
ニルが含まれる多数の試薬のいずれかで行う（Ｍoriya，Ｔ.ら，Ｊ. Ｍed. Ｃhe
m. ３１：１１９７（１９８８）およびその中での引用文献を参照されたい。)。
あるいはまた、３７の、Ｂurgess試薬での、またはＭitsunobu条件下での閉環は
、対応するオキサゾリニル誘導体を与える（Ｗipf，Ｐ.およびＭiller, Ｃ. Ｐ.
，Ｔetrahedron Lett. ３：９０７（１９９２））。スキーム１ｂでのような３
９への最終アミジン化により、合成が完了する。
【０１３６】 スキーム２ｆ スキーム２ｆは、構造 ４３（式II、Ｘ＝Ｓ、Ａr＝チアゾリル）のチアゾール
の合成の一般的なアプローチを説明する。メタノール、またはピリジンといった
ような適当な溶媒中、構造 ４０のニトリルをトリエチルアミンのような塩基の
存在下に硫化水素（Ｈ２Ｓ）で処理して、チオアミド ４１を得ることができる
（Ｒen, Ｗ.ら，Ｊ. Ｈeterocyclic Ｃhem. ２３：１７５７−１７６３（１９８
６））。次いで、５０℃−８０℃まで加熱した還流するアセトンまたはＤＭＦと
いったような適当な反応条件下、チオアミド ４１を、様々なハロケトン ４２、
好ましくはブロモケトンで処理して、チアゾール ４３を形成することができる
（Ｈantzsch, Ａ. Ｒ.ら，Ｂer. ２０：３１１８（１８８７））。
【０１３７】 スキーム２ｇ スキーム２ｇは、スキーム２ａおよび２ｆでのようなチアゾリル誘導体の合成
において使用する構造 ４２の２−ハロケトンへの１つの合成経路を説明する。
クロロホルムまたは酢酸といったような適当な溶媒中、ケトン ４４をＢr２また
はＮ−ブロモスクシンイミドといったような適当な臭化剤で処理することにより
、２−ブロモケトン ４２（Ｌ＝Ｂr）を製造する（欧州特許第０３９３９３６
Ａ１号）。あるいはまた、ケトン ４４をポリ(４−ビニル)ピリジニウムブロミ
ド樹脂（Ｓket，Ｂ.ら，Ｓynthetic Ｃommunications １９：２４８１−２４８
７（１９８９））のようなポリマーが支持する臭化剤で処理して、ブロモケトン
４２を得る。同様の方法で、クロロホルムのような適当な溶媒中、４４を塩化
銅（II）で処理することにより、２−クロロケトンを得る（Ｋosower, Ｅ. Ｍ.
ら，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ２８：６３０（１９６３））。
【０１３８】 スキーム２ｈ スキーム２ｈは、酸 ４５、または４６のような活性化カルボニル化合物を、
ケトン ４４よりも容易に利用できる前駆体として使用することが特に有用であ
る、構造 ４２の２−ハロケトンへの別の合成経路を説明する。酸 ４５を、適当
なハロゲン化試薬で処理することにより、酸ハロゲン化物 ４６（Ｌ＝Ｃl、Ｂr
、またはＯＣＯＲ３９)に転換する。例えば、ジクロロメタン中、４５を塩化オ
キサリルおよび触媒量のＤＭＦで処理することにより、酸クロリドを形成する。
その酸クロリドをトリメチルシリルジアゾメタンでの処理によりジアゾケトンに
転換する（Ａoyama，Ｔ.ら，Ｔetrahedron Ｌett. ２１：４４６１−４４６２（
１９８０））。その結果得られるジアゾケトンを適当な鉱酸での処理により構造
４２の２−ハロケトンに転換する。例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）の
ような適当な溶媒中のジアゾケトンを、酢酸中の３０％ 臭化水素（ＨＢr）の溶
液で処理することにより、ブロモケトンを形成する（Ｏrganic Ｓynthesis Ｃol
lective 第III巻，１１９，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork, Ｅd. Ｈorni
ng Ｅ. Ｃ.）。別のアプローチでは、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン
といったような適当な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下にお
けるクロロギ酸イソブチルまたはクロロギ酸tert−ブチルといったような適当な
クロロホルメートでの処理により、酸 ４５を混合無水物 ４６に転換する。その
混合無水物 ４６をトリメチルシリルジアゾメタンでの処理によりジアゾケトン
に転換して、その結果得られるジアゾケトンを上に記載した方法でハロケトンに
転換する。
【０１３９】 スキーム２ｉ スキーム２ｅに記載したアミド結合の後に、アミジン化を直接続ける場合、Ｒ ２ またはＲ３がアミノアシルまたはアミノイミノメチルである式Ｉの化合物を得
ることができる。従って、酸 １３（または先に記載した対応する酸クロリド）
のアミン Ｒ５１Ｒ５２ＮＨとの結合は、１３０を与えることができ、これをア
ミジン １３１へと続けることができる。スキーム１ｂに記載したルイス酸−ア
ンモニア試薬での、より長いまたはより激しい、さらなる処理（例えば、より高
い温度）により、アミド基をアミノイミノメチル基に転換して、ビスアミジン化
合物 １３２を得ることができる。
【０１４０】 スキーム３ａ 酸 １３をまた、スルホンアミド、尿素、およびウレタンを形成することでき
るアミン ４７に転換することもできる（各々、Ｒ２またはＲ３＝ＮＲ３２ＳＯ
２Ｒ３１、ＮＨＣＯＮＲ５１Ｒ５２、またはＮＨＣＯＲ３１である式Ｉ）。スキ
ーム３ａは、式ＩのＲ２でのこれらの３つの基のこの導入方法を説明する。酸
１３の中間アシルアジドへの転換の後に、そのようなアジドのアルコールの存在
下におけるＣurtius転位条件下での加熱を続けて、アルコールのカルバミン酸エ
ステルを形成することができる。その後のカルバミン酸エステルの加水分解によ
り、アミン ４７を得る。酸 １３を、酸クロリドによって、またはスキーム２ｅ
に関して論じたアミド結合手順のいずれかにより、ヒドラジンに結合させ、続い
て、その結果得られるヒドラジドを、スキーム１ｃにおいて３（Ｒ１＝ＮＨ２）
の３（Ｒ１＝Ｈ）への転換に関して論じたニトロソ化剤のいずれかによりニトロ
ソ化することにより、中間アシルアジドを製造し得る。より好ましくは、１３の
４７への転換を、スキーム３ａに示すように、アルコール、好ましくはtert−ブ
タノール、および塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはＤＩＥＡの存在下に
おける、酸１３のジフェニルホスホリルアジドでの処理によって行い、tert−ブ
チルカルバメートを得、これを、ＣＨ２Ｃl２のような適当な溶媒中での、酸、
好ましくはＨＣlまたはトリフルオロ酢酸への曝露で、容易にアミン ４７の塩へ
と分解する。ＮaＯＨ、または好ましくはＫ２ＣＯ３もしくはＮaＨＣＯ３といっ
たような塩基でのさらなる処理は、遊離塩基 ４７を与える。ピリジンまたはＤ
ＩＥＡといったような酸スカベンジャーの存在下におけるアミン ４７の塩化ス
ルホニル Ｒ３１ＳＯ２Ｃlでの処理、続いて、ＴＨＦ、ＭeＣＮ、またはＣＨ２
Ｃl２といったような適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＥＡ、またはより好まし
くは水素化ナトリウムといったような塩基の存在下における、窒素のアルキル化
剤 Ｒ３２Ｌでの任意のアルキル化により、スルホニルアミン官能性をＲ２（４
８）に与える。必要な場合、この転換は、反応性の低い塩化スルホニルに関して
、４−ジメチルアミノピリジンの存在により触媒することができる。アミン ４
７のイソシアナート Ｒ５１ＮＣＯまたは塩化カルバミル Ｒ５１Ｒ５２ＣＯＣl
での同様の処理は、アミノカルボニルアミン官能性をＲ２（５０）に与える。ア
ミン４７の酸クロリド Ｒ３１ＣＯＣｌでの同様の処理は、カルボニルアミン官
能性をＲ２（５２）に与える。先に述べたような、４８、５０、および５２にお
けるエステルのアミジンへの転換は、生成物 ４９、５１、および５３を与える
。１３２の合成に関して論じた、５３のアシルアミノ基のさらなる転換はまた、
Ｒ２（５４）でのイミノメチルアミノ基へのアクセスも与える。
【０１４１】 スキーム３ｂ 式ＩのＲ２に関するアミノスルホニル基（モノアルキルアミノスルホニルおよ
びジアルキルアミノスルホニル基が含まれる)の導入は、４７のようなアミンか
ら出発しても行うことができる。Ｇengnagelら（米国特許第３,９４７,５１２号
（１９７６））の方法による塩化スルホニルへの転換、およびアミン Ｒ３４Ｎ
Ｈ２での処理、続いて、窒素のＲ３５Ｌでの任意のアルキル化（スキーム３ａに
記載するスルホニル化およびアルキル化条件下）は、５６を与え、これをさらに
、先に記載したように、アミジン ５７に転換する。
【０１４２】 スキーム３ｃ スキーム３ａに概説した合成に加えて、アミン４７はまた、スキーム３ｃにお
いて説明するように製造してもよい。適当な脱離基 Ｌをもつニトロチエニルエ
ステル １２２（Ｄell'Ｅrba，Ｃ.およびＳpinelli，Ｄ.，Ｔetrahedron ２１：
１０６１（１９６５）、Ｄell'Ｅrba、Ｃ.ら，Ｊ. Ｃhem. Ｓoc、Ｐerkin Ｔran
s ２，１７７９（１９８９））をＲ２１のアニオンで置換して、中間体 １２３
を得ることができる。次いで、アミン ４７をニトロ基の還元から得る。ニトロ
官能性の還元を行うのに適当な試薬には、メタノール、エタノール、酢酸エチル
、ＤＭＦ、またはＴＨＦといったような多数の溶媒のいずれかの中での、炭素ま
たは硫酸バリウムに担持させたパラジウムもしくは白金金属といったような触媒
の存在下における水素ガスが含まれる。より好ましくは、ＤＭＦもしくはＴＨＦ
といったような溶媒中、またはメタノールもしくはエタノールといったような溶
媒中でのＨＣlの存在下、塩化スズ（II）を還元体として使用してもよい。ある
いはまた、亜鉛または鉄といったような金属（Ｓtanetty，Ｐ.およびＫremslehn
er，Ｍ.，Ｈeterocycles ４８：２５９（１９９８））をまた使用してもよい。
【０１４３】 スキーム４ａ スキーム４ａは、式III並びに実施例４８−５９および６１−７７の化合物の
製造を説明する。構造 ６０の化合物のアミジン部分を保護基 Ｐ１で保護するこ
とができ、これは、当業者に知られている方法を使用して、６２および６４から
容易に除去することができる（Ｔheodora Ｗ. ＧreeneおよびＰeter Ｇ. Ｍ. Ｗ
uts，Ｊohn Ｗiley and Ｓons, Ｉnc. １９９１）。例えば、tert−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）保護基は、ジオキサンのような適当な溶媒中の塩化水素のよ
うな強い酸性媒体への曝露により、または塩化メチレンのような適当な溶媒中の
トリフルオロ酢酸により除去することができる。ベンジルオキシカルボニル（Ｃ
bz）保護基は、エタノールまたはテトラヒドロフランといったような溶媒中、炭
素に担持させたパラジウムを触媒として使用する接触水素化により除去すること
ができる。
【０１４４】 幾つかの場合、Ｐ１は、ポリスチレンまたはポリエチレングリコールをグラフ
トしたポリスチレンといったような固形支持体であり得、これらは、４−(ベン
ジルオキシ)ベンジルオキシ−カルボニルのような切断可能なリンカーによって
アミジン部分に結合することができる（カーボネートのＷang樹脂を使用する。)
。アミジンを固形支持体に結合することは、適当な条件下、適当に活性化した官
能基を含むリンカーを有する固形支持体をアミジンで処理することにより達成す
ることができる。例えば、ＤＭＦのような適当な溶媒中、パラ−ニトロフェニル
カーボネートのＷang樹脂をアミジンおよびＤＢＵのような適当な塩基で処理す
ることにより、アミジンをＷang樹脂に結合することができる。ＤがＯＨまたは
ＳＨである場合、ＤＭＦのような適当な溶媒中、必要な場合には加熱しながら、
保護されているアミジン ６１を、炭酸セシウムまたはＤＩＥＡといったような
適当な塩基の存在下に、ブロモ酢酸またはブロモプロピオン酸といったような、
カルボキシが保護されている（保護基は、Ｒ３６）ハロ脂肪族酸でアルキル化し
て、構造 ６２の化合物を得ることができる。ＤがＮＯ２である場合、ＤＭＦの
ような適当な溶媒中、塩化スズ（II）のような適当な還元剤を使用して、または
エタノールもしくはテトラヒドロフランといったような溶媒中、炭素に担持させ
たパラジウムを触媒として使用する接触水素化により、ニトロ基をアルキル化よ
り前に還元することができる。他の有用なカルボキシ保護基は、当業界で十分知
られている（Ｔheodora Ｗ. ＧreeneおよびＰeter Ｇ. Ｍ. Ｗuts，Ｐrotective
Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，Ｊohn Ｗiley and Ｓons, Ｉnc. １９９１
）。例えば、tert−ブチルエステルは、ジオキサンのような適当な溶媒中の塩化
水素、または塩化メチレンのような適当な溶媒中のトリフルオロ酢酸のような強
い酸性媒体への曝露により除去することができる。ベンジルエステルは、エタノ
ールもしくはテトラヒドロフランといったような溶媒中、炭素に担持させたパラ
ジウムを触媒として使用する接触水素化により、または塩基加水分解により除去
することができる。
【０１４５】 化合物６２における保護基 Ｐ１およびＲ３６が直交である場合（他のものの
存在下において、１つの保護基を優先的に除去する能力により定義される)、Ｒ
３６を優先的に除去して、酸 ６３を得ることができる。例えば、Ｐ１がＢＯＣ
であり、そしてＲ３６がＯＭeである場合、水性テトラヒドロフランのような適
当な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基で処理することにより、ＢＯＣ基は
そのままで、メチルエステルを除去することができる。化合物６２における保護
基 Ｐ１およびＲ３６が直交ではない場合、両方の保護基を除去して、アミジン
を、ＢＯＣのような適当な保護基、または適当に官能化した樹脂により保護する
ことができる。例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡ
t）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびＤＩＥＡの存在
下、保護されているアミジン ６３を適当なアミド結合条件下に様々なアミンで
処理して、構造 ６４のアミドを形成することができる。次いで、ＢＯＣ保護基
を使用する場合、塩化メチレンのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸のよう
な酸で処理することにより、アミジン保護基を除去して、アミジン ６５を得る
ことができる。
【０１４６】 スキーム４ｂ スキーム４ｂは、スキーム４ａに記載する方法を利用する具体例を説明する。
６６のアミジン部分は、tert−ブチルオキシカルボニル基で一保護することがで
きる。一保護されているフェノキシアミジン ６７のフェノール性ヒドロキシ基
を２−ブロモ酢酸のエステルでアルキル化して、６８を得ることができる。エス
テルを塩基により除去することができる場合、それをＮaＯＨのような水性塩基
で加水分解して、酸 ６９を得ることができる。この酸を１−ヒドロキシ−７−
アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡt）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｈ
ＡＴＵ）、およびＤＩＥＡの存在下に様々なアミンで処理して、構造 ７０のア
ミドを形成することができる。そのアミンは、置換されていないか、二または一
置換されている脂肪族または芳香族アミンである。幾つかの場合、そのアミンは
、ピペラジンおよびピペリジンといったような環状アミンである。次いで、アミ
ド ７０をトリフルオロ酢酸で処理して、アミジン ７１を得る。エステル ６８
が酸に不安定である場合、それをトリフルオロ酢酸で処理して、アミジノ酸 ７
２を得ることができる。このアミジンを、p−ニトロフェニルカーボネートまた
はスクシンイミジルカーボネートといったような活性化カーボネートとして官能
化する、Ｗangのような切断可能なリンカーによって、ポリスチレンまたはポリ
エチレングリコールをグラフトしたポリスチレンといったような不溶性支持体に
ロードすることができる。一般に、これは、ＤＭＦのような適当な溶媒中、活性
化カーボネート樹脂を、アミジン、およびＤＢＵのような適当な塩基で処理する
ことにより行うことができる。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（
ＨＯＡt）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびＤＩＥＡ
の存在下、支持体に結合した酸 ７３を様々なアミンで処理して、アミドを形成
することができる。次いで、これらのアミドを、トリフルオロ酢酸で処理するこ
とにより、固形支持体から切断して、構造 ７１の化合物を得る。
【０１４７】 スキーム５ スキーム５は、Ｒ２が式IIであり、そしてＲ８およびＲ９が両方とも非水素置
換である化合物で表わされる、アミジンを含む二置換されているチアゾールへの
合成経路を説明する。ケトアミド ７４を、酢酸中、臭素で処理することにより
、モノブロモケトアミドに転換することができる。そのブロモケトアミドを適当
な条件下に１０と反応させることにより、好ましくは、混合物をＤＭＦまたはア
セトン中で加熱することにより、チアゾール ７６を形成する。７６をトルエン
中でトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムと共に加熱することにより
、アミジン ７７を形成する。そのアミジン ７７をＨＣlのような強酸で処理し
て、酸 ７８を得る。１つの経路では、そのアミジン ７８をＢＯＣのような適当
な保護基で保護して、７９を得る。例えば、ＨＯＡt、ＨＡＴＵ、およびＤＩＥ
Ａの存在下、その保護アミジン ７９を適当な結合条件下に様々なアミンで処理
して、様々なアミドを形成する。次いで、例えば、ＢＯＣ保護基を使用する場合
、塩化メチレンのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより
、アミジン保護基を除去して、アミジン ８０を得ることができる。もう１つの
経路では、アミジン ７８を、p−ニトロフェニルカーボネートまたはスクシンイ
ミジルカーボネートといったような活性化カーボネートエステルとして官能化す
る、Ｗang樹脂のような切断可能なリンカーによって、ポリスチレンまたはポリ
エチレングリコールをグラフトしたポリスチレンといったような不溶性支持体に
ロードして、樹脂に結合した骨格 ８１を得ることができる。例えば、ＨＯＡＴ
、ＨＡＴＵ、およびＤＩＥＡの存在下、樹脂に結合した酸 ８１を適当な結合条
件に様々なアミンで処理して、アミドを形成することができる。次いで、これら
のアミドを、トリフルオロ酢酸で処理することにより、固形支持体から切断して
、アミジン ８０を得る。
【０１４８】 スキーム６ａ スキーム６ａは、実施例１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、
１５０、および１５１の化合物の製造を説明する。本発明の化合物は、Ｒ２が式
IIであり、そしてＡrがチアゾールであり、そしてＲ３７およびＲ３８（式IIの
Ｒ８およびＲ９）がさらに置換されていることのあり得るフェニルである式Ｉの
化合物に対応する。Ｋanoら，Ｈeterocycles ２０（１０）：２０３５（１９８
３）の手順により、２,５−ジブロモチオフェン ９０から出発して、リチウムジ
イソプロピルアミド、続いて、Ｒ２１Ｌ（ここで、Ｌは、脱離基、好ましくはハ
ロゲン、メシレート、トシレート、または硫酸メチルであり、より好ましくはヨ
ードメタンまたは硫酸メチルである。)で処理して、９１を得る。化合物 ９１を
、適当な塩基、好ましくはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、またはt
−ブチルリチウム、より好ましくはn−ブチルリチウムのようなリチウムアルキ
ル、続いて、二酸化炭素ガスで処理して、その結果得られるカルボン酸塩を、鉱
酸、好ましくは塩酸で遊離酸に転換することができる。エステル ２１への転換
は、塩化オキサリルを使用しての酸クロリドの製造、およびこの中間酸クロリド
の、適当な塩基、好ましくはピリジンを含む、適当な溶媒、好ましくはジクロロ
メタン中のアルコール Ｒ２３での処理により行うことができる。還流するジメ
チルホルムアミド中、化合物 ２１をシアン化銅（Ｉ）で処理して、化合物 ９を
得ることができる。適当な塩基、好ましくはトリエチルアミンを含む、適当な溶
媒、好ましくはメタノール中、化合物 ９を硫化水素ガスで処理して、化合物 １
０を得ることができる。適当な溶媒、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、メチルエチルケトン、または他の極性非プロトン性
溶媒、そして最も好ましくはアセトン中、化合物 １０を適当なケトン（ここで
、Ｌは、脱離基、好ましくはハロゲン、メシル、またはトシル、そして最も好ま
しくはブロモである。)で還流しながら処理して、化合物 ９２を得ることができ
る。化合物 ９２を、適当な試薬、好ましくはアルミニウムアミド試薬で処理し
て、アミジン ９３を得る。
【０１４９】 スキーム６ｂ スキーム６ｂは、実施例１４４の化合物の製造を説明し、これは、Ｒ２が式II
であり、そしてＡrがチアゾールであり、そしてＲ８およびＲ９（スキーム６ｂ
におけるＲ３７およびＲ３８）が場合により置換されていることがあり得るフェ
ニルである化合物に対応する。２,５−ジブロモチオフェン ９０から出発して、
n−ブチルリチウムでの処理により、アニオンを生成し、これを転位させる（Ｋa
no，Ｓ.ら，Ｈeterocycles ２０：２０３５（１９８３））。二酸化炭素でのク
エンチング、およびその結果得られるカルボン酸塩の、鉱酸、好ましくは塩酸で
の、遊離酸への転換により、酸 ９４を得る。エステル ９５への転換は、塩化オ
キサリルを使用しての酸クロリドの製造、およびこの中間酸クロリドの、適当な
塩基、好ましくはピリジンを含む、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中の
アルコール Ｒ２３−ＯＨでの処理により行うことができる。還流するジメチル
ホルムアミド中、化合物 ９５をシアン化銅（Ｉ）で処理して、化合物 ９６を得
る。適当な塩基、好ましくはトリエチルアミンを含む、適当な溶媒、好ましくは
メタノール中、化合物 ９６を硫化水素で処理して、化合物 ９７を得ることがで
きる。適当な溶媒、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、メチルエチルケトン、または他の極性非プロトン性溶媒、そして最も
好ましくはアセトン中、化合物 ９７を適当なケトン（ここで、Ｌは、脱離基、
好ましくはハロゲン、メシル、またはトシル、そして最も好ましくはブロモであ
る。)で還流しながら処理して、化合物 ９８を得ることができる。化合物９８を
、適当な試薬、好ましくはアルミニウムアミド試薬（Ａl(ＣＨ３)３／ＮＨ４Ｃl
）で処理して、アミジン ９９を得る。
【０１５０】 スキーム７ａ スキーム７ａは、Ｒ２が式IIであり、そしてＡrがチアゾール−４−イルであ
る化合物の製造を説明する。説明するように、塩化メチレン中での塩化オキサリ
ルのジメチルホルムアミド触媒での処理により、または塩化チオニルを、そのま
ま、または有機溶媒中、周囲温度または高温で使用して、酸 １３をそれらの酸
クロリドに転換することができる。次いで、化合物をトリメチルシリルジアゾメ
タンおよび臭化水素での連続処理により所望のａ−ハロケトン １００として認
定する。別の方法では、トリメチルシリルジアゾメタンの代わりにジアゾメタン
（Ｄiazald（登録商標），Ａldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee, ＷＩから製
造される。)を用いる。そしてまた、１３の１００への転換は、化合物４２の化
合物４６からの合成に由来する手順を使用して行うことができる。
【０１５１】 次いで、有機溶媒、好ましくはアセトンまたはジメチルホルムアミド中、α−
ハロケトン １００を適当なチオ尿素（スキーム７ｂ）またはチオアミド誘導体
と７０℃で反応させて、２−アミノチアゾールまたはチアゾール １０１を得る
。
【０１５２】 チアゾール １０１を、有機溶媒、好ましくはトルエン中、トリメチルアルミ
ニウムの塩化アンモニウムとの反応により周囲温度で形成されたアルミニウムア
ミン試薬（Ａl(ＣＨ３)３／ＮＨ４Ｃl)で処理することができる。次いで、エス
テルを、高温、好ましくは８０℃より高い温度で、アミジン １０２に転換する
ことができる。
【０１５３】 スキーム７ｂ スキーム７ｂに示すように、アミン １１０（またはそれらの塩酸塩）をチオ
フォスゲンでの処理によりそれらの各々の一置換チオ尿素（メタン−１−チオン
）１１２に転換して、中間イソチオシアネート １１１を形成することができる
。好ましい条件には、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒および飽和重炭酸ナ
トリウムの水相からなる二相溶媒系中、アミンをチオホスゲンで処理することが
含まれる。あるいはまた、その反応は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン
といったような有機溶媒中、１１０の、トリエチルアミンまたはジイソプロピル
エチルアミンといったようなヒンダードアミンおよびチオホスゲンでの処理によ
り行うのがよい。イソチオシアネート １１１を形成するための別の方法は、ピ
リジン中の第一級アミンおよび二硫化炭素のジシクロヘキシルカルボジイミドで
の処理である（Ｊochims，Ｃhem. Ｂer. １０１：１７４６（１９６８））。
【０１５４】 イソチオシアネート １１１を、アンモニア−アルコール溶液、好ましくはメ
タノールまたは溶液中の２Ｍ アンモニアを用いての、室温または高温（＞７０
℃）での処理により、チオ尿素 １１２に転換することができる。あるいはまた
、Ｌawessonの試薬（Ｌawesson，Ｓ. −Ｏ.ら，Ｂull. Ｓoc. Ｃhim. Ｂelg. ８
７：２２３，２９３（１９７８））での処理により、チオ尿素 １１２を適当な
尿素（またはＲ８＝アルキルもしくはアリールである場合、適当なアミド由来の
チオアミド）から直接製造することができる。
【０１５５】 スキーム８ スキーム８は、Ｒ２が式IIであり、そしてＡrがチアゾールであり、そしてＲ
３７およびＲ３８がスルホニルアミノまたはカルボニルアミノ基でさらに置換さ
れているフェニルである化合物の製造を説明する。チオアミド １０から出発し
て、適当な溶媒、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、メチルエチルケトン、または他の極性非プロトン性溶媒、そして最も好
ましくはアセトン中、ニトロで置換されている２−ハロアセトフェノン（ここで
、ハロゲンは、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはブロモである。）で
還流しながら処理する。ニトロアリール化合物 １１３の還元は、適当な還元剤
、好ましくは塩化スズ（II）、塩化チタン（II）、塩化鉄（III）、リチウム金
属、ナトリウム金属、白金またはパラジウム触媒での接触水素化、そして最も好
ましくは塩化チタン（III）の２０％ 水溶液で行うことができる。アニリン １
１４のアシル化は、塩基、好ましくはピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、または
ジイソプロピルエチルアミンを含む、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中
、適当なアシル化合物 Ｒ４２Ｌ(ここで、Ｌは、ハロゲン、好ましくはクロロで
ある。)で行うことができる。あるいはまた、アニリン １１４のアシル化は、活
性化カルボン酸化合物 Ｒ４２ＣＯＬ（ここで、Ｌは、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、エチル−３−(ジエチルアミノ)プロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）
、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはペンタフルオロ
フェニルで活性化されたヒドロキシである。)で行う。アニリン １１４のスルホ
ニル化は、塩基、好ましくはＮ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、またはピリジン、最も好ましくはＮ−メチルモルホリンを含む、適当な溶媒
、好ましくはジクロロメタン中、縮合触媒、好ましくはジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）を用いて、またはそれらなしで、適当な塩化スルホニル化合物Ｒ４ １ ＳＯＬで行うことができる。化合物 １１５および１１７のアミジニル化は、
適当な試薬、好ましくはアルミニウムアミド試薬（Ａl(ＣＨ３)３／ＮＨ４Ｃl）
で行うことができる。
【０１５６】 スキーム９ スキーム９は、Ｒ５およびＲ６の１つが非水素置換基である式Ｉの化合物の製
造を説明する。アミジン ５を、エタノールのような適当な溶媒中、ヒドロキシ
ルアミンと加熱することにより、アミドキシム １１９に転換する。エタノール
のような適当な溶媒中、アミジン ５をシアナミドと加熱することにより、シア
ノアミジン １２０を製造する（Ｈuffman，Ｋ. Ｒ.およびＳchaeffer，Ｆ.，Ｊ.
Ａmer. Ｃhem. Ｓoc. ２８：１８１２（１９６３））。あるいはまた、５をメ
チルアミンのようなアミンと加熱して、Ｎ−アルキル化アミジン １２１を得る
ことができる。
【０１５７】 スキーム１０ スキーム１０は、Ｘ＝ＳまたはＯであり、Ｒ２＝アリールアミノであり、Ｒ３ ＝アルキルチオ、アルアルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アルアル
キルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルアルキ
ルアミノ、ジアルアルキルアミノ、アリールアミノ、またはジアリールアミノで
あり、Ｙ＝結合であり、そしてＺ＝ＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物へのアプロー
チを説明する。
【０１５８】 銅触媒、好ましくは酢酸銅（II）、およびトリエチルアミンまたはピリジンと
いったようなアミン塩基の存在下、アミノチオフェン ４７（Ｘ＝ＳまたはＯで
あり、Ｒ２＝ＮＨ２である、式Ｉ）をアリールボロン酸（Ｒ５６Ｂ(ＯＲ５８)２ 、Ｒ５８＝Ｈ）またはアリールボロン酸エステル（Ｒ５６Ｂ(ＯＲ５８)２、Ｒ５ ８ ＝アルキル）と反応させて（Ｃhan，Ｄ. Ｍ. Ｔ.ら，Ｔetrahedron Ｌett ３
９：２９３３（１９９８））、チエニルアリールアミン １２４を得ることがで
きる。エステルのアミジン １２５への転換は、スキーム１ｂにおいて先に記載
した方法で行う。
【０１５９】 スキーム１１ Ｒ２＝アリールアミノまたはアルキルアリールアミノおよびアルキルアミノで
あり、そしてＲ３、Ｙ、およびＺがスキーム１０に記載した通りである本発明の
化合物への別の経路をスキーム１１に示し、ここでは、当業界で十分知られてい
る条件を使用して、中間体 ２（Ｒ２１＝Ｒ３、Ｌ＝脱離基）をアミノ化する（
例えば、Ａhman，Ｊ.およびＢuchwald，Ｓ. Ｌ.，Ｔetrahedron Ｌett. ３８：
６３６３（１９９７）並びにＷolfe，Ｊ. Ｐ.およびＢuchwald，Ｓ. Ｌ.，Ｔetr
ahedron Ｌett. ３８：６３５９（１９９７）を参照されたい。）。概観には、
Ｆrost，Ｃ. Ｇ.およびＭendonca，Ｐ.，Ｊ. Ｃhem. Ｓoc，Ｐerkin Ｔrans １
：２６１５（１９９８）並びにＷolfe，Ｊ. Ｐ.ら，Ａcc. Ｃhem. Ｒes. ３１：
８０５（１９９８）を参照されたい。従って、パラジウム触媒、適当なパラジウ
ムリガンド、および塩基の存在下、２をアニリン Ｒ５６Ｒ５７（Ｒ５６＝アリ
ール、Ｒ５７＝Ｈまたはアルキル）で処理して、１２７を得ることができる。適
当な触媒には、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム（０）、ジクロ
ロビス(アセトニトリル)パラジウム（II）、または好ましくは酢酸パラジウム（
II）もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムのような多数のＰd
（０）またはＰd（II）塩のいずれかが含まれる。幾つかの決められた反応に最
も適当なリガンドは、化合物に依存することが多く、前述の参考文献で詳細に論
じられているが、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ＤＰＰＦ）
、１−[２−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルメチルエーテル（ＰＰ
Ｆ−ＯＭe）、または好ましくは２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'
−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）が含まれ得る。適当な塩基には、ナトリウム t−ブ
トキシド、または好ましくは炭酸セシウムもしくはリン酸カリウムが含まれる。
有用な溶媒には、ＤＭＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、または好ましくはト
ルエンが含まれる。エステルのアミジン １２８への転換は、スキーム１ｂにお
いて先に記載した方法で行う。
【０１６０】 スキーム１２ Ｒ２＝アルキルアミノであり、そしてＲ３、Ｙ、およびＺがスキーム１０に記
載する通りである式Ｉの対応する化合物を、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ
水素化ナトリウム、またはより好ましくはトリアセトキシホウ化水素のナトリウ
ムまたはテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる多数の適当な還元剤のいずれ
かの存在下、アミノ ４７のアルデヒド Ｒ５９ＣＨＯまたはケトン Ｒ５９ＣＯ
Ｒ６０での初期還元的アルキル化により、スキーム１２に示すように製造する。
使用する還元剤により、適当な溶媒には、メタノール、エタノール、もしくはイ
ソプロパノールといったようなアルコール、またはＴＨＦもしくはジクロロメタ
ンといったような溶媒が含まれ得る。エステルのアミジン １３０への転換は再
び、スキーム１ｂにおいて先に記載した方法で行う。
【０１６１】 スキーム１３ スキーム１３は、Ｒ２が２−チアゾリルアミノであり、そしてＲ３、Ｙ、およ
びＺがスキーム１０に記載する通りである式Ｉの化合物へのアプローチを説明す
る。この方法では、スキーム７ｂに概説した様々な手順を使用して、最初、アミ
ン ４７をチオ尿素 １３１に転換し得る。スキーム２ｆ、２ｇ、または２ｈに記
載したような、チオ尿素の、脱離基で置換されているケトン Ｒ３７ＣＯＣＨ(Ｌ
)Ｒ３８、好ましくは２−ハロケトンとのさらなる反応は、チアゾリルアミノチ
オフェン １３２を与え、次いで、スキーム１ｂにおいて先に記載した方法によ
り、これを対応するアミジン １３３に転換することができる。
【０１６２】 スキーム１ａ
【化２９】
【０１６３】 スキーム１ｂ
【化３０】
【０１６４】 スキーム１ｃ
【化３１】
【０１６５】 スキーム１ｄ
【化３２】
【０１６６】 スキーム２ａ
【化３３】
【０１６７】 スキーム２ｂ
【化３４】
【０１６８】 スキーム２ｃ
【化３５】
【０１６９】 スキーム２ｄ
【化３６】
【０１７０】 スキーム２ｅ
【化３７】
【０１７１】 スキーム２ｆ
【化３８】
【０１７２】 スキーム２ｇ
【化３９】
【０１７３】 スキーム２ｈ
【化４０】
【０１７４】 スキーム２ｉ
【化４１】
【０１７５】 スキーム３ａ
【化４２】
【０１７６】 スキーム３ｂ
【化４３】
【０１７７】 スキーム３ｃ
【化４４】
【０１７８】 スキーム４ａ
【化４５】
【０１７９】 スキーム４ｂ
【化４６】
【０１８０】 スキーム５
【化４７】
【０１８１】 スキーム６ａ
【化４８】
【０１８２】 スキーム６ｂ
【化４９】
【０１８３】 スキーム７ａ
【化５０】
【０１８４】 スキーム７ｂ
【化５１】
【０１８５】 スキーム８
【化５２】
【０１８６】 スキーム９
【化５３】
【０１８７】 スキーム１０
【化５４】
【０１８８】 スキーム１１
【化５５】
【０１８９】 スキーム１２
【化５６】
【０１９０】 スキーム１３
【化５７】
【０１９１】 実施例１ ４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン Ｎ２下、０℃で撹拌するトルエン(２mL)中の塩化アンモニウム(２１６mg)の懸
濁液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、２mL)を１０分にわた
り滴加した。ガスの発生が弱まったら、その混合物を２５℃で３０分間撹拌し、
固形物質の大部分が溶解したら、４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１０
０mg、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)を一度に加えた。この
段階で、この溶液を１時間にわたり加熱還流した。２.５時間還流した後、その
反応混合物を２５℃まで冷却して、激しく撹拌するＣＨＣl３(２０mL)中のシリ
カゲル(２ｇ)のスラリーに注いだ。２０分後、固形物質を吸引濾過により集めて
、ＭeＯＨ(３×１０mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残留する黄色
の固形物質を分取薄層クロマトグラフィーにかけて、４−[(４−クロロフェニル
)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン７
７mgを黄色の固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz
)δ２.８０(ｓ，３Ｈ)，７.５５−７.５９(ｍ，１Ｈ)，８.０４−８.１３(ｍ，
１Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，８.６９(ｓ，１Ｈ)，９.２(ブロード ｓ，４Ｈ)。
マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１２ＣlＮ３Ｓ３の計
算値：３６５.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６６.９。
【０１９２】 実施例２ ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ５−(メチルチオ)チオフェン−２−カルボニトリル(１００mg、Ｍaybridge Ｃ
hemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を乾燥した２ドラムのバイアルに入れた。
これに、無水ＭeＯＨ(４mL)中の飽和ＨＣlの溶液を加えた。そのバイアルをしっ
かりと密封して、その混合物を２４時間撹拌した。そのバイアルを氷浴で冷却し
、栓を外し、その溶液にＮ２を通気して、溶解したＨＣlを除去した。溶媒を減
圧下に除去して、その結果得られた残留物を高減圧下に２４時間乾燥させた。そ
のバイアルにメタノール性アンモニア溶液(ＭeＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３)を加えて、
その混合物を３日間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、その結果得られた
残留物を分取薄層クロマトグラフィーにかけて、５−(メチルチオ)チオフェン−
２−カルボキサミジンを黄色の固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６；３００ＭＨz)δ２.６４(ｓ，３Ｈ)，７.２２(ｄ，Ｊ＝３.８Ｈz，１Ｈ)，
７.９５(ブロード ｄ，Ｊ＝３.３３Ｈz，１Ｈ)，９.４(ブロード ｓ，４Ｈ)。マ
ススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｓ２の計算値：１７
２.３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：１７３.０。
【０１９３】 実施例３ ５−メチルチオ−４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミジン ５−メチルチオ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg
、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を実施例１に関する方法
と同様の方法で処理して、４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン５０mgをオフホワイト色の固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.６５(ｓ，３Ｈ)，７.３９−７.６０(ｍ，５Ｈ
)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，９.２(ブロード ｓ，４Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｓ２の計算値：２４８.４(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：２４９.０。
【０１９４】 実施例４ ４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、Ｍaybridge Ｃhemica
l Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を実施例１に関する方法と同様の方法で処理して
、４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン６０mgを黄色の固形物質として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７７(ｓ，３Ｈ)，７.６(dd，Ｊ＝
２.２および８.５Ｈz，１Ｈ)，７.７９(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)，８.０９(ｄ
，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)，８.３(ｓ，１Ｈ)，８.６(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｓ３Ｃl２の計算値：４００.
０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４００.１。
【０１９５】 実施例５ ４−(４−メチル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン ４−(４−メチル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(１００mg、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornw
all，ＵＫ)を実施例１に関する方法と同様の方法で処理して、４−(４−メチル
チアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン４
０mgを黄色の固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz
)δ２.４３(ｓ，３Ｈ)，２.７(ｓ，３Ｈ)，７.３８(ｓ，１Ｈ)，８.２８(ｓ，１
Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｓ３の
計算値：２７０.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７０.１。
【０１９６】 実施例６ ａ)５−メチルチオ−４−(４−(２−ナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４０mg、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompa
ny，Ｃornwall，ＵＫ)を、実施例１３、段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモ−
２'−アセトナフトン(１.１当量)と反応させて、５−メチルチオ−４−(４−(２
−ナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチ
ル４０mgを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３／ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ３.７
１(ｓ，３Ｈ)，３.９４(ｓ，３Ｈ)，７.４７−７.５５(ｍ，２Ｈ)，７.６７(ｓ
，１Ｈ)，７.８４−７.９９(ｍ，３Ｈ)，８.０８(dd，Ｊ＝１.７５Ｈzおよび８.
６Ｈz，１Ｈ)，８.３(ｓ，１Ｈ)，８.５(ｓ，１Ｈ)。
【０１９７】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−(２−ナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階で製造した５−メチルチオ−４−
(４−(２−ナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(４０mg)を実施例１に関する方法と同様の方法で処理して、４−[４
−(ナフト−２−イル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン３０mgを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz
)δ２.８３(ｓ，３Ｈ)，７.５２−７.６９(ｍ，２Ｈ)，７.９５−８.０１(ｍ，
２Ｈ)，８.０５(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ)，８.２４(dd，Ｊ＝１.６９Ｈzおよび
８.６Ｈz，１Ｈ)，８.４(ｓ，１Ｈ)，８.６５(ｓ，１Ｈ)，８.７４(ｓ，１Ｈ)。
マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１９ Ｈ１５Ｎ３Ｓ３の計算値：３８２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８２.０。
【０１９８】 実施例７ ５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.
ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)２７mg(０.１０９mmol)を試薬グレートのアセトン
２mLに溶解した。４'−フェニル−２−ブロモアセトフェノン(３３mg；０.１２
０mmol；Ａldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ)を加えて、その溶液を２
.５時間還流した。その溶液を冷却し、固形物質を濾過し、メタノールで洗浄し
、減圧下に乾燥させて、５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル３０mg(収率６
５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz)δ８.２８(ｓ，１Ｈ
)，８.２４(ｓ，１Ｈ)，８.１７(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ)，７.８(ｄ，Ｊ＝８.
５Ｈz，２Ｈ)，７.７４−７.７７(ｍ，２Ｈ)，７.４８−７.５３(ｍ，２Ｈ)，７
.４０(ｍ，１Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，
ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ２２Ｈ１６ＮＯ２Ｓ３の計算値：４２３.０(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２４.４。
【０１９９】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で置
いた無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２mL中の塩化アンモニウム(Ｆishe
r Ｓcientific Ｐittsburgh，ＰＡ)０.４７３mmol(２５mg)の撹拌懸濁液に、ト
ルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２３７μL(
０.４７３mmol)をシリンジで１０分にわたり加えた後、０℃で３０分間撹拌し、
この後、５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル２０mg(０.０４７３mmol)を
溶液に加えて、２.５時間還流した。その反応混合物をクロロホルム１０mL中の
シリカ５００mgのスラリーに注ぐことによりクエンチした。そのシリカを焼結ガ
ラス漏斗に注ぎ、１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。
粗製の生成物を１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出する１mmのシリカ分取プ
レートで精製して、５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３
−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩１０mg(収
率５３％)を得た。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス
，ｍ／ｚ)Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｓ３の計算値：４０８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０８
.０。
【０２００】 実施例８および９ ４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩、および４−[４−(３−ヒド
ロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.
ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)３２mg(０.１３３mmol)を試薬グレートのアセトン
２mLに溶解した。３'−メトキシ−２−ブロモアセトフェノン(０.１５５mmol；
３６mg；Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)を加えて、その溶液を２.５時間還流した。
その溶液を冷却し、固形物質を濾過し、メタノールで洗浄して、減圧下に乾燥さ
せた。その固形物質を２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する１mmのシリカプ
レートで精製して、４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル３１mg(収率６３
％)を得た。
【０２０１】 ｂ)４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩、および４−[４−(３−ヒ
ドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で置いた無水トルエン(
Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２mL中の塩化アンモニウム(Ｆisher Ｓcientific)０.
８２１mmol(４４mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウ
ム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)４１１μL(０.８２１mmol)をシリンジで１０分に
わたり加えた後、０℃で３０分間撹拌し、この後、４−[４−(３−メトキシフェ
ニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル３１mg(０.０８２１mmol)を溶液に加えて、２.５時間還流した。そ
の反応混合物をクロロホルム１０mL中のシリカ５００mgのスラリーに注ぐことに
よりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％ メタノール／
ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。粗製の生成物を１０％ メタノール／Ｃ
Ｈ２Ｃl２で溶出する１mmのシリカ分取プレートで精製して、４−[４−(３−メ
トキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン 塩酸塩４.４mg(収率１５％)、および４−[４−(３−ヒ
ドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン 塩酸塩４.２mg(収率１５％)を得た。４−[４−(３−
メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ
８.５(ｓ，１Ｈ)，７.９(ｓ，１Ｈ)，７.５９−７.６５(ｍ，２Ｈ)，７.３３−
７.３８(ｍ，１Ｈ)，６.９１−６.９５(ｍ，１Ｈ)，３.８７(ｓ，１Ｈ)，２.８(
ｓ，３Ｈ)マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ
)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３ＯＳ３の計算値：３６１.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６２.２。
４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ
；３００ＭＨz)δ８.５０(ｓ，１Ｈ)，７.８１(ｓ，１Ｈ)，７.２６−７.５１(
ｍ，２Ｈ)，７.２４(ｍ，１Ｈ)，６.７９(ｍ，１Ｈ)，２.８(ｓ，３Ｈ)マススペ
クトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ ＯＳ３の計算値：３４７.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４８.０。
【０２０２】 実施例１０ ５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェ
ン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornw
all，Ｕ.Ｋ.)３３mg(０.１３３mmol)を試薬グレートのアセトン２mLに溶解した
。２−ブロモアセトフェノン(０.１３３mmol；２７mg；Ａldrich Ｃhemical Ｃo
.)を加えて、その溶液を２.５時間還流した。その溶液を冷却し、固形物質を濾
過し、メタノールで洗浄して、減圧下に乾燥させた。その固形物質を２５％ 酢
酸エチル／ヘキサン混合物で溶出する１mmのシリカプレートで精製して、５−メ
チルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２
−カルボン酸メチル４６mg(収率９０％)を得た。
【０２０３】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で置いた無水トルエ
ン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２mL中の塩化アンモニウム(Ｆisher Ｓcientific)
１.３２mmol(７１mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウ
ム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)６６２μL(１.３２mmol)をシリンジで１０分にわ
たり加えた後、０℃で３０分間撹拌し、この後、５−メチルチオ−４−(４−フ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル４６
mg(０.１３３mmol)を溶液に加えて、２.５時間還流した。その反応混合物をクロ
ロホルム１０mL中のシリカ５００mgのスラリーに注ぐことによりクエンチした。
そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗
浄して、濃縮した。粗製の生成物を１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出する
シリカ２ｇのシリカＳＰＥカラムで精製して、５−メチルチオ−４−(４−フェ
ニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸
塩３２.５mg(収率７５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)
δ８.７０(ｓ，１Ｈ)，８.２５(ｓ，１Ｈ)，８.０７−８１１(ｍ，２Ｈ)，７.３
７−７.５３(ｍ，３Ｈ)，２.８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯ
Ｆ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｓ３の計算値：３３１.５
(Ｍ＋Ｈ)実測値：３３２.１。
【０２０４】 実施例１１ ５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. Ｌ
ＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)３８mg(０.１４１mmol)を試薬グレートのアセトン２
mLに溶解した。２−ブロモ−４'−ニトロアセトフェノン(０.１５５mmol；３８m
g；Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)を加えて、その溶液を２.５時間還流した。その溶
液を冷却し、固形物質を濾過し、メタノールで洗浄して、減圧下に乾燥させた。
粗製の生成物をＣＨ２Ｃl２に溶解し、Ｎ−(２−メルカプト)アミノエチルポリ
スチレン樹脂(Ｃalbiochem，Ｓan Ｄiego，ＣＡ；１.２８mmol／ｇ；１１０mg)
０.１４１mmolを加えて、一晩撹拌した。その溶液を濾過し、濃縮し、乾燥させ
て、粗製の５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル６０mg(収率９０％)を得た。
【０２０５】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で置い
た無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２mL中の塩化アンモニウム(Ｆisher
Ｓcientific)１.６６mmol(９０mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメチ
ルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)８３０μL(１.６６mmol)をシリンジ
で１０分にわたり加えた後、０℃で３０分間撹拌し、この後、５−メチルチオ−
４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−
２−カルボン酸６０mg(０.１６６mmol)を溶液に加えて、２.５時間還流した。そ
の反応混合物をクロロホルム１０mL中のシリカ５００mgのスラリーに注ぐことに
よりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％ メタノール／
ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。粗製の生成物を１０％ メタノール／Ｃ
Ｈ２Ｃl２で溶出する１mmのシリカ分取プレートで精製して、５−メチルチオ−
４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−
２−カルボキサミジン 塩酸塩１２mg(収率１９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ ＯＤ，３００ＭＨz)δ８.５８(ｓ，１Ｈ)，８.３２−８.３３(ｍ，４Ｈ)，８.２
４(ｓ，１Ｈ)，２.８３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨ
ＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：３７６.５(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３７７.３。
【０２０６】 実施例１２ ４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−(４−(２Ｈ,３Ｈ−ベンゾ[３,４−ｅ]１,４−ジオキシン−６−イル)(１
,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)４０mg(０.
１６２mmol)を試薬グレートのアセトン２mLに溶解した。１−(２Ｈ,３Ｈ−ベン
ゾ[ｅ]１,４−ジオキシン−６−イル)−２−ブロモエタン−１−オン(０.１６２
mmol；４２mg；Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)を加
えて、その溶液を３時間還流した。その溶液を冷却し、２日間撹拌し、この後、
その反応溶液を減圧下に濃縮した。粗製の生成物をＣＨ２Ｃl２ ５０mLに溶解し
て、１Ｎ ＮaＯＨ(水性)５０mLとの間で分配した。有機相を得、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して、４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾー
ル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル６０mg(収率
９０％)を得た。
【０２０７】 ｂ)４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で
置いた無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２mL中の塩化アンモニウム(Ｆis
her Ｓcientific)１.６２mmol(８６mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリ
メチルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)８１０μL(１.６２mmol)をシリ
ンジで１０分にわたり加えた後、０℃で３０分間撹拌し、この後、４−[４−(３
,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル６０mg(０.１６２mmol)を溶液に加えて、２.５時
間還流した。その反応混合物をクロロホルム１０mL中のシリカ５００mgのスラリ
ーに注ぐことによりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％
メタノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。粗製の生成物を１０％
メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出する１mmのシリカ分取プレートで精製して、４
−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩４７mg(収率７５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５３(ｓ，１Ｈ)，７.７３(ｓ，１
Ｈ)，７.５６(ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ)，７.５０(dd，Ｊ＝２.１Ｈzおよび８.４Ｈ
z，１Ｈ)，６.８９(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ)，４.２８(ｓ，４Ｈ)，２.８(ｓ，
３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)
Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：３８９.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９０.１。
【０２０８】 実施例１３ ４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.
ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)３０mg(０.１２２mmol)を試薬グレートのアセトン
１.２mLに溶解した。２−ブロモ−４'−メトキシアセトフェノン(０.１４６mmol
；２８mg；Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)を加えて、その溶液を３時間還流した。そ
の溶液を冷却し、固形物質を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させて
、４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル４６mg(収率９０％)を得た。
【０２０９】 ｂ)４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で置
いた無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２mL中の塩化アンモニウム(Ｆishe
r Ｓcientific)１.２２mmol(６６mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメ
チルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)６１２μL(１.２２mmol)をシリン
ジで１０分にわたり加えた後、０℃で３０分間撹拌し、この後、４−[４−(４−
メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸４６mg(０.１２２mmol)を溶液に加えて、２.５時間還流した
。その反応混合物をクロロホルム１０mL中のシリカ５００mgのスラリーに注ぐこ
とによりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％ メタノー
ル／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。粗製の生成物を１０％ メタノール
／ＣＨ２Ｃl２で溶出する１mmのシリカ分取プレートで精製して、４−[４−(４
−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩３２mg(収率７３％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５３(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｄ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ
)，７.７５(ｓ，１Ｈ)，７.０１(ｄ，Ｊ＝５Ｈz，２Ｈ)，３.９(ｓ，３Ｈ)，２.
８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，
ｍ／ｚ)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３ＯＳ３の計算値：３６２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６２
.２。
【０２１０】 実施例１４ ４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃ
o. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)４２mg(０.１７０mmol)を試薬グレートのアセ
トン５mLに溶解した。３',４'−プロピレンジオキシ−２−ブロモアセトフェノ
ン(０.１７０mmol；２８mg；Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，
Ｕ.Ｋ.)を加えて、その溶液を３時間還流した。その溶液を冷却し、固形物質を
濾過し、２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する１mmのシリカ分取プレートで
精製し、減圧下に乾燥させて、４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)
チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル４
２mg(収率５９％)を得た。
【０２１１】 ｂ)４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃
で置いた無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２mL中の塩化アンモニウム(Ｆ
isher Ｓcientific)１.０１mmol(５４mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ ト
リメチルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)５１０μL(１.０１mmol)をシ
リンジで１０分にわたり加えた後、０℃で３０分間撹拌し、この後、４−[４−(
３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル４２mg(０.１０１mmol)を溶液に加えて、３
時間還流した。その反応混合物をクロロホルム２０mL中のシリカ５００mgのスラ
リーに注ぐことによりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０
％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄し、濃縮して、４−[４−(３,４−プロ
ピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン 塩酸塩２０mg(収率５０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５３(ｓ，１Ｈ)，７.７８(ｓ，１Ｈ)，７.６８(ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈz，１Ｈ)，７.６０(dd，Ｊ＝２.２Ｈzおよび８.４Ｈz，１Ｈ)，７.０
０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz；１Ｈ)，４.１９−４.２８(ｍ，４Ｈ)，２.７７(ｓ，３Ｈ
)，２.１８−２.２３(ｍ，２Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣ
Ａマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：４０４.１(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：４０４.１。
【０２１２】 実施例１５ ５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チ
オフェン−２−カルボキサミジンアセテート ａ)２−ブロモ−１−(２−チエニル)エタン−１−オン：ＣＨＣl３ ２０mLに溶
解した２−アセチルチオフェン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)５００mg(３.９６mmo
l)の溶液に、３０％ ＨＢr／ＣＨ３ＣＯＯＨ(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)１滴を
加え、続いて、臭素(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)３.９６mmol(６３３mg；２０４
μL)を３０分にわたり滴加した。その反応物を１時間撹拌した。その溶液を濃縮
して、油状物質とし、減圧下に乾燥させた。粗製の生成物を純粋なＣＨ２Ｃl２
で溶出する１mmのシリカ分取プレートで精製して、２−ブロモ−１−(２−チエ
ニル)エタン−１−オン３００mg(収率３７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３
；３００ＭＨz)δ７.８(ｍ，２Ｈ)，７.１８(ｍ，１Ｈ)，４.３７(ｓ，２Ｈ)。
【０２１３】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. ＬＴＤ.，
Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)４４mg(０.１７６mmol)を試薬グレートのアセトン３mLに溶
解した。２−ブロモ−１−(２−チエニル)エタン−１−オン(０.１７６mmol；３
６mg)を加えて、その溶液を３時間還流した。その溶液を冷却して、濃縮した。
粗製の生成物をＣＨ２Ｃl２２０mLに溶解して、１Ｎ ＨＣl(水性)２０mLで洗浄
した。有機相を得、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の５−メチルチオ−４−
(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル１１５mg(収率８０％)を得た。
【０２１４】 ｃ)５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボキサミジンアセテート：窒素雰囲気下、０℃で置いた無
水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)５mL中の塩化アンモニウム(Ｆisher Ｓci
entific)２.８０mmol(１５０mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメチル
アルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)１.５mL(２.８mmol)をシリンジで１５
分にわたり加えた後、０℃で２５分間撹拌し、この後、無水トルエン５mL中の５
−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボン酸メチル１１５mg(０.２８０mmol)を溶液に加えて、１.５
時間還流した。その反応混合物をＣＨ２Ｃl２中のシリカのスラリーに注ぐこと
によりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％ メタノール
／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。粗製の生成物を、１％ ＣＨ３ＣＯＯ
Ｈを含む１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出する１mmのシリカ分取プレート
で精製して、５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−
２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジンアセテート４０mg(収率４３％)を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５２(ｓ，１Ｈ)，７.７４(
ｓ，１Ｈ)，７.５９(dd，Ｊ＝２Ｈzおよび５Ｈz，１Ｈ)，７.４２(dd，Ｊ＝２Ｈ
zおよび５Ｈz，１Ｈ)，７.１１(ｍ，１Ｈ)，２.７９(ｓ，３Ｈ)。マススペクト
ル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｓ４ の計算値：３３８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３７.９。
【０２１５】 実施例１６ ４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. Ｌ
ＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)９９mg(０.４００mmol)を試薬グレートのアセトン２
５mLに溶解した。２−ブロモ−３'−ブロモアセトフェノン(０.４mmol；１１１m
g)を加えて、その溶液を３時間還流した。その溶液を冷却し、固形物質を濾過し
、熱時テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)５mLに溶解し、
２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する１mmのシリカ分取プレートで精製し、
減圧下に乾燥させて、４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル６６mg(収率４０
％)を得た。
【０２１６】 ｂ)４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で置い
た無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)１０mL中の塩化アンモニウム(Ｆishe
r Ｓcientific)１.５５mmol(８３mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメ
チルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)７７４μL(１.５５mmol)をシリン
ジで１０分にわたり加えた後、２５℃で２０分間撹拌し、この後、４−[４−(３
−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸６６mg(０.１５５mmol)を溶液に加えて、３時間還流した。
その反応混合物をクロロホルム２５mL中のシリカ５ｇのスラリーに注ぐことによ
りクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％ メタノール／Ｃ
Ｈ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。粗製の生成物を１０％ メタノール／ＣＨ ２ Ｃl２で溶出する１mmのシリカプレートで精製して、４−[４−(３−ブロモフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン 塩酸塩６３mg(収率９０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；
３００ＭＨz)δ８.４９(ｓ，１Ｈ)，８.２１(ｍ，１Ｈ)，７.９６(ｍ，２Ｈ)，
７.５０(ｍ，１Ｈ)，７.５(ｍ，１Ｈ)，７.３４(ｍ，１Ｈ)，２.８(ｓ，３Ｈ)。
マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１５Ｈ １２ ＢrＮ３Ｓ３の計算値：４１１.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１１.９。
【０２１７】 実施例１７ ４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソ
メチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhem
ical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)５０mg(０.２０２mmol)を試薬グレート
のアセトン１０mLに溶解した。２−ブロモ−４'−クロロ−３'−ニトロアセトフ
ェノン(０.２１２mmol；５９mg)を加えて、その溶液を３時間還流した。その溶
液を冷却し、固形物質を濾過し、熱時テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解し、２
０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する１mmのシリカ分取プレートで精製し、減
圧下に乾燥させて、４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル６０mg
(収率７０％)を得た。
【０２１８】 ｂ)４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下
、０℃で置いた無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)１０mL中の塩化アンモ
ニウム(Ｆisher Ｓcientific)１.４０mmol(７５mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中
の２Ｍ トリメチルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)７００μL(１.４０m
mol)をシリンジで１０分にわたり加えた後、２０分間撹拌し、その後、４−[４
−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸６０mg(０.１４０mmol)を溶液に加えて、
３時間還流した。その反応混合物をクロロホルム５０mL中のシリカ５ｇのスラリ
ーに注ぐことによりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％
メタノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。粗製の生成物を１０％
メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出する１mmのシリカプレートで精製して、４−[４
−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩１７mg(収率３２％)を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５３−８.５８(ｍ，２Ｈ)，８.
２６(dd，Ｊ＝２.２Ｈzおよび８.５Ｈz，１Ｈ)，８.１６(ｓ，１Ｈ)，７.７２(
ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)，２.８０(ｓ，３Ｈ)。
【０２１９】 実施例１８ ４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソ
メチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhem
ical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１５５mg(０.６２７mmol)を試薬グレー
トのアセトン１０mLに溶解した。２−ブロモ−１−(４−クロロ−３−メチルフ
ェニル)エタン−１−オン(０.６５８mmol；１６３mg)を加えて、その溶液を３時
間還流した。その溶液を冷却し、その反応混合物を濃縮して、ＣＨ２Ｃl２ ５０
mLに溶解した。有機相を１Ｎ ＨＣl(水性)５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させて、濃縮した。粗製の生成物を２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
１mmのシリカプレートで精製して、４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル
)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル１６８mg(収率６８％)を得た。
【０２２０】 ｂ)４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下
、０℃で置いた無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)１５mL中の塩化アンモ
ニウム(Ｆisher Ｓcientific)４.２４mmol(２２７mg)の撹拌懸濁液に、トルエン
中の２Ｍ トリメチルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)２.２mL(４.２４m
mol)をシリンジで１０分にわたり加えた後、２５℃で２０分間撹拌し、この後、
４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１６８mg(０.４２４mmol)
を溶液に加えて、２.５時間還流した。その反応混合物をクロロホルム中のシリ
カ５ｇのスラリーに注ぐことによりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗
に注ぎ、１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄し、濃縮して、４−[４−(
４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩１１７mg(収率７３％)を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５３(ｓ，１Ｈ)，８.０３(dd，
Ｊ＝１.２Ｈzおよび２.７Ｈz，１Ｈ)，７.９(ｓ，１Ｈ)，７.８５(dd，Ｊ＝２Ｈ
zおよび８.５Ｈz，１Ｈ)，７.３８(dd，Ｊ＝８.３Ｈzおよび１７.４Ｈz，１Ｈ)
，２.８(ｓ，３Ｈ)２.４５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，
ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１６Ｈ１４ＣlＮ３Ｓ３の計算値：３８０.０(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８０.３。
【０２２１】 実施例１９ ４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. Ｌ
ＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)４８mg(０.１９４mmol)を試薬グレートのアセトン５
mLに溶解した。２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン(０.２２３mmol；
４８mg)を加えて、その溶液を５時間還流した。その溶液を冷却し、その反応混
合物を濃縮して、ＣＨ２Ｃl２ ５０mLに溶解した。有機相を１Ｎ ＨＣl(水性)５
０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗製の生成物を２０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出する１mmのシリカプレートで精製して、４−(５−
メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル５３mg(収率７６％)を得た。
【０２２２】 ｂ)４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で置い
た無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)５mL中の塩化アンモニウム(Ｆisher
Ｓcientific)１.４７mmol(７８mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメチ
ルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)７３５μL(１.４７mmol)をシリンジ
で１０分間にわたり加えた後、２５℃で２０分間撹拌し、次いで、４−(５−メ
チル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル５３mg(０.１４７mmol)を溶液に加えて、２.５時間還
流した。その反応混合物をクロロホルム中のシリカ５ｇのスラリーに注ぐことに
よりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％ メタノール／
ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄し、濃縮して、４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
塩酸塩２６mg(収率５１％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ
８.４５(ｓ，１Ｈ)，７.７４−７.７７(ｍ，２Ｈ)，７.４４−７.５０(ｍ，２Ｈ
)，７.３８−７.４１(ｍ，１Ｈ)，２.８(ｓ，３Ｈ)２.６(ｓ，３Ｈ)。マススペ
クトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３ Ｓ３の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４５.６。
【０２２３】 実施例２０ ４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート ａ)４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. Ｌ
ＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１０３mg(０.４１６mmol)を試薬グレートのアセトン
５mLに溶解した。２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノン(０.４１６mmol；８
９mg)を加えて、その溶液を３時間還流した。その溶液を冷却し、粗製の生成物
を濾過し、アセトンで２回洗浄し、２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する１m
mのシリカプレートで精製して、４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１０４mg
(収率６９％)を得た。
【０２２４】 ｂ)４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート：窒素雰囲気
下、０℃で置いた無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)１０mL中の塩化アン
モニウム(Ｆisher Ｓcientific)２.８７mmol(１５４mg)の撹拌懸濁液に、トルエ
ン中の２Ｍ トリメチルアルミニウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)１４４μL(２.
８７mmol)をシリンジで１０分にわたり加えた後、２５℃で２０分間撹拌し、こ
の後、４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸１０４mg(０.２８７mmol)を溶液に加え
て、３時間還流した。その反応混合物をクロロホルム５０mL中のシリカ５ｇのス
ラリーに注ぐことによりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１
０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。次いで、粗製の生成
物を、１％ ＣＨ３ＣＯＯＨを含む１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出する
１mmのシリカ分取プレートで精製した。次いで、生成物を水性ＮaＯＨで塩基性
とし、ＣＨＣl３で抽出して、濃縮した。ＴＦＡを加えて、生成物をメタノール
から４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート(２０mg；
収率３０％)として結晶化させた。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)
δ８.６２(ｓ，１Ｈ)，８.１２(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz)
７.３１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz)，２.８(ｓ，３Ｈ)２.５(ｓ，３Ｈ)。マスス
ペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ ３ Ｓ３の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.１。
【０２２５】 実施例２１ ４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.
ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１０５mg(０.４２４mmol)を試薬グレートのアセト
ン５mLに溶解した。２−ブロモ−２'−メトキシアセトフェノン(０.４６７mmol
；１１０mg)を加えて、その溶液を３時間還流した。その溶液を冷却して、その
溶液を濃縮した。粗製の生成物をＣＨ２Ｃl２ １００mLに溶解して、１Ｎ ＮaＯ
Ｈ ５０mLで１回洗浄した。有機相を得、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、
２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する１mmのシリカプレートで精製して、４
−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル１６０mg(収率９５％)を得た。
【０２２６】 ｂ)４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０℃で置
いた無水トルエン１０mL中の塩化アンモニウム(Ｆisher Ｓcientific)４.２３mm
ol(２２７mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウム(Ａld
rich Ｃhemical Ｃo.)２.１２mL(４.２３mmol)をシリンジで１０分にわたり加え
た後、２５℃で２０分間撹拌し、この後、無水トルエン溶液５mL中の４−[４−(
２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル１６０mg(０.２８７mmol)を溶液に加えて、３時
間還流した。その反応混合物をクロロホルム３０mL中のシリカ５ｇのスラリーに
注ぐことによりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％ メ
タノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。次いで、粗製の生成物を、
１％ ＮＨ４ＯＨを含む１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出する２mmのシリ
カ分取プレートで精製した。次いで、生成物を４Ｎ ＨＣl／ジオキサン２mLに溶
解し、濃縮して、４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩４５mg(収率
２９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.６８(ｓ，１
Ｈ)，８.３６(dd，Ｊ＝１.６Ｈzおよび７.７４Ｈz，１Ｈ)，８.２１(ｓ，１Ｈ)
，７.３６−７.４２(ｍ，１Ｈ)，７.０５−７.２２(ｍ，３Ｈ)，３.９７(ｓ，３
Ｈ)，２.８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリ
ックス，ｍ／ｚ)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３ＯＳ３の計算値：３６２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：３６１.７。
【０２２７】 実施例２２ ４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチ
ル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical
Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)９９mg(０.４２４mmol)を試薬グレートのア
セトン５mLに溶解した。２−ブロモ−２',４'−ジメトキシアセトフェノン(０.
４４０mmol；１１４mg)を加えて、その溶液を２.５時間還流した。その溶液を冷
却し、粗製の生成物を固形物質として回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて
、４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル９１mg(収率５６％)を得た。
【０２２８】 ｂ)４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲気下、０
℃で置いた無水トルエン１０mL中の塩化アンモニウム(Ｆisher Ｓcientific)２.
２３mmol(１１９mg)の撹拌懸濁液に、トルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウ
ム１.１mL(２.２３mmol)をシリンジで１０分にわたり加えた後、２５℃で２０分
間撹拌し、この後、４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール
−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル８１mg(０.２
２３mmol)を溶液に加えて、２.５時間還流した。その反応混合物をクロロホルム
中のシリカのスラリーに注ぐことによりクエンチした。そのシリカを焼結ガラス
漏斗に注ぎ、１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２溶液で洗浄して、濃縮した。次い
で、粗製の生成物を１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出する０.５mmのシリ
カ分取プレートで精製して、４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩
酸塩３２mg(収率３７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.
４９(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)，７.９３(ｓ，１Ｈ)，６.
６４(ｍ，２Ｈ)，３.９７(ｓ，３Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ)，２.７９(ｓ，３Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１７ Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：３９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.４。
【０２２９】 実施例２３ ４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃ
o. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１７６mg(０.７１２mmol)を、実施例２２、段
階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモ−３',４'−ジクロロアセトフェノン(０.８
５４mmol；３３０mg)と反応させて、４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,
３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル２７０mg(収率９１％)を得た。
【０２３０】 ｂ)４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−[４−(３,４−ジ
クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル２７０mg(０.６４８mmol)を実施例２２、段階(ｂ)と同
様の方法で処理して、４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール
−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩１３
５mg(収率５２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５４(
ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ)，８.０２(ｓ，１Ｈ)，７.９４(dd，
Ｊ＝２Ｈzおよび８.４Ｈz，１Ｈ)，７.５８(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ)，２.７９
(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ
／ｚ)Ｃ１５Ｈ１１Ｃl２Ｎ３Ｓ３の計算値：４００.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０
０.６。
【０２３１】 実施例２４ ４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１０６mg(０.４２８mmol)(Ｍaybr
idge Ｃhemical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)を、実施例２２、段階(ａ)
と同様の方法で、２−ブロモ−３'メチルアセトフェノン(０.４２８mmol、９１m
g)と反応させて、４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル９８mg(収率６３％)を
得た。
【０２３２】 ｂ)４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−[４−(３−メチルフェ
ニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキシレート(９８mg、０.２７１mmol)を実施例２２、段階(ｂ)と同様の方法で
処理して、４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩７５mg(収率８０％)
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５６(ｓ，１Ｈ)，７.８
８(ｓ，１Ｈ)，７.８６(ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，２Ｈ)，７.３３(ｍ，１Ｈ)，７.１９
(ｍ，１Ｈ)，２.７９(ｓ，３Ｈ)，２.４２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ３の計算値
：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.７。
【０２３３】 実施例２５ ５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,３−
チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,
３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノ
チオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１６０mg
、０.６４７mmol)(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)を
、実施例２２、段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモ−１−(２−５,６,７,８−
テトラヒドロナフチル)エタン−１−オン(０.７１２mmol；１８０mg)と反応させ
て、５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,
３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル１０６mg(収率
４１％)を得た。
【０２３４】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,
３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：５−
メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,３−チア
ゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル１０６mg(０.２６４mmol
)を実施例２２、段階(ｂ)と同様の方法で処理して、５−メチルチオ−４−(４−
(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))チ
オフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩８８mg(収率８０％)を得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.４９(ｓ，１Ｈ)，７.７８(ｓ，１Ｈ)，７.
７３(ｍ，２Ｈ)，７.１１(ｍ，１Ｈ)，２.７９(ｍ，７Ｈ)，１.８２−１.８６(
ｍ，４Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／
ｚ)Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｓ３の計算値：３８６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８６.２。
【０２３５】 実施例２６ ４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチ
ル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical
Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１００mg(０.４０４mmol)を、実施例２２、
段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモ−３',５'−ジメトキシアセトフェノン(０
.４４４mmol)と反応させて、４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル４４
mg(収率２７％)を得た。
【０２３６】 ｂ)４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−[４−(３,５−
ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル４４mg(０.１０８mmol)を実施例２２、段階(ｂ)と
同様の方法で処理して、４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩
２５mg(収率６０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５２
(ｓ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，７.２３(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ)，６.５０(
ｔ，１Ｈ)，３.８５(ｓ，６Ｈ)，２.８９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算
値：３９２.１１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.４。
【０２３７】 実施例２７ ４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. Ｌ
ＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１６０mg(０.６４７mmol)を、実施例２２、段階(ａ)
と同様の方法で、２−ブロモ−２'−メチルアセトフェノン(０.７１１mmol、１
５２mg)と反応させて、４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１２４mg(収率５
３％)を得た。
【０２３８】 ｂ)４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−[４−(２−メチルフェ
ニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル１２４mg(０.３４３mmol)を実施例２２、段階(ｂ)と同様の方法で
処理して、４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩６０mg(収率５０％)
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５０(ｓ，１Ｈ)，７.６
５(ｍ，２Ｈ)，７.２２−７.３２(ｍ，３Ｈ)，２.７９(ｓ，３Ｈ)，２.５１(ｓ
，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ
)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ３の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.２。
【０２３９】 実施例２８ ４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチ
ル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical
Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１３２mg(０.５３４mmol)を、実施例２２、
段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモ−２',５'−ジメトキシアセトフェノン(０
.５８７mmol；１５２mg)と反応させて、４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)
(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル９７mg(収率４５％)を得た。
【０２４０】 ｂ)４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−[４−(２,５−
ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル９７mg(０.２３８mmol)を実施例２２、段階(ｂ)と
同様の方法で処理して、４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩
３０mg(収率３２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.４６
(ｓ，１Ｈ)，８.１０(ｓ，１Ｈ)，７.９９(ｄ，Ｊ＝３.２Ｈz，１Ｈ)，７.０５(
ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ)，６.９３(ｄ，Ｊ＝３.２Ｈz，１Ｈ)，６.９０(ｄ，Ｊ＝
３.２Ｈz，１Ｈ)，３.９４(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，２.５１(ｓ，３Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１７ Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：３９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.１。
【０２４１】 実施例２９ ４−[４−(４−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[４−(４−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃ
o. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)２４０mg(０.９７０mmol)を、実施例２２、段
階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモ−１−(４−クロロ(３−ピリジル))エタン−
１−オン(１.０６mmol；２５０mg)と反応させて、４−[４−(４−クロロ(３−ピ
リジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル２８６mg(収率７７％)を得た。
【０２４２】 ｂ)４−[４−(４−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−[４−(４−クロ
ロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル２８６mg(０.７４７mmol)を実施例２２、段階(ｂ)と
同様の方法で処理して、４−[４−(４−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩
１３４mg(収率４９％)を得た。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡ
マトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１４Ｈ１１Ｎ４ＣlＳ３の計算値：３６６.９(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：３６６.６。
【０２４３】 実施例３０ ４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)１−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)−２−ブロ
モエタン−１−オン：無水メタノール２００mL中の３,４−メチレンジオキシア
セトフェノン２.５ｇ(１５.２３mmol)の溶液に、ポリ(４−ビニルピリジニウム
トリブロミド)、Ａldrich Ｃhemical Ｃo. ６１mmol(２０ｇ)を加えて、２.５時
間還流した。その溶液を濾過して、濃縮した。１−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１
,３−ジオキソレン−５−イル)−２−ブロモエタン−１−オン(１.４ｇ、収率３
８％)を塩化メチレン／ヘキサンからオフホワイト色の結晶として得た。１Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.２０(ｓ，１Ｈ)，８.０７(ｓ，１Ｈ
)，７.６３(ｍ,２Ｈ)，７.０３(dd，Ｊ＝１.２Ｈzおよび７.１Ｈz，１Ｈ)，６.
０９(ｓ，２Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.７５(ｓ，３Ｈ)。
【０２４４】 ｂ)４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)(１,３−チア
ゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−
(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１.４ｇ(５.６６mmol
)を、実施例２２、段階(ａ)と同様の方法で、１−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,
３−ジオキソレン−５−イル)−２−ブロモエタン−１−オン(５.６６mmol、１.
３７ｇ)と反応させて、４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−
イル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル１.５５ｇ(収率７０％)を得た。
【０２４５】 ｃ)４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)(１,３−チア
ゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸
塩：４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)(１,３−チア
ゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１.５
５ｇ(３.９５mmol)を実施例２２、段階(ｂ)と同様の方法で処理して、４−(４−
(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)(１,３−チアゾール−２−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩１３０mg(収
率９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５１(ｓ，１Ｈ)
，７.７３(ｓ，１Ｈ)，７.５８(ｍ，２Ｈ)，６.８９(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)，６
.００(ｓ，２Ｈ)，２.７９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，
ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：３７６.０
(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７６.１。
【０２４６】 実施例３１ ４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)１−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−ブロモエタン−１−オン：１−(３,
４−ジメトキシフェニル)エタン−１−オン２ｇ(１１.１mmol)を実施例１５、段
階(ａ)と同様の方法で反応させて、１−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−ブ
ロモエタン−１−オン１.２ｇ(収率４２％)を得た。
【０２４７】 ｂ)４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチ
ル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical
Ｃo. ＬＴＤ.，Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)１０５mg(０.４２４mmol)を、実施例２２、
段階(ａ)と同様の方法で、１−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−ブロモエタ
ン−１−オン(０.４６７mmol；１２０mg)と反応させて、４−[４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル１４８mg(収率８５％)を得た。
【０２４８】 ｃ)４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−[４−(３,４−
ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル１４８mg(０.３６３mmol)を実施例２２、段階(ｂ)
と同様の方法で反応させて、４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩
酸塩７０mg(収率５０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.
５０(ｓ，１Ｈ)，７.７６(ｓ，１Ｈ)，７.６１(ｍ，２Ｈ)，７.３１(ｍ，２Ｈ)
，７.０１(ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ)，３.９(ｓ，３Ｈ)３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.７
８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，
ｍ／ｚ)Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：３９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９
２.４。
【０２４９】 実施例３２ ４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロピリジン−３−カ
ルボニルクロリド(３００mg、１.７mmol)を無水ＣＨ３ＣＮ(４mL)に溶解した。
磁気撹拌機で十分撹拌しながら、その反応混合物にトリメチルシリルジアゾメタ
ン(４mL、ヘキサン中の２Ｍ 溶液、８mmol)を滴下した。その結果得られた黄色
の溶液を室温で２時間撹拌し、この時点で、その混合物を氷浴で冷却した。その
冷溶液に、酢酸(２mL)中の３０％ ＨＢrを、激しくガスを発生させながら滴加し
た。この溶液を１時間撹拌すると、この時間の間に、２−ブロモ−１−(２−ク
ロロ(３−ピリジル))エタン−１−オンが沈殿した。この固形物質を濾過により
集めて、減圧下に乾燥させた。その乾燥固形物質(１４２mg、０.６mmol)をアセ
トン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチ
ルチオ)−チオフェン−３−チオカルボサアミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybri
dge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を加えて、還流温度で５時間加熱し
た。この時点で、沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下に乾燥さ
せて、４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１１０mg(７１％)を得た。 １ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ２.７０(ｓ，３Ｈ)，３.９２(ｓ，３
Ｈ)，７.３９(dd，Ｊ＝４.７および７.７Ｈz，１Ｈ)，８.１１(ｓ，１Ｈ)，８.
２２(ｓ，１Ｈ)，８.３８(dd，Ｊ＝１.９および４.７Ｈz，１Ｈ)，８.６２(dd，
Ｊ＝１.９および７.７Ｈz，１Ｈ)。
【０２５０】 ｂ)４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階で製造した４−[４
−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、０.２６mmol)を実施例１と同
様の方法で処理して、４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン５０mg(５
２％)を固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２
.７９(ｓ，３Ｈ)，７.６２(dd，Ｊ＝４.９および７.４Ｈz，１Ｈ)，８.４１(ｓ
，１Ｈ)，８.４９(ｍ，２Ｈ)，８.６９(ｓ，１Ｈ)，９.１(ブロード ｓ，２Ｈ)
，９.４(ブロード ｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１１ Ｎ４Ｓ３Ｃlの計算値：３６７.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６９.０。
【０２５１】 実施例３３ ４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル：塩化シクロヘキサンカルボニル(３００mg
、２.０mmol)を実施例３２の方法と同様に処理して、２−ブロモ−１−シクロヘ
キシルエタン−１−オンを得た。乾燥固形物質(１２５mg)をアセトン(１０ml)に
溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフ
ェン−３−チオカルボサアミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical
Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を加えて、還流温度で５時間加熱した。この時点で
、沈殿した固形物質を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させて、４−
(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル１００mg(７０％)を得、これをさらに精製すること
なく次の段階で使用した。
【０２５２】 ｂ)４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階で製造した４−(４−シクロヘキ
シル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(１００mg、０.２８mmol)を実施例１と同様の方法で処理して、４−(
４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン６０mg(６３％)を固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ１.２１−１.５３(ｍ，５Ｈ)，１.６１−１.
７８(ｍ，３Ｈ)，２.０５(ｍ，２Ｈ)，２.７(ｓ，３Ｈ)，２.７４(ｍ，１Ｈ)，
７.３３(ｓ，１Ｈ)，８.３２(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ３の計算値：３３８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３
８.１。
【０２５３】 実施例３４ ４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)チオフェン−２−カルボキサミジン ４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)チオフェン−２−カルボン酸メチル
(１００mg、０.３７mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)
を実施例１と同様の方法で処理して、４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)
チオフェン−２−カルボキサミジン８０mg(８５％)を固形物質として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ７.４５−７.５２(ｍ，５Ｈ)，７.７
９(ｄ，Ｊ＝１.４Ｈz，１Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：
Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｓの計算値：２７１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７１.２。
【０２５４】 実施例３５ ５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェ
ン−２−カルボキサミジン ａ)４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル：実施例９５で製造する５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオチオフ
ェン−３−カルボン酸(２００mg、０.８６mmol)を丸底フラスコに入れて、その
フラスコに無水ＣＨ２Ｃl２(１０mL)を入れた。この溶液をアルゴン雰囲気下に
氷浴中で冷却した。この混合物に、塩化オキサリル(３２８mg、２.６mmol)、続
いて、無水ＤＭＦ(５００μL)を加えた。酸の消滅をＴＬＣでモニターしながら
、その結果得られた溶液を４℃で３０分間撹拌した後、室温まで温めた。２時間
後、溶媒を減圧下に除去して、残留する塩化オキサリルをトルエンとの共沸によ
り除去した。その結果得られた残留物を高減圧下に乾燥させて、酸クロリドを灰
色の固形物質として得た。この固形物質を無水ＣＨ３ＣＮ(８mL)に溶解した。磁
気撹拌機で十分撹拌しながら、その反応混合物にトリメチルシリルジアゾメタン
(４mL、８mmol、ヘキサン中の２Ｍ 溶液)を滴下した。その結果得られた黄色の
溶液を室温で２時間撹拌し、この時点で、その混合物を氷浴で冷却した。その冷
溶液に、酢酸(２mL)中の３０％ ＨＢrを、激しくガスを発生させながら滴加した
。この溶液を１時間撹拌すると、この間に、４−(２−ブロモアセチル)−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルが沈殿した。この固形物質を濾過に
より集め、減圧下に乾燥させて、１２０mg(４５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃl３；３００ＭＨz)δ２.６４(ｓ，３Ｈ)，３.９１(ｓ，３Ｈ)，４.２７(ｓ，
２Ｈ)，８.１０(ｓ，１Ｈ)。
【０２５５】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−
チオフェン−３−チオカルボサアミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhem
ical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)をアセトン(２０ml)に溶解した。この溶液に
、先の段階で製造した４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル(１１２mg)を加えて、還流温度で３時間加熱した。この時
点で、沈殿した固形物質を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥させて、５
−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン
−２−カルボン酸メチル８２mg(６５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３；３０
０ＭＨz)δ２.６７(ｓ，３Ｈ)，３.９１(ｓ，３Ｈ)，７.４４−７.４９(ｍ，３
Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)，８.０３−８.０６(ｍ，２Ｈ)，８.２８(ｓ，１Ｈ)。
【０２５６】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン：先の段階で製造した５−メチルチオ−４−(２−
フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(
８０mg)を実施例１と同様の方法で処理して、５−メチルチオ−４−(２−フェニ
ル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン５０mgを
固形物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７５(
ｓ，３Ｈ)，７.５１−７.６０(ｍ，３Ｈ)，８.０２(ｓ，１Ｈ)，８.０６(ｍ，２
Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，９.０６(ブロード ｓ，２Ｈ)，９.３８(ブロード ｓ
，２Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｓ
３の計算値：３３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３２.１。
【０２５７】 実施例３６ ４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロピリジン−４−カ
ルボニルクロリド(３００mg、１.７mmol)を無水ＣＨ３ＣＮ(４mL)に溶解した。
磁気撹拌機で十分撹拌しながら、トリメチルシリルジアゾメタン(４mL、８mmol
、ヘキサン中の２Ｍ溶液)を反応混合物に滴下した。得られた黄色溶液を２時間
、室温で撹拌し、この間混合物を氷浴で冷却した。冷却した溶液に、酢酸(２mL)
中の３０％ ＨＢrを滴下し、激しいガスの発生を伴った。この溶液を１時間撹拌
し、その間２−ブロモ−１−(２−クロロ(４−ピリジル))エタン−１−オンが沈
殿した。この固体を濾過により回収し、真空で乾燥させた。乾燥固体(１４２mg
、０.６mmol)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカル
ボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボサアミド(１００mg、
０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を添加し、５時
間加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、真空
下で乾燥させて１００mgの４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ２.７３(ｓ，３Ｈ)，３.９４(ｓ，
３Ｈ，重複Ｈ２Ｏピーク)，７.９２−７.９９(ｍ，２Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，
８.２４(ｓ，２Ｈ)，８.４８(ｍ，１Ｈ)。
【０２５８】 ｂ)４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階のように製造した４
−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、０.２６mmol)を実施例
１と同様の方法で処理し、５０mgの４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,
３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
ンを固体としてを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３／ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ
２.８２(ｓ，３Ｈ)，７.９５(dd，Ｊ＝１.４および５.３Ｈz，１Ｈ)，８.０８(
ｄ，Ｊ＝１.０Ｈz，１Ｈ)，８.２３(ｓ，１Ｈ)，８.４２(ｄ，Ｊ＝５.３Ｈz，１
Ｈ)，８.５６(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１ ４ Ｈ１１Ｎ４Ｓ３Ｃlの計算値：３６７.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６７.１。
【０２５９】 実施例３７ ４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチル
スルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン 実施例１のように製造した４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(３５mg、
０.１mmol)をＭeＯＨとＣＨ２Ｃl２の混合物(１：１、６mL)に溶解した。十分撹
拌しながら、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(１００mg)をこの溶液に少しずつ３
時間にわたり滴下した。混合物を更に２時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。得
られた残留物をＭeＯＨ(８mL)に溶解した。強アニオン交換樹脂(AG 1-X8、５ml
、１.４meq／mL)を使い捨てクロマトグラフィーカラムに積め、Ｈ２Ｏ(５回５mL
)およびＭeＯＨ(３回５mL)で洗浄した。反応物からのメタノール性溶液をゆっく
りとこのカラムに入れ、カラム流出液を回収した。カラムをＭeＯＨ(２回５mL)
で洗浄し、これらの洗浄液もまた回収した。合わせた流出液を真空下で蒸発させ
、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、１０％ ＭeＯＨのＣＨ２
Ｃl２溶液を２％酢酸)に付した。主要バンドを単離し、ＣＨ２Ｃl２に懸濁し、
濾過した。濾液を回収し、残留物をＮＨ３で飽和させたＣＨ２Ｃl２中の１０％
ＭeＯＨで洗浄した。洗浄液を元の濾液と合わせ、溶媒を真空下除去した。得ら
れた固体をＣＨＣl３中の１０％ ＭeＯＨに溶解し、０.４５ミクロンフィルター
を通して濾過した。濾液を回収し、真空下で蒸発させ、２０mg(５３％)のオフホ
ワイト色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３／ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ３
.７８(ｓ，３Ｈ)，７.４７(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ)，７.９６(ｄ，Ｊ＝８.７
Ｈz，１Ｈ)，８.００(ｓ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１２Ｏ２Ｎ３Ｓ３Ｃlの計算値：３９８.０(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３９８.０。
【０２６０】 実施例３８ ヒドラジノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル
))(２−チエニル)]メタンイミン ａ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボサアミド：液体アンモニア(５mL)を冷(−７８℃)テフロン裏付
スチールボンベに圧縮して入れた。実施例１０、段階(ａ)のように製造した５−
メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−
２−カルボン酸メチル(０.６ｇ、１.７mmol)を一度に入れ、ボンベをシールし、
油浴中、８０℃で４８時間加熱した。ボンベを−７８℃に冷却し、開け、アンモ
ニアを室温で蒸発させた。残余固体を回収し、真空下で乾燥させて０.５ｇ(８８
％)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボサアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００Ｍ
Ｈz)δ２.７５(ｓ，３Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.４０−７.５１(ｍ，２Ｈ)，
８.０４−８.１８(ｍ，２Ｈ)，８.１９(ｓ，１Ｈ)，８.２０(ｓ，１Ｈ)。
【０２６１】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボニトリル：ジクロロエタン(１３mL)中のＰ２Ｏ５(２.７ｇ、１
９mmol)およびヘキサメチルジシロキサン(６.７mL)のスラリーをＮ２雰囲気下で
撹拌しながら９０℃に加熱した。２時間撹拌後、得られた透明溶液を４０℃に冷
却した。先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３
−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボサアミド(０.９ｇ、２.７mmo
l)をこの溶液に添加し、混合物を７５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し
、水性ＮaＣl(６Ｍ、１００mL)と１０分撹拌した。水溶液を添加するにつれ、黄
色固体が沈殿した。１０分後、この固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ
て(０.５ｇ、５９％)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール
−２−イル))チオフェン−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７６(ｓ，３Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)
，７.４８(ｍ，２Ｈ)，８.０７(ｍ，２Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.５１(ｓ，
１Ｈ)。
【０２６２】 ｃ)ヒドラジノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−
イル))(２−チエニル)]メタンイミン：先の段階のように製造した５−メチルチ
オ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カル
ボニトリル(１００mg、０.３２mmol)をＥtＯＨ(１０mL)に添加した。この溶液に
ヒドラジン一水和物(１０当量)を添加し、混合物を３時間加熱還流した。ＥtＯ
Ｈ溶液を１mLまで濃縮し、水(２mL)をこの溶液に添加した。これは、白色固体の
形成をもたらした。固体を濾過により回収し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥
させて５０mg(４５％)のヒドラジノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３
−チアゾール−２−イル))(２−チエニル)]メタンイミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ２.６９(ｓ，３Ｈ)，７.３９(ｍ，１Ｈ
)，７.４７(ｍ，２Ｈ)，７.５２(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｍ，２Ｈ)，８.１０(ｓ，
１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｓ３の計算値：３
４７.０４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４７.１。
【０２６３】 実施例３９ {イミノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))(
２−チエニル)]メチル}メチルアミン 実施例１０、段階(ｂ)のように製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(
１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(２０mg、０
.０６mmol)をＭeＯＨに溶解し、この溶液にメチルアミン(０.６mL、テトラヒド
ロフラン中の２Ｍ溶液)を添加した。この溶液を６時間還流し、この間溶媒を真
空で除去し、固体を得た。この固体を少量のＭeＯＨに溶解した。Ｈ２Ｏをメタ
ノール性溶液に沈殿が形成するまで滴下した。この固体を単離し、少量の水で洗
浄し、真空下で乾燥させて１５mg(７２％)の{イミノ[５−メチルチオ−４−(４
−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))(２−チエニル)]メチル}メチルアミ
ンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７７(ｓ，３Ｈ)，
３.００(ｓ，３Ｈ)，７.３６−７.４２(ｍ，１Ｈ)，７.４７−７.５２(ｍ，２Ｈ
)，８.０７−８.１０(ｍ，２Ｈ)，８.２３(ｓ，１Ｈ)，８.５５(ｓ，１Ｈ)。マ
ススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ３の計算値：３４６.５(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３４６.２。
【０２６４】 実施例４０ ２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸 ａ)２−ブロモ−１−(３−ヒドロキシフェニル)エタン−１−オン：２−ブロモ
−１−(３−メトキシフェニル)エタン−１−オン(２ｇ、８.７mmol)を磁気撹拌
機棒を備えた丸底フラスコに取った。フラスコをＮ２雰囲気下に置き、ＣＨ２Ｃ
l２をフラスコに入れた。得られた溶液をドライアイスアセトン浴で冷却し、Ｂ
Ｂr３(２７mL、ＣＨ２Ｃl２中の１Ｍ)を滴下した。得られた溶液を一晩室温まで
温めた。溶媒を真空下除去し、残留物をシリカゲル(５０ｇ)の短パッドを通すこ
とにより精製し、１.３ｇ(６９％)の２−ブロモ−１−(３−ヒドロキシフェニル
)エタン−１−オンを油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３；３００ＭＨz
)δ４.４７(ｓ，２Ｈ)，６.２１(ｓ，１Ｈ)，７.１４(ｍ，１Ｈ)，７.３５(ｍ，
１Ｈ)，７.５２−７.８２(ｍ，２Ｈ)。
【０２６５】 ｂ)４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：先の段階のように製造した２−
ブロモ−１−(３−ヒドロキシフェニル)エタン−１−オン(２２９mg、１.１mmol
)を実施例１３、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２２５mg(６１％)の４−[４−
(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７６(ｓ，３Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，６.８７(ｍ，１
Ｈ)，７.２７(ｔ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，８.１２(ｓ，１
Ｈ)，８.２０(ｓ，１Ｈ)。
【０２６６】 ｃ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサア
ミド：実施例１と同様の方法で４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを処
理することにより製造した４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(２ｇ、
５.８mmol)を無水ＤＭＦ(１０mL)に溶解した。この溶液に、ジ−tert−ブチルジ
カーボネート(１.３８ｇ、６.３mmol)およびＤＩＥＡ(２mL、１１.５mmol)を添
加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下除去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１.８ｇ(７０％)の(tert−ブトキシ
)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサアミドを油状物として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ１.５８(ｓ，９Ｈ)，２.
８１(ｓ，３Ｈ)，６.８１(ｍ，１Ｈ)，７.２８(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ)，７.
４９−７.５２(ｍ，２Ｈ)，８.０９(ｓ，１Ｈ)，８.７１(ｓ，１Ｈ)。
【０２６７】 ｄ)２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢
酸tert−ブチル：先の段階のように製造した(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４
−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ
(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサアミド(２３mg、０.０５mmol)を無水Ｄ
ＭＦ(１mL)に溶解した。この溶液に、２−ブロモ酢酸tert−ブチル(２０mg、０.
１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３３.５mg、０.１mmol)およびＫＩ(５mg)を添加し、混
合物を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下除去し、残留物を分取シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーで精製し、１２mg(４２％)の２−{３−[２−(５−{[(
tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエ
ニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチルを得、それ
を次の段階に使用した。
【０２６８】 ｅ)２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸：先の段階のように製造した２−{３−[２
−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ
−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチル
(１２mg、０.０２mmol)を１mlの２％Ｈ２Ｏ含有ＣＨ２Ｃl２中の５０％ＴＦＡに
溶解し、４時間撹拌した。溶媒を真空下除去した。残余ＴＦＡをトルエンとの共
沸により除去し、８.７mg(１００％)の２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を淡黄
褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ２
.７７(ｓ，３Ｈ)，４.７４(Ｓ，２Ｈ)，６.９３(ｍ，１Ｈ)，７.３５(ｔ，Ｊ＝
７.９Ｈz，１Ｈ)，７.６２(ｍ，１Ｈ)，７.６８(Ｍ、１Ｈ)，７.８４(ｓ，１Ｈ)
，８.４６(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ
３Ｓ３の計算値：４０６.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０６.３。
【０２６９】 実施例４１ ２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸 ａ)２−{２−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢
酸tert−ブチル：実施例１９６、段階(ｂ)のように製造した４−[４−(２−ヒド
ロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン(１００mg、０.２９mmol)を実施例４０段階(ｃ)の記載
と同様にして処理し、１００mg(０.２２mmol、７７％)の(tert−ブトキシ)−Ｎ
−({４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサアミドを得た。この化合物
を実施例４０、段階(ｄ)の記載と同様にして処理し、６３mg(５０％)の２−{２
−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル
チオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブ
チルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ１.５５(ｓ，９Ｈ)，１.
５６(ｓ，９Ｈ)，２.６９(ｓ，３Ｈ)，４.６６(ｓ，２Ｈ)，６.８８(dd，Ｊ＝０
.８および８.３Ｈz，１Ｈ)，７.１４(ｄｔ，Ｊ＝１.０および７.６Ｈz，１Ｈ)，
７.３０(ｍ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，８.４８(dd，Ｊ＝１.８および７.８Ｈ
z，１Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)。
【０２７０】 ｂ)２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸：先の段階のように製造した２−{２−[２
−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ
−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチル
(６０mg、０.１２mmol)を実施例４０、段階(ｅ)の記載と同様にして処理し、２
２mg(５０％)の２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.８０(ｓ，３Ｈ)，４.９０(Ｓ，２Ｈ)，７.１７(ｍ
，２Ｈ)，７.３６(ｍ，１Ｈ)，８.４１(ｄ，Ｊ＝６.３Ｈz，１Ｈ)，８.６０(ｓ
，１Ｈ)，８.６２(ｓ，１Ｈ)，９.００(ブロード ｓ，２Ｈ)，９.３７(ブロード ｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ３の計
算値：４０６.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０６.１。
【０２７１】 実施例４２ ５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−(１,１−ジメチル−１−スタナエチル)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル：４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
(欧州特許第０６７６３９５Ａ２号)(４.６７ｇ、１８.４mmol)を無水ＴＨＦ(３
０mL)に溶解し、丸底フラスコに取り、Ｎ２雰囲気下で−７８℃に冷却した。こ
の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２０.３mL、４０.６mmol、シクロヘキサン中の
２Ｍ)を滴下法で入れた。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、−６０℃
に冷却した。この溶液に、塩化トリメチルスズ(４０.６mL、４０.６mmol、ＴＨ
Ｆ中の１Ｍ)を滴下した。この溶液を−６０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温
に温めた。ＴＨＦを真空下除去し、残留物をＨ２Ｏで処理し、ヘキサンで抽出し
た。ヘキサン層を蒸発させ、残留物をＥt２Ｏに溶解した。Ｅt２Ｏ溶液を１０％
ＨＣl、飽和ＮaＣlで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。Ｅt２Ｏを真空下
除去し、残留物をＭeＯＨに取った。ＭeＯＨ溶液をトリメチルシリルジアゾメタ
ン(１８.５mL、ヘキサン中の２Ｍ)で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真
空下で除去し、２ｇ(３１％)の４−(１,１−ジメチル−１−スタナエチル)−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ０.３１(ｓ，９Ｈ)，２.５７(ｓ，３Ｈ)，３.
８６(ｓ，３Ｈ)，６.９８(ｓ，１Ｈ)。
【０２７２】 ｂ)４−(６−ブロモ(２−ピリジル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：先の段階のように製造した４−(１,１−ジメチル−１−スタナエチ
ル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１９５mg、０.５６mmo
l)および２,６−ジフロモピリジン(３９８mg、１.７mmol)を無水ＤＭＦ(２mL)に
取った。この混合物にテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム(２０mg)
を添加し、１２０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを真空下除去し、残留物を分取
シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、７８mg(４１％)の４−(６−ブロ
モ(２−ピリジル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを固体
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３；３００ＭＨz)δ２.６０(ｓ，３Ｈ)，３.
７８(ｓ，３Ｈ)，７.１９(ｓ，１Ｈ)，７.４７(dd，Ｊ＝１.１および７.７Ｈz，
１Ｈ)，７.５８(ｔ，Ｊ＝７.７，１Ｈ)，７.６５(dd，Ｊ＝１.１および７.４Ｈz
，１Ｈ)。
【０２７３】 ｃ)５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カル
ボン酸メチル：先の段階のように製造した４−(６−ブロモ(２−ピリジル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(７８mg、０.２３mmol)、フェ
ニルボロン酸(３３mg、０.２７mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン
−パラジウム(１０mg)をＤＭＦ(１mL)に取った。この溶液にＫ２ＣＯ３(７５mg
、０.５４mmol)およびＨ２Ｏ(０.３mL)を添加し、混合物を撹拌し、９０℃で１
８時間加熱した。溶媒を真空下除去し、残留物をＥtＯＡｃに溶出し、Ｈ２Ｏで
抽出し、飽和ＮaＣlで洗浄し、無水Ｎa２ＳＯ４で乾燥させた。水性層の薄層ク
ロマトグラフィーは、ある加水分解物の存在を示した。したがって、水性層を分
離し、１０％ ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡｃで抽出した。ＥtＯＡｃ層を飽和Ｎa
Ｃlで洗浄し、無水Ｎa２ＳＯ４で乾燥させた。この第２ＥtＯＡｃフラクション
を蒸発させ、残留物をＭeＯＨに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(１.２
当量)で処理した。このメタノール性溶液および第１ＥtＯＡｃフラクションを合
わせ、蒸発させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中の１０％
ＥtＯＡｃ)に付し、４０mg(５１％)の５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−
ピリジル))チオフェン−２−カルボン酸メチルを得、それを直接次段階に使用し
た。
【０２７４】 ｄ)５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カル
ボキサミジン：先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−(６−フェニル(
２−ピリジル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(４０mg、０.１２mmol)を実
施例１と同様の方法で処理し、１０mgの５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２
−ピリジル))チオフェン−２−カルボキサミジンを固体として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ２.６９(ｓ，３Ｈ)，７.４５−７.６０(ｍ，３
Ｈ)，７.６２(ｓ，１Ｈ)，７.７９(dd，Ｊ＝０.９および７.８Ｈz，１Ｈ)，７.
９６(dd，Ｊ＝０.９および８.０Ｈz，１Ｈ)，８.０３−８.１２(ｍ，３Ｈ)。マ
ススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：３２６.１(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３２６.１。
【０２７５】 実施例４３ ５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェン−２−カルボキサミジ
ン ａ)５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェン−２−カルボン酸
メチル：４−(１,１−ジメチル−１−スタナエチル)−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(２００mg、０.５７mmol、実施例４２、段階ａのよう
に製造)および１−ブロモ−３−フェニルベンゼン(２６６mg、１.１４mmol)を無
水ＤＭＦ(２mL)に取った。この混合物に、テトラキストリフェニルホスフィン−
パラジウム(２０mg)を添加し、１２０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを真空下除
去し、残留物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、３９mg(２０
％)５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェン−２−カルボン酸
メチルを固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ２.６０(
ｓ，３Ｈ)，３.７５(ｓ，３Ｈ)，７.３−７.５(ｍ，６Ｈ)，７.６０−７.６６(
ｍ，４Ｈ)。
【０２７６】 ｂ)５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン：先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニ
ル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(３５mg、０.１mmol)を実施例１と同様の
方法で処理し、１７mgの５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェ
ン−２−カルボキサミジンを固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３０
０ＭＨz)δ２.６０(ｓ，３Ｈ)，７.３−７.６−７.６(ｍ，１０Ｈ)。マススペク
トル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｓ２の計算値：３２５.４(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：３２５.２。
【０２７７】 実施例４４ ５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボキサミジン ａ)５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：２−フェニルチオ塩化アセチル(１.
０ｇ、５.４mmol)を実施例３２、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−
１−フェニルチオメチルエタン−１−オンを得た。乾燥固体(１.３ｇ、５.３mmo
l)をアセトン(２５ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２
−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボサアミド(１.３２ｇ、５.３mmol
、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿
した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて１.５ｇ(７１％)の
５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボン酸メチルを得、それを更に精製することなく次段
階に使用した。
【０２７８】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階のように製造した５−メチ
ルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオ
フェン−２−カルボン酸メチル(１.５ｇ、３.８mmol)を実施例１と同様の方法で
処理し、しかし生成物をメタノールからの結晶化により精製して０.８６ｇ(６０
％)５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジンを固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７２(ｓ，３Ｈ)，４.３８(ｓ，２Ｈ)，７.１
８−７.３９(ｍ，５Ｈ)，７.５７(ｓ，１Ｈ)，８.４６(ｓ，１Ｈ)。マススペク
トル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ４の計算値：３７８.
０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７８.１。
【０２７９】 実施例４５ ４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロ−
４,５−ジメトキシ安息香酸(０.５ｇ、２.３mmol)およびＰＣl５(０.５４ｇ、２
.６mmol)を還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに入れた。混合物を油浴中、
１２０℃で７０分間加熱した。混合物を冷却し、形成したオキシ塩化リンを真空
下で除去し、０.５２ｇ(９６％)の２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイルク
ロリドを固体として得た。２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイルクロリド(
０.５２ｇ、２.２mmol)を実施例３２、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブ
ロモ−１−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)エタン−１−オンを得た
。乾燥固体(０.６５ｇ、２.２mmol)をアセトン(２５ml)に溶解した。この溶液に
、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボ
サアミド(０.５５ｇ、２.２mmol)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈
殿した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて０.５３ｇ(５４％
)の４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７３(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ
)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ)，７.１３(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｓ，
１Ｈ)，８.１３(ｓ，１Ｈ)，８.１７(ｓ，１Ｈ)。
【０２８０】 ｂ)４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階のよ
うに製造した４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(０.５
３ｇ、１.２mmol)を実施例１と同様の方法で処理し、しかし生成物をメタノール
からの結晶化により精製して０.３ｇ(６０％)４−[４−(２−クロロ−４,５−ジ
メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジンを固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；
３００ＭＨz)δ２.７７(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ，６Ｈ)，７.１３(ｓ，１Ｈ)，
７.７１(ｓ，１Ｈ)，８.１７(ｓ，１Ｈ)，８.６９(ｓ，１Ｈ)，９.１６(ブロー
ド ｓ，２Ｈ)，９.４８(ブロード ｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ３Ｃlの計算値：４２６.０(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：４２６.６。
【０２８１】 実施例４６ ４−[(メチルエチル)スルホニル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン ４−[(メチルエチル)スルホニル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(１００mg、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を実施
例１と同様の方法で処理し、５０mgの４−[(メチルエチル)スルホニル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６；３００ＭＨz)δ１.２１(ｄ，Ｊ＝６.７７Ｈz，６Ｈ)，２.６６(ｓ，３Ｈ)
，３.５５(ｍ，１Ｈ)，７.８５(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯ
Ｆ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：２７
９.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７９.３。
【０２８２】 実施例４７ ２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルトリフルオロアセテート ２mLの無水Ｎ'Ｎ'−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の実施例４０、段階(ｃ)
と同様の方法で製造した４２mg(０.０９４mmol)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４
−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサアミドに、ヨウ化カリウム(０.０
０６mmol、１mg、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)、炭酸セシウム(０.１８７mmol、６
１mg、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)およびブロモ酢酸メチル(０.１８７mmol、１８
μL、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)を添加し、６０℃で一晩加熱した。反応溶液を
濃縮し、１mmのシリカ分取プレート上で精製し、３％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２ で溶出して１１mg(収率２３％)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カル
ボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾ
ール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルを得、それを次いで５０％トリフルオロ
酢酸／ＣＨ２Ｃl２の溶液に１時間付し、次いで濃縮し、ジエチルエーテルで粉
砕し、乾燥させて７mg(収率７７％)の２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル
トリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.
５１(ｓ，１Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，７.６６(ｍ，２Ｈ)，７.３４−７.３９(
ｔ，１Ｈ)，６.９３(ｍ，１Ｈ)，４.８(ｓ，２Ｈ)３.８０(ｓ，３Ｈ)，２.７８(
ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ−Ｑ ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３
Ｓ３の計算値：４１９.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２０.３。
【０２８３】 実施例４８ ５−メチルチオ−４−[４−(３−{[Ｎ−ベンジルカルバモイル]メトキシ}フェニ
ル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフ
ルオロアセテート 先の段階のように製造した１００mg(０.１９７mmol)の２−{３−[２−(５−{[
(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエ
ニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を１mLの無水ＤＭＦおよ
びＰｙＢＯＰ(０.３９６mmol、２０６mg)に溶解し、ベンジルアミン(０.３９６m
mol、４２mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４９４mmol；８６μL)を溶
液に添加し、１８時間撹拌し、その後、溶液を濃縮し、シリカ２ｇのＳＰＥカラ
ムで精製し、５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレンで脱保護して６０mg(収率
６７％)の５−メチルチオ−４−[４−(３−{[Ｎ−ベンジルカルバモイル]メトキ
シ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジ
ントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３／ＴＦＡ−ｄ；３０
０ＭＨz)δ８.９７(ｓ，１Ｈ)，７.８６(ｓ，１Ｈ)，７.５３(ｔ，１Ｈ)，７.３
３(ｍ，７Ｈ)，７.１７(ｄ，１Ｈ)，４.７９(ｓ，２Ｈ)４.５９(ｓ，２Ｈ)，２.
９５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ３の
計算値：４９４.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４９５.２。
【０２８４】 実施例４９ ４−{４−[３−({Ｎ−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]カルバモイル}メト
キシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した１００mg(０.１９７mmol)の２
−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−
メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を
１mLの無水ＤＭＦに溶解し、ＰｙＢＯＰ(０.３９６mmol、２０６mg)、３,４−ジ
メトキシベンジルアミン(０.３９６mmol,６６mg)およびジイソプロピルエチルア
ミン(０.４９４mmol；８６μL)を添加し、１８時間撹拌し、その後、溶液を濃縮
し、シリカ２ｇのＳＰＥカラムで精製し、５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレ
ンで脱保護して４５mg(収率４１％)の４−{４−[３−({Ｎ−[(３,４−ジメトキ
シフェニル)メチル]カルバモイル}メトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２
−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセ
テートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３／ＴＦＡ−ｄ)３００ＭＨz)δ８.４８(
ｓ，１Ｈ)，７.７８(ｓ，１Ｈ)，７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.６６(ｄ，１Ｈ)，７.
３９(ｔ，１Ｈ)，７.０２(ｄ，１Ｈ)４.６８(ｓ，２Ｈ)，４.４３(ｓ，２Ｈ)，
３.７５(ｓ，３Ｈ)，３.５６(ｓ，３Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(
ＬＣ−Ｑ ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ３の計算値：５５４.６(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：５５５.２。
【０２８５】 実施例５０ ５−メチルチオ−４−{４−[３−({Ｎ−[２−(フェニルアミノ)エチル]カルバモ
イル}メトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カ
ルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した１００mg(０.１９７mmol)の２
−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−
メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を
１mLの無水ＤＭＦに溶解し、ＰｙＢＯＰ(０.３９６mmol、２０６mg)、Ｎ−フェ
ニルエチレンジアミン(０.３９６mmol、５４mg)およびジイソプロピルエチルア
ミン(０.４９４mmol；８６μL)を添加し、１８時間撹拌し、その後、溶液を濃縮
し、シリカ２ｇのＳＰＥカラムで精製し、５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレ
ンで脱保護して６５mg(収率６３％)の５−メチルチオ−４−{４−[３−({Ｎ−[
２−(フェニルアミノ)エチル]カルバモイル}メトキシ)フェニル](１,３−チアゾ
ール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３／ＴＦＡ−ｄ ３００ＭＨz)δ８.５０(ｓ，１Ｈ
)，７.８２(ｓ，１Ｈ)，７.７７(ｓ，１Ｈ)，７.６６(ｄ，１Ｈ)，７.３９(ｔ,
１Ｈ)，７.０２(ｄ，１Ｈ)４.６８(ｓ，２Ｈ)，４.４３(ｓ，２Ｈ)，３.７５(ｓ
，３Ｈ)，３.５６(ｓ，３Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ−Ｑ
ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：５２３.６(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：５２４.１。
【０２８６】 実施例５１ ５−メチルチオ−４−[４−(３−{[Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)カル
バモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２
−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例４０、段階(ｃ)と同様の方法で製造した８３mg(０.１６４mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を２−
モルホリン−４−イルエチルアミン(０.３２８mmol、４３μL)と実施例４８と同
様の方法で反応させ、４６mg(収率５４％)の５−メチルチオ−４−[４−(３−{[
Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１,
３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロア
セテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz)δ９.３８(ｂｓ
，２Ｈ)，９.０８(ｂｓ，２Ｈ)，８.６１(ｓ，１Ｈ)，８.４５(ｔ，１Ｈ)，８.
２７(ｓ，１Ｈ)，７.７２(ｍ，２Ｈ)７.４５(ｔ，１Ｈ)，７.０２(ｄ，Ｊ＝８Ｈ
z，１Ｈ)，４.６２(ｓ，２Ｈ)，３.５３−３.６４(ｍ，５Ｈ)，３.２４−３.３
８(ｍ，５Ｈ)，２.８０(ｓ，３Ｈ)，１.１(ｔ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ
，ｍ／ｚ)Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ３の計算値：５１７.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５
１８.２。
【０２８７】 実施例５２ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエト
キシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミ
ジントリフルオロアセテート 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した７３mg(０.１４４mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をモル
ホリン(０.２８８mmol；２５μL)と実施例４８、段階(ｂ)と同様の方法で反応さ
せ、５０mg(収率７５％)の５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−モルホリン−
４−イル−２−オキソエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオ
フェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＦＡ−ｄ ３００ＭＨz)δ９.３８(ｂｓ，１Ｈ)，９.０８(
ｂｓ，２Ｈ)，８.６６(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，７.７２(ｍ，２Ｈ)７.
４２(ｔ，１Ｈ)，６.９８−７.００(dd，Ｊ＝２.３Ｈzおよび８.２Ｈz，１Ｈ)，
４.９５(ｓ，２Ｈ)，３.５３−３.６７(ｍ，８Ｈ)，２.８２(ｓ，３Ｈ)。マスス
ペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値：４７４.６(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：４７５.２。
【０２８８】 実施例５３ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリ
フルオロアセテート 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した１００mg(０.１９８mmol)の２
−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−
メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を
ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(０.３９６mmol；７４mg)と実施例４８、段
階(ｂ)と同様の方法で反応させ、４０mg(収率４３％)の５−メチルチオ−４−{
４−[３−(２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フェニル](１,３−チアゾー
ル−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＦＡ−ｄ)；３００ＭＨz)δ８.６８(ｓ，
１Ｈ)，８.２０(ｓ，１Ｈ)，７.７５(ｍ，２Ｈ)７.４３(ｔ，１Ｈ)，７.０１(dd
，Ｊ＝２.３Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，５.０２(ｓ，２Ｈ)，３.７６(ｂｓ，４
Ｈ)，３.１７−３.２６(ｍ，４Ｈ). ２.８２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ
−Ｑ ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４７３.６(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：４７４.２。
【０２８９】 実施例５４ ４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン 塩酸塩 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５１mg(０.１０１mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＮ−
(２−アミノエチル)(tert−ブトキシ)カルボサアミド(０.２０２mmol；３２mg)
と実施例４８、段階(ｂ)と同様の方法で製造させ、８０mg(収率８０％)の４−(
４−{３−[(Ｎ−{２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}カルバモイ
ル)メトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジンを得、それを次いでジオキサン中の４Ｎ ＨＣlで
脱保護し、３６mg(収率６８％)の４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カル
バモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ
)；３００ＭＨz)δ８.５５(ｓ，１Ｈ)，７.９５(ｓ，１Ｈ)，７.７３(ｍ，２Ｈ)
７.４１(ｔ，１Ｈ)，７.０５(ｍ，１Ｈ)，４.８０(ｓ，２Ｈ)，３.５１(ｍ，２
Ｈ)，３.１３−３.３１(ｍ，２Ｈ)，２.８３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ)Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４４７.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
４４８.２。
【０２９０】 実施例５５ ４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニ
ル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジントリフルオロアセテート 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５２mg(０.１０３mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭ
Ｆ中の１−アセチルピペラジン(０.１５４mmol、２０mg)、１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ))(０.１５４mmol、２１mg)、Ｏ−(７−ア
ザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１５４mmol、５８mg)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(０.２５８mmol、４４μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それ
を次いで１mmのシリカ分取プレートで３％ メタノール／塩化メチレンで溶出し
て精製し、２８mg(収率５３％)のＮ−{[４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペ
ラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−
５−メチルチオ(２−チエニル)]イミノメチル}(tert−ブトキシ)カルボサアミド
を得た。これを続いてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：４７.
５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカＳＰＥカラムで１５％
メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、２０mg(収率８０％)の４−(４−
{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３
−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
トリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.
４８(ｓ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｍ，２Ｈ)７.３８(ｔ，１Ｈ)，
６.９９(dd，Ｊ＝２Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９３(ｓ，２Ｈ)，３.５２−
３.６７(ｍ，８Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.１２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(
ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ３の計算値：５１５.６(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：５１６.２。
【０２９１】 実施例５６ ４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジントリフルオロアセテート 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５４mg(０.１０７mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭ
Ｆ中のＮ−メチルピペラジン(０.１２８mmol、１４μL)、１−ヒドロキシ−７−
アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２８mmol、１７mg)、Ｏ−(７−アザベ
ンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２８mmol、４９mg)およびジイソプロピルエ
チルアミン(０.２６８mmol、５６μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それを次
いで塩化メチレンと１Ｎ ＮaＯＨに分配し、洗浄した。有機相を得、同様に１０
％クエン酸および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、黄色油状物に濃縮した。その油状物を次いで１mmのシリカ分取プレートで５％
メタノール／塩化メチレンで精製して精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−{イミノ
[４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニ
ル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]メチル}
カルボサアミドを得た。これを続けてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４
７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカＳＰＥ
カラムで１０−１５％ メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、１７mg(収
率３３％)の４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキ
シ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)
；３００ＭＨz)δ８.５２(ｓ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｍ，２Ｈ)
７.３８(ｔ，１Ｈ)，６.９８(dd，Ｊ＝２.０Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９
０(ｓ，２Ｈ)，３.６６(ｔ，４Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.４９−２.５７(ｍ
，４Ｈ)，２.３５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２２Ｈ２５Ｎ ５ Ｏ２Ｓ３の計算値：４８７.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８８.２。
【０２９２】 実施例５７ ５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル
]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボ
キサミジントリフルオロアセテート 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５４mg(０.１０７mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭ
Ｆ中のＮ−ベンジルピペラジン(０.１２８mmol、２２μL)、１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２８mmol、１７mg)、Ｏ−(７−アザ
ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２８mmol、４８mg)およびジイソプロピル
エチルアミン(０.２６７mmol、５０μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それを
次いで塩化メチレンと１Ｎ ＮaＯＨに分配し、洗浄した。有機相を得、同様に１
０％クエン酸および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、黄色油状物に濃縮した。その油状物を次いで１mmのシリカ分取プレートで５
％ メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミ
ノ{５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジ
ニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)](２−チエニル)}メチ
ル)カルボサアミドを得た。これを続いてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(
４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカ５ｇ
のＳＰＥカラムで１０−１５％ メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、
３６mg(収率６０％)の５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−
ベンジルピペラジニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チ
オフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤ３ＯＤ)；３００ＭＨz)δ８.５４(ｓ，１Ｈ)，７.９３(ｓ，１Ｈ)，７.７
１(ｍ，２Ｈ)，７.５０(ｓ，５Ｈ)７.３９(ｔ，１Ｈ)，６.９９(dd，Ｊ＝２Ｈz
および８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９４(ｓ，２Ｈ)，４.３７(ｓ，２Ｈ)，３.３(ｍ，
４Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)，２.４９−２.５７(ｍ，４Ｈ)，２.３５(ｓ，３Ｈ)
。マス(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：５６３.７(Ｍ＋Ｈ
)、実測値：５６４.３。
【０２９３】 実施例５８ (Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ
]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例４８、段階(ｃ)と同様に製造した４１mg(０.０８１mmol)の２−{３−[
２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチ
オ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を(Ｄ,Ｌ)(
tert−ブトキシ)−Ｎ−ピロリジン−３−イルカルボサアミド(０.１２２mmol、
２３mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２２mmol、４６m
g)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２２mmol、
１７mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２０３mmol、３５μL)と実施例
５６と同様の方法で反応させ、２０mg(収率５３％)の(Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[
２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾ
ール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフル
オロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５４(ｓ
，１Ｈ)，７.９４(ｓ，１Ｈ)，７.７１(ｍ，２Ｈ)７.３９(ｔ，１Ｈ)，６.９９(
dd，Ｊ＝２.０Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.８５(ｓ，２Ｈ)，４.３７(ｓ，２
Ｈ)，３.６０−４.０１(ｍ，５Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)，２.１５−２.７１(ｍ
，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値
：４７３.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７４.３。
【０２９４】 実施例５９ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペリジルエトキシ)フェニ
ル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフ
ルオロアセテート 実施例４０、段階(ｃ)と同様の方法で製造した３３mg(０.０６５mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をピペ
リジン(０.０７８mmol、８μL)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ
(０.０７８mmol、３０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯ
Ａｔ)(０.０７８mmol、１１mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１６３mm
ol、５６μL)と実施例５７と同様の方法で反応させ、１５mg(収率４１％)の５−
メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペリジルエトキシ)フェニル](
１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオ
ロアセテートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５４(ｓ，
１Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｍ，２Ｈ)７.３５−７.４０(ｔ，１Ｈ)，
６.９８(dd，Ｊ＝２Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９５(ｓ，２Ｈ)，３.５２−
３.６０(ｍ，４Ｈ)，２.８０(ｓ，３Ｈ)，１.５７−１.７０(ｍ，６Ｈ)。マスス
ペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：４７２.６(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：４７３.２。
【０２９５】 実施例６０ ２−(３−{２−[５−(イミノ{[(４−ポリスチリルオキシフェニル)メトキシ]カ
ルボニルアミノ}メチル)−２−メチルチオ−３−チエニル]−１,３−チアゾール
−４−イル}フェノキシ)酢酸 ２ｇ(１.８６mmol)のｐ−ニトロフェニルカーボネートWang樹脂(０.９３mmol
／ｇ)(Calbiochem-Novabiochem、San Diego，CA)を９mLの無水ＤＭＳＯ：ＤＭＦ
の２：１混合物に懸濁した。２ｇ(４.９３mmol)の２−{３−[２−(５−アミジノ
−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}
酢酸をこの懸濁液に添加し、続いて１mLの１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウ
ンデカ−７−エン(ＤＢＵ，６.６９mmol)を添加し、激しく５日間撹拌し、その
後、樹脂を激しくＤＭＦ、ＭeＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾
燥させて２ｇの樹脂に結合した２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ
−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を得た。
【０２９６】 実施例６１ (Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−２−カルボ
ン酸エチルトリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を１mLの無水ＤＭＦに
懸濁させた。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０m
g)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg
)、ピペリジン−２−カルボン酸エチル(０.５Ｍ；７８μL)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μL)を添加し、１８時間激しく振盪させ、
その後、樹脂をＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで徹
底的に洗浄した。乾燥後、粗製の生成物を、樹脂から、トリフルオロ酢酸：塩化
メチレン：水(４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液との１時間の反応により
外した。溶液を濾過し、黄色油状物に濃縮した。シリカ２ｇのＳＰＥカラムでの
３％−１０％ ＭeＯＨ／塩化メチレンの勾配で溶出した精製後、１５mg(収率３
０％)の(Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チ
エニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−２
−カルボン酸エチルトリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，
ｍ／ｚ)Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ３の計算値：５４４.７０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５
４５.２。
【０２９７】 実施例６２ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピロリジニルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリ
フルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を１mLの無水ＤＭＦに
懸濁した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)
、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)
、ピロリジン(０.５Ｍ；４２μL)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２３３
mmol、４０μL)を添加し、１８時間激しく振盪させ、その後、樹脂をＤＭＦ、メ
タノール、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。乾燥後、
粗製の生成物を、樹脂から、トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：
４７.５％：２.５％)の溶液との１時間の反応により外した。ジエチルエーテル
での粉砕および乾燥後、１８mg(収率４２％)の５−メチルチオ−４−{４−[３−
(２−オキソ−２−ピロリジニルエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−
イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マス
スペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：４５８.６(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：４５９.２。
【０２９８】 実施例６３ ５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペリジル]
エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキ
サミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を１mLの無水ＤＭＦに懸
濁した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)、
４−ベンジルピペリジン(０.５Ｍ；８８μL)およびジイソプロピルエチルアミン
(０.１８５mmol、３２μL)を添加し、１８時間激しく振盪させ、その後、樹脂を
ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで徹底的に洗浄した
。乾燥後、粗製の生成物を、樹脂から、トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(
４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液との１時間の反応により外した。ジエチ
ルエーテルでの粉砕および乾燥後、１７mg(収率４０％)の５−メチルチオ−４−
[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペリジル]エトキシ}フェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ
アセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ３ の計算値：５６２.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５６３.３。
【０２９９】 実施例６４ (Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]
フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を(＋／−)−３−メチル
ピペリジン(０.５Ｍ、５９μL)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベ
ンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルア
ミン(０.１８５mmol、３２μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１０mg(
収率２８％)の４−(４−{３−[２−(３−メチルピペリジル)−２−オキソエトキ
シ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，
ｍ／ｚ)Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：４８６.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８
７.３。
【０３００】 実施例６５ ４−(４−{３−[２−(４−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(
１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を４−メチルピペリジン(
０.５Ｍ、５９μL)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ
ール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１８
５mmol、３２μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１２mg(収率３３％)の
４−(４−{３−[２−(４−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(
１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２３ Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：４８６.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８７.３。
【０３０１】 実施例６６ ４−(４−{３−[２−(２−アザビシクロ[４.４.０]デカ−２−イル)−２−オキ
ソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をデカヒドロキノリン(０
.５Ｍ、７５μL)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１８５m
mol、３２μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１６mg(収率４１％)の４
−(４−{３−[２−(２−アザビシクロ[４.４.０]デカ−２−イル)−２−オキソ
エトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：５２６.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：５２７.２。
【０３０２】 実施例６７ (Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボ
ン酸エチルトリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をニペコチン酸エチル(０
.５Ｍ、７８μL)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１８５m
mol、３２μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１８mg(収率４５％)の１
−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボン酸エチル
トリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２５Ｈ２８ Ｎ４Ｏ４Ｓ３の計算値：５４５.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５４５.２。
【０３０３】 実施例６８ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−(１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリル)エトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−
２−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン(０.５Ｍ)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(０.２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、２０mg(収
率４２％)の５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−(１,２,３,４−
テトラヒドロキノリル)エトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チ
オフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクト
ル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：５２０.７(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：５２１.２。
【０３０４】 実施例６９ １−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルトリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で合成した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をイソニペコチン酸エ
チル(０.５Ｍ、７７mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリア
ゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス
フェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリ
アゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.
２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、２１mg(収率４２
％)の１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１
,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−４−カルボン酸
エチルトリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２５ Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ３の計算値：５４５.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５４５.３。
【０３０５】 実施例７０ ４−(４−{３−[２−((３Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジル)−２−オキソエトキ
シ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をＲ−(＋)−３−ヒド
ロキシピペリジン(０.５Ｍ、６９mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザ
ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチ
ルアミン(０.２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１６
mg(収率３６％)の４−(４−{３−[２−((３Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジル)−
２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペ
クトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値：４８９.７(Ｍ＋Ｈ
)、実測値：４８９.２。
【０３０６】 実施例７１ Ｄ,Ｌ−４−(４−{３−[２−(２−エチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フ
ェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を２−エチルピペリジ
ン(０.５Ｍ)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(
ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２３３mmol
、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１１mg(収率２３％)のＤ,Ｌ
−４−(４−{３−[２−(２−エチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２ ４ Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：５０１.４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５０１.４。
【０３０７】 実施例７２ ４−(４−{３−[２−((３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−オキソエト
キシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をＲ−(−)−３−ピロ
リジノール(０.５Ｍ、６２mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(０.２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１０mg(収
率２３％)の４−(４−{３−[２−((３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−
オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクト
ル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値：４７５.２(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：４７５.２。
【０３０８】 実施例７３ ５−メチルチオ−４−(４−{３−[(Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)
カルバモイル)メトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１−ナフチルアミン(０.５Ｍ、７３mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ
−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロ
キシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソ
プロピルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反
応させ、１５mg(収率３０％)の５−メチルチオ−４−(４−{３−[(Ｎ−(５,６,
７,８−テトラヒドロナフチル)カルバモイル)メトキシ]フェニル}(１,３−チア
ゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
を得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：
５３５.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５３５.３。
【０３０９】 実施例７４ Ｄ,Ｌ−４−[４−(３−{２−[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジル]−２−オキソ
エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を３−ピペリジンメタ
ノール(０.５Ｍ、５８mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート)(ＨＡＴＵ、０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ
トリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(
０.２３３mmol、４０μL)と実施例４０と同様の方法で反応させ、１９mg(収率４
０％)のＤ,Ｌ−４−[４−(３−{２−[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジル]−２
−オキソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペク
トル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値：５０３.２(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：５０３.２。
【０３１０】 実施例７５ ４−{４−[３−(２−{(２Ｒ)−２−[(フェニルアミノ)メチル]ピロリジニル}−
２−オキソエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を(Ｓ)−(＋)−２−ア
ニリノメチルピロリジン(０.５Ｍ、８８mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート)(ＨＡＴＵ、０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ
−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロ
ピルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応さ
せ、１３mg(収率２５％)の４−{４−[３−(２−{(２Ｒ)−２−[(フェニルアミノ
)メチル]ピロリジニル}−２−オキソエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−
２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロア
セテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２８Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｓ３の
計算値：５６３.８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５６４.２。
【０３１１】 実施例７６ ４−[４−(３−{２−[(３Ｒ)−３−(メトキシメチル)ピロリジニル]−２−オキ
ソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を(Ｓ)−(＋)−２−メ
トキシメチルピロリジン(０.５Ｍ、５８mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート)(ＨＡＴＵ、０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ
−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロ
ピルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応さ
せ、１６mg(収率３５％)の４−[４−(３−{２−[(３Ｒ)−３−(メトキシメチル)
ピロリジニル]−２−オキソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)
]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
を得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値：
５０３.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５０３.３。
【０３１２】 実施例７７ １−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボサアミド
トリフルオロアセテート 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をニペコトアミド(０.
５Ｍ、６４mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−
１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
)(ＨＡＴＵ、０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２３３m
mol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１１mg(収率２３％)の１
−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボサアミドト
リフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ２３Ｈ２５Ｎ ４ Ｏ３Ｓ３の計算値：５１６.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１６.３。
【０３１３】 実施例７８ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−チ
アゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−
チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル：４３５mg(１.７６
mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチルを１０mLの試薬グレートのアセトンに溶解した。実施例９５、段階(
ａ)と同様の方法で製造した２−ブロモ−３'−トリフルオロメトキシアセトフェ
ノン(１.７６mmol；４９７mg)を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を冷却し
、油状物に濃縮し、それを次いで１５０mLの塩化メチレンに溶解し、５０mLの１
０％ ＨＣl(水性)および５０mLの２Ｎ ＮaＯＨ(水性)で洗浄した。有機層を得、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して８７７mg(収率９０％)の５−メチルチオ
−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−
イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０３１４】 ｂ)５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−
チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：窒素雰囲
気下に０℃に置いた２０mLの無水トルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)中の１９.
４mmol(１.０４ｇ)の塩化アンモニウム(Ｆisher Ｓcientific)の撹拌した懸濁液
に、９.７mL(１９.４mmol)のトルエン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)中の２Ｍ トリ
メチルアルミニウムをシリンジを介して１５分間にわたり添加し、０℃で３０分
間撹拌し、その後、８３７mg(１.９４mmol)の５−メチルチオ−４−{４−[３−(
トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−
２−カルボン酸メチルを溶液に添加し、３時間還流した。反応混合物を５０mLの
クロロホルム中の１０ｇのシリカのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シ
リカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、酢酸エチルで洗浄し、１５％ メタノール／ＣＨ
２Ｃl２溶液で溶出して濃縮した。粗製の生成物を１mmのシリカ分取プレートで
１５％ メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶出して精製し、４Ｎ ＨＣl／ジオキサンで
処理して３７mg(収率５％)の５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメ
トキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサ
ミジン 塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.４３(
ｂｓ，１.９Ｈ)，９.０５(ｂｓ，１.９Ｈ)，８.６７(ｓ，１Ｈ)，８.４３(ｓ，
１Ｈ)，８.１０(ｍ，２Ｈ)，７.６５(ｔ，１Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，２.８(ｓ
，３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣＱ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３ＯＳ
３の計算値：４１５.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１６.２。
【０３１５】 実施例７９ ５−メチルチオ−４−(５−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイル
]チオフェン−２−カルボン酸メチル：１０mLの無水ＣＨ２Ｃl２(ＣａＳＯ４乾
燥管下)中の３００mg(１.２９mmol)の５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチ
オチオフェン−３−カルボン酸(実施例９５のように製造)の撹拌した懸濁液に、
１３５mL(１.５５mmol)の塩化オキサリル、続いて３０mLの無水ＤＭＦを添加し
た。室温で２時間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。得られた黄色固体を１０mL
の無水ＣＨ２Ｃl２に溶解し、冷却(０℃)し、２６６mg(１.５５mmol)の２−アミ
ノアセトフェノンを添加した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)(
７５６mL、４.３４mmol)を３分間にわたり滴下し、混合物を１時間室温で撹拌し
た。混合物を油状物に濃縮し、１２５mLのＥtＯＡｃと８０mLの１Ｍ ＨＣlに分
配した。水性層を酢酸エチル(２回３０mL)で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ Ｈ
Ｃl(６０mL)、飽和ＮaＨＣＯ３(１２０mL)および食塩水(１２０mL)で洗浄し、Ｎ
a２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した後、残留物をＭeＯＨから再結晶
させ、標題化合物(３１４mg、７０％)をクリーム色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８２(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈz)，８.４３(
ｓ，１Ｈ)，８.０２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.６９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，
７.５７(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，４.７２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈz)，３.８４(ｓ，
３Ｈ)および２.５７(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ａ−シ
アノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ４Ｓ２の計算値：
３７２.０(Ｍ＋Ｎa)、実測値：３７２.１。
【０３１６】 ｂ)５−メチルチオ−４−(５−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボン酸メチル：２mLの無水ＤＭＦ中の８０.１mg(０.２２９mmo
l)の５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイ
ル]チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)の冷却(０℃)溶
液に、２６.７mL(０.２８６mmol)のオキシ塩化リンを添加した。室温で２０時間
撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた黄色固体を２回ＭeＯＨから再
結晶し、標題化合物(４８.８mg、６４％)をベージュ色粉末として得た。１Ｈ−
ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.２６(ｓ，１Ｈ)，７.８８(ｓ，１Ｈ
)，７.８６(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.５１(ｍ，２Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，
３.８６(ｓ，３Ｈ),および２.７９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ，ａ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３Ｓ
２の計算値：３３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３１.９。
【０３１７】 ｃ)５−メチルチオ−４−(５−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：５−メチルチオ−４−(５−フェニル(
１,３−オキサゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(３７.０m
g、０.１１２mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)の方法にし
たがって、５９.９mg(１.１２mmol)の塩化アンモニウムの０.５０mLのトルエン
溶液および０.５６０mL(１.１２mmol)の２Ｍ トリメチルアルミニウムのトルエ
ン溶液を使用して処理した。得られた残留物をシリカ５ｇのＳＰＥカラム(Water
s Sep-Pak)クロマトグラフィーに付し、１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２で不純物
を溶出し、続いて２０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２で３９mgの明黄色ガラスを得た
。ＭeＯＨ−ＭeＣＮからの結晶化により、標題化合物(３３.４mg、８５％)をク
リーム色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.４
５(ブロード ｓ，２Ｈ)，９.１３(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.７２(ｓ，１Ｈ)，７
.９３(ｓ，１Ｈ)，７.８４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.５３(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７
Ｈz)，７.４２(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz),および２.８０(ｓ，３Ｈ)。マススペクト
ル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ａ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ１ ５ Ｈ１３Ｎ３ＯＳ２の計算値：３１６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１６.５。
【０３１８】 実施例８０および８１ ５−メチルチオ−４−(４−フェニルイミダゾール−２−イル)チオフェン−２−
カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２
−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン−２−カルボキサミジ
ントリフルオロアセテート ５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイル]
チオフェン−２−カルボン酸メチル(３９.４mg、０.１００mmol、実施例７９、
段階(ａ)のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)の方法にしたがって、０.２mLの
トルエン中の６４.２mg(１.２０mmol)の塩化アンモニウムおよび０.６００mL(１
.２０mmol)のトルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウムを使用して処理した。
得られた残留物をシリカ５ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)クロマトグラフィ
ーに付し、５−２０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２で不純物を溶出し、続いて２０％
ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２で黄色樹脂を得た。ＭeＯＨ−Ｅt２Ｏ−ＭeＣＮからの結
晶化により、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると二つの生成物を含む１６mgの黄色
固体を得た。混合物(１１mg)の一部を逆相ＨＰＬＣ(５ｍＣ８カラム、４.６×１
００mm、勾配１５分間にわたる、５−１００％溶媒Ｂ、溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡ
／Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡ／ＭeＣＮ、２１５ｎｍで検出)に付し、６mg
の５−メチルチオ−４−(４−フェニルイミダゾール−２−イル)チオフェン−２
−カルボキサミジントリフルオロアセテートを無色ガラスとして得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ)δ８.２３(ｓ，１Ｈ)，７.８０(ｓ，１Ｈ)，７.
７９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.４８(ｍ，２Ｈ)，７.３９(ｍ，１Ｈ)および２.
７８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(電子噴霧イオン化)Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｓ２の計
算値：３１５.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１５.３。また、４mgの５−メチルチオ−
４−[Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイル]−チオフェン−２−
カルボキサミジントリフルオロアセテートが無色ガラスとして単離された。１Ｈ
−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.３０(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.８
６(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.６８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈz)，８.４３(ｓ，１Ｈ
)，８.０４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.７０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.５８(
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，４.７８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈz),および２.６３(ｓ，
３Ｈ)。マススペクトル(電子噴霧イオン化)Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値
：３３４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３４.３。
【０３１９】 実施例８２ ４−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキ
サミジン 塩酸塩 ａ)４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸：２００mLのｔ−ブタノール中の１
０.０ｇ(９０％純度を基にして４７.１mmol)の４−ブロモチオフェン−２−カル
バルデヒド(Ａldrich Ｃhemical Ｃompany，Ｍilwaukee，ＷＩ)の冷却(０℃)溶
液に、１００mLの２０％(ｗ／ｖ)ＮaＨ２ＰＯ４、続いて６０mL(０.５６６mol)
の２−メチル−２−ブタンを添加した。６０mLの水中の亜塩素酸ナトリウム(８
０％純度を基にして７０.８mmol)を撹拌しながら添加した。２相混合物を１６時
間室温で撹拌後、水性層のpＨを１−２に２０％ ＨＣlで調節した。層を分離し
、水性層をＥtＯＡｃ(２回１２０mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Ｎa２
ＳＯ４)させ、真空で濃縮し、９.８ｇのオフホワイト色固体を得た。最小量のＭ
eＣＮからの再結晶(三番晶まで)により、標題化合物(９.０２ｇ、９３％)を白色
固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ７.７９(ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１.５Ｈz)および７.５５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz)。
【０３２０】 ｂ)４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル：窒素下の１００mLの無水Ｍe
ＯＨの中の６.０２ｇ(２９.１mmol)の４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸(
先の段階のように製造)の冷却(−２０℃)溶液に、２.５５mL(３４.９mmol)の塩
化チオニルを温度が−５℃(約８−１０分間)以下を保つような速度で滴下した。
１時間室温で撹拌後、混合物を８時間還流し、冷却し、真空で濃縮した。得られ
た６.７ｇの薄琥珀色油状物を約６００mLのＣＨ２Ｃl２(僅かな不純物を含んだ
最初の１２０mLを捨てた)と共に１５０ｇパッドのシリカゲルを通し、真空で濃
縮後、標題化合物(６.１１ｇ、９５％)を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ７.６９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz)，７.４５(ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz),および３.９０(ｓ，３Ｈ)。
【０３２１】 ｃ)４−シアノチオフェン−２−カルボン酸メチル：１０mLの無水ＤＭＦ中の３.
８２ｇ(１７.３mmol)の４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階
のように製造)の溶液に、３.１０ｇ(３４.６mmol)のシアン化銅(Ｉ)を添加した
。混合物を１８時間、撹拌しながら加熱還流し、冷却し、１００mLの１０％(ｗ
／ｖ)ＫＣＮに注いだ。混合物をＥtＯＡｃ(３回６０mL)で抽出し、合わせた抽出
物を各々１５０mLの水および食塩水で洗浄した。暗色溶液をＮa２ＳＯ４で乾燥
させ、脱色炭素で処理し、濾過し、得られた無色溶液を真空で濃縮した。得られ
た明黄色固体をＭeＯＨから再結晶させ、標題化合物(１.６７ｇ、５８％)をクリ
ーム色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ８.０９(ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈz)，７.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈz)および３.９３(ｓ，３
Ｈ)。ＩＲ(フィルム)：２２３５および１７１２cm−１。
【０３２２】 ｄ)４−アミノチオキソメチル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：２００mLの
試薬グレートＭeＯＨ中の１.３２ｇ(７.８９mmol)の４−シアノチオフェン−２
−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)を、焼結ガラスガス分散管を介して
、窒素で１０分間脱気した。トリエチルアミン(５.５０mL、３９.５mmol)を添加
し、硫化水素ガスを溶液に勢いのある速度で５分間、次いで最小の(通気オイル
・バブラーを通して測定して)速度で５時間、撹拌しながら泡立てながら入れた
。ガス挿入を停止し、混合物をキャップし、１９時間室温で撹拌した。混合物を
真空で黄色固体に濃縮し、それを１０mLのＥtＯＨに懸濁し、−２０℃に冷却し
、５mLの冷(−２０℃)ＥtＯＨで濾過洗浄した。得られた固体を吸引下、続いて
高真空で乾燥させ、標題化合物(１.３１ｇ、８２％)をベージュ色固体として得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.８５(ブロード ｓ，１Ｈ
)，９.５１(ブロード ｓ，１Ｈ)，８.５０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz)，８.２８(
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz),および３.８４(ｓ，３Ｈ)。
【０３２３】 ｅ)４−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：６mLのアセトン中の１５０mg(０.７４５mmol)の４−(アミノチオキ
ソメチル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)を１４
８mg(０.７４５mmol)の２−ブロモアセトフェノンに添加した。２時間還流後、
混合物を沸騰させて、約２mLの容量まで濃縮した。得られた混合物を冷却(−１
０℃)し、冷アセトン(２回０.５mL)で濾過洗浄した。第２の収穫物を母液から得
、合わせた収穫物を乾燥させて標題化合物(２０２mg、９０％)をベージュ色固体
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.５６(ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１.５Ｈz)，８.２５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz)，８.１８(ｓ，１Ｈ)，８.
０４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.４８(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.３８(ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)および３.８９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
，ａ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ２Ｓ２の
計算値：３０２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０１.８。
【０３２４】 ｆ)４−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボ
キサミジン 塩酸塩：４−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(１６０mg、０.５３１mmol、先の段階のように製造
)を実施例１０、段階(ｂ)の方法により、２.６mLのトルエン中の２８４mg(５.３
１mmol)の塩化アンモニウムおよび２.６５mL(５.３０mmol)の２Ｍ トリメチルア
ルミニウムを使用して処理した。得られた明黄色固体をシリカ１０ｇのＳＰＥカ
ラム(Waters Sep-Pak)のトルエン溶液で、５−２０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２の
勾配でクロマトグラフィーを行った。得られた薄琥珀色ガラスをＣＨ２Ｃl２−
ＭeＣＮで粉砕し、真空で濃縮し、標題化合物(６８mg、４５％)をベージュ色固
体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.５１(ブロー
ド ｓ，２Ｈ)，９.０９(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.７１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz
)，８.６１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz)，８.２１(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝７Ｈz)，７.５０(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)および７.４０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
Ｈz)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ａ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮
酸マトリックス)Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｓ２の計算値：２８６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
２８６.３。
【０３２５】 実施例８３ ５−メチルチオ−４−[４−ベンジル(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェ
ン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)ブロモ−３−フェニルアセトン：１.０mLの無水ＭeＣＮ中の１３２mL(１.０
０mmol)の塩化フェニルアセチルの溶液に、１.０５mL(２.１０mmol)の２Ｍのト
リメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加した。室温で１時間撹拌後、
混合物を冷却(０℃)し、３００mL(１.５０mmol)の３０wt％ ＨＢrの酢酸溶液を
滴下した(ガス発生)。１５分間撹拌後、混合物を真空で濃縮し、シリカ２ｇのＳ
ＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５０％ ＣＨ２Ｃl２−ヘキサンで急速にクロマト
グラフィーし、標題化合物(２０１mg、９４％)を薄黄色油状物として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ７.２−７.４(ｍ，５Ｈ)，３.９５(ｓ，２
Ｈ)，３.９２(ｓ，２Ｈ)。
【０３２６】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−ベンジル(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：４mLのアセトン中の１７１mg(０.６９０mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(実施例８２、段階(ｅ)のように製造)および１４７mg(０.６９０mmol)の１−
ブロモ−３−フェニルアセトン(先の段階のように製造)で実施例１０と同様の方
法を使用して、標題化合物(２３６mg、９５％)を明黄褐色粉末として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.１１(ｓ，１Ｈ)，７.２−７.４(
ｍ，５Ｈ)，４.１１(ｓ，２Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ),および２.７２(ｓ，３Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ａ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マ
トリックス)Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２Ｓ３の計算値：３６２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３
６２.３。
【０３２７】 ｃ)５−メチルチオ−４−[４−ベンジル(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフ
ェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：５−メチルチオ−４−[４−ベンジル(１,
３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル(６０mg、０.１
６６mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)の方法により、０.５
mLのトルエン中の８８.８mg(１.６６mmol)の塩化アンモニウムおよび０.８３０m
L(５.３０mmol)のトルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウムを使用して処理し
、Ｅt２Ｏを含むＭeＯＨからの粉砕後、標題化合物(３８.２mg、６０％)を黄色
固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ)δ８.４３(ｓ，１Ｈ)
，７.１６−７.３３(ｍ，５Ｈ)，４.１５(ｓ，２Ｈ)および２.７５(ｓ，３Ｈ)。
マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ａ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マト
リックス)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ３の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６
.０。
【０３２８】 実施例８４ ５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)カルバモイル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２０mLの無水ＣＨ２Ｃl２(ＣａＳＯ ４ 乾燥管下)中の１.２３ｇ(５.２９mmol)の５−(メトキシカルボニル)−２−メ
チルチオチオフェン−３−カルボン酸(実施例７９、段階(ａ)のように製造)の撹
拌した懸濁液に、１.８５mL(２１.２mmol)の塩化オキサリル、続いて３０mLの無
水ＤＭＦを添加した。室温で２時間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。得られた
黄色固体を２０mLの無水ＣＨ２Ｃl２に溶解し、冷却(０℃)し、１.８５mLのＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０.６mmol)および１.０２ｇ(７.４１mmol)
のフェニルグリシノールを添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を油
状物に濃縮し、２００mLのＥtＯＡｃと２００mLの飽和ＮaＨＣＯ３に分配した。
有機相を飽和ＮaＨＣＯ３(２００mL)、１０％(ｗ／ｖ)クエン酸および食塩水(２
００mL)で洗浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した後、残留物
をシリカ１０ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で０−２０％ＥtＯＡｃ−ＣＨ
２Ｃl２の勾配でクロマトグラフィーし、標題化合物(１.２６ｇ、６８％)を明黄
色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ８.００(ｓ，１Ｈ
)，７.３０−７.４２(ｍ，５Ｈ)，７.０８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz)，５.２６(
ｍ，１Ｈ)，３.９９(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈz)，３.８９(ｓ，３Ｈ)，２.６０(
ｓ，３Ｈ)および２.３３(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈz)。マススペクトル(電子噴霧
イオン化)Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ４Ｓ２の計算値：３５２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５
２.０。
【０３２９】 ｂ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−１−フェニルエチル)カルバモイル
]チオフェン−２−カルボン酸メチル：２０mLの無水ＣＨ２Ｃl２中の５０５mg(
１.４４mmol)の４−[Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)カルバモイル]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)の
溶液に、８５６mg(２.０２mmol)のDess Martin試薬(Omega Ｃhemical Ｃompany
，Inc.，Levis(Qc)Canada)を添加した。開放フラスコで１.５時間室温で撹拌後
、混合物を真空で約１０％容量に濃縮し、５０mLのＥtＯＡｃと５０mLの飽和Ｎa
ＨＣＯ３−食塩水(１：１)に分配した。有機相を食塩水(２００mL)で洗浄し、Ｎ
a２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。再びＣＨ２Ｃl２から、続いて高真空か
ら濃縮させ、標題化合物を明黄色泡状物として得(４９５mg、９８％)、それを更
に精製することなく次段階に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)
δ９.６４(ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，７.５９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈz)，７
.３６−７.４６(ｍ，５Ｈ)，５.７６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈz)，３.９０(ｓ，３Ｈ
),および２.６２(ｓ，３Ｈ)。
【０３３０】 ｃ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボン酸メチル：６mLの無水ＤＭＦ中の４６５mg(１.３３mmol)
の５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−１−フェニルエチル)カルバモイル]
チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)の冷却(０℃)溶液に
、１８６mL(２.００mmol)のオキシ塩化リンを添加した。室温で１４時間撹拌後
、混合物を１０mLの飽和ＮaＨＣＯ３で処理し、高真空下で濃縮乾燥させた。得
られた残留物を８０mLのＥtＯＡｃと６０mLの水に分配した。水性層をＥtＯＡｃ
(２回１０mL)で抽出し、合わせた有機相を食塩水(６０mL)で洗浄し、Ｎa２ＳＯ
４で乾燥させた。得られた４０６mgの琥珀色固体をＣＨ２Ｃl２−Ｅt２Ｏから再
結晶してクリーム色固体として大部分の極性不純物を除去した。残った母液をシ
リカ１０ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で、４０−１００％ ＣＨ２Ｃl２−
ヘキサンの勾配によりクロマトグラフィーし、得られた残留物をＥt２Ｏ−ヘキ
サン(２：１))で粉砕し、標題化合物(１１４mg、２６％)を明ベージュ色固体と
して得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ８.２４(ｓ，１Ｈ)，７.９
３(ｓ，１Ｈ)，７.８３(ｍ，２Ｈ)，７.４３(ｍ，２Ｈ)，７.３３(ｍ，１Ｈ)，
３.９１(ｓ，３Ｈ),および２.７２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１６
Ｈ１３ＮＯ３Ｓ２の計算値：３３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３２.２。
【０３３１】 ｄ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：５−メチルチオ−４−(４−フェニル(
１,３−オキサゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(８０.３m
g、０.２４２mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)の方法によ
り、１.４５mLのトルエン中の１５５mg(２.９０mmol)の塩化アンモニウムおよび
１.４５mL(２.９０mmol)のトルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウムで処理し
た。得られた明黄色固体をシリカ５ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で、１０
％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２でクロマトグラフィーし、明黄色樹脂を得た。ＭeＯＨ
−Ｅt２Ｏ(約１：３)からの結晶化により、標題化合物(６２.２mg、８２％)を黄
色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.３９(ブ
ロード ｓ，２Ｈ)，８.９７(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.７８(ｓ，１Ｈ)，８.６０
(ｓ，１Ｈ)，７.８９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.４９(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，
７.３８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz),および２.８０(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ)Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳ２の計算値：３１６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１６.
２。
【０３３２】 実施例８５ ４−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−(クロロカルボニル)−２−メトキシフェニルアセテート：４mLの無水Ｃ
Ｈ２Ｃl２(ＣａＳＯ４乾燥管)中の１.００ｇ(４.７６mmol)の４−アセトキシ−
３−メトキシ安息香酸(Pfaltz and Bauer，Inc.)の撹拌した懸濁液に、４.１５m
L(４７.６mmol)の塩化オキサリル、続いて２５mLの無水ＤＭＦを添加した。４時
間室温で撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、標題化合物(１.１２ｇ、１０３％
)を明黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ７.８１(d
d，１Ｈ，Ｊ＝８.４，２.１Ｈz)，７.６６(ｄ，１Ｈ，２.１Ｈz)，７.１９(ｄ，
１Ｈ，８.４Ｈz)，３.９１(ｓ，３Ｈ),および２.３５(ｓ，３Ｈ)。
【０３３３】 ｂ)４−(２−ブロモアセチル)−２−メトキシフェニルアセテート：１０mLの無
水ＣＨ２Ｃl２中の１.０９ｇ(４.６mmol)の４−(クロロカルボニル)−２−メト
キシフェニルアセテート(先の段階のように製造)の撹拌した溶液に、１０.０mL(
２０.０mmol)の２Ｍ トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加した
。室温で２時間撹拌後、混合物を冷却(０℃)し、３.２０mL(１６.０mmol)の３０
wt％ ＨＢrの酢酸溶液を滴下した(ガス発生)。５分間撹拌後、混合物を真空で濃
縮し、シリカ１０ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)でＣＨ２Ｃl２でクロマト
グラフィーし、標題化合物(１.２８ｇ、９７％)を明黄色結晶性固体として得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ７.６３(ｄ，１Ｈ，１.９Ｈz)，７.
５９(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈz)，７.１６(ｄ，１Ｈ，８.２Ｈz)，４.４
３(ｓ，２Ｈ)，３.９１(ｓ，３Ｈ),および２.３５(ｓ，３Ｈ)。
【０３３４】 ｃ)２−メトキシ−４−{２−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ(３−
チエニル)](１,３−チアゾール−４−イル)}フェニルアセテート：１５mLの試薬
アセトン中の１.００ｇ(４.０４mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃ
ornwall，ＵＫ)のおよび１.１６ｇ(４.０４mmol)の４−(２−ブロモアセチル)−
２−メトキシフェニルアセテート(先の段階のように製造)で実施例８２、段階(
ｅ)と同様の方法を使用して、標題化合物を１.４２ｇの黄色固体を得、それは、 １ Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると標題化合物とアセテートの部分的損失に由来す
る対応する化合物の約１：１混合物であった。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６)δ８.２７(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.１９(ｓ，１Ｈ)，８
.００(ｓ，１Ｈ)，７.７８(ｄ，１Ｈ，１.９Ｈz)，７.６７(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.
２，１.９Ｈz)，７.６１(ｄ，１Ｈ，１.９Ｈz)，７.５１(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.２
，１.９Ｈz)，７.１９(ｄ，１Ｈ，８.２Ｈz)，６.８６(ｄ，１Ｈ，８.２Ｈz)，
８.８７(ｍ，１２Ｈ)，２.７６(ｓ，３Ｈ)，２.７５(ｓ，３Ｈ)および２.２８(
ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓ３およびＣ１７Ｈ１
５ＮＯ３Ｓ３の計算値：４３６.０(Ｍ＋Ｈ)および３９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
４３６.１および３９４.２。混合物を更に精製することなく以下の段階に使用し
、そこでアミジンの形成はアセテートの付随した除去に関与した。
【０３３５】 ｄ)４−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：２−メ
トキシ−４−{２−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ(３−チエニル)
](１,３−チアゾール−４−イル)}フェニルアセテート(先の段階のように製造)
を含む、混合物(５００mg、１Ｈ−ＮＭＲ面積に基づいて約１.２１mmol)の一部
を実施例１０、段階(ｂ)の方法により、５.７mLのトルエン中の６１０mg(１１.
４mmol)の塩化アンモニウムおよび５.７０mL(１１.４mmol)のトルエン中の２Ｍ
トリメチルアルミニウムで処理した。得られた残留物の、シリカ１０ｇのＳＰＥ
カラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２の勾配でのクロマ
トグラフィーの後黄色ガラスを得、それをＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２から再結晶して
標題化合物(１９２mg、４２％)を薄黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００
ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.３５(ブロード ｓ，２Ｈ)，９.２７(ｓ，１Ｈ)，
８.９７(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.６２(ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，７.６
２(ｓ，１Ｈ)，７.５４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，６.８８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.
２Ｈz)，３.８７(ｓ，３Ｈ)および２.７９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：３７８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７８.１。
【０３３６】 実施例８６ ４−[４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)３−アセチルオキシ−４−メトキシ安息香酸：５mLの無水ＣＨ２Ｃl２中の６
００mg(３.５７mmol)の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸(Ａldrich Ｃhem
ical Ｃompany，Ｍilwaukee，ＷＩ)の撹拌した懸濁液に、１.３１mL(７.５０mmo
l)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を均質になるまで撹
拌した(約５分間)。塩化アセチル(３０５mL、４.２８mmol)を２分間にわたり、
続いて２.０mg(０.０１６mmol)の４−ジメチルアミノピリジンを滴下した。室温
で１時間撹拌後、混合物を５０mLのＥtＯＡｃに注ぎ、１Ｍ ＨＣl(３回２５mL)
で洗浄した。有機相を飽和ＮaＨＣＯ３(６回１５mL)で抽出し、合わせた抽出物
を固体ＮaＣlで飽和し、濃ＨＣlでpＨ２に酸性化した。得られた懸濁液をＥtＯ
Ａｃ(３回２０mL)で抽出し、合わせた抽出物をＮa２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃
縮し、標題化合物(４６３mg、６２％)を明ベージュ色粉末として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ８.００(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.７，２.０Ｈz)，７
.７９(ｄ，１Ｈ，２.０Ｈz)，７.００(ｄ，１Ｈ，８.７Ｈz)，３.９１(ｓ，３Ｈ
),および２.３４(ｓ，３Ｈ)。
【０３３７】 ｂ)３−(クロロカルボニル)−６−メトキシフェニルアセテート：実施例８５、
段階(ａ)の方法を使用して、４００mg(１.９０mmol)の３−アセチルオキシ−４
−メトキシ安息香酸(先の段階のように製造)を６６３mL(７.６０mmol)の塩化オ
キサリルおよび２５mLの無水ＤＭＦで２時間処理し、後処理の後、標題化合物を
ベージュ色結晶性固体として得、それを次段階に更に精製せずに使用した。
【０３３８】 ｃ)５−(２−ブロモアセチル)−２−メトキシフェニルアセテート：実施例８５
、段階(ｂ)の方法を使用して、５mLの無水ＣＨ２Ｃl２中の３−(クロロカルボニ
ル)−６−メトキシフェニルアセテート(先の段階のように製造)の全サンプルを
２.０９mL(４.１８mmol)の２Ｍ トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液
および４５６mL(２.２８mmol)の３０wt％ ＨＢrの酢酸溶液で処理した。実施例
８５、段階(ｂ)のようなクロマトグラフィー、続くＣＨ２Ｃl２−ヘキサンから
の再結晶により、標題化合物(３６６mg、６７％)を脆い黄色固体として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ７.７９(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，２.２Ｈ
z)，７.７０(ｄ，１Ｈ，２.２Ｈz)，７.０３(ｄ，１Ｈ，８.６Ｈz)，４.３８(ｓ
，２Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ),および２.３４(ｓ，３Ｈ)。
【０３３９】 ｄ)２−メトキシ−５−{２−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ(３−
チエニル)](１,３−チアゾール−４−イル)}フェニルアセテート：４mLのアセト
ン中の２８２mg(１.１４mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwal
l，ＵＫ)および３.２７mg(１.１４mmol)の５−(２−ブロモアセチル)−２−メト
キシフェニルアセテート(先の段階のように製造)で実施例８２、段階(ｅ)と同様
の方法を使用して、黄色固体(３７４mg)を得、それは１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
よると標題化合物とアセテートの部分的損失に由来する対応する化合物の３：７
混合物であった。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓ３およびＣ１７ Ｈ１５ＮＯ３Ｓ３の計算値：４３６.０(Ｍ＋Ｈ)および３９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：４３６.０および３９４.０。混合物を更に精製することなく以下の段階に使
用し、そこでアミジンの形成はアセテートの付随した除去に関与した。
【０３４０】 ｅ)４−[４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：２−メ
トキシ−５−{２−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ(３−チエニル)
](１,３−チアゾール−４−イル)}フェニルアセテート(先の段階のように製造)
を含む、混合物(３２０mg、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを基にして約０.７８８mmol
)の一部を実施例１０、段階(ｂ)の方法により、３.５mLのトルエン中の４１５mg
(７.７６mmol)の塩化アンモニウムおよび３.８８mL(７.６６mmol)のトルエン中
の２Ｍ トリメチルアルミニウムで処理した。得られた残留物の、シリカ１０ｇ
のＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で１０−４０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２でのク
ロマトグラフィー後、明黄色固体を得、それを４５mLのＤＭＦに溶解し、濾過し
てシリカゲルを除去した。高真空下での濃縮およびＭeＯＨ−Ｅt２Ｏからの再結
晶により、標題化合物(１３２mg、４４％)を明黄褐色固体として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.４９(ブロード ｓ，２Ｈ)，９.１６(
ブロード ｓ，２Ｈ)，８.６７(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｓ，１Ｈ)，７.５(不明瞭な
ｍ，３Ｈ)，７.００(不明瞭なｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz)，３.８２(ｓ，３Ｈ),お
よび２.７９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ３の
計算値：３７８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７８.１。
【０３４１】 実施例８７ ５−メチルチオ−４−(Ｎ−フェニルカルバモイル)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(Ｎ−フェニルカルバモイル)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：４mLの無水ＣＨ２Ｃl２中の１８２mg(０.７８５mmol)の５−(メト
キシカルボニル)−２−メチルチオチオフェン−３−カルボン酸(実施例９５のよ
うに製造)に、２７５mL(３.１５mmol)の塩化オキサリルおよび６mLの無水ＤＭＦ
を２時間、実施例７９、段階(ａ)と同様の方法で；続いて、３mLの無水ＣＨ２Ｃ
l２中の２０６mL(１.１８mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび８
５.９mL(０.９４２mmol)のアニリンで２０分間処理した。混合物を２５mLのＥt
ＯＡｃに注ぎ、１Ｍ ＨＣl(２回２５mL)、飽和ＮaＨＣＯ３(２回２５mL)、およ
び食塩水(２５mL)で洗浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させた。真空での溶媒の除去に
より、純粋標題化合物(１６３mg、６８％)として明黄色固体を得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ８.２３(ブロード ｓ，１Ｈ)，８.１０(ｓ，１Ｈ
)，７.６３(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.３６(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.１５(
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，３.９０(ｓ，３Ｈ),および２.６４(ｓ，３Ｈ)。
【０３４２】 ｂ)５−メチルチオ−４−(Ｎ−フェニルカルバモイル)チオフェン−２−カルボ
キサミジン 塩酸塩：５−メチルチオ−４−(Ｎ−フェニルカルバモイル)チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(６０.０mg、０.１９５mmol、先の段階のように製
造)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で、２mLのトルエン中の３１０mg(５.
８０mmol)の塩化アンモニウムおよび２.９０mL(５.８０mmol)のトルエン中の２
Ｍ トリメチルアルミニウムで６時間処理した。得られた残留物のシリカ２ｇの
ＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２の勾配での
クロマトグラフィー、続くＭeＯＨ−Ｅt２Ｏからの結晶化により、標題化合物(
４０.３mg、７１％)をベージュ色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，
ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１０.２４(ｓ，１Ｈ)，９.３４(ブロード ｓ，２Ｈ)，９.０
５(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.７５(ｓ，１Ｈ)，７.７３(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈz)，
７.３６(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈz)，７.１１(ｍ，１Ｈ),および２.６７(ｓ，３Ｈ)
。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９２.１(Ｍ＋Ｈ
)、実測値：２９２.４。
【０３４３】 実施例８８および８９ ５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボキサ
ミジン 塩酸塩および４−{イミノ[ベンジルアミノ]メチル}−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：実施例８７、段階(ａ)と同じ方法を１０３mL(０.９４２mmol)のベ
ンジルアミンおよび同量の他の全試薬と共に使用し、標題化合物(１６７mg、６
６％)を明黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ７.９
３(ｓ，１Ｈ)，７.２８−７.３８(ｍ，５Ｈ)，６.５８(ブロード ｓ，１Ｈ)，４
.６２(ｓ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈz)，３.８７(ｓ，３Ｈ),および２.６０(ｓ，３Ｈ)
。
【０３４４】 ｂ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボ
キサミジン 塩酸塩および４−{イミノ[ベンジルアミノ]メチル}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベン
ジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボン酸メチル(６２.７mg、０.１９５mm
ol、先の段階のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で、３１０mg(
５.８０mmol)の塩化アンモニウムの２mLのトルエン溶液および２.９０mL(５.８
０mmol)の２Ｍ トリメチルアルミニウムのトルエン溶液で６時間処理した。
【０３４５】 得られた残留物の、シリカ２ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％
ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２での勾配のクロマトグラフィー、続くＭeＯＨ−Ｅt２Ｏ
からの結晶化により、５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジルカルバモイル]チオフ
ェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩(２１.１mg、３５％)をベージュ色固体とし
て得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７.９３(ｓ，１Ｈ)，７
.２８−７.３８(ｍ，５Ｈ)，６.５８(ブロード ｓ，１Ｈ)，４.６２(ｓ，２Ｈ，
Ｊ＝５.７Ｈz)，３.８７(ｓ，３Ｈ),および２.６０(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル
(ＥＳＩ)Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算値：３０６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０
６.６。
【０３４６】 また単離されＭeＯＨ−Ｅt２Ｏから結晶化したのは、より極性の、ベージュ色
固体としての４−{イミノ[ベンジルアミノ]メチル}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン 塩酸塩(３２.０mg、５４％)であった。１Ｈ−ＮＭＲ(
３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)ロトマーのブロード混合物としての所望の生成物
と一致。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｓ２の計算値：３０５.１(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３０５.８。
【０３４７】 実施例９０および９１ ４−[Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン 塩酸塩および４−{イミノ[メチルベンジルアミノ]メチル}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル：実施例８７、段階(ａ)と同じ方法を１２２mL(０.９４
２mmol)のＮ−ベンジルメチルアミンおよび同量の他の全試薬と共に使用し、標
題化合物(１６９mg、６４％)を明黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００Ｍ
Ｈz，ＣＤＣl３)δ７.６８(ｓ，１Ｈ)，７.３４(ｍ，５Ｈ)，４.６(ブロード ｍ
，２Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.９１(ｍ，３Ｈ),および２.６０(ｓ，３Ｈ)。
【０３４８】 ｂ)４−[Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン 塩酸塩および４−{イミノ[メチルベンジルアミノ]メチ
ル}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−[Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(６５.４mg、０.１９５mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、段
階(ａ)と同様の方法で、２mLのトルエン中の３１０mg(５.８０mmol)の塩化アン
モニウムおよび２.９０mL(５.８０mmol)のトルエン中の２Ｍ トリメチルアルミ
ニウムで６時間処理した。
【０３４９】 得られた残留物のシリカ２ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％
ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２での勾配のクロマトグラフィーにより、４−[Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン 塩酸塩(３４.３mg、５５％)を琥珀色ガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３
００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.３２(ブロード ｓ，２Ｈ)，９.０６(ブロード
ｓ，２Ｈ)，８.１１(ｓ，１Ｈ)，７.３６(ｍ，５Ｈ)，４.６６(ｍ，２Ｈ)，２.
８８(ｓ，３Ｈ)および２.６６(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１５Ｈ１
７Ｎ３ＯＳ２の計算値：３２０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２０.４。
【０３５０】 また単離され、次いでＭeＯＨ−Ｅt２Ｏから結晶化したのは、より極性の、ベ
ージュ色固体としての４−{イミノ[メチルベンジルアミノ]メチル}−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩(１９.８mg、３２％)であった。 １ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)ロトマーのブロード混合物として
の所望の生成物と一致。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｓ２の計算値
：３１９.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１９.６。
【０３５１】 実施例９２および９３ ５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン−２
−カルボキサミジン 塩酸塩および４−{イミノ[(２−フェニルエチル)アミノ]メ
チル}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン
−２−カルボン酸メチル：実施例８７、段階(ａ)と同じ方法を１１８mL(０.９４
２mmol)のフェネチルアミンおよび同量の他の全試薬と共に使用し、標題化合物(
１６５mg、６３％)を明黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤ
Ｃl３)δ７.８６(ｓ，１Ｈ)，７.３０−７.３５(ｍ，５Ｈ)，６.４４(ｍ，１Ｈ)
，３.８７(ｓ，３Ｈ)，３.７０(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，２.９３(ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７Ｈz),および２.５３(ｓ，３Ｈ)。
【０３５２】 ｂ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン
−２−カルボキサミジン 塩酸塩および４−{イミノ[(２−フェニルエチル)アミ
ノ]メチル}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：５−
メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(６５.４mg、０.１９５mmol、先の段階のように製造)を実施例１
０、段階(ａ)と同様の方法で、２mLのトルエン中の３１０mg(５.８０mmol)の塩
化アンモニウムおよび２.９０mL(５.８０mmol)のトルエン中の２Ｍ トリメチル
アルミニウムで６時間処理した。
【０３５３】 得られた残留物の、シリカ２ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％
ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２での勾配のクロマトグラフィー、続くＭeＯＨ−Ｅt２Ｏ
からの結晶化により、５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバ
モイル]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩(１７.４mg、２８％)をベー
ジュ色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.８−
９.３(ブロード ｍ，４Ｈ)，８.４８(ｍ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，７.２６(
ｍ，５Ｈ)，３.４４(ｍ，２Ｈ)，２.８２(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz),および２.
６１(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計算値：３
２０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２０.４。
【０３５４】 また単離され、ＭeＯＨ−Ｅt２Ｏから結晶化されたのは、より極性の、ベージ
ュ色固体としての４−{イミノ[(２−フェニルエチル)アミノ]メチル}−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩(１９.１mg、３１％)であった
。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.３７(ｓ，１Ｈ)，７.２−
７.４(ｍ，５Ｈ)，３.７０(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈz)，２.９６(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.６Ｈz)および２.７１(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４ Ｓ２の計算値：３１９.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１９.５。
【０３５５】 実施例９４ ３−アミノ−２−アザ−３−[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チア
ゾール−２−イル))(２−チエニル)]プロプ−２−エンニトリル ３mLのＥtＯＨ中の１００mg(０.３０２mmol)の５−メチルチオ−４−(４−フ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(実
施例１０、段階ｂ)のように製造)に、２９.６mg(０.６０４mmol)のシアナミドを
０.３mLの水溶液として添加した。混合物を加熱還流し、０.３０２mL(０.３０２
mmol)の１Ｍ水性ＫＯＨを添加した。３時間後、混合物を冷却(０℃)し、氷冷Ｅt
ＯＨで濾過洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて標題化合物(７８.４mg、
７３％)を明黄色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)
δ９.３１(ブロード ｓ，１Ｈ)，８.７０(ブロード ｓ，１Ｈ)，８.６３(ｓ，１
Ｈ)，８.１９(ｓ，１Ｈ)，８.０９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.４９(ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７Ｈz)，７.３９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)および２.７５(ｓ，３Ｈ)。マスス
ペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ａ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリック
ス)Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｓ３の計算値：３５７.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５７.１。
【０３５６】 実施例９５ ５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオチオフェン−３−カルボン酸 撹拌棒を備えた８mL密封可能加圧試験管(Ace Glass Ｃompany)中の４−シアノ
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(２.２０ｇ、１０.３mmol
、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)およびテトラフルオロフ
タル酸(２.４５ｇ、１０.３mmol)を１６０℃に加熱した。融解混合物を４日間撹
拌し、冷却し、得られた残留物を粉砕し、還流しながら８０mLクロロホルムで抽
出した。混合物を冷却し、脱色炭素(約０.５ｇ)を添加し、混合物を濾過した(セ
ライト)。得られた溶液を飽和ＮaＨＣＯ３(４回３０mL)で抽出し、合わせた水性
抽出物を濃ＨＣlでpＨ１−２に酸性化し、明黄褐色固体を得た。固体を最小量の
１Ｍ Ｋ２ＣＯ３(３５−４０mL)に溶解し、濾過(１０−２０mLの水で洗浄)し、
溶液を浄化した後、pＨ６.５−７.０に撹拌しながらゆっくり酸性化し、濾過(セ
ライト)して茶色沈殿を除去した。pＨ調節および濾過を繰り返し、得られた溶液
を固体ＮaＣlで飽和し、濃ＨＣlでpＨ１−２に酸性化した。沈殿を濾過し、水(
３回１０mL)で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で高真空下乾燥させ、標題化合物(１.２４ｇ、
５２％)をクリーム色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−
ｄ６)δ１３.１４(ブロード ｓ，１Ｈ)，７.８９(ｓ，１Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ
)および２.６４(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，陰モード)Ｃ８Ｈ８Ｏ４Ｓ ２ の計算値：２３２.０(Ｍ−)、実測値：２３１.７。
【０３５７】 実施例９６ ５−エチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェ
ン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−(メチルスルホニ
ル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例１４１、段階(ａ)の方法を実施
例１０、段階(ａ)のように製造した６００mg(１.７３mmol)の５−メチルチオ−
４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン
酸メチルで使用し、６４２mg(９８％)の標題化合物を明黄色粉末として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤＣl３)δ７.９３(ｓ，１Ｈ)，７.９０(ｍ，２Ｈ)
，７.６３(ｓ，１Ｈ)，７.４７(ｍ，２Ｈ)，７.３９(ｍ，１Ｈ)，３.９８(ｓ，
３Ｈ)および３.７３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１ ３ ＮＯ４Ｓ３の計算値：３８０.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８０.２。
【０３５８】 ｂ)４−(４−フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−(メチルスルホニ
ル)チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：実施例１４１、段階(ｂ)の方法
を先の段階のように製造した５６０mg(１.４８mmol)の４−[４−(４−クロロフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェン
−２−カルボン酸メチルで使用し、３９２mg(６６％)の標題化合物をオフホワイ
ト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.７(ブ
ロード ｓ，２Ｈ)，９.４(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.５８(ｓ，１Ｈ)，８.４３(
ｓ，１Ｈ)，８.０２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.５２(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，
７.４３(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)および３.９０(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：３６４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：３６４.１。
【０３５９】 ｃ)５−エチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：実施例１４１、段階(ｃ)の方法を２３.１
mg(０.０５７８mmol)の４−(４−フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−
５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩(先の段階の
ように製造)、６４.１mL(０.８６７mmol)のエタンチオール(２回、２時間にわた
り)および４０.３mL(０.２３１mmol)のＤＩＥＡの３mLのメタノール溶液で使用
して黄色樹脂を得、それをシリカ２ｇのＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で０−１
５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２でクロマトグラフィーし、続いてＣＨ２Ｃl２から結
晶化して、標題化合物(２１.７mg、９８％)をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.４５(ブロード ｓ，２Ｈ)，
９.０７(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.６８(ｓ，１Ｈ)，８.２８(ｓ，１Ｈ)，８.０
９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.５１(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.４０(ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝７Ｈz)，３.２３(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)および１.４２(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈz)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ３の計算値：３４６.１(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３４６.２。
【０３６０】 実施例９７ ５−メチルチオ−４−[４−(フェノキシメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)
]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)３−ブロモ−１−フェノキシアセトン：１ドラム短バイアル(Ｗheaton Ｇlas
s)中の２５０mLの無水ＭeＣＮ中の６.ｃ(０.０５０mmol)のフェノキシ塩化アセ
チルに、５０mL(０.１００mmol)の２Ｍ トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサ
ン溶液を添加し、バイアルをＰＴＦＥ−裏付キャップでキャップした。１時間、
室温でボルテックスシェーカー上で撹拌した後、混合物を冷却(０℃)し、２１mL
(０.１０５mmol)の酢酸中の３０wt％ ＨＢrを滴下した(ガス発生)。１０分間ボ
ルテックス処理の後、混合物を真空下、真空遠心濃縮機(Ｓpeed−Ｖac，Ｓavant
Ｉnstruments，Ｉnc.)で濃縮し、琥珀色油状物を得、それを直接次段階に使用
した。
【０３６１】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(フェノキシメチル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：３−ブロモ−１−フェノキシアセトン
(先の段階のように１ドラムバイアル中に製造)に、１４.８mg(０.０６０mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を１.４８mLの１０mg／m
Lのアセトン溶液として添加した。バイアルを密封し、加熱プラットホームシェ
ーカー(Ｉnnova model ４０８０，Ｎew Ｂrunswick Ｓcientific Ｃo.，Inc.)に
置き、５５℃および２５０rpmで４時間ボルテックス処理した。得られた混合物
に、５０mg(０.１５０mmol)のジエチルアミノメチル−ポリスチレン樹脂(Ｆluka
Ｃhemika−Ｂiochemika，３.０mmol／ｇ)を０.５０mLの１００mg／mLのアセト
ン中の懸濁液として添加し、混合物を短くボルテックス処理した。クロロアセチ
ルポリスチレン樹脂(３０mg、０.１５０mmol、Ａdvanced ＣhemＴech Ｉnc.，５
.０mmol／ｇ)、次いで(０.７５０mg、０.００５mmol)のＮaＩを１００mLの７.５
mg／mLのアセトン溶液として添加した。混合物を再び密封し、加熱プラットホー
ムシェーカーに置き、５５℃および２５０rpmで２２時間ボルテックス処理した
。混合物を２mLフリットカラム(ＢioＲad Ｂiospin ミニカラム)を通して濾過し
、アセトン(２回０.５mL)およびＭeＯＨ(２回０.５mL)で２ドラムバイアルに洗
い入れ、真空遠心濃縮機で濃縮して２１.０mgの標題化合物をオフホワイト色固
体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.１７(ｓ，１
Ｈ)，７.８２(ｓ，１Ｈ)，７.１３(ｍ，２Ｈ)，７.０７(ｍ，２Ｈ)，６.９６(ｍ
，１Ｈ)，５.２２(ｓ，２Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ),および２.７４(ｓ，３Ｈ)。
マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ａ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マト
リックス)Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３Ｓ３の計算値：３７８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７
８.３。
【０３６２】 ｃ)５−メチルチオ−４−[４−(フェノキシメチル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：微小磁気撹拌棒を備えた２ド
ラムバイアル中、窒素下、５−メチルチオ−４−[４−(フェノキシメチル)(１,
３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のよ
うに製造)をＰＴＦＥ−裏付シリコン隔壁を含むオープントップフェノール性キ
ャップでキャップした。トリメチルアルミニウムおよびトルエン中の塩化アンモ
ニウムから、実施例１０、段階ｂにより新たに調製した１Ｍ溶液の試薬(０.７５
０mL、０.７５０mmol)をシリンジを介して、隔壁を一度針で刺してガスの排気を
可能にし、続いて２回目に刺して試薬を注入することにより添加した。バイアル
をアルミニウム加熱ブロック上に窒素下に置いた(注文製マニホルドカバーに適
合したＦisher Ｓcientific Ｄry Ｂath Ｉncubator)。マニホルドを窒素でフラ
ッシュし、反応物をマニホルドの上に逆に置いた大磁気撹拌モーターの手段で撹
拌した。反応物を１００℃で４時間加熱し、室温に約２時間にわたり冷却した。
バイアルの中身を注意深く０.５ｇのシリカゲルの２mLのＣＨ２Ｃl２溶液に注入
し、蓋をして均質になるまで振盪させた。スラリーを４mLフリットカラム(Isola
b microcolumn)を通して２ドラムバイアルに濾過して入れ、ＣＨ２Ｃl２(２回１
mL)、ＣＨ２Ｃl２−ＭeＯＨ(１：１，１回１mL)およびＭeＯＨ(２回１mL)で洗浄
して、濾液を真空遠心濃縮機で濃縮して黄色固体とした。５００mgシリカＳＰＥ
カラム(Ｓupelco ＬＣ−Ｓi)を通した、１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２での濾過
により、標題化合物(１４.８mg)を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(３００Ｍ
Ｈz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ９.４５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，９.１１(ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝８.２Ｈz)，８.９７(ブロード ｓ，２Ｈ)，８.６５(ｓ，１Ｈ)，７.９０(
ｓ，１Ｈ)，７.０−７.５(ｍ，５Ｈ)，５.２５(ｓ，２Ｈ),および２.７９(ｓ，
３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ゲンチシン酸マトリックス)Ｃ１
７Ｈ１５ＮＯ３Ｓ３の計算値：３６２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６１.７。
【０３６３】 実施例９８−１２６ 実施例９８−１０４は、実施例９７、段階(ｂ)および(ｃ)の方法を使用して、
０.０５０mmolの表に特記の試薬を使用して行った。実施例１０５−１２６は、
実施例９７、段階(ａ)、(ｂ)および(ｃ)を使用して、０.０５mmolの試薬を使用
して行った。
【０３６４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０３６５】 実施例１２７ ａ)１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−ブロモエタン−１−
オン：乾燥メタノール(２０mL)中の１ｇ(３.９mmol)の３,５−ビス(トリフルオ
ロメチル)アセトフェノン(Lancaster，Windham，NH，USA)の撹拌した懸濁液およ
び１ｇ(１５mmol、２.６当量)のポリ(４−ビニルピリジニウムトリブロミド)(Al
drich，Ｍilwaukee，ＷＩ，USA)を乾燥窒素により湿度から保護し、７０分間加
熱還流した。ポリマーを冷溶液から濾過し、メタノールでおよび２回ジクロロメ
タンで洗浄した。溶媒を真空で除去し、１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)
フェニル]−２−ブロモエタン−１−オン(１.２ｇ、９２％)を得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.４３(ｍ，２Ｈ)，８.１２(ｍ，１Ｈ)，
４.４６(ｓ，３Ｈ)。
【０３６６】 ｂ)４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール
−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：７５mg(０.
３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)の溶液を１０１mg(０.３mmol)の１
−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−ブロモエタン−１−オン
と実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４−{４−[３,５−ビス(トリフ
ルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル(７mg、５％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.７５(ｓ，１Ｈ)，８.７３(ｍ，２Ｈ)，８.
２９(ｓ，１Ｈ)，８.１３(ｍ，１Ｈ)，３.８７(ｓ，３Ｈ)，２.７９(ｓ，３Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１ ８ Ｈ１１ＮＯ２Ｓ３Ｆ６の計算値：４８４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８４.０。
【０３６７】 ｃ)４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール
−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−[４−
３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル))−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(７mg、１４.５mmol)を実施
例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロ
メチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン(６mg、８９％)を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)８.７８(ｓ，１Ｈ)，８.７４(ｓ，２Ｈ)，８.６
２(ｓ，１Ｈ)，８.１５(ｓ，１Ｈ)，２.８２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡ
ＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３Ｓ３Ｆ６
の計算値：４６８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４６８.０。
【０３６８】 実施例１２８ ａ)２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エタ
ン−１−オン：１ｇ(４.５mmol)の３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ア
セトフェノン(Lancaster，Windham，NH，USA)の撹拌した溶液を実施例１２７、
段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]エタン−１−オンと二臭素化生成物の１：１混合物(１.
６ｇ、１００％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.２
５−７.５２(ｍ，６Ｈ)，６.５４(ｓ，１Ｈ)，４.４２(ｓ，２Ｈ)。
【０３６９】 ｂ)４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チア
ゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：７５
mg(０.３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)の溶液を８６mg(０.３mmol)
の２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン
−１−オンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４−{４−[３−フル
オロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４１mg、３１％)を固体とし
て得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.５９(ｓ，１Ｈ)，８
.２９(ｍ，１Ｈ)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，８.２５および８.２１(ｍ，１Ｈ，１：
１比率配座異性体)，７.７３および７.７０(ｍ，１Ｈ，１：１比率配座異性体)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１ ７ Ｈ１１ＮＯ２Ｓ３Ｆ４の計算値：４３４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３４.０。
【０３７０】 ｃ)４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チア
ゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−
{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール
−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４０mg、０.
９２mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−{４−[３−フル
オロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(３１mg、８１％)を黄色固体
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.３６(ｂｒ ｓ
，２Ｈ)，９.０１(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.６８(ｓ，１Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，
８.３０(ｍ，１Ｈ)，８.２５および８.２２(ｍ，１Ｈ，１：１比率配座異性体)
，７.７５および７.７３(ｍ，１Ｈ，１：１比率配座異性体)，２.８２(ｓ，３Ｈ
)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ
１６Ｈ１１Ｎ３Ｓ３Ｆ４の計算値：４１８.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１８.０。
【０３７１】 実施例１２９ ａ)２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]プロ
パン−１−オン：１ｇ(４.５mmol)の１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメ
チル)フェニル]プロパン−１−オン(Lancaster，Windham，NH，USA)の撹拌した
懸濁液を実施例１２７、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−[３
−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１−オン(１.３３
ｇ、９９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.０７(ｍ
，１Ｈ)，７.９２および７.８９(ｍ，１Ｈ，１：１比率配座異性体)，７.５７お
よび７.５５(ｍ，１Ｈ，１：１比率配座異性体)，５.２０(ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６.６
Ｈz)，１.９３(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈz)。
【０３７２】 ｂ)４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル
(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル：７５mg(０.３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)の溶液を９０m
g(０.３mmol)の２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]プロパン−１−オンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４
−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,
３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(３１.９mg、２４％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３０
０ＭＨz)δ８.１７(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｍ，１Ｈ)，７.９５および７.９２(ｍ
，１Ｈ，１：１比率配座異性体)，７.７７および７.７４(ｍ，１Ｈ，１：１比率
配座異性体)，３.８７(ｓ，３Ｈ)，２.７５(ｓ，３Ｈ)，２.７０(ｓ，３Ｈ)。マ
ススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ １３ ＮＯ２Ｓ３Ｆ４の計算値：４４８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４８.０。
【０３７３】 ｃ)４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル
(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン：４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−
メチル(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル(３０mg、０.０６７mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で
処理し、４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−
メチル(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン(３２mg、定量的収率)を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.４２(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.０３(ｂｒ ｓ，２
Ｈ)，８.６０(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｍ，１Ｈ)，７.９５および７.９２(ｍ，１Ｈ
，１：１比率配座異性体)，７.７９および７.７６(ｍ，１Ｈ，１：１比率配座異
性体)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.７１(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−
ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｓ３Ｆ４の計算値
：４３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３２.６。
【０３７４】 実施例１３０ ａ)１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−ブロモプロパン−１
−オン：１ｇ(３.７mmol)の１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−
プロパン−１−オン(Lancaster，Windham，NJ，USA)の撹拌した懸濁液を実施例
１２７、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５
−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１−オン(１.１ｇ、８６％)を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.４６(ｍ，２Ｈ)，８.０９(
ｍ，１)，５.２６(ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈz)，１.９６(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈz
)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ
１１Ｈ７ＯＢrＦ６の計算値：３４９.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４８.９。
【０３７５】 ｂ)４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
：７５mg(０.３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)の溶液を１０５mgの
１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−ブロモプロパン−１−
オンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、分取薄層クロマトグラフィ
ー精製後、４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル
(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(１６.２mg、１１％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；
３００ＭＨz)δ８.４１(ｍ，２Ｈ)，８.１８(ｍ，２Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，
２.７５(ｓ，３Ｈ)，２.７１(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ２Ｓ３Ｆ６の計算値：４
９８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４９７.６。
【０３７６】 ｃ)４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
：４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３−
チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
１５mg、０.０３１mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−{
４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３−チアゾ
ール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(１３mg
、８８％)を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)
δ９.３９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.５８(ｓ，１Ｈ)，
８.４０(ｍ，２Ｈ)，８.１９(ｍ，１Ｈ)，２.７９(ｓ，３Ｈ)，２.７３(ｓ，３
Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：
Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｓ３Ｆ６の計算値：４８２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８２.５。
【０３７７】 実施例１３１ ａ)２−ブロモ−１,２−ジフェニルエタン−１−オン：０.２ｇ(１mmol)のデオ
キシベンゾインの撹拌した懸濁液を実施例１２７、段階(ａ)と同様の方法で処理
し、２−ブロモ−１,２−ジフェニルエタン−１−オン(２７０mg、９８％)を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.１０−８.０６(ｍ，２Ｈ
)，７.９５−７.３１(ｍ，８Ｈ)，７.２１(ｓ，１Ｈ)。
【０３７８】 ｂ)４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル：７５mg(０.３mmol)の４−(アミノチオキソ
メチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃor
nwall，ＵＫ)の溶液を９２mg、０.３mmol)の２−ブロモ−１,２−ジフェニルエ
タン−１−オンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、分取薄層クロマ
トグラフィー精製後、４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９mg、７％)を固体として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.９４(ｂｒ ｓ，０.４
Ｈ)，８.６６(ｓ，１Ｈ)，８.６０(ｂｒ ｓ，０.３Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，
７.９３および７.２０(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，７.６８および
７.３５(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，２.７７(ｓ，３Ｈ),)，２.３
３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，
ｍ／ｚ)：Ｃ２２Ｈ１７ＮＯ２Ｓ３の計算値：４２４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２
４.３。
【０３７９】 ｃ)４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾー
ル−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９mg、０.
０２１mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４,５−ジフ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン(３mg、３５％)を茶色油状物として得た。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｓ３の計算
値：４０８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０８.０。
【０３８０】 実施例１３２ ａ)４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：７５mg(０.３mmol)の４
−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
の溶液を７７mg(０.３mmol)の３−ブロモアセチルベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｍaybr
idge，Ｃornwall，ＵＫ)と実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、分取薄
層クロマトグラフィー精製後、４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(１,
３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(２８mg、２３％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００
ＭＨz)δ８.６３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz)，８.３０(ｓ，１Ｈ)，８.２５(ｓ，
１Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，７.５３−７.４６(ｍ，２Ｈ)，３.８７(ｓ，３Ｈ)
，２.７８(ｓ，３Ｈ)。
【０３８１】 ｂ)４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−ベンゾ[ｂ]チ
オフェン−２−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(２８mg、０.６９mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同
様の方法で処理し、４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(１,３−チアゾ
ール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(１７mg
、６４％)を茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)
δ９.２２(ｂｒ ｓ，４Ｈ)，８.６８(ｓ，１Ｈ)，８.６６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.
６Ｈz)，８.３０(ｓ，１Ｈ)，８.２５(ｓ，１Ｈ)，８.１０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.
３Ｈz)，７.５５−７.４５(ｍ，２Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(Ｍ
ＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＧＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｓ４の計算
値：３８８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８８.２。
【０３８２】 実施例１３３ ａ)４−(４−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イル(１,３−チアゾー
ル−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：７５mg(
０.３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)の溶液を８６mg(０.３mmol)の２
−(ブロモアセチル)−ジベンゾフラン(Aldrich，Ｍilwaukee，ＷＩ，USA)と実施
例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、分取薄層クロマトグラフィー精製後、
４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル(４５mg、３６％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.８３−７.４４(ｍ，７Ｈ)，８.２９(ｓ
，１Ｈ)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，３.８８(ｓ，３Ｈ)，２.８０(ｓ，３Ｈ)。マスス
ペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２２Ｈ１５ ＮＯ３Ｓ３の計算値：４３８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３８.５。
【０３８３】 ｂ)４−４−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イル(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−
ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イル(１,３−チアゾール−２−イル)
)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４５mg、０.１１mmol)を
実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−４−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４
−ｂ]フラン−３−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン(１６.８mg、３６％)を黄色固体として得た。１
Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.７２−９.１０(ｍ，３Ｈ)，８.
８４−７.３１(ｍ，９Ｈ)，２.８４(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−
ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３ＯＳ３の計算値：
４２２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２１.９。
【０３８４】 実施例１３４ ａ)４−(４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：１ｇ(４mmol)の４−(アミノチオキ
ソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃ
ornwall，ＵＫ)の溶液を９８７mg(４mmol)の２−ブロモ−４'−ニトロアセトフ
ェノンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４−(４−(４−ニトロフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(１.７ｇ、定量的収率)を茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.５７(ｓ，１Ｈ)，８.３４(ｓ，４Ｈ)，８.２
５(ｓ，１Ｈ)，３.９４(ｓ，３Ｈ)，３.８１(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡ
ＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ３
の計算値：３９３.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.８。
【０３８５】 ｂ)４−(４−(４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(４−(４−ニトロフェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(８００mg、２mmol)を１５０mLテトラヒドロフランに溶解し、２０％塩化チ
タン溶液(Ｆisher Ｓcientific，Ｐittsburgh，ＰＡ，USA)で１時間処理した。
混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(１００mL)に注ぎ、ジクロロメタン(４回５
０mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。固体を濾取し、溶媒真空で除去した。この物質をシリカゲル
(３０ｇ)カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール９８／２(
ｖ：ｖ)で溶出して、４−(４−(４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５００mg、６９％)
を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.１７(ｓ
，１Ｈ)，７.７７(ｓ，１Ｈ)，７.７４および６.６２(ＡＢカルテット，２Ｈ，
Ｊ＝８.６Ｈz)，５.３５(ｓ，２Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.７４(ｓ，３Ｈ).)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１ ６ Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：３６３.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６２.４。
【０３８６】 ｃ)４−(４−{４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−
２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(４−(４
−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(２００mg、０.５５mmol)を乾燥ジクロロメタン(２０
mL)に溶解した。これに、Ｎ−メチルモルホリン(１５０μL、１.３８mmol)およ
びジメチルアミノピリジン(６.１mg、０.０５５mmol)を添加し、混合物を氷浴で
冷却し、塩化メタンスルホニル(４３μL、０.５５mmol)を滴下した。混合物を次
いで、８日間室温で撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(５０mL)とジク
ロロメタン(２０mL)に分配した。水性層をジクロロメタン(３回２０mL)で抽出し
、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(２０mL)、食塩水(２回２０mL)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。ジクロロメタ
ン：メタノール９９／１(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲル(１００ｇ)カラムクロマ
トグラフィーで、４−(４−{４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３
−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(１５５mg、６４％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００
ＭＨz)δ９.９２(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.１１(ｓ，１Ｈ)，８.４０
および６.９０(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，３.８７(ｓ，３Ｈ)，３
.０５(ｓ，３Ｈ)，２.７６(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，
ＣＨＣＡマトリックス ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ４の計算値：４４１.
０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４１.２。
【０３８７】 ｄ)４−(４−{４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−
２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−{４
−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(８１mg、０.１８４mmol)を実
施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４−{４−[(メチルスルホニル
)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン(２４.９mg、３２％)を明茶色固体として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ１０.０(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，９.３(ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ)，８.９８(ｓ，１Ｈ)，８.６５(ｓ，１Ｈ)，８.２１(ｓ，１Ｈ)，
７.９８および７.５(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz)，３.０５(ｓ，３Ｈ
)，２.７９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリ
ックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ４の計算値：４２５.０(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：４２５.１。
【０３８８】 実施例１３５ ａ)４−(４−{４−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(４−(
４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、０.２８mmol)を乾燥ジクロロメタン(１
０mL)に溶解した。これに、Ｎ−メチルモルホリン(４６μL、０.４２mmol)およ
びジメチルアミノピリジン(３.４mg、０.０２８mmol)を添加し、混合物を氷浴で
冷却し、塩化ベンゼンスルホニル３５μL(０.２８mmol)を滴下した。混合物を次
いで２４時間室温で撹拌した。後処理は、実施例１３４、段階(ｃ)のように行っ
た。ジクロロメタンおよびメタノールでの粉砕により、４−(４−{４−[(フェニ
ルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４４mg、３１％)を結晶性固体として得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ１０.４６(ｓ，１Ｈ)，８.
１９(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，７.９１および７.１９(ＡＢカルテット，
２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，７.８１(ｍ，２Ｈ)，７.６４−７.５４(ｍ，３Ｈ)３.８
５(ｓ，３Ｈ)，２.７４(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨ
ＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ４の計算値：５０４.２(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：５０４.１。
【０３８９】 ｂ)４−(４−{４−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−{
４−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(３０mg、０.０６０mmol)
を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４−{４−[(フェニルスル
ホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン(１２.６mg、４３％)を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.１３(ｂｒ ｓ，３Ｈ)，８.
６０(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)７.９３および７.２０(ＡＢカルテット，２
Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，７.８２−７.７９(ｍ，２Ｈ)，７.６５−７.５３(ｍ，３Ｈ
)３.８５(ｓ，３Ｈ)，２.７４(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ４の計算値：８７.
０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８７.７。
【０３９０】 実施例１３６ ａ)４−(４−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：
４−(４−(４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル(２００mg、０.５５mmol)を乾燥ピリジ
ン(２０mL)に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物(０.５mL、３mmol)を添加した。混合物を次いで１.５時間室温で撹拌した
。後処理を実施例１３４、段階(ｃ)のように行った。ヘキサン：酢酸エチル７／
３(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲル(３０ｇ)カラムクロマトグラフィー、続いてジ
クロロメタン：メタノール９９／１(ｖ：ｖ)で溶出する分取薄層クロマトグラフ
ィーにより、４−(４−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(１６０mg、５９％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６
；３００ＭＨz)δ８.４８および７.８７(ｓ，３／２比率配座異性体，１Ｈ)，８
.２３(ｓ，１Ｈ)，８.２１(ｓ，１Ｈ)，８.２９および７.８４(ＡＢカルテット
，２Ｈ，２／３比率配座異性体，Ｊ＝８.７Ｈz)，８.１０および７.３７(ＡＢカ
ルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，３.８７および３.８６(ｓ，２／３比率配座異
性体，３Ｈ)，２.７７および２.７６(ｓ，２／３比率配座異性体，３Ｈ)。マス
スペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１ ３ Ｎ２Ｏ４Ｓ４Ｆ４の計算値：４９５.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４９５.６。
【０３９１】 ｂ)４−(４−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：
４−(４−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チ
アゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(３
０mg、０.０６１mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４
−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(２１.６mg、
７４％)を明茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)
δ９.３９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９７(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.６４(ｓ，１Ｈ)，
８.２４(ｓ，１Ｈ)，８.１２および７.３９(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７
Ｈz)，４.７８(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，２.７９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ４Ｆ
３の計算値：４７９.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７９.５。
【０３９２】 実施例１３７ ａ)４−(４−{４−[(トルエンスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(４−(
４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(３３mg、０.０９mmol)を乾燥ジクロロメタン(５mL
)に溶解した。これに、Ｎ−メチルモルホリン(１０μL、０.０９mmol)およびｐ
−トルエンスルホニルクロリド(１７mg、０.０９mmol)を添加し、混合物を室温
で５日間撹拌した。後処理を実施例１３４、段階(ｃ)のように行った。ジクロロ
メタンおよびメタノールでの粉砕により、４−(４−{４−[(トルエンスルホニル
)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(２０mg、４３％)を茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ１０.３９(ｓ，１Ｈ)，８.１９(ｓ，１Ｈ)
，８.０５(ｓ，１Ｈ)，７.９１および７.１８(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.
７Ｈz)，７.６８および７.３５(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，３.８
５(ｓ，３Ｈ)，２.７４(ｓ，３Ｈ)，２.２７(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡ
ＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ４
の計算値：５１７.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１７.０。
【０３９３】 ｂ)４−(４−{４−[(トルエンスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−{
４−[(トルエンスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１５mg、０.０２９mmol)
を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４−{４−[(トルエンスル
ホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン(１７.９mg、８１％)を明茶色固体として得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.９４(ｂｒ ｓ，０.４Ｈ)
，８.６６(ｓ，１Ｈ)，８.６０(ｂｒ ｓ，０.３Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，７.
９３および７.２０(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，７.６８および７.
３５(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，２.７７(ｓ，３Ｈ)，２.３３(ｓ
，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ
)：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ４の計算値：５０１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５０１.
１。
【０３９４】 実施例１３８ ａ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メ
チルスルフィニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：１,１,１,３,３,３−ヘ
キサフルオロイソプロパノール(２.５mL)に溶解した７６４mg(２mmol)の４−[４
−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)の撹拌した溶液
に、３０％過酸化水素(０.４５mL、４mmol)を添加した。この溶液を４５時間室
温で撹拌した。ジクロロメタン(１０mL)を２時間後に添加した。更なる過酸化水
素(２回０.４５mLずつ)を４時間および２４時間後に添加した。混合物を１０％
亜硫酸ナトリウムの食塩水(４mL)溶液でクエンチした。有機相を分離し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。シリカゲル(４５ｇ)カラムク
ロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール９９／１(ｖ：ｖ)で溶出して
、４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチ
ルスルフィニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(７２０mg、９０％)を固体
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.３７(ｓ，１Ｈ)
，８.３０(ｓ，１Ｈ)，８.０５および７.５２(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.
６Ｈz)，３.９１(ｓ，３Ｈ)，３.１６(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦ，ＧＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１２ＮＯ３Ｓ３Ｃlの計算値：
３９８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９７.８。
【０３９５】 ｂ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メ
チルスルフィニル)チオフェン−２−カルボキサミジン：４−[４−(４−クロロ
フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルフィニル)チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、０.２５mmol)を実施例１０、段階(ｂ)
と同様の方法で処理し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸９／１／０.５(ｖ：
ｖ：ｖ)で溶出する分取薄層クロマトグラフィー精製後、４−[４−(４−クロロ
フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルフィニル)チオフ
ェン−２−カルボキサミジン(１８.２mg、１９％)を固体として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.３３(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)
，８.０５および７.５７(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz)，３.１２(ｓ，
３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス ｍ／ｚ)
：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３ＯＳ３Ｃlの計算値：３８２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８２.
１。
【０３９６】 実施例１３９ ａ)４−シアノ−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：(
４.５ｇ、２１mmol)の４−シアノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)の撹拌した溶液をジクロロメタン(２５０
mL)に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸(１５.３ｇ、９０mmol)で室温で２.２５時
間処理した。混合物を濾過し、固体をジクロロメタン(２回５０mL)で洗浄した。
濾液を炭酸水素ナトリウム(２回１００mL)、チオ硫酸ナトリウム(１００mL)、炭
酸水素ナトリウム(１００mL)、水(１００mL)、食塩水(１００mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、４−シアノ−５−(メチル
スルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(４.９１ｇ、９５％)を固体とし
て得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.４４(ｓ，１Ｈ)，３
.９１(ｓ，３Ｈ)，３.５８(ｓ，３Ｈ)。
【０３９７】 ｂ)４−シアノ−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−シアノ
−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(２ｇ、８mmol)を
０.５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール(１６mL)溶液と、１５分間還流した
。溶液を冷却し、結晶化固体をブフナー漏斗に回収し、メタノール(５０mL)で洗
浄して、４−シアノ−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メチル(１.１４
５ｇ、７３％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)
δ８.８７(ｓ，１Ｈ)４.１９(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)。
【０３９８】 ｃ)４−(アミノチオキソメチル)−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メ
チル：４−シアノ−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メチル(１ｇ、５m
mol)を乾燥メタノール(１５０mL)に溶解し、トリエチルアミン(３.５mL、２５.
４mmol)を添加した。溶液をアルゴンで１０分間脱気後、硫化水素ガスを溶液を
通して５時間泡立てた。１８時間室温で撹拌後、溶液をアルゴンで泡立てること
により脱気し(６時間)、２０mLに濃縮し、アセトン(２０mL)を添加した。暗色固
体をブフナー漏斗に回収し、アセトンで洗浄した。固体を温エタノール(１５mL)
から再結晶させ、４−(アミノチオキソメチル)−５−メトキシチオフェン−２−
カルボン酸メチル(６８３mg、５９％)を茶色油状物として得た。マススペクトル
(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ８Ｈ９ＮＯ３Ｓ２の
計算値：２３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２３２.４。
【０３９９】 ｄ)５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：４００mg(１.７３mmol)の４−(アミノチオキソメチ
ル)−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メチルの溶液を３４５mg(１.７
３mmol)の２−ブロモアセトフェノン(Aldrich，Ｍilwaukee，ＷＩ，USA)と実施
例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、５−メトキシ−４−(４−フェニル(１
,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(５６mg、１０
％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.２２(
ｓ，１Ｈ)，８.１４(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｍ，２Ｈ)，７.４７(ｍ，２Ｈ)，７.
３６(ｍ，１Ｈ)，４.２６(ｓ，３Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ)。
【０４００】 ｅ)５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェ
ン−２−カルボキサミジン：５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾ
ール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(５５mg、０.１６mmol)を
実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、５−メトキシ−４−(４−フェニ
ル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(３６mg
、６９％)を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)
δ９.３４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，
８.２０(ｓ，１Ｈ)，８.０７(ｍ，２Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，１
Ｈ)，４.３２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマト
リックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳ２の計算値：３１６.５(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：３１６.１。
【０４０１】 実施例１４０ ａ)４−シアノ−５−[(４−メトキシフェニル)メチルチオ]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：無水メタノール(１５mL)中の４−シアノ−５−(メチルスルホ
ニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例１３９、段階(ａ))の撹拌溶液
に、p−メトキシベンジルメルカプタン(３.８mL、２８mmol)およびトリエチルア
ミン(１.４mL、１０mmol)を加えた。この溶液を１５分間還流して、冷却した。
その結果得られる固体をブフナー漏斗で集め、メタノール(２×２５mL)で洗浄し
て、４−シアノ−５−[(４−メトキシフェニル)メチルチオ]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(２.８４ｇ、８９％)を固体として得た。
【０４０２】 ｂ)４−(アミノチオキソメチル)−５−[(４−メトキシフェニル)メチルチオ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチル：４−シアノ−５−[(４−メトキシフェニル)
メチルチオ]チオフェン−２−カルボン酸メチル(２.５ｇ、７.８mmol)を、実施
例１３９、段階(ｃ)と同様に処理して、４−(アミノチオキソメチル)−５−[(４
−メトキシフェニル)メチルチオ]チオフェン−２−カルボン酸メチル(１.３２ｇ
、４８％)を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９
.６４(ｓ，１Ｈ)，９.２８(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，７.３５および６.
９２(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，４.２７(ｓ，２Ｈ)，３.８２(ｓ
，３Ｈ)，３.７５(ｓ，３Ｈ)。
【０４０３】 ｃ)５−(メトキシフェニルチオ)−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−
イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−
[(４−メトキシフェニル)メチルチオ]チオフェン−２−カルボン酸メチル１.２
ｇ(３.４mmol)の溶液を、実施例８、段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモアセ
トフェノン(Ａldrich，Milwaukee，ＷＩ，ＵＳＡ)６７６mg(３.４mmol)と反応さ
せて、５−(メトキシフェニルチオ)−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−
２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(７５５mg、４９％)を固体として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.２６(ｓ，１Ｈ)，８.
２２(ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｍ，２Ｈ)，７.４８(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)
，７.３３および６.８９(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，４.４０(ｓ，
２Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，３.７２(ｓ，３Ｈ)。
【０４０４】 ｄ)５−(メトキシフェニルチオ)−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−
イル))チオフェン−２−カルボキサミジン：５−(メトキシフェニルチオ)−４−
(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メ
チル(１００mg、０.２２mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)に関する方法と同様の
方法で処理して、５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−
イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(９４mg、９１％)を橙色の固体として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.４９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)
，９.１５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，８.２６(ｓ，１Ｈ)，８.０７
(ｍ，２Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，７.３５および６.９０(
ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，４.４１(ｓ，２Ｈ)，３.７３(ｓ，３Ｈ
)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ
２２Ｈ１９Ｎ３ＯＳ３の計算値：４３８.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３８.１。
【０４０５】 実施例１４１ ａ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メ
チルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−[４−(４−クロロフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)１ｇ(２.６mmol)の撹拌溶液に、
無水ジクロロメタン(５０mL)に溶解して、m−クロロ過安息香酸(１.９４ｇ、１
１.３mmol)を用いて室温で１.５時間処理した。その溶液を濾過して、固体をジ
クロロメタンで洗浄した。濾液を、重炭酸ナトリウム溶液(２×２０mL)、チオ硫
酸ナトリウム溶液(２０mL)、重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)、ブライン(２０mL)
で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、４−
[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスル
ホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(８２６mg、７７％)を黄褐色の固体
として得た。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ
／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１２ＮＯ４Ｓ３Ｃlの計算値：４１４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４
１４.８。
【０４０６】 ｂ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メ
チルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン：４−[４−(４−クロロフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェン
−２−カルボン酸メチル(２００mg、０.４mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)に関
する方法と同様の方法で処理して、４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミ
ジン(８５mg、５３％)を黄色の固体として得た。
【０４０７】 ｃ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(フ
ェニルメチルチオ)チオフェン−２−カルボキサミジン：４−[４−(４−クロロ
フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェ
ン−２−カルボキサミジンベンジルメルカプタン８０mg(０.２mmol)の撹拌溶液(
１１５μL，０.９８０μmol)を、実施例１４０、段階(ａ)に関する方法と同様の
方法で処理して、ジクロロメタン：メタノール：酢酸９／１／０.５(ｖ：ｖ：ｖ
)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０ｇ)の後、４−[４−(４
−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(フェニルメチルチオ
)チオフェン−２−カルボキサミジン(７５mg、８５％)を淡橙色の固体として得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.４４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，
９.０３(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.６７(ｓ，１Ｈ)，８.３３(ｓ，１Ｈ)，８.０８お
よび７.５６(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)，７.５４−７.１７(ｍ，５
Ｈ)，４.４５(ｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマト
リックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｓ３Ｃlの計算値：４４２.０(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：４４２.７。
【０４０８】 実施例１４２ ａ)１−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)]−２−ブロモエタン−
１−オン：無水アセトニトリル(４mL)に溶解した５−(tert−ブチル)−２−メチ
ルフラン−３−カルボニルクロリド(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)１ｇ(５mmol
)およびヘキサン中の２Ｍ トリメチルシリルジアゾメタン(Ａldrich，Ｍilwauke
e，ＷＩ)６.２５mL(１２.５mmol)の溶液を室温で１.７５時間撹拌して、その混
合物を氷浴で５分間冷却した。これに、酢酸中の３０％ 臭化水素(２mL、１０mm
ol)を１０分かけて滴加した。これを氷浴でさらに２０分撹拌した。溶媒を蒸発
させることにより、１−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)]−２−
ブロモエタン−１−オン(１ｇ、７７％)を褐色の油状物質として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ６.５０(ｓ，１Ｈ)，４.５７(ｓ，２Ｈ)
，２.５２(ｓ，１Ｈ)，１.２４(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＬＣＡ，ｍ／ｚ)：
Ｃ１１Ｈ１５Ｏ２Ｂrの計算値：２５９.１および２６１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
２５９.１および２６１.１。
【０４０９】 ｂ)４−{４−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾー
ル−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(ア
ミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Ｍay
bridge，Ｃornwall，ＵＫ)９５５mg(３.８６mmol)の溶液を、実施例８、段階(ａ
)と同様の方法で、１−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)]−２−
ブロモエタン−１−オン(１ｇ)１ｇ(３.８６mmol)と反応させて、４−{４−[５
−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾール−２−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９９９mg、６４％)を赤褐
色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.１４(
ｓ，１Ｈ)，７.７４(ｓ，１Ｈ)，６.４６(ｓ，１Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.
７４(ｓ，３Ｈ)，２.６６(ｓ，３Ｈ)，１.２７(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(Ｍ
ＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３Ｓ３
の計算値：４０８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０８.０。
【０４１０】 ｃ)４−{４−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾー
ル−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−{４
−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾール−２−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９４０mg、２.３mmol
)を、実施例１０、段階(ｂ)に関する方法と同様の方法で処理して、４−{４−[
５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾール−２−イル)
}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(９３０mg、定量的収率)
を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.４
２(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.０３(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.５９(ｓ，１Ｈ)，７.７７(
ｓ，１Ｈ)，６.４７(ｓ，１Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.６８(ｓ，３Ｈ)，１.
２７(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス
，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３ＯＳ３の計算値：３９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３
９２.１。
【０４１１】 実施例１４３ ａ)１−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル]−２−ブロ
モエタン−１−オン：３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−カル
ボニルクロリド(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)１ｇ(３.６mmol)の溶液を無水ア
セトニトリル(４mL)に溶解して、ヘキサン中の２Ｍ トリメチルシリルジアゾメ
タン(Ａldrich，Ｍilwaukee，ＷＩ，ＵＳＡ)４.５mL(９mmol)を加えた。室温で
１時間２０分撹拌した後、その混合物を氷浴で５分間冷却した。これに、酢酸中
の３０％ 臭化水素(２mL、１０mmol)を１５分かけて滴加した。これを氷浴でさ
らに１５分撹拌した。沈殿した固体を濾過して、溶媒を蒸発させることにより、
１−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル]−２−ブロモエ
タン−１−オン(１.４７ｇ、定量的収率)を橙色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ７.３３−７.０６(ｍ，５Ｈ)，７.０８(ｓ
，１Ｈ)，５.６４(ｓ，２Ｈ)，４.５７(ｓ，２Ｈ)，１.２８(ｓ，９Ｈ)。マスス
ペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１９ Ｎ２ＯＢrの計算値：３３５.１および３３７.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３５.６お
よび３３７.６。
【０４１２】 ｂ)４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(Ｍaybridge，Ｃornwall，ＵＫ)８２３mg(３.３mmol)の溶液を、実施例８、
段階(ａ)と同様の方法で、１−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール
−５−イル]−２−ブロモエタン−１−オン１.３６ｇ(３.３mmol)と反応させて
、４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(１.２５ｇ、７９％)を結晶性固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；
３００ＭＨz)δ８.１１(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，７.２８−６.９９(ｍ
，５Ｈ)，６.７０(ｓ，１Ｈ)，５.８８(ｓ，２Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.７
０(ｓ，３Ｈ)，１.３０(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨ
ＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：４８４.１(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８３.９。
【０４１３】 ｃ)４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
：４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(１.２mg、２.６mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)に関する方法と同様の方法で処
理して、４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](
１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン(１.２１ｇ、定量的収率)を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.４３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，９.０７(ｂｒ ｓ，１Ｈ)
，８.６０(ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，７.３７−６.９７(ｍ，５Ｈ)，６.
７０(ｓ，１Ｈ)，５.９２(ｓ，２Ｈ)，２.７３(ｓ，３Ｈ)，１.３０(ｓ，９Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ２ ３ Ｈ２５Ｎ５Ｓ３の計算値：４６８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４６８.１。
【０４１４】 実施例１４４ ａ)４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸：無水テトラヒドロフ
ラン(１０mL)中の２−メチル−３,５−ジブロモチオフェン(Ｋano，Ｓ.ら，Ｈet
erocycles ２０(１０)：２０３５，１９８３の方法により製造した。)１ｇ(３.
９mmol)の撹拌溶液を−７８℃まで冷却して、シクロヘキサン中の２Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウム(１.９３mL、３.８７mmol)を３分かけて加えた。−７８℃で３分撹拌
した後、その混合物を、ドライアイスを懸濁させたテトラヒドロフラン(１００m
L)に加えた。この混合物を撹拌して、室温まで温めた。これに、６Ｎ 塩酸(５０
mL)を注意して加えた。次いで、水(５０mL)を加えて、層を分離した。水層をジ
エチルエーテル(４×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を、水，ブラインで洗
浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、４−ブロ
モ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸と５−ブロモチオフェン−２−カル
ボン酸との８５／１５の混合物(７８０mg、９０％)を黄褐色の固体として得た。 １ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ１３.３３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７
.６２(ｓ，１Ｈ)，７.５６および７.３４(ＡＢカルテット，０.３５Ｈ，Ｊ＝３.
９Ｈz)，２.４１(ｓ，３Ｈ)。ガスクロマトグラフィー／質量分析(ｍ／ｚ)：Ｃ
６Ｈ５Ｏ２ＳＢrの計算値：２２０.９および２２２.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２２
１.３および２２３.３。Ｃ５Ｈ３Ｏ２ＳＢrの計算値：２０６.９および２０８.
９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２０７.３および２０９.３。
【０４１５】 ｂ)４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−ブロモ−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸と５−ブロモチオフェン−２−カルボン
酸との８５／１５の混合物７８０mg(３.５mmol)の溶液をメタノール(５０mL)に
溶解して、ヘキサン中の２Ｍ トリメチルシリルジアゾメタン(Ａldrich，Ｍilwa
ukee，ＷＩ，ＵＳＡ)９ml(１８mmol)で処理した。溶媒を蒸発させることにより
、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルと５−ブロモチオ
フェン−２−カルボン酸との８／２の混合物(８５８mg、定量的収率)を褐色の油
状物質として得た。ガスクロマトグラフィー／質量分析(ｍ／ｚ)：Ｃ７Ｈ７Ｏ２ ＳＢrの計算値：２３４.９および２３６.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２３５.３および
２３７.３。Ｃ６Ｈ４Ｏ２ＳＢrの計算値：２２０.９および２２２.９(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：２２１.３および２２３.３。
【０４１６】 ｃ)４−シアノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−ブロモ−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルと５−ブロモチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルとの８／２の混合物８２３mg(３.５mmol)の溶液を無水ジメチル
ホルムアミド(５mL)に溶解して、シアン化銅(３４５mg、３.９mmol)と共に７時
間還流した。その冷却した溶液を０.１Ｍ 水性シアン化ナトリウム溶液(２００m
L)に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(５×３０mL)で抽出した。有機層をブライン
(２×３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に除去
した。その結果得られる褐色の固体をヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)で溶
出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルと５−メチルチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルとの９５／５の混合物(３６９mg、６８％)を黄色の固体として得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.０６(ｓ，１Ｈ)，８.０
５および７.９０(２Ｈ，０.１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈz，少量の成分)，３.８７(ｓ，３
Ｈ，少量の成分)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，２.６８(ｓ，３Ｈ)。
【０４１７】 ｄ)４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル：４−シアノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル８０４mg(４.４
mmol)の撹拌溶液を実施例１３９、段階(ｃ)と同様の方法で処理して、未反応の
出発ニトリルをエタノールから分別結晶した後、４−(アミノチオキソメチル)−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルおよび４−シアノ−５−メチルチ
オフェン−２−カルボン酸メチル(４５７mg、４８％)を２：３の割合で明るい褐
色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.９３(
ｂｒ ｓ，１Ｈ，少量)，９.３４(ｂｒ ｓ，１Ｈ，少量)，８.０６(ｓ，１Ｈ，
多量)，７.７７(ｓ，１Ｈ，少量の成分)，３.８４(ｓ，３Ｈ，少量)，３.８１(
ｓ，３Ｈ，多量)，２.６８(ｓ，３Ｈ，多量)，２.６１(ｓ，２Ｈ，少量)。マス
スペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ８Ｈ９Ｎ
Ｏ２Ｓ２の計算値：２１６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２１６.４。
【０４１８】 ｅ)５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオフェン
−２−カルボン酸メチル２００mg(０.９３mmol)の溶液を、実施例８、段階(ａ)
と同様の方法で、２−ブロモアセトフェノン１８５mg(０.９３mmol)と反応させ
て、ヘキサン：酢酸エチル７／３(ｖ：ｖ)で溶出する分取薄層クロマトグラフィ
ーにより精製した後、５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２
−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチルと４−シアノ−５−メチルチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルとの混合物(９６mg、３６％)を固体として得た。
【０４１９】 ｆ)５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボキサミジン：メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２
−イル))チオフェン−２−カルボキシレート(６４mg、０.２３mmol)を、実施例
１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理して、分取高圧液体クロマトグラフィー(Ｄy
namax Ｃ１８カラム，細孔径３００Å，粒径１０μm，０.１％ 水性トリフルオ
ロ酢酸中の４０％−１００％ アセトニトリルで３０分かけて)の後、５−メチル
−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボ
キサミジン(０.６mg、０.９％)をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨz)δ８.４４(ｓ，１Ｈ)，８.０２(ｍ，２Ｈ)，７.９
２(ｓ，１Ｈ)，７.４５(ｍ，２Ｈ)，７.３６(ｍ，１Ｈ)，２.９６(ｓ，３Ｈ)。
マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１５ Ｈ１３Ｎ３Ｓ２の計算値：３００.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３００.６。
【０４２０】 ｇ)５−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボ
キサミド： 前段階においてＨＰＬＣで精製した混合物から、５−(４−フェニル−１,３−
チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド(２mg)をオフホワイト
色の固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ(メタノール−ｄ４；３００ＭＨz)δ７.
９９(ｍ，２Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)，７.９５および７.７８(ＡＢカルテット，
２Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈz)，７.４８−７.３５(ｍ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｓ２の計算値
：２８６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８６.２。
【０４２１】 実施例１４５ ａ)４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル２５７mg(６０％ ニトリルを含む
混合物に基づいて、０.４８mmol)の溶液を、実施例８、段階(ａ)と同様の方法で
、２−ブロモ−(３',４'−ジメトキシ)アセトフェノン(実施例３１、段階(ａ))
１２４mg(０.４８mmol)と反応させて、４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(
１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(９５mg、５３％)を固体として得た。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，
ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４Ｓ２の計算値：３７６.１
(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７６.３。
【０４２２】 ｂ)４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド：４−[４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(９５mg、０.２５mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処
理して、４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(８mg、９％)を黄色の固体とし
て得た。１Ｈ−ＮＭＲ(メタノール−ｄ４；３００ＭＨz)δ８.４２(ｓ，１Ｈ)，
７.８１(ｓ，１Ｈ)，７.６１(ｍ，２Ｈ)，７.０３(ｍ，１Ｈ)，３.９２(ｓ，３
Ｈ)，３.８８(ｓ，３Ｈ)，２.９５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：
３６０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６０.２。
【０４２３】 実施例１４６ ａ)４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸：２−メチル−３,５−
ジブロモチオフェン(Ｋano，Ｓ.ら，Ｈeterocycles ２０(１０)：２０３５，１
９８３の方法により製造した。)２７.６５ｇ(１０８mmol)の溶液を無水テトラヒ
ドロフラン(２８０mL)に溶解し、−７８℃まで冷却して、シクロヘキサン中の２
Ｍ ｎ−ブチルリチウム(５４mL、１０８mmol)を１０分かけて加えた。−７８℃
で２０分間撹拌した後、その混合物を室温まで温めながら、その溶液に無水二酸
化炭素ガスを１.５時間通気した。これに、６Ｎ 塩酸(１００mL)を注意して加え
た。層を分離して、水層をジエチルエーテル(４×５０mL)で抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下
に除去して、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸(２２.４ｇ、
９４％)をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３
００ＭＨz)δ１３.３４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)，２.４１(ｓ，３
Ｈ)。
【０４２４】 ｂ)４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：４−ブ
ロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸５ｇ(２２.６mmol)の溶液を無水
ジクロロメタン(２００mL)に溶解して、氷浴で３０分間、次いで、室温で２.５
時間撹拌しながら、塩化オキサリル(２mL、２２.６mmol)およびジメチルホルム
アミド(１００μL)と反応させた。溶媒を減圧下に除去して、残留物を、ヘキサ
ン：酢酸エチル７／３(ｖ：ｖ)、酢酸エチル，およびジクロロメタンで溶出して
取り出す、シリカゲルに通した。溶媒を減圧下に除去して、その結果得られる油
状物質を無水ジクロロメタン(１００mL)に溶解した。この溶液を無水ピリジン(
９mL、１１３mmol)および無水イソプロパノール(４０mL、５２２mmol)と８８時
間反応させた。溶媒を減圧下に除去して、残留物を重炭酸ナトリウム(１５０mL)
とジクロロメタン(７５mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(２×２０m
L)で抽出して、合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム(３０mL)、ブライン(３０m
L)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去した。残
留物をヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプ
ロピル(１.９１ｇ、３２％)を淡黄色の油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ７.６６(ｓ，１Ｈ)，５.０７(セプテット，１Ｈ，
Ｊ＝６.２Ｈz)，２.４２(ｓ，３Ｈ)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)。マス
スペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ９Ｈ１１Ｏ２ＳＢrの計算値：２６４.２(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：２６４.８。
【０４２５】 ｃ)４−シアノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：４−ブ
ロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル１.９ｇ(７.３mmol)
の撹拌溶液を無水ジメチルホルムアミド(３０mL)に溶解して、シアン化銅(７８
５mg、８.８mmol)と共に１６時間還流した。その冷却した溶液を０.１Ｍ 水性シ
アン化ナトリウム溶液(３００mL)に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(４×４０mL)
で抽出した。有機層をブライン(２×４０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させて、溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)で溶
出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、４−シアノ−５−メチ
ルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(９６０mg、６３％)を黄色の結晶性
固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.０１(ｓ，
１Ｈ)，５.０９(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，２.６７(ｓ，３Ｈ)，１.２
９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)。
【０４２６】 ｄ)４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル：４−シアノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル９
６０mg(４.５９mmol)の撹拌溶液を、実施例１３９、段階(ｃ)と同様の方法で処
理して、ジエチルエーテルから結晶化した後、４−(アミノチオキソメチル)−５
−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(６２３mg、５６％)を固体と
して得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.９３(ｂｒ ｓ，
１Ｈ)，９.３４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.５４(ｓ，１Ｈ)，５.０７(セプテット，
１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，２.６０(ｓ，３Ｈ)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＧＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１０Ｈ １３ ＮＯ２Ｓ２の計算値：２４４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２４３.８。
【０４２７】 ｅ)５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボン酸イソプロピル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオ
フェン−２−カルボン酸イソプロピル３７５mg(１.５４mmol)の溶液を、実施例
８、段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモアセトフェノン(Ａldrich，Milwaukee
，ＷＩ，ＵＳＡ)３０７mg(１.５４mmol)と反応させて、メタノールから結晶化し
た後、５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボン酸イソプロピル(３４７mg、６６％)を明るい褐色の針状物質
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.２３(ｓ，１Ｈ)
，８.０９(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｍ，２Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，
１Ｈ)，５.１３(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，２.８６(ｓ，３Ｈ)，１.３
３(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７ ＮＯ２Ｓ２の計算値：３４４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４４.１。
【０４２８】 ｆ)５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボキサミジン：５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール
−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(３４０mg、０.９９mmol
)を、実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理して、５−メチル−４−(４−フ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(３
６０mg、定量的収率)を黄色の固体として得た。この物質を無水メタノール(２０
mL)に溶解して、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣl(ｇ)で処理した。溶媒を減圧
下に蒸発させて、メタノールから再結晶化することにより、５−メチル−４−(
４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジ
ンの塩酸塩(２５２mg、７６％)を明るい褐色の結晶性固体として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.４５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.１０(ｂｒ
ｓ，２Ｈ)，８.５６(ｓ，１Ｈ)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，８.０６(ｍ，２Ｈ)，７
.５０(ｍ，２Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，２.９３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｓ２の計算値：３００.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３００.２。
【０４２９】 実施例１４７ ａ)２−メチル−５−[(メチルエチル)オキシカルボニル]チオフェン−３−カル
ボン酸：２−メチル−３−シアノチオフェン−５−カルボン酸イソプロピル５０
０mg(２.３９mmol)およびテトラフルオロフタル酸(５７０mg、２.３９mmol)の撹
拌混合物をガラスボンベにて１６０℃で６６時間加熱した。その冷却した残留物
を熱時クロロホルム(３０mL)に温浸し、ノーライトで処理して、セライトに通し
て濾過した。そのセライトを熱時クロロホルム(３０mL)で洗浄した。その冷却し
たクロロホルム抽出物を濾過して、飽和重炭酸ナトリウム(４×１０mL)で抽出し
た。塩基性抽出物をクロロホルムで洗浄し、セライトに通して濾過して、濃塩酸
でpＨ １まで酸性にした。固体を濾過により集め、水(３×１０mL)で洗浄して、
２−メチル−５−[(メチルエチル)オキシカルボニル]チオフェン−３−カルボン
酸(２８８mg、５３％)を明るい褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６；３００ＭＨz)δ１３.０３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.８５(ｓ，１Ｈ)，５.
０８(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，２.７１(ｓ，３Ｈ)，１.２９(ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４Ｓの
計算値：２２９.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２２８.８。
【０４３０】 ｂ)４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプ
ロピル：２−メチル−５−[(メチルエチル)オキシカルボニル]チオフェン−３−
カルボン酸３００mg(１.３mmol)の撹拌溶液を無水ジクロロメタン(１０mL)に溶
解して、塩化オキサリル(１７４μL，２mmol)およびジメチルホルムアミド(５０
μL)で処理した。その混合物を室温で１.２５時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去
して、残留物をシリカゲル(６０mLの焼結ガラスブフナー漏斗中で１インチ)に通
して、ジクロロメタン(１５０mL)で溶出した。この物質を、実施例１４２、段階
(ａ)と同様の方法で処理して、４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェ
ン−２−カルボン酸イソプロピル(２６６mg、６７％)を固体として得た。
【０４３１】 ｃ)４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオフェン−
２−カルボン酸イソプロピル：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェ
ン−２−カルボン酸イソプロピル２６０mg(０.８５mmol)の溶液を、実施例８、
段階(ａ)と同様の方法で、チオ尿素６５mg(０.８５mmol)と反応させて、４−(２
−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオフェン−２−カルボ
ン酸イソプロピル(２５７mg、定量的収率)を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ７.９０(ｓ，１Ｈ)，６.９３(ｓ，１Ｈ)，
５.０９(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，２.６１(ｓ，３Ｈ)，１.２９(ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ
２Ｓ２の計算値：２８３.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８３.１。
【０４３２】 ｄ)４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオフェン−
２−カルボキサミジン：４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル))−５
−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(２４０mg、０.８５mmol)を
、実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理して、４−(２−アミノ(１,３−チ
アゾール−４−イル))−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミジン(２０mg
、１０％)を固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９
.３０(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９９(ｂｓ，２Ｈ)，８.２８(ｓ，１Ｈ)，６.７８(
ｓ，１Ｈ)，２.７１(ｓ，３Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ９Ｈ１０ Ｎ４Ｓ２の計算値：２３８.８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２３９.２。
【０４３３】 実施例１４８ ａ)４−ブロモ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸：無水ＴＨＦ(１００mL
)中の４,５−ジブロモチオフェン−２−カルボン酸(Ｌancaster，Ｗindham，Ｎ
Ｈ，ＵＳＡ)１０ｇ(３５mmol)の撹拌溶液を−７８℃まで冷却した。これに、シ
クロヘキサン中の２.０Ｍ n−ブチルリチウム(Ａldrich，Milwaukee，ＷＩ，Ｕ
ＳＡ)３５mL(７０mmol)を１５分かけて滴加して、その反応物を−７８℃で１５
分間撹拌した。その混合物をヨウ化エチル(２.８mL、３５mmol)でクエンチして
、室温まで温めた。その混合物を６Ｎ 塩酸(１００mL)に注意して注ぎ入れて、
ジエチルエーテル(４×５０mL)で抽出した。有機層を、水(２×５０mL)、ブライ
ン(５０mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去
して、２−エチル−３−ブロモ−チオフェン−５−カルボキシレート(７ｇ、８
５％)を暗色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ
１３.２５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.６２(ｓ，１Ｈ)，２.８０(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.
５Ｈz)，１.２３(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz)。
【０４３４】 ｂ)４−ブロモ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：４−ブ
ロモ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸７ｇ(３０mmol)の溶液を無水ジク
ロロメタン(２００mL)に溶解して、塩化オキサリル(３.２mL、３６mmol)および
ジメチルホルムアミド(０.５mL)で１８.５時間処理した。溶媒を減圧下に除去し
て、残留する褐色の油状物質をシリカゲル(３５０mLの焼結ガラスブフナー漏斗
中で２インチ)に通して、ヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)７００mLで溶出
した。溶出液を減圧下に濃縮して、油状物質を無水ジクロロメタン(２００mL)に
溶解した。この溶液をピリジン(１２mL、１５０mmol)および無水イソプロパノー
ル(６０mL、７５０mmol)を用いて室温で４時間処理した。溶媒を減圧下に除去し
て、残留物をジクロロメタン(１００mL)と水(２００mL)との間で分配した。水層
をジクロロメタン(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を、重炭酸ナトリウ
ム(２×３０mL)、ブライン(３０mL)で抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン：酢酸エチル９５／５(ｖ：ｖ)で溶出す
るシリカゲル(２５０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−エ
チル−３−ブロモ−チオフェン−５−カルボン酸イソプロピル(４ｇ、４８％)を
黄色の油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ７.
６６(ｓ，１Ｈ)，５.８９(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，２.８０(ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈz)，１.２４(ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７.５Ｈz)。
【０４３５】 ｃ)４−シアノ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：無水ジ
メチルホルムアミド(５０mL)中、４−ブロモ−５−エチルチオフェン−２−カル
ボン酸イソプロピル４ｇ(１４.４mmol)の撹拌溶液をシアン化銅(１.９４ｇ、２
２mmol)と共に８時間還流した。その冷却した混合物を０.１Ｍ シアン化ナトリ
ウム(５００mL)に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(４×５０mL)で抽出した。有機
層をブライン(５０mL)で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒
を減圧下に除去した。ヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲ
ル(４００ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより、２−エチル−３−シアノ−
チオフェン−５−カルボン酸イソプロピル(１.７ｇ、５３％)を淡黄色の油状物
質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.０３(ｓ，１
Ｈ)，５.１０(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，３.０４(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.
５Ｈz)，１.３１(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz)，１.３０(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)
。マススペクトル(ＥＳＩ ｍ／ｚ)：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２Ｓの計算値：２２４.１
(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２２４.０。
【０４３６】 ｄ)４−(アミノチオキソメチル)−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル：４−シアノ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル１
.７ｇ(７.６mmol)の撹拌溶液を、実施例１３９、段階(ｃ)でのように処理して、
５−エチル−４−(アミノチオキソメチル)−５−エチルチオフェン−２−カルボ
ン酸イソプロピル(１.４５ｇ、７４％)を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.９３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，９.３９(ｂｒ ｓ
，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，５.０８(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，３.
０８(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，１.２４(
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz)。
【０４３７】 ｅ)５−エチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボン酸イソプロピル：５−エチル−４−(アミノチオキソメチル)−５
−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル４５０mg(１.７５mmol)の溶
液を、実施例８、段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモアセトフェノン(Ａldric
h，Ｍｉｌａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ)３４８mg(１.７５mmol)と反応させて、５
−エチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２
−カルボン酸イソプロピル(３０３mg、４９％)をオフホワイト色の固体として得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.０
７(ｓ，１Ｈ)，８.０３(ｍ，２Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，
５.１３(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，３.３４(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz)
，１.３９(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz)，１.３３(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)。マス
スペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ２Ｓ２の計算値：３５８.１(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３５８.１。
【０４３８】 ｆ)５−エチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボキサミジン：５−エチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール
−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(２５０mg、０.７０mmol
)を、実施例１０、段階(ｂ)に関する方法と同様の方法で処理して、５−エチル
−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボ
キサミジン(１４８mg、６７％)を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.４４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.０７(ｂｒ ｓ，２Ｈ)
，８.５４(ｓ，１Ｈ)，８.２６(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｍ，２Ｈ)，７.５０(ｍ，
２Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，３.４４(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.４
Ｈz)，１.４２(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：３１４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１４.２。
【０４３９】 実施例１４９ ａ)４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：４−(アミノチオキソメチル)
−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル１.９７ｇ(８.１mmol)の
溶液を、実施例８、段階(ａ)と同様の方法で、３'−ヒドロキシ−２−ブロモア
セトフェノン(実施例４０、段階(ａ))１.７４ｇ(８.１mmol)と反応させて、ヘキ
サン：酢酸エチル７／３(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにかけ、アセトニトリルから結晶化して、ヘキサンから再晶化した後、４
−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(１.４ｇ、４８％)を褐色の固体と
して得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.５７(ｂｒ ｓ，
１Ｈ)，８.１４(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，７.４６(ｍ，２Ｈ)，７.２６(
ｍ，１Ｈ)，)，６.７８(ｍ，１Ｈ)，５.１２(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)
，２.８５(ｓ，３Ｈ)，１.３３(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３Ｓ２の計算値：３６０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：３６０.１。
【０４４０】 ｂ)４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオフェン−２−カルボキサミド：４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(
１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル(１.４ｇ、３.８９mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理
し、４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(３６０mg、３１％)を褐色の固体とし
て得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.６２(ｂｒ ｓ，１
Ｈ)，９.４５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.０９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.５３(ｓ，１Ｈ)
，８.１６(ｓ，１Ｈ)，７.４７(ｍ，２Ｈ)，７.２７(ｍ，１Ｈ)，６.８０(ｍ，
１Ｈ)，２.９３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ ３ ＯＳ２の計算値：３１６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１６.２。
【０４４１】 実施例１５０ ａ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチル(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミド
：４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオフェン−２−カルボキサミド３２０mg(１mmol)の撹拌溶液を無水ジメ
チルホルムアミド(５０mL)に溶解して、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Ａc
ros，Ｐittsburgh，ＰＡ，ＵＳＡ)２６２mg(１.２mmol)およびジイソプロピルエ
チルアミン(２６１μL，１.５mmol)を用いて室温で６４時間処理した。その混合
物を重炭酸ナトリウム溶液(２００mL)に注ぎ入れて、ジクロロメタン(６×３０m
L)で抽出した。有機抽出物をブライン(５０mL)で２回洗浄して、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、ジクロロメタン：メタノール９５
／５(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲル(１００ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに
より、(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−
チアゾール−２−イル)]−５−メチル(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサ
ミド(２４７mg、５９％)を黄色の油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.５６(ｓ，１Ｈ)，９.１２(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.４
７(ｓ，１Ｈ)，８.０９(ｓ，１Ｈ)，７.４６(ｍ，２Ｈ)，７.２６(ｍ，１Ｈ)，
６.７８(ｍ，１Ｈ)，２.８３(ｓ，３Ｈ)，１.４５(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(
ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：４１６.１(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：４１５.７。
【０４４２】 ｂ)２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メ
チル：(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−
チアゾール−２−イル)]−５−メチル(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサ
ミド２４７mg(０.５９５mmol)の撹拌溶液を無水ジメチルホルムアミド(４mL)に
溶解して、炭酸セシウム(２９１mg、０.８９mmol)およびブロモ酢酸メチル(１３
６mg、０.８９mmol)を用いて６０℃で３時間処理した。その混合物を水(５０mL)
に注ぎ入れて、ジクロロメタン(９×１０mL)で抽出した。有機抽出物をブライン
(１０mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し
て、ジクロロメタン：メタノール９８／２(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲル(５０
ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより、２−{３−[２−(５−{[(tert−ブト
キシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル(１７８mg、６１％)を油状物質と
して得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算
値：４８８.１(Ｍ＋Ｈ)，３８８.１((Ｍ−ＢＯＣ)＋Ｈ)、実測値：４８７.８，
３８８.２。
【０４４３】 ｃ)２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾ
ール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル：２.５％ 水を加えたジクロロメタン：
トリフルオロ酢酸１／１(ｖ：ｖ)を用いて、２−{３−[２−(５−{[(tert−ブト
キシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル(１５mg、０.０３１mmol)を室温
で１.５時間処理した。溶媒を減圧下に除去して、２−{３−[２−(５−アミジノ
−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸
メチル(８.１mg、５２％)を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ ６ ；３００ＭＨz)δ９.３８(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.
５１(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.４１(ｍ，１Ｈ)
，６.９６(ｍ，１Ｈ)，４.８９(ｓ，２Ｈ)，３.７２(ｓ，３Ｈ)，２.９２(ｓ，
３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値
：３８８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８８.３。
【０４４４】 実施例１５１ ａ)２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸：
２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２
−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチ
ル５０mg(０.１１mmol)の撹拌溶液をテトラヒドロフラン(１０mL)に溶解して、
２Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液(２mL)を用いて室温で１時間１０分処理した。
溶媒を減圧下に除去した。固体を、ジクロロメタン：メタノール８／２(ｖ：ｖ)
で溶出するシリカゲル(６０mLの焼結ガラスブフナー漏斗中で１インチ)に通すこ
とにより精製して、２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]
イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フ
ェノキシ}酢酸(４４mg、８８％)を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６；３００ＭＨz)δ９.３８(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)
，８.５１(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.４１(ｍ，
１Ｈ)，６.９６(ｍ，１Ｈ)，４.８９(ｓ，２Ｈ)，３.７２(ｓ，３Ｈ)，２.９２(
ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計
算値：４７４.１(Ｍ＋Ｈ)，３７４.１((Ｍ−ＢＯＣ)＋Ｈ)、実測値：３７４.２
，４７３.７。
【０４４５】 ｂ)２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾ
ール−４−イル]フェノキシ}酢酸：２.５％ 水を加えたジクロロメタン：トリフ
ルオロ酢酸１／１(ｖ：ｖ)を用いて、２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)
カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾ
ール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル(４mg、０.００８４mmol)を室温で２時
間３５分処理した。溶媒を減圧下に除去することにより、２−{３−[２−(５−
アミジノ−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノ
キシ}酢酸(２.９mg、７１％)を固体として得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／
ｚ)：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：３７３.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７４
.２。
【０４４６】 ｃ)tert−ブチル ４−(２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミ
ノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル
]フェノキシ}アセチル)ピペラジンカルボキシレート：ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(２３mg、０.１７mmol)、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(Ｌan
caster，Ｗindham，ＮＨ，ＵＳＡ)３２mg(０.１７mmol)、Ｏ−(７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート(ＨＡＴＵ)６５mg(０.１７mmol)を用いて、無水ジメチルホル
ムアミド(５mL)に溶解した２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニル
アミノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−
イル]フェノキシ}酢酸４０mg(０.０８４mmol)の撹拌溶液を室温で２０時間処理
した。その混合物をジクロロメタン(５０mL)とブライン(５０mL)との間で分配し
た。水層をジクロロメタン(５０mL)で２回抽出し、合わせた有機層をブライン(
５０mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し
た。ジクロロメタン：メタノール９５／５(ｖ：ｖ)で溶出する分取薄層クロマト
グラフィーにより精製して、tert−ブチル ４−(２−{３−[２−(５−{[(tert−
ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,
３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペラジンカルボキシレート(
２５mg、４６％)を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３０
０ＭＨz)δ９.１３(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ)，８.２０(ｓ，１Ｈ)
，７.６３(ｍ，２Ｈ)，７.３９(ｍ，１Ｈ)，６.９５(ｍ，１Ｈ)，４.９３(ｓ，
２Ｈ)，３.４７−３.３４(ｍ，８Ｈ)，２.８２(ｓ，３Ｈ)，１.４５(ｓ，９Ｈ)
，１.４２(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ
６Ｓ２の計算値：６４２.３(Ｍ＋Ｈ)，５４２.３((Ｍ−ＢＯＣ)＋Ｈ)，４４２.
３((Ｍ−２ ＢＯＣ)＋Ｈ)、実測値：６４２.０，５４２.２，４４２.３。
【０４４７】 ｄ)５−メチル−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン：２.
５％ 水を加えたジクロロメタン：トリフルオロ酢酸１／１(ｖ：ｖ)を用いて、t
ert−ブチル ４−(２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]
イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フ
ェノキシ}アセチル)ピペラジンカルボキシレート(２５mg、０.０３９mmol)を室
温で２時間処理した。溶媒を減圧下に除去して、５−メチル−４−{４−[３−(
２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イ
ル)}チオフェン−２−カルボキサミジン(２７.４mg、定量的収率)をオフホワイ
ト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(メタノール−ｄ４；３００ＭＨz)δ８.４
１(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｓ，１Ｈ)，７.６７(ｍ，２Ｈ)，７.３９(ｍ，１Ｈ)，
７.００(ｍ，１Ｈ)，４.９６(ｓ，２Ｈ)，３.８８(ｍ，４Ｈ)，３.２５(ｍ，４
Ｈ)，２.９５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５ Ｏ２Ｓ２の計算値：４４２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４２.４。
【０４４８】 実施例１５２ ４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル Ｎ２下、０℃でＤＭＦ ０.８mLを含むＣＨ２Ｃl２ ２８mL中の２−メチルチオ
−(５−カルボメトキシ)−チオフェン−３−カルボン酸(２.０ｇ、８.６１mmol)
の撹拌スラリーに、塩化オキサリル(１.９当量、１６.３mmol)をシリンジで少し
ずつ加えた。１時間後、その反応物を周囲温度まで温め、次いで、さらに１時間
撹拌した。その反応混合物を、５０％ 酢酸エチル−ヘキサンで湿らせた３０mL
の焼結ガラス漏斗中の２０cmのシリカゲルパッドに通して濾過して、溶離液がＵ
Ｖ可視化により生成物を全く示さなくなるまで、同じ溶媒系でさらに溶出した。
溶媒を減圧下に濃縮し、トルエン(１×)と共沸し、減圧下に乾燥させて、酸クロ
リド(１.５２ｇ)を明るい黄色の固体として得た。その酸クロリドをＣＨ３ＣＮ
２０mLに溶解し、０℃まで冷却して、ＴＭＳＣＨＮ２(２.１当量，６.３mL、ヘ
キサン中の２Ｍ)をシリンジによって滴加処理した。その反応物を周囲温度まで
温めて(０.５時間)、５℃まで冷却して戻し、滴下漏斗によって３０％ ＨＢr−
酢酸(０.６６mL)で直ちに滴加処理した。０℃で１５分後、その反応物をエーテ
ル２０mLで希釈し、濾過して、エーテル(３×２０mL)で完全に洗浄した。黄色の
固体を減圧下に乾燥させて、４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(１.０ｇ、収率３７％)を黄色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２.６６(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ
，３Ｈ)，５.０３(ｓ，２Ｈ)，８.２９(ｓ，１Ｈ)。
【０４４９】 実施例１５３ イソプロピル−４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボ
キシレート Ｎ２下、０℃でＤＭＦ ０.８mLを含むＣＨ２Ｃl２ １５mL中の２−メチル−(
５−カルボイソプロポキシ)−チオフェン−３−カルボン酸(０.４０ｇ、１.７５
mmol)の撹拌スラリーに、塩化オキサリル(１.９当量、３.３２mmol)をシリンジ
で少しずつ加えた。１時間後、その反応物を周囲温度まで温め、次いで、さらに
１時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエン(１×)と共沸し、減圧下に乾
燥させて、酸クロリド(０.３９７ｇ、１.６０mmol)を明るい黄色の固体として得
た。その酸クロリドをＣＨ３ＣＮ ７mLに溶解し、０℃まで冷却して、ＴＭＳＣ
ＨＮ２(２.１当量，１.６８mL、ヘキサン中の２Ｍ)をシリンジによって滴加処理
した。その反応物を周囲温度まで温めて(０.５時間)、５℃まで冷却して戻し、
滴下漏斗によって３０％ ＨＢr−酢酸(０.５mL)で直ちに滴加処理した。０℃で
１５分後、その反応混合物を、５０％ 酢酸エチル−ヘキサンで湿らせた１５mL
の焼結ガラス漏斗中の１０cmのシリカゲルパッドに通して濾過して、溶離液がＵ
Ｖ可視化により生成物を全く示さなくなるまで、同じ溶媒系でさらに溶出した。
溶媒を減圧下に濃縮して、減圧下に乾燥させて、イソプロピル−４−(２−ブロ
モアセチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート(０.３２９ｇ、収
率６１％)を油状物質として得、これを放置して凝固させて、黄褐色の固体とし
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ１.３１(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.
３Ｈz)，２.７１(ｓ，３Ｈ)，４.６０(ｓ，２Ｈ)，５.０９(ｍ，１Ｈ)，８.０８
(ｓ，１Ｈ)。
【０４５０】 実施例１５４ ａ)５−メチルチオ−４−[２−(フェニルアミノ)−(１,３−チアゾール−４−イ
ル)]−チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：アセトン４mL中、４
−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
６０.５mg、０.１９mmol)をフェニルチオ尿素(１当量、３０mg)と共にスラリー化
して、７０℃まで加熱した。３時間後、その反応物を室温まで冷却し、濾過し、
減圧下に乾燥させて、５−メチルチオ−４−[２−(フェニルアミノ)−(１,３−
チアゾール−４−イル)]−チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩６
２.５mg(収率６９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz)δ２
.６５(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，６.９５−６.９９(ｍ，１Ｈ)，７.２８
−７.３５(ｍ，４Ｈ)，７.６７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.７Ｈz)，８.０６(ｓ
，１Ｈ)，１０.５４(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ) ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１４ Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：３６２.４９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６３.７。
【０４５１】 ｂ)５−メチルチオ−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル
)]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：Ｎ２下、ＮＨ４Ｃl ５７.８mg(
８当量、１.０８mmol)を含む火炎乾燥させたフラスコに、トルエン１.３mLを充
填した。ＡlＭe３(８当量、２Ｍ／ヘキサン、０.５４mL)を撹拌スラリーに３分
間かけて滴加して、もう５分撹拌した。この時点で、５−メチルチオ−４−[２
−(フェニルアミノ)−(１,３−チアゾール−４−イル)]−チオフェン−２−カル
ボン酸メチル 臭化水素酸塩(１当量、６０mg、０.１３５mmol)を素早く一度に加
えて、その結果得られる混合物を１２０℃の油浴中に液浸した。２時間１０分後
、この温度で、ＴＬＣ(シリカゲル ６０ Ｆ２５４，Ｍerck ＫＧaＡ，Ｄarmstad
t，Ｇermany，９：１：０.５ ＣＨ２Ｃl２−ＭeＯＨ−ＡcＯＨ 溶離液)は、出発
物質の消失により、その反応が完了していることを示した。その反応物を周囲温
度まで冷却した後、ＣＨＣl３ ２０mL中のＳiＯ２ １.３ｇの撹拌スラリーにピ
ペットで加えた。フラスコ中に残留する残留物をＭeＯＨ ４mLで濯ぎ、短時間音
波処理して、ＳiＯ２スラリーに加えた。そのスラリーを１０分間撹拌した後、
５０％ ＣＨＣl３−ＭeＯＨを用いて、２０cmのＳiＯ２を含む１５mLの焼結ガラ
ス漏斗に通して濾過した。黄色の画分を集めて、先駆物質を捨てた。ＴＬＣは、
生成物が本質的には純粋であることを示した。溶媒を減圧下に除去して、残留物
を１０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２でトリチュレートした。固体を濾過により除去
した。溶媒を減圧下に濃縮して、５−メチルチオ−４−[２−(フェニルアミノ)
−(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩
３０.１mg(収率６６％)を赤褐色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ ６ ；３００ＭＨz)δ２.７３(ｓ，３Ｈ)，６.９４−７.００(ｍ，１Ｈ)，７.１５
(ｓ，１Ｈ)，７.３０−７.３５(ｍ，１Ｈ)，７.７８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz)
，８.４９(ｓ，１Ｈ)，８.８７(ｂｓ，２Ｈ)，９.３１(ｂｓ，２Ｈ)，１０.３８
(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ) ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｓ３：３４６.
５０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４７.２。
【０４５２】 実施例１５５ ａ)４−{２−[(２−クロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−ブ
ロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５０mg)を
、実施例１５４、段階(ａ)に記載したように、２−クロロフェニルチオ尿素(２
６.７mg)と反応させて、４−{２−[(２−クロロフェニル)アミノ]−(１,３−チ
アゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭
化水素酸塩５８mg(７５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；３００ＭＨz
)δ２.６６(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，７.０４(ｍ，１Ｈ)，７.３２−７.
３８(ｍ，２Ｈ)，７.４７(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.４，８.７Ｈz)，８.１２(ｓ，１Ｈ
)，８.５６(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.４，８.３Ｈz)，９.７５(ｓ，１Ｈ)；マススペク
トル(ＥＳＩ) ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１３ＣlＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値：３９６.９４(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３９７.１。
【０４５３】 ｂ)４−{２−[(２−クロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：４−{２−[(２−ク
ロロフェニル)アミノ]−(１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(４０mg、０.０８mmol)を、実施例
１５４、段階(ｂ)に記載したように処理して、４−{２−[(２−クロロフェニル)
アミノ]−(１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン 塩酸塩２４mg(７１.８％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６；３００ＭＨz)δ２.７１(ｓ，３Ｈ)，７.０４(td，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.
８Ｈz)，７.２１(ｓ，１Ｈ)，７.３５(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz)，８.４２(ｓ，
１Ｈ)，８.５７(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.３，８.３Ｈz)，８.８０(ｂｓ，２Ｈ)，９.
２６(ｂｓ，２Ｈ)，９.７９(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｃ１５ Ｈ１４Ｎ４Ｓ３Ｃlの計算値３８０.９４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８１.１。
【０４５４】 実施例１５６ ａ)４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル)−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５０mg、０.１６mmol)を、実施例１
５４、段階(ａ)で記載したように、チオ尿素(１２mg)と反応させて、４−(２−
アミノ(１,３−チアゾール−４−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル 臭化水素酸塩５４mg(収率７０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６９（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），７.０
０（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１
０Ｈ１０Ｏ２Ｓ３Ｎ２の計算値２８６.４１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２８７.１。
【０４５５】 ｂ)４−(２−アミノ−(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−(２−アミノ−(１,３−チアゾール
−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸
塩(１１０mg、０.２９mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理し
た。その結果得られたアミジン(７４mg)をＮ２下に無水メタノール３mL中で撹拌
し、無水ＨＣlガスで飽和したエーテル約１mLで処理した。次いで、無水エーテ
ル(１.５mL)を加えて、その結果得られた物質を周囲温度で２時間静置した後、
濾過して、４−(２−アミノ−(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩４０mg(収率４５％)を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６９（ｓ，３Ｈ），６.９０
（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｓ，１Ｈ），９.２０，９.４２（ｓ，４Ｈ，ＮＨ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ９Ｈ１０Ｎ４Ｓ３の計算値２７０.４（Ｍ＋
Ｈ）、実測値２７１.２。
【０４５６】 実施例１５７ ａ)４−{２−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４
−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
４９.４mg、０.１５mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２,５
−ジメトキシフェニルチオ尿素(３７.２mg)と反応させて、４−{２−[(２,５−
ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩６５.５mg(収率８７％)を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６６（ｓ，３Ｈ），３.
７６（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），６.４９（dd
，１Ｈ，Ｊ＝３.０，８.８Ｈz），６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈz），７.２
６（ｓ，１Ｈ），８.１７（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.１Ｈz），
９.７０（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４
Ｓ３の計算値４２２.５４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２３.１。
【０４５７】 ｂ)４−{２−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン：４−{２−[(２,
５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(４５.５mg、０.０９mmol
)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理し、続いて、分取薄層クロマ
トグラフィー(５００mmのシリカゲルプレート，Ｊ. Ｔ. Ｂaker，Ｐhillipsburg
，ＮＪ，１０％−メタノール−ＣＨ２Ｃl２−飽和ＮＨ３溶離剤)により処理して
、４−{２−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン９.９mg(収率２７％
)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６０（ｓ，３Ｈ
），３.７３（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），６.４８（dd，１Ｈ，Ｊ＝３.
１，８.８Ｈz），６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈz），７.０５（ｓ，１Ｈ），
７.５（bs，２Ｈ），８.０４（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.０Ｈz
），９.６（bs，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ
２Ｓ３の計算値４０６.５５（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０７.１。
【０４５８】 実施例１５８ ａ)４−{２−[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５３.３m
g、０.１７mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−メトキシ
フェニルチオ尿素(３４.５mg)と反応させて、４−{２−[(３−メトキシフェニル
)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル 臭化水素酸塩６１mg(収率７６％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６７（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.
８３（ｓ，３Ｈ），６.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈz），７.１３−７.２４（
ｍ，２Ｈ），７.２９（ｓ，３Ｈ），７.５９（ｍ，１Ｈ），８.１６（ｓ，３Ｈ
），１０.３２（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１６Ｎ
２Ｏ３Ｓ３の計算値３９２.５２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３９３.２。
【０４５９】 ｂ)４−{２−[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−{２−[(３
−メトキシフェニル)アミノ]−(１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(５４.６mg、０.１１mg)を
実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(３−メトキシ
フェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２５.２mg(５６％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７１（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），
６.５４（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｓ，３Ｈ），７.１９−７.２８（ｍ，２Ｈ），
７.４７（ｍ，１Ｈ），８.４６（ｓ，１Ｈ），８.８６（bs，２Ｈ），９.２８（
bs，２Ｈ），１０.３６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６
Ｈ１６Ｎ４ＯＳ３の計算値３７６.５２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７７.２。
【０４６０】 実施例１５９ ａ)４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４１.３mg
、０.１３mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、５−メトキシフ
ェニルチオ尿素(２６.８mg)と反応させて、４−{２−[(４−メトキシフェニル)
アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル 臭化水素酸塩２５mg(収率４１％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６４，２.６８（ｓ，３Ｈ ロトマー），３.７
２，３.７３（ｓ，３Ｈ ロトマー），３.８３（ｓ，３Ｈ），６.９１（dd，２Ｈ
，Ｊ＝６.７，８.８Ｈz），７.２１（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.
０Ｈz），７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz），８.０５，８.１３（ｓ，１Ｈ
ロトマー），１０.１６，１０.３４（bs，１Ｈ，ロトマー）；マススペクトル（
ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値３９２.５２（Ｍ＋Ｈ）、実
測値３９３.１。
【０４６１】 ｂ)４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−{２−[(４
−メトキシフェニル)アミノ]−(１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(２２mg、０.０４６mmol)を
実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(４−メトキシ
フェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１１.５mg(収率６１％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７２（ｓ，３Ｈ），３.７３（ｓ，３Ｈ
），６.９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈz），７.０８（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈz），８.４４（ｓ，１Ｈ），８.８３（bs，２Ｈ），９.２
８（bs，２Ｈ），１０.１５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ
１６Ｈ１６Ｎ４ＯＳ３の計算値３７６.５２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７７.１。
【０４６２】 実施例１６０ ａ)４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４
−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(５０mg、０.１６mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、４−Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノフェニルチオ尿素(３１.５mg)と反応させて、４−(２−{[４
−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩５３.２mg(収率７５
％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６９（ｓ，３
Ｈ），３.１５（ｓ，６Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），７.３６（ｓ，１Ｈ），７.
５５（bs，２Ｈ），７.８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz），８.１６（ｓ，１Ｈ）
，１０.５６（bs，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ１９Ｎ３
Ｏ２Ｓ３の計算値４０５.５６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０６.１。
【０４６３】 ｂ)４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４
−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−(
２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(５０mg、０
.１０mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(
４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩９.４mg(収率２２％)を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）２.７０（ｓ，３Ｈ），２.８４（
ｓ，６Ｈ），６.７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈz），７.００（ｓ，１Ｈ），７.
５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈz），８.３１（ｓ，１Ｈ），８.６８（bs，３Ｈ）
，９.９２（bs，１Ｈ）。
【０４６４】 実施例１６１ ａ)４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩
：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(５０mg、０.１６mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−
メチル−４−クロロフェニルチオ尿素(３２.１mg)と反応させて、４−{２−[(４
−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩６２.２mg(収率７
９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.２８，２.２
９（ｓ，３Ｈ ロトマー），２.６２，２.６６（ｓ，３Ｈ ロトマー），３.８２
（ｓ，３Ｈ），７.２１−７.２９（ｍ，３Ｈ），８.０４，８.１１（ｓ，１Ｈ
ロトマー），８.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
.４Ｈz），９.４４（ｓ，１Ｈ），９.５９（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１５ＣlＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値４１０.９６（Ｍ＋Ｈ）、実測
値４１１.１。
【０４６５】 ｂ)４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４
−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ]−(１,３−チアゾール−４
−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(５
５mg、０.１７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−
{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１６mg(収率
２２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.３０（ｓ
，３Ｈ），２.７０（ｓ，３Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.２３−７.２９（ｍ
，２Ｈ），８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），８.４４（ｓ，１Ｈ），８.８
６（bs，２Ｈ），９.２９（bs，２Ｈ），９.４７（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル
（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１５ＣlＮ４Ｓ３の計算値３９４.９７（Ｍ＋Ｈ）、実
測値３９５.１。
【０４６６】 実施例１６２ ａ)４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−ブロ
モアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５０mg、０.
１６mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、ジフェニルメタンチ
オ尿素(３８mg)と反応させて、溶媒を減圧下に除去した後、４−{２−[(ジフェ
ニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩１４５mg(収率１００％)を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.５０（ｓ，３Ｈ），２.８０（
ｓ，３Ｈ），６.１３，６.１８（ｄ，１Ｈ ロトマー，Ｊ＝７.９Ｈz），７.２３
−７.４１（ｍ，１１Ｈ），８.００，８.０２（ｓ，１Ｈ ロトマー），８.７３
，８.８６（ｄ，１Ｈ，ロトマー，Ｊ＝８.０Ｈz）；マススペクトル（ＥＳＩ）
ｍ／ｚＣ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値４５２.６２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５
３.０。
【０４６７】 ｂ)４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン：４−{２−[(ジフェニルメ
チル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(９６.３mg、０.１８mmol)を実施例１５４、
段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１
,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシア
ミジン 塩酸塩１６mg(収率２０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨz）２.５９（ｓ，３Ｈ），６.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈz），６.８
４（ｓ，１Ｈ），７.２２−７.４０（ｍ，１０Ｈ），８.０９（bs，３Ｈ），８.
１２（ｓ，１Ｈ），８.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz）；マススペクトル（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値４３６.６２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４
３７.１。
【０４６８】 実施例１６３ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１３１mg
、０.４２mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、ＤＭＦ中でプロ
ピルフェニルチオ尿素(８２.３mg)と反応させた後、１５mLの溶融ガラス漏斗中
のシリカゲルの５cmのパッドを通して、１０％ メタノール−ＣＨＣl３で濾過し
た。溶媒を減圧下に濃縮して、５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロ
ピル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチ
ル 臭化水素酸塩２０３mg(収率１００％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６，３００ＭＨz）δ１.８９（ｍ，２Ｈ），２.６２（ｓ，３Ｈ），２.６３−２
.７１（ｍ，２Ｈ），３.２７−３.３９（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），６
.９７（ｓ，１Ｈ），７.１５−７.３１（ｍ，５Ｈ），８.０６（ｓ，１Ｈ）；マ
ススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値４０４.５７
（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０５.１。
【０４６９】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチルチ
オ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)
}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(１１２mg、０.２３mmol)を
実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(ジフェニルメ
チル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキシアミジン 塩酸塩１６mg(収率１６％)を得、これをさらに、２０％
−メタノール−ＣＨ２Ｃl２−飽和ＮＨ３を使用する分取薄層クロマトグラフィ
ーにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.８９（
ｍ，２Ｈ），２.５４（ｓ，１Ｈ），２.６６（ａｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈz），３
.３１（ｍ，２Ｈ），６.６９（bs，３Ｈ），６.７６（ｓ，１Ｈ），７.１５−７
.３１（ｍ，５Ｈ），７.６９（ｍ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ）；マススペク
トル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値３８８.５８（Ｍ＋Ｈ）、
実測値３８９.２。
【０４７０】 実施例１６４ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(６０mg、０.２１mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２,４,
５−トリメチルフェニルチオ尿素と反応させて、５−メチルチオ−４−{２−[(
２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩４２.３mg(収率４１％)を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.１６（ｓ，３Ｈ），２.１８（
ｓ，３Ｈ），２.１９（ｓ，３Ｈ），２.６４（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ
），６.９７（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），８.１
２（ｓ，１Ｈ），９.２９（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１
９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値４０４.５７（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０５.１。
【０４７１】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−
メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３−チア
ゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(３７.３m
g、０.０７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メ
チルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２８.３mg(収率
９５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.１６（ｓ
，３Ｈ），２.１９（ｓ，３Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），２.６８（ｓ，３Ｈ）
，６.９７（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），８.４１
（ｓ，１Ｈ），８.８４（bs，２Ｈ），９.２６（bs，３Ｈ）；マススペクトル（
ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値３８８.５８（Ｍ＋Ｈ）、実測値
３８９.２。
【０４７２】 実施例１６５ ａ)４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０mg、
０.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−フルオロフェ
ニルチオ尿素と反応させて、４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
臭化水素酸塩５５.６mg(収率７０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，
３００ＭＨz）δ２.６８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），６.９６−７.０
４（ｍ，１Ｈ），７.１４−７.２９（ｍ，３Ｈ），７.３５（ｓ，１Ｈ），８.０
６，８.１４（ｓ，１Ｈ ロトマー），８.６１（td，１Ｈ ロトマー，Ｊ＝１.５
，８.５Ｈz），１０.１４，１０.３０（ｓ，１Ｈ ロトマー）；マススペクトル
（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値３８０.４８（Ｍ＋Ｈ）
、実測値３８１.１。
【０４７３】 ｂ)４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−{２−[(２
−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(５５.６mg、０.１３mmol)を
実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(２−フルオロ
フェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１２.４mg(２４％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）；δ２.７２（ｓ，３Ｈ），３.１６（ｓ，３Ｈ）
，６.９７−７.０８（ｍ，１Ｈ），７.１８−７.３６（ｍ，４Ｈ），８.４９（
ｓ，１Ｈ），８.７０（td，１Ｈ，１.４，８.４Ｈz），８.９２（bs，２Ｈ），
９.３２（bs，２Ｈ），１０.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈz）；マススペクトル
（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｓ３の計算値３６４.４９（Ｍ＋Ｈ）、実
測値３６５.１。
【０４７４】 実施例１６６ ａ)４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩
：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(６０mg、０.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−
メチル−３−クロロフェニルチオ尿素(３９mg)と反応させて、４−{２−[(３−
クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩６１.８mg(収率６６
％)を得た。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１５ＣlＮ２Ｏ２Ｓ３の計
算値４１０.９６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１１.１。
【０４７５】 ｂ)４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン酸塩酸塩：４
−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(６１
.８mg、０.１２mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４
−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩４６.７mg
(収率９０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.３４
（ｓ，３Ｈ），２.６９（ｓ，３Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.１８−７.２６
（ｍ，２Ｈ），８.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈz），８.４１（ｓ，１Ｈ），８
.８４（bs，２Ｈ），９.２７（bs，２Ｈ），９.６１（ｓ，１Ｈ）；マススペク
トル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１５ＣlＮ４Ｓ３の計算値３９４.９７（Ｍ＋Ｈ）
、実測値３９５.１。
【０４７６】 実施例１６７ ａ)４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４
−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
６０mg、０.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−イソ
プロピルフェニルチオ尿素(４０mg)と反応させて、４−(２−{[２−(メチルエチ
ル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩３３.１mg(収率３６％)を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈz
），２.６０，２.６５（ｓ，３Ｈ ロトマー），３.２７（ｓ，１Ｈ），３.８２
（ｓ，３Ｈ），７.１３（ｓ，１Ｈ），７.１４−７.２５（ｍ，２Ｈ），７.３４
−７.３７（ｍ，１Ｈ），７.７８（ｍ，１Ｈ），７.９９，８.０８（ｓ，１Ｈ
ロトマー），９.５２，９.６１（bs，１Ｈ ロトマー）；マススペクトル（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚＣ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値４０４.５７（Ｍ＋Ｈ）、実測値
４０５.１。
【０４７７】 ｂ)４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−(２
−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(３３.１mg、０.
０６mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−(２−{[２
−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２２.４mg(収率８８％)を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６.８Ｈz），２.７０（ｓ，３Ｈ），３.３２（ｍ，１Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ
），７.１４−７.２５（ｍ，２Ｈ），７.３５（dd，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.５Ｈz
），７.８６（dd，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.９Ｈz），８.３７（ｓ，１Ｈ）；マス
スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値３８８.５８（Ｍ＋
Ｈ）、実測値３８９.２。
【０４７８】 実施例１６８ ａ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(２−ブ
ロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(３３６.３m
g、１.０８mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、４−ベンジル
オキシフェニルチオ尿素(２７９mg)と反応させて、４−(２−{[４−フェニルメ
トキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩４５０mg(収率７６％)を得た。マ
ススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ３の計算値４６８.６１
（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６９.２。
【０４７９】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４
−(２−{[４−フェニルメトキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イ
ル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(１００
mg、０.１８mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メ
チルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チア
ゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２３.９mg(収
率２７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７３（
ｓ，３Ｈ），５.０８（ｓ，２Ｈ），７.００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz），７.
０９（ｓ，１Ｈ），７.３１−７.４７（ｍ，５Ｈ），７.７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８.０Ｈz），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.８８（bs，２Ｈ），９.３０（bs，２Ｈ
），１０.２０（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ２０Ｎ
４ＯＳ３の計算値４５２.６２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５３.１。
【０４８０】 実施例１６９ ａ)４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−ブ
ロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０mg、０
.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−ブロモフェニル
チオ尿素(４４mg)と反応させて、４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル 臭化水素酸塩６３.１mg(収率６４％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨz）δ２.６５（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），７.００（ｍ，
１Ｈ），７.３３（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.６４（dd，１Ｈ，Ｊ
＝１.４，７.９Ｈz），８.０４，８.１１（ｓ，１Ｈ ロトマー），８.２７，８.
３７（dd，１Ｈ９.６０，９.８０（bs，１Ｈ ロトマー，Ｊ＝１.５，８.２Ｈz）
，マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１３ＢrＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値４４
１.３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４１.１。
【０４８１】 ｂ)４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−{２−[(２−
ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩 (６３.１mg、０.１２mmol)を実施
例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(２−ブロモフェニ
ル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキシアミジン 塩酸塩４７.９mg(収率８６％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７０（ｓ，３Ｈ），７.０１（ｍ１Ｈ），７.２
０（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.６５（dd，１Ｈ，Ｊ＝１.５，８.０
），８.３８（dd，１Ｈ，Ｊ＝１.５，８.３Ｈz），８.４４（ｓ，１Ｈ），８.８
９（bs，２Ｈ），９.３０（bs，２Ｈ），９.６２（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル
（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１３ＢrＮ４Ｓ３の計算値４２５.３９（Ｍ＋Ｈ）、実
測値４２５.１。
【０４８２】 実施例１７０ ａ)４−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(
２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０
mg、０.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２,６−ジク
ロロフェニルチオ尿素(４２mg)と反応させて、４−{２−[(２,６−ジクロロフェ
ニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩６３.１mg(収率６５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.５９（ｓ，３Ｈ），３.８（ｓ，３Ｈ）
，７.１５（ｓ，１Ｈ），７.３６（ｍ，１Ｈ），７.６１（ｍ，２Ｈ），７.９７
（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１２Ｃl２Ｎ２Ｏ２Ｓ
３の計算値４３１.３８（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３１.０。
【０４８３】 ｂ)４−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−{２−
[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(４３mg、０.０８mmo
l)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(２,６−ジ
クロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１４.５mg(収率４０％)を得た。 １Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６９（ｓ，３Ｈ），７.１５（
ｓ，１Ｈ），７.１８−７.２６（ｍ，２Ｈ），８.１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈ
z），８.４１（ｓ，１Ｈ），８.８４（bs，２Ｈ），９.２７（bs，２Ｈ），９.
６１（bs，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１２Ｃl２Ｎ４Ｓ
３の計算値４１５.３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１５.１。
【０４８４】 実施例１７１ ａ)４−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩
：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(６０mg、０.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−
ブロモ−４−メチルフェニルチオ尿素(４７mg)と反応させて、４−{２−[(２−
ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩６２mg(収率６１％)
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.２８（ｓ，３Ｈ）
，３.８２（ｓ，３Ｈ），７.２１（ｍ，１Ｈ），７.２７（ｓ，１Ｈ），７.４８
（ｍ，１Ｈ），８.１４，８.１７（ｓ，１Ｈ ロトマー），９.５２，９.７２（b
s，１Ｈ ロトマー）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１５ＢrＮ２Ｏ
２Ｓ３の計算値４５５.４２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５５.０。
【０４８５】 ｂ)４−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４
−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(６２
mg、０.１１mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{
２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２６mg(収率５
０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.２８（ｓ，
３Ｈ），２.７０（ｓ，３Ｈ），７.１４（ｓ，１Ｈ），７.２１（dd，１Ｈ，Ｊ
＝１.６，８.５Ｈz），７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈz），８.１６（ｄ，１
Ｈ，８.３Ｈz），８.４１（ｓ，１Ｈ），８.８５（bs，２Ｈ），９.２８（bs，
２Ｈ），９.５３（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１５
ＢrＮ４Ｓ３の計算値４３９.４２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３９.１。
【０４８６】 実施例１７２ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩
：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(１００mg、０.３２mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、１
−エチルモルホリノチオ尿素(６１.２mg)と反応させて、５−メチルチオ−４−{
２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩１２０.８mg(収率７９％)を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨz）δ２.６４（ｓ，３Ｈ），３.
４３−３.５２（ｍ，５Ｈ），３.８３−３.８６（ｍ，１０Ｈ），６.９５（ｓ，
１Ｈ），８.０４（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ２１
Ｎ３Ｏ３Ｓ３の計算値３９９.５５（Ｍ＋Ｈ）、実測値４００.１。
【０４８７】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩：メチル−５−
メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,３−チ
アゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸 臭化水素酸塩(６２mg、０.
１２mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メチルチ
オ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,３−チアゾール
−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩２６mg(収率５２％)を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６９（ｓ，３Ｈ），３.１６
−３.９５（ｍ，１５Ｈ），６.９６（ｓ，１Ｈ），８.０１（bs，１Ｈ），８.４
９（ｓ，１Ｈ），８.８４（bs，２Ｈ），９.２８（bs，２Ｈ），１０.４９（bs
，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１５Ｈ２１Ｎ５ＯＳ３の計算値３
８３.５６（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８４.２。
【０４８８】 実施例１７３ ａ)４−{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(
２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０
mg、０.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２,３−ジク
ロロフェニルチオ尿素(４２mg)と反応させて、４−{２−[(２,３−ジクロロフェ
ニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩６０.５mg(収率６２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６６（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ
），７.２７（dd，１Ｈ，Ｊ＝１.５，６.５Ｈz），７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.
２Ｈz），７.４３（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），８.６２（dd，１Ｈ，Ｊ
＝１.５，８.４Ｈz），９.９５（bs，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
Ｃ１６Ｈ１２Ｃl２Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値４３１.３８（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３１
.１。
【０４８９】 ｂ)４−{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−{２−
[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(６０.５mg、０.１１
mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(２,３
−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１５mg(収率３０％)を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７１（ｓ，３Ｈ），７.２７−
７.２８−７.４１（ｍ，２Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），８.６３（dd，１Ｈ，Ｊ
＝１.５，８.４Ｈz），８.８４（bs，２Ｈ），９.２９（bs，２Ｈ），９.９９（
ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１２Ｃl２Ｎ４Ｓ３の計
算値４１５.３４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１５.１。
【０４９０】 実施例１７４ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩
：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(６０mg、０.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２,３
,４−トリメトキシフェニルチオ尿素(４６mg)と反応させて、５−メチルチオ−
４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４
−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩６１.８mg(収率６３
％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６７（ｓ，３
Ｈ），３.８１（ｓ，６Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），７.１１（ｓ，２Ｈ），７.
２５（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），１０.２５（ｓ，１Ｈ）；マススペク
トル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値４３６.５６（Ｍ＋Ｈ
）、実測値４３７.１。
【０４９１】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５
−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(６１
.８mg、０.１１mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５
−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１４mg(収
率２７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７０（
ｓ，３Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｓ，６Ｈ），７.０８（ｓ，２Ｈ
），７.１４（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｓ，１Ｈ），８.８４（bs，２Ｈ），９.２
６（bs，２Ｈ），１０.２９（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ
１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値４３６.５６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３７.１。
【０４９２】 実施例１７５ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg
、０.３２mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、Ｎ−エチルピペ
リジルチオ尿素(６０.６mg)と反応させて、５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピ
ペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カル
ボン酸メチル 臭化水素酸塩９０mg(収率５９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.４１（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.７９（ｍ，６Ｈ
），２.６５（ｓ，３Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ），３.５２（ｍ，２Ｈ），３.７
３（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ），７.９６（ａｔ
，１Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈz），８.０９（ｓ，１Ｈ），９.４０（bs，１Ｈ）；マスス
ペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値３９７.６（Ｍ＋
Ｈ）、実測値３９８.１。
【０４９３】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチルチ
オ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)
}チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(７２mg、０.１５mmol)を実
施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メチルチオ−４−{２−[
(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−
２−カルボキシアミジン 塩酸塩２６.８mg(収率４３％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.４０（ｍ，２Ｈ），１.７２−１.７９（ｍ
，６Ｈ），２.６９（ｓ，３Ｈ），２.９６（ｍ，２Ｈ），３.５１（ｍ，２Ｈ）
，３.７６（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.５
Ｈz），８.６０（ｓ，１Ｈ），８.９５（bs，１Ｈ），９.３５（bs，２Ｈ），１
０.２５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ２３Ｎ５Ｓ３
の計算値３８１.１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８２.２。
【０４９４】 実施例１７６ ａ)４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４
−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
１１１mg、０.３５mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、４−メ
チルフェニルメチルチオ尿素と反応させて、４−(２−{[(４−メチルフェニル)
メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩１２５mg(収率８１％)を得た。マススペク
トル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値３５８.５（Ｍ＋Ｈ）
、実測値３５９.１。
【０４９５】 ｂ)４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−(２
−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(１１８mg、０.
２６mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−(２−{[(
４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩５８.２mg(収率５４％)を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.２７（ｓ，３Ｈ），
２.６６（ｓ，３Ｈ），４.４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈz），６.８８（ｓ，１
Ｈ），７.１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈz），７.２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈz
），８.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈz），８.４２（ｓ，１Ｈ），８.９０（bs
，２Ｈ），９.２７（bs，２Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１
８Ｎ４Ｓ３の計算値３７４.５５（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７５.２。
【０４９６】 実施例１７７ ａ)アミノ{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン
：特に指示しない限り、チオ尿素、イソチオシアネート、チオアミドおよびアミ
ンは全て、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo. Ｌtd.(Ｃornwall，Ｕ.Ｋ.)、Ｔransworl
d Ｃhemical Ｃo.(Ｒockville．ＭＤ)、またはＡldrich Ｃhemical Ｃo.(Ｍilwa
ukee，ＷＩ)から購入した。(ｉ)４−アミノ−４'−クロロジフェニルエーテル(
ＴＣＩ Ａmerica，Ｐortland ＯＲ，５２０mg、２.０３mmol)をエーテル１０mL
中でスラリーとして、ＨＣlガスで飽和したエーテル約１mLで処理した。５分後
、溶媒を減圧下に除去した。周囲温度でのＣＨＣl３−飽和ＮaＨＣＯ３(１：１
、ｖ／ｖ)２０mL中の撹拌二相溶液 アミン−ＨＣl塩に、ＣＨＣl３ ５mL中のチ
オホスゲン(１.２当量、２.４mmol)を滴下漏斗によって滴加した。その反応物を
１時間激しく撹拌し(ＴＬＣ、５０％ 酢酸エチル−ヘキサンは、より高いＲfス
ポットへの明らかな転換を示す。)、この時点で、相を分離し、水相をＣＨＣl３ (１×２０mL)で抽出して、合せた有機相をブライン(１×２０mL)で洗浄して、乾
燥させた(Ｎa２ＳＯ４)。溶媒を減圧下に濃縮して、粗製の４−(４−クロロフェ
ノキシ)−フェニルイソチオシアネート(４１４mg)を得た。(ii)４−(４−クロロ
フェノキシ)−フェニルイソチオシアネートを、Ｔeflonで覆われた撹拌棒を備え
たＡce Ｇlass 加圧チューブに移して、メタノール５ml中の２.０Ｍ ＮＨ３(Ａl
drich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ)溶液で処理した。そのチューブをシ
ールして、８０℃の油浴に液浸した。２時間後、その反応物を氷浴中で０℃まで
冷却した。沈殿を濾過し、減圧下に乾燥させて、アミノ{[４−(４−クロロフェ
ノキシ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン(３２８mg、７９％)を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ７.０２（ｍ，４Ｈ），７.４１（
ｍ，４Ｈ），９.６５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１３Ｈ
１１ＣlＮ２ＯＳの計算値２７８.８（Ｍ＋Ｈ）、実測値２７９.４。
【０４９７】 ｂ)４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素
酸塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(３０９mg、１.０mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、
アミノ{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン(２
９７mg)と反応させて、４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミ
ノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル 臭化水素酸塩４１０mg(収率７２％)を得た。マススペクトル（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１７ＣlＮ２Ｏ３Ｓ３の計算値４８９.１（Ｍ＋Ｈ）、実測値
４８９.１。
【０４９８】 ｃ)４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩
：４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素
酸塩(３００mg、０.５２mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理
して、４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チア
ゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩
酸塩１２９.９mg(収率４９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００
ＭＨz）δ２.７２（ｓ，３Ｈ），６.９７（ｍ，２Ｈ），７.０７（ｍ，２Ｈ），
７.１５（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｍ，２Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ），８.４６（
ｓ，１Ｈ），８.８２（bs，２Ｈ），９.２７（bs，２Ｈ），１０.４３（bsｓ，
１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１７ＣlＮ４ＯＳ３の計算値
４７３.１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４７３.２，４７５.１。
【０４９９】 実施例１７８ ａ)５−メチルチオ−４−[２−({４−[５−(トリフルオロメチル)(２−ピリジル
オキシ)]フェニル}アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル(７０mg、０.２３mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載し
たように、４−[５−(トリフルオロメチル)ピリド−２−イルオキシ]チオベンズ
アミド(５０mg)と反応させて、５−メチルチオ−４−[２−({４−[５−(トリフ
ルオロメチル)(２−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４
−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル１１５mg(収率９８％)を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７０（ｓ，３Ｈ），３.８５（
ｓ，３Ｈ），７.３８（ｍ，３Ｈ），８.１０（ｍ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ
），８.２８（dd，１Ｈ，Ｊ＝２.７，８.８Ｈz），８.３２（ｓ，１Ｈ），８.６
０（ｍ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ ３ の計算値５０８.５６（Ｍ＋Ｈ）、実測値５０９.２。
【０５００】 ｂ)５−メチルチオ−４−[２−({４−[５−(トリフルオロメチル)(２−ピリジル
オキシ)]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カ
ルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチルチオ−４−[２−({４−[５−(トリフルオ
ロメチル)(２−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イ
ル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル(９５mg、０.１８mmol)を実施例１５４
、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メチルチオ−４−[２−({４−[５−
(トリフルオロメチル)(２−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾ
ール−４−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩３０.３mg(収率
３２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７５（ｓ
，３Ｈ），７.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz），７.４１（ｍ，２Ｈ），８.０
１（ｓ，１Ｈ），８.１０−８.１４（ｍ，２Ｈ），８.２９（dd，１Ｈ，Ｊ＝２.
５，８.４Ｈz），８.６０（ｍ，１Ｈ），８.６３（ｓ，１Ｈ），８.９１（bs，
２Ｈ），９.３１（bs，２Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１５
Ｆ３Ｎ４ＯＳ３の計算値４９２.６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９３.１。
【０５０１】 実施例１７９ ａ)４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル
))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２
−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(２００
mg、０.４６mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、４−フェノキ
シフェニルチオ尿素(１５８mg)と反応させて、４−(２−{[４−(フェノキシ)フ
ェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩３００mg(収率８８％)を得た。マススペク
トル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ３の計算値４５４.６（Ｍ＋Ｈ）
、実測値４５５.２。
【０５０２】 ｂ)４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル
))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−(２−{[
４−(フェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(２３０mg、０.４２mmo
l)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、分取薄層クロマトグラ
フィー(２０％ メタノール−ＣＨ２Ｃl２−飽和ＮＨ３、５００mmのシリカゲル
プレート、Ｊ. Ｔ. Ｂaker，Ｐhillipsburg，ＮＪ)により精製して、生成物８６
mg(収率４７％)を得た。アリコート４６mgをメタノール１mLに溶解し、ＨＣlガ
スで飽和したエーテル３滴で処理し、減圧下にトルエンと共に濃縮して、４−(
２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩４２.３mg(収率２１％)
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７１（ｓ，３Ｈ）
，６.９７−７.１１（ｍ，４Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.３６（ｍ，２Ｈ）
，７.７２，７.８５（ｄ，２Ｈ ロトマー，Ｊ＝８.７Ｈz），８.３６，８.５５
（ｓ，１Ｈ ロトマー），９.００（bs，２Ｈ），９.３５（bs，２Ｈ），１０.４
９（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１８Ｎ４ＯＳ３の計
算値４３８.６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３９.２。
【０５０３】 実施例１８０ ａ)アミノ{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン：４−
アミノジフェニルアミン(５００mg、２.７１mmol)を実施例１７７、段階(ａ)で
記載したように処理し、トルエンから再結晶化させて、アミノ{[４−(フェニル
アミノ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン３５０mg(収率５３％)を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ６.８０（ｍ，１Ｈ），７.０１
−７.２４（ｍ，８Ｈ），８.１５（ｓ，１Ｈ），９.４５（ｓ，１Ｈ）；マスス
ペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１３Ｈ１３Ｎ３Ｓの計算値２４３.３３（Ｍ＋Ｈ）
、実測値２４４.２。
【０５０４】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３
−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(９０mg、０.２８mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、アミノ{
[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン(７０.８mg)と反応
させて、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸
塩７１mg(収率４７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）
δ２.６６（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），６.７３（ｍ，１Ｈ），６.９６
−７.２４（ｍ，９Ｈ），７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），８.１２（ｓ，
１Ｈ），１０.１３（bs，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１
９Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値４５３.６０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５４.２。
【０５０５】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３
−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−
メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チア
ゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(７１mg、
０.１３mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メチル
チオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール
−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２３.３mg(収率３８
％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７２（ｓ，３
Ｈ），６.７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈz），６.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈz
），７.０８（ｍ，２Ｈ），７，１８（ｍ，２Ｈ），７.６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
.９Ｈz），７.９９（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），９.０３（bs，４Ｈ）
，１０.１７（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１９Ｎ５
Ｓ３の計算値４３７.５９（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３８.２。
【０５０６】 実施例１８１ ａ)アミノ{[４−ベンジルフェニル]アミノ}メタン−１−チオン：４−ベンジル
フェニルアミン(５００mg、２.７３mmol)を実施例１７７、段階(ａ)で記載した
ように処理して、アミノ{[４−ベンジルフェニル]アミノ}メタン−１−チオン４
１０mg(収率６２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ
３.８９（ｓ，２Ｈ），７.１４−７.２８（ｍ，９Ｈ），９.５９（ｓ，１Ｈ）；
マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１４Ｈ１４Ｎ２Ｓ３の計算値２４２.１（Ｍ
＋Ｈ）、実測値２４３.２。
【０５０７】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾ
ール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９０mg、
０.２８mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、アミノ{[４−ベン
ジルフェニル]アミノ}メタン−１−チオン(７０.５mg)と反応させて、５−メチ
ルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩７０.１(収率４７％)を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６６（ｓ，３Ｈ），
３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｓ，２Ｈ），７.１４−７.３０（ｍ，８Ｈ），
７.６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz），８.１２（ｓ，１Ｈ），１０.２３（ｓ，
１Ｈ）；（マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値
４５３.６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５４.２。
【０５０８】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾ
ール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチルチ
オ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル)
)チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(８２.２mg、０.１５mmol)を
実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メチルチオ−４−(２
−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン
−２−カルボキシアミジン 塩酸塩３３.４mg(収率４７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７２（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｓ，２Ｈ
），７.１２（ｓ，１Ｈ），７.１６−７.２９（ｍ，７Ｈ），７.６９（ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝８.６Ｈz），８.４３（ｓ，１Ｈ），９.０２（bs，４Ｈ），１０.２８（
ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値４
３６.６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３７.２。
【０５０９】 実施例１８２ ａ)({４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン：
４−アミノフェニルスルホニルピペリジン(５００mg、２.０８mmol)を実施例１
７７、段階(ａ)で記載したように処理して、({４−[(アミノチオキソメチル)ア
ミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン３８２mg(収率６１％)を得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.３４（ｍ，２Ｈ），１.５３（ｍ，
４Ｈ），２.８５（ｍ，４Ｈ），７.６２（ｍ，２Ｈ），７.７８（ｍ，２Ｈ），
１０.１０（bs，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ
２Ｓ２の計算値２９９.４（Ｍ＋Ｈ）、実測値３００.２。
【０５１０】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}
(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素
酸塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(９０mg、０.２８mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、(
{４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン(８７.
１mg)と反応させて、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)
フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸
メチル 臭化水素酸塩１０５mg(収率６３％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨz）δ１.３３（ｍ，２Ｈ），１.５２（ｍ，４Ｈ），２.６９（
ｓ，３Ｈ），２.８４（ｍ，４Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），７.４３（ｓ，１Ｈ
），７.６６（ｍ，２Ｈ），７.９８（ｍ，２Ｈ），８.１６（ｓ，１Ｈ），１０.
８５（ｓ，１Ｈ）；（マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ ４ の計算値５０９.６９（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１０.２。
【０５１１】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}
(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩
：５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸
塩(１０５mg、０.１７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理し
て、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ
}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩
３０.３mg(収率３４％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）
δ１.３６（ｍ，２Ｈ），１.５４（ｍ，４Ｈ），２.７６（ｓ，３Ｈ），２.８６
（ｍ，４Ｈ），７.３０（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），８
.０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），８.５１（ｓ，１Ｈ），８.８４（bs，２Ｈ
），９.２８（bs，２Ｈ），１０.９４（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）
ｍ／ｚＣ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ５の計算値４９３.６９（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９
４.２。
【０５１２】 実施例１８３ ａ)アミノ(３−キノリルアミノ)メタン−１−チオン：３−アミノキノリン(５０
０mg、３.４６mmol)を実施例１７７、段階(ａ)で記載したように処理して、アミ
ノ(３−キノリルアミノ)メタン−１−チオン２８５mg(収率４１％)を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ７.５７（ｍ，１Ｈ），７.６７（
ｍ，１Ｈ），７.９４（ｍ，２Ｈ），８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈz），８.
８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈz），１０.０３（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（
ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１０Ｈ９Ｎ３Ｓの計算値２０３.３（Ｍ＋Ｈ）、実測値２０４.
１。
【０５１３】 ｂ)５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(２−ブロモアセチル)−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９０mg、０.２８mmol)を、実施例
１５４、段階(ａ)で記載したように、アミノ(３−キノリルアミノ)メタン−１−
チオン(５９.１mmol)と反応させて、５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリル
アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭
化水素酸塩１０７.５mg(収率７８％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，
３００ＭＨz）δ２.７５（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），７.５２（ｓ，１
Ｈ），７.９２−８.０５（ｍ，２Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），９.２２（ｍ，２
Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値４１
３.５４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１４.１。
【０５１４】 ｃ)５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチルチオ−４−[２
−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カル
ボン酸メチル 臭化水素酸塩(１０７.５mg、０.２１mmol)を実施例１５４、段階(
ｂ)で記載したように処理して、５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリルアミ
ノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸
塩４.５mg(収率４.９％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz
）δ２.８０（ｓ，３Ｈ），７.２９（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｍ，２Ｈ），７.９
３（ｍ，２Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），８.８９（bs，２Ｈ），８.９１（ｍ，
１Ｈ），９.１６（ｍ，１Ｈ），９.２９（bs，２Ｈ），１０.９７（ｓ，１Ｈ）
；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ１５Ｎ５Ｓ３の計算値３９７.５（
Ｍ＋Ｈ）、実測値３９８.１。
【０５１５】 実施例１８４ ａ)５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(２−ブロモアセ
チル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６５mg、０.２１mmo
l)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−ナフチルチオ尿素(４２.
４mg)と反応させて、５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−
チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩８２.
５mg(収率８０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.
６７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），７.３１（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.
６７（ｍ，４Ｈ），７.９３（ｍ，１Ｈ），８.１５（ｓ，１Ｈ），８.３１−８.
３５（ｍ，１Ｈ），８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６），１０.２２（ｓ，１Ｈ）
）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値４１２
.６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１３.１。
【０５１６】 ｃ)５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチルチオ−４−[２
−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カル
ボン酸メチル 臭化水素酸塩(４２.７mg、０.０８６mmol)を実施例１５４、段階(
ｂ)で記載したように処理して、５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミ
ノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸
塩５.８mg(収率１６％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）
δ２.７２（ｓ，３Ｈ），７.１２−７.２７（ｍ，３Ｈ），７.５０−７.６８（
ｍ，３Ｈ），７.９４（ｍ，１Ｈ），８.３２−８.３５（ｍ，ｍ，１Ｈ），８.５
１（ｓ，１Ｈ），８.９７（bs，２Ｈ），９.３４（bs，２Ｈ），１０.２６（ｓ
，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１９Ｈ１６Ｎ４Ｓ３の計算値３９
６.６（Ｍ＋Ｈ）、実測値３９７.２。
【０５１７】 実施例１８５ ａ)４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)
(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル 臭化水素酸塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル(６５mg、０.２１mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で
記載したように、２,３−メチレンジオキシフェニルチオ尿素(４１.２mg)と反応
させて、４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルア
ミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル 臭化水素酸塩５１mg(収率５０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６６（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），５.９
８（ｓ，２Ｈ），６.８４−６.８９（ｍ，１Ｈ），６.９６，７.０４（dd，１Ｈ
ロトマー，Ｊ＝２.２，８.５Ｈz），７.２５（ｓ，１Ｈ），７.４６，７.６０
（ｄ，１Ｈ ロトマー，Ｊ＝２.１Ｈz），８.０５，８.１３（ｓ，１Ｈ ロトマー
），１０.１９，１０.３４（ｓ，１Ｈ，ロトマー）；マススペクトル（ＥＳＩ）
ｍ／ｚＣ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ３の計算値４０６.５（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０７.
１。
【０５１８】 ｂ)４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)
(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシ
アミジン 塩酸塩：４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−
５−イルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(５１mg、０.１０mmol)を実施例１５４、
段階(ｂ)で記載したように処理して、４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３
−ジオキソラン−５−イルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１６.６mg(収率３９％)を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７１（ｓ，３Ｈ），５
.９８（ｓ，２Ｈ），６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz），７.０９−７.１３（
ｍ，２Ｈ），７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈz），８.５０（ｓ，１Ｈ），８.
９５（bs，２Ｈ），９.３３（bs，２Ｈ），１０.３０（ｓ，１Ｈ）；マススペク
トル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値３９０.５１（Ｍ＋Ｈ
）、実測値３９１.２。
【０５１９】 実施例１８６ ａ)アミノ[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ]メタン−１−チオン：２
−アミノ−７−ブロモフルオレン(５００mg、１.９０mmol)を実施例１７７、段
階(ａ)で記載したように処理して、アミノ[(７−ブロモフルオレン−２−イル)
アミノ]メタン−１−チオン１２８mg(収率２１％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ３.３５（ｓ，２Ｈ），７.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８.３Ｈz），７.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈz），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.
７７−７.８７（ｍ，３Ｈ），９.８０（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）
ｍ／ｚＣ１４Ｈ１１ＢrＮ２Ｓの計算値３１９.２（Ｍ＋Ｈ）、実測値３２０.１
，３２１.１。
【０５２０】 ｂ)４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩
：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(９０mg、０.２８mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、アミ
ノ[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ]メタン−１−チオン(９２.８mg)
と反応させて、４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
臭化水素酸塩１４１mg(収率８２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨz）δ２.７０（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，２Ｈ
），７.３３（ｓ，１Ｈ），７.５１（dd，１Ｈ，Ｊ＝１.９，８.０Ｈz），７.６
５（dd，１Ｈ，Ｊ＝２.０，８.４Ｈz），７.７４（ａｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz）
，７.８３（ａｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz），８.１８（ｓ，１Ｈ），８.２３（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈz），１０.４７（ｓ，１Ｈ）。
【０５２１】 ｃ)４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４
−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(１０
０mg、０.１５mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−
{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩３.３mg(収
率４％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７６（ｓ
，３Ｈ），３.９５（ｓ，２Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），７.５４（dd，１Ｈ，
Ｊ＝１.８，１０.０Ｈz），７.６７−７.７６（ｍ，３Ｈ），７.８５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８.２Ｈz），８.２３（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），１０.５３（
ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１７ＢrＮ４Ｓ３の計算
値５１３.５（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１３.１，５１５.１。
【０５２２】 実施例１８７ ａ)４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４
−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
６５mg、０.２１mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、４−シク
ロヘキシルフェニルチオ尿素(４９.２mg)と反応させて、４−{２−[(４−シクロ
ヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩４５mg(収率４１％)を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.２３−１.３９（ｍ，５Ｈ）
，１.７１−１.７９（ｍ，５Ｈ），２.６８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ）
，７.１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２６（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz），８.１４（ｓ，１Ｈ），１０.１９（ｓ，１Ｈ）；マスス
ペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値４４４.６４（Ｍ
＋Ｈ）、実測値４４５.２。
【０５２３】 ｂ)４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−{２
−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(３１.１mg、０.
０５９mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(
４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１２.８mg(収率４７％)を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.３３−１.４０（ｍ
，５Ｈ），１.６８−１.７９（ｍ，５Ｈ），２.４４（ｍ，１Ｈ），２.７３（ｓ
，３Ｈ），７.１２（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz），７.６
８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈz），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.８５（bs，２Ｈ），
９.３２（bs，２Ｈ），１０.２８（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／
ｚＣ２１Ｈ２４Ｎ４Ｓ３の計算値４２８.６４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２９.２。
【０５２４】 実施例１８８ ａ)アミノ{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン：
４−フェニルアゾフェニルイソチオシアネート(３１４mg、１.３０mmol)を実施
例１７７、段階(ａ)、パート(ii)で記載したように処理して、アミノ{[４−(フ
ェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン２９５mg(収率８８％)
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ６.８４（ｍ，１Ｈ）
，７.５７（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｍ，２Ｈ），７.８５−７.８９（ｍ，４Ｈ）
，１０.０４（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１３Ｈ１２Ｎ４
Ｓの計算値２５６.３（Ｍ＋Ｈ）、実測値２５７.２。
【０５２５】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸
塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(６５mg、０.２１mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、ア
ミノ{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン(５３.８
mg)と反応させて、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェ
ニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチ
ル 臭化水素酸塩８０.６mg(収率７０％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨz）δ２.７２（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），７.４６（ｓ，
１Ｈ），７.４９−７.６１（ｍ，３Ｈ），７.８４（ｍ，２Ｈ），７.９１−８.
０２（ｍ，４Ｈ），８.２０（ｓ，１Ｈ），１０.８３（ｓ，１Ｈ）；マススペク
トル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値４６６.６（Ｍ＋Ｈ）
、実測値４６７.１。
【０５２６】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：
５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(
４７.７mg、０.０８７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理し
て、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩３
２.８mg(収率７７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ
２.７８（ｓ，３Ｈ），７.２６（ｓ，１Ｈ），７.４９−７.６３（ｍ，３Ｈ），
７.６６−７.７４（ｍ，３Ｈ），７.８４−８.０８（ｍ，３Ｈ），８.６０（ｓ
，１Ｈ），１１.０２（bs，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ
１８Ｎ６Ｓ３の計算値４５０.６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５１.１。
【０５２７】 実施例１８９ ａ){３−[(アミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}メタン−１−オール：３−
アミノベンジルアルコール(５５０mg、４.４６mmol)を実施例１７７、段階(ａ)
で記載したように処理して、{３−[(アミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}メ
タン−１−オール６１８mg(収率７６％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨz）δ４.４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈz），５.１９（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝５.７Ｈz），７.０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz），７.１８−７.３０（ｍ
，３Ｈ），９.７３（ｓ，１Ｈ）。
【０５２８】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩
：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(１.０１ｇ、３.２６mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、{
３−[(アミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}メタン−１−オールと反応させ
て、５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１
,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩
１.４２ｇ(収率９２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）
δ２.６７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），４.４９（ｓ，２Ｈ），６.９２
（ｍ，１Ｈ），７.２３−７.３１（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｍ，１Ｈ），７.８１
（bs，１Ｈ），８.１７（ｓ，１Ｈ），１０.２９（bs，１Ｈ）。
【０５２９】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))−チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：
１：９：１のメタノール−ＣＨ２Ｃl２−ＤＭＦを溶離液として使用して、５−
メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,３−チ
アゾール−４−イル))−チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(７０
０mg、１.４７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−
メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,３−チ
アゾール−４−イル))−チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩１９５mg(
収率３２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７１
（ｓ，３Ｈ），４.５０（ｓ，２Ｈ），６.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈz），７
.１５（ｓ，１Ｈ），７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ），７.３８（bs，１Ｈ），７
.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz），７.８０（ｓ，１Ｈ），８.５３（ｓ，１Ｈ
），８.９４（bs，２Ｈ），９.３２（bs，２Ｈ），１０.３７（ｓ，１Ｈ）；マ
ススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１６Ｎ４ＯＳ３の計算値３７６.５（Ｍ
＋Ｈ）、実測値３７７.２。
【０５３０】 実施例１９０ ａ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−[(４−{２−[(３−ヒドロキシメチルフェニル)アミ
ノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメ
チル]−カルボキシアミド：５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチ
ル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−チオフェン−２−カル
ボキシアミジン(１０３mg、０.２７mmol)をＴＨＦ(４mL)中でスラリー化して、
０.５Ｎ ＮaＯＨ ０.５mLで処理した。tert−ブチルジカルボネート(０.４０mmo
l)を一度に加えて、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。その反応物をＣＨ ２ Ｃl２および水に分配した。有機相を分離し、ブライン(１×２０mL)で洗浄し
て、乾燥させた(Ｎa２ＳＯ４)。溶媒を減圧下に除去し、続いて、分取薄層クロ
マトグラフィー(５００mmのシリカゲルプレート、Ｊ. Ｔ. Ｂaker，Ｐhillipsbu
rg，ＮＪ，１％ メタノール−ＣＨ２Ｃl２)で精製して、((tert−ブトキシ)−Ｎ
−[(４−{２−[(３−ヒドロキシメチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメチル]−カルボキシアミド
４５mg(収率３５％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ
１.４４（ｓ，９Ｈ），２.６６（ｓ，３Ｈ），４.４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈ
z），５.１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈz），６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz
），６.９６（ｓ，１Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），７.６６−７.７５（ｍ，２Ｈ
），８.３８（ｓ，１Ｈ），８.９８（bs，２Ｈ），１０.２４（ｓ，１Ｈ）。
【０５３１】 ｂ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミノ{４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)
メチル]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオ(２
−チエニル)}メチル)カルボキシアミド：Ｎ２下、((tert−ブトキシ)−Ｎ−[(４
−{２−[(３−ヒドロキシメチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメチル]−カルボキシアミド(４５m
g、０.０９４mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(２当量、２６.３μl)、続
いて、塩化メタンスルホニル(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ、０
.１３mmol、１０.２μl)を加えた。その反応物を１時間撹拌し、この時点で、そ
の反応物をＣＨ２Ｃl２−水に分配した。有機相をブライン(２０mL)で洗浄し、
１５mLの溶融ガラス漏斗中、シリカゲルの５cmのパッドに通して濾過し、乾燥さ
せた(Ｎa２ＳＯ４)。溶媒を減圧下に除去して、粗製のメシレート(４４mg)を得
、これをさらに精製することなく直ちに使用した。ＤＭＦ０.５mL中のメシレー
ト２５.３mg(０.０４５mmol)に、３−メチルピペリジン(０.１８mmol、２１.４
μl)を加えて、その結果得られた物質を油浴中で６５℃まで４時間加熱した。そ
の反応物を減圧下に濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(２５０mmのシリカゲ
ルプレート、１０％ メタノール−ＣＨ２Ｃl２、Ｊ. Ｔ. Ｂaker，Ｐhillipsbur
g，ＮＪ)により精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミノ{４−[２−({３−[(３
−メチルピペリジル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]
−５−メチルチオ(２−チエニル)}メチル)カルボキシアミド８.２mg(収率３２％
)を得た。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値
５５７.８（Ｍ＋Ｈ）、実測値５５７.９，４５８.２(−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３。
【０５３２】 ｃ)４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−
チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：１０％ ３Ｎ ＨＣl−酢酸エチル溶液２mL中、(tert−ブトキシ)−Ｎ−
(イミノ{４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)メチル]フェニル}アミノ)(１
,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}メチル)カルボ
キシアミド(８.２mg、０.０１４mmol)を０℃で３０分間撹拌し、この時点で、溶
媒を減圧下に除去して、４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)メチル]フェ
ニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキシアミジン 塩酸塩８mg(収率１００％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ０.８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈz），１.５４−
２.４８（ｍ，５Ｈ），２.５２−２.６３（ｍ，４Ｈ），２.６６（ｓ，３Ｈ），
４.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz），７.１５−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.４１
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈz），７.８６−７.９２（ｍ，２Ｈ），８.６３（ｓ，
１Ｈ），９.０１（bs，２Ｈ），９.４２（bs，２Ｈ），１０.６３（ｓ，１Ｈ）
；（マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ２７Ｎ５Ｓ３の計算値４５７.７
（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５８.２。
【０５３３】 実施例１９１ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チア
ゾール−４−イル)}−チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩：４−(
２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０
mg、０.１９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、３−ヒドロキ
シフェニルチオ尿素(３２.６mg)と反応させて、５−メチルチオ−４−{２−[(３
−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−チオフェン−
２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩８０.２mg(収率９２％)を得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.６７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３
Ｈ），６.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈz），７.０６−７.１２（ｍ，２Ｈ），
７.２０−７.２９（ｍ，２Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），１０.１７（ｓ，１Ｈ）
。
【０５３４】 ｂ)４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチル
チオ−４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−チオフェン−２−カルボン酸メチル 臭化水素酸塩(４６０mg、１.０mmo
l)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、４−{２−[(３−ヒド
ロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２１５mg(収率５４％)を得た。（マス
スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳ３の計算値３６２.５（Ｍ＋
Ｈ）、実測値３６３.２。
【０５３５】 ｃ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−[(４−{２−[(４−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメチル]カ
ルボキシアミド：ＣＨ２Ｃl２−ＤＭＦ(３：１、ｖ／ｖ)４mL中の４−{２−[(３
−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩(２１５mg、０.４８mmol)の撹拌
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.２当量)を加えた。次いで、ＣＨ２Ｃl ２ １mL中、ジ−tert−ブチルカーボネート(１.２当量、１２７mg、Aldrich Che
micals Milwaukee，ＷＩ)を滴下漏斗によって滴加した。その反応物を一晩撹拌
して、ＣＨ２Ｃl２−Ｈ２Ｏに分配して、相を分離した。有機相を乾燥(Ｎa２Ｓ
Ｏ４)させて、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１％
メタノール−ＣＨ２Ｃl２)により精製して、(tert−ブトキシ)−Ｎ−[(４−{２
−[(４−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メ
チルチオ(２−チエニル))イミノメチル]カルボキシアミド６０mg(収率２７％)を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.４４（ｓ，９Ｈ），
２.７２（ｓ，３Ｈ），６.３８（ｍ，１Ｈ），６.９６（ｓ，１Ｈ），７.０６−
７.１２（ｍ，２Ｈ），７.２８（ｍ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），９.００（
bs，２Ｈ），９.２８（ｓ，１Ｈ），１０.１１（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（
ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値４６２.６（Ｍ＋Ｈ）、実測
値４６２.７，３６３.２［−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３］。
【０５３６】 ｄ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−{[４−(２−{[３−(カルバモイルメトキシ)フェニル
]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]イ
ミノメチル}カルボキシアミド：ＤＭＦ１.５mL中の(tert−ブトキシ)−Ｎ−[(４
−{２−[(４−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメチル]カルボキシアミド(６５mg、０.１
４mmol)の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.５当量、６０.１mg、Ａldrich Ｃhemic
als，Ｍilwaukee，ＷＩ)、ブロモアセトアミド(１.２当量、２０.４mg、Ａldric
h Ｃhemicals，Ｍilwaukee，ＷＩ)、および触媒量のＫＩを連続的に加えた。そ
の反応物を油浴中で５８℃まで温め、４８時間撹拌し、この時点で、０.６当量
のブロモアセトアミドをさらに加えた。さらに２４時間撹拌し続け、この時点で
、その反応物を濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフ
ィー(５０％ 酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、(tert−ブトキシ)−Ｎ−{
[４−(２−{[３−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール
−４−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]イミノメチル}カルボキシアミド
９mg(収率１２％)を得た。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ ４ Ｓ３の計算値５１９.７（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１９.７，４２０.７［−Ｃ(Ｏ)
ＯＣ(ＣＨ３)３］。
【０５３７】 ｅ)４−(２−{[４−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジントリフル
オロアセテート：０℃でのＣＨ２Ｃl２−ＤＭＦ(４mL、３：１ｖ／ｖ)中の(tert
−ブトキシ)−Ｎ−{[４−(２−{[３−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}
(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]イミノメチ
ル}カルボキシアミド(約４mg、０.００７mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸
１mLを加えた。均一な溶液をこの温度でさらに４０分間撹拌し、３０分間かけて
周囲温度まで温め、減圧下に濃縮して、４−(２−{[４−(カルバモイルメトキシ
)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート４mg(収率１００％)を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７５（ｓ，３Ｈ），４.
２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈz），６.６４（dd，１Ｈ，Ｊ＝２.４，８.２Ｈz）
，６.９７（dd，１Ｈ，Ｊ＝１.１，８.２Ｈz），７.１６（ｓ，１Ｈ），７.２２
（ｍ，１Ｈ），７.６０−７.６３（ｍ，１Ｈ），７.６９−７.７２（ｍ，１Ｈ）
，７.８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈz），８.４２（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル
（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値４１９.６（Ｍ＋Ｈ）、実
測値４２０.１。
【０５３８】 実施例１９２ ａ)５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル 臭化水素酸
塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸イ
ソプロピル(８４mg、０.２７mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したよう
に、３,４,５−トリメトキシフェニルチオ尿素(６６.５mg)と反応させて、５−
メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル 臭化水素酸塩６８m
g(収率４８％)を得た。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５
Ｓ２の計算値４４８.５６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４９.０。
【０５３９】 ｂ)５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メ
チル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾー
ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル 臭化水素酸塩(５９mg
、０.１１mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メチ
ル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール
−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２４.４mg(収率５０
％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.８１（ｓ，３
Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｓ，６Ｈ），７.０４（ｓ，２Ｈ），７.
０９（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ
１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値４０４.５（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０５.２。
【０５４０】 実施例１９３ ａ)５−メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾー
ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル 臭化水素酸塩：４−(
２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(９
１mg、０.２９mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、４−フェノ
キシフェニルチオ尿素(７２.６mg)と反応させて、５−メチル−４−{２−[(４−
フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−
カルボン酸イソプロピル 臭化水素酸塩１１５mg(収率７５％)を得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ１.２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz），
２.７０（ｓ，３Ｈ），６.０６（クインテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz），６.９
２−７.０９（ｍ，５Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.３０−７.３７（ｍ，２Ｈ
），７.５６−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.９８（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（
ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値４５０.６（Ｍ＋Ｈ）、実測
値４５１.２，４０９.２［−ＣＨ(ＣＨ３)２］。
【０５４１】 ｂ)５−メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾー
ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチル−４
−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チ
オフェン−２−カルボン酸イソプロピル 臭化水素酸塩(９５.５mg、０.１７mmol
)を実施例１５４、段階(ｂ)で記載したように処理して、５−メチル−４−{２−
[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン
−２−カルボキシアミジン 塩酸塩２３.８mg(収率３２％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７６（ｓ，３Ｈ），６.９５−７.１２（
ｍ，６Ｈ），７.３４−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.７２−７.７８（ｍ，２Ｈ），
８.３３（ｓ，１Ｈ），８.９８（bs，３Ｈ），１０.２９（bs，１Ｈ）；マスス
ペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値４０６.５（Ｍ＋
Ｈ）、実測値４０７.２。
【０５４２】 実施例１９４ ａ)５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−
チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル 臭化水素酸塩：４−(２−ブロモアセ
チル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(６４mg、０.
２１mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、フェニルチオ尿素(３
２.１mg)と反応させて、５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チア
ゾール−４−イル)]−チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル 臭化水素酸塩
８０mg(収率８７％)を得た。マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１８Ｈ１８Ｎ２ Ｏ２Ｓ２の計算値３５８.５（Ｍ＋Ｈ）、実測値３５９.２。
【０５４３】 ｂ)５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−
チオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：５−メチル−４−[２−(フェニ
ルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−チオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル 臭化水素酸塩(７４mg、０.１６mmol)を、実施例１５４、段階(ｂ)で記
載したように、フェニルチオ尿素(２４.３mg)で処理して、５−メチル−４−[２
−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボキ
シアミジン 塩酸塩１５mg(収率２８％)を得、これをメタノール−水からの再結
晶化によりさらに精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ
２.７９（ｓ，３Ｈ），６.９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz），７.０９（ｓ，１
Ｈ），７.３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz），７.７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈz
），８.３９（ｓ，１Ｈ），８.９５（bs，２Ｈ），９.３３（bs，２Ｈ），１０.
３７（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１４Ｎ４Ｓ３の計
算値３１４.４（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１５.２。
【０５４４】 実施例１９５ ａ)４−(４−イソキサゾール−５−イル(１,３−チアゾール−４−イル))−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(８７２mg、２.５１mmol)を
、実施例１７７、段階(ａ)、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−ブ
ロモ−１−イソキサゾール−５−イルエタン−１−オン(７３７mg、イソキサゾ
ール−５−カルボニル塩化物[Maybridge Chemicals, Cornwall, UK]から調製し
た)と反応させて、４−(４−イソキサゾール−５−イル(１,３−チアゾール−４
−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル７０４mg(収率８
３％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７５（ｓ，
３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），６.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈz），８.２２
（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），８.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈz）。
【０５４５】 ｂ)４−(４−イソキサゾール−５−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−(４−イソキサゾ
ール−５−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル(３５０mg、１.０３mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記
載したように処理して、４−(４−イソキサゾール−５−イル(１,３−チアゾー
ル−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩
２９０mg(収率７８％)を得、このアリコートをメタノール−イソプロパノール−
水(３：１：０.２、ｖ／ｖ／ｖ)からの再結晶化によりさらに精製した。１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７９（ｓ，３Ｈ），６.９３（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１.９Ｈz），８.４５（ｓ，１Ｈ），８.７４（ｍ，２Ｈ），９.２
３（bs，２Ｈ），９.５３（bs，２Ｈ）；マススペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
，ＣＨＣＡマトリックス）ｍ／ｚＣ１２Ｈ１０Ｎ４ＯＳ３の計算値３２２.４（
Ｍ＋Ｈ）、実測値３２３.３。
【０５４６】 実施例１９６ ａ)４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(８０８mg、３.２６mmol)を
、実施例１５４、段階(ａ)で記載したように、２−(２−ブロモアセチル)ヒドロ
キシベンゼン(９２５mg、実施例１７７、段階(ａ)で記載したように、２−(クロ
ロカルボニル)フェニルアセテート[Ａldrich Ｃhemicals，Ｍilwaukee，ＷＩ]か
ら製造した)と反応させて、４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル４３３mg
(収率３７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）δ２.７７
（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），６.９１−７.００（ｍ，２Ｈ），７.２３
（ｍ，１Ｈ），８.１４−８.１９（ｍ，２Ｈ），８.２４（ｓ，１Ｈ）；マスス
ペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１６Ｈ１３ＮＯ３Ｓ３の計算値３６３.４８（Ｍ＋
Ｈ）、実測値３６４.２。
【０５４７】 ｂ)４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩：４−[４−(２−ヒド
ロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル(４００mg、１.１mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)で記
載したように処理して、４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩
１７３mg(収率４１％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz）
δ２.８１（ｓ，３Ｈ），６.９２−７.０２（ｍ，２Ｈ），７.２２（ｍ，１Ｈ）
，８.２０（dd，１Ｈ，Ｊ＝１.７，７.８Ｈz），８.２７（ｓ，１Ｈ），８.６５
（ｓ，１Ｈ），９.００（bs，２Ｈ），９.４１（bs，２Ｈ），１０.５８（ｓ，
１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳ３の計算値３４
７.４８（Ｍ＋Ｈ）、実測値３４８.２。
【０５４８】 実施例１９７ ５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン
塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸メ
チル：撹拌棒を有するオーブン乾燥したガラスバイアルへ、６５.２mg(０.２４
４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実施
例２４１、段階(ａ)のように製造)、５.２mg(９.５mol％)の酢酸パラジウム(II)
、２２.２mg(１４.６mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォスフィノ
)−１,１'−ビナフチル(ＢＩＮＡＰ)、１２５mg(０.３８４mmol)の炭酸セシウム
および５０.３mg(０.３４９mmol)の６−アミノキノリンの混合物を加えた。バイ
アルをグラブバッグに移動し、乾燥アルゴンでフラッシュし、無水トルエン(４
８８μL)を加えた。バイアルをテフロン裏付のスクリューキャップでキャップし
、１００℃で４８時間加熱した。冷却した懸濁に酢酸エチル(４mL)を添加し、混
合物を濾過し(セライト)、酢酸エチル(２回２mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去
した。５−１２％ 酢酸エチル−ＣＨ２Ｃl２の勾配のシリカ１０ｇのＳＰＥカラ
ムのクロマトグラフィーで得られた残留物を精製し、５３.３mg(６６％)の標題
化合物を蒼白色黄色樹脂として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ
８.７７(dd，１Ｈ，Ｊ＝４.２，１.６Ｈz)，８.０４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.４Ｈz)
，８.０２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz)，７.９０(ｓ，１Ｈ)，７.４１(dd，１Ｈ，
Ｊ＝９.０，２.６Ｈz)，７.３６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３，４.２Ｈz)，７.２７(ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz)，３.９２(ｓ，３Ｈ)および２.４５(ｓ，３Ｈ)。マスス
ペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値：３３１.１(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：：３３１.２。
【０５４９】 ｂ)５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミ
ジン 塩酸塩：トリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、０.７６mL、１.
５２mmol)を、無水トルエン(０.７６mL)中の塩化アンモニウム(８５.６mg、１.
６０mmol)の懸濁液に、Ａrの下で０℃で滴下した。混合物を２５℃で３０分間撹
拌し、次に、５０.２mg(０.１５２mmol)の５−メチルチオ−４−(６−キノリル
アミノ)チオフェン−２−カルボン酸メチル(前段階のように製造)を添加した。
反応混合物を１００℃までゆっくりと加熱し、４時間撹拌した。冷却した混合物
をクロロホルム(１５mL)中のシリカゲル(３ｇ)の激しく撹拌したスラリーに添加
した。懸濁液を、２５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２(２回５mL)、５０％ ＭeＯＨ−
ＣＨ２Ｃl２(２回５mL)および７５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２(２回５mL)で洗浄し
ながら濾過(セライト)した。合わせた洗浄物を濃縮し、得られた残留物を、１０
−１５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２勾配のシリカ５ｇのＳＰＥカラムで精製し、４
２.２mg(７９％)の標題化合物を黄色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６，４００ＭＨz)δ９.３９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.１２(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，
８.６３(dd，１Ｈ，Ｊ＝４.２，１.６Ｈz)，８.４４(ｓ，１Ｈ)，８.１６(ｍ，
２Ｈ)，７.８９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz)，７.５４(dd，１Ｈ，Ｊ＝９.１，２.
６Ｈz)，７.３９(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.３，４.２Ｈz)，７.２０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
.５Ｈz)および２.５５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ １４ Ｎ４Ｓ２の計算値：３１５.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１５.２。
【０５５０】 実施例１９８ ５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボン酸塩メチル：実施例１９７、段階(ａ)と同じ方法に従い、６２.２mg(０.
２３３mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、４.７mg(９.０mol％)の酢酸パラジウム
(II)、２０.０mg(１３.８mol％)のラセミ体のＢＩＮＡＰ、１４０mg(０.４３０m
mol)の炭酸セシウム、４８.２mg(０.２８５mmol)の３−アミノビフェニルおよび
４６６μLのトルエンを使用し、前記のように、２０−４０％ ＣＨ２Ｃl２−ヘ
キサンを使用してクロマトグラフィーを行い、５２.３mg(６３％)の標題化合物
を黄色樹脂として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ７.８１(ｓ，
１Ｈ)，７.６１(ｍ，２Ｈ)，７.４６(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，２Ｈ)，７.２１(
ｍ，２Ｈ)，７.０３(ｍ，１Ｈ)，６.２２(ｓ，１Ｈ)，３.９０(ｓ，３Ｈ)，２.
４３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ２Ｓ２の
計算値：３５６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５６.２。
【０５５１】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボキサミジン 塩酸塩：実施例１９７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、４６.４
mg(０.１３１mmol)の５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.７６mLのトリメ
チルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、１.５７mmol)、８７.７mgの塩化アン
モニウム(１.６４mmol)および０.７９mLのトルエンを使用して、５−１０％ Ｍe
ＯＨ−ＣＨ２Ｃl２のシリカ５ｇのＳＰＥカラムで精製し、４６.８mg(９５％)の
標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈz)δ９.０４(ｂｒ ｓ，４Ｈ)，８.１０(ｓ，１Ｈ)，８.０６(ｓ，１Ｈ)，７.
６２(ｍ，２Ｈ)，７.４６(ｍ，２Ｈ)，７.３５(ｍ，２Ｈ)，７.１９(ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝１.９Ｈz)，７.１２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，６.９５(dd，１Ｈ，Ｊ＝７
.８，１.９Ｈz)，２.５３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１
８Ｈ１７Ｎ３Ｓ２の計算値：３４０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４０.２。
【０５５２】 実施例１９９ ５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸メ
チル：実施例１９７、段階(ａ)と同じ方法に従って、１０４mg(０.３８９mmol)
の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例２４
１、段階(ａ)のように製造)、７.１mg(８.１mol％)の酢酸パラジウム(II)、２９
.３mg(１２.１mol％)のラセミ体のＢＩＮＡＰ、１９２mg(０.５８９mmol)の炭酸
セシウム、７０.５mg(０.４８９mmol)の３−アミノキノリンおよび７７８μLの
トルエンを使用して、前記のように、３−８％ 酢酸エチル−ＣＨ２Ｃl２を使用
してクロマトグラフィーを行い、３４.４mg(２７％)の標題化合物を黄色樹脂と
して得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ８.７３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
.５Ｈz)，８.０４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，７.８５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈz
)，７.７１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈz)，７.６２(ｍ，１Ｈ)，７.５６(ｍ，２Ｈ)
，６.３４(ｓ，１Ｈ)，３.９３(ｓ，３Ｈ)および２.４６(ｓ，３Ｈ)。マススペ
クトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値：３３１.１(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３３１.３。
【０５５３】 ｂ)５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミ
ジン 塩酸塩：実施例１９７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、３２.３mg(０.０９
７７mmol)の５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カル
ボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.５８６mLのトリメチルアルミニウム(
トルエン中の２.０Ｍ、１.１７mmol)および６５.８mgの塩化アンモニウム(１.２
６mmol)および０.５９mLのトルエンを使用して、５−１２％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃ
l２のシリカ５ｇのＳＰＥカラムで精製し、ＭeＯＨ−ＭeＣＮ(１：１)から濃縮
して、１７.３mg(５１％)の標題化合物を明黄褐色結晶性固形物として得た。１
Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ９.０９(ｂｒ ｓ，４Ｈ)，８.７
９(ｓ，１Ｈ)，８.５６(ｓ，１Ｈ)，８.１２(ｓ，１Ｈ)，７.８９(ｍ，１Ｈ)，
７.７９(ｍ，１Ｈ)，７.５６(ｓ，１Ｈ)，７.５０(ｍ，２Ｈ)および２.５５(ｓ
，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｓ２の計算値：
３１５.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１５.４。
【０５５４】 実施例２００ ５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
サミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例１９７、段階(ａ)と同じ方法に従って、５０.９mg(０.１
９１mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実
施例２４１、段階(ａ)のように製造)、２.７mg(６.３mol％)の酢酸パラジウム(I
I)、１１.３mg(９.５mol％)のラセミ体のＢＩＮＡＰ、１０１mg(０.３１０mmol)
の炭酸セシウム、２５.９mg(０.２７０mmol)の２−アミノピリミジンおよび３８
１μLのジオキサンを使用し、前記のように５−１０％ 酢酸エチル−ヘキサンを
使用してクロマトグラフィーを行い、１６.７mg(３１％)の標題化合物を黄色結
晶性固形物として得た：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ８.７２(ｓ，
１Ｈ)，８.４９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz)，６.８０(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz)
，３.９２(ｓ，３Ｈ)，２.４２(ｓ，３Ｈ)および１.２８(ｂｒ ｓ，２Ｈ)。マ
ススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：２８２.
０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８２.３。
【０５５５】 ｂ)５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カル
ボキサミジン 塩酸塩：実施例１９７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、１５.２mg
(０.０５４０mmol)の５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオ
フェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.３２４mLのトリメ
チルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、０.６４８mmol)および３６.４mgの塩
化アンモニウム(０.６８０mmol)および０.３２mLのトルエンを使用して、５−１
５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２のシリカ２ｇのＳＰＥカラムで精製し、ＭeＯＨ−Ｍ
eＣＮ(１：１０)から濃縮して、１１.４mg(７０％)の標題化合物を明黄色結晶性
固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz)δ９.２４(ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ)，８.８５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.４５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz)
，８.２５(ｓ，１Ｈ)，６.８７(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈz)および２.５３(ｓ，３
Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ５Ｓ２の計算値：２６
６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２６６.２。
【０５５６】 実施例２０１ ４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル：実施例１９７、段階(ａ)と同じ方法に従って、１２２mg
(０.４５７mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、９.９mg(９.７mol％)の酢酸パラ
ジウム(II)、４２.３mg(１４.９mol％)のラセミ体のＢＩＮＡＰ、２０６mg(０.
６３２mmol)の炭酸セシウム、１０２mg(０.５８２mmol)の４−シクロヘキシルア
ニリンおよび９１３μLのトルエンを使用し、前記のように、２０−４０％ ＣＨ ２ Ｃl２−ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行い、７３.８mg(４５％)の
標題化合物を明緑色樹脂として得た：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ
７.７４(ｓ，１Ｈ)，７.１５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz)，６.９８(ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８.４Ｈz)，６.１２(ｓ，１Ｈ)，３.８８(ｓ，３Ｈ)，２.４８(ｍ，１Ｈ)，２
.３９(ｓ，３Ｈ)，１.８７(ｍ，４Ｈ)，１.７６(ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.５
Ｈz)，１.４１(ｍ，４Ｈ)および１.２８(ｍ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，
ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ２の計算値：３６２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６
２.４。
【０５５７】 ｂ)４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン 塩酸塩：実施例１９７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、
７０.２mg(０.１９４mmol)の４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.９
７０mLのトリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、１.９４mmol)、１０９
mgの塩化アンモニウム(２.０４mmol)および０.９７mLのトルエンを使用し、４−
８％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２のシリカ１０ｇのＳＰＥカラムで精製し、５７.７mg
(７８％)の標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６
，４００ＭＨz)δ８.４５(ｂｒ ｓ，４Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)，７.８６(ｓ，
１Ｈ)，７.０８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz)，６.９２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz)
，２.４８(ｓ，３Ｈ)，１.６５−１.８５(ｍ，５Ｈ)および１.３５(ｍ，５Ｈ)。
マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｓ２の計算値：３４６.１(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.４。
【０５５８】 実施例２０２ ４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル １.０ｇ(４.３０mmol)の５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオチオフェ
ン−３−カルボン酸(実施例９５のように製造)、１.０１mL(１.１当量、４.７３
mmol)のジフェニルフォスフォリルアジド、および１.５７mL(２.１当量、９.０
３mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む圧力管(Ace Glass，Vinela
nd，NJ)に、７mLのｔ−ブタノールを負荷した。得られた混合物をシールし、８
０℃まで油浴中で６時間加熱した。暗反応混合物を環境温度まで冷却し、減圧下
で濃縮した。粗油状物を３mLのＣＨ２Ｃl２に溶解し、次に２mLの１：１ ＣＨ
２Ｃl２−トリフルオロ酢酸、続いて０.５mL Ｈ２Ｏで処理した。６時間後、混
合物を減圧下で濃縮し、５０mLのＣＨ２Ｃl２に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ３で洗浄
し、乾燥(Ｎa２ＳＯ４)し、シリカゲルのパッドを通して５０％ 酢酸エチル−ヘ
キサンで溶出した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗アミンを分取薄層クロマトグラフ
ィー(２０％ 酢酸エチル−ヘキサン、２０００μｍ ＳｉＯ２ゲル)で精製し、
２１０mg(２４％)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チルを蜂蜜色(honey-colored)の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ ６ ，３００ＭＨz)δ２.２８(ｓ，３Ｈ)，３.７７(ｓ，３Ｈ)，５.３６(ｂｓ，２
Ｈ)，７.２４(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ７Ｈ９ＮＯ２Ｓ ２ の計算値：２０４.０２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２０４.０。
【０５５９】 実施例２０３ ４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル ４３μL(１.２当量、０.５７mmol)のチオフォスゲン(Ａldrich Ｃhemical，Ｍ
ilwaukee，ＷＩ)を、９８mg(０.４８mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチルの撹拌中の５mLの二相性のＣＨ２Ｃl２−ＮaＨＣＯ ３ (１：１、ｖ／ｖ)混合物に添加した。反応物を一晩激しく撹拌し、ＣＨ２Ｃl
２(５０mL)で溶出し、層を分離した。有機層をＮaＨＣＯ３(１回１５mL)および
食塩水(１回１５mL)で洗浄し、乾燥した(Ｎa２ＳＯ４)。減圧下で溶媒を濃縮し
、粗イソチオシアネートを得た。それをＭeＯＨ中の５mLの２Ｍ ＮＨ３に溶解
し、一晩撹拌した。反応物を１／２容積まで濃縮し濾過した。濾過した固形物を
アセトンで洗浄し、乾燥し、７９.８mg(６３.４％)の４−[(アミノチオキソメチ
ル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを明黄褐色固形
物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz)δ２.５１(ｓ，３
Ｈ)，３.８１(ｓ，３Ｈ)，７.４１(ｂｓ，２Ｈ)，８.０３(ｓ，１Ｈ)および９.
２７(ｂｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ３ の計算値：２６３.００(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２６３.２。
【０５６０】 実施例２０４ ５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]
チオフェン−２−カルボキサミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル)アミノ
]チオフェン−２−カルボン酸メチル：４０mg(０.１５mmol)の４−[(アミノチオ
キソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルおよび
３０.３mg(１当量、０.１５mmol)のブロモアセトフェノンを含む２５−mL丸底フ
ラスコへ２mLのアセトンを添加し、得られた混合物を１８時間加熱還流した。反
応物を室温に冷却し、濾過し、５０mg(９２％)の５−メチルチオ−４−[(４−フ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メ
チルを得、それを更なる精製をせずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６
，３００ＭＨz)δ２.４９(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，７.０９(ｓ，１Ｈ)
，７.２６−７.４８(ｍ，３Ｈ)，７.８５(ｍ，２Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，１０
.０６(ｂｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２
Ｓ３の計算値：３６３.０３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６３.４。
【０５６１】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル)アミノ
]チオフェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を
使用して、４７mg(０.１３mmol)の５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３
−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メチルを、０.５
mL(８当量、１.０４mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と反応させ、分取薄層ク
ロマトグラフィー(２０％ ＭeＯＨ−ＣＨＣl３−飽和ＮＨ３、５００μｍ Ｓｉ
Ｏ２ゲルプレート)で精製し、１９mg(４２％)の５−メチルチオ−４−[(４−フ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボキサミ
ジンを黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz)δ
２.４３(ｓ，３Ｈ)，７.２７−７.４２(ｍ，４Ｈ)，７.９０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.
１Ｈz)，８.４１(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１４
Ｎ４Ｓ３の計算値：３４７.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４７.１。
【０５６２】 実施例２０５ ５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン ａ)５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例２０４、段階(ａ
)と同様の方法を使用して、５３mg(０.２mmol)の４−[(アミノチオキソメチル)
アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを５５.６mg(０.２
mmol)の４−フェニル−ブロモアセトフェノンと３時間反応させ、５７mg(６５％
)の５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz)δ２.５１(ｓ，３Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，６.９
３(ｓ，１Ｈロトマー)，７.１０(ｓ，１Ｈロトマー)，７.２７(ｓ，１Ｈロトマ
ー)，７.３７−７.５０(ｍ，３Ｈロトマー)，７.７２−７.７６(ｍ，４Ｈロトマ
ー)，８.４(ｄ，２Ｈ，８.４Ｈz)，８.６６(ｓ，１Ｈロトマー)，１０.１０(ｂ
ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計
算値：４３９.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３９.２。
【０５６３】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル(１,３−チアゾール−２
−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)
と同様の方法を使用して、５７mg(０.１２mmol)の５−メチルチオ−４−{[４−(
４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]アミノ}チオフェン−２
−カルボン酸メチルを６.７当量(０.８７mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と反
応させ、分取薄層クロマトグラフィー(２０％ ＭeＯＨ−ＣＨＣl３−飽和ＮＨ３ 、５００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、２０.７mg(４０.７％)の５−メチ
ルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]ア
ミノ}チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６ ，４００ＭＨz)δ２.５１(ｓ，３Ｈ)，６.９３(ｓ，１Ｈ)，７.１０(ｓ，１Ｈ)
，７.２７(ｓ，１Ｈ)，７.３５−７.５０(ｍ，４Ｈ)，７.７２−７.７６(ｍ，４
Ｈ)，７.９４−７.９６(ｍ，２Ｈ)，８.６６(ｓ，１Ｈ)，１０.１１(ｂｓ，１Ｈ
)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｓ３の計算値：４２３.
０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２３.２。
【０５６４】 実施例２０６ ４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル)アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例２０４、段階(ａ)と
同様の方法を使用して、５１mg(０.１９mmol)の４−[(アミノチオキソメチル)ア
ミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを、２mLのＤＭＦ中
の、４１.４mg(０.３８mmol)の２−ブロモプロピオフェノン(Ａldrich Ｃhemica
l Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ)と４時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し
、７３mg(１００％)の４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２
−イル))アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：３７７
.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７７.２。
【０５６５】 ｂ)４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と
同様の方法を使用して、７３mg(０.１９mmol)の４−[(５−メチル−４−フェニ
ル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチルを８当量(１.５mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と反応させ
、分取薄層クロマトグラフィー(２０％−ＭeＯＨ−ＣＨＣl３−飽和ＮＨ３、５
００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、１７.９mg(２６％)の４−[(５−メチル
−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００
ＭＨz)：δ２.４０(ｓ，３Ｈ)，２.５１(ｓ，３Ｈロトマー)，２.７３(ｓ，３Ｈ
ロトマー)，７.２９−７.４４(ｍ，２Ｈロトマー)，７.６４−７.７３(ｍ，３Ｈ
ロトマー)，７.９５(ｓ，１Ｈロトマー)，８.０６(ｓ，１Ｈロトマー)。マスス
ペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｓ３の計算値：３６１.０６(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３６１.２。
【０５６６】 実施例２０７ ４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾールイン−２
−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２
−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例
２０４、段階(ａ)と同様の方法を使用して、５６mg(０.２１mmol)の４−[(アミ
ノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を４０mg(０.２１mmol)のブロモトリフルオロアセトン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo
.，Ｍilwaukee，ＷＩ)と反応させ、４０.３mg(５４％)の４−{[４−ヒドロキシ
−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾールイン−２−イル)]アミノ}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ)：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ３の計算値：３７３.００(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：３７３.０。
【０５６７】 ｂ)４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２
−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：実施例
１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、４０mg(０.１１mmol)の４−{[４−
ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−イル)]アミノ
}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを８当量(０.８９mmol)の
ＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と反応させ、分取薄層クロマトグラフィー(２０％−
ＭeＯＨ−ＣＨＣl３−飽和ＮＨ３、５００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、
１１mg(２８％)の４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チ
アゾリン−２−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジンを、環化したアミナールおよび開環イミン互変異性体の約１：１の混合物と
して得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨz)δ２.７３(ｓ，３Ｈ互
変異性体)，２.８９(ｓ，３Ｈ互変異性体)，３.３６(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈz)
，３.６２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz)，７.９５(ｓ，１Ｈ)，８.３６(ｂｓ，２Ｈ
)，９.７９(ｂｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３ Ｎ４ＯＳ３の計算値：３５７.０１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５７.２。
【０５６８】 実施例２０８ ５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸メ
チル：オーブン乾燥したテフロンコートの撹拌棒およびゴム隔壁を備えた丸底フ
ラスコに、１９０mg(０.９３mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル、３２０mg(２当量、１.８６mmol)の２−ナフタレンボロ
ン酸(Lancaster Synthesis，Windham，NH)、および１６８mg(１当量、０.９３mm
ol)のＣｕ(ＯＡｃ)２(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ)を添加した
。Ａrでフラスコをフラッシュし、次に、４mLのＣＨ２Ｃl２、続いて２５９μL(
２当量、１.８６mmol)のＮＥt３で負荷した。混合物を４８時間激しく撹拌し、
次に、５０％ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、ＳｉＯ２の小パッドを通して
濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(２５
％ 酢酸エチル−ヘキサン、１０００μＭ ＳｉＯ２プレート)によって濾過し、
１７０mg(５５％)の５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２
−カルボン酸メチルを得、５４mg(２８％)の４−アミノ−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチルを回収した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨ
z)δ２.４３(ｓ，３Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，６.２９(ｓ，１Ｈ)，７.２１(dd
，１Ｈ，Ｊ＝２.３５，８.７Ｈz)，７.３３−７.３７(ｍ，２Ｈ)，７.４５(ｍ，
１Ｈ)，７.７１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，７.７８(ｍ，２Ｈ)，７.８８(ｓ，
１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２の計算値：
３３０.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３０.１。
【０５６９】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミ
ジン 塩酸塩：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、７３０mg(２.
２１mmol)の５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カル
ボン酸メチルを、８当量(１７.７mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と反応させ
、分取薄層クロマトグラフィー(２０％−ＭeＯＨ−ＣＨＣl３−飽和ＮＨ３、１
０００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、５−メチルチオ−４−(２−ナフチル
アミノ)チオフェン−２−カルボキサミジンを得、これを４mLの乾燥ＭeＯＨに溶
解し、０℃に冷却し、エーテル中の１.６mL(１.５当量、３.３１mmol)の２Ｍ
ＨＣlで注意深く処理した。反応物を５℃で一晩貯蔵し、次に、トルエン(３回１
０mL)、次にヘキサン(２回１０mL)で減圧下で濃縮した。黄色固形物を真空下で
乾燥し、４１５mg(５３.６％)の５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チ
オフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６ ，４００ＭＨz)δ２.５３(ｓ，３Ｈ)，７.２０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２Ｈz)，７.
２４−７.３１(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.６９(ｄ，１Ｈ，８.１Ｈz)
，７.７５−７.７９(ｍ，２Ｈ)，８.１３(ｓ，１Ｈ)，８.２４(ｓ，１Ｈ)，９.
０６(ｂｓ，２Ｈ)，９.３３(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：３１４.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１４.５。
【０５７０】 実施例２０９ ４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、６６.６mg(０
.３２mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
、１００mg(２当量、０.６４mmol)の４−クロロフェニルボロン酸と反応させ、
１１.８mg(１１.７％)の４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルおよび２１mg(３１.５％)の未反応出発物質を
得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ２.４１(ｓ，３Ｈ)，３.８９(
ｓ，３Ｈ)，６.０９(ｂｓ，１Ｈ)，６.９４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz)，７.２５
(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz)，７.７０(ｓ，１Ｈ)。
【０５７１】 ｂ)４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン 塩酸塩：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、１１.
８mg(０.０３７mmol)の４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを８当量(２.９６mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃ
l試薬と反応させ、１３mg(１００％)の４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.４１(ｓ，３Ｈ)，６.９１−６.９５(ｍ，２Ｈ)，
７.１０−７.１３(ｍ，２Ｈ)，７.６４(ｓ，１Ｈ)，７.９３(ｓ，１Ｈ)，８.６
７(ｂｓ，２Ｈ)，９.１１(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ
１２Ｈ１２ＣlＮ３Ｓ２の計算値：２９８.０２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９８.１。
【０５７２】 実施例２１０ ４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、５５.７mg(０
.２７mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
、７３.４mg(２当量、０.５４mmol)の３−メチルフェニルボロン酸と反応させ、
２９.２mg(３６.８％)の４−[(３−メチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ２.
３５(ｓ，３Ｈ)，２.４０(ｓ，３Ｈ)，３.８９(ｓ，３Ｈ)，６.１１(ｂｓ，１Ｈ
)，６.８０−６.８６(ｍ，３Ｈ)，７.２０(ｍ，１Ｈ)，７.７７(ｓ，１Ｈ)。マ
ススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２の計算値：２９４.０
６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.１。
【０５７３】 ｂ)４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２９.２mg(０
.０９８mmol)の４−[(３−メチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルを、８当量(０.７８mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と反応さ
せ、分取薄層クロマトグラフィー(２０％−ＭeＯＨ−ＣＨＣl３−飽和ＮＨ３、
５００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、２７mg(１００％)の４−[(３−メチ
ルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た
。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ２.２４(ｓ，３Ｈ)，２.５０(ｓ，
３Ｈ)，６.６５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈz)，６.７４−６.７６(ｍ，２Ｈ)，７.
１０(ｍ，１Ｈ)，７.８８(ｓ，１Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)，９.０７(ｂｓ，３Ｈ
)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：２７８.
０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７８.２。
【０５７４】 実施例２１１ ４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン ａ)メチル−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキシレート：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７
３.２mg(０.３５mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチルを、１０９mg(２当量、０.７０mmol)の３−メトキシフェニルボロン酸
と反応させ、２５.２mg(２３％)の４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３ ，４００ＭＨz)δ２.４０(ｓ，３Ｈ)，３.８１(ｓ，３Ｈ)，３.８９(ｓ，３Ｈ)
，６.１２(ｓ，１Ｈ)，６.４３−６.６３(ｍ，２Ｈ)，７.２０(ｍ，１Ｈ)，７.
７８(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３Ｓ２の
計算値：３１０.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１０.１。
【０５７５】 ｂ)４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン 塩酸塩：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２５.
２mg(０.０８１mmol)の４−[(３−メチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.６４mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬
と反応させ、２７mg(１００％)の４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，
４００ＭＨz)δ２.４９(ｓ，３Ｈ)，３.７１(ｓ，３Ｈ)，６.４１(dd，１Ｈ，Ｊ
＝２.１，８.０Ｈz)，６.４９(ｍ，１Ｈ)，６.５０−６.５４(ｍ，１Ｈ)，７.１
２(ｍ ，１Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)，８.０１(ｓ，１Ｈ)，８.８８(ｂｓ，２Ｈ
)，９.２３(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ ＯＳ２の計算値：２９４.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.１。
【０５７６】 実施例２１２ ４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン ａ)４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４
.４mg(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルを、１１８mg(２当量、０.７２mmol)の３−イソプロピルフェニルボロン
酸と反応させ、２２.６mg(１９.５％)の４−[(３−メチルエチルフェニル)アミ
ノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ１.２７(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈz)，２.４０(ｓ，３
Ｈ)，２.８９(ｍ，１Ｈ)，３.８８(ｓ，３Ｈ)，６.１５(ｓ，１Ｈ)，６.８６−
６.８９(ｍ，３Ｈ)，７.２４(ｍ，１Ｈ)，７.７７(ｓ，１Ｈ)。
【０５７７】 ｂ)４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２２
.６mg(０.０７mmol)の４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.５６mmol)のＡｌＭe３／
ＮＨ４Ｃl試薬と反応させ、１８.９mg(７８.８％)の)４−{[３−(メチルエチル)
フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。 １ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ１.１８(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈ
z)，２.５１(ｓ，３Ｈ)，２.８１(ｍ，１Ｈ)，６.７１−６.７７(ｍ，２Ｈ)，６
.８５(ｓ，１Ｈ)，７.１４(ｍ，１Ｈ)，７.９８(ｓ，１Ｈ)，８.３２(ｓ，１Ｈ)
，８.８８(ｂｓ，２Ｈ)，９.２３(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／
ｚ)：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ２の計算値：３０６.１１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０６.
２。
【０５７８】 実施例２１３ ５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４.４mg(０
.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
、１２０mg(２当量、０.７２mmol)の３−ニトロフェニルボロン酸と反応させ、
１４.５mg(１２.４％)の５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨ
z)δ２.４５(ｓ，３Ｈ)，３.９３(ｓ，３Ｈ)，６.２１(ｓ，１Ｈ)，７.４１−７
.４７(ｍ，２Ｈ)，７.７３−７.７８(ｍ，３Ｈ)。
【０５７９】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、１４.５mg(０
.０４mmol)の５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−
２−カルボン酸メチルを、８当量(０.３５mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と
反応させ、４.３mg(３４.８％)の５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)
アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ
／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値：３０９.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３
０９.２。
【０５８０】 実施例２１４ ４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン ａ)４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４
.４mg(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルを、１１８mg(２当量、０.７２mmol)の４−イソプロピルフェニルボロン
酸と反応させ、１４.５mg(１２.５％)の４−[(４−メチルエチルフェニル)アミ
ノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ１.２６(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈz)，２.３９(ｓ，３
Ｈ)，２.８９(ｍ，１Ｈ)，３.８９(ｓ，３Ｈ)，６.９８−７.０１(ｍ，２Ｈ)，
７.１７−７.１９(ｍ，２Ｈ)，７.７３(ｓ，１Ｈ)。
【０５８１】 ｂ)４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、１４
.５mg(０.０４５mmol)の４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.３６mmol)のＡｌＭe３ ／ＮＨ４Ｃl試薬と反応させ、１１.４mg(７４％)の４−{[４−(メチルエチル)フ
ェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ１.１７(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈz)
，２.５１(ｓ，３Ｈ)，２.８１(ｍ，１Ｈ)，６.９２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.４Ｈz
)，７.１０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈz)，７.８８(ｓ，１Ｈ)，７.９６(ｓ，１
Ｈ)，８.８９(ｂｓ，２Ｈ)，９.２２(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ
／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ２の計算値：３０６.１１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０６
.２。
【０５８２】 実施例２１５ ４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン ａ)４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４.４m
g(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ルを、１０８mg(２当量、０.７２mmol)の３,４−ジメチルフェニルボロン酸と反
応させ、１３５.９mg(３２.４％)の４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃl３，４００ＭＨz)δ２.２４(ｓ，３Ｈ)，２.２６(ｓ，３Ｈ)，２.３８(ｓ，
３Ｈ)，３.８８(ｓ，３Ｈ)，６.１１(ｂｓ，１Ｈ)，６.８０−６.８４(ｍ，２Ｈ
)，７.０７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈz)，７.７１(ｓ，１Ｈ)。
【０５８３】 ｂ)４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、３５.６m
g(０.１１６mmol)の４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.９３mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ ４ Ｃl試薬と反応させ、２６.１mg(６８.５％)の４−[(３,４−ジメチルフェニル
)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.１３(ｓ，３Ｈ)，２.１６(ｓ，３Ｈ)
，２.５１(ｓ，３Ｈ)，６.６９−６.７８(ｍ，２Ｈ)，６.９９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０.８Ｈz)，７.７６(ｓ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，８.８２(ｂｓ，２Ｈ)，
９.１７(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｓ
２の計算値２９２.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９２.２。
【０５８４】 実施例２１６ ５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４.４mg(
０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を、１４２.５mg(２当量、０.７２mmol)の４−フェニルフェニルボロン酸と反応
させ、２４.５mg(１９.１％)の４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４
００ＭＨz)δ２.４５(ｓ，３Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，６.３８(ｂｓ，１Ｈ)，
７.０８−７.１４(ｍ，２Ｈ)，７.３３(ｍ，１Ｈ)，７.４３−７.４６(ｍ，２Ｈ
)，７.５４−７.６０(ｍ，４Ｈ)，７.８２(ｓ，１Ｈ)。
【０５８５】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２４.５mg(
０.０７mmol)の４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.５６mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試
薬と反応させ、１６.９mg(６４.１％)の５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフ
ェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５１(ｓ，３Ｈ)，７.０３(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６
Ｈz)，７.２６−７.６１(ｍ，７Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，８.１５(ｓ，１Ｈ)，
８.８８(ｂｓ，２Ｈ)，９.２５(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)
：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｓ２の計算値：３４０.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４０.２。
【０５８６】 実施例２１７ ４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン ａ)４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用し
て、７４.４mg(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルを１５５.５mg(２当量、０.７２mmol)の３−フルオロ−４−フェ
ニルフェニルボロン酸と反応させ、５０.６mg(４１.６％)の４−[(３−フルオロ
−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ２.４４(ｓ，３Ｈ)，
３.９１(ｓ，３Ｈ)，６.１９(ｓ，１Ｈ)，６.７８−６.８６(ｍ，２Ｈ)，７.３
２−７.３９(ｍ，２Ｈ)，７.７３−７.４７(ｍ，２Ｈ)，７.５５(ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６.９Ｈz)，７.８２(ｓ，１Ｈ)。
【０５８７】 ｂ)４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用し
て、５０.６mg(０.１３mmol)のメチル４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニ
ル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを８当量(１.０
８mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と反応させ、３９mg(７６.１％)の４−[(３
−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５
１(ｓ，３Ｈ)，６.７５−６.８７(ｍ，２Ｈ)，７.３０−７.５０(ｍ，６Ｈ)，８
.０６(ｓ，１Ｈ)，８.３７(ｓ，１Ｈ)，８.９０(ｂｓ，２Ｈ)，９.２７(ｂｓ，
２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｓ２の計算値：
３５８.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５８.２。
【０５８８】 実施例２１８ ４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法
を使用して、７４.４mg(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチルを、１１９.４mg(２当量、０.７２mmol)の３,４−メチ
レンジオキシフェニルボロン酸と反応させ、２４.４mg(２０.９％)の４−(２Ｈ
−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ２
.３９(ｓ，３Ｈ)，３.８７(ｓ，３Ｈ)，５.９６(ｓ，２Ｈ)，６.００(ｂｓ，１
Ｈ)，６.５２(dd，１Ｈ，Ｊ＝２.３，８.３Ｈz)，６.６３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２
Ｈz)，６.７６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈz)，７.５９(ｓ，１Ｈ)。
【０５８９】 ｂ)４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法
を使用して、２４.４mg(０.０７５mmol)の４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキ
ソラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を、８当量(０.６mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と反応させ、７.７mg(２９.
７％)４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ
６，４００ＭＨz)δ２.５１(ｓ，３Ｈ)，５.９５(ｓ，２Ｈ)，６.４６(dd，１Ｈ
，Ｊ＝３.０，１１.２Ｈz)，６.６５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz)，６.７９(ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１１.０Ｈz)，７.８０(ｓ，１Ｈ)，７.８７(ｓ，１Ｈ)，８.９１(ｂ
ｓ，２Ｈ)，９.２４(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ １３ Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：３０８.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０８.２。
【０５９０】 実施例２１９ ４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４.４mg(０
.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
１２８mg(２当量、０.７２mmol)の４−ブチルフェニルボロン酸と反応させ、２
２.２mg(１８.３％)の４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)
δ０.９７(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz)，１.３８(ｍ，２Ｈ)，１.５９(ｍ，２Ｈ
水により不明瞭)，２.３９(ｓ，３Ｈ)，２.５８(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈz)，３.
９０(ｓ，３Ｈ)，６.１２(ｂｓ，１Ｈ)，６.９７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈz)，７
.１２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz)，７.７３(ｓ，１Ｈ)。
【０５９１】 ｂ)４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２２.２mg(０
.０６mmol)の４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチルを、８当量(０.５２mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬と
反応させ、１８.９mg(８８％)の４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ
６，４００ＭＨz)δ０.８９(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９.７Ｈz)，１.２３−１.３３(ｍ，
２Ｈ)，１.５１(ｍ，２Ｈ)，２.４７−２.５０(ｍ，２Ｈ ＤＭＳＯ−ｄ６によ
り不明瞭)，２.５１(ｓ，３Ｈ)，６.９０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.３Ｈz)，７.０５
(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈz)，７.８６(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｓ，１Ｈ)，８.７
８(ｂｓ，２Ｈ)，９.２１(ｂｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ
１６Ｈ２１Ｎ３Ｓ２の計算値：３２０.１３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２０.２。
【０５９２】 実施例２２０ ５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン ａ)メチル−５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキ
シレート：撹拌棒および隔壁キャップを備えた２ドラムバイアルに、６０mg(０.
２９mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルお
よび３０.７mg(０.２９mmol)のベンズアルデヒドを秤量した。バイアルを１mL
ＣＨ２Ｃl２−ＤＭＦ(２：１、ｖ／ｖ)で負荷し、１３５mg(２.２当量、０.６３
mmol)のＮaＨＢ(ＯＡｃ)３を添加した。反応物をＡrでフラッシュし、４８時間
撹拌した。この時、２mLのＣＨ３ＯＨを添加し、反応物をさらに１５分間撹拌し
、次に、２０mLのＣＨ２Ｃl２で希釈した。有機層を水で洗浄(２回２０mL)、乾
燥し(Ｎa２ＳＯ４)、減圧下で濃縮し、オーブン乾燥した２ドラムバイアルに移
し、粗メチル−５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボ
キシレートを非還元イミンと共に得た。粗反応混合物を、さらなる精製せずに、
アミジンに変換した。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２Ｓ ２ の計算値：２９４.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９２.２(イミン)，２９４.２。
【０５９３】 ｂ)５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン
：撹拌棒およびメチル−５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２
−カルボキシレート(推定０.２９mmol)を含む２ドラムバイアルに、２mLのトル
エン、続いて８当量(２.３２mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬を添加した。得
られた黄色混合物を１１０℃に３時間加熱し、環境温度に冷却し、次に、１０mL
のＣＨＣl３中の１ｇのＳｉＯ２ゲルのスラリーに添加した。１５分間の撹拌後
、スラリーを５０％ ＣＨＣl３−ＣＨ３ＯＨでシリカゲルのパッドを有する１５
mL焼結ガラス漏斗を通して溶出した。溶媒を媒減圧下で除去し、残留物を１０％
ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣl３で粉砕し濾過した。溶媒の減圧下での除去によって、粗
製の生成物−分取薄層クロマトグラフィー(５００μｍ ＳｉＯ２、２０％ ＣＨ ３ ＯＨ−ＣＨＣl３−飽和ＮＨ３)で精製した−１４.８mg(４−アミノ−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルからの１８.３％)の５−メチルチオ−
４−[ベンジルアミノ] チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.４９(ｓ，３Ｈ)，４.３５(ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝６.７Ｈz)，５.９１(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈz)，７.２０−７.３８(ｍ，６Ｈ)
。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：２７８.
０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７８.３。
【０５９４】 実施例２２１ ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン ａ)４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使用して、６０mg(０.２９
mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル、４２.
３mg(０.２９mmol)の５−インダンカルボキシアルデヒド、および１３５mg(２.
２当量、０.６３mmol)のＮaＨＢ(ＯＡｃ)３を反応させ、４−(インダン−５−イ
ルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。マスス
ペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ２の計算値：３３４.０９(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３３２.３(イミン)，３３３.４。
【０５９５】 ｂ)４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使用して、２２.０mg(４−
アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルからの２７.３％)の
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ１.９４−２.０
１(ｍ，２Ｈ)，２.４９(ｓ，３Ｈ)，２.７７−２.８２(ｍ，４Ｈ)，４.２９(ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈz)，５.７８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz)，７.０８(ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７.８Ｈz)，７.１４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz)，７.２０(ｓ，１Ｈ)，７.
２３(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｓ２の計
算値：３１８.１１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１８.３。
【０５９６】 実施例２２２ ４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使
用して、６０mg(０.２９mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル、４２.９mg(０.２９mmol)の２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラ
ン−５−カルボキシアルデヒド、および１３５mg(２.２当量、０.６３mmol)のＮ
aＨＢ(ＯＡｃ)３を反応させ、４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イ
ルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。マスス
ペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３Ｓ２の計算値：３３６.０７(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３３４.３(イミン)，３３５.３。
【０５９７】 ｂ)４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使
用して、２１.８mg(４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チルからの２３.５％)の４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミ
ノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.４９(ｓ，３Ｈ)，３.１３(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
８.７Ｈz)，４.２４(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.６ Ｈz)，４.４８(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.
７Ｈz)，５.６９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈz)，６.６８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈ
z)，７.０６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz)，７.２１(ｓ，１Ｈ)，７.２６(ｓ，１Ｈ
)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計算値：３２
０.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２０.３。
【０５９８】 実施例２２３ ５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフェ
ン−２−カルボキサミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオ
フェン−２−カルボン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使用し
て、６０mg(０.２９mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル、４９.９mg(０.２９mmol)の４−ホルミル−２−フェニルイミダゾ
ール、および１３５mg(２.２当量、０.６３mmol)のＮaＨＢ(ＯＡｃ)３を反応さ
せ)５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオ
フェン−２−カルボン酸メチルを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１ ７ Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：３６０.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６０.０。
【０５９９】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオ
フェン−２−カルボキサミジン：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使用し
て、３０.９mg(４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
からの３０％)の５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)
アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ ６ ，４００ＭＨz)δ２.４９(ｓ，３Ｈ)，４.３０−４.３８(ｍ，３Ｈ)，７.０９
(ｂｓ，１Ｈ)，７.３２(ｍ，１Ｈ)，７.４０−７.４４(ｍ，３Ｈ)，７.９０−７
.９５(ｍ，３Ｈ)，８.４３(ｂｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ １６ Ｈ１７Ｎ５Ｓ２の計算値：３４４.１０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４４.２。
【０６００】 実施例２２４ ５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使用して、６０mg(０.２
９mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル、４
５.５mg(０.２９mmol)の２−キノリンカルボキシアルデヒド、および１３５mg(
２.２当量、０.６３mmol)のＮaＨＢ(ＯＡｃ)３を反応させ、５−メチルチオ−４
−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。マ
ススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値：３４５.
０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４３.３(イミン)，３４５.２。
【０６０１】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボキサミジン：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使用して、２.５mg(４−
アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルからの２.６％)の５
−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサ
ミジンを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｓ２の計算
値：３２９.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２９.３。
【０６０２】 実施例２２５ ４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン ａ)４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使用して、
６１.６mg(０.３０mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル、４９.５mg(０.３０mmol)の３−アセトキシベンズアルデヒド、およ
び１３５mg(２.２当量、０.６３mmol)のＮaＨＢ(ＯＡｃ)３を反応させ、４−{[(
３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ３ Ｓ２の計算値：３５２.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５０.２(イミン)，３５２.１
。
【０６０３】 ｂ)４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使用して、
７.９mg(４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルからの
８.９％)の４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを得た；マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ １３ Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９４.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.３。
【０６０４】 実施例２２６ ５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン ａ)５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：０℃において４mLのＣＨ２Ｃl２における撹拌中の１１４mg(０.５
５mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル溶液
に、１４２μL(１.５当量、０.８２mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
を、シリンジ経由で、続いて７１.３μL(１.１当量、０.６１mmol)の塩化ベンゾ
イルを添加した。反応物を室温に暖め、さらに４時間撹拌した。この時、反応物
を４０mLの１：１ ＣＨ２Ｃl２−飽和ＮaＨＣＯ３(ｖ／ｖ)に分割し、有機層を
分離し、２０mLの食塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎa２ＳＯ４)、減圧下で濃縮し、１
１３mg(６６.８％)の５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフ
ェン−２−カルボン酸メチルを得た。これを、さらなる精製せずに、使用した。 １ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５５(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ
，３Ｈ)，７.４７−７.５６(ｍ，２Ｈ)，７.６４(ｍ，１Ｈ)，７.８８(ｓ，１Ｈ
)，７.９３−７.９９(ｍ，２Ｈ)，１０.１２(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ３Ｓ２の計算値：３０８.０４(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：３０８.２。
【０６０５】 ｂ)５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、１００mg(０.３
２mmol)の４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチルを、８当量(２.５８mmol)のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl
試薬と反応させ、９５.４mg(１００％)の５−メチルチオ−４−(フェニルカルボ
ニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５９(ｓ，３Ｈ)，７.３０−７.６４(ｍ，３Ｈ)，７.
９８−８.００(ｍ，２Ｈ)，８.２３(ｓ，１Ｈ)，９.１９(ｂｓ，２Ｈ)，９.４１
(ｂｓ，２Ｈ)，１０.３５(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１
３Ｈ１４Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９２.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９２.２。
【０６０６】 実施例２２７−２４０：各一連の、撹拌棒およびテフロンの隔壁を備えた２ドラ
ムバイアルに０.３から０.６mmolの間の塩酸(１当量)、続いて１当量の４−アミ
ノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを、１ＭのＣＨ２Ｃl２
溶液として添加した。各バイアルに、さらに２mLのＣＨ２Ｃl２を、続いて１.５
当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを負荷した。各バイアルをＡrで吹き
、３時間撹拌した。この時、４mLの飽和ＮaＨＣＯ３を各バイアルに添加し、５
分間撹拌を継続した。水性層をピペットで除去しＮa２ＳＯ４を各バイアルに添
加した。バイアルを一晩放置し、次に、内容物を、０.５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl ２ でシリカゲル５ｇ(ＳＰＥカラム)のカートリッジを通して溶出した。アミドを
、予め秤量した撹拌棒およびテフロン隔壁を備えた２ドラムバイアルに、次のア
ミジノ化反応のために減圧濃縮した。バイアルをＡrでパージし、２mLのトルエ
ン、続いて８当量のＡｌＭe３／ＮＨ４Ｃl試薬をトルエン中の１Ｍの溶液として
負荷した。反応物を加熱ブロック中で３時間１１０℃に加熱した。それらを、次
に、環境温度に冷却しそれぞれを、ピペットで１５mLのＣＨ２Ｃl２中の１.５ｇ
のシリカゲルのスラリーに添加した。各スラリーを１５分間激しく撹拌し、その
ときそれらを２０cmのシリカゲルを含む１５mLの焼結ガラス漏斗を５０％ ＣＨ
Ｃl３−ＭeＯＨで通して濾過した。黄色分画を採集し減圧下で濃縮した。固形物
を１０％ ＭeＯＨ−ＣＨＣl３で粉砕し、濾過した。減圧下で濃縮し、粗アミジ
ンを得た。これを分取薄層クロマトグラフィー(２０％ ＭeＯＨ−ＣＨＣl３−飽
和ＮＨ３、５００μｍ ＳｉＯ２)で精製し、それらのそれぞれの遊離塩基とし
てアミジンを得た。
【０６０７】
【表８】
【表９】
【表１０】 ａ.収率は、開始持の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルから算出した。
【０６０８】 実施例２２７ ４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン ａ)４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル：収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.４９(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，７.１２(ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１５.７Ｈz)，７.４１−７.６６(ｍ，６Ｈ)，８.２４(ｓ，１Ｈ)，９
.９２(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３Ｓ２
の計算値：３３４.０６(Ｍ＋Ｈ)，３３４.１。
【０６０９】 ｂ)４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈz)δ２.５４(ｓ，３Ｈ)，７.１３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.７Ｈz)，７.４１−７.
５１(ｍ，３Ｈ)，７.５９−７.６６(ｍ，２Ｈ)，８.４０(ｓ，１Ｈ)，８.８１(
ｂｓ，３Ｈ)，１０.０２(ｂｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１ ５ Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算値：３１８.０７(Ｍ＋Ｈ)，３１８.２。
【０６１０】 実施例２２８ ４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン ａ)４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル：収率：５３％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４０
０ＭＨz)δ２.５５(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，７.６２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
.５Ｈz)，７.８７(ｓ，１Ｈ)，７.９７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈz)，１０.２１(
ｓ，１Ｈ)。
【０６１１】 ｂ)４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６ ，４００ＭＨz)δ２.
５９(ｓ，３Ｈ)，７.６３−７.６６(ｍ，２Ｈ)，７.９８−８.０１(ｍ，２Ｈ)，
８.９９(ｂｓ，２Ｈ)，９.３３(ｂｓ，２Ｈ)，１０.３９(ｓ，１Ｈ)。マススペ
クトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１２ＣlＮ３ＯＳ２の計算値：３２６.０２(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２６.２。
【０６１２】 実施例２２９ ４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン ａ)４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル：収率：６９.９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈz)δ１.２２−１.８１(ｍ，１１Ｈ)，２.５１(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)
，７.９７(ｓ，１Ｈ)，９.５５(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：
Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３Ｓ２の計算値：３１４.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１４.２。
【０６１３】 ｂ)４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５９(ｓ
，３Ｈ)，７.６３−７.６６(ｍ，２Ｈ)，７.９８−８.０１(ｍ，２Ｈ)，８.９９
(ｂｓ，２Ｈ)，９.３３(ｂｓ，２Ｈ)，１０.３９(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(
ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９８.１０(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：２９８.２。
【０６１４】 実施例２３０ ４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル ａ)４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル：収率：８０％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５６(ｓ，３Ｈ)，２.６１(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，
３Ｈ)，７.７０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz)，７.８６(ｓ，１Ｈ)，８.１９(dd，
１Ｈ，Ｊ＝１.７，８.０Ｈz)，８.５６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.７Ｈz)，１０.４１(
ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計
算値：３６７.４２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６７.２。
【０６１５】 ｂ)４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００
ＭＨz)δ２.４７(ｓ，３Ｈ)，２.６１(ｓ，３Ｈ)，７.１２(ｂｓ，３Ｈ)，７.６
９−７.７３(ｍ，２Ｈ)，８.２０(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.６，７.９Ｈz)，８.５７(
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈz)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ
４Ｏ３Ｓ２の計算値：３５１.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５１.２。
【０６１６】 実施例２３１ ４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：収率：１００％；１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)
δ２.５４(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，６.７１(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.８，３.
４Ｈz)，７.３３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.５Ｈz)，７.８７(ｓ，１Ｈ)，７.９５(ｍ，
１Ｈ)，９.９３(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１１Ｎ
Ｏ４Ｓ２の計算値：２９８.０２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９８.３。
【０６１７】 ｂ)４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５１(ｓ，３
Ｈ)，６.７１(dd，１Ｈ，Ｊ＝１.８，３.５Ｈz)，７.１８(ｂｓ，３Ｈ)，７.３
２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.４Ｈz)，７.７９(ｓ，１Ｈ)，７.９６(ｍ，１Ｈ)。マスス
ペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：２８２.０４(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８２.２。
【０６１８】 実施例２３２ ４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン ａ)４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル：収率：９３.４％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００
ＭＨz)δ１.２３(ｓ，９Ｈ)，２.５１(ｓ，３Ｈ)，３.８１(ｓ，３Ｈ)，７.７４
(ｓ，１Ｈ)，９.０４(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ
１７ＮＯ３Ｓ２の計算値：２８８.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８８.１。
【０６１９】 ｂ)４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ１.２４(
ｓ，９Ｈ)，２.５５(ｓ，３Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，９.０(ｂｓ，３Ｈ)，９.
１(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計
算値：２７２.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７２.２。
【０６２０】 実施例２３３ ４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：収率：９６.９％。マスス
ペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１３Ｃl２ＮＯ５Ｓ２の計算値：４５７.９
７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５７.９。
【０６２１】 ｂ)４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５３(ｓ，３Ｈ)，６.１２−６.１７(ｍ，１Ｈ)，６.７
９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈz)，７.４０−７.４３(ｍ，２Ｈ)，７.７０(ｍ，１Ｈ
)，８.１３(ｓ，１Ｈ)，８.９２(ｂｓ，２Ｈ)，９.２１(ｂｓ，１Ｈ)，１０.０
６(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１４Ｃl２Ｎ３Ｏ３
Ｓ２の計算値：４４１.９９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４２.２。
【０６２２】 実施例２３４ ５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン ａ)５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：収率：８０.８％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ
７.５９−７.６７(ｍ，３Ｈ)，７.８０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈz)，８.０２−８
.３４(ｍ，４Ｈ)，１０.３８(ｓ，１Ｈ)。
【０６２３】 ｂ)５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５０(ｓ，３Ｈ)
，７.６０(ｍ，３Ｈ)，７.７６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈz)，７.９４(ｓ，１Ｈ)
，８.０３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈz)，８.０９(ｄ，１Ｈ，８.３Ｈz)，８.３０(
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ
３ＯＳ２の計算値：３４２.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４２.２。
【０６２４】 実施例２３５ ５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン ａ)５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：収率：８０.９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨ
z)δ２.５９(ｓ，３Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，８.０３−８.０６(ｍ，３Ｈ)，８
.２４−８.２９(ｍ，３Ｈ)，９.５８(ｓ，１Ｈ)，１０.６３(ｓ，１Ｈ)。
【０６２５】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カ
ルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.５３(ｓ，
３Ｈ)，７.２１(ｂｓ，３Ｈ)，７.７４(ｓ，１Ｈ)，７.９６−７.９８(ｍ，２Ｈ
)，８.１９−８.２２(ｍ，４Ｈ)，９.７７(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ
，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４ＯＳ２の計算値：３４３.４５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３４３.１。
【０６２６】 実施例２３６ ４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン ａ)４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：収率：９０.３％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，
４００ＭＨz)δ２.５５(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ)，
７.１９(ｍ，１Ｈ)，７.３９−７.５９(ｍ，３Ｈ)，７.８５(ｓ，１Ｈ)，１０.
０９(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４Ｓ２の
計算値：３３８.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３８.３。
【０６２７】 ｂ)４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.
５８(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，７.１９(dd，１Ｈ，Ｊ＝２.１，８.１Ｈz
)，７.４５−７.５７(ｍ，３Ｈ)，８.１５(ｓ，１Ｈ)，９.１１(ｂｓ，４Ｈ)，
１０.３２(ｂｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３
Ｏ２Ｓ２の計算値：３２２.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２２.２。
【０６２８】 実施例２３７ ４−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz
)δ２.４７(ｓ，３Ｈ)，３.６７(ｓ，２Ｈ)，３.７０(ｓ，３Ｈ)，３.７５(ｓ，
３Ｈ)，３.８０(ｓ，３Ｈ)，６.８１(dd，１Ｈ，Ｊ＝３.０，８.８Ｈz)，６.８
７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.０Ｈz)，６.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈz)，８.０４(ｓ
，１Ｈ)，９.６２(ｓ，１Ｈ)；
【０６２９】 ｂ)４−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz
)δ２.３８(ｓ，３Ｈ)，３.６６(ｓ，２Ｈ)，３.７０(ｓ，３Ｈ)，３.７６(ｓ，
３Ｈ)，６.８１(dd，１Ｈ，Ｊ＝３.３，８.０Ｈz)，６.８８−６.９４(ｍ，２Ｈ
)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，９.４２(ｂｓ，１Ｈ)。
【０６３０】 実施例２３８ ４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン ａ)４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ１.
３６(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈz)，２.５４(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，４.
１３(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈz)，７.０５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz)，７.８７(
ｓ，１Ｈ)，７.９３(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz)，９.９３(ｓ，１Ｈ)。マススペ
クトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ４Ｓ２の計算値：３５２.０７(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３５２.２。
【０６３１】 ｂ)４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ１.
３６(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈz)，２.５５(ｓ，３Ｈ)，４.１３(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７.０Ｈz)，７.０４−７.０８(ｍ，２Ｈ)，７.９４−７.９７(ｍ，２Ｈ)，８.０
９(ｓ，１Ｈ)；８.７３(ｂｓ，３Ｈ)，１０.０１(ｂｓ，１Ｈ)。マススペクトル
(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：３３６.０８(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：３３６.２。
【０６３２】 実施例２３９ ５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン ａ)５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：収率：７９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)
δ２.４８(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，４.７８(ｓ，２Ｈ)，６.９７−７.
０２(ｍ，２Ｈ)，７.３１−７.３５(ｍ，２Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，９.８０(
ｓ，１Ｈ)。
【０６３３】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カ
ルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)：δ２.５２(ｓ
，３Ｈ)，４.８１(ｓ，２Ｈ)，６.９７−７.０４(ｍ，３Ｈ)，７.３１−７.３５
(ｍ，２Ｈ)，８.２６(ｓ，１Ｈ)，８.８４(ｂｓ，４Ｈ)。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：３２２.４３(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：３２２.２。
【０６３４】 実施例２４０ ４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン ａ)４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル：収率：７９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４０
０ＭＨz)δ２.４０(ｓ，３Ｈ)，２.５５(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，４.７
８(ｓ，２Ｈ)，７.４２−７.４３(ｍ，２Ｈ)，７.４７−７.７７(ｍ，２Ｈ)，７
.８６(ｓ，１Ｈ)，１０.０６(ｓ，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ １５ Ｈ１５ＮＯ３Ｓ２の計算値：３２２.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２２.２。
【０６３５】 ｂ)４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ２.４
０(ｓ，３Ｈ)，２.５５(ｓ，３Ｈ)，７.４３−７.４４(ｍ，２Ｈ)，７.７５−７
.７８(ｍ，２Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，８.５２(ｂｓ，３Ｈ)，１０.１２(ｂｓ
，１Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算値
：３０６.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０６.２。
【０６３６】 実施例２４１ ａ)４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：Kleemann
，et al.の方法、欧州特許第０６７６３９５Ａ２号にしたがって調製した、撹拌
した乾燥メタノール(７５０mL)中の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸(８７mmol)溶液に、塩化チオニル(７mL、９６mmol)を滴下した。室
温で１０分間撹拌した後、溶液を加熱還流し、７.５時間撹拌した。溶液を冷却
し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物をジクロロメタン(１５００mL)に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(２回３００mL)、水(３００mL)、飽和食塩水(
３００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した
。得られた固形物を２回ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させ、４−ブロモ−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４.４ｇ、１９％)を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ７.６６(ｓ，１Ｈ)，３.９０(ｓ，３Ｈ)
，２.６０(ｓ，３Ｈ)。
【０６３７】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ} チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：６０mg(０.２２５mmol)のメチル４−ブロモ−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸の乾燥混合物を、先の段階のように製
造した３.０mg(６mole％)の酢酸パラジウム(II)(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍi
lwaukee，ＷＩ)、１２.６mg(９mole％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフ
ォスフィノ)−１,１'−ビナフチル(Strem，Newburyport，MA)、１１０mg(０.３
４mmol、１.５当量)の炭酸セシウム(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，Ｗ
Ｉ)、および５４mg(０.２９mmol、１.３当量)の３−ベンジルオキシアニリン(Ａ
ldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ)を、オーブン乾燥した１ドラムガラ
スバイアルに添加した。このバイアルをグラブバッグにおいて乾燥アルゴンでフ
ラッシュし、乾燥トルエン(４５０μL、０.５Ｍ)を添加し、集合を１００℃で３
６時間加熱した。冷却した懸濁液に酢酸エチル(４mL)を添加し、混合物を１イン
チのセライトを通過させ、酢酸エチル(２回４mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去
した。分取薄層クロマトグラフィー(１：１ジクロロメタン／ヘキサン)で精製し
、１３mgの標題化合物(１５％)を蒼白色黄色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ７.７７(ｓ，１Ｈ)，７.４７−６.５９(ｍ，９Ｈ)，
６.１１(ｓ，１Ｈ)，５.０７(ｓ，２Ｈ)，３.８９(ｓ，３Ｈ)，２.４７(ｓ，３
Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３Ｓ２の計算値：３
８６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８６.３。
【０６３８】 ｃ)５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェ
ン−２−カルボキサミジン：トリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、２
mL)を滴状に、１０分間にわたってトルエン(２mL)中の塩化アンモニウム(２１６
mg)の懸濁液に添加し、０℃で乾燥窒素下で撹拌した。混合物を２５℃で３０分
間撹拌した後、ほとんどの固形物が溶解したとき、この混合物をシリンジで取り
、１３mg(０.０３mmol)の５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェ
ニル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチルに添加した。反応混合物を段階
で加熱還流し、２時間１０分間撹拌した。冷却した混合物を、クロロホルム(２
０mL)中のシリカゲル(２ｇ)の激しく撹拌したスラリーに注いだ。この懸濁液に
メタノール(５０mL)を添加し、混合物を、焼結ガラスブフナー漏斗における１イ
ンチのシリカゲルを通して通過させ、メタノール(５０mL)で洗浄し、溶媒を減圧
下で除去した。粗製の生成物を、最初にジクロロメタンで洗浄し、次に生成物を
ジクロロメタン中の１０％ メタノールで溶出する、シリカゲル５ｇのＳＰＥカ
ラムで精製した。さらに生成物をDynamax C18カラム、６０Å孔径、１０μＭ粒
子サイズ、０.１％トリフルオロ酢酸中の４０ないし１００％ メタノールで３０
分間にわたって分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で精製し、５.４mg
の標題化合物(４５％)を黄色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４
００ＭＨz)δ７.８４(ｓ，１Ｈ)，７.４４−６.６０(ｍ，９Ｈ)，５.０８(ｓ，
２Ｈ)，２.４８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ ３ ＯＳ２の計算値：３７０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７０.２。
【０６３９】 実施例２４２ ａ)５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−
カルボン酸メチル：８０mg(０.２９９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルおよび７２mg(０.３８９mmol、１.３当量)３−フ
ェノキシアニリン(Aldrich，Ｍilwaukee，ＷＩ)の撹拌した懸濁液を、実施例２
４１、段階(ｂ)のように処理した。さらに生成物を分取薄層クロマトグラフィー
で精製し、ヘキサン中の１０％ 酢酸エチルで溶出し、３６mgの標題化合物(３２
％)を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ７.７６
(ｓ，１Ｈ)，７.４０−６.６５(ｍ，９Ｈ)，６.２６(ｓ，１Ｈ)，３.８９(ｓ，
３Ｈ)，２.４０(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ
Ｏ３Ｓ２の計算値：３７２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７２.２。
【０６４０】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−
カルボキサミジン：５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチル(３６mg、０.０９７mmol)を実施例２４１、段
階(ｃ)のように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。３０mgの標題化合物(８６％)
をオレンジ色のガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ９
.２８(ｓ，２Ｈ)，８.１１(ｓ，２Ｈ)，７.９９(ｓ，１Ｈ)，７.３４−６.５０(
ｍ，９Ｈ)，６.２９(ｓ，１Ｈ)，２.３５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，
ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計算値：３５６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５
６.２。
【０６４１】 実施例２４３ ａ)５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−
カルボキサミジン：８０mg(０.２９９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルおよび７２mg(０.３８９mmol、１.３当量)の４−
フェノキシアニリン(Aldrich，Ｍilwaukee，ＷＩ)の撹拌した懸濁液を実施例２
４１、段階(ｂ)のように処理した。さらに、生成物を、ヘキサン中の１０％ 酢
酸エチルで溶出して分取薄層クロマトグラフィーで精製し、５３mgの標題化合物
(４８％)を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)７.
７０(ｓ，１Ｈ)，７.３４−７.００(ｍ，９Ｈ)，６.１１(ｓ，１Ｈ)，３.８９(
ｓ，３Ｈ)，２.４２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１ ７ ＮＯ３Ｓ２の計算値：３７２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７２.１。
【０６４２】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−
カルボキサミジン：５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチル(５３mg、０.１４mmol)を、実施例２４１、段
階(ｃ)のように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。５８mgの標題化合物(定量的
収率)をオレンジ色のガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz
)δ８.８９(ｓ，２Ｈ)，８.５９(ｓ，２Ｈ)，８.００(ｓ，１Ｈ)，７.２５−６.
８７(ｍ，９Ｈ)，６.２０(ｓ，１Ｈ)，２.２７(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計算値：３５６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：３５６.２。
【０６４３】 実施例２４４ ａ)４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：１０３mg(０.３８６mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルおよび５７mg(０.４６mmol、１.２当量)の２−メ
トキシアニリン(Aldrich，Ｍilwaukee，ＷＩ)撹拌した懸濁液を実施例２４１、
段階(ｂ)と同様の方法で処理し、７８mg標題化合物(６５％)を黄色油状物として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ７.８２(ｓ，１Ｈ)，７.１２−
６.５２(ｍ，４Ｈ)，６.５２(ｓ，１Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，３.８７(ｓ，３
Ｈ)，２.４０(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ ３ Ｓ２の計算値：３１０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１０.２。
【０６４４】 ｂ)４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン：４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(７８mg、０.２５mmol)を実施例２４１、段階(ｃ)
のように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。７５mgの標題化合物(定量的収率)を
オレンジ色のガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨz)δ７.
９１(ｓ，１Ｈ)，７.１５−６.９３(ｍ，４Ｈ)，３.９３(ｓ，３Ｈ)，２.４８(
ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算
値：２９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.２。
【０６４５】 実施例２４５ ａ)４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：１００mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル、５１mg(１４.９mole％)のトリス(ジベンジリデン
アセトン)ジパラジウム(Lancaster，Pelham，NH)、５２mg(２２.３mole％)のラ
セミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル(Strem，
Newburyport，MA)、１８３mgの(０.５６mmol、１.５当量)炭酸セシウム(Ａldric
h Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ)、および７１μL(０.４９mmol、１.３当
量)の２−メチルアニリン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ)の乾燥
混合物を、オーブン乾燥したドラムガラスバイアルに添加した。このバイアルを
、乾燥アルゴンでグラブバッグにおいてフラッシュし、乾燥トルエン(７５０μL
、０.５Ｍ)を添加し、集合を１００℃で４０時間加熱した。冷却した懸濁液に、
酢酸エチル(４mL)を添加し、混合物を１インチのセライトを通して通過させ、酢
酸エチル(２回４mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。分取薄層クロマトグラ
フィー(１：１ジクロロメタン／ヘキサン)で精製し６７mgの標題化合物(６１％)
を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ７.６４(ｓ
，１Ｈ)，７.２３−６.９４(ｍ，４Ｈ)，５.９１(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，３.８８(ｓ
，３Ｈ)，２.４１(ｓ，３Ｈ)，２.３１(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ
／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２の計算値：２９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４
.２。
【０６４６】 ｂ)４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル(６７mg、０.２３mmol)を、実施例２４１、段階(ｃ)の
ように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。２０mgの標題化合物(３０％)を黄色ガ
ラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨz)δ７.５６(ｓ，１Ｈ)
，７.２４−６.９９(ｍ，４Ｈ)，２.４９(ｓ，３Ｈ)，２.２９(ｓ，３Ｈ)。マス
スペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：２７８.１(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：２７８.２。
【０６４７】 実施例２４６ ａ)４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：８０mg(０.２９９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルおよび４１μL(０.３８９mol、１.３当量)の３−クロ
ロアニリン(Aldrich，Ｍilwaukee，ＷＩ)の撹拌した懸濁液を実施例２４１、段
階(ｂ)と同様の方法で処理し、４７mgの標題化合物(５０％)を黄色油状物として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ７.７５(ｓ，１Ｈ)，７.２３−
６.８９(ｍ，４Ｈ)，６.１０(ｓ，１Ｈ)，３.８９(ｓ，３Ｈ)，２.４２(ｓ，３
Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ２Ｓ２Ｃlの計算値：
３１４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１４.１。
【０６４８】 ｂ)４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル(４７mg、０.１５mmol)を実施例２４１、段階(ｃ)のよ
うに処理し、３３mgの標題化合物(７５％)を明黄色固形物として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ９.２２(ｓ，２Ｈ)，８.８１(ｓ，２Ｈ)
，８.２２(ｓ，１Ｈ)，７.９９(ｓ，１Ｈ)，７.２４−６.８２(ｍ，４Ｈ)，２.
５３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ３Ｓ２Ｃl
の計算値：２９８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９８.３。
【０６４９】 実施例２４７ ａ)４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル：１００mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチルおよび７２μL(０.４８７mmol、１.３当量)のＮ−メチル
アニリン(Ａldrich Ｃhemical Ｃo.，Ｍilwaukee，ＷＩ)の撹拌した懸濁液を、
実施例２４５、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２３mgの標題化合物(２１％)を
黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ７.６１(ｓ，
１Ｈ)，７.２６−６.６８(ｍ，５Ｈ)，３.８９(ｓ，３Ｈ)，３.２５(ｓ，３Ｈ)
，２.５０(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２
Ｓ２の計算値：２９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.３。
【０６５０】 ｂ)４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン：４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル(２３mg、０.０７８mmol)を実施例２４１、段階(ｃ)のように
処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。５.６mgの標題化合物(２６％)を黄色ガラス
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨz)δ７.８３(ｓ，１Ｈ)，７
.２４−６.７１(ｍ，４Ｈ)，３.２７(ｓ，３Ｈ)，２.５７(ｓ，３Ｈ)。マススペ
クトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：２７８.１(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：２７８.３。
【０６５１】 実施例２４８ ａ)５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸メチル：４
００mg(１.７mmol)５−メチル−４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルおよび１９２μL(２.１mmol、１.２５当量)のアニリン(Aldrich，Ｍilwaukee
，ＷＩ)の撹拌した懸濁液を、実施例２４１、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、
６６mgの標題化合物(１６％)を、褐色ガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，４００ＭＨz)δ７.７０(ｓ，１Ｈ)，７.５６(ｓ，１Ｈ)，７.１７(ｍ
，２Ｈ)，６.７２(ｍ，３Ｈ)，３.７９(ｓ，３Ｈ)，２.３１(ｓ，３Ｈ)。マスス
ペクトル(MALDI，ゲンチシン酸マトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２Ｓ
の計算値：２４８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２４７.５。
【０６５２】 ｂ)５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン：４
−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(６６mg、０.２７mmol)を実施例２４１、段階(ｃ)のように処理したが、ＨＰＬ
Ｃ精製はない。５７mgの標題化合物(９１％)を褐色ガラスとして得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ９.１７(ｓ，２Ｈ)，８.８５(ｓ，２Ｈ)
，７.９８(ｓ，１Ｈ)，７.８５(ｓ，１Ｈ)，７.２１−６.７３(ｍ，５Ｈ)，２.
３９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｓの計算
値：２３２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２３２.２。
【０６５３】 実施例２４９ ａ)４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル：１００mg(０.２６７mmol)５−メチル−４−ブロモ−
チオフェン−２−カルボン酸メチルおよび６６mg(０.３５mmol、１.３当量)の４
−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン(Fluka，Ｍilwaukee，ＷＩ)の撹拌した懸
濁液を、実施例２４１、段階(ｂ)と同様の方法で処理したが、分取薄層クロマト
グラフィー精製のために１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、８６mgの標題化
合物(定量的収率)をオレンジ色のガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，
４００ＭＨz)δ７.５３(ｓ，１Ｈ)，７.１６および６.６２(ＡＢカルテット，４
Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈz)，５.９９(ｓ，１Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.９４(ｓ，６
Ｈ)，２.３９(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２ Ｏ２Ｓ２の計算値：３２３.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２３.３。
【０６５４】 ｂ)４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン：４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(８６mg、０.２６７mmol)を実施例２４１、段階(ｃ
)のように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。この物質を、さらに１インチの塩
基アルミナを通過させることで精製し、ジクロロメタン(１５mL)中の１０％ メ
タノールで溶出し、６２mgの標題化合物(７６％)を褐色ガラスとして得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ８.９５(ｓ，４Ｈ)，７.７５(ｓ，１
Ｈ)，７.５６(ｓ，１Ｈ)，６.９７および６.７２(ＡＢカルテット，４Ｈ，Ｊ＝
８.９Ｈz)，２.８３(ｓ，６Ｈ)，２.４４(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，
ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｓ２の計算値：３０７.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０７
.３。
【０６５５】 実施例２５０ ４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン 塩酸塩 ａ)４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：撹拌棒を有するオーブン乾燥したガラスバイアルへ、１００mg(
０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、５.８mg(６.９mol％)の酢酸パラジ
ウム(II)、２１.７mg(９.３mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォス
フィノ)−１,１'−ビナフチル、１７１.５mg(０.５２６mmol)の炭酸セシウムお
よび５９mg(０.４８７mmol)の４−エチルアニリンの混合物を添加した。バイア
ルをグラブバッグに移し、乾燥アルゴンでフラッシュし、無水トルエン(７４９
μL)を添加した。バイアルをテフロンラインのスクリューキャップでキャップし
、１００℃で４８時間加熱した。冷却した懸濁液を、酢酸エチル(２回２mL)で洗
浄しながら濾過し(セライト)、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を４０
％塩化メチレン−ヘキサンで溶出して１mmのシリカ分取プレートで精製し、１４
mg(１２％)の４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチルを、浅黄色樹脂として得た。これを直接以下の段階に使用
した。
【０６５６】 ｂ)４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン 塩酸塩：トリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、０.１８
２mL、０.３６３mmol)を、無水トルエン(１mL)中の塩化アンモニウム(１９mg、
０.３６３mmol)の懸濁液にＡr下で０℃で滴下した。混合物を２５℃で３０分間
撹拌し、次に、１４mg(０.０３６mmol)の４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)を添
加した。反応混合物をゆっくりと１００℃に加熱し４時間撹拌した。冷却した混
合物を、クロロホルム(２０mL)中のシリカゲル(１.３ｇ)の激しく撹拌したスラ
リーに添加した。懸濁液を５０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２(２回５０mL)で洗浄し
ながら濾過(シリカ)した。洗浄物を濃縮し、得られた残留物を１０％ ＭeＯＨ−
ＣＨ２Ｃl２で溶出して０.５mmシリカ分取プレートで精製し、８mg(６７％)の４
−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン 塩酸塩を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨ
z)δ７.８４(ｓ，１Ｈ)，７.１４(ｄ，２Ｈ，８Ｈz)，７.０１(ｄ，２Ｈ，８Ｈz
)，２.５５(ｑ，２Ｈ，６５.５Ｈz)，２.４８(ｓ，３Ｈ)，１.２３(ｔ，３Ｈ，
１５.２Ｈz)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｓ２の計算
値：２９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９２.５。
【０６５７】 実施例２５１ ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−
２−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：実施例２５０、段階ａと同じ方法にしたがって、１
００mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、５.５mg(６.５mol％)の酢
酸パラジウム(II)、２３.６mg(１０.１mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェ
ニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、１９４mg(０.５９５mmol)の炭酸セシ
ウム、９７.３mg(０.４８８mmol)の４−ベンジルオキシアニリンおよび７４９μ
Lのトルエンを使用し、前記のように４０％ ＣＨ２Ｃl２−ヘキサンを使用して
クロマトグラフィーを行い、７mg(５％)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニ
ルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチルを黄色樹脂と
して得た。これを以下の段階に直接使用した。
【０６５８】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェ
ン−２−カルボキサミジン 塩酸塩：実施例２５０、段階(ｂ)と同じ方法に従っ
て、７mg(０.０１８mmol)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フ
ェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０
.０９１mLのトリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、０.１８２mmol)、
１０mgの塩化アンモニウム(０.１８２mmol)および１mLのトルエンを使用し、１
０％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２で溶出して０.５mmシリカ分取プレート溶出で精製し
、３mg(４１％)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]ア
ミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩を黄色油状物として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨz)δ７.７２(ｓ，１Ｈ)，７.４５(ｄ，２Ｈ，
７Ｈz)，７.３９(ｔ，２Ｈ，９Ｈz)，７.３７(ｄ，１Ｈ，１２Ｈz)，７.０６(ｄ
，２Ｈ，１２Ｈz)，６.９７(ｄ，２Ｈ，１２Ｈz)，５.０８(ｓ，２Ｈ)，２.４６
(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３ＯＳ２の計算
値：３７０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７０.３。
【０６５９】 実施例２５２ ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２
−カルボキサミジン 塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボン酸メチル：実施例２５０、段階(ａ)と同じ方法に従って、１００
mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(実施例２４１、段階ａのように製造)、５.５mg(６.５mol％)の酢酸パラ
ジウム(II)、２１.６mg(９.３mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォ
スフィノ)−１,１'−ビナフチル、１７３.７mg(０.５３３mmol)の炭酸セシウム
、９２.３mg(０.５００mmol)のＮ−フェニル−１,４−フェニレンジアミン、お
よび７４９μLのトルエンを使用して、前記のように４０％ ＣＨ２Ｃl２−ヘキ
サンを使用してクロマトグラフィーを行い、５８mg(４２％)の５−メチルチオ−
４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルを褐色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ７.
８５(ｓ，１Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)，７.４８(ｓ，１Ｈ)，７.１４(ｔ，２Ｈ，
１６Ｈz)，６.９９(ｄ，２Ｈ，１６Ｈz)，６.９０(ｑ，４Ｈ，４４Ｈz)，６.７
０(ｔ，２Ｈ，４Ｈz)，３.７７(ｓ，３Ｈ)，２.４３(ｓ，３Ｈ)。
【０６６０】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボキサミジン 塩酸塩：実施例２５０、段階(ｂ)と同じ方法に従って
、５８mg(０.１５６mmol)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェ
ニル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.
７８３mLのトリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、１.５６mmol)、８４
mgの塩化アンモニウム(１.５６mmol)および１０mLのトルエンを使用し、５０％
ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２で溶出してシリカのパッドを通して通過させることで精製
し、５０mg(７５％)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]
アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン 塩酸塩を褐色固形物として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ７.９１(ｄ，２Ｈ，１２Ｈz)，７.
７８(ｓ，１Ｈ)，７.２０(ｔ，３Ｈ，１２Ｈz)，７.０４−６.９４(ｍ，５Ｈ)，
６.７１(ｍ，１Ｈ)，２.４７(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ １８ Ｈ１８Ｎ４Ｓ２の計算値：３５５.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５５.４。
【０６６１】 実施例２５３ ４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン 塩酸塩 ａ)４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：オーブン乾燥した撹拌棒を有するガラスバイアルへ、１２０mg
(０.４４９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、７.１mg(７mol％)の酢酸パラジウ
ム(II)、２９.４mg(１０.５mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォス
フィノ)−１,１'−ビナフチル、２０５mg(０.６２９mmol)の炭酸セシウムおよび
６９.１mg(０.５６１mmol)のｐ−アニシジンの混合物を添加した。バイアルをグ
ラブバッグに移動し、乾燥アルゴンでフラッシュし、無水トルエン(０.９mL)を
添加した。バイアルをテフロンラインのスクリューキャップでキャップし、１０
０℃で４８時間加熱した。冷却した懸濁液に酢酸エチル(４mL)を添加し、混合物
を酢酸エチル(２回２mL)で洗浄しながら濾過し(セライト)、溶媒を減圧下で除去
した。得られた残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中の
４０％ ＣＨ２Ｃl２)で精製し、８３mg(６０％)の標題化合物を黄色油状物とし
て得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ２.３９(ｓ，３Ｈ)，３.８２
(ｓ，３Ｈ)，３.８７(ｓ，３Ｈ)，６.０３(ｓ，１Ｈ)，６.８９(ｍ，２Ｈ)，７.
０３(ｍ，２Ｈ)，７.５８(ｓ，１Ｈ)。
【０６６２】 ｂ)４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン 塩酸塩：トリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、２mL
、４mmol)を、無水トルエン(１mL)中の塩化アンモニウム(２１６mg、４mmol)懸
濁液に、Ａr下で、室温で滴下した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に８
０mg(０.２５９mmol)の無水トルエン(１mL)中の４−[(４−メトキシフェニル)ア
ミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製
造)を添加した。反応混合物を１００℃にゆっくりと加熱し２.５時間撹拌した。
冷却した混合物を激しく撹拌したクロロホルム(２０mL)中のスラリーのシリカゲ
ル(３ｇ)に添加した。懸濁液を、ＭeＯＨ(４回５mL)および５０％ ＭeＯＨ−Ｃ
Ｈ２Ｃl２(４回５mL)で洗浄しながら濾過した。合わせた洗浄物を濃縮し、得ら
れた残留物をシリカ２ｇのＳＰＥカラムで５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２で精製し
５０mg(５９％)の標題化合物をオレンジ色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨz)δ２.４４(ｓ，３Ｈ)，３.６９(ｓ，３Ｈ)，６.
８４(ｍ，２Ｈ)，６.９８(ｍ，２Ｈ)，７.７３(ｓ，１Ｈ)，７.８４(ｓ，１Ｈ)
，９.０１(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.２４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
２９４.２。
【０６６３】 実施例２５４ ４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン ａ)４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：撹拌棒を有するオーブン乾燥したガラスバイアル
へ、１２０mg(０.４４９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、４１mg(１０mol％)
のトリス−(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム、４２mg(１５mol％)のラセ
ミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、２０５mg
(０.６２９mmol)の炭酸セシウムおよび７０mg(０.５６mmol)の３−フルオロ−４
−メチルアニリンの混合物を添加した。バイアルをグラブバッグに移動し、乾燥
アルゴンでフラッシュし、無水トルエン(０.９mL)を添加した。バイアルをテフ
ロンラインのスクリューキャップでキャップし、１００℃で４８時間加熱した。
冷却した懸濁液に酢酸エチル(４mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(２回２mL)で
洗浄しながら濾過し(セライト)、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をシ
リカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中の１０％Ｅt２Ｏ)で精製し、
１０３mg(７８％)の標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl ３ ，４００ＭＨz)δ２.２２(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈz)，２.４０(ｓ，３Ｈ)，３
.８９(ｓ，３Ｈ)，６.０９(ｓ，１Ｈ)，６.６８(ｍ，１Ｈ)，６.７１(ｓ，１Ｈ)
，７.０８(ｍ，１Ｈ)，７.７２(ｓ，１Ｈ)。
【０６６４】 ｂ)４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン：実施例２５３、段階(ｂ)と同じ方法に従って、１
０３mg(０.３４９mmol)の４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、２
mLのトリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、４mmol)、２１６mgの塩化
アンモニウム(４mmol)および２mLのトルエンを使用し、５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃ
l２のシリカ２ｇのＳＰＥカラムで精製し、４５mg(４４％)の標題化合物を黄色
泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨz)δ２.１３(ｓ
，３Ｈ)，２.５０(ｓ，３Ｈ)，６.７０(ｍ，２Ｈ)，７.１０(ｍ，１Ｈ)，７.９
８(ｓ，１Ｈ)，８.０９(ｓ，１Ｈ)，９.１６(ｂｒ ｓ，４Ｈ)。マススペクトル
(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｓ２の計算値：２９６.１(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：２９６.２。
【０６６５】 実施例２５５ ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン ａ)４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：実施例２５４、段階(ａ)と同じ方法に従って、１２０mg(０.４４９
mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例
２４１、段階(ａ)のように製造)、４１mg(１０mol％)のトリス−(ジベンジリジ
ンアセトン)ジパラジウム、４２mg(１５mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフ
ェニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、２０５mg(０.６２９mmol)の炭酸セ
シウムおよび９００μLのトルエン中の７４.８mg(０.５６mmol)の５−アミノイ
ンダンを使用し、前記のように４０％ ＣＨ２Ｃl２−ヘキサンを使用しクロマト
グラフィーを行い、１００mg(７３％)の標題化合物を黄色樹脂として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ２.０５−２.１２(ｍ，２Ｈ)，２.８５−
２.９０(ｍ，４Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，６,０９(ｓ，１Ｈ)，６.８２(ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈz)，６.９３(ｓ，１Ｈ)，７.１４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈz)，
７.７０(ｓ，１Ｈ)。
【０６６６】 ｂ)４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン：実施例２５３、段階(ｂ)と同じ方法に従って、１００mg(０.３３mm
ol)の４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル(先の段階のように製造)、２mLのトリメチルアルミニウム(トルエ
ン中の２.０Ｍ、４mmol)、２１６mgの塩化アンモニウム(４mmol)および２mLのト
ルエンを使用して、５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２でシリカ２ｇのＳＰＥカラムで
精製し、６５mg(６５％)の標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ１.９９(ｍ，２Ｈ)，２.４８(ｓ，３Ｈ)，２.
７８(ｍ，４Ｈ)，６.７７(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.０，１.７８Ｈz)，６.８６(ｓ，１
Ｈ)，７.０８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈz)，７.８０(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｓ，１
Ｈ)，９.１３(ｂｒ ｓ，４Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１ ７ Ｎ３Ｓ２の計算値：３０４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０４.３。
【０６６７】 実施例２５６ ４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン ａ)４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：実施例２５４、段階(ａ)と同じ方法に従って、１
２０mg(０.４４９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、４１mg(１０mol％)のトリ
ス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム、４２mg(１５mol％)のラセミ体の２,
２'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、２０５mg(０.６２
９mmol)の炭酸セシウムおよび９００μLのトルエン中の１１８mg(０.５６mmol)
の３−アミノ−９−エチルカルバゾールを使用して、前記のように４０％ ＣＨ
２Ｃl２−ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行い、８０mg(４７％)の標
題化合物を黄色樹脂として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４００ＭＨz)δ１.
４６(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz)，２.４４(ｓ，３Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ)，４.
３９(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈz)，６.２５(ｓ，１Ｈ)，７.２４(ｍ，１Ｈ)，７.
２８(ｓ，１Ｈ)，７.４０(ｍ，２Ｈ)，７.４９(ｍ，１Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)
，７.８３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈz)，８.０６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈz)。
【０６６８】 ｂ)４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン：実施例２５３、段階(ｂ)と同じ方法に従って、８
０mg(０.２１mmol)の４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、２mLの
トリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、４mmol)、２１６mgの塩化アン
モニウム(４mmol)および２mLのトルエンを使用して、５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl
２でシリカ２ｇのＳＰＥカラムで精製し、５６mg(７０％)の標題化合物を黄色泡
状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨz)δ１.３１(ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈz)，２.５０(ｓ，３Ｈ)，４.４２(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈz)
，７.１４(ｍ，１Ｈ)，７.２７(dd，１Ｈ，Ｊ＝８.７，２.１Ｈz)，７.４３(ｍ
，１Ｈ)，７.５６(ｍ，２Ｈ)，７.８２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈz)，７.８７(ｓ
，１Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，８.１０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈz)，９.１１(ｂ
ｒ ｓ，４Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｓ２の計
算値：３８１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８１.３。
【０６６９】 実施例２５７および２５８ ５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート ４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート ａ)５−メチルチオ−４−[(フェニルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボン酸メチルおよび４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５
−メチルチオ−チオフェン−２−カルボン酸メチル：オーブン乾燥した撹拌棒を
有する丸底フラスコに、５０mg(０.２４mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル(実施例２０２のように製造)、６８mg(０.２７
mmol)の４−ビフェニルスルホニルクロライドおよび５０mg(０.４９mmol)の４−
ジメチルアミノピリジンの混合物を添加した。フラスコを乾燥アルゴンでフラッ
シュし、無水アセトニトリル(３mL)を添加した。反応物を３時間還流し、次に溶
媒を減圧下で除去した。粗反応物を酢酸エチル(２回２５mL)および１Ｎ ＨＣl(
５０mL)で抽出し、有機層を収集し、乾燥し(Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、真空下で濃
縮し、泡状物を得、３０％エチルエーテル−ヘキサンでシリカでクロマトグラフ
ィーを行い、１４３mgの５−メチルチオ−４−[(フェニルスルホニル)アミノ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチルおよび４−{ビス[(４−フェニルフェニル)−ス
ルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの混合物
を得た。この混合物を次の反応にさらなる精製なくして使用した。マススペクト
ル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４Ｓ３の計算値：４２０.０(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：４１９.７。
【０６７０】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフ
ェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−{ビス[(４−フ
ェニルフェニル)スルホニル]−アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジントリフルオロアセテート：トリメチルアルミニウム(トルエン中の
２.０Ｍ、１.３６mL、２.７２mmol)を、無水トルエン(２.０mL)中の塩化アンモ
ニウム(１５５mg、２.８９mmol)の懸濁液にＡr下０℃で滴下した。混合物を２５
℃で３０分間撹拌し、次に、５−メチルチオ−４−[(フェニルスルホニル)アミ
ノ]チオフェン−２−カルボン酸メチルおよび４−{ビス[(４−フェニルフェニル
)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の
段階のように製造)の１４３mgの混合物(無水トルエン(２.０mL)中)を添加した。
反応混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、４時間撹拌した。冷却した混合物を
クロロホルム(１５mL)中のシリカゲル(３ｇ)の激しく撹拌したスラリーに添加し
た。懸濁液を、２５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２(２回５mL)、５０％ ＭeＯＨ−Ｃ
Ｈ２Ｃl２(２回５mL)および７５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２(２回５mL)で洗浄しな
がら濾過した(セライト)。合わせた洗浄物を濃縮し、得られた残留物を、アンモ
ニア飽和の１０−１５％ ＭeＯＨ−ＣＨ２Ｃl２の勾配のシリカ１０ｇのＳＰＥ
カラムで精製し、６６mgの標題化合物混合物の混合物を黄色固形物として得た。
この混合物を、Rainin SD-1Dynamax システムおよび2-in. C18逆相Dynamax 60A
カラムで、３０％ ＭeＯＨ／０.１％ＴＦＡ水溶液から１００％ ＭeＯＨの勾配
および５０mL／分の流速を使用して実施した分取逆相ＨＰＬＣによってクロマト
グラフィーを行い、１５mgの５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)ス
ルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを
得た；マススペクトル(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：
４０４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０４.１；および１１mgの４−{ビス[(４−フェ
ニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジントリフルオロアセテート。マススペクトル(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：Ｃ３０Ｈ ２５ Ｎ３Ｏ４Ｓ４の計算値：６１９.８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：６２０.２。
【０６７１】 実施例２５９−２８２ 実施例２５７および２５８と同じ方法を使用して以下の化合物を合成した：
【０６７２】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】 ＊マススペクトルデータは結論に達しない。
【０６７３】 実施例２８８ ５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオ
ロアセテート ａ)５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボン酸メチル：オー
ブン乾燥した撹拌棒を有する丸底フラスコに、１００mg(０.３７mmol)の４−ブ
ロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例２４１のよう
に製造)、２０mgのＣｕ(０)(Brewster，R.Q. および Groening T.，Organic Syn
theses，Vol. II，Note1，pp445-446)および４２mg(０.４６mmol)のフェノール
の混合物を添加した。フラスコを乾燥アルゴンでフラッシュし、無水テトラヒド
ロフラン(５mL)を添加した。反応物を４８時間還流し、次に、溶媒を減圧下で除
去した。得られた残留物を５０−１００％ ＣＨ２Ｃl２−ヘキサンの勾配のシリ
カ１０ｇのＳＰＥカラムで精製し、４８mgの５−メチルチオ−４−フェノキシチ
オフェン−２−カルボン酸メチル(３７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３，４
００ＭＨz)δ７.３９(ｓ，１Ｈ)，７.３２(ｍ，２Ｈ)，７.０９(ｍ，２Ｈ)，６.
９７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈz)，３.８６(ｓ，３Ｈ)および２.４９(ｓ，３Ｈ)。
【０６７４】 ｂ)５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジントリフ
ルオロアセテート：実施例２５７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、４８.０mg(０
.１７mmol)の５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(前記段階のように製造)、７８mgの塩化アンモニウム(１.５mmol)、０.６８ml
のトリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、１.３mmol)および３mlの無水
トルエンを使用して、前記のように、Rainin SD-1Dynamaxシステムおよび2-in.
C18逆相Dynamax60Aカラムで、３０％ ＭeＯＨ／０.１％ＴＦＡ水溶液から１００
％ ＭeＯＨの勾配および５０mL／分の流速を使用して実施した分取逆相ＨＰＬＣ
を使用してクロマトグラフィーを行った。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００Ｍ
Ｈz)δ７.６６(ｓ，１Ｈ)，７.３９(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈz)，７.１７(ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz)，７.０２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈz)および２.５８(ｓ，３Ｈ
)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＳ２の計算値：２６
５.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２６２.２。
【０６７５】 実施例２８９ ５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン
トリフルオロアセテート ａ)４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸：２５mlのＭeＯＨ
に溶解した１.０ｇ(３.７mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)へ、１０mlのＨ２Ｏに
溶解した４５０mgのＮaＯＨを添加した。反応物を５時間室温で撹拌し、次に、
溶媒を真空で除去した。反応物の残留物を酢酸エチル(２回５０mL)および１Ｎ
ＨＣlで抽出した。有機層を収集し、乾燥し(Ｎa２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃
縮し、８３３mg(８９％)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸を白色固形物として得た。
【０６７６】 ｂ)５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸：
オーブン乾燥した撹拌棒を有する丸底フラスコへ、１００mg(０.３９mmol)４−
ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸(前記実施例のように製造)
を添加した。フラスコを乾燥アルゴンでフラッシュし、無水テトラヒドロフラン
(３mL)を添加した。次に、５１１μLのtert−ブチルリチウム(０.８７mmol、テ
トラヒドロフラン中の１.７Ｍ)を添加する前に、溶液を−７８℃に冷却した。混
合物を４５分間撹拌し、７７mgのベンゼンスルホニルフルオライド(０.３９mmol
)を添加し、反応物を室温に上昇させた。反応物を１２時間撹拌し、次に、Ｈ２
Ｏで注意深くクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、反応物の残留物を酢酸エチ
ル(２回５０mL)および１Ｎ ＨＣlで抽出した。有機層を収集し、乾燥し(Ｎa２Ｓ
Ｏ４)、濾過し、真空下で濃縮し、１３０mgの固形物を得た。この固形物を次の
段階にさらなる精製なくして使用した。
【０６７７】 ｃ)５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メ
チル：前の段階からの３mLのＭeＯＨ中の２５mgの混合物の溶液へ、３９７μLの
トリメチルシリジアゾメタン(０.７９mmol、ヘキサン中の２Ｍ溶液)を滴下し、
反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物を５０−１０
０％ 酢酸エチル−ヘキサンの勾配のシリカ１０ｇのＳＰＥカラムで精製し、１
３.８mgのメチル５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−
カルボン酸メチルを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１２Ｏ４ Ｓ３の計算値：３２９.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２９.０。
【０６７８】 ｄ)５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミ
ジントリフルオロアセテート：実施例２５７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、１
３.８mg(０.０４４mmol)の５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(前段階のように製造)、２０mgの塩化アンモニウム(
０.３７６mmol)、０.１７６mlのトリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ
、０.３５３mmol)および３mlの無水トルエンを使用し、前記のようにRainin SD-
1Dynamaxシステムおよび2-in. C18逆相Dynamax60Aカラムで、３０％ ＭeＯＨ／
０.１％ＴＦＡ水溶液から１００％ ＭeＯＨの勾配および５０mL／分の流速を使
用して実施した、分取逆相ＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーを行い、２.
３mgの５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサ
ミジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨz)δ８.４２(ｓ，１Ｈ)，
８.０４(ｍ，２Ｈ)，７.７０(ｍ，２Ｈ)，７.６２(ｍ，１Ｈ)および２.７０(ｓ
，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算
値：３１３.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１３.２。
【０６７９】 実施例２９０ 錠剤の製造 次の活性化合物を、各々、２５.０、５０.０、および１００.０mg含む錠剤を
、以下に説明するように製造する。 ａ．４−(４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン： ｂ．４−[４−(４−フェニルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン。
【０６８０】 用量に関して、活性化合物を２０−１００mg含む錠剤
【表２０】
【０６８１】 全ての活性化合物、セルロース、および一部のコーンスターチを混合して、１
０％ コーンスターチペーストとなるまで粒状化する。その結果得られる造粒物
を篩にかけ、乾燥させて、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。次いで、その結果得られる造粒物を、１錠あたり活性成分を、各
々、２５.０、５０.０、および１００.０mg含む錠剤へと圧縮する。
【０６８２】 実施例２９１ 静脈内溶液の製造 上に示した活性化合物の静脈内溶液形態を次のように製造する。
【表２１】
【０６８３】 上の量を利用して、注射用水（ＵＳＰ、Ｕnited Ｓtates Ｐharmacopeial Ｃo
nvention，Ｉnc.，Ｒockville，Ｍaryland（１９９４）により公表された、Ｕni
ted Ｓtates Ｐharmacopeia／Ｎational Ｆormulary for １９９５の第１６３６
頁を参照されたい。）中の塩化ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウ
ムの予め製造しておいた溶液に、活性化合物を室温で溶解する。
【０６８４】 実施例２９２ 精製した酵素のインビトロでの阻害 試薬：緩衝塩は全て、Ｓigma Ｃhemical Ｃompany（Ｓt. Ｌouis，ＭＯ）から入
手して、入手可能な最高純度のものであった。酵素基質、Ｎ−ベンゾイル−Ｐhe
−Ｖal−Ａrg−p−ニトロアニリド（Ｓigma Ｂ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉ
le−Ｇlu−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド 塩酸塩（Ｓigma Ｂ２２９１）、Ｎ
−p−トシル−Ｇly−Ｐro−Ｌys−p−ニトロアニリド（Ｓigma Ｔ６１４０）、
Ｎ−スクシニル−Ａla−Ａla−Ｐro−Ｐhe−p−ニトロアニリド（Ｓigma Ｓ７３
８８）、およびＮ−ＣＢＺ−Ｖal−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド（Ｓigma Ｃ
７２７１）は、Ｓigmaから入手した。Ｎ−スクシニル−Ａla−Ａla−Ｐro−Ａrg
−p−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ Ｌ−１７２０）およびＮ−スクシニル−Ａ
la−Ａla−Ｐro−Ｖal−p−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ Ｌ−１７７０）は、
ＢＡＣＨＥＭ（Ｋing of Ｐrussia，ＰＡ）から入手した。
【０６８５】 ヒトα−トロンビン、ヒトＸa因子、およびヒトプラスミンは、Ｅnzyme Ｒese
arch Ｌaboratories（Ｓouth Ｂend，Ｉndiana）から入手した。ウシα−キモト
リプシン（Ｓigma Ｃ４１２９）、ウシトリプシン（Ｓigma Ｔ８６４２）、およ
びヒト腎臓細胞ウロキナーゼ（Ｓigma Ｕ５００４）は、Ｓigmaから入手した。
ヒト白血球エラスターゼは、Ｅlastin Ｐroducts（Ｐacific，ＭＯ）から入手し
た。
【０６８６】 Ｋｉの測定：アッセイは全て、試験化合物がペプチド p−ニトロアニリド基質の
加水分解を触媒する酵素を阻害する能力に基づく。典型的なＫｉの測定では、基
質をＤＭＳＯ中で調製し、５０mＭ ＨＥＰＥＳ、２００mＭ ＮaＣl（pＨ ７.５
）からなるアッセイ緩衝液へと希釈する。各々の基質に関する最終濃度を以下に
挙げる。一般に、基質濃度は、Ｋｍに関して実験的に測定される値より低い。試
験化合物をＤＭＳＯ中の１.０mg／mLとして調製する。希釈物をＤＭＳＯ中で調
製し、２００倍の濃度範囲を包含する８つの最終濃度を得る。酵素溶液をアッセ
イ緩衝液中の以下に挙げる濃度で調製する。
【０６８７】 典型的なＫｉの測定では、９６ウェルのプレートの各々のウェルに、基質溶液
２８０μL、試験化合物溶液１０μLをピペットで分注して、そのプレートをＭol
ecular Ｄevices プレート読取装置にて３７℃で＞１５分間熱平衡化する。反応
を酵素のアリコート１０μLの添加により開始させて、４０５nmでの吸光度の増
大を１５分間記録する。全体の基質加水分解の１０％未満に対応するデータを計
算において使用する。試験化合物を全く含まない試料に関する速度比（時間の関
数としての吸光度における変化の割合）を、試験化合物を含む試料の速度で割っ
て、試験化合物濃度の関数としてプロットする。そのデータを線形回帰に当ては
めて、線の勾配値を計算する。逆勾配は、実験的に測定されるＫｉ値である。
【０６８８】 トロンビン：トロンビン活性は、基質 Ｎ−スクシニル−Ａla−Ａla−Ｐro−Ａr
g−p−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ
緩衝液中の３２μＭ（３２μＭ＜＜Ｋｍ＝１８０μＭ）の濃度で調製した。最終
ＤＭＳＯ濃度は、４.３％であった。精製したヒトα−トロンビンを１５nＭの濃
度までアッセイ緩衝液へと希釈した。最終試薬濃度は、[トロンビン]＝０.５nＭ
、[基質 Ｎ−スクシニル−Ａla−Ａla−Ｐro−Ａrg−p−ニトロアニリド]＝３２
μＭであった。
【０６８９】 Ｘ因子［ＦＸa］：ＦＸa活性は、基質 Ｎ−ベンゾイル−Ｉle−Ｇlu−Ｇly−Ａr
g−p−ニトロアニリド 塩酸塩を加水分解する能力として評価した。基質溶液を
アッセイ緩衝液中の５１μＭ（５１＜＜Ｋｍ＝１.３mＭ）の濃度で調製した。最
終ＤＭＳＯ濃度は、４.３％であった。精製した活性化Ｘ因子を３００nＭの濃度
までアッセイ緩衝液へと希釈した。最終試薬濃度は、[ＦＸa]＝１０nＭ、[Ｎ−
ベンゾイル−Ｉle−Ｇlu−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド 塩酸塩]＝５１μＭ
であった。
【０６９０】 プラスミン：プラスミン活性は、Ｎ−p−トシル−Ｇly−Ｐro−Ｌys−p−ニトロ
アニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中の３
７μＭ（３７μＭ＜＜Ｋｍ＝２４３μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度
は、４.３％であった。精製したヒトプラスミンを２４０nＭの濃度までアッセイ
緩衝液へと希釈した。最終試薬濃度は、[プラスミン]＝８nＭ、[Ｎ−p−トシル
−Ｇly−Ｐro−Ｌys−p−ニトロアニリド]＝３７μＭであった。
【０６９１】 キモトリプシン：キモトリプシン活性は、Ｎ−スクシニル−Ａla−Ａla−Ｐro−
Ｐhe−p−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッ
セイ緩衝液中の１４μＭ（１４μＭ＜＜Ｋｍ＝６２μＭ）の濃度で調製した。最
終ＤＭＳＯ濃度は、４.３％であった。精製したウシキモトリプシンを８１nＭの
濃度までアッセイ緩衝液へと希釈した。最終試薬濃度は、[キモトリプシン]＝２
.７nＭ、[Ｎ−スクシニル−Ａla−Ａla−Ｐro−Ｐhe−p−ニトロアニリド]＝１
４μＭであった。
【０６９２】 トリプシン：トリプシン活性は、Ｎ−ベンゾイル−Ｐhe−Ｖal−Ａrg−p−ニト
ロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中の
１３μＭ（１３μＭ＜＜Ｋｍ＝２９１μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃
度は、４.３％であった。精製したウシトリプシンを１２０nＭの濃度までアッセ
イ緩衝液へと希釈した。最終試薬濃度は、[トリプシン]＝４nＭ、[Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｐhe−Ｖal−Ａrg−p−ニトロアニリド]＝１３μＭであった。
【０６９３】 エラスターゼ：エラスターゼ活性は、Ｎ−スクシニル−Ａla−Ａla−Ｐro−Ｖal
−p−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ
緩衝液中の１９μＭ（１９μＭ＜＜Ｋｍ＝８９μＭ）の濃度で調製した。最終Ｄ
ＭＳＯ濃度は、４.３％であった。精製したヒト白血球エラスターゼを７５０nＭ
の濃度までアッセイ緩衝液へと希釈した。最終試薬濃度は、[エラスターゼ]＝２
５nＭ、[Ｎ−スクシニル−Ａla−Ａla−Ｐro−Ｖal−p−ニトロアニリド]＝１９
μＭであった。
【０６９４】 ウロキナーゼ：ウロキナーゼ活性は、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖal−Ｇly−Ａrg−p−ニト
ロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中の
１００μＭ（１００μＭ＜＜Ｋｍ＝１.２mＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ
濃度は、４.３％であった。精製した腎臓ウロキナーゼを１.２μＭの濃度までア
ッセイ緩衝液へと希釈した。最終試薬濃度は、[ウロキナーゼ]＝４０nＭ、およ
び[Ｎ−ＣＢＺ−Ｖal−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド]＝１００mＭであった。
【０６９５】 例示的アッセイの結果を次の表に示す。
【０６９６】
【表２２】
【０６９７】 加えて、次の化合物は、uＰＡに関して０.０１６−３.５マイクロモルの範囲
内にＫｉ値を有する： 実施例番号２８、４０、５３、７９、８４、８９、１３１、１３８、１３９、
１４０、１４３、１４５、１７２、１８７、２００、２０４、２０６、２０８、
２１３、２２０、２２２、２２３、２２７、２３３、２３５、２３９、２６０、
２８１、および２８８。
【０６９８】 その結果は、本発明の化合物が、ウロキナーゼを含め、プロテアーゼの阻害剤
であることを示す。
【０６９９】 此の度、本発明を完全に記載することで、広く同等な範囲内の条件、処方、お
よび他のパラメーターでは、本発明の範囲またはその全ての態様に影響を及ぼす
ことなく、同じことを行い得ることが当業者に理解されるであろう。本明細書中
に引用した特許および刊行物に記載されている内容は全て、本発明の一部を構成
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/745 31/745 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 9/10 9/10 11/00 11/00 15/00 15/00 17/02 17/02 19/06 19/06 25/16 25/16 25/28 25/28 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 409/12 409/12 413/04 413/04 417/04 417/04 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ナリン・エル・スバシンゲ アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、ロングフォード・ロ ード129番 (72)発明者 ジェイムズ・ビー・ホフマン アメリカ合衆国19003ペンシルベニア州ア ードモア、チェスナット・アベニュー2425 番 (72)発明者 ケネス・ジェイ・ウィルソン アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州エ クストン、アサートン・ドライブ137番 (72)発明者 エム・ジョナサン・ルドルフ アメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ド イルズタウン、ウエスト・ブランドン・ウ ェイ3820番 (72)発明者 フアン・ホセ・マルガン アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州エ クストン、コーチ・レイン104番 Ｆターム(参考） 4C023 HA03 HA06 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 BB09 CC92 CC94 DD08 DD12 DD25 DD29 DD52 DD62 DD75 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC12 BC17 BC38 BC42 BC69 BC73 BC82 FA01 FA06 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA52 MA56 MA58 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB21 ZB26

Claims (76)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７（ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、アルアルキル
    、ヒドロキシ(Ｃ２−４)アルキルまたはアルコキシ(Ｃ２−４)アルキルである。
    ）であり； Ｙは、直接共有結合、ＣＨ２またはＮＨであり； Ｚは、ＮＲ５Ｒ６、水素またはアルキルであり（ただし、Ｚが水素またはアル
    キルである時はいつでも、ＹがＮＨである。）； Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルま
    たは−ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−３アルコキシ
    である。）であり； Ｒ２およびＲ３は独立して、 ｉ． 水素； ii． ハロゲン； iii． ヒドロキシ； iv． ニトロ； ｖ． シアノ； vi． アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールア
    ミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキル
    アミノ、ジアルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘ
    テロ環アミノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ、アルコキ
    シカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボ
    ニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アル
    アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスル
    ホニルアミノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホ
    ニル)アミノ、ジ(アリールスルホニル)アミノ、またはジ(ヘテロアリールスルホ
    ニル)アミノ、ホルミルアミノ、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、ア
    ルキノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイ
    ルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアルアルカノイルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮ
    Ｈ−またはチオアシルアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基
    はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがあり得、そしてヘ
    テロ環を含む基はいずれも、場合により環置換されていることがあり得る。）； vii． アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
    ミノカルボニル、アシル、アミノアシル、モノアリールアミノカルボニル、ジア
    リールアミノカルボニルまたはモノアルキルモノアリールアミノカルボニル； viii． アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジア
    ルキルアミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル； ix． アミノカルボニルアミノ、モノおよびジアルキルアミノカルボニル
    アミノ、モノおよびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノおよびジア
    ルアルキルアミノカルボニルアミノ； ｘ． アミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルキルアミノカルボニル
    オキシ、モノおよびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルアル
    キルアミノカルボニルオキシ； xi． アミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、モノ
    およびジアリールアミノスルホニル、またはモノおよびジアルアルキルアミノス
    ルホニル； xii． アルコキシまたはアルキルチオ（ここで、各々の基のアルキル部分
    は、場合により置換されていてもよい。）； xiii． アルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルア
    ルキルチオ、アリールチオまたはヘテロアリールチオ（ここで、各々の基のアリ
    ール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）； xiv． アルキルスルホニル（ここで、そのアルキル部分は、場合により置
    換されていることがあり得る。）； xv． アルアルキルスルホニル、アルアルケニルスルホニル、アリールス
    ルホニルまたはヘテロアリールスルホニル（ここで、各々の基のアリール部分は
    、場合により置換されていることがあり得る。）； xvi． アルケニルまたはアルキニル； xvii． 場合により置換されていることのあるアリール； xviii． 場合により置換されていることのあるアルキル； xix． 場合により置換されていることのあるアルアルキル； xx． 場合により置換されていることのあるヘテロ環；または xxi． 場合により置換されていることのあるシクロアルキル； であり；そして Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヒド
    ロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、
    ジアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ
    、アルコキシ、またはヒドロキシ、または−ＣＯ２Ｒｗ（ここで、Ｒｗは、アル
    キル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 【化２】 または 【化３】 （式中、 ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルま
    たはフェニルであり； Ｒfは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり
    ； Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニルであり
    ；そして Ｒｈは、アルアルキルまたはＣ１−６アルキルである。） である。）である。］ （ただし、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、 （ａ）場合により置換されていることのあるアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ６ 、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル； （ｂ）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオ（これら
    はいずれも、場合により置換されていることがある。）； （ｃ）場合により置換されていることのあるＣ６−Ｃ１４アリール、または場合
    により置換されていることのあるアルアルキル（Ｒ１およびＲ２が両方とも水素
    またはメチルである場合、Ｒ３がニトロフェニルまたはアミノフェニルではない
    ことを除く。）； （ｄ）場合により置換されていることのあるヘテロ環；および （ｅ）場合により置換されていることのあるシクロアルキル； よりなる群から選択される。） の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ２またはＲ３が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ
    、アルキルチオまたはアルキルスルホニルであり、そして該アルキル、シクロア
    ルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルのアルキル部分が
    、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノアルキルアミノカ
    ルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルア
    ミノ、アミノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル
    オキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオ
    キシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキ
    シ、モノアルアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルアルキルアミノカルボニ
    ルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル
    、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルアルキルスルホ
    ニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、
    アリールオキシカルボニルアミノ、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアル
    キルアミノチオカルボニル、アルアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル
    、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ト
    リフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオよりなる群から選択される
    １−４つの置換基で場合により置換されていることがある、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３が場合により置換されていることのあるアルキルまたは
    アルキルチオである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 該１−４つの置換基が、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
    (Ｃ１−４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ ２−６ アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ２−８アミノアシル、Ｃ２−６チオ
    アシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ２−８アミノチオアシル、Ｃ１−６ア
    ルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ１−６)アル
    キル、Ｃ２−８アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
    Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ１−６アルアルキルスルホ
    ニルアミノ、Ｃ１−６アリールスルホニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニ
    ルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミ
    ノカルボニルオキシ、ジ(Ｃ６−１０)アリールアミノカルボニルオキシ、モノア
    ルアルキルカルボニルオキシ、ジアルアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アル
    コキシカルボニルアミノ、Ｃ７−Ｃ１５アルアルコキシカルボニルアミノおよび
    Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシカルボニルアミノよりなる群から選択される、請求
    項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、ハロゲン、ヒドロキシ
    、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ
    、アシルアミノ、アミノアシル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
    ミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボ
    ニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルア
    ミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミ
    ノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアルアルキルア
    ミノカルボニルオキシ、ジアルアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスル
    ホニル、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、アルキルスルホニルア
    ミノ、アリールスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルコキシ
    カルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニ
    ルアミノ、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニ
    ル、アルアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル
    、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アル
    キルチオおよびアリールチオよりなる群から選択される１−４つの置換基で場合
    により置換されていることがある、アリール、アルアルコキシ、アリールチオ、
    アルアルキル、アリールオキシ、アルアルキルチオ、アルアルキルスルホニル、
    アリールスルホニル、ヘテロ環またはヘテロシクロアルキルである、請求項１に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 該１−４つの置換基が、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
    (Ｃ１−４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ ２−６ アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ２−８アミノアシル、Ｃ３−７シク
    ロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキ
    シ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ２−８アルコキシカルボニ
    ル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１４ アリールチオ、Ｃ６−１４アリール、テトラゾリル、チエニル、３,４−メチレ
    ンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、Ｃ１−６ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルアルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６ アリールスルホニルアミノ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、モ
    ノまたはジＣ６−１０アリールアミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルアル
    キルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ７−Ｃ１５ア
    ルアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシカルボニルアミノ
    、Ｃ２−６チオアシルアミノ、アミノチオカルボニルおよびＣ２−８アミノチオ
    アシルよりなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが硫黄または酸素であり； Ｙが共有結合または−ＮＨ−であり； Ｒ１が、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり； Ｒ２またはＲ３の一方が、水素、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルま
    たはＣ１−６アルコキシであり、そしてＲ２またはＲ３のもう一方が、アミノア
    シル、アシルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アミノカルボニル
    アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、場合により置換されていることのあるオ
    キサゾリル、場合により置換されていることのあるイソオキサゾリル、場合によ
    り置換されていることのあるベンゾチエニル、場合により置換されていることの
    あるフラニル、場合により置換されていることのあるピラゾリル、または場合に
    より置換されていることのあるピリジルである； 請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項７に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｘが硫黄または酸素であり； Ｙが共有結合または−ＮＨ−であり； ＺがＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１が、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり； Ｒ２およびＲ３の一方が、水素、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルま
    たはＣ１−６アルコキシであり、そしてＲ２およびＲ３のもう一方が、 【化４】 ［式中、 Ａrは、フェニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチアゾリ
    ル、イソオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル
    、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、ピロ
    リニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、１,３−オ
    キサゾリジン−２−オンイルおよびイミダゾリン−２−オンイルであり； Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、アミノ、モノ(Ｃ１−４)アルキルアミノ
    、アリールアミノ、モノＣ６−１４アリールアミノ、ジ(Ｃ６−１４)アリールア
    ミノ、モノ(Ｃ６−１４)アル(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ６−１４)アル(
    Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ
    ２−６アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ２−８アミノアシル、Ｃ２−６チオ
    アシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ２−８アミノチオアシル、Ｃ１−６ア
    ルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルボキ
    シ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ２−８アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリ
    フルオロメチル、テトラゾリル、チエニル、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１− ６ アルキルチオ、Ｃ６−１４アリールチオ、Ｃ６−１４アリールおよびＣ６−１ ４ アル(Ｃ１−６)アルキル（ここで、該基のいずれかのアリール部分は、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４)アルキ
    ルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−４アミノアシル、モ
    ノ(Ｃ１−４)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノカルボニ
    ル、チオカルボニルアミノ、Ｃ１−４チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル
    、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、
    モノ(Ｃ１−４)アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ
    カルボニルオキシ、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミノカルボニルオキシ、ジ(Ｃ
    ６−１０)アリールアミノカルボニルオキシ、モノ(Ｃ４−１２)アルアルキルア
    ミノカルボニルオキシ、ジ(Ｃ４−１２)アルアルキルアミノカルボニルオキシ、
    Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、(Ｃ７−１２)ア
    ルアルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリー
    ルスルホニルアミノ、(Ｃ７−１２)アルアルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４ア
    ルコキシカルボニルアミノ、Ｃ７−１２アルアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６ −１０ アリールオキシカルボニルアミノ、モノ(Ｃ１−４)アルキルアミノチオカ
    ルボニル、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ７−１２アルアルコ
    キシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボ
    ニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
    メチル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリールチオ、３,４−メチレンジ
    オキシ、３,４−エチレンジオキシおよび３,４−プロピレンジオキシよりなる群
    から独立して選択される１−３つの置換基で場合により置換されていてもよい。
    ）よりなる群から独立して選択される。］ であり；そして Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４ア
    ルコキシまたはヒドロキシである； 請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘが硫黄であり； Ｙが共有結合であり； ＺがＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１が水素であり； Ｒ２が、 【化５】 ［式中、 Ａrは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルまたはイミダゾリル
    であり； Ｒ８およびＲ９は、水素、並びにクロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、カルボキシ、フェニル、
    ナフチル、ビフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニ
    ル、ジクロロフェニル、アミノフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル
    、３,４−エチレンジオキシ、３,４−メチレンジオキシおよび３,４−プロピレ
    ンジオキシよりなる群から独立して選択される１−３つの置換基で場合により置
    換されていることのあるＣ６−１０アリールよりなる群から独立して選択される
    。］ であり； Ｒ３がメチルチオまたはメチルであり；そして Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素である； 請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが硫黄であり； Ｙが直接共有結合であり； ＺがＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１が水素であり； Ｒ２が、アルキル、アル(アルキル)、アルキルスルホニル、−ＳＯ２−アルキ
    ル、アミド、アミジノ、または 【化６】 ［式中、 Ａrは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジル
    よりなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族基であり； Ｒ８およびＲ９は、水素、カルボキシ、フェニル、ナフチル、アルキル、ピリ
    ジル、オキサゾリル、フラニル、シクロアルキルおよびアミノ（これらはいずれ
    も、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルカリル、ヘテロアリール、フェニ
    ル、ナフチル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、チ
    オフェニル、ベンゾチオフェニル、フルオレニル、３,４−エチレンジオキシ、
    ３,４−メチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、アリールスルホンアミ
    ド、アルキルスルホンアミドおよびアリールオキシよりなる群から独立して選択
    される１−３つの置換基で場合により置換されていてもよく、該１−３つの置換
    基はさらに、各々、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アルキル、アミノ、
    アセチル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアシル、モノアル
    キルアミノアシル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリールまたはアリ
    ールから選択される１つ以上の基で場合により置換されていてもよい。）よりな
    る群から独立して選択される。］ であり； Ｒ３が、−ＳＯ２−アルキル、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)−アルキル、水素
    、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルアルキルチオであり；そして Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素である； 請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａrがチアゾリルであり、そしてＲ１７およびＲ１８の少
    なくとも１つがフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 該チアゾリルがチアゾール−２−イルである、請求項１１
    または１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ２が４−フェニルチアゾール−２−イル基（ここで、該
    フェニルはさらに、場合により置換されていることがある。）である、請求項１
    ３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 該チアゾリルがチアゾール−４−イルである、請求項１１
    または１２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ２が２−アミノチアゾール−４−イル基である、請求項
    １５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 該オキサゾリルがオキサゾール−２−イルである、請求項
    １１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 該オキサゾリルがオキサゾール−４−イルである、請求項
    １１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ３がメチルチオである、請求項１１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式Ｉ： 【化７】 ［式中、 Ｘは、硫黄であり； Ｙは、共有結合であり； Ｚは、ＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１は、水素であり； Ｒ２は、 【化８】 （式中、 Ａrは、フェニル、チアゾリルまたはオキサゾリルであり； Ｒ８およびＲ９は、水素、並びにクロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、フェニル、３,４−エチレンジオキシ、３,４−メチレンジオ
    キシおよび３,４−プロピレンジオキシよりなる群から独立して選択される１−
    ３つの置換基で場合により置換されていることのあるＣ６−１０アリールよりな
    る群から独立して選択される。） であり； Ｒ３は、メチルチオであり；そして Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素である。］ の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
  21. 【請求項２１】 式Ｉ： 【化９】 ［式中、 Ｘは、硫黄であり； Ｙは、共有結合であり； Ｒ１は、水素であり； Ｒ２は、 【化１０】 （式中、 Ａrは、チアゾリルであり； Ｒ８およびＲ９は、水素、およびスルホンアミド基で置換されているＣ６−１ ０ アリールよりなる群から独立して選択される。） であり； Ｒ３は、メチルチオであり；そして Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素である。］ の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
  22. 【請求項２２】 該スルホンアミド基が、Ｃ６−１０アリールスルホンアミ
    ド、アルキルスルホンアミド、アルコキシスルホンアミドまたはヘテロアリール
    スルホンアミドである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 該スルホンアミド基が、４−メチルフェニルスルホンアミ
    ド、メチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、トリフルオロメチルスル
    ホンアミド、４−フルオロフェニルスルホンアミド、４−クロロフェニルスルホ
    ンアミド、３−クロロフェニルスルホンアミド、４−メトキシスルホンアミド、
    ２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド、２−(チオフェン)スルホンアミド
    、２−(５−クロロチオフェン)スルホンアミド、ブチルスルホンアミドおよびイ
    ソプロピルスルホンアミドよりなる群から選択される、請求項２２に記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 式Ｉ： 【化１１】 ［式中、 Ｘは、硫黄であり； Ｙは、共有結合であり； Ｚは、ＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１は、水素であり； Ｒ２は、 【化１２】 （式中、 Ａrは、チアゾリルであり； Ｒ８およびＲ９は、水素、並びに−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)−アルコキシ、−ＯＣＨ２ Ｃ(Ｏ)−アミノ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アルキルまたは−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)−
    Ｎ(アルキル)２から選択される基で置換されているＣ６−１０アリールよりなる
    群から独立して選択される。） であり； Ｒ３は、メチルチオであり；そして Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素である。］ の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
  25. 【請求項２５】 式III： 【化１３】 ［式中、 Ａは、メチルチオまたはメチルであり； Ｇ'は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または共有結合であり； ｎは、１−１０の整数であり； ｍは、０−１の整数であり；そして Ｒ'およびＲ''は、水素、アルキル、アリールもしくはアルアルキルから独立
    して選択されるか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合するＮ原子と一緒に
    なって、さらなるＯ、ＮまたはＳ原子を場合により含むことのある３−８員のヘ
    テロ環を形成する。］ の化合物、またはその塩。
  26. 【請求項２６】 該３−８員のヘテロ環がさらなるＮ原子を含み、該さらな
    るＮ原子が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アル(
    Ｃ１−４)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはベンジ
    ルオキシカルボニルで場合により置換されていることがある、請求項２５に記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】 該３−８員のヘテロ環が、ピペラジニル、ピロリジニル、
    ピペリジニルまたはモルホリニル（これらはさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
    ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ
    、アミノアシル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル
    、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキ
    シ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニル
    オキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオ
    キシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアルアルキルアミノカルボニル
    オキシ、ジアルアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリー
    ルスルホニル、アルアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリール
    スルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノ
    アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルアルコ
    キシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカ
    ルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよび
    アリールチオから選択される１−４つの置換基で場合により置換されていること
    がある。）である、請求項２５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ａrがチアゾリルであり；そして Ｒ８およびＲ９の一方が水素であり、そしてＲ８およびＲ９のもう一方がアミ
    ノであり、該アミノ基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ
    、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノアル
    キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、
    チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミ
    ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ
    カルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカ
    ルボニルオキシ、モノアルアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルアルキルア
    ミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルアルキ
    ルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルア
    ルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボ
    ニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノアルキルアミノチオカルボ
    ニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルアルコキシ、カルボキシ、カルボ
    キシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ
    、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオで場合により
    置換されていることがある； 請求項１１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 式IV： 【化１４】 ［式中、 Ａは、メチルチオまたはメチルであり；そして Ｒ'''は、水素、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ(Ｃ６− １４ )アリール、アミノ(Ｃ６−１４)アリール、モノアルキルアミノ(Ｃ６−１４ )アリール、ジアルキルアミノ(Ｃ６−１４)アリール、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６ )アルキル、Ｃ１−６アルク(Ｃ６−１４)アリール、アミノ(Ｃ１−６)アルキル
    、モノアルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキ
    ル、ヒドロキシ(Ｃ６−１４)アリールまたはヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル（こ
    れらはいずれもさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノまたは
    ジアルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミ
    ノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モ
    ノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノまたはジアリールアミノカル
    ボニルオキシ、モノまたはジアルアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルス
    ルホニル、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、アルキルスルホニル
    アミノ、アリールスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルコキ
    シカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボ
    ニルアミノ、モノまたはジアルキルアミノチオカルボニル、アルアルコキシ、カ
    ルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル
    アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリール
    チオから選択される１−４つの非水素置換基で場合により置換されていることが
    ある。）である。］ の化合物。
  30. 【請求項３０】 ４−{２−[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チア
    ゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
    −５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４
    −イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
    ４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
    −メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾ
    ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３
    −チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
    −５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
    ４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
    イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,
    ３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
    )}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
    ４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,
    ３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
    )}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,
    ３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾ
    ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
    イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
    ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル)
    )−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３
    −チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾ
    ール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}(
    １,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
    イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
    イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)(
    １,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
    ミジン； ４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−
    ４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
    イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(１
    ,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,
    ３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−
    チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)
    }−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
    ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
    チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾー
    ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チ
    オフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−イソオキサゾール−５−イル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５
    −メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； の１つである、請求項２９に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
    オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[４−(３−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
    オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−フェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
    カルボキサミジン； ４−[４−(４−ニトロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
    メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
    −メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−(ナフト−２−イル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン；および ４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
    ジン； の１つである、請求項１に記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物もしくは
    薬学的に許容され得る塩。
  32. 【請求項３２】 ４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−フェニルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
    オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
    オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−フェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
    カルボキサミジン； ４−[４−(４−ニトロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
    メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
    オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
    −メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
    ジン； ４−(４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
    オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−ナフチルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
    カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
    チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
    チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−フェニルオキサゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−[４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチルチ
    アゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−メチルチアゾー
    ル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−２
    −イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−メチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
    メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−２−イル
    ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
    オフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−フェニルイミダゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−ベンジルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
    カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
    オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４,５−ジフェニル)チアゾール−２−イル−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−(２−フェニル)チアゾール−４−イル−５−メチルチオチオフェン−２−
    カルボキサミジン； ４−[４−(２−クロロ−３−ピリジル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
    オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(フェノキシメチル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
    メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−クロロ−４−ピリジル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
    オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−フェニル−２−ピリジル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[２−(２−クロロフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチ
    オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３−メトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(フェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチオチオフェ
    ン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,５−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−
    メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−アミノチアゾール−４−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[２−(４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−
    メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−メトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−フルオロフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５
    −メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−イソプロピルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メ
    チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−ベンジルオキシフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−
    メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ブロモフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチ
    オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,５−ジクロロフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メ
    チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,３−ジクロロフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メ
    チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ピペリジニルエチル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチ
    ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチ
    オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−フェニルオキサゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−[２−(ジフェニルメチル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３−フェニルプロピル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； の１つである、請求項１１に記載の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしく
    は薬学的に許容され得る塩。
  33. 【請求項３３】 良性前立腺肥大症、前立腺癌、腫瘍転移、再狭窄および乾
    癬から選択される疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患
    者に、式Ｉ： 【化１５】 ［式中、 Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ７であり； Ｒ７は、水素、アルキル、アルアルキル、ヒドロキシ(Ｃ３−４)アルキル、ア
    ルコキシ(Ｃ３−４)アルキルであり； Ｙは、共有結合、ＣＨ２またはＮＨであり； Ｚは、ＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、
    −ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは、ヒドロキシアミノまたはＣ１−３アルコキシである
    。）であり； Ｒ２およびＲ３は独立して、 ｉ． 水素； ii． ハロゲン； iii． ヒドロキシ； iv． ニトロ； ｖ． シアノ； vi． アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールア
    ミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキル
    アミノ、ジアルアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アル
    キルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
    ミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−またはチオアシルアミノ
    ； vii． アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
    ミノカルボニル、アシル、アリールアミノカルボニルまたはアミノアシル； viii． アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジア
    ルキルアミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル； ix． アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、
    ジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノアリールアミノカルボニルアミノ、ジ
    アリールアミノカルボニルアミノ、モノアルアルキルアミノカルボニルアミノま
    たはジアルアルキルアミノカルボニルアミノ； ｘ． アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、
    ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジ
    アリールアミノカルボニルオキシ、モノアルアルキルアミノカルボニルオキシま
    たはジアルアルキルアミノカルボニルオキシ； xi． アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルア
    ミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル
    、またはモノアルアルキルアミノスルホニル、またはジアルアルキルアミノスル
    ホニル； xii． アルコキシまたはアルキルチオ（ここで、該アルコキシまたはアル
    キルチオ基の該アルキル部分は、場合により置換されていてもよい。）； xiii． アルアルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルチオまたはアリー
    ルチオ（ここで、該アルアルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルチオまたは
    アリールチオ基のアリール部分は、場合により置換されていてもよい。）； xiv． アルキルスルホニル（ここで、そのアルキル部分は、場合により置
    換されていてもよい。）； xv． アルアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（ここで、各々
    の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）； xvi． アルケニルまたはアルキニル； xvii． 場合により置換されていることのあるアリール； xviii． 場合により置換されていることのあるアルキル； xix． 場合により置換されていることのあるアルアルキル； xx． 場合により置換されていることのあるヘテロ環；または xxi． 場合により置換されていることのあるシクロアルキル； であり；そして Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヒド
    ロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、
    ジアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ
    、アルコキシまたはヒドロキシである。］ の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくはその薬学的に許容され得る塩の
    有効量を投与することを含んでなる方法。
  34. 【請求項３４】 該有効量が約０.０１−約５０ミリグラム／キログラム／
    日の間である、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 該有効量が約０.１−約２０ミリグラム／キログラム／日
    の間である、請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 請求項１または請求項１１に記載の化合物、またはその薬
    学的に許容され得るエステル、塩もしくはエーテル、および薬学的に許容され得
    る担体を含んでなる医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 該化合物が０.０１−１００ミリグラムの間の量で存在す
    る、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 白血球の好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシ
    ン、膵臓のエラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビン、ウロキナーゼ、Ｘa因子
    、プラスミン、サーモライシン、Ｃ−１ エステラーゼ、Ｃ−３ コンベルターゼ
    、アクロシン、トロンビン、カリクレインおよびペプシンよりなる群から選択さ
    れるプロテアーゼを阻害する方法であって、該プロテアーゼを請求項１または請
    求項１１に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
  39. 【請求項３９】 該プロテアーゼが、トリプシン、キモトリプシン、プラス
    ミンまたはウロキナーゼである、請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 成人呼吸窮迫症候群、創傷治癒、痛風、慢性関節リウマチ
    、再潅流損傷、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、組織異常増殖、転移、気腫、
    アルツハイマー病、膵炎、良性前立腺肥大症、前立腺癌、乾癬またはパーキンソ
    ン病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１ま
    たは請求項１１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
  41. 【請求項４１】 非経腸、経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬
    側または眼球投与に適当な、請求項３６に記載の医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 式Ｉ： 【化１６】 ［式中、 Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ７であり； Ｒ７は、水素、アルキル、アルアルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−４)アルキルまた
    はアルコキシ(Ｃ２−４)アルキルであり； Ｙは、共有結合、ＣＨ２またはＮＨであり； Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルま
    たは−ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは、ヒドロキシアミノまたはＣ１−３アルコキシで
    ある。）であり； Ｒ２およびＲ３は独立して、 ｉ． 水素； ii． ハロゲン； iii． ヒドロキシ； iv． ニトロ； ｖ． シアノ； vi． アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールア
    ミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキル
    アミノ、ジアルアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アル
    キルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
    ミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−またはチオアシルアミノ
    ； vii． アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
    ミノカルボニル、アシル、アリールアミノカルボニルまたはアミノアシル； viii． アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジア
    ルキルアミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル； ix． アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、
    ジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノアリールアミノカルボニルアミノ、ジ
    アリールアミノカルボニルアミノ、モノアルアルキルアミノカルボニルアミノま
    たはジアルアルキルアミノカルボニルアミノ； ｘ． アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、
    ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジ
    アリールアミノカルボニルオキシ、モノアルアルキルアミノカルボニルオキシま
    たはジアルアルキルアミノカルボニルオキシ； xi． アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルア
    ミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル
    、またはモノアルアルキルアミノスルホニル、またはジアルアルキルアミノスル
    ホニル； xii． アルコキシまたはアルキルチオ（ここで、該アルコキシまたはアル
    キルチオ基の該アルキル部分は、場合により置換されていてもよい。）； xiii． アルアルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルチオまたはアリー
    ルチオ（ここで、該アルアルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルチオまたは
    アリールチオ基のアリール部分は、場合により置換されていてもよい。）； xiv． アルキルスルホニル（ここで、そのアルキル部分は、場合により置
    換されていてもよい。）； xv． アルアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（ここで、各々
    の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）； xvi． アルケニルまたはアルキニル； xvii． 場合により置換されていることのあるアリール； xviii． 場合により置換されていることのあるアルキル； xix． 場合により置換されていることのあるアルアルキル； xx． 場合により置換されていることのあるヘテロ環；または xxi． 場合により置換されていることのあるシクロアルキル； であり；そして Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヒド
    ロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、
    ジアルキルアミノ(Ｃ２−１０)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ
    、アルコキシ、ヒドロキシまたはヒドラジノである。］ の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩を形成
    する方法であって、 （ａ）不活性雰囲気下に０℃近い温度で撹拌した非プロトン性溶媒中の無水塩化
    アンモニウムの懸濁液にルイス酸を加えて、混合物を形成すること； （ｂ）該混合物を撹拌しながら室温まで温めて、その後、実質的に、固形物質が
    全て溶解するまで、該混合物を撹拌すること； （ｃ）該混合物に、式Ｖ： 【化１７】 ［式中、 Ｒ１−Ｒ３、Ｒ７、ＸおよびＹは、上に定義した通りであり；そして Ｒ８は、アルキルおよびアリールから選択される。］ の化合物を加えること； （ｄ）該混合物を還流温度で予め決めておいた時間加熱して、その後、該混合物
    を室温まで冷却すること； を含んでなる方法。
  43. 【請求項４３】 該ルイス酸がトリメチルアルミニウムまたはトリエチルア
    ルミニウムである、請求項４２に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 該非プロトン性溶媒が、トルエン、ベンゼン、キシレンま
    たはメシチレンから選択される、請求項４２に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 該化合物が２５ミリグラム−１００ミリグラムの間の量で
    存在する、請求項４１に記載の経口投与に適当な医薬組成物。
  46. 【請求項４６】 該化合物が０.５ミリグラム−１０ミリグラムの間の量で
    存在する、請求項４１に記載の非経腸投与に適当な医薬組成物。
  47. 【請求項４７】 Ｘが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｙが共有結合である、請求項１に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全て水素である、請求項１に記載
    の化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｒ３がメチルチオまたはメチルである、請求項１に記載の
    化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ２のアリール部分が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ６−１０アリ
    ール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールメトキシ、Ｃ１−６アミ
    ノアルキル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ
    、３,４−プロピレンジオキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ １−６ )アルキルアミノ、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、ジ(Ｃ６−１０)ア
    リールアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホ
    ニルアミノ、Ｃ１−８アシルアミノ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ アルカノイルアミノ、Ｃ６−１４アロイルアミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル
    、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、チエニルおよびテトラゾールよりな
    る群から選択される１−４つの置換基で場合により置換されていることがある、
    請求項１に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 該Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６ −１０ アリールメトキシのいずれもがさらに、クロロ、ハロゲン、Ｃ１−６アル
    キル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４
    −プロピレンジオキシまたはアミノの１つまたは２つで置換されている、請求項
    ５２に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 該任意の置換基が、クロロ、アミノ、メチル、メトキシま
    たはヒドロキシでさらに置換されているチエニルである、請求項５２に記載の化
    合物。
  55. 【請求項５５】 Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０ アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ２−６)アルケニ
    ルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールス
    ルホニルアミノ、ジ(Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６)アルキルスルホニル)アミノ、ジ
    (Ｃ６−１０アル(Ｃ２−６)アルケニルスルホニル)アミノ、ジ(Ｃ６−１０アリ
    ールスルホニル)アミノまたはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ（ここで、
    アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により
    置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｒ２が、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、ジ(Ｃ６
    −１０アリールスルホニル)アミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−３)アルキルスルホ
    ニルアミノ、ジ(Ｃ６−１０アル(Ｃ１−３)アルキルスルホニル)アミノまたはチ
    エニルスルホニルアミノ（ここで、アリールまたはチエニルを含む基のいずれも
    がさらに、場合により置換されていることがある。）である、請求項５５に記載
    の化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｒ２が、ビフェニルスルホニルアミノ、ビス(ビフェニル
    スルホニル)アミノ、ナフト−２−イルスルホニルアミノ、ジ(ナフト−２−イル
    スルホニル)アミノ、６−ブロモナフト−２−イルスルホニルアミノ、ジ(６−ブ
    ロモナフト−２−イルスルホニル)アミノ、ナフト−１−イルスルホニルアミノ
    、ジ(ナフト−１−イルスルホニル)アミノ、２−メチルフェニルスルホニルアミ
    ノ、ジ(２−メチルフェニルスルホニル)アミノ、３−メチルフェニルスルホニル
    アミノ、ジ(３−メチルフェニルスルホニル)アミノ、４−メチルフェニルスルホ
    ニルアミノ、ジ(４−メチルフェニルスルホニル)アミノ、ベンジルスルホニルア
    ミノ、４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−メトキシフェニルスル
    ホニル)アミノ、４−ヨードフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−ヨードフェニル
    スルホニル)アミノ、３,４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ、ビス(３,４
    −ジメトキシフェニルスルホニル)アミノ、２−クロロフェニルスルホニルアミ
    ノ、ジ(２−クロロフェニルスルホニル)アミノ、３−クロロフェニルスルホニル
    アミノ、ジ(３−クロロフェニルスルホニル)アミノ、４−クロロフェニルスルホ
    ニルアミノ、ジ(４−クロロフェニルスルホニル)アミノ、フェニルスルホニルア
    ミノ、ジ(フェニルスルホニル)アミノ、４−tert−ブチルフェニルスルホニルア
    ミノ、ジ(４−tert−ブチルフェニルスルホニル)アミノ、２−フェニルエテニル
    スルホニルアミノまたは４−(フェニルスルホニル)チエン−２−イルスルホニル
    アミノである、請求項１に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｒ２が、アミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ
    １−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、ジ(Ｃ６−１０)ア
    リールアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モノ
    アル(Ｃ１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６)アルキルアミノ
    、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−６)アルキルアミノ、モ
    ノヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモ
    ノヘテロアリールアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はい
    ずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求
    項１に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｒ２が、モノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ１−
    ６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−３ )アルキルアミノ、モノ(Ｃ１−６)アルキルモノ(Ｃ６−１０)アル(Ｃ１−３)ア
    ルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノまたはモノ(Ｃ１−６)アルキルモノヘ
    テロアリールアミノである、請求項５８に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｒ２が、１,３−チアゾール−２−イルアミノ、イミダゾ
    ール−４−イルアミノ、キノリン−２−イルアミノまたはキノリン−６−イルア
    ミノである、請求項５９に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｒ２が、アニリノ、ナフタ−２−イルアミノ、ナフト−１
    −イルアミノ、４−(ビフェニル)チアゾール−２−イルアミノ、４−(フェニル)
    チアゾール−２−イルアミノ、４−フェニル−５−メチルチアゾール−２−イル
    アミノ、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルアミノ
    、３−フェニルフェニルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ、４−イソプロピ
    ルフェニルアミノ、３−イソプロピルフェニルアミノ、４−フェニルフェニルア
    ミノ、３−フルオロ−４−フェニルフェニルアミノ、３,４−メチレンジオキシ
    フェニルアミノ、n−ブチルフェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルフェ
    ニル)アミノ、３−ニトロフェニルアミノ、４−メトキシフェニルアミノ、３−
    メトキシフェニルアミノ、２−メトキシフェニルアミノ、２−メチルフェニルア
    ミノ、３−メチルフェニルアミノ、３,４−ジメチルフェニルアミノ、３−クロ
    ロフェニルアミノ、４−クロロフェニルアミノ、４−(３−フルオロ−４−メチ
    ルフェニル)アミノ、４−(インダン−５−イル)アミノ、ベンジルアミノ、イン
    ダニルメチルアミノ、２,３−ジヒドロベンゾフラニルメチルアミノ、２−フェ
    ニルイミダゾール−５−イルアミノ、３−ヒドロキシベンジルアミノ、３−フェ
    ノキシフェニルアミノ、４−フェノキシフェニルアミノ、３−ベンジルオキシフ
    ェニルアミノ、４−ベンジルオキシフェニルアミノ、キノリン−６−イルアミノ
    、キノリン−３−イルアミノ、４−(フェニルアミノ)フェニルアミノ、４−(４
    −エチルフェニル)フェニルアミノ、４−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ、４
    −シクロヘキシルフェニルアミノ、４−(９−エチルカルバゾール−３−イル)ア
    ミノ、４−(t−ブチル)フェニルアミノまたは４−メチルチオフェニルアミノで
    ある、請求項５８に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 Ｒ２が、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アロ
    イルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイ
    ルアミノまたはヘテロアリールアルカノイルアミノ（これらはいずれも、その芳
    香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化
    合物。
  63. 【請求項６３】 Ｒ２が、(Ｃ６−１０)アリールカルボニルアミノ、Ｃ６− １０ アル(Ｃ１−３)アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アル(Ｃ２−３)アル
    ケニルカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールオキシ(Ｃ１−３)アルキルカルボ
    ニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカル
    ボニルアミノまたはヘテロアリールカルボニルアミノである、請求項６２に記載
    の化合物。
  64. 【請求項６４】 Ｒ２がフラニルカルボニルアミノおよびキノリニルカルボ
    ニルアミノである、請求項６３に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 Ｒ２が、３−ヒドロキシフェニルカルボニルアミノ、２−
    フェニルエテニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、シクロヘキシ
    ルカルボニルアミノ、４−メチル−３−ニトロフェニルカルボニルアミノ、フラ
    ン−２−イルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、５−(３,５−
    ジクロロフェノキシ)フラン−２−イルカルボニルアミノ、ナフト−１−イルカ
    ルボニルアミノ、キノリン−２−イルカルボニルアミノ、４−エトキシフェニル
    カルボニルアミノ、フェノキシメチルカルボニルアミノまたは３−メチルフェニ
    ルカルボニルアミノである、請求項６３に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 Ｒ２が、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アル(Ｃ
    １−６)アルコキシ、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アル(Ｃ１−６ )アルキルスルホニルまたはＣ６−１０アル(Ｃ２−６)アルケニルスルホニル（
    これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）で
    ある、請求項１に記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｒ２がＣ６−１０アリールオキシまたはＣ６−１０アリー
    ルスルホニルである、請求項６６に記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｒ２が、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニ
    ルまたはナフチルスルホニルである、請求項６７に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 ５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； ５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル； ４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボン酸メチル； ５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ
    ]チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２
    −イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−
    イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； ４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
    カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イルアミノ)−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチ
    オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボン酸メチル； ４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メ
    チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン
    −２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
    ジン； ５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン
    −２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
    ン−２−カルボキサミジン； ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
    ン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェ
    ン−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[ビス(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−{[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[ビス(ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−{[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ４−{[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ４−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[ベンジルスルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジン；または ５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； の１つである、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もし
    くはプロドラッグ。
  70. 【請求項７０】 式Ｉ： 【化１８】 ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、共有結合またはＮＨであり； Ｚは、ＮＲ５Ｒ６であり； Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり； Ｒ２は、 アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルアルケニル
    スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミ
    ノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホニル)アミノ
    、ジ(アリールスルホニル)アミノまたはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ（
    ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場
    合により置換されていることがある。）；または アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジア
    リールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキルアミノ、ジ
    アルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘテロ環アミ
    ノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ（ここで、アリールま
    たはヘテロ環を含む基はいずれも、場合により置換されていることがある。）；
    または アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルア
    ミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミ
    ノ、ヘテロアリールアルカノイルアミノ（これらはいずれも、その芳香族環が場
    合により置換されていることがある。）；または アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ
    、アルアルキルチオ、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、アルアル
    ケニルスルホニル（これらはいずれも、場合により置換されていることがある。
    ）；または アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオ
    キシカルボニルアミノ（ここで、アリールを含む基はいずれも、その芳香族環が
    場合により置換されていることがある。）；または ホルミルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ； であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、アミノカ
    ルボニルもしくはＣ１−６アルコキシで場合により置換されていることがあるＣ １−６ アルキルである。］ の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
  71. 【請求項７１】 請求項７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
    得るエステル、塩もしくはエーテル、および薬学的に許容され得る担体を含んで
    なる医薬組成物。
  72. 【請求項７２】 該化合物が０.０１−１００ミリグラムの間の量で存在す
    る、請求項７１に記載の医薬組成物。
  73. 【請求項７３】 白血球の好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシ
    ン、膵臓のエラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビン、ウロキナーゼ、Ｘa因子
    、プラスミン、サーモライシン、Ｃ−１ エステラーゼ、Ｃ−３ コンベルターゼ
    、アクロシン、トロンビン、カリクレインおよびペプシンよりなる群から選択さ
    れるプロテアーゼを阻害する方法であって、該プロテアーゼを請求項７０に記載
    の化合物と接触させることを含んでなる方法。
  74. 【請求項７４】 該プロテアーゼが、トリプシン、キモトリプシン、プラス
    ミンまたはウロキナーゼである、請求項７３に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 成人呼吸窮迫症候群、創傷治癒、痛風、慢性関節リウマチ
    、再潅流損傷、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、組織異常増殖、転移、気腫、
    アルツハイマー病、膵炎、良性前立腺肥大症、前立腺癌、乾癬またはパーキンソ
    ン病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項７０
    に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
  76. 【請求項７６】 ５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； ５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル； ４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボン酸メチル； ５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ
    ]チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２
    −イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−
    イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； ４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
    カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イルアミノ)−５−メチル
    チオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチ
    オフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[(４−メチル-３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボン酸メチル； ４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−
    ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メ
    チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン
    −２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
    ジン； ５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン
    −２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−
    ２−カルボキサミジン； ４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
    ン−２−カルボキサミジン； ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
    サミジン； ４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
    ン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェ
    ン−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−[ビス(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−{[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオ
    フェン−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオ
    チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ４−[ビス(ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
    ルボキサミジン； ４−{[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ４−{[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ４−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
    −２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
    ェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[ベンジルスルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボ
    キサミジン； ５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； の１つである、請求項７０に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ
    。
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