JP2002502852A5

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Publication number: JP2002502852A5
Application number: JP2000530517A
Authority: JP
Filing date: 1999-02-09
Publication date: 2006-03-23

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉ：
【化１】

〔式中、
Ｘは酸素、硫黄またはＮＲ⁷；
Ｒ⁷は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシ(Ｃ_2-4)アルキル、またはアルコキシ(Ｃ_2-4)アルキル；
Ｙは共有結合、ＣＨ₂またはＮＨ；
Ｒ¹は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＨ₂Ｒ(式中、ＲはヒドロキシアミノまたはＣ_1-3アルコキシ)；
Ｒ²およびＲ³は各々独立して：
ｉ.水素；
ii.ハロゲン；
iii.ヒドロキシ；
iv.ニトロ；
ｖ.シアノ；
vi.アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、アルカリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ；
vii.アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシル、アリールアミノカルボニル、またはアミノアシル；
viii.アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、チオアシル、またはアミノチオアシル；
ix.アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノアリールアミノカルボニルアミノ、ジアリールアミノカルボニルアミノ、モノアラルキルアミノカルボニルアミノ、またはジアラルキルアミノカルボニルアミノ、
ｘ.アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアラルキルアミノカルボニルオキシまたはジアラルキルアミノカルボニルオキシ、
xi.アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはモノアラルキルアミノスルホニル、またはジアラルキルアミノスルホニル、
xii.アルコキシまたはアルキルチオ、ここで、該アルコキシまたはアルキルチオ基のアルキル部分は、所望により置換されていてもよい；
xiii.アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、またはアリールチオ、ここで、該アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオまたはアリールチオ基のアリール部分は、所望により置換されていてもよい；
xiv.アルキルスルホニル、ここで、アルキル部分は所望により置換されていてもよい；
xv.アラルキルスルホニル、またはアリールスルホニル、ここで、各基のアリール部分は、所望により置換されていてもよい、
xvi.アルケニルまたはアルキニル；
xvii.所望により置換されていてもよいアリール；
xviii.所望により置換されていてもよいアルキル；
xix.所望により置換されていてもよいアラルキル；
xx.所望により置換されていてもよい複素環；または
xxi.所望により置換されていてもよいシクロアルキル；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は互いに独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ_2-10)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ_2-10)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、またはヒドロキシ：
ただし、少なくとも一つのＲ²またはＲ³は：
(ａ)所望により置換されていてもよいアルキル基；
(ｂ)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオ、このいずれも所望により置換されていてもよい；
(ｃ)所望により置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₄アリール、または所望により置換されていてもよいアラルキル、ただし、Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素またはメチルである場合、Ｒ³はニトロフェニルまたはアミノフェニルではない；
(ｄ)所望により置換されていてもよい複素環；そして
(ｅ)所望により置換されていてもよいシクロアルキル
からなる群から選択される〕
の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
【請求項２】式中、Ｒ²またはＲ³がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルのアルキル部分は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアラルキルアミノカルボニルオキシ、ジアラルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオからなる群から選択される１個から４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】式中、Ｒ³が所望により置換されていてもよいアルキルまたはアルキルチオである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】式中、該１個から４個の置換基が、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_2-6アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_2-8アミノアシル、Ｃ_2-6チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ_2-8アミノチオアシル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ_1-6)アルキル、Ｃ_2-8アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ、Ｃ_1-6アラルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アリールスルホニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノ(Ｃ_6-10)アリールアミノカルボニルオキシ、ジ(Ｃ_6-10)アリールアミノカルボニルオキシ、モノアラルキルカルボニルオキシ、ジアラルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₇−Ｃ₁₅アラルコキシカルボニルアミノ、およびＣ₆−Ｃ₁₀アリールオキシカルボニルアミノからなる、請求項２記載の化合物。
【請求項５】式中、少なくともＲ²およびＲ³の一方が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアラルキルアミノカルボニルオキシ、ジアラルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオからなる群から選択される、１個または４個の置換基で置換されていてもよいアリール、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、アリールスルホニル、複素環またはヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】該１個から４個の置換基が、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_2-6アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_2-8アミノアシル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ_1-6)アルキル、Ｃ_2-8アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ、Ｃ_6-14アリール、テトラゾリル、チエニル、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アラルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アリールスルホニルアミノ、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ_6-10アリールアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジアラルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₇−Ｃ₁₅アラルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、およびＣ_2-8アミノチオアシルからなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】式中、
Ｘが硫黄または酸素；
Ｙが共有結合または−ＮＨ−；
Ｒ¹が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン；
Ｒ²またはＲ³の一方が水素、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキル、またはＣ_1-6アルコキシ、およびＲ²またはＲ³の他方がアミノアシル、アシルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、所望により置換されていてもよいオキサゾリル、所望により置換されていてもよいイソキサゾリル、所望により置換されていてもよいベンゾチエニル、所望により置換されていてもよいフラニル、所望により置換されていてもよいピラゾリルまたは所望により置換されていてもよいピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】式中、
Ｘが硫黄または酸素；
Ｙが共有結合または−ＮＨ−；
ＺがＮＲ⁵Ｒ⁶；
Ｒ¹が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン；
Ｒ²およびＲ³の一方が水素、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ、およびＲ²およびＲ³の他方が
【化２】

(式中、
Ａｒがフェニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、ピロリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、１,３−オキサゾリジン−２−オニル、およびイミダゾリン−２−オニル；
Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立して水素、ハロゲン、アミノ、モノ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、アリールアミノ、モノＣ_6-14アリールアミノ、ジ(Ｃ_6-14)アリールアミノ、モノ(Ｃ_6-14)アル(Ｃ_1-6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_6-14)アル(Ｃ_1-6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_2-6アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_2-8アミノアシル、Ｃ_2-6チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ_2-8アミノチオアシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ_1-6)アルキル、Ｃ_2-8アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、テトラゾリル、チエニル、Ｃ_6-14アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ、Ｃ_6-14アリール、およびＣ_6-14アル(Ｃ_1-6)アルキル、ここで、該基のアリール部分は、所望により独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_1-4アシルアミノ、Ｃ_1-4アミノアシル、モノ(Ｃ_1-4)アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、Ｃ_1-4チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ(Ｃ_1-4)アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノカルボニルオキシ、モノ(Ｃ_6-10)アリールアミノカルボニルオキシ、ジ(Ｃ_6-10)アリールアミノカルボニルオキシ、モノ(Ｃ_4-12)アラルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(Ｃ_4-12)アラルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル、(Ｃ_7-12)アラルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_6-10アリールスルホニルアミノ、(Ｃ_7-12)アラルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_7-12アラルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_6-10アリールオキシカルボニルアミノ、モノ(Ｃ_1-4)アルキルアミノチオカルボニル、ジ(Ｃ_1-4)アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ_7-12アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ_1-4)アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_6-10アリールチオ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、および３,４−プロピレンジオキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよい)；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は互いに独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】式中、
Ｘが硫黄；
Ｙが共有結合；
ＺがＮＲ⁵Ｒ⁶；
Ｒ¹が水素；
Ｒ²が
【化３】

(式中、
Ａｒがフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルまたはイミダゾリル；
Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立して水素および所望によりクロロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4、アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、カルボキシ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、アミノフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、３,４−エチレンジオキシ、３,４−メチレンジオキシ、および３,４−プロピレンジオキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリール)；
Ｒ³がメチルチオまたはメチル；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が水素である、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】式中、
Ｘが硫黄；
Ｙが直接共有結合；
ＺがＮＲ⁵Ｒ⁶；
Ｒ¹が水素；
Ｒ²がアルキル、アル(アルキル)、アルキルスルホニル、−ＳＯ₂−アルキル、アミド、アミジノ、または
【化４】

(式中、
Ａｒは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族基；
Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立して水素、カルボキシ、フェニル、ナフチル、アルキル、ピリジル、オキサゾリル、フラニル、シクロアルキルおよびアミノからなる群から選択され、いずれも所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミノニトロ、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フルオレニル、３,４−エチレンジオキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールオキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、該１個から３個の置換基は、更に所望によりアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アセチル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシル、−ＳＯ₂−ヘテロアリール、−ＳＯ₂−アリール、またはアリールからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)；
Ｒ³が−ＳＯ₂−アルキル、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)−アルキル、水素、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アラルキルチオ；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１２】式中、Ａｒがチアゾリルおよび少なくともＲ¹⁷およびＲ¹⁸の一方がフェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】式中、該チアゾリルがチアゾル−２−イルである、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】式中、Ｒ²が４−フェニルチアゾル−２−イル基であり、該フェニルが所望により更に置換されていてもよい、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】該チアゾリルがチアゾル−４−イルである、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１６】式中、Ｒ²が２−アミノチアゾル−４−イル基である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】該オキサゾリルがオキサゾル−２−イルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】該オキサゾリルがオキサゾル−４−イルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ³がメチルチオである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】式Ｉ
【化５】

〔式中、
Ｘが硫黄；
Ｙが共有結合；
ＺがＮＲ⁵Ｒ⁶；
Ｒ¹が水素；
Ｒ²が
【化６】

(式中、
Ａｒがフェニル、チアゾリル、またはオキサゾリル；
Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立して水素、および所望によりクロロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、３,４−エチレンジオキシ、３,４−メチレンジオキシ、および３,４−プロピレンジオキシからなる群から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリール)；
Ｒ³がメチルチオ；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が水素〕
の化合物または溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
【請求項２１】式Ｉ
【化７】

〔式中、
Ｘが硫黄；
Ｙが共有結合；
Ｒ¹が水素；
Ｒ²が
【化８】

(式中、
Ａｒがチアゾリル；
Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立して水素およびスルホンアミド基で置換されているＣ_6-10アリール)；
Ｒ³がメチルチオ；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が水素〕
または溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
【請求項２２】該スルホンアミド基がＣ_6-10アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルコキシスルホンアミドまたはヘテロアリールスルホンアミドである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】該スルホンアミド基が４−メチルフェニルスルホンアミド、メチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、４−フルオロフェニルスルホンアミド、４−クロロフェニルスルホンアミド、３−クロロフェニルスルホンアミド、４−メトキシスルホンアミド、２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド、２−(チオフェン)スルホンアミド、２−(５−クロロチオフェン)スルホンアミド、ブチルスルホンアミド、およびイソプロピルスルホンアミドからなる群から選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】式Ｉ
【化９】

〔式中、
Ｘが硫黄；
Ｙが共有結合；
ＺがＮＲ⁵Ｒ⁶；
Ｒ¹が水素；
Ｒ²が
【化１０】

(式中、
Ａｒがチアゾリル；
Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立して水素および−ＯＣＨ₂Ｃ(Ｏ)−アルコキシ、−ＯＣＨ₂Ｃ(Ｏ)−アミノ、−ＯＣＨ₂Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アルキルまたは−ＯＣＨ₂Ｃ(Ｏ)−Ｎ(アルキル)₂から選択される基で置換されているＣ_6-10アリール)；
Ｒ³がメチルチオ；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が水素〕
の化合物または溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
【請求項２５】式III
【化１１】

〔式中、
Ａがメチルチオまたはメチル；
Ｇ¹が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または共有結合；
ｎが１−１０の整数；
ｍが０−１の整数；そして
Ｒ'およびＲ"は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルから選択されるか、またはＲ'およびＲ"は、それらが結合しているＮ原子と共に３−８員複素環式環を形成し、それはＯ、Ｎ、またはＳ原子から選択される基で更に置換されていてもよい〕
の化合物またはその塩。
【請求項２６】該３−８員複素環式環が付加的Ｎ原子を含み、該付加的Ｎ原子が所望により水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アル(Ｃ_1-4)アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよい、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】該３−８員複素環式環がピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、これらは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアラキル(arakyl)アミノカルボニルオキシ、ジアラルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオからなる群から選択される１個から４個の置換基で置換されていてもよい、請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】式中、Ａｒがチアゾリル；そして
Ｒ⁸およびＲ⁹の一方が水素ならびにＲ⁸およびＲ⁹の他方がアミノであり、該アミノ基は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアラルキルアミノカルボニルオキシ、ジアラルキルアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオで置換されていてもよい、請求項１１記載の化合物。
【請求項２９】式IV
【化１２】

〔式中、
Ａがメチルチオまたはメチル；そして
Ｒ'"が水素、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシ(Ｃ_6-14)アリール、アミノ(Ｃ_6-14)アリール、モノアルキルアミノ(Ｃ_6-14)アリール、ジアルキルアミノ(Ｃ_6-14)アリール、Ｃ_6-10アル(Ｃ_1-6)アルキル、Ｃ_1-6アルク(Ｃ_6-14)アリール、アミノ(Ｃ_1-6)アルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ_1-6)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ_1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ_6-14)アリール、またはヒドロキシ(Ｃ_1-6)アルキルであり、これらはいずれも所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジアリールアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジアラキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノチオカルボニル、アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオから選択される、１−４個の非水素置換基で更に置換されていてもよい〕
の化合物。
【請求項３０】４−{２−[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾル４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−{(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン、４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾル４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン５−メチルチオ−４−[２−{３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾル−４−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾル−４−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン、４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)(１,３−チアゾル−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))−チオフェン−２−カルボキシアミジン、４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾル−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、４−(２−{[４−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン、５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾル−４−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン、４−(４−イソキサゾル−５−イル(１,３−チアゾル−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンの一つである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４−メチルチアゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−メトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４−フェニルチアゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−ニトロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−(ナフチ−２−イル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；および
４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
の一つである、請求項１記載の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
【請求項３２】４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−フェニルフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−メトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４−フェニルチアゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−ニトロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−メトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４−メチルチアゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(２−ナフチルチアゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(５−メチル−４−フェニルチアゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(５−フェニルオキサゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチルチアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−メチル−チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−ブロモフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,４−メチレンジオキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−メチルフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２−メトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４−フェニルイミダゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４−ベンジルチアゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−メチルフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２−メチルフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４,５−ジフェニル)チアゾル−２−イル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(２−フェニル)チアゾル−４−イル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２−クロロ−３−ピリジル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(フェノキシメチル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４−シクロヘキシルチアゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−トリフルオロメトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(２−クロロ−４−ピリジル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(５−フェニル−２−ピリジル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２−クロロフェニルアミノ)チアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(３−メトキシフェニルアミノ)チアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(フェニルアミノ)チアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２,５−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(２−アミノチアゾル−４−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ)チアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)チアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(４−メトキシフェニルアミノ)チアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)チアゾル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２−フルオロフェニルアミノ)チアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２−イソプロピルフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(４−ベンジルオキシフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２−ブロモフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２,５−ジクロロフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２,３−ジクロロフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(２−ピペリジニルエチル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(４−メチルフェニル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−(４−フェニルオキサゾル−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(ジフェニルメチル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
４−[２−(３−フェニルプロピル)アミノチアゾル−４−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン；
の一つである、請求項１１記載の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩。
【請求項３３】処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉ
【化１３】

〔式中、
Ｘは酸素、硫黄またはＮＲ⁷；
Ｒ⁷は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシ(Ｃ_3-4)アルキル、アルコキシ(Ｃ_3-4)アルキル；
Ｙは共有結合ＣＨ₂またはＮＨ；
ＺはＮＲ⁵Ｒ⁶；
Ｒ¹は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂Ｒ(式中、Ｒはヒドロキシアミノ、またはＣ_1-3アルコキシ)；
Ｒ²およびＲ³は独立して：
ｉ.水素；
ii.ハロゲン；
iii.ヒドロキシ；
iv.ニトロ；
ｖ.シアノ；
vi.アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、アルカリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ；
vii.アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシル、アリールアミノカルボニル、またはアミノアシル；
viii.アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、チオアシル、またはアミノチオアシル；
ix.アミノカルボニルアミノ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノアリールアミノカルボニルアミノ、ジアリールアミノカルボニルアミノ、モノアラルキルアミノカルボニルアミノ、またはジアラルキルアミノカルボニルアミノ、
ｘ.アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアラルキルアミノカルボニルオキシ、またはジアラルキルアミノカルボニルオキシ、
xi.アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはモノアラルキルアミノスルホニル、またはジアラルキルアミノスルホニル、
xii.アルコキシまたはアルキルチオ、該アルコキシまたはアルキルチオ基の該アルキル部分は所望により置換されていてもよい；
xiii.アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、またはアリールチオ、該アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオまたはアリールチオ基のアリール部分は所望により置換されていてもよい；
xiv.アルキルスルホニル、アルキル部分は所望により置換されていてもよい；
xv.アラルキルスルホニル、またはアリールスルホニル、各基のアリール部分は所望により置換されていてもよい、
xvi.アルケニルまたはアルキニル；
xvii.所望により置換されていてもよいアリール；
xviii.所望により置換されていてもよいアルキル；
xix.所望により置換されていてもよいアラルキル；
xx.所望により置換されていてもよい複素環；または
xxi.所望により置換されていてもよいシクロアルキル；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は互いに独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ_2-10)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ_2-10)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、またはヒドロキシ〕
の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、良性前立腺肥大、前立腺癌、腫瘍転移、再狭窄および乾癬から選択される疾病の処置法。
【請求項３４】該有効量が１日約０.０１から約５０ミリグラム／キログラムの間である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】該有効量が１日約０.１から約２０ミリグラム／キログラムの間である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】請求項１または１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、塩またはエーテルと、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３７】該化合物が０.０１から１００ミリグラムの間の量で存在する、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】プロテアーゼと請求項１または１１に記載の化合物を接触させることを含む、白血球好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、膵臓エラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビン、ウロキナーゼ、第Ｘａ因子、プラスミン、サーモリシン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンベルターゼ、アクロシン、トロンビン、カリクレインおよびペプシンからなる群から選択されるプロテアーゼの阻害法。
【請求項３９】該プロテアーゼがトリプシン、キモトリプシン、プラスミンまたはウロキナーゼである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】処置を必要とする患者に、有効量の請求項１または１１記載の化合物を投与することを含む、成人呼吸窮迫症候群、創傷治癒、痛風、関節リウマチ、再環流損傷、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、腫瘍形成、転移、気腫、アルツハイマー病、膵臓炎、良性前立腺肥大、前立腺癌、乾癬またはパーキンソン病の処置法。
【請求項４１】非経口、経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、経皮、バッカルまたは眼投与に適した、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４２】式Ｉ
【化１４】

〔式中、
Ｘは酸素、硫黄またはＮＲ⁷；
Ｒ⁷は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシ(Ｃ_2-4)アルキル、またはアルコキシ(Ｃ_2-4)アルキル；
Ｙは共有結合ＣＨ₂またはＮＨ；
Ｒ¹は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＨ₂Ｒ(式中、ＲがヒドロキシアミノまたはＣ_1-3アルコキシ)；
Ｒ²およびＲ³は独立して：
ｉ.水素；
ii.ハロゲン；
iii.ヒドロキシ；
iv.ニトロ；
ｖ.シアノ；
vi.アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、アルカリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、アシルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ；
vii.アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシル、またはアミノアシル；
viii.アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、チオアシル、またはアミノチオアシル；
ix.アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−およびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノ−およびジアラルキルアミノカルボニルアミノ
ｘ.アミノカルボニルオキシ、モノ−およびジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−およびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノ−およびジアラルキルアミノカルボニルオキシ、
xi.アミノスルホニル、モノ−およびジアルキルアミノスルホニル、モノ−およびジアリールアミノスルホニル、またはモノ−およびジアラルキルアミノスルホニル、
xii.アルコキシまたはアルキルチオ、該アルコキシまたはアルキルチオ基の該アルキル部分は所望により置換されていてもよい；
xiii.アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、またはアリールチオ、該アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオまたはアリールチオ基のアリール部分は所望により置換されていてもよい；
xiv.アルキルスルホニル、アルキル部分は所望により置換されていてもよい；
xv.アラルキルスルホニル、またはアリールスルホニル、各基のアリール部分はは所望により置換されていてもよい、
xvi.アルケニルまたはアルキニル；
xvii.所望により置換されていてもよいアリール；
xviii.所望により置換されていてもよいアルキル；
xix.所望により置換されていてもよいアラルキル；
xx.所望により置換されていてもよい複素環；または
xxi.所望により置換されていてもよいシクロアルキル；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は互いに独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ_2-10)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ_2-10)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシまたはヒドラジノ〕
の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩の製造法であり、
(ａ)ルイス酸を非プロトン性溶媒中の無水塩化アンモニウムの懸濁液に添加し、不活性雰囲気下で０℃に近い温度で撹拌して混合物を形成する；
(ｂ)該混合物を撹拌しながら室温に温め、その後該混合物を実質的に全ての固体が溶解するまで撹拌する；
(ｃ)該混合物に、式Ｖ
【化１５】

〔式中、Ｒ¹−Ｒ³、Ｒ⁷、ＸおよびＹは上記で定義の通り；そしてＲ⁸がアルキルおよびアリールから選択される〕
の化合物を添加する；
(ｄ)該混合物を還流温度で予定された時間加熱し、その後該混合物を室温に冷却する段階を含む方法。
【請求項４３】該ルイス酸がトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】該非プロトン性溶媒がトルエン、ベンゼン、キシレンまたはメシチレンから選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】該不活性雰囲気を、該方法を窒素またはアルゴンから選択されるガス下で行うことにより造る、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】該化合物が２５ミリグラムから１００ミリグラムの間の量で存在する、請求項４１記載の経口投与に適した医薬組成物。
【請求項４７】該化合物が０.５ミリグラムから１０ミリグラムの間で存在する、請求項４１記載の非経口投与に適した医薬組成物。

(関連分野)
プロテアーゼは、単一の特異的なペプチド結合の箇所でタンパク質を開裂する酵素である。プロテアーゼは４種の一般的な群に分類できる。セリン、チオールすなわちシステイニル、酸すなわちアスパルチル、およびメタロ・プロテアーゼである(Cuypers et al., J. Biol. Chem. 257： 7086 (1982))。プロテアーゼは種々の生物活性、例えば消化、血栓の形成と溶解、生殖、外来の細胞および生物体に対する免疫反応に必須である。異常なタンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多数の疾患状態に関連している。ヒトの好中球プロテアーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊が顕著な疾患状態に関与していると考えられている。これらの疾患状態は、気腫、リウマチ性関節炎、角膜潰瘍および糸球体腎炎を含む。(Barret, in Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed., University Park Press. Baltimore, (1980))。別のプロテアーゼ、例えば、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンベルターゼ、ウロキナーゼおよび組織型プラスミノーゲン・アクチベーター、アクロシンおよびカリクレインが、哺乳動物の正常な生物機能に重要な役割を果たす。多くの場合、好都合なのは、哺乳動物を医療的に処置する過程において１以上のタンパク質分解性酵素の機能が阻害されることである。

ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位での多形核白血球により放出され、故に多数の疾患に関与する原因となる。カテプシンＧは別のヒト好中球セリン・プロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、痛風やリウマチ性関節炎などの炎症疾患の処置および気腫の処置に有用な抗炎症作用を有すると期待される。キモトリプシンおよびトリプシンは、消化酵素である。これらの酵素の阻害剤は、膵炎の処置に有用である。ウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベーターの阻害剤は、過剰の細胞増殖疾患状態、例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌および乾癬の処置に有用である。

ウロキナーゼ(尿型プラスミノーゲン・アクチベーターすなわちｕＰＡ；International Union of Biochemistry Classification：EC3.4.21.31)は、プラスミノーゲン中の単一ペプチド結合に高度に特異的なタンパク質分解性酵素である。これは、多ドメイン・セリン・プロテアーゼであって、触媒的“Ｂ”鎖(アミノ酸(ａａ)１４４−４１１)、および成長因子様ドメイン(４−４３)およびクリングル(Kringle)ドメイン(ａａ４７−１３５)からなるアミノ末端断片(“ＡＴＦ”、ａａ１−１４３)を有す。ｕＰＡクリングル・ドメインは、ヘパリンと結合するが、フィブリン、リシンまたはアミノヘキサン酸と結合しないと考えられる。成長因子様ドメインは表皮成長因子(ＥＧＦ)の構造にいくらかの類似性を有するので、“ＥＧＦ様ドメイン”ともいわれる。一本鎖プロｕＰＡはプラスミンにより活性化されて、ジスルフィド結合により安定化される二本鎖活性型に鎖が開裂する。

ウロキナーゼによるプラミノーゲン中のペプチド結合の開裂(「プラスミノーゲン活性化」)は、強力な全身的なプロテアーゼであるプラスミンの形成をもたらす。多くの細胞型は、細胞外支持構造(例えば、細胞外マトリックス(ＥＣＭ)および基底膜(ＢＭ))のプラスミン仲介タンパク質分解による分解または修飾の重要なイニシエーターとして、ウロキナーゼを使用する。細胞は、ＥＣＭおよびＢＭが提供する物理的構造内の組織および器官中で存在し、移動し、相互に作用する。ＥＣＭ内またはＢＭを超える細胞の移動には、これらの構造の局所タンパク質分解による分解または修飾を必要とし、細胞がそれまでできなかった隣接部位への「侵入」を可能にする。

ウロキナーゼが細胞の移動と侵入を仲介する能力の中心は、特異的高親和性ウロキナーゼ受容体(ｕＰＡＲ)の存在であり、これらは、ウロキナーゼを細胞表面に集め、細胞とＥＣＭまたはＢＭとの間に、局所的高プラスミン濃度をもたらす(Blasi, F., et al., Cell Biol. 104：801−804(1987)； Roldan,A.L. et al., EMBO J. 9：467−74(1990) )。結合による相互作用は明らかにＥＧＦ様ドメインによって仲介されている(Rabbani, S.A., et al., J. Biol. Chem. 267：14151−56(1992))。プロｕＰＡの活性ｕＰＡへの開裂は、プロｕＰＡおよびプラスミノーゲンが受容体結合の状態のときに加速される。このようにして、プラスミンはプロｕＰＡを活性化し、これが次にプラスミノーゲンの開裂によってさらにプラスミンを活性化する。この正のフィードバックサイクルは明らかに細胞表面上の受容体を拠点としたタンパク質分解に限られる。その理由は、大過剰のα₂抗プラスミンＰＡ−１およびＰＡＩ−２を含を含むプロテアーゼ阻害剤が、血漿に見出されるからである。侵襲性細胞とＥＣＭまたはＢＭとの間の高プラスミン濃度は、これらの至る所に存在するプラスミン阻害剤の阻害効果を克服するのに必要である。かくして、細胞侵襲の開始に重要な役割を有するのは細胞表面受容体結合ウロキナーゼであって、単に細胞が分泌する遊離ウロキナーゼではない。

プラスミンは、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、マトリックス・メタロプロテイナーゼを含むチモーゲンのような細胞外タンパク質を活性化または分解することができる。かくして、プラスミノーゲン・アクチベーターは、細胞外タンパク質分解、フィブリン凝固の溶解、組織リモデリング、発育中の細胞および平滑筋細胞の移動、炎症、転移を調節できる。ウロキナーゼで始まる細胞の侵襲は、多様な正常および疾患状態の生理学上の過程にとって重要である(Blasi, F., et al., Cell Biol. 104：801−804(1987)； Dano, K., et al., Adv. Cancer Res. 44：139−266(1985)； Littlefield, B.A., Ann. N.Y. Acad. Sci.622：167−175(1991)； Saksela, O., Biochim. Biophys. Acta 823−35−65(1985)； Testa, J.E., and Quigley, J.P., Cancer Metast. Rev. 9：353−367(1990)にレビュー)。そのような過程は、これだけに限らないが、血管形成(新血管形成)、骨修復(bone restructuring)、子宮での胚着床、免疫細胞の炎症部位への浸潤、排卵、精子形成、傷修復中の組織再造形、再狭窄および組織分化、線維症、腫瘍の隣接部位への局所侵襲、腫瘍細胞の原発部位から続発部位への転移性拡散、関節炎の組織破壊を含む。したがって、ウロキナーゼ阻害剤は、メカニズムに基づく抗血管形成性、抗関節炎性、抗炎症性、抗再狭窄性、抗侵襲性、抗転移性、抗骨粗鬆症性、抗網膜症性(新血管形成依存性網膜症)、避妊性、腫瘍抑制性の活性を有する。ウロキナーゼ阻害剤は、これには限らないが、良性前立腺肥大、前立腺癌、乾癬を含む多くの疾患状態の処置に有用な薬剤である。

ウロキナーゼ阻害剤の有益な効果について、抗ウロキナーゼモノクローナル抗体およびある別の知られたウロキナーゼ阻害剤を使用して報告されている。例えば、抗ウロキナーゼモノクローナル抗体がインビトロで腫瘍細胞の侵襲(Hollas, W., et al., Cancer Res. 51：3690−3695, (1991)； Meissauer, A., et al., Exp. Cell Res. 192：453−459 (1991)、インビボで腫瘍転移および侵襲(Ossowski, L., J. Cell Biol. 107：2434−2445 (1988)； Ossowski, L., et al., J. Cancer Res. 51：274−81 (1991))、インビボで血管形成(Jerdan, J.A., et al., J Cell Biol. 115 [3 Pt 2]： 402a (1991))をブロックすることが報告されている。加えて、中程度の効果しかない既知のウロキナーゼ阻害剤であるアミロリドが、インビボで腫瘍転移(Kellen, J.A., et al., Anticancer Res. 8：1373−1376 (1988))、およびインビトロで血管形成／毛細血管ネットワーク情報(Alliegro, M.A. et al., J. Cell Biol. 115 [3 Pt 2]： 402a (1991))を阻害することが報告されている。

ウロキナーゼは、血管創傷の治癒および負傷後の新動脈内膜形成に重大な役目を有し、おそらく細胞の移動に作用する。ウロキナーゼは、プラスミン・タンパク質分解を仲介し、それが次に血管創傷の治癒および関連の新動脈内膜形成を促進する(Carmeliet et al., Circ. Res. 81：829−839 (Nov. 1997), Lupu et al., Fibrinolysis 10 Supp 2：33−35 (1996))。ウイルス性セリンプロテアーゼ阻害剤ＳＥＲＰ−１は、ウサギの一次バルーン血管形成後のプラーク形成を減少するのに用いられてきた。この活性はプラスミンまたはウロキナーゼのような細胞プロテアーゼのＳＥＲＰ−１の阻害作用によるものとされる(Lucas et al., Ciruculation 94：2890−2900 (1996))。

本発明の化合物は、ウロキナーゼの直接的、選択的阻害を通じて抗ウロキナーゼ活性を示し、あるいはそのような活性を有する化合物をつくるための有用な中間体である。本発明の化合物は、ウロキナーゼを阻害し、したがって抗血管形成性、抗関節炎性、抗炎症性、抗再狭窄性、抗侵襲性、抗転移性、抗骨粗鬆症性、抗網膜症性(新血管形成依存喪網膜症)、避妊性、腫瘍抑制性の処置薬剤として有用である。例えば、このような処置薬剤は、これには限らないが、良性前立腺肥大、前立腺癌、乾癬を含む多くの疾患状態の処置に有用である。また、本発明が提供するのは、式Ｉの化合物を投与することにより、細胞外タンパク質分解を阻害する方法、良性前立腺肥大、前立腺癌、腫瘍転移、乾癬および他の状態を処置する方法である。

本明細書で記述する多くのヘテロアリールアミジン、メチルアミジン、グアジニンは、新しい化合物である。したがって、本発明はまた、式Ｉの新規化合物を対象とする。

さらに本発明が提供するは、式Ｉの化合物および１以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物であり、この医薬組成物は、さらに組織プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼのような血栓崩壊剤を含む。

本明細書で、「アルケニル」なる用語は２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または、分岐鎖基の意味で使用し、長さを制限しなければ、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むが、これらには限らない。アルケニル鎖は、好ましくは２個から１０個の炭素原子の長さ、さらに好ましくは２個から８個の長さ、最も好ましいのは２個から４個の長さである。

本明細書で採用した「ヘテロアリール」なる用語は、５環原子から１４環原子を有する；６、１０または１４π電子が環配置に関与する；炭素原子および１個、２個、３個の酸素、窒素または硫黄のヘテロ原子を含む基を意味する。(ヘテロアリールの例は：チエニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル、キサントエニル、フェニルキサチニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基である。)

本明細書の「安定な化合物」または「安定な式」は、反応混合物から有用な程度の純度で分離し、有効な治療薬に製剤するのに、十分に安定である化合物を意味する。

合成の説明
スキーム１ａ
スキーム１ａは、式中、Ｘ＝ＯまたはＳであり、Ｒ²＝アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシであり、Ｙ＝結合であり、Ｚ＝ＮＲ⁵Ｒ⁶である、式Ｉの化合物への一般的な方法を示す。化合物２および３のＲ²²およびＲ²³が最終産物に保持されるとき、式ＩのＲ²およびＲ³に夫々対応する。あるいは、Ｒ²²およびＲ²³は、さらに変換した後に式ＩのＲ²およびＲ³となる基を表す。

Ｘ＝ＯまたはＳであり、２つの脱離基で適当に置換されている複素環から出発し、脱離基を、適当な求核試薬(好ましくは、置換されるべき基Ｒ²¹およびＲ²²のアニオン)により順次置換し、モノおよびジ−置換複素環をつくることができる。脱離基の例には、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)、スルホネート(メタンスルホネート、トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)またはスルホン(メチルスルホニル)がある。好ましい求核試薬には、対イオンとしてナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、セシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属、またはある場合には亜鉛、銅、ニッケルなどの遷移金属を有するチオールまたはアルコールのアニオンがある。使用する求核試薬が炭素上にアニオンを有するような場合には、置換の触媒作用がこの変換に有用であり得る。触媒の例として、パラジウム、銀、ニッケルの塩が挙げられる。

スキーム１ｂ
スキーム１ｂは、式Ｉの化合物におけるＹ(ＣＮＲ⁴)Ｚの機能性を提供するための到達過程を示す。式中、Ｘ＝Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ²²およびＲ²¹はスキーム１ａと同じである。３中の基Ｗの性質により、いくつかの方法をＷのＹ(ＣＮＲ⁴)Ｚへの変換形成に使用できる。

３中のＷがシアノ基(ＣＮ)、第１級アミド(ＣＯＮＨ₂)またはエステル(ＣＯ₂Ｒ²³)であるとき、非置換アミジン５(すなわち、式Ｉで、Ｙ＝結合、Ｚ＝ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶＝Ｈ)への直接的転換には、アンモニア複合ルイス酸からなる試薬で処理する。この複合体をつくるには、アンモニアまたはアンモニウム塩、好ましくはハロゲン化アンモニウム、最も好ましくは塩化アンモニウムや臭化アンモニウムと、適当なルイス酸、好ましくはトリアルキルアルミニウム、最も好ましくはトリメチルまたはトリエチルアルミニウムとを、使用するルイス酸に不活性な溶媒中で処理する。例えば、トリアルキルアルミニウム・ルイス酸を塩化アンモニウムと使用すると、反応が１当量のアルカンの損失を伴って生じ、アンモニアのジアルキルハロアルミニウム複合体がつくられる(参照、例えば、Silder, D.R., et al, J. Org. Chem., 59：1231 (1994))。適当な溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの不飽和炭化水素、好ましくはトルエン、またはジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素がある。アミジン化反応は加熱温度でなされる。好ましくは４０−２００℃、より好ましくは８０−１４０℃、最も好ましくは８０−１２０℃の溶媒還流温度である。

Ｗがシアノ基(ＣＮ)であるとき、モノまたはジ置換アミジン５(Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶＝Ｈ)への直接変換も、モノまたはジ置換アミンＨ₂ＮＲ⁵またはＨＮＲ⁵Ｒ⁶に複合したルイス酸、好ましくはトリアルキルアルミニウムからなる試薬で処理することにより可能である(Garigipati, R., Tetrahedron Lett. 31：1969 (1990))。あるいは、モノまたはジ置換アミンの同じ添加を、塩化Ｃｕ(Ｉ)などの銅塩で触媒し得る(Rousselet, G., et al, Tetrahedron Lett. 34：6395 (1993))。

３中のＷがカルボキシル基(ＣＯＯＨ)であるとき、非置換アミジン５への間接的変換を、多数の既知脱水剤のいずれか(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)とアルコール(Ｒ²³ＯＨ)による４への最初のエステル化することにより行い得る。より好ましくは、４は、３を、ＨＣｌともう一つの酸の多数の無水物のいずれか(例えば塩化チオニル、ＰＯＣｌ₃、ＰＯｌ₃、ＰＣ１₅または好ましくは塩化オキサリル)で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などの添加された触媒の存在下または不存在下で処理して最初に酸塩化物を形成し、次いでアルコールＲ²³ＯＨで処理することにより、製造できる。非置換アミジン５(Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶＝Ｈ)への変換は、アンモニアに複合したルイス酸での処理によりなし得る。

アミジン５はまた、ハロゲン化水素、ＨＢＦ_４、または他の非求核性酸のような強酸、好ましくは気体のＨＣｌに、アルコールＲ²³ＯＨ(Ｒ²³＝アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキル、好ましくはＭｅまたはＥｔ)の存在下、および最も好ましくは溶媒としてのアルコールとともに曝すことにより、３(Ｗ＝ＣＮ)をイミノエーテル６に変換することにより間接的に製造できる。あるいは、Ｗ＝ＣＯＮＨ₂のとき、イミノエーテルへの変換は、トリアルキルオキソニウム塩(Meerwein's 塩)での処理により行い得る。いずれの場合も、アンモニア(Ｒ⁵、Ｒ⁶＝Ｈ)またはモノまたはジ置換アミン(ＨＮＲ⁵Ｒ⁶)でのイミノエーテルの処理により、対応の非置換または置換アミジン５を得る(すなわち、古典的な Pinner 合成による：Pinner, A., Die Iminoaether und ihre Derivate, Verlag R. Oppeheim, Berlin (1892))。

３中のＷ＝ＮＨ₂のとき、試薬Ｚ(ＣＮＲ⁴)Ｌ(Ｚ＝アルキル、ＬはＯ−アルキルなどの脱離基、好ましくはＯＭｅ)で処理すると、５(Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝Ｈまたはアルキルである、式Ｉ)の異性体であるアミジン１３５(Ｚ＝アルキル)のサブクラスを得る。この反応のための試薬の例には、メチルまたはエチルアセチミデート塩酸塩がある。あるいは、３(Ｗ＝ＮＨ_２)をトリアルキルオルトホルメートエステル、好ましくはトリメチルまたはトリエチルオルトホルメートで処理し、続いてアミンＲ⁴ＮＨ₂で処理すると、対応のホルミジン１３５(Ｚ＝Ｈ)(Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝Ｈである、式Ｉ)を得る。

また、３中のＷ＝ＮＨ₂のとき、３を試薬Ｚ(ＣＮＲ⁴)Ｌ(Ｒ⁴＝Ｈ、Ｚ＝ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｌはピラゾール、メチルピラゾール、ＳＯ₃Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、トリフルオロメタンスルホネート(ＯＴｆ)、トリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴｆ)、好ましくはピラゾール、ＳＯ₃Ｈ、トリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴｆ)のような脱離基)で処理できる。これらの試薬の例には、アミノイミノスルホン酸(Miller, A.E. and Bischoff, J.J., Synthesis, 777 (1986))および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩(Bernatowicz, M.S., et al., J. Org. Chem. 57：2497 (1992))がある。このような処理はグアニジン１３６(Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝ＮＲ⁵Ｒ⁶である、式Ｉ)を直接的に提供する。あるいは、試薬Ｚ(ＣＮＰ¹)Ｌ(Ｚ＝ＮＨＰ^２であり、Ｌはピラゾール、メチルピラゾール、ＳＯ₃Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、トリフルオロメタンスルホネート(ＯＴｆ)、トリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴｆ)のような脱離基である)を使用し、保護されたグアニジン(下記スキーム４ａに記載のものに似て、Ｐ¹、Ｐ²＝アルコキシルカルボニル、アラルコキシカルボニル、ポリマー結合アルコキシルカルボニル)を製造でき、次いで保護基Ｐ¹およびＰ²を除去して、非置換１３６(Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶＝Ｈ)を得ることができる。保護グアニジンは、非保護グアニジンが不安定でグアニジン官能性の導入後にさらに変換を要するときに好都合である。これらの保護試薬の例には、Ｎ,Ｎ'−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−Ｓ−メチルチオ尿素(Bergeron, R.,J. and McMains, J.S., J. Org. Chem. 52：1700 (1987))、Ｎ,Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンまたはＮ,Ｎ'−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(Bernatowicz, M.S., et al., Tetrahedron Letters, 34；3389 (1993))、Ｎ,Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ''−トリフルオロメタンスルホニルグアニジンおよびＮ,Ｎ'−ビス(ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ''−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン(Feichtinger, K., et al., J. Org. Chem. 63：3804 (1998))がある。これらの保護基の詳細な記載および例、ならびにそのアミジン保護のための利用については、スキーム４ａ、４ｂ、５でさらに概説する。

３中のＷがエステル(ＣＯＯＲ²³)またはカルボキシル基(ＣＯＯＨ)であるとき、Ｎ−置換または非置換メチルアミジン(Ｙ＝ＣＨ_２、Ｚ＝ＮＲ^５Ｒ^６である、式Ｉ)への変換は、多数の既知の還元剤のいずれかによるエステルまたはカルボキシルの最初の還元により、行い得る。３中のＷがエステル(ＣＯＯＲ²³)であるとき、還元剤の例には、水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)やホウ水素化リチウムなどの還元剤がある。３中のＷがカルボキシル基(ＣＯＯＨ)であるとき、還元剤の例には、ＬＡＨ、ＴＨＦ複合ボラン、ジメチルスルフィド、ジメチルアミン、ピリジンがある。得たヒドロキシメチル誘導体(Ｗ＝ＣＨ₂ＯＨ)を、脱離基(Ｗ＝ＣＨ_２Ｌ)(脱離基Ｌは、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)またはスルホネートエステル(例えば、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート)である)の最初の形成により、シアノメチル誘導体(Ｗ＝ＣＨ_２ＣＮ)に変換できる。シアン化物によるＬの置換を、次いで、ＬｉＣＮ、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ＣｕＣＮなどの金属シアン化物で、ＤＭＦなどの極性溶媒中、クラウン・エーテルなどの触媒の存在下または不存在下で処理することに行い、シアノメチル誘導体を得ることができる(参照、例えば、Mizuno, Y., et al., Synthesis, 1008(1980))。より好ましくは、Ｗ＝ＣＨ₂ＯＨのＷ＝ＣＨ₂ＣＮへの変換を、ジエチルアゾジカルボキシレートやジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレート・エステル、Ｐｈ₃ＰおよびＨＣＮなどのシアン化物源、より好ましくはアセトンシアノヒドリン(Wilk, B. Synthetic Commun. 23：2481 (1993))を用いた、ミツノブ反応(Mitsunobu O., Synthesis,1(1980))により行い得る。得たシアノメチル中間体(Ｗ＝ＣＨ₂ＣＮ)を、３(Ｗ＝ＣＮ)の５(直接的または間接的に６を経て)への変換について記載された条件下で処理し、対応のアミジノメチル産物を得る。

スキーム１ｃ
市販されていないとき、アルキルチオチオフェン(３、Ｘ＝Ｓ、Ｒ¹＝ＯＨまたはＮＨ₂、Ｒ²¹＝ＳＲ⁵⁴、Ｗ＝ＣＮ、ＣＯＯＲ²³、ＣＯＮＨ₂)は、スキーム１ｃの方法で合成できる。二硫化炭素とマロン酸誘導体(Ｒ⁵²ＣＨ₂Ｒ²²)との、２種のアルキル化剤Ｒ⁵⁴ＬとＷＣＨ₂Ｌおよび塩基の存在下での適当な溶媒中の縮合により、３を得る(Dolman, H.,ヨーロッパ特許出願 0 234 622 A1 (1987))。Ｒ²²＝Ｒ⁵²＝ＣＮのとき、得たＲ¹はＮＨ₂であり、Ｒ²²＝Ｒ^5２＝ＣＯＯＲ²³のとき、得たＲ¹はＯＨであり、Ｒ²²およびＲ⁵²＝ＣＮ、ＣＯＯＲ²³のとき、得たＲ¹は反応条件および試薬添加の順番によりＯＨまたはＮＨ₂を選択することができる。この変換に適したマロン酸誘導体の例には、限定でないが、ジメチルマロネートやジエチルマロネートのようなマロネート・ジエステル(Ｒ⁵²、Ｒ²²＝ＣＯＯＲ²³、Ｒ²³＝ＭｅまたはＥｔ)、マロノニトリル(Ｒ⁵²、Ｒ²²＝ＣＮ)、メチルまたはエチルシアノアセテート(Ｒ⁵²＝ＣＯＯＲ²³、Ｒ²²＝ＣＮ、Ｒ²³＝ＭｅまたはＥｔ)がある。脱離基Ｌには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、好ましくは臭化物、ヨウ化物などのハロゲン化物、またトルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホネートがある。アルキル化剤Ｒ⁵⁴Ｌの例には、第１級または第２級のアルキル、アリルまたはアラルキルのハロゲン化物またはスルホネート、例えば、ヨウ化メチル、臭化イソプロピル、臭化アリル、塩化ベンジル、メチル・トリフルオロメタンスルホネートがあり、また２−ハロアセテートエステル、例えば、tert−ブチル２−ブロモアセテートがある。アルキル化剤ＷＣＨ₂Ｌの例には、２−クロロアセトニトリル、メチル２−ブロモアセテート、２−ブロモアセタミドがある。適当な媒体は、一般的に極性非プロトン性溶媒であって、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)であって、好ましくはＤＭＦである。

あるいは、化合物３(Ｒ²²＝ＣＮ)は、前駆体１３８(マロノニトリル、Ｒ⁵⁴Ｌ、二硫化炭素から誘導される)、チオグリコレートＷＣＨＳＨおよび塩基から適当な極性溶媒中、好ましくはメタノール中で合成できる(Tominaga, Y., et al., J. Heterocyclic Chem. 31：771(1994))。

３がＲ¹にアミノ基を含有するとき、それは適当な溶媒中でニトロソ化剤での処理により、続く窒素の喪失を伴いジアゾ化され、３(Ｒ¹＝Ｈ)を得ることができる。ニトロソ化剤には、ニトロソニウム・テトラフルオロボレート、亜硝酸、より好ましくは亜硝酸(ｔ)ブチルなどのアルキル亜硝酸エステルがある。適当な溶媒は、ニトロソ化剤に安定なものであって、好ましくはＤＭＦ、ベンゼン、トルエンである。

スキーム１ｄ
市販されていないとき、スキーム１ａで用いられる複素環前駆体１または２(Ｘ＝Ｏ、Ｓであり、Ｗ＝ＣＯＯＲ²³やＣＯＯＨであり、Ｌ＝ハロゲンである)は、スキーム１ｃに示す方法で合成される。用いる条件によって、１３９などの化合物の、ハロゲン元素(Ｃｌ₂、Ｂｒ₂、Ｉ₂、好ましくはＢｒ₂)またはＮ−ハロサクシニミド試薬、好ましくはＮ−ブロモサクシニミド(ＮＢＳ)で処理すると、１または２を直接的に得られる。１または２を選択的につくるための適当な溶媒および条件については下記に記載されている：Karminski−Zamola, G. et al, Heterocycles 38：759 (1994)； Davald, S., et al., J. Org. Chem. 41：2835 (1976)； Bury, P., et al., Tetrahedron 50：8793 (1994)。

スキーム２ａ
スキーム２ａは、Ｒ²が式II(式中、Ａｒ＝２−チアゾリル、Ｙ＝結合、Ｚ＝ＮＲ⁵Ｒ⁶である)である化合物のサブクラスを代表する化合物１２の合成を示す。化合物１(Ｌ＝Ｂｒ)から出発し、スキーム１ａで述べた連続的置換法を使用して、Ｒ²¹が最初に導入されて、７を得ることができる。ついで、これは金属シアン化物、例えばシアン化銅(Ｉ)、シアン化ナトリウム、シアン化リチウムで、最も好ましくはシアン化銅(Ｉ)での、温度８０−２００℃、好ましくは１００−１４０℃で、極性非プロトン溶媒中、好ましくはＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の第２の置換に付され、８を得る。３から４への変換について記載された手段のいずれかによるエステル化の後に、チオアミドへの変換を、当業者によく知られた方法のいずれかのニトリル処理により行う(参照、例えば、Ren, W., et al., J. Heterocyclic Chem. 23：1757 (1986)およびPaventi, M. and Edward, J.T., Can. J. Chem. 65：282 (1987))。好ましい方法は、トリアルキルまたは複素環アミンなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、アセトン、メタノール、ＤＭＦなどの極性溶媒、好ましくはメタノール中、ニトリルの硫化水素での処理である。チアゾールへの変換は古典的な Hantzsch チアゾール合成法でなすことができ、スキーム１ｂで説明したようにアミジン生成が続く。

スキーム２ｂ
スキーム２ｂは、Ｒ²が式IIであり、式中、Ａｒ＝２−チアゾリル(２０)である化合物のサブクラスを代表する化合物のへの別経路であることに加えて(参照、１２、スキーム２ａ)、また式中、Ａｒ＝２−オキサゾリル(１６)または２−イミダゾリル(１８)(Ｙ＝結合、Ｚ＝ＮＲ⁵Ｒ⁶)である式IIの化合物を提供する、合成を示す。化合物９から出発し、Gribble, g. w. , et al., Tetrahedron Lett. 29：6557 (1988)の方法にしたがった、このニトリルのテトラハロフタル酸、好ましくはテトラフルオロまたはテトラクロロフタル酸での選択的加水分解を使用して、７を得ることができる。酸塩化物への変換は、３の４への変換について説明した方法を用いて、好ましくは触媒量のＤＭＦの存在下、ジクロロメタン中の塩化オキサリルにより、達成できる。酸塩化物のアミノケトン(Ｒ²⁶ＣＯＣＨ(Ｒ²⁷)ＮＨ₂)へのカップリングは、酸スカベンジャー、好ましくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはピリジンの存在下に、適当な溶媒中、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中で行い、共通の中間体１４を得る。あるいは、酸塩化物の低置換アミノケトン(Ｒ²⁶ＣＯＣＨ₂ＮＨ₂)とのカップリング、続く塩基、好ましくはＮａＨまたはｔ−ＢｕＯＫの存在下でのアルキル化剤Ｒ²⁷Ｌとの任意のアルキル化を使用できる。１４の対応する２−オキサゾリル(１５)、２−イミダゾリル(１７)、２−チアゾリル(１９)のエステルへの変換は、Suzuki, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 34：3111 (1986) の方法で行うことができ、次いでスキーム１ｂにしたがってアミジン化を行う。さらに、ケトアミド１４のイミダゾリル誘導体１８への直接変換は、長い時間、好ましくは２時間以上行うとき、１７の１８への変換と同じ条件下で可能である。

スキーム２ｃ
スキーム２ｃは、それぞれ構造２７、２９、３１のオキサゾール、イミダゾール、チアゾールの合成についての一般的経路を示す。酸２(参照、スキーム１ａ)は当分野で既知の方法でエステルに変換される(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991)。例えば、メチルエステル２１を、この酸をメタノールなどの適当な溶媒中でトリメチルシリルジアゾメタンで処理することにより産生する。あるいは、この酸を塩化オキサリルと触媒量のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)で、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で処理して酸塩化物を形成させ、次いでメタノールで処理して、メチルエステルを得る。エステル２１を、パラジウム・テトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム(Ｏ)触媒およびヘキサ−ｎ−ブチルジスタンナンや塩化トリ−ｎ−ブチルスズでＤＭＦなどの適当な溶媒中、高温(５０℃−１２０℃)で処理し、一般式２２のアリールスタンナンを得る(Stille, J.K., Angrew. Chem. Int. Ed. Engl. 25：508−524 (1986))。スタンナン２２をさらに酸塩化物でパラジウム(Ｏ)触媒の存在下で処理し、ケトン２３を得る。ケトン２３をアンモニア／塩化アンモニウムで処理し、アミン２４を得る。あるいは、ケトンをアジ化ナトリウムのようなアジドでＤＭＦなどの適当な溶媒中で処理し、得たアジドケトンを、適当な還元剤、例えばパラジウム炭素およびＨＣｌなどの酸の存在下の触媒的水素化により、アミン２３に還元する(Chem. Pharm. Bull. 33：509−514 (1985))。

ケトアミド２５の形成は、ケトアミド２４を種々の機能化酸塩化物とカップリングで行う。あるいは、アミドのカップリングに１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(Sheehan, J. C. et al., J. Am. Chem. Soc., 77：1067 (1955))やカストロ試薬(BOP, Castro, B., et al., Synthesis 413 (1976))などの多種のペプチドカップリング試薬のいずれかを用いる。他の方法として、ケトン２３からアミド２５の直接形成には、種々のアミド塩とＤＭＦなどの適当な溶媒中で反応せしめる。アミド塩の生成には、アミドを水素化ナトリウム(ＮａＨ)などの適当な塩基で処理する。例えば、アセタミドをＮａＨで、ＤＭＦ中０℃で処理すると、アセタミド・ナトリウムを得る。ケトアミド２４のオキサゾール２６、イミダゾール２８およびチアゾール３０への環化には、スキーム２ｂに示すのに類似の方法を用いる。オキサゾール２６、イミダゾール２８およびチアゾール３０を塩化トリメチルアルミニウムおよび塩化アルミニウムと還流トルエン中で処理すると、それぞれアミジン２７、２９、３１を得る。

スキーム２ｄ
スキーム２ｄは、実施例４２−４３の化合物の製造を示す。うち、Ｒ²¹およびＲ⁴³は式Ｉでの基Ｒ³およびＲ²にそれぞれ対応する。酸２のスタンナンへの転換には、ｎ−ブチルリチウムやｓｅｃ−ブチルリチウムなどの塩基で処理し、次いで塩化トリメチルスズで処理する。得た酸のエステル２２への転換には、既知の方法を用いる(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991)。例えば、メチルエステルは、酸２をメタノールなどの適当な溶媒中でトリメチルシリルジアゾメタンで処理するとつくることができる。スタンナン２２を適当な塩化物とパラジウム・テトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒の触媒量の存在下に反応せしめると、エステル３２を得る(Stille, J. K. , Angew. Chem. Int Engl. 25：508−504 (1986))。次いで、これらのエステルを塩化トリメチルアルミニウムおよび塩化アルミニウムと還流トルエン中で処理すると、アミジン３３を得る。Ｒ⁴³Ｌｎ(ｎ＝２)のとき、これはアリール、ヘテロアリールまたはビニルボロン酸とクロスカップリングして、化合物３４を得る(Miyaura, N. and Suzuki. A,. Chem. Rev. 95：2457−2483 (1995))。この反応は、パラジウム・テトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒の触媒量および炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＤＭＦ中で９０℃で通常行う。類似のクロスカップリングもボロン酸またはエステルの代わりにアリール、ヘテロアリールまたはビニルスタンナンを用いて行う。これらのエステルは、上記した方法でアミジン３５に転換できる。

スキーム２ｅ
スキーム２ｅは、式II〔式中、Ａｒ＝２−チアゾリル、２−オキサゾリルまたは２−イミダゾリル(Ｙ＝結合およびＺ＝ＮＲ⁵Ｒ⁶)であるが、置換基Ｒ²⁶およびＲ²⁷の対応位置で１６、１８または２０の位置異性である〕の化合物の合成を可能にする、スキーム２ｂで述べた方法の修飾を示す。これは、スキーム２ｂに２−オキサゾリル誘導体３９の合成で示す。このように、酸１３を当分野で既知の多数のアミドカップリング試薬のいずれかにより、ヒドロキシ含有アミンＲ²⁷ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＨ(Ｒ²⁶)ＯＨにカップリングさせて、アミド３６を得ることができる(参照、Bodoanszky, M. and Bodanszky, A., The Practice of Peptide Synthesis, Springer−Verlag, New York (1984))。より好ましくは、１３を、３の４への変換について記載された方法のいずれかを用い対応する酸塩化物に変換し、続いてＲ²⁷ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＨ(Ｒ²⁶)ＯＨで酸スカベンジャー、好ましくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはピリジンの存在下にＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの適当な溶媒中で処理して、３６を得ることができる。アルコール３６のアルデヒド３７(Ｒ²⁶＝Ｈ)またはケトン３７(Ｒ²⁶＝アルキル、アリール、アラルキル、複素環)への酸化は、当分野で既知の多数の一般的な方法のいずれか(参照、例えば、F. Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B： Reactions and Synthesis, 3rd Edition, Plenum Press, New York (1990))、好ましくはスウェルン(Swern)酸化などの緩和モッファット型酸化(Mancuso, A. J., Huang, S. L. and Swern, D., J. Org. Chem. 3329 (1976))、さらに好ましくはデス−マルチン試薬(Dess, D. B. and Martin, J. C., J. Org. Chem. 48：4155 (1983))により、行うことができる。複素環(この場合、オキサゾール)への変換は、オキシ塩化リン、Ｐ₂Ｏ₅または塩化チオニルを含む多くの試薬のいずれかで行う(参照、Moriya, T., et al., J. Med. Chem. 31：1197 (1988)および本明細書の引用文献)。あるいは、ブルゲス試薬またはミツノブ条件で３７を閉環すると、対応のオキサゾリニル誘導体を得る(Wipf, P. and Miller, C. P., Tetrahedron Lett. 3：907 (1992))。スキーム１ｂのように３９への最終アミジン化で合成が完了する。

スキーム２ｆ
スキーム２ｆは、構造４３(式IIで、Ｘ＝Ｓ、Ａｒ＝チアゾリル)のチアゾールの合成についての一般的方法を示す。構造４０のニトリルを硫化水素(Ｈ₂Ｓ)でメタノールまたはピリジンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に処理し、チオアミド４１を得ることができる(Ren, W. et al., J. Heterocyclic Chem. 23：1757−1763 (1986))。次いで、チオアミド４１を種々のハロケトン４２、好ましくはブロモケトンで、５０℃−８０℃まで加熱した還流アセトンまたはＤＭＦなどの適当な反応条件で処理し、チアゾール４３を形成できる(Hantzsch, A. R. et al., Ber. 20：3118 (1887))。

スキーム２ｇ
スキーム２ｇは、スキーム２ａおよび２ｆのようなチアゾール誘導体の合成に用いる構造４２の２−ハロケトンへの合成経路を示す。２−ブロモケトン４２(Ｌ＝Ｂｒ)を、ケトン４４をＢｒ₂またはＮ−ブロモサクシニミドなどの適当なブロモ化剤でクロロホルムまたは酢酸などの適当な溶媒中処理することにより製造する(ＥＰ 0393936 A1)。あるいは、ケトン４４をポリ(４−ビニル)ピリジニウムブロマイド樹脂(Sket, B., et al., Synthetic Communications 19：2481−2487 (1989))などのポリマー支持ブロモ化剤で処理して、ブロモケトン４２を得る。同様の方法で、２−クロロケトンを、４４を塩化銅(II)でクロロホルムなどの適当な溶媒中で処理することにより得る(Kosower, E. M. et al., J. Org. Chem. 28：630 (1963))。

スキーム２ｈ
スキーム２ｈは、ケトン４４よりも容易に入手可能な酸４５または活性化カルボニル化合物４６を前駆体として用いる点で特に有用である、構造４２の２−ハロケトンへの別の合成経路を示す。酸４５を、適当なハロゲン化試薬で処理することにより酸ハロゲン化物４６(Ｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣＯＲ³⁹)に変換する。例えば、酸塩化物は、４５を塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦでジクロロメタン中処理することにより形成させる。この酸塩化物を、トリメチルシリルジアゾメタンで処理することによりジアゾケトンに変換する(Aoyama, T. et al., Tetrahedron Lett. 21：4461−4462 (1980))。得たジアゾケトンを適当な鉱酸で処理することにより、構造４２の２−ハロケトンに変換する。例えば、ブロモケトンを、ジアゾケトンをアセトニトリル(ＣＨ₃ＣＮ)などの適当な溶媒中で３０％臭化水素(ＨＢｒ)の酢酸溶液で処理することにより形成させる(Organic Synthesis Collective Vol III, 119, John Wiley and Sons, New York, Ed. Horning E. C.)。他の方法において、酸４５を、イソブチルクロロホルメートやｔ−ブチルクロロホルメートなどの適当なクロロホルメートでＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下に処理して、混合無水物４６に変換する。混合無水物４６を、トリメチルシリルジアゾメタンでの処理によりジアゾケトンに変換し、得たジアゾケトンを上記方法でハロケトンに変換する。

スキーム２ｉ
スキーム２ｅに記載のアミドカップリングに続いて直接アミジン化を行うとき、Ｒ²またはＲ³がアミノアシルまたはアミノイミノメチルである式Ｉの化合物を誘導できる。このように、酸１３(または上記したような対応酸塩化物)とアミンＲ⁵¹Ｒ⁵²ＮＨのカップリングにより、アミジン１３１にすることのできる１３０を得ることができる。スキーム１ｂで記載したようなルイス酸−アンモニア試薬でのより長い時間またはより激しい追加処理(例えば、より高温)を行うと、アミド基がアミノイミノメチル基に変換してビスアミジン化合物１３２を得ることができる。

スキーム３ａ
酸１３もアミン４７に転換でき、そのアミンからスルホンアミド、尿素およびウレタンを形成できる(式Ｉで、Ｒ²またはＲ³はそれぞれ、ＮＲ³２ＳＯＯＲ³１、ＮＨＣＯＮＲ⁵¹Ｒ⁵²またはＮＨＣＯＲ³¹)。スキーム３ａは、式ＩのＲ²におけるこれら３種の基の導入についての方法を示す。酸１３の中間体アシルアジドへの転換に続いてこのアジドをアルコールの存在下にクルチウス転移条件で加熱すると、アルコールのカルバメートエステルが形成する。次にカルバメートエステルの加水分解を行うと、アミン４７を得る。中間体アシルアジドの合成には、酸１３をヒドラジンに酸塩化物を介してカップリングするか、スキーム２ｅでのべたアミドカップリングにより、次いで得たヒドラジンを、スキーム１ｃに記載の３(Ｒ¹＝ＮＨ₂)の３(Ｒ¹＝Ｈ)への転換についてのニトロソ化剤でニトロソ化する。より好ましい１３の４７への転換は、酸１３をジフェニルホスホリルアジドでアルコール、好ましくはｔ−ブタノールおよび塩基、好ましくはトリメチルアミンまたはＤＩＥＡの存在下に、スキーム３ａのように処理すると、ｔ−ブチルカルバメートを得る。このものは、酸、好ましくはＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸によってＣＨ₂Ｃｌ₂などの適当な溶媒中でアミン４７に容易に分解する。

さらに、ＮａＯＨ、好ましくはＫ₂ＣＯ₃またはＮａＨＣＯ₃などの塩基で処理すると、遊離塩基４７となる。アミン４７を塩化スルホニルＲ³¹ＳＯＯＣｌでピリジンまたはＤＩＥＡなどの酸スカベンジャーの存在下に処理し、次いで窒素上の任意的アルキル化をアルキル化剤Ｒ³²Ｌで、Ｋ₂ＣＯ₃、ＤＩＥＡ、より好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下にＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＣＨ₂Ｃｌ₂などの溶媒中で行うと、Ｒ²にスルホニルアミン官能性(４８)を提供する。必要なとき、この変換は、反応性の低い塩化スルホニルについて４−ジメチルアミノピリジンの存在によって触媒できる。アミン４７をイソシアネートＲ^5１ＮＣＯまたは塩化カルバミルＲ⁵¹Ｒ⁵²ＣＯＣｌで同様に処理すると、Ｒ²にアミノカルボニルアミン官能性を提供する(５０)。アミン４７を酸塩化物Ｒ³¹ＣＯＣｌで同様に処理すると、Ｒ²にカルボニルアミン官能性を提供する(５２)。上記したように、４８、５０、５２におけるエステルをアミジンに変換すると、産物４９、５１、５３を得る。さらに、１３２の合成について説明したように５３のアシルアミノ基を変換しても、Ｒ²でのイミノメチルアミノ基(５４)の利用を提供する。

スキーム３ｂ
式ＩのＲ^２へのアミノスルホニル基(モノアルキルアミノスルホニルおよびジアルキルアミノスルホニル基を含む)の導入は、同様に４７のアミンから出発して行う。Gengnagelらの方法(米国特許 3,947,512 (1976)) による塩化スルホニルへの変換およびアミンＲ³⁴ＮＨ₂での処理に続き、Ｒ³⁵Ｌでの窒素上の任意のアルキル化を行うと(スキーム３ａに記載のスルホニル化およびアルキル化の条件で)、５６が得られ、これを上記したようにアミジン５７にさらに変換する。

スキーム４ａ
スキーム４ａは、式IIIの化合物、および実施例４８−５９および６１−７７の製造を示す。構造６０の化合物のアミジン部分は、当業者に既知の方法で６２および６４から容易に外すことができる保護基Ｐ¹で保護できる(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Jhon Wiley and Sons, Inc. 1991)。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)保護基は、塩酸などの強酸にジオキサンなどの適当な溶媒中で曝すか、塩化メチレンなどの適当な溶媒中のトリフルオロ酢酸により除去できる。ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)保護基の触媒的水素化は、触媒としてパラジウム炭素をエタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で使用する触媒的水素化により除去できる。

ある場合には、Ｐ¹は、アミジン部分に４−(ベンジルオキシ)ベンジルオキシカルボニルなどの分解性リンカーを介して結合できる、ポリスチレンやポリエチレングリコール−グラフト・ポリスチレンなどの固相支持体であり得る(カルボネート Wang 樹脂)。アミジンの固相支持体への結合は、適当に活性化された官能基を含むリンカーを有する固相支持体をアミジンで適当な条件下に処理することにより達成できる。例えば、パラニトロフェニルカルボネートWang樹脂をアミジンおよびＤＢＵなどの塩基でＤＭＦなどの適当な溶媒中で処理することにより、アミジンをWang 樹脂に結合できる。ＤがＯＨまたはＳＨのとき、保護されたアミジン６１をブロモ酢酸またはブロモプロピオン酸などのカルボキシ保護された(保護基はＲ^３６)ハロ脂肪族酸で、炭酸セシウムまたはＤＩＥＡなどの適当な塩基の存在下にＤＭＦなどの適当な溶媒中で、必要とあれば加熱してアルキル化し、構造６２の化合物を得ることができる。ＤがＮＯ₂のとき、アルキル化前に、ニトロ基を、塩化スズ(II)などの適当な還元剤をＤＭＦなどの適当な溶媒中で用いるか、触媒としてパラジウム炭素をエタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で用いる触媒的水素化により還元できる。他の有用なカルボキシ保護基が当分野で既知である(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991)。例えば、ｔ−ブチルエステルを、塩酸などの強酸にジオキサンなどの適当な溶媒中で曝すことにより、または塩化メチレンなどの適当な溶媒中のトリフルオロ酢酸により除去できる。ベンジルエステルを、触媒としてパラジウム炭素をエタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で使用する触媒的水素化により、または塩基性加水分解により除去できる。

化合物６２の保護基Ｐ¹およびＲ³⁶がオルトゴナル(１つの保護基が他の保護基の存在下において優先的に除去される能力によって定義される)のとき、Ｒ³⁶が優先的に除去されて、酸６３を得ることができる。例えば、Ｐ¹がＢＯＣで、Ｒ³⁶がＯＭＥのとき、メチルエステルを、水酸化ナトリウムなどの塩基で溶媒中で処理することにより除去でき、ＢＯＣはそのまま残る。化合物６２の保護基Ｐ¹およびＲ³⁶がオルトゴナルでないとき、両保護基が除去されて、アミジンがＢＯＣなどの適当な保護基または適当に官能化された樹脂で保護され得る。保護アミジン６３を種々のアミンで適当なアミドカップリング条件下、例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)およびＤＩＥＡの存在下に処理し、構造６４のアミドを形成できる。アミジン保護基を、次いで、ＢＯＣ保護基を用いた場合、例えば、トリフルオロ酢酸などの酸で塩化メチレン中処理して除去し、アミジン６５を得ることができる。

スキーム４ｂ
スキーム４ｂは、スキーム４ａ記載の方法を用いる具体例を示す。６６のアミジン部分をｔ−ブチルオキシカルボニル基で単保護できる。単保護フェノキシアミジン６７を、フェノール性ヒドロキシ基について２−ブロモ酢酸のエステルでアルキル化し、６８を得ることができる。エステルが塩基で除去できるとき、ＮａＯＨなどの水性塩基で加水分解し、酸６９を得ることができる。この酸を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)およびＤＩＥＡの存在下に種々のアミンで処理し、構造７０のアミドを形成できる。アミンは、非置換、ジまたはモノ置換の脂肪族または芳香族アミンである。ある場合には、アミンはピペラジンやピペリジンなどの環式アミンである。次いで、アミド７０をトリフルオロ酢酸で処理し、アミジン７１を得る。エステル６８が酸に不安定であるとき、トリフルオロ酢酸で処理し、アミジノ−酸７２を得ることができる。このアミジンをポリスチレンまたはポリエチレングリコール−グラフト・ポリスチレンなどの固相支持体に、ｐ−ニトロフェニルカルボネートまたはサクシニミジルカルボネートなどの活性化カルボネートとして官能化された、Wang などの分解性リンカーを介して負荷できる。一般的に、これは、活性化カルボネート樹脂をアミジンおよびＤＢＵなどの適当な塩基でＤＭＦなどの適当な溶媒中で処理することにより行うことができる。支持体結合酸７３を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)およびＤＩＥＡの存在下、種々のアミンと処理し、アミドを形成できる。これらのアミドを、次いで、トリフルオロ酢酸で処理することにより固相支持体から除去し、構造７１の化合物を得る。

スキーム５
スキーム５は、Ｒ²が式IIであり、Ｒ⁸およびＲ⁹が両方とも非水素置換基である化合物により示される、ジ置換チアゾールを含有するアミジンへの合成経路を示す。ケトアミド７４は、臭素で酢酸中処理することによりモノブロモケトアミドへ変換できる。チアゾール７６を、ブロモケトアミドと１０とを適当な反応条件下、好ましくはこの混合物をＤＭＦまたはアセトン中で加熱することにより反応させることにより形成させる。アミジン７７を、トルエン中の７６をトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムと加熱することにより形成する。アミジン７７をＨＣｌなどの強酸で処理して、酸７８を得る。アミジン７８は、一つの経路では、ＢＯＣなどの適当な保護基で保護して、７９を得る。保護されたアミジン７９を種々のアミンでＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡの存在下などの適当なカップリング条件下に処理して、種々のアミドを形成させる。次いで、アミジン保護基を、例えば、ＢＯＣ保護基を用いた場合、塩化メチレンなどの適当な溶媒中トリフルオロ酢酸で処理して除去し、アミジン８０を得ることができる。第２経路において、アミジン７８をポリエチレングリコール−グラフト・ポリスチレンなどの固相支持体に、ｐ−ニトロフェニルカルボネートまたはサクシニミジルカルボネートなどの活性化カルボネートとして官能化されたWang などの分解性リンカーを介して負荷し、樹脂結合骨格８１を得ることができる。樹脂結合酸８１を、ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡの存在下などの適当なカップリング条件下に、種々のアミンとの処理し、アミドを形成できる。これらのアミドを、次いで、トリフルオロ酢酸で処理して固相支持体から除去し、アミジン８０を得る。

スキーム６ａ
スキーム６ａは、実施例３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１の化合物の製造を示す。この発明の化合物は、Ｒ²が式II、Ａｒがチアゾール、Ｒ³⁷およびＲ³⁸(式IIのＲ⁸およびＲ⁹)がフェニル(付加的に置換され得る)である式Ｉの化合物に対応する。２,５−ジブロモチオフェン９０から出発し、ジイソプロピルアミド・リチウム次いでＲ²¹Ｌ(Ｌは脱離基であり、好ましくはハロゲン、メシレート、トシレート、メチルスルフェート、より好ましくはヨードメタン、メチルスルフェートである)で、Kano et al., Heterocycles 20(10)：2035 (1983)の方法にしたがい処理し、９１を得る。

化合物９１を適当な塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、より好ましくはｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて二酸化炭素ガスで処理し、得たカルボン酸塩を、鉱酸、好ましくは塩酸との遊離酸に変換できる。エステル２１への変換は、塩化オキサリルを用いた酸塩化物の調製により、次いでこの中間体酸塩化物の適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中のアルコールＲ²³および適当な塩基、好ましくはピリジンでの処理により行うことができる。化合物２１をシアン化銅(Ｉ)で還流ジメチルホルムアミドで処理して、化合物９を得る。化合物９を硫化水素ガスで適当な塩基、好ましくはトリエチルアミンを含有する適当な溶媒中、好ましくはメタノール中処理して、化合物１０を得ることができる。化合物１０を、Ｌは、脱離基であり、好ましくはハロゲン、メシル、トジル、最も好ましくはブロモである適当なケトンで、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、メチルエチルケトンまたは他の極性非プロトン性溶媒、最も好ましくはアセトンである適当な溶媒中還流させて処理し、化合物９２を得ることができる。化合物９２を適当な試薬、好ましくはアルミニウムアミド試薬で処理し、アミジン９３を得る。

スキーム６ｂ
スキーム６ｂは、Ｒ²が式II、Ａｒがチアゾール、Ｒ⁸およびＲ⁹(スキーム６ｂにおけるＲ³⁷およびＲ³⁸)がフェニル(任意に置換され得る)である化合物に対応する、実施例３４の化合物の製造を示す。２,５−ジブロモチオフェン９０から出発し、ｎ−ブチルリチウムで処理して、転位を受けるアニオンを得る(Kano et al., Heterocycles 20(10)：2035 (1983))。二酸化炭素ガスでクエンチし、得たカルボン酸塩を、鉱酸、好ましくは塩酸との遊離酸に変換して、酸９４を得る。エステル９５への変換は、塩化オキサリルを用いた酸塩化物の調製により、次いでこの中間体酸塩化物の適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中のアルコールＲ²³−ＯＨおよび適当な塩基、好ましくはピリジンでの処理により行うことができる。化合物９５をシアン化銅(Ｉ)で還流ジメチルホルムアミドで処理して、化合物９６を得ることができる。化合物９６を硫化水素ガスで適当な塩基、好ましくはトリエチルアミンを含有する適当な溶媒中、好ましくはメタノール中処理して、化合物９７を得ることができる。化合物９７を、Ｌは、脱離基であり、好ましくはハロゲン、メシル、トジル、最も好ましくはブロモである適当なケトンで、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、メチルエチルケトンまたは他の極性非プロトン性溶媒、最も好ましくはアセトンである適当な溶媒中還流処理して、化合物９８を得ることができる。化合物９８を適当な試薬、好ましくはアルミニウムアミド試薬(Ａｌ(ＣＨ₃)₃／ＮＨ₄Ｃｌ)で処理して、アミジン９９を得る。

スキーム７ａ
スキーム７ａは、Ｒ²が式IIであり、Ａｒがチアゾール−４−イルである化合物の製造を示す。図示するように、酸１３を、塩化オキサリルでジメチルホルムアミド触媒とともに塩化メチレン中処理するか、または塩化チオニルをそのまま、または有機溶媒中で室温または加熱して用いることにより変換できる。次いで、化合物を、トリメチルシリルジアゾメタンおよび臭化水素で順次処理することにより、所望のα−ハロケトン１００に一致させる。別法では、トリメチルシリルジアゾメタンの代わりにジアゾメタン(Diazald(商標), Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)を用い得る。また、１３の１００への変換を、化合物４６から化合物４２の合成について誘導された方法を使用して行うことができる。

次いで、α−ハロケトン１００を適当なチオ尿素(スキーム７ｂ)またはチオアミドの誘導体と有機溶媒、好ましくはアセトンまたはジメチルホルムアミド中で７０℃で反応させて、２−アミノチアゾールまたはチアゾール１０１を得る。

チアゾール１０１を、室温でトリメチルアルミニウムと塩化アンモニウムとを有機溶媒、好ましくはトルエン中で反応させることにより形成させたアルミニウムアミン試薬(Ａｌ(ＣＨ₃)₃／ＮＨ₄Ｃｌ)で処理することができる。次いで、エステルを、高温、好ましくは８０℃以上でアミジン１０２に変換できる。

スキーム７ｂ
スキーム７ｂに示すように、アミン１１０(またはその塩酸塩)のそれぞれのモノ置換チオ尿素(メタン−１−チオン)１１２に、チオホスゲンでの処理により変換し、中間体イソチオシアネート１１１を形成できる。好ましい条件は、アミンのチオホスゲンでの、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒および飽和炭酸水素ナトリウムの水相からなる２相溶媒系中での処理を含む。あるいは、反応を、１１０をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの束縛(hindered)アミンおよびチオホスゲンで、テトラヒドロフランまたは塩化メチルなどの有機溶媒中で処理することにより行い得る。他のイソチオシアネート１１１をつくる方法は、第１級アミンと二硫化炭素とをピリジン中でジシクロヘキシルカルボジイミドで直接的に処理することである(Jochims, Chem. Ber. 101：1746 (1968))。

イソチオシアネート１１１を、アンモニア−アルコール溶液、好ましくは２Ｍアンモニアのメタノールまたはエタノール溶液で、室温または高温(＞７０℃)で処理することによりチオ尿素１１２に変換できる。あるいは、チオ尿素を、適当な尿素(またはＲ⁸＝アルキルまたはアリールのとき適当なアミドに由来するチオアミド)から、ローウェソン試薬で処理することにより直接製造できる(Lawesson, S.−O., et al. Bull. Soc. Chem. Belg. 87：223, 293 (1978))。

スキーム８
スキーム８は、Ｒ²が式II、Ａｒがチアゾール、Ｒ³⁷およびＲ³⁸がフェニル(スルホニルアミノまたはカルボニルアミノ基で置換され得る)である化合物の製造を示す。チオアミド１０から出発し、ニトロ置換２−ハロ−アセトフェノン(ハロゲンは、クロロ、ブロモ、ヨード、好ましくはブロモである)で、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、メチルエチルケトンまたは他の極性非プロトン性溶媒、最も好ましくはアセトンである適当な溶媒中還流して処理する。ニトロアリール化合物１１３の還元は、適当な還元剤、好ましくは塩化スズ(II)、塩化チタニウム(II)、塩化鉄(III)金属リチウム、金属ナトリウム、または白金またはパラジウムでの触媒的還元、最も好ましくは塩化チタニウム(III)の２０％水溶液で行うことができる。アニリン１１４のアシル化は、適当なアシル化合物Ｒ⁴²(Ｌはハロゲン、好ましくはクロロ)で、好ましくはピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンである塩基を含む適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中で行うことができる。あるいは、アニリン１１４のアシル化は活性化カルボン酸化合物Ｒ⁴²(Ｌは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、エチル−３−(ジエチルアミノ)プロピルカルボジイミド(ＥＤＡＣ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)またはペンタフルオロフェニルで活性化されたヒドロキシである)で行う。アニリン１１４のスルホニル化は、適当な塩化スルホニル化合物Ｒ⁴¹で、好ましくはＮ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン、最も好ましくはＮ−メチルモルホリンである塩基含有の適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、好ましくはジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)である縮合触媒の存在下または不存在下に行うことができる。化合物１１５および１１７のアミジン化は、適当な試薬、好ましくはアルミニウムアミド試薬(Ａｌ(ＣＨ₃)₃／ＮＨ₄Ｃｌ)によって行うなうことができる。

スキーム９
スキーム９は、式ＩにおいてＲ⁵およびＲ⁶の一方が非水素置換基である化合物の製造を示す。アミジン５を、ヒドロキシルアミンとエタノールなどの適当な溶媒中で加熱することによりアミドキシム１１９に変換する。シアノアミジン１２０は、アミジン５をシアナミドとエタノールなどの適当な溶媒中で加熱することにより製造する(Huffman, K. R. and Schaeffer, F., J. Amer. Chem. Soc. 28：1812 (1963))。あるいは、５をメチルアミンなどのアミンと加熱し、Ｎ−アルキル化アミジン１２１を得ることができる。

医薬として使用する場合、医薬的に許容される酸付加塩であって、陰イオンが毒性の主な原因とならないもの、または薬理学的に活性のある有機性陽イオンが好ましい。当該酸付加塩は、有機性または無機性酸を有する式Ｉの有機性塩基の反応により、好ましくは溶液中での接触により、または当分野の任意の実施者に利用可能な文献中に詳述する任意の標準的方法により、何れかにより得られる。有機酸の有用な例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸、ピバル酸などのようなカルボン酸であり、有用な無機酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩのようなハロゲン化水素酸であり、硫酸、リン酸などである。酸付加塩の形成に好ましい酸には、ＨＣｌおよび酢酸が含まれる。

ウロキナーゼプラスミノゲン活性剤を阻害する本発明の化合物は、過度細胞増殖疾患(excessive cell growth disease)の病状の処置に効力を有する。そのため、ウロキナーゼを阻害する本発明の化合物は、抗脈管形成性、抗関節炎性、抗炎症性、抗侵襲性、抗転移性、抗再狭窄(anti−restenotic)、抗骨粗しょう症性、抗網膜症性(脈管形成依存網膜症の場合)、避妊用、および腫瘍阻止処置剤である。例えば、その処置剤は、種々の疾患の病状の処置に有用であり、その病状には、良性前立腺肥大、前立腺癌、腫瘍転移、再狭窄および乾癬が含まれるが、これらに制限されない。式Ｉの化合物を投与することにより、細胞外タンパク質分解を阻害する方法、良性前立腺肥大、前立腺癌、腫瘍転移、再狭窄および乾癬を処置する方法をも提供する。最終用途の適用の場合、本発明の化合物の特徴を阻害する酵素の効力および他の生物化学的パラメーターは、当分野に既知の標準的な生物化学的技術により、容易に確認される。この適用の実際の用量の範囲は、処置される患者または動物の病状の性質および程度に応じて、関与する診断医により決定される。通常の用量の範囲は、有効な治療効果のために、kgあたり１日あたり約０.０１ないし５０mg、好ましくは０.１ないし約２０mgであると予想される。

ファクターＸａまたはトロンビン何れかの阻害能により識別される本発明の化合物は、多くの治療目的に使用され得る。ファクターＸａまたはトロンビン阻害剤として、本発明の化合物はトロンビン生成を阻害する。そのため、これらの化合物は、トロンビン生産または作用の何れかを含む異常静脈(abnormal venous)または動脈血栓症を特徴とする処置または予防に有用である。これらの病状には、深部静脈血栓；敗血性ショック、ウイルス感染および癌の間に生ずる汎発性血管内凝固障害(disseminated intravascular coagulopathy)；ストローク；冠動脈バイパス；目のフィブリン形成；人工股関節置換術；および血栓溶解治療または経皮的冠動脈形成術(ＰＣＴＡ)から生ずる血栓形成を含むが、これらに制限されない。

平滑筋細胞、内皮細胞および好中球のような細胞型の宿主におけるファクターＸａおよびトロンビンの両方の効果により、本発明の化合物は、成人性呼吸困難症候群(adult respiratory distress syndrome)；炎症応答；創傷治癒；再灌流障害；アテローム性動脈硬化；およびバルーン血管形成(balloon angioplasty)、粥腫切除および動脈性ステント配置(arterial stent placement)のような再狭窄後損傷における更なる使用の見出す。本発明の化合物は、腫瘍形成および転移ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経組織変性の処置に有用となり得る。

本発明の医薬組成物は、目的を達成する任意の手段により投与され得る。例えば、投与は、非経口的、皮下的、静脈的、筋肉内、腹膜内、経皮的、口腔内、眼内の経路により、投与され得る。代わりに、または同時に、投与は経口経路により行われ得る。投与される用量は、受容者の年齢、健康状態および体重、存在するとき同時処置の種類、処置の頻度および望ましい効果の性質に依存する。

本発明の医薬調製物は、それ自身知られる方法で、例えば通常の混合、粒状化、糖衣錠形成(dragee−making)、溶解または凍結乾燥のプロセスの手段により製造される。そのため、経口使用の医薬調製物は、作用化合物を固体賦形剤と合せ、所望により、生じさせた混合物を粉砕し、顆粒混合物を、望ましいならば、または必要ならば、適当な補助剤を添加した後、プロセスして錠剤または糖衣錠コアが得られる。

以下に実施例を示すが、本発明の方法および組成物を制限するものではない。通常考えられ、かつ当業者に明白である種々の条件およびパラメーターの他の適当な修飾および適用は、本発明の真意および範囲内である。

実施例１
４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン
トリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、２mL)を、トルエン(２mL)中の塩化アンモニウム(２１６mL)懸濁液に１０分間、攪拌しながらＮ₂気流中０℃で滴下した。気体発生が穏やかになった後、混合物を２５℃で３０分間攪拌し、殆どの固体が溶解した後、４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、Maybridge Chemical Co., Cornwall, U.K.)を一度に加えた。この溶液を１時間以上かけて段階的に還流するまで加熱した。還流を２.５時間した後、反応混合物を２５℃に放冷し、激しく攪拌したＣＨＣｌ₃(２０mL)中のシリカゲル(２ｇ)のスラリーに注いだ。２０分後、固体を吸引濾過により回収し、ＭｅＯＨ(３ｘ１０mL)で洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させ、黄色の残渣固体を分取薄相クロマトグラフィーに用いると、４−[(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン７７mgを黄色固体として得た。¹H−NMR (DMSO−d₆, 300 MHz) δ 2.80 (s, 3H), 7.55−7.59 (m, 1H), 8.04−8.13 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), ), 9.2 (broad s, 4H). マススペクトル(MALDI−TOF, m/z)：計算値 C₁₅H₁₂ClN₃S₃, 365.9 (M+H), 実験値366.9.

実施例２
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン
５−(メチルチオ)チオフェン−２−カルボニトリル(１００mg、Maybridge Chemical Company, Cornwall, IJK)を乾燥した２つのドラムバイアルに入れた。無水ＭｅＯＨ(４mL)中の飽和ＨＣｌ溶液に加えた。バイアルの蓋をしっかりと閉め、混合物を２４時間攪拌した。バイアルの蓋を外し水浴で冷却し、Ｎ₂を溶液にバブルし、不溶性ＨＣｌを取り除いた。溶媒を減圧下蒸発させ、生じた残渣を高真空の下２４時間乾燥した。メタノール性アンモニア溶液(ＭｅＯＨ中２ＮＮＨ₃)をバイアルに添加し、混合物を３日間攪拌した。メタノールを真空中除去し、得られた残渣を分取薄相クロマトグラフィーに用い、５−(メチルチオ)チオフェン−２−カルボキシアミジンを黄色固体として得た。¹H−NMR (DMSO−d₆； 300 MHz) δ 2.64 (s, 3H), 7.22 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 7.95 (broad d, J = 3.33 Hz, 1H), 9.4 (broad s, 4H). マススペクトル(MALDI−TOF, m/z)：計算値 C₆H₈N₂S₂, 172.3 (M+H), 実験値 173.0.

実施例７
５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成
ａ)５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U.K.)２７mg(０.１０９mmol)を試薬純度のアセトン２mL中に溶解した。４'−フェニル−２−ブロモアセトフェノン(３３mg；０.１２０mmol； Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)を加え、溶液を２.５時間還流した。溶液を放冷し、固体を濾取し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥し、５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル３０mg(６５％収率)を得た。¹H−NMR (DMSO−d₆, 300 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.8 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.74−7.77 (m, 2H), 7.48−7.53 (m, 2H),7.37−7.42(m, 1H), 2.78 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₂₂H₁₆NO₂S₃： 423.0 (M+H), 実験値 424.4.

ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)２mL中の塩化アンモニウムの攪拌懸濁液０.４７３mmol(２５mg)を窒素気流中０℃に放置し、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム２３７μＬ(０.４７３mmol)をシリンジで１０分間添加し、次いで、０℃で３０分間攪拌し、その後５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル２０mg(０.０４７３mmol)を溶液に添加し、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム１０mL中シリカ５００mgのスラリーを注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノールＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド１０mg(５３％収率)を得た。マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₂₁H₁₇N₃S₃： 408.1(M+H), 実験値 408.0.

ｂ)４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドおよび４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)２mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)０.８２１mmol(４４mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム４１１μＬ(０.８２１mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで０℃３０分間攪拌し、その後４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル３１mg(０.０８２１mmol)を溶液に加え、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム１０mL中シリカ５００mgのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド４.４mg(１５％収率)および４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド４.２mg(１５％収率)を得た。４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド：¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 8.5 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7. 59−7.65 (m, 2H), 7.33−7.38 (m, 1H), 6.91−6.95 (m, 1H), 3.87 (s, 1 H), 2.8 (s, 3H) マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₆H₁₅N₃OS₃：361.5(M+H), 実験値 362.2. ４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド：¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 8.5 (s, 1H), 7.81 (s, 1 H), 7.26−7.51 (m, 2H), 7.22−7.25 (m, 1H), 6.77−6.81 (m, 1H), 2.8 (s, 3H) マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₅H₁₃N₃OS₃： 347.5(M+H), 実験値 348.0.

実施例１０
５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成
ａ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル３３mg(０.１３３mmol)(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U.K.)を試薬純度のアセトン２mLに溶解した。２−ブロモアセトフェノン(０.１３３mmol；２７mg；Aldrich Chemical Co.)を加え、溶液を２.５時間還流した。溶液を放冷し、固体を濾取し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥した。固体を、１mmシリカプレートを用い２５％酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出し、５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル４６mg(９０％収量)を得た。

ｂ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)２mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)１.３２mmol(７１mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム６２２μＬ(１.３２mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで０℃３０分間攪拌し、その後５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル４６mg(０.１３３mmol)を溶液に加え、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム１０mL中シリカ５００mgのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、２ｇシリカＳＰＥカラムを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド３２.５mg(７５％収率)を得た。¹H−NMR (DMSO−d₆； 300 MHz) δ 8.7 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07−811 (m, 2H), 7.37−7.53 (m, 3H), 2.8 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₅H₁₃N₃S₃： 331.5(M+H), 実験値 332.1.

ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)２mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)１.６６mmol(９０mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム８３０μＬ(１.６６mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで０℃３０分間攪拌し、その後５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸６０mg(０.１６６mmol)を溶液に加え、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム１０mL中シリカ５００mgのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド１２mg(１９％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.32−8.33 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 2.83 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₅H₁₂N₄O₂S₃： 376.5(M+H), 実験値 377.3.

ｂ)４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド：窒素気流中０℃に置いた無水物トルエン(Aldrich Chemical Co.)２mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)１.６２mmol(８６mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム８１０μＬ(１.６２mmol)をシリンジで１０分間添加し、次いで、０℃で３０分間攪拌し、その後４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル６０mg(０.１６２mmol)を溶液に添加し、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム１０mL中シリカ５００mgのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド４７mg(７５％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J= 2Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 2.1 Hz および 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 2.8 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₇H₁₅N₃O₂S₃： 389.5(M+H), 実験値390.1.

ｂ)４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)２mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)１.２２mmol(６６mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム６１２μＬ(１.２２mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで０℃３０分間攪拌し、その後４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸４６mg(０.１２２mmol)を溶液に加え、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム１０mL中シリカ５００mgのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド３２mg(７３％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.99−7.96 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.00−7.02 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.8 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₆H₁₅N₃OS₃： 362.0(M+H), 実験値 362.2.

ｂ)４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)２mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)１.０１mmol(５４mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム５１０μＬ(１.０１mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで０℃３０分間攪拌し、その後４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル４２mg(０.１０１mmol)を溶液に加え、３時間還流した。反応混合物を、クロロホルム２０mL中シリカ５００mgのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド２０mg(５０％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD；300 MHz) δ 8.53 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.6 (dd, J = 2.2 Hz および 8.4 Hz, lH), 7.0 (d, J = 8.3 Hz； lH), 4.19−4.28 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.18−2.23 (m, 2H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₈H₁₇N₃O₂S₃： 404.1(M+H), 実験値 404.1.

ｃ)５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジンアセテートの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)５mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)２.８０mmol(１５０mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム１.５mL(２.８mmol)をシリンジで１５分間加え、次いで０℃２５分間攪拌し、その後、無水トルエン５mL中５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル１１５mg(０.２８０mmol)を溶液に加え、１.５時間還流した。反応混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のシリカのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１％ＣＨ₃ＣＯＯＨを伴う１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン酢酸４０mg(４３％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58−7.6 (dd, J = 2 Hz および 5 HZ, 1H), 7.43−7.41(dd, J = 2 Hz および 5 Hz, 1H), 7.12−7.09 (m, 1H), 2.79 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₃H₁₁N₃S₄： 338.0 (M+H), 実験値 337.9.

ｂ)４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)１０mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)１.５５mmol(８３mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム７７４μＬ(１.５５mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで２５℃２０分間攪拌し、その後４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシレート６６mg(０.１５５mmol)を溶液に加え、３時間還流した。反応混合物を、クロロホルム２５mL中シリカ５ｇのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製し、４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド６３mg(９０％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD；300 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.94−7.98 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.31−7.37 (m, 1H), 2.8 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₅H₁₂BrN₃S₃： 411.9 (M+H), 実験値 411.9.

ｂ)４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)１０mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)１.４０mmol(７５mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム７００μＬ(１.４０mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで２０分間攪拌し、その後４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェイル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシレート６０mg(０.１４０mmol)を溶液に加え、３時間還流した。反応混合物を、クロロホルム５０mL中シリカ５ｇのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド１７mg(３２％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 8.53−8.58 (m, 2H), 8.24−8.28 (dd, J = 2.2 Hz および 8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70−7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.8 (s, 3H).

ｂ)４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)１５mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)４.２４mmol(２２７mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム２.２mL(４.２４mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで２５℃２０分間攪拌し、その後４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１６８mg(０.４２４mmol)を溶液に加え、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム中シリカ５ｇのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮すると、４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド１１７mg(７３％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.97−8.07 (dd, J= 1.2 Hz および 27 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.83−7.87 (dd, J= 2 Hz および 8.5 Hz 1H), 7.34−7.42 (dd, J= 8.3 Hz および 17.4 Hz, 1H), 2.8 (s, 3H) 2.45 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₆H₁₄ClN₃S₃： 380.0 (M+H), 実験値 380.3.

ｂ)４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)５mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)１.４７mmol(７８mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム７３５μＬ(１.４７mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで２５℃２０分間攪拌し、その後４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル５３mg(０.１４７mmol)を溶液に加え、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム中シリカ５ｇのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮すると、４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド２６mg(５１％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.74−7.77 (m, 2H), 7.44−7.50 (m, 2H), 7.38−7.41 (m, 1 H), 2.8 (s, 3H) 2.6 (s, 3H). マススペクトル(MALM−TOF, CHCA matrix, m/z) 計算値 C₁₆H₁₅N₃S₃： 346.0 (M+H), 実験値 345.6.

ｂ)４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテートの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)１０mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)２.８７mmol(１５４mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム１４４μＬ(２.８７mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで２５℃２０分間攪拌し、その後４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシレート１０４mg(０.２８７mmol)を溶液に加え、３時間還流した。反応混合物を、クロロホルム５０mL中シリカ５ｇのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。次いで、粗生成物を、１mmシリカプレッププレートを用い１％ＣＨ₃ＣＯＯＨを伴う１０％酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製した。次いで、生成物をaq.ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ₃で抽出し、濃縮した。ＴＦＡを加え、生成物をメタノールより４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート(２０mg；３０％収率)として結晶化させた。¹H−NMR (DMSO−d₆； 300 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96−7.99 (d, 1H, J= 8.1 Hz) 7.29−7.32 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 2.8 (s, 3H) 2.5 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA Matrix, m/z) 計算値 C₁₆H₁₅N₃S₃： 346.0 (M+H), 実験値 346.1.

ｂ)４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)１０mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)４.２３mmol(２２７mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム２.１２mL(４.２３mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで２５℃２０分間攪拌し、その後、無水トルエン５mL溶液中４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１６０mg(０.２８７mmol)を溶液に加え、３時間還流した。反応混合物を、クロロホルム３０mL中シリカ５ｇのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。次いで、粗生成物を、２mmシリカプレッププレートを用い１％ＮＨ₄ＯＨを伴う１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製した。次いで、生成物を４ＮＨＣｌ／ジオキサン２mLに溶解し、濃縮すると、４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド４５mg(２９％収率)を得た。¹H−NMR (DMSO−d₆； 300 MHz) δ 8.68 ( s, 1H), 8.34−8 38 (dd, J= 1.6 Hz および 7.74 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.36−7.42 (m, 1H), 7.05−7.22 (m, 3 H), 3.97 (s, 3H), 2.8 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA Matrix, m/z) 計算値 C₁₆H₁₅N₃OS₃： 362.0(M+H), 実験値 361.7.

ｂ)４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリドの合成：窒素気流中０℃に置いた無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)１０mL中の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)２.２３mmol(１１９mg)の攪拌懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)中２Ｍトリメチルアルミニウム１.１mL(２.２３mmol)をシリンジで１０分間加え、次いで２５℃２０分間攪拌し、その後、４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル８１mg(０.２２３mmol)を溶液に加え、２.５時間還流した。反応混合物を、クロロホルム中シリカのスラリーに注ぐことによりクエンチした。シリカを焼結ガラスの漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で洗浄し、濃縮した。次いで、粗生成物を、０.５mmシリカプレッププレートを用い１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させ精製すると、４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド３２mg(３７％収率)を得た。¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.29−8.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1 H), 6.61−6.67 (m, 2H), 3.97 (s, 3 H), 3.85 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). マススペクトル(MALDI−TOF, CHCA Matrix, m/z) 計算値 C₁₇H₁₇N₃O₂S₃： 392.1(M+H), 実験値 392.4.

実施例３５
５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン
ａ)４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例９５で調製した５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオチオフェン−３−カルボン酸(２００mg、０.８６mmol)を丸底フラスコに入れ、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂(１０mL)をそのフラスコに入れた。この溶液をアルゴン気流中氷冷水浴で冷却した。この混合物に塩化オキサリル(３２８mg、２.６mmol)を加え、その後、無水ＤＭＦ(５００μｌ)を加えた。得られた溶液を４℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に温めた。酸の消失はＴＬＣでモニターした。２時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣塩化オキサリルをトルエンと共に共沸的に除去した。生じた残渣を高真空下で乾燥すると、灰色固体の酸塩化物を得た。この固体を無水ＣＨ₃ＣＮ(８mL)中に溶解した。マグネティックスターラーで十分に攪拌しながら、トリメチルシリルジアゾメタン(４mL、８mmol、ヘキサン中２Ｍ溶液)を反応混合物中に滴下した。生じた黄色溶液を２時間室温で攪拌し、その際、混合物を氷冷水浴中で冷却した。冷溶液に酢酸(２mL)中３０％ＨＢｒを滴下し、激しくガスを発生させた。この溶液を１時間攪拌し、その間に、４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルが沈殿した。この固体を濾取し、真空下で乾燥すると、１２０mg(４５％)を得た。¹H−NMR (CDCl₃； 300 MHz) δ 2.64 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 8.10 (s, 1H).

実施例３７
４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボキシアミジン
実施例１のように調製した４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン(３５mg、０.１mmol)をＭｅＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂(１：１,６mL)の混合物に溶解した。十分攪拌しながら、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(１００mg)を３時間に渡ってこの溶液に少しずつ加えた。混合物を更に２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。生じた残渣をＭｅＯＨ(８mL)に溶解した。強力な陰イオン交換樹脂(ＡＧ１−Ｘ８、５ml、１.４ｍｅｑ／mL)を使い捨て式クロマトグラフィーカラムに充填し、Ｈ₂Ｏ(５ｘ５mL)およびＭｅＯＨ(３ｘ５mL)で洗浄した。反応物のメタノール性溶液をカラムにゆっくりと入れ、カラム溶出液を回収した。カラムをＭｅＯＨ(２ｘ５mL)で洗浄し、これの洗浄液も回収した。合せた溶出液を真空下で蒸発させ、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、２％酢酸を伴うＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％ＭｅＯＨ)に用いた。主なバンドを単離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、濾過した。濾液を回収し、残渣を、ＮＨ₃で飽和したＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。洗浄液を元の濾液と合せ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＣＨＣｌ₃中１０％ＭｅＯＨに溶解し、０.４５ミクロンフィルターで濾過した。濾液を回収し真空下で蒸発させると、オフホワイトの固体２０mg(５３％)を得た。¹H−NMR (CDCl₃/CD₃OD； 300 MHz) δ 3.78 (s, 3H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). マススペクトル(MALDI−TOF, m/z)：計算値 C₁₅H₁₂O₂N₃S₃Cl, 398.0 (M+H), 実験値 398.0.

ｂ)２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸：前のステップで調製したtert−ブチル２−{２−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセテート(６０mg、０.１２mmol)を、実施例４０ステップ(ｅ)に示した場合と同様の方法で処理すると、２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸２２mg(５０％)を得た。¹H−NMR (DMSO−d₆； 300 MHz) δ 2.80 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.09−7.25 (m, 2H), 7.34−7.38 (m, 1H), 8.41 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.00 (broad s, 2H), 9.37 (broad s, 2H). マススペクトル(ESI, m/z)：計算値 C₁₇H₁₅N₃O₃S₃, 406.5 (M+H), 実験値 406.1.

ｄ)５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カルボキシアミジン：前のステップで調製した５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(４０mg、０.１２mmol)を、実施例１の場合と同様の方法で処置すると、５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カルボキシアミジン１０mgを固体として得た。¹H−NMR (CD₃OD； 300 MHz) δ 2.69 (s, 3H), 7.45−7.60 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 0.92 および 7.79 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 0.85 および 7.98 Hz, 1H), 8.03−8.12 (m, 3H). マススペクトル(ESI, m/z)：計算値 C₁₇H₁₅N₃S₂, 326.1 (M+H), 実験値 326.1.

ｂ)５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：塩化アンモニウム(フィッシャー・サイエンティフィック)１９.４mmol(１.０４ｇ)を無水トルエン(アルドリッチ・ケミカル・カンパニー)２０mLに懸濁し、これに窒素気流中攪拌下０℃にて、２Ｍトリメチルアルミニウム／トルエン(アルドリッチ・ケミカル・カンパニー)９.７mL(１９.４mmol)をシリンジにより１５分間で添加し、０℃にて３０分間攪拌した。その後、５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル８３７mg(１.９４mmol)を溶液に加え、３時間還流した。反応混合物をクロロホルム５０mL中シリカ１０ｇのスラリー上に注ぎ、クエンチさせた。シリカをガラス濾過器に注ぎ、酢酸エチルで洗浄し、１５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液により溶出し、濃縮した。粗生成物を１mmの調製用シリカプレート上３％メタノール／塩化メチレンで展開精製し、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサンで処理して５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩３７mg(５％収率)を得た。¹H-NMR (DMSO-d₆；300MHz)δ9.43 (bs, 1.9H), 9.05 (bs, 1.9H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.62-7.67 (t, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 2.8 (s, 3H)。マススペクトル(LCQ-ESI, m/z)：C₁₆H₁₂F₃N₃OS₃として計算値：415.5 (M+H)、実測値：416.2。

ヒトα−トロンビン、ヒト第Ｘａ因子およびヒトプラスミンは、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ(サウス・ベンド、インディアナ)から入手された。ウシα−キモトリプシン(シグマＣ４１２９)、ウシトリプシン(シグマＴ８６４２)およびヒト腎臓細胞ウロキナーゼ(シグマＵ５００４)は、シグマから入手された。ヒト白血球エラスターゼは、エラスチン・プロダクツ(パシフィック、ミズーリ)から入手された。

第Ｘ因子[ＦＸａ]：ＦＸａ活性は、基質Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩に対する加水分解能力として評価された。基質溶液は、検定緩衝液において５１μＭの濃度(５１＜＜Ｋｍ＝１.３ミリモル)で製造された。最終ＤＭＳＯ濃度は４.３％であった。精製活性化ヒト第Ｘ因子を３００ナノモル濃度まで検定緩衝液中へ希釈した。最終試薬濃度は、[ＦＸａ]＝１０ナノモル、[Ｎ−Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドに対する加水分解能力として評価された。基質溶液は、検定緩衝液において３２μＭの濃度(３２μＭ＜＜Ｋｍ＝１８０μＭ)で製造された。最終ＤＭＳＯ濃度は４.３％であった。精製ヒトα−トロンビンを、１５ナノモルの濃度になるよう検定緩衝液において希釈した。最終試薬濃度は、[トロンビン]＝０.５ｎＭ、[基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド]＝３２μＭであった。ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩]＝５１μＭであった。

ウロキナーゼ：ウロキナーゼ活性は、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドに対する加水分解能力として評価された。基質溶液は、検定緩衝液において１００μＭの濃度(１００μＭ＜Ｋｍ＝１.２ｍＭ)で製造された。最終ＤＭＳＯ濃度は４.３％であった。精製ヒト腎臓ウロキナーゼを、１.２μＭの濃度まで検定緩衝液へ希釈した。最終試薬濃度は、[ウロキナーゼ]＝４０ｎＭ、およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド]＝１００ｍＭであった。
典型的な検定の結果を下表に示す。
プロテアーゼ阻害データ
プロテアーゼＫｉ実施例＃
マイクロモル
トリプシン０.８５８８
トリプシン０.４７４５２
第Ｘａ因子２.７３９４
第Ｘａ因子３.００１１９
キモトリプシン４.９０１１
ｔＰＡ９.４９１
プラスミン７.３１１２