PL200413B1 - Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo - Google Patents

Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo

Info

Publication number
PL200413B1
PL200413B1 PL355665A PL35566500A PL200413B1 PL 200413 B1 PL200413 B1 PL 200413B1 PL 355665 A PL355665 A PL 355665A PL 35566500 A PL35566500 A PL 35566500A PL 200413 B1 PL200413 B1 PL 200413B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
compounds
oxo
minutes
group
Prior art date
Application number
PL355665A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355665A1 (pl
Inventor
Alexander Straub
Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Röhring
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
Joseph Pernerstorfer
Original Assignee
Bayer Healthcare
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL200413(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare filed Critical Bayer Healthcare
Publication of PL355665A1 publication Critical patent/PL355665A1/pl
Publication of PL200413B1 publication Critical patent/PL200413B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Wynalazek dotyczy dziedziny krzepni ecia krwi. Przedmiotem wynalazku s a nowe pochodne oksa- zolidynonu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie do wytwarzania srodków leczniczych do zapobiegania i/lub leczenia chorób, a tak ze ich zastosowanie do zapobiegania krzepni eciu krwi ex vivo. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy dziedziny krzepnięcia krwi. Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne oksazolidynonu, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i ich zastosowanie do zapobiegania krzepnięcia krwi ex vivo.
Krzepnięcie krwi jest mechanizmem obronnym organizmu, za pomocą którego defekty w ścianie naczynia można „uszczelnić” szybko i niezawodnie. W ten sposób można zapobiegać utracie krwi względnie ją minimalizować. Zatrzymanie krwawienia po uszkodzeniu naczynia następuje zasadniczo poprzez układ krzepnięcia, w którym wyzwala się enzymatyczna kaskada kompleksowych reakcji białek plazmy. Bierze tu udział wiele czynników krzepnięcia krwi, z których każdy po aktywowaniu przeprowadza każdorazowo następny nieczynny etap wstępny w postać aktywną. Na końcu kaskady występuje przekształcanie rozpuszczalnego fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę tak, że powstaje skrzeplina krwi. Tradycyjnie rozróżnia się w krzepnięciu krwi układ wewnątrzpochodny i zewnątrzpochodny, które spotykają się na końcowej wspólnej drodze reakcyjnej. Rolę kluczową odgrywa tu czynnik Xa, który tworzy się z proenzymu czynnika X, ponieważ wiąże on obydwie drogi krzepnięcia. Aktywowana proteaza serynowa Xa rozszczepia protrombinę do trombiny. Uzyskana trombina z kolei rozszczepia fibrynogen do fibryny, która stanowi włóknisto-galaretowatą substancję krzepliwą. Ponadto trombina jest silnym wyzwalaczem agregacji trombocytów i również przyczynia się znacznie do hemostazy.
Utrzymywanie normalnej hemostazy - pomiędzy krwawieniem i zakrzepicą - podlega kompleksowemu mechanizmowi regulacyjnemu. Niekontrolowane aktywowanie układu krzepnięcia albo wadliwe hamowanie procesów aktywacyjnych może powodować tworzenie się miejscowych skrzeplin albo czopów zatorowych w naczyniach (tętnicach, żyłach, naczyniach limfatycznych) albo w jamach serca. Może to prowadzić do poważnych chorób, takich jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną ), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowień cowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył; choroby te określa się też dalej łącznie jako schorzenia zakrzepowo-zatorowe. Ponadto nadkrzepliwość - systemicznie - przy koagulopatii ze zużycia czynników krzepliwości może prowadzić do rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych.
Te zakrzepowo-zatorowe schorzenia są najczęstszą przyczyną zachorowalności i śmiertelności w większości krajów uprzemysłowionych (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. wydanie, 1994, wydawnictwo Walter de Gruyter, str. 199 i następne, hasło „Blutgerinnung”; Rompp Lexikon Chemie, wersja 1.5, 1998, wydawnictwo Georg Thieme Stuttgart, hasło „Blutgerinnung”; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, str. 259 i następne).
Znane ze stanu techniki substancje przeciwkrzepliwe, to jest substancje do hamowania albo zapobiegania krzepnięciu krwi, wykazują różne, niekiedy obciążające wady. Skuteczna metoda leczenia względnie zapobiegania w przypadku chorób zakrzepowo-zatorowych jest więc w praktyce bardzo trudna i niezadowalająca.
W leczeniu i profilaktyce schorzeń zakrzepowo-zatorowych stosuje się heparynę, którą aplikuje się pozajelitowo albo podskórnie. Na podstawie korzystnych właściwości farmakokinetycznych coraz częściej stosuje się dziś niskocząsteczkową heparynę; jednak i tu nie można pominąć niżej podanych znanych wad, które występują podczas leczenia heparyną. I tak heparyna jest nieczynna doustnie i posiada porównawczo tylko niewielki okres półtrwania. Ponieważ heparyna równocześnie hamuje wiele czynników kaskady krzepnięcia krwi, dochodzi do działania nieselektywnego. Ponadto występuje wysokie ryzyko krwawienia, w szczególności mogą powstawać krwawienia w mózgu i krwawienia w przewodzie żołądkowojelitowym i może dochodzić do małopłytkowości, wyłysienia polekowego lub osteoporozy (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. wydanie, 1994, wydawnictwo Walter de Grayter, str. 610, hasło „Heparyn”; Rompp Lexikon Chemie, wersja 1.5, 1998, wydawnictwo Georg Thieme Stuttgart, hasło „Heparin”).
Drugą klasę substancji przeciwkrzepliwych stanowią antagoniści witaminy K. Należy tu na przykład 1,3-indanodion, przede wszystkim jednak związki takie jak Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol i inne pochodne kumaryny, które nieselektywnie hamują w wątrobie syntezę różnych produktów określonych czynników krzepliwości zależnych od witaminy K. Działanie uwarunkowane tym mechanizmem następuje jednak bardzo powoli (okres utajenia aż do wystąpienia działania wynosi 36-48 godzin). Związki można co prawda podawać doustnie, ze względu jednak na wysokie ryzyko krwawienia i wąski wskaźnik terapeutyczny konieczne jest wymagające nakładów indywidualne ustawianie i obserwowanie
PL 200 413 B1 pacjenta. Ponadto opisane są dalsze działania uboczne, takie jak zaburzenia żołądkowojelitowe, wypadanie włosów i martwica skóry (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. wydanie, 1994, wydawnictwo Walter de Gruyter, str. 292 i następne, hasło „Cumarinderivate”; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. wydanie, wydawnictwo VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985 - 1996, hasło „Vitamin K”).
W ostatnim czasie opisano nowy rodzaj terapii do leczenia i profilaktyki schorzeń zakrzepowo-zatorowych. Celem nowego rodzaju terapii jest hamowanie czynnika Xa (np. WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stiirzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, l (1), 63). Wykazano przy tym, że różne, zarówno peptydowe jak i niepeptydowe związki są w testach na zwierzętach czynne jako inhibitory czynnika Xa.
Zadaniem wynalazku jest więc dostarczenie nowych substancji do zwalczania chorób wykazujących duży zakres działania terapeutycznego.
Związki takie powinny w szczególności nadawać się do bardziej skutecznej profilaktyki i/lub leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych i powinny - przynajmniej częściowo - nie wykazywać wyżej opisanych wad stanu techniki, przy czym pod pojęciem „schorzenia zakrzepowo-zatorowe” w myśl niniejszego zgłoszenia należy rozumieć szczególnie obciążające choroby, takie jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z niedrożnością tętnic obwodowych, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
Dalszym zadaniem wynalazku jest dostarczenie nowych środków przeciwkrzepliwych, które hamowałyby czynnik krzepnięcia krwi Xa ze zwiększoną selektywnością i usuwały - przynajmniej częściowo - problemy występujące w metodach terapeutycznych znanych ze stanu techniki w przypadku schorzeń zakrzepowo-zatorowych.
Przedmiotem wynalazku są więc podstawione oksazolidynony o ogólnym wzorze I
w którym
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, przy czym symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę 2-oksopirolidyn-1-ylową, 2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylową, 3-oksomorfolin-1-ylową, 2-okso-1,3-oksazynan-3-ylową lub 2-oksopiperydyn-1-ylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową,
R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
PL 200 413 B1
Szczególnie korzystny jest związek o następującym wzorze:
Dotychczas oksazolidynony opisane były zasadniczo tylko jako antybiotyki, w szczególności też jako inhibitory MAO i antagony fibrynogenu (przegląd: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), przy czym w przypadku działania przeciwbakteryjnego istotna wydaje się mała grupa 5-[acylo-aminometylowa] (korzystnie 5-[acetylo-aminometylowa]).
Podstawione arylo- i heteroarylofenylooksazolidynony, w których z atomem N pierścienia oksazolidynonu związana jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona grupa fenylowa i które w pozycji 5 pierścienia oksazolidynonu mogą wykazywać niepodstawioną grupę N-metylo-2-tiofenokarboksamidową, oraz ich zastosowanie jako substancji o działaniu przeciwbakteryjnym są znane z opisów patentowych St. Zjedn. Am. nr US-A-5929248, US-A-5801246, US-A-5756732, US-A-5654435, US-A-5654428 i US-A-5565571.
Ponadto znane są oksazolidynony zawierające benzamidynę jako syntetyczne produkty pośrednie do wytwarzania inhibitorów czynnika Xa względnie antagonistów fibrynogenu (WO-A-99/31092, EP-A-623615).
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I w zależności od wzorca podstawienia mogą występować w postaciach stereoizomerycznych, które zachowują się albo jako obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo które nie zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek dotyczy zarówno enancjomerów lub diastereomerów jak i ich każdorazowych mieszanin. Postacie racemiczne jak i diastereomery można w znany sposób rozdzielać na składniki stereoizomerycznie jednorodne.
Ponadto określone związki o ogólnym wzorze I mogą występować w postaciach tautomerycznych. Jest to znane fachowcom i związki takie są również objęte wynalazkiem.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania związków według wynalazku o ogólnym wzorze I, przy czym zgodnie z jednym z wariantów postępuje się tak, że
w którym podstawniki R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z kwasami karboksylowymi o ogólnym wzorze III
HO R1 (Ul),
Y 1 w którym R1 ma znaczenie wyż ej podane,
PL 200 413 B1 albo z halogenkami kwasów karboksylowych, korzystnie z chlorkami kwasów karboksylowych, albo z symetrycznymi lub mieszanymi bezwodnikami kwasów karboksylowych wyżej określonych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze III, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności środka aktywującego albo sprzęgającego i/lub w obecności zasady, uzyskując związki o ogólnym wzorze I
w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane, albo zgodnie z innym wariantem [B] związki o ogólnym wzorze IV
w którym podstawniki R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane, za pomocą selektywnego środka utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku przeprowadza się w odpowiedni zwią zek epoksydowy o ogólnym wzorze V
i drogą reakcji w obojętnym rozpuszczalniku ewentualnie w obecności katalizatora z aminą o ogólnym wzorze VI
R2 - NH2 (VI) w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, najpierw otrzymuje się związki o ogólnym wzorze VII
w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane,
PL 200 413 B1 i następnie w obojętnym rozpuszczalniku w obecności fosgenu albo równoważników fosgenu, takich jak np. karbonylodiimidazol (CDI) cyklizuje się do związków o ogólnym wzorze I
Sposoby według wynalazku można wyjaśnić na przykładzie następujących schematów:
PL 200 413 B1
Wyżej opisany, ewentualnie następujący etap utleniania można przykładowo przedstawić za pomocą następującego schematu:
Jako rozpuszczalniki w wyżej opisanych sposobach nadają się rozpuszczalniki organiczne obojętne w warunkach reakcji. Wymienia się tu chlorowcowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan, trichloroetan, tetrachloroetan, 1,2-dichloroetylen albo trichloroetylen, etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego albo eter dimetylowy glikolu dietylenowego, alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol albo t-butanol, węglowodory, takie jak benzen, ksylen, toluen, heksan albo cykloheksan, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, acetonitryl, pirydynę, heksametylotriamid kwasu fosforowego albo wodę.
Można też stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Jako środki aktywujące lub sprzęgające w wyżej opisanych sposobach stosuje się zwykle używane reagenty, na przykład N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimid^HCI, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, 1-hydroksy-1H-benzotriazol^H2O i tym podobne.
Jako zasady bierze się pod uwagę znane zasady nieorganiczne lub organiczne. Wymienia się tu korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu lub potasu albo węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu lub potasu, albo metanolan sodu lub potasu, albo t-butanolan potasu, albo amidy, takie jak amidek sodu, bis-(trimetylosililo)-amidek litu albo diizopropyloamidek litu albo aminy, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, diizopropyloamina, 4-N,N-dimetyloaminopirydyna albo pirydyna.
Zasadę można stosować w ilości 1-5 moli, korzystnie 1-2 mole, w stosunku do 1 mola związków o ogólnym wzorze II.
Reakcję można na ogół prowadzić w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, podwyższonym lub obniżonym (np. w zakresie 0,5-5 bar). Na ogół proces prowadzi się pod ciśnieniem normalnym.
Jako odpowiednie środki utleniające do wytwarzania związków epoksydowych, jak również do ewentualnie przeprowadzanego utleniania do sulfonu, sulfotlenku lub N-tlenku bierze się na przykład pod uwagę kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA), metanadjodan sodu, N-tlenek N-metylomorfoliny (NMO), kwas mononadtlenoftalowy albo czterotlenek osmu.
Do wytwarzania związków epoksydowych stosuje się warunki zwykle stosowane w takich reakcjach.
Odnośnie bliższych danych dotyczących warunków reakcji dla ewentualnie przeprowadzanego utleniania do sulfonu, sulfotlenku lub N-tlenku można wskazać następującą literaturę: M. R. Barbachyn i inni, J. Med. Chem. 1996, 39, 680 oraz WO-A-97/10223.
Ponadto wskazuje się na przykłady 14 do 16 podane w części doświadczalnej.
Ewentualnie stosowane amidynowanie prowadzi się w warunkach konwencjonalnych. Odnośnie szczegółów wskazuje się na przykłady 31-35 i 140-147.
Związki o wzorach ogólnych II, III, IV i VI są znane fachowcom i można je wytwarzać w znany sposób. W przypadku oksazolidynonów, zwłaszcza stosowanych 5-(aminometylo)-2-oksooksazolidynonów patrz WO-A-98/01446, WO-A-93/23384, WO-A-97/03072, J.A. Tucker i inni, J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner i inni, J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory i inni, J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
PL 200 413 B1
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I wykazują nie dający się przewidzieć, cenny zakres działania farmakologicznego i w związku z tym nadają się do stosowania do zapobiegania i/lub leczenia chorób.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I działają zwłaszcza jako środki przeciwkrzepliwe i w związku z tym można je stosować w środkach leczniczych do zapobiegania i/lub leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych. Do „schorzeń zakrzepowo-zatorowych” w myśl wynalazku zalicza się szczególnie ciężkie schorzenia, takie jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
Ponadto związki według wynalazku o ogólnym wzorze I nadają się do leczenia rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych (DIC).
Ponadto związki według wynalazku o ogólnym wzorze nadają się do zapobiegania i/lub leczenia stwardnienia tętnic i zapalenia stawów, a także do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera i raka.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I działają w szczególności jako selektywne inhibitory czynnika krzepnięcia krwi Xa i nie hamują albo hamują dopiero w wyraźnie wyższych stężeniach inne proteazy serynowe, takie jak trombina, plazmina lub trypsyna.
Jako „selektywne” w ramach wynalazku określa się takie inhibitory czynnika krzepnięcia krwi Xa, w których wartości IC50 dla hamowania czynnika Xa w porównaniu z wartościami IC50 dla hamowania innych proteaz serynowych, zwłaszcza trombiny, plazminy i trypsyny, są 100-krotnie, korzystnie 500-krotnie, zwłaszcza 1000-krotnie mniejsze, przy czym odnośnie metod testowania selektywności wskazuje się na metody testowania opisane w przykładach A-1) a.1) i a.2).
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I można ponadto stosować do zapobiegania krzepnięcia ex vivo, np. w przypadku konserwowania krwi albo próbek biologicznych zawierających czynnik Xa.
Przedmiotem wynalazku są więc oksazolidynony o wzorze I, które w szczególności wykazują nieoczekiwane, silne i selektywne hamowanie czynnika Xa, przy czym dotyczy to też związków wyłączonych przy omawianiu ochrony produktu.
Dalszym przedmiotem wynalazku są także środki lecznicze i preparaty farmaceutyczne, które zawierają przynajmniej jeden związek według wynalazku o ogólnym wzorze I wraz z jednym lub więcej farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi lub nośnikami i które można stosować w przypadku wyż ej wymienionych wskazań .
Środki według wynalazku stosuje się do zapobiegania i/lub leczenia schorzeń organizmu ludzkiego lub zwierzęcego, zwłaszcza wyżej wymienionych schorzeń.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze I do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub leczenia w przypadku schorzeń, na które dodatni wpływ wywiera hamowanie czynnika Xa, zwłaszcza takich jak stwardnienie tętnic, zapalenie stawów, choroba Alzheimera albo rak albo w przypadku chorób zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza takich jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze I do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do leczenia rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych (DIC).
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze I do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze I do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo w próbkach biologicznych zawierających czynnik Xa.
Sposób zapobiegania krzepnięciu krwi in vitro, zwłaszcza w przypadku konserwowania krwi lub w przypadku próbek biologicznych zawierających czynnik Xa, polega na tym, że dodaje się związki o ogólnym wzorze I.
Do aplikowania związków według wynalazku bierze się pod uwagę wszelkie znane postacie do podawania. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, dojęzykowe, podjęzykowe, dopoliczkowe, doodbytnicze lub pozajelitowe (to znaczy z obejściem przewodu jelitowego, a więc dożylne, dotętnicze, dosercowe, śródskórne, podskórne, przezskórne, dootrzewnowe lub domięśniowe). Szczególnie
PL 200 413 B1 korzystne jest podawanie doustne i dożylne. Korzystne jest zwłaszcza podawanie doustne, co stanowi dodatkową zaletę w porównaniu ze znaną ze stanu techniki terapią schorzeń zakrzepowo-zatorowych.
Nowe substancje czynne o ogólnym wzorze I można w znany sposób przeprowadzać w znane preparaty, takie jak tabletki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, z zastosowaniem obojętnych, nie toksycznych, farmaceutycznie odpowiednich nośników lub rozpuszczalników.
Terapeutycznie czynny związek powinien przy tym występować każdorazowo w stężeniu około 0,1-95% wagowych, korzystnie 0,5-90% wagowych, zwłaszcza 1-85% wagowych całej mieszaniny, to jest w ilości wystarczającej do uzyskania podanego zakresu dawkowania.
Pomimo to może się ewentualnie okazać pożądane odstąpienie od wyżej podanych ilości, a mianowicie w zależności od wagi ciała albo od rodzaju drogi podawania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i od punktu lub przedziału czasowego, w którym zachodzi podawanie. I tak w niektórych przypadkach może być wystarczające stosowanie ilości mniejszych niż wyżej podane minimalne ilości, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości można zalecać podawanie kilku dawek pojedyńczych w ciągu dnia.
Preparaty wytwarza się na przykład przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcień czalnika moż na ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.
Na ogół przy aplikowaniu dożylnym okazało się korzystne podawanie około 0,001-10 mg/kg, korzystnie około 0,01-10 mg/kg, zwłaszcza około 0,1-8 mg/kg wagi ciała, w celu uzyskania skutecznych wyników.
Na ogół przy aplikowaniu doustnym okazało się korzystne podawanie około 0,01-50 mg/kg, korzystnie około 0,1-10 mg/kg, zwłaszcza około 0,5-8 mg/kg wagi ciała, w celu uzyskania skutecznych wyników.
Pomimo to może się ewentualnie okazać pożądane odstąpienie od wyżej podanych ilości podczas podawania dożylnego względnie doustnego, a mianowicie w zależności od wagi ciała albo od rodzaju drogi podawania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i od punktu lub przedziału czasowego, w którym zachodzi podawanie. I tak w niektórych przypadkach może być wystarczające stosowanie ilości mniejszych niż wyżej podane minimalne ilości, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości można zalecać rozdzielanie takiej dawki w ciągu dnia, a mianowicie przez podawanie kilku dawek pojedyńczych albo jako długotrwałą infuzję.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I - włącznie ze związkami wyłączonymi przy omawianiu ochrony produktu - w porównaniu ze znanymi preparatami do leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych odznaczają się zwłaszcza tym, że dzięki selektywnemu hamowaniu czynnika Xa uzyskuje się większy zakres terapeutyczny. Dla pacjenta oznacza to mniejsze ryzyko krwawienia, a dla leczą cego lekarza lepsze ustawienie pacjenta. Ponadto nastę puje szybsze - uwarunkowane mechanizmem - rozpoczęcie działania. Przede wszystkim jednak związki według wynalazku pozwalają na doustną postać aplikowania, co jest dalszą zaletą terapii za pomocą związków według wynalazku.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w następujących przykładach, które jednak w żadnym wypadku nie mogą ograniczać wynalazku.
A. Ocena działania fizjologicznego
1. Ogólne metody testowania
Szczególnie korzystne właściwości biologiczne związków według wynalazku można stwierdzić za pomocą następujących metod.
a) Omówienie testu (in vitro)
a.1) Pomiar hamowania czynnika Xa
Czynność enzymatyczną ludzkiego czynnika Xa (FXa) mierzy się drogą reakcji substratu chromogenowego specyficznego dla FXa, przy czym czynnik Xa odszczepia z substratu chromogenowego p-nitroanilinę. Oznaczenia prowadzi się na płytkach do mikromiareczkowania w sposób następujący.
Badane substancje rozpuszcza się w DMSO w różnych stężeniach i w ciągu 10 minut poddaje się inkubacji z ludzkim FXa (0,5 nmola/litr rozpuszczone w 50 mmoli/litr buforu Tris [C,C,C-tris-(hydroksymetylo)-aminometan], 150 mmoli/litr NaCl, 0,1% BSA (albumina surowicy bydlęcej), pH=8,3) w temperaturze 25°C. Jako kontrolę stosuje się czysty DMSO. Następnie dodaje się substrat chromogenowy (150 ^moli/litr Pefachrome® FXa firmy Pentapharm). Po upływie 20 minut inkubacji w temperaturze 25°C
PL 200 413 B1 oznacza się ekstynkcję przy 405 nm. Ekstynkcję testowanych próbek z badaną substancją porównuje się z próbkami kontrolnymi bez badanej substancji i z tego oblicza się wartości IC50.
a.2) Oznaczanie selektywności
Dla określenia selektywnego hamowania FXa badane substancje testuje się pod kątem hamowania innych ludzkich proteaz serynowych, takich jak trombina, trypsyna, plazmina. W celu oznaczenia czynności enzymatycznej trombiny (76 mU/ml), trypsyny (500 mU/ml) i plazminy (3,2 nmoli/litr) enzymy te rozpuszcza się w buforze Tris (100 mmoli/litr, 20 mmoli/litr CaCl2, pH=8,0) i w ciągu 10 minut poddaje się inkubacji z badaną substancją lub rozpuszczalnikiem. Następnie przez dodawanie odpowiedniego specyficznego substratu chromogenowego (Chromozym Thrombin® firmy Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® firmy Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® firmy Boehringer Mannheim) rozpoczyna się reakcję enzymatyczną i oznacza się ekstynkcję po upływie 20 minut przy 405 nm. Wszystkie oznaczenia prowadzi się w temperaturze 37°C. Ekstynkcję testowanych próbek z badaną substancją porównuje się z próbkami kontrolnymi bez badanej substancji i z tego oblicza się wartości IC50.
a.3) Oznaczanie działania przeciwkrzepliwego
Działanie przeciwkrzepliwe badanych substancji oznacza się in vitro w plazmie ludzkiej. W tym celu pobiera się ludzką krew z zastosowaniem 0,11 molarnego roztworu cytrynianu sodu w stosunku w mieszaninie cytrynian sodu/krew 1/9. Krew zaraz po pobraniu dobrze miesza się i poddaje wirowaniu w ciągu 10 minut przy około 2000 g. Ciecz znad osadu usuwa się pipetą. Czas protrombinowy (PT, synonim: czas tromboplastynowy, test Quick) oznacza się w obecności różnych stężeń badanej substancji albo odpowiedniego rozpuszczalnika za pomocą dostępnego w handlu zestawu testowego (Neoplastin® firmy Boehringer Mannheim). Testowane związki poddaje się inkubacji w ciągu 10 minut w temperaturze 37°C z plazmą. Następnie przez dodanie tromboplastyny wywołuje się krzepnięcie i oznacza się punkt czasowy wystą pienia krzepnięcia. Ustala się stężenie badanej substancji, które powoduje podwojenie czasu protrombinowego.
b) Oznaczanie działania przeciwzakrzepowego (in vivo) b.1) Model przetoki tętniczo-żylnej (szczur)
Samce wyposzczonych szczurów (szczep: HSD CPB: WU) o wadze 200-250 g usypia się za pomocą roztworu Rompun/Ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg). Wywołuje się powstawanie skrzepliny w przetoce tętniczo-żylnej w oparciu o metodę opisaną przez Christopher N. Berry i inni, Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. W tym celu wypreparowuje się lewą żyłę szyjną i prawą tętnicę szyjną. Pomiędzy tymi dwoma naczyniami umieszcza się pozaustrojową przetokę przy użyciu węża z polietylenu (PE 60) o długości 10 cm. Ten wąż z polietylenu łączy się w środku z dalszym wężem z polietylenu (PE 160) o długości 3 cm, który w celu uzyskania trombogennej powierzchni zawiera uszorstkowioną i złożoną w pętlę nić nylonową. Pozaustrojowe krążenie utrzymuje się w ciągu 15 minut. Następnie przetokę usuwa się, a nić nylonową wraz ze skrzepliną od razu waży się. Wagę samej nici nylonowej ustala się przed rozpoczęciem doświadczenia. Badane substancje podaje się nieuśpionym zwierzętom przed wprowadzeniem krążenia pozaustrojowego dożylnie poprzez żyłę ogonową albo oralnie za pomocą zgłębnika przełykowego. Wyniki zebrane są w tabeli 1.
T a b e l a 1
Działanie przeciwkrzepliwe w modelu przetoki żylno-tętniczej (szczur) po podaniu oralnym lub dożylnym
Przykład ED50 [mg/kg] oralnie ED50 [mg/kg] dożylnie
17 6
44 3
95 3
114 3
115 3
123 3
162 3
PL 200 413 B1
b.2) Model zakrzepicy tętniczej (szczur)
Samce wyposzczonych szczurów (szczep: HSD CPB: WU) usypia się w sposób wyżej opisany. Średnia waga szczurów wynosi około 200 g. Wypreparowuje się lewą tętnicę szyjną (około 2 cm). Wywołuje się utworzenie tętniczej skrzepliny przez mechaniczne skaleczenie naczynia według metody opisanej przez K. Meng i innych, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Następnie wypreparowaną tętnicę szyjną zaciska się hamując przepływ krwi, w ciągu 2 minut chłodzi się w metalowej rynnie do temperatury -12°C i w celu standaryzowania wielkości skrzepliny równocześnie ściska się ciężarem 200 g. Następnie przepływ krwi dodatkowo redukuje się za pomocą klamerki założonej na tętnicę szyjną w położeniu dalszym wobec skaleczonego odcinka naczynia. Bliższy zacisk usuwa się, ranę zamyka się i po upływie 4 godzin ponownie otwiera się, aby usunąć skaleczony odcinek naczynia. Ten odcinek naczynia otwiera się wzdłużnie i usuwa się skrzeplinę ze skaleczonego odcinka naczynia. Wilgotną wagę skrzeplin określa się od razu. Badane substancje podaje się nieuśpionym zwierzętom na początku doświadczenia dożylnie przez żyłę ogonową albo oralnie za pomocą zgłębnika przełykowego.
b.3) Model skrzepliny żylnej (szczur)
Samce wyposzczonych szczurów (szczep: HSD CPB: WU) usypia się w sposób wyżej opisany. Średnia waga szczurów wynosi około 200 g. Wypreparowuje się lewą żyłę szyjną (około 2 cm). Wywołuje się utworzenie żylnej skrzepliny przez mechaniczne skaleczenie naczynia według metody opisanej przez K. Meng i innych, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Następnie wypreparowaną żyłę szyjną zaciska się hamując przepływ krwi, w ciągu 2 minut chłodzi się w metalowej rynnie do temperatury -12°C i w celu standaryzowania wielkości skrzepliny równocześnie ściska się ciężarem 200 g. Przepływ krwi ponownie otwiera się i ranę zamyka się. Po upływie 4 godzin ranę ponownie otwiera się, aby usunąć skrzeplinę ze skaleczonego odcinka naczynia. Wilgotną wagę skrzeplin określa się od razu. Badane substancje podaje się nieuśpionym zwierzętom na początku doświadczenia dożylnie przez żyłę ogonową albo oralnie za pomocą zgłębnika przełykowego.
B. P r z y k ł a d y w y t w a r z a n i a
Związki wyjściowe
Sposób wytwarzania 3-morfolinonu jest opisany w US 5349045.
Sposób wytwarzania N-(2,3-epoksypropylo)-ftalimidu opisany jest w J.-W. Chern i inni, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.
Podstawione aniliny można wytwarzać w ten sposób, że np. 4-fluoronitrobenzen, 2,4-difluoronitrobenzen albo 4-chloronitrobenzen poddaje się reakcji z odpowiednimi aminami lub amidami w obecności zasady. Proces ten można też prowadzić z zastosowaniem katalizatorów Pd, takich jak Pd(OAc)2/DPPF/NaO-t-Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) albo miedzi (Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer i inni, Heterocycles 1998, 48, 2225). Podobnie związki chlorowcoaromatyczne bez grupy nitrowej można najpierw przeprowadzać w odpowiednie amidy, aby je następnie nitrować w położeniu 4 (US 3279880).
I. 4-(4-Morfolin-3-onylo)-nitrobenzen
W 2 litrach N-metylopirolidonu (NMP) rozpuszcza si ę 2 mole (202 g) morfolin-3-onu (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188). W ciągu 2 godzin dodaje się następnie porcjami 88 g (2,2 moli) wodorku sodu (60% w parafinie). Po zakończeniu wydzielania wodoru wkrapla się, chłodząc, w temperaturze pokojowej 282 g (2 mole) 4-fluoronitrobenzenu w ciągu 1 godziny i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Następnie pod ciśnieniem 12 mbar i w temperaturze 76°C oddestylowuje się 1,7 litra objętości cieczy, pozostałość wylewa się do 2 litrów wody i mieszaninę tę dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 1 litrze octanu etylu. Po przemyciu połączonych faz organicznych wodą suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Oczyszczanie prowadzi się drogą chromatogra12
PL 200 413 B1 fii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu (1:1) i drogą następnej krystalizacji z octanu etylu. Otrzymuje się 78 g produktu w postaci bezbarwnej do brązowej substancji stałej z wydajnością 17,6% teorii.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3,86 (m, 2H, CH2CH2), 4,08 (m, 2H, CH2CH2), 4,49 (s, 2H, CH2CO), 7,61 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki: 3-fluoro-4-(4-morfolin-3-onylo)-nitrobenzen, 4-(N-piperydonylo)-nitrobenzen, 3-fluoro-4-(N-piperydonylo)-nitrobenzen, 4-(N-pirolidonylo)-nitrobenzen, 3-fluoro-4-(N-pirolidonylo)-nitrobenzen.
II. 4-(4-Morfolin-3-onylo)-anilina
W autoklawie 63 g (0,275 mola) 4-(4-morfolin-3-onylo)-nitrobenzenu rozpuszcza się w 200 ml tetrahydrofuranu, dodaje się 3,1 g Pd/C (5%) i uwodornia się w ciągu 8 godzin w temperaturze 70°C i pod ciśnieniem wodoru 50 bar. Po odsączeniu katalizatora rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni i produkt oczyszcza się drogą krystalizacji z octanu etylu. Produkt wytrąca się w ilości 20 g w postaci bezbarwnej do niebieskawej substancji stałej z wydajnością 37,6% teorii.
Oczyszczanie można też prowadzić drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3,67 (m, 2H, CH2CH2) 3,99 (m, 2H, CH2CH2), 4,27 (s, 2H, CH2CO), 6,68 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 192 (100, M+) 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki: 3-fluoro-4-(4-morfolin-3-onylo)-anilina, 4-(N-piperydonylo)-anilina, 3-fluoro-4-(N-piperydonylo)-anilina, 4-(N-pirolidonylo)-anilina, 3-fluoro-4-(N-pirolidonylo)-anilina.
Ogólny sposób wytwarzania 4-podstawionych anilin drogą reakcji 1-fluoro-4-nitrobenzenów i 1-chloro-4-nitrobenzenów z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami i następnej redukcji
Równomolowe ilości fluoronitrobenzenu względnie chloronitrobenzenu oraz aminy rozpuszcza się w sulfotlenku dimetylowym lub acetonitrylu (roztwór 0,1 M do 1 M) i miesza się przez noc w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża. Jeżeli w mieszaninie reakcyjnej wytrąca się osad, to odsącza się go i przemywa eterem lub acetonitrylem. Jeżeli produkt znajduje się również w ługu macierzystym, to poddaje się go obróbce w sposób wyżej opisany za pomocą eteru i wody. Surowe produkty można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/cykloheksan i dichlorometan/etanol).
PL 200 413 B1
Do następnej redukcji związek nitrowy rozpuszcza się w metanolu, etanolu lub w mieszaninach etanol/dichlorometan (roztwór 0,01 M do 0,5 M), dodaje się pallad osadzony na węglu (10%) i miesza się przez noc pod normalnym ciśnieniem wodoru. Następnie sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol) albo za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (mieszaniny acetonitryl/woda).
Jako środek redukujący można też stosować sproszkowane żelazo. W tym celu związek nitrowy rozpuszcza się w kwasie octowym (roztwór 0,1 M do 0,5 M) i w temperaturze 90°C dodaje się porcjami 6 równoważników sproszkowanego żelaza i wodę (0,3-0,5-krotna objętość kwasu octowego) w ciągu 10-15 minut. Po upływie dalszych 30 minut w temperaturze 90°C sączy się, a przesącz zatęża się. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu i 2N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol) albo za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (mieszaniny acetonitryl/woda).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące związki wyjściowe:
III-1. Ester t-butylowy 1-(4-aminofenylo)-L-proliny
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (metoda 4): rt = 2,79 minut
III-2. 1-(4-Aminofenylo)-3-piperydynokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,59 minut
III-3. 1-(4-Aminofenylo)-4-piperydynokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,57 minut
III-4. 1-(4-Aminofenylo)-4-piperydynon
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,64 minut
III-5. 1-(4-Aminofenylo)-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,72 minut
III-6. [1-(4-Aminofenylo)-3-piperydynylo]-metanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,60 minut
III-7. [1-(4-Aminofenylo)-2-piperydynylo]-metanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,59 minut
III-8. Ester etylowy kwasu 1-(4-aminofenylo)-2-piperydynokarboksylowego
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 minut
III-9. [1-(4-Aminofenylo)-2-pirolidynylo]-metanol
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (metoda 4): rt = 0,79 minut
III-10. 4-(2-Metyloheksahydro-5H-pirolo[3,4-d]izoksazol-5-ilo)-fenyloamina
Związek ten otrzymuje się wychodząc z 2-metyloheksahydro-2H-pirolo[3,4-d]izoksazolu (Ziegler, Carl B. i inni; J. Heterocycl. Chem., 25, 2, 1988, 719-723)
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,54 minut
III-11. 4-(1-Pirolidynylo)-3-(trifluorometylo)-anilina
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (metoda 7): rt = 3,40 minut
III-12. 3-Chloro-4-(1-pirolidynylo)-anilina
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,78 minut
III-13. 5-Amino-2-(4-morfolinylo)-benzamid
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,77 minut
PL 200 413 B1
III-14. 3-Metoksy-4-(4-morfolinylo)-anilina
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,67 minut
III-15. 1-[5-Amino-2-(4-morfolinylo)-fenylo]-etanon
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,77 minut
Ogólny sposób wytwarzania 4-podstawionych anilin przez reakcję 1-fluoro-4-nitrobenzenów z amidami i następną redukcję
Amid rozpuszcza się w DMF i dodaje się 1,5 równoważnika t-butanolanu potasu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym porcjami dodaje się 1,2 równoważnika 1-fluoro-4-nitrobenzenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, rozcieńcza się eterem i octanem etylu i przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol).
Do następnej redukcji związek nitrowy rozpuszcza się w etanolu (roztwór 0,01 M do 0,5 M), dodaje się pallad osadzony na węglu (10%) i miesza się przez noc pod normalnym ciśnieniem wodoru. Następnie sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol) albo za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (mieszaniny acetonitryl/woda).
Jako środek redukujący można też stosować sproszkowane żelazo. W tym celu związek nitrowy rozpuszcza się w kwasie octowym (roztwór 0,1 M do 0,5 M) i w temperaturze 90°C dodaje się porcjami 6 równoważników sproszkowanego żelaza i wodę (0,3-0,5-krotna objętość kwasu octowego) w ciągu 10-15 minut. Po upływie dalszych 30 minut w temperaturze 90°C sączy się, a przesącz zatęża się. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu i 2N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol) albo za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (mieszaniny acetonitryl/woda).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące związki wyjściowe:
IV-1. 1-[4-Amino-2-(trifluorometylo)-fenylo]-2-pirolidynon
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,98 minut
IV-2. 4-[4-Amino-2-(trifluorometylo)-fenylo]-3-morfolinon
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,54 minut
IV-3. 4-(4-Amino-2-chlorofenylo)-3-morfolinon
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 1,96 minut
IV-4. 4-(4-Amino-2-metylofenylo)-3-morfolinon
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,71 minut
IV-5. 5-Amino-2-(3-okso-4-morfolinylo)-benzonitryl
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 1,85 minut
IV-6. 1-(4-Amino-2-chlorofenylo)-2-pirolidynon
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,27 minut
PL 200 413 B1
IV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimetylofenylo)-3-morfolinon otrzymuje się wychodząc z 2-fluoro-1,3-dimetylo-5-nitrobenzenu (Bartoli i inni, J. Org. Chem. 1975, 40, 872)
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,77 minut
IV-8. 4-(2,4-Diaminofenylo)-3-morfolinon otrzymuje się wychodząc z 1-fluoro-2,4-dinitrobenzenu
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,60 minut
IV-9. 4-(4-Amino-2-chlorofenylo)-2-metylo-3-morfolinon otrzymuje się wychodząc z 2-metylo-3-morfolinonu (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188)
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,27 minut
IV-10. 4-(4-Amino-2-chlorofenylo)-6-metylo-3-morfolinon otrzymuje się wychodząc z 6-metylo-3-morfolinonu (EP 350002)
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 minut P r z y k ł a d y s y n t e z y
Następujące przykłady 17, 42-46 i 55-57, 255 dotyczą wariantu [A]. (Przykład 47 nie dotyczy związków według wynalazku i jest podany tylko dla wyjaśnienia jak wytwarza się związki z przykładów 55-57).
P r z y k ł a d 17. 5-Chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
Z 1-(4-aminofenylo)-pirolidyn-2-onu (wytwarzanie patrz Reppe i inni, Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) analogicznie do znanego schematu syntezy (patrz S. J. Brickner i inni, J. Med. Chem. 1996, 39, 673) po reakcji z chlorkiem benzyloksykarbonylu, następnej reakcji z estrem R-glicydylowym kwasu masłowego, reakcji z solą potasową ftalimidu, hydrazynolizie w metanolu i reakcji z kwasem 5-chlorotiofeno-2-karboksylowym otrzymuje się na koniec 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid. Otrzymany w ten sposób 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid wykazuje wartość IC50 = 4 nM (metoda testowania dla wartości IC50 według wyżej opisanego przykładu A-1.a.1) „Pomiar hamowania czynnika Xa”).
Temperatura topnienia: 229°C;
Wartość Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,05 (edukt = 0,0);
MS (ESI): 442,0 (21%, M+Na, wzorzec Cl), 420,0 (72%, M+H, wzorzec Cl), 302,3 (12%), 215 (52%), 145 (100%);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77-3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Poszczególne etapy wyżej opisanej syntezy z przykładu 17 wraz z każdorazowymi etapami wstępnymi są następujące:
Do 4 g (22,7 mmoli) 1-(4-aminofenylo)-pirolidyn-2-onu i 3,6 ml (28,4 mmoli) N,N-dimetyloaniliny w 107 ml tetrahydrofuranu dodaje się powoli w temperaturze -20°C 4,27 g (25,03 mmoli) estru benzylowego kwasu chloromrówkowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -20°C i całość pozostawia się następnie do osiągnięcia temperatury pokojowej. Dodaje się 0,5 litra octanu etylu i fazę organiczną przemywa się 0,5 litra nasyconego roztworu NaCl. Oddzieloną fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowuje się w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym i odsysa
PL 200 413 B1 się. Otrzymuje się 5,2 g (73,8% teorii) 4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylokarbaminianu benzylu w postaci jasnobeżowych kryształów o temperaturze topnienia 174°C.
Do 1,47 g (16,66 mmoli) alkoholu izoamylowego w 200 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze -10°C 7,27 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (BuLi) w heksanie, przy czym potrzeba dalszych 8 ml roztworu BuLi do zmiany barwy dodanego wskaźnika N-benzylidenobenzyloaminy. Miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -10°C, chłodzi się do temperatury -78°C i powoli dodaje się roztwór 4,7 g (15,14 mmoli) 4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylokarbaminianu benzylu. Następnie ponownie dodaje się do zmiany barwy wskaźnika na różową 4 ml roztworu n-BuLi. Miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -78°C i dodaje się 2,62 g (18,17 mmoli) estru R-glicydylowego kwasu masłowego i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C.
Całą mieszaninę pozostawia się przez noc do uzyskania temperatury pokojowej, do mieszaniny dodaje się 200 ml wody i THF odparowuje się w próżni. Wodną pozostałość ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje w próżni. Pozostałość rozciera się z 500 ml eteru dietylowego i wytrącone kryształy odsysa się w próżni.
Otrzymuje się 3,76 g (90% teorii) (5R)-5-(hydroksymetylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu o temperaturze topnienia 148°C i wartości Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,04 (edukt = 0,3).
3,6 g (13,03 mmoli) (5R)-5-(hydroksymetylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu i 2,9 g (28,67 mmoli) trietyloaminy w 160 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze 0°C. Dodaje się, mieszając, 1,79 g (15,64 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C oraz w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą i fazę wodną znowu ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Następnie pozostałość (1,67 g) rozpuszcza się w 70 ml acetonitrylu, dodaje się 2,62 g (14,16 mmoli) soli potasowej ftalimidu i miesza się w zamkniętym naczyniu w piecu mikrofalowym w ciągu 45 minut w temperaturze 180°C.
Z mieszaniny odsącza się nierozpuszczone składniki, przesącz odparowuje się w próżni, pozostałość (1,9 g) rozpuszcza się w metanolu i dodaje się 0,47 g (9,37 mmoli) wodzianu hydrazyny. Mieszaninę gotuje się w ciągu 2 godzin, dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się sześciokrotnie łącznie 2 litrami chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne surowego (5S)-5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu suszy się nad MgSO4 i odparowuje się w próżni.
Związek końcowy, 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid, wytwarza się w ten sposób, że 0,32 g (1,16 mmoli) wyżej wytworzonego (5S)-5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu, kwas 5-chlorotiofeno-2-karboksylowy (0,19 g, 1,16 mmoli) i hydrat 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmoli) rozpuszcza się w 7,6 ml DMF. Dodaje się 0,29 g (1,51 mmoli) N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu (EDCI) i w temperaturze pokojowej wkrapla się 0,3 g (0,4 ml, 2,32 mmoli, 2 równoważniki) diizopropyloetyloaminy (DIEA). Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę odparowuje się w próżni do sucha, pozostałość rozpuszcza się w 3 ml DMSO i poddaje się chromatografii na RP-MPLC za pomocą gradientu acetonitryl/woda/0,5% TFA. Z odpowiednich frakcji odparowuje się acetonitryl i odsysa się wytrącony związek. Otrzymuje się 0,19 g (39% teorii) związku docelowego.
Ogólny sposób wytwarzania pochodnych acylowych wychodząc z 5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu i kwasów karboksylowych
PL 200 413 B1
Do 2,9 równoważników związanego z żywicą karbodiimidu (PS-Carbodiimid, Argonaut Technologies) wprowadza się odpowiedni kwas karboksylowy (około 2 równoważników) i mieszaninę absolutnego dichlorometanu/DMF (około 9:1). Po około 15-minutowym lekkim wytrząsaniu w temperaturze pokojowej dodaje się 5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on (z przykładu 45) (1,0 równoważnik) i mieszaninę wytrząsa się przez noc, po czym żywicę odsącza się (przemywa się dichlorometanem) i przesącz zatęża się. Otrzymany produkt ewentualnie oczyszcza się drogą preparatywnej RP-HPLC.
W analogiczny sposób wytwarza się :
P r z y k ł a d 42. 5-Metylo-N-({2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100),
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,23 (100),
IC50: 0,16 μΜ
P r z y k ł a d 43. 5-Bromo-N-({2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 466 (M+H, 100),
LC-MS (metoda 5): rt (%) = 3,48 (78),
IC50: 0,014 μM
P r z y k ł a d 44. 5-Chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
PL 200 413 B1
a) 2-((2R)-2-hydroksy-3-{[4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-propylo)-1H-izoindolo-1,3-(2H)-dion
Zawiesinę 2-[(2S)-2-oksiranylometylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu (A. Gutcait i inni, Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 g, 27,9 mmoli) i 4-(4-aminofenylo)-3-morfolinonu (5,37 g, 27,9 mmoli) w etanolu-wodzie (9:1, 140 ml) ogrzewa si ę do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w cią gu 14 godzin (osad przechodzi do roztworu, po pewnym czasie ponownie tworzy się osad). Osad (żądany produkt) odsącza się, trzykrotnie przemywa się eterem dietylowym i suszy się. Połączone ługi macierzyste zatęża się w próżni i po dodaniu drugiej porcji 2-[(2S)-2-oksiranylometylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu (2,84 g, 14,0 mmoli) w etanolu-wodzie (9:1, 70 ml) wytwarza się zawiesinę i w ciągu 13 godzin ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin (osad przechodzi do roztworu, po pewnym czasie ponownie tworzy się osad). Osad ten (żądany produkt) odsącza się, trzykrotnie przemywa się eterem dietylowym i suszy się. Całkowita wydajność: 10,14 g, 92% teorii.
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93),
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,34 (100).
b) 2-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion
Do zawiesiny aminoalkoholu (3,58 g, 9,05 mmoli) w tetrahydrofuranie (90 ml) wprowadza się w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej N,N'-karbonylodiimidazol (2,94 g, 18,1 mmoli) i dimetyloaminopirydynę (ilość katalityczna). Zawiesinę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 12 godzin (osad przechodzi do roztworu, po pewnym czasie ponownie tworzy się osad), dodaje się drugą porcję N,N'-karbonylodiimidazolu (2,94 g, 18,1 mmoli) i miesza się w ciągu dalszych 12 godzin w temperaturze 60°C. Osad (żądany produkt) odsącza się, przemywa się tetrahydrofuranem i suszy się. Przesącz zatęża się w próżni i produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (mieszaniny dichlorometan-metanol). Łączna wydajność: 3,32 g, 87% teorii).
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100),
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,37 (100).
c) 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
Do zawiesiny oksazolidynonu (4,45 g, 10,6 mmoli) w etanolu (102 ml) wkrapla się w temperaturze pokojowej metyloaminę (40%-owa w wodzie, 10,2 ml, 0,142 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny i zatęża się w próżni. Surowy produkt bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
Do roztworu aminy w pirydynie (90 ml) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze 0°C chlorek kwasu 5-chlorotiofeno-2-karboksylowego (2,29 g, 12,7 mmoli). Chłodzenie lodem usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza się w cią gu 1 godziny w temperaturze pokojowej i traktuje się wodą . Po dodaniu dichlorometanu i rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszy się (siarczan sodu), sączy i zatęża w próżni. Żądany produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (mieszaniny dichlorometan-metanol). Łączna wydajność: 3,92 g, 86% teorii.
Temperatura topnienia: 232-233°C, 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9,05-8,90 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,93-4,75 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 3H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, J=6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, wzorzec Cl);
HPLC (metoda 2): rt (%) = 3,60 (100);
[a]21D=-38° (c=0,2985, DMSO); ee: 99%;
IC50: 0,7 nM
W analogiczny sposób wytwarza się:
P r z y k ł a d 45. 5-Metylo-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,65 (100);
IC50: 4,2 nM
P r z y k ł a d 46. 5-Bromo-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, wzorzec Br);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,87 (100);
IC50: 0,3 nM
PL 200 413 B1
P r z y k ł a d 47. 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-izopropylo-2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-6-ilo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
200 mg (0,61 mmola) chlorowodorku 6-[(5S)-5-(aminometylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-3-izopropylo-1,3-benzoksazol-2(3H)-onu (EP 738726) zawiesza się w 5 ml tetrahydrofuranu i dodaje się 0,26 ml (1,83 mmoli) trietyloaminy i 132 mg (0,73 mmola) chlorku kwasu 5-chlorotiofeno-2-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i następnie zatęża się. Produkt wyodrębnia się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 50/1 do 20/1). Otrzymuje się 115 mg (43% teorii) żądanego zwią zku.
MS (ESI): m/z = 436 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt=3,78 minut.
W analogiczny sposób wytwarza się nastę pujące zwią zki:
55 0 Q «Μ z 3-(4-amino-fenylo)-oksazolidyn-2-onu (Artico, M. i inni; Farmaco Ed. Sci. 1969, 24; 179) 256 0,04
56 Q eM 218 0,004
57 □ Oari 226 0,58
255 228-230
Następujące przykłady 95, 97, 112-116, 118, 119, 123 i 127-130a dotyczą wariantu [B].
Ogólny sposób wytwarzania 3-podstawionych pochodnych 5-chloro-N-[(2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamidu wychodząc z podstawionych pochodnych N-(3-amino-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu
PL 200 413 B1
Do roztworu podstawionej pochodnej N-(3-amino-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu (1,0 równoważnik) w absolutnym THF (około 0,1 mola/litr) wprowadza się w temperaturze pokojowej karbodiimidazol (1,2-1,8 równoważników) albo porównywalny równoważnik fosgenu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej albo ewentualnie w temperaturze podwyższonej (do 70°C) w ciągu 2-18 godzin, po czym zatęża się w próżni. Produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan-metanol albo mieszaniny cykloheksan-octan etylu).
W analogiczny sposób wytwarza się:
P r z y k ł a d 95. 5-Chloro-N-({3-[3-fluoro-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
260 mg (0,608 mmola) 5-chloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofenokarboksamidu (z przykładu 61), 197 mg (1,22 mmoli) karbonyloimidazolu i 7 mg dimetyloaminopirydyny w 20 ml dioksanu ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 5 godzin. Następnie dodaje się 20 ml acetonitrylu i mieszaninę miesza się w piecu mikrofalowym w zamkniętym naczyniu w ciągu 30 minut w temperaturze 180°C. Roztwór odwirowuje się i poddaje chromatografii na kolumnie RP-HPLC. Otrzymuje się 53 mg (19% teorii) związku docelowego.
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 3,6-3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, tiofen), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, tiofen), 8,95 (t, 1H, CONH).
P r z y k ł a d 97. 5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 63.
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,89 (100),
IC50: 1,4 nM.
P r z y k ł a d 112. 5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-3-(trifluorometylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,64 minut.
P r z y k ł a d 113. 5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,41 minut.
P r z y k ł a d 114. 5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinylo)-3-(trifluorometylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,55 minut.
P r z y k ł a d 115. 5-Chloro-N-({3-[3-metylo-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,23 minut.
PL 200 413 B1
P r z y k ł a d 116. 5-Chloro-N-({3-[3-cyjano-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,27 minut.
P r z y k ł a d 118. 5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,49 minut.
P r z y k ł a d 119. 5-Chloro-N-({3-[3,5-dimetylo-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,39 minut.
P r z y k ł a d 123. N-({3-[3-Amino-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (metoda 6): rt = 3,16 minut.
Przez otwieranie wiązania epoksydowego za pomocą aminy i następnie przez cyklizację do odpowiedniego oksazolidynonu wytwarza się też następujące związki:
Przykład nr Budowa T.t. [°C] IC50 [pM]
127 159 0,0007
128 198 0,002
129 q-o4ut^ 0 0 196 0,001
130 206 0,0033
Następujący przykład 162 dotyczy derywatyzacji grupy aminowej oksazolidynonu.
P r z y k ł a d 162.
5-Chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
W warunkach oboję tnych do 5 ml DMSO wprowadza się 30 mg 60%-owego NaH w oleju parafinowym i ogrzewa się w ciągu 30 minut w temperaturze 75°C aż do zakończenia wydzielania gazu. Następnie wkrapla się roztwór 290 mg (0,617 mmola) 5-chloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-chloropentanoilo)-amino]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamidu
PL 200 413 B1
ml chlorku metylenu i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję przerywa się i mieszaninę przenosi się do 100 ml wody i ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną odparowuje się i poddaje chromatografii na kolumnie RP-8, eluując za pomocą acetonitrylu/wody. Otrzymuje się 20 mg (7,5% teorii) związku docelowego.
Temperatura topnienia: 205°C;
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, tiofen), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 2,68 (d, 1H, tiofen), 9,0 (t, 1H, CONH);
IC50: 2,8 nM.
Wszystkie produkty syntezy opartej na fazie stałej charakteryzuje się za pomocą LC-MS. W tym celu stosuje się zazwyczaj następujący system rozdzielania: HP 1100 z detektorem UV (208-400 nm), temperatura pieca 40°C, kolumna Waters-Symmetry C18 (50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm), eluent A: 99,9% acetonitrylu/0,1% kwasu mrówkowego, eluent B: 99,9% wody/0,1% kwasu mrówkowego; gradient:
Czas A:% B:% Przepływ
0,00 10,0 90,0 0,50
4,00 90,0 10,0 0,50
6,00 90,0 10,0 0,50
6,10 10,0 90,0 1,00
7,50 10,0 90,0 0,50
Wykrywanie substancji prowadzi się za pomocą Micromass Quattro LCZ MS, jonizacja: ESI dodatni/ujemny.
W wyżej podanych strukturach zawierających jedną lub więcej reszt · albo -O, rozumie się zawsze funkcję
albo -OH.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione oksazolidynony o ogólnym wzorze I
    PL 200 413 B1 w którym
    R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmują cej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową ,
    R2 oznacza grupę D-A-, przy czym symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę 2-oksopirolidyn-1-ylową, 2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylową, 3-oksomorfolin-1-ylową, 2-okso-1,3-oksazynan-3-ylową lub 2-oksopiperydyn-1-ylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową,
    R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 o następującym wzorze
  3. 3. Sposób wytwarzania podstawionych oksazolidynonów o wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że albo według wariantu [A] związki o ogólnym wzorze II w którym podstawniki R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z kwasami karboksylowymi o ogólnym wzorze III w którym
    R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, albo z halogenkami kwasów karboksylowych, korzystnie z chlorkami kwasów karboksylowych, albo z symetrycznymi lub mieszanymi bezwodnikami kwasów karboksylowych wyżej określonych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze III, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności środka aktywującego albo sprzęgającego i/lub w obecności zasady, uzyskując związki o ogólnym wzorze I
    PL 200 413 B1 w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i z alternatywnym wariantem [B] związki o ogólnym wzorze IV 8
    R8 mają znaczenie podane w zastrz. 1, albo zgodnie w którym
    1 3 4 5 6 7 8 podstawniki R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie podane w zastrz. 1, za pomocą selektywnego środka utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku przeprowadza się w odpowiedni związek epoksydowy o ogólnym wzorze V w którym
    1 3 4 5 6 7 8 podstawniki R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie podane w zastrz. 1, i w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności katalizatora, za pomocą reakcji z aminą o ogólnym wzorze VI
    R2 - NH2 (VI) w którym 2
    R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, najpierw otrzymuje się związki o ogólnym wzorze VII w którym
    1 2 3 4 5 6 7 8 podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie podane w zastrz. 1, i następnie w oboję tnym rozpuszczalniku w obecności fosgenu albo równoważników fosgenu, takich jak np. karbonylodiimidazol (CDI) cyklizuje się do związków o ogólnym wzorze I
    PL 200 413 B1
  4. 4. Środki lecznicze, znamienne tym, że zawierają przynajmniej jeden związek o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2 oraz jedną lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych substancji pomocniczych lub nośników.
  5. 5. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub leczenia w przypadku schorzeń takich jak stwardnienie tętnic, zapalenie stawów, choroba Alzheimera albo rak albo w przypadku chorób zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza takich jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
  6. 6. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub leczenia w przypadku schorzeń, na które dodatni wpływ wywiera hamowanie czynnika Xa, zwłaszcza takich jak stwardnienie tętnic, zapalenie stawów, choroba Alzheimera albo rak albo w przypadku chorób zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza takich jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
  7. 7. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do leczenia rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych (DIC).
  8. 8. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2 do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo.
  9. 9. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2 do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo w próbkach biologicznych zawierających czynnik Xa.
PL355665A 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo PL200413B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
PCT/EP2000/012492 WO2001047919A1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355665A1 PL355665A1 (pl) 2004-05-04
PL200413B1 true PL200413B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=7934434

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355665A PL200413B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo
PL382243A PL201121B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382243A PL201121B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie

Country Status (50)

Country Link
US (8) US7157456B2 (pl)
EP (2) EP1261606B1 (pl)
JP (2) JP4143297B2 (pl)
KR (3) KR20070094672A (pl)
CN (3) CN1900074B (pl)
AR (1) AR032436A1 (pl)
AT (1) ATE289605T1 (pl)
AU (2) AU775126C (pl)
BE (1) BE2008C046I2 (pl)
BG (1) BG65683B1 (pl)
BR (1) BR0017050B1 (pl)
CA (1) CA2396561C (pl)
CO (1) CO5251440A1 (pl)
CU (2) CU23208A3 (pl)
CY (2) CY2008019I1 (pl)
CZ (1) CZ301432B6 (pl)
DE (3) DE19962924A1 (pl)
DK (2) DK1261606T3 (pl)
DO (2) DOP2000000114A (pl)
EE (1) EE05169B1 (pl)
ES (2) ES2237497T3 (pl)
FR (1) FR08C0051I2 (pl)
GT (1) GT200000216A (pl)
HK (3) HK1092140A1 (pl)
HN (1) HN2000000267A (pl)
HR (2) HRP20020617B1 (pl)
HU (1) HU226522B1 (pl)
IL (2) IL149896A0 (pl)
LT (1) LTC1261606I2 (pl)
LU (1) LU91497I2 (pl)
MA (1) MA25646A1 (pl)
MX (1) MXPA02006241A (pl)
MY (1) MY140488A (pl)
NL (1) NL300370I2 (pl)
NO (4) NO323699B1 (pl)
NZ (2) NZ519730A (pl)
PE (1) PE20010963A1 (pl)
PL (2) PL200413B1 (pl)
PT (2) PT1261606E (pl)
RU (1) RU2297415C2 (pl)
SG (1) SG130939A1 (pl)
SI (2) SI1261606T1 (pl)
SK (1) SK287272B6 (pl)
SV (1) SV2002000245A (pl)
TR (2) TR200201636T2 (pl)
TW (2) TWI277615B (pl)
UA (1) UA73339C2 (pl)
UY (1) UY34152A (pl)
WO (1) WO2001047919A1 (pl)
ZA (1) ZA200204188B (pl)

Families Citing this family (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AU2002367959A1 (en) * 2001-10-18 2003-12-31 Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
AU2003220222A1 (en) 2002-03-13 2003-09-29 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) * 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
RU2006143842A (ru) * 2004-05-13 2008-08-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
EP1748997A1 (de) * 2004-05-13 2007-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
KR101195801B1 (ko) * 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
ATE429423T1 (de) * 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
PE20060619A1 (es) * 2004-07-29 2006-07-11 Ferrer Int Derivados de oxazolidinona como antibacterianos
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
JP2008527043A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 血栓塞栓障害治療用のｐ２ｙ１受容体阻害剤としての２−フェノキシ−ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体および関連化合物
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002584A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2007016501A (es) 2005-06-27 2008-03-06 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas heterociclicos n-enlazados del receptor de p2y1, utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas.
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
KR101364400B1 (ko) * 2005-10-04 2014-02-17 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 5-클로로-ｎ-(｛(5ｓ)-2-옥소-3-［4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐］-1,3-옥사졸리딘-5-일｝-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
NZ595182A (en) 2005-10-18 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) * 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
CA2635262C (en) * 2005-12-30 2011-08-16 Merck & Co., Inc. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
EP2181993A1 (en) * 2006-03-31 2010-05-05 Research Foundation Itsuu Laboratory Antimicrobial oxazolidinone derivatives
CN101610768B (zh) 2006-04-20 2012-03-21 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572201A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
ATE510832T1 (de) 2006-04-20 2011-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer
ES2565238T3 (es) 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
BRPI0711296A2 (pt) 2006-05-05 2011-08-23 Millennium Phamaceutical Inc inibidores de fator xa
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AU2008205093A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
JPWO2008120655A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
WO2009044777A1 (ja) 2007-10-02 2009-04-09 Research Foundation Itsuu Laboratory ７員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US8741890B2 (en) 2007-11-15 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
AU2008335922A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Oxazolidinones for the treatment and/or prophylaxis of heart failure
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) * 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
RU2011104360A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Рациофарм ГмбХ (DE) Фармацевтические соединения, содержащие 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-митил)-2-тиофенкарбоксамид
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
MA32998B1 (fr) * 2009-01-30 2012-01-02 Glaxosmithkline Llc Chlorhydrate de n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophényl) méthyl]éthyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophènecarboxamide cristallin
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA035562B1 (ru) 2009-06-18 2020-07-08 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
PL2459555T3 (pl) 2009-07-31 2022-03-28 Krka, D.D., Novo Mesto Sposoby krystalizacji rywaroksabanu
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
US20120231076A1 (en) 2009-10-06 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
JP5796872B2 (ja) 2009-12-17 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EP2521723A1 (en) 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
BR112012019925B1 (pt) 2010-02-11 2022-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Macrociclos como inibidores do fator xia
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
WO2012051692A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
CA2824885A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US9221771B2 (en) 2011-04-11 2015-12-29 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
EP2705028B1 (en) 2011-05-06 2019-08-21 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) * 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
WO2013098833A2 (en) 2011-09-08 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
WO2013054275A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
KR101937514B1 (ko) 2011-10-14 2019-01-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
WO2013121436A2 (en) 2012-02-06 2013-08-22 Megafine Pharma (P) Ltd A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
JP2015514114A (ja) 2012-04-06 2015-05-18 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ リバーロキサバンを調製するためのプロセス
WO2013156936A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
WO2013164833A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Symed Labs Limited Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates
IN2014DN10209A (pl) 2012-05-24 2015-08-07 Ranbaxy Lab Ltd
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
EP2882734B1 (en) 2012-08-03 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone as factor xia inhibitors
PL2880026T3 (pl) 2012-08-03 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon P1 jako inhibitory czynnika XIA
IN2015DN00659A (pl) 2012-08-07 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
US20150218145A1 (en) 2012-09-26 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP2935255B1 (en) 2012-12-21 2017-08-16 Farma GRS, d.o.o. A process for preparation of rivaroxaban
EP2895176B1 (en) 2012-12-26 2016-10-19 Wanbury Limited Rivaroxaban intermediate and preparation thereof
CN105431429A (zh) * 2012-12-26 2016-03-23 Wanbury有限公司 取代的噁唑烷酮类的醛衍生物
WO2014155259A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of rivaroxaban
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
WO2014183667A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN105431428A (zh) * 2013-06-03 2016-03-23 拜耳制药股份公司 取代的苯并噁唑
CA2914040A1 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
IN2013MU02699A (pl) 2013-08-19 2015-06-19 Amneal Pharmaceuticals Llc
IN2014MU00072A (pl) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
IN2014CH00290A (pl) * 2014-01-23 2015-08-14 Symed Labs Ltd
EP3099687B1 (en) 2014-01-31 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (pl) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
JP2017516845A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 ノース チャイナ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 血液凝固因子Ｘａ阻害剤としてのヒドラジド化合物
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
AU2015291467B2 (en) 2014-07-15 2019-01-24 Grunenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2016030669A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (pl) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
WO2016150785A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Bace1 inhibitors
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN108026083B (zh) 2015-06-19 2021-08-27 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
CN114805365A (zh) 2015-07-29 2022-07-29 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
US10112921B2 (en) 2015-11-04 2018-10-30 Lonza Ltd Method for preparation of thiophene-2-carbonyl chlorides with oxalyl chloride
CA3010726A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients coadministered a factor xa inhibitor and verapamil
CN109195973A (zh) 2016-03-02 2019-01-11 百时美施贵宝公司 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物
WO2018001914A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
US11034683B2 (en) 2017-01-04 2021-06-15 Unichem Laboratories Ltd Process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP3505160A1 (en) 2017-12-31 2019-07-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) * 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) * 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) * 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) * 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) * 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
WO1996023788A1 (en) * 1995-02-03 1996-08-08 Pharmacia + Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69616366T2 (de) 1995-09-01 2002-07-04 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit einer c-c-bindung zu 4-8 gliedrigen heterocyclen
DK1019385T3 (da) 1995-09-15 2004-05-24 Upjohn Co Aminoaryloxazolidinon-N-oxider
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69731840T2 (de) 1996-07-15 2005-08-04 Sankyo Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CN1138765C (zh) 1997-05-30 2004-02-18 法玛西雅厄普约翰美国公司 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂
CN1211384C (zh) 1997-07-11 2005-07-20 法玛西雅厄普约翰美国公司 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
PT1030852E (pt) 1997-11-12 2004-02-27 Upjohn Co Derivados de oxazolidinona e composicoes farmaceuticas
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
ATE346050T1 (de) 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
BR9910443A (pt) 1998-05-18 2001-01-02 Upjohn Co Aperfeiçoamento da atividade de agentes antibacterianos de oxazolidinona usando-se derivados de arginina
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
EA005567B1 (ru) 1999-12-21 2005-04-28 Фармация Энд Апджон Компани Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CN1413218A (zh) 1999-12-28 2003-04-23 味之素株式会社 天冬甜素衍生物的结晶
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US8007811B2 (en) 2005-02-14 2011-08-30 Epitopix, Llc Polypeptides and immunizing compositions containing gram positive polypeptides and methods of use
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
KR101364400B1 (ko) 2005-10-04 2014-02-17 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 5-클로로-ｎ-(｛(5ｓ)-2-옥소-3-［4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐］-1,3-옥사졸리딘-5-일｝-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
UY34152A (es) 2013-02-28
LU91497I9 (pl) 2019-01-02
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
NZ519730A (en) 2005-02-25
HU226522B1 (en) 2009-03-30
AU775126C (en) 2005-09-01
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
BE2008C046I2 (pl) 2019-12-16
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
BR0017050A (pt) 2002-11-05
HN2000000267A (es) 2001-06-13
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
NO323699B1 (no) 2007-06-25
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
SV2002000245A (es) 2002-01-15
TWI226330B (en) 2005-01-11
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
CN1262551C (zh) 2006-07-05
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
PL201121B1 (pl) 2009-03-31
CN1772751A (zh) 2006-05-17
PL355665A1 (pl) 2004-05-04
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
US7576111B2 (en) 2009-08-18
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
SG130939A1 (en) 2007-04-26
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
GT200000216A (es) 2002-06-12
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
IL205242A0 (en) 2011-07-31
IL205242A (en) 2011-12-29
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
SI1261606T1 (pl) 2005-08-31
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
US8530505B2 (en) 2013-09-10
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
AU775126B2 (en) 2004-07-15
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
AR032436A1 (es) 2003-11-12
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
US7157456B2 (en) 2007-01-02
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
ZA200204188B (en) 2003-05-27
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
CY2008019I2 (el) 2009-11-04
MY140488A (en) 2009-12-31
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
EE200200341A (et) 2003-10-15
IL149896A0 (en) 2002-11-10
NO20070981L (no) 2002-08-14
TWI277615B (de) 2007-04-01
EE05169B1 (et) 2009-06-15
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
CN1434822A (zh) 2003-08-06
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
TW200422299A (en) 2004-11-01
CN100549008C (zh) 2009-10-14
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
US8129378B2 (en) 2012-03-06
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
FR08C0051I1 (pl) 2008-10-17
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
NO2009001I2 (pl) 2010-05-11
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
NO20023043L (no) 2002-08-14
CU23208A3 (es) 2007-06-20
LU91497I2 (fr) 2009-01-19
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
CN1900074A (zh) 2007-01-24
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
CU23423B7 (es) 2009-09-08
PT1261606E (pt) 2005-07-29
AU2841401A (en) 2001-07-09
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
UA73339C2 (en) 2005-07-15
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
BG106825A (en) 2003-02-28
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
US7592339B2 (en) 2009-09-22
US8822458B2 (en) 2014-09-02
CA2396561C (en) 2008-10-14
CN1900074B (zh) 2012-07-11
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
HK1092140A1 (en) 2007-02-02
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
US7585860B2 (en) 2009-09-08
NZ537058A (en) 2006-04-28
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
EP1526132A3 (de) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200413B1 (pl) Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo
US7034017B2 (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
JP2004534083A (ja) 置換オキサゾリジノン類の組合せ治療
AU2004202422B2 (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation