TWI226330B - Substituted oxazolidnones and their use - Google Patents

Substituted oxazolidnones and their use Download PDF

Info

Publication number
TWI226330B
TWI226330B TW089127307A TW89127307A TWI226330B TW I226330 B TWI226330 B TW I226330B TW 089127307 A TW089127307 A TW 089127307A TW 89127307 A TW89127307 A TW 89127307A TW I226330 B TWI226330 B TW I226330B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
methyl
ministry
hplc
phenyl
Prior art date
Application number
TW089127307A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Straub
Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Rohrig
Elisabeth Perzborn
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI226330(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Application granted granted Critical
Publication of TWI226330B publication Critical patent/TWI226330B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

I226330 、發明說明（1 本發明係關於血液凝固之領域。特定言之，本發明係關 於新穎吟如定酮衍生物，其製法，及其在藥劑上作為活性 化合物之用途。 血液凝固為生物體之-種保護機制，其㈣於迅速且可 k賴地將血管壁上之缺陷”密封"。因此，血液之損失可以 避免或保持最低限度。於血管傷害後之止血，係主要係藉 由政固系統達成，其中係觸發血漿蛋白質複雜反應之酶階 式反應。許多血液凝固因子係涉及此過程，其每一個因子 均會在活化作用時，使其個別下一個不活性先質轉化成其 活f生开v式在此階式反應結束時，可溶性血纖維蛋白原會 ，化成為不溶性纖維蛋白，造成血凝塊形成。在血液凝^ 日、’傳統上在接合反應路徑巾結束之内在與外在系統是不 同的。此處’由酶原因子X所形成之沿因子，係扮演一項 重要角色’因其會連接此兩個凝固路徑。經活化之絲胺酸 蛋白酶Xa會使凝血酶原分裂成凝血酶。所形成之凝血酶， 依，會，血纖維蛋白原分裂成纖維蛋白，此為一種纖維質 ^狀政血5。此外’凝血酶為血小板凝集之有效效應子 ’其同樣顯著地有助於止血。 正常止血（介於流血與血栓形成之間）之維持，係受到複 雜㈣機制之作用。凝血系統之未經控制活化作用或此活 ，過&之有缺點抑制作用’均可造成局部血检或插塞於血 官（動脈、靜脈、淋巴血營）中， ^ , y 會導致嚴重病…广 腔中形成。這可能 、 、生:正广如心肌梗塞、心狡痛（包括不安定絞 ’甬 官以形術或冠狀主動脈分流後之再堵塞與再狹窄 製 五 15 20 3- L本紙張尺度刺—中關家標準挪公髮） 1226330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 、中風、暫時絕血性發作、末梢動脈堵塞病症、肺插塞或 深靜脈血栓形成；於下文，亦將此等病症總稱為血栓性插 塞病症。此外，在消耗凝固病之情況中，過高血液凝固性 可能會系統地造成散佈性血管内凝固。 5 此等血栓性插塞病症為在大部份工業化國家中發病率與 死亡率之最常見原因（Pschyrembel，Klinisches，Worterbuch [臨床辭 典]，第 257 版，1994, Walter de Gruyter Verlag，第 199 頁及其後文，登 錄 ’’Blutgerinnung’1 [血液凝固];Rompp Lexikon Chemie，1.5 版，1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart,登錄"Blutgerinnung” ； Lubert Stryer， 10 Biochemie [生物化學]，Spektrumder Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg，1"〇,第 259 頁及其後文）。 抗凝血劑，意即用於抑制或防止血液凝固之物質，其係 為先前技藝所已知，其具有各種經常為嚴重之缺點。因此 ，實際上，血栓性插塞病症之有效治療方法或預防，是極 15 困難且不能令人滿意的。 在血栓性插塞病症之治療與預防上，係首先利用肝素， 其係以非經腸或皮下方式投藥。由於較有利之藥物動力學 性質，故現今已越來越優先給予低分子量肝素；但是，即 使使用低分子量肝素，仍不能夠避免下述涉及肝素療法之 20 已知缺點。因此，當以口服投藥時，肝素是無效的，且具 有相對較短半生期。由於肝素會同時抑制血液凝固階式反 應之多種因子，故此作用是非選擇性的。再者，有出血之 高危險；特別是，可能發生腦部出血與胃腸出血，其可能 造成血小板減少症、藥物所引致之禿髮或骨質疏鬆症 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 _B7__ 五、發明說明（3 ) (Pschyrembel，Klinisches，Worterbuch，第 257 版，1994, Walter de Gruyter Verlag，第 610 頁，登錄’’肝素 ’’ ；RomppLexikonChemie，1·5 版， 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart，登錄”肝素’’）。 第二種抗凝血劑為維生素Κ拮抗劑。其包括例如1，3_氫茚 5 二酮類，及尤其是譬如桂華靈（warfarin)、苯丙可蒙 (phenprocoumon)、二香豆醇(dicumarol)及其他香豆素衍生物之 化合物，其會抑制某些維生素K依存性之凝固因子在肝臟 中以非選擇性方式合成各種產物。但是，由於其作用機制 ，故此作用之開始極緩慢（潛伏狀態至作用開始達36至48 10 小時）。能夠以口服方式投予此等化合物；但是，由於出 血之高危險及狹窄治療指數，故需要耗時之個別調整及病 人之監控。再者，其他不利作用，譬如胃腸障礙、毛髮掉 落及皮膚壞死，已被描述(Pschyrembel，klinishhes Worterbuch，第 257 版，1994, Walter de Gruyter Verlag,第 292 頁及其後文，登錄•’香 15 豆素衍生物n ; Ullmann之工業化學百科全書，第5版 ，VCH Verlagsgesellschaft，Weinheim，1985-1996,登錄’’維生素 Κπ)。 最近，已描述一種治療與預防血栓性插塞病症之新穎治 療途徑。此新穎治療途徑之目的係為抑制Xa因子（參閱\\^0-A-99/37304 ; WO-A-99/06371 ; J. Hauptmann，J. Sturzebecher，j&l 栓形成 2〇 研究 1999, 93, 2〇3 ; F. Al-Obeidi，J. A. Ostrem，藉由古典與結合化學 之 Xa 因子抑制劑，DDT 1998, 3, 223 ; F. Al-Obeidi，J. A. Ostrem Xa 因 子抑制劑，Exp. Opin. Ther· Patents 1999, 9, 931 ; B. Kaiser，凝血酶與 Xa因子抑制劑，未來藥物1998, 23, 423 ; A. Uzan，抗血栓劑，浮現 之藥物 1998, 3, 189 ; B.-Y. Zhu5 R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. -5- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------略 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 122633〇
15
Pulm. Ren. Inv· Drugs 1999, 1 (1)，63)。已在動物模式中 * 、、^5正貫各種 肽性與非肽性化合物，可有效作為Xa因子抑制劑。 因此，本發明之一項目的係為提供用以控制病症之新 物質，此物質具有寬廣治療範圍。 i m 特定言之，其應適合更有效預防及/或治療血栓性插塞 病症，避免·至少達某種程度-上述先前技藝之缺點，其$ 血栓性插塞病症’’ 一一’就本發明而論，應明瞭其音義特 別是嚴重病症，譬如心肌梗塞、心狡痛（包括不安定絞痛） 、血管造形術或冠狀主動脈分流後之再堵塞與再狹窄、中 風、暫時絕血性發作、末梢動脈堵塞病症、肺插塞或深靜 脈血栓形成。 本發明之另一項目的係為提供新穎抗凝血劑，其會抑制 血液凝固因子Xa，伴隨著增加之選擇性，避免-至少達某 種程度-得知自先前技藝關於血栓性插塞病症治療方法之 問題。 因此’本發明係提供通式(I)經取代之崎η坐咬酮 ι又 R- 20 其中 -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^ c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 荀專 中 V6 | ft .先 ί, i :·::1 —N R1 Y (I)，丨 η、 R1表示視情況經苯并稠合之噻吩（噻吩基），其可視情況被 1226330
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 單-或多取代； R2表示任何有機基團； ^’^^^，“，:^及^^為相同或不同’且各表示氫’或表示 (Cl <6 )-院基， 5及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， 隹L式⑴中’基團R1為未經取代之2-嗔吩基，及基團R2同 時為被單-或多取代之苯基，以及基團r3，r4，r5，r6，r^r8 各同時為氫之化合物除外。 於此處優先使用之通式(I)化合物為 10其中
Rl表示視情況經苯并稠合之噻吩（噻吩基），其可視情況被 基團單或多取代，此基團係得自包括鹵素；氰基；硝基 ’月女基，胺基甲基，（q -C8 )·烧基，就其而言可視情況被 幽素單或多取代；（C3-C7)-環烷基；（(^-(：8>烷氧基；咪唑 15 σ林基；-C(=NH)NH2 ;胺曱醯基；及單與二-(q-C4 )-烧基- 胺基幾基， R2表示以下基團之一： A-， A-M_， 20 D_M_A、 B-M-A、 B-， B_M-， B-M-B-， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（6 ) D-M-B-， 其中： 另J疋本基或奈基’極特佳為苯美· 5 f團”B”表示5_或6_員芳族雜環’其含有至高3個雜原 子及/或雜鏈成員，特別是至高2個雜原子及/或雜 鏈成員，得自包括s、N、N0(N_氧化物）及〇; ’ 基團"D”表示飽和或部份不飽和 '單或雙環狀，視情 況經笨并稠合之4-至9-員雜環，其含有至高三個雜原 10 子及/或雜鏈成員，得自包括S、SO、S02、N、 NO (N-氧化物）及〇 ; 基團”Μ” 表示-ΝΗ-、-CIV、Ch2CH2_、·〇、姻偶_ 、-ch2-nh…_〇Ch2·、_CH2〇_、_c〇NH·、_NHC〇、 COO-、-OOC-、_s-、-so2 _，或表示共價鍵； 15 其中 上文所定義之基團”A”、”B”及”D”可各視情況被基團 單或多取代，此基團係得自包括鹵素；三氟甲基； 酮基，·氰基；硝基；胺甲醯基；吡啶基；（Ci _c6)_^ 醯基；（C3-C7)-環烷醯基；（c6_c14)-芳基羰基；（c5_Ci〇) 20 雜芳基羰基；（c^6)-烷醯氧基甲氧基；（Ci_c4)_羥基. 烧幾基；-COOR27 ; -S02R27 ; -C(NR27R28)=NR29 · conr28r29 ; -so2nr28r29 ； -OR30 ； .Nr30r31 > 烷基及（CVC7)-環烷基，其中（q-C6)-烷基與（C3_C7)-環 烧基，就其而言可視情況被基團取代，此基團係得 _—_ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^---訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線i 1226330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 自包括氰基；-OR27 ; -NR28R29 ; _C〇(NH)v(NR27R28)及 -C(NR27R28)=NR29， 其中： v 為0或1，及 5 r27、R28及R29為相同或不同，且互相獨立地各表示氫 、烧基、（C3-C7)-環院基、燒醯基、胺 甲酿基、三氟甲基、苯基或π比σ定基， 及/或 R27與R28或R27與R29，和彼等所連接之氮原子一起形成 10 飽和或部份不飽和5-至7-員雜環，具有至高三個，較 佳為至高二個相同或不同雜原子，得自包括N、〇及 S，及 r3〇與R31為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、（q· CI4)-烧基、（c3-C7)-i^院基、（CrC#)-烧基績酿基、（Cj-15 ^卜羥烷基〜说力^胺基烷基〜二-⑥-^^-烷胺基-%- 〇4)-烷基、-(：112<^«1271128>^1129或-〇)1133， 其中 R33表示（CVC6)-烷氧基、（<vc4)-烷氧基_(Cl-c4)·烷基 、（Ci-Q)·烷氧羰基-(CVQ)-烷基、（CVC4)-胺基烷基 20 、（Ci_C4)_烷氧羰基、（C「c4)-烷醯基-(CVC4)-烷基、 (c3-c7)-環烷基、（q-Cg)-烯基、（CpCs)-烷基，其可 視情況被苯基或乙醯基取代，（C6-C14)-芳基、（C5-C1 0 >雜芳基、三氟甲基、四氫呋喃基或丁内酯， “，#，妒，116，117及118為相同或不同，且各表示氫，或表 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------丨丨丨訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !22633〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特 A7 &、發明說明（8 ) 不（Ci -C6 )-烧基’ 及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， 惟通式(I)中，基團R1為未經取代之2_噻吩基，及基團汉2同 時為被單-或多取代之苯基，以及基團r3，r4，r5，r6，r7&r8 5 各同時為氫之化合物除外。 ’ ^ 亦於此處優先使用之通式(I)化合物為 其中 R1表示噻吩（噻吩基），特別是2-噻吩，其可視情況被單或 多取代，被鹵素，較佳為氯或溴，被胺基、胺基甲基或 10 (Cl_Cs)-炫基’較佳為甲基，其中（Ci_C8)·烧基，就其而言 可視情況被鹵素單或多取代，較佳為氟， R2表示以下基團之一： A_， A-M-， 15 D，M-A_， Β-Μ-Α-, Β_， Β_Μ·， Β-Μ-Β-, 20 其中： 基團，’Α”表示(CVC^4)·芳基，較佳為芳基， 別是苯基或萘基，極特佳為笨基； 基團”B”表示5_或6-員芳族雜環，其含有至高3個雜原 -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330
15 :或雜鏈成員，特別是至高2個雜原子及/或雜 鏈成員’得自包括s、N、N〇(N氧化物）及〇; 基團7表示飽和或部份不飽和至員雜環，其含 有至兩三個雜原子及/或雜鏈成員，得自包括S、 SO、S02、N、NO(N_ 氧化物）及〇 ; 基團”M，，表示·ΝΗ·、、偶％.、_〇、_nh_CH2_ 、-ch2-nh·、_OCH2_、偶0_、_c_、臟〇 _、_ COO-、-OOC-、_s_或表示共價鍵，·其中 上文所定義之基團”A”、，，B”及”D”可於各情況中視情 況被基團單或多取代，此基團係得自包括鹵素；三 氟甲基；酮基；氰基；硝基；胺甲醯基；吡啶基； (CVC6)-烷醯基；（CrC7)·環烷醯基；（(VCi4>芳基羰基 ;(C5_c10>雜芳基羰基；（Cl<6)烷醯氧基甲氧基； -COOR27 ； -S02R27 ； -C(NR27R28)=NR29 ; -conr28r29 ； ττ>3 〇T>3 1 -------------Ψ------ 〔請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -S02NR28R29 ; -〇r30 ; C7 )_ί哀院基’ 其中（Ci -C6)-炫基與(C3 -C7)-環燒基，就其而言可視 情況被基團取代，此基團係得自包括氰基；-OR2 7 ; _NR28R29 ;-CO(NH)v(NR27R28)及-C(NR27R28)=NR29， 其中： 為〇或1，及 R27、R28及R29為相同或不同，且互相獨立地各表示 氫、（q-CA烷基或(C3-C7)-環烷基， R31、（CrQ)-烷基及（c3 訂---------線1 v -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1226330
經¾部智慧財產局員工消費合作社印製 及/或 r2^r28«4r29,和彼等所連接之氮原子-起形 成飽和或部份不飽和5_至7_員雜環，具有至高三 5 個’較佳為至高二個相同或不同雜原子，得自包 括N、〇及s，及 R30與R31為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (ce)-烧基、（C3_C7)’院基、（Ci_c4)·烷基磺醯基 、（CVC4)-羥烷基、（Cl-c4)_胺基烷基、二_(Ci_c4)•烧 10 ^ 基 e(Cl_C4)-烷基、（C1_C4)-烷醯基、（c6_c14)_芳基 羰基、（C5_C10)-雜芳基羰基、（Ci_C4)_烷胺基羰基或 _CH2C(NR27R2 8)=NR2 9， R3，R4，r5，r6，r7及r8為相同或不同，且各表示氫，或表 示(q-Q)-烷基， 及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， 15惟通式(1)申，基團Rl為未經取代之2-噻吩基，及基團R2同 時為被單-或多取代之苯基，以及基團R3,R4，R5，R6，R^R8 各同時為氫之化合物除外。 於此處特別優先使用之通式(I)化合物為 其中 20 R1表示噻吩（噻吩基），特別是噻吩，其可視情況被單或 多取代，被i素，較佳為氯或溴，或被(cvq)-烷基，較 佳為甲基’其中（c! -C：8 )-烧基，就其而言可視情況被卣素 單或多取代，較佳為氟， R2表示以下基團之一： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 11^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 五、發明說明（11 A·， A-M-, D-M-A、 B_M-A、 B-， B-M_， B-M-B-， 其中： 特別是苯基； 基團”A”表示苯基或萘基 基團’Ή”表示5-或6-員芳族雜搢甘’ ;时㈣&，其含有至高2個雜原 子，仵自包括S、N、N〇(N-氧化物）及〇; 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 基團” D，，表示飽和或部份不飽和5_或6_員雜環，盆含 有至高兩個雜原子及/或雜鏈成員，得自包括S、 SO、S〇2、N、NO(N-氧化物）及〇; 基團”Μ，，表示-NH_、_◦_、棚偶…CH2 nh、-ο% 、-CH2〇-、-C0NH_、-NHCO·，或表示共價鍵； 其中 ' 上文所定義之基團”A”、"B”及”D”，可於各情況中視 情況被基團單或多取代，此基團係得自包括鹵素； 二氟甲基；酮基；氰基；吡啶基；（C〗)_烷醯基； (C6_c10)_芳基羰基；（C5-C6r雜芳基羰基；（(VC3>烧酿 氧基甲氧基；-C(NR2 7 R2 8 hNR2 9 ; -C0NR2 8 R2 9 ; S〇2NR28R29 卜〇H 卜.30R3! ’·（Ci_C4)燒基；及環丙 -13- 卜紙張尺度適國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 n 226330 A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 基、環戊基或環己基， 其中-C4)-烷基與環丙基、環戊基或環己基，就 其而言可視情況被基團取代，此基團係得自包括 氰基，-OH; -〇CH3 ; -NR28R29 ; -CO(NH)v(NR27r28) 及-C(NR27R28)=NR29， 其中： V為0或1，較佳為ο，及 R27、R2 8及R29為相同或不同，且互相獨立地各表 示氫、（q _C4>烧基，或者環丙基、環戊基或環 己基， 及/或 R27與R28或1127與1^29，和彼等所連接之氮原子可一起 形成飽和或部份不飽和5_至7_員雜環，具有至高 兩個相同或不同雜原子，得自包括N、〇及s， 及 r3〇與r3 1為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (C1-C4)·烧基、j哀丙基、j哀戊基、環己基、 烧基續醯基、（Cl-c4)_羥烷基、（Cl_C4>胺基烷基、 二-(Ci _C4 )·烷胺基_(Cl -Q )_烷基、（Ci 烷醯基或苯 基罗炭基， R，R，R，R6，R7及R8為相同或不同，且各表示氫，或表示 (Ci_C6)_院基， 及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， 惟通式(I)中，基團R1為未經取代之2-噻吩基，及基團&2同 -14- 本紙張尺度適用中國國豕&準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} ---------訂----1----線一 1226330 A7 Β7 15 至高2個雜原 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（13 ) 時為被單-或多取代之苯基，以及基團R3，r4，r5，r6，r?&r8 各同時為氫之化合物除外。 於此處特別優先使用之通式⑴化合物為 其中 R1表示2-噻吩，其可視情況在5_位置上被基團取代，此基 團係得自包括氯、溴、甲基或三氟甲基， R2表示以下基團之一： A-， A_M-， D_M-A-， B-M-A-， B-， Β·Μ·， B-M-B-， D-M-B·， 其中z 基團nA’’表示苯基或萘基，特別是苯基； 基團ΠΒ”表示5_或6_員芳族雜環，其含有 子，得自包括S、Ν、ΝΟ(Ν_氧化物）及〇; 基團"D”表示飽和或部份不飽和5_或6•員雜環，其含 有-個氮原子，及選用之另_個雜原子及/或_ 成員，得自包括S、S〇、S〇2及〇;或含有至高兩個 雜原子及/或雜鏈成員，得自包括s、s〇、s〇2及〇; 基團”M”表示-NH-、〇_、孤叫…卿丽、彻广 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >30 1226330 a7 B7 五、發明說明（14 、-CH2 0_、-CONH-、-NHCO-，或表示共價鍵； 其中 上文所定義之基團”A”、”B”及，，D”，可於各情況中視 情況被基團單或多取代，此基團係得自包括齒素； 三氟甲基；酮基；氰基；吡σ定基；（q-C3)燒醯基· (C6-C10)·芳基羰基；（C5-C6)-雜芳基幾基； 氧基 f 氧基；-CONR28R29 ; -S02NR28r29 ; ·〇Η · NR30R3 1 ; (CrC4)-烷基；及環丙基、環戊基或環己基， 其中（C! -C4>院基與環丙基、環戊基或環己基，就 其而言可視情況被基團取代，此基團係得自包括 氰基；-OH; -〇CH3 ; -NR28R29 ; -CO(NH)v(NR27R2% 及-C(NR27R28)=NR29， 其中： V 為ο或1，較佳為Ο，及 R27、R2 8及R29為相同或不同，且互相獨立地各表示 氫、（ci 院基，或者環丙基、環戊基或環己基， 及/或 R27與R28或R27與R29，和彼等所連接之氮原子可一起 形成飽和或部份不飽和5-至7-員雜環，具有至高 兩個相同或不同雜原子，得自包括N、〇及s， 及 與R3 1為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (CVC4^烷基、環丙基、環戊基、環己基、（Cl-C4)-烷基％醯基、（Ci_C4)_羥烷基、胺基烷基、 -16 k 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1226330
一-(eve：4)·烧胺基-(CrC4)-烷基、（CrC^烧醯基或苯 基艘基， (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 示（Ci-C^)-烷基， 5及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物， 惟通式(I)中，基團Rl為未經取代之2_噻吩基，及基團R2同 時為被單-或多取代之苯基，以及基團r3，r4，r5，r0，r7&r8 各同時為氫之化合物除外。 於此處極特別優先使用之通式(!)化合物為 10其中 R1表示2-噻吩，其係在5-位置上被基團取代，此基團係得 自包括氯、溴、甲基及三氟甲基， R2 表示 D-A-: 其中： 15 基團’’A”表示次苯基； 基團"D"表示飽和5-或6-員雜環，其係經由氮原子連 接至”A”， 其具有直接鄰近該連結氮原子之羰基，及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中一個碳環成員可被雜原子取代，此雜原子係得 20 自包括S、N及Ο; 其中 上文所定義之基團"A"可視情況在相對於啐唾咬酮連 接點之間位，被基團單-或雙取代，此基團係得自包 括氟、氯、硝基、胺基、三氟甲基、甲基及氰基， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1226330 五、發明說明（π、 ^^6，117及尺8各表示氫， 及其藥風, :二可接受之鹽、水合物及前體藥物。 、；此處極特別優先使用具有下式化合物
〇
Cl r 及其藥學上可接受之鹽、水合物及前體藥物。 在上文通式(I)化合物中，基團 15 R可特別表示視情況經笨并稠合之噻吩（噻吩基），其可視 情況被基團單或多取代，此基團係得自包括鹵素；氰基 ’靖基；（q-C8)-烧基，就其而言可視情況被鹵素單或多 取代；（CVC7)_環烷基；（Ci _C8)_烷氧基；咪唑咁基；_ C(=NH)NH2 ;胺甲醯基；及單與二<Ci_C4)_烧胺基羰基。 在通式(I)化合物中，基團 R1可較佳地表示噻吩（噻吩基），特別是2_噻吩，其可視情 況被單或多取代，被鹵素，較佳為氯或溴，或被（<^必)_ 烷基，較佳為甲基，其中（CrQ )-貌基較佳為甲基，就其 而言可視情況被鹵素單或多取代，較佳為氟。 在通式(I)化合物中，基團 尺3，114，尺5，116，1^及118可為相同或不同，且可表示特別是氨 -18- 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17 ) 或(c C6)_艘基，較佳為氫或(Ci_c4成基，極特佳為氣。 基團R，意即有機基團，可特別選自下文列示之某： 在通式(I) 4匕合物中，基團 R2可特別表示下式基團： 5 Y'X，<CH2 }Ρ ·χ-(°°)η -(CH2 )〇 1 <CR9 R1 0 )m .(CH2 )〇 . 其中： 2 m為整數〇至6，較佳為i至3， η 為0或1， Ρ為整數0至3,較佳為〇或1， 10 〇ι為整數〇或1， 〇2為整數0或1， R9與R:°為相同或不同，且各表示氫；(Cl·。)·烷基，較 佳為甲基，（Cl-C4>院氧基，較佳為甲氧基；（c3-c7)-%烧基，每基或氣， 15 X與X’為,广或不同，且各表示0; N-R"或共價鍵， 其中R1 1表不Η ; 烷基，較佳為甲基或（C3_c7> 環烷基， Y表示3-至7_員飽和或部份不飽和環狀烴基，其視情況 含有1至3個相同或不同雜原子及/或雜鍵成員，得 20 自包括 N、0、S、SO 及 s〇2， 其中： 此基團γ可視情況被5 _或6_ M芳族或3 _至7_員飽和或 部份不飽和環狀烴基取代，其視情況含有至高3個相 同或不同雜原子，得自包括N、〇及S，及 _ - 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公於） -----— --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1226330
五、發明說明（18 )
5 1X /、中此^基團就其而言可視情況被基團取代，此取代 基團像得自包括氰基；經基；鹵素；（Cl _C4)_炫基；-C(=NR12)NR13R13’ ；及视 14R15， 其中： R12表示氫、（Cl-C4m基或(C3_C7)_環烷基； R13與R13為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (01<4)炎基或（(：3-(：7)-環烷基， 及/或 R13與R13’和彼等所連接原子一起形成5_至'員雜 環’其可視情況含有至高2個其他雜原子，得自 包括N、〇及S ; R14與R15為相同或不同，且互相獨立地各表示氳、 (Ci-QO·烧基、（(^(^環烷基或(Ci-C5)-烷醯基； 及/或 此基團Y可進一步視情況被基團取代，此取代基 團係得自包括酮基；氰基；硫代羰基；鹵素；_ 〇R16 ; =NR16 ; -NR16Ri7 ; -C(=nr18)nr19r19’及（c广 C4)-燒基， 其中（Ci-C4)-烷基，就其而言可視情況被基團取代 ’此基團係得自包括羥基；氰基；_NR1 6 Rl 7與_ C(=NRl8)NR19R19,， ’、 其中： R16與R17為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 (Ci-c4 Μ完基、（c3 _c7)-環烷基或(Ci _c3)_烷醯 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1226330
五、發明說明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rl8表示氫、（cvc4)-烷基或(c3-c7>環烷基； R19與R19’為相同或不同，且互相獨立地各表示氫 、（CpQ)-烷基或(C3_C7)_環烷基， 及/或 5 R1 9與R1 9 ·和彼等所連接之N原子一起形成5 _至7 _ 員雜環，其可視情況含有至高2個其他雜原子 ’得自包括N、〇及S。 特別優先使用之通式(I)化合物，為其中基團 R2表示下式基團： 10 Y-XHCH2 )p -X.(C〇)n .(CH2 )0 } .(CR9 R1 〇 )m .(CH2 )〇 . 其中 2 m為整數〇至3， n為整數0或1， Ρ 為整數0或1， 15 〇ι為整數0或1， 〇2為整數〇或1， R9與R10為相同或不同，且各表示氫；甲基；甲氧基； 羥基或氟， X與X’為相同或不同，且各表示〇; N_Rll或共償鍵， 20 其中R11表示Η或甲基， Υ表示5_至7-員飽和環狀烴基，其視情況含有i或2個 相同或不同雜原子及/或雜鏈成員，得自包括N、〇 、S、SO及SO?，特別是環己基、六氫吡畊基、嗎福 咁基、硫代嗎福咁基、二氮七圜烯基、四氫吡咯基 •21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------^---------^ AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330
五、發明說明（2〇 ) 嗎福咁基及硫代嗎福啉基； 汉π鼠叽哫基， 其中： 此基團Υ可視情況被5 ·或6員芳族或5 _至7_員飽和或 Ζ不飽和環狀絲取代，其視情況含有至高2個相 同或不同雜原子，得自包括Ν、〇及S，及 ^此基團，就其而言可被基團取代，此基團係41 自包括氰基；經基n;(Ci_C4)_烧基 NR13R13,;及-NR14R15， 其中： R:;表，氫、甲基、乙基、環丙基、環戊基或環己基； R與R為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、 甲基、乙基、環丙基、環戊基或環己基， 及/或
Rl3fRl3’和彼等所連接原子-起形成5-至7-員雜 %，其可視情況含有至高2個其他雜原子，得自 包括N、0及S，特別是六氳吡啶基、六氫吡畊基 R14與R15為相同或不同，且互相獨立地各表示氫 f基、乙基、環丙基、環戊基或環己基，或者 醯基； 及/或 ，基團Y可進一步視情況被基團取代，此基團4 得自包括酮基，·氰基；硫代羰基，·氟，·氣；_〇h: -0CH3 ； ； -NH2 ； .N(CH3)2 ； -C(=NR^)NR^R^ •22- 本紙張&適^ί®家標準（CNS)A4規·;x 297公釐）
1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 及甲基， 其_曱基，就其而言可視情況被基團取代，此基 團係得自包括羥基；氰基；-NR1 ¥ 7與_C(=NRl NR1 9R19’， 5 其中： R16與R17為相同或不同，且互相獨立地各表示氫 '甲基、（C3-C7)-環烷基或乙醯基； R18表示氫、甲基或（C3-C7)-環烷基； R與R19為相同或不同，且互相獨立地各表示氫 10 、甲基或(C3-C7)-環烷基， 及/或
Rl 9與Rl9’和彼等所連接之N原子一起形成5_至7_ 員雜環’其可視情況含有至高2個其他雜原子 ，得自包括N、Ο及S，特別是六氫吡啶基、六 15 氫吡畊基、嗎福啉基及硫代嗎福咁基。 同樣地，在通式⑴化合物中，基團 R2可表示下式基團·· Z-(CO)t-(CR20R2i)s- 其中： 2〇 s 為整數1至6， t 為0或1， R20與R21為相同或不同，且各表示氯、（c^)_炫基、 (Ci-C4)_燒氧基、（CrC7)_環烧基、經基戋氟， z 表示選自包括氰基；-C(nr22r23)=nr2/;_c〇(n 2· --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 1226330 A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 ) R2 3 ;及 _NR2 5 R2 6 基團， 其中： U為〇或1，較佳為〇，及 R22、R23及R24為相同或不同，且互相獨立地各表示 氫、（CpC4)-烷基或(CrC7)-環烷基，較佳為氫或甲 基， 及/或 R22與R23和彼等所連接原子一起形成5_至7•員雜 環，其可視情況含有至高2個其他雜原子及/或 雜鏈成員，得自包括N、Ο、S、SO及S〇2 ; R25與R26為相同或不同，且互相獨立地各表示氯、 (Ci-Q)-烧基或（cs-C7)-環烧基，較佳為氫、甲基戍 乙基，其中（CrC4)-烷基與(CVC7)-環烷基，就其而 言可視情況被羥基或（CrC6)_烷氧基取代。 再者，在通式(I)化合物中，基團 r2可表示下列基團之一： A-， Α-Μ-, D_M_A-， Β-Μ-Α-, Β、 Β-Μ-， Β-Μ_Β-， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l22633〇
、發明說明（23 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： ^團"A”表示（CVCm)·芳基，較佳為（Μ^芳基特別 疋笨基或萘基，極特佳為苯基； 基團”B"表示5-或&員芳族雜環，其含有至高3個雜原子 =/或雜鏈成員，特別是至高2個雜原子及/或雜鍵成 貝，得自包括S、N、N〇(N-氧化物）及0; 基團’’D”表示飽和或部份不飽和4_至7_員雜環，其含有 至鬲三個雜原子及/或雜鏈成員，得自包括s、s〇、 S〇2、N、NO (N-氧化物）及 〇 ; 基團"M"表示-祕、,-、，^·、^、·^-、· CH2-NH-、_0Ch2-、_Ch2〇_、_co祕、福c〇_、_c〇〇_、_ 〇〇c_、-S-，或表示共價鍵； 其中 上文所定義之基團"A”、，，B”及”D”，可於各情況中視情 況被基團單或多取代，此基團係得自包括鹵素；三氟甲 基，酮基，氰基；石肖基；胺甲醯基；吡咬基；（Ci —Q)•烧 酿基；（c〆7)-環烷醯基；（c6_Cl4)·芳基羰基；雜 务基幾基；（(VC6)-烧醯氧基甲氧基；-COOR27 ; -S02R27 ；-C(NR27R28)=NR29 ； -CONR28R29 ； -S02NR28R29 ； -OR30 ;-NR3GR31、（crc6)-烷基及(c3-c7)-環烷基， 其中（<ν(：6)_烷基與（c3-c7)_環烷基，就其而言可視情況被 基團取代，此基團係得自包括氰基；-OR2 7 ; -co(nh)v(nr27r28)與-c(nr27r28)=nr29， 其中： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,2So29 Ι226330
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 v 為0或1，及 R27、R28及r29為相同或不同，且互相獨立地各表示氫 、（q-C4)-烧基或（C3-C7)-環烧基， ' 及/或 5 R27與R28或R27與R29，和彼等所連接之氮原子一起形成 飽和或部份不飽和5-至7-員雜環，具有至高三個，較 佳為至高二個相同或不同雜原子，得自包括N、〇及 S，及 0與R3 1為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、（Ci _ 匸4)-烧基、（〇3-(117)-壤烧基、（^!1-〇4)_烧基-續8藍基、（(1!1-€4)-羥烧基、（(：1-€4)-胺基烷基、二-((：1-(：4)-烷胺基-((：1-C4)-烷基、烷醯基、（C6-C14)-芳基羰基、（C5-C10)-雜芳基羰基、（CVQ)-烷胺基羰基或-CH2C-(NR27R28)=NR29 ο 15 亦優先使用之通式(I)化合物，為其中基團 R2表示以下基團之一： A_， A-M-， 20 Β-Μ-Α-, Β-Μ-? Β_Μ-Β-， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂-------—線"^一^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226330 A7
-τ
1226330
五、發明說明（2& 15 R"與R邮"與R29，和彼等所連接之氮原子可 成飽和或部份不飽和5_至7.員雜環，具有 相 同或不同雜原子，得自包括N、0及S，及 相 R30與R31為相同或不同，且互相獨立地各表示氫、扣1· CO-烷基、環丙基、環戊基、環己基、（Ci_C4)_烷基磺 醯基、（(Vc4>·羥烷基、（Cl_C4>胺基烷基、二-(Ci_C4)_ 烧胺基-(cvc4>烷基、（Cl_C3)_烷醯基或苯基羰基。 同樣地，在通式(I)化合物中，基團 R2可表示下式基團·· 〇=03- 其中 R32表示氫或烷基，較佳為氫或曱基，及 W表示S、NH或0，較佳為S。 再者，於通式(I)化合物中，基團 R2可為下式基團 ------------——.-----訂------------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
h3ct、/\sr 20 最後，在通式(i)化合物中，基團 r2可為下式基團 28- 本、緣又度週用中國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱） 1226330 A7 B7 五、發明說明（27
_ 中利 丁弋 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 迄今，噚唑啶酮類基本上僅被描述為抗生素，而在個別 情況中，亦作為MAO抑制劑與血纖維蛋白原拮抗劑（回顧 :Riedl，B” Endermann，R·，Exp. Opin· Ther. Patents 1999, 9 (5)，625)，其 中小的5-[醯基-胺基甲基](較佳為5-[乙醯胺基甲基])似乎是 抗菌活性所必要的。 經取代之芳基-與雜芳基苯基哼嗤咬酮類，其中單-或多 取代苯基可連接至噚唑啶酮環之n原子，且其可具有未經 取代之N-甲基冬噻吩甲醯胺基團，在噚唑啶酮環之5-位置 上’及其作為抗細函物質之用途，係得知自美國專利Us_a· 5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US_A-5 654 435, US-A-5 654 428 及 US-A-5 565 571。 此外，含苯甲脒之啐唑啶酮類，已知係作為沿因子抑制 劑及/或血纖維蛋白原拮抗劑合成上之合成中間物（w〇-A_ 99/31092, EP-A-623615)。 依取代型式而定，根據本發明之通式(1)化合物可以立體 八構物形式存在，其係為無論是類似映像與鏡像（對掌異 ίΓΛ或^類似映像與鏡像（非對映異構物）。本發明係關 ^旱異構物或非對映異構物，及其個別混合物。外消旋 =均=對映異構物’可以已知方式分離成立體異構 I紙^ 度 (CNS)A4 規格⑵〇_ -29- X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（28 再者，某些通式①化合物可以互變異構物形式存在。此 係為熟諳此藝者所已知，且此種化合物同樣在本發明之範 圍内。 ^理學上可接受，意即藥學上可相容之鹽類，可為根據 發明化合物與無機或有機酸之鹽類。優先使用者為與無 =酸，鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，或與有機羧 酉文或％酸之鹽，例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、順丁烯二酸 、反丁烯二酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯曱酸 ’糾酸、乙糾酸、苯雜、甲苯雜«二石黃酸。 可指出之其他藥學上可相容之鹽，係為與習用鹼之鹽， 例如鹼金屬鹽（例如鈉或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣或鎂鹽） 或銨鹽，其係衍生自氨或有機胺類，例如二乙胺、三乙胺 二乙基二異丙基胺、普魯卡因、二苄胺、N·甲基嗎福啡、 二氫松香胺或甲基六氫吡啶。 根據本务明，^係為上文通式(I)化合物之形式， /、係/、水藉由水合作用形成分子化合物（溶劑合物），呈固 體或液體狀態。在此等水合物中，水分子係藉由分子間力 ，別是氫橋，經過二級價鍵連接。固體水合物係以化學 計量比例含有水，作為所謂結晶水，其中水分子並非必須 相當於其結合狀態。水合物之實例為倍半水合物、單水合 物、二水合物或三水合物。同樣適當者為根據本發明化合 物鹽之水合物。 根據本發明，：^^^係為上文通式①化合物之形式 ’就其而言’其可為生物活性或不活性，但其可被轉化成 •30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^T^T〇 x 297公爱 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330
五、發明說明（29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其相應之生物活性形式（例如，以代謝方式、溶劑分解方 式或以另一種方式）。 皇i表示氟、氯、溴及碘。優先使用氯或氟。 表示具有i至8個碳原子之直鏈或分枝狀烷基 5 。可指出之實例為：甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三_ 丁基、正_戊基及正.己基。其相應具 有較少碳原子之烷基，例如（Ci_C6>烷基與(Ci-C4)_烷基，係 以類似方式衍生自此項定義。一般而言，優先使用者為 (CpQ)·烷基。 10 其他較複雜取代基之相應成份，例如烷基磺醯基、羥鱼 基》、羥迄盖羰基、烷氧基簋盖、烧氧羰基-烷基、烷醯基复 羞^、胺迄基 或燒胺基您基-，其意義係同樣地衍生自此項定 義。 表示具有3至7個碳原子之環狀烷基。可指 15出之實例為：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基 。其相應之具有較少碳原子之環烧基，例如)_環烧基 ，係以類似方式衍生自此項定義。優先使用者為環丙基、 ¥戊基及環己基。 其他較複雜取代基之相應成份，例如環烧醯基，其意義 20 係同樣地衍生自此項定義。 就本發明而論，(〇2_^£么碰基係表示具有2至6個碳原子之 直鏈或分枝狀烯基。優先使用者為具有2至4個碳原子之直 鏈或分枝狀烯基。可指出之實例為··乙烯基、烯丙基、異 丙歸基及正-丁-2-烯-1-基。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（30 ) 表示具有丨至8個碳原子之直鏈或分枝狀烧 氧基。可指出之實例為：甲氧基、乙氧基、正_丙氧基、 異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第三-丁氧基、正·戊氧 基、正-己氧基、正-庚氧基及正·辛氧基。其相應之具有較 5少碳原子之烷氧基，例如(Cl _C0>烷氧基與％心^烷氧基， 係以類似方式衍生自此項定義。一般而言，優先使用者為 (Cl -C4 )_院氧基。 其他較複雜取代基之相應成份，例如烷氧基-烷基、烷氣 羰基-烷基及羰基，其意義係同樣地衍生自此項定義。 10 毛：4__士 _(cLIgi}1^嚴，表示一個胺基係經由羰基 連接，且其具有直鏈或分枝狀或兩個相同或不同直鏈或分 枝狀烷基取代基，於各情況中具有個碳原子。可指出 之實例為·曱胺基、乙胺基、正·丙基胺基、異丙基胺基 、第二-丁基版基、N，N_二甲胺基、N，N•二乙胺基、N-乙基· I5 N-甲胺基、N-甲基-N-正·丙基胺基、N_異丙基|正_丙基胺基 及N-第三·丁基-N_甲胺基。 (CA座連基.表示具有1至6個碳原子之直鏈或分枝狀烷 基，其V有雙重連接之氧原子在丨_位置上，並經由^位置 連接。可指出之實例為：甲醯基、乙醯基、丙醯基、正_ 20 丁醯基、異-丁醯基、三曱基乙醯基、正·己醯基。其相應 之具有較少碳原子之烷醯基，例如（Ci-C5)_烷醯基、（Ci_C4)_ 院醯基及(Ci -C：3 >烷醯基，係以類似方式衍生自此項定義。 一般而言’優先使用者為(Ci-CJ-烷醯基。 其他权複雜取代基之相應成份，例如環烷醯基與烧醯基 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
=-OJI ϋ ϋ 1 I I emmg I I n I I ϋ n n ·ϋ ϋ n n -^1 I Γ226330
x發明說明（31 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 燒基，其意義係同樣地衍生自此項定義。 據醯基表示如上文定義之具有3至7個碳原子之 環烷基，其係經由羰基連接。 醯氧基甲氧基表示具有1至6個碳原子之亩鍅弋 分枝狀烧酿氧基甲氧基。可指出之實例為 基、丙醯氧基甲氧基、正-丁醯氧基甲氧基、異_丁醯氧美 甲氧基、三甲基乙醯基氧基甲氧基、正·己醯氧基甲氧^ 。其相應之具有較少碳原子之烷醯氧基甲氧基，例如（A · C3)-烷醯氧基甲氧基，係以類似方式衍生自此項定義。丄 般而言，優先使用者為（Cl烷醯氧基甲氧基。 表示具有6至14個碳原子之芳族基團。可指 出之實例為··苯基、萘基、菲基及蒽基。其相應之具有^ 少碳原子之芳基，例如(C6_Cl()>芳基，係以類似方式衍生 自此項定義。一般而言，優先使用者為(C6_Ci〇)·芳基. 其他較複雜取代基之相應成份，例如芳基羱甚，其意義 係同樣地衍生自此項定義。 “ 芳基或5-至 1〇_ 員芳 鏈成員，得自包括S，aN及係 表示單-或雙環狀雜芳族，其係經由雜芳族之碳環原子連 接戈右適g則經由雜方族之氮環原子。可指出之實例為 • 11比啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基: 嗔吩基、呋喃基、吡洛基、吡唑基、咪唑基、噻σ坐基、啐 唑基或異哼唑基、吲畊基、吲哚基、苯并问噻吩基、笨^ [b]呋喃基、吲唑基、喳咁基、異喳咁基、喑啶基、咹唑啩 -33- 表紙張尺度適用^國家標準（CNS)A4規格⑵〇χ297公 --------訂---------線 IAW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
蔡專 rh . τΜ K
34 A7 五、發明說明（32 ) 基L其相應之具有較小環大小之雜環，例如5-或6_員芳族 雜％，係以類似方式街生自此 、 用者〜項義。一般而言’優先使 = 員方族雜環，例如吼咬基、吼。定基N-氧化物 嘴ϋ疋基、哈畊基、呋喃基及嗦吩基。 5 ^較複雜取代基之相應成份，例如⑽〇)_雜若… ，八思義係同樣地街生自此項定義。 員飽和"處·逆-愈王邀環狀，視愔況（ 趙^雜環，及/或雜赫忐昌，％ 物）及〇,係表示一個雜 1〇 %可含有-或多個雙鍵，其可為單-或雙環狀，其上可祠 合-個苯環至兩個相鄰碳環原子，且其係經由碳環原子或 氮環肝連接。可指出之實例為：四氯咬喃基、四氯㈣ 基、二氫吡咯基、六氫吡啶基、二氫吡啶基、丨，4_二氫 吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、嗎福啉基斗氧化物、硫 15代嗎福啉基、一氮七圜烯基、I，4-二氮七圜烯基及環己基 。優先使用者為六氫吡啶基、嗎福咁基及四氳吡咯基。 其相應之具有較小環大小之環，例如5-至、員環，係以 類似方式衍生自此項定義。 本發明亦提供一種製備根據本發明通式①化合物之方法 20 ’其中無論是根據一種替代方法 [A]使通式(II)化合物 ..又v .R6 (Π)，
I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱V — — — — — — — — ·1111111 > — — — — — — 1— 1^»^— — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 Α7 Β7 、發明說明（33 ) 其中 基團#，113，114，115，116及117係各如上文定義 與通式(III)羧酸 (m)， τ 其中 / 基團R1係如上文定義， 或者與其相應之羰基鹵化物，較佳為羰基氯化物， 或者與上文定義之通式(III)羧酸之相應對稱或混合羧酐 在惰性溶劑中反應，若適當則於活化或偶合劑及/或齡 Λ 15 R- R4 R1 ㈣ 丨中？1 _ ?弋 R5 丨璋 ^rfi Λν (R7 J R1 Y (I)， --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 基團仏政仏仏仏仏^及“係各如上文定義， 或者根據替代方法 [B]使通式(IV)化合物 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 五、發明說明（34 )
R
1R >.·ν< C θί-B' IV) 其中 $基8，^尤汉^及心系各如上文定義’ 使用適田遠擇性氧化劑，於惰性溶劑中，轉化成其相應 之通式(V)環氧化物
其中 基團“，”，^，^，“，^及”係各如上文定義， 及藉由在惰性溶劑中，若適當則於觸媒存在下，與通式 15 (VI)胺反應r2-nh2 (VI),其中基團R2係如上文定義，則通式(VII)化合物 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（35 ) #基:：尤心^’❼及約系各如上文定義， 係百先製成，及 j且在容劑中’於光氣或光氣相當物存在下，例 基二❹(CDI) ’環化而得通式⑴化合物 K又 N \〇 1 i ,r ^T* 1: ^VR: R8 1 , 10 R〜Nn^R1 T (I) 其中 ，團^，^，^^，^^，^及^係各如上文定義， 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、2人-對於替代方法[A]及對於替代方法[B] 兩者而言-在 έ有至7員飽和或部份不飽和環狀烴基，具有_或 Η固相同或不同雜原子，得自包括Ν與S之情況中，可接者使用選擇性氧化劑氧化，而得其相應之石風、亞 Ν-氧化物， A 及/或 其中對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言_在 依此方式製成之化合物於分子中具有氰基之情況中 接著以習用方法，進行此氰基之脒化作用， 及/或 其中-對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言·在 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _ -37- M氏張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公爱 1226330 A7 B7 五、發明說明（36 15 明 [A] 依此方式製成之化合物於分子中具有B〇C胺基保護基之 情況中，可接著以習用方法移除此BOC胺基保護基’及/或 其中-對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言·在 依此方式製成之化合物於分子中具有苯胺或苄胺基團之 情況中，可接著進行此胺基與各種試劑之反應，譬如叛 酸類、羧酐類、羰基氯化物、異氰酸酯、磺醯基氯化物 或院基_化物，而得其相應之衍生物，及/或 其中-對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言-在 依此方式製成之化合物於分子中具有苯環之情況中，可 接者進行與鼠％酸之反應’及然後與胺類反應，而得其 相應之磺醯胺類。 根據本發明之方法’可以舉例方式，藉由以下反應式古兒 --------------------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇
-38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330
五、發明說明（37 [B]
I#專 中利 曾η 師八丨 cr is - (Χ，η2X>-c, —
CDI
Cl
O 10上述氧化步驟係為視情況進行的，其可 由以下反應式說明： 以舉例方式」 察專 士〒*j 15
ο o=s >-b-^ Η-
o Cl
Cl
o --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 上述方法之適當溶劑為在反應條件下呈惰性之有機溶劑 。其包括鹵化烴類，譬如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳 、一氣乙烧、二氯乙烧、四氯乙炫、1，2_二氯乙婦或一 氣乙晞，_類，譬如乙驗、二氧陸圜、四氫吱喃、-醇一 甲基醚或二乙二醇二甲基醚，醇類，譬如甲醇、乙醇、正 •39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38 _丙醇、異丙醇、正-丁醇或第三·丁醇，烴類譬如苯、二甲 本甲本己烧或J衣己燒，二甲基甲醯胺、二甲亞石風、乙 腈、σ比啶、六甲基磷三醯胺或水。 亦可使用上文所提及溶劑之溶劑混合物。 、上述方法之適當活化或偶合劑，係為習用於此項目的之 忒別，例如Ν’-(3-二甲胺基丙基)·Ν-乙基碳化二亞胺· Ηα、 N，NL二環己基碳化二亞胺、1-羥基_1乩苯并三唑· h2〇等。 斤適當鹼為習用之無機或有機鹼。其較佳係包括鹼金屬氫 氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或鹼金屬碳酸鹽，譬 如碳酸鈉或碳酸鉀，或甲醇鈉或甲醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀 或第二· 丁醇钟，或胺化物，譬如鈉胺、鋰雙-(三甲基矽烷 基）胺或鋰二異丙基胺，或胺類，譬如三乙胺、二異丙基乙 胺、二異丙基胺、4·Ν，Ν-二甲胺基·吼啶或吡啶。 鹼於此處可以！至5莫耳，較佳為1至2莫耳之量採用，以 1莫耳通式(ΙΙΜ匕合物為基準。 ^此等反應通常係在_78t至回流溫度之溫度範圍下，較佳 係在0 C至回流溫度之範圍内進行。 ^等反應可在大氣、提高或減壓下進行（例如在0.5至5巴 之範，内）。一般而言，此等反應係在大氣壓力下進行。 適田選擇性氧化劑，對於環氧化物之製備，及對於視情 况進行以+獲得碼、亞石風或N_氧化物之氧化作用而言，係為 門氯過笨甲酸(Mcpba)、偏過礙酸鈉、ν·甲基嗎福吨N-氧 化物(NMO)、單過氧鄰苯二甲酸或四氧化餓。 關於環氧化物之製備，係採用習用於此項目的之製備條 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(210x 297 公釐） 1226330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39 ) 件。 關於視情兄進行以獲得砜、亞砜或N-氧化物之氧化作用 之更詳細處理條件，可參考下列文獻：M. R. Barbachyn等人 ，J. Med· Chem. 1996, 39, 680 與 WO-A-97/10223。 5 再者，可參考實驗部份中所予之實例14至16。 視情況進行之醯胺化作用，係在習用條件下進行。關於 更詳細之細節，可參考實例31至35，及140至147。 通式(II)，(III)，（IV)及(VI)化合物，係為熟諳此藝者本質上已 知，或可以習用方法製備。關於噚唑啶酮類，特別是所需 10 要之5-(胺基曱基)-2-酮基畤唑咬類，可參閱WO-A-98/01446 ; WO-A-93/23384 ； WO-A-97/03072 ； J. A. Tucker 等人，J. Med. Chem_ 1998, 41，3727 ; S· J. Brickner 等人，J· Med. Chem· 1996, 39, 673 ; W· Α· Gregory 等人，J· Med· Chem. 1989, 32, 1673。 根據本發明之通式（I)化合物，具有預想不到之有用藥理 15 學活性範圍，因此特別適合病症之預防及/或治療。 根據本發明之通式(I)化合物-包括由於化學產物保護而被 棄權排除在外之化合物-係待別充作抗凝血劑，且因此可 較佳地被採用於血栓性插塞病症之預防及/或治療之藥劑 中。對本發明之目的而言，”血栓性插塞病症”係特別包括 20 嚴重病症，譬如心肌梗塞、心狡痛（包括不安定絞痛）、血 管造形術或冠狀主動脈分流後之再堵塞與再狹窄、中風、 暫時絕血性發作、末梢動脈堵塞病症、肺插塞或深靜脈血 栓形成。 再者，根據本發明之通式(I)化合物-包括由於化學產物保 -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % _ —線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x297公釐） 1226330
五、發明說明（4〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 遵而被棄權排除在外之化合物-亦適合治療散佈性血管内 凝固（DIC)。 最後，根據本發明之通式⑴化合物-包括由於化學產物保 濩而被棄權排除在外之化合物·亦適合預防及/或治療動 5脈粥瘤硬化與關節炎，及另外亦用於預防及/或治療阿耳 滋海默氏疾病與癌症。 根據本發明之通式(I)化合物包括由於化學產物保護而被 棄權排除在外之化合物-係特別充作血液凝固因子Xa之選 擇性抑制劑’而不會抑制，或在頗為較高濃度下亦只會抑 10制其他絲胺酸蛋白酶，譬如凝血酶、血纖維蛋白溶酶或胰 蛋白酶。 就本發明而論，jk液凝固因子Xa之抑制劑，其中Xa因子 抑制作用之IC5 0值，係比對於其他絲胺酸蛋白酶，特別是 凝血酶、血纖維蛋白溶酶及胰蛋白酶之抑制作用之1(：50值 15低100之因數’較佳為500之因數，特別是1〇〇〇之因數，其 係被稱為π選擇性’’，其中關於選擇性之試驗方法，可參考 下文所述之實例A-l)a.l)及a·2)之試驗方法。 根據本發明之通式(I)化合物-包括由於化學產物保護而被 棄權排除在外之化合物-可進一步用於預防活體外之凝固 20 ，例如用於含有Xa因子之經堆積血液或生物試樣。 因此，本發明係提供特別達成Xa因子之令人意外地強且 選擇性抑制作用之式(I)呤唑啶酮類，且此亦適用於因化學 產物保護而被棄權排除在外之化合物。 本發明進一步提供藥劑與醫藥組合物，其包含至少一種 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41 根據本發明之通式(I)化合物，以及一或多種藥理學上可接 受之輔助劑或賦形劑，該藥劑與醫藥組合物可用於上文所 提及之適應徵。 再者’本發明係關於一種預防及/或治療人類或動物身 體病症，特別是上文所提及病症之方法，其係使用根據本 發明之通式(I)化合物·包括由於化學產物保護而被棄權排 除在外之化合物。 再者，本發明亦包括一種預防活體外血液凝固之方法， 特別是用於含有Xa因子之經堆積血液或生物試樣，此方法 之特徵在於添加通式⑴化合物-包括由於化學產物保護而 被棄權排除在外之化合物。 所有習用投藥形式均適合根據本發明化合物之投藥。投 藥較佳係以口腔、舌、舌下、面頰、直腸或非經腸方式^ 意即，迂迴通過腸道，意即以靜脈内、動脈内、心内、皮 内、皮下、經皮、腹膜腔内或肌内方式）進行。特別適合 者為口服與靜脈内投藥。極特別優先者為口服投藥，相^ 於血栓性插塞病症之先前技藝療法，這是另一項優點。 此新顆通式⑴活性化合物可以已知方式轉化成I用配方 ，譬如片劑、糖塗覆片劑、丸劑、顆粒、氣溶膠、糖漿、 乳化液、懸浮液及溶液，使用惰性無毒性藥學上適者水_ 形劑或溶劑。此處，具治療活性之化合物，於各情況^賦 以全部混合物之約0.1至95重量％，較佳為〇5至9〇^量^應 特別是1至85重量％之濃度存在，意即其量係足以 指示之劑量範圍--43 μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1226330 A7 玉、發明說明（42 ) 儘管如此，若適當則可能必須偏 體重或:投藥：徑之型式’依對於藥劑之個二：二 調配方式，及其投藥進行之時㈣ !: =、兄：適當地以低於上文所指出之最低量處理，而 5 f其他情況中’必須超過所指出之上限 =’或許最好是在當天期間内，將其區分成2 此，方係經由例如以溶劑及/或賦形劑，使活性化合 物增夏而製成，若適當則使用乳化劑及 —^ 10用稀釋劑時，其可為例如水，視 月W ’右使 助溶劑。 視清况使用有機溶劑作為辅 二般而、言’在靜脈内投藥之情況中，投予大約議m =克厂A: ’較佳為大約_至10毫克/公斤特別是大 15果。:1至8宅克/公斤體重之量，已証實有利於達成有效結 ^般^言’在口服投藥之情況中，投予大約讀至5〇毫 克/么斤，較佳為大約0.1 10毫克/公斤 至8毫克/公斤體重之量，已証實有利於達;：士大果〇.5 、儘管如此，若適當則可能間在靜脈㈣藥果之情 20 Ϊ中^離所指出之量’意即依體重’或依投藥途徑之型 依^於藥劑之個別回應，依其調配之方式，及其投藥 或間隔而定。因此’在一些情況中，可適當地 須所指出之最低量處理，而在其他情況，，則必 /頁超過咐日出之上限。在相職Α量㈣之情財，或呼 I - 44 - 本紙張尺I適用中國規格⑽· X 297公釐）
1226330
、發明說明（43 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 f好在田天期間内將其區分，意即分成數次個別劑量或作 成連續灌注劑。 曰與用以治療血栓性插塞病症之習用製劑比較，根據本發 ^之通式(I)化合物·包括由於化學產物保護而被棄權排除 —外之化合物-其特徵特別是以下事實，較大治療範圍係 =由Xa因子之選擇性抑制作用而達成。對病人而言，這意 明較低之出血危險，而對治療醫師而言，這意謂病人較易 於凋適。再者_由於此機制_作用之開始更快速。但是，尤 其疋根據本發明之化合物允許口服投藥形式，其係為使用 根據本發明化合物治療之另一項優點。 、本發明係藉由下文實例說明；但是，此等實例並非意謂 以任何方式限制本發明。 A盖理學立性之評估 1β 一般試聲方法 根據本發明化合物之特別有利生物學性質，可藉下述方 法測定 g)試驗說明i活截外） a.l) Xa因子抑制作用之測定 人類Xa因子（FXa)之酶活性，係使用對FXa專一之色原質 受質之轉化率度量。Xa因子會使色原質受質之對·硝基苯 胺分裂。此等測定係在微滴定板上，按下述進行。 使不同濃度之試驗物質溶KDMS〇中，並於25七下，與人 類FXa(0·5毫微莫耳/升，溶於％毫莫耳/升三羥甲基胺基
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線—聲 ϋ ϋ n - A7 B7 1226330 五、發明說明（44 ) 甲烷緩衝液[C，C，C-參（羥甲基）-胺基甲烷]、150毫莫耳/升 NaCl、0.1% BSA (牛血清白蛋白）中，pH = 8.3) —起培養1〇分 鐘。使用純DMSO作為對照組。然後添加色原質受質（150微 莫耳 / 升Pefachrome*FXa，得自 Pentapharm)。於25°C 下，經過 5 20分鐘培育時間後，測定4〇5毫微米下之消光係數。將含有 試驗物質之試驗混合物之消光係數，與未使用試驗物質之 對照混合物比較，並自此等數據計算IC5G值。 a.2)選擇性之測定 為評估選擇性FXa抑制作用，檢驗試驗物質對於其他人類 1〇 絲胺酸蛋白酶，譬如凝血酶、胰蛋白酶及血纖維蛋白溶酶 之抑制作用。為測定凝血酶（75 mU /毫升）、胰蛋白酶 (500 mU /毫升）及血纖維蛋白溶酶(3.2毫微莫耳/升）之酶活 性，使此等酶溶於三羥曱基胺基曱烷緩衝液（100毫莫耳/ 升，20毫莫耳/升CaCl2，pH = 8.0)中，並與試驗物質或溶劑 15 —起培養1〇分鐘。然後，藉由添加其相應之專一色原質受 質（Chromozym Thrombin* ，得自 Boehringer Mannheim，Chromozym Trypsin*，得自 Boehringer Mannheim，ChromozymPlasmin*，得自 Boehringer Mannheim)，起動酶反應，並在20分鐘後，測定405 毫微米下之消光係數。所有測定均在37°C下進行。將含有 20 試驗物質之試驗混合物之消光係數，與未使用試驗物質之 對照試樣比較，並由此等數據計算IC50值。 a.3)抗凝血作用之測定 試驗物質之抗凝血作用，係於活體外，在人類也漿中測 定。為達此目的，將人類血液抽出，以擰檬酸鈉/血液之 -46· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） —------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 A7 B7 15 五、發明說明（45 ) 混合比為I/9，使用〇.n莫耳濃度之檸檬酸鈉溶液，作為接 受劑。在已將血液抽出後，立即將其充分地混合，並在約 2〇〇〇克下離心10分鐘。以吸量管吸除上層清液。凝血酶原 時間（PT，同物異名··促凝血酶原激酶時間，快速試驗）係 於不同濃度試驗物質或其相應溶劑存在下，使用市售試驗 套件（Neoplastin*，得自Boehringer Mannheim)測定。將試驗化合物 與此血漿，在37°C下一起培養10分鐘。然後藉由添加促凝 血酶原激酶起動凝固作用，並測定發生凝固時之時間。測 疋试驗物質達成兩倍凝血酶原時間之濃度。 豆）抗血栓活性（活體内）之測定 b.l)動脈與靜脈分流模式（老鼠） 將具有體重為2〇〇-25〇克之斷食中雄性老鼠（品系：hsd CPB : WU)，使用R0mpun/Ketavet溶液（丨2毫克/公斤/ %毫克 / 公斤）麻醉。根據 Christopher N· Berry 等人，Br. j. pharmac〇1 (1994)，113，1209_1214中所述之方法，在動脈與靜脈分流中， 引發血栓形成。為達此目的，使左頸靜脈與右頸動脈外露 。使用1〇公分長度之聚乙烯管(PE60)，藉由體外分流連接 此兩條血管。在其中間，將此聚乙烯管連接至另一條3公 分長度之聚乙烯管(PE160)，其含有經粗糙化之尼龍線，其 已被安排以形成回路，以形成凝血酶原表面。將此體外循 環保持15分鐘。然後移除此分流，並立即將具有血栓之尼 龍線稱重。尼龍線獨自之重量，已在實驗開始之前測定過 。在安裝體外循環之前，趁動物醒著時，將試驗物質投予 動物，無論是經由尾靜脈以靜脈内方式，或使用咽管以口 --------訂---------線« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 _ ·ϋ ϋ ϋ I ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ·1 ϋ ϋ ϋ I ^1 ϋ ϋ ι
1226330 A7 發明說明（46 ) 服方式進行。 其結果係示於表1中： & ρ 脈内投藥後，在動脈與靜脈分湳模式 實例 ED5G[毫克/公斤】 口服 ed5❶[毫克/公斤j 靜脈内 1 10 17 6 44 3 95 3 114 3 115 3 123 3 162 3 ο - - t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5 1 -X 將雄性斷食中老鼠（品系：HSDCPB: WU)按上述進行麻_ 。平均而言，此等老鼠具有體重約2〇〇克。使左頸動脈外屬 (約2公分）。根據κ Meng等人，Naunyn Schmi咖八她 Phamiaeol· (I977)，3〇1，n5_U9所述之方法，藉由對血管之機相 傷害’引致動脈血栓形成。為達此目的，將外露之頸動朋 失住’免於血液流動，在金屬槽中冷卻至_12它，歷經2名 鐘，並使血栓大小標準化，同時使用2〇〇克重物壓縮。然福 ’另外藉由夾子降低血液流量，其係置於頸動脈附近，驾 離血f之文傷區段。移除近端夾具，並使傷口閉合，及名 4小時後再打開，以移除血管之受傷區段。此血管區段令 以縱向方式打開，並將血栓移離血管之受傷區段。立即須 I I I I ϋ I I I ϋ I I I ^ · I ϋ I I ^ I I I — — — — — — — 0^^ — — — — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 張 紙 本 -48- :297公釐) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（47 定血栓之濕重。試驗物質係趁動物醒著時，在實驗開始時 ，以靜脈内方式經由尾靜脈，或以口服方式，使用咽管， 投予動物。 b.3)靜脈血栓形成模式（老鼠） 5 將雄性斷食中之老鼠（品系：HSDCPB : WU)按上述進行麻 醉。平均而言，此等老鼠具有體重約200克。使左頸靜脈外 路（約 2 公分）。根據 κ· Meng 等人，Naunyn_Schmiedeberg，s Arch. Phannacol· (I977)，301，115-119所述之方法，藉由對血管之機械 傷害，引致靜脈血栓形成。為達此目的，將頸靜脈夾住免 10於血液流動，在金屬槽中冷卻至-12°C，歷經2分鐘，並使 血栓大小標準化，同時使用200克重物壓縮。再開放血液流 動，並使傷口閉合。4小時後，再打開傷口，以自血管之 受傷區段移除血栓。立即測定血栓之濕重。試驗物質係趁 動物醒著時，在實驗開始時，以靜脈内方式經由尾靜脈， 15 或以口服方式使用咽管投予動物。 B 製備實例 起始物皙 3-嗎福咁酮之製備，係描述於US 5 349 045中。 N-(2,3-環氧基丙基）鄰苯二甲醯亞胺之製備，係描述於j._ 20 W. Chem 等人，Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483 中。 經取代之笨胺可經由例如4_氟基硝基苯、2,4_二氟硝基苯 或4-氯硝基苯，與適當胺類或醯胺類，於鹼存在下反應而 獲得。此亦可使用Pd觸媒，譬如Pd(0Ac)2/DPPF/Na0t_Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035)或銅（Renger，合成 i985,856 ; 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210x297^1" ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· [226330
五、發明說明（明
AeHscher等人，雜環1998,48,2225)進行。同樣地可首先使未 具有硝基之_化芳族化合物，轉化成其相應之醯胺，接著 在4-位置上進行硝化作用（US 327988〇)。 -3-酮基）硇某笑 闕 t!
、〇 +
NMP, NaH
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使 2 莫耳（2〇2 克）嗎福啉 _3·酮（E Pfeil，u Harder，Angew chem 79, 1967,188)溶於2升N·曱基四氫吡咯酮wmp)中。然後，於 2小時期間内，添加8S克(2·2莫耳）氫化鈉(6〇%，於石蠟中） ，每次少許。在已停止釋出氫氣後，逐滴添加282克(2莫耳 )4-氟硝基苯，並在室溫下冷卻，歷經卜彳、時期間，然後將 反應混合物攪拌過夜。於12毫巴及76〇c下，接著蒸餾出π 升液體體積，將殘留物倒入2升水中，並將此混合物於各 情況中，以1升醋酸乙酯萃取兩次。在將合併之有機相以 水洗滌後，將混合物以硫酸鈉脫水乾燥，並在減壓下蒸館 出溶劑。純化係經由矽膠層析進行，使用己烷/醋酸乙酯 (1 : 1)，及接著自醋酸乙酯進行結晶化作用。這獲得78克 產物，為無色至褐色固體，產率為理論值之176%。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) ： 3.86 (m5 2H? CH2CH2)? 4.08 (m, 2H, CH2CH2)9 4·49 (s，2H，CH2 CO), Ml (d，2H，3 J=8.95 Hz，CHCH)，8·28 (d，2H，3 J=8.95 ’ Hz, CHCH) ---------------------訂---------i^wn, (請先閱讀背面之注咅^事項再填寫本頁) -50- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 A7 B7 五、發明說明（49 ) MS (r.I·% ) = 222 (74, M+)，193 (100)，164 (28)，150 (21)，136 (61)，117 (22)， 106 (24)，90 (37)，76 (38)，63 (32)，50 (25) 下列化合物係以類似方式合成： 3-氟基-4-(4-嗎福啉-3-酮基)硝基苯 5 4_(Ν·六氫吡啶酮基)确基苯 3- 氟基·4-(Ν-六氫吡啶酮基)硝基苯 4- (Ν-四氫吡咯酮基)頌基苯 3-氟基-4-(Ν·四氫吡咯酮基)硝基苯
15 在熱壓鍋中，使63克(0·275莫耳）4_(4_嗎福啩酮基)硝基苯 溶於200毫升四氫呋喃中，與3·1克Pd/C(5%ig)混合，並於70 C及5〇巴氫壓力下氫化8小時。濾出觸媒，然後在減壓下 蒸餾出溶劑，並使產物自醋酸乙酯，藉由結晶化作用純化 2〇 。獲得20克產物，為無色至帶藍色固體，產率為理論值之 37.6%。 純化亦可使用己烷/醋酸乙酯，藉矽膠層析進行。 b-NMR (300 MHz，CDC13) : 3.67 (m，2H，CH2CH2)，3.99 (m，2H，CH2CH2)， 4.27 (s，2H，CH2 CO)5 6.68 (d，2H，3 J=8.71 Hz，CHCH)，7.03 (d，2H，3 j=8.71 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------« I --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330
A7 B7 五、發明說明（5〇 )
Hz，CHCH) MS (r.I· % )=192 (100, M+)，163 (48)，133 (26)，119 (76)，106 (49)，92 (38)， 67 (27)，65 (45)，52 (22)，28 (22) 下列化合物係以類似方式合成： 5 3_氟基斗(4-嗎福咁酮基）苯胺 4-(N-六氫吼咬綱基）苯胺 3-氟基_4-(N-六氫吡啶酮基）苯胺 4_(Ν·四氫吡洛酮基）苯胺 3_氟基·4·(Ν-四氫吡洛酮基）苯胺 10經由使1-氟基_4_硝基苯及1-氣基_4·硝基苯，與一級或二級胺 類反應，接著還原，以製備4-取代苯胺之一般方法 令' 15 〇Μ^〇 X = F, Cl 使等莫耳量之氟确基苯或氣硝基苯與胺溶於二甲亞;g風或 乙腈(〇·1 Μ至1 Μ溶液）中，並將混合物於loot下攪拌過夜 。於冷卻至室溫後，將反應混合物以醚稀釋，及以水洗務 20 。將有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾及濃縮。若沉澱物在 反應混合物中形成，則將沉澱物濾除，並以醚或乙腈洗務 。若母液亦含有產物，則將其按上述使用醚與水處理。粗 產物可藉矽膠層析純化（二氯甲烷/環己烷，及二氣甲烧 /乙醇混合物）。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明說明（51 ) 關於後續之還原，係使硝基化合物溶於甲醇、乙醇或乙 醇/二氯甲览混合物（0.01 Μ至0.5 Μ溶液）中，與鈀/碳（10%) 混合，並於大氣氫壓力下攪拌過夜。然後將混合物過濾及 濃縮。粗產物可藉矽膠層析（二氣甲烷/乙醇混合物）或預 5 備之逆相HPLC(乙腈/水混合物）純化。 或者，所使用之還原劑亦可為鐵粉。為達此目的，係使 硝基化合物溶於醋酸（〇.1厘至0.5]^溶液）中，並於90°(：下， 於10-15分鐘期間内，每次少許添加六當量鐵粉與水（醋酸 體積之0.3至0.5倍）。於90°C下，又30分鐘後，過濾此混合 10 物，並使濾液濃縮。殘留物經由以醋酸乙酯及2N氫氧化鈉 水溶液萃取，進行處理。有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾 及濃縮。粗產物可藉矽膠層析（二氣甲烷/乙醇混合物）或 預備之逆相HPLC(乙月奪/水混合物）純化。 下列起始物質係以類似方式製備： 15 III-1. 第三-丁基小(4-胺基笨基)-L_脯胺酸酯 MS (ESI) : m/z (% ) = 304 (M+H+MeCN，100)，263 (M+H，20); HPLC (方法 4) : rt = 2.79 分鐘 III-2. Η4-胺基苯基)-3-六氫吡咬羧醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 220 (M+H? 100)； 20 HPLC (方法 4) : rt = 0.59 分鐘 III-3. 1-(4-胺苯基)_4-六氫p比咬叛酿胺 MS (ESI) ： m/z {% ) = 220 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) ·· rt = 0.57 分鐘 ITX-4. 1-(4-胺邊^本基)_4-六氮p比嗣 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 噘------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（52 ) MS (ESI) ： m/z (% ) - 191 (M+H? 100)； HPLC (方法4) : rt = 0.64 分鐘 III-5. 1-(4-胺基苯基)-L-脯胺醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 206 (M+H? 100)； 5 HPLC (方法 4) : rt = 0.72 分鐘 111-6.丨1-(4-胺基笨基)-3-六氫吡啶基1甲醇 MS (ESI) ： m/z {% ) = 207 (M+H? 100)； HPLC (方法4) : rt = 0.60 分鐘 III 7.丨1-(4-胺基苯基)-2-六氫吼啶基丨甲醇 10 MS (ESI) ： m/z (% ) = 207 (M+H, 100)； HPLC (方法4) : rt = 0.59 分鐘 III-8. 1-(4-胺基苯基)-2-六氫吡啶羧酸乙酯 MS (ESI) : m/z (% ) = 249 (M+H，35)，175 (100); HPLC (方法 4) : rt = 2.43 分鐘 15 III-9.丨1_(4-胺基苯基)-2-四氫吼咯基】甲醇 MS (ESI) ： m/z (% ) = 193 (M+H? 45)； HPLC(方法4) : rt = 0.79 分鐘 III-10. 4_(2-甲基六氫_5H-吡咯并丨3,4_d〗異畤唑-5_基）笨胺 自2-甲基六氫-2H-吡咯并[3,4-d]異啐唑開始(Ziegler，Carl B.，等人 20 ； J.Heterocycl. Chem. ； 25 ； 2 ； 1988 ； 719-723) MS (ESI) : m/z (% ) = 220 (M+H，50)，171 (100); HPLC (方法 4) : rt = 0.54 分鐘 HI-11. 4_(1-四氫吡咯基）-3-(三氟甲基）笨胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 231 (M+H5 100)； -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） %-------- IT---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1226330 A7 _B7 _ 五、發明說明（53 ) HPLC (方法 7): rt = 3.40 分鐘 III-12· 3·氣基-4-(1-四氫吡咯基）笨胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 197 (M+H5 100)； HPLC (方法 4): rt = 0.78 分鐘 5 III.-13. 5胺基-2-(4_嗎福咁基）笨甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 222 (Μ+Η，100); HPLC (方法 4): rt = 0.77 分鐘 ΙΙΙ_14· 3·甲氧基-4-(4嗎福啉基)笨胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 209 (M+H，100); 10 HPLC (方法 4) : rt = 0·67 分鐘 III 15, 1-丨5·胺基_2_(4_嗎福啉基)笨基1乙酮 MS (ESI) ： m/z (% ) = 221 (M+H5 100)； HPLC (方法 4) : rt = 0.77 分鐘 經由使1_氟基硝基苯與醯胺反應，接著還原，以製備4-
20 使醯胺溶於DMF中，並與1.5當量第三-丁醇鉀混合。將 混合物於室溫下攪拌1小時，然後添加1.2當量1-氟基_4_硝基 苯，每次少許。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以醚或 醋酸乙酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相以 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------"—訂---------線"^丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（54 ) 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 硫酸鎂脫水牵乞燥，過濾及濃縮。粗產物可藉矽膠層析純化 (—氣甲烧/乙醇混合物）。 關於後續還原，係使硝基化合物溶於乙醇(〇 〇1 Μ至0.5 Μ 溶液）中，與鈀/碳（10%)混合，並於大氣氫壓力下攪拌過 仗。然後’游混合物過濾及濃縮。粗產物可藉矽膠層析（ —氯甲烷/乙醇混合物）或預備之逆相HPLC (乙腈/水混合 物）純化。 或者，所使用之還原劑亦可為鐵粉。為達此目的，係使 硝基化合物溶於醋酸（0·1 Μ至0.5 Μ溶液）中，並於9〇°c下， 添加六當量鐵粉與水（醋酸體積之〇3至〇·5倍），每次少許， 歷經HM5分鐘。於9(TC下，又3〇分鐘後，過濾此混合物， 並使濾液濃縮。將殘留物以醋酸乙酯及別氫氧化鈉水溶液 萃取，進行處理。有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾及濃縮 。粗產物可藉矽膠層析（二氣甲烷/乙醇混合物）或預備之 逆相HPLC (乙腈/水混合物）純化。 下列起始物質係以類似方式製備： ——hltM基_2_(三氣甲基)笨基卜2-四备〆，哈气 MS (ESI) ： m/z (%) = 245 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.98 分鐘 ~(三氟甲基)茉某丨_3_嗎福嗞酮 MS (ESI) ： m/z (% ) = 261 (M+H? 100)； HPLC (方法4) : β = 2.54 分鐘 ~基_2-氣笨某)_3名裎咐, MS (ESI) : m/z (%) = 227 (M+H，100); --------------------訂---------^ —Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -56- 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55 ) HPLC (方法 4) : rt=1.96 分鐘 IV-4. 4_(4_胺基_2_甲基苯基)-3-嗎福啉酮 MS (ESI) ： m/z (% ) = 207 (M+H, 100)； HPLC (方法4) : rt = 0.71 分鐘 5 IV-5· 5_胺基-2-(3-酮基-4-嗎福咁基)苯甲腈 MS (ESI) ： m/z (% ) = 218 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt=1.85 分鐘 Γν-6·_1 -(4-胺-2-氣本 )-2-四氮 p比 網 MS (ESI) ： m/z (% ) = 211 (M+H? 100)； 10 HPLC (方法 4) : rt = 2.27 分鐘 IV-7. 4_(4-胺基-2,6-二甲基笨基)-3-嗎福啉酮 自2-氟基-1，3·二甲基-5-硝基苯開始(Bartoli等人，〗.0尽〇^111· 1975, 40, 872): MS (ESI) ： m/z (% ) = 221 (M+H? 100)； 15 HPLC (方法4) : rt = 0.77 分鐘 IV_8· 4-(2,4-二胺基笨基）-3嗎福咁酮 自1_氟基-2,4-二硝基苯開始： MS (ESI) ： m/z (% ) - 208 (M+H? 100)； HPLC (方法4) : rt = 0.60 分鐘 20 IV-9. 4-(4-胺基-2-氣笨基)_2甲基·3·嗎福啉酮 自 2-甲基-3-馬福 σ林酮開始(Pfeil，Ε· ; Harder，U. ; Angew. Chem. 1967, 79, 188): MS (ESI) ·· m/z (% ) = 241 (M+H，100); HPLC (方法4) : rt = 2.27 分鐘 -57- 本紙張尺度適用中國國家標辱（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線"1^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7
五、發明說明（56 ) IV-10. 4-(4•胺某_2_氮笨基)·6_甲基-3·嗎福咐銅 自6-甲基-3-嗎福咁酮開始(ΕΡ 350 002): MS (ESI) ： m/z (% ) = 241 (M+H9 100)； HPLC (方法4) : rt = 2.43 分鐘 5 合成實例 下文實例1至13, 17至19及36至57係關於變型方法[A]。 實例1 5_氣_N-{[(5S)-3-(3氟基-4-嗎福啉基苯基)-2_酮基-1，3-噚唑啶冬基】 甲基卜2-噻吩曱醯胺之製備 10 15 使(5S)_5-(胺基甲基)各(3-氟基冰嗎福咁基苯基)-1，3_啐唑啶_2 酮（製備法參閱 S. J· Brickner 等人，J· Med_ Chem· I"6, 39, 673)(〇·45 克，I·52毫莫耳）、5_氯噻吩羧酸(Ο%克，152毫莫耳）及i 經基-1H-苯并三唑水合物(η〇ΒΤ)(0·3克，1.3當量）溶於9.9毫 升DMF中。添加an克（198毫莫耳，13當量）NL(3-二甲胺基 丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDCI)，及在室温下逐滴添加〇39 克(0.53毫升，3·05毫莫耳，2當量）二異丙基乙胺(DIEA)。將 混合物在室溫下攪拌過夜。添加2克矽膠，並使混合物在 減壓下蒸發至乾燥。使殘留物於矽膠上層析，使用甲苯/ 58- 本紙張心制頂_標準(CN^r規格⑽公爱）__ ΜΎ------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1226330 A7 B7 五、發明說明（57 ) 醋酸乙酯梯度液。這獲得〇·412克（理論值之61.5%)標的化合 物，熔點197"C。 Rf(Si〇2，甲苯/醋酸乙酯1 : 1) = 0.29 (起始物質=〇·〇); MS (DCI) 440.2 (M+H)，C1 圖樣；5 1 H-NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) 2.95 (m? 4H)5 3.6 (t5 2H)? 3.72 (m, 4H)? 3.8 (dd，1H)，4.12 (t，1H)，4.75-4.85 (m，1H)，7.05 (t，1H)，7.15-7.2 (m，3H)，7.45 (dd，1H)，7.68 (d，1H)，8.95 (t，1H).實例2 5·氣-N_{[(5S)_3-(4-嗎福啉基苯基)_2_網基_i，3_nf唑啶_5基】甲基卜 10 2-嘍吩曱醯胺 15
/系以類似方式，經由（5S)-5_(胺基甲基>3_(3_氟基斗嗎福啉基 苯基)-1，3-呤唑啶酮中間物（參閱實例1}，得自4_嗎福咁基 苯基胺基甲酸苄酯。 際專 .弋 % --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 熔點：198°C ; IC5 〇 值=43 nM ; Rf(Si〇2，甲苯 / 醋酸乙酯 1 : i) = 0.24. 59- 1226330 Α7 Β7 五、發明說明（58 ) 實例3 5_氣_N_({(5S)-3-[3-氟基-4_(1，4_噻畊烷冰基)苯基】I酮基-1，3』号唑 啶-5_基}甲基>2-嘍吩甲醯胺
.利 免理 u - 10 係以類似方式得自（5S)-5_(胺基甲基>3-[3-氣基_4-(1，4-嗔啡燒_ 4·基）苯基]-1>哼唑啶酮（製備法參閱M· R· Barbachyn等人 ，J. Med. Chem. 1996, 39, 680)。 熔點：193°C ; 產率：82% ; 15 Rf(Si02，甲苯/醋酸乙酯1 : 1) = 0.47 (起始物質=〇.〇)· 實例4 5-溴_N_({(5S)_3_[3_氟基_4·(1，4_噻畊烷-4-基）苯基卜2酮基唾 啶_5-基}甲基)-2•噻吩甲醯胺 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7
F :~V S
10 w 1 . 經濟部智慧射產局員工消費合作社印製 5·氱-N_{[(5S)_3-(6_甲基咳吩并[2,3-b】°比咬_2_基)_2_明基-13-4嗤咬 15 -5-基】甲基}_2·喽吩甲醯胺
NH 五、發明說明（59 ) 係以類似方式得自5-溴基噻吩-2-羧酸。 熔點：200°C · 實例 N-({(5S)-3-[3-l基_4_(1，4_噻畊烷冰基）苯基】_2_酮基-13-畤唑啶-5-5基}甲基)！甲基嗔吩甲酿胺 十:！ -Γ·'ς 係以類似方式得自5-曱基塞吩-2-竣酸。 熔點：167°C· 實例6 20 係以類似方式得自（5S)-5-(胺基甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2,3-b] -61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330
五、發明說明（6〇 比疋-2-基)-1，3·口亏唑啶i酉同（製備 w， 、衣1有，去參閱 ΕΡ-Α-785 200) 熔點：247°C. 實例7 ^氣N-{[(5S)-3-(3-甲基-2’基你二氫13苯并嗔峻各基)2酮 基·1，3·嘮唑啶-S·基】甲基卜2_嘍吩甲醢胺 10
屮 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 係以類似方式得自6-[(5S)_5-(胺基曱基)-2-酮基_1，3·4唑啶_3_ 基]_3_曱基-I，3-苯并噻嗤-2(3H)-_ (製備法參閱ΕΡ-Α-738 726)。 15 熔點：217°C·實例8 5_氣-N-[((5S)-3-{3_l基-4·[4_(4-π比咬基)六氫it比喷基】苯基}_2_酮基 1，3_口号唑啶_5_基）曱基】-2·噻吩甲醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I出
〇J Λ
Cl ο -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（61 ) 係以類似方式得自（5S)-5-(胺基甲基)-3-{3-氟基-4-[4-(4-吡啶基） 六氫吼畊基]苯基}-1，3·崎峻咬-2-酮（製備法類似J. A. Tucker等 人，J. Med. Chem. 1998, 41，3727)。 MS (ESI) 516 (M+H)，Cl 圖樣。 實例9 氣_N-({(5S)_3-[3_氟基_4_(4_甲基六氫吡畊基)苯基】-2-酮基-1，3»哼 唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 Ο
ci
中·叫II t； i:;: .dm J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 係以類似方式得自（5S)-5-(胺基曱基)-3-[3-氟基-4-(4-曱基六氫 吡畊基）苯基]-1,3-噚唑啶_2-酮。 實例10 氣-N-({(5S)_3_[3_氣基_4·(4·第三-丁氧幾基六氮”比命-1-基)苯基】_ 2-酮基-1,3-噚唑啶：基}甲基)_2_喽吩甲醯胺 -63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（62 )
口 j I ci h 係以類似方式得自（5S)·5·(胺基曱基)-H3-氟基+(4·第一 10氧基-羰基六氫呲畊小基）苯基]-U-呤唑啶(叛一丁 WO-A-93/23384，其已被引述）。 去參閱 熔點：184°C ; Rf(Si〇2，甲苯 / 醋酸乙酯 1 : 1) = 0.42. 實例1115 5一氣-N_G(5S)-3_【3_氟基_4-(六氫吡畊·1·基）苯基]_2,基 啶_5_基}甲基)-2-嗔吩甲醯胺 _ ’唾 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20
S" Cl ---------------------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ；d 係組由實例l2與三氟^醋酸，在二氯甲院中反鹿 而獲得 64- 本紙張尺度刺t國®家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐 1226330 A7 B7 五、發明說明（63 ) IC50值=140nM ; 1H-NMR [d6 -DMSO] : 3.01-3.25 (m，8Η)，3.5-3.65 (m，2Η)，3.7-3.9 (m，1Η)， 4.05-4.2 (m，1H)，4·75-4·9 (m，1H)，7.05-7.25 (m，3H)，7.5 (dd，1H)，7.7 (d，1H )，8.4(寬廣 s，lH)，9.0(t，lH). 5實例125_氣-N-[((5S)-3_(2,4-聯吼咬基·5_基)_2-嗣基_l，3_n号唾咬基）甲基j_ 2-咳吩甲醯胺
(請先閱讀背面之注咅^事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 15 係以類似方式得自（5S>5-胺基甲基-3-(2,4’_聯吡啶基_5_基)_2_ 酮基- I，3-畤唑啶_2_酮（製備法參閱EP_A_789 〇26)。 Rf (Si02 ,醋酸乙酯/乙醇1 : 2) = 0.6 ; MS(ESI)515(M+H)，C1 圖樣。 20 實例13 5_氣-N-{[(5S)_2_酮基_3_(4·六氫η比咬基苯基)4,3』号唾唆_5_基】甲其 }-2-噻吩甲醯胺 1 -65- 本紙張尺二適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1226330 A7 B7 五、發明說明（64 )
Cl 丨τ利 |曾.次 诸.¾ grjr- vj 10 15 係於甲磺醯化作用，與鄰苯二甲醯亞胺鉀反應，肼解作 用’及與5·氣基噻吩-2-羧酸反應後，得自5_(羥甲基)_3_(4_六 氫吡咬基苯基)-1，3_崎唑啶·2__ (製備法參閱DE 27〇8236)。 Rf(Si025 醋酸乙酯 / 曱苯1 : 1)==〇31 ; 熔點205°C . 實例17 氣-N_({(5S)-2-_基_3_[4_(2_嗣基_1_四氫吡咯基）苯基】·y号唑啶 _5_基}甲基)_2_嘍吩甲醯胺 ------------_亀 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
CI 類似已知合成體系（參閱S. J. Brickner等人，J Med chem 19%， 39, 673)，1-(4_胺基苯基）四氫吡咯么酮（製備法參閱Reppe等人 ，Justus Liebigs Ann. Chem. ; 596 ; 1955 ; 209)，在與节氧幾基氯化 物反應後’接著與丁酸R-縮水甘油酯反應，甲績醯化，與 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線· !226330 A7 B7 五、發明說明（65 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鄰苯二甲醯亞胺鉀反應，在甲醇中肼解，及與5_氯基噻吩_ 羧酸反應，最後獲得5_氯-N-({(5S>2-酮基-3-[4_〇酮基-1-四氫 吼咯基）苯基]-U-嘮唑啶-5-基}甲基>2-硫基苯羧醯胺。依此 方式獲得之5-氯-N-({(5S>2_酮基-3·[4-(2•酮基小四氫吡咯基苯 5基]-1，3·哼嗤咬-5-基丨甲基)_2-σ塞吩甲醯胺，具有IC5 〇值為4 ηΜ ( 關於IC5 〇值之試驗方法，係根據上述實例八丄a丨），,Xa因子抑 制作用之測定π)。 熔點：229°C ;
Rf值(Si02，甲苯/醋酸乙酯1 : 1) = 〇·〇5 (起始物質：=〇 〇); 1〇 MS (ESI) : 442.0 (21 %，M+Na，C1 圖樣），420.0 (72 %，M+H，C1 圖樣 )，302.3 (12% )，215 (52% )，145 (100% ); 1 H-NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) : 2.05 (m，2H)，2.45 (m，2H)，3_6 (t，2H)， 3.77-3.85 (m，3H)，4· 15 (t，1H)，4.75-4.85 (m，1H)，7.2 (d，1H)，7.5 (d, 2H), 7.65 (d，2H)，7.69 (d，1H)，8.96 (t，1H)· 15 上述實例17關於個別先質合成之個別步驟，係如下述： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在-2〇°C下，將4克(2Z7毫莫耳）1_(4_胺基苯基）四氫吡咯_2_ 酮與3·6毫升(28.4毫莫耳）N，N-二甲苯胺，在1〇7毫升四氫呋 喃中’與4·27克(25·03宅莫耳）氯甲酸千g旨慢慢混合。將混合 物於-20°C下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫，添加〇5升 20醋酸乙酯’並將有機相以〇·5升飽和NaCl溶液洗滌。分離有 機相，並以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。殘留 物以乙醚研製，並以抽氣濾除。這獲得5 2克（理論值之73·8 %)4-(2_酮基-1-四氫吡咯基)苯基胺基甲酸苄酯，為淡米黃色 結晶，熔點174°c。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五、 122633〇 發明說明（66 在·1〇Χ：及氬氣下，將L47克（16.66毫莫耳）異戊醇在200毫 升四氫呋喃中，與正-丁基鋰(BuLi)在己烷中之7.27毫升 2·5 Μ溶液逐滴混合，另外需要8毫升BuU溶液，以供所添 加之指示劑N-苯亞甲基苄胺改變顏色。將混合物於-1〇〇c下 5攪拌10分鐘，並冷卻至_78°C，及慢慢添加4·7克（i5.m毫莫 耳）4-(2-酮基-1-四氫吡咯基）苯基胺基甲酸苄醋溶液。然後添 加另外4毫升n-BuLi溶液，直到指示劑之顏色改變成粉紅色 為止。將混合物於_78°C下擾拌10分鐘，添加2.62克（18.17毫 莫耳）丁酸R-縮水甘油酯，並將混合物於_78艺下再攪拌3〇 !〇 分鐘。 過夜，使混合物溫熱至室溫，添加200毫升水，並在減壓 下蒸發THF部份。將含水殘留物以醋酸乙酯萃取，並將有 機相以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。殘留物以5〇〇毫 升乙醚研製’並在減壓下，以抽氣濾出已沉殿之結晶。 15 這獲得3·76克（理論值之9〇% )(讯>5_(羥甲基>3-[4-(2-酮基小 四氫吼咯基）苯基]-1,3-畤唑啶-2-酮，熔點148°C，具有心值 (Si〇2，甲苯/醋酸乙酯1 :丨）為〇 〇4 (起始物質=〇 3)。 於〇°C下，首先在16〇毫升二氯甲烷中，添加36克（13〇3毫 莫耳)(5R)_5_(經甲基)_3-[4_(2__基-1·四氫π比略基）苯基]_1,3_0号〇坐 20啶·2-酮與2·9克（28·67毫莫耳）三乙胺，並攪拌。添加I.79克 (15.64毫莫耳）氣化甲烧磺醯並攪拌，及將混合物在下攪 拌I·5小時，然後在室溫下攪拌3小時。 將反應混合物以水洗滌，並將水相以二氯甲烷再萃取。 使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。然後，使 -68- 本紙張尺度過用甲國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1226330 __B7__ 五、發明說明（67 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 殘留物（I.67克）溶於7〇毫升乙腈中，與2·62克（R16毫莫耳） 鄰苯二甲醯亞胺鉀混合，並在密閉容器中，於180°C下，在 微波爐中攪拌45分鐘。 過濾此混合物，移除不溶性殘留物，使濾液在減壓下蒸 5 發，並使殘留物（I.9克）溶於甲醇中，及與0·47克(9·37毫莫耳) 胼水合物混合。將混合物煮沸2小時，冷卻，與飽和碳酸 氫鈉溶液混合，及以總共2升之二氯甲烷萃取六次。將粗 製（5S)_5·(胺基甲基)各[4-(2酮基小四氫吡咯基）苯基]-1，3-呤唑 啶-2-酮之合併有機萃液，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下 10濃縮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最終產物5_氯_N-({(5S>2-酮基-3_[4-(2·酮基-1-四氫吡咯基）苯 基]-1，3-呤唑啶-5-基}甲基>2-噻吩甲醯胺係以下述方式製成， 使上文製成之〇·32克（1·16宅莫耳)(5§)_5_(胺基甲基)_3_[4-(2-嗣基 小四鼠吼洛基）苯基]-I，3·崎嗤咬_2·酮、5·氯基υ塞吩羧酸(0.19 15克；U6毫莫耳）及丨_經基-1H_苯并三唑水合物(η〇ΒΤ)(0·23克 ，1.Μ毫莫耳）溶於7·6毫升DMF中。添加Ο”克仏^毫莫耳 )N’-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDCI)，並在室溫下 逐滴添加0·3克（〇·4毫升；2.32毫莫耳，2當量）二異丙基乙胺 (DEA)。將混合物在室溫下攪拌過夜。 20 使混合物在減壓下蒸發至乾燥，並使殘留物溶於3毫升 DMSO中’及在rp_mplc上，使用乙腈/水/ 〇 TFA梯度 液層析。自適當溶離份中，蒸發乙腈溶離份，並將已沉澱 之化合物使用抽氣濾出。這獲得〇19克（理論值之Μ%)標的 化合物。 -69- i家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68 ) 下列化合物係以類似方式製備。 實例18 5_氣-N-({(5S)_2-嗣基·3_[4_(1-四氫π比洛基）苯基】q p号嗤咬冬基} 甲基)-2-噻吩甲醢胺 5 類似貫例17 ’ 4·四鼠吼p各-1-基-苯胺（Reppe等人，Justus Liebigs
Ann.Chem· ; 596 ; 1955 ; 151)獲得化合物 5-氯-N-({(5S)-2-酮基-3- [4仆四氫吼各基）苯基]_1，3-噚嗤啶4基}甲基)-2_噻吩甲醯胺。 IC5 〇 = 40 nM ; 熔點：216°C ; 10 Rf值(Si02,甲苯/醋酸乙酯1 : 1) = 0·31 [起始物質：=〇〇]。 實例19 5_氯·N-({(5S)_2-酮基-3·[4_(二乙胺基)苯基ΐ-ΐ，3-噚唑啶-5-基}甲基 )-2-嘍吩甲醯胺 同樣地，N，N-二乙基苯基 _1，4_二胺（US-A-2 811 555 ; 1955)獲 15 得化合物5·氣-N-({(5S)_2-酮基-3-[4·(二乙胺基）苯基]-1,3-哼唑啶· 5-基}甲基)-2-喧吩曱醯胺。 IC5 〇 = 270 nM ; 熔點：181°C ;
Rf值(Si02，甲苯/醋酸乙酯1 : !) = 〇 25 [起始物質：=〇·〇]。 20 實例36 5-氣-N-({(5S)_3-[2_甲基冰(4_嗎福吨基)苯基】-2-網基-13-11号嗤唆-5· 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 自2_曱基4-(4_嗎福咁基）苯胺開始E. LuValle等人，j· Am· Chem· Soc. 1948, 70, 2223): -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（69 ) MS (ESI) : m/z (% ) = 436 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； HPLC (方法 1) ·· rt (%) = 3·77 (98). IC5〇 ： 1.26 μΜ 實例37 5 5·氣-N_{[(5S)_3-(3-氯基-4_嗎福啡基苯基)_2_嗣基-1,3-11号峻咬-5·基】 甲基卜2-嘍吩甲醯胺 自3-氣基-4-(4-嗎福啉基）苯胺開始(Η· R. Snyder等人，J· Pharm. Sci. 1977, 66, 1204): MS (ESI) ·· m/z (% ) = 456 ([M+H]+，100)，Cl2 圖樣； 10 HPLC (方法2):11(%) = 4.31(100)· IC5〇 ： 33 nM 實例38 5_氣-N-({(5S)-3-[4-(4·嗎福咁基磺酿基)苯基】-2_酮基-1士噚唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 15 自4-(4•嗎福σ林基石黃醯基）苯胺開始(Adams等人，1八111.〇1€111.8〇。· 1939, 61，2342): MS (ESI) : m/z (% ) = 486 ([M+H]' 100)，C1 圖樣； HPLC (方法3):11(%) = 4.07(100)· 1^5 〇 : 2 μΗ 20 實例39 5-氣_N-({(5S)-3-[4-(l_—氮四圜基磺醯基）苯基】-2-酮基-13-畤唑啶 _5_基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 自4_(1_一氮四圜基績酿基)苯胺開始： MS (DCI，NH3) : m/z (% ) = 473 ([M+NH4 ]+，100)，C1 圖樣； -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 五、發明說明（70 ) HPLC (方法 3) : rt (% ) = 4.10 (100). IC5〇 ： 0.84 μΜ 實例40 5_氣_N-[((5S)_3-{4_【(二甲胺基)磺醯基]苯基}-2_酮基-1}噚唑啶_5_ 5 基）甲基]-2-噻吩甲醯胺 自4-胺基-N，N-二甲苯磺醯胺開始(I. K. Khanna等人，J. Med. Chem. 1997, 40, 1619): MS (ESI) : m/z (% ) = 444 ([M+H]+，1〇〇)，Cl 圖樣； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 4.22 (100).
10 IC5 q · 90 nM 以叛基氣化物使5_(胺基甲基)_3_[4_(2·酮基-1_四氫咄略基）苯基 ]-1，3-畤唑啶-2-酮醯化之一般方法
20於氬氣及室溫下，將5_(胺基甲基)·3-[4-(2-酮基小四氫吡咯 基）苯基Η，3_哼唑啶冬酮（得自實例45)(1 〇當量）與盔水吡啶 約6當量)在無水二氯甲&中之約〇1莫耳濃度溶液，逐滴添 加至適當氯化醯(2.5當量）中。將混合物於室溫下攪拌約$ 小時，然後添加約5·5當量Ps_緩血酸胺(心即皿说技術）。將 -------------^^衣--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· -72- 1226330 A7 B7 五、發明說明（71 ) (請先閱讀背面之注咅^事項再填寫本頁) 懸浮液溫和地攪拌2小時，以二氯甲烷/ DMF (3 : 1)稀釋， 然後過濾（將此樹脂以二氯甲烷/DMF洗滌），並使濾液濃 縮。若適當則將所獲得之產物藉預備之RP-HPLC純化。 下列化合物係以類似方式製備： 5 實例41 N_({2·酮基_3_[4·(2_酮基小四氫吡咯基）苯基】]，3_畤唑啶冬基}甲 基)-2-嘍吩-羧醯胺 LC-MS (方法 6) : m/z (%) = 386 (M+H，100); LC-MS : rt (%) = 3.04 (100)· 10 IC50 ： 1.3 μΜ 自5-(胺基甲基)-3_[4·(2_酮基小四氫π比洛基)苯基】-ΐ，3_吃嗤咬_2_ 酮與羧酸類開始，製備醯基衍生物之一般方法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將適當羧酸（約2當量）與無水二氯甲烷/ DMF (約9 : 1)之 混合物，添加至2.9當量樹脂結合之碳化二亞胺(PS·碳化二 亞胺’ Argonaut技術）中。將混合物在室溫下溫和振盪約15 分鐘，然後添加5-(胺基甲基)-3-[4-(2-酮基-1-四氫吡咯基）苯基 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（72 ) (杜明先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ]·1，3-呤唑啶(得自實例45)(1〇當量），並將混合物振盪過 夜，然後濾出樹脂（及以二氣曱烷洗滌），並使濾液濃縮。 若適當則將所形成之產物藉預備之RP-HPLC純化。 下列化合物係以類似方式製備： 5 實例42 5-甲基-Ν_({2·輞基-3·[4-(2-酮基-1-四氫吡咯基)苯基】-1，3-哼唑啶-5_基}甲基)_2·嗔吩甲醯胺 LC-MS : m/z (% ) = 400 (Μ+Η，100); LC-MS (方法 6) : rt (% ) = 3.23 (100). 10 IC5〇 ·· 0.16 //Μ 實例43 5-溴-Ν·({2_，基—3-[4-(2-酮基-1-四氫吡咯基）苯基Η，3-畤唑啶_5_ 基}甲基)-2-嘍吩甲醯胺 LC-MS ： m/z (% ) = 466 (M+H, 100)； 15 LC-MS (方法5):忾（％) = 3.48(78)· 1^5〇 : 0.014 μΜ 實例44 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5_氣-N-({(5S)-2_酮基-3-[4_(3-酮基嗎福啡基)苯基Η，3·畤唑啶_5_ 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（73 15
Ο 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 2-((2R)-2-羥基_3_{卜(3_酮基_4_嗎福啉基）苯基]胺基}丙基)-1Η_ 異吲哚-1，3(2H)-二酮： 使2-[(2S)-2-環氧乙烷基曱基]-1H-異巧哚-1，3(2H)-二酮（A.
Gutcait 等人，Tetrahedron Asym· 1996, 7, 1641)(5.68 克，27.9 宅莫耳） 與4-(4-胺基苯基)-3•嗎福啉酮（5.37克，27.9毫莫耳）在乙醇/ 水(9 : 1，140毫升）中之懸浮液，回流14小時（使沉澱物溶 解，一段時間後，再一次形成沉澱物）。濾出沉澱物（所要 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（74 ) 之產物），以乙_洗滌三次並乾燥。使合併之母液在減摩 下濃縮，並在添加第二部份之2-[(2S)-2-環氧乙烷基甲基]_出 異吲哚·1，3(2Η)_二酮(2.84克，14.0毫莫耳）後，懸浮於乙醇/ 水（9 : 1，70毫升）中，及回流13小時（沉澱物溶解，一段時 間後，再一次形成沉澱物）。濾出沉澱物（所要之產物），以 乙醚洗滌三次並乾燥。總產量·· 10.14克，理論值之92%。 MS (ESI) : m/z(% ) = 418 ([M+Na]+，84)，396 ([Μ+Η]' 93); HPLC (方法 3): rt(% ) = 3.34(100). b) 2_({(5S)-2-酮基-3_[4-(3•酮基-4_嗎福啉基)苯基卜1，3-畤峻咬-5_基} 甲基)-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮： 於氬氣及室溫下，將N，N’·羧基二喃唑(2.94克，18.1毫莫耳） 與二曱胺基吡啶（催化量）添加至胺基醇(3 58克，9 〇5毫莫耳） 在四氫呋喃(90毫升）中之懸浮液内。將此反應懸浮液在6〇 C下授拌12小時（沉殿物溶解，一段時間後，再一次形成 沉澱物），與第二部份之N，N，-幾基二咪唑(2·94克，18.丨毫莫 耳）此合，並於60 C下再攪拌I2小時。濾出沉殿物（所要之 產物）’以四氫呋喃洗滌並乾燥。使濾液在減壓下濃縮， 並將產物進一步藉急驟式層析純化（二氯甲烷/甲醇混合 物）。總產量：3.32克，理論值之87%。 MS (ESI) : m/z (% ) = 422 ([M+H]+，1〇〇); HPLC (方法4): rt(%) = 3.37(100). c) 5_氣-N-({(5S)-2-酮基-3-【4·(3·酮基_4_嗎福啩基)苯基】唑啶· 5-基}曱基)_2_噻吩甲酿胺： 在室溫下，將甲胺（40%濃度，在水中，1〇2毫升，〇142 I --------訂---------線 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 76 _ 1226330 A7
五、發明說明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳）逐滴添加至喝唑啶酮（4·45克，1〇6毫莫耳）在乙醇（ι〇2 耄升）中之懸浮液内。使反應混合物回流丨小時，及在減壓 下濃縮。將粗產物使用於下一反應，無需進一步純化。於 氬氣及0°C下，將5_氣基噻吩羰基氣(2·29克，12·7毫莫耳) 5逐滴添加至此胺在吡啶(9〇毫升）中之溶液内。移除冷卻之 冰，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時，及與水混合。 添加二氯曱烧，並分離液相，然後將水相以二氯甲烧萃取 。使合併之有機相脫水乾燥（硫酸鈉），過濾及在減壓下濃 細。將所要產物藉急驟式層析純化（二氯甲烧/甲醇混合 10 物）。總產量：3·92克，理論值之86%。 熔點：232-233°C ; 1 H NMR (DMSO-d6，200 MHz) : 9.05-8.90 (t，J= 5·8 Hz，1H)，7.70 (d，J= 4.1 Hz，1H)，7.56 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.41 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.20 (d，J=4.1 Hz， 1H)，4.93-4.75 (m，1H)，4.27-4.12 (m，3H)，4.02-3.91 (m，2H)，3.91-3.79 (dd， 15 J=6.1 Hz，9.2 Hz，1H)，3.76-3.66 (m，2H)，3.66-3.54 (m，2H); MS (ESI) : m/z (% ) = 436 ([M+H]+，100, Cl 圖樣）； HPLC (方法 2): rt(%) = 3.60(100); [a]2 1 D= -38°(c 0.2985, DMSO) ； ee ： 99% . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
IC5〇 ： 0.7 nM 20 下列化合物係以類似方式製備： 實例45 5-甲基-N-({(5S)-2-酮基-3-[4-(3-酮基_4_嗎福啉基)苯基】-1，3-哼唑啶 •5-基}甲基)_2_噻吩甲醢胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 831 ([2M+H]+，100)，416 ([M+H]+，66); -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（76 ) HPLC (方法3):代（％) = 3.65(100)· IC5 〇 : 4.2 nM 實例4纟 5-溴-1V-({(5S)_2-酮基各[4-(3·酮基-4-嗎福啉基)苯基崎唑咬j 5基}甲基)·2-咳吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 480 ([Μ+Η]+，100, Br 圖樣）； HPLC (方法 3): rt(%) = 3.87(100). IC5 〇 : 〇·3 nM 實例4叾 10 5_氣-n-{[(5s)-3-(3-異丙基·2·酮基_2,3_二氫-I，3-苯并噚唑冬基)_2_ _基·1，3_噚唑啶冬基]甲基}_2_噻吩甲醯胺
15 使200毫克(〇.6丨毫莫耳）6-[(5S)-5·(胺基曱基)·2·酮基-1，3·吟唑 咬-3-基]-3-異丙基_丨，3_苯并呤唑_2(3Η)_酮鹽酸鹽(Ερ 738726)懸浮 於5耸升四氬呋喃中，並與〇 %毫升（1 8S毫莫耳）三乙胺及 132耄克(0//3毫莫耳）5_氯基噻吩冬羰基氯混合。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。將產物藉管柱層析（矽 本紙張尺度週用中國國家標準^14規格（210 χ 2ϋ釐）----~— ------------—.-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 __B7 五、發明說明（77 ) 膠，二氯甲烷/乙醇= 50/1至20/1)分離。這獲得115毫克（理 論值之43% )所要之化合物。 MS (ESI) ： m/z (% ) = 436 (M+H? 100)； HPLC (方法4): rt = 3.78 分鐘 5 下列化合物係以類似方式製備： --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -79· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 M.p. [°C] IC50 _】 48 ό Λ ο 210 0.12 49 % 勢棠性 234 0.074 50 對掌性 、a ^0, 195 1.15 51 對掌性 212 L19 52 160 0.19 53 ^ ^ 對掌性 t MS (ESI): Tl/z (%)= m ：[Μ4Ή]+, 100)，Cl 圖樣 0.74 -80- (睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ- 訂---------線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 _B7 五、發明說明（79 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實例編號 結構 M.p. [°C] IC5〇 [μΜ] 54 0^1产對掌性 得自5-胺基-2-四氫吡咯基-苯 甲腈(Grell W·，Hurnaus，R.; Griss，G，Sauter，R·; Rupprecht，E.等人，· J.Med.Chem.1998, 41; 5219) 221 0.13 55 性 得自3-(4-胺基-苯基)-嘮唑丨 唆-2-酮（Artico, Μ·等人；1 Farmaco Ed. Sci. 1969, 24 ； 179) 256 0.04 56 q令 1产對掌性 218 0.004 57 ςϋ〆掌性 226 0.58 255 228-230 r.L? -;rM ,ίϋ 1 v 拜人, --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) 下文實例2〇至3〇及58至139係關於變型方法[B]，而實例 2〇與21係描述先質之製備。 實例20 N·烯丙基_5·氣基_2_噻吩甲醯胺之製備 5 〇 〇 NH。+ CI 人心-。1 - 丨中芽1 一-V·· j ί：·ΰ 1 |奉涅| f ί ρΦ-^4 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將2.63毫升(35毫莫耳）烯丙基胺在Η.2毫升無水吡啶與142 宅升無水THF中之冰冷溶液，與5-氯·嗜吩-2-羰基氯(7_61克， 42毫莫耳）逐滴混合。移除冷卻之冰，並將混合物於室溫 下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。將殘留物與水混合， 並濾出固體。粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化（二氣甲 烷）。 產量：7.20克（理論值之99%); MS (DCI，NH4) : m/z (% ) = 219 (M+NH4，100)，202 (M+H，32); HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3·% 分鐘(98.9). 實例21 5-氣_N_(2-環氧乙烧基甲基)_2_嗔吩甲醯胺之製備 將2.0克(9_92宅莫耳）N-稀丙基_5·氯基塞吩甲醯胺在10毫 升二氣甲烷中之冰冷溶液，與間氯過苯甲酸(3 83克，約6〇 %濃度）混合。將混合物攪拌過夜，於此段期間内，使其 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（⑴） 溫熱至室溫，然後將其以10%氫硫酸鈉溶液洗滌（三次）。 將有機相以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（兩次），及以飽和氯化 鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥及濃縮。產物藉矽膠層析 純化（環己烧/醋酸乙酯1 : 1)。 5產量：837毫克（理論值之39%); MS (DCI，NH4) : m/z (% ) = 253 (M+NH4，100)，218 (M+H，80); HPLC(方法 1): rt(%) = 3.69 分鐘（約 80). 自5-氣-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-咳吩甲醯胺開始，製備經取 代之N_(3-胺基_2_羥丙基)-5-氣基-2_噻吩甲醯胺衍生物之一般 方法 pi V -:
在室溫下或在高達80°C之溫度下，將5·氯-N-(2-環氧乙烷基 丨5甲基)-2-噻吩甲醯胺（1.0當量），每次少許添加至一級胺或苯 胺竹生物（I.5至2·5當量）在ι，4-二氧陸圜、ι，4-二氧陸圜/水 混合物，或乙醇、乙醇/水混合物（約〇3至1〇莫耳/升）中 之溶液内。將混合物攪拌2至6小時，然後濃縮。可自此反 應混合物’藉矽膠層析（環己烷/醋酸乙酯混合物，二氯 20曱烷/甲醇混合物或二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物）分 離產物。 下列化合物係以類似方式製備： 實例22 N-[3_(苄胺基)-2-羥丙基】_5_氣基_2_噻吩甲醯胺 _ -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公爱） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（82 ) MS (ESI) : m/z (% ) = 325 (M+H, 100); HPLC (方法 1) : rt (%) = 3.87 分鐘(97·9)· 實例23 5-氣-Ν-[3-(3-氰基苯胺基)-2-經丙基】-2-嘍吩甲醯胺 5 MS (ESI) ： m/z (% ) = 336 (M+H? 100)； HPLC (方法 2) ·· rt (%) = 4.04 分鐘（100). 實例24 5-氣-N-[3-(4-氰基苯胺基)-2·經丙基】-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 336 (M+H5 100)； 10 HPLC (方法 1): rt(%) = 4.12 分鐘（100). 實例25 5-氣-N-{3-[4-(氡基曱基）苯胺基]-2_經丙基}-2·嗔吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 350 (Μ+Η，100); HPLC (方法 4) : rt (%) = 3.60 分鐘(95_4). 15 實例26 5-氣_Ν_{3-【3-(氱基甲基）苯胺基】_2雇丙基}-2_咳吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 350 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt (%) = 3·76 分鐘(94·2)· 實例58 20 4-[(3_{[(5_氣基_2-嘍吩基）叛基】胺基}-2-經丙基)胺基]-苄基胺基 甲酸第三丁酯 自4-胺基苄基胺基甲酸第三-丁酯開始（Bioorg· Med· Chem· Lett. ； 1997 ； 1921-1926)： MS (ES-pos) : m/z (%) = 440 (M+H，100)，（ES-neg) : m/z (% ) = 438 (Μ- ___-^84-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一 口、· I ϋ >^i I 1> -ϋ ϋ ϋ —.1 ϋ ϋ ϋ ϋ —.1 I ^^1 1> 11 ϋ —^1 ϋ I ϋ I ϋ I 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明（83 ) H， 100); HPLC (方法 1) : rt (%) = 4.08 (100). 實例59 4_【(3-{[(5_氣基-2-嘍吩基)羰基]胺基}·2_羥丙基)胺基】苯基·胺基 5甲酸第三-丁酯 自Ν-第三-丁氧基羰基-I，4·苯二胺開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 426 (Μ+Η，45)，370 (100); HPLC (方法 1): rt(% ) = 4.06 (100)_ 實例60 10 2-羥基-3_{[4-(2-酮基·1_四氫吡咯基)苯基】胺基}丙基-胺基甲酸 第三-丁酯 自1-(4-胺基苯基）-2_四氫17比略S同開始（Justus Liebigs Ann. Chem. ；1955 ； 596 ； 204)： MS (DCI，NH3) : m/z (% ) = 350 (M+H，100); 15 HPLC (方法 1) ·· rt (%) = 3.57 (97). 實例61 5-氣-N_(3-{[3-氟基-4·(3-酮基-4-嗎福啉基）苯基】胺基}-2-羥丙基)_ 2-噻吩甲醯胺 將800毫克(3.8毫莫耳）4-(4-胺基·2·氟苯基)-3·嗎福啉酮與700 20毫克（3.22毫莫耳）5-氣_1^(2-環氧乙烷基甲基)-2-嗟吩甲醯胺， 在15毫升乙醇與1毫升水中，於回流下加熱6小時。將混合 物在減壓下濃縮，並以醋酸乙酯處理，將已沉澱之結晶以 抽氣濾出，並將母液層析獲得276毫克（理論值之17%)標的 化合物。 _-85-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（84 )
Rf (醋酸乙酯）：0.25. 實例62 (N-(3-苯胺基-2-羥丙基)_5-氣基-2-噻吩甲醯胺 自苯胺開始： 5 MS (DCI，NH3 ) : m/z (% ) = 311 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； HPLC (方法 3): rt(% ) = 3.79(100). 實例63 5-氣-N-(2-羥基·3-{[4_(3-酮基-4-嗎福啡基）苯基】胺基}丙基)-2-噻 吩甲醯胺 10 自4_(4-胺基苯基)-3-嗎福啉酮開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 410 ([M+H]+，50)，C1 圖樣； HPLC (方法 3): rt(%) = 3.58(100)· 實例64 N-[3_({4-[乙醯基（環丙基）胺基】苯基}胺基)-2-羥丙基】-5-氣基-2-15 噻吩甲醯胺 自N-(4-胺基苯基)-N-環丙基乙醯胺開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 408 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； HPLC (方法 3): rt(%) = 3.77(100)· 實例65 20 N-[3-({4_[乙醯基（曱基）胺基】苯基}胺基)-2-羥丙基】-5-氮基_2_噻 吩甲醯胺 自N-(4-胺基苯基)-N-甲基乙醯胺開始： MS (ESI) ： m/z (% ) = 382 (M+H? 100)； HPLC (方法4) ·· Π = 3·31 分鐘 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（85 ) 實例66 5_氣-N_(2_羥基-3-{[4_(1Η-1，2,3-三唑·1_基）苯基】胺基}丙基)-2_噻吩 甲醯胺 自 4·(1Η_1,2,3-三唑-1-基）苯胺開始（Bouchet 等人；J. Chem· Soc. 5 Perkin Trans. 2 ； 1974 ； 449)： MS (ESI) : m/z (% ) = 378 (M+H，100); HPLC (方法4) : rt = 3.55 分鐘 實例67 l_{4-[(3-{[(5_氣基-2·嘍吩基)幾基】胺基卜2-經丙基)胺基】苯基}_L-10 脯胺酸第三·丁酯 MS (ESI) : m/z (% ) = 480 (M+H，100); HPLC (方法4): Π = 3·40 分鐘 實例68 1-{4-[(3_{[(5_氣基-2-噻吩基)幾基】胺基卜2-經丙基)胺基】苯基}-4-15 六氫咐啶羧醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 437 (Μ+Η，100); HPLC (方法4): rt = 2.39 分鐘 實例69 1-{4-[(3_{[(5·氣基-2_嗔吩基)幾基】胺基}_2_經丙基)_胺基】苯基}-3· 20 六氫口比啶羧醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 437 (Μ+Η，100); HPLC (方法4): rt = 2.43 分鐘 實例70 5-氣-N-(2-羥基-3-{[4_(4-酮基小六氫吡啶基）苯基】胺基}丙基)·2_ -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明（86 ) 噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 408 (M+H? 100)； HPLC (方法4) : rt = 2.43 分鐘 實例71 5 1_{4_[(3_{[(5·氣基-2-噻吩基)叛基】胺基}_2-羥丙基)胺基】苯基}-L_ 脯胺醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 423 (M+H，100); HPLC (方法4): rt = 2.51 分鐘 實例72 10 5-氣_N-[2-羥基-3-({4_[3_(經甲基)-l-六氫吡啶基】苯基}-胺基）丙基 】_2_噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) - 424 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.43 分鐘 實例73 15 5-氣-N_[2_羥基_3-({4-[2-(經甲基)-1-六氫吡啶基】苯基}_胺基）丙基 】-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 424 (Μ+Η，100); HPLC (方法4): rt = 2.49 分鐘 實例74 20 l-{4-[(3-{[(5-氣基-2_噻吩基)幾基]胺基}-2_羥丙基)-胺基]苯基}-2-六氫吡啶羧酸乙酯 MS (ESI) ： m/z (% ) - 466 (M+H? 100)； HPLC (方法4): rt = 3.02 分鐘 實例75 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------------φπ------ --訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 _B7__ 五、發明說明（87 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-氣-N-[2-羥基-3_({4-[2-(經甲基)-1_四氫吡咯基】苯基}胺基)-丙基 】-2-噻吩甲醯腔 MS (ESI) ： m/z (% ) = 410 (M+H, 100)； HPLC (方法4) : rt = 2.48 分鐘 5 實例76 5_氣_N-(2_羥基-3-{[4·(2·甲基六氫_5H_吡咯并[3,4-d】異畤唑_5_基） 苯基]胺基}丙基)-2-嗔吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 437 (M+H? 100). HPLC (方法 5) : rt=1.74 分鐘 10 實例77 5-氣-Ν_(2_羥基-3-{[4_(1-四氮吡咯基)-3-(三氟甲基)苯基】-胺基}丙 基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 448 (M+H，100); HPLC (方法4) : rt = 3.30 分鐘 15 實例78 5_氣-N-(2_羥基_3-{[4·(2_酮基·1_四氫吡咯基)_3_(三氟甲基）苯基】-胺基}丙基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 462 (M+H? 100)； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC (方法4) : rt = 3.50 分鐘 20 實例79 5-氣-N_(3-{[3-氣基_4_(3_嗣基_4·嗎福咐基）苯基]胺基經基-丙 基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 444 (M+H? 100)； HPLC (方法4): rt = 3.26 分鐘 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7____ 五、發明說明（88 ) 實例80 5-氣·Ν-(2-羥基-3-{[4-(3-酮基-4-嗎福咁基)_3-(三氟甲基）苯基】-胺 基}丙基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 478 (M+H，100); 5 HPLC (方法4): rt = 3.37 分鐘 實例81 5-氣_N-(2-羥基-3-{[3_甲基·4_(3_酮基-4_嗎福咁基）苯基]胺基}丙 基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 424 (M+H，100); 10 HPLC (方法4) : rt = 2.86 分鐘 實例82 5-氣-Ν-(3_{[3·氣基_4-(3-嗣基-4·嗎福咐基）苯基】胺基丙基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 435 (M+H? 100)； 15 HPLC (方法4) : rt = 3.10 分鐘 實例83 5_氣_N_(3-{[3-氣基-4_(1-四氫吡咯基）苯基】胺基}·2·羥丙基)-2-噻 吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 414 (M+H，100); 20 HPLC (方法4) : rt = 2.49 分鐘 實例84 5_氣-N-(3_{[3-氣基-4-(2_酮基-1-四氫吡咯基）苯基】胺基}_2_羥丙 基)-2-喳吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 428 (M+H5 100)； -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明（89 ) HPLC (方法 4) : rt = 3.39 分鐘 實例85 5-氣-N-(3-{[3,5-二甲基-4-(3·嗣基-4-嗎福咐基）苯基】胺基卜2-幾丙 基)-2-噻吩甲醯胺 5 MS (ESI) ： m/z (% ) = 438 (M+H5 100)； HPLC (方法4): rt = 2.84 分鐘 實例86 N-(3_{[3_(胺基羰基)-4-(4-嗎福啉基)苯基】胺基}-2·經丙基)_5_氣基 -2-噻吩甲醯胺 10 MS (ESI) ： m/z (% ) = 439 (M+H5 100)； HPLC (方法4): rt = 2.32 分鐘 實例87 5-氣-N-(2_羥基-3_{[3·甲氧基_4_(4-嗎福啡基）苯基】胺基}丙基)-2-噻吩甲醯胺 15 MS (ESI) ·· m/z (% ) = 426 (M+H，100); HPLC (方法4): rt = 2.32 分鐘 實例88 N-(3-{[3-乙醯基-4-(4_嗎福啡基）苯基】胺基}_2_羥丙基)-5-氣基-2-噻吩曱醯胺 20 MS (ESI) ·· m/z (% ) = 438 (M+H，100); HPLC (方法4): rt = 2.46 分鐘 實例89 胺基-4-(3-嗣基_4_嗎福咐基）本基]胺基}-2-幾丙基)_5_氣 基-2-鳴吩曱醯胺 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（90 ) MS (ESI) : m/z (% ) = 425 (M+H，100); HPLC (方法 4): rt = 2.45 分鐘 實例90 5-氣-N-(3_{【3_氣基_4·(2_甲基_3-嗣基_4·嗎福啡基)苯基】胺基經 5 丙基)-2•噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 458 (M+H? 100)； HPLC (方法4) : rt = 3.44 分鐘 實例91 5_氣·Ν-(3_{[3_氣基-4_(2-甲基_5-嗣基嗎福咐基)苯基】胺基}-2-經 10 丙基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% )二 458 (M+H，100); HPLC (方法4) : rt = 3.48 分鐘 實例91a 5-氣-N-[2_羥基-3-({4-[(3-酮基-4·嗎福啉基）甲基】苯基}胺基)-丙基 1δ】-2-噻吩甲醯胺 自4·(4-胺基-苄基）-3-嗎福咁酮開始（Surrey等人；J. Amer. Chem. Soc. ； 77 ； 1955 ； 633)： MS (ESI) : m/z (% ) = 424 (M+H，100); HPEC (方〉去 4) ·· rt = 2.66 分鐘 20 自經取代之N-(3-胺基-2-羥丙基)-5-氣基-2-噻吩甲醯胺衍生物 ϋ 11 n I i i^i I l Bn in em§ i Mm§ ^ ^ emat 11 ϋ immmm n ·1- in I *v一口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 開始，製備3-取代之5-氣·Ν·[(2-酮基-1，3_畤唑啶-5-基）甲基 噻吩甲醯胺衍生物之一般方法
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 旦在室溫下，將碳化二咪唑(12至18當量)或類似之光氣相 量物，添加至經取代之N-(3_胺基冬羥丙基)_5•氣基·2_噻吩甲 醯胺衍生物（1.0當量）在無水THF中之溶液（約〇1莫耳/升） 内。在室溫下，或若適當則於高溫下（至高7〇<t)，將混合 5物攪拌2至18小時，然後在減壓下濃縮。產物可藉矽膠層 析純化（二氯曱烷/甲醇混合物或環己烷/醋酸乙酯混合 物）。 下列化合物係以類似方式製備： 實例27 10 N-[(3-苄基-2-酮基-1，3-吟唑咬冬基）甲基】_5_氣基_2_噻吩甲醯胺 MS (DCI，NH4) : m/z (% ) = 372 (M+Na，100)，351 (Μ+Η，45); HPLC (方法 1) : rt (%) = 4.33 分鐘（100). 實例28 5_氣-Ν_{[3·(3_氣基苯基)-2酮基·1，3_吟嗤咬-5·基】甲基}-2-嗔吩甲 15 酿胺 MS (DCI，NH4 ) : m/z (% ) = 362 (Μ+Η，42)，145 (100); HPLC (方法 2): 11(%) = 4.13分鐘（100). 實例29 5·氣-Ν·({3·[4-(氰基甲基）苯基】嗣基-I，3·噚唑啶-5-基}甲基)-2-20 嘆吩甲酿胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 376 (M+H，100); HPLC (方法4): rt = 4.12 分鐘 實例30 5-氣-N_({3_[3-(氰基甲基）苯基]_2·嗣基·1，3_噚唑啶冬基}甲基)_2_ -93- 本#氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---·-----訂---------線"11^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（92 ) 噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z {% ) = 376 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 4.17 分鐘 實例92 4·[5-({[(5-氣基-2-噻吩基）羰基]胺基}甲基)-2•酮基-13-哼峻咬-3-基】苄基胺基甲酸第三-丁酯 自實例58開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 488 (M+Na，23)，349 (100); HPLC (方法 1) : rt (% ) = 4.51 (98.5). 實例93 4-[5·({[(5_氣基_2_嘍吩基）羰基】胺基}甲基)-2-酮基_1，哼嗤咬·3_ 基】苯基胺基甲酸第三·丁醋 自實例59開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 493 (M+Na，70)，452 (Μ+Η，10)，395 (100); 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC (方法 1) : rt (% ) = 4.41 (100). 實例94 2-酮基-3-[4-(2-酮基-1-四氫吡咯基）苯基】-1，3-噚唑啶-5-基}甲基 胺基甲酸第三-丁酯 自實例60開始： MS (DCI，NH3 ) ·· m/z (% ) = 393 (M+NH4，100); HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3·97 (100). -94- D氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐 1226330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（93 實例95 5-氣-N_({3-[3-氣基冰(3-酮基冰嗎福啉基）苯基】·2酮基13^号唑 啶-5-基}甲基)-2_嘍吩甲醯胺
σ林基）苯基]-胺基卜2-羥丙基)_2·嘧吩甲醯胺（得自實例61)、197 毫克（1.22毫莫耳）羰基咪唑及7毫克二甲胺基吡啶，在2〇毫 升二氧陸圜中’於回流下煮沸5小時。然後，添加2〇毫升 15乙腈’並將混合物，在密閉容器中，於微波爐中，在18(TC 下擾拌30分鐘。使用迴轉式蒸發器，使溶液濃縮，並於 HPLC管柱上層析。這獲得％毫克（理論值之19%)標的化合 物。 NMR (300 MHz, d6 -DMSO) : 6 =3.6-3.7 (m，4H)，3.85 (dd，1H), 3.95 (m， 2〇 2H)，4·2 (m，1H)，4.21 (s5 2H)，4.85 (m，1H)，4_ 18 (s，2H)，7.19 (d，1H，噻吩)， 7.35 (dd，1H)，7.45 (t，1H)，7.55 (dd5 1H)，7.67 (d，1H，。塞吩)，8_95 (t，1H， CONH). 實例96 5-氣·Ν-[(2·網基-3-苯基_l，3-今唑啶_5_基）甲基卜2-噻吩甲醯胺 __________ -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)------ ----------------.-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（94 ) 自實例62開始： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ESI) : m/z (% ) = 359 ([M+Na]+，71)，337 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； HPLC (方法3):11(%) = 4.39(100)· IC5 〇 : 2 //Μ 5 實例97 5一氣-Ν-({2-酮基-3-[4·(3_酮基_4_嗎福啉基）苯基Η，3-哼唑啶-5-基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺 自實例63開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 458 ([M+Na]+，66)，436 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； 10 HPLC (方法 3) ·· rt (% ) = 3·89 (100). IC5〇 ： 1.4 nM 實例98 Ν-[(3_{4·[乙醯基（環丙基)胺基]苯基}·2·酮基·1，3·噚唑啶-5-基）甲 基】-5-氣基-2_噻吩甲醯胺 15 自實例64開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 456 ([M+Na]+，55)，434 ([Μ+Η]+，100)，C1 圖樣； HPLC (方法 3): rt(% ) = 4.05 (100). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IC5〇 ： 50 nM 實例99 20 Ν-[(3-{4·[乙醯基（曱基)胺基]苯基}_2·酮基_1，3·噚唑啶_5-基）甲基 ]_5_氣基-2_喀吩甲醯胺 MS (ESI) ·· m/z (% ) = 408 (M+H，30)，449 (M+H+MeCN，100); HPLC (方法 4): rt = 3.66 分鐘 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1226330 五、發明說明（95 ) 會例100 5-氣-N-({2_酮基-3·[4_(1Η-1，2,3-三唑-1_基）苯基 H，3-哼唑啶 _5_基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 404 (M+H，45)，445 (M+H+MeCN，100); 5 HPLC (方法 4) : rt = 3.77 分鐘 膏例101 1-{4-[5_({【(5_氣基_2_噻吩基)戴基】胺基}甲基)-2-網基-1，哼峻咬_ 3-基】苯基M_脯胺酸第三-丁酯 MS (ESI) : m/z (% ) = 450 (M+H-56, 25)，506 (M+H，100); 10 HPLC (方法 4) : rt = 5.13 分鐘 實例102 1-{4-[5-({[(5-氣基-2_噻吩基)幾基】胺基}甲基)冬酮基_1少碍& < _ 3-基】苯基}-4-六氮吼咬叛酿胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 463 (M+H, 100)； 15 HPLC (方法4) : rt = 2.51 分鐘 實例103 1·{4-[5-({[(5-氯基-2_噻吩基)幾基】胺基}甲基)-2-酮基-1}畤$ < _ 3·基】苯基}-3-六氫吡啶羧醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 463 (M+H，100); 20 HPLC (方法4) : rt = 2.67 分鐘 實例104 氱·Ν-({2·酮基-3-[4-(4-酮基-1-六氫吡啶基）苯基】-1，3-崂峰咬$ 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 434 (M+H, 40)? 452 (M+H+H2 05 100)? 475 (M+H+ __-97-__^___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------— *-----訂---------線"^11^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明說明（96 )
MeCN? 60)； HPLC (方法 4) ·· rt = 3.44 分鐘 實例105 1_{4_[5_({[(5_氯基-2_噻吩基)擬基】胺基}甲基)_2·酮基-13_畤峻啶 5 3_基]苯基卜1_脯胺醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 449 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 3.54 分鐘 實例106 5-氣-Ν·[(3-{4-[3-(羥甲基)-1-六氫吡啶基】苯基}-2·酮基-13-畤唑啶 10 -5-基）甲基】-2·噻吩甲醢胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 450 (M+H, 100)； HPLC (方法 5) : rt = 2.53 分鐘 實例107 5_氣_N-[(3-{4-[2_(羥甲基)-l_六氫吡啶基】苯基}_2·酮基-13-噚唑啶 15 -5-基）甲基】-2-1¾吩甲酿胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 450 (M+H，100); HPLC (方法 5) : rt = 2.32 分鐘 實例108 1_{4_[5-({[(5-氣基_2_噻吩基成基】胺基}甲基)-2-酮基号唑啶 20 3·基】苯基卜2_六氮吡啶叛酸乙酯 MS (ESI) ： m/z (% ) = 492 (M+H5 100)； HPLC (方法 5): rt = 4.35 分鐘 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ---------------·-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_____ 五、發明說明（97 ) 實例109 5_氣·Ν_[(3-{4-[2_(羥甲基)·1-四氫吡咯基】苯基}_2_酮基-13-畤唑啶 -5-基）甲基】-2-噻吩曱醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 436 (Μ+Η，100); 5 HPLC (方法 4) : rt = 2.98 分鐘 實例110 5_氣_N-({2-酮基-3-[4-(l-四氫吡咯基)_3-(三氟甲基）苯基】-1，3-畤唑 啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 474 (M+H? 100)； 10 HPLC (方法 4) : rt = 4.63 分鐘 實例111 5-氣-N-({3-[4-(2-甲基六氫_5H-吡咯并[3,4_d】異哼唑-5-基）苯基】-2-酮基-1，3-畤唑咬-5-基}甲基)-2·噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 463 (Μ+Η，100); 15 HPLC (方法 4): rt = 2.56 分鐘 實例112 5-氣-N_({2-酮基-3_[4·(2-酮基-1-四氫吡咯基)-3-(三氟甲基）苯基]_ 1，3_噚唑啶_5-基}甲基)-2_噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 488 (M+H，100); 20 HPLC (方法 4) : rt = 3.64 分鐘 實例113 5-氣-N-({3_[3-氣基-4-(3-酮基_4_嗎福啉基）苯基】-2-酮基-1，P号唑 啶_5-基}曱基)-2-嘍吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 470 (M+H? 100)； -99 - ------------—.-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（98 ) HPLC (方法 4) : rt = 3.41 分鐘 實例114 5-氣_N_({2_酮基-3-[4_(3-酮基-4-嗎福啡基)_3·(三氟甲基）苯基卜1，3-畤唑啶_5-基}甲基)-2-噻吩曱醯胺 5 MS (ESI) : m/z (% ) = 504 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 3·55 分鐘 實例115 5_氣_Ν·({3-[3-甲基-4-(3-酮基-4-嗎福啉基）苯基】-2_酮基-1，3"哼唑 啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 10 MS (ESI) ： m/z (% ) = 450 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3.23 分鐘 實例116 5-氣-N-({3-[3-氰基-4_(3-酮基_4_嗎福啉基）苯基】-2-酮基_1，P号唑 啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 15 MS (ESI) ： m/z (% ) = 461 (M+H? 100)； HPLC (方法 4): = 3.27 分鐘 實例117 5_氣-N_({3_[3-氣基-4_(1-四氳吡咯基）苯基】-2_酮基哼唑啶_5_ 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 20 MS (ESI) : m/z (% ) = 440 (M+H，100); HPLC (方法4): rt = 3.72 分鐘 實例118 5-氣_N_({3-[3_氣基_4·(2_酮基·1-四氮吡咯基）苯基】-2-酮基-1，3-哼 唑啶-5-基}甲基)-2·噻吩甲醯胺 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ------------——.-----訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 -----
五、發明說明（"） MS (ESI) ： m/z (% ) = 454 (M+H9 100)； HPLC (方法4) : rt = 3.49 分鐘 實例119 5-氯-N-({3-[3,5·二甲基-4_(3_酮基冬嗎福啉基）苯基】-2-酮基_1，3-畤 5 唑啶_5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ·· m/z (%) = 464 (M+H, 100); HPLC(方法4) : rt = 3.39 分鐘 實例120 N-({3-[3-(胺基羰基)-4-(4-嗎福啉基)苯基】酮基_1，3_畤唑啶-5-基} 10甲基)_5_氣基-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 465 (M+H，100); HPLC (方法4) : rt = 3.07 分鐘 實例121 5-氣-N-({3-[3-甲氧基_4-(Φ·嗎福啉基）苯基】：酮基-13·噚唑啶-5-15 基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 452 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.86 分鐘 實例122 N-({3-[3-乙醯基-4-(4-嗎福啡基）苯基]-2-酮基-1，3-噚唑啶-5-基}甲 20 基)-5-氣基_2_嘆吩甲酿胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 464 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 3.52 分鐘 -101 - 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------____ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^---------^ ------------------------
發明說明（1〇〇 ) 15 l22633〇 五、 實例123 N-({3-[3_胺基-4-(3-酮基_4_嗎福咁基）笨基峰嗣基·13今唑啶各 基卜甲基)-5-氣基-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (%) = 451 (M+H，100); 5 HPLC (方法 6) : rt = 3.16 分鐘 實例124 5-氱_N_({3-[3_氣基-4-(2-甲基-3·嗣基_4_嗎福啡基）苯基】_2酮基_ 1，3-畤唑啶-5_基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 484 (M+H，100); 10 HPLC (方法 4) : rt = 3.59 分鐘 實例125 5-氣-N_({3-[3_氣基-4-(2-甲基-5-酮基-4_嗎福啉基）苯基】_2酮基_ 1，3-畤唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 484 (M+H, 100)； HPLC (方法 4) : rt = 3·63 分鐘 實你】125q 5-氣-N_[(2_酮基各{4-[(3_酮基-4-嗎福啉基）甲基】苯基M3畤唑啶 -5-基）甲基】-2·噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (%) = 450 (M+H5 100)； HPLC (方法4): rt = 3.25 分鐘 經由以胺使環氧化物開環，及接著環化，獲得其相應之 4唾咬，亦可製備下列化合物： -102- — *-----訂---------線丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 本紙張尺錢时0 ⑽x297公爱 1226330 A7 B7 五、發明說明（1〇1 ) 實例編號 結構 M.p. [°C] IC5〇 [μΜ] 126 ΝγΑ /-V_ F 229Z 0.013 127 0 o 159 0.0007 ° o 198 0.002 129 〇 0 196 0.001 130 206 0.0033 130a gQn_^~n!X^yij-ci 0 O 194 131 195 0.85 132 206 0.12 kt -1 r- 宁: -------------ti — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _-_B7 五、發明說明（1〇2 ) 實例編號 結構 M.p. [°C] IC5〇 [μΜ] 133 0 217 0.062 134 0 得自1 -(4-胺基-苯基）-六 氫 σ比咬-3-醇（Tong L.K.J· 等人；J. Amer. Chem· Soc 1960 ； 82, 1988). 207 0.48 135 202 1.1 136 办α 0 ο丄。 239 1.2 137 0 〇人。 219 0.044 138 0 95 0.42 139 0 217 1.7 蔡! 中1 丨—八 ------------噘.！訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（1〇3 ) 下文實例14至I6係為視情況進行氧化步驟之實施例。 實例14 5_氣-N_({(5S)_3_[3-氟基冰(1酮基_1( λ】4，心噻畊烷斗基）苯基】_2_酮 基-1，3-弓唑啶-5-基}甲基)_2•嗔吩曱醯胺 10
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -¾ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在〇°C下，將得自實例3之5-氯-N-({(SS)-3-[3·氟基-4_(1，4_噻口井 烧-4_基）本基]·2-_基-1，3-π号唾咬_5_基}甲基）-2-嗔吩甲醯胺(ο ι 克’ 0.22宅莫耳）在甲鮮（〇·77毫升）中，添加至過峨酸納（0 05 克，0·23毫莫耳）在水(〇·54毫升）中之溶液内，並將混合物在 〇°C下攪拌3小時。然後，添加i毫升DMF，並將混合物於 室溫下攪拌8小時。於添加另外50毫克過碘酸鈉之後，將 混合物再一次於室溫下授拌過夜。然後，使混合物與5〇毫 升水混合，並以抽氣濾出不溶性產物。以水洗滌及乾燥， 獲得6〇毫克（理論值之58%)結晶。 熔點：257°C ; Rf(矽膠，曱苯/醋酸乙酯1 : 1) = 0.54(起始物質= 0.46); IC50 值=1.1 //M ; MS (DCI) 489 (M+NH4 )，C1 圖樣。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 線· 1226330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（104 ) 實例15 5_氣_N_({(5S)_3-[4-(l，l_二酮基_1[又】6，4_噻畊烷_4_基)各氟苯基】_2_ 酮基-1，3-畤唑啶-5-基}甲基)-2-嗔吩甲醯胺之製備
將得自實例3之5_氯-N-({(5S)-3-[3-氟基-4-(1，4-噻啡烷冰基）苯 基]-2-酮基·1，3-4唑啶-5-基}曱基)_2_喧吩甲醯胺(〇.丨克，〇·22毫 莫耳）在3.32毫升1份水與3份丙酮之混合物中，與8〇毫克 (〇·66毫莫耳）Ν-甲基嗎福啉Ν_氧化物(ΝΜΟ)，及四氧化鐵在 I5 2-甲基-2-丙醇中之0.1毫升2.5%濃度溶液混合。將混合物在 室溫下攪拌過夜，並添加另外4〇毫克ΝΜ〇。將混合物再擾 拌一晚，然後倒入50毫升水中，並以醋酸乙酯萃取三次。 有機相於乾燥及濃縮後，獲得Μ毫克，而水相在藉抽氣過 濾移除不溶性固體後，獲得D毫克（合計為理論值之39% ) 2〇 標的化合物。 熔點：238°C ;
Rf (曱笨/醋酸乙酯1 : 1) = 0.14 (起始物質=0.46); IC50 值= 210nM ; MS (DCI) : 505 (M+NH4 )，Cl 圖樣· _ -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) ----I------I I --------^ · I I I I--I — -----------------------I (請先閱讀背面之注Jk.思事項再填寫本頁} 1226330
五、 發明說明（1〇5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例165-氣-N_{[(5S)_3-(3-氟基I嗎福啉基苯基)_2_嗣基Μ·噚唑咬_5基】 甲基卜2_噻吩曱醯胺N_氧化物 係經由以莽過氧鄰笨二曱酸之鎂鹽，處理得自實例^之％ 5氣批{[(5S)—3_(3_氟基4-嗎福咐基苯基)-2_酮基]，3-号嗤咬_5_基] 甲基}·2-嗔吩曱醯胺而獲得。 MS (ESI) : 456 (Μ+Η，21%，C1 圖樣)，439 (100% )· 下文實例31至35及丨仙至丨47係關於視情況進行之脒化步 驟。10自氰甲基苯基取代之5_氣-Ν-[(2·酮基_1，3·畤唑啶各基）甲基】_2_ 噻吩甲醯胺衍生物開始，製備脒類與脒衍生物之一般方法 將討論中t氰甲基笨基取代之5·氣_Ν-[(2-酮基义号唾咬_5· 基）甲基]_2_嗔吩曱醯胺衍生物（1·〇當量）與三乙胺(8 〇當量）， 在硫化氫與咐咬（約O.OSO.i莫耳/升）之飽和溶液中，一起 I5於室溫下攪摔一至二天。將反應混合物以醋酸乙酯（Et〇Ac) 稀釋，並以2N鹽酸洗滌。有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾 及在減壓下濃縮。使粗產物溶於丙酮（0·01·01莫耳/升）中 ’並與蛾化曱烷(40當量）混合。將反應混合物於室溫(RT) 下攪拌2至5 λ!、時，然後在減壓下濃縮。 20 使殘留物溶於甲醇（0.01-0.1莫耳/升）中，及為製備未經 取代之脒類，將其與醋酸銨（3當量）及氯化銨(2當量）混合 。為製備經取代之脒衍生物，將一級或二級胺類（15當量） 與醋酸(2當量）添加至曱醇性溶液中。於5_30小時後，在減 壓下移除溶劑，並將殘留物於RP8矽膠管柱（水/乙腈9/1·-107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 Τ 良 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（1〇6 ) 1/1+0.1%三氤醋酸）上，藉層析純化。 下列化合物係以類似方式製備： 實例31 : Ν·({3_[4-(2•胺基-2_亞胺基乙基）苯基】-2·酮基-1，3-畤唑啶-5-基}甲 5 基)-5-氣基-2-嗓吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 393 (M+H，100); HPLC(方法4): rt = 2.63 分鐘 實例32 : 5·氣-Ν-({3·[3_(4,5_二氫-1H-咪唑_2·基甲基）苯基】_2_酮基·1，3-畤唑 10 啶-5_基}甲基)-2-噻吩甲酿胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 419 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 2.61 分鐘 實例33 : 5_氣-Ν-[(3_{3-[2-亞胺基-2-(4-嗎福啉基）乙基】苯基}·2·酮基-1，3«哼 15 唑啶-5_基）甲基】_2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 463 (M+H9 100)； HPLC (方法 4) : rt = 2.70 分鐘 實例34 : 5·氣_N_[(3_{3-[2-亞胺基_2-(l-四氫吡咯基）乙基】苯基}-2-酮基-1，3> 20 畤唑啶·5·基）甲基】·2·噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 447 (Μ+Η，100); HPLC (方法 4) : rt = 2.82 分鐘 實例35 : Ν·({3-[3-(2·胺基-2-亞胺基乙基）苯基】-2-酮基-1，3-噚唑啶-5-基}甲 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（107 ) 基)-5-氣基-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 393 (M+H，100); HPLC (方法 4) : rt = 2.60 分鐘 實例140 5 5-氣-Ν-({3·[4-(4,5_二氩-1H·咪唑-2_基甲基）苯基】-2-酮基-1，P号唑 啶_5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 419 (M+H5 100)； HPLC (方法 4) ·· rt = 2.65 分鐘 實例141 10 5-氣_Ν_[(3·{4-[2·亞胺基-2-(4•嗎福咐基）乙基]苯基}-2-嗣基·1，3·σ号 嗤咬·5-基）甲基】-2-嗔吩甲酿胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 463 (Μ+Η，100); HPLC (方法4): rt = 2.65 分鐘 實例142 15 5·氣-N_[(3_{4_[2-亞胺基-2_(1-六氫吡啶基）乙基】苯基}_2_酮基-1，3· 口号唑啶_5_基）甲基】_2·噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 461 (Μ+Η，100); HPLC (方法 4) : rt = 2·83 分鐘 實例143 20 5-氣-Ν-[(3-{4-[2-亞胺基-2-(1-四氫吡咯基）乙基】苯基卜2-酮基-1，3· 畤唑啶_5·基）甲基】-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 447 (Μ+Η，100); HPLC (方法 4) : rt = 2.76 分鐘 實例144 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21〇χ 297ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226330 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（108)5-氣_N-[(3-{4-[2-(環戊基胺基)-2_亞胺基乙基】苯基}_2·酮基-1，3-口号 唑啶-5-基）曱基】_2·嗔吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 461 (M+H，100); HPLC (方法 4): rt = 2.89 分鐘 5 實例1455_氣-N-{[3-(4-{2-亞胺基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基】乙基}苯基)-2-酮 基-1，3-噚唑啶-5-基】甲基}-2·咳吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (%) = 475 (M+H，100); HPLC (方法4): rt = 2.79 分鐘 10 實例146 N-({3_[4-(2_苯胺基·2_亞胺基乙基）苯基】-2-酮基_1，3_畤唑啶-5-基} 曱基)_5_氣基-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z (% ) = 469 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) ·· rt = 2.83 分鐘 15 實例1475-氣·Ν-[(3_{4-[2-亞胺基_2_(2_吡啶基胺基）乙基】苯基卜2-酮基-1，3· 畤唑啶：基）甲基】-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ： m/z {% ) = 470 (M+H? 100)； HPLC (方法 4) ·· rt = 2.84 分鐘 20 下文實例148至151係關於BOC胺基保護基之移除： 移除Boc保護基（第三-丁氧羰基）之一般方法： R-/〇Jc r-nh2^ g 两人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -1線· -110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇9 ) 將三氟醋酸水溶液（TFA，約90%)逐滴添加至第三_ 丁氧幾 基-(Boc)保護之化合物，於氣仿或二氯曱烷中之冰冷溶液( 約〇·1至0.3莫耳/升）内。約15分鐘後，移除冷卻之冰，並 將混合物於室溫下攪拌大約2_3小時，然後使溶液濃縮，及 5在兩真空下乾燥。使殘留物溶於二氣甲烷或二氯甲燒/甲 醇中，並以飽和碳酸氫鈉或1Ν氫氧化鈉溶液洗滌。將有機 相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以少量硫酸鎂脫水乾燥及濃縮 。若適當則自醚或醚/二氣甲烷混合物，藉由結晶化作用 ，進行純化。 10 下列化合物係以類似方式，製自其相應之BoC-保護之先 質： 實例148 N-({3_[4_(胺基甲基)苯基]-2-嗣基-1，3_喝唾咬_5-基}甲基>5-氣基· 2·噻吩-羧醯胺 15 自實例92開始： MS (ESI) : m/z (% ) = 349 (M-NH2，25)，305 (100); HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3·68 (98)· Ι〇5 〇 ： 2.2 fJM 實例149 20 Ν-{[3-(4_胺基笨基)_2·嗣基-1，3_喝峻咬_5_基】甲基卜5·氣基_2_咳吩 甲醯胺 自實例93開始： MS (ESI) ： m/z (% ) = 352 (M+H? 25)； HPLC (方法 1): rt(% )= 3.50(100). -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） %------ --訂---------線—Αν. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330
A7 B7 五、發明說明（110) IC5〇 ： 2 μΜ 此化合物之一種替代之對掌異構物上純合成法，係顯示 於下文合成圖式中（亦參閱Delalande S.A.，DE28363〇5, I979 ;
Chem. Abstr. 90, 186926): 1. BuLi 2. 丁酸R-縮水甘油^旨〇、; V" 3.NH4GI/H20 cf 1 鄰苯二甲醯亞胺,DEAD/PPh3 2·) NHoNHhH,0在乙醇中 1
3，) 5-氣基-2-噻吩甲酸， EDC/HOBT
Zn/HCI^ Η2Ν 實例150 5·氣-N_({3-[4-(甘胺醯胺基)苯基]_2-酮基_1，3·畤唑啶_5-基}甲基)-2-噻吩曱醯胺 自實例152開始： 10 MS (ES-pos) ： m/z (%) - 408 (100)； HPLC (方法 3): rt(%) = 3.56(97)· IC5〇 ： 2 μΜ 實例151 5-(胺基甲基)-3-[4_(2·酮基小四氫吡咯基）苯基]-1，3_畤唑啶-2_酮 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 IAW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（111) 自實例60開始： MS (ESI) : m/z (%) = 276 (M+H，100); HPLC (方法 3) : rt (% ) = 2.99 (100). IC5 〇 · 2 //Μ 5 下文實例I52至166係關於苯胺-或苄胺-取代之〜嗤°定綱 ，使用各種試劑之胺基衍化作用： 實例152 5-氣·Ν_({3-[4_(Ν·第三-丁氧基羰基甘胺醯胺基）苯基】_2’基-1，3_畤唑啶-5_基}甲基)_2_噻吩甲醯胺
15 在〇°C下，將754毫克(2.1毫莫耳）Ν-{[3-(4-胺基苯基)_2__基-1，3-咩唑啶-5_基]甲基}-5-氣基-2-噻吩甲醯胺（得自實例149)， 添加至751毫克(4.3毫莫耳）Boc_#胺酸、870毫克(6.4毫莫耳） ΗΟΒΤ(1-羥基-1H-苯并三唑χΗ20)、179〇毫克（4.7毫莫耳） HBTU [六氟磷酸0-(苯并三唑-1·基)-N，N，Nf，Nf-izg甲基]及1.41毫 2〇升(12·9毫莫耳）N-曱基嗎福咁，在15毫升DMF/CH2C12(1: 1)中 之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後以水稀釋。 濾出已沉澱之固體並乾燥。產量：894毫克（理論值之79.7%) ， MS (DCI，NH3) : m/z (% ) = 526 (M+NH4，100); -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------—訂--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 Α? Β7 五、發明說明（112) HPLC (方法 3) : rt (% ) = 4.17 (97)· 實例153 N-[(3-{4-[(乙醯胺基）甲基】苯基卜2·酮基·1，3_畤唑啶-5_基）甲基】-5· 氣基-2-嗔吩甲酿胺 γυα 0 · ·；- ；,3 、人； 5人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 在〇°C下，將30毫克(0.082毫莫耳）N-({3-[4-(胺基甲基)苯基]-2-酮基-1，3-畤唑啶-5-基}曱基)-5-氯基-2-噻吩-敌醯胺（得自實例 148)在1.5毫升無水THF與1.0毫升無水二氯甲烷中之混合物 ，及0.02毫升無水吡啶，與醋酸酐(〇·〇ΐ5毫升，0.164毫莫耳） 混合。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加醚及結晶化，獲 15得產物。產量：3〇毫克（理論值之87% )， MS (ESI) : m/z (% ) = 408 (Μ+Η，18)，305 (85); HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3.78 (97). IC5〇 ： 0.6 μΜ 實例154 20 Ν_{[3-(4-{[(胺基羰基)胺基】甲基}苯基)_2網基-1，3_呤唑啶-5-基】- 甲基}-5-氣基-2-噻吩甲醯胺
-114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（113 ) 在室溫下，將0.19毫升(0.82毫莫耳）異氰酸三甲基矽烷酯 ，逐滴添加至3〇毫克(0.〇82毫莫耳）N-({3-[4-(胺基甲基）苯基]· 2-酮基-1，3-畤嗤咬士基}甲基>5-氯基-2-嗔吩-羧醯胺（得自實例 148)在1.0毫升二氯甲烷中之混合物内。將混合物攪拌過夜 5 ，並於添加醚之後，接著藉過濾獲得產物。產量：21.1毫 克（理論值之52%)， MS (ESI) ： m/z (% ) = 409 (M+H, 5)? 305 (72)； HPLC (方法 1) : rt (% ) = 3.67 (83). IC5〇 · 1.3 μΜ 10以幾基氣化物’使N_{[3-(4-胺基苯基)-2_酮基·1，3-号嗤咬各基】 甲基卜5-氣基-2_嗔吩叛醢胺醯基化之一般方法：
於氬氣下，將N-{[3_(4-胺基苯基>2-嗣基_丨，3_吟嗤啶_5_基]甲 20基卜5-氯基噻吩甲醯胺（得自實例149)(1.0當量）在無水二氯 曱烷/吡啶(I9: 1)中之大約0.1莫耳濃度溶液，逐滴添加至 適當氣化醯(2.5當量）中。將混合物擾拌過夜，然後與約5 當量PS緩血酸胺(Argonaut技術）及2毫升無水二氯甲烷混合 。將混合物溫和攪拌1小時，然後過濾及使濾液濃縮。二 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------AWT--------訂---------線 ^__w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（114) 適當則將產物藉預備之RP-HPLC純化。 下列化合物係以類似方式製備： 實例155 N_({3-[4_(乙醯胺基)苯基]_2_酮基·1，3-畤唑啶_5_基}甲基)-5_氣基-5 2-嘍吩-羧醯胺 LC-MS : m/z (% ) = 394 (Μ+Η，100); LC-MS (方法 6) : rt (% ) = 3.25 (100)· IC5〇 ： 1.2 μΜ 實例156 10 5_氣-Ν·[(2-酮基-3-{Η(2-噻吩基羰基)胺基】苯基Μ士呤唑啶_5_基) 甲基】-2-噻吩f醯胺 LC-MS ： m/z (%)= 462 (M+H? 100)； LC-MS (方法6):忖(％) = 3.87(100)· IC5〇 ： 1.3 μΜ 15 實例157 5-氣-Ν_[(3-{4_[(甲氧基乙醯基)胺基】苯基卜2_酮基-13·畤唑啶-5-基)-甲基]-2-嗔吩甲醯胺 LC-MS ： m/z (%)= 424 (M+H, 100)； LC-MS (方法 6): rt(% ) = 3.39 (100)· 20 IC5〇 ： 0.73 μΜ 實例158 Ν_{4·[5_({[(5·氣基_2_噻吩基)幾基]胺基}曱基)_2-酮基畤唑啶-3-基】苯基}·3,5-二曱基-4_異噚唑羧醯胺 LC-MS : m/z (% ) = 475 (Μ+Η，100). -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I. -1線· 1226330
五、發明說明（115 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 · 0.46 μΜ 實例159 5氣-Ν_{[3-(4-{[(3-氣基丙基)項酿基】胺基}苯基酮基_1，3^号唑 鳴-5-基】甲基}_2_嗜吩甲醯胺
10 將26.4愛克(〇·15毫莫耳）3-氣基_1-丙烧氯化石黃酿與〇·〇3毫升 (0.2毫莫耳）三乙胺，在35毫升無水二氣甲烷中之冰冷溶液 ’與35毫克(0.1毫莫耳）Ν_{[3分胺基苯基>2_酮基义3^f唑ϋ定· 5·基]-甲基}·5·氣基-2-噻吩-緩醯胺（得自實例⑽）混合。3〇分 鐘後，移除冷卻之冰，並將混合物在室溫下攪拌過夜，然 15後添加150毫克（約5·5當量）PS-緩血酸胺(Argonaut技術）與0.5 毫升二氯甲烷。將此懸浮液溫和攪拌2小時，及過濾（將樹 脂以二氣曱烷/甲醇洗滌），並使濾液濃縮。將產物藉預 備之RP-HPLC純化。產量：丨9·6毫克（理論值之4〇%)， LC-MS : m/z (% ) = 492 (M+H，100); 20 LC-MS (方法 5) : rt (% ) = 3.82 (91)· IC50 : 1·7 //Μ 實例160 5-氣·Ν·({3_[4-(1，1-二氧化-2-異嗔峻咬基)苯基]·2-網基夸唾唆 -5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 1226330 Α7 Β7 五、發明說明（116
5 將13.5毫克（0.027毫莫耳）5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氣基丙基)磺醯基] 胺基}苯基)-2-酮基-1，3-畤唑啶-5-基]甲基卜2·^塞吩-魏醯胺（得自 實例159)與7·6毫克(Ο·〇55毫莫耳）碳酸鉀，在〇.2毫升DMF中 之混合物，於100 °C下加熱2小時。於冷卻後，將混合物以 10二氯甲烷稀釋，及以水洗滌。使有機相乾燥及濃縮。殘留 物藉預備之薄層層析法（矽膠，二氯甲烷/甲醇95 : 5)純化 。產量：1.8毫克（理論值之14.4%)， MS (ESI) : m/z (% ) = 456 (M+H，15)，412 (100); LC-MS (方法 4) : rt (% ) = 3.81 (90). 15 IC5〇 ： 0.14 μΜ 實例161 5-氣_N_[((5S)_3-{4[(5-氯基戊醯基）胺基】苯基}_2-酮基-13-噚唑唆_ 5-基）甲基】·2-咳吩甲酿胺 --------------------訂---------線 —Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 cl
llril^sd cl 使〇·5克（U9毫莫耳）N-{[(5S)-3-(4_胺基苯基)·2-酮基-1，3-哼唾 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（117) 唆-5·基]甲基卜5-氣基噻吩甲醯胺（得自實例149)溶於27毫 升四氫吱喃中，並與〇·2克（129毫莫耳）5•氯戊醯氣及〇395毫 升(2·83毫莫耳）三乙胺混合。使混合物在減壓下濃縮，並於 石夕膠上層析’使用甲苯/醋酸乙酯=1 : 1 ·>醋酸乙酯梯度 5液。這獲得315毫克（理論值之52%)固體。 熔點：211°C.實例162 5_氣_N-({(5S)_2_酮基-冲分嗣基小六氩比咬基)苯基】y噚峻咬 _5_基卜甲基)-2-噻吩甲酿胺 10
------------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 於惰性條件下，將5毫升DMSO與30毫克NaH(60%，在石 蠟油中）混合，並將混合物在75t下加熱3〇分鐘，直到已停 止氣體釋出為止。然後逐滴添加290毫克(0.617毫莫耳）5_氣· N-[((5S)-3-{4_[(5_氯基戊醯基)胺基]苯基卜2_酮基Μ·崎唑唆_5•基) 甲基]_2_噻吩-羧醯胺（得自實例161)在5毫升二氣甲烷中之溶 2〇液，並將混合物於室溫下攪拌過夜。使反應終止，並將2 合物倒入100毫升水中，且以醋酸乙酯萃取。將已蒸發之有 機相於RP-8管柱上層析，並將產物以乙腈/水溶離。這獲 得2〇毫克（理論值之7·5%)標的化合物。 又 熔點：205°C ; -119-
訂---------線4 1226330 A7 ____B7___ 五、發明說明（118) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (300 MHz, d6 -DMSO) : 3 =1.85 (m，4H) 2.35 (m，2H)，3.58 (m，4H)， 3·85 (m，1HX 4.2 (t，1H)，4.82 (m，1H)，7.18 (d，1H，噻吩)，7.26 (d，2H)，7.5 (d，2H)，2.68 (d，1H，噻吩)，9.0仏111，(：〇1^)· IC5〇 ： 2.8 nM 5 實例163 5-氣_N-[((5S)_3-{4-[(3-溴基丙醯基)胺基】苯基}·2·酮基_l93_畤唑啶. 5-基）甲基]·2-嗔吩甲醯胺
丨師人 係以類似方式得自實例149。 it 164 15 5-氣_N_({(5S)_2_酮基·3-[4-(2酮基-1-一氮四圜基)苯基】·;ι，3_今唑啶 -5-基μ甲基)_2•咳吩甲醢胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係以類似方式，藉由得自實例⑹之開鏈溴基丙醯基化合 物之環化作用，使用NaH/DMSO獲得。 MS ⑽I) : m/z (% ) = 406 ([M+H]+，100)，C1 圖樣· __ -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格⑵◦ X 297公爱） 1226330 A7 _____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 玉、發明說明（119) IC5〇 · 380 nM 實例165 4-{4-[5-({[(5_氣基-2-噻吩基）幾基】胺基}甲基)-2_酮基分$唑啶 3_基】苯基卜3,5-二酮基_1_六氫吡畊羧酸第三-丁酯
;呼.1*1 15 將199毫克(0.85毫莫耳）Boc_亞胺基二醋酸、3〇〇毫克(2 2毫 莫耳）HOBT、0.66毫升（6毫莫耳）义曱基嗎福唯及⑷毫克 (I·7毫莫耳）HBTU之溶液，與3〇〇毫克(0·85毫莫耳）N_{[3♦胺 基苯基)-2-酮基-1，3-崎唑咬-5-基]•甲基}·5-氯基-2-噻吩-欺醯胺 在DMF與二氯曱烷(1 : 1)之6毫升混合物中混合。將混合物 攪拌過夜，以二氯甲烷稀釋，然後以水、飽和氯化銨溶液 、飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機 相以硫酸鎂脫水乾燥及濃縮。粗產物藉矽膠層析純化（二 氯甲烷/甲醇98: 2)。產量：m毫克（理論值之29%); MS (ESI) ： m/z (%) = 571 (M+Na? 82), 493 (100)； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 4·39 (90)·
IC 50 : 2 μΜ -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------^ ^_wl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f226330 A7 _B7_ 五、發明說明（120) 10 15 實例166 N-[((5S)-3-{4_[(3R)_3-胺基_2_酮基-1-四氫吡咯基】苯基}-2-酮基-1，3-畤唑啶-5·基）甲基】·5-氣基-2-噻吩甲醯胺三氟醋酸鹽 Η3^γ° γ° 〇
CKHN
Cl ο
B〇CNH‘ /COOH +
ΗΟΒΤ
^ EDC, DIEA r 画一 ^ 察導 if;: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl
Me3SI, K2C03 If： .
CH, BOCNH
TFA •線·
Cl
Cl 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N2·(第三-丁氧羰基)-Nl_{4-[(5S)-5_({[(5_氣基-2-噻吩基)羰基】胺基} 甲基)-2-酮基-1,3-畤唑啶各基】苯基}-D-甲硫胺酸醯胺 使429毫克(1.72毫莫耳）N-BOC-D-曱硫胺酸、605毫克（1.72毫 莫耳）N-{[(5S)-3-(4-胺基苯基)-2-酮基-1，3-哼唑啶-5·基]甲基}-5-氯 基_2_噻吩甲醯胺及527毫克(3.44毫莫耳）HOBT水合物，溶於 -122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（121 ) 35毫升DMF中，並與66〇毫克（3·44!毫莫耳）EDCI鹽酸鹽混合 ’然後與別9當克(5.334毫莫耳）N·乙基-二異丙基胺逐滴混合 。將混合物於室溫下授拌兩天。將所形成之懸浮液以抽氣 濾出，並將殘留物以DMF洗滌。將已合併之濾液與少量矽 5膠混合，在減壓下濃縮，及於矽膠上，使用甲苯-> T1〇EA7 梯度液層析。這獲得170毫克（理論值之17%)溶點i83°C之標 的化合物。
Rf(Si02,甲苯 / 醋酸乙酯=1 ·· 1) : 0.2. 1 H-NMR (30G MHz，d6-DMSO) ·· 5 = 1.4 (s，1H，BOC)，1.88-1 ·95 (m，2H)， 10 2.08 (s，3H，SMe)，2.4-2.5 (m，2H，被 DMSO 部份遮蔽)，3.6 (m，2H)，3.8 (m，1H)，4· 15 (m，2H)，4.8 (m，1H)，7·2 (1H，噻吩),7_42 (d，AB 系統之一 部份，2H)，7.6 (d，AB 系統之一部份，況)，7.7 (d，1H，噻吩），8.95 (t， 1H，CH2NHCO)5 9_93 (bs，1H，NH). (3R)_l_{4-[(5S)-5-({【(5-氣基-2-噻吩基)幾基】胺基}甲基)_2_酮基 15 11 号嗤咬·3_基】苯基}·2-酮基·3·四氫吡洛基胺基甲酸第三-丁酯 使Π0毫克（0·292毫莫耳）Ν2_(第三-丁氧羰基)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5·氣基-2-噻吩基)羰基]胺基}甲基)_2_酮基-i，3-哼唾啶_3_基] 苯基卜D-曱硫胺酸-醯胺，溶於2毫升DMSO中，並與178.5毫 克(0.875毫莫耳）碘化三曱锍及60.4毫克（0.437毫莫耳）碳酸鉀 20 混合，並將混合物在80°C下攪拌3.5小時。然後使混合物在 高真空下濃縮，並將殘留物以乙醇洗滌。留下99毫克標的 化合物。 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 5 =1.4 (s，1H，BOC)，1.88-2.05 (m，1H)， 2.3-2.4 (m，1H)，3.7-3.8 (m，3H)，3.8-3.9 (m，1H)，4.1-4.25 (m，1H)，4.25-4.45 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（122 ) (m，1H)，4.75-4.95 (m5 1H)，7.15 (1H，噻吩 X 7.25 (d，1H)，7.52 (d，AB 系統 之一部份，2H)，7.65 (d，AB 系統之一部份，2Η)，7·65 (d，1H，噻吩)， 9·〇(寬廣 s，1H)· N_【((5S)-3_{4_[(3R)_3·胺基冬酮基-i_四氫吼洛基】苯基}_2_酮基 5 11亏嗤咬_5_基）甲基】-5_氣基_2_嗔吩甲酿胺三氣醋酸鹽 使 97 毫克(0.181 毫莫耳）(3R)-1-{4_[(5s)-5_({[(5-氣基 _2_噻吩基) 幾基]胺基}甲基)_2_酮基-1，3-今唾淀-3-基]苯基卜2-_基-3-四氫 吡咯基胺基甲酸第三-丁酯懸浮於4毫升二氯甲烷中，添加 1.5毫升三氟醋酸，並將混合物於室溫下攪拌1小時。然後 10 ，使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物在RP-HPLC上純化（ 乙腈/水/ 0.1% TFA梯度液）。蒸發適當溶離份，獲得29毫 克（理論值之37%)熔點241°C(分解）之標的化合物。
Rf (Si02 9 EtOH/TEA = 17 ： 1) 0.19. 1H-NMR (300 MHz，d6 -DMSO) : (5 = 1.92-2.2 (m，1H)，2.4-2.55(m，1H，被 15 DMSO 吸收峰部份遮蔽)，3.55-3.65 (m，2H)，3.75-3.95 (m，3H)，4.1-4.3 (m，2H)，4.75-4.9 (m，1H)，7.2 (1H，噻吩)，7.58 (d，AB 系統之一部份， 2H)，7·7 (d，AB 系統之一部份，2H)，7.68 (d，1H，噻吩)，Μ (寬廣 s， 3H，NH3 )，8.9 (t，1H，NHCO). 下文實例167至170係關於在苯基取代之嘮唑。定_中引進 20石黃醯胺基團： 自5-氣-N_[(2_酮基-3-苯基号嗤咬-5·基）甲基]_2_嗔吩甲酿胺 開始，製備經取代磺醯胺之一般方法 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 A7
於氬氣及下，將5-氣_；^_[(2-酮基_3_苯基义3_嘮唑啶_5基 1〇甲基]_2·噻吩甲醯胺（得自實例％)添加至氣磺酸（12當量）&中 。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後倒入冰水中。 濾出所形成之沉澱物，以水洗滌並乾燥。 於氬氣及室溫下，接著使沉澱物溶於四氫呋喃（〇1莫耳/ 升）中，並與適當胺(3當量）、三乙胺（11當量）及二甲胺基 15吡啶(0·1當量）混合。將反應混合物攪拌I-2小時，然後在減 壓下濃縮。將所要之產物藉急驟式層析純化（二氣甲烷/ 曱醇混合物）。 下列化合物係以類似方式製備： 實例167 20 5-氣善((2_嗣基各[4·([四氫吼洛基確醜基）苯基】·ι，3-今嗤咬冬 基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) : m/z (% ) = 492 ([M+Na]+，100)，470 ([M+H]+，68)，C1 圖樣； HPLC (方法 3) : rt (% ) = 4.34 (100)· IC5〇 ： 0.5 μΜ -125- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） "~" --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（124) 實例168 5-氣-N-[(3-{4_[(4-甲基-1-六氮11比啡基)續酿基】苯基}_2·嗣基_1，3-σ夸 唑啶-5-基）甲基卜2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ·· m/z (% ) = 499 ([Μ+Η]+，100)，C1 圖樣； 5 HPLC (方法 2) : rt (% ) = 3·3 (100)· 實例169 5-氣-Ν-({2-嗣基-3-[4-(1-六氮11比唆基績酿基）苯基】-1，3-喝吐咬-5_ 基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ·· m/z (%) = 484 ([M+H]+，100)，C1 圖樣； 10 HPLC (方法 2) ·· rt (% ) = 4.4 (100)· 實例170 5"·氣-N-[(3-{4_[(4-經基-1-六氮11比咬基)確酿基】苯基}-2-網基_l，3_n亏 唑啶-5-基）甲基卜2-噻吩甲醯胺 MS (ESI) ·· m/z (% ) = 500 ([Μ+Η]+，100)，C1 圖樣； 15 HPLC (方法 3) : rt (% ) = 3.9 (100). 實例171 5_氣-Ν-({2·嗣基_3-[4-(l-四氮11比洛基）苯基】-1,3-11寻嗤咬-5-基}甲基 )-2-噻吩甲醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—--------^--------—^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 _B7_ 五、發明說明（125) 使780毫克（I·54毫莫耳）1-{4_[5-({[(5-氯基_2_噻吩基）羰基]胺 基1-甲基)-2-酮基-1，3·噚唑啶-3-基]苯基}脯胺酸第三-丁酯溶於 6毫升二氯甲烷與9毫升三氟醋酸中，並將混合物於40°C下 攪拌兩天。然後使反應混合物濃縮，並與醚及2N氫氧化鈉 5 水溶液一起攪拌。使水相濃縮，並與醚及2N鹽酸一起攪拌 。將此萃液之有機相以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮。使 粗產物於矽膠上層析（CH2 Cl2 /EtOH/濃NH3水溶液=100/1/0.1至 20/1/0.1)。這獲得28〇毫克（理論值之4〇%)產物。 MS (ESI) : m/z (% ) = 406 (M+H，100); 10 HPLC (方法 4) : rt = 3.81 分鐘 關於上文實例中所示HPLC與LC-MS數據之HPLC參數與LC-MS參數（滯留時間（rt)之單位為分鐘）： [1] 管柱：KromasilC18，L-R 溫度·· 3〇°C，流率=〇_75 毫升分鐘 Λ 溶離劑：A = 0.01MHC104，B = CH3CN，梯度液：->0.5 分鐘 98%
15 Α->4·5 分鐘 10%Α->6·5 分鐘 10%A
[2] 管柱：Kromasil C18 60*2, L-R 溫度：30°C，流率=0.75 毫升分 鐘」，溶離劑：A = 0.01MH3P04,B = CH3CN，梯度液：->0.5 分 鐘 90% A -> 4·5 分鐘 10% A -> 6.5 分鐘 10% A
[3] 管柱：Kromasil C18 60*2, L-R 溫度：3〇t：，流率=0.75 毫升分 20 鐘―1，溶離劑：A = 0.005 MHC104，B = CH3CN，梯度液：->0·5 分
鐘 98% A->4.5 分鐘 10% A->6.5 分鐘 10% A
[4] 管柱：對稱C182.1xl50毫米，管柱烘箱：50°C，流率= 0.6毫 升分鐘_1，溶離劑：八=0.6克30%濃度11(：1/升水，8 = 013€凡 梯度液：〇.〇分鐘90%Α->4·0分鐘10%A->9分鐘10%A -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： _線· 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（126)
[5] MHZ-2Q,儀器 Micromass Quattro LCZ
對稱管柱Cl8,5〇毫米χ2·1毫米，3·5微米，溫度：4〇°C，流率 = 〇·5毫升分鐘溶離劑A = CH3CN + 0.1%甲酸，溶離劑B =水 + 0.1%甲酸，梯度液：0.0分鐘10%八->4分鐘90%八>6分鐘90 5 %A
[6] MHZ-2P，儀器 Micromass Platform LCZ
對稱管柱C18,50毫米χ2·1毫米，3.5微米，溫度·· 40°C，流率 = 〇·5毫升分鐘―1，溶離劑A = CH3CN + 0.1%甲酸，溶離劑B=水 + 0.1%甲酸，梯度液：〇·〇分鐘10% A -> 4分鐘90% A -> 6分鐘90 10 % A
[7] MHZ-7Q，儀器 Micromass Quattro LCZ
對稱管柱C18,50毫米χ2·1毫米，3.5微米，溫度·· 40°C，流率 = 〇·5毫升分鐘溶離劑A = CH3CN + 0.1%甲酸，溶離劑B =水 + 0.1%甲酸，梯度液：〇.〇分鐘5%A->1分鐘5%A->5分鐘90 15 % A->6 分鐘 90% A 藉由固相擔體化合成，製備通式B畤唑啶酮之一般方法 與不同樹脂結合產物之反應，係在一組分離之反應容器 中進行。 使5-(漠基甲基)-3-(4-敦基-3-琐基苯基)-1，3·崎嗤《定(類似 2〇 US 4丨28654,實例2，使用LiBr/Bu3PO，在二甲苯中，製自環氧 溴丙烷與4_氟基-3-異氰酸硝基苯酯)(1.2〇克，3.75毫莫耳）與 乙基二異丙基胺(DIEA，1.91毫升，4.13毫莫耳）溶於DMSO (70 毫升）中，與二級胺（U當量，胺成份1)混合，及在55〇c下 反應5小時。將TentaGel SAM樹脂（5_00克，0.25毫莫耳/克） -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 ^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（127) 添加至此溶液中，並使混合物在75°C下反應48小時，將樹 脂過濾，以甲醇(MeOH)、二甲基甲醯胺(DMF)、MeOH、二 氯甲烷(DCM)及乙醚重複洗滌，並乾燥。使樹脂（5.00克）懸 浮於二氯甲烷(80毫升）中，與DIEA(10當量）及5-氯基噻吩-2-5 羰基氯[經由將5_氯基噻吩-2-羧酸(5當量）與1·氣基小二甲胺 基-2-甲基丙烯(5當量）在DCM(20毫升）中，於室溫下反應15 分鐘而製成]混合，並將混合物在室溫下反應5小時。將所 形成之樹脂過濾，以MeOH、DCM及乙醚重複洗滌並乾燥。 然後使樹脂懸浮於DMF /水（v/v 9 : 2, 80毫升）中，與 10 SnCl2*2H20(5當量）混合，並於室溫下反應18小時。將樹脂 以MeOH、DMF、水、MeOH、DCM及乙醚重複洗滌並乾燥 。使此樹脂懸浮於DCM中，與DEA(10當量）混合，及在0°C 下與氣化醯(5當量酸衍生物1)混合，並使混合物在室溫下 反應過夜。在反應之前，經由與1·二曱胺基小氯基-2-甲基 15 丙烯（1當量，以羧酸為基準）在DCM中，於室溫下反應15分 鐘，使羧酸類轉化成其相應之氣化醯。將樹脂以DMF、水 、DMF、MeOH、DCM及乙醚重複洗滌並乾燥。若所使用之 酸衍生物1為Fmoo保護之胺基酸，則在最後反應步驟中’ 經由與六氫吡啶/DMF(v/v，l/4)在室溫下反應15分鐘，移除 20 Fmoc保護基，並將樹脂以DMF、MeOH、DCM及乙醚洗滌並 乾燥。然後使用三氟醋酸(TFA)/DCM(v/v，l/l)，自固相移除產 物，濾出樹脂，及使反應溶液濃縮。將粗產物於矽膠上過 濾(DCM/MeOH，9: 1)，並蒸發，獲得一組產物B。 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 226330 A7 B7 五、發明說明（128)
F
〇2Nv 〇
TentaGelSAM* ,ΝΗ.
Ρ F
Cl 〇
Cl
m,If d • ti (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
h〇
B -130- -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !226330 五、發明說明（129) 藉由固相擔體化合成法製成之化合物： >&|| ΛΊΊ 兔例172 队({3_[3_胺基四氫吡咯基）苯基】_2 ^ ^ ^ 暴义3』亏唑啶_5_基}甲 基)_5_氣基-2-嗔吩甲醯胺
N，对 CI :'ΐ ί m 八 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似製備衍生物B之-般程序，使5克（125毫莫耳） TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1之四氫吡咯反應。在以 SnCl2*2H2〇還原後所獲得之苯胺’係未進行任何^ 一步醯 化步驟，將其自固相移除及濃縮。使粗產物於醋酸乙酯與 NaHC〇3溶液之間作分液處理，並使用NaC丨使有機相鹽析， 傾析及蒸發至乾燥。將此粗產物於矽膠上藉真空急驟式層 析純化（二氣甲烷/醋酸乙酯3 : 1_1 : 2)。 1H-NMR (300 MHz? CDC13) ： 1.95-2.08, br9 4H ； 3.15-3.30, br9 4H ； 3.65. 3.81，m，2H ; 3.89, ddd，1H ; 4.05, dd，1H ; 4.81，dddd，1H ; 6.46, dd，1H ;6.72, dd，1H ; 6.90, dd，1H ; 6.99, dd，1H ; 7.03, dd, 1H ; 7.29, d5 1H. 實例173N-[(3-{3-(尽丙胺醯基胺基)-4-[(3-羥丙基)胺基】苯基}-2·酮基 哼唑啶_5_基）甲基】-5-氣基-2-噻吩甲醯胺 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂 ---------線·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（130)
類似製備衍生物B之一般程序，使$克（I·25毫莫耳） TentaGel SAM樹脂，與作為胺衍生物1之一氮四圜，及作為 酸衍生物1之Fmoc_/3-丙胺酸反應。將移除後所獲得之粗產 10物’在曱醇中’於室溫下授摔48小時，並蒸發至乾燥。將 此粗產物藉逆相HPLC，使用水/ TFA/乙腈梯度液純化。 1 H-NMR (400 MHz，CD3 OD) : 2.31，tt，2H ; 3.36, t，2H ; 3.54, t，2H ; 3.62, t，2H ; 3.72, dd，1H ; 3.79, dd，1H ; 4.01，dd5 1H ; 4.29, dd，2H ; 4.43, t， 2H ; 4.85-4.95, m，1H ; 7.01，d，1H ; 4.48-7.55, m，2H ; 7.61，d，1H ; 7.84, 15 d, 1H. 實例174 队({3_[4_(3_胺基-1-四氫吡咯基)-3-頌基苯基】_2-酮基-1，3_畤唑啶-5_基卜甲基)-5·氣基_2_噻吩甲醯胺，r利 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
類似製備衍生物B之一般程序，使130毫克(32·5微莫耳）-132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1226330 __B7___ 五、發明說明（131 )
TentaGel SAM樹脂與作為胺衍生物1之3_四氫吡洛基胺基甲 酸第三-丁酯反應。將以5-氯基噻吩甲酸醯化後所獲得之硝 基苯衍生物，自固相移除及濃縮。將此粗產物藉逆相HPLC ，使用水/ TFA/乙腈梯度液純化。 5 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OH) ： 2.07-2.17, m? 1H ； 2.39-2.49, m, 1H ； 3.21- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.40, m，2H ; 3.45, dd，1H ; 3.50-3.60, m，1H ; 3.67, dd，1H ; 3.76, dd，1H ;3.88-4.00, m，2H ; 4.14-4.21，t，1H ; 4.85-4.95, m，1H ; 7.01，dd，1H ; 7.11，dd，1H ; 7.52, dd，1H ; 7.66, dd，1H ; 7.93, d，1H. 實例175 10 Ν-({3·【3·胺基-4_(1-六氫吼咬基）苯基】_2_嗣基·1，3_吟嗤咬_5_基}甲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似製備衍生物Β之一般程序，使no毫克(π·5微莫耳） TentaGel SAM樹脂與作為胺衍生物1之六氫吼淀反應。於還 原後所獲付之本胺，未進行任何進一步酿化步驟，將其自 固相移除及濃縮。將此粗產物藉逆相HPLC，使用水/ tFa 20 /乙腈梯度液純化。 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OH) ： 1.65-1.75, m5 2H ； 1.84-1.95, m5 4H ； 3.2〇. 3.28, m，4H ; 3.68, dd，1H ; 3.73, dd，1H ; 3.90, dd，1H ; 4.17, dd，1H ; 4.80-4.90，m，1H ; 7.00, dd，1H ; 7.05, dd，1H ; 7.30-7.38, m，2H ; 7.50， d5 1H. -133· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) ---- 1226330
五、發明說明（132) 實例176 唾咬-5- N_({3_[3_(乙醯胺基)_4_(1·四氫吡咯基）苯基卜2綱基玉时 基}-甲基)-5-氣基-2-噻吩甲醯胺 1 、
ο (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ίο 類似製備衍生物Β之一般程序，使13〇毫克(32·5微莫耳） TentaGel SAM樹脂，與作為胺衍生物1之四氫吡咯及作為酸 衍生物1之氯化乙醯反應。使粗產物於醋酸乙酯與NaHC03 溶液之間作分液處理，並使用NaCl使有機相鹽析，傾析並 蒸發至乾燥。將此粗產物於矽膠上藉真空急驟式層析（二 15 氣甲烷/醋酸乙酯1 : 1 - 0 : 1)純化。 1 H-NMR (400 MHz，CD3OH): 1.93-2.03，br，4H; 2.16, s，3H; 3.20-3.30, br，4H;3.70，d，2H;3.86，dd，lH;4.10，dd，lH;4.14，dd，lH;4.80-4.90, m，1H ; 7.00, d，1H ; 7.07, d，1H ; 7.31，dd，1H ; 7.51，d，1H ; 7·60, d，1Η· 2〇 下列化合物係類似一般程序製成。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 五、發明說明（133 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 177 0 2.62 79.7 178 C Oc:。 2.49 33.7 _ 丨中牙1 ；5|^' 3：-·
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 A7 _B7 五、發明說明（134 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 179 v°〇J Λί ΌΤ Ό 4.63 46.7 180 ο^ο 0 3.37 44.8 181 NdprNka 2.16 83 182 Ν c,^N^^-〇 2.31 93.3 183 Ογ° °γ°, Ν 2.7 100 184 3.91 51 一----- 中牙: pf人
I -136- —一 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（135 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 185 〇入^ 〇 ° c, 2.72 75.2 186 。 3.17 46 187 0 4.61 50.2 188 >n^!X〇 Λί OcN o 3.89 56.6 189 C1A> Oc: N〇 3.37 52.9 190 Cl^N^^-〇 〇 3.6 63. t i 9 -----------、 中利 E3 1 ^ 举理丨 ---*-----訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（136 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I--------------.-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 ____B7 五、發明說明（137 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 196 ο,χΓ ^ Ν 2.4 52.1 197 ς> Ν 3.13 48.9 198 Ογν； 2.67 75.5 199 °r^ j ΧΧ：Λ 2.72 65.7 200 °r^ cjf ΌΤ Ν 2.71 57.3 ,----- 察雜 :中3 [* V >：£. -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 戶币、.人 ------------—.-----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1226330 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明（138 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC Γ%1 201 〇 2.22 100 202 ο,ΛΓ Q：n Ο 3.89 75.7 203 >ν^!Τ° °r〇 Λί ΌΤ Ο 3.19 49.6 204 。分 2.55 88.2 205 3>^ν〇4° 〇«α> OcH Νς> Ν 2.44 68.6 206 cia3 KjC^ Νς> Ν 2.86 71.8 ¥3 甲利 -140- ------------— ·-----訂-------—線 Hr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（139 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 207 〇,λ> crN Νς> Ν 2.8 63.6 208 。4 2.41 77 209 2.56 67.9 210 OcN 〇 3.67 78.4 211 〇 O^^j- αΊ^Ν^Ν-^{-Ν^ι 〇%-^-UN 2.54 69.8 212 〇 /°Y° V jf A。 3.84 59.2 r-7j 蔡s 中ΐ w^h -t - 丨曰1 - -141 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（14〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%1 213 2.41 67.8 214 N 2.41 75.4 215 s>^r° ογΌ Λί XT ο 4.01 81.3 216 ο,Α) Όζ ο 3.46 49.5 217 〇υ° ν°\ NU, 4.4 60.2 218 0 〇/ 0 3.79 70.9 丨中利 _ 雄理 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.-----訂---------線 IIP· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330
S A7 B7 五、發明說明（141 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 219 υνγΛ"ν'〇~ν^ c,^ Y 0 4.57 51.5 220 χχ：Λ 2.68 100 221 Ό 4.53 63.5 222 〇.Λ> Ό： 2.66 89.2 223 >Ν^Τ° °r〇 0,43 ΌτΝ ο 4.76 69.3 224 0 0=^Ν 者 ΝΎ^Ο 〇 3.45 77.4 P 4. b：! -143· ---------------·-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（142 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 結構 滯留 時間 HPLC %] 225 。J : 3.97 ( 33.2 226 3.94 51.4 227 Oc： o 4.15 66.3 228 >n^!X° °r^ 〇,λΓ crN Ό 4.41 55.1 229 N 0 2.83 41.1 230 2.7 83 .------ rfr： '今h ‘ -144- W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（143) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 231 〇,A> Oc\ ο 4.39 64.2 232 4.85 74.9 233 >N^r° °r^° d cr Ό 4.17 41 234 4.21 61.8 235 Oc： 2.75 100 236 s^r 〇^〇 o 3.94 50 丨if 1 傘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明〇44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 237 >N^X〇 °r^ 〇,Λ> Ό：Ν Ο 4.65 75.8 238 4.4 75.3 239 〇 κ^：χν1η, 4.24 62.2 240 %^Ι° °r〇 Λί ΌΤ Ό 4.76 75.1 241 y~fr\X〇 °r〇 Οο 4.17 72.5 242 Ο,Λ) Ό：\ Ό 4.6 74.8 一 十 Η.’ί: 丨中 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------囔————丨訂---------線^n· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（145) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC %] 243 。A ; \Λ2 ί >1.6 244 r ο 4.71 ι 56.2 245 Ογ° V°v ΝΧ7 Ν< 0^ αα 4.86 62 246 ο 5.23 58.3 247 >^Τ° °rC ο,Α) Όγν ο 4.17 72.4 _ 卜:ρ利丨 U 4 .r二：《 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.-----^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1226330 A7 B7 五、發明說明（146 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 滯留 時間 HPLC [%] 248 r °Ί"° Τ 〇,Χ> N 3.35 59.6 249 o^° N 2.41 60.3 250 j NQ N 3.31 65.2 251 2.86 36.5 252 cjf ΌΤ Νς> N 2.69 89.8 卜r 0；^ - r ~ Ί 陣埋丨 -148- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !22633〇
五、發明說明（147 ) 實例 結構 滯留 時間 HPLC m 253 °γΌ jf ΚΧΝ s> Ν 2.81 67.4 254 jf ΌΤ ο 2.19 75.4 -— ___ ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
5 IX 固相擔體化合成法之所有產物，均藉由LC-MS作特徵鑒 定。使用下列分離系統，作為標準：具有UV檢測器（208-4〇〇毫微米）之册110〇，烘箱溫度4〇。(：，\\^^-對稱<：18管柱 (50毫米X 2.1毫米，3.5微米），流動相A : 99.9%乙腈/ 0.1%曱 I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時間 A ： % B ： % 流率 0.00 10.0 90.0 0.50 4.00 90.0 10.0 0.50 6.00 90.0 10.0 0.50 6.10 10.0 90.0 1.00 7.50 10.0 90.0 0.50 此等物質係使用Micromass Quattro LCZ MS，離子化作用·防I 正/負，進行檢測。 -149 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A7 B7 五、發明說明（148 ) 在上文列示之結構中，其包括基團 '、為 Ή
或-0 其係意謂於各情況中為 ^ -ΝΗ %或-OH官能基 \^L - v. ---------------·-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

Claims (1)

1226330 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 專利申請案第89127307號 ROC Patent Appln. No.89127307 修正後無劃線之申請專利範IS中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國93年7月12日送呈） (Submitted on July 12 , 2004) 一種通式⑴化合物 衣 口 〇 人 'Ν Ο
R1 (I)， 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中： R1表示2-噻吩，其係在5-位置上被基團取代，此基團 係得自包括氯、溴、甲基及三氟曱基， R2 表示 D-A-: 其中： 基團"A"表示次苯基； 基團’’D”表示飽和之5-至6-員雜環； 其係經由氮原子連接至”A”， 其具有直接鄰近該連結氮原子之羰基，及 其中一個碳環成員可被雜原子取代，此雜原子係得 自包括S、N及Ο ; 其中 上文所定義之基團ΠΑ”可視情況在相對於4唑啶酮 連接點之間位，被基團單-或雙取代，此基團係得自 151 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89629專利範圍-接1 1226330 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 包括氣、氣、瑞基、胺基、二氣甲基、甲基及氣基 R3，R4，R5，R6，R7 及 R8 各表示氫， 及其藥學上可接受之鹽及水合物。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式
N 〇
又 N 〇
10 15 及其藥學上可接受之鹽及水合物。 3. —種製備根據申請專利範圍第1或2項之經取代哼唾 啶酮之方法，其中 係根據替代方法 [A]使通式(II)化合物 〇 Λ Ν 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25
hn、r£ (II)， 其中 基團R2，R3，R4，R5，R6及R7係各如申請專利範圍第1 項中之定義 與通式(III)羧酸類 152
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1226330 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 H〇、/R T 10 其中 基團R1係如申請專利範圍第1項中之定義， 或者與其相應之幾基鹵化物，較佳為幾基氣化物，或 者與其相應之上文所定義之通式(III)羧酸類之對稱或混 合羧酐類， 在惰性溶劑中反應，若適當則於活化或偶合劑及/或 鹼存在下進行，獲得通式(I)化合物 R： 15 〇 -人
R' (I)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 其中 基團R^R'R^R'R^R6，!^及R8各如申請專利範圍 第1項中之定義， 或者根據替代方法 [B]使通式(IV)化合物
(IV)， 其中 -153 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1226330 A8 B8
A8 B8 C8 D8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 六、申請專利範圍 接著於惰性溶劑中，於光氣或光氣相當物例如羰基二 咪唑(CDI)存在下，環化而得通式(I)化合物 5 其中 基團RhR'R^R'R'R6，^7及R8各如申請專利範圍 10 第1項中之定義， 及/或 其中-對於替代’方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言-在 依此方式製成之化合物於分子中具有苯胺或午胺基團 之情況中，可接著進行此胺基與各種試劑之反應，譬 15 如羧酸類、羧酐類、羰基氣化物、異氰酸酯、磺醯基 氯化物或烷基i化物，而得其相應之衍生物， 及/或 其中-對於替代方法[A]及對於替代方法[B]兩者而言-在 依此方式製成之化合物於分子中具有苯環之情況中， 20 可接著進行與氯磺酸之反應，及然後與胺類反應，而 得其相應之磺醯胺類。 4. 一種用於預防及/或治療血栓性插塞病症之醫藥組成物 ，其包含至少一種根據申請專利範圍第1或2項之通 式(I)化合物，及一或多種醫藥上可接受之輔助劑或賦 25 形劑。 -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226330 六、申請專利範圍 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於製 造預防及/或治療金检性插塞病症，特別是心肌梗夷 、心狡痛（包括不安定絞痛）、血管造形術或冠狀主動脈 分流後之再堵塞與再狹窄、中風、暫時絕血性發作、 5 末梢動脈堵塞病症、肺插塞或深靜脈血栓形成之藥σ 或醫藥組成物。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於製 is»預防及/或治療猎由抑制Xa因子而受到正面影齊之 病症之藥品或醫藥組成物。 10 7·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於製 造治療散佈性血管内凝固（DIC)之藥品或醫藥組咸物 〇 · 8·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於製 造預防及/或治療譬如動脈粥瘤硬化、關節炎、阿耳 15 滋海默氏疾病或癌症之病症之藥品或醫藥组成物。 9·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物\其係用於製 造抑制Xa因子之藥品或醫藥組成物。 10•根射請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於防 止血液在活體外凝固，特別是在含有Xa因子之經堆積 20 血液或生物試樣之情況中。 -156 -
TW089127307A 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidnones and their use TWI226330B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI226330B true TWI226330B (en) 2005-01-11

Family

ID=7934434

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW083120747A TWI277615B (de) 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidinones and their use
TW089127307A TWI226330B (en) 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidnones and their use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW083120747A TWI277615B (de) 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidinones and their use

Country Status (50)

Country Link
US (8) US7157456B2 (zh)
EP (2) EP1261606B1 (zh)
JP (2) JP4143297B2 (zh)
KR (3) KR100804932B1 (zh)
CN (3) CN1900074B (zh)
AR (1) AR032436A1 (zh)
AT (1) ATE289605T1 (zh)
AU (2) AU775126C (zh)
BE (1) BE2008C046I2 (zh)
BG (1) BG65683B1 (zh)
BR (1) BR0017050B1 (zh)
CA (1) CA2396561C (zh)
CO (1) CO5251440A1 (zh)
CU (2) CU23208A3 (zh)
CY (2) CY2008019I1 (zh)
CZ (1) CZ301432B6 (zh)
DE (3) DE19962924A1 (zh)
DK (2) DK1526132T3 (zh)
DO (2) DOP2000000114A (zh)
EE (1) EE05169B1 (zh)
ES (2) ES2237497T3 (zh)
FR (1) FR08C0051I2 (zh)
GT (1) GT200000216A (zh)
HK (3) HK1092140A1 (zh)
HN (1) HN2000000267A (zh)
HR (2) HRP20020617B1 (zh)
HU (1) HU226522B1 (zh)
IL (2) IL149896A0 (zh)
LT (1) LTC1261606I2 (zh)
LU (1) LU91497I2 (zh)
MA (1) MA25646A1 (zh)
MX (1) MXPA02006241A (zh)
MY (1) MY140488A (zh)
NL (1) NL300370I2 (zh)
NO (4) NO323699B1 (zh)
NZ (2) NZ537058A (zh)
PE (1) PE20010963A1 (zh)
PL (2) PL201121B1 (zh)
PT (2) PT1526132E (zh)
RU (1) RU2297415C2 (zh)
SG (1) SG130939A1 (zh)
SI (2) SI1526132T1 (zh)
SK (1) SK287272B6 (zh)
SV (1) SV2002000245A (zh)
TR (2) TR200201636T2 (zh)
TW (2) TWI277615B (zh)
UA (1) UA73339C2 (zh)
UY (1) UY34152A (zh)
WO (1) WO2001047919A1 (zh)
ZA (1) ZA200204188B (zh)

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
JP2005519996A (ja) 2001-10-18 2005-07-07 ミシガン ステイト ユニバーシティー オキサゾリジノン類の製造方法及びその使用方法
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
WO2003035073A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) * 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2007537179A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換チオフェン−２−カルボン酸アミド、その製法及び薬物としての使用
MXPA06013213A (es) * 2004-05-13 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Int Nuevas amidas sustituidas del acido tiofencarboxilico, su obtencion y su uso como medicamentos.
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
WO2006002099A2 (en) * 2004-06-18 2006-01-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
ATE429423T1 (de) * 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
TW200612923A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Ferrer Int Oxazolidinone compounds and compositions and methods related thereto
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
WO2006078621A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
EP1685841A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7816382B2 (en) 2005-06-27 2010-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition
KR20080027890A (ko) 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
PE20070171A1 (es) * 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP1934208B1 (de) * 2005-10-04 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
CA2626623C (en) 2005-10-18 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
KR20140107671A (ko) * 2005-12-30 2014-09-04 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｅｔｐ 억제제로서 유용한 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
CN101460495B (zh) 2006-03-31 2013-08-14 财团法人乙卯研究所 具有杂环的化合物
NZ572201A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
JP5331681B2 (ja) 2006-04-20 2013-10-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EP2397138B1 (en) 2006-04-20 2013-12-11 Janssen Pharmaceutica NV Aromatic amide derivatives as C-KIT kinase inhibitors
MX2008013533A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa.
WO2007131179A1 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
US20080293704A1 (en) * 2007-01-05 2008-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. FACTOR Xa INHIBITORS
EP2141154A4 (en) * 2007-03-30 2011-06-01 Inst Med Molecular Design Inc OXAZOLIDINONE DERIVATIVE HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON 11-HYDROXYSTEOID DEHYDROGENASE TYPE I
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
US8530646B2 (en) * 2007-10-02 2013-09-10 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
JP5524852B2 (ja) * 2007-11-15 2014-06-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換アミド、それらの製造及び医薬品としての使用
JP2011506363A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 心不全の処置および／または予防用のオキサゾリジノン類
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
WO2009132051A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) * 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
US20110300214A1 (en) 2008-07-08 2011-12-08 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
JP2012516344A (ja) * 2009-01-30 2012-07-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
DK2442799T3 (da) 2009-06-18 2017-01-02 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Fast farmaceutisk sammensætning omfattende rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
SI2459555T1 (sl) 2009-07-31 2022-03-31 Krka, D.D., Novo Mesto Postopek kristalizacije rivaroksabana
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2485715A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
US8530501B2 (en) * 2009-12-17 2013-09-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US8742120B2 (en) * 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EP2521723A1 (en) * 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
AU2011215898B2 (en) 2010-02-11 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as Factor XIa inhibitors
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
WO2012051692A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
CA2824885A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US9221771B2 (en) 2011-04-11 2015-12-29 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
JP6325978B2 (ja) * 2011-05-06 2018-05-16 エギシュ ヂョヂセルヂャール ザートケルエン ミケデ レースヴェーニタールササーグ リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) * 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
EP2753619A2 (en) 2011-09-08 2014-07-16 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
US9233989B2 (en) * 2011-10-11 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CN103987697B (zh) 2011-10-14 2017-04-26 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物
SG11201401384UA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
EP2812329A2 (en) 2012-02-06 2014-12-17 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
US9562040B2 (en) 2012-04-06 2017-02-07 Indiana University Research And Technology Corporation Processes for preparing Rivaroxaban
US20150299160A1 (en) 2012-04-16 2015-10-22 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN104487436B (zh) * 2012-05-02 2017-05-24 信谊实验室有限公司 使用中间产物制备利伐沙班的改良方法
US20150133657A1 (en) * 2012-05-24 2015-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
US9409908B2 (en) 2012-08-03 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor XIa inhibitors
BR112015002293A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co di-hidropiridona pi como inibidores do fator xia
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
WO2014049552A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP3309158B1 (en) 2012-12-21 2022-03-16 Krka, tovarna zdravil, d.d. Crystalline form k of rivaroxaban and process for its preparation
ES2610020T3 (es) 2012-12-26 2017-04-25 Wanbury Limited Producto intermedio de rivaroxabán y preparación del mismo
BR112015011033A2 (pt) * 2012-12-26 2017-07-11 Wanbury Ltd derivado aldeído de oxazolidinonas substituídas
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
US9663505B2 (en) 2013-03-25 2017-05-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN104163819A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN105431428A (zh) * 2013-06-03 2016-03-23 拜耳制药股份公司 取代的苯并噁唑
US20160108039A1 (en) * 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
WO2015026761A1 (en) * 2013-08-19 2015-02-26 Amneal Pharmaceuticals Llc A process for the preparation of rivaroxaban
IN2014MU00072A (zh) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
WO2015111076A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of highly pure rivaroxaban crystal modification i
CN116987080A (zh) 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
KR102412045B1 (ko) 2014-05-22 2022-06-22 놀스 차이나 파마수티칼 컴퍼니., 엘티디. 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
CA2955071A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Grunenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
EP3186246A1 (en) 2014-08-25 2017-07-05 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (zh) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
RU2712272C2 (ru) 2015-03-20 2020-01-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы бета-секретазы
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
CN114874222A (zh) 2015-07-29 2022-08-09 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
US10336730B2 (en) 2015-08-05 2019-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted glycine derived FXIA inhibitors
EP3325476B1 (en) 2015-11-04 2018-09-26 Lonza Ltd Method for preparation of thiophene-2-carbonyl chlorides
PL3377176T3 (pl) 2016-02-23 2022-02-28 Morgandane Scientific, LLC Sposób leczenia pacjentów otrzymujących jednocześnie rywaroksaban i werapamil
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
WO2018001914A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2018127762A1 (en) * 2017-01-04 2018-07-12 Unichem Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP3505160A1 (en) 2017-12-31 2019-07-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors
CN115260117A (zh) * 2022-08-09 2022-11-01 江苏法安德医药科技有限公司 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
DE3884563T2 (de) 1987-10-21 1994-02-17 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
DK0623615T3 (da) 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
RU2154645C2 (ru) 1995-02-03 2000-08-20 Фармация Энд Апджон Компани Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5968962A (en) 1995-09-01 1999-10-19 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69734405T2 (de) 1996-07-15 2006-08-03 Sankyo Co., Ltd. Verwendung von CS-866 (Olmersartan) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arteriosklerose
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO1998054161A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
KR20010021645A (ko) 1997-07-11 2001-03-15 로렌스 티. 마이젠헬더 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
SK284577B6 (sk) 1997-11-12 2005-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
CA2318969A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Mikhail F. Gordeev Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
ZA99607B (en) 1998-01-27 1999-07-27 Rhone Poulenc Rorer Pharma Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors.
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
CA2327100A1 (en) 1998-05-18 1999-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
CA2389482A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Jackson B. Hester, Jr. Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AU2225901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
NZ560612A (en) 2005-02-14 2011-01-28 Epitopix Llc Polypeptides from staphylococcus aureus and methods of use
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
EP1934208B1 (de) 2005-10-04 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
AU2841401A (en) 2001-07-09
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
NO323699B1 (no) 2007-06-25
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
CN1900074B (zh) 2012-07-11
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
SV2002000245A (es) 2002-01-15
LU91497I2 (fr) 2009-01-19
CA2396561C (en) 2008-10-14
ZA200204188B (en) 2003-05-27
US7576111B2 (en) 2009-08-18
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
CY2008019I2 (el) 2009-11-04
US8530505B2 (en) 2013-09-10
IL205242A0 (en) 2011-07-31
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
AR032436A1 (es) 2003-11-12
US7592339B2 (en) 2009-09-22
GT200000216A (es) 2002-06-12
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
TW200422299A (en) 2004-11-01
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
BG106825A (en) 2003-02-28
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
UA73339C2 (en) 2005-07-15
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
TWI277615B (de) 2007-04-01
MY140488A (en) 2009-12-31
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
NO20070981L (no) 2002-08-14
EP1526132A3 (de) 2005-08-31
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
UY34152A (es) 2013-02-28
PL201121B1 (pl) 2009-03-31
US8822458B2 (en) 2014-09-02
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
BE2008C046I2 (zh) 2019-12-16
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
US7157456B2 (en) 2007-01-02
SI1261606T1 (zh) 2005-08-31
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
HU226522B1 (en) 2009-03-30
CN1262551C (zh) 2006-07-05
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
SG130939A1 (en) 2007-04-26
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
CN100549008C (zh) 2009-10-14
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
LU91497I9 (zh) 2019-01-02
CN1900074A (zh) 2007-01-24
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
EE200200341A (et) 2003-10-15
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
CU23423B7 (es) 2009-09-08
HK1092140A1 (en) 2007-02-02
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
IL205242A (en) 2011-12-29
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
NO2009001I2 (zh) 2010-05-11
US7585860B2 (en) 2009-09-08
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
NZ537058A (en) 2006-04-28
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
AU775126B2 (en) 2004-07-15
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
HN2000000267A (es) 2001-06-13
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
EE05169B1 (et) 2009-06-15
NZ519730A (en) 2005-02-25
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
PL355665A1 (en) 2004-05-04
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
BR0017050A (pt) 2002-11-05
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
FR08C0051I1 (zh) 2008-10-17
CN1434822A (zh) 2003-08-06
AU775126C (en) 2005-09-01
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
NO20023043L (no) 2002-08-14
IL149896A0 (en) 2002-11-10
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
CU23208A3 (es) 2007-06-20
CN1772751A (zh) 2006-05-17
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
PT1261606E (pt) 2005-07-29
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
US8129378B2 (en) 2012-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI226330B (en) Substituted oxazolidnones and their use
JP4598771B2 (ja) 複素環式化合物
KR20080059283A (ko) 뇌 순환 장애의 예방 및 치료를 위한 치환된옥사졸리디논을 포함하는 조합요법
KR20080067647A (ko) 미세혈관병증의 치료 및 예방
EA000924B1 (ru) Изоксазолиновые антагонисты рецептора фибриногена
TW201245187A (en) Pyrazole derivatives
AU2004202422A1 (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation