CZ301432B6 - Substituované oxazolidinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití v oblasti srážení krve - Google Patents
Substituované oxazolidinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití v oblasti srážení krve Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301432B6 CZ301432B6 CZ20022202A CZ20022202A CZ301432B6 CZ 301432 B6 CZ301432 B6 CZ 301432B6 CZ 20022202 A CZ20022202 A CZ 20022202A CZ 20022202 A CZ20022202 A CZ 20022202A CZ 301432 B6 CZ301432 B6 CZ 301432B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- chloro
- methyl
- phenyl
- hplc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 190
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 abstract description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 157
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 19
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 10
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 8
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[1-[2-(dimethylamino)acetyl]-6-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-7-yl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C(CCN2C(=O)CN(C)C)(C)C)=C2C=C1NC(N=C1NC=CC1=1)=NC=1NC=1C=CSC=1C(N)=O YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- IOMOVAPYJQVJDK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)CCC1 IOMOVAPYJQVJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLRCNCXTSFGOGG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(oxiran-2-ylmethyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC1 LLRCNCXTSFGOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZDTWJRYMXQXBX-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound CC=1C=CSC=1C(N)=O QZDTWJRYMXQXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQZBFUCRRYMCAS-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CN)CN1C1=CC=C(N2C(CCC2)=O)C=C1 HQZBFUCRRYMCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSCSRVHAIFYVEH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical class S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)NC1 ZSCSRVHAIFYVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNZQZWXLEQBGDK-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-2-hydroxypropyl)-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical class NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 JNZQZWXLEQBGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTTMEOJYEMXTOD-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1N1C(=O)OC(CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 BTTMEOJYEMXTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- XUUZBGPHLFARMT-GFCCVEGCSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C1=CC=C(N2C(CCC2)=O)C=C1 XUUZBGPHLFARMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VXIWZOWWQMRVRF-NSHDSACASA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 VXIWZOWWQMRVRF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HQZBFUCRRYMCAS-LBPRGKRZSA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C(N2C(CCC2)=O)C=C1 HQZBFUCRRYMCAS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJERYNQVBAYNLX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCCN1C1=CC=C(N)C=C1 OJERYNQVBAYNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYBFNNGXWGVIIT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-2-fluorophenyl)morpholin-3-one Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 OYBFNNGXWGVIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- CWYUNIAGLBIPIP-AWEZNQCLSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(CCC2)=O)C1 CWYUNIAGLBIPIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- SACOFAMTBDMJNN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-prop-2-enylthiophene-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NCC=C)S1 SACOFAMTBDMJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- TXOLUCZGHYRKIK-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(4-aminophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)OC(CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 TXOLUCZGHYRKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KGWSQTFKWUBMOC-NSHDSACASA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCSCC1 KGWSQTFKWUBMOC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZDSNUSXJVVDEEW-VIFPVBQESA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound S1C2=NC(C)=CC=C2C=C1N1C[C@H](CN)OC1=O ZDSNUSXJVVDEEW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HZEFJZMFCZYHBZ-LBPRGKRZSA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CN)C2)=O)C=C1F HZEFJZMFCZYHBZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N (e,2e)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N/O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004161 1,4-diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOLSRFQZMMEAA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-chlorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)CCC1 HFOLSRFQZMMEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYMDBUHBOEDTC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)CCC1 YYYMDBUHBOEDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMVXWHTQSNQOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-morpholin-4-ylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 RBMVXWHTQSNQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYOWTBYZRQSJIY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[3-[(5-chlorothiophene-2-carbonyl)amino]-2-hydroxypropyl]amino]phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(C=C1)=CC=C1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BYOWTBYZRQSJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIUZDTXQLZXAJD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)CCC1 QIUZDTXQLZXAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHOHFPMTUPOJU-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N=C=O)=CC=C1F KCHOHFPMTUPOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUILGEYLVHGSEE-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1CO1 DUILGEYLVHGSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFVSMPWXAASIQ-MRXNPFEDSA-N 2-[(2r)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)anilino]propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C([C@@H](O)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1=O CKFVSMPWXAASIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DUILGEYLVHGSEE-ZETCQYMHSA-N 2-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C[C@H]1CO1 DUILGEYLVHGSEE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QPGIJQUTGABQLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O QPGIJQUTGABQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEBIHTVWPSCEM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1F VJEBIHTVWPSCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRMWOZLLWMSBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-d][1,2]oxazole Chemical compound C1NCC2ON(C)CC21 VLRMWOZLLWMSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGKNUIZNFTVBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylmorpholin-3-one Chemical compound CC1OCCNC1=O LEGKNUIZNFTVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DQRFCVHLNUNVPL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O=C1OCN=C1 DQRFCVHLNUNVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBUAXVLPFRRBQR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 BBUAXVLPFRRBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUKKVMZZENXNSR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1SC=CC=1Cl PUKKVMZZENXNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Cl BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTDKJDVVFXVQK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 BRTDKJDVVFXVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLFBLRLPINBMA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-diaminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 ILLFBLRLPINBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZPXYKJYRUOFL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-nitrophenyl)morpholin-3-one Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)COCC1 IFZPXYKJYRUOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKLVPQJGYRUCN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-d][1,2]oxazol-5-yl)aniline Chemical compound C1C2ON(C)CC2CN1C1=CC=C(N)C=C1 AQKLVPQJGYRUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPNUQUMJMBCKB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-2,6-dimethylphenyl)morpholin-3-one Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1N1C(=O)COCC1 KPPNUQUMJMBCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYUBKIVPJXUON-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-2-chlorophenyl)-2-methylmorpholin-3-one Chemical compound O=C1C(C)OCCN1C1=CC=C(N)C=C1Cl JAYUBKIVPJXUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJXDWOYROYNRK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-2-chlorophenyl)-6-methylmorpholin-3-one Chemical compound O=C1COC(C)CN1C1=CC=C(N)C=C1Cl CXJXDWOYROYNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)COCC1 OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLNOHKRWQFNUDE-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-1-ylsulfonyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC1 PLNOHKRWQFNUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRMIWOLUCKNTN-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=NC=C1 VBRMIWOLUCKNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVSCMICIJQWMF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)methyl]morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C(=O)COCC1 YXVSCMICIJQWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBLPKFRZOWFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-3-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 VSBLPKFRZOWFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKHPQFFQRKOJC-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 FTKHPQFFQRKOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCCC1 TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAASCUUHAHDMZ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-yl-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N)=CC=C1N1CCCC1 VAAASCUUHAHDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAARCWOADCWLA-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCC1 URAARCWOADCWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFAZQVAWSOPHRZ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(4-piperidin-1-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CO)CN1C1=CC=C(N2CCCCC2)C=C1 JFAZQVAWSOPHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVQVSGACKTALD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(3-oxomorpholin-4-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 UWVQVSGACKTALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXYGWOWNPRMRE-AWEZNQCLSA-N 5-bromo-n-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 RPXYGWOWNPRMRE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)S1 COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMJYVDXDRTKPZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[(2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C1 DEMJYVDXDRTKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXRTGZTLBFDER-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-hydroxy-3-[3-methyl-4-(3-oxomorpholin-4-yl)anilino]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2C(COCC2)=O)C(C)=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 CVXRTGZTLBFDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEJMKXHLJUMGM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-hydroxy-3-[4-(2-methyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-d][1,2]oxazol-5-yl)anilino]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1C2ON(C)CC2CN1C(C=C1)=CC=C1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 OXEJMKXHLJUMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMRQXXUAFSBCM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-hydroxy-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)anilino]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2C(COCC2)=O)C=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 OKMRQXXUAFSBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJVSLEYKVOVXPZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-hydroxy-3-[4-(4-oxopiperidin-1-yl)anilino]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCC(=O)CC2)C=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 WJVSLEYKVOVXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQILUJPNJCWCF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-hydroxy-3-[4-(triazol-1-yl)anilino]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2N=NC=C2)C=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 AKQILUJPNJCWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDMSRDJAOCFFD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-hydroxy-3-[4-[(3-oxomorpholin-4-yl)methyl]anilino]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CN2C(COCC2)=O)C=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 VLDMSRDJAOCFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTXAWHWQFQXIK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-hydroxy-3-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]anilino]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound OCC1CCCN1C(C=C1)=CC=C1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 NMTXAWHWQFQXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPNAWHNWCPPKU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-hydroxy-3-[4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]anilino]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1C(CO)CCCN1C(C=C1)=CC=C1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 LNPNAWHNWCPPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPNDIFDXSQAHS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[3-(3-chloro-4-pyrrolidin-1-ylanilino)-2-hydroxypropyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2CCCC2)C(Cl)=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 YWPNDIFDXSQAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAXDGLYXUGKZGN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[3-(3-cyanoanilino)-2-hydroxypropyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 IAXDGLYXUGKZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYMXRXBBHPDNH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[3-(4-cyanoanilino)-2-hydroxypropyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 WFYMXRXBBHPDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZBUNXZHKHYFGK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[3-[3-chloro-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)anilino]-2-hydroxypropyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2C(CCC2)=O)C(Cl)=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 HZBUNXZHKHYFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUPIIJSHZYYHO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[3-[3-cyano-4-(3-oxomorpholin-4-yl)anilino]-2-hydroxypropyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2C(COCC2)=O)C(C#N)=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 YSUPIIJSHZYYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRZZJNIBNHRPSA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[3-[3-fluoro-4-(3-oxomorpholin-4-yl)anilino]-2-hydroxypropyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2C(COCC2)=O)C(F)=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 IRZZJNIBNHRPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBKYNIODVTCON-LBPRGKRZSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-2-oxo-3-(2-oxo-3-propan-2-yl-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C([C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC=C2N(C(OC2=C1)=O)C(C)C)NC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 WNBKYNIODVTCON-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IQOWGQZZKKHHOD-HNNXBMFYSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-2-oxo-3-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCCC2)C1 IQOWGQZZKKHHOD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VWZJPRSLXFXBIU-AWEZNQCLSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-2-oxo-3-(6-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=NC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C1 VWZJPRSLXFXBIU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NWNJMGFPKUJZAK-ZDUSSCGKSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(2-oxoazetidin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(CC2)=O)C1 NWNJMGFPKUJZAK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QHHSMTMRHRZXPG-HNNXBMFYSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(CCCC2)=O)C1 QHHSMTMRHRZXPG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MAOZUYDDGGFCKF-ZDUSSCGKSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)=CC=C1N1CCOCC1 MAOZUYDDGGFCKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UDUYCVOUOVCOFL-ZDUSSCGKSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)=CC=C1N1CCSCC1 UDUYCVOUOVCOFL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FAKWSAHEBQZTOC-AWEZNQCLSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-3-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCOCC2)C1 FAKWSAHEBQZTOC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UTGGEGWCQFMLAP-HNNXBMFYSA-N 5-chloro-n-[[(5s)-3-[4-(diethylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 UTGGEGWCQFMLAP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OUVWLQSDEQSQIB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[2-oxo-3-(4-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCCCC2)C1 OUVWLQSDEQSQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOWGQZZKKHHOD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[2-oxo-3-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCCC2)C1 IQOWGQZZKKHHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQBPPBBKPKAMR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[2-oxo-3-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)=CC=C1N1CCCC1=O AYQBPPBBKPKAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHIEDRXKJQDCC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[2-oxo-3-[4-(4-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCC(=O)CC2)C1 SMHIEDRXKJQDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUZANKQWACRXDD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[2-oxo-3-[4-(thiophene-2-carbonylamino)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC(NC(=O)C=3SC=CC=3)=CC=2)C1 HUZANKQWACRXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCMULVNWOFNAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[2-oxo-3-[4-(triazol-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2N=NC=C2)C1 OFCMULVNWOFNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAAAXOTFLYFEQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-(3-chloro-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=C(Cl)C(N3CCCC3)=CC=2)C1 JOAAAXOTFLYFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADWRZXMZVQXHY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)=CC=C1N1CCOCC1 JADWRZXMZVQXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJHJLKLYFFZILW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-[3-(2-imino-2-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=C(CC(=N)N3CCCC3)C=CC=2)C1 RJHJLKLYFFZILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPFDUSLNEIQQSS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-[3-(cyanomethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=C(CC#N)C=CC=2)C1 DPFDUSLNEIQQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CINLGKARBZRUHA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-[3-chloro-4-(2-methyl-5-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound O=C1COC(C)CN1C1=CC=C(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)C=C1Cl CINLGKARBZRUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFAOYFYUAVBEM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-[4-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2S(CCC2)(=O)=O)C1 QFFAOYFYUAVBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUZIZRHDJTNRW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)C=C1 CXUZIZRHDJTNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDSZEWNGUNWLC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-[4-[(2-methoxyacetyl)amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)COC)=CC=C1N1C(=O)OC(CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 BKDSZEWNGUNWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGQFQVUKWORHKK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-[4-[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound OCC1CCCCN1C1=CC=C(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)C=C1 IGQFQVUKWORHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMNNLBKERMQPF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[3-[4-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound OCC1CCCN1C1=CC=C(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)C=C1 BPMNNLBKERMQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGYCLNPGJLAGSK-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 HGYCLNPGJLAGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)S1 VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUDAELDAIZDDT-UHFFFAOYSA-N 6-methylmorpholin-3-one Chemical compound CC1CNC(=O)CO1 SKUDAELDAIZDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYBPWHILGLKFA-UHFFFAOYSA-N ClC1(SC=CC1)C(=O)O Chemical compound ClC1(SC=CC1)C(=O)O WOYBPWHILGLKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MAFASBBXKTVAPS-QGZVFWFLSA-N O=C1O[C@H](CN1C1=CC=C(C=C1)N1C(COCC1)=O)C1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)C)=O Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC=C(C=C1)N1C(COCC1)=O)C1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)C)=O MAFASBBXKTVAPS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZPGVLDQXMSGLHG-UHFFFAOYSA-N [1-(4-aminophenyl)piperidin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CC(CO)CCC1 ZPGVLDQXMSGLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNODKXGKFKOCM-UHFFFAOYSA-N [1-(4-aminophenyl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(CO)CCC1 JKNODKXGKFKOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009246 art therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSBFDVRBFVOBAK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-morpholin-4-ylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 FSBFDVRBFVOBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKPKIOFQNTCEV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCCC1=O KHKPKIOFQNTCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKSWMRKMBTSMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1C1=CC=C(N)C=C1 SYKSWMRKMBTSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- BAQKJENAVQLANS-UHFFFAOYSA-N fenbutrazate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)OCCN(C1C)CCOC1C1=CC=CC=C1 BAQKJENAVQLANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002533 fenbutrazate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- LSEBNNVPNHIBJL-UHFFFAOYSA-N n-(3-anilino-2-hydroxypropyl)-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 LSEBNNVPNHIBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POARDALZIITFTP-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-n-cyclopropylacetamide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1N(C(=O)C)C1CC1 POARDALZIITFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFELUFGHFLYZEZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=C(N)C=C1 QFELUFGHFLYZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLWJZMYONSNHQ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 GPLWJZMYONSNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTGQGAYMHWGBC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)SC=1C(=O)NCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 UKTGQGAYMHWGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MORAMQXLQFKNTC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-amino-4-(3-oxomorpholin-4-yl)anilino]-2-hydroxypropyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2C(COCC2)=O)C(N)=CC=1NCC(O)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 MORAMQXLQFKNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRFEYZOFGCGPG-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[4-(azetidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCC2)C1 UBRFEYZOFGCGPG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XVEMBZCTWXFDEQ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-oxo-3-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)NCC(OC1=O)CN1C(C=C1)=CC=C1N1CCCC1=O XVEMBZCTWXFDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDAIONOPSCCPT-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(3-acetamido-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)=CC=C1N1CCCC1 JWDAIONOPSCCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYPOYBBRVGBAW-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[3-(3-aminopropanoylamino)-4-(3-hydroxypropylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=C(NCCCO)C(NC(=O)CCN)=CC(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)=C1 IDYPOYBBRVGBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSHNMCDQUNQDA-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[4-(2-amino-2-cyclopentyliminoethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC(CC(=N)NC3CCCC3)=CC=2)C1 SJSHNMCDQUNQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCGZANAEJURZIR-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[4-(2-amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 NCGZANAEJURZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXFERSMJVXBHV-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[4-(2-amino-2-pyridin-2-yliminoethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1OC(=O)N(C=2C=CC(CC(=N)NC=3N=CC=CC=3)=CC=2)C1 NKXFERSMJVXBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSQBVNRIDCZDCS-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[4-(acetamidomethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNC(=O)C)=CC=C1N1C(=O)OC(CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 OSQBVNRIDCZDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDPEZVHGAYYBV-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[4-[(carbamoylamino)methyl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNC(=O)N)=CC=C1N1C(=O)OC(CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 VEDPEZVHGAYYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYOXLDFXWCASJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[4-[acetyl(cyclopropyl)amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N2C(OC(CNC(=O)C=3SC(Cl)=CC=3)C2)=O)C=CC=1N(C(=O)C)C1CC1 XCYOXLDFXWCASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJUIIVNTVDABG-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[4-[acetyl(methyl)amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1N1C(=O)OC(CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 QGJUIIVNTVDABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PCEMTBKNDSHYGA-AWEZNQCLSA-N tert-butyl 4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CN)C2)=O)C=C1F PCEMTBKNDSHYGA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UXWQXBSQQHAGMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-aminophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(N)C=C1 UXWQXBSQQHAGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOXDHYXNJADXDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[5-[[(5-chlorothiophene-2-carbonyl)amino]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]anilino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1N1C(=O)OC(CNC(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C1 DOXDHYXNJADXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Substituované deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I pusobící jako antikoagulanty a selektivní inhibitory krevního srážecího faktoru Xa.sub.,.n., zpusob jejich výroby, jakož i jejich použití jako úcinných látek v lécivech pro profylaxi a/nebo ošetrení thromboembolických onemocnení.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká oblasti srážení krve. Obzvláště se týká nových derivátů oxazolidinonu, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití jako účinných látek v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Srážení krve je ochranný mechanismus organismu, pomocí kterého se mohou defekty ve stěnách cév rychle a přijatelně „utěsnit“. Tak se může ztráta krve vyloučit, popřípadě minimalizovat, is Utišení krvácení po poranění cévy se provádí v podstatě srážecím systémem, při kterém se vyvolává enzymatická kaskáda komplexních reakcí plasmových proteinů. Přitom se účastní početné faktory srážení krve, přičemž u každého, pokud je aktivován, se převede odpovídající inaktivní předstupeň na svojí aktivní formu. Na konci kaskády stojí přeměna rozpustného fibrinogenu na nerozpustný fibrin, takže dochází ke krevní sraženině. Tradičně se rozlišuje při srážení krve mezi intrinsickým a extrinsickým systémem, které vyúsťují v závěrečné společné reakční cestě. Při tom přísluší faktoru Xa, který je tvořen z proenzymu faktoru X, klíčová role, neboť spojuje obě cesty srážení. Aktivovaná serinproteáza Xa štěpí prothrombin na thrombín. Vzniklý thrombín opět štěpí sám fibrinogen na fibrin, vláknitě-rosolovitou sraženinu. Kromě toho je thrombín potentní iniciátor agregace thrombocytů, která má rovněž značný přínos při hemostase.
Zachování normální hemostasy - mezi krvácením a thrombosou - podléhá komplexnímu regulačnímu mechanismu. Nekontrolovaná aktivace srážecího systému nebo defektní inhibice aktivačních procesů může způsobovat tvorbu lokálních thrombů nebo embolií v cévách (arterie, žíly, lymfatické cévy) nebo srdečních dutinách. Toto může vést k závažným onemocněním, jako je srdeční infarkt, angína pectoris (za zahrnutí instabilní angíny), reokluse a restenosy po angioplastii nebo aortokoronámím bypassu, mozková mrtvice, transitorické ischemícké ataky, onemocnění periferní arterielní neprůchodnosti, plicní embolie nebo hluboké žitní thrombosy. Tato onemocnění jsou dále souhrnně označována také jako thromboembolická onemocnění. Kromě toho může vést hyperkoagulabilita - systemicky - při spotřební koagulopatii k disseminovanému intravasálnímu srážení.
Tato thromboembolická onemocnění jsou nej častější příčinou morbidity a mortality ve většině průmyslových zemí (Pschyrembel, Klinisches Wórterbuch, 257. vydání, 1994, Walterde Gruyter Verlag, str. 199 a další, klíčové slovo „Blutgerinnung“; Rómpp Lexikon Chemie, verse 1.5,1998, to Georg Thieme Verlag Stuttgart, klíčové slovo „Blutgerinnung“; Lubert Stryer, Biochemie,
Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, str. 259 a další).
Antikoagulanty, známé ze stavu techniky, to znamená látky pro inhibici nebo potlačení srážení krve, mají různé, často značné nevýhody. Eficientní metoda ošetření, popřípadě profylaxe throm45 boembolických onemocnění se jeví v praxi proto jako velmi obtížná a neuspokojivá.
Pro terapii a profylaxi throm boembolických onemocnění nachází za prvé použití heparin, který se aplikuje parenterálně nebo subkutánně. Na základě dobrých farmakologických vlastností je sice v současné době stále více nízkomolekulámí heparin výhodný, ovšem stím se v následujícím uváděné nevýhody, které vznikají při terapii s heparinem, nevyloučí. Tak je heparin orálně neúčinný a má pouze poměrně nepatrný poločas. Heparin současně inhibuje více faktorů kaskády srážení krve, dochází tedy k neselektivnímu účinku. Kromě toho existuje vysoké riziko krvácení, obzvláště může se vyskytovat krvácení v mozku a krvácení v gastrointestinálním traktu a může docházet k thrombopenii, alopecia medicomentose nebo osteoporose (Pschyrembel, Klinisches
Wórterbuch, 257. vydání, 1994, Walter de Gruyter Verlag, str. 610 a další, klíčové slovo
-1 CZ 301432 B6 „Heparin“; Rompp Lexikon Chemie, verse 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, klíčové slovo „Heparin“),
Další třídu antikoagulantů představují antagonisty vitaminu K. K těmto patří například 1,35 indandiony, především sloučeniny jako je warfarin, fenoprokumuron, dikumarol a jiné deriváty kumarinu, které neselektivně inhibují syntesu různých produktů určitých na vitaminu K závislých srážecích faktorů v játrech. Mechanismem účinku je způsobeno, že účinek ale nastává velmi pomalu (latentní doba až do nástupu účinku 36 až 48 hodin). Sloučeniny se sice mohou aplikovat orálně, na základě vysokého rizika krvácení a úzkého terapeutického indexu je ale nutné nákladio né individuální nastavení a pozorování pacientů. Kromě toho jsou popsané další vedlejší účinky, jako jsou gastrointestinální poruchy, vypadávání vlasů a nekrosy kůže (Pschyrembel, Klinisches Wórterbuch, 257, vydání, 1994, Walter de Gruyter Verlag, str, 292 a další, klíčové slovo „Cumarinderivate“; UIlman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. vydání, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985-1996, klíčové slovo „Vitamin K“).
V novější době bylo popsáno nové terapeutické použití pro ošetření a profylaxi thromboembolických onemocnění. Cílem této nové terapeutické aplikace je inhibice faktoru Xa (viz WO 99/37304; WO 99/06371; J. Hauptmann, J. Stiirzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrém, Factor Xa inhibitors by classicals and combinatorial chemistry, DDT
1998, 3, 223; F- Al-Obeidi, J, A. Ostrém, Factor Xa-inhibitors, Exp, Opin. Ther. Patents 1999,
9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63. Přitom se ukázalo, že jak peptidické, tak nepeptidické sloučeniny jsou na zvířecích modelech účinné jako inhibitory faktoru Xa.
Úkolem předloženého vynálezu je tedy příprava nových substancí pro ošetření onemocnění, které by měly velkou terapeutickou šíři.
Měly by být obzvláště vhodné pro eficientní profylaxi a/nebo ošetření thromboembol ických onemocnění a přitom by měly výše uváděné nevýhody stavu techniky - alespoň částečně - odstranit, přičemž se pod pojmem „thromboembolická onemocnění“ ve smyslu předloženého vynálezu rozumí obzvláště závažná onemocnění, jako je srdeční infarkt, angína pectoris (za zahrnutí instabilní angíny), reokluse a restenosy po angioplastii nebo aortokoronámím bypassu, mozková mrtvice, transitorické ischemické ataky, periferní arterielní závěrová onemocnění, plicní embolie nebo hluboké žilní thrombosy.
Dalším úkolem předloženého vynálezu je příprava nových antikoagulantů, které inhibují se zvýšenou selektivitou faktor srážení krve Xa, přičemž by měly být, alespoň částečně, vyloučeny problémy metod terapie throm bol ických onemocnění, známých ze stavu techniky,
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované oxazolidinony obecného vzorce I
CZ 3U1432 Bb ve kterém
R1 značí 2-thíofen, který je v poloze 5 substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 značí skupinu D-Apřičemž io zbytek „A“ značí fenylen;
zbytek „D“ značí nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který je spojen s „A“ přes dusíkový atom, který má v přímém sousedství se spojovacím dusí15 kovým atomem karbony lovou skupinu a ve kterém může být uhlíkový člen kruhu nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující S, N a O;
přičemž výše definovaná skupina „A“ může být v meta poloze ve vztahu k připojení k oxazolídinonu popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu a
R3, R4, R5, R6, R7 a R8 značí vodíkový atom, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a hydráty solí.
Obzvláště výhodný je substituovaný oxazolidinon vzorce
a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a hydráty solí.
Dosud jsou oxazolidinony popsány v podstatě pouze jako antibiotika, ojediněle také jako MAOinhibitory a fibrinogen-antagonisty (přehled: Riedl B., Endermann R.t Exp. Opin. Ther. Patants 1999, 9 (5), 625), přičemž pro antibakteriální účinek se jeví být jako esenciální malá 5-(acylaminomethylová) skupina (výhodně 5-(acetyl-aminomethylová) skupina).
Substituované aryl- a heteroarylfenyloxazolidinony, u kterých může být na dusíkový atom oxazolidinonového kruhu vázaný jednou nebo několikrát substituovaný fenylový zbytek a které mohou mít v poloze 5 oxazolidinonového kruhu nesubstituovaný N-methyl-2-thiofenkarboxamidový zbytek, jsou známé z US-patentových spisů US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 a US-A-5 565 571.
-3CZ 301432 B6
Kromě toho jsou známé benzamidin obsahující oxazolidinony jako syntetické mezistupně při syntese faktor Xa-inhibitorů, popřípadě fibrinogenantagonistů (WO-A-99/31092, EP A623 615).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mohou v závislosti na substitučním vzoru existovat ve stereoizomemích formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo nějako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí běžně známých způsobů na stereo i zomemě jednotné tu součásti.
Dále se mohou určité sloučeniny obecného vzorce I vyskytovat v tautomemích formách. Toto je pro odborníky známé a takovéto sloučeniny jsou rovněž zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Fyziologicky neškodné, to znamená farmaceuticky přijatelné soli, mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Jako farmaceuticky přijatelné soli je možno uvést také soli s obvyklými bázemi, jako jsou naprí25 klad soli alkalických kovů (například sodné nebo draselné soli), soli kovů alkalických zemin (například vápenaté nebo horečnaté soli) nebo soli amoníové, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin nebo methylpiperidin.
Jako „hydráty“ se podle předloženého vynálezu označují takové formy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které v pevném nebo kapalném stavu tvoří hydratací s vodou molekulovou sloučeninu (solvát). V hydrátech jsou molekuly vody vedlevalentně připojeny mezimolekulámími silami, obzvláště vazbami vodíkovými můstky. Pevné hydráty obsahují vodu jako takzvanou krystalovou vodu ve stechiometrických poměrech, přičemž molekuly vody nemusí být se zrete35 lem na svůj vazebný stav rovnocenné. Jako příklady hydrátů je možno uvést seskv i hydráty, monohydráty, dihydráty nebo trihydráty. Odpovídajícím způsobem přicházejí v úvahu také hydráty solí sloučenin podle předloženého vynálezu.
Jako „prodrugy“ se podle předloženého vynálezu označují takové formy sloučenin výše uvedené40 ho obecného vzorce I, které mohou být biologicky aktivní nebo inaktivní, avšak mohou se převést na odpovídající biologicky aktivní formu (například metabolicky, solvolyticky nebo jiným způsobem).
Atom halogenu značí atom fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodný je chlor nebo fluor.
Alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, π-butylovou, isobutylovou, terc-butylovou, n-pentylovou a n-hexylovou skupinu. Z této definice se odvozují analogicky odpovídající alkylové skupiny s méně uhlíkovými atomy, jako je například alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že je výhodná alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídající součásti jiných komplexnějších substituentů, jako například u alkylsulfonylové, hydroxyalkylové, hydroxyalkylkarbonylové, alkoxy-4CZ 3U145Z Bť>
alkylové, alkoxykarbonylalkylové, alkanoylalkylové, aminoalkylové nebo alkylaminoalkylové skupiny.
Cykloalkylové skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí cyklický alkylový zbytek se 3 až 7 uhlí5 kovými atomy. Příkladně je možno uvést cyklopropy lovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu. Z této definice se odvozují analogicky odpovídající cykloalkylové skupiny s méně uhlíkovými atomy, jako je například cykloalkylové skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy. Výhodná je cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexytová skupina.
io Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů, jako je například cykloalkanoylová skupina.
Alkenylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy. Výhodná je přímá nebo roz15 větvená alkenylová skupina se 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést vinylovou, allylovou, ísopropenylovou a n-but-2-en-l-ylovou skupinu.
Alkoxyskupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxy20 skupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, n-hexoxy skup inu, n-heptoxyskupinu a n-oktoxy skup inu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající alkoxyskupiny s méně uhlíkovými atomy, jako jsou například alkoxyskupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkoxyskupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že výhodná je alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů, jakoje například alkoxyalkylová, alkoxykarbonylalkylová a alkoxykarbonylová skupina.
Alky lam inokarbony lová a dialkylaminokarbonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v kaž30 dém alkylu značí aminoskupinu, která je připojená přes karbonylovou skupinu a která má jeden přímý nebo rozvětvený, popřípadě dva stejné nebo různé přímé nebo rozvětvené alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, /erc-butylaminoskupinu, N,Ndimethylaminoskupinu, Ν,Ν-diethylaminoskupinu, N-ethy 1-N-methy laminoskupinu, N35 methy 1-N-n-propy laminoskupinu, N-isopropyl-N-n-propylaminoskupinu a N-terc-butyl-Nmethylaminoskupinu.
Alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která nese v poloze 1 dvojně vázaný kyslíkový atom a je připojena pres polohu 1. Příkladně je možno uvést formylovou, acetylovou, propiony lovou, nbutyrylovou, ί-butyry lovou, pívaloylovou a n-hexanoylovou skupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající alkanoylové skupiny s méně uhlíkovými atomy, jako jsou například alkanoylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atomy, alkanoylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkanoylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že výhodná je alkanoylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů, jako je například cykloalkanoylová skupina a alkanoy laiky lová skupina.
Cykloalkanoylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí výše definovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy, který je připojený přes karbonylovou skupinu.
Alkanoyloxymethyloxy skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí přímý nebo rozvětvený alkanoyloxymethyloxy-zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést acet55 oxy methy loxyskupinu, propionoxymethyloxyskupinu, n-butyroxymethy loxy skupinu, i-butyr-5CZ 301432 B6 oxymethyloxyskupinu, pivaloyloxymethyloxyskupinu a n-hexanoyloxy methyloxy skupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající alkanoyloxymethyloxyskupiny s méně uhlíkovými atomy Jako jsou například alkanoyloxymethyloxyskupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že výhodná je alkanoyloxymethyloxyskupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
Arylová skupina se 6 až 14 uhlíkovými atomy značí aromatický zbytek se 6 až 14 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést fenylovou, naftylovou, fenanthreny lovou a anthraceny lovou skupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající arylové skupiny s méně uhlíkovými atomy Jako jsou například arylové skupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že ío výhodná je arylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů Jako je například arylkarbonylová skupina.
Heteroarylová skupina s 5 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až desetičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy a/nebo heteročleny kruhu ze skupiny zahrnující S, O, N a/nebo NO (N-oxid) značí monocyklické nebo bicyklické heteroaromáty, které jsou připojené přes uhlíkový atom kruhu heteroaromátu, popřípadě také přes dusíkový atom kruhu heteroaromátu. Například je možno uvést pyridylovou, pyridyl-n-oxidovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyrazoly lovou, ímidazolylovou, thiazoly lovou, oxazoly lovou, isoxazoly lovou, indoliziny lovou, indoly lovou, benzo[b]thieny lovou, benzo[b] fůry lovou, indazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, nafthyridinylovouachinazolinylovou skupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající heterocykleny s menší velikostí kruhu Jako jsou například pětičlenné nebo šestičlenné aromatické heterocykleny. Všeobec25 ně platí, že výhodné jsou pětičlenné nebo šestičlenné aromatické heterocykleny Jako je například pyridylová, pyridyl-N-oxidová, pyrímidylová, pyridazinylová, furylová a thienylová skupina.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů Jako je například heteroaryl karbony lová skupina s 5 až 10 uhlíkovými atomy.
Tříčlenný až devítičlenný nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický nebo bicykl ický, popřípadě benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující s, SO, SO2, N, NO (N-oxid) a/nebo O značí heterocyklus, který může obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, který může být monocyklický nebo bicykl ický, u kterého může být nakondenzovaný benzenový kruh a který je připojený přes uhlíkový atom kruhu nebo dusíkový atom kruhu. Příkladně je možno uvést tetrahydrofurylovou, pyrrolidinylovou, pyrrolinylovou, piperidylovou, 1,2-dihydropyridinylovou, 1,4—dihydropyridinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, morfolinyl-N-oxidovou, thíomorfol iny lovou, azepinylovou, 1,4-diazepinylovou a cyklohexylovou skupinu. Výhodná je piperidylová, morfolinylová a pyrro lid iny lová skupi40 na.
Z této definice se odvodí analogicky odpovídající cykleny s menší velikostí kruhu, jako jsou například pětičlenné až sedmičlenné aromatické heterocykleny.
Předmětem předloženého vynálezuje také způsob výroby substituovaných oxazolidinonů podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, při kterém se podle varianty způsobu
-6CZ 301432 B6 [A] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém mají zbytky R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 výše uvedený význam, s karboxylovými kyselinami obecného vzorce lil
vc kterém má R1 výše uvedený význam, to nebo také s odpovídajícími halogenidy karboxylových kyselin, výhodně chloridy karboxylových kyselin, nebo také s odpovídajícími symetrickými nebo smíšenými anhydridy karboxylových kyselin výše definovaných karboxylových kyselin obecného vzorce III, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti aktivačního nebo kopulaěního činidla a/nebo báze, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají zbytky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 výše uvedený význam, nebo se podle varianty způsobu [B] převedou sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém mají zbytky R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 výše uvedený význam, s vhodným selektivním oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle na odpovídající epoxid obecného vzorce V
-7CZ 301432 BÓ
a reakcí v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, s aminem obecného 5 vzorce Ví
R2-NH2 (VI), ve kterém má R2 výše uvedený význam, se nejprve vyrobí sloučeniny obecného vzorce VII
ve kterém mají zbytky Rl, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 a R8 výše uvedený význam, a potom cyklizují v inertním rozpouštědle za přítomnosti fosgenu nebo ekvivalentů fosgenu, jako je například karbonyldiimidazol (CDI), na sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém mají zbytky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 výše uvedený význam, přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že R2 značí tříčlenný až sedmičlenný nasycený nebo částečně nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek s jedním nebo více stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík a síru, může následovat oxidace se selektivním oxidačním činidlem na odpovídající sulfon, sulfoxid nebo N-oxid, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučenina má v molekule kyanoskupinu, může následovat amidinace této kyanoskupiny pomocí obvyklých metod, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučenina má v molekule ochrannou skupinu aminoskupiny BOC, může následovat odštěpení této ochranné skupiny aminoskupiny BOC pomocí obvyklých metod, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučenina má v molekule anilinový nebo benzylaminový zbytek, může následovat reakce této aminoskupiny s různými reagenciemi, jako jsou karboxylové skupiny, io anhydridy karboxylových kyselin, chloridy karboxylových kyselin, isokyanáty, chloridy sulfonových kyselin nebo alkylhalogenidy, na odpovídající deriváty, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučenina má v molekule fenylový kruh, může následovat reakce s kyselinou chlorsulfonovou a následující reakce s aminy na odpovídající sulfonamidy.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně objasnit pomocí následujícího reakční20 ho schéma:
[A]
-9CZ 301432 B6
Výše popsaný, popřípadě provedený oxidační krok, je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
Jako rozpouštědla pro výše popsané způsoby jsou vhodná organická rozpouštědla, která jsou za reakčních podmínek inertní. Ktěm patří halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 12-dichlorethylen nebo trichlorethylen, ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propy(alkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol nebo řerc-butylalkohol, uhlovodíky, jako je io benzen, xylen, toluen, hexan nebo cyklohexan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, pyridin, triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo voda.
Stejně tak je možno použít směsí výše uvedených rozpouštědel.
Jako aktivační nebo kopulační reagencie pro výše popsané způsoby jsou vhodné pro toto obvykle používané reagencie, například N'-(3-dimethylaminopropyI)-N-ethylkarbodiimid.HCl, N,Nř-dicyklohexylkarbodíimid, l-hydroxy-lH-benzotriazol.I-kO a podobně.
Jako báze jsou vhodné obvyklé anorganické nebo organické báze. K těmto patří výhodně hydro20 xidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný, Zerc-butylát draselný, amidy, jako je amid sodný, lithium—bis—(trimethylsilyl)amid nebo lithiumdiisopropylamid, nebo aminy, jako je triethylamin, diisopropy lethy lamin, diisopropylamin, 4-N,N-dimethylaminopyridin nebo pyridin.
Báze se při tom používají v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce II.
Reakce se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí 78 °C až do teploty varu pod zpětným chladičem, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota varu pod zpětným chladičem.
Reakce se mohou provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa). Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako vhodná selektivní oxidační činidla jak pro výrobu epoxidů, tak také pro popřípadě prováděnou oxidaci na sulfon, sulfoxid nebo N-oxid, přicházejí například v úvahu kyselina m-chlorperbenzoová (MCPBA), metajodistan sodný, N-methylmorfolin-N-oxid (NMO), kyselina monoperoxyftalová nebo oxid osmičelý.
Pro výrobu epoxidů se používají pro to obvyklé výrobní podmínky.
- 10CZ 301432 Bó
S ohledem na bližší podmínky způsobu pro popřípadě prováděnou oxidaci na sulfony, sulfoxidy nebo N-oxidy je možno poukázat na následující literaturu; M. R. Barbachyn a kol., J. Med.
Chem. 1996, 39, 680 a WO 97/10223.
Dále se odkazujeme na v experimentální části uvedené příklady 14 až 16.
Popřípadě prováděná amidinace se provádí za obvyklých podmínek. Pro další podrobnosti je možno poukázat na příklady 31 až 35 a 140 až 147.
ío Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV a VI jsou pro odborníky o sobě známé nebojsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod. Pro oxazolidinony, obzvláště potřebné 5-(aniinomethyl)-2-oxooxazolidinony, je možno poukázat na WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J. A. Trucker a kok, J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner a kok, J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W, A. Gregory a kok, J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládáteIným cenným spektrem účinku a jsou proto vhodné obzvláště pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I působí obzvláště jako antikoagulanty a mohou se tedy výhodně použít v léčivech pro profylaxi a/nebo ošetření thromboembolických onemocnění. Ke „thromboembolickým onemocněním“ ve smyslu předloženého vynálezu se počítají obzvláště závažná onemocnění, jako je srdeční infarkt, angína pectoris (včetně nestabilní angíny), reokluse a restenosy po angioplastii nebo aortokoronámím bypassu, mozková mrtvice, transitorické íschemické ataky, onemocnění periferní arterielní neprůchodnosti, plicní embolie nebo hluboké žilní thrombosy.
Kromě toho jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vhodné stejně tak pro ošetření disseminovaného intravasálního srážení (DIC).
Konečně přicházejí sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v úvahu pro profylaxi a/nebo ošetření atherosklerosy a arthritídy a kromě toho rovněž pro profylaxi a/nebo ošetření Alzheimerovy choroby a rakoviny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I působí obzvláště jako selektivní inhibitory krevního srážecího faktoru Xa a neínhibují, nebo inhibují teprve při značně vyšších koncentracích také ostatní serinproteázy, jako je thrombin, plasmín nebo trypsin.
Jako „selektivní“ se v rámci předloženého vynálezu označují takové inhibitory krevního srážecí40 ho faktoru Xa, u kterých je hodnota IC50 pro inhibici faktoru IC50 ve srovnání s hodnotami IC50 pro inhibici ostatních serinproteáz, obzvláště thrombinu, plasminu a trypsinu, o stonásobek, výhodně o pětisetnásobek a obzvláště o tísícínásobek nižší, přičemž co se týká testovacích metod pro selektivitu, poukazuje se na dále popsané testovací metody z příkladů A-l a 1 a 2.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I se mohou kromě toho použít pro potlačení koagulace ex vivo, například u krevních konzerv nebo biologických vzorků, které obsahují faktor Xa.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy oxazolidinony obecného vzorce 1, které způsobují neočekávanou, silnou a selektivní inhibici faktoru Xa.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou také léčiva a farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I společně s jednou nebo více farmakologický účinnými látkami nebo nosiči a které jsou použitelné pro výše uvedené indikace.
- II CZ 301432 B6
Dále se týká předložený vynález způsobu profylaxe a/nebo ošetření onemocnění lidského nebo zvířecího těla, obzvláště výše uvedenými nemocemi, za použití sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce 1.
Dále zahrnuje předložený vynález také způsob zabránění koagulace krve in vitro, obzvláště u krevních konzerv nebo biologických vzorků, obsahujících faktor Xa, jehož podstata spočívá v tom, že se přidají sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I.
io Pro aplikaci sloučenin podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy. Výhodně se provádí aplikace orálně, linguálně, sublinguálně, bukálně, rektálně nebo parenterálně (to znamená za obejití intestinálního traktu, tedy intravenosně, intraarteriálně, intrakardiálně, intrakutánně, subkutánně, transdermálně, intraperitoneálně nebo intramuskulámě). Obzvláště vhodné jsou orální a intravenosní aplikace. Zcela obzvláště výhodná je orální aplikace, v čemž je další výhoda ve srovnání s terapií thromboembolytických onemocnění, známou ze stavu techniky.
Nové účinné látky obecného vzorce I se mohou známými způsoby převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel.
Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomná v koncentraci asi 0,1 až 95 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 90 % hmotnostních a obzvláště 1 až 85 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uvedeného prostoru dávkování.
Přesto může být popřípadě potřebné se od výše uvedených množství odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě typu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na druhu přípravku a okamžiku, popřípadě intervalu, při nebo ve kterém se podávání provádí. Tak může být v některých případech dostatečné vystačit s menším množstvím než je výše uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech musí být překročena homí hranice. V případě aplikace větších množství je možno doporučit tyto dávky rozdělit na více dávek během dne.
Přípravky se například vyrobí smísením účinných látek s rozpouštědly a/nebo nosiči, popřípadě za přítomnosti emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocné rozpouštědlo.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné při intravenosní aplikaci pro dosažení účinných výsledků aplikovat množství asi 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně asi 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti a obzvláště asi 0,1 až 8 mg/kg tělesné hmotnosti.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné při orální aplikaci pro dosažení účinných výsledků aplikovat množství asi 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně asi OJ až 10 mg/kg tělesné hmotnosti a obzvláště asi 0,5 až 8 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být popřípadě potřebné se od výše uvedených množství při intravenosní, popřípadě orální aplikaci, odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě typu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na druhu přípravku a okamžiku, popřípadě intervalu, při
5ΰ nebo ve kterém se podávání provádí. Tak může být v některých případech dostatečné vystačit s menším množstvím než je výše uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech musí být překročena homí hranice. V případě aplikace větších množství je možno doporučit tyto dávky rozdělit na více dávek během dne a sice bud1 ve více jednotlivých dávkách nebo jako trvalou infusi.
- 12CZ 3U143Z BO
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce Ϊ se vyznačují oproti dosavadním preparátům pro ošetření thromboembolických onemocněním obzvláště tím, že se selektivní inhibicí faktoru Xa dosáhne větší terapeutické šíře. To znamená pro pacienty nižší riziko krvácení a pro ošetřujícího lékaře lepší regulaci indikace. Kromě toho probíhá - způsobeno mechanismem
- rychlejší nástup účinku. Především ale dovolují sloučeniny podle předloženého vynálezu orální formu aplikace, v čemž spočívá další výhoda terapie pomocí sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález je ozřejměn pomocí následujících příkladů provedení, které by však tento i o vynález v žádném případě neměly omezovat.
Příklady provedení vynálezu
A. Hodnocení fyziologické účinnosti l. Všeobecné testovací metody
Obzvláště výhodné biologické vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou zjistit pomocí následujících metod, a) Popis testů (in vitro)
a.l) Měření inhibice faktoru Xa
Enzymatická aktivita humánního faktoru Xa (FXa) se měří přes reakci pro FXa-specifický chromogenní substrát. Přitom odštěpuje faktor Xa z chromogenního substrátu p-nitroanilin. Stanovení se provádí následujícím způsobem v mikrotitračních destičkách.
Zkoušené látky se v různých koncentracích rozpustí v dimethylsulfoxidu a po dobu 10 minut se při teplotě 25 °C inkubují s humánním FXa (0,5 nmol/i rozpuštěno v 50mmol/l Tris-pufru [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 150mmol/l NaCI, 0,1 % BSA (bovine sérum albumine), pH - 8,3). Jako kontrola slouží čistý dimethylsulfoxid. Potom se přidá chromogenní substrát (150 μπιοί/ΐ PefaehromeR FXa firmy Pentapharm). Po 20 minutách inkubační doby při teplotě 25 °C se zjišťuje extinkce při 405 nm. Extinkce testovaných vsázek se zkoušenou substancí se srovnávají s kontrolními vsázkami bez zkoušené substance a z toho se vypočtou hodnoty IC50·
a.2) Stanovení selektivity
Pro důkaz selektivní FXa-inhibice se zkoušené substance zkouší na svoji inhibicí jiných humánních serinproteáz, jako je thrombin, trypsin a plasmin, Pro stanovení enzymatické aktivity thrombinu (75 ml/ml), trypsinu (500 mU/ml) a plasminu (3,2 nmol/1) se tyto enzymy rozpustí v Trispufru (100mmol/l, 20 mmol/ CaCl2, pH - 8,0) a po dobu 10 minut se inkubují se zkoušenou substancí nebo rozpouštědlem. Potom se přídavkem odpovídajícího specifického chromogenního substrátu (Cromozym Thrombin* firmy Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin* firmy Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin* firmy Boehringer Mannheim) nastartuje enzymatická reakce a stanovuje se extinkce po 20 minutách při 405 nm. Všechna stanovení se provádějí při teplotě 37 °C. Extinkce testovaných vsázek se zkoušenou substancí se srovnávají s kontrolní50 mi vzorky bez zkoušené substance a z toho se vypočtou hodnoty IC5q. a.3) Stanovení antikoagulačního účinku
Antikoagulační účinek zkoušených substancí se stanovuje in vitro v humánní plasmě. K tomu se odebere humánní krev za použití OJ 1 molámího roztoku citrátu sodného jako předlohy v poměru
- 13CZ 301432 B6 ve směsi citrát sodný/krev 1/9. Krev se bezprostředně po odběru dobře promísí a 10 minut se odstřeďuje při asi 2000 g. Supematant se odpipetuje. Prothrombinová doba (PT, synonymum:
thromboplastinová doba, Quick-test) se stanovuje za přítomnosti proměnlivé koncentrace zkoušené substance nebo odpovídajícího rozpouštědla s komerčně obvyklým testovacím kitem (NeoplastinR firmy Boehringer Mannheim). Testované sloučeniny se inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 °C s plasmou. Potom se přídavkem Thromboplastinu vyvolá srážení a stanovuje se okamžik nástupu srážení. Zjišťuje se koncentrace zkoušené látky, která způsobuje zdvojnásobení prothrombinové doby.
io b) Stanovení antithrombotického účinku (in vivo). b. 1) Arteriovenosní Shunt-model (krysy)
Lačné samčí krysy (kmen: HSD CPB: WU) o hmotnosti 200 až 250 g se narkotizují ompun/15 Ketavet roztokem (12 mg/kg 50 mg/kg). Tvorba thrombů se vyvolává v arteriovenosním shuntu podle metody, popsané Cristopherem N. Berrym a kol. v Br. J. Pharmacol (1994), 113, 1209-1214. Ktomu se volné vypreparuje levá Véna jugularis a pravá Arteria carotis. Extraporální shunt se uloží pomocí 10 cm dlouhé polyethylenové hadičky (PE 60) mezi obě cévy. Tato polyethylenová hadička má ve středu zavázánu další 3 cm dlouhou polyethylenovou hadičku (PE 160), která obsahuje pro dosažení thrombogenního povrchu zdrsněné a do smyčky uložené nylonové vlákno. Extrakorporální oběh se ponechá po dobu 15 minut, potom se shunt odstraní a nylonové vlákno s thrombem se okamžitě zváží. Hmotnost prázdného nylonového vlákna se zjistí před počátkem pokusu. Zkoušené substance se aplikují před zavedením extrakorporálního oběhu buď intravenosně přes ocasní cévu nebo orálně pomocí jícní sondy u bdících zvířat.
Výsledky jsou uvedené v tabulce 1:
Tabulka 1: Antithrombotický účinek v modelu arteriovenosního shuntu (krysy) po orální nebo 30 intravenosní dávce
Příklad | EDS0 p.o. | EDso [mg/kg] iv. |
1 | 10 | |
17 | 6 | |
44 | 3 | |
95 | 3 | |
114 | 3 | |
115 | 3 | |
123 | 3 | |
162 | 3 |
b.2) Arterielní model thrombosy (krysy)
Samčí lačné krysy (kmen: HSD CPB: WU) se narkotizují jak je uvedeno výše. Krysy jsou těžké 35 v průměru 200 g. Vypreparuje se levá Arteria carotis (asi 2 cm). Tvorba arterielního thrombu se indukuje mechanickým poškozením cévy podle metody, popsané K. Mengem a kol., NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharma- col. (1977), 301, 115-119. Ktomu se vypreparovaná Arteria carotis odsvorkuje z krevního oběhu, po dobu 2 minut se v kovovém žlábku ochladí na teplotu -12 °C a pro standardizaci velikosti thrombu se současně komprimuje hmotností 200 g. Potom se
- 14CZ 301432 B6 průtok krve dodatečně redukuje sponkou, vloženou okolo Arteria carotis distálně od poškozeného úseku cévy. Proximální svorka se odstraní, rána se uzavře a po 4 hodinách se opět otevře, aby se poraněný úsek cévy odebrat Úsek cévy se longitudinálně otevře a thrombus se ze zraněného úseku cévy odstraní. Ihned se zjistí vlhká hmotnost thrombu. Zkoušené substance se na počátku pokusu aplikují buď intravenosně přes ocasní tepnu nebo orálně bdělým zvířatům pomocí jícnové sondy.
b,2) Venosní model thrombosy (krysy) io Samčí lačné krysy (kmen: HSD CPB: WU) se narkotizují jak je uvedeno výše. Krysy jsou těžké v průměru 200 g. Vypreparuje se levá Véna jungularis (asi 2 cm). Tvorba arterielního thrombu se indukuje mechanickým poškozením cévy podle metody, popsané K. Mengem a kot, NaunynSchmiedeberg's Arch, Pharmacol. (1977), 301, 115-119. K tomu se vypreparovaná Véna jungularis odsvorkuje z krevního oběhu, po dobu 2 minut se v kovovém žlábku ochladí na teplotu (5 -12 °C a pro standardizaci velikosti thrombu se současně komprimuje hmotností 200 g. Potom se průtok krve opět otevře, rána sc uzavře a po 4 hodinách se opět otevře, aby se poraněný úsek cévy odebral. Ihned se zjistí vlhká hmotnost thrombu. Zkoušené substance se na počátku pokusu aplikují buď intravenosně přes ocasní tepnu nebo orálně bdělým zvířatům pomocí jícnové sondy.
B. Výrobní příklady Výchozí sloučeniny
Příprava 3-morfolinonu je popsaná v US 5 349 045,
Příprava N-(2,3-epoxypropyl)ftalimidu je popsána v J.-W. Chem a kot, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.
Substituované aniliny se mohou získat tak, že se například 4-fIuomitrobenzen, 2,4-difluomitrobenzen nebo 4—chlomitrobenzen nechají reagovat s odpovídajícími aminy nebo amidy za přítomnosti báze. Toto se může provádět také za přítomnosti Pd-katalyzátorů, jako je Pd(OAc)2DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2035) nebo mědi (Ranger, Synthesis, 1985, 856; Aebischer a kot, Hetercycles, 1998, 48, 2225). Stejně tak se mohou přeměnit halogenaromáty bez nitroskupiny nejprve na odpovídající amidy a potom se v poloze 4 nitrovat (US 3 279 880).
Ve 2 1 N-methylpyrrolidonu (NMP) se rozpustí 2 mol (202 g) morfolin-3-onu (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188), Po dobu 2 hodin se potom provádí přídavek 88 g (2,2 mol) hydridu sodného (60% v parafínu). Po ukončení vývinu vodíku se za chlazení při teplotě místnosti přikape v průběhu jedné hodiny 282 g (1 mol) 4-fluomitrobenzenu a reakční směs se potom míchá přes noc. Potom se při 1,2 kPa a 76 °C oddestíluje 1,7 I objemu kapaliny, získaný zbytek se vlije do 2 1 vody a tato směs se dvakrát extrahuje vždy 1 I ethylesterů kyseliny octové. Po promytí spojených organických fází vodou se tyto vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu oddestíluje. Čištění se provádí pomocí chromatografie na silikagelu
- 15CZ 301432 B6 za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1) a následující krystalizací z ethylacetátu. Produkt se vysrází v množství 78 g jako bezbarvá až hnědavá pevná látka, což činí 17,6 % teorie.
Ή-NMR (300 MHz, CDCb): 3,86 (m, 2H, CH2CH2), 4,08 (m, 2H, CH2CH2), 4,49 (s, 2H, 5 CH2CO), 7,61 (d, 2H, 3J = 8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, 3J = 8,95 Hz, CHCH)
MS (r.1.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25) io Analogicky se syntetizují následující sloučeniny:
3- fluor-4-(4-morfolin-3-onyl)nítro benzen
4- (N~piperidonyl)nitrobenzen
-fluor-4-(N-piperidonyl)nitrobenzen 15 4-(N-pyrrolidonyl)nitrobenzen
3-fluor-4-(N-pynOlidonyl)nÍtrobenzen II. 4-(4-morfolin-3-onyl)anilin
V autoklávu se rozpustí 63 g (0,275 mol) 4-(4-morfolin-3-onyl)nitrobenzenu ve 200 ml tetrahydrofuranu, smísí se se 3,1 g Pd/C (5%) a hydrogenuje se po dobu 8 hodin pri teplotě 70 °C a tlaku vodíku 0,5 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a produkt se čistí krystalizací z ethylacetátu. Produkt vypadne v množství 20 g jako bezbarvá až modravá pevná látka, což činí 37,6 % teorie.
Čištění se může provádět také chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu.
'H-NMR (300 MHz, CDCIj): 3,67 (tn, 2H, CH2CH2), 3,99 (m, 2H, CH2CH2), 4,27 (s, 2H, w CH,CO), 6,68 (d, 2H, 3J = 8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, ’j = 8,71 Hz, CHCH)
MS (r. I.%) = 192 (100, Mř), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
Analogicky se syntetizují následující sloučeniny:
3- fluor-4-(4-morfolin-3-onyl)anilin
4- (N-p i peří dony 1 )an i 1 i n 3-fIuor-4-(N-piperidonyl)anilin
4-{N-pyrrolídonyl)anilin
3Π uor4-(N-py rrol idony l)ani 1 in
- 16CZ 301432 B6
Všeobecná metoda přípravy 4-substituovaných anilinů reakcí l-fluor-4-nitrobenzenů a I-chlornitrobenzenů s primárními nebo sekundárními aminy a následující redukcí
Ekvimolámí množství fluomitrobenzenu, popřípadě chíomitrobenzenu a aminu se rozpustí v dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu (0,1 M až 1 M roztok) a přes noc se směs míchá při teplotě 100 °C, Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí diethyletherem a promyje se vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořeČnatého, přefiltruje se a zahustí. Když se v reakční směsi vytvoří sraženina, tak se odfiltruje a promyje se diethyletherem nebo acetonitrilem. Když se v matečném louhu nachází produkt, tak se tento jakje popsáno zpracuje diethyletherem a vodou. Surové produkty se mohou čistit chromatografií na silikagelu (směsi dichlormethanu a cyklohexanu a dichlormethanu a ethylalkoholu).
Pro následující redukci se nitrosloučenina rozpustí v methylalkoholu, ethylalkoholu nebo ve směsích ethylalkoholu a dichlormethanu (0,01 M až 0,5 M roztok), smísí se s palladiem na uhlí (10%) a míchá se přes noc pod vodíkovou atmosférou za normálního tlaku. Potom se reakční směs přefiltruje a zahustí. Surový produkt se může čistit chromatografií na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu) nebo pomocí preparativní reversní fázové HPLC (směsi acetonitrilu a vody).
Alternativně se může použít také železný prášek. K tomu se nitrosloučenina rozpustí v kyselině octové (0,1 M až 0,5 M roztok) a při teplotě 90 °C se po částech přidá v průběhu 10 až 15 minut šest ekvivalentů železného prášku a vody (0,3- až 0,5násobný objem kyseliny octové). Po dalších 30 minutách při teplotě 90 °C se reakční směs přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se extraktivně zpracuje s ethylesterem kyseliny octové a 2N hydroxidem sodným. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltruje a zahustí. Surový produkt se může čistit pomocí chromatografie na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu) nebo pomocí preparativní reversní fázové HPLC (směsi acetonitrilu a vody).
Analogickým způsobem se vyrobí následující výchozí sloučeniny: III—1. /erc-butyl-M4-aminofenyl)-L-prolinát
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20); HPLC (metoda 4): rt = 2,79 min.
III—2. l-(4-aminofenyl)-3-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,59 min.
III—3, I-(4-aminofenvl)-3-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,57 min.
- 17CZ 301432 B6
111-4. l-(4-aminofenyl)-3-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z(%)= 191 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,64 min.
111—5. l(4-aminofenyl)-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) ^ 206 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,72 min.
III—6. [l-(4-aminofenyl)-3-piperidyl] methanol
MS (ESI); m/z (%) - 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,60 min.
III—7. [l-0-aminofenyl)-2-piperidyl]niethanol
MS (ESI): m/z (%) - 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,59 min.
111—8. ethyl-l-(4_aminofenyl}~2~pÍperidinkarboxylát
MS (ESI): m/z(%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
III—9. [l-(4-aminofenyl)-2-pyrrolidinylJmetlianol
MS (ESI): m/z (%) - 193 (M+H, 45);
HPLC (metoda 4): rt = 0,79 min.
III—10. 4-(2-methylhexahydro~5H-pyiTolo[3,4-d]Ísoxazol-5-yl)fenylamin když se vychází z 2-methylhexahydro~2H-pyrrolo[3,4-d|isoxazolu (Ziegler, Caři B., et al; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
MS (ESI): m/z(%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,54 min.
III—11. 4-(l-pyrrolidinyl)-3-(trifluormethyl)anilin
MS (ESI): m/z(%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (metoda 7): rt = 3,40 min.
III—12. 3-chlor-441-pyrrolidinyl)anilin
MS (ESI): m/z(%)= 197 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,78 min.
111-13. 5-amino-2-(4-morfoiinyl)benzamid
MS (ESI): m/z (%) - 222 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,77 min.
- 18CZ 301432 B6
III-14. 3-methoxy-4J4-morfolinyl)anilin
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,67 min.
III—l 5. 1 -[5-amino-2-(4-morfolinyl)fenyl]ethanon
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,77 min.
to
Všeobecná metoda pro přípravu 4-substituovaných anilinů reakcí l-fluor-4-nitrobenzenů s amidy a následující redukcí
F
Amid se rozpustí v dimethylformamidu a smísí se s 1,5 ekvivalentu terc-butylátu draselného.
Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se po částech přidá
1,2 ekvivalentu l-fluor-4-nitrobenzenu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se diethyletherem nebo ethylesterem kyseliny octové a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a zahustí. Surový produkt se může čistit chromatografii na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu).
Pro následující redukci se nitroslouěenina rozpustí v ethylalkoholu (0,01 M až 0,5 M roztok), smísí se s palladiem na uhlí (10%) a přes noc se pod vodíkovou atmosférou míchá za normálního tlaku. Potom se reakční směs přefiltruje a zahustí. Surový produkt se může čistit chromatografii na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu) nebo pomocí preparativní reversní fázové HPLC (směsí acetonitrilu a vody).
Alternativně se může použít také železný prášek. Ktomu se nitrosloučenina rozpustí v kyselině octové (0,1 M až 0,5 M roztok) a při teplotě 90 °C se po Částech přidá v průběhu 10 až 15 minut šest ekvivalentů železného prášku a vody (0,3 až 0,5-násobný objem kyseliny octové). Po dalších 30 minutách při teplotě 90 °C se reakční směs přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se extraktivně zpracuje s ethylesterem kyseliny octové a 2N hydroxidem sodným. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a zahustí. Surový produkt se může Čistit pomocí chromatografie na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu) nebo pomocí prepa35 ratívní reversní fázové HPLC (směsi acetonitrilu a vody).
Analogickým způsobem se vyrobí následující výchozí sloučeniny:
IV—1. l-[4-amino-2--(trifluormethyl)fenyl]-2~pyrrolidinon
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,98 min
- 19CZ 301432 B6
IV-2. 4-[4-amino-2-(trÍfluormethyI)fenyl]~3-morfolinon
MS (ESI): m/z(%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,54 min
V-3. 4-(4-amincM-chlorfenyl)“3-morťolinon
MS (ESI): m/z(%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 1,96 min.
io
IVM. 4-J4-amino-2-methylfenyl)-3-rnorfolinon
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,71 min.
IV—5. 5-amino-2-(3-oxo“4-morfolinyl)benzonitril
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 1,85 min.
I V-6. 1 -(4-aminO“2“Chlorfeny l)-2-pyrrolidinon
MS (ESI): m/z(%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,27 min.
IV-7. 4-(4-amÍno~2,6-dimethylfenyl)-3-morfolinon, když se vychází z 2-fluor-l,3~di methyl-5-nitrobenzenu (Bartoli a kol., J. Org. Chem. 1975,40, 872):
MS (ESI): m/z(%)-221 (M+H, 100);
3o HPLC (metoda 4): rt = 0,77 min.
IV-8. 4-(2,4-diaminofenyl}_3-morfolÍnon, když se vychází z l-fluor-2,4-dinitrobenzenu;
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,60 min.
IV-9. 4~(4-amÍno-2~chlorfenyl)-2-methyl-3-morfolinon, když se vychází z 2-methyl-3morfolinonu (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
MS (ESI): m/z(%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 2,27 min.
IV—10. 4-(4-amino-2-chlorfenyI)-6-methyl-3-morfolinon, když se vychází z 6~methyl-3morfolinonu (EP 350 002):
MS (ESI): m/z(%)-241 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
-20CZ 301432 B6
Příklady syntesy
V následujících příkladech 1 až 13, 17ažl9a36až57se vztahují k variantě způsobu [A]
Příklad 1
Výroba 5-chIor-N-{[(5S)-3J3-fluor-4-morfolinfenyl)-2-oxo-L3-oxazolidÍn-5-yl]methyl}2-thiofenkarboxamidu
(5S)-5-{aniinomcthyl)-3-(3-f!uor-4 morfolinfenyl)-l,3 oxazolidin 2 on (výroba viz. S. J. Brickner a kol., J. Med. Chem. 1996,39,673) (0,45 g, 1,52 mmol), a kyselina 5-chlorthiofen-2~ karboxylová (0,25 g, 1,52 mmol) a hydrát 1-hydroxy-lH-benzotriazolu (HOBT) (0,3 g,
1,3 ekvivalentu) se rozpustí v 9,9 ml dimethylformamidu. Přidá se 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 ekvi15 valentu) N'-(3-dimethyIaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu (EDCI) a při teplotě místnosti se přikape 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmol, 2 ekvivalenty) diisopropylethylaminu (DIEA). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se přidají 2 g silikagelu a vsázka se odpaří za vakua do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu s gradientem toluen-ethylacetát. Získá se takto 0,412 g (61,5 % teorie) cílové sloučeniny s teplotou tání 197 °C.
Rf (S1O2, toluen/ethylacetát 1:1) = 0,29 (edukt = 0,0);
MS (DCI) 440,2 (M+H), Cl-Muster;
'H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, IH), 4,12 (t, IH), 4,75 - 4,85 (m, IH), 7,05 (t, IH), 7,15 - 7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, IH), 7,68 (d, IH), 8,95 (t, IH).
Příklad 2
5-chlor-N-{ [(5 S)-3-(4-morfol infeny l)-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-y IJmethyl }-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z benzyM-morfolinofenylkarbamátu přes stupeň (5S)-5-(aminomethyl)-3(3-fluoro-4-morfolinofenyl)-l,3-oxazolidin-2-onu (viz příklad 1)
-21 CZ 301432 B6
T. t.: 198 °C
IC5oM3 nM;
Rf(SiO2, toluol/ethylacetát 1 : 1) = 0,24.
Příklad 3
5-chlor-N-{ [(5S)-3~[3-fluor-4-( 1,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} i o methy 1)—2—th iofenkarboxamid se získá analogicky z(5S)-5-(amÍnomethyl)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-l,3 oxazolidin-2-onu (výroba víz M. R. Barbachyn a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 680).
T.t.: 193 °C
Výtěžek: 82 %;
Rf (SiO2) toluol/ethylacetát 1:1) = 0,47 (edukt = 0,0).
Příklad 4
5-brom-N-{[(5S)-3-[3-fluor4-(l,4-thiazinan-^-yl)fenyl]-2-ox0-l,3~oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Br se získá analogicky z 5-bromthiofen-2-karboxyfové kyseliny.
T. t.: 200 °C.
- 79 CZ JU14J2 ΒΟ
Příklad 5
N-{[(5S)-3-[3-fluor-4-{ 1,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazol idin-5-yl} methy 1)-55 methyl-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové.
T. t.: 167 °C.
io
Příklad 6
5-chlor-N-{f(5S)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl] 15 methyl} -2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z(5S)-5-(aminomethyl}-3-(6“methylthÍeno[2,3-b]pyridin-2-yl}-l,3~oxa zolidin-2-onu (výroba viz EP-A-785 200).
T. t.; 247 °C.
Příklad 7
5-chlor-N-{ [(5 S)-3-(3-methyl-2-oxo-213-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-l,3oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid
-23CZ 301432 B6 se získá analogicky ze 6-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l.3-oxazolidin-3-yl]-3-mcthy 1-1,3bcnzothíazol-2(3H)-onu (výroba viz EP-A-738 726),
T. t.:2I7°C.
Příklad 8
5-ch lor-N-[((5 S)-3-{3-fl uorM-[4-(4-pyridyl)piperazino] feny I} -2-oxo-1,3-oxazo I idin-5-yl)io methyl]-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z (5SHaminomethyl)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridyl)piperazino]fenyl}-l,3oxazolidin-2-onu (výroba viz J. A, Tucker a kol., J. Med, Chem. 1998, 41, 3727).
MS (ESI): 516 (M+H), Cl-muster.
Příklad 9
5-chlor-N-( {(5S)-3-[3-fluor-4-(4-methylpiperazino)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl L methyl)-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z(5S)-5-(aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpíperazÍno)fenyl]-l,3oxazolidin-2-onu.
-24CL DO
Příklad 10
5-chlor-N-( {(5 S)-3-[3-fl uor-J-(4-terc-butoxy karbony lpiperazin-1 -yl)fenyl]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamíd
se získá analogicky z (5S)-5-(aminomethyl)“3-[3-fluoro-4-{4~/erc-butoxykarbonylpiperazÍnl-yl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-onu (výroba viz již citovaný WO-A-93/23384).
T. t.: 184 °C;
Rf(SiO2, toluol/ethylacetát 1 : 1) = 0,42.
Příklad 11
5-chlor-N-( {(5 S)-3-[3-fluoM-(piperazÍn-l-yl)feny l]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-y 1} methy I)2-thíofenkarboxamid
se získá reakcí sloučeniny z příkladu 12 s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu.
IC50 = 140 nM;
’Η-NMR [d6-DMSO]: 3,01 - 3,25 (m, 8H), 3,5 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 1H), 4,05 - 4,2 (m, IH), 4,75 - 4,9 (m, IH), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, IH), 7,77 (d, IH), 8,4 (široký pás s, IH),
9,0 (t, IH).
-25CZ 301432 B6
Příklad 12
5-chlor-N-[((5S)-3-{2,4'-bipyridyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z(5S)~5-aminomethy 1-3-(2,4-bipyridyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-2onu (výroba viz EP-A-789 026).
Rf (SiO2, ethylacetát/ethanol 1:2) = 0,6; io MS (ESI): 515 (M+H), Cl-Muster.
Příklad 13 is 5-chlor-N-[{(5S)-2-oxo-3-{4-piperidinfenyI)-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid o
se získá z 5-(hydroxymethyl)-3-{4-piperidinofenyt)-l,3-oxazolidin-2-onu (výroba viz DE 2 708 236) po mesylaci, reakcí se ftalimidem draselným, hydrazinolysou a reakcí s kyselinou
5 -chlorthiofen-2-karboxylovou.
Rf(SiO2, ethylacetát/toluol 1 : 1) = 0,31;
T. t.: 205 °C.
-26CZ 301432 Bó
Příklad 17
5-chIor-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pynolidinyl)fenyl]-l ,3-oxazolÍdin-5-yl} methyl)-2-
Z l-(4-aminofenyl)pyrrolidin-2-onu (výroba viz Reppe a kol., Justus Liebigs Ann. Chem. 596, 1955, 209) se získá analogicky jako podle známého syntesního schéma (viz S. J. Brickner a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) po reakci s benzyloxykarbony(chloridem, následující reakci s Rglycidylbutyrátem, mesylaci, reakci s ftalimidem draselným, hydrazinolyse v methylalkoholu io a reakci s kyselinou 2-chlorthiofen-2-karboxy lovou nakonec 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)feny 1]-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-2-thiofen-karboxamÍd. Tímto způsobem získaný 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pynOlidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin5—yl}methyl)-2-thiofen-karboxamid má hodnotu IC50 4 nM (testovací metoda pro hodnotu IC5o podle výše popsaného příkladu A-1, a.l) „Měření inhibice faktoru Xa“).
T. t.: 229 °C.
Rf (SÍO2, toluol/ethylacetát 1:1) = 0,05 (edukt: = 0,0);
MS (ESI): 442,0 (21 %, M+Na, Cl-Muster), 420,0 (72 %, M+H, Cl-Muster), 302,3 (12 %), 215 (52%), 145(100%);
’Η-NMR (dé DMSO, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77- 3,85 (m, 3H),
4,15 (t, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 (d, l H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H). 25
Jednotlivé stupně výše popsané syntesy podle příkladu 17 s odpovídajícími předstupni jsou následující:
g (22,7 mmol) l-(4-aminofenyl)pyiTolidin-2-onu a 3,6 ml (28,4 mmol) Ν,Ν-dimethy(anilinu 30 se ve 107 ml tetrahydrofuranu při teplotě -20 °C pomalu smísí se 4,27 g (25,03 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -20 °C a potom se nechá přejít na teplotu místnosti. Potom se přidá 0,5 1 ethylesterů kyseliny octové a organická fáze se promyje 0,5 1 nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří.
Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem a odsaje se. Získá se takto 5,2 g (73,8 % teorie) benzyl-4-(2-oxo-l-pynOlidinyl)fenylkarbamátu ve formě světle béžové krystalické látky s teplotou tání 174 °C.
Smísí se 1,47 g (16,66 mmol) isoamylalkoholu ve 200 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou při teplotě -10 °C po kapkách se 7,27 ml 2,5 M roztoku n-butyilithia (BuLi) v hexanu, přičemž je nutných dalších 8 ml roztoku BuLi až do přeměny přidaného indikátoru Nbenzylidenbenzylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -10 °C, ochladí se na teplotu -78 °C a pomalu se přidá roztok 4,7 g (15,14 mmol) benzyM-(2-oxq-1-pyrrolidiny l)fenyl karbamátu. Potom se přidá ještě až do změny zbarvení indikátoru asi 4 ml roztoku n45 BuLi, míchá se po dobu 10 minut při teplotě -78 °C, přidá se 2,62 g (18,17 mmol) R-glycídylbutyrátu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě -78 °C.
-27CZ 301432 B6
Celá reakční směs se nechá přes noc přejít na teplotu místnosti, přidá se 200 ml vody atetrahydrofuranový podíl se ve vakuu odpaří. Vodný zbytek se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se rozetře s 500 ml diethyletheru a vypadlé krystaly se ve vakuu odsají.
Získá se takto 3,76 g (90% teorie) (5R)-5-(hydroxymethyi)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolÍdin-2-onu s teplotou tání 148 °C a hodnotou Rf(SiO2, toluen/ethylacetát 1 : 1) 0,04 (edukt = 0,3).
io 3,6 g (13,03 mmol) (5 R)-5-(hydroxymethyl)-3-[4-( 2-oxo-l-pyrrolidiny l)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-onu a 2,9 g (28,67 mmol) triethylaminu se za míchání předloží při teplotě 0 °C do 160 ml dichlormethanu. Potom se přidá za míchání 1,79 g (15,64 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs se promyje vodou a vodná fáze se ještě extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří. Potom se získaný zbytek (1,67 g) rozpustí v 70 ml acetonitrilu, smísí se se 2,62 g (14,16 mmol) ftalimidu draselného a v uzavřené nádobě se v mikrovlnné troubě míchá po dobu 45 minut při teplotě 180 QC.
Vsázka se zbaví nerozpustného zbytku filtrací, filtrát se ve vakuu odpaří, získaný zbytek (1,9 g) se rozpustí v methylalkoholu a smísí se s 0,47 g (9,37 mmol) hydrazinhydrátu. Reakční směs se vaří po dobu 2 hodin, potom se ochladí, smísí se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se šestkrát celkem 2 1 methylenchloridu. Spojené organické extrakty surového (5 S)-5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l -pyrrolidiny l)feny 1]-1,3-oxazol idin-2-onu se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří.
Konečný stupeň, 5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l ,3-oxazol idin5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid, se vyrobí tak, že se 0,32 g (1,16 mmol) dříve získaného (5S)-5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-onu, kyselina 530 chlorthiofen-2-karboxylová (0,19 g, 1,16 mmol) a 1-hydroxy-ΙΗ-benzotriazolhydrát (HOBt) (0,23 g, 1,51 mmol) rozpustí v 7,6 ml d i methyl formám idu, přidá se 0,29 g (1,51 mmol) N'-0dimethylaminopropyl)~N-ethylkarbodÍimidu (EDCI) a při teplotě místnosti se přikape 0,3 g (0,4 ml, 2,32 mol, 2 ekvivalenty) dii sopropy lethy lamí nu (DIEA). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Vsázka se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se rozpustí ve 3 ml dimethylsulfoxidu a chromatografuje se na RP-MPLC za použití gradientu acetonitril/voda/0,5 % TFA. Z odpovídajících frakcí se odpaří aceton itri lový podíl a vysrážená sloučenina se odsaje. Získá se takto 0,19 g (39 % teorie) cílové sloučeniny.
Analogickým způsobem se vyrobí:
Příklad 18
5-chlor-N-{ {(5 S)-2-oxo-3-[4-( 1 -pyrrolidiny l)fenyl]-l ,3-oxazol idin-5-yl} methy l)-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako v příkladě 17 se získá z 4-pyrrolidin-l-yl-anilínu (Reppe a kol., Justus Liebigs 50 Ann. Chem.; 596, 1955, 151) sloučenina 5-chloro~n-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidÍnyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yI}methyl)-2-thiofenkarboxamÍd.
IC5n = 40 nM; T. t:216°C;
-28CZ 301432 B6
Rf (SiO2, toluen/ethylacetát l: 1) = 0,31 [edukt; = 0,0].
Příklad 19
5-chlor-N-( {(5 S)~2-oxo-3-[4-(diethy lam ino)feny 1]-1,3-oxazolidin-5-y t} methy 1)—2—th iofenkarboxamid
Analogicky se získá z Ν,Ν-diethylfenyM-diaminu (US—A—2 811 555; 1955) sloučenina 5io chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl}-2-thiofenkarboxamid.
IC50 = 270 nM;
T.t: 181 °C;
Rf (SiO2, toluen/ethylacetát 1:1) = 0,25 (edukt: = 0,0].
Příklad 36
5-chlor-N-({(5S)-3“[2-methyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-1,3 oxazolidin--5-yl}methyl)2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 2-methyM^4-morfolinyl)anilinu (J. E. Lu Valle a kol. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70,2223):
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+Hf, 100), Cl-Muster;
HPLC (metoda l): rt (%) = 3,77 (98).
IC50 = 1,26 μΜ
Příklad 37
5-chlor-N-{[(5S)-3-(3~chlor-4-morfolinfenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidÍn-5-yl]methyl}^2thiofenkarboxamid
Když se vychází z 3-chlor-4~(4-morfolinyl)anilinu (H. R. Snyder a kol. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1204):
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2-Muster;
HPLC (metoda 2): rt (%) = 4,31(100).
IC50 = 33 nM
Příklad 38 45
5-chIor-N-{{(5S)-3-[4-“(4-morfolinylsulfonyI)fenyl]-2-oxo~l,3-oxazolídín-5-yI}methyl)-2thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-(4-morfolínylsulfonyl)anilinu (Adams a kol., J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 50 2342):
-29CZ 301432 B6
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+Hf, 100), CI-Muster; HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,07 (100).
IC5O = 2pM
Příklad 39
5-chlor-N-( {(5S)—3—[4—(1 -azetidinyl sul fony l)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-2ío thíofenkarboxamid
Když se vychází z 4HJ-azetidinyIsuifonyl)anilinu:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,10 (100).
IC50 = 0,84 μΜ
Příklad 40
5-chIor-N-[((5S)-3-{4-[(dimethylamÍno)sulfonyl]fenyl}-2-oxo-Í ,3-oxazolidin-5-yl)methyl]2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-amino-N,N-dirnethylbenzolsulfonamídu (J. K. Khanna a kol., J. Med. 25 Chem. 1997,40,1619):
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]\ 100), Cl-Muster,
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,22 (100).
IC50 = 904 nM
Všeobecná metoda pro acylaci 5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin- 2-onu chloridy karboxylových kyselin
K odpovídajícímu chloridu kyseliny (2,5 ekvivalentu) se pod argonovou atmosférou při teplotě 35 místnosti přikape asi 0,1 molámí roztok 5Haminomethyl)-~3-[4-(2-oxc>-l-pynOlidinyl)fenyljl-oxazolidin-2-cnu (z příkladu 45) (1,0 ekvivalentu) a absolutního pyridinu (asi 6 ekvivalentů) v absolutním dichlormethanu. Směs se míchá po dobu asi 4 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá asi 5,5 ekvivalentu PS-trisaminu (Argonaut Technologie). Suspense se lehce míchá po dobu 2 hodin, po zředění směsí dichlormethanu a dimethylformamidu (3 : 1) se přefiltruje (pryskyřice se promyje směsí dichlormethanu a dimethylformamidu) a filtrát se zahustí. Získaný produkt se popřípadě čistí pomocí preparativní RP-HPLC.
-30CZ 301432 B6
Analogickým způsobem se vyrobí:
Příklad 41
N-({2-oxo-3-[4-(2OXO-l-pyrrolÍdÍnyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4—(l-azetidinylsulfonyí)anilinu: io
LC-MS (metoda 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt(%) = 3,04 (100).
IC50-U μΜ
Všeobecná metoda pro přípravu acylderivátů, vycházející z 5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-lpyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-onu a karboxylových kyselin
Ke 2,9 ekvivalentům na pryskyřici vázaného karbodiimidu (PS-karbodiimid, Argonaut Technologies) se přidá odpovídající karboxylová kyselina (asi 2 ekvivalenty) a směs absolutního dichlor20 methanu a dimethylformamidu (asi 9 : 1). Po asi 15 minutách lehkého třepání při teplotě místnosti se přidá 5-(aminomethyl)-3-[4-(2-OXO-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-2-onu (z příkladu 45) (1,0 ekvivalentu) a reakční směs se třepe přes noc, načež se odfiltruje pryskyřice (promyje se dichlormethanem) a filtrát se zahustí. Získaný produkt se popřípadě čistí pomocí preparativní RP-HPLC.
Analogickým způsobem se získá:
Příklad 42
5-methyl-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-tJ3-oxazolidin-5-yl)-methyI)-2thiofenkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) - 3,23 (100).
ICso = O,16pM
Příklad 43
5-brom-N-( {2^oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrol idinyl)fenyl]-1,3-oxazol idin-5-yl} methy 1)-25 thíofenkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 5): rt (%) = 3,48 (78).
IC50 = 0,014 μΜ io
Příklad 44
5-chlor-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfcilinyl)ťenyl]-l ,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-215 thíofenkarboxamid
a) 2-((2 R)-2-hydroxy-3-{[4(3-oxo-4-morfol iny l)fenyl]amino}propyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion:
Suspenze 2-[(2S)-2-oxiranylmethyl]-lH-isoindoI-l,3(2H)-dionu (A. Gutcaita kol., Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 g, 27,9 mmol) a 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinonu (5,37 g, 27,9 mmol) ve směsi ethylalkoholu a vody (9 : 1, 140 ml) se refluxuje po dobu 14 hodin (sraženi-32CZ 301432 Bť>
na přechází do roztoku, po určité době znovu tvorba sraženiny). Sraženina (požadovaný produkt) se odfiltruje, třikrát se promyje diethyletherem a usuší. Spojené matečné louhy se ve vakuu zahustí a po přídavku druhé porce 2-[(2S)-2--oxiranylmethyI]-lH-isomdol-l,3(2H)-dÍonu (2,84 g, 14,0 mmol) se suspendují ve směsi ethylalkoholu a vody (9 : 1), 70 ml) a refluxují se po dobu 13 hodin (sraženina přechází do roztoku, po nějaké době znovu tvorba sraženiny). Sraženina (požadovaný produkt) se odfiltruje, třikrát se promyje diethyletherem a usuší. Celkový výtěžek činí 10,14 g (92% teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93); io HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,34 (100).
b) 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-l ,3-oxazoIidin-5-yl}methyl-l H-isoindol-l,3(2H)-dion:
K suspenzi amínoalkoholu (3,58 g, 9,05 mmol) v tetrahydrofuranu (90 ml) se pod argonovou atmosférou přidá při teplotě místnosti N,N'-karbonyldiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) a dimethy 1aminopyridin (katalytické množství). Reakční suspense se míchá při teplotě 60 ’C po dobu 12 hodin (sraženina přechází do roztoku a po určité době dochází znovu ke tvorbě sraženiny), smísí se se druhou porcí N,N'-karbonyldiimidazolu (2,94 g, 18,1 mmol) a míchá se po dobu dal20 ších 12 hodin při teplotě 60 °C. Sraženina (požadovaný produkt) se odfiltruje, promyje se tetrahydrofuranem a usuší. Filtrát se ve vakuu odpaří a další produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie. Celkový výtěžek činí 3,32 g, což odpovídá 87 % teorie.
MS (ESI): m/z (%) - 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,37 (100).
c) 5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-l,3^)xazolidin-3-yl}rnethyl)-2-thiofenkarboxamid.
K suspenzi oxazolidinonu (4,45 g, 10,6 mmol) v ethylalkoholu (102 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách methylamin (40% ve vodě, 10,2 ml, 0,142 mol). Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem a ve vakuu se odpaří. Surový produkt se bez dalšího čištěni použije v další reakcí.
K roztoku aminu v pyridinu (90 ml) se pod argonovou atmosférou pri teplotě 0 °C přikape chlorid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové (2,29 g, 12,7 mmol). Chlazení ledem se odstraní a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se smísí s vodou. Po přídavku dichlormethanu a oddělení fází se vodná fáze extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Požadovaný produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie (směsi dichlormethanu a methylalkoholu). Celkový výtěžek Činí 3,92 g, což odpovídá 86 % teorie.
T. t.: 232 až 233 °C;
]H NMR (DMSO-fc6, 200 MHz): 9,05 - 8,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,1 Hz, IH), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,1 Hz, IH), 4,93 - 4,75 (m, IH), 4,27 - 4,12 (m, 3H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,91 - 3,79 (dd, J = 6,1 Hz, 9,2 Hz, IH), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, Cl-Muster);
HPLC (metoda 2): rt (%) = 3,60 (100);
[a]2,D = -38’ (c 0,2985, DMSO); ee: 99 %.
IC50: 0,7 nM
-33CZ 301432 B6
Analogickým způsobem se vyrobí:
Příklad 45
5-methy l-N-( {((5 S)-2-oxo-3-[4-J3-oxo-4-morfol iny l)feny I]-1,3-oxazo I id in-5-y 1} methy lý2-thiofenkarboxamid io MS (ESI): m/z (%) - 831 ([2M+H]\ 100), 416 ([M+H]\ 66);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,65 (100).
IC50 = 4,2 nM
Příklad 46
5-brom-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4--(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, Br-Muster);
HPLC (metoda 3): rt (%) - 3,87 (100).
IC50 = 0,3 nM
Příklad 47
5-chlor-N-{[(5S)-3-(3-isopropyl-2-Oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl}-2-oxo-l,3oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid
200 mg (0,61 mmol hydrochloridu 6-[( 5 S)-am i nomethyl )-2-oxo-l,3-oxazo lidi n-3-ylj-3-i$opropyl-l,3-benzoxazol-2(3H)-onu (EP 738 726) se suspenduje v 5 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,26 ml (1,83 mmol) triethylaminu a se 132 mg (0,73 mmol) chloridu kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zahustí. Získaný produkt se izoluje pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, methy lenchlorid/ethyl35 alkohol = 50 : 1 až 20 : 1). Získá se takto 115 mg (43 % teorie) požadované sloučeniny.
MS (ESI): m/z(%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) - 3,78 min.
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
-34CZ 301432 Bb
příklad | Struktura | [°C] t.t. | ICsobíMl |
48 | b cr* τ^-ÓOC O | 210 | 0,12 |
49 | o ca p-QKSvNjQ-a | 234 | 0,074 |
50 | 1 Cw Xcu '-N Κζ | 195 | 1,15 |
51 | o Ctw | 212 | 1,19 |
52 | 0 | 160 | 0,19 |
53 | 0 | MS (ESI): m/z(%)~ 431 (ΙΜ+ΗΤζ 100), Cl- Muster | 0,74 |
-35CZ 301432 B6
Příklad | Struktura | [°C] t.t. | ICjo [μΜ] |
54 | 0 ew·* $ 0 ífc 5-&mino-2-pynondmo- benzouitril^GrslI, W. Jíumaiis, El; Griss, G.,Sarter, E; Rupprechl, E et al.; LMed.Chem.1998,41; 5219) | 221 | 0,13 |
55 | OQ e** 0 ’ζ.ί-ζΦΛπώο- ifeny!)- axa2olidin-2-Gu(AiíicoM et al.; Fanuaco BďSci. 1969,24; 179) | 256 | 0,04 |
56 | O Chrti (fíXV/N | 218 | 0,004 |
57 | C aw | 226 | 0,53 |
58 | 228-230 |
Následující příklady 20 až 30 a 58 až 139 se týkají varianty [BJ způsobu, přičemž příklady 20 a 21 popisují přípravu předstupňů.
-36CZ 301432 Bó
Příklad 20
Příprava N-allyl-5-chlor-2-thíofenkarboxamidu o o + οΑ^-θ' -*
K ledem chlazenému roztoku 2,63 ml (35 mmol) allylaminu ve 14,2 ml absolutního pyridinu a 14,2 absolutního tetrahydrofuranu se přikape chlorid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové (7,61 g, 42 mmol). Chlazení ledem se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin pří teplotě místnosti, načež se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se smísí s vodou a pevná látka se odfiltruje. Surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (dichlormethan).
Výtěžek: 7,20g (99 % teorie)
MS (DCI, NH4): m/z (%) =219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLS (metoda 1): rt (%) = 3,96 min (98,9).
Příklad 21
Příprava 5-chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiofenkarboxamid
Ledem chlazený roztok 2,0 g (9,92 mmol) N-allyl-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu v 10 ml dichlormethanu se smísí s kyselinou meta-chlorperbenzoovou (3,83 g, asi 60%), Reakční směs se míchá přes noc, přitom se zahřeje na teplotu místnosti a potom se třikrát promyje 10% roztokem hydrogensíranu sodného. Organická fáze se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát 1:1).
Výtěžek: 837 mg (39 % teorie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4,100), 218 (M+H, 80);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,69 min (ca. 80).
Všeobecná metoda pro přípravu substituovaných derivátů N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-5chlor-2-thiofenkarboxamidu, vycházející z 5-chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiofenkarboxamidu
O O
K roztoku derivátu primárního aminu nebo anilinu (1,5 až 2,5 ekvivalentu) ve směsích 1,4dioxanu a vody nebo v ethylalkoholu a ve směsích ethylalkoholu a vody (asi 0,3 až 1,0 mol/l) se pri teplotě místnosti nebo teplotě až 80 °C přidá po částech 5-chlor-N-(2-oxiranyltnethyl)-2thiofenkarboxamid (1,0 ekvivalentu). Reakční směs se míchá po dobu 2 až 6 hodin, načež se zahustí. Z reakční směsi se může produkt izolovat chromatografii na silikagelu (směsi cyklo-37CZ 301432 B6 hexanu a ethylacetátu, dichlormethanu a methylalkoholu nebo dichlormethanu, methylalkoholu a triethylaminu).
Analogicky se vyrobí:
Příklad 22
N-|3-(benzylamino)-2-hydroxypropylJ-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z(%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (metoda 1); rt (%) = 3,87 min (97,9).
is Příklad 23
5-chlor-N-[3-(3-kyanoanilino)-2“hydroxypropyl]“2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z(%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (metoda 2): rt (%) = 4,04 min (100).
Příklad 24
5-chlor-N-[3-(4-kyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z(%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,12 min (100).
Příklad 25
5--ehlor-N-{3-[4-(kyanomethyl)an i lino]-2-hydroxy propyl}-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,60 min (95,4).
Příklad 26 40
5-chlor-N-{3-[3-(kyanomethyl)anÍlino]-2-hydroxypropyl}-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,76 min (94,2).
Příklad 58 reř,c-butyl-4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]benzyl50 karbamát
Když se vychází z řerc-butyM-aminobenzylkarbamátu (Bíoorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921 -1926):
-38CZ 301432 B6
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg); m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,08 (100).
Příklad 59 /erc-butyl-4-[(3-{[(5-chÍor-2-thienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]fenylkarbamát io
Když se vychází z N-/erc-butyloxykarbony 1-1,4-fenylendiaminu:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,06 (100).
Příklad 60 /erc-butyl-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-1 -pyrroiidiny l)fenyl]amino} propy l-karbamát
Když se vychází z l-(4-aminofenyl)-2-pyrrolidinonu (Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204):
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda l); rt (%) = 3,57 (97).
Příklad 61
5^hlor-N-(3-{[3-fluoM-(3-oxO“-4-morfolÍnyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl}-2-thiofenkarboxamid
800 mg (3,8 mmol) 4-(4-amino-2-fluorfenyl)-3-morfolinonu a 700 mg (3,22 mmol) 5-chlorN-(2-oxiranylmethyl)-2-thiofenkarboxamidu se v 15 ml ethylalkoholu a 1 ml vody zahřívá po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří, po zpracování ethylacetátem se odsají vysrážené krystaly a chromatografií matečného louhu se získá 276 mg (17 % teorie) cílové sloučeniny.
Rf (ethylacetát): 0,25.
Příklad 62 (N-(3-anilino-2-hydroxypropyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z anilinu:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl-muster,
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,79 (100).
-39CZ 301432 B6
Příklad 63
5-ch lor-N-{2-hydroxy-3-{[4—(3-oxo-4-morfol inyl)feny l]amino} propyl)—2—th iofenkarboxam id
Když se vychází z 4_(4_aminofenyl)-3-morfolinonu:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]\ 50), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,58 (100). io
Příklad 64
N-[3-({4-[acetyl(cyklopropyl)amino]fenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiofen15 karboxamid
Když se vychází z N-(4-aminofenyl)-N-cyklopropylacetamidu:
MS (ESI): m/z (%) - 408 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) - 3,77 (100).
Příklad 65
N-[3-( {4-[acetyl(methyl)amino]fenyl| amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-th iofenkarboxam id
Když se vychází z N-(4-aminofenyl)-N-methylacetamidu:
MS (ESI): m/z (%) = 382 ([M+Hf, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,31 min.
Příklad 66
5-<hlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(l H-l,2,3-triazol-1-yl)fenyl]amino}propyl)-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-(1 Η-1,2,3-triazol-1-yl)anílinu (Bouchet et aL; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2; 1974; 449):
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 3,55 min.
Příklad 67 /e/-c-butyl-l-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]fenyl}L-prolinát
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,40 min.
-40CZ 301432 B6
Příklad 68 l-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino)-2-hydroxypropyl)amino]fenyl}-4-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,39 min.
io Příklad 69 ]-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyljamino}-2-hydroxypropyl)-amino]fenyl}-3-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
Příklad 70
5-chlor-N-(2-hydroxy-3- {[4-(4-oxo-l -piperidyl) feny 11 amino}-propy l)-2-th iofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
Příklad 71 l-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thÍenyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]fenyl}-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,51 min.
Příklad 72
5-chlor-N-[2-hydroxy-3-( {4-[3-{hydroxymethyl)-1-piperidyl] feny l}amino)propyl]-2th iofenkarboxamid
MS (ESI); m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
Příklad 73 45
5-chlor-N-[2-hydroxy-34{4-(2-(hydroxymethyl)-l-piperidyl]fenyl}amino)propyl]-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,49 min.
-41 CZ 301432 B6
Příklad 74 ethyl-1 -{4-[(3-{[(5-chlor-2“thienyl)karbonyl]amÍno}-2-hydroxypropyl)amino]fenyl}-25 piperidinkarboxylát
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,02 min.
io
Příklad 75
5~chlor-N-[2-hydroxy~3-{ {4-[2-(hydroxymethyl)-l -pyrrolidiny I] fenyl} amino)propyl]-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,48 min.
Příklad 76
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-methylhexahydro-5H-pyrrolo[3,4-d]i$úxazol-5-yl)fenyl]amino} propyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 1,74 min.
Příklad 77
5-chlor-N-(2-hydroxy-3~{ [4-( 1 -pyrrolidÍnyl)-3-(trifluormethyl)fenyl]amino} propyl)-2th i ofenkarboxam id
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,30 min.
Příklad 78
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{ [4-(2-oxo-l-pyrrolidiny l)-3-(trifluormethyl)fenyl]amino} propyl)2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z(%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,50 min.
Příklad 79
5-chlor-N-(3-{[3“ChÍor-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofen50 karboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,26 min.
-42CL 3V143Z BO
Příklad 80
5-chlor-NJ2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinyl)-34trifluormethyl)fenyl]amÍno}propyl)5 2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,37 min.
io
Příklad 81
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[3-methyl-4-{3-oxo~4-morfolínyl)fenyl]amino}propyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,86 min.
Příklad 82
5-chlor-N-(3-{[3-kyano-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]ammo}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,10 min.
Příklad 83
5-chlor-N-(3-{[3-chlor-4-(l-pyrrolidinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,49 min.
Příklad 84
5-chlor-N-(3-{ [3-chlor-4-(2~oxo-l -pyrrolidinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,39 min.
Příklad 85
5-chlor-N-(3-{[3,5-dimethyM-(3-oxo-4-mortblinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-250 thíofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,84 min.
-43CZ 301432 B6
Příklad 86
N-(3-{ [3-(aminokarbonyl)~LJ4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-<;hlor-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,32 min. io
Příklad 87
5-chlor-N~(2-hydroxy-3-{[3-methoxy^L-(4-morfblinyl)ťenyl ]amino} propy l)-2-thiofen15 karboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,32 min,
Příklad 88
N-(3-{[3-acetyl^l-(4-morfo!inyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,46 min.
Příklad 89
N-(3-{[3-amino-4-(3-oxo-4-morfol iny l)ťenyl]amino}-2-hydroxy propy f)-5-Ohlor-2-thiofen karboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,45 min.
Příklad 90
5~chlor-N-(3-{ [3-ch Ior-4-(2-methyl-3-oxo-4-morfoI iny l)fenyl ]am Íno}-2-hydroxy propyl)2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,44 min.
-44Příklad 91
5-ch lor-N-(3-{ [3-chlor-4-(2-methyl-5-oxo-4-morfolinyl)feny l]am ino}-2~hydroxypropy 1)5 2-thiofenkarboxamid
MS (ESI); m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,48 min.
io
Příklad 91a
5-chlor-N-[2-hydroxy-3-( {4-[(3-oxo-4-morfoliny l)methy IJfenyl} amino)propyl]-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-(4-amino-benzyl)-3-morfolinonu (Surrey et al.; J. Amcr. Chem. Soc.; 77; 1955; 633):
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt ~ 2,66 min.
Všeobecná metoda přípravy 3-substituovaných derivátů 5-chlor-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5yl)methyl]-2-thiofenkarboxamidu, vycházející ze substituovaných derivátů N-(3-amino-2hydroxypropyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu
K roztoku substituovaného derivátu N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu (1,0 ekvivalentu) v absolutním tetrahydrofuranu (asi 0,1 mol/l) se při teplotě místnosti přidá karbodiimidazol (1,2 až 1,8 ekvivalentu) nebo srovnatelný ekvivalent fosgenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti nebo popřípadě při zvýšené teplotě (až 70 °C) po dobu 2 až
18 hodin, načež se ve vakuu zahustí. Produkt se může čistit chromatografií na silikagelu (směsi dichlormethanu a methylalkoholu nebo cyklohexanu a ethylacetátu).
Analogickým způsobem se vyrobí:
Příklad 27
N-[(3-benzyl-2^oxo-1,3-oxazolidin-5-y l)methy l]-5-chlor-2-th iofenkarboxamid
MS (DCI, NH,): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,33 min (100).
-45CZ 301432 B6
Příklad 28
-ch I or-N- {[3-(3-kyano feny l)-2-oxo-1,3 -oxazo lidí n-5~y 1 ] methy 1} - 2-1 h io fen karboxam i d
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (metoda 2): rt (%) -4,13 min (100).
io Přiklad 29
S^chlor-N^ {3-[4-(kyanoinethyl)feny l]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-2-thiofenkarbox amid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 4,12 min
Příklad 30
5-chlor-N-( {3-[3-(kyanomethyl)fenvl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl} methy l)~2-thiofenkarbox amid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 4,17 min
Příklad 92
Zcrc-butyM~[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonylJamino}methyl)-2-oxo~l ,3-oxazolidin-3-yl]benzylkarbamát Když se vychází z příkladu 58:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,51 (98,5).
Příklad 93
Zerc-buty 1-4-(5-( {f(5-chlor-2-thienyl)karbony l]amino) methy l)'2oxo~~l,3-oxazolidin-3-yl]fenylkarbamát
Když se vychází z příkladu 59:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,41 (100).
-46CZ 301432 B6
Příklad 94 /CřC-butyl-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1 -pyrro lid iny l)fenyl]-l, 3-oxazo lid in-5-yl}methylkarbamát
Když se vychází z příkladu 60:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,97 (100).
Příklad 95
5-chlor-N-{ {3-[3-fluor-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l, 3-oxazo lidin-5-yl} methyl)15 2-th tofenkarboxamid
260 mg (0,608 mmol) 5A?hlor-N-(3-{[3-fluor-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenylJamino}-2hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 61), 197 mg (1,22 mmol) karbonylimidazolu a 7 mg dimethylaminopyridinu se ve 20 ml dioxanu zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom se přidá 20 ml acetonitrílu a míchá se v mikrovlnné troubě v uzavřené nádobě po dobu 30 minut při teplotě 180 ŮC. Roztok se za vakua odpaří a chromatografuje se za použití RP-HPLC sloupce. Získá se takto 53 mg (19 % teorie) cílové sloučeniny.
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 3,6-3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, IH), 3,95 (m, 2H), 4,2 (m, IH),
4,21 (s, 2H), 4,85 (m, IH), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, IH, thiofen), 7,35 (dd, IH), 7,45 (t, IH), 7,55 (dd, IH), 7,67 (d, IH, thiofen), 8,95 (t, IH, CONH).
Příklad 96
5-chlor-N-[(2-oxo-1,3-oxazoIídin-5-y l)methy l]-2~thiofenkarboxamíd Když se vychází z příkladu 62:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]\ 71), 337 ([M+H]\ 100), Cl-muster; HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,39 (100). IC50: 2 μΜ
-47CZ 301432 B6
Příklad 97
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4—(3-oxo-4—morfo li nyl )fenyl]-1,3-oxazo lidi n-5-yl} methyl )-25 thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 63:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Naf, 66), 436 ([M+Hf, 100), Cl-muster; io HPLC (metoda 3): rt(%) = 3,89 (100). IC50: 1,4 nM
Příklad 98 i5 N-[(3-{4-[acetyl(cyklopropyl)amino]fenyl}-2-ox&-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2 thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 64:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Naf, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,05 (100).
ICÍO: 5 nM
Přiklad 99
N-[(3-{4—[acetyI(methyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,66 min.
Příklad 100
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(l H-1.2,3-triazol-l-yl)fenyl]-l ,3-oxazolidin~5-yl}~methyl}-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,77 min.
Příklad 101 /erc-butyl-l-{4-[5-({[5-chIor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3 y IJfeny I }-Lprolinát
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 5,13 min.
-48CZ 301432 B6
Příklad 102 l-{4-[5-({[5-ehlor-2-thienyl)karbonyl]amino)methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}^lpiperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,51 min.
io Příklad 103 l-{4-[5-({[5-chlor-2-thienyÍ)karbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-3piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,56 min.
Příklad 104
5-chIor-N-( {2-oxo-3-[4-(4-oxo-1 -piperidinyl)fenyl]-l ,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-2th iofenkarboxam id
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (metoda 4): rt = 3,44 min.
Příklad 105 l-{4-[5-({[5-chlor-2-thienyl)karb0nyl]amÍno}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}™Lprolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,54 min.
Příklad 106
5-ehIor-N-[(3-{4-[3-(hydroxymethyl)-l-piperidínyl]fenyl}-2-oxol,3-oxazolídin-5-yl)40 methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt - 2,53 min.
Příklad 107
5-chlor-N-[(3-{4-[2-(hydroxymethyl)-l-piperidÍnyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methy l]~2~thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) - 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 2,32 min.
-49CZ 301432 B6
Příklad 108 ethy l-l-{4-[5-({ [(5-chlor-2-thieny l)karbony ljamino} methy l)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]5 fenyl}-2-piperidinkarboxylát
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 4,35 min.
Příklad 109
5-chlor-N-[(3-{4-[2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidÍn-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,98 min.
Příklad 110
5-chlor-N-( {2-oxo-3-[4-( 1 “-pyrrol idinyl)-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 4,63 min.
Příklad 111
5-chlor-N-({3-[4-(2-methythexahydro-5H-pyrrolo[3,4~d]-isoxazol-5-yl)fenyl]-2-oxo-l,3oxazol idin-5-y I} methy l)-2~thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,56 min.
Příklad 112
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pynOlidinyl)-3(tri fluormethy l)ťenyl]-l,3-oxazolidin-5yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,64 min.
Příklad 113
5-chlor-N-( {3-[3-chlor-4-(3-oxo-4“morfoliny l)fenyl]-2-oxo-1.3oxazolidin-5-yl} methy 1)50 2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,41 min.
-50CZ 301432 B6
Příklad 114
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)-3-(trifluonnethyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-55 yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,55 min.
io
Příklad 115
5-chlor-N-( {3-[3-methyl-4-(3-oxo-^-morfolinyl)fenyI]-2-oxo-l ,3-oxazol idin-5-yl }methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,23 min.
Příklad 116
5-chlor-N-( {3-[3-kyano-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazol idin-5-yl} methy 1)2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,27 min.
Příklad 117
5-chlor-N-( {3-[3-chlor-4-( 1 -pyrrolidiny l)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl} methyl )-2-th i ofenkarboxam id
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,72 min.
Příklad 118
5-chlor~N-({3-[3-chlor-4-(2-oxo~l-pynOlidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,49 min.
-51 CZ 301432 B6
Příklad 119
5-chlor-N-( {3—[3,5-dimethy 1-4-( 3-oxo-4-morfolÍny l)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-y 1} 5 methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 3,39 min.
io
Příklad 120
N-( {3-[3^(aminokarbonyl}-4-(4-morfotinyl)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yI} methy l)-~5y 1} methy l)“5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,07 min.
Příklad 121
5“Chlor-N-( {3-[3-methoxy-4-(4-morfolinyl)fenyI]-2-oxo-l ,3-oxazolídin-5-yl} methy l)-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,86 min.
Příklad 122
N-({343-acetyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-5-chlor-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,52 min.
Příklad 123
N-({3-[3-amino-^43-oxo~4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolÍdin~5~yl}methyl}-5-chIor 2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (metoda 6): rt = 3,16 min.
-52CZ 301432 B6
Příklad 124
5-chlor-N-({3-[3-chlor-4-{2-methyl-3-oxo-4_morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-55 yl}methyl)-2~thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,59 min.
io
Příklad 125
5-chlor-N-({3-[3-chlor-4-(2-methyl-5-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-Oxazolidin-5y l} methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,63 min.
Příklad 125a
5-chlor-N-( {2-oxo_3 - {4-[(3^oxo-4-morfol iny l)methyl] fenyl}-1,3-oxazolidin-5-y I)methyl]2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt =5 3,25 min.
Cestou otevření epoxidu pomocí aminu a následující cyklizací na odpovídající oxazolidinon se kromě toho vyrobí následující sloučeniny:
-53CZ 301432 B6
Příklad | Struktura | pc] t.t. | ICieLu^n |
126 | -μ,» P | 2292 | 0,013 |
127 | Q-t^ČOuQ-'* 0 0 | 159 | 0,0007 |
128 | Q-O-ÍoJO-3' 0 l | 198 | 0,002 |
129 | 196 | 0,001 | |
130 | íVa ° 0 | 206 | 0,0033 |
130a | O-Ó-kXjs yQ^3 0 0 | 194 | |
131 | Vo | 195 | 0,85 |
132 | Vo F | 206 | 0,12 |
133 | c | 217 | 0,062 1 l í ! |
-54CZ 301432 B6
Příklad | Struktura | [’Cj t.t. | ICaLuM] |
134 | 0 F 4 0 Z l-(4-Amžno-phenyl)ρίρσήάίπ-3-ο1ι{Γοη2χ.Κυ. et al.; JAmer.Chem.Soc 1960; 82,1988). | 207 | 0.4S |
135 | °ya ř v. | 202 | 1,1 |
136 | řX? cAí | 239 | u |
137 | τ>ν·Μ?-= 0 X | 219 | 0,044 |
133 | 0 | 95 | 0,42 |
139 L | 0 0 | 217 | 1,7 1 . 1 |
Následující příklady 14 až 16 jsou příklady provedení pro fakultativní, to znamená popřípadě prováděný oxidační krok způsobu.
-55CZ 301432 B6
Příklad 14
5-chlor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-( 1-oxo-l [ lambda]4,4-th i azinan-4—yl)fenyl]-2-oxo-l ,3oxazolidin-5-yl}methyl)_2-thiofenkarboxamÍd
5-chlor-N-( {(5S)-3-[3-fluor-4-( 1,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamÍd (0,1 g, 0,22 mmol) z příkladu 3 v methylalkoholu (0,77 ml) se přidá k roztoku jodistanu sodného (0,05 g, 0,23 mmol) ve vodě (0,54 ml) a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C. Potom se přidá l ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 8 hodin při io teplotě místnosti. Po přídavku dalších 50 mg jodistanu draselného se opět míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se vsázka smísí s 50 ml vody a nerozpustný produkt se odsaje. Po promytí vodou a sušení se získá 60 mg krystalické látky (58 % teorie).
T. t.:257pC
Rf (silikagel, toluol/ethylacetát 1:1) = 0,54 (edukt = 0,46);
1C5O= 1,1 μΜ;
MS (DCI): 489 (M+NH4), Cl-muster.
Příklad 15
5-chlor-N-( {(5S)—3—[4—(1,1 -dioxo-1 [lambda]6,4-thiazinan-4-y l)-3-fluorfenyl]-2-oxo-l ,3oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Smísí se 5-chlor-N-({(5S)~3-[3-f1uor4-(l,4-thiazinan~4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxaz0lidin-5yl}methyl)~2-thiofenkarboxamidu (0,1 g, 0,22 mmol) z příkladu 3 ve 3,32 ml směsi 1 dílu vody a 3 dílů acetonu s 80 mg (0,66 mmol) N-methylmorfolin-N-oxidu (NMO) a 0,1 ml 2,5% roztoku oxidu osmiČelého ve 2-methyl-2-propanolu. Reakční směs se míchá pres noc při teplotě místnosti a přidá se ještě NMO. Potom se míchá další noc, do vsázky se přidá 50 ml vody a extrahuje
3o se třikrát ethylacetátem. Z organické fáze se získá po vysušení a odpaření 23 mg a z vodné fáze po odsátí nerozpustné pevné látky 19 mg (celkem 39 % teorie) cílové sloučeniny.
T. t.: 238 °C
Rf (toluol/ethylacetát 1 : 1) = 0,14 (edukt = 0,46);
-56CZ 301432 B6
ICso = 2lOnM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl-muster.
Příklad 16
5-chlor-N-( {(5 S)-3-(3-fluor-4-morfolinfenyl)-2-oxo-1,3-oxazol idin-5-y l]methv 1}—2—thiofenkarboxamid-N-oxid
Uvedená sloučenina se získá zpracováním 5-chlor-N-({(5S)-3-(3-fluor-4-morfolinfenyl)-2oxo-l,3-oxazoIidin-5-yI]methyl}-2-thiofenkarboxamidu z příkladu t s horečnatou solí kyseliny monoperoxyftalové.
MS (ESI): 456 (M+H, 21 %, Cl-muster), 439 (100 %).
Následující příklady 31 až 35 a 140 až 147 se týkají fakultativního, to znamená případně prováděného amidačního kroku způsobu.
Všeobecná metoda pro přípravu amidinů a derivátů amidinů, vycházející z kyanomethylfenyl20 substituovaných derivátů 5-chlor-N-[(2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl)methyI]-2-thiofenkarboxamidu
Odpovídající kyanomethylfenylsubstituované deriváty 5-chlor-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5yl)methyl-2-thiofenkarboxamidu (1,0 ekvivalentu) se společně s triethylaminem (8,0 ekvi va25 lentu) míchá jeden až dva dny při teplotě místnosti v nasyceném roztoku sirovodíku v pyridinu (asi 0,05 až 0,1 mol/1). Reakční směs se zředí ethylacetátem (EtOAc) a promyje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a ve vakuu se odpaří.
Surový produkt se rozpustí v acetonu (0,01 až 0,1 mol/1) a smísí se s methyljodidem (40 ekvivalentů). Reakční směs se míchá po dobu 2 až 5 hodin při teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí.
Získaný zbytek se rozpustí v methylalkoholu (0,01 až 0,1 mol/1) a pro přípravu nesubstituova35 ných amidinů se smísí s octanem amonným (3 ekvivalenty) a chloridem amonným (2 ekvivalenty). Pro přípravu substituovaných amidinových derivátů se přidávají sekundární aminy (1,5 ekvivalentu) a kyselina octová (2 ekvivalenty) k methanolickému roztoku. Po 5 až 30 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se Čistí na sloupci silikagelu RP8 (voda/acetonitril 9 : 1 až 1 : l + 0,1 % kyseliny trifluoroctové).
Analogickým způsobem se vyrobí:
Příklad 31
N-({3-[4-(2-amino-2--iminoethyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin“5-yl}methyl)-5-chlor-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,63 min
-57CZ 301432 B6
Příklad 32
5-chlor-N-({3-[3“(4,5-dihydro-l H-imidazol-2-yl methyl)fenyI]-2-oxo-l, 3-oxazo lidin—5— yl)methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,61 min
Příklad 33
5-chlor~N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morfolinyl)ethyl]fenyl}-2--oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methy I ]-2-thiofen karboxam i d
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,70 min
Příklad 34
5-ch lor-N-[(3-{3-[2-imino-2-(l-pyrrol idinyl)ethyl]fenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 2,82 min
Příklad 35
NJ{3-[3-(2-amino-2-iminoethyl)feny 11-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-5-chlor-2thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,60 min
Příklad 140
N-( {3-[4-(4,5-d i hy dro-1 H-i m idazol-2-y 1 methy l)fenyl]-2-oxo-l, 3-oxazo lid i n-5-y IJmethyl)5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,65 min
-58CZ 301432 B6
Příklad 141
5-chlor-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morfolinyl)ethyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)5 methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) - 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 2,65 min io
Příklad 142
5-chlor-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-piperidyl)ethyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyI]
2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 2,83 min
Příklad 143
5-chlor-N-[(3-{4-[2-imino-2-( 1-pyrrol idinyl)ethyl] fenyl}-2-oxo-1,3-oxazo lid in-5-yl)methy l]-2-thiofenkarboxam id
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,76 min
Příklad 144
5-chlor-N-[(3-{4-[2-(cyklopentyIamino)-2-iminoethyl]fenyI}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,89 min
Příklad 145
5-chlor-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluormethyl)amino]ethyl} fenyl )-2-oxo-l ,3-oxazoli d in-5-y 1 ] met hyl}-2-thiofert karboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,79 min
-59CZ 301432 B6
Příklad 146
N-({3“[4-(2-anilino-2-iminoethyl)fenyl3-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-25 thíofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,83 min io
Příklad 147
5-chlor-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-pyridinylamÍno)ethyl] fenyl }-2-oxo-l, 3-oxazolídin-5-yl)methyl]-2-thíofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,84 min
Následující příklady 148 až 151 se týkají odštěpení ochranných skupin aminoskupin Boc:
Všeobecná metoda odštěpení Boc-ochranných skupin (/erc-butoxy karbony lová skupina):
0 1
Ϊ -> R-NK
H
K ledem chlazenému roztoku sloučeniny, chráněné Zerc-butoxy karbony lovou skupinou (Boc), v chloroformu nebo dichlormethanu (asi 0,1 až 0,3 mol/1) se přikape vodná kyselina trifluor25 octová (TFA, asi 90%). Po asi 15 minutách se chlazení ledem odstraní a reakční směs se míchá po dobu 2 až 3 hodin při teplotě místnosti, načež se roztok zahustí a za vysokého vakua se usuší. Získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu nebo směsi dichlormethanu a methylalkoholu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo 1 N roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí malého množství bezvodého síranu hořečnatého a zakoncentruje se. Popřípadě se provede čištění krystalizaci z diethyletheru nebo směsí diethyletheru a dichlormethanu.
Analogickým způsobem se z odpovídajících BOC-chráněných prekurzoru vyrobí:
Příklad 148
N-( {3-[4-( aminomethy l)fenyt]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5“yl} methyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 92:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (metoda 1): rt = 3,68 (98).
IC50: 2,2 μΜ
-60CZ 301432 B6
Příklad 149
N-{[3-(4-aminofenyl)-2-í)xo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 93:
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,50 (100).
io IC50: 2 μΜ
Enantiomemě čistá alternativní syntesa této sloučeniny je znázorněna v následujícím reakčním schéma (viz také Delande S. A., DE 2 836 305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926):
1. ) ftalimid, DEAD/PFh,
2. ) NH^NHj.HjO v ethanolu 1 11 ......
kyselina 5-ehloje-2-thiofenkaxboxylov&,
UDC/HOBT
Σπ/KCI
-
Příklad 150
5-chlor-N-( {3-[4-(glycylamino)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-2-thiofenkarbox20 amid
Když se vychází z příkladu 152:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,56 (97).
IC50: 2 μΜ
-61 CZ 301432 B6
Příklad 151
5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenylJ-l ,3-oxazolidín-2-on
Když se vychází z příkladu 60:
io
MS (ESI): m/z (%) - 276 (M+H, 100); HPLC (metoda 3): rt (%) = 2,99 (100). IC50: 2 μΜ
Následující příklady 152 až 166 se týkají derivatizace aminoskupin anilinem nebo benzylaminem substituovaných oxazolidinonů různými reagenciemi:
Příklad 152
5-chlor-N-( {3-[4-(N-terc-butyloxykarbonyl-glycylamino)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5y 1} methyl)-2-thiofenkarboxamid
K roztoku 751 mg (4,3 mmol) Boc-glycinu, 870 mg (6,4 mmol) HOBT (1-hydroxy-lH-benzotriazol x H2O), 1790 mg (4,7 mmol) HBTU [O-(benzotriazol-I-yl)-N,N,N',N'-tet ram ethy 1uroniumhexafluorofosfát] a 41 ml (12,9 mmol) N-methylmorfolinu v 15 ml směsi dimethylformamidu a díchlormethanu (1 : 1) se při teplotě 0 °C přidá 754 mg (2,1 mmol) N-{[3-(425 aminofenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 149). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zředí vodou. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a usuší. Výtěžek činí 894 mg, což odpovídá 79,7 % teorie.
MS (DCI, NH3): m/z (%) - 526 (M + NH4, 100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,17 (97).
Příklad 153
N-[(3-{4-[(acetylamino)methyl]fenyl}-2-oxo“l,3-oxazolidín-5-yl)methyl]-5-chlor-2thiofenkarboxamid
Cl
O
Směs 30 mg (0,082 mmol) N-({3-[4-(aminomethyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-2-thiofen-karboxamidu (z příkladu 148) v 1,5 ml absolutního tetrahydrofuranu a 1,0 ml absolutního díchlormethanu a 0,02 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C smísí
-62CZ JU14J2 Bb s acetanhydridem (0,015 ml, 0,164 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Po přídavku diethyletheru a krystalizací se získá požadovaný produkt ve výtěžku 30 mg (87 % teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,78 (97).
IC50: 0,6 μΜ io Příklad 154
N-{[3-(4-{[(aminokarbonyl)amino]methyl}fenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5chlor-2-thiofenkarboxamÍd
Ke směsi 30 mg (0,082 mmol) N-({3-[4-(aminomethyl)fenyl]-2-oxO”l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 148) v 1,0 ml dichlormethanu se pri teplotě místnosti přikape 0,19 ml (0,82 mmol) trimethylsilylisokyanátu. Reakění směs se míchá přes noc, načež se přidá diethylether a produkt se získá filtrací. Výtěžek činí 21,1 mg (52 % teorie).
MS (ESI); m/z (%) - 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,67 (83).
IC50; 1,3 μΜ
Všeobecná metoda acylace N-{[3-(4~aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-525 chlor-2-thíofenkarboxamidu pomocí chloridů karboxylových kyselin
Pod argonovou atmosférou se k odpovídajícímu chloridu kyseliny (2,5 ekvivalentu) přikape asi 0,1 molámí roztok N-{[3~{4-aminofenyl)“2-oxo-l,3-oxazolidÍn-5-yl]methyl}-5~chlor-2thiofenkarboxamidu (z příkladu 149) (1,9 ekvivalentu) ve směsi absolutního dichlormethanu a pyridinu (19 : 1). Reakční směs se míchá pres noc, načež se smísí s asi 5 ekvivalenty PS-Trisamine (Argonaut Technologies) a 2 ml absolutního dichlormethanu. Po jednohodinovém lehkém míchání se reakční směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Popřípadě se provede čištění produktu pomocí preparativní RP-HPLC.
-63CZ 301432 B6
Analogickým způsobem se vyrobí:
Příklad 155
N-({3~[4-<acety lamino )fenyl]-2-oxo_l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-2-thiofenkarbox amid io LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,25 (100).
IC50: 1,2 μΜ
Příklad 156
5-chlor-N-[(2-oxo-3-{4-[(2-thienylkarbonyl)amino]fenyl}-l,3-oxazolidin-5-yl)methyI]-2thíofenkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) - 3,87 (100).
1C5O: 1,3 μΜ
Příklad 157
5-chlor-N-[(3-{4-[(methoxyacetyl)amino]fenyl} -2-oxo- 1,3-oxazol idin-5-yl)methy l]-2thiofenkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,39 (100).
IC50: 0,73 μΜ
Příklad 158
N-{4-[5-({[(5-chlor-2-thÍenyI)karbonyl]amino}methyl}-2-oxa-l,3^)xazolidin-3-yl]fenyl}3,5 4imethyM-isoxazolkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100);
IC50: 0,46 μΜ.
-64CZ 3V14JZ B6
Příklad 159
5-chlor-N-{[3_(4-{[(3-chlorpropyl)sulťbnyl]amino}feiiyl)-2“Oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]5 methyl }-2-thiofenkarboxamid
C
CJ
K ledem chlazenému roztoku 26,4 mg (0,15 mmol) chloridu kyseliny 3-chlor-l-propansulfonové a 0,03 ml (0,2 mmol) triethylaminu ve 3,5 ml absolutního dichlormethanu se přidá 35 mg (0,1 mmol) N-{[-3-(4~aminofenyl)-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenio karboxamidu (z příkladu 149). Po 30 minutách se chlazení ledem odstraní a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místností, načež se přidá 150 mg (asi 5,5 ekvivalentu) PS-Trisamine (Argonaut Technologies) a 0,5 ml dichlormethanu. Suspenze se lehce míchá po dobu 2 hodin, přefiltruje se (pryskyřice se promyje směsí dichlormethanu a methylalkoholu) a filtrát se zahustí. Produkt se čistí pomocí preparativní RP-HPLC, přičemž výtěžek činí 19,6 mg (40 % teorie).
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 5): rt (%) = 3,82 (91).
IC50: 1,7 μΜ
Příklad 160
5-chlor-N-({3-[4-( 1, l-dioxido-2-isothiazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Směs 13,5 mg (0,027 mmol) 5-chlor-N-{[-(4-{[(3-chIorpropyl)sulfonyl]arnino}fenyl)-2-oxol,3-oxazolidin-5-yljmethyl}-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 159) a 7,6 mg (0,065 mmol) uhličitanu draselného v 0,2 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí dichlormethanem a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší a zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, dichlormethan/methylalkohol 95 : 5), přičemž se dosáhne výtěžku 1,8 mg (14,4% teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (metoda 4): rt (%) = 3,81 (90).
IC5O: 0,14 μΜ
-65CZ 301432 B6
Příklad 161
5-chlor-N-[((5S)-3-{4-[(5-chlorpentanoyl)amino] fenyl }-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl) 5 methyl]-2-thiofenkarboxamid
0,5 g (1,29 mmol) N-{[-3-(4-amÍnofěnyl)~2-oxo-] ,3-oxazolidin-5-y|]methyl}-5-chlor~2thiofenkarboxamidu (z příkladu 149) se rozpustí ve 27 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,2 g (1,29 mmol) chloridu kyseliny 5-chlorvalerové a 0,395 ml (2,83 mmol) triethylaminu. Vsázka se io ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát 1:1-» ethylacetát-gradient. Získá se takto 315 mg (52 % teorie) pevné látky.
T. t,: 211 °C
Příklad 162
5-chlor-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4-{2-oxo-l-piperidyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl]-2thiofenkarboxamid
Za inertních podmínek se přidá k 5 ml dimethylsulfoxidu 30 mg 60% hydridu sodného a zahřívá se po dobu 30 minut na teplotu 75 °C až do ukončení vývinu plynu. Potom se přikape roztok 290 mg (0,617 mmol) 5-chlor-N-[((5S)-3-{4-[(5-chlorpentanoyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 161) v 5 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se potom ukončí a směs se dá do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Odpařená organická fáze se chromatografuje na sloupci RP-8 a eluuje se směsí acetonitrilu a vody. Získá se takto 20 mg (7,5 % teorie cílové sloučeniny.
T.t.: 205 °C
NMR (300 MHz, dó-DMSO): δ = 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,85 (m, IH), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, IH), 7,18 (d, IH, thiofen), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 2,68 (d, IH, thiofen), 9,0 (z, IH,CONH).
[C50: 2,8 nM
-66CZ 301432 B6
Příklad 163
5’Chlor-N-[((5S)-3-{4-[(3-brompropionyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolídín-5-yl)5 methyl]-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky ze sloučeniny z příkladu 149.
ío Příklad 164
5-ehlor-N-( {(5 S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1 -azetidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-2thiofenkarboxamid
se získá analogickým způsobem cyklizací brompropionylové sloučeniny s otevřeným řetězcem z příkladu 163 pomocí NaH/DMSO.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100)5 Cl-muster.
ICS0: 380 nM
Příklad 165
Terc-buty M-{4-[5-( {[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino} methyl}-2-OXo-1,3-oxazolidin-3yl]fenyl}-3,5-dioxo-l-piperazÍnkarboxylát
K roztoku 199 mg (0,85 mmol) kyseliny Boc-iminodioctové, 300 mg (2,2 mmol) HOBT, 0,66 ml (6 mmol) N-methylmorfolinu a 647 mg (1,7 mmol) HBTU se přidá 300 mg (0,85 mmol) N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu v 6 ml směsi z dimethylformamidu a dichlormethanu (1 : 1). Reakční směs se míchá přes noc, načež se po zředění dichlormethanem promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Surový produkt
-67CZ 301432 B6 se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 98 : 2), přičemž se dosáhne výtěžku 134 mg (29 % teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,39 (90).
IC50: 2 μΜ
Příklad 166 o
Trifluoracetát N-[((5S)—3—{4—[(3R)-3-amino-2-oxo-l-pyrro 1 idinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu
N2-(/É'rc-butoxy karbony 1)-N 1—{4—[(5S)—5—({[(5—chlor—2-thienyl)karbonyl]amino)methyl)-2oxo-1,3-oxazoIidin-3-yl]fenyl}~D-methioninamid
429 mg (1,72 mmol) N-Boc-methioninu, 605 mg (1,72 mmol) N-{[(5S)-344-aminofenyl)-2oxo-í,3-oxazolidin-5~yl]methyl}-5-ehlor-2-thiofenkarboxamidu a 527 mg (3,44 mmol)
HOBT-hydrátu se rozpustí ve 35 ml dimethylformamidu, smísí se se 600 mg (3,441 mmol) EDCI-hydrochloridu a potom po kapkách se 689 mg (5,334 mmol) N-ethyl--diisopropylaminu. Reakční směs se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti, získaná suspense se odsaje a zbytek se promyje dimethylformamidem. Spojené filtráty se smísí s malým množstvím silikagelu, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu toluen -> TI 0EE7. Získá se takto 170 mg (17 % teorie) cílové sloučeniny s teplotou tání 183 °C.
-68CZ 301432 B6
Rf(SiO2, toluol/ethylacetát = 1:1): 0,2.
’Η-NMR (300 MHz, dg-DMSO): δ = 1,4 (s, IH, BOC), 1,88 - 1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, SMe),
2,4 - 2,5 (m, 2H, částečné zakrytí pomocí DMSO), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, IH), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, IH), 7,2 (IH, thiofen), 7,42 (d, část AB-systému, 2H), 7,6 (d, část AB-systému, 2H), 7,7 (d, IH, thiofen), 8,95 (t, IH, CH2NHCO), 9,93 (bs, IH, NH).
7’erc-butyl-(3 R)-1 -{4—[(5 S)-5-( {[(5-chlor-2-thienyl)karbony Ijamino} methy l)-2-oxo-1,3oxazolidin-3-yl]fenyl}-2-oxo-3-pyrrolidinylkarbamát io
170 mg (0,292 mmol) N2-(terc-butoxykarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-D-methioninamidu se rozpustí ve 2 ml dimethylsulfoxidu, smísí se se 178,5 mg (0,875 mg (0,875 mmol) trimethylsulfoniurnjodidu a 60,4 mg (0,437 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 80 °C. Potom se za vysokého vakua odpaří a získaný zbytek se promyje ethylalkoholem. Získá se takto 99 mg cílové sloučeniny.
1 H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): δ = 1,4 (s, IH, BOC), 1,88 - 2,05 (m, IH), 2,3 - 2,4 (m, IH), 3,7 - 3,8 (m, 3H), 3,8 - 3,9 (m, IH), 4,1 - 4,25 (m, IH), 4,25 - 4,45 (m, IH), 4,75 - 4,95 (m,
1H), 7,15 (1H, thiofen), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, část AB-systému, 2H), 7,65 (d, část AB-systému,
2H), 7,65 (d, IH, thiofen), 9,0 (široký pás s, IH).
Trifluoracetát N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-oxo-l-pyrrolidin]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu
Suspenduje se 97 mg (0,181 mmol) terc-butyl-(3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-<hlor-2-thienyl)karbony Ijamino} methy l)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-y IJfenyl }-2-oxo-3-pyrrol idinylkarbamátu ve 4 ml methylenchloridu, přidá se 1,5 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí RP-HPLC (acetonitril/voda/0,1 % TFA-gradient). Získá se takto po odpaření odpovídající frakce 29 mg (37 % teorie) cílové sloučeniny s teplotou tání 241 °C (rozklad).
Rf(SiO2, EtOH/TEA= 17 : 1): 0,19.
’Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,92 - 2,2 (m, IH), 2,4-2,55 (m, IH, částečné zakrytí pomocí DMSO-peak), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 3,75 - 3,95 (m, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,75 - 4,9 (m, IH), 7,2 (IH, thiofen), 7,58 (d, část AB-systému, 2H), 7,7 (d, část AB-systému, 2H), 7,68 (d, 1H, thiofen), 8,4 (široký pás s, 3H, NH3), 8,9 (t, 1H, NHCO).
Následující příklady 167 až 170 se týkají zavedení sulfonamidových skupin do fenyl-substituovaných oxazolidinonů.
Všeobecná metoda přípravy substituovaných sulfonamidů, vycházející z 5-chlor-N-[(2-oxo-3fenyl-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamidu
-69CZ 301432 B6
c:
K.e chlorsulfonové kyselině (12 ekvivalentů) se přidá pod argonovou atmosférou při teplotě 5 °C 5-ch lor-N-[(2-oxo~3-feny l-l ,3-oxazol idin-5-yl)methyl]-2-th iofenkarboxamid (z příkladu 96). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se vlije do ledové vody. Vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a usuší.
Potom se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti rozpustí v tetrahydrofuranu (0,1 mol/l) a smísí se s odpovídajícím aminem (3 ekvivalenty), triethylaminem (1,1 ekvivalentu) a dimethylaminopyridinem (0,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá po dobu jedné až dvou hodin a potom io se ve vakuu zahustí. Požadovaný produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie (směsi dichlormethanu a methylalkoholu).
Analogickým způsobem se vyrobí:
Příklad 167
5~<chlor-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidiny Isulfony l)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl} methy l)-2th iofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Naf, 100), 470 ([M+Hf, 68), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,34 (100).
IC50: 0,5 μΜ
Příklad 168
5-chlor-N-[(3-{4-[(4-methyl-l-piperazinyl)sulfonyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)· methy l]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+Hf, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 2): rt (%) = 3,3 (100).
Příklad 169
5-chlor-N-( {2-oxo-3-[4-( l-piperidylsulfonyl)fenyl]-l ,3-oxazol idin-5-yl} methy l)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+Hf, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 2): rt (%) = 4,4 (100).
-70CZ 301432 Bó
Příklad 170
5-chlor-N-[(3-{4-[(4-hydroxy-l-piperidyl)sulfonyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)5 methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,9 (100).
Příklad 171
5-ch lor-N-( {2-oxo-3-[4-( 1 -pyrrolidiny l)fenyl]-l ,3-oxazol idin-5-yl} methy l)-2-thiofenkarboxamid
780 mg (1,54 mmol) řerc-butyl-l-{4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)-2oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}pro!inátu se rozpustí v 9 ml kyseliny trifluoroctové a 6 ml dichlormethanu a reakční směs se po dobu 2 dnů míchá při teplotě 40 °C. Potom se směs zahustí a rozmíchá se s diethyletherem a 2 N hydroxidem sodným. Vodná fáze se zahustí a rozmíchá se s diethyletherem sodným. Vodná fáze se zahustí a rozmíchá se s diethyletherem a 2 N kyselinou chlorovodíkovou, Organické fáze z těchto extrakcí se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/ethylalkohol/koncentrovaný roztok NH3 100 : 1 : 0,1 až 20 : 1 : 0,1). Získá se takto 280 mg produktu (40 % teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,81 min.
HPLC parametry a LC-MS parametry ve výše uvedených příkladech uváděných HPLC30 a LC-MS-dat (jednotkou retenčních dob (rt) jsou minuty):
[1] Sloupec: Kromasil Cl8, L-R teplota: 30 °C, tok: 0,75 mimin“1, eluent: A = 0,01 M HCIO4, B - CH3CN, gradient: -> 0,5 min 98 % A -> 4,5 min 10 % A -> 6,5 min 10 % A [2] Sloupec: Kromasil Cl8 60*2, L-R teplota: 30 °C, tok: 0,75 mimin“1, eluent: A - 0,01 M
H3PO4, B - CH3CN, gradient: -> 0,5 min 98 % A -> 4,5 min 10 % A -» 6,5 min 10 % A [3] Sloupec: Kromasil Cl8 60*2, L-R teplota: 30 °C, tok: 0,75 mimin-1, eluent: A = 0,005 M HCIO4, B = CH3CN, gradient: -» 0,5 min 98 % A -> 4,5 min 10 % A 6,5 min 10 % A [4] Sloupec: Symmetry 2,1 x 150 mm, pec sloupce: 50 °C. tok: 0,6 mimin-1, eluent: A = 0,6 g 30% HCI/1 voda, B = CH3CN, gradient: 0,0 min 90 % A -> 4,0 min 10 % A -» 9 min 10 % A
-71 CZ 301432 B6 [5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quatro LCZ Sloupec Symetry C18, 50 x 2,1 mm, 3,5 pm, teplota: 40 °C, tok: 0,5 mimin eluent: A = CH3CN + 0,1 % kyselina mravenčí, eluent B = voda + 0,1 % kyselina mravenčí, gradient: 0,0 min 10 % A -> 4 min 90 % A -> 6 min 90 % A [6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ Sloupec Symetry Cl8, 50x 2,1 mm,
3,5 pm, teplota: 40 °C, tok: 0,5 mimin*1, eluent: A = CHjCN + 0,1 % kyselina mravenčí, eluent B = voda + 0,1 % kyselina mravenčí, gradient: 0,0 min 10 % A -> 4 min 90 % A -> 6 min 90 % A io [7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quatro LCZ Sloupec Symetry C18, 50 x 2,1 mm, 3,5 pm, teplota: 40 °C, tok: 0,5 mimin'1, eluent: A = CH3CN + 0,1 % kyselina mravenčí, eluent B = voda + 0,1 % kyselina mravenčí, gradient: 0,0 min 5 % A -> 1 min 5 % A -> 5 min 90 % A, 6 min 90 % A.
Všeobecná metoda pro přípravu oxazolídinonu obecného vzorce B syntesou v pevné fázi
Reakce s různými na pryskyřici vázanými produkty se provádějí v sadě oddělených reakčních nádob.
5-brommethyl)-3-(4-fluor-3-nitrofenyI)-h3-oxazolidín-2-on A (připravený zepibromhydrinu a 4-fluor-3-nitrofenyIisokyanátu s LiBr/BujPO v xylenu analogicky jako je popsáno v US 4 128 654, př. 2) (1,20 g, 3,75 mmol) a ethyldiisopropylamin (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (70 ml), smísí se se sekundárním aminem (1,1 ekvivalentu, aminová komponenta 1) a nechá se reagovat po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C. K tomuto roztoku se přidá TentaGel SAM pryskyřice (5,0 g, 0,25 mmol/g) a nechá se reagovat po dobu 48 hodin pří teplotě 75 °C. Pryskyřice se odfiltruje a opakovaně se promyje methylalkoholem, dimethylformamidem, methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se, Pryskyřice (5,00 g) se suspenduje v dichlormethanu (80 ml), smísí se s ethyldiisopropylaminem (10 ekviva30 lentů) a chloridem kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové [vyrobené reakcí kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové (5 ekvivalentů) a 1 -chlor-1-dímethylamino-2-methylpropenu (5 ekvivalentů) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě místnosti po dobu 15 minut] a nechá se reagovat po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice se odfiltruje a opakovaně se promyje methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se. Potom se pryskyřice suspenduje ve směsi dimethylformamidu a vody (v/v 9 : 2, 80 ml), smísí se s dihydrátem chloridu cínatého (5 ekvivalentů) a nechá se reagovat po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Pryskyřice se opět oddělí a opakovaně se promyje methylalkoholem, dimethylformamidem, vodou, methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se. Tato pryskyřice se suspenduje v dichlormethanu, smísí se s diisopropylaminem (10 ekvivalentů) a při teplotě 0 °C s chloridem kyseliny (5 ekvivalentů, derivát kyseliny 1) a nechá se reagovat přes noc při teplotě místnosti. Karboxylové kyseliny jsou před reakcí převedeny reakcí s 1-dimethylamino-l-chlor-2-methylpropenem (1 ekvivalent, vztaženo na karboxylovou kyselinu) v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 15 minut na korespondující chloridy kyselin. Pryskyřice se opět opakovaně promyje dimethylformamidem, vodou, dimethylformamidem, methylalkoholem, dichlormethanem adi45 ethyletherem a usuší se. V případě použití Fmoc-chráněných aminokyselin jako derivátů kyseliny 1, tak se Fmoc-ochranná skupina v posledním reakcním kroku odštěpí reakcí se směsí piperidinu a dimethylformamidu (v/v 1 : 4) při teplotě místnosti po dobu 15 minut a pryskyřice se promyje dimethylformamidem, methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se. Produkty se potom odštěpí z pevné fáze pomocí kyseliny trifluoroctové (kyselina trifluoroctová/50 dichlormethan (v/v, 1:1)), pryskyřice se odfiltruje a reakční roztoky se odpaří. Surové produkty se filtrují přes silikagel (dichlormethan/methylalkohol 9 : 1) a odpaří se pro získání produktů B.
-72CZ 3U14J2 Bb
Průběh reakce je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
Cl
Analogicky je možno vyrobit následující sloučeniny:
-73CZ 301432 B6
Příklad 172
N-( {3-[3-amino-4-( 1—pyrrolidiny l)fenylj-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl} methy 1)—5—chlor—2— 5 thíofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátu B se nechá reagovat 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM pryskyřice s pyrrolidinem jako aminovou komponentou 1. Po redukci pomocí dihydrátu chloridu cínatého získaný anilin se bez dalšího acylačního io kroku od pevné fáze odštěpí a odpaří. Surový produkt se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysolí pomocí chloridu sodného, oddekantuje se a odpaří se do sucha. Tento surový produkt se čistí pomocí vakuové mžikové chromatografie na silikagelu (dichlormethan/ethylacetát3 : 1 až 1 : 2).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 1,95 - 2,08 (br, 4H), 3,15 - 3,30 (br, 4H), 3,65 - 3,81 (m, 2H), 3,89 (ddd, IH), 4,05 (dd, IH), 4,81 (dddd, IH), 6,46 (dd, IH), 6,72 (dd, IH), 6,90 (dd, IH), 6,99 (dd, IH), 7,03 (dd, IH), 7,29(d, IH).
Příklad 173
N-[(3-{3-(|3-alanylamino)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátů B se nechá reagovat 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM pryskyřice s azetidinem jako aminovou komponentou 1 a Fmoc-fi-alaninem jako derivátem kyseliny 1. Surový produkt, získaný po odštěpení se míchá po dobu 48 hodin v methylalkoholu při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Tento surový produkt se čistí pomocí reversní fázové HPLC za použití gradientu voda/kyselina trifluor30 octová/acetonitril.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2,31 (tt, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,72 (dd, IH), 3,79 (dd, IH), 4,01 (dd, IH), 4,29 (dd, 2H), 4,43 (t, 2H), 4,85-4,95 (m, IH), 7,01 (d, IH), 4,48-7,55 (m, 2H), 7,61 (d, IH), 7,84 (d, IH).
-74CZ 3UI43Z ΒΟ
Příklad 174
N4{3-[444-amino-l-pyrrolidinyl)-3-nitrofenyl]-2-oxo-l,3-oxazoljdin-5-yl}methyl)-5chlor-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátu B se nechá reagovat 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM pryskyřice s Zerc-butyW-pyrrolidinylkarbamátem jako aminovou komponentou l. Po acylaci pomocí kyselinou 5-chlorthiofenkarboxylovou získaný derivát nitrobenzenu se od pevné fáze odštěpí a odpaří se. Tento surový produkt se čistí pomoio cí reversní fázové HPLC za použití gradientu voda/kyselina trifluoroctová/acetonitril.
'H-NMR (400 MHz, CD,OH): 2,07-2,17 (m, IH), 2,39- 2,49 (m, IH), 3,21 - 3,40 (m,2H), 3,45 (dd, IH), 3,50-3,60 (m, IH), 3,67 (dd, lH),3,76(dd, IH), 3,88-4,00(m, 2H), 4,14-4,21 (t, 1H), 4,85 - 4,95 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H).
Příklad 175
N-( {3-[3-amino-4-( 1 -piperidyl)feny l]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-y 1} methyI)-5-chlor-220 thiofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátů B se nechá reagovat 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM pryskyřice s piperidinem jako aminovou komponentou 1. Po redukci získaný anilin se bez dalšího acylačního kroku od pevné fáze odštěpí a odpaří se. Tento surový produkt se čistí pomocí reversní fázové HPLC za použití gradientu voda/kyselina trifluoroctová/acetonitril.
'H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,65 - 1,75 (m, 2H), 1,84 - 1,95 (m, 4H), 3,20 - 3,28 (m, 4H), 3,68 (dd, 1H),3,73 (dd, lH),3,90(dd, IH), 4,17(dd, IH), 4,80-4,90(m, 1H), 7,00(d, IH), 7,05 (dd, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,50 (d, 1H).
-75CZ 301432 B6
Příklad 176
N-( {3-[3-(acetylamino)-4~( 1-pyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} methy 1)-5chlor-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátů B se nechá reagovat 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM pryskyřice s pyrrolidinem jako aminovou komponentou 1 a acetylchloridem jako derivátem kyseliny 1. Surový produkt se rozdělí mezí ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se odsolí pomocí chloridu sodného, dekanio tuje a odpaří se do sucha. Tento surový produkt se čistí pomocí vakuové mžikové chromatografie na silikagelu (dichlormethan/ethylacetát 1 : 1 až 0: l).
'H-NMR (400 MHz, CD,OH): 1,93- 2,03 (br, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,20- 3,30 (br, 4H), 3,70 (d,2H), 3,86 (dd, IH), 4,10 (dd, IH), 4,14 (dd, IH), 4,80- 4,90 (m, IH), 7,00 (d, IH), 7,07 15 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
-76CZ 301432 B6
Analogicky jako ve všeobecném pracovním předpisu se vyrobí následující sloučeniny:
přiklad | Struktura | ret. doba | HPLC [%J |
177 | 3 0 | 2,62 | 79,7 |
178 | 2,49 | 33,7 | |
179 | vť c,-0 W 0 | 4,63 | 46,7 |
180 | 0 | 3,37 | 44,8 |
181 | » v _.J.> LX>yi V or α | 2,16 | 83 |
-77CZ 301432 B6
přiklad | Struktura | ‘ ret. ( doba | HPLC Í%J |
182 | 5 0 CX s JI ,N 0 | ?,31 | 93,3 |
1S3 | Ογθ v N | 2,7 | ICO |
184 | 0 ΟΌ-Μ «b- f X | 3,91 | 51 |
185 | °‘\_A j> >0 Cl | 2,72 | 75/2 |
186 | 0 | 3,17 | 46 |
187 i | 0 0 < sAX/ o V ckji VN^y b | 4,61 l | 50,2 j |
-78CZ 301432 B6
příklad | Struktura f | ' ret. doba. | HPLC t%] |
183 | yO c,xf w 0 | 3.89 | 56,6 |
189 | c,xf Ός | 337 | 52,9 |
190 | 4 9 O-( η βχΛ N v/ νΥλν_/\_ Οχ VAJ 0 | 3,6 | 633 |
191 | cl^>Zri 0 | 2,52 | 70,! |
192 i | ο _„ θ4 s>rJ y 0 ο-Ό ζ,Γ 'ο | 3,52 | 46,6 |
-79CZ 301432 B6
- přiklad | i Struktura | f ret. doba | HPLC [%] |
193 | 0 A 0=7* N C' \ A | 2,87 | 5G,1 |
194 | o ^°y° | 3,25 | 71,1 |
195 | .my °X α-Λί N | 2,66 | 67 |
196 | o ^°-f° ψ »-AyJ n ζ Γ c,A> Xq> N | 2,4 | 52,1 |
197 1 ! i | ε-Λ»+>° o 0 í 4 | 3,13 1 | 43,9 1 |
-80CZ 301432 B6
přiklad | Struktura | ret. doba | HPLC [%] |
198 | q z-<V A »„ | 2,67 | 75,5 |
199 | vAť c-íj W Cl N | 1,72 | 65,7 |
200 | crď W | 2,71 | 57,3 |
201 | o οΊί w N 0 | 2,22 | 100 |
202 | cAf W O | 3,89 | 75,7 |
-81 CZ 301432 B6
příklad | Struktura | ret. doba | HPLC [%] |
203 | >Kr° vc° d | 3,19 | 49,6 |
204 | vXť vQ JÍ θ' N | 2,55 | SSJ2 |
205 | ς> N | 2,44 | 68,6 |
206 | v N | 2,86 | 71,8 |
207 | ς> N | 2,8 | 63,6 |
-82CZ 3U14.W B6
příklad | Struktura | tet, doba | HPLC (%] |
208 | / 0 c2 0 Ιθ^Ν'^γ-λN-/Á- l/Y °Y w \A^ 0 | 2,41 | 77 |
209 | , 4 0 | 2,56 | 67,9 |
210 | UJ tr o | 3,67 | 78,4 |
211 | 0 0=\T 0 | 234 | 69,8 |
212 | F <*0 | 3,84 | 592 I |
-83CZ 301432 B6
Γ příklad | Struktura | ret. doba | HPLC [%] |
213 | j~) GrJ CI-V N | 2,41 | 67,8 |
214 | /0^0 mj ,MW cA> N | 2,41 | 75,4 |
215 | cV<7° MO m cr o | 4,01 | 813 |
216 | >X€°Z m5 cr 0 | 3,46 | 49,5 |
217 | Ογ° ha | 4,4 í | 603 |
-84CZ 301432 B6
příklad | Struktura | ret. doba | HPLC [%1 |
218 | 0 0 | 3,79 | 70,9 |
219 | o-f° i yj Cl \ | 4,57 | 51,5 |
220 | o ^°r° N | 2,68 | 100 |
221 | o< u; o | 4,53 | 63,5 |
222 | o °Jr Jf N | 2,66 | 89,2 |
-85CZ 301432 B6
příklad | Struktura | Mt. doba | HPLC [%] |
223 | v-Of° yO uf w Ό | 4,76 | 69,3 |
224 | J ) c|-£pN->^B JT\T} | 3,45 | 77,4 |
225 | j o o=( w E/-0~Q 1 | 3,97 | 63J2 |
226 | uf <*0 | 3,94 | 61,4 |
227 | >Xf°f uf w 0 | 4,15 | 66,3 |
-86CZ 301432 B6
příklad | Struktura | ret. doba | HPLC [%] |
228 | aAj Οθ | 4,41 | 5-5,1 |
229 | o | 2,83 | 41,1 |
230 | O | 17 | 83 |
231 | 4,39 | 649 | |
232 | J.-C Cc α-Μ ^'''n-^ | 4,85 | 74,9 |
-87CZ 301432 B6
příklad | Struktura | rat. doba | HPLC [%} |
233 | 0 | 4,17 | 4-1 |
234 | b 0 | 4,21 | 61,8 |
235 | °Λ ab » N | 2,75 | 100 |
236 | o-A ^5,y· 0 | 3,94 | 50 |
237 | >bz° °b a-ď w Ό | 4,65 | 75,8 |
-88CZ 301432 B6
příklad | Struktura | ret. doba | HPLC [%] |
238 | / 0 0 0=\ | 4,4 | 75,3 |
239 | F 0 o 01 | 474 | <52,2 |
24tf | ytf vQ cXf W O | 4,76 | 75,1 |
241 | v-ď cXf W Q | 4,17 | 72.5 |
242 | V U7 0 | 4,6 | 74,8 |
243 | ( 0 | 4,12 | 51,6 |
-89CZ 301432 B6
příklad | Struktura | xat, doba | HPLC [%] |
244 | 3-Κϊ° “X C,A) θ' 0 | 4,71 | 66,2 |
245 | °γ-ο. γγΆ'Ή° (j k- | 4,86 | 62 |
246 | κ -fV> q-n Ό | 5^3 | 58,3 |
247 | °rC o-O w υ | 4,17 | 72,4 |
248 | 0-.° °A JÍ Hq A | 335 | 59,6 |
-90CZ 301432 B6
příklad | Struktura | •ΞΓ-1 doba | HPLC [%1 |
249 | V οΎ° γχ ν^Ύχ Ρ | 2,41 | 60,3 |
250 | i o P Ž> < O | 3,31 | 65,2 |
251 | o | 2,86 | 36,5 |
252 | yXťyO yf W P N | 2,69 | 89,8 |
253 | vO caT w Q N | 2,81 | 67,4 |
-91 CZ 301432 B6
přiklad | Struktura | ' ret. doba | HPLC [%] |
254 | o | 2,19 | 75,4 |
Všechny produkty syntesy v pevné fázi jsou charakterizovány pomocí LC-MS. K tomu se standardně používá následující dělicí systém: HP 1100 s UV-detektorem (208 až 400 nm), teplota pece 40 °C, sloupec Waters-Symmetry Cl8 (50 mm x 2,1 mm, 3.5 pm), pohyblivá fáze A: 99,9 % acetonitril/OJ % kyselina mravenčí, pohyblivá fáze B: 99,9 % voda/0,1 % kyselina mravenčí; gradient:
Doba | A;% | B:% | Tok |
0,00 | 10,0 | 90,0 | 0,50 |
4,00 | 90,0 | 10,0 | 0,50 |
6,00 | 90,0 | 10,0 | 0,50 |
6,10 | 10,0 | 90,0 | 1,00 |
7,50 | 10,0 90,0 | 0,50 |
Důkaz substancí se provádí pomocí Micromass Quattro LCZ MS, ion i sace: ESI positiv/negativ.
io U výše uvedených struktur, které obsahují zbytek nebo zbytky =N, -N nebo -O, vždy míněny funkce =NH,NH2 nebo-OH.
-92CZ 4U144Z B6
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované oxazolidinony obecného vzorce I ve kterémR1 značí 2-thiofen, který jev poloze 5 substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,R2 značí skupinu D-Apřičemž15 zbytek „A“ značí fenylen;zbytek „D“ značí nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který je spojen s „A“ přes dusíkový atom, který má v přímém sousedství se spojovacím dusí20 kovým atomem karbonylovou skupinu a ve kterém může být uhlíkový člen kruhu nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující S, N a O;25 přičemž výše definovaná skupina „A“ může být v meta poloze ve vztahu k připojení k oxazolidinonu popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo30 kyanoskupinu aR3, R4, R3, R6, R7 a R8 značí vodíkový atom, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a hydráty solí.-93CZ 301432 B6
- 2. Substituovaný oxazolidinon podle nároku 1 vzorce a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a hydráty solí.5
- 3. Způsob výroby substituovaných oxazolidinonů podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se [A] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II OR'R4RR7KN ve kterém mají zbytky R2, R3, R4, Rs, R6, R7 a Rs v nároku 1 uvedený význam, s karboxy lovými kyselinami obecného vzorce 111HO R1 (ΪΠ),Ϊ i5 ve kterém má R] v nároku l uvedený význam, nebo také s odpovídajícími halogenidy karboxylových kyselin, výhodně chloridy karboxylových kyselin, nebo také s odpovídajícími symetrickými nebo smíšenými anhydridy karboxylových kyselin výše definovaných karboxylových kyselin obecného vzorce III, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti aktivačního nebo kopulačního činidla a/nebo báze, na sloučeniny obecného vzorce I,-94CZ 3U14JZ B6 ve kterém mají zbytky Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R* v nároku 1 uvedený význam, nebo se5 [B] převedou sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají zbytky R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, s vhodným selektivním oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle na odpovídající epoxid io obecného vzorce V ve kterém mají zbytky R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku l uvedený význam, a reakcí v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, s aminem obecného 15 vzorce VIR2-NH2 (VI), ve kterém má R2 v nároku 1 uvedený význam, se nejprve vyrobí sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém mají zbytky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, a potom se cyklizují v inertním rozpouštědle za přítomnosti fosgenu nebo ekvivalentů fosgenu, jako je například karbonyldiimidazol (CDI), na sloučeniny obecného vzorce í ve kterém mají zbytky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam.-95CZ 301432 B6
- 4. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden substituovaný oxazolidinon obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, jakož i jednu nebo více farmakologícky neškodných pomocných látek nebo nosičů.
- 5. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření thromboembolických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření thromboembolických onemocnění, obzvláště srdečního infarktu, angíny pectoris- včetně instabilní angíny, reoklusí a restenos po angioplastii nebo aortoio koronárním bypassu, mozkové mrtvice, transitorických ischemických ataků, onemocnění periferní arterielní neprůchodnosti, plicní embolie nebo hluboké žilní thrombosy.
- 6. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, která jsou pozi15 tivně ovlivňována inhibicí faktoru Xa.
- 7. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření disseminovaného intravasálního srážení (D1C).
- 8. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, jako je artherosklerosa, arthritida, Alzheimerova choroba a rakovina.25
- 9. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro Ínhibici faktoru Xa.
- 10. Způsob potlačení koagulace krve in vitro, obzvláště u krevních konzerv nebo biologických vzorků, které obsahují faktor Xa, vyznačující se t í m, že se přidají substituované oxa30 zolidinony obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2.
- 11. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro potlačení koagulace krve ex vivo.35 12. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro potlačení koagulace ex vivo u biologických vzorků, které obsahují faktor Xa srážení krve.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19962924A DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 1999-12-24 | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022202A3 CZ20022202A3 (cs) | 2002-11-13 |
CZ301432B6 true CZ301432B6 (cs) | 2010-03-03 |
Family
ID=7934434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022202A CZ301432B6 (cs) | 1999-12-24 | 2000-12-11 | Substituované oxazolidinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití v oblasti srážení krve |
Country Status (50)
Families Citing this family (246)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
US6710058B2 (en) | 2000-11-06 | 2004-03-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors |
DE10105989A1 (de) | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
AU2002367959A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-12-31 | Michigan State University | Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof |
DE10152460A1 (de) * | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Bayer Ag | Stents |
US7022705B2 (en) | 2001-10-25 | 2006-04-04 | Astrazeneca Ab | Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
AU2003220222A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-29 | Signum Biosciences, Inc. | Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate |
DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
US7012088B2 (en) | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
DE10322469A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen |
DE10336716A1 (de) * | 2003-08-11 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen |
DE10342570A1 (de) * | 2003-09-15 | 2005-04-14 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
DE102004002044A1 (de) | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
US7371743B2 (en) * | 2004-02-28 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments |
EP1571154A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-07 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors |
US7550499B2 (en) | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
RU2006143842A (ru) * | 2004-05-13 | 2008-08-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств |
EP1748997A1 (de) * | 2004-05-13 | 2007-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US7696352B2 (en) * | 2004-06-18 | 2010-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
KR101195801B1 (ko) * | 2004-06-18 | 2012-11-05 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | Xa 인자 억제제 |
ATE429423T1 (de) * | 2004-07-20 | 2009-05-15 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
PE20060619A1 (es) * | 2004-07-29 | 2006-07-11 | Ferrer Int | Derivados de oxazolidinona como antibacterianos |
DE102004047840A1 (de) * | 2004-09-29 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004050283A1 (de) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Lanxess Deutschland Gmbh | 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung |
US7645755B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-01-12 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
US7662837B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
JP2008527043A (ja) | 2005-01-19 | 2008-07-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 血栓塞栓障害治療用のp2y1受容体阻害剤としての2−フェノキシ−n−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン誘導体および関連化合物 |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
US8221804B2 (en) | 2005-02-03 | 2012-07-17 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
DE102005018690A1 (de) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Bayer Healthcare Ag | Imino-oxazolidine und ihre Verwendung |
US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US7714002B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007002584A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
EP1899299B1 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
MX2007016501A (es) | 2005-06-27 | 2008-03-06 | Squibb Bristol Myers Co | Antagonistas heterociclicos n-enlazados del receptor de p2y1, utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas. |
PE20070171A1 (es) | 2005-06-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim Int | GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa |
WO2007007588A1 (ja) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 平面性を有する環状基を母核とする化合物 |
US20070032473A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-02-08 | Kai Gerlach | Substituted amides and their use as medicaments |
AR057976A1 (es) * | 2005-08-29 | 2008-01-09 | Boehringer Ingelheim Int | Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos. |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
KR101364400B1 (ko) * | 2005-10-04 | 2014-02-17 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 5-클로로-n-({(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태 |
DE102005047564A1 (de) * | 2005-10-04 | 2007-05-31 | Bayer Healthcare Ag | Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
DE102005048824A1 (de) * | 2005-10-10 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien |
NZ595182A (en) | 2005-10-18 | 2012-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide |
US7962847B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-06-14 | International Business Machines Corporation | Method for providing dynamic process step annotations |
DE102005052174A1 (de) * | 2005-11-02 | 2007-06-06 | Bayer Healthcare Ag | Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung |
JP2007154330A (ja) * | 2005-12-01 | 2007-06-21 | Nippon Paper Industries Co Ltd | 印刷用塗工紙 |
CA2635262C (en) * | 2005-12-30 | 2011-08-16 | Merck & Co., Inc. | 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors |
DE102006007146A1 (de) | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs |
EP2181993A1 (en) * | 2006-03-31 | 2010-05-05 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Antimicrobial oxazolidinone derivatives |
CN101610768B (zh) | 2006-04-20 | 2012-03-21 | 詹森药业有限公司 | 抑制c kit激酶的方法 |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
NZ572201A (en) | 2006-04-20 | 2011-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of c-fms kinase |
ATE510832T1 (de) | 2006-04-20 | 2011-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer |
ES2565238T3 (es) | 2006-04-20 | 2016-04-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibidores de la c-fms quinasa |
BRPI0711296A2 (pt) | 2006-05-05 | 2011-08-23 | Millennium Phamaceutical Inc | inibidores de fator xa |
DE102006025319A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung |
DE102006025314A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Ag | Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung |
DE102006034916A1 (de) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Bayer Healthcare Ag | Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten |
DE102006039589A1 (de) * | 2006-08-24 | 2008-03-06 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs II |
US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
WO2008076805A2 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors |
PE20081775A1 (es) | 2006-12-20 | 2008-12-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia |
AU2008205093A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
JPWO2008120655A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | 株式会社医薬分子設計研究所 | I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体 |
DE102007018662A1 (de) | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Bayer Healthcare Ag | Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie |
MX2009011089A (es) | 2007-04-23 | 2009-10-30 | Sanofi Aventis | Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12. |
WO2008140220A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Legochem Bioscience Ltd. | Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof |
KR101009594B1 (ko) | 2007-05-09 | 2011-01-20 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | P4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 FXa 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
DE102007028406A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028407A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028318A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis |
DE102007028320A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
WO2009018807A1 (de) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Schebo Biotech Ag | Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie |
DE102007037373A1 (de) | 2007-08-06 | 2009-02-19 | Schebo Biotech Ag | Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie |
US20090076264A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rivaroxaban |
WO2009044777A1 (ja) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Research Foundation Itsuu Laboratory | 7員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体 |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
US8741890B2 (en) | 2007-11-15 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments |
AU2008335922A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Oxazolidinones for the treatment and/or prophylaxis of heart failure |
EP2238128B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-22 | Sanofi | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
US9486441B2 (en) | 2008-04-21 | 2016-11-08 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
DE102008028071A1 (de) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure |
EP2138178A1 (en) * | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
KR100898361B1 (ko) * | 2008-07-03 | 2009-05-20 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | P4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 FXa 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물 |
EP2140866A1 (en) * | 2008-07-04 | 2010-01-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract |
RU2011104360A (ru) | 2008-07-08 | 2012-08-20 | Рациофарм ГмбХ (DE) | Фармацевтические соединения, содержащие 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-митил)-2-тиофенкарбоксамид |
KR101023174B1 (ko) * | 2008-09-24 | 2011-03-18 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
US20100168111A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide |
MA32998B1 (fr) * | 2009-01-30 | 2012-01-02 | Glaxosmithkline Llc | Chlorhydrate de n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophényl) méthyl]éthyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophènecarboxamide cristallin |
US7816355B1 (en) | 2009-04-28 | 2010-10-19 | Apotex Pharmachem Inc | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
EA035562B1 (ru) | 2009-06-18 | 2020-07-08 | Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место | Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан |
EP2266541A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-29 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
KR101037051B1 (ko) | 2009-07-08 | 2011-05-26 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | (s)-5-클로로-n-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4h-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 |
KR101037052B1 (ko) * | 2009-07-08 | 2011-05-26 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 5-클로로-n-(((5s)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4h)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체 |
PL2459555T3 (pl) | 2009-07-31 | 2022-03-28 | Krka, D.D., Novo Mesto | Sposoby krystalizacji rywaroksabanu |
EP2308472A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
US20120231076A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-09-13 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
WO2011061760A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Cadila Healthcare Limited | Novel antithrombotic agents |
JP5796872B2 (ja) | 2009-12-17 | 2015-10-21 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | 第Xa因子阻害剤の結晶性塩 |
US8742120B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-06-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof |
EP2521723A1 (en) | 2010-01-04 | 2012-11-14 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
EA015918B1 (ru) | 2010-03-03 | 2011-12-30 | Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН | УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa |
EP2354128A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-10 | Sandoz Ag | Method for the preparation of rivaroxaban |
BR112012019925B1 (pt) | 2010-02-11 | 2022-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrociclos como inibidores do fator xia |
DE102010018299A1 (de) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Archimica Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on |
DE102010028362A1 (de) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellverfahren |
KR101799429B1 (ko) * | 2010-05-03 | 2017-11-21 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물 |
EP2388260A1 (de) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Archimica GmbH | Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors |
CN102311400A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 翔真生物科技股份有限公司 | 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法 |
EP2404920A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-11 | Sandoz AG | Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate |
US20130253187A1 (en) * | 2010-09-14 | 2013-09-26 | Medichem, S.A. | Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative |
CZ2010714A3 (cs) | 2010-09-30 | 2012-04-11 | Farmak, A. S. | Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote |
WO2012051692A1 (en) | 2010-10-18 | 2012-04-26 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
CN102464658B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-04-16 | 天津药物研究院 | 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途 |
DE102010063127A1 (de) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
CA2824885A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Binding proteins to inhibitors of coagulation factors |
CN102199150A (zh) * | 2011-04-01 | 2011-09-28 | 中国药科大学 | 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
US9221771B2 (en) | 2011-04-11 | 2015-12-29 | Sandoz Ag | Method for the preparation of substituted oxazolidinones |
EP2705028B1 (en) | 2011-05-06 | 2019-08-21 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
WO2012156983A1 (en) * | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide |
ES2395304B1 (es) * | 2011-05-20 | 2014-01-16 | Interquim, S.A. | Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida. |
CN102796092B (zh) * | 2011-05-24 | 2015-04-08 | 北大方正集团有限公司 | 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用 |
CN102796091A (zh) * | 2011-05-24 | 2012-11-28 | 北大方正集团有限公司 | 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用 |
CN102320988B (zh) * | 2011-06-03 | 2014-04-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途 |
CN102827154B (zh) * | 2011-06-14 | 2015-04-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法 |
TW201319068A (zh) | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為xia因子抑制劑之環狀p1接合劑 |
TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子xia抑制劑之新穎巨環化合物 |
WO2013098833A2 (en) | 2011-09-08 | 2013-07-04 | Cadila Healthcare Limited | Processes and intermediates for preparing rivaroxaban |
EP2573084A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-27 | Enantia, S.L. | Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation |
WO2013046211A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof |
WO2013053739A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Laboratorios Lesvi, S. L. | Process for preparing factor xa inhibitors |
HU230734B1 (hu) | 2011-10-10 | 2017-12-28 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok |
WO2013054275A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Council Of Scientific & Industrial Research | Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof |
KR101937514B1 (ko) | 2011-10-14 | 2019-01-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 |
EP2899183B1 (en) | 2011-10-14 | 2018-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors |
ES2579832T3 (es) | 2011-10-14 | 2016-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa |
CN102408420B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-10-22 | 汕头经济特区鮀滨制药厂 | 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物 |
WO2013121436A2 (en) | 2012-02-06 | 2013-08-22 | Megafine Pharma (P) Ltd | A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
CZ2012111A3 (cs) | 2012-02-16 | 2013-08-28 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu |
CZ2012114A3 (cs) | 2012-02-17 | 2013-02-20 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu |
CN103288814B (zh) | 2012-02-24 | 2016-07-06 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
WO2013151719A2 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Scifluor Life Sciences, Llc | Fluorinated oxazolidinone derivatives |
JP2015514114A (ja) | 2012-04-06 | 2015-05-18 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | リバーロキサバンを調製するためのプロセス |
WO2013156936A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
WO2013164833A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Symed Labs Limited | Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates |
IN2014DN10209A (cs) | 2012-05-24 | 2015-08-07 | Ranbaxy Lab Ltd | |
CN102746287B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-05-28 | 成都苑东药业有限公司 | 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法 |
UY34856A (es) | 2012-07-03 | 2013-12-31 | Bayer Pharma AG | Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida |
CN102757424B (zh) * | 2012-07-09 | 2014-10-15 | 云南大学 | 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法 |
CN102746288B (zh) * | 2012-07-24 | 2015-04-08 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法 |
EP2882734B1 (en) | 2012-08-03 | 2016-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridone as factor xia inhibitors |
PL2880026T3 (pl) | 2012-08-03 | 2017-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropirydon P1 jako inhibitory czynnika XIA |
IN2015DN00659A (cs) | 2012-08-07 | 2015-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
CN103626749A (zh) * | 2012-08-21 | 2014-03-12 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途 |
US20150218145A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
CN103864773B (zh) * | 2012-12-13 | 2017-03-15 | 北京藏卫信康医药研发有限公司 | 利伐沙班及其中间体的制备方法 |
EP2935255B1 (en) | 2012-12-21 | 2017-08-16 | Farma GRS, d.o.o. | A process for preparation of rivaroxaban |
EP2895176B1 (en) | 2012-12-26 | 2016-10-19 | Wanbury Limited | Rivaroxaban intermediate and preparation thereof |
CN105431429A (zh) * | 2012-12-26 | 2016-03-23 | Wanbury有限公司 | 取代的噁唑烷酮类的醛衍生物 |
WO2014155259A2 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
EP2978751B1 (en) | 2013-03-25 | 2018-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors |
CN104098556B (zh) * | 2013-04-09 | 2019-01-08 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种利伐沙班的合成工艺 |
CN103242307B (zh) * | 2013-05-17 | 2015-08-12 | 天津药物研究院有限公司 | 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
WO2014183667A1 (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | 天津药物研究院 | 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途 |
UY35592A (es) | 2013-06-03 | 2014-12-31 | Bayer Pharma AG | Benzoxazoles sustituidos |
CN105431428A (zh) * | 2013-06-03 | 2016-03-23 | 拜耳制药股份公司 | 取代的苯并噁唑 |
CA2914040A1 (en) * | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases |
WO2015011617A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
IN2013MU02699A (cs) | 2013-08-19 | 2015-06-19 | Amneal Pharmaceuticals Llc | |
IN2014MU00072A (cs) | 2014-01-08 | 2015-08-21 | Wockhardt Ltd | |
IN2014CH00290A (cs) * | 2014-01-23 | 2015-08-14 | Symed Labs Ltd | |
EP3099687B1 (en) | 2014-01-31 | 2018-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors |
NO2760821T3 (cs) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
WO2015124995A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
CN104974149B (zh) * | 2014-04-14 | 2018-05-01 | 北大方正集团有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN105085371B (zh) * | 2014-04-22 | 2017-06-16 | 北大方正集团有限公司 | (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 |
KR101499867B1 (ko) * | 2014-04-22 | 2015-03-06 | 에스케이케미칼주식회사 | 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법 |
CN105085370B (zh) * | 2014-04-22 | 2017-04-12 | 北大方正集团有限公司 | (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法 |
EP2942058A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists |
CN104031036A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
JP2017516845A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | ノース チャイナ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 血液凝固因子Xa阻害剤としてのヒドラジド化合物 |
CN103980221B (zh) * | 2014-05-26 | 2016-03-23 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 4-(硝基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法 |
DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
WO2015198259A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Erregierre S.P.A. | Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof |
AU2015291467B2 (en) | 2014-07-15 | 2019-01-24 | Grunenthal Gmbh | Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives |
TW201607923A (zh) | 2014-07-15 | 2016-03-01 | 歌林達有限公司 | 被取代之氮螺環(4.5)癸烷衍生物 |
CN104086539A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-10-08 | 天津炜捷制药有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
WO2016030669A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
NO2721243T3 (cs) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
CN104356124A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-02-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途 |
CN104402876A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-03-11 | 沈阳药科大学 | 噁唑烷酮类化合物及其应用 |
CN104478866B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-07-07 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104447728B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104478869B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-04-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104447729A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104530029B (zh) * | 2014-12-09 | 2017-04-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途 |
CN104497008B (zh) * | 2014-12-09 | 2016-11-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 |
CN104496978A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 |
CN104530080B (zh) * | 2014-12-10 | 2017-01-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104530031A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN104530030A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
CN105777734A (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 常州方楠医药技术有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法 |
CN104557900A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-29 | 中国药科大学 | 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途 |
CN105820161A (zh) * | 2015-01-08 | 2016-08-03 | 常州方楠医药技术有限公司 | 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法 |
TR201501970A2 (en) | 2015-02-19 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dronedarone. |
WO2016150785A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bace1 inhibitors |
WO2016150937A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Lonza Ltd | Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides |
CN104926807B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-10-31 | 沈阳药科大学 | 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法 |
CN108026083B (zh) | 2015-06-19 | 2021-08-27 | 百时美施贵宝公司 | 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环 |
CN114805365A (zh) | 2015-07-29 | 2022-07-29 | 百时美施贵宝公司 | 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环 |
JP6785838B2 (ja) | 2015-08-05 | 2020-11-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 新規な置換グリシン誘導のfxia阻害剤 |
US10112921B2 (en) | 2015-11-04 | 2018-10-30 | Lonza Ltd | Method for preparation of thiophene-2-carbonyl chlorides with oxalyl chloride |
CA3010726A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Morgandane Scientific, LLC | Method of treating patients coadministered a factor xa inhibitor and verapamil |
CN109195973A (zh) | 2016-03-02 | 2019-01-11 | 百时美施贵宝公司 | 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物 |
WO2018001914A1 (en) | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban |
CN106588905A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 重庆英斯凯化工有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
US11034683B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-06-15 | Unichem Laboratories Ltd | Process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate |
CN107586291B (zh) * | 2017-11-03 | 2019-08-20 | 梯尔希(南京)药物研发有限公司 | 一种利伐沙班代谢物5的合成方法 |
CN107857739A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-03-30 | 安徽华胜医药科技有限公司 | 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法 |
CN107857761A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-03-30 | 安徽华胜医药科技有限公司 | 一种氘代利伐沙班及其制备方法 |
CN108164519A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-06-15 | 江苏悦兴医药技术有限公司 | 利伐沙班工艺杂质的合成方法 |
EP3505160A1 (en) | 2017-12-31 | 2019-07-03 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof |
HU231119B1 (hu) | 2018-01-12 | 2020-11-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására |
US10828310B2 (en) | 2018-02-02 | 2020-11-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Reducing the risk of cardiovascular events |
GB201807014D0 (en) | 2018-04-30 | 2018-06-13 | Univ Leeds Innovations Ltd | Factor xlla inhibitors |
CN108546265A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-09-18 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法 |
US10722486B2 (en) | 2018-08-13 | 2020-07-28 | Morgandane Scientific, LLC | Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil |
CN110054621A (zh) * | 2019-03-12 | 2019-07-26 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN110615756A (zh) * | 2019-06-28 | 2019-12-27 | 南京红杉生物科技有限公司 | 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用 |
US11608320B2 (en) | 2020-02-02 | 2023-03-21 | Kuwait University | Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives |
CN111253383A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-09 | 南京国星生物技术研究院有限公司 | 一种利伐沙班的合成方法 |
CN112159402B (zh) * | 2020-10-28 | 2022-04-05 | 南京法恩化学有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
GB202102575D0 (en) | 2021-02-23 | 2021-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Fixed-dose pharmaceutical compositions |
EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
GB202107722D0 (en) | 2021-05-28 | 2021-07-14 | Lunac Therapeutics Ltd | Factor XIIA Inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0645376A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-29 | MERCK PATENT GmbH | Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate deren Herstellung und der Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
WO1999031092A1 (de) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate als koagulationsfaktor-xa-hemmer |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1035546B (de) | 1955-02-16 | 1958-07-31 | Max Ruf | Torbegrenzung fuer Ballspiele |
US2811555A (en) * | 1955-05-02 | 1957-10-29 | Eastman Kodak Co | Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene |
US3279880A (en) * | 1965-07-12 | 1966-10-18 | Eastman Kodak Co | Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones |
LU80081A1 (fr) | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US4128654A (en) | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
US4500519A (en) * | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
HU190072B (en) * | 1983-03-11 | 1986-08-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Process for production of medical preparatives with sinergetic influence |
NZ206600A (en) | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
US4765989A (en) | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
ES8506659A1 (es) | 1983-06-07 | 1985-08-01 | Du Pont | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno. |
ATE95176T1 (de) | 1987-10-21 | 1993-10-15 | Du Pont Merck Pharma | Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel. |
DE3822650A1 (de) | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4948801A (en) | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
AU667198B2 (en) | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
US5349045A (en) * | 1993-01-26 | 1994-09-20 | United States Surgical Corporation | Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom |
ES2134870T3 (es) * | 1993-05-01 | 1999-10-16 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas del receptor de adhesion. |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
WO1996023788A1 (en) * | 1995-02-03 | 1996-08-08 | Pharmacia + Upjohn Company | Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials |
HRP960159A2 (en) * | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
DE19524765A1 (de) | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE69616366T2 (de) | 1995-09-01 | 2002-07-04 | Upjohn Co | Phenyloxazolidinone mit einer c-c-bindung zu 4-8 gliedrigen heterocyclen |
DK1019385T3 (da) | 1995-09-15 | 2004-05-24 | Upjohn Co | Aminoaryloxazolidinon-N-oxider |
DE19601264A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
HRP970049A2 (en) * | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
GB9614238D0 (en) | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE69731840T2 (de) | 1996-07-15 | 2005-08-04 | Sankyo Co., Ltd. | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom |
US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
CN1138765C (zh) | 1997-05-30 | 2004-02-18 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂 |
CN1211384C (zh) | 1997-07-11 | 2005-07-20 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂 |
DE19730847A1 (de) | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Bayer Ag | Tricyclisch substituierte Oxazolidinone |
GB9715894D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
DE19747261A1 (de) | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
PT1030852E (pt) | 1997-11-12 | 2004-02-27 | Upjohn Co | Derivados de oxazolidinona e composicoes farmaceuticas |
US6083967A (en) | 1997-12-05 | 2000-07-04 | Pharmacia & Upjohn Company | S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones |
DE19802239A1 (de) | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone |
US6239152B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-05-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
ATE346050T1 (de) | 1998-01-27 | 2006-12-15 | Aventis Pharma Inc | Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer |
DE19805117A1 (de) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Bayer Ag | Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen |
US20010029351A1 (en) | 1998-04-16 | 2001-10-11 | Robert Falotico | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease |
BR9910443A (pt) | 1998-05-18 | 2001-01-02 | Upjohn Co | Aperfeiçoamento da atividade de agentes antibacterianos de oxazolidinona usando-se derivados de arginina |
DE19842753A1 (de) | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Bayer Ag | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
PE20010851A1 (es) | 1999-12-14 | 2001-08-17 | Upjohn Co | Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina |
EA005567B1 (ru) | 1999-12-21 | 2005-04-28 | Фармация Энд Апджон Компани | Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
CN1413218A (zh) | 1999-12-28 | 2003-04-23 | 味之素株式会社 | 天冬甜素衍生物的结晶 |
DE10105989A1 (de) | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10110438A1 (de) | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110747A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10110754A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115945A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115922A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
DE10134481A1 (de) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10152460A1 (de) | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Bayer Ag | Stents |
DE10238113A1 (de) | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
US20030161882A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
DE102004002044A1 (de) | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
DE102004062475A1 (de) | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
US8007811B2 (en) | 2005-02-14 | 2011-08-30 | Epitopix, Llc | Polypeptides and immunizing compositions containing gram positive polypeptides and methods of use |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
KR101364400B1 (ko) | 2005-10-04 | 2014-02-17 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 5-클로로-n-({(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태 |
DE102005047558A1 (de) | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
DE102005048824A1 (de) | 2005-10-10 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien |
KR101378695B1 (ko) * | 2007-04-18 | 2014-03-31 | 삼성전자주식회사 | 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치 |
-
1999
- 1999-12-24 DE DE19962924A patent/DE19962924A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-29 HN HN2000000267A patent/HN2000000267A/es unknown
- 2000-12-11 US US10/181,051 patent/US7157456B2/en active Active
- 2000-12-11 KR KR1020077020537A patent/KR20070094672A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-11 DE DE50009607T patent/DE50009607D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 HU HU0203902A patent/HU226522B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-12-11 CN CN2006100819193A patent/CN1900074B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 KR KR1020027008172A patent/KR100804932B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-12-11 SI SI200030679T patent/SI1261606T1/xx unknown
- 2000-12-11 TR TR2002/01636T patent/TR200201636T2/xx unknown
- 2000-12-11 SI SI200031079T patent/SI1526132T1/sl unknown
- 2000-12-11 DK DK00993610T patent/DK1261606T3/da active
- 2000-12-11 CN CNB008189668A patent/CN1262551C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 EP EP00993610A patent/EP1261606B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 IL IL14989600A patent/IL149896A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-12-11 DK DK04027037.3T patent/DK1526132T3/da active
- 2000-12-11 NZ NZ519730A patent/NZ519730A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 ES ES00993610T patent/ES2237497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 CZ CZ20022202A patent/CZ301432B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 JP JP2001549389A patent/JP4143297B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 TR TR2004/01314T patent/TR200401314T2/xx unknown
- 2000-12-11 WO PCT/EP2000/012492 patent/WO2001047919A1/de active Application Filing
- 2000-12-11 ES ES04027037.3T patent/ES2457021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 AT AT00993610T patent/ATE289605T1/de active
- 2000-12-11 CN CNB2005101271139A patent/CN100549008C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 KR KR1020077008192A patent/KR20070044075A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-11 MX MXPA02006241A patent/MXPA02006241A/es active IP Right Grant
- 2000-12-11 SK SK908-2002A patent/SK287272B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 DE DE122009000014C patent/DE122009000014I1/de active Pending
- 2000-12-11 PT PT00993610T patent/PT1261606E/pt unknown
- 2000-12-11 EE EEP200200341A patent/EE05169B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-12-11 BR BRPI0017050-0A patent/BR0017050B1/pt active IP Right Grant
- 2000-12-11 NZ NZ537058A patent/NZ537058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 PT PT40270373T patent/PT1526132E/pt unknown
- 2000-12-11 CA CA002396561A patent/CA2396561C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 AU AU28414/01A patent/AU775126C/en not_active Expired
- 2000-12-11 SG SG200403830-3A patent/SG130939A1/en unknown
- 2000-12-11 EP EP04027037.3A patent/EP1526132B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 PL PL355665A patent/PL200413B1/pl unknown
- 2000-12-11 UA UA2002076161A patent/UA73339C2/uk unknown
- 2000-12-11 RU RU2002120456/04A patent/RU2297415C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-12-11 PL PL382243A patent/PL201121B1/pl unknown
- 2000-12-18 AR ARP000106733A patent/AR032436A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-19 GT GT200000216A patent/GT200000216A/es unknown
- 2000-12-20 DO DO2000000114A patent/DOP2000000114A/es unknown
- 2000-12-20 TW TW083120747A patent/TWI277615B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 TW TW089127307A patent/TWI226330B/zh active
- 2000-12-21 SV SV2000000245A patent/SV2002000245A/es active IP Right Grant
- 2000-12-22 MY MYPI20006170A patent/MY140488A/en unknown
- 2000-12-22 PE PE2000001388A patent/PE20010963A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-22 CO CO00097415A patent/CO5251440A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-05-27 ZA ZA200204188A patent/ZA200204188B/en unknown
- 2002-06-07 CU CU20020114A patent/CU23208A3/es unknown
- 2002-06-14 BG BG106825A patent/BG65683B1/bg unknown
- 2002-06-21 MA MA26708A patent/MA25646A1/fr unknown
- 2002-06-21 NO NO20023043A patent/NO323699B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 HR HR20020617A patent/HRP20020617B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-20 HK HK06112529.9A patent/HK1092140A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-01-20 HK HK04100440A patent/HK1057556A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-13 AU AU2004218729A patent/AU2004218729A1/en not_active Withdrawn
- 2004-10-13 CU CU20040221A patent/CU23423B7/es unknown
- 2004-12-10 JP JP2004358908A patent/JP5190173B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-18 HR HRP20060251AA patent/HRP20060251B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-07-27 US US11/460,529 patent/US7592339B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-20 NO NO20070981A patent/NO20070981L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-07-17 HK HK07107638.6A patent/HK1103235A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-31 US US11/932,082 patent/US7576111B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-11 DO DO2008000001A patent/DOP2008000001A/es unknown
- 2008-02-07 US US12/027,553 patent/US7585860B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-19 LU LU91497C patent/LU91497I2/xx unknown
- 2008-11-25 NL NL300370C patent/NL300370I2/nl unknown
- 2008-12-02 CY CY200800019C patent/CY2008019I1/el unknown
- 2008-12-04 LT LTPA2008018C patent/LTC1261606I2/lt unknown
- 2008-12-10 BE BE2008C046C patent/BE2008C046I2/fr unknown
- 2008-12-11 FR FR08C0051C patent/FR08C0051I2/fr active Active
-
2009
- 2009-01-08 NO NO2009001C patent/NO2009001I1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-06-30 US US12/494,879 patent/US8129378B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-22 IL IL205242A patent/IL205242A/en unknown
-
2012
- 2012-01-27 US US13/360,107 patent/US8530505B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-22 UY UY0001034152A patent/UY34152A/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-08-07 US US13/961,264 patent/US8822458B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-05-29 CY CY20141100383T patent/CY1115117T1/el unknown
- 2014-07-21 US US14/336,379 patent/US20150166568A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-25 NO NO2021009C patent/NO2021009I1/no unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0645376A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-29 | MERCK PATENT GmbH | Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate deren Herstellung und der Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
WO1999031092A1 (de) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate als koagulationsfaktor-xa-hemmer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
M.Becker, W.R.Ewing,R.S. Davis, H.W. Pauls, Synthesis, SAR and in vivo activity of novel thienopyridine sulfonamide pyrrolidinones as factor Xa inhibitors, Bioorg. & Med. Chem.Letters, Vol. 9, Issue 18, 20 Sept. 1999, str.2753-2758 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301432B6 (cs) | Substituované oxazolidinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití v oblasti srážení krve | |
CZ20033451A3 (en) | Substituted oxazolidinones for combinational therapy | |
CA2624963A1 (en) | Microangiopathy treatment and prevention | |
AU2006299128A1 (en) | Combination therapy comprising substituted oxazolidinones for the prevention and treatment of cerebral circulatory disorders | |
AU2004202422B2 (en) | Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20240402 |