CN102408420B - 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式6所示的利伐沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物5进行脱去氨基的苄基保护基的反应，即可。本发明还公开了利伐沙班的制备方法及其中间体化合物。本发明的制备方法路线较短，成本较低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物。
背景技术
血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓治疗主要针对血小板和凝血酶两个环节，抗血栓药物主要分为抗血小板药物和抗凝药两类。抗血小板药物主要包括：环氧化酶抑制剂、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂和GP II b/IIIa受体抑制剂三类；抗凝药物主要包括经典的肝素、低分子肝素，双豆素类抗凝剂和新型的抗凝血药物三类。一般外科治疗患者，如果没有预防，深静脉血栓的发生率高达10％-40％因此寻找安全、高效的抗血栓药物在临床治疗上具有重要的意义。
利伐沙班(Rivaroxaban)是由Bayer公司研发的一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高，已于2007年底完成了欧洲上市报批，并于2008年9月16日和10月1日分别在加拿大和欧盟获准上市，商品名为Xarelto，ATC号，B01AX06。2008年完成在美国的上市报批，并于2011年7月1日在美国获准上市。2009年6月19日Rivaroxaban获得国家食品药品监督管理局批准，在中国上市，用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防[12]理论上，安全性优于以往所有的抗凝剂。在疗效相同的情况下，未来在心源性卒中的治疗和预防方面利伐沙班很有可能会取代华法林。利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝剂。
利伐沙班结构式
目前，制备利伐沙班(rivaroxabon)主要有两条合成路线：
一、WO2001047919，CN200818966的合成路线如下：
该路线起始原料2-[(2S)-2-环氧乙烷基-甲基]-1-H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，需经过两步制备，而且产率低，重复不了文献报道的产率。另外一种起始原料4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮也需经过三到四步制备，不易得。
二、US20070149522
该路线起始原料(S)-3-氨基-1，2-丙二醇和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮都需经过三到四步制备，不易得，且购买价格贵。并且该路线中，溴代一步操作繁琐，产率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班及其中间体的制备方法中，原料不易得，路线较长，成本较高，产率较低等缺陷，而提供了一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物。本发明的制备方法路线较短，成本较低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。
因此，本发明涉及一种如式6所示的利伐沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物5进行脱去氨基的苄基保护基的反应，即可；
其中，所述的脱去氨基的苄基保护基的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在钯碳和氢气的作用下，将化合物5进行脱去氨基的苄基保护基的反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为C1～C3的烷基醇溶剂和醚类溶剂，如甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。溶剂与化合物5的体积质量比较佳的为15～30ml/g。所述的钯碳中钯的质量分数较佳的为5％～10％。所述的钯碳的用量较佳的为化合物5的质量的5％～15％。所述的氢气的压力可为1～3个大气压。所述的反应的温度较佳的为30～60℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。
本发明中，所述的化合物5可由下列方法制得：将化合物3和4进行如下所示的亲核取代反应，即可；
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：惰性气体保护和无水条件下，在有机溶剂中，在有机碱、无机碱以及卤化亚铜的作用下，将化合物3和4进行亲核取代反应，即可。其中，所述的惰性气体可为氮气或氩气。所述的有机溶剂较佳的为1，4-二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，进一步优选1，4-二氧六环。所述的有机溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为5～30ml/g。所述的化合物3的摩尔量较佳的为化合物4的1～3倍。所述的有机碱较佳的为N，N’-二甲基乙胺、1，2-环己二胺、N，N’-二甲基环己二胺、脯氨酸和脯氨醇中的一种或多种。所述的有机碱的用量较佳的为化合物4的摩尔量的5％～15％。所述的无机碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾和氟化铯中的一种或多种。所述的无机碱的用量较佳的为化合物4的摩尔量的1～3倍。所述的卤化亚铜可为碘化亚铜和/或溴化亚铜。所述的卤化亚铜的用量较佳的为化合物4的摩尔量的5％～15％。所述的反应的温度较佳的为90～120℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。
本发明中，所述的化合物4可由下列方法制得：将对溴碘苯和3-吗啡啉酮进行如下所示的亲核取代反应，即可；
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，如，可参照文献WO2003104227的方法进行。本发明特别优选下述方法和条件：惰性气体保护和无水条件下，在有机溶剂中，在有机碱、无机碱以及卤化亚铜的作用下，将对溴碘苯和3-吗啡啉酮进行如下所示的亲核取代反应，即可。其中，所述的惰性气体可为氮气或氩气。所述的有机溶剂较佳的为1，4-二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，进一步优选1，4-二氧六环。所述的有机溶剂与对溴碘苯的体积质量比较佳的为5～30ml/g。所述的有机碱较佳的为N，N’-二甲基乙胺、1，2-环己二胺、N，N’-二甲基环己二胺、脯氨酸和脯氨醇中的一种或多种。所述的3-吗啡啉酮的用量较佳的为对溴碘苯的摩尔量的1～3倍。所述的有机碱的用量较佳的为对溴碘苯的摩尔量的5％～15％。所述的无机碱较佳的为磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾和氟化铯中的一种或多种。所述的无机碱的用量较佳的为化合物4的摩尔量的1～3倍。所述的卤化亚铜可为碘化亚铜和/或溴化亚铜。所述的卤化亚铜的用量较佳的为对溴碘苯的摩尔量的5％～15％。所述的反应的温度较佳的为90～120℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。
本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得：将化合物2和光气进行如下所示的关环反应，即可；
其中，所述的关环反应的方法和条件均可为本领域此类关环反应中常用的方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂和水的混合溶液中，在无机强碱的作用下，将化合物2和光气进行关环反应，即可。其中，所述的有机溶剂可为卤代烷烃，如二氯甲烷。有机溶剂与水的体积比较佳的为3∶1～8∶1。有机溶剂和水的混合溶液与化合物2的体积质量比较佳的为10～50ml/g。所述的无机强碱较佳的为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的无机强碱的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1～3倍。所述的光气的用量较佳的为化合物2的摩尔量的10～70倍。所述的反应的温度较佳的为0～15℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。
本发明中，所述的化合物2可由下列方法制得：将化合物1和氨进行亲核取代反应，即可；
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类亲核取代反应中常用的方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂和氨水溶液的混合液中，将化合物1和氨进行核取代反应，即可。其中，所述的有机溶剂可为甲醇和/或乙醇。所述的氨水溶液的质量浓度可为20～35％。所述的有机溶剂与氨水溶液的体积比较佳的为1∶1～1∶3。所述的反应的温度较佳的为20～35℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。上述反应结束后，较佳的，直接进行下一步反应，如和光气按照前述方法制备化合物3。
本发明中，所述的化合物1可由下列方法制得：将(S)-环氧氯丙烷和二苄胺进行如下所示的亲核开环反应，即可；
其中，所述的亲核开环反应的的方法和条件均可为本领域此类亲核开环反应中常用的方法和条件，如，可参照专利CN101774978的方法进行。本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将(S)-环氧氯丙烷和二苄胺进行亲核开环反应，即可。其中，所述的有机溶剂可为甲醇和/或乙醇。有机溶剂与二苄胺的体积质量比较佳的为1∶1～2∶1。所述的(S)-环氧氯丙烷和二苄胺的摩尔比较佳的为1∶1～1.5∶1。所述的反应的温度较佳的为20～35℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。上述反应结束后，较佳的，直接进行下一步反应，如和氨按照前述方法制备化合物2。
本发明进一步涉及一种利伐沙班的制备方法，其包含下列步骤：
(1)按照上述方法制得化合物6；
(2)将步骤(1)制得的化合物6和5-氯-噻吩-2-甲酰氯进行如下所示的缩合反应，即可。
其中，步骤(2)中所述的化合物6和5-氯-噻吩-2-甲酰氯进行缩合反应的方法，可以参照专利WO2005068453进行。
上述各反应完成后，进行的后处理过程均为常规操作，即可得到纯的目标化合物。
本发明中，所述的利伐沙班的制备方法，其路线较佳的如下所示：
本发明进一步涉及制备利伐沙班的中间体化合物1或5；
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法路线较短，成本较低，原料易得，产率较高，适于进行工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各实施例中，所述的室温为20～35℃。
实施例1化合物3的合成
在250mL茄形瓶中加入13.9g(0.15mol)(S)-环氧氯丙烷和20mL甲醇，然后加入20g(0.1mol)二苄胺，混合物室温搅拌24h，TLC显示原料已消失，减压除去甲醇和过量环氧氯丙烷，得到粘稠物(1)，[M+H+]：290.1。不用提纯直接用于下一步反应。
在1L茄形瓶中加入上述制备的产物(1)，加入400mL 25-28％氨水和200mL甲醇，室温搅拌2天，减压除去甲醇，水相用二氯甲烷萃取3次(3*200mL)合并有机层饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至150mL二氯甲烷溶液(2)，用于下一步反应。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ7.41(m，10H)，3.78(d，J＝13.5Hz，2H)，3.49(d，J＝13.5Hz，2H)，2.40(m，2H)，2.82(m，2H)；[M+H+]：271.2。
向上述150mL二氯甲烷溶液(2)，加入10％KOH 55mL，于冰水浴中搅拌，将固体光气26.5g(9mmol)溶于150mL二氯甲烷中后，缓慢加入反应液中，然后升至室温反应3h，调PH值至中性，二氯甲烷萃取(3*150mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到白色固体(3)19.3g，3步产率65％，纯度98％。[M+H+]：297.1。
实施例2化合物4的合成
置换好氮气500mL茄形瓶中，加入对溴碘苯58.6g(0.2mmol)，3-吗啡啉酮24.3g(0.24mmol)，无水磷酸钾106g(0.5mmol)，碘化亚铜3.81g(0.02mmol)，和无水二氧六环300mL，然后加入N，N’-二甲基乙胺1.8g(0.02mmol，2.16mL)，加热至110度(内温)，反应24h，TLC显示反应完全，冷却室温，加入冰水，乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到灰白色固体(4)35.8g，产率70％，纯度96％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8HZ，1H)，4.33(s，2H)，4.02(m，2H)，3.75(m，2H)；MS：256.1/258.1(1∶1)(M+H+)。
实施例3化合物5的合成
置换好氮气500mL茄形瓶中，加入溴代物(4)13.7g(0.053mmol)，恶唑烷酮衍生物(3)19g(0.064mmol)，无水碳酸钾15g(0.107mmol)，碘化亚铜1.03g(0.0053mmol)，和无水二氧六环150mL，然后加入N，N’-二甲基乙胺0.5g(0.0053mmol，0.61mL)，加热至110度(内温)，反应24h，TLC显示反应完全，冷却室温，加入冰水，乙酸乙酯萃取(3*150mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到白色固体21.5g，产率86％，纯度97％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.31(m，10H)，7.25(m，3H)，4.56(m，1H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝4.2，3.6Hz，2H)，3.75(m，6H)，3.50(m，2H)，3.48(q，J＝6.4Hz，1H)，2.84(m，2H)；MS：472.2(M+H+)。
实施例4利伐沙班7的合成
在1L茄形瓶中加入上述的化合物(5)20g，2g 10％钯碳，加入甲醇/THF(1∶1)500mL(固体难溶解)，置换好氢气，加热40-50度，反应过夜。TLC显示原料消失，过滤，加压浓缩得到白色固体11.8g，产率96％，纯度99％。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，，4.69(m，1H)，4.33(s，2H)，4.0(m，3H)，3.87(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝5.6，4.8Hz，2H)，3.12(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)；MS：292.1(M+H+)。
在250mL茄形瓶中加入3.08g(10.6mmol)上述胺，90mL吡啶加热使固体全部溶解，然后冷却至0度，缓慢滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯2.3g(12.7mmol)。升至室温反应2h(白色固体析出)，待反应完全后，加入150冰水，大量固体析出，过滤，水洗，乙醇洗。干燥得到白色固体。得到固体加入乙醇中回流过夜，打散除去杂质。过滤，乙醇洗。干燥得到白色化合物(7)3.6g，产率78％，纯度99％。
[α]D 2＝-39.20；11H-NMR(400MH，CDCl3)δ8.95(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝4.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.8HZ，2H)，7.40(t，J＝8.8HZ，2H)，7.12(t，J＝4.2HZ，1H)，4.84(m，1H)，4.19(t，J＝7.6Hz，3H)，3.96(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.71(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)；MS：437.2(M+H+)。
Claims (6)
1.一种如式5所示的利伐沙班的中间体的制备方法，其特征在于：所述的化合物5由下列方法制得：将化合物3和4进行如下所示的亲核取代反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物4由下列方法制得：将对溴碘苯和3-吗啡啉酮进行如下所示的亲核取代反应，即可；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3由下列方法制得：将化合物2和固体光气或者CDI进行如下所示的关环反应，即可；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：将化合物1和氨进行亲核取代反应，即可；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：有机溶剂和氨水溶液的混合液中，将化合物1和氨进行核取代反应，即可；其中，所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的氨水溶液的质量浓度为20～35％；所述的有机溶剂与氨水溶液的体积比为1∶1～1∶3；所述的反应的温度为20～35℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物1由下列方法制得：将(S)-环氧氯丙烷和二苄胺进行如下所示的亲核开环反应，即可；
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Effective date of registration: 20140218 Address after: 515041, Longhu Industrial Zone, Longhu District, Guangdong Province, 12 buildings, four floors, five floors on the east side, and the six floor on the east side of Shantou Applicant after: Tuobin Pharmacentical Factory, Shantou Ecomomic Special Zone Address before: 522031 chemistry school, Jieyang No.1 middle school, Dongshan Road, Dongshan District, Guangdong, Jieyang Applicant before: Liu Yanqiong |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141022 Termination date: 20181019 |