CN104829672A - 一种药物中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物中间体的合成方法，涉及药物合成领域，特别是涉及有机合成领域。本发明以化合物Ⅰ为原料，通过一系列反应制备得到中间体化合物Ⅳ。提供了一种高效的合成工艺，具有成本低，副产物少，收率高，对环境污染小的特点。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，特别是涉及医药化合领域。
背景技术
中间体化合物Ⅳ是一种四氢呋喃化合物，是一种的重要药物中间体。
目前，现有技术以((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯为原料，经过红铝将结构中5-氧代还原成5-羟基，再用二氯亚砜氯化，最后在四氯化锡的作用下发生对接反应，得到化合物Ⅳ。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效的合成工艺，具有成本低，副产物少，收率高，对环境污染小的特点。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种药物中间体的合成方法，该方法的合成路线如下：
其中，R基团选自TfO、TsO、MsO、Cl和Br中的任意一种。
当R基团选自TfO、TsO和MsO中的任意一种，以化合物Ⅰ为原料制备化合物Ⅳ的合成路线如下：
化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ的反应步骤为：化合物Ⅰ在三乙胺存在的条件下与R1Cl反应得到化合物Ⅱ，所述的R1Cl为TfCl、TsCl或MsCl。
在一些技术方案中，化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的反应温度为0～100℃，反应溶剂为二氯甲烷或氯苯。在一些优选的技术方案中，化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的反应温度为0～30℃，反应时间为1～2h，化合物Ⅰ：R1Cl：三乙胺的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2。
将上述得到的化合物Ⅱ在碱金属卤化物存在的条件下与化合物Ⅲ反应，得到化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅲ的结构式如下：
在一些技术方案中，合成化合物Ⅳ的反应温度为0～100℃，反应溶剂为乙腈、二氯甲烷或甲苯，碱金属卤化物选自氟化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾和碘化钠中的任意一种。在一些优选的技术方案中，反应温度优选为70～100℃，反应时间为0.5～1h，化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：碱金属卤化物的摩尔比为1：1～1.5：1～2。
当R基团选自Cl或Br，以化合物Ⅰ为原料制备化合物Ⅳ的合成路线如下：
①R基团为Cl时，化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ的步骤如下：
以化合物Ⅰ为原料，先与三苯基膦反应，再用四氯化碳氯化，得到化合物Ⅱ。在该反应过程中，反应温度为-100～0℃，反应溶剂选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷或三氯甲烷。进一步优选，该方法的反应温度-25～-15℃，反应时间为30～60min；化合物Ⅰ：三苯基膦：CCl4的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5。
②R基团为Br时，化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ的步骤如下：化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ的步骤为：化合物Ⅰ依次与三苯基膦和NBS反应得到化合物Ⅱ。在该反应过程中，反应温度为-50～50℃，反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷。在一些优选的技术方案中，反应温度-10～10℃，反应时间为1小时；化合物Ⅰ：三苯基膦：NBS的摩尔比为1：1.5～2：2.5～3。
当R基团选自Cl或Br时，化合物Ⅱ制备得到化合物Ⅳ的步骤为：化合物Ⅱ在四氯化锡存在的条件下与化合物Ⅲ反应得到化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅲ的结构式如下：
在一些技术方案中，该反应的反应温度为0～100℃，反应溶剂为氯苯，邻二氯苯或对二氯苯。在一些优选的技术方案中，反应温度75～80℃，反应时间为16～24小时；化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、四氯化锡的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2。
化合物Ⅱ制备得到Ⅳ的过程中，所述的四氯化锡为催化剂。
本发明的有益效果：
本发明公开的合成路线中当R取代基为TfO、TsO、MsO时，反应时间大大缩短，并且收率也有一定的提高，这在工业化生产中具有非常重要的意义。
就整个生产工艺而言，不仅操作简便，而且产品收率高，纯度高，降低工艺成本。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细的解释本发明，使得本专业的技术人员可以更全面的理解本专利，具体实施例仅用于本发明的技术方案进行解释说明。
首先必须声明的是，在本发明中所使用到的试剂、仪器等除非有特殊说明，其他均为市售的产品。
本发明是实施例中所用化合物Ⅲ的结构式如下：
实施例1
1、化合物Ⅱ的制备
将化合物Ⅰ(72mmol)和三乙胺(108mmol)溶解到250ml二氯甲烷中，降温至5～10℃，控温15℃以下，向其中滴加三氟甲磺酰氯(72mmol)。体系逐渐升至室温20℃，搅拌1.5小时。点板检测反应完全。
减压回收溶剂，无色油状残余物为化合物Ⅱ(68.4mmol)，收率95％。
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2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝TfO，43.2mmol)，溶解到100ml乙腈中，加入NaBr(43.2mmol)再加入化合物Ⅲ(51.8mmol)，体系呈浑浊状，升温至80℃回流反应0.5h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加500ml冰水，继续搅拌，抽滤。滤饼用10ml乙腈洗涤，合并至滤液。滤液分出有机层，减压得到化合物Ⅳ固体(41.8mmol)，收率96.8％。
实施例2
1、化合物Ⅱ的制备
将化合物Ⅰ(72mmol)和三乙胺(144mmol)溶解到250ml氯苯中，降温至5～10℃，控温15℃以下，向其中滴加三氟甲磺酰氯(108mmol)。体系逐渐升至室温30℃，搅拌2小时。点板检测反应完全。
减压回收溶剂，无色油状残余物为化合物Ⅱ(69.1mmol)，收率96％。
2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝TfO，43.2mmol)，溶解到100ml二氯甲烷中，加入KBr(86.4mmol)再加入化合物Ⅲ(64.8mmol)，体系呈浑浊状，升温至80℃回流反应1h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加500ml冰水，继续搅拌，抽滤。滤饼用10ml乙腈洗涤，合并至滤液。滤液分出有机层，减压得到化合物Ⅳ固体(23.9g，42.3mmol)，收率97.9％。
实施例3
1、化合物Ⅱ的制备
将化合物Ⅰ(72mmol)和三乙胺(108mmol)溶解到250ml氯苯中，降温至5～10℃，控温15℃以下，向其中滴加对甲苯磺酰氯(72mmol)。体系逐渐升至室温20℃，搅拌2小时。点板检测反应完全。
减压回收溶剂，无色油状残余物为化合物Ⅱ(68.26mmol)，收率94.8％。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ1.46(s，3H)，2.49(s，3H)，4.14(s，1H)，4.39(s，1H)，5.09(s，1H)，5.20(s，1H)，7.22(s，1H)，7.37～7.46(m，2H)，7.49～7.55(m，4H)，7.62(d，J＝4.6Hz，2H)，7.77～7.84(m，2H)，7.99～8.07(m，4H)。
2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝TsO，43.2mmol)，溶解到100ml二氯甲烷中，加入NaCl(43.2mmol)再加入化合物Ⅲ(51.8mmol)，体系呈浑浊状，升温至80℃回流反应0.5h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加500ml冰水，继续搅拌，抽滤。滤饼用10ml乙腈洗涤，合并至滤液。滤液分出有机层，减压得到化合物Ⅳ固体(41.67mmol)，收率96.5％。
实施例4
1、化合物Ⅱ的制备
将化合物Ⅰ(72mmol)和三乙胺(144mmol)溶解到250ml二氯甲烷中，降温至5～10℃，控温15℃以下，向其中滴加对甲苯磺酰氯(108mmol)。体系逐渐升至室温30℃，搅拌2小时。点板检测反应完全。
减压回收溶剂，无色油状残余物为化合物Ⅱ(69.1mmol)，收率96.0％。
2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝TsO，43.2mmol)，溶解到100ml乙腈中，加入KCl(86.4mmol)再加入化合物Ⅲ(64.8mmol)，体系呈浑浊状，升温至80℃回流反应1h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加500ml冰水，继续搅拌，抽滤。滤饼用10ml乙腈洗涤，合并至滤液。滤液分出有机层，减压得到化合物Ⅳ固体(40.1mmol)，收率92.8％。
实施例5
1、化合物Ⅱ的制备
将化合物Ⅰ(72mmol)和三乙胺(108mmol)溶解到250ml二氯甲烷中，降温至5～10℃，控温15℃以下，向其中滴加甲磺酰氯(72mmol)。体系逐渐升至室温10℃，搅拌2小时。点板检测反应完全。
减压回收溶剂，无色油状残余物为化合物Ⅱ(68.69mmol)，收率95.4％。
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2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝MsO，43.2mmol)，溶解到100ml甲苯中，加入NaF(43.2mmol)再加入化合物Ⅲ(51.8mmol)，体系呈浑浊状，升温至90℃回流下反应1h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加500ml冰水，继续搅拌，抽滤。滤饼用10ml乙腈洗涤，合并至滤液。滤液分出有机层，减压得到化合物Ⅳ固体(41.89mmol)，收率97％。
实施例6
1、化合物Ⅱ的制备
将化合物Ⅰ(72mmol)和三乙胺(144mmol)溶解到250ml氯苯中，降温至5～10℃，控温15℃以下，向其中滴加甲磺酰氯(108mmol)。体系逐渐升至室温5℃，搅拌2小时。点板检测反应完全。
减压回收溶剂，无色油状残余物为化合物Ⅱ(68.4mmol)，收率95％。
2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝MsO，43.2mmol)，溶解到100ml乙腈中，加入KF(86.4mmol)再加入化合物Ⅲ(64.8mmol)，体系呈浑浊状，升温至80℃回流下反应0.5h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加500ml冰水，继续搅拌，抽滤。滤饼用10ml乙腈洗涤，合并至滤液。滤液分出有机层，减压得到化合物Ⅳ固体(40.2mmol)，收率93.1％。
实施例7
1、化合物Ⅱ的制备
在560ml PPh3(78.3mmol)的二氯甲烷溶液中加入化合物Ⅰ(55.9mmol)降温至-20℃以下，氮气保护。搅拌15分钟，将CCl4(83.9mmol)分批加入体系，同时保持温度在-25～-20℃。加完后，将反应混合物搅拌在-17℃下搅拌30分钟。加入硅胶(23g)加入到该混合物中，经硅胶垫过滤(68g)并用二氯甲烷洗涤滤饼。将合并的滤液减压浓缩，得到无色油状物。
其静置时固化，得到蜡状固体化合物Ⅱ(53.2mmol)，收率95.1％。
2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝Cl，43.2mmol)，溶解到175ml对二氯苯中，加入化合物Ⅲ(51.8mmol)，体系呈浑浊状，加入SnCl4(82mmol)，控制温度在75～80℃下反应20h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加醋酸(45mmol)的水溶液，体系变成灰色悬浮液，于22℃下搅拌1h，过滤。向滤液中加入100ml水和100ml醋酸，30℃下搅拌20min，分液，有机相用150ml甲醇稀释，常压下蒸馏滤液，不断补充甲醇，控制体系体积为400ml(除尽氯苯)，体系呈悬浮状态。
将悬浮体系降温至20℃，搅拌2h，有大量晶体析出，抽滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，55℃真空干燥3h，得到化合物Ⅳ固体(39.7mmol)，收率91.9％。
实施例8
1、化合物Ⅱ的制备
在560ml PPh3(55.9mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入化合物Ⅰ(55.9mmol)降温至-20℃以下，氮气保护。搅拌15分钟，将CCl4(55.9mmol)分批加入体系，同时保持温度在-25～-20℃。加完后，将反应混合物搅拌在-17℃下搅拌40分钟。加入硅胶(23g)加入到该混合物中，经硅胶垫过滤(68g)并用二氯甲烷洗涤滤饼。将合并的滤液减压浓缩，得到无色油状物。
其静置时固化，得到蜡状固体化合物Ⅱ(50.4mmol)，收率90.2％。
2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝Cl，43.2mmol)，溶解到175ml对二氯苯中，加入化合物Ⅲ(64.8mmol)，体系呈浑浊状，加入SnCl4(64.8mmol)，控制温度在75～80℃下反应20h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加醋酸(2.7g，45mmol)的水溶液，体系变成灰色悬浮液，于22℃下搅拌1h，过滤。向滤液中加入100ml水和100ml醋酸，30℃下搅拌20min，分液，有机相用150ml甲醇稀释，常压下蒸馏滤液，不断补充甲醇，控制体系体积为400ml(除尽氯苯)，体系呈悬浮状态。
将悬浮体系降温至20℃，搅拌2h，有大量晶体析出，抽滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，55℃真空干燥3h，得到化合物Ⅳ固体(39.3mmol)，收率91％。
实施例9
1、化合物Ⅱ的制备
将PPh3(106.8mmol)，化合物Ⅰ(53.4mmol)溶解到三氯甲烷(300ml)中，降温到0℃，分批加入NBS(160.2mmol)。然后将所得的混合物在室温下搅拌1小时，检测反应完全。加入硅胶(30g)加入到该混合物中，经硅胶垫过滤(90g)并用二氯甲烷洗涤滤饼。将合并的滤液减压浓缩，得到无色油状物。得化合物Ⅱ(50.7mmol)，收率95％。
2、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝Br，43.2mmol)，溶解到175ml氯苯中，加入化合物Ⅲ(51.8mmol)，体系呈浑浊状，加入SnCl4(82mmol)，控制温度在75～80℃下反应20h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加醋酸(45mmol)的水溶液，体系变成灰色悬浮液，于22℃下搅拌1h，过滤。向滤液中加入100ml水和100ml醋酸，30℃下搅拌20min，分液，有机相用150ml甲醇稀释，常压下蒸馏滤液，不断补充甲醇，控制体系体积为400ml(除尽氯苯)，体系呈悬浮状态。
将悬浮体系降温至20℃，搅拌2h，有大量晶体析出，抽滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，55℃真空干燥3h，得到化合物Ⅳ固体(39.7mmol)，收率91.9％。
实施例10
3、化合物Ⅱ的制备
将PPh3(80.1mmol)，化合物Ⅰ(53.4mmol)溶解到二氯甲烷(300ml)中，降温到0℃，分批加入NBS(133.5mmol)。然后将所得的混合物在室温下搅拌1小时，检测反应完全。加入硅胶(30g)加入到该混合物中，经硅胶垫过滤(90g)并用二氯甲烷洗涤滤饼。将合并的滤液减压浓缩，得到无色油状物。得化合物Ⅱ(49.7mmol)，收率93％。
4、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅱ(R＝Br，43.2mmol)，溶解到175ml对二氯苯中，加入化合物Ⅲ(43.2mmol)，体系呈浑浊状，加入SnCl4(43.2mmol)，控制温度在75～80℃下反应20h。TLC点板监测，原料完全反应。
缓慢降至18～25℃，向体系中滴加醋酸(45mmol)的水溶液，体系变成灰色悬浮液，于22℃下搅拌1h，过滤。向滤液中加入100ml水和100ml醋酸，30℃下搅拌20min，分液，有机相用150ml甲醇稀释，常压下蒸馏滤液，不断补充甲醇，控制体系体积为400ml(除尽氯苯)，体系呈悬浮状态。
将悬浮体系降温至20℃，搅拌2h，有大量晶体析出，抽滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，55℃真空干燥3h，得到化合物Ⅳ固体(38.9mmol)，收率90％。
Claims (10)
1.一种药物中间体的合成方法，其特征在于：
其中，R基团选自TfO、TsO、MsO、Cl和Br中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的药物中间体的合成方法，其特征在于：当R基团选自TfO、TsO和MsO中的任意一种，化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ的反应步骤为：化合物Ⅰ在三乙胺存在的条件下与R1Cl反应得到化合物Ⅱ，所述的R1Cl为TfCl、TsCl或MsCl。
3.根据权利要求2所述的药物中间体的合成方法，其特征在于：化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ的反应温度为0～100℃，反应溶剂为二氯甲烷或氯苯。
4.根据权利要求2或3所述的药物中间体的合成方法，其特征在于：化合物Ⅱ在碱金属卤化物存在的条件下与化合物Ⅲ反应，得到化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅲ的结构式如下：
5.根据权利要求4所述的药物中间体的合成方法，其特征在于：反应温度为0～100℃，反应溶剂为乙腈、二氯甲烷或甲苯，碱金属卤化物选自氟化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾和碘化钠中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的药物中间体的合成方法，其特征在于：R基团为Cl，化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ的步骤为：化合物Ⅰ依次与三苯基膦和CCl4反应，得到化合物Ⅱ。
7.根据权利要求6所述的一种药物中间体的合成方法，其特征在于：反应温度为-100～0℃，反应溶剂选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷或三氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的药物中间体的合成方法，其特征在于：R基团为Br，化合物Ⅰ合成化合物Ⅱ的步骤为：化合物Ⅰ依次与三苯基膦和NBS反应得到化合物Ⅱ。
9.根据权利要求8所述的药物中间体的合成方法，其特征在于：反应温度为-50～50℃，反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷。
10.根据权利要求6-9任一项所述的药物中间体的合成方法，其特征在于：化合物Ⅱ在四氯化锡存在的条件下与所述化合物Ⅲ反应得到化合物Ⅳ；优选反应温度为0～100℃，反应溶剂为氯苯，邻二氯苯或对二氯苯；其中，化合物Ⅲ的结构式如下：
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